CZ380696A3 - Novel antitumor and anti-leukemia substances, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof - Google Patents
Novel antitumor and anti-leukemia substances, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ380696A3 CZ380696A3 CZ963806A CZ380696A CZ380696A3 CZ 380696 A3 CZ380696 A3 CZ 380696A3 CZ 963806 A CZ963806 A CZ 963806A CZ 380696 A CZ380696 A CZ 380696A CZ 380696 A3 CZ380696 A3 CZ 380696A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydroxy
- methoxybenzyl
- dichloromethane
- vinyl
- methylene
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
jMOiNlSVIA , , . i πμΊΛΟ' δ XW/dd
Vynalez se tyká 3-(3-hydroxy-4-methoxybenzyl )|-7 o vy o methylen-l-vinyl-2,3,3a,4,7,7a-hexahydroinden-4-onu vzorce i”
6 VX 0 ?
a 3-(3-hydroxy-4-methoxybenzyl)-4-hydroxy-7-methyl-1-vinylindanu vzorce II
jakož i jejich stereoizomerních forem, způsobu jejich získání z rostliny Ottelia Alismoides a farmaceutických kompozic, které uvedené látky obsahují.
Specifičtěji vymezeno, týká se vynález produktu vzorce I, který má následující charakteristiky:
-optická otáčivost: [α]2θ^3 539) =-20,8 ± 1,0 (dicWorcmethaii , c-0,5) [a]20(Hg 436) = ± 1,2 (dichloromethan , c = 0,5)
-infračervené spektrum: hlavní charakteristické absorpční pásy při 3400, 3070, 2925, 2840, 1660, 1580, 1500, 1435, 1270, 1125 a 1025 cm”1,
-hmotové spektrum (DCINH3): 328 (M + NH^* (El): 311 (Μ + NH4 - OH)+
-protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum (600 MHz,
CDCI^í delta v ppm):
6,99 (d, J = 9 Hz, 1H) ; 6,80 (d, J = 2 Hz, 1H) ; 6,77 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 2 a 8 Hz, 1H) ; 5,94 (d, J = 9 Hz, 1H) ; 5,78 (m, 1H) ; 5053 (s, 1H) ; 5,32 (m, 2H) ; 4,98 (d, J = 10 Hz, 1H) ; 4,95 (d, J = 17 Hz, 1H) ; 3,88 (s, 3H) ; 3,07 (m,
1H) ; 2,88 (dd, J = 6 a. 8 Hz, 1H) ; 2,80 (t, J = 8 a 8 Hz, 1H) ; 2,62 (m, 1H) ; 2,51 (m, 2H) ; 1,74 (m, 1H); 1,58 (m, 1H).
Specifičtěji vymezeno, týká se vynález produktu vzorce II, který má následující charakteristiky:
-optická otáčivost: 539) = +32,3 ± 1,3 (dichloromethan ; c = 0.5) fa]^(Hg 436) ~ +75,0 ± 1,8 (dichloromethan ; c = 0,5) -infračervené spektrum: hlavní charakteristické absorpční pásy při 3419, 3074, 1635, 1592, 1495, 1271, 1126 a 1029 cm1, -hmotové spektrum (DCINH3) .* 328 (M + NH4)+ (El): 310 (M)+
-protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum (600 MHz, CDCl^, delta v ppm, kopulační konstanta J v Hz):
1,95 (m, 1H) ; 2,05 (m, 1H) ; 2,18 (s, 3H) ; 2,62 (d,
J = 8 a 13, 1H) ; 3,16 (dd, J = 6 a 13, 1H) ; 3,58 (m, 1H) ; 3,83 (m, 1H) ; 3,88 (m,
1H) ; 4,25 (s, 1H) ; 4,98 (d, J = 8, 1H) ; 5,01 (d, J = 16, 1H) ; 5,58 (s, 1H) ; 5,78 (dd,
J = 8 et 16,1H); 6,53 (d, J = 7,1H); 6,69 (dd, J = 7 a 1, 1H) ; 6,79 (d, J = 7, 1H) ;
6,82 (dd, J = 1,1H); 6.85 (d, J = 7,1H)
-ultrafialové spektrum:
.....λ max = 282 nrň (e = 4650) ; 225 ňm (prodleva) ; 207 (ε = 48800) (c = 10,1 g/cm3 ; méthanol) λ max = 282 nm ; 225 nm (prodleva) ; 206 nm (c = 10,1 mg/cm3 ; méthanol--kyselina chlorovodíková) λ max = 297 nm (prodleva) ; 288 nm ; 243 nm (prodleva) ; 214 nm (c=
10,1 mg/cm3 ; méthanol- hydroxid draselný).
3- (3-Hydroxy-4-methoxybenzyl) -7-methylen-1 -vinyl-2,3,3a,4,7,7a hexahydroínden-4-on a 3-(3-hydroxy-4-methoxybenzyl)-4-hydroxy7-methyl-1-vinylindan mohou být získány z rostliny Ottelia alismoides extrakcí pomocí vhodného rozpouštěla a následným oddělením 3-(3-hydroxy-4-methoxybenzyl)-7-methylen-1-vinyl3
2,3,3a,4,7,7a-hexahydroinden-4-onu nebo 3-(3-hydroxy-4-methoxybenzyl)-4-hydroxy-7-methyl-1-vinylindanu ze získaného extraktu.
Ottelia alismoides, která patří k čeledi hydrocharitacaes, je vodní rostlinou ponořenou pod hladinou nebo částečně plovoucí. Listy rostliny Ottelia alismoides mají kořenový charakter a vytváří v ponořené části rostliny zúženou korunu. Dlouhá plovoucí 'Část je řapíkatá, oválná, kopinatá, podlouhlá nebo provazovitá. Listy jsou hermafroditní a jednotlivé sesilní s dlouhým stopkatým toulcem a jsou tvořeny třemi lineárními kalisními lístky a třemi širokými kruhovými nebo ovoidními korunními plátky.
V rámci vynálezu se Ottelia alismoides ve formě celé rostliny, obvykle vysušené a jemně rozemleté, zpracuje jednou nebo několikrát rozpouštědlemz zvoleným z množiny zahrnující alifatické alkoholy obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alifatické ethery obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, přičemž se po zahuštění získá suchý extrakt, který se vyjme alifatickým uhlovodíkem obsahujícím 5 až 8 uhlíkových atomů nebo cykloalifatickým uhlovodíkem obsahujícím 5 až 7 uhlíkových atot mů, přičemž se získá roztok, jehož nerozpustný podíl se oddělí filtrací a který po zahuštění poskytne suchý extrakt, ze kterého se oddělí 3-(3-hydroxy-4-methoxybenzyl)-7-methylenl-yiriyl'-2 ,3,3a, 4,7,7á-héxahydroind'en-'4-on' nebo 3*- ( 3-hydroxy-----4-methoxybenzyl)-4-hydroxy-7-methyl-1-vinylindan použitím chromatografických technik.
Při provádění způsobu podle vynálezu za účelem získání produktu vzorce I je obzvláště výhodné provést extrakci celé rostliny za použití ethanolu a zpracovat získaný suchý extrakt alifatickým uhlovodíkem, jakým je hexan.
Při provádění způsobu podle vynálezu za účelem získání produktu vzorce II je obzvláště výhodné provést extrakci celé rostliny za použití methyl-terc.butyletheru a zpracovat získaný suchý extrakt alifatickým uhlovodíkem, jakým je heptan, v kombinaci s nitrilem, jakým je acetonitril.
Oddělení 3-(3-hydroxy-4-methoxybenzyl)-7-methylen1-vinyl-2,3,3a,4,7,7a-hexahydroinden-4-onu nebo 3-(3-hydroxy4-methoxybenzyl)-4-hydroxy-7-methyl-1-vinylindanu z extraktu pocházejícího ze zpracování alifatickým uhlovodíkem připadne v kombinaci s nitrilem se obecně provádí vysokovýkonnou kapalinovou^, chromatograf ií nebo rozdělovači odstředivou chromatografií.
3-(3-Hydroxy-4-methoxybenzyl)-7-methylen-1-vinyl2,3,3a,4,7,7a-hexahydroinden-4-on a 3-(3-hydroxy-4-methoxybenzyl)-4-hydroxy-7-methyl-1-vinylindan mají pozoruhodné biologické vlastnosti.
In vitro 3-(3-hydroxy-4-methoxybenzyl)-7-methylen-1vinyl-2,3,3a,4,7,7a-hexahydroinden-4-on a 3-(3-hydroxy-4-metho xybenzyl)-4-hydroxy-7-methyl-1-vinylindan inhibují polýmeraci tubulinu.
Tubulin z prasečího mozku se purifikuje třemi cykly polymerace-depolymerace metodou podle M.L.Shelanski-ho a kol., popsanou v Proč.Nati.Acad.Sci.USA, 70, 765-768 (1973) a následnou chromatografií na fosfocelulóze metodou podle M.D. Weingarten-a a kol. popsanou v Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 72, 1858-1862 (1975).
Tubulin'při koncentraci 8, 5' ^uM ~v Ό, 05M pufru Mes — (pH = 6,8), MgC^ - 0,25^mMř^EGTAí..- 0,5 mM, glycerol -3v4 M, GTP - 1 mM, se polymeruje při teplotě 37 °C po dobu 30 minut po přidání chloridu hořečnatého (6 mM) a rostoucích koncentrací 0,8 až 16/UM 3-{3-hydroxy-4-methoxybenzyl)-7-methylen-1vinyl-2,3,3a,4,7,7a-hexahydroi'nden-4-onu nebo 3-(3-hydroxy4-methoxybenzyl)-4-hydroxy-7-methyl-1-vinylindanu ve formě roztoku v absolutním ethanolu o koncentraci 1 mg/cm\
Konstituováni tubulinu do mikrotubulí je doprovázeno zvýšením zákalu^ pozorovaným při 350 nm za pomocí spektrofotometru.
3-(3-Hydroxy-4-methoxybenzyl)-7-methylen-1-vinylT 2,3,3a,4,7,7a-hexahydroinden-4-on a 3-(3-hydroxy-4-methoxybenzyl)-4-hydroxy-7-methyl-1-vinylindan vyvolávají inhibici polymerace tubulinu, která se projeví prodloužením latentní doby, snížením rychlosti polymerace, jakož i slabším zákalem ve stacionárním stavu. Koncentrace produktu vzorce I, která z 50 % inhibuje polymeraci tubulinu, je nižší než 5^uM a dokonce nižší než 1^,uM pro 3-(3-hydroxy-4-methoxybenzyl)-7-methylen-1-viny1-2,3,3a,4,7,7a-hexahydroinden-4-on.
In vitro 3-(3-hydroxy-4-methoxybenzyl)-7-methylen1-vinyl-2,3,3a,4,7,7a-hexahydroinden-4-on a 3-(3-hydroxy-4methoxybenzyl)-4-hydroxy-7-methyl-l-vinylindan vykazují cytotoxicitu nižší než l^ug/cm vůči buněčným řadám murinní leukémie P388, jakož vůči rezistentním buněčným řadám P388/DOX a dokonce fytotoxycitu nižší,než 1 ng/cm pro 3-(3-hydroxy-4methoxybenzyl)-7-methylen-1-vinyl-2,3,3a,4,7,7a-hexahydroinden-4-on.
V následující části popisu je vynález blíže popsán pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1..........................’ -.....
8,8 kg rostliny Ottelia alismoides ve formě celé rostliny vysušené a jemně rozemleté se míchá v jednorámovém filtračním zařízení vybaveném plachetkou Tergal společně s 60 litry 99,9% ethanolu denaturovaného cyklohexanem po dobu jedné hodiny. Po filtraci pod tlakem dusíku 0,2 MPa se rostlina znovu extrahuje 60 litry ethanolu po dobu 'jedné hodiny a potom 30 litry ethanolu po dobu 12 hodin. Rostlina se potom promyje 30 litry ethanolu.
Takto získaný ethanolický roztok se zahustí až na objem 15 litrů v odparce s termosifonem, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C.
Takto se získá 80 g měkkého extraktu zelené barvy, který se vyjme 3 litry hexanu. Po odfiltrování nerozpuštěného podílu (7 gramů) se filtrát zahustí k suchu. Takto se získá 73 g produktu (extrakt A), jehož inhibiční účinnost při inhibici polymerace túbulinu (ΟΙ^θ) je rovna 75/ug/cm\
9,4 g extraktu A se vyjme 200 cm^ cyklohexanu. Po odfiltrování neaktivního nerozpustného podílu (2 g) se cyklohexanový roztok zavede do kolony obsahující sloupec 200 g silikagelu Merck (0,040 až 0,063 mm), jehož poměr průměr/výška je roven 15. Eluce se provádí za použití chromatografické soustavy tvořené směsí cyklohexanu a dichlormethanu s gradientem 5% růstu obsahu dichlormethanu, přičemž se jímají frakce o objemu 500 cm\ Frakce odpovídající eluci směsmi cyklohexanu a dichlormethanu v objemových poměrech 45:55, 40:60 a 35:65 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě blízké 20 °C. Takto se získá 1,2 g produktu jehož účinnost je rovna 2,5/ug/cm .
Takto získaný produkt se vyjme 5 cm směsi dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99:1 a směs se chromatografuje na sloupci 50 g silikagelu Merck 60H, jehož poměr průměr/výška je roven 15 a který byl předupraven stejným rozpouštědlem. Eluce se provádí za použití chromatografické soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměrů 99: Γ, přičemž se jímájí frakce Oobjemu2 cm^. Frakce 41 až 68 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Takto se získá 70 mg produktu,jehož účinnost je rovna 1/ug/cm3 a který se přečistí kapalinovou vysokovýkonnou chromatografií na sloupci produktu Biograd C18 HL-90-10, přičemž se eluce provádí za použití chromatografické soustavy tvořené směsí acetonitrilu a vody při průtoku 3 cm^/minutu a detekce produktu se provádí ultrafialovou absorpcí při 254 nm. Izolovaný pík odpovídá době retence 19 minut a poskytuje 14 mg 3-(3-hydroxy4-methoxybenzyl)-7-methylen-1-vinyl-2,3,3a,4,7,7a-hexahydroinden-4-onu v čistém stavu a ve formě polotuhého žlutého pro7 duktu, který má následující charakteristiky:
-optická otáčí vos t: tal^(Na 589) = ~20,8 ±1,0 (dichloromethan , c = 0,5) [α]2θ(Η§ 436) = '^2 ± 1,2 (dichloromethan , c = 0,5)
-infračervené spektrum: hlavní charakteristické absorpční pásy při 3400, 3070, 2925, 2840, 1660, 1580, 1500, 1435, 1270,
1125 a 1025 cm”1,
-hmotové spektrum (DCINH3) :328 (M + NH4)+ (El): 311 (M + NH4-OH)+
-protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum (600 MHz,
CDCl^, delta v ppm):
6,99 (d, J - 9 Hz, 1H) ; 6,80 (d. J = 2 Hz, 1H) ; 6,77 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.69 (dd. J = 2 a 8 Hz, 1H) ; 5,94 (d, J = 9 Hz, 1H) ; 5,78 (m, 1H) ; 5053 (s, 1H) ; 5,32 (m, 2H) ; 4,98 (d, J = 10 Hz, 1H) ; 4,95 (d, J = 17 Hz, 1H) ; 3,88 (s, 3H) ; 3,07 (ro, 1H) ; 2,88 (dd, J = 6 a. 8 Hz, 1H) ; 2,80 (t, J = 8 a 8 Hz, 1H) ; 2,62 (m, 1H) ; 2,51 (m,2H); 1,74 (m, 1H); 1,58 (m, 1H).
Získaný produkt může být zviditelněn chromatografií na tenké vrstvě silikagelu Merck F254 za použití chromatografické soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v obje movém poměru 99:1. Po zahřátí desky na teplotu 100 °C s 1% roztokem síranu ceričitého v ethanolu se produkt objeví ve formě skvrny (Rf = 0,5) červenofialově barvy.
--Příklad·-2-— ~......2 g extraktu A získaného v příkladu 1 se vyjme směsí ethylacetátu, heptanu, methanolu a vody v objemovém poměru 1:2:2:1 a získaná směs se potom chromatografuje rozdělovači protiproudou chromatografií v zařízení CPC Sanki, majícím kolonu s obsahem 245 cm^ a provozovaném za následující podmínek:
stacionární fáze mobilní fáze směr rychlost otáčení průtok
-retence : těžká fáze : lehká fáze : vzestupný : 1000 otáček za minutu : 3 cni/minutu %
-inverze směru : při 170 minutách.
Injikování se provede při rovnováze obou fází. Každé 2 minuty se jímají frakce. Chromatografie na tenké vrstvě a analýza ukazují, že frakce 56 až 85 obsahují (3-hydroxy-4methoxybenzyl)-7-methylen-1-vinyl-2,3,3a,4,7,7a-hexahydroinden-4-on. Po přečištění produktu vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií za podmínek popsaných v příkladu 1 se získají 2 mg 3-(3-hydroxy-4-methoxybenzyl)-7-methylen-1-vinyl-2,3,3a,
4,7,7a-hexahydroinden-4-onu v čistém stavu.
Příklad 3 kg rostliny Ottelia alismoides ve formě celé rostliny vysušené a jemně rozemleté se míchá v jednorámovém filtračním zařízení opatřeném plachetkou Tergal společně se 400 litry methyl-terc.butyletheru po dobu jedné hodiny, načež se směs ponechá v klidu po dobu 12 hodin. Po filtraci pod tlakem dusíku 0,2 MPa se rostlina znovu extrahuje 400 litry methyl-terc.butyletheru po dobu jedné hodiny. Směs se potom odstaví a ponechá v klidu po dobu jedné hodiny. Rostlina se potom promyje 200 litry methyl-terc.butyletheru.
Etherový roztok, který byl takto získán, se zahustí až na objem 15 litrů v odparce s termosifoněm, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C.
Takto se získá 754 g měkkého extraktu zelené barvy, který se vyjme 30 litry směsi heptanu a acetonitrilu v objemovém poměru 1:1. Po odfiltrování neúčinného nerozpuštěného podílu se filtrát zahustí k suchu. Takto se získá 270 g olejovatého produktu hnědozelené barvy.
g takto získaného extraktu se vyjme 150 cm^ směsi ethylacetátu, heptanu, methanolu a vody v objemovém poměru 2:3:3:2 a získaná směs se chromatografuje rozdělovači protiproudou chromatografií v zařízení SFCC 800, typ ITO , majícím objem 2500 cm rozdělený do tří bubnů. Zařízení je provo9 zováno za následujících podmínek:
stacionární fáze mobilní fáze směr rychlost otáčení průtok retence těžká fáze lehká fáze vzestupný
380 otáček za minutu 8 cm^/minutu 46 %.
Injikování se provede při rovnováze obou fází. Každých 8 minut se jímají frakce. Separace se přeruší potom, co bylo odebráno 30 frakcí. Frakce 19 až 26 se sloučí a zahustí k suchu. Takto se získá 3,5 g olejovitého extraktu, ze kterého se oddělí 3-{3-hydroxy-4-methoxybenzyl)-4-hydroxy-7-methyl1-vinylindan v čistém stavu chromatografií na sloupci silikagelu Amicon {0,030 až 0,070 mm), majícím výšku 3 cm a průměr 1,2 cm. Eluce se provede za použití chromatografické soustavy tvořené heptanem s gradientem rostoucího obsahu methyl-terc.bu„ „ 3 tyletheru, přičemž se jímají frakce o objemu 5 cm . Frakce 22 až 23, které odpovídají eluci směsí heptanu a methyl-terc.butyletheru v objemovém poměru 8:2, , se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Takto se získá 0,5 mg 3-(3-hydroxy4-methoxybenzyl)-4-hydroxy-7-methyl-1-vinylindanu ve formě pevného bleděžlutého produktu, který má následující charakteristiky:
-optická otáčivost: [α]2θ(Νβ 589) = +32,3 ± 1,3 (dichíororaéthan ;c = 0.5) [a]20(Hg - +75,0 ±1,8 (dichloromethan ; c = 0,5)
-infračervené spektrum: hlavní charakteristické absorpční pásy při 3419, 3074, 1635, 1592, 1495, 1271, 1126 a 1029 cm“1,
-hmotové spektrum (DCINH3): 328 (M + NH4)+ (EI): 310 (M)+
-protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum (600 MHz, CDCl^, delta v ppm, kopulační konstanta J v Hz):
1,95 (m, 1H) ; 2,05 (m, 1H) ; 2,18 (s, 3H) ; 2,62 (d,
J = 8 a 13, 1H) ; 3,16 (dd, J = 6 a 13, 1H); 3,58 (m, 1H) ; 3,83 (m, 1H) ; 3,88 (m,
1H) ; 4,25 (s, 1H) ; 4,98 (d, J = 8,1H) ; 5,01 (d, J = 16,1H) ; 5,58 (s, 1H); 5,78 (dd,
J = 8 et 16, 1H) ; 6,53 (d, J = 7, 1H) ; 6,69 (dd, J = 7 a 1, 1H) ; 6,79 (d, J = 7, 1H) ;
6,82 (dd, J = 1,1H); 6,85 (d, J = 7,1H)....................
-ultrafialové spektrum:
λ max = 282 nrn (ε = 4650) ; 225 nm (prodleva) ; 207 (ε = 48800) (c =
10,1 g/cm3 : methanol) λ max = 282 nm ; 225 nm (prodleva) ; 206 nm (c = 10,1 mg/cm3 ; méthanol--kyselina chlorovodíková) λ max - 297 nm (prodleva) ; 288 nm ; 243 nm (prodleva) ; 214 nm (c=
10,1 mg/cm3 ; méthanol- hydroxid draselný).
Získaný produkt může být zviditelněn chromatografii na tenké vrstvě silikagelu Merck F254, přičemž se eluce provádí za použití chromatografické soustavy tvořené směsí dichlormethan-methanol v objemovém poměru 99:1 a vyvoláním reakčním činidle GIBBS specifickým pro fenoly. Produkt se objeví ve formě skvrny (Rf = 0,48) modré barvy.
3-(3-Hydroxy-4-methoxybenzyl)-7-methylen-1-vinyl2,3,3a,4,7,7a-hexahydroinden-4-on a 3-{3-hydroxy-4-methoxybenzyl)-4-hydroxy-7-methyl-1-vinylindan vykazují významnou inhibiční účinnost při inhibici abnormální buněčné proliferace a mají terapeutické vlastnosti umožňující léčení nemocných trpících patologickými stavy sdruženými s abnormální buněčnou proliferací. Tyto patologické stavy zahrnují abnormální buněčnou proliferaci maligních nebo nemaligních buněk různých tkání nebo/a orgánů, zahrnujících neomezujícím způsobem svalové, kostní nebo pojivové tkáně, pokožku, mozek, plíce., .pohlavní orgány, lymfatické nebo renální systémy, krevní buňky a buňky mléčných žláz, játra, zažívací ústrojí, slinivku a štítnou žlázu nebo žlázy nadledvinek. Tyto patologické stavy mohou rovněž zahrnovat lupénku, pevné nádory, rakoviny vaječníků, prsu, mozku, prostaty, tračníku, žaludku, ledvin nebo varlat, Kaposiho sarkom, cholangiokarcinom, choriokarcinom, neuroblastom, Wilmsův nádor, Hodgkinovu neboc, melanomy, myelomy multiplex, chronickou lymfocytovou leukémii, akutní nebo chronické lymfomy. Nový produkt podle vynálezu je obzvláště užitečný při léčení rakoviny prsu, vaječníků, tračníku nebo ledvin. Produkt podle vynálezu může být použit pro prevenci nebo oddálení příznaků nebo recidivy patologických stavů nebo pro léčení těchto patologických stavů.
Produkty podle vynálezu mohou být podávány nemocnému v různých aplikačních formách přizpůsobených zvoleným druhům podání, přičemž výhodným druhem podání je zde parenterální podání. Parenterální podání zahrnuje intravenózní, intraperitoneální, intramuskulární nebo subkutánní podání. Obzvláště výhodné je v tomto případě intraperitoneální nebo intravenózní podání.
Vynález se rovněž týká farmaceutických kompozic, které obsahují 3-(3-hydroxy-4-methoxybenzyl)-7-methylen-1-vinyl-2,3,3a,4,7,7a-hexahydroinden-4-on nebo 3-{3-hydroxy-4-methoxybenzyl)-4-hydroxy-7-methyl-1~vinylindan v dostatečném množství odpovídajícím použití v humánní nebo veterinární terapii. Tyto kompozice mohou být připraveny obvyklými metodami za použití jedné nebo několika farmaceuticky přijatelných pomocných látek nebo přísad nebo jednoho nebo několika farmaceuticky přijatelných nosičů. Vhodné nosiče zahrnují ředidla, sterilní vodná prostředí a různá netoxická rozpouštědla. Výhodně mají uvedené kompozice formu vodných roztoků nebo suspenzí nebo injikovatelných roztoků, které mohou obsahovat emul gační činidla, barviva, konzervační činidla nebo stabilizační přísady.
Volba přísad nebo pomocných látek může být determinována rozpustností a chemickými vlastnostmi produktu, zvolenou formou podání a farmaceutickými zvyklostmi.
Pro parenterální podání se použijí sterilní vodné nebo nevodné roztoky nebo suspenze. Pro přípravu nevodných suspenzí nebo roztoků mohou být použity přírodní rostlinné oleje, jakými jsou olivový olej, sezamový olej nebo parafinový olej, nebo injikovatelné organické estery, jakým je například ethyloleát. Vodné roztoky jsou vhodné pro intravenózní podání v případě, že je jejich pH<®'nastaveno na vhodnou hodnotu a v případě, že je u nich dosaženo isotonicity, například dostatečným množstvím chloridu sodného nebo glukózy. Sterilizace může být provedena zahřátím nebo libovolným jiným vhodným způsobem, který' nezhoršuje kvalitu kompozice.
Je samozřejmé, že všechny produkty, které jsou použity při přípravě uvedených kompozic podle vynálezu musí být čisté a netoxické v použitých množstvích.
Tyto kompozice mohou obsahovat alespoň 0,001 % terapeuticky účinného produktu. Množství účinné látky v kompozici je takové, že může být předepsáno vhodné dávkování. Výhodně jsou uvedené kompozice připraveny takovým způsobem, že jednotková dávka obsahuje 0,01 až 100 mg účinné látky pro parenterální podání.
Terapeutické léčení může být provedeno souběžně s dalšími terapeutickými léčeními, která zahrnují podáváni antineoplastických léčiv, rnonoklóňálních protilátek, imunologické, terapie nebo radioterapie nebo podávání modifikátorů biologické odezvy. Modifikátoty biologické odezvy zahrnují neomezujícím způsobem lymfokiny a cytokiny, jako interleukiny, interferony (alfa, beta nebo delta) a činidlo TNF. Ostatní chemoterapeutická činidla použitelná pro léčení poruch způsobených abnormální proliferací buněk zahrnují neomezujícím způsobem alkylační činidla, jako dusíkaté yperity, jako mechloretarnin, cyclophosphamid, melphalan a chlorambucil, alkylsulfonáty,n jako cármustiň, lomustin, semustin a streptozocin, triazeny, jako dacarbazin, antimetabolity, jako analoga kyseliny listové, jako methotrexat, analoga pyrimidinu, jako fluorouracil a cytarabin, analoga purinu, jako merkaptopurin a thioguanin, přírodní produkty, jako alkaloidy skupiny vinca, jako vinblastin, vincristin a vendesin, epipodofyliotoxiny, jako etoposid a teniposid, antibiotika, jako dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin, bleomycin, plicamycin a mitomycin, enzymy, jako
L-asparagináza, různá činidla, jako koordinační komplexy platiny, jako cisplatins,: substituované močoviny, jako hydroxymočovina, deriváty methylhydrazinu, jako procarbazin, adreno13 kortikoidní supresory, jako mitotan a aminoglutethymid, hormony a antagonizující činidla, jako adrenokortikosteroidy, jako prednison, progestiny, jako hydroxyprogesteronkaproát, methoxyprogesteronacetát megestrolu, oestrogeny, jako diethylstilbestrol a ethinylestradiol, antioestrogeny, jako tamoxifen, androgeny, jako testosteronpropionát a gluoxymesteron.
.j
Použitými dávkami účinných sloučenin podle vynálezu jsou dávky, které umožňují profylaktické léčení nebo maximální terapeutickou odezvu. Tyto dávky se mění v závislosti na způsobu podání a na charakteristikách léčeného pacienta. ? Obecně jsou takovými dávkami dávky, které jsou terapeuticky účinné pro léčení poruch způsobených abnormální buněčnou proliferací. Produkt podle vynálezu může^být podáván tak často, jak je to zapotřebí pro dosažení požadovaného terapeutického účinku. U některých nemocných může dojít k rychlé odezvě na relativně silné nebo slabé dávky a u nich je potom zapotřebí podávat jen udržovací dávky nebo nepodávat dávky žádné. Obecně se na počátku léčení budou podávat slabé dávky, načež budou v případě potřeby podávána dávky čím dál tím silnější a to až k dosažení optimálního účinku. U jiných nemocných může být zaí?!b potřebí podávat udržovací dávky jednou až osmkrát, výhodně jednou až čtyřikrát, denně a to podle fyziologické potřeby uvažovaného pacienta. U některých nemocných může být případně možné podávat pouze jednu, nebo dvě.dávky denně.
U člověka při intravenózním podání obvykle tyto dávky činí .0,05 až 50 mg^kg, výhodně 0,01 až 5 mg/kg a ještě specifičtěji 0,1 až 2 mg/kg. Je samozřejmé, že při volbě nejvhodnějšího dávkování bude třeba přihlédnout ke způsobu podání, tělesné hmotnosti pacienta, k jeho celkovému zdravotnímu stavu,věku a všem ostatním faktorům, které by mohly ovlivnit účinnost léčení.
Následující příklad ilustruje farmaceutickou kompozici podle vynálezu.
Příklad mg produktu získaného v přikladu 1 se rozpustí v
3 - 1 cm produktu Emulphor EL 620 a 1 cm ethanolu,. nacez se zís kaný roztok zředí přidáním 18 cm^ fyziologického séra.
Kompozice se/podává infuzí po dobu jedné hodiny po
I zavedení do fyziologického roztoku.
Claims (6)
- PATENTOVÉNÁROKY1. 3-(3-Hydroxy-4-methoxybenzyl)-7-methylen-1-vinyl2,3,3a,4,7,7a-hexahydroinden-4-on vzorce I (I) a 3-(3-hydroxy-4-methoxybenzyl)-4-hydroxy-7-methyl-1-vinylindan vzorce II jakož i jejich stereoizomerní formy.
- 2. 3-(3-Hydroxy-4-methoxybenzyl)-7-methylen-1-vinyl2,3,3a,4,7,7a-hexahydroinden-4-on, vyznačený tím, že má následující charakteristiky:-optická otáčivost: [a]2G(Na 589) = -20,8 ±1,0 (díchloromethan , c = 0,5) [a]20(jjg 436) = -32 ± 1,2 (díchloromethan , c = 0,5)-infračervené spektrum: hlavní charakteristické absorpční pásy při 3400, 3070, 2925, 2840, 1660, 1580, 1500, 1435, 1270, 1125 a 1025 cm1,-hmotové spektrum (DCINH3) : 328 (M + NH4)+ (El): 311 (Μ + NH4 - 0H,+-protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum (600 MHz, CDClp delta v ppm):6,99 (d, J - 9 Hz, 1H) ; 6,80 (d, J = 2 Hz, 1H) ; 6,77 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 2 a 8 Hz, 1H) ; 5,94 (d, J = 9 Hz, 1H) ; 5,78 (m, 1H) ; 5053 (s, 1H) ; 5,32 (m, 2H) ; 4,98 (d, J = 10 Hz, 1H) ; 4,95 (d, J = 17 Hz, 1H) ; 3,88 (s, 3H) ; 3,07 (m, 1H); 2,88 (dd, J = 6 a. 8 Hz, 1H) ; 2,80 (t, J = 8 a 8 Hz, 1H) ; 2,62 (m, 1H) ; 2,51 (m, 2H); 1,74 (m, 1H); 1,58 (m, 1H).
- 3. 3-(3-hydroxy-4-methoxybenzyl) -4-hydroxy-7-methyl-1 vinylindan, vyznačený tím, že má následující charakteristiky:-optická otáčívost: [«]^θ(Να 589) “ +32,3 ± 1,3 (dichloroměthan ; c = 0.5) [a]20(Hg 436) = +75,0 ±1,8 (dichloroměthan ; c = 0,5)-infračervené spektrum: hlavní charakteristické absorpční pásy při 3419, 3074, 1635, 1592, 1495, 1271, 1126 a 1029 cm”1, -hmotové spektrum (DCI NH3): 328 (M + NH4)+ (El) : 310 (M)+ pprotonové nukleární magnetickorezonanční spektrum (600 MHz,CDCl^, delta v ppm, kopulační konstanta J v Hz):1,95 (m, 1H) ; 2,05 (m, 1H) ; 2,18 (s, 3H) ; 2,62. (d,J = 8 a 13, 1H) ; 3,16 (dd, J = 6 a 13, 1H) ; 3,58 (m, 1H) ; 3,83 (m, 1H) ; 3,88 (m, . 1H); 4,25.(s, 1H).; 4,98 (d, J = 8,1H).; 5,01. (d,J = 16,. 1H) ; 5,58 (s, 1H) ; 5,78 (dd,J = 8 et 16, 1H) ; 6,53 (d, J = 7,1H) ; 6,69 (dd, J = 7 a 1, 1H) ; 6,79 (d, J = 7, 1H) ;6,82 (dd, J = 1,1H) ; 6,85 (d, J = 7,1H)-ultrafialové spektrum:λ max = 282 nm (e = 4650) ; 225 nm (prodleva) ; 207 (ε = 48800) (c =10,1 g/cm3; methanol) λ max = 282 nm ; 225 nm (prodleva) ; 206 nm (c = 10,1 mg/cm3 ;méthanol--kyselina chlorovodíková) λ max = 297 nm (prodleva) ; 288 nm ; 243 nm (prodleva) ; 214 nm (c=10,1 mg/cm3 ; méthanol- hydroxid draselný).
- 4.Způsob přípravy produktu podle některého z nároků1, 2 nebo 3,vyznačený tím, že se rostlina Ottelia alismoides extrahuje alifatickými alkoholy obsahu-.' čími 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alifatickými ethery obsahujícími 1 až 6 uhlíkových atomů, přičemž se po zahuštění získá suchý extrakt, který se vyjme rozpouštědlem zvoleným z množiny zahrnující alifatické uhlovodíky obsahující
- 5 až 8 uhlíkových atomů a cykloalifatické uhlovodíky obsahující 5 až 7 uhlíkových atomů případně v kombinaci s nitrilem obsahujícím 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž se získá roztok, který se zahustí po oddělení nerozpustného podílu za vzniku extraktu, z něhož se za použití chromátCbgrafických technik oddělí 3-{3-hydroxy-4-methoxybenzyl)-7-methylen-1-vinyl2,3,3a,4,7,7a-hexahydroinden-4-on nebo 3-(3-hydroxy-4-methoxybenzyl)-4-hydroxy-7-methyl-1-vinylindan.
- 6. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1, 2 nebo 3 v čistém stavu nebo v kombinaci' s jedním nebo několika ředidly a jedním nebo několika přísadami a případně jednu nebo několik látek, které jsou samotné terapeuticky účinné.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9407701A FR2721606B1 (fr) | 1994-06-23 | 1994-06-23 | Nouvelle substance antitumorale et antileucémique, sa préparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent. |
FR9500160A FR2729138A1 (fr) | 1995-01-09 | 1995-01-09 | Nouvelle substance antitumorale et antileucemique, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
PCT/FR1995/000814 WO1996000205A1 (fr) | 1994-06-23 | 1995-06-20 | Nouvelles substances antitumorales et antileucemiques, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ380696A3 true CZ380696A3 (en) | 1997-08-13 |
Family
ID=26231250
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ963806A CZ380696A3 (en) | 1994-06-23 | 1995-06-20 | Novel antitumor and anti-leukemia substances, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5716994A (cs) |
EP (1) | EP0767773A1 (cs) |
JP (1) | JPH10504536A (cs) |
CN (1) | CN1151154A (cs) |
AU (1) | AU2798095A (cs) |
BG (1) | BG101071A (cs) |
BR (1) | BR9508364A (cs) |
CA (1) | CA2192711A1 (cs) |
CZ (1) | CZ380696A3 (cs) |
FI (1) | FI965166A (cs) |
HU (1) | HUT76337A (cs) |
MX (1) | MX9606534A (cs) |
NO (1) | NO965504L (cs) |
PL (1) | PL317895A1 (cs) |
SK (1) | SK166796A3 (cs) |
TW (1) | TW374764B (cs) |
WO (1) | WO1996000205A1 (cs) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2742435B1 (fr) * | 1995-12-13 | 1998-01-09 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives de l'indane, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0216614A3 (en) * | 1985-09-19 | 1988-06-08 | The University Of Sheffield | Synthesis of steroids and intermediates therof |
-
1995
- 1995-06-20 AU AU27980/95A patent/AU2798095A/en not_active Abandoned
- 1995-06-20 SK SK1667-96A patent/SK166796A3/sk unknown
- 1995-06-20 CZ CZ963806A patent/CZ380696A3/cs unknown
- 1995-06-20 CN CN95193728A patent/CN1151154A/zh active Pending
- 1995-06-20 CA CA002192711A patent/CA2192711A1/fr not_active Abandoned
- 1995-06-20 US US08/750,838 patent/US5716994A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-20 JP JP8502860A patent/JPH10504536A/ja active Pending
- 1995-06-20 BR BR9508364A patent/BR9508364A/pt unknown
- 1995-06-20 HU HU9603541A patent/HUT76337A/hu unknown
- 1995-06-20 MX MX9606534A patent/MX9606534A/es unknown
- 1995-06-20 EP EP95923415A patent/EP0767773A1/fr not_active Ceased
- 1995-06-20 PL PL95317895A patent/PL317895A1/xx unknown
- 1995-06-20 WO PCT/FR1995/000814 patent/WO1996000205A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1995-06-22 TW TW084106425A patent/TW374764B/zh active
-
1996
- 1996-12-20 BG BG101071A patent/BG101071A/xx unknown
- 1996-12-20 NO NO965504A patent/NO965504L/no unknown
- 1996-12-20 FI FI965166A patent/FI965166A/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TW374764B (en) | 1999-11-21 |
NO965504D0 (no) | 1996-12-20 |
JPH10504536A (ja) | 1998-05-06 |
HU9603541D0 (en) | 1997-02-28 |
BG101071A (en) | 1998-01-30 |
NO965504L (no) | 1996-12-20 |
AU2798095A (en) | 1996-01-19 |
MX9606534A (es) | 1997-03-29 |
WO1996000205A1 (fr) | 1996-01-04 |
CN1151154A (zh) | 1997-06-04 |
US5716994A (en) | 1998-02-10 |
PL317895A1 (en) | 1997-04-28 |
CA2192711A1 (fr) | 1996-01-04 |
FI965166A (fi) | 1997-02-21 |
FI965166A0 (fi) | 1996-12-20 |
BR9508364A (pt) | 1997-11-04 |
SK166796A3 (en) | 1997-06-04 |
HUT76337A (en) | 1997-08-28 |
EP0767773A1 (fr) | 1997-04-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4814470A (en) | Taxol derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
CA2238884C (fr) | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
US5670673A (en) | Method for the isolation and purification of taxol and its natural analogues | |
US5393895A (en) | Process for obtaining 10-deacetylbaccatin III | |
US5736366A (en) | Process for obtaining 10-deacetylbaccatin III | |
CZ287468B6 (en) | Taxoids, process of their preparation and pharmaceutical preparation in which these taxoids are comprised | |
WO1993002065A1 (fr) | Nouveaux derives d'analogues du taxol, leur preparation et les compositions qui les contiennent | |
Wong et al. | Isolation, structural elucidation, and chemical synthesis of 2-hydroxy-3-octadecyl-5-methoxy-1, 4-benzoquinone (irisoquin), a cytotoxic constituent of Iris missouriensis | |
WO1993016060A1 (fr) | Nouveaux derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
TW202304497A (zh) | 新穎多酚化合物 | |
RU2153496C2 (ru) | Таксоиды, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
OA10855A (fr) | Nouveaux taxoïdes leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
Ciminiello et al. | A novel conjugated ketosteroid from the marine sponge Dictyonella incisa | |
CZ380696A3 (en) | Novel antitumor and anti-leukemia substances, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
CN114588155B (zh) | 一种蜈蚣喹啉类化合物的用途 | |
CN114262270B (zh) | 一种芳基二氢萘木脂素类化合物及其制备方法以及应用 | |
CN111574353B (zh) | 一种酚类化合物 | |
FR2711370A1 (fr) | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
CN118126050B (zh) | 一种6-甲氧基咔唑生物碱类化合物及其制备方法和应用 | |
FR2693193A1 (fr) | Nouveaux dérivés de la désacétyl-10 baccatine III, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
KR19980013601A (ko) | 신생혈관유도현상 억제 활성을 갖는 계피 유래의 신남 알데하이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 조성물 | |
JP3124373B2 (ja) | 免疫抑制物質 | |
FR2729138A1 (fr) | Nouvelle substance antitumorale et antileucemique, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent | |
FR2742435A1 (fr) | Nouveaux derives de l'indane, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
KR101053504B1 (ko) | 혈관신생유도 억제 활성을 갖는 피롤리딘 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |