CZ378898A3 - Způsob a přípravek na léčbuní a prevenci hyperurikémie - Google Patents

Způsob a přípravek na léčbuní a prevenci hyperurikémie Download PDF

Info

Publication number
CZ378898A3
CZ378898A3 CZ983788A CZ378898A CZ378898A3 CZ 378898 A3 CZ378898 A3 CZ 378898A3 CZ 983788 A CZ983788 A CZ 983788A CZ 378898 A CZ378898 A CZ 378898A CZ 378898 A3 CZ378898 A3 CZ 378898A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
branched
straight
alkyl
substituted
compounds
Prior art date
Application number
CZ983788A
Other languages
English (en)
Inventor
Toshihiko Fujiwara
Koichi Iwasaki
Hiroyoshi Horikoshi
Original Assignee
Sankyo Company Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Company Limited filed Critical Sankyo Company Limited
Publication of CZ378898A3 publication Critical patent/CZ378898A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
  • Biological Depolymerization Polymers (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

(57) Anotace:
Látky zvyšující citlivost k Inzulínu, jako troglitazon, mají schopnost léčit a/nebo předcházet hyperukémii a lze je piužít při terapii nebo profilaxi onemocnění jako je dna, močové kameny, hyperukemická nefropatie a Lesch-Nyhanův syndrom.
CZ 3788-98 A3
Způsob a přípravek na léčbu a prevenci hyperurikémie
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká přípravku a způsobu léčby a prevence hyperurikémie, přičemž účinnou složkou je látka snižující rezistenci k inzulínu, běžně označovaná jako látka zvyšující citlivost k inzulínu.
Dosavadní stav techniky
Hyperurikémie je onemocnění charakterizované abnormálně vysokou hladinou kyseliny močové v plazmě. Plazma je saturována kyselinou močovou při koncentraci 7,0 mg/dl a pokud hladina kyseliny močové dosáhne nebo přesáhne tuto hodnotu díky poruše v metabolismu kyseliny močové, je výsledkem stav, označovaný jako hyperurikémie. Jakmile koncentrace kyseliny močové v krvi přesáhne určitou mez, dochází k precipitaci kyseliny močové jako urátu sodného, který se ukládá v různých tkáních, např. v kloubních dutinách nebo ledvinách. Ukládání kyseliny močové způsobuje dnu, ledvinové poruchy nebo cévní onemocnění.
Hyperurikémie může být způsobena nedostatečným vylučováním kyseliny močové, nadměrnou produkci kyseliny močové, nebo kombinací obou poruch. Může být rovněž výsledkem jiných onemocnění jako je enzymová abnormalita v metabolismu purinu. Toto jsou tzv. primární příčiny. Hyperurikémii mohou způsobovat i jiné příčiny, tzv. sekundární příčiny, jako jsou poruchy hemopoetických orgánů, poruchy činnosti ledvin nebo podávání léků jako je pyrazinamid nebo ťhiazid.
Příkladem onemocnění způsobených hyperurikémii je dna (akutní dnavá artritida a chronická tofaceózní arthritida), močové kameny, hyperurikemická nefropatie (chronická dnavá nefropatie, akutní hyperurikemická nefropatie)
- 2 fcfc fcfc • fcfc · ·· · • · • ·
a Lesch-Nyhanův syndrom.
Počáteční léčba hyperurikemických příznaků, zejména dny, zahrnuje podávání analgetik jako je kolchidin a/nebo proti zánět 1 ivých analgetik jako je indomethacin. Běžnou praxí léčby dlouhodobých hyperurikemických problémů je kontrolovaná dieta, např. omezený příjem alkoholu a kontrola příjmu kalorií. Pokud je dietetická léčba nepostačující, je nutno zahájit medikamentální léčbu, např. profylaktické podávání analgetik jako je kolchidin nebo podávání stimulátorů exkrece kyseliny močové jako je probenecid, sulfinpyrazon, ketofenylbutazon, bucolom nebo benzobromaron, nebo inhibitoru syntézy kyseliny močové jako je allopurinol.
V posledních letech byly vyvinuty látky zvyšující citlivost k inzulínu určené na preventcí i léčbu diabetes. Výraz látka zvyšující citlivost k inzulínu označuje sloučeninu, která vylepšuje nedostatečnou účinnost inzulínu navzdory jeho přítomnosti v organismu. Výraz látka zvyšující citlivost k inzulínu“ zahrnuje široké spektrum látek. Typickými příklady jsou různé thiazolidindionové sloučeniny, oxazolidindionové sloučeniny, isoxazolidindionové sloučeniny a oxadiazolidindionové sloučeniny. Jsou popsány např. v dokumentech:
U.S. patent č č. Hei 3-90071), U.S přihláška Kokai patentová přihláška
5 061 717 , 5 120 754, 5
Koka i Č . Hei 2-272573),
5 232 925 , 5 260 445 (
WO 94/01433 (=japonská patentová přihláška Kokai č. Hei
6-80667), japonská patentová přihláška Kokai č. Hei 4-69383, WO 92/02520 (=japonská publikace Kokai (PCT) č. Hei 6-500538), WO 91/07107 (-japonská patentová přihláška Kokai č. Hei 3-170478 = japonská patentová publikace č. Hei 7-8862),
132 317 (=japonská patentová přihláška Kokai patent č. 4 897 405 (^japonská patentová Hei 2-292272), WO 98/08651 (^japonská Kokai č. Hei 1-272574), U.S. patenty č. 120 754, 5 223 522 (=japonská patentová přihláška U.S. patenty č. 5 002 953, 5 194 443, (=japonská patentová přihláška Kokai č.
• · · » · · » · · · · ·· · ·· ··
948 900 64-566675 ^japonská patent č. 4 873 255 Sho 64-38090),
Hei 1-131169), U.S. patent č. 4 918 091 (=japonská patentová přihláška Kokai č. Sho 64-13076), U.S. patenty č. 4 897 393, (=japonská patentová přihláška Kokai č. Sho patentová publikace č. Hei 5-5832), U.S. (=japonská patentová přihláška Kokai č.
U.S. patent č. 4 703 052 (^japonská patentová přihláška Kokai č. Sho 61-271287 =japonská patentová publikace č. Hei 5-86953), U.S. patent č. 4 687 777 (=japonská patentová přihláška Kokai č. Sho 61-267580 =japonská patentová publikace č. Hei 5-31079), U.S. patent č. 4 725 610 (^japonská patentová přihláška Kokai č. Sho 61-85372 =japonská patentová publikace č. Hei 5-66956), U.S. patent č. 4 572 912 (^japonská patentová přihláška Kokai č. Sho 60-51189 ^japonská patentová publikace č. Hei 2-31079), U.S. patent č, 4 461 602 (=japonská patentová přihláška Kokai č. Sho 58-118577 ^japonská patentová publikace č. Hei 2-57546), U.S. patenty c. 4 287 200, 4 340 605,
438 141, 4 444 779 (=japonská patentová přihláška Kokai č.
Sho 55-22636 =japonská patentová publikace č. Sho 62-42903), EP 0 708 098A (=japonská patentová přihláška Kokai č. Hei
9-48779), EP 0 676 398A (^japonská patentová přihláška Kokai č. Hei 1-272574) a EP 0 604 983A (=japonská patentová přihláška Kokai č. Hei 6-247945).
Například 5-(4-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion (dále označovaný jako troglitazon“) je účinnost inzulínu diabetes prevenci (1988); (1992)]. účinek diabetes thiazolidinový derivát, který zvyšuje a je známý jako léčivo na léčbu a/nebo al . , Diabetes, 37, 1459 Diabetes Care, 15, 1075 sloučenina má antioxídační [Fujiwara et Hofmann C.A. et al., Rovněž je známo, že tato a lze ji proto použít při léčbě inzulín-dependentní mel1 i tus (Typ diabetes: IDDM) (Tonyobyo (Diabetes), 37(2), 127-129 (1994)
Dosud však nebylo uvedeno, že by kterákoliv z výše uvedených sloučenin byla použitelná při léčbě a/nebo prevenci hyperurikémi e.
Existuje například zpráva o klinickém sledování hodnot týkajících se vztahu mezi podáváním CS-045 (=troglitazon) a kyselinou močovou. Podle této zprávy byla hladina kyseliny močové před podáním troglitazonu 4,7 + 1,7, po podání se mírně Takové snížení lze v rámci běžných změn nevznikl předpoklad, že by podávání být účinné při léčbě nebo prevenci hyperurikémie [Rinsho Iyaku (Clinical Medicine), 9, Suppl.3 (červencový výtisk), 14 (1993)].
snížila na 4,4 + 1,4 očekávat a proto troglitazonu mohlo
Dále rovněž existují zprávy o vztahu mezi hyperurikémii a rezistencí k inzulínu. Existenci vztahů však pouze navrhují a nezmiňují se o možné účinnosti látek zvyšujících citlivost k inzulínu při léčbě nebo prevenci hyperurikémie [Tonyobyo (Diabetes), 40, mimořádné číslo, 239, 2P041 (1997), SougoRinsho (Clinic All-round), 46(8), 2128-2130 (1997) a Mebío, 14(9), 90-96 (1997)].
Například je známo, že 1-(3-brombenzo(bJfuran-2-y1sulfonyl)-hydantoin (japonská patentová přihláška Kokaí č. Hei 6-211657) nebo benzopyranové deriváty (japonská patentová přihláška Kokai č. Sho 63-107971), jako ethy1{[5-chlor-3-(2-methylfenyl)4-oxo-4H-l-benzopyran-7-yl]oxyjacetát, jsou účinné při prevenci a léčbě hyperurikémie, ale tyto sloučeniny jsou strukturně odlišné od předkládaných látek.
S největším překvapením bylo nyní zjištěno, že některé třídy sloučenin patřících do skupiny látek zvyšujících citlivost k inzulínu mají léčebné nebo preventivní účinky na hyperurikémi i.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje způsob léčby a prevence hyperurikémie.
• · · · · · · ftft ·· ft·· · · 9 9 4 4 4 • ftftft · · · · · 9 4 · • · · · · · ft··· · ··· ftftft • ••••ft · · • ••ftftft ·· · ftft · 9
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je přípravek na léčbu nebo prevenci hyperurikémie.
Další předměty a z následujícího popisu.
přínos vynálezu jsou patrné
Předkládaný vynález hyperurikémie u savců zahrnující podávání látky v množství, které účinně předchází.
poskytuje trpících zvyšuj ící snižuje způsob léčby a hyperurikémi ί, citlivost k hyperurikémi i, prevence způsob inzulínu nebo j i
Předkládaný vynález dále poskytuje přípravek na léčbu nebo prevenci hyperurikémie u savců trpících hyperurikémiί, přípravek obsahující účinné množství látky zvyšující citlivost k inzulínu.
Podrobný popis vynálezu
Látky zvyšující citlivost k inzulínu upotřebené v předkládaném vynálezu jsou výhodně voleny ze skupiny zahrnující thiazolidindionové sloučeniny, iminothiazolidinonové sloučeniny, diiminothiazolidinové sloučeniny, thioxothiazolidinonové sloučeniny, iminotriazolové sloučeniny, oxazolidindionové sloučeniny, isoxazolidindionové sloučeniny a oxadiazolidindionové sloučeniny, výhodně thiazolidindionové sloučeniny. Vynález rovněž zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
Jako látky zvyšující citlivost k inzulínu upotřebitelné v předkládaném vynálezu lze použít např. sloučeniny uvedené v dokumentech:
(I) japonská patentová přihláška Kokai č. Sho 60-51189 (japonská patentová publikace č. Hei 2-31079), U.S. patent č.
» φφ • φ φφφφ
572 912 a evropská patentová přihláška č.
(1) thiazolidinové deriváty obecného vzorce
139421A:
I:
kde :
R1 a a R2a jsou stejné nebo odlišné a jsou vodík nebo Ci- 5 alkyl;
R3 a je vodík alifatický C1-6 acyl; C6-8 cykloalkylkarbonyl; benzoyl nebo naftoyl nesubstituovaný nebo substituovaný nejméně jedním substituentem x, definovaným níže; heterocyklický acyl, jehož heterocyklická část obsahuje 4 až 7 atomů, z nichž 1 až 3 jsou dusík a/nebo kyslík a/nebo síra; fenylacetyl, fenylpropionyl; fenylacetyl a fenylpropionyl substituované nejméně jedním halogenem; cinnamoyl; ¢2-7 alkoxykarbony1 nebo benzyloxykarbonyl;
substituent x je C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, hydroxy, halogen, amino, mono(Ci-4 alkyl)amino.
di(Ci-4 alkyl)amino nebo nitro;
R4a a R5a jsou stejné nebo odlišné a j sou vodík nebo
C1 - 5 alkyl; C1-5 alkoxy; ; nebo R4a a R5a spolu vytvářejí
Cl - 4 alkylendioxy;
ya a Za jsou stejné nebo odlišné a j sou kyslík nebo
imino; a
na je celé číslo 1 až 3;
0 0 • · · · · ··
0 0 0
0 0 0
400 400
0
4 0 0 nebo jejich farmaceuticky
Sloučeniny obecného vzore definice R1 a , R2a, R3a, R4: farmaceuticky přijatelných s obecného vzorce I, příklady v japonské patentové přihlášce patentová publikace č. Hei 4 572 912 a evropské patentové v odkazech.
Konkrétněji, pokud R1a, představují alkyl, jde o přímý např. methyl, ethyl, propyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, 3-methylbuty1, 1-ethylpropyl a jsou výhodnější Ci~4 alkyly, ne přijatelné soli.
I jsou podrobněji popsány, t j . , R5a, Ya , Za a na , druhy lí, způsob přípravy sloučenin sloučenin a příklady připrav, okai č. Sho 60-51189 (japonská 2-31079), U.S. patentu č. přihlášce č. 139421A, uvedeno
RZa, R3a, R4 a nebo R5a nebo rozvětvený C1-5 alkyl, isopropyl, butyl, isobutyl,
1- methylbutyl, 2-methylbutyl,
2- ethylpropyl. Z těchto skupin výhodnější je methyl.
Kde R3a představuje alifatický C1-6 acyl, jde o skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, např. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pivaloyl, valeryl, isovaleryl a hexanoyl.
Kde R3a představuje (Cs~7 cykloalkyl)karbonyl, jde např. o skupiny cyklopentylkarbony1, cyklohexyIkarbonyl a cykloheptyIkarbonyl.
Kde R3a představuje heteřocyklický acyl, jde o skupinu, kde je heterocyklus připojen ke karbonylové skupině. Heterocyklická část obsahuje 4 až 7 atomů, výhodněji 5 až 6, z nichž 1 až heteroatomy heterocyklus dusík, nebo
3, výhodně j i 1 nebo volené ze skupiny dusík, obsahuje 3 heteroatomy, jeden či dva jsou dusík a
2, nejvýhodněji 1 jsou kyslík a síra. Pokud jsou výhodně všechny zbývající heteroatomy dva nebo jeden kyslík a/nebo síra. Heterocyklické skupiny jsou výhodně aromatické. Příkladem výhodných heterocyklických
00 0· 0 00 00 • 00 0·· 0000
0000 0 000 0 00 0
0 000 00000· 0 0 0 00·
0 0 9 0 0 0 0 • 00000 ·· 0 00 00
- 8 skupin jsou furoyl (výhodněji 2-furoyl), thenoyl (výhodněji 3-thenoyl), 3-pyridinkarbony1 (nikotinoyl) a 4-pyridinkarhonyl (isonikotinoyl).
Kde R3a představuje alkoxykarbony1, jde o přímý něho rozvětvený (Ci-e alkoxy)karbonyl, např. methoxykarbonyl, ethoxykarbony1, propoxykarhony1, isopropoxykarhony1, hutoxykarbonyl, isobutoxykarbonyl, sec-butoxykarbonyl, t-butoxykarbonyl, pentoxykarbony1 a hexyloxykarbony1, z nichž výhodnější jsou C2-4 alkoxykarbony1 a nejvýhodnější je ethoxykarbonyl.
Kde substituent x je alkyl, jde o přímý nebo rozvětvený C1-4 alkyl a příklady jsou uvedeny v rámci popisu skupin R1a a R2a .
Kde substituent x je alkoxy, jde o přímý nebo rozvětvený C1-4 alkoxy, např. methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, t-butoxy, nejvýhodnější je methoxy.
Kde substituent x je halogen, je např. fluór, chlór, bróm nebo jód.
Kde substituent x je alkylamino, jde o přímý nebo rozvětvený C1-4 alkylamino, např. methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, isobutylamino, sec-butylamino, t-butylamino, výhodný je methylamino.
Kde substituent x je dialkylamino, jde o přímý nebo rozvětvený di(Ci-4 alkyl)ami no, např. dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, di isopropylamino, dibutylamino, diisobutylamino, di-sec-butylamino, di-t-butylamino, N-methyl-N-ethylamino, N-methy1-N-propylamino, N-methyl-N-isopropylamino, N-methyl-N-butylamino, N-methyl-N-isobutylamino, N-methyl-N-sec-butylamino, N-methyl-N-t-butylamino, N-ethyl-N-propylamino, N-ethyl-N-isopropylamino, N-ethyl-N- 9 ·· ·· ·· · ·· • · · · · · » · · ···« · · · · · * · · • · · · · · ···· · ··· ··· ······ · · ··«·· ♦ ♦ · ·· 9·
-butylamino, N-ethyl-N-isobutylamino, N-ethyl-N-sec-butylamino, N-ethy1-N-t-butylamino, N-propyl-N-isopropylamino, N-propyl-N-butylamino, N-propyl-N-isobutylamino, N-propyl-N-sec-butylamino, N-propyl-N-t-butylamino, N-isopropyl-N-butylamino, N-isopropy1-N-isobutylamí no, N-isopropyl-N-sec-butylamino, N-isopropyl-N-t-butylamino, N-butyl-N-isobutylamino, N-butyl-N-sec-butylamino, N-butyl-N-t-butylamino, N-isobutyl-N-sec-butylamino, N-i sobuty1-N-t-butylamino a N-sec-butyl-N-t-butylamino, výhodný substituent je dimethylamino.
Kde R4a nebo R5a jsou alkoxy, jde o přímý nebo rozvětvený C1-5 alkoxy, např. methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, t-butoxy a pentyloxy, z nich výhodnější jsou Cí - 4 alkoxy, nejvýhodnější je methoxy.
Kde R4a nebo R5a jsou alkylendioxy, jde o C1-4 alkylendioxy, např. methylendioxy, ethylendioxy, propylendioxy, trimethylendioxy a tetramethylendioxy, výhodnější jsou methylendioxy a ethylendioxy.
Výhodné příklady sloučenin obecného vzorce I jsou:
(2) Sioučeniny, kde R1a je C1-4 alkyl.
(3) Sloučeniny, kde RZa je vodík nebo C1-3 alkyl.
(4) Sloučeniny, nesubstituovaný , kde benzoy1 R3a je vodík, alifatický C1-4 acyl, nebo naftoyl nebo C2- 4 alkoxykarbonyl.
(5) Sloučeniny, kde R4a je C1- 4 alkyl.
(6) Sloučeniny, kde R5a je vodík nebo C1-3 alkyl.
(7) Sloučeniny, kde
R1a je C1- 4 alkyl,
- 10 φ · · · φφφ φ φ φ φφφ •ΦΦΦ φ ·♦♦ • · · · · · ···· φφφ · · φ φφφφ φφ φ φ φ ♦ · φφ φφφ φ • φ φ φ • 99 φφφ φ
R2a je vodík nebo C1-3 alkyl,
R3a je vodík, alifatický C1-4 acyl, nesubstituovaný benzoyl nebo naftoyl nebo C2- 4 alkoxykarbonyl,
R4a je C1-4 alkyl,
R5a je vodík nebo C1-3 alkyl.
(8) Sloučeniny, kde R3a je vodík, acetyl, benzoyl nebo ethoxykarbony1.
(9) Sloučeniny, kde
R1a je C1-4 alkyl,
R2a je vodík nebo C1-3 alkyl,
R3a je vodík, acetyl, benzoyl nebo ethoxykarbonyl,
R4 a je C1 - 4 alkyl ,
R5a je vodík nebo C1-3 alkyl.
(10) Sloučeniny, kde R1 a je methyl.
(11) Sloučen i ny, kde R2a je vodík nebo methyl.
(12) Sloučeniny, kde R3a je vodík, acetyl nebo ethoxykarbonyl
(13) Sloučeniny, kde R4 a je methyl nebo t-butyl.
(14) Sloučeniny, kde Rsa je vodík nebo methyl.
(15) Sloučeniny, kde :
R1a je methyl, ·· BB • Β Β • Β 9 · ♦ Β ·
Β Β ·
ΒΒΒΒ ΒΒ
ΒΒΒ
Β
ΒΒ
ΒΒΒ Β
Β · · · ·
Β ΒΒΒΒ· Β • · Β
Β· Β ΒΒ
BBB
R2a je vodík nebo methyl,
R3a je vodík, acetyl nebo ethoxykarbony1
R4a je methyl nebo t-butyl a
R5a je vodík nebo methyl.
(16) Sloučeniny volené ze skupiny:
i ) 5 - [ 4 - (6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion (troglitazon), ii) 5-[4-(6-hydroxy-2-methy1-7-t-butylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion, iii) 5- [ 4- (6-hydroxy-2-ethy1-5,7,8-trimethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin~2,4~dion, iv) 5-(4-( 6-hydroxy-2 - i sobu ty 1-5,7,8-trimethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion,
v) 5-(4-(6-acetoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy) benzyl ]thiazolidin-2,4-dion, vi) 5-(4-(6-ethoxykarbonyloxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolid i n-2,4-d ion, (II) japonská patentová přihláška Kokai č. Sho 61-2678580 (japonská patentová publikace č. Hei 5-66956) a U.S. patent č. 4 687 777:
(1) thiazolidi nové deriváty obecného vzorce II:
·· ·« » · · • · ·« • · · ·
φφ · ·φ Φ· • · φ φ φ φ φ φ φφφ φ φφ φ * ····♦» · φ φ φφφ φφφ φ φ ·· · φ« φφ
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou podrobněji popsány, tj. druhy farmaceuticky přijatelných solí, způsob přípravy, příklady sloučenin a příklady příprav, v japonské patentové přihlášce Kokai č. Sho 61-267580 (japonská patentová publikace č. Hei 5-66956) a U.S. patentu č. 4 687 777, uvedeno v odkazech.
Výhodné příklady sloučenin obecného vzorce II jsou:
(2) Sloučeniny volené ze skupiny
i) 5-(4-(2-(3-ethy1-2-pýridy1)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion, ii) 5-(4-(2-(4-ethy1-2-pyri dyl)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion, iii) 5-(4-(2-(5-ethy1-2-pyridyl)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion, iv) 5-(4-[2-(6-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion, (III) japonská patentová přihláška Kokai č. Sho 61-271287 (japonská patentová publikace č. Hei 5-86953) a U.S. patent č. 4 703 052:
(1) sloučeniny obecného vzorce III:
• ·
4 • 4
4
4
4 4
44
4
4
4
444 4 (ΠΙ)
4 · 4
4 4 4
4 4444
4 4 » 4
Β 4
4 4 4 kde
---- je jednoduchá nebo dvojná vazba;
nc je 0, 1 nebo 2;
Xc je kyslík, síra, sulfinyl (>S-0) nebo sulfonyl (-S(02)-);
Rc je vodík, methyl nebo ethyl;
R1 c je G5-7 cykloalkyl, C5-7 cykloalkyl substituovaný skupinou methyl, pyridyl, thienyl, furyl, naftyl, p-bifenyl, tetrahydrofurany1, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl nebo C6H4W2c, kde ff2c je vodík, hydroxy, halogen (např. flór, chlór, bróm), C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy nebo C1- 4 alkylthio, nebo alk-X1c kde alk je i sopropyliden C1- 4 alkoxy, thienyl,
Ct- 6 alkylen a W1 c je C1 - 4 alkylthio, tetrahydrofuryl, nebo naftyl, C5-7 cykloalkyl, výše definovaný význam;
, ethyliden nebo vodík, hydroxy, pyridyl, furyl, tetrahydrothienyl,
C6H4W2c, kde W2c má
R2c je vodík nebo methyl;
44 44 4 44 44 • 4 4 44« 4 4 4 4
4444 4 444 4 44 4
444 4 4444 4 444 444 ···♦·· 4 4
R3c je vodík, C1-6 alkyl nebo C6H4W2c, kde W2c má výše definovaný význam nebo benzyl;
R4c je vodík, nebo
R1c a R2c spolu vytvářejí C4 - 6 alkylen a R3c a R4c jsou současně vodík;
nebo
R3c a R4c spolu vytvářejí C4- 6 alkylen a R1c a R2c jsou současně vodík;
nebo
R2c a R3c spolu vytvářejí C4-6 alkylen a R1c a R4c jsou současně vodík;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli
Sloučeniny obecného vzorce III jsou podrobněji popsány, tj. definice R1 c , R2c, R3c, W1 c , W2 c a alk, druhy farmaceuticky přijatelných solí, způsob přípravy sloučenin obecného vzorce III a příklady příprav, v japonské patentové přihlášce Kokai č. Sho 61-271287 (japonská patentová publikace č. Hei 5-86953) a U.S. patentu č. 4 703 052, uvedeno v odkazech.
Pokud R1c nebo W1c představují cykloalkyl, jde například o cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl.
·· φφ φ φ · ·· φφ ·· · φ · · φφφ φ φφφ φ φφφ * φ φφφ φ φφφφ • ••φφφ φφφφ φφ φφ φ φ φ φφφ φ φ φφφ φ φφ
Pokud W2c je alkyl nebo alkoxy, nebo W1c je alkoxy, jde o skupiny uvedené jako příklady substituentů x.
Pokud W1c nebo W2c představují alkylthio, jde přímý nebo rozvětvený Ci - 4 alkylthio, např. methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec-butylthio a t-butylthio, nejvýhodnější je methylthio.
Pokud alk představuje alkylen, jde rozvětvený C1-6 alkylen, např. methylen, ethylen, ethylíden, propylen, isopropyli den, propyliden, trimethylen, tetramethylen, 1-methyltrimethylen,
2-methyltrimethylen, 3-methyltrimethylen, pentamethylen, hexamethylen, 1,1-dimethyltrimethylen, trimethylen, 1,1-dimethyltetramethylen tetramethylen, z nichž výhodné jsou přímé nebo rozvětvené C1-4 alkylen, výhodnější methylen nebo ethylen.
o přímý nebo methy1methylen,
2,2-dimethyl2,2-dimethylKde R3c představuje alkyl, jde o přímý nebo rozvětvený C1-6 alkyl, výhodně C1-4 alkyl, např. methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, pentyl, isopentyl,
2-methylbutyl, 1-ethylpropyl, hexyl, i sopropyl, neopenty1,
4-methyIpenty1,
1-methylpentyl,
1,2-dimethylbutyl,
2-methyIpenty1, 1,1-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl
3-methyIpenty1,
3,3-dimethylbutyl,
1,3-dimethylbutyl, a 2-ethylbutyl, výhodné jsou C1-4 alkyl, např. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, nejvýhodnějši je methyl.
Kde R1c společně s R2c nebo R2c společně s R3c nebo R3c společně s R4c představují C4-6 alkylen, jde o přímý nebo rozvětvený C4-6 alkylen, např. tetramethylen, 1-methyltrimethylen, 2-methyltrimethylen, 3-methyltrimethylen, pentamethylen, hexamethylen, 1,1-dimethyltrimethylen, 2,2-dimethyltrimethylen, 1,1-dimethyltetramethylen a 2,2-dimethyltetramethylen.
Kde W1c nebo W2c představují C1-4 alkoxy, nebo W2c • 4 *· 44 · 44 44 • » 4 · 4 4 44·« ···· 4 444 · 44 4
444 · 4444 4 444 444 • •••44 4 4 _ _ 4444 44 44 4 «4 4« představuje halogen nebo C1-4 alkyl, jde o skupiny uvedené jako příklady substituentů x.
Výhodné příklady sloučenin obecného vzorce III jsou:
(2) Sloučenina popsaná v bodě (1), kde Rc je vodík, --- je jednoduchá vazba a nc je 0 nebo 1.
(3) Sloučenina popsaná v bodě (2), kde R2c, R3c a R4c jsou současně vodík, R1c je vodík, cyklohexyl, CeH4W2c (kde W2c je vodík, flór, chlór bróm, methyl nebo methoxy) nebo alk-W1c (kde alk je C1-4 alkylen, ethyliden nebo isopropyliden a W1c je vodík, hydroxy, C1-4 alkoxy, cyklohexyl nebo C6H4W2c, kde W2c má výše definovaný význam).
(4) Sloučenina popsaná v bodě (3), kde Xc je kyslík, R1c je cyklohexyl, cyklohexylmethyl, benzyl, fluorbenzyl,
C1-4 alkyl, hydroxymethyl, methoxymethyl nebo ethoxyethyl.
(5) Sloučenina popsaná v bodě (4), kde R1c je benzyl.
(6) Sloučenina popsaná v bodě (5), 5-[(2-benzy1-2,3-dihydrobenzofuran-5-y1)methyl]thiazolidin-2,4-dion nebo
5-{(2-benzyl-3,4-dihydro-2H-benzopyran-6-yl)methylJthiazolidin-2,4-dion (englitazon) nebo jejich soli, výhodně sodné.
(7) Sloučenina popsaná v bodě (2), kde R2c a R3c společně tvoří tetramethylen, R1c a R4c jsou současně vodík a Xc je kyslík.
(8) Sloučenina popsaná v bodě (2), kde (a) R1 c a R2c společně tvoří pentamethylen, R3c a R4c jsou současně vodík a Xc je kyslík; nebo (b) R3c a R4c společně tvoří pentamethylen, R1c a R2c jsou současně vodík a Xc je kyslík.
(9) Sloučenina popsaná v bodě (3), kde nc je 0, R1 c je vodík, methyl nebo benzyl a Xc je síra nebo sulfonyl (-S(Oz)-).
• ft ftft ftftft ftft ftft • ftft ftftft · · · ft • ftftft ft ftftft ft ftft · ftft ftftft · ftftft· ft ftftft ftftft ······ · · • ftftft ftft ftft ft ftft ftft (IV) japonská patentová přihláška Kokai č. Hei 1-131169 nebo U.S. patenty č. 5 002 953, 5 194 443, 5 232 925 nebo 5 260 445:
(1) sloučeniny obecného vzorce IV:
Rld
A1—N-(CH2)nd
(IV) kde
A1 d je substituovaný nebo nesubstituovaný aromatický heterocyklus,
R1d je vodík, alkyl, acyl, aralkyl (arylová část je substituovaná nebo nesubstituovaná) nebo substituovaný nebo nesubstituovaný aryl,
R2d a R3d jsou vodík nebo tvoří vazbu,
A2d je benzenový kruh s nejvýše 5 substituenty; a nd je celé číslo 2 až 6;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou podrobněji popsány, tj. definice A1d, R1d, R2d, R3 d , A2d a nd, druhy farmaceuticky přijatelných solí, způsob přípravy sloučenin obecného vzorce IV, příklady příprav a výhodné sloučeniny, v japonské patentové přihlášce Kokai č. Hei 1-131169 nebo U.S. patentech »0 0· 4 • 0 ·
0 0 0 0
0 0 0 0 »000 *0 0 00 4
0
0 9 0
90 00
0 0 0
0 0 0
00· 000
I 0 0 > 00 00
č. 5 002 953, 5 194 443, 5 232 925 nebo 5 260 445, uvedeno v odkazech.
Pokud A1d je substituovaný nebo nesubstituovaný aromatický heterocyklus, jde například o jednoduchý aromatický kruh obsahující 5 až 7 atomů, z nichž 1 až 3 jsou heteroatomy volené ze skupiny dusík, kyslík a síra, nebo jde o systém kondenzovaných kruhů, z heterocyklus definovaný heterocyklus heterocyklus dusík, nebo nichž nejméně jeden je aromatický výše a ostatní jsou aromatický nebo karbocyklický aryl. Pokud aromatický obsahuje 3 heteroatomy, jsou výhodně všechny jeden či dva jsou dusík a zbývající heteroatomy dva nebo jeden kyslík a/nebo síra.
Příklady jednoduchých furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl,
1,2,3-oxadiazolyl, pyranyl, pyridyl,
Výhodné jsou 5- až obsahující nejméně aromatických heterocyklů jsou azepinyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl 7-členné aromatické heterocyklické skupiny jeden atom dusíku a případně ještě jeden thiadiazolyl, a pyrazinyl.
další atom dusíku, kyslíku nebo síry. Příklady takových skupin jsou pyrrolyl, azepinyl, isoxazolyl, thiazolyl, triazolyl, pyrimidinyl pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, i sothiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, a pyrazinyl. Z těchto skupin jsou výhodnější pyridyl, imidazolyl, oxazolyl, pyrazinyl a thiazolyl.
Příklady systému kondenzovaných kruhů jsou indolyl, benzofuryl, benzothieny1, benzoxazoly1, benzoimidazoly1, ísochinolyl, chinolyl a chinoxalyl.
Uvedené aromatické heterocykly jsou nesubstítuované nebo substituované jedním nebo několika substituenty volenými ze skupiny substituentů Π. Počet substituentů není omezen, vyjma omezení daného počtem vhodných poloh nebo omezení sférického. Substituované aromatické heterocykly obvykle obsahují 1 až 3 φφ ·* φ»
ΦΦΦ 9 9
ΦΦΦΦ · φ
Φ Φ ΦΦΦ Φ
ΦΦΦ Φ φ »·** φφ φφ • φ φφφφ
ΦΦ ΦΦ Φ Φ Φ Φ
Φ 9 9 Φ
Φ ΦΦΦ ΦΦΦ •Φ ’ Φ Φ
Φ ΦΦΦΦ substituenty.
Substituenty Π jsou voleny ze skupiny obsahující:
halogeny jako fluór, chlór, bróm nebo jód;
C1-6 alkyl, shodný s definicí a příklady uvedenými pro R3c ;
Ci-β halogenalkyl, kde pro alkylovou část platí shodná definice jako pro R3c a která je substituována jedním nebo několika halogenovými atomy, např. fluormethyl, chlormethyl, brommethyl, jodmethyl, trifluormethyl, trichlormethy1, 2-fluorethyl, 2-chlorethyl, 2-bromethyl,
2-jodethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2,2-difluorethyl, 2,2,2-trichlorethyl, 2,2-dichlorethyl, 2,2,2-tribromethyl, 2,2-dibromethyl, 3-fluorpropy1, 4-chlorbuty1, 5-fluorpentyl a 6-fluorhexy1;
Ci -β alkoxy, výhodně C1-4 i sopropoxy, tj. přímé nebo rozvětvené Ci~e alkoxy, alkoxy, např. methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, t-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, 2-methylbutoxy,
1-ethylpropoxy, hexyloxy, 4-methylpentyloxy,
3-methylpentyloxy, 2-methylpentyloxy, 1-methylpentyloxy,
3.3— dimethylbutoxy, 2,2-dimethylbutoxy, 1,1-dimethylbutoxy, 1,2-dimethylbutoxy, 1,3-dimethylbutoxy,
2.3- dimethylbutoxy a 2-ethylbutoxy, z nichž výhodnější jsou C1-4 alkoxy, zejména methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy a nejvýhodnější je methoxy;
alifatické karbocyklické C1-6 acyly shodné s definicí a příklady uvedenými pro R1d;
C1-6 alkansulfonyl, propansulfony1, isobutansulfonyl, např. methansulfonyl, ethansulfony1, isopropansulfonyl, butansulfonyl, sec-butansulfony1, t-butansulfonyl, ·« ·» • · · • ··· • · » · • · · ···· ·· ·· «· • ·· • ·<
• *·· ·· ·· ·· pentansulfonyl, isopentansulfonyl, neopentansulfony1,
2-methylbutansulfony1, 1-ethylpropansulfonyl, hexansulfony1, 4-methylpentansulfony1, 3-methylpentan·· · « · · • * · · • · ·->·· ·»· ·· » sulfonyl, 2-methylpentansulfonyl sulfonyl, 3,3-dimethylbutansulfonyl sulfonyl, 1,1-dimethylbutansulfonyl sulfonyl, 1,3-dimethylbutansulfonyl sulfonyl a 2-ethylbutansulfony1;
1-methylpěntan2.2- dimethylbutan1.2- dimethylbutan2.3- dimethylbutanC1-6 halogenalkansulfonyl, např. fluormethansulfony1, chlormethansulfonyl, brommethansulfonyl, jodmethansulfonyl, trifluormethansulfonyl, trichlormethansulfony1,
2-fluorethansulfonyl, 2-chlorethansulfony1, 2-bromethansulfonyl, 2-jodethansulfonyl, 2,2,2-trifluorethansulfonyl, 2,2-difluorethansulfonyl, 2,2,2-trichlorethansulfony1, 2,2-dichlorethansulfony1, 2,2-dibromethansulfonyl, 3-fluorpropansulfonyl, 4-chlorbutansulfonyl, 5-fluorpentansulfony1, 6-fluorhexansulfonyl;
hydroxy, karboxy;
(Ci-e alkoxy)karbony1, např.
ethoxykarbony1, propoxykarbony1, butoxykarbony1, isobutoxykarbonyl, t-butoxykarbonyl, isopentyloxykarbony1,
2- methylbutoxykarbonyl, hexyloxykarbony1,
3- methylpentyloxykarbonyl, 1-methylpentyloxykarbonyl,
2.2- dimethylbutoxykarbony1
1.2- d imethylbutoxykarbony1
2.3- dimethylbutoxykarbonyl z nichž výhodnější jsou methoxykarbony1, isopropoxykarbonyl, methoxykarbony1, isopropoxykarbonyl, sec-butoxykarbony1, pentyloxykarbony1, neopentyloxykarbony1,
1-ethylpropoxykarbonyl, 4-methyIpentyloxykarbony1, 2-methylpentyloxykarbony1,
3.3- dimethylbutoxykarbonyl, 1,1-dimethylbutoxykarbony1,
1.3- dimethylbutoxykarbonyl, a 2-ethylbutoxykarbonyl, (Ci-4 alkoxy)karbonyl, zejména ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, butoxykarbonyl a isobutoxykarbony1 a nejvýhodnější je methoxykarbony1;
Ci-6 acylamino, kde C1-6 acyl je shodný s definicí a příklady uvedenými pro R1 d ;
C1-6 alkansulfonylamino, kde C1-6 alkansulfony1 je shodný s výše uvedenou definicí a příklady;
Ci~6 halogenalkansulfonylamino, kde Ci-β halogenalkansulfonyl je shodný s výše uvedenou definicí a příklady;
amino, kyano; a alkylendioxy shodné s definicí a příklady uvedenými pro R4a
Ci-β alkylen (vytvářející cykloalkyl kondenzovaný s arylem nebo heterocyklem), kterákoliv alkylenová skupina dle definice a příkladů pro alk a vyšší, např. hexamethylen a oktamethylen.
Kde R1 d je alkyl, jde o Ci-e alkyl, shodný s definicí a příklady pro R3c.
Kde R1 d je acyl, jde např. o skupiny:
alifatický acyl, výhodně C1-20 alkanoyl, ještě a nejvýhodněji Ci-4 alkanoyl, (např. formy!, propionyl, butyryl, isobutyryl, pivaloyl, hexanoyl, heptanoyl, pktanoyl, tridekanoyl, palmitoyl a je acetyl), (např.
i sovaleryl, myristoyl, nejvýhodnější halogenacety1 trichloracetyl
Ci - 25 alkanoyl, výhodněji výhodněji C1-6 alkanoyl acetyl, valeryl, lauroy1, stearoyl,
C2-β halogenalkanoyl, zejména chloracetyl, dichloracety1, a trifluoracetyl); nižší alkoxyalkanoyl, tj. (Ci-5 alkoxy)(C2-6 alkanoyl), výhodně (C1-3 alkoxy)acetyl (např. methoxyacetyl); nebo nenasycený analog uvedených skupin, zejména • · · · » · · · > · · · • · · · · · • ·
C3-6 alkenoyl nebo C3-6 alkinoyl [např. akryloyl, methakryloyl, propiolyl, krotonoyl, isokrotonoyl a (E)-2-methyl-2-butenoyl];
• ·· · ·· aromatický acyl, výhodně (Ce-14 aryljkarhonyl, výhodněji (C6-10 aryl)karbonyl, ještě výhodněji (Ce aryl)karhonyl nebo (C10 ary1)karbony1, nejvýhodněji (Ce aryl)karbony!
a jde o karbocyklickou substituovanou 1 až 5, volenými výhodně: α-naftoy1 skupinu nesubstituovanou nebo výhodně 1 až 3 substituenty ze skupiny výše uvedených substituentů Ω, nesubstituovaná skupina (jako benzoyl, a β-naftoyl); halogenovaný arylkarbonyl (jako
2-brombenzoy1 substituovaný C1- 4 alkylem arylkarbonyl a 4-chlorbenzoy1); arylkarbonyl nižším alkylem, tj. C1-5 alkylem, výhodně (jako 2,4,6-trimethylbenzoyl a 4-toluoyl); substituovaný nižším alkoxylem, tj.
C1-5 alkoxylem, výhodně C1-4 alkoxylem (jako 4-anisoyl);
arylkarbonyl 4-nitrobenzoy1 subst i tuovaný substituovaný nitroskupinou (jako a 2-nitrobenzoy1); arylkarbonyl nižším alkoxykarbonylem, tj.
C2-e alkoxykarbonylem [jako 2~(methoxykarbonyl)benzoyl]; nebo arylkarbonyl substituovaný arylem, kde aryl má výše definovaný význam za podmínky, že pokud je tento aryl substituován dalším arylem, další aryl již není substituován arylem (např. 4-fenylbenzoyl);
alkoxykarbonyl, zejména C2- 5 alkoxykarbonyl,
C2-7 alkoxykarbonyl, výhodněji nesubstituovaný (jako methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, t-butoxykarbony1 a isobutoxykarbonyl) nebo substituovaný halogenem nebo trojnásobně substituovaným silylem, např. tri(nižší alkyl)silyl, (např. 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl a 2-trimethylsilylethoxykarbony1);
alkenylkarbonyl, tj. (C2-4 alkeny1)karbony1 allyloxykarbonyl); a (C2-6 alkenyl)karbony1, výhodně (jako vinyloxykarbony1 a
4 4
4 4 4 ·· · · 4 4
4·· · ··· · · 4 · • · 4 4 · 4 4444 · ··· 444 • 4 4 · 4 · · ·
4 · 4 ·· ·4 · · · · 4 aralkyloxykarbony1, kde aralkyl má níže definovaný význam a arylový kruh, pokud je substituován, nese výhodně dva nižší alkoxy nebo nitro skupiny (jako benzyloxykarbony1,
4-methoxybenzyloxykarbonyl,
3,4-dimethoxybenzyloxykarbony1, 2-nitrobenzyloxykarbonyl a 4-nitrobenzyloxykarbonyl).
Kde R1d je substituovaný 1 až substituovány jedním skupiny substituentů (Ί, aralkylových skupin jsou nejvýhodněji C1-2 alkyl nesubstituovanými (jako aralkyl, jde výhodně o C1-6 alkyl 3 aryly, které jsou rovněž případně nebo několika suubstituenty volenými ze definovaných výše. Výhodné příklady C1-4 alkyl, výhodněji C1-3 alkyl, substituovaný 1 až 3 aryly, benzyl, fenethyl, 1-fenylethyl,
3- fenylpropyl, α-naftylmethyl, β-naftylmethyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, α-naftyldifenylmethyl a 9-anthryImethy1) nebo substituovanými nižším alkylem, nižším alkoxylem, nitro, halogenem, kyano nebo C1-3 alkylendioxy, výhodně methylendioxy [jako 4-methylhenzy1, 2,4,6-trimethylbenzy1,
3,4,5-trimethylbenzy1, 4-methoxybenzyl, 4-methoxyfenyldifenylmethyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl,
4- chlorbenzoyl, 4-brombenzoyl, 4-kyanobenzoyl, 4-kyanobenzyldifenylmethyl, bis(2-nitrofenyl)methyl a piperonyl].
Kde R1 d je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, jde o karbocyklický Ce- 14 aryl, výhodně C6- 1 o aryl, nejvýhodněji C6 aryl nebo C1o aryl. Skupina je tvořena jedoduchým aromatickým kruhem nebo několika kondenzovanými aromatickými kruhy. Skupina je nesubstítuovaná nebo substituovaná jedním nebo několika substituenty volenými ze skupiny výše uvedených substituentů Π. Počet substituentů není omezen, vyjma omezení daného počtem vhodných substituovatelných poloh nebo omezení sférického. Substituované aromatické heterocykly obvykle obsahují 1 až 3 substituentů. Příklady nesubstituovanýeh skupin jsou fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, indenyl, fenantrenyl a anthracenyl, výhodné jsou fenyl a naftyl, nejvýhodnějši je • · ♦ ·
- 24 • · · ·
Příklady substituovaných skupin jsou 2-methoxyfeny1, fenyl
3-methoxyfeny1,
2,3-dimethoxyfenyl, 3,5-d imethoxyfenyl,
2.4- dimethoxyfenyl,
3.4- dimethoxyfeny1, 3,4,5-triraethoxy4-methoxyfenyl,
2,5-dimethoxyfeny1,
2,6-dimethoxyfenyl, fenyl, 2,4,5-trimethoxyfenyl, 2,3,4-trimethoxyfeny1,
2.3.5- trimethoxyfenyl, 2,3,6-trimethoxyfeny1, 2,4,6-trimethoxyfeny1, 2-ethoxyfeny1, 3-ethoxyfeny1, 4-ethoxyfeny1, 2-isopropoxyfenyl, 3-isopropoxyfenyl, 4-isopropoxyfeny1,
2-methylfenyl, 3-methylfeny1, 4-methylfeny1, 2,4-dimethylfenyl, 2,3-dimethylfeny1, 2,5-dimethylfenyl,
3.4- dimethylfeny1, 3,5-dimethylfenyl, 2,6-dimethylfenyl,
3.4.5- trimethylfenyl, 2,4,5-trimethylfenyl, 2,3,4-trimethy1fenyl, 2,3,5-trimethylfenyl, 2,3,6-trimethylfenyl,
2.4.6- trimethylfenyl, 2-chlorfeny1, 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 2,4-dichlorfenyl, 2,3-dichlorfeny1, 2,5-dichlorfenyl,
3.4- dichlorfenyl, 3,5-dichlorfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 3,4,5-trichlorfenyl, 2,4,5-trichlorfeny1,
2.3.4- trichlorfenyl, 2,3,5-trichlorfenyl, 2,3,6-trichlorfenyl, 2,4,6-trichlorfenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl,
4-fluorfeny1, 2,4-difluorfenyl, 2,3-difluorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 3,5-difluorfenyl, 2,6-difluorfenyl,
3.4.5- trifluorfeny1, 2,4,5-trifluorfeny1, 2-trifluormethylfenyl, 3-trifluormethylfeny1, 4-trifluormethylfeny1,
2,4-bis(tri fluormethyl)feny1, 2,3-bis(trifluormethyl)feny1,
3,4-bís(tri fluormethy1)fenyl 2,6-bi s(tri fluormethyl)feny1
3,5-bis(tri fluormethyl)fenyl,
3,4,5-tri s(trifluormethyl)fenyl, 2,4,5-tris(trifluormethyl)feny1, 2-acetamidofeny1, 3~acetamidofeny1, 4-acetamidofenyl, 2-methoxykarbonylfenyl,
3-methoxykarbonylfenyl a 4-methoxykarbonylfenyl.
Kde A2d je benzenový kruh substituenty výhodně voleny definované výše.
s nejvýše 5 substituenty, jsou ze skupiny substituentů Ω,
Výhodné příklady sloučenin obecného vzorce IV zahrnují:
• · · · · · · • · 9 9 9 9
9999 9 999
9 999 99999
9 9 9 9 9
99 9 99 9 9 9
99 (2) Sloučeniny popsané v bodě (1), kde A1 d je substituovaná nebo nesubstituovaná, jednoduchá nebo kondenzivaná aromatická heterocyklická skupina obsahující 4 nebo méně heteroatomů volených ze skupiny kyslík, síra a dusík.
(3) Sloučeniny popsané v bodě (1) nebo (2), kde A1 d je skupina obecného vzorce a, b nebo c:
(b)
(c) kde R4d a R5d jsou nezávisle vodík, alkyl nebo substituovaný či nesubstituovaný aryl; nebo R4d a R5d spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou navázány, vytvářejí benzenový kruh, přičemž každý uhlík benzenového kruhu je případně substituován či nesubstituován; a ve skupině obecného vzorce a je Xd kyslík nebo síra.
(4) Sloučeniny popsané v bodě (3), kde R4d a R5d jsou nezávisle vodík, alkyl nebo substituovaný či nesubstituovaný fenyl.
(5) Sloučeniny popsané v bodě (3), kde R4d a R5d jsou součástí skupiny obecného vzorce d:
R?(rV, (d) kde R6d a R7d jsou nezávisle vodík, halogen, substituovaný či
0 0 0 ·· · 0 0 0 0 • · · 0 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0 · 00 0
0 0 · 0 0 0000 0 000 000
000000 0 0 000000 00 0 00 00 nesubstituovaný alkyl nebo alkoxy.
(6) Sloučeniny popsané v bodě (5), kde R4d a R5d jsou současně vodík.
(7) Sloučeniny popsané v kterémkoliv z bodů (1) až (6), kde A2 d je skupina obecného vzorce e:
kde R8d a R9d jsou nezávisle vodík, halogen, substituovaný či nesubstituovaný alkyl nebo alkoxy.
(8) Sloučeniny popsané v bodě (7), kde R8d a R9d jsou současně vodík.
(9) Sloučeniny popsané v bodě (1) obecného vzorce f:
.Id
R- Xd o
Ald-Ň-(CH2)nd-O^^^/CH-C—f S^NH ¥
(f) [kde A1 d, R1 d, R2d , R3d a nd mají stejný význam jako v obecném vzorci IV v bodě (1) a R8d a R9d mají stejný význam jako v obecném vzorci e v bodě (7)] a jejich farmaceuticky při jatelné sol i.
(10) Sloučeniny popsané v kterémkoliv z bodů (1) až (9), kde nd je celé číslo 2 nebo 3.
• Φ · · φ· φ · · «· • · · ··· e · · φ • · · · φ φ φ φ φ φφ φ φ · · · φ φ Φ··· · ·ΦΦ φφφ φ φ · · φ · φ φ φφφ φ φφ φφ φ φφ φφ
- 27 (11) Sloučeniny popsané v kterémkoliv z bodů (1) až (10), kde R1d je methyl.
(12) Sloučeniny popsané v bodě (1) volené ze skupiny:
i) 5-(4-{2-[N-methyl-N-(2-benzothiazolyi)amino]ethoxy}benzyl)thiazolidin-2,4-dion, ii) 5-(4-(2-(N-methyl-N-(2-pyrimidinyl)amino]ethoxy}benzyl)thiazolidin-2,4-dion, iii) 5-(4-{2-[N-methyl-N-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)amino]ethoxy}benzyl) thiazolidin-2,4-dion, iv) 5—(4—[2-(N-methyl-N-thiazol-2-ylamino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion, v ) 5-(4-(2-[N-methy1-N-(4-fenylthiazol-2-yl)amino]ethoxy}benzyl)thiazolidin-2,4-dion, vi) 5-(4-(2-(N-methy1-N-(4-fenyl-5-methylthiazo1-2-yl)amino]ethoxy}benzyl)thiazolidin-2,4-dion, vii) 5-(4-{2~(N-methyl-N-(4-methy1-5-fenylthiazol-2-yl)amino]ethoxy}benzyl)thiazolidin-2,4-dion, viii) 5-(4-{2-[N-methyl-N-(5-fenyloxazol-2-yl)amino]ethoxy}benzyl)thiazolidin-2,4-dion, ix) 5-(4-(2-(N-methy1-N-(4,5-dimethyloxazol-2-y1)amino]ethoxy}benzyl)thiazolidin-2,4-dion,
x) 5-(4-(2-(2-pyrimidinylamino)ethoxy]benzy1}thiazolidin-2,4-dion, xi) 5-(4-(2-(N-acetyl-N-pyrimidin-2-ylamino)ethoxy(benzyl}00 ·· 00 0 00 00 • 00 000 0000
0000 0 000 0 00 0
0 0 0 0 0 0000 0 000 000
000000 0 0 000000 00 0 00 00
- 28 thiazolidin-2,4-dion, xii) 5-(4-{2-[N-(2-benzothiazolyl)-N-benzylamino]ethoxy}benzyl)thiazolid in-2,4-dion, xiii) 5-(4-(3-(N-methy1-N-(2-benzoxazolyl)amino]propoxy}benzyl)thiazolidin-2,4-dion, xiv) 5-(4-(2-(N-methy1-N-pyri d-2-ylamino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion, (označovaný jako rosiglitazon)· (13) Sloučenina popsaná v bodě (1), 5-{4-[2-(N-methyl-N-pyrid-2-ylamino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion, (rosiglitazon).
Definice substituentů R4d, R5d, R6d, R7d, R8d a R9d v bodech (2) až (11) jsou podrobněji uvedeny v japonské patentové přihlášce Kokai č. Hei 1-131169 nebo U.S. patentech č. 5 002 953, 5 194 443, 5 232 925 nebo 5 260 445, uvedeno v odkazech.
(V) japonská patentová přihláška Kokai č. Hei 9-48779 a evropská patentová publikace č. 0 708 098A:
(1) deriváty oxirau obecného vzorce V:
xe-c .R le 'N-O-R
2e
(V) a jejich farmaceuticky přijatelné soli;
·· ·· ·· ♦ ·♦ • · · · · ♦ · · · ·
4 94 4 9 4 4 4 9 4 9
444 4 4444 9 ··· ·«· ······ 4 9
444 4 44 44 4 44 49
R1 ® je přímý nebo rozvětvený Ci-e alkyl,
R2® je přímý nebo rozvětvený C2- 6 alkylen,
R3e je přímý nebo rozvětvený C1-6 alkyl; rozvětvený Ci~4 alkoxy; přímý nebo C1-4 alkylthio; halogen, nitro, amino, přímý nebo rozvětvený raono(Ci-4 alkyl)amino; přímý nebo rozvětvený di(Ci-4 alkyl)amino; C6- 1 o aryl; nebo C7 - 1 2 aralkyl, přímý nebo rozvětvený
X® je Ce-ίο aryl nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 3 substituenty a, definovanými níže, nebo heteroaromatická skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty a, definovanými níže, substituenty a jsou C1-e alkyl, (i i)
C1-4 halogenalky1, (iii) rozvětvený C1-4 acyloxy, C-ι - 4 alkoxy , (vi )
C1-4 alkylendioxy, nebo rozvětvený nebo nebo (iv) (i) přímý přímý hydroxy, (v) přímý nebo (vii) C7-12 aralkyloxy, C1-4 alkylthio, (ix) rozvětvený rozvětvený přímý nebo přímý nebo rozvětvený rozvětvený (viii) přímý přímý nebo halogen, (xi) nitro, rozvětvený rozvětvený (xvi) nejméně (xvi i ) rozvětvený C1-4 alky1sulfonyl, (x) (xii) amino, (xíii) přímý nebo mono(Ci-4 alkyl)amino, (xiv) přímý nebo di(Ci-4 alkyl)amino, (xv) C7- 12 aralkyl,
C6-10 aryl nesubstituovaný nebo substituovaný jedním ze substituentů β definovaných níže,
Ce -1 o aryloxy nesubstituovaný nebo substituovaný nejméně jedním ze substituentů β definovaných níže, (xviii) C6- 1 o arylthio nesubstituovaný nebo substituovaný nejméně jedním ze substituentů β definovaných níže, (xix) C6-1 o arylsulfonyl nesubstituovaný nebo substituovaný nejméně jedním ze substituentů β definovaných níže, (xx) Ce-ίο arylsulfonylamino nesubstituovaný nebo substituovaný nejméně jedním ze substituentů β ·· ·· • · <
• · ·# • · • 9 ···· 99
9
9
99
9 9
9 9
999 999
9
99 definovaných níže a jehož dusík aminoskupiny je nesubstituovaný nebo substituovaný přímým nebo rozvětveným Ci-e alkylem, (xxi) heteroaromatická skupina, (xxii) heteroaryloxy, (xxiíi) heteroarylthio, (xxiv) heteroarylsulfonyl, (xxv) heteroaromatická sulfonylamino skupina, kde dusík aminoskupiny je nesubstituovaný nebo substituovaný přímým nebo rozvětveným Ci-e alkylem;
substituenty β jsou přímý nebo rozvětvený C1-6 alkyl, přímý nebo rozvětvený Ci - 4 halogenalky1, přímý nebo rozvětvený C1-4 alkoxy, halogen a přímý nebo rozvětvený Ci-4 alkylendioxy;
Y® je kyslík, síra nebo >N-R4® (kde R4® je vodík, přímý nebo rozvětvený C1-6 alkyl, přímý nebo rozvětvený Ci-e acyl); a
Z® je 2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenylmethy1, 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl, 2,4-dioxooxazolidin-5-ylmethyl nebo 3,5-dioxooxazolidin-2-ylmethy1.
Sloučeniny obecného vzorce V jsou podrobněji popsány, tj. definice R1®, R2®, R3 ® , R4 ® , α, β, X®, Y® a Z® , druhy farmaceuticky přijatelných solí, způsob přípravy sloučenin obecného vzorce V, příklady sloučenin a příklady příprav, v japonské patentové přihlášce Kokai č. Hei 9-48779 a evropské patentové publikaci č. 0 708 098A, uvedeny v odkazech.
Například, kde substituenty R3®, α nebo β jsou C1-4 alkoxy nebo halogen, nebo kde substituenty R3® nebo α jsou mono- nebo dialkylamino, jde o skupiny, jejichž definice a příklady jsou uvedeny u substituentů x.
Kde substituenty R3®, α nebo β jsou alkylendioxy, jde o skupiny, jejichž definice a příklady jsou uvedeny u substituentů R4a a R5a.
• 4 ·· ·· 4 44 44
4 4 444 4444
4444 4 4 4 4 4 44 4
4 4 4 4 4444 4 ·44 444
444444 4 4
4444 44 44 4 44 44
- 31 Kde substituenty R3® nebo a jsou alkylthio, jde o skupiny, jejichž definice a příklady jsou uvedeny u substituentů W2c .
Kde substituenty R3®, α , 6 nebo R4® jsou Cí-β alkyl, jde o skupiny, jejichž definice a příklady jsou uvedeny u substituentů R3c.
Kde substituenty X® nebo a jsou heteroaromatická skupina, jde o heterocyklické aromatické skupiny, jejichž definice a příklady jsou uvedeny u substituentů A1 d .
Kde substituenty R3e nebo a jsou aralkyl, nebo R3e, X® nebo a jsou aryl, jde o skupiny, jejichž definice a příklady jsou uvedeny u substituentů R1 d .
Kde substituenty R2e jsou přímý nebo rozvětvený C2-6 alkylen, lze je volit z alkylenových skupin, jejichž definice a příklady jsou uvedeny u substituentů alk.
Kde substituenty a nebo β jsou halogenalky1, je alkylová část přímý nebo rozvětvený Ci-s alkyl, výhodně C1-3 alkyl. Počet halogenových atomů není omezen, vyjma počtem vhodných poloh; avšak obecně jsou
Příklady trifluormethyl, trichlormethyl, dibrommethyl, fluormethyl, chlormethyl, brommethyl, jodmethyl, 2,2,2-trichlorethy1, 2,2,2-trifIprethy1, 2-bromethyl,
2-chlorethyl , 2-f iiorethy 1, 2-jodethyl, 2,2-dibromethy1, subst i tuovatelných halogenové atomy výhodné 1 až 3 takovýchto skupin jsou: difluormethyl, dichlormethy1,
3- brompropyl,
4- brombutyl,
5- brompenty1,
3- chlorpropyl,
4- chlorbuty1,
5- chlorpenty1,
3-fluorpropy1, 4-fluorbutyl,
5-fluorpentyl ,
3-jodpropyl, 4-jodbutyl,
5-jodpentyl,
6-bromhexyl, 6-chlorhexyl, 6-fluorhexyl a 6-jodhexyl, z nichž výhodné jsou trifluormethyl, 2-bromethyl, 2-chlorethyl a 2-f1uorethy1.
Kde substituenty a jsou acyloxy, jde o přímý nebo • · • · · • 999·
- 32 • 9 · 9
9 9 • 9 9
9
99 rozvětvený alifatický C1-4 acyloxy. Příklady takovýchto skupin jsou: formyloxy, acetoxy, propionyloxy, hutyryloxy a isobutyryloxy.
Kde substituenty α představují aralkyloxy, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, arylsulfonylamino, heteroaryloxy, heteroarylthio, heteroarylsulfonyl nebo heteroarylsulfonylamino, jde skupiny, jejíž definice a příklady jsou uvedené výše .
Kde substituenty α jsou acyl, jde alifatickou nebo kařbocyklickou aromatickou Cí-β skupinu. Příklady takovýchto skupin jsou:
alifatické acyly, výhodně Cí-β alkanoyl, výhodněji Cí-β alkanoyl, nejvýhodněji Cí - 4 alkanoyl, jako formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pivaloyl, valeryl, isovaleryl, hexanoyl, heptanoyl a oktanoyl, z nichž nejvýhodnější je acetyl; C2-6 halogenalkanoy1, zejména halogenacetyly, jako chloracetyl, dichloracetyl, trichloracety1, a trifluoracety1; nižší (C1-5 alkoxy) (C2-6 alkanoyl), výhodně (C1-3 alkoxy)acetyl jako methoxyacety1; a nenasycená analoga těchto skupin, zejména C3-6 alkenoyl nebo C3-6 alkinoyl jako akryloyl, methakryloy1, propiolyl, krotonoyl a (E)-2-methy1-2-butenoyl; a aromatický acyl, výhodně arylkarbonyl jako benzoyl, α-naftoyl a β-naftoyl; halogenovaný arylkarbonyl jako 2-bromhenzoy1 a 4-chlorbenzoyl; arylkarbonyl substituovaný nižším alkylem jako 4-toluoyl; arylkarbonyl substituovaný nižším alkoxylem jako 4-anisoyl;
substituovaný nitroskupinou jako a 2-nitrobenzoy1; arylkarbonyl nižším alkoxykarbonylem jako arylkarbonyl 4-ni trobenzoy1 substituovaný
2-(methoxykarbony1)benzoyl.
4444 *· ·· 4 44
4 4 4 4 4 4
444 4 444 4 44
444 4 4444 4 444
4 4 4 4 · 4
44 4 44 44
- 33 Výhodné příklady sloučenin obecného vzorce V zahrnují:
(2) Sloučeniny popsané v bodě (1), kde R1e je vodík nebo přímý či rozvětvený C1-4 alkyl.
(3) Sloučeniny popsané v bodě (1), kde R16 je vodík nebo přímý či rozvětvený Ci - 3 alkyl.
(4) Sloučeniny nebo ethyl. popsané v bodě (1), kde ! R1 e je vodík, methyl
(5) Sloučeniny ethyl. popsané v bodě (1), kde R1 ® je methyl nebo
(6) Sloučeniny rozvětvený C2- 5 popsané v bodě (1), alkylen. kde R2e je přímý či
(7) Sloučeniny rozvětvený C2 - 3 popsané v bodě (1), alkylen. kde R2e je přímý či
(8) Sloučeniny trimethylen nebe popsané v bodě (1), 1 methylethylen. kde R2® je ethylen,
(9) Sloučeniny popsané v bodě (1), kde R2® je ethylen.
(10) Sloučeniny popsané v bodě (1), kde R3 e je vodík, přímý či
rozvětvený C1- 4 nebo halogen. alkyl, methoxy, ethoxy, methylthio, ethylthio
(11) Sloučeniny popsané v bodě (1), kde R3 ® je vodík.
(12) Sloučeniny popsané v bodě (1), kde X® je Ce- 10 aryl
nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 3 substituenty
volenými ze skupiny substituentů a. nebo heteroaromatická
skupina obsahující 5 až 10 atomů (tvořená jedním nebo dvěma kruhy), z nichž 1 až 3 jsou heteroatomy volené ze skupniy dusík, kyslík a síra a která je nesubstituovaná nebo ** ·· > · · · » *4 * • 4 4 · · 4
94*4 ·· až 3 substituenty volenými ze skupiny • * • · * • *444 4 * · substituovaná 1 substituentů α,
C1-4 alkoxy, (vi) přímý (vii) C7-i 2 aralkyloxy, Ci-4 alkylthio, (ix) Ci-4 alkylsulfonyl, (x) substituentů nesubstituovaný substituentů β nesubst i tuovaný substituentů β nesubsti tuovaný (xv) nejméně fenylthio jedním ze fenylsulfonyl jedním ze substituenty α jsou (i) přímý nebo rozvětvený C1-6 alkyl, (ii) přímý nebo rozvětvený C1-4 halogenalky1, (iii) hydroxy, (iv) přímý nebo rozvětvený C1-4 acyloxy, (v) přímý nebo rozvětvený nebo rozvětvený C1-4 alkylendioxy, (viii) přímý nebo rozvětvený přímý nebo rozvětvený halogen, (xi) C7-12 aralkyl, (xii) fenyl nesubstituovaný nebo substituovaný nejméně jedním ze substituentů β definovaných níže, (xiii) fenoxy nesubstituovaný nebo substituovaný nejméně jedním ze definovaných níže, (xiv) nebo substituovaný nejméně definovaných níže nebo substituovaný definovaných níže, (xvi) fenylsulfonylamino nebo substituovaný nejméně jedním ze substituentů β definovaných níže a jehož dusík aminoskupiny je nesubstituovaný nebo substituovaný přímým nebo rozvětveným Ci-β alkylem, (xvii) furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyridyloxy, pyridylthio nebo pyridylsulfonyl, (xviii) imidazolyl, kde dusík je nesubstituovaný nebo substituovaný přímým nebo rozvětveným C1-6 alkylem a/nebo (xix) pyridylsulfonylamino, kde dusík aminoskupiny je nesubstituovaný nebo substituovaný přímým nebo rozvětveným C1-6 alkylem; a substituenty β jsou přímý nebo rozvětvený Ci~6 alkyl, přímý nebo rozvětvený C1-4 halogenalkyl, přímý nebo rozvětvený C1-4 alkoxy, halogen a přímý nebo rozvětvený
C1-4 alkylendioxy;
(13) Sloučeniny popsané v bodě (1), nesubstituovaný nebo substituovaný 1 volenými ze skupiny substituentů a, kde X® je Ce-ίο aryl až 3 substituenty nebo heteroaromatická až 10 atomů (tvořená jedním . až 3 jsou heteroatomy volené síra a která je nesubstituovaná nebo až 3 substituenty volenými ze skupiny skupina obsahující kruhy), dusík, z nichž kyslík substituovaná 1 substituentů a,
00 • 0·
0 00
0 4
0 4
0000 00
0 * 0 > 0 0 0
I 0 0 0
000 000 nebo dvěma ze skupiny substituenty a jsou (i) přímý nebo rozvětvený Ci-e alkyl, (ii) přímý nebo rozvětvený Ci-4 halogenalkyl, (iii) hydroxy, (iv) přímý nebo rozvětvený (v) přímý nebo nebo rozvětvený (viii) přímý nebo nebo rozvětvený nebo bróm, (xi) nesubstituovaný substituentů β nesubstituovaný substituentů β nesubstituovaný (xv) nejméně fenylsulfonyl jedním ze rozvětvený C1-4 alkanoyloxy,
Cí- 4 alkoxy, (vi) přímý Cí-4 alkylendioxy, (vii) C7-12 aralkyloxy, rozvětvený C1-4 alkylthio, (ix) přímý C1-4 alkyIsulfony1, (x) fluór, chlór
C7-12 aralkyl, (xii) fenyl nesubstituovaný nebo substituovaný nejméně jedním ze substituentů β definovaných níže, (xiii) fenoxy nesubstituovaný nebo substituovaný nejméně jedním ze substituentů β definovaných níže, (xiv) fenylthio nebo substituovaný nejméně jedním ze definovaných níže, nebo substituovaný definovaných níže, (xvi) fenylsulfonylamino nebo substituovaný nejméně jedním ze substituentů β definovaných níže a jehož dusík aminoskupiny je nesubstituovaný nebo substituovaný přímým nebo rozvětveným C1-6 alkylem, (xvii) furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyridyloxy, pyridylthio nebo pyridylsulfonyl, (xviii) imidazolyl, kde dusík je nesubstituovaný nebo substituovaný přímým nebo rozvětveným C1-6 alkylem a/nebo (xix) pyridylsulfonylamino, kde dusík aminoskupiny je. nesubstituovaný nebo substituovaný přímým nebo rozvětveným C1-6 alkylem; a substituenty β jsou přímý nebo rozvětvený C1-6 alkyl, přímý nebo rozvětvený C1-4 halogenalkyl, přímý nebo rozvětvený C1-4 alkoxy, halogen a přímý nebo rozvětvený C1-4 alkylendioxy;
0··
0« • 0 00 · • « · 0
0·· ·
0 0 0 0
0 0 0
0000 ·0 a
0 0 (14) Sloučeniny popsané v bodě (1), kde Xe je fenyl, naftyl, imidazolyl, oxazolyl, pyridyl, indolyl, chinolyl nebo isochinolyl, nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 3 substituenty volenými ze skupiny substituentů a, substituenty a jsou (i) přímý nebo rozvětvený C1-6 alkyl, (ii) přímý nebo rozvětvený C1-4 halogenalky1, (iii) hydroxy, (iv) rozvětvený Ci~4 alkanoyloxy, (v) přímý pnmý nebo rozvětvený C7-12 aralkyloxy,
C1- 4 alkylthio,
C1-4 alkylsulfonyl,
C1- 4 alkoxy, (vi i i) (ix) (x) (vi) přímý přímý methylendioxy, nebo (vii) nebo rozvětvený nebo rozvětvený bróm, (xi) fluór, chlór nebo nesubstituovaný nebo substituovaný nejméně jedním substituentem voleným ze skupiny methyl, trifluormethyl, methoxy, fluoro a methyledioxy, (xiii) fenoxy substituovaný nejméně jedním skupiny inethyl, tr if luormethyl, methyledioxy, (xiv) fenylthio substituovaný nejméně jedním skupiny methyl, trifluormethyl, methyledioxy, (xv) fenylsulfony1 substituovaný nejméně jedním ze skupiny methyl, trifluormethyl, a methyledioxy, (xvi) fenylsulfonylamino nebo substituovaný nejméně jedním
C7 -1 2 aralkyl, (xii) fenyl nesubstituovaný nebo substituentem voleným methoxy, fluoro a nesubstituovaný nebo substituentem voleným methoxy, fluoro a nesubstituovaný nebo substituentem voleným methoxy, fluoro nesubstituovaný ze ze substituentem voleným ze skupiny methyl, trifluormethyl, methoxy, fluoro a methyledioxy a jehož dusík aminoskupiny je nesubstituovaný nebo substituovaný přímým nebo rozvětveným C1-6 alkylem, (xvii) furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyridyloxy, pyridylthio nebo pyridylsulfony1, (xviii) imidazolyl, kde dusík je nesubstituovaný nebo substituovaný přímým nebo rozvětveným C1-6 alkylem a/nebo (xix) pyridylsulfonylamino, kde dusík aminoskupiny je nesubstituovaný nebo substituovaný přímým nebo rozvětveným C1-6 alkylem.
(15) Sloučeniny popsané v bodě (1), kde X® je fenyl, naftyl oxazolyl, pyridyl, indolyl, chinolyl nebo nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 3 • 1 44 • · • ··· • 4 4 4» • · » · • 44« 44 I • » 4444
44 · · 4 • · · · • »44 4·· • 4
44 imidazolyl, i sochinolyl, substituenty volenými ze skupiny substituentu a, přímý nebo rozvětvený substituenty a jsou (i) přímý nebo rozvětvený C1-6 alkyl, (ii) přímý nebo rozvětvený Ci-4 halogenalky1, (iii) hydroxy, (iv) rozvětvený Ci- 4 alkanoyloxy, (v) přímý nebo Ci~4 alkoxy, (vi) methylendioxy, benzyloxy, fenethyloxy nebo naftylmethyloxy, (vii) přímý nebo rozvětvený Ci-4 alkylthio, (viii) přímý nebo rozvětvený
C1-4 alkylsulfonyl, (ix) fluór, chlór nebo bróm, (x) benzyl, (xi) fenyl nesubstituovaný nebo substituovaný nejméně jedním substituentem voleným ze skupiny methyl, trifluormethy1, methoxy, fluoro a methyledioxy, (xii) fenoxy nesubstituovaný nebo substituovaný nejméně jedním substituentem voleným ze trifluormethy1, methoxy, fluoro (xiii) fenylthio, fenylsulfonyl,
N-methylfenylsulfonylamino, furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyridyloxy, pyridylthio, pyridylsulfony1, pyridylsulfonylamino a/nebo (xiv) imidazolyl, kde dusík je nesubstituovaný nebo substituovaný přímým nebo rozvětveným Ci-e alkylem.
skupiny methyl, a methyledioxy, fenylsulfonylamino, (16) Sloučeniny popsané v bodě (1), kde X® je fenyl, naftyl, pyridyl, indolyl, chinolyl nebo ísochinolyl, nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 3 substituenty volenými ze skupiny substituentu a, substituenty a jsou (i) přímý nebo rozvětvený C1-3 alkyl, (ii) trifluormethyl, difluormethyl, fluormetbyl, hydroxy, formyloxy nebo acetoxy, (iii) přímý nebo rozvětvený C1-3 alkoxy, (iv) methylendioxy, benzyloxy, methylthio, ethylťhio, methylsulfonyl nebo ethylsulfonyl, (v) fluór, chlór nebo bróm, (vi) benzyl, fenyl, 4-methylfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 4-methoxyfeny1, 4-fluorfenyl, 3,4-methylendioxyfenyl, fenoxy, fenylsulfony1, fenylsulfonylamino, fenylthio,
N-methylfenylsulfonylamino, furyl, thienyl, oxazolyl, • · · · ·
thiazoly1, imidazolyl,
N-methylimidazolyl pyridyl ·· pyridyloxy, pyridylthio, pyridylsulfonyl, pyridylsulfonylamino a/nebo N-methylpyridy1sulfonylamino.
(17) Sloučeniny popsané v bodě (1), kde X® je fenyl, naftyl, pyridyl, chinolyl nebo isochinolyl, nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 3 substituenty volenými ze skupiny substituentů a, substituenty a jsou methyl, ethyl, isopropyl, trifluormethyl, hydroxy, acetoxy, methoxy, ethoxy, ísopropoxy, methylendioxy, benzyloxy, methylthio, ethylthio, methylsulfonyl, ethylsulfony1, chlór, benzyl, fenyl, fenoxy, fenylthio, fenylsulfonyl, fenylsulfonylamino, N-methyIfenylsulfonylamino, pyridyl, pyridyloxy, pyridylthio, pyridylsulfonyl, pyridylsulfonylamino a/nebo N-methylpyridylsulfonylamino.
(18) Sloučeniny popsané v bodě (1), kde X® je fenyl nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 3 substituenty volenými ze skupiny substituentů a, substituenty a jsou methyl, hydroxy, acetoxy, chlór, benzyl, fenyl, fenoxy, fenylthio, fenylsulfonyl, fenylsulfonylamino, N-methylfenylsulfonylamino, pyridyl, pyridyloxy, pyridylthio a/nebo pyridylsulfonyl.
(19) Sloučeniny popsané v bodě (1), kde X® je pyridyl nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 3 substituenty volenými ze skupiny substituentů a, substituenty a jsou methoxy, ethoxy, isopropoxy, benzyloxy methylthio, ethylthio, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, benzyl, fenoxy, fenylthio, fenylsulfonyl, fenylsulfonylamino a/nebo N-methylfenylsulfonylamino.
(20) Sloučeniny popsané v bodě (1), kde Y® je kyslík, síra nebo skupina >N-R4® (kde R4® je vodík, přímý nebo rozvětvený ··· ··· · · · · ···· · ··· · · · · • · · · · · ···· · ··· ··· ······ · · ······ ·· · ··
- 39 Ci-3 alkyl, přímý nebo rozvětvený C2 - 5 alkanoyl).
(21) Sloučeniny popsané v bodě (1), kde Y® je kyslík.
(22) Sloučeniny popsané v bodě (1), kde Ze je
2,4-dioxothiazolidin-5-y1methyl, 2,4-dioxooxazoli din- -5-
-ylmethyl nebo 3, 5-dioxooxazolidin -2-yl -methyl.
(23) Sloučeniny popsané v bodě (1), kde Z® je
2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl nebo 2,4-dioxooxazoli din- -5-
-ylmethyl.
(24) Sloučeniny popsané v bodě (1), kde Z® je
2,4-dioxothiazolidin~5-ylmethyl.
(25) Sloučeniny popsané v bodě (1), kde R1® je vodík nebo přímý či rozvětvený C1-4 alkyl,
R2® je přímý či rozvětvený C2-5 alkylen,
R3® je vodík, přímý či rozvětvený C1-4 alkyl, methoxy, ethoxy, methylthio, ethylthio nebo halogen,
X® je Ce-ίο aryl nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 3 substituenty volenými ze skupiny substituentů a, nebo heteroaromatická skupina obsahující 5 až 10 atomů (tvořená jedním nebo dvěma kruhy), z nichž 1 až 3 jsou heteroatomy volené ze skupiny dusík, kyslík a síra a která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty volenými ze skupiny substituentů a, substituenty a jsou (i) přímý nebo rozvětvený C1-6 alkyl, (ii) přímý nebo rozvětvený C1-4 halogenalkyl, (iii) hydroxy, (iv) přímý nebo rozvětvený C1-4 acyloxy, (v) přímý nebo rozvětvený nebo rozvětvený C1-4 alkylendioxy, (viii) přímý nebo rozvětvený přímý nebo rozvětvený
C1-4 alkoxy, (vi) přímý (vii) C7-12 aralkyloxy, C1-4 alkylthio, (ix) nebo • · · · • · · · · • · · • · · • · ·· ·· substituentů nesubstituovaný substituentů β nesubst i tuovaný substituentů β nesubstituovaný fenylthio jedním ze fenylsulfony1 jedním ze
Ci-4 alkylsulfonyl, (x) halogen, (xi) C7- 12 aralkyl, (xii) fenyl nesubstituovaný nebo substituovaný nejméně jedním ze substituentů β definovaných níže, (xiii) fenoxy nesubstituovaný nebo substituovaný nejméně jedním ze β definovaných níže, (xiv) nebo substituovaný nejméně definovaných níže, (xv) nebo substituovaný nejméně definovaných níže, (xvi) fenylsulfonylamino nebo substituovaný nejméně jedním ze substituentů β definovaných níže a jehož dusík aminoskupiny je nesubstituovaný nebo substituovaný přímým nebo rozvětveným Ci-6 alkylem, (xvii) furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyrídyloxy, pyridylthio nebo pyridylsulfonyl, (xviii) imidazolyl, kde dusík je nesubstituovaný nebo substituovaný přímým nebo rozvětveným C1-6 alkylem a/nebo (xix) pyridylsulfonylamino, kde dusík aminoskupiny je nesubstituovaný nebo substituovaný přímým nebo rozvětveným C1-6 alkylem; a substituenty β jsou přímý nebo rozvětvený Ci-e alkyl, přímý nebo rozvětvený C1- 4 halogenalky1, přímý nebo rozvětvený
C1-4 alkoxy, halogen
C-ι - 4 alkylendioxy;
primy nebo rozvětvený
Y® je kyslík, síra nebo přímý nebo rozvětvený C2-5 alkanoyl) a skupina >N-R4e (kde R4e C1-3 alkyl, přímý nebo je vodík, rozvětvený
Ze je 2,4-dioxothiazolidin-5-y1methy1, 2,4-dioxooxazolidin-5-ylmethyl nebo 3,5-dioxooxazolidin-2-yl-methyl.
(26) Sloučeniny popsané v bodě (1), kde:
R1® je vodík nebo přímý či rozvětvený C1-4 alkyl,
R2® je přímý či rozvětvený C2-5 alkylen, • · • · · · · • ··· ·· · · • ·· ··
- 41 R3® je vodík,
Xe je Ce-io aryl nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 3 substituenty volenými ze skupiny substituentů a, nebo heteroaromatická skupina obsahující 5 až 10 atomů (tvořená jedním nebo dvěma kruhy), z nichž 1 až 3 jsou heteroatomy volené ze skupiny dusík, kyslík a síra a která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty volenými ze skupiny substituentů a, substituenty a jsou (i) přímý nebo rozvětvený Ci-e alkyl, (ii) přímý nebo rozvětvený C1-4 halogenalkyl, (iii) hydroxy, (iv) přímý nebo rozvětvený (v) přímý nebo nebo rozvětvený (viii) přímý nebo rozvětvený nebo nebo bróm, (xi) nesubstituovaný substituentů β nesubstituovaný substituentů β nesubstituovaný (xv) nejméně fenylsulfonyl jedním ze rozvětvený C1-4 alkanoyloxy,
Cí-4 alkoxy, (vi) přímý C1-4 alkylendioxy, (vii) C7-12 aralkyloxy, rozvětvený C1-4 alkylthio, (ix) přímý C1-4 alkylsulfony1, (x) fluór, chlór
C7-12 aralkyl, (xii) fenyl nesubstituovaný nebo substituovaný nejméně jedním ze substituentů β definovaných níže, (xiii) fenoxy nesubstituovaný nebo substituovaný nejméně jedním ze substituentů β definovaných níže, (xiv) fenylthio nebo substituovaný nejméně jedním ze definovaných níže, nebo substituovaný definovaných níže, (xvi) fenylsulfonylamino nebo substituovaný nejméně jedním ze substituentů β definovaných níže a jehož dusík aminoskupiny je nesubstituovaný nebo substituovaný přímým nebo rozvětveným C1-6 alkylem, (xvii) furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyridyloxy, pyridylthio nebo pyridylsulfonyl, (xviii) imidazolyl, kde dusík je nesubstituovaný nebo substituovaný přímým nebo rozvětveným C1-6 alkylem a/nebo (xix) pyridylsulfonylamino, kde dusík aminoskupiny je nesubstituovaný nebo substituovaný přímým nebo rozvětveným C1-6 alkylem; a ·· ·· ·· · ··· · · · ···· ···· · ··· · ·· · • · · · · · ···· · ··· ··· ······ · · ······ ·· · ·· ·· substituenty β jsou přímý nebo rozvětvený C1-6 alkyl, přímý nebo rozvětvený C1-4 halogenalkyl, přímý nebo rozvětvený C1-4 alkoxy, halogen a přímý nebo rozvětvený
Ci-4 alkylendioxy;
Y® je kyslík, a
Z® je 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethy1 nebo 2,4-dioxooxazolidin-5-ylmethy1.
(27) Sloučeniny popsané v bodě (1), kde:
R1 ® je vodík nebo přímý či rozvětvený C1-3 alkyl,
R2® je přímý či rozvětvený C2 - 3 alkylen,
R3® je vodík,
X® je fenyl, naftyl, imídazolyl, oxazolyl, pyridyl, indolyl, chinolyl nebo isochinolyl nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 3 substituenty volenými ze skupiny substituentů a, substituenty a jsou (i) přímý nebo rozvětvený C1-6 alkyl, (ii) přímý nebo rozvětvený C1-4 halogenalkyl, (iii) hydroxy, (iv) rozvětvený C1-4 alkanoyloxy, (v) přímý přímý nebo rozvětvený C7-12 aralkyloxy,
C1- 4 alkylthio,
C1-4 alkylsulfonyl,
C7-12 aralkyl, (xii) substituentem voleným ze
C1- 4 alkoxy, (viii) ( ix) (vi) přímý přímý (x) nebo nebo fluór, chlór nebo fenyl (případně skupiny methyl, nebo methylendioxy, (vii) rozvětvený rozvětvený bróm, (xi) subst i tuovaný trifluormethyl, methoxy, fluoro a methyledioxy), (xiii) fenoxy (fenyl případně ze skupiny methyl, methyledioxy), (xív) substituovaný substituentem voleným trifluormethyl, methoxy, fluoro fenylsulfony1 (fenyl případně substituovaný substituentem voleným trifluormethyl, methoxy, fluoro a fenylthio (fenyl případně ze skupiny methyl, a methyledioxy), (xv) ·· ·· > · · · » · · · • · · · · · • · ·· ·· substituovaný substituentem voleným ze skupiny methyl, trifluormethyl, methoxy, fluoro a methyledioxy), (xvi) fenylsulfonylamino (fenyl případně substituovaný substituentem voleným ze skupiny methyl, trifluormethyl, methoxy, fluoro a methyledioxy a dusík aminoskupiny je nesubstituovaný nebo substituovaný přímým nebo rozvětveným C1-6 alkylem), (xvii) furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyridyloxy, pyridylthio nebo pyridylsulfonyl, (xviii) imidazolyl, kde dusík je nesubstituovaný nebo substituovaný přímým nebo rozvětveným C1-6 alkylem a/nebo (xix) pyridylsulfonylamino, kde dusík aminoskupiny je nesubstituovaný nebo substituovaný přímým nebo rozvětveným C-ι - 6 alkylem ;
Y® je kyslík, a
Z® je 2,4-dioxothiazolidin-5-yImethy1.
(28) Sloučeniny popsané v bodě (1), kde:
R1® je vodík, methyl nebo ethyl,
R2® je ethylen, trimethylen nebo methylethylen,
R3® je vodík,
X® je fenyl, naftyl, imidazolyl, oxazolyl, pyridyl, indolyl, chinolyl nebo isochinolyl nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 3 substituenty volenými ze skupiny substituentů a, substituenty a jsou (i) přímý nebo rozvětvený Ci-e alkyl, (ii) přímý nebo rozvětvený C1-4 halogenalkyl, (iii) hydroxy, (iv) přímý nebo rozvětvený C1-4 alkanoyloxy, (v) přímý nebo rozvětvený C1-4 alkoxy, (vi) methylendioxy, benzyloxy, fenethyloxy nebo naftylmethyloxy, (vil) přímý nebo rozvětvený Ci-4 alkylthio, (viii) přímý nebo rozvětvený
C1-4 alkylsulfony 1, (ix) fluór, chlór nebo bróm, (x) benzyl, > · · · » · · · • · · · · · • · (xi) fenyl (případně substituovaný substituentem voleným ze skupiny methyl, trifluormethyl, methoxy, fluoro a methyledioxy), (xii) fenoxy (fenyl případně substituovaný substituentem voleným methoxy, fluoro a ze skupiny methyl, trifluormethyl, methyledioxy), (xiii) fenylthio, fenylsulfonyl, fenylsulfonylamino, N-methylfenylsulfonylamino, furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyridyloxy, pyridylthio, pyridylsulfonyl, pyridylsulfonylamino, N-methylpyridylsulfonylamino a/nebo (xiv) imidazolyl, kde dusík je nesubstituovaný nebo substituovaný přímým nebo rozvětveným C1-6 alkylem;
Ye je kyslík, a
Z® je 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl, (29) Sloučeniny popsané v bodě (1), kde:
R1® je vodík, methyl nebo ethyl,
R2 ® je ethylen, trimethylen nebo methylethylen,
R3 ® je vodík,
Xe je fenyl, naftyl, pyridyl, indolyl, chinolyl nebo isochinolyl nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 3 substituenty volenými ze skupiny substituentů a, substituenty a jsou (i) přímý nebo rozvětvený C1-3 alkyl, (ii) trifluormethyl, difluormethyl, fluormethyl, hydroxy, formyloxy nebo acetoxy, (iii) přímý nebo rozvětvený C1-3 alkoxy, (iv) methylendioxy, benzyloxy, methylthio, ethylthio, methylsulfonyl nebo ethylsulfonyl, (v) fluór, chlór nebo bróm, (vi) benzyl, fenyl, 4-methylfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 3,4-methylendioxyfenyl, fenoxy, fenylsulfonyl, fenylsulfonylamino, fenylthio,
N-methylfenylsulfonylamino, furyl, thienyl, oxazolyl,
- 45 N-methylimidazolyl, pyridylsulfonyl, ·* ♦· > · · 4 » · · 4 ··· ··<
• 4 ·· ·· isoxazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyridyloxy, imidazolyl, pyridylthio, pyridylsulfonylamino a/nebo N-methylpyridylsulfonylamino;
Y® je kyslík, a
Z® je 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl.
(30) Sloučeniny popsané v bodě (1), kde:
R1e je vodík, methyl nebo ethyl,
R2® je ethylen,
R3e je vodík,
X® je fenyl, naftyl, pyridyl, chinolyl nebo isochinolyl nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 3 substituenty volenými ze skupiny substituentů a, substituenty a jsou (i) methyl, ethyl, isopropyl, trifluormethyl, hydroxy, acetoxy, methoxy, ethoxy, isopropoxy, methylendioxy, benzyloxy, methylthio, ethylthio, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, chlór, benzyl, fenyl, fenoxy, fenylthio, fenylsulfonyl, fenylsulfonylamino,
N-methylfenylsulfonylamino, pyridyl, pyridyloxy, pyridylthio, pyridylsulfonyl, pyridylsulfonylamino a/nebo
N-methylpyridylsulfonylamino;
Y® je kyslík, a
Ze je 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl .
(31) Sloučeniny popsané v bodě (1), kde:
R1® je methyl nebo ethyl,
- 46 BBBB BB
BB BB ► Β Β B > Β Β ·
BBB BBB
Β B
BB BB
R2e je ethylen,
R3® je vodík,
Xe je fenyl nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 3 substituenty volenými ze skupiny substituentů a, substituenty a jsou methyl, hydroxy, acetoxy, chlór, benzyl, fenyl, fenoxy, fenylthio, fenylsulfonyl, fenylsulfonylamino, N-methylfenylsulfonylamino, pyridyl, pyridyloxy, pyridylthio a/nebo pyridylsulfonyl;
Y® je kyslík, a
Ζθ je 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl.
(32) Sloučeniny popsané v bodě (1), kde:
R1e je methyl nebo ethyl,
R2 θ je ethylen,
R3e je vodík,
Xe je pyridyl nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 3 substituenty volenými ze skupiny substituentů a, substituenty a jsou methoxy, ethoxy, isopropoxy, benzyloxy, methylthio, ethylthio, methyl sulfonyl, ethylsulfonyl, benzyl, fenyl, fenoxy, fenylthio, fenylsulfony1, fenylsulfonylamin a/nebo N-methylfeny1sulfonylamino;
Υθ je kyslík, a
Ze je 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl.
(33) Sloučeniny popsané v bodě (1) volené ze skupiny:
99 » 9 9
999
99 99
9 9 9
99999
9 9 ·
99
9 9 9
9 9 9
999 999
9
9· ··
i) 5-(4-{2-[(1-bifeny1-4'-ethyl iden)aminoxy]ethoxy}benzyl)thiazolidin-2,4-dion, ii) 5-(4-(2-((1-(4-fenylsulfony1fenyl)ethyl iden]aminoxy}ethoxy)benzyl]thiazoli din-2,4-dion, iii) 5-(4-(2-((1-(4-pyri d-21-ylfenyl)ethyl iden]ami noxy}ethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina A), iv) 5-(4-(2-((1-(4-pyrid-3’-ylfenyl)ethyl iden]aminoxy}ethoxy)benzyljthiazolidin-2,4-dion,
v) 5-(4-(2-((1-(4-pyrid-4’-ylfenyl)ethylidenJaminoxy}ethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion, vi) 5-(4-(2-((1-(2-feny1-5-pyri dy1)ethyl iden]aminoxy}ethoxy)benzyl}thiazolidin-2,4-dion, vii) 5-(4-(2-((1-(2-methoxy-5-pyridyl)ethyl iden]aainoxy}ethoxy)benzyl]thi azoli d in-2,4-dion, viii) 5-(4-(2-((l-(2-ethoxy-5-pyridyl)ethyli den(aminoxy}ethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion, ix) 5-(4-(2-((1-(2-isopřopoxy-5-pyridyl)ethyliden]aminoxy}ethoxy)benzyl(thiazolidin-2,4-dion a
x) 5-(4-(2-((1-(2-benzyl-5-pyridyl)ethyl i den]ami noxy}ethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion.
(VI) WO95/18125:
44 · 4
4 4
444 444
4
44
44 44
4 4 4 4
4444 4 4 • · 4 4 4 4
4 4 4 4
4444 44 44
kde :
Rf je aromatická uhlovodíková skupina případně substituovaná, cyklická alifatická uhlovodíková skupina případně substituovaná, heterocyklická skupina případně substituovaná, kondenzovaná heterocyklická skupina případně substituovaná nebo skupina obecného vzorce Via:
(Via) (kde R1 f je aromatická uhlovodíková skupina případně substituovaná, cyklická alifatická uhlovodíková skupina případně substituovaná, heterocyk1 ická skupina případně substituovaná, kondenzovaná heterocyklická skupina případně substituovaná, R2f a R3 f jsou stejné nebo odlišné a jsou vodík nebo nižší alkyl, Xf je kyslík, síra nebo sekundární aminoskupina);
R4f je vodík nebo nižší alkyl;
>0
0 0 0
0 0 0
000 000
0
00 ·« 00 ··
0 0 0 0 0000 0 0 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0
0000 00 0· 0 • · 0000
R5f je nižší alkyl;
pf a Qf jsou vodík nebo spolu tvoří vazbu;
a farmaceuticky přijatelné soli uvedených látek.
Sloučeniny obecného vzorce VI jsou podrobněji popsány, tj. definice Rf , R1 f , R2f, R3 f , R4f, R5f, pf a Qf , druhy farmaceuticky přijatelných solí, způsob přípravy sloučenin obecného vzorce VI, příklady sloučenin a příklady příprav, v W095/18125, uvedeno v odkazech.
Konkrétní příklady aromatických uhlovodíkových skupin Rf a R1 f zahrnují arylové skupiny, jejichž definice a příklady jsou uvedeny u substituentů R1 d .
Kde Rf kondenzovaná definice a Alternativně nebo R1 f jsou heterocyklická skupina nebo heterocyklická skupina, jde o skupiny, jejichž příklady jsou uvedeny u substituentů A1d. jsou Rf nebo R1f nearomatická heterocyklická skupina (výhodně nasycená), obsahující 5 až 7 až 3 jsou heteroatomy volené ze skupiny a síra, nejméně jeden je výhodně dusík, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, N-methylpiperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, oxazolidiny1, thiazolidinyl, diazolidinyl, oxolanyl, thiolanyl a perhydropyridy1.
atomů, z nichž dusík, kyslík Příklady skupin jsou
Kde Rf nebo R1f jsou cyklická alifatická uhlovodíková skupina, jde výhodně C3- 8 cykloalkyl, například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl, z nichž výhodnější jsou cyklopentyl a cyklohexyl. Alternativně jsou Rf nebo R1f cykloalkenyl, výhodně C3-8 cykloalkenyl, například cyklopentenyl, cyklohexenyl nebo cyklooktenyl.
Kterákoliv ze skupin Rf nebo R1f je substituovaná nebo nesubstituovaná. Pokud je substituovaná, je substituentem libovolná skupina běžně používaná v oblasti techniky, ·· ·· 00 · ·· ·· «00 0·« 0000
0000 0 000 0 00 0
000 0 0000 0 000 000
00000» 0 0
0000 00 00 · 0000
- 50 například skupiny substituenty, jejichž definice a příklady jsou uváděny u substituentů a.
Kde substituenty R2f, R3 f , R4 f nebo R5f jsou alkyl, jde nižší alkyl, výhodně Ci~e alkyl, výhodněji C1-4 alkyl, např. skupiny, jejichž definice a příklady jsou uvedeny u substituentů R3c a x.
Výhodné příklady sloučenin obecného vzorce VI zahrnují:
(2) Sloučenina popsaná v bodě (1), kde R4f je vodík a R5f je nižšíalkyl.
(3) Sloučenina popsaná v bodě (2), kde Rf je fenyl, případně substituovaný, 5ti nebo 6ti členná aromatická heterocyklická skupina případně substituovaná a obsahující 1 až 2 heteroatomy volené ze skupiny síra, kyslík a dusík, nebo kondenzovaná aromatická heterocyklická skupina, případně substituovaná a vytvořená kondenzací výše uvedeného heterocyklů s benzenovým kruhem.
(4) Sloučenina popsaná v bodě (3), kde Rf je fenyl, 5ti nebo 6ti členná aromatická heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy volené ze skupiny síra, kyslík a dusík, nebo kondenzovaná aromatická heterocyklická skupina vytvořená kondenzací výše uvedeného heterocyklů s benzenovým kruhem.
(5) Sloučenina popsaná v bodě (3), kde Rf je fenyl nebo kondenzovaná aromatická heterocyklická skupina vytvořená kondenzací benzenového kruhu s 5ti nebo 6ti členným heterocyklem obsahujícím síru.
(6) Sloučenina popsaná v bodě (2), kde Rf je fenyl, benzothienyl nebo 1-methyl-l-(2-pyridylthio)methyl.
(7) Sloučenina popsaná v bodě (2), kde Rf je fenyl.
• 9 99
9 9 9 9
9999 9 9
9 9*9 9
9 9 9 9
9999 99 99 • · 9·9·
9 9
99 99 (8) Sloučenina popsaná v bodě (2), kde Rf je skupina obecného vzorce Via:
R2f Rlf-Xf
3f (Via) (9) Sloučenina popsaná v bodě (8), kde R1 f je fenyl, případně substituovaný nebo 5ti nebo 6ti členná aromatická heterocyklická skupina, případně substituovaná, a obsahující 1 až 2 heteroatomy volené ze skupiny síra, kyslík a dusík.
(10) Sloučenina popsaná v bodě (8), kde R1 f je 5ti členná aromatická heterocyklická skupina obsahující heteroatomy volené ze skupiny síra, kyslík a dusík.
nebo 6ti 1 až 2 (11) Sloučenina popsaná v bodě (8), kde R1 f je 5ti nebo 6ti členná aromatická heterocyklická skupina obsahující dusík.
(12) Sloučenina (13) Sloučenina popsaná v bodě (8) popsaná v bodě (1) kde R1f je pyridyl.
volená ze skupiny:
i) 4-(4-(2-(2-feny1-5-methyl-4-oxazoly1)ethoxyJ benzyl}-3,5-isoxazolidindion, ii) 4-(4-(2-(2-feny1-5-methyl—4-oxazoly1)ethoxy]benzyliden}-3,5-isoxazolidindion, iii) 4-{4-[2-(2-benzothieny1-5-methyl-4-oxazolyl) ethoxy]benzyl}-3,5-isoxazolidindion, iv) 4-(4-(2-(5-methyl-2-[1-(2-pyridylthio)ethyl]-4-oxazoly1}ethoxy)benzyl]-3,5-i soxazolidindion, • 4 44 44 9 44 4« • 4 4 4 · · *441
444 4 444 4 4 · 4
V φ 4 4 4 4 4444 4 444 444
9 9 9 9 9 4 4 •444 44 44 4 44 ·« (VII) japonská patentová přihláška Kokai č. Hei 7-330728 nebo evropská patentová publikace č. 676398A:
(1) heterocyklické sloučeniny obecného vzorce VII:
Rg
Xg·— (CH2)mg Y
(VID kde:
X9 je indol, indolin, azaindol, azaindolin, imidazopyridin nebo imidazopyrimidin, nesubstituované nebo substituované 1 až 3 substituenty volenými ze skupiny substituentů δ, uvedené níže;
Y9 je kyslík nebo síra;
Ζθ je 2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl, 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl, 2,4-dioxooxazolidin-5-ylmethyl, 3,5-dioxooxazolidin-2-ylmethyl nebo N-hydroxyureidomethyl;
R9 je vodík, přímý nebo rozvětvený Cí- 4 alkyl , přímý nebo rozvětvený C1-4 alkoxy, halogen, hydroxy, nitro, amino, amino substituovaná nejméně jedním substituentem voleným ze skupiny substituentů e definovaných níže, nebo přímý nebo rozvětvený C7- 11 aralkyl;
substituent e je přímý nebo rozvětvený C1-8 alkyl; přímý nebo rozvětvený C7-11 aralkyl; C6-1 o aryl; přímý nebo rozvětvený alifatický C1-11 acyl; aromatický alifatický
Ce - 1 2 acyl; nebo aromatický C7- 11 acyl; a ·· ·· » · · » 4 · • · • · · · · · m9 je celé číslo 1 až 5, substituent δ je přímý nebo rozvětvený C1-4 alkyl; přímý nebo rozvětvený C1-4 alkoxy; benzyloxy; halogen; hydroxy;
acetoxy; fenylthio; přímý
C1-4 alkylthio; trifluormethyl;
nesubstituovaná nebo substituovaná nebo rozvětvený nitro; amino nejméně jedním výše definovaným substituentem e; Ce- 1 o aryl, nesubstituovaný nebo substituovaný nejméně substituentem 0; nebo C7-11 aralkyl; nesubstituovaný nebo substituovaný nejméně jedním níže definovaným substituentem 0;
jedním níže definovaným přímý nebo rozvětvený substituent 0 je přímý nebo rozvětvený C1-4 alkyl; přímý nebo rozvětvený C1-4 alkoxy; halogen; hydroxy; nitro; fenyl; trifluormethyl; nebo amino nesubstituovaná nebo substituovaná nejméně jedním výše definovaným substituentem e;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Sloučeniny obecného vzorce VII jsou podrobněji popsány, tj. definice R9, X9, Y9 , ma a Z9 a substituentů δ, e a 0, druhy farmaceuticky přijatelných solí, způsob přípravy sloučenin obecného vzorce VII, příklady sloučenin a příklady příprav, v japonské patentové přihlášce Kokai č. Hei 7-330728 nebo evropské patentové publikaci č. 676398A, uvedeno v odkazech.
Například, kde R9 , substituenty δ nebo 0 jsou C1-4 alkyl nebo C1-4 alkoxy, jde o skupiny, jejichž definice a příklady jsou uvedeny výše u substituentů x. Kde R9 nebo substituent e je aralkyl, jde o skupiny, jejichž definice a příklady jsou uvedeny výše u substituentů R1 d . Kde substituent δ je alkylthio, jde o skupiny, jejichž definice a příklady jsou uvedeny výše u substituentů W2c. Kde substituenty δ nebo • · • · ···· • · · · · · • · ·· ·· e jsou aryl, jde o skupiny, jejichž definice a příklady jsou uvedeny výše u substituentů R1 d . Kde substituent e je přímý nebo rozvětvený alifatický C1-11 acyl, aromatický alifatický Ce- 12 acyl nebo aromatický C7 - 1 1 acyl, jde o skupiny, jejichž definice a příklady jsou uvedeny výše u substituentů R1d.
Výhodné příklady sloučenin obecného vzorce VII:
(2) Sloučeniny popsané v bodě (1), kde X9 je indol, indolin, azaindol, imidazopyridin nebo imidazopyrimidin, nesubstituované nebo substituované 1 až 3 substituenty volenými ze skupiny substituentů δ, uvedené níže;
substituenty δ jsou přímý nebo rozvětvený C1-4 alkyl; přímý nebo rozvětvený C1-4 alkoxy; benzyloxy; halogen; hydroxy; acetoxy; fenylthio; přímý nebo rozvětvený C1-4 alkylthio; trifluorraethyl; nitro; amino nesubstituovaná nebo substituovaná nejméně jedním níže definovaným substituentem e; C6-10 aryl, nesubstituovaný nebo substituovaný nejméně jedním níže definovaným substituentem 0; nebo přímý nebo rozvětvený C7-11 aralkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný nejméně jedním níže definovaným substituentem 0;
substituent 0 je přímý nebo rozvětvený C1~4 alkyl; přímý nebo rozvětvený C1-4 alkoxy; halogen; hydroxy; nitro; fenyl; trifluormethyl; nebo amino nesubstituovaná nebo substituovaná nejméně jedním níže definovaným substituentem e;
substituent e je rozvětvený C7 - 1 1 ali fat ický C1 - 1 1 aromatický C7-11 přímý nebo rozvětvený C1-8 alkyl;
aralkyl; C6- 1 o aryl; přímý nebo acyl; aromatický alifatický C8- 12 acyl.
přímý nebo rozvětvený acyl; nebo (3) Sloučeniny popsané v bodě (1), kde X9 je indol, indolin, imidazopyridin nebo imidazopyrimidin, nesubstituované nebo substituované 1 až 3 substituenty volenými ze skupiny substituentů δ, uvedené níže;
» · · · · »· · ··· · · · • · · · · · substituenty δ jsou přímý nebo rozvětvený C1-4 alkyl; přímý nebo rozvětvený C1-4 alkoxy; benzyloxy; halogen; hydroxy; acetoxy; fenylthio; přímý nebo rozvětvený Ci~4 alkylthio; trifluormethy1; nitro; amino nesubstituovaná nebo substituovaná nejméně jedním níže definovaným substituentem e; C6- 1 o aryl, nesubstituovaný nebo substituovaný nejméně jedním níže definovaným substituentem 0; nebo přímý nebo rozvětvený C7-11 aralkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný nejméně jedním níže definovaným substituentem 0;
substituent 0 je přímý nebo rozvětvený C1-4 alkyl; přímý nebo rozvětvený C1-4 alkoxy; halogen; hydroxy; nitro; fenyl; trifluormethyl; nebo amino nesubstituovaná nebo substituovaná nejméně jedním níže definovaným substituentem e;
substituent e je rozvětvený C7 - 1 alifatický C1- 1 1 aromatický C7- 1 1 přímý nebo rozvětvený C1-8 alkyl;
aralkyl; C6- 1 o aryl; přímý nebo acyl; aromatický alifatický Ce - 1 2 acyl .
přímý nebo rozvětvený acyl; nebo (4) Sloučeniny popsané v bodě (1), kde Χθ je indol, indolin nebo imidazopyridin, nesubstituované nebo substituované 1 až 3 substituenty volenými ze skupiny substituentů δ, uvedené níže;
substituenty δ jsou přímý nebo rozvětvený C1-4 alkyl; přímý nebo rozvětvený C1-4 alkoxy; benzyloxy; halogen; hydroxy; acetoxy; fenylthio; přímý nebo rozvětvený C1-4 alkylthio; trifluormethyl; nitro; amino nesubstituovaná nebo substituovaná nejméně jedním níže definovaným substituentem e; Ce - 1 o aryl, nesubstituovaný nebo substituovaný nejméně jedním níže definovaným substituentem 0; nebo přímý nebo rozvětvený C7-11 aralkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný nejméně jedním níže definovaným substituentem 0;
substituent 0 je přímý nebo rozvětvený C1-4 alkyl; přímý nebo rozvětvený C1-4 alkoxy; halogen; hydroxy; nitro; fenyl;
• · • · • · trifluormethyl; nebo amino nesubstituovaná nebo substituovaná nejméně jedním níže definovaným substituentem e;
substituent e je rozvětvený C7-1 alifatický C1- 11 aromatický C7 - 1 1 přímý nebo rozvětvený C1-8 alkyl;
aralkyl; C6- 1 o aryl; přímý nebo acyl; aromatický alifatický Cs- 12 acyl .
přímý nebo rozvětvený acyl; nebo (5) Sloučeniny popsané v bodě (1), kde X9 je indolin nebo imidazopyridin, nesubstituované nebo substituované 1 až 3 substituenty volenými ze skupiny substituentů δ, uvedené níže;
substituenty δ jsou přímý nebo rozvětvený C1-4 alkyl; přímý nebo rozvětvený C1-4 alkoxy; benzyloxy; halogen; fenylthio; přímý nebo rozvětvený Ci~4 alkylthio; trifluormethyl nebo fenyl.
(6) Sloučeniny popsané v bodě (1), kde Χθ je imidazopyridin, nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 3 substituenty volenými ze skupiny substituentů δ, uvedené níže;
substituenty δ jsou methyl, ethyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxym benzyloxy, fluór, chlór, fenylthio, methylthio, ethylthio nebo fenyl.
(7) Sloučeniny popsané v bodě (1), kde R9 je vodík, přímý nebo rozvětvený C1-4 alkyl; přímý nebo rozvětvený C1-4 alkoxy nebo halogen.
(8) Sloučeniny popsané v bodě (1), kde ethoxy, flór nebo chlór. R9 je vodík, methoxy,
(9) Sloučeniny popsané v bodě (1), methoxy. kde R9 je vodík nebo
(10) Sloučenina popsaná v bodě (1), kde R9 je vodík.
• ·
··· ·
(11) Sloučenina popsaná v bodě (1), kde Y9 je kyslík.
(12) Sloučenina popsaná v bodě (1), kde Z9 je
2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl
2,4-dioxothiazolidin
-5-ylmethyl nebo 2,4-dioxooxazolidin-5-ylmethyl.
(13) Sloučenina popsaná v bodě (1), kde Z9 je
2.4- dioxothiazolidin-5-y1 idenmethy1 nebo 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl.
(14) Sloučenina popsaná v bodě (1), kde Z9 je
2.4- dioxothiazoli di n-5-ylmethyl.
(15) Sloučeniny popsané v bodě (1), kde:
X9 je indol, indolin, azaindol, imidazopyridin nebo imidazopyrimidin, nesubstituované nebo substituované 1 až 3 substituenty volenými ze skupiny substituentů δ, uvedené níže;
Y9 je kyslík nebo síra;
Z9 je 2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl, 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl, 2,4-d ioxooxazolidin-5-ylmethyl,
3,5-dioxooxazolidin-2-ylmethyl nebo N-hydroxyureidomethyl;
R9 je vodík, přímý nebo rozvětvený C1-4 alkyl, přímý nebo rozvětvený C1-4 alkoxy nebo halogen; a ro9 je celé číslo 1 až 5, substituent δ je přímý nebo rozvětvený Cí- 4 alkyl; přímý nebo rozvětvený Ci-4 alkoxy; benzyloxy; halogen; hydroxy; acetoxy; fenylthio; přímý nebo rozvětvený
Cí- 4 alkylthio; trifluormethyl; nitro; amino nesubstituovaná nebo substituovaná nejméně jedním níže φ φ < φ • φ φφφφ · • φ φφ ·· • · φ > · φφφφ φ · φ
φφφφ definovaným substituentem e; Ce-ίο aryl, nesubstituovaný nebo substituovaný nejméně jedním níže definovaným substituentem 0; nebo přímý nebo rozvětvený C7-11 aralkyl; nesubstituovaný nebo substituovaný nejméně jedním níže definovaným substituentem 0;
substituent 0 je přímý nebo rozvětvený C1-4 alkyl; přímý nebo rozvětvený C1-4 alkoxy; halogen; hydroxy; nitro; fenyl; trifluormethyl; amino nesubstituovaná nebo substituovaná nejméně jedním níže definovaným substituentem e;
substituent e je přímý nebo rozvětvený C1-8 alkyl; přímý nebo rozvětvený C7- 11 aralkyl; Ce- 1 o aryl; přímý nebo rozvětvený alifatický C1-11 acyl; aromatický alifatický Cs- 12 acyl; nebo aromatický C7- 11 acyl.
(16) Sloučeniny popsané v bodě (1), kde:
X9 je indol, indolin, imidazopyridin nebo imidazopyrimidin, nesubstituované nebo substituované 1 až 3 substituenty volenými ze skupiny substituentů δ, uvedené níže;
Yg je kyslík;
Z9 je 2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethy1, 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl, 2,4-d ioxooxazolidin-5-ylmethyl;
R9 je vodík, přímý nebo rozvětvený C1-4 alkyl, přímý nebo rozvětvený C1-4 alkoxy nebo halogen; a m9 je celé číslo 1 až 5, substituent δ je přímý nebo rozvětvený C1-4 alkyl; přímý nebo rozvětvený C1-4 alkoxy; benzyloxy; halogen; hydroxy; acetoxy; fenylthio; přímý nebo rozvětvený • · · · • 4 4
9 49 49
4 4 4 4 4
4 4 · 4 4 4
94449 · 949 444
4 · ·
4 44 44
Ci-4 alkylthio; trifluormethyl; nitro; amino nesubstituované nebo substituovaná nejméně jedním níže definovaným substituentem e; C6 -1 o aryl, nesubstituovaný nebo substituovaný nejméně jedním níže definovaným substituentem 0; nebo přímý nebo rozvětvený C7-11 aralkyl; nesubstituovaný nebo substituovaný nejméně jedním níže definováným substituentem 0;
substituent e je přímý nebo rozvětvený Ci-β alkyl; přímý nebo rozvětvený C7- 11 aralkyl; C6- 1 o aryl; přímý nebo rozvětvený alifatický C1 - 1 1 acyl; aromatický alifatický C8-12 acyl; nebo aromatický C7-11 acyl.
substituent 0 je přímý nebo rozvětvený C1-4 alkyl; přímý nebo rozvětvený C1-4 alkoxy; halogen; hydroxy; nitro; fenyl; trifluormethyl; amino nesubstituovaná nebo substituovaná nejméně jedním výše definovaným substituentem e.
(17) Sloučeniny popsané v bodě (1), kde:
X9 je indol, indolin nebo imidazopyridin, nesubstituované nebo substituované 1 až 3 substituenty volenými ze skupiny substituentů δ, uvedené níže;
Y9 je kyslík;
Z9 je 2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl nebo 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl;
R9 je vodík, methoxy, ethoxy, fluór nebo chlór; a m9 je celé číslo 1 až 5, substituent δ je přímý nebo rozvětvený nebo rozvětvený C1-4 alkoxy; benzyloxy; acetoxy; fenylthio; přímý
C1- 4 alkyl; přímý halogen; hydroxy;
rozvětvený nebo
Ci-4 alkylthio; trifluormethyl; nitro; amino nesubstituovaná nebo substituovaná nejméně jedním níže definovaným substituentem e; C6-1 o aryl, nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 3 substituenty volenými ze skupiny níže definovaných substituentů 0; nebo přímý nebo rozvětvený C7-11 aralkyl; nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 3 substituenty volenými ze skupiny níže definovaných substituentů 0;
substituent e je přímý nebo rozvětvený C1-8 alkyl; přímý nebo rozvětvený C7 - 1 1 aralkyl; C6- 1 o aryl; přímý nebo rozvětvený alifatický C1 - 1 1 acyl; aromatický alifatický Ca - 12 acyl; nebo aromatický C7- 11 acyl.
substituent 0 je přímý nebo rozvětvený C1-4 alkyl; přímý nebo rozvětvený C1-4 alkoxy; halogen; hydroxy; nitro; fenyl; trifluormethyl nebo amino nesubstituovaná nebo substituovaná nejméně jedním výše definovaným substituentem e.
(18) Sloučeniny popsané v bodě (1), kde:
X9 je indolin nebo imídazopyridin, substituované 1 až 3 substituenty substituentů δ, uvedené níže;
nesubstituované nebo volenými ze skupiny
Y9 je kyslík;
Ζθ je 2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethy1;
R9 je vodík nebo methoxy; a m9 je celé číslo 1 až 5, substituent δ je přímý nebo rozvětvený C1-4 alkyl; přímý nebo rozvětvený C1-4 alkoxy; benzyloxy; halogen;
fenylthio; přímý nebo rozvětvený C1-4 alkylthio;
• · • 9
9999
99
99 99
9 9 9 9 9
9 · · · 9 9
99999 9 999 999
9 9 9
9 9 9 9 trifluormethyl nebo fenyl.
(19) Sloučeniny popsané v bodě (1), kde:
Χθ je imidazopyridin, nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 3 substituenty volenými ze skupiny substituentů δ, uvedené níže;
Υθ je kyslík;
Ζθ je 2,4-dioxothiazolidin-5-y1 idenmethyl;
R9 je vodík; a m9 je celé číslo 1 až 5, substituent δ je methyl, ethyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, benzyloxy, fluór, chlór, fenylthio, methylthio, ethylthio nebo fenyl.
(20) Sloučeniny popsané v bodě (1) volené ze skupiny:
i) 5-{4-(3-methylimidazo[4,5-b]pyri d in-2-ylmethoxy)benzyl}thiazolidin-2,4-dion, ii) 5-{4-(5-chlor-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl}thiazolidin-2,4-dion, iii) 5-{4-(5-methoxy-3-methylimidazo{4,5-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl}thiazolidin-2,4-dion, iv) 5-{4~(5~hydroxy-3-methylimidazo[4,5-b]pyri din-2-ylmethoxy )benzyl}thiazolidin-2,4-dion,
v) 5-(4-(5-ethoxy-3-methylimidazo[4,5-b]pyri din-2-y1methoxy)benzyl}thiazolidin-2,4-dion, • fc fcfc fcfc · ·· ··
V·· · · fc fcfcfc* • fcfcfc · fcfcfc · · · · • · · · · · fcfcfcfc fc fcfcfc fcfcfc • fcfcfcfc* · · • fcfcfc fcfc fcfcfc fcfc ··
- 62 vi) 5-{4-(5-isopropoxy-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin~2-ylmethoxy)benzyl}thiazolidin-2,4-dion, vii) 5-[4-(1-methyl indol in-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion, (VIII) evropská patentová publikace č. 745600A:
(1) kondenzovaná heterocyklická sloučenina obecného vzorce VIII :
xh_(CH2)mh-
(VIII) kde:
Xh je benzimidazol, nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 5 substituenty volenými ze skupiny substituentů τ, uvedené níže;
Yh je kyslík nebo síra;
Zh je 2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethy1, 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl, 2,4-dioxooxazolidin-5-ylmethyl, 3,5-dioxooxazolidin-2-yImethy1 nebo N-hydroxyureidomethyl;
Rh je vodík, přímý nebo rozvětvený C1-4 alkyl, přímý nebo rozvětvený C1-4 alkoxy, halogen, hydroxy, nitro, amino, nesubstituovaná nebo substituovaná nejméně jedním substituentem voleným ze skupiny substituentů μ ·· ·· 4
9 9 9
9 99 9
9 9 9 9
9 9 9
9999 99 4
99 ► · 9 9 » 9 9 9
999 999
9
99 definovaných níže, nebo přímý nebo rozvětvený C7- 11 aralky1; a mh je celé číslo 1 až 5, substituent τ je přímý nebo rozvětvený C1-4 alkyl; přímý nebo rozvětvený C1-4 alkoxy; benzyloxy; halogen; hydroxy;
acetoxy; fenylthio; přímý
C1-4 alkylthio; trifluormethyl;
nesubstituovaná nebo substituovaná nebo rozvětvený nitro; amino nejméně jedním níže definovaným substituentem μ; C6-1 o aryl, nesubstituovaný nebo substituovaný nejméně substituentem Π; nebo C7 -1 1 aralkyl; nesubstituovaný nebo substituovaný nejméně jedním níže definovaným substituentem (1;
jedním níže definovaným přímý nebo rozvětvený substituent μ je přímý nebo rozvětvený C1-8 alkyl; přímý nebo rozvětvený C7 - 1 1 aralkyl; Ce- 1 o aryl; přímý nebo rozvětvený alifatický C1- 11 acyl; aromatický alifatický Cs - 1 2 acyl; nebo aromatický C7 -1 1 acyl.
substituent f! je přímý nebo rozvětvený nebo rozvětvený C1-4 alkyl; přímý C1-4 alkoxy; halogen; hydroxy; nitro; fenyl; trifluormethyl nebo amino nesubstituovaná nebo substituovaná nejméně jedním výše definovaným substituentem μ.
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Sloučeniny obecného vzorce VIII jsou podrobněji popsány, tj. definice Rh, Xh, Yh, Zh a substituentů τ, μ a Π, a mh , druhy farmaceuticky přijatelných solí, způsob přípravy sloučenin obecného vzorce VIII, příklady sloučenin a příklady příprav, v evropské patentové publikaci č. 745600A, uvedeno v odkazech.
Kde Rh , substituenty x nebo fi jsou C1-4 alkyl nebo
4
4 4 4
4 4
4 4 4 4 4 4
4 4
4444 44 • 4
4 44
44 • 4 4 4 • 4 4 4
4 4 4 444 ·4
44 44
Ci-4 alkoxy, jde o skupiny, jejichž definice a příklady jsou uvedeny výše u substituentů x. Kde Rh substituent τ nebo substituent μ jsou aralkyl, jde o skupiny, jejichž definice a příklady jsou uvedeny výše u substituentů R1 d . Kde substituent τ nebo substituent μ je halogen, jde o skupiny, jejichž definice a příklady jsou uvedeny výše u substituentů x. Kde substituent τ představuje alkylthio, jde o skupiny, jejichž definice a příklady jsou uvedeny výše u substituentů W2c. Kde substituent τ představuje aryl, jde o skupiny, jejichž definice a příklady jsou uvedeny výše u substituentů R1 d . Kde substituent Ω je přímý nebo rozvětvený alifatický Ci- i i acyl, aromatický alifatický Ca - 1 2 acyl nebo aromatický C7-11 acyl, jde o skupiny, jejichž definice a příklady jsou uvedeny výše u substituentů R1 d.
Kde šubstituent μ představuje Ci-a alkyl, jde o přímý nebo rozvětvený Ci-e alkyl, například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 4-methylpenty1,
1-methylpenty1,
1,1-dimethylbutyl,
2- methylbuty1,
3— methylpenty1,
3,3-dimethylbuty1,
1-ethylpropy1, hexyl, 2-methylpenty1,
2.2- dimethylbutyl,
1.3- d imethylbuty1, a oktyl. Výhodné jsou
1,2-dimethylbutyl
2,3-dimethylbuty1, 2-ethylbuty1, heptyl C1-4 alkyly, zejména methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, nejvýhodnější je methyl.
Výhodné příklady sloučenin obecného vzorce VIII:
(2) Sloučenina popsaná v bodě (1), kde Rh je vodík, přímý nebo rozvětvený C1-4 alkyl; přímý nebo rozvětvený C1-4 alkoxy; nebo halogen.
(3) Sloučenina popsaná v bodě (1), kde Yh je kyslík.
(4) Sloučenina popsaná v bodě (1), kde Zh je
2,4-d ioxothiazolidin-5-ylmethyl, 2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenylmethyl nebo 2,4-dioxooxazolidin-5-ylmethyl.
.»· · 9
9 9 9
9 9 • 9 ·
9*9 9 9» • 9 · • 9 9 • 9 9 9 • 9 9 · 9 9 • 9 9 »
* 9 9 · • 9 9 9
999 ·99
9
99 (5) Sloučenina popsaná v bodě (1), kde:
Rh je vodík, přímý nebo rozvětvený Ci-4 alkyl, přímý nebo rozvětvený Ci~4 alkoxy nebo halogen,
Yh je kyslík a
Zh je
2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl, 2,4-dioxothiazol id in-5-ylidenylmethy1 -ylmethyl.
nebo 2,4-dioxooxazolidin-5(6) Sloučenina popsaná v bodě
2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl nebo -5-ylidenylmethyl.
(1), kde Zh je 2,4-dioxothiazoli din(7) Sloučenina popsaná v bodě (1), kde Rh je vodík, methyl, methoxy, ethoxy, fluór něho chlór.
(8) Sloučenina popsaná v bodě (1), kde mh je celé číslo 1 až .
(9) Sloučenina popsaná v bodě (1), kde:
Yh je kyslík;
Zh je 2,4-dioxothiazo1 idin—5-ylmethy1 nebo 2,4-dioxothiazol idin-5-ylidenylmethyl ;
Rh je vodík, methyl, methoxy, ethoxy, fluór nebo chlór; a m h je celé číslo 1 až 3.
(10) Sloučenina popsaná v bodě (1), kde Xh je benzimidazol, nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 5 substituenty volenými ze skupiny substituentů τ, uvedené níže;
substituent τ je přímý nebo rozvětvený Ci-4 alkyl; přímý nebo »4
4 4 4
4 4 4
4« 4 4 4 4
4
44
44
9 9
999 9 9 4 4
4 9
9999 99
9 9
9 9 • 9 9 · • · · 4 9 ·
4» * .
rozvětvený C1-4 alkoxy; benzyloxy; halogen; fenylthio; přímý nebo rozvětvený C1-4 alkylthio; trifluormethyl; hydroxy, acetoxy, benzyl nebo fenyl.
(11) Sloučenina popsaná v 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl (12) Sloučenina popsaná v bodě nebo methoxy.
(13) Sloučenina popsaná v bodě bodě (1), kde Zh je (1), kde Rh je vodík, methyl (1), kde:
Xh je benzimidazol, nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 5 substituenty volenými ze skupiny substituentů r, uvedené níže;
substituent τ je přímý nebo rozvětvený C1-4 alkyl; přímý nebo rozvětvený C-t-4 alkoxy; benzyloxy; halogen; fenylthio; přímý nebo rozvětvený C1-4 alkylthio; trifluormethyl; hydroxy, acetoxy, benzyl nebo fenyl,
Yh je kyslík;
Zh je 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl;
Rh je vodík, methyl nebo methoxy; a je celé číslo 1 až 3.
(14) Sloučenina nesubstituovaný popsaná v bodě (1), kde Xh nebo substituovaný 1 až je benzimidazol, 5 substituenty volenými ze skupiny substituentů τ, uvedené níže;
subst i tuent propoxy, i methylthio, r je methyl, ethyl sopropoxy, benzyloxy ethylthio, hydroxy, , isopropyl, methoxy, ethoxy, , fluór, chlór, fenylthio, acetoxy, benzyl nebo fenyl.
(15) Sloučenina popsaná v bodě (1), kde Rh je vodík.
(16) Sloučenina popsaná v bodě (1), kde mh je 1 nebo 2.
·· 00 ♦ · 0 0
0 0 · ··· ··· • 0 • 0 ·0
0
0 0
0000
0*
0 0
000 0 0«
0« 0000 00 (17) Sloučenina popsaná v bodě (1), kde:
Xh je benzimidazol, nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 5 substituenty volenými ze skupiny substituentů r, uvedené níže;
substituent r je methyl, ethyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, benzyloxy, fluór, chlór, fenylthio, methylthio, ethylthio, hydroxy, acetoxy, benzyl nebo fenyl;
Yh je kyslík;
Zh je 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl;
Rh je vodík; a mh je 1 nebo 2.
(18) Sloučenina popsaná v bodě (1), kde Xh je benzimidazol, nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 5 substituenty volenými ze skupiny substituentů x, uvedené níže;
substituent r je methyl, methoxy, hydroxy, acetoxy nebo benzyl.
(19) Sloučenina popsaná v bodě (1), kde mh je 1.
(20) Sloučenina popsaná v bodě (1), kde:
Xh je benzimidazol, nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 5 substituenty volenými ze skupiny substituentů r, uvedené níže;
substituent τ je methyl, methoxy, hydroxy, acetoxy nebo benzyl;
Yh je kyslík;
• · ·· ·· ·· • · · · · · • · φ · · φ • · · φ φ • ··· · · φ φ
Zh je 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl;
Rh je vodík; a mh jel.
(21) Sloučeniny popsané v bodě (1) volené ze skupiny:
i ) 5-(4-(l-methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl}thiazolidin-2,4-dion, i i ) 5- [4~(6-methoxy-l-methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion, iii) 5-(4-( 5-methoxy-l-methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl}thiazolidin-2,4-dion, i v) 5-[4-(1-benzylbenzimidazol-5-ylmethoxy)benzy1}thiazo1idin-2,4-dion, v ) 5-(4-(5-hydroxy-l,4,6,7-tetramethylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion, vi) 5-[4-(5-acetoxy-l,4,6,7-tetramethylbenz imidazol~2-ylmethoxy)benzy1(thiazolidin-2,4-dion, • 4 44
4 « ·· · • · · * · ·
44 (IX) japonská patentová přihláška Kokai a evropská patentová publikace č. 332332A:
Hei 1-272574 (1) sloučenina obecného vzorce IX:
kde
---- je jednoduchá nebo dvojná vazba;
V1 je skupina -CH=CH-, -N=CH- nebo -CH=N~ nebo síra;
Wi je skupina >CH2, >CHOH, >C0, >C=NOÍť nebo -CH=CH-;
X1 je síra, kyslík nebo skupina >NR15, -N=CH~ nebo -CH=N-;
Y’ je skupina -CH= nebo dusík;
Z5 je vodík, C1-7 alkyl, C3-7 cykloalkyl, fenyl, naftyl, pyridyl, furyl, thienyl nebo fenyl substituovaný 1 nebo 2 substituenty volenými ze skupiny obsahující Ci-3 alkyl, trifluormethyl, C1-3 alkoxy, fluór, chlór a bróm;
Z1i je vodík nebo C1-3 alkyl;
R1 a R11 jsou nezávisle vodík nebo methyl; a η1 je 1, 2 nebo 3;
a její farmaceuticky přijatelná sůl.
• · ··· 4 · · 4 4 4 4
4 44 · 4 4 · · 4 4 · • · 4 4 4 4 4444 4 444 444
44··4· 4 4 • •44 44 44 · ·· ··
Sloučeniny obecného vzorce IX jsou podrobněji popsány, tj. definice V1', W’ , X1 , Y’ , Z’ , Z1 * , R1 , R1 5 a η’ , druhy farmaceuticky přijatelných solí, způsob přípravy sloučenin obecného vzorce IX, příklady sloučenin a příklady příprav, v japonské patentové přihlášce Kokai č. Hei 1-272574 a evropské patentové publikaci č. 332332A, uvedeno v odkazech.
Například, kde Z' je C1-7 alkyl substituent na fenylu představovaný Zi o skupiny, jejichž definice a příklady u substituentů μ. Kde Z1' je C3 - 7 o cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheptyl.
nebo Z1 1 , nebo
je C1-3 alkyl, jde
jsou uvedeny výše
cykloalkyl, jde
cyklohexyl nebo
Výhodné příklady sloučenin obecného vzorce IX:
(2) Sloučeniny popsané v bodě (1), kde --- je jednoduchá vazba a W’ je skupina >C0 nebo >CH0H.
(3) Sloučeniny popsané v bodě (2), kde V1 je skupina -N=CHnebo -CH=N- nebo síra a n1 je 2.
(4) Sloučeniny popsané v bodě (3), kde X5 je kyslík, Y5 je N vytvářející oxazol-4-yl, Z1 je (2-thienyl), (2-furyl), fenyl, substituovaný fenyl nebo naftyl a Z1 ' je 5-methyl.
(5) Sloučeniny popsané v bodě (4), kde V5 je skupina -CH=Nnebo síra a Z1 je 2-fenyl.
(6) Sloučeniny popsané v bodě (1), kde V' je skupina -CH=N-Z W’ je skupina >C0 a Z’ je 2-(2-furyl), 2-fenyl, 2-(4-methylfenyl) nebo 2-(2-naftyl).
(7) Sloučeniny popsané v bodě (3), kde X1 je kyslík nebo síra a Y5 je N vytvářející oxazol-5-yl, thiazol-4-yl nebo thiazol-5-yl.
• · · · · · · · · · • · · · · · ···· ·· ·· φ (8) Sloučeniny popsané v bodě (3), kde X5 je skupina -CH=Na Yi je CH vytvářející pyrid-2-yl; nebo X1 je kyslík a Y1 je CH vytvářející fur-2-yl.
(9) Sloučenina popsaná v bodě (1), 5-{4-(3-(5-methyl-2-feny1oxazol-4-y1)propionyl]benzyl}thiazolidin-2,4-dion.
(X) japonská patentová přihláška Kokai č. 6-247945 a evropská patentová publikace č. 604983A:
(1) derivát naftalenu obecného vzorce X:
kde
-Xj- je kyslík nebo síra;
=YJ- je =N- nebo skupina =CR5J-;
R1 j , R2j , R3j , R4i a R5j jsou nezávisle vodík halogen, alkyl, aryl, alkoxy, alkoxyalkoxy, aryloxy, alkanoyloxy, arylkarbonyloxy, karboxyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbony1, karbamoyl, alkylaminokarbony1, arylaminokarbonyl, amino, alkylamino, alkanoylamino, arylkarbonylami.no, ethylendioxymethyl, formyl, kyano, nitro nebo trihalogenmethy1,
R6j je vodík, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, a η·ί je O nebo celé číslo 1 až 3;
a --- je jednoduchá nebo dvojná vazba;
a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny obecného vzorce X jsou podrobněji popsány, tj. definice AJ , XJ , Y-> , R1 > , R2á, R3 ó , R< i , R5j, rsj a nó , druhy farmaceuticky přijatelných solí, způsob přípravy sloučenin obecného vzorce X, příklady sloučenin a příklady příprav, v japonské patentové přihlášce Kokai č. 6-247945 a evropské patentové publikaci č. 604983A, uvedeno v odkazech.
Kde R1J , R2J , R3i, R4J nebo R5j jsou halogen, alkyl, aryl nebo alkoxy, jde o skupiny, jejichž definice a příklady jsou uvedeny výše u substituentů x, R3c nebo R4a. Kde R1 j , R2i , r3j , r4j nebo R5J jsou alkoxyalkoxy, aryloxy, alkanoyloxy, arylkarbonyloxy, alkoxykarbony1, aryloxykarbony1, alkylaminokarbony1, arylaminokarbonyl, alkanoylamino nebo arylkarbonylamino, jde o skupiny, jejichž definice a příklady jsou uvedeny výše.
Kde R1j , R2J , o skupiny, jejichž u substituentů x.
r3o , r4j nebo R5J jsou alkylamino, jde definice a příklady jsou uvedeny výše
Kde R1j, R2J, R3J, R4J nebo R5J jsou trihalogenmethyl, jde o trifluormethyl, trichlormethyl, tribrommethyl nebo trijodmethyl, výhodně trifluormethyl.
Výhodné příklady sloučenin obecného vzorce X:
• · · · • · ♦ • · · • ftftft ·· ·· · ·· ·· • · · · ftftft • ··· · ftft · • ·····« ftftft ftftft ftftft ftft • ft ft ftft ftft (2) Sloučeniny popsané v bodě (1), kde R1j , R2J,. R3j, R4J a R5J jsou nezávisle vodík, halogen, Cí-β alkyl, C6-12 aryl, C1-8 alkoxy, C2-6 alkoxyalkoxy, Ce- 12 aryloxy, C2- 9 alkanoyloxy, C7-13 arylkarbonyloxy, karboxyl, C2- 9 alkoxykarbonyl, C7- 13 aryloxykarbony1, karbamoyl, C2-9 alkylaminokarbonyl, C7- 13 arylaminokarbonyl, amino, C1-8 alkylamino, C2- 9 alkanoylamino, C7- 13 arylkarbonylamino, ethylendioxymethyl, formyl, kyano, nitro nebo trihalogenmethy1 a R6J je vodík, C1-8 alkyl nesubstituovaný nebo substituovaný nejméně jedním substituentem voleným ze skupiny fenyl, halogen, nitro, kyano nebo C6 - 1 2 aryl nesubstituovaný nebo substituovaný nejméně jedním substituentem voleným ze skupiny C1-8 alkyl, halogen, nitro a kyano.
(3) Sloučeniny popsané v bodě (1), kde:
R1j, R2^ , R3j , R4i a R5j jsou nezávisle vodík, halogen, C1-8 alkyl, C1-8 alkoxy, C2-6 alkoxyalkoxy,
C2-9 alkanoyloxy, C7-13 arylkarbonyloxy, karboxyl,
C2- 9 alkoxykarbonyl, karbamoyl, C2-9 alkylaminokarbonyl, C7-13 arylaminokarbonyl, amino, C1-8 alkylamino,
C2-9 alkanoylamino, C7-13 arylkarbonylamino, ethylendioxymethyl, formyl, kyano, nitro nebo trihalogenmethy1; a
R6j je vodík, C1-8 alkyl nebo C6-12 aryl nesubstituované nebo substituované halogenem.
(4) Sloučeniny popsané v bodě (1), kde:
-XJ- je kyslík;
YJ je skupina =CR5J-;
R1i, R2J, R3J , R4J a R5J jsou nezávisle vodík, halogen, • 4 44 ► 4 4 4
- 74 44 »
» · ·
Ci-5 alkyl, C1-5 alkoxy, C2-6 alkoxyalkoxy, C2-6 alkanoyloxy, karboxyl, C2 - 6 alkoxykarbony1, C7-13 arylaminokarbonyl, amino, C2-6 alkanoylamino, ethylendioxymethyl, formyl, kyano, nitro nebo trihalogenmethy1; a
R6j je vodík, C1-5 alkyl nebo Ce- 12 aryl nesubstituované nebo substituované halogenem.
(5)
Sloučeniny popsané v bodě (1), kde:
-Xj- je kyslík;
yj je skupina -CR5J-;
R1j , R2j , R3j a R4á jsou nezávisle vodík nebo halogen;
R5j je vodík;
R6j je vodík;
nJ je 1 ; a ίθ jednoduchá vazba.
(6) Sloučenina popsaná v bodě (1), 5-{6-(2-fluorbenzy1-oxy)-2-nafty1methyl]thiazolidin-2,4-dion.
Kde sloučeniny obecných vzorců I až X nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli existují ve formě různých izomerů, například stereoizomerů vycházejících z asymetrického uhlíku [jako je např. uhlíkový atom v poloze 2- chromanového
99 99 9 99 ·9 «99 · 9 9 999 9 ···· · ··· 9 99 · • «.999 9 9999 9 999 999 • 99 999 9 ·
9999 99 9 9 · '99 99 kruhu nebo v poloze 5- thiazolidinového kruhu u sloučenin obecného vzorce I], tyto izomery a jejich racemické směsi v jakémkoli poměru jsou zobrazovány jedním obecným vzorcem. Předkládaný vynález zahrnuje všechny izomery a jejich směsi.
Ve sloučeninách obecných vzorců I až X a jejich farmaceuticky přijatelných solích se vyskystuje např. 2,4-dioxothiazolidi-5-ylmethyl různých tautomerních formách. V obecných vzorcích I až X jsou tyto tautomery a jejich směsi zobrazovány jedním vzorcem. Předkládaný vynález zahrnuje všechny tautomery a jejich směsi.
Pokud sloučeniny obecných farmaceuticky přijatelné soli vzorců I až X nebo jejich tvoří solváty (například hydráty), jsou tyto formy rovněž zahrnuty do rámce vynálezu
Například všechny sloučeniny I až X a přijatelné soli tvoří na vzduchu rekrystalizací z vodného prostředí Předkládaný vynález Zahrnuje rovněž sloučenin.
jejich farmaceuticky hydráty, rovněž při a vodu absorbují, všechny tyto formy
Předkládaný vynález dále zahrnuje všechny prekursory, tj. deriváty předkládaných sloučenin I až X, ktýeré ve fyziologických podmínkách přecházejí na sloučeniny obecných vzorců I až X, nebo na příslušné farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodné příklady předkládaných sloučenin obecných vzorců I až X;
i) 5-[4-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion (troglitazon), i i) 5-[4-(6-hydroxy-2-methyl-7-t-butylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion, iii)
5-[4-(6-hydroxy-2-ethy1-5,7,8-trimethylchroman-2 • Φ 00 ’ 0· « • · · ·
- 76 • · 0 0 0« «
• · « ·
-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion, iv) 5-[4-(6-hydroxy-2-isobuty1-5,7,8-trimethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion,
v) 5-[4-(6-acetoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy )benzyl]thiazolidin-2,4-dion, vi) 5—[4—(6-ethoxykarbonyIoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion, vii) 5-{4~[2-(3-ethy1-2-pyri dyl)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion, viii) 5-{4-[2-(4-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl)thiazolidin-2,4-dion, ix) 5-{4-[2~(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (pioglitazon),
x) 5-[4-[2-(6-ethy1-2-pyridy1)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion, xi) 5-[(2~benzyl~2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)methyl]thiazolidin-2,4-dion, xii) 5-[(2-benzyl-3,4-dihydro-2H-benzopyran-6-yl)methyl]thiazolidin-2,4-dion (englitazon), xiii) 5-(4-{2-[N-methyl-N-(2-benzothiazolyl)amino]ethoxy)benzyl)thiazolidin-2,4-dion, xiv) 5-(4-{2-[N~methyl-N-(2-pyrimidinyl)amino]ethoxy)benzyl)thiazolidin-2,4-dion, xv) 5-(4-{2-[N-methyl-N-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)amino]ethoxy)benzyl)thiazolidin-2,4-dion, • ·
- 77 • · · · • φ φ • · · · • · · • · · * · · » φ φ φφφ φφ ··
Φ Φ 9 9 9 9 • · Φ 9 9 9 9 • · · 4 · « 9 9 9 9 9 9
9 9 9
9 Φ 9 9 9 9 xvi) 5-{4-[2-(N-methy1-N-thiazol-2-ylamino)ethoxy]benzyl}~ thiazolidin-2,4-dion, xvii) . 5-(4-(2-[N-methyl-N-(4-fenylthiazol-2-yl)amino]ethoxy}benzyl)thiazolidin-2,4-dion, xviii) 5-(4-{2-[N-methy1-N-(4-feny1-5-methy1thiazol-2-y1)amino]ethoxy}benzyl)thiazolidin-2,4-dion, xix) 5-(4-(2-[N-methyl-N-(4-methy1-5-feny1thiazol-2-yl)amino]ethoxy}benzyl)thiazolidin-2,4-dion, xx) 5-(4-(2-(N-methy1-N-(5-fenyloxazol-2-yl)amino]ethoxy}benzyl)thiazolidin-2,4-dion, xxi) 5-(4-(2-[N-methyl-N-(4,5-dimethy1oxazol-2-yl)amino]ethoxy}benzyl)thiazolidin-2,4-dion, xxii) 5-(4-{2-(2-pyrimidinylamino)ethoxy]benzyl(thiazolidin-2,4-d i on, xxiii) 5-(4-(2-(N-acetyl-N-pyrimi din-2-ylamino)ethoxy]benzyl}~ thiazolidin-2,4-dion, xxiv) 5-(4-{2-(N-(2-benzothiazolyl)-N-benzylamino]ethoxy}benzyl)thiazolidin-2,4-dion, xxv) 5-(4-{3-[N-methyl-N-(2-benzoxazoly1)am ino]propoxy}benzyl)thiazolidin-2,4-dion, xxvi) 5-(4-(2-(N-methyl-N-pyrid-2-ylamino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (rosiglitazon), xxvii) 5-(4-(2-[l-(4-bifenylyl)ethyli denaminoxy ]ethoxy}benzyl)thiazolidin-2,4-dion, • Φ «φ φ φ φ φ φ · φφφ φφφ
ΦΦ φφ ·* · • φ φ · · * • φ · * « · · · • φ · φ φ φ φ φ φ φ • φ φ φφφ φφφφ φφ φφ φ ·· χχνi ίί) 5-(4-(2-(1-(4-fenylsulfonylfenyl)ethylidenaminoxy]ethoxy}benzyl)thiazolidin-2,4-dion, xxix) 5-(4-(2-(1—(4—pyrid-2'-ylfenyl)ethylidenaminoxy]ethoxy}benzyl)thiazolidin-2,4-dion (Sloučenina A), xxx) 5-(4-(2-(1-(4-pyri d-3'-ylfenyl)ethy1idenaminoxy]ethoxy}benzyl)thiazolidin-2,4-dion, xxxi ) 5-(4-(2-(1-(4-pyrid-4'-ylfenyl)ethylidenaminoxy]ethoxy}benzyl)thiazolidin-2,4-dion, xxxii) 5-(4-(2-{1-(2-feny1-5-pyridyl)ethylidenaminoxy]ethoxy}benzyl)thiazolidin-2,4-dion, xxxi ii) 5-(4-(2-(1-(2-methoxy-5-pyridy1)ethy1idenaminoxy]ethoxy}benzyl)thiazolidin-2,4-dion, xxxiv) 5-(4-(2-(1-(2-ethoxy-5-pyridy1)ethy1idenaminoxy]ethoxy}benzyl)thiazolidin-2,4-dion, xxxv) 5—(4—(2—[1 — (2—isopropoxy-5-pyri dy1)ethy1 i denaminoxy]ethoxy}benzyl)thiazolid in-2,4-dion, xxxvi) 5-(4-(2-(1-(2-benzyl-5-pyri dy1)ethy1idenaminoxy]ethoxy}benzyl)thiazolidin-2,4-dion, xxxvii) 4-(4-(2-(2-feny1-5-methy1-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl}-3,5-isoxazolidindion, xxxviii) 4-(4-(2-(2-feny1-5-methy1-4-oxazolyl)ethoxy]benzyliden}-3,5-i soxazolidindion, xxxix) 4-(4~(2-(2-benzothieny1-5-methy1-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl}-3,5-i soxazolidindion, xi) 4-(4-(2-{5-methy1-2-(1-(2-pyridylthio)ethy1]-4-oxazolyl}99 9 • 9
9 9 9
9 9 9
999 999
9
99
99 • 9 9
999 • 9 9
9 9
9999 99 ethoxy)benzyl]-3,5-isoxazolidindion, xli) 5-{4-(3-methylimidazo[4,5-b]pyri d in-2-ylmethoxy)benzyl}thiazolidin-2,4-dion, xlii) 5-{4-(5-chlor-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyljthiazolidin-2,4-dion, xl i i i ) 5-(4-(5-methoxy-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl}thiazolidin-2,4-dion, xliv) 5-{4-(5-hydroxy-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl}thiazolidin-2,4-dion, xlv) 5-(4-(5-ethoxy-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-2-ylmetboxy)benzyl}thiazolidin-2,4-dion, xlvi) 5-{4-(5-isopropoxy-3-methy1imidazo(4,5-b]pyridin-2-y1methoxy)benzyl}thiazolidin-2,4-dion, xlvii) 5-(4-(1-methyl indolin-2-y1methoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion, xlviii) 5-(4-(1-methy1benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl}thiazolidin-2,4-dion, xlix) 5-(4-(6-methoxy-l-methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl] thiazolidin-2,4-dion (Sloučenina Β) ,
1) 5-(4-(5-methoxy-1-methylbenz im i dazol-2-y1methoxy)benzyl}thiazolidin-2,4-dion, li) 5-(4-(1-henzylhenzimidazol-5-ylmethoxy)benzy1}thiazo1 i d in-2,4-d i on,
Iii) 5—[4 —(5-hydroxy-1,4,6,7-tetramethylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion,
4· 44 4 44 44 • 44 4 · 4 4 4 4 · • ··♦ · · 4 4 * · · 4 • · 4 · 4 · ···· 4 444 444
444444 4 4
4*44 44 44 4 44 44
- 80 liii) 5-[4-(5-acetoxy-1,4,6,7-tetramethylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion, liv) 5-(4-(3-(5-methyl-2-fenyloxazol4-yl)propionyl]benzyl}thiazolidin-2,4-dion, a
lv) 5-[6-(2-fluorbenzyloxy)-2-naftylmethyl(thiazolidin-2,4-dion;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Z těchto sloučenin jsou výhodnější;
i) 5-[4-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethy1chroman-2-ylmethoxy )benzyl(thiazolidin-2,4-dion (troglitazon), i i) 5-(4-(6-acetoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy )benzyl(thiazolidin-2,4-dion, iii) 5-[4-(6-ethoxykarbonyloxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion, iv) 5-{4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (pioglitazon),
v) 5-[(2-benzyl-3,4-d ihydro-2H-benzopyran-6-yl)methyl(thiazolidin-2,4-dion (englitazon), vi) 5-(4-(2-(N-methy1-N-pyrid-2-ylamino)ethoxy(benzyl}thiazol i din-2., 4-d ion (rosiglitazon) , vii) 5-(4-(2-(l-(4-pyrid-2'-ylfenyl)etyhylidenaminoxy Jethoxy}benzyl}thiazolidin-2,4-dion (Sloučenina A), ♦ 00
0 ·
00 0 0 0
0 0 0 0
0000 «« · 00 0 0 0 0 0 • ♦ 0 0 0 0
00000 · 000 * 0 0 0 9« · 90 0· viii) 4-{4-[2-(2-feny1-5-methyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzy1}-3,5-i soxazoli d i nd ion, ix) 5-(4-(5-methoxy-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-2-y1methoxy)benzyl}thiazolidin-2,4-dion,
x) 5-[4-(l-methylindolin-2-ylmethoxy)benzy1]thiazolidin-2,4-dion, xi) 5-(4-(l~methylbenz imidazol-2-ylmethoxy)benzy1]thiazo1idin-2,4-dion, xii) 5-[4-(6-methoxy-l-methylbenz imidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion (Sloučenina B), xiii) 5-[4-(5-hydroxy-1,4,6,7-tetramethylbenz imidazol-2~ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion, xiv) 5-(4-(3-(5-methy1-2-fenyloxazol-4-y 1)propiony1]benzyl}thiazolidin-2,4-dion, xv) 5-(6-(2-fluorbenzyloxy)-2-naftylmethyl]thiazolidin-2,4-dion;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Z těchto sloučenin jsou nejvýhodnější:
i) 5-(4-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-y1methoxy )benzyl]thiazolidin-2,4-dion (troglitazon), ii) 5-(4-(2-(5-ethyl-2-pyridy1)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (pioglitazon), iii) 5-(4-(2-(N-methy1-N-pyrid-2-ylamino)ethoxy]benzy1}4· 4« 44
4 4 4 4
4 4 4 · 4
4 4 4 4 4
4 4 4 4 4
4444 44 44 4 • 4
4 4 4
4 4 4
444 444
4
44 • 4
4444 thiazolidin-2,4-dion (rosiglitazon), iv) 5-(4-(2-(1-(4-pyrid-21-ylfenyl)etyhylidenaminoxy]ethoxy}benzyl}thiazolidin-2,4-dion (Sloučenina A)
v) 5-[4-(6-methoxy-1-methylbenz imi dazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion (Sloučenina B);
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Krevní hladina kyseliny močové u pacienta se měří obvyklým postupem. Konkrétně: krev se pacientovi trpícímu hyperurikémii odebírá stanovenou dobu před a po podání léčiva a změří se hladina kyseliny močové, např. urikázovým postupem (Kageyama: Clin. Chim. Acta., 31, 421-426 (1971)]. Testovací kit používající výše uvedený ostup je komerčně dostupný (jako Uricolor 400; Ono Pharmaceutical Co., Ltd.).
Injekce subkutánně
Sloučeniny
Látku zvyšující citlivost k inzulínu používanou v předkládaném vynálezu lze podávat v různých formách. Forma podávání není nijak zvlášť omezena, závisí na dávkové formě, na věku pacienta, pohlaví, celkovém stavu pacienta a/nebo stavu onemocnění. Pro perorální podávání jsou vhodné tablety, pilulky, prášek, granule, syrup, roztok, suspenze, emulze nebo kapsle. Pro intravenózní podávání jsou vhodné injekce případně doplněné běžnými aditivy, jako je glukóza nebo aminokyseliny, lze aplikovat intramuskulárně, nebo inraperitoneálně, pokud je lze podávat rovněž rektálně ve i ntrakutánně, to nezbytné, formě čípků.
Perorálnímu podávání se obvykle dává přednost.
Výše uvedené přípravky obvykle zahrnují známá adjuvacia oblasti techniky, jako excipienty, pojivá, disintegrátory, lubrikanty, rozpouštědla, látky korigující smyslově nepříjemné vlastnosti léku, potahovací látky a pod.
·· 0· 00 0 00 00 • 00 000 0000
0000 0 000 0 00 0
000 0 0000 0 000 000
000000 · 0 0000 00 00 0 0 0 0 0 • 0 0 00 0
Při přípravě tablet lze použít různé nosiče běžně používané v oblasti techniky. Příklady vhodných nosičů jsou jako laktóza, sacharóza, chlorid sodný, glukóza, škrob, uhličitan vápenatý, kaolin, krystalická exc ipienty močovina, celulóza pojivá jako voda, ethanol, a kyselina křemičitá; propanol, syrup, glukózový roztok, škrobový roztok, želatinový roztok, karboxymethylcelulóza, šelak, methylcelulóza, fosforečnan draselný, a polyvinylpyrrolidonový cukr;
disintegrátory jako suchý škrob, uhličitan vápenatý.
polyoxyethylen laurylsulfát sorbítanové estery mastných kyselin, stearové, škrob jako sacharóza, sodný, monoglycerid kys. a laktóza; látky potlačující disintegraci stearin, kakaové máslo a hydrogenovaný olej; látky usnadňující absorpci jako kvartérní amoniové báze a laurylsulfát sodný;
zvlhčovadla jako laktóza, kaolin, a lubrikanty jako glycerin a škrob; adsorbenty jako škrob, bentonit a koloidní kyselina křemičitá; purifikovaný talek, stearát, prášková kys.
boritá a polyethylenglykol. Pokud je to nutné, lze tabletu potahovat, např. cukerným potahem, šelatinovým potahem, enterosolventním potahem nebo filmem; tableta může mít dvouvrstevnou i více vrstevnou strukturu.
Při přípravě pilulek lze použít různé nosiče běžně používané v oblasti techniky. Příklady vhodných nosičů jsou excipienty jako glukóza, laktóza, škrob, kakaový olej, hydrogenovaný rostlinný olej, kaolin a talek; pojivá jako prášková arabská guma, práškový tragant, želatina a ethanol; a disintegrátory jako vkláknitý agar.
Při přípravě čípků lze použít používané v oblasti techniky. Příklady polyethylenglykol, kakaové máslo, různé nosiče běžně vhodných nosičů jsou vyšší alkoholy, estery vyšších alkoholů, želatina a semi-syntetický glycerid
Pro přípravu injekcí je výhodný izotonický sterilizovaný roztok nebo suspenze. Pro roztok, emulzi nebo suspenzi lze ··· · ·· použít libovolné ředidlo v oblasti techniky. Příklady vhodných ředidel jsou voda, ethanol, propylenglykol, ethoxylovaný isostearylalkohol, polyoxyisostearylalkohol a polyoxyethylen sorbitanové estery mastných kyselin. V tomto případě lze zahrnout i chlorid sodný, glukózu nebo glycerin v množství dostačujícím pro vznik izotonického roztoku a přidat běžná solubilizační adjuvancia, pufr, látku upravující smyslově nepříjemné vlastnosti léku apod.
Lékové formy dále obsahují barvivo, konzervační činidlo, chemické aroma, vonící přísadu, sladidlo a/nebo další léčivo, pokud je to vhodné.
Množství účinné látky ve výše uvedených lékových formách není omezeno. Je voleno dle potřeby, ale obvykle je výhodné, tvoří-li 1 až 70 % hmotn., výhodně 1 až 30 hmotn. vzhledem k celkové hmotnosti přípravku.
Dávkování látek zvyšujících citlivost k inzulínu je proměnlivé, řídí se příznaky onemocnění, věkem pacienta, jeho hmotností a zdravotním stavem i zvolenou cestou podávání. V případě perorálního podávání je vhodné podávat dospělému pacientovi nejméně 0,1 mg (výhodně 1 mg) a výhodně ne více než 1000 mg (výhodně 500 mg) denně, podle příznaků, a to v jedné dávce nebo v rozděleně na několiv dávek. V případě intravenózního podávání je vhodné podávat nejméně 0,01 mg (výhodně 0,1 mg) a výhodně ne více než 500 mg (výhodně 200 mg) denně, podle příznaků, a to v jedné dávce nebo v rozděleně v několika dávkách.
Vynález bude dále podrobněji vysvětlen následujícími příklady, které ilustrují aktivitu předkládaných sloučenin a příklady příprav lékových forem.
fc· fc • fc
- 85 fcfc fcfc • fcfc fcfcfc • fcfcfc · fcfcfc • · fcfcfc ····· • fcfc fcfcfc • fcfcfc fcfc fcfc fc
Příklady provedení vynálezu
Zlepšení hyperurikémie (H.U.)
Čtyři dospělí pacienti trpící cukrovkou a hyperurikémií, s krevní hladinou kyseliny močové nad 7,0 mg/dl, byli léčeni perorálními dávkami 200 mg troglitazonu dvakrát denně (ráno a večer). Léčba trvala čtyři týdny. Před i po podávání byla stanovena krevní hladina kyseliny močové.
Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.
Pacient Anamnéza dny včetně komplikací Současná léčba H.U. j inými prostředky Krevní hladina kys. močové (mg/dl)
týden 0 týden 4
1 (muž) žádné žádné 7,2 5,2
2 (muž) žádné žádné 7,6 5,3
3 (žena) žádné žádné 7,9 5,6
4 (muž) žádné žádné 7,2 5,2
Jak je z tabulky patrno, podávání troglitazonu hyperurikemickým pacientům s krevní hladinou kyseliny močové přesahující 7,0 mg/dl, vede ke snížení krevní hladiny kyseliny močové na 6,0 mg/dl i níže, což je normální hodnota.
Test toxicity
Toxicita troglitazonu byla stanovena standartním postupem. 300 mg/kg troglitazonu bylo podáváno perorálně třem • · ♦ · ·« • » · • ··· • 9 »
9 9
9999 99
9 999 9
999 99 9 myším ddY (samci). Byli pozorováni tři dny. Všichni přežili.
Příklad přípravy lékové formy 1
Prášková forma
Prášková forma se připraví smícháním 5 g troglitazonu, 895 g laktiózy a 100 g obilného škrobu v mísícím zařízení.
Příklad přípravy lékové formy 2
Granule
Granule se připraví smícháním 5 g troglitazonu, 865 g lakt^ózy a 100 g nízko-substituované hydroxypropylcelulózy, přidáním 300 g lOfc hmotn/obj vodného roztoku hydroxypropy1 celulózy, hnětením výsledné směsi, granulaci homogenní hmoty na extruzním granulátoru a vysušením granulovaného produktu.
Příklad přípravy lékové formy 3
Kapsle laktózy, 58 ve tvaru V.
se připraví smícháním 5 g troglitazonu, 115 g g obilného šrobu a 2 g magnézium stearátu v mixeru Výsledná směs se rozplní po 180 g do kapslí č.3.
Příklad přípravy lékové formy 4
Tablety se připraví smícháním 5 g troglitazonu, 90 g laktózy, 34 g obilného šrobu, 20 g krystalické celulózy a 1 g magnézium stearátu v mísícím zařízení. Z výsledné směsi se připraví tablety na tabletovacím zařízení.
• 4
4444
Příklad přípravy lékové formy 5
Prášková forma
Prášková forma se připraví smícháním 5 g píoglitazonu, 895 g lakt^ózy a 100 g obilného škrobu v mísícím zařízení.
Příklad přípravy lékové formy 6
Granule
Granule se připraví smícháním 5 g rosiglitazonu, 865 g laktózy a 100 g nízko-substituované hydroxypropylcelulózy, přidáním 300 g 10% hmotn/obj vodného roztoku hydroxypropy1 celulózy, hnětením výsledné směsi, granulaci homogenní hmoty na extruzním granulátoru a vysušením granulovaného produktu.
Příklad přípravy lékové formy 7
Kapsle se připraví smícháním 5 g Sloučeniny A, 115 g laktózy, 58 g obilného šrobu a 2 g magnézium stearátu v mixeru ve tvaru V. Výsledná směs se rozplní po 180 g do kapslí č.3.
Příklad přípravy lékové formy 8
Tablety se připraví smícháním 5 g Sloučeniny B, 90 g laktózy, 34 g obilného šrobu, 20 g krystalické celulózy a 1 g magnézium stearátu v mísícím zařízení. Z výsledné směsi se připraví tablety na tabletovacím zařízení.
·· · »· ·· • »· · · · · • · · · ···· • · · · · · ···· · ··· ··· ······ · · ···· ·· ·· · ·· ·*
- 88 ·« *· • · · • ···
Průmyslová využitelnost
Předkládaný vynález se týká farmaceutického využití známých sloučenin volených ze skupiny thiazolidindionových, iminothiazolidinonových, diiminothiazolidinových, thioxothiazolidinonových, iminotriazolových, oxazolidindionových, isoxazolidindionových a oxadiazolidindionových sloučenin, jako látek zvyšujících citlivost k inzulínu při léčbě a prevenci hyperurikémie.
99 99 9 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9999 9 999 999
9 9 9 9 9 9 9
999999 99 · ·· · ·
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (7)

1. Použití látky zvyšující citlivost k inzulínu při výrobě léčiva na léčbu a prevenci hyperurikémie.
2. Použití podle nároku 1, kde látka zvyšující citlivost k inzulínu je volena ze skupiny thiazolidindionových sloučenin, iminothiazolidinonových sloučenin, diiminothiazolidinových sloučenin, thioxothiazolidinonových sloučenin, iminotriazolových sloučenin, oxazolidindionových sloučenin, isoxazolidindionových sloučenin a oxadiazolidindionových sloučenin.
3. Použití podle nároku 1, kde látka zvyšující citlivost k inzulínu je volena ze skupiny thiazolidindionových sloučenin, iminothiazolidinonových sloučenin a diiminothiazolidinových sloučenin.
Použití podle nároku k inzulínu je volena sloučenin.
1, kde látka ze skupiny zvyšující citlivost thiazolidindionových
Použití podle nároku 1 k inzulínu je sloučenina kde látka zvyšující obecného vzorce I:
c i11 i vost kde:
ri a a r2a jsou stejné nebo odlišné a jsou vodík nebo Ci-5 alkyl;
• · · · · • ····· · ·· • · · • · 9 ··
R3 a je vodík alifatický C1-6 acyl; Ce-8 cykloalkylkarbonyl; benzoyl nebo naftoyl nesubstituovaný nebo substituovaný nejméně jedním substituentem x, definovaným níže; heterocyklický acyl, jehož heterocyklická část obsahuje
4 až 7 atomů, z nichž 1 až 3 jsou dusík a/nebo kyslík a/nebo síra; fenylacetyl, fenylpropionyl; fenylacetyl a fenylpropionyl substituované nejméně jedním halogenem; cinnamoyl; C2-7 alkoxykarbonyl nebo benzyloxykarbony1;
substituent x je C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, hydroxy, halogen, amino, mono(Ci-4 alkyl)amino, di(C-i-4 alkyl)amino nebo nitro;
r4s a r
5a jsou stejné nebo odlišné a jsou vodík nebo C1- 5 alkyl; C1-5 alkoxy; nebo
R4a a R5a spolu vytvářejí C1 - 4 alkylendioxy;
Ya a Za jsou stejné nebo odlišné a jsou kyslík nebo imino; a na je celé číslo 1 až 3;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
6. Použití podle nároku 1, kde látka zvyšující citlivost k inzulínu je sloučenina strukturního vzorce II:
O (Π)
7.
·· ·· ·· · • · · 4 4 · • · · · · ··· • · · · · 4 4 4 4 • · · · · · • · · · ·« 4 4 *) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Použití podle nároku 1, kde látka zvyšující k inzulínu je sloučenina obecného vzorce III:
(ΠΪ) • · » · » · • · 4 • · > · » · • 4 · c i 11 i vost kde:
---- je jednoduchá nebo dvojná vazba;
nc je 0, 1 nebo 2;
Xc je kyslík, síra, sulfinyl nebo sulfonyl;
Rc je kyslík, methyl nebo ethyl;
R1c je Cs - 7 cykloalkyl, Cs - 7 cykloalkyl substituovaný skupinou methyl, pyridyl, thienyl, furyl, naftyl, p-bifenylyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl nebo C6H4W2c, kde W2c je vodík, hydroxy, halogen, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy nebo C1-4 alkylthio, nebo alk-X1c kde alk je Ci-e alkylen, ethyliden nebo i sppropy1iden
CZ983788A 1997-11-25 1998-11-20 Způsob a přípravek na léčbuní a prevenci hyperurikémie CZ378898A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP32318297 1997-11-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ378898A3 true CZ378898A3 (cs) 1999-07-14

Family

ID=18151987

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ983788A CZ378898A3 (cs) 1997-11-25 1998-11-20 Způsob a přípravek na léčbuní a prevenci hyperurikémie

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6353009B1 (cs)
EP (1) EP0919232B1 (cs)
KR (1) KR19990045531A (cs)
AR (1) AR011231A1 (cs)
AT (1) ATE278400T1 (cs)
AU (1) AU744653B2 (cs)
BR (1) BR9805012A (cs)
CA (1) CA2254394C (cs)
CZ (1) CZ378898A3 (cs)
DE (2) DE69826811D1 (cs)
ES (1) ES2230657T3 (cs)
HK (1) HK1020259A1 (cs)
HU (2) HUP9902721A2 (cs)
ID (1) ID21332A (cs)
IL (1) IL127219A (cs)
NO (1) NO985484L (cs)
NZ (1) NZ332895A (cs)
PL (1) PL329893A1 (cs)
RU (1) RU2190425C2 (cs)
SA (1) SA99191266A (cs)
TR (1) TR199802441A3 (cs)
TW (1) TW592697B (cs)
ZA (1) ZA9810788B (cs)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69919707T2 (de) 1998-06-19 2005-09-01 Chiron Corp., Emeryville Glycogen synthase kinase 3 inhibitoren
DK1180686T3 (da) * 1999-05-27 2010-01-04 Cmic Co Ltd Lægemidler til nyresygdomme og fremgangsmåde til screening deraf
US6784199B2 (en) 2000-09-21 2004-08-31 Aryx Therapeutics Isoxazolidine compounds useful in the treatment of diabetes, hyperlipidemia, and atherosclerosis in mammals
US6680387B2 (en) 2000-04-24 2004-01-20 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
US6768008B2 (en) 2000-04-24 2004-07-27 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
US6958355B2 (en) 2000-04-24 2005-10-25 Aryx Therapeutics, Inc. Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
WO2003075921A2 (en) 2002-03-05 2003-09-18 Transtech Pharma, Inc. Mono- and bicyclic azole derivatives that inhibit the interaction of ligands with rage
CA2522275A1 (en) * 2003-05-20 2005-01-06 Transtech Pharma, Inc. Rage antagonists as agents to reverse amyloidosis and diseases associated therewith
US20050025823A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Fong Andy A.T. Methods of use of herbal compositions
JP2005092923A (ja) * 2003-09-12 2005-04-07 Renesas Technology Corp 半導体記憶装置
US8557831B2 (en) * 2004-07-21 2013-10-15 University Of Florida Research Foundation, Inc. Compositions and methods for treatment and prevention of insulin resistance
JP2009501795A (ja) * 2005-07-21 2009-01-22 ユニバーシティ オブ フロリダ リサーチファウンデーション インコーポレイティッド 高尿酸血に関連する健康状態の治療及び予防のための組成物及び方法
NZ580588A (en) * 2007-04-05 2011-12-22 Daiichi Sankyo Co Ltd Fused bicyclic heteroaryl derivatives
EP2404918B1 (en) 2009-03-05 2016-11-30 Daiichi Sankyo Company, Limited Pyridine derivative as ppary inhibitor
TWI517850B (zh) 2009-09-30 2016-01-21 Ｖｔｖ治療有限責任公司 經取代之咪唑衍生物及其使用方法
US8822464B2 (en) 2011-11-28 2014-09-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh N-aryl-piperazine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR5 receptors
US8741892B2 (en) 2011-12-05 2014-06-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8846948B2 (en) 2011-12-13 2014-09-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8796467B2 (en) 2011-12-13 2014-08-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8883789B2 (en) 2011-12-14 2014-11-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperazine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR5 receptors
US8716277B2 (en) * 2011-12-14 2014-05-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted imidazole compounds useful as positive allosteric modulators of mGlu5 receptor activity
US8937176B2 (en) 2011-12-14 2015-01-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8889677B2 (en) 2012-01-17 2014-11-18 Boehringer Ingellheim International GmbH Substituted triazoles useful as mGlu5 receptor modulators
WO2013111870A1 (ja) * 2012-01-27 2013-08-01 帝人ファーマ株式会社 糖尿病の治療薬
CN105283559A (zh) 2013-05-22 2016-01-27 端粒诊断公司 短端粒丰度的量度
US20190152967A1 (en) * 2016-04-04 2019-05-23 The Schepens Eye Research Institute, Inc. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma selective agonists for inhibition of retinal pigment epithelium degeneration or geographic atrophy

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5522636A (en) 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
JPS58118577A (ja) 1982-01-07 1983-07-14 Takeda Chem Ind Ltd チアゾリジン誘導体
JPS6051189A (ja) * 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
CN1003445B (zh) 1984-10-03 1989-03-01 武田药品工业株式会社 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途
AR240698A1 (es) * 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
HU210339B (en) 1985-05-21 1995-03-28 Pfizer Process for preparing thiazolidinediones and their pharmaceutical compositions haring hypoglycemic effect
ZA873745B (en) 1986-06-04 1988-10-26 Daiichi Seiyaku Co Benzopyran derivatives
US4873255A (en) 1987-02-04 1989-10-10 Sankyo Company Limited Thiazolidinone derivatives, their preparation and their use
FI91869C (fi) 1987-03-18 1994-08-25 Tanabe Seiyaku Co Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi
EP0295828A1 (en) 1987-06-13 1988-12-21 Beecham Group Plc Novel compounds
US5194443A (en) 1987-09-04 1993-03-16 Beecham Group P.L.C. Compounds
US5260445A (en) 1987-09-04 1993-11-09 Beecham Group P.L.C. 2,4-thiazolidinediones
DE10199003I1 (de) 1987-09-04 2003-06-12 Beecham Group Plc Substituierte Thiazolidinionderivate
US5232925A (en) 1987-09-04 1993-08-03 Beecham Group P.L.C. Compounds
WO1989008650A1 (en) 1988-03-08 1989-09-21 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
US5120754A (en) 1988-03-08 1992-06-09 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
US5223522A (en) 1988-03-08 1993-06-29 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
WO1989008651A1 (en) * 1988-03-08 1989-09-21 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
US5155114A (en) * 1989-01-23 1992-10-13 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Method of treatment using pyrazolopyridine compound
US4897405A (en) 1989-04-21 1990-01-30 American Home Products Corporation Novel naphthalenylalkyl-3H-1,2,3,5-oxathiadiazole 2-oxides useful as antihyperglycemic agents
GB8919434D0 (en) 1989-08-25 1989-10-11 Beecham Group Plc Novel compounds
WO1991007107A1 (en) 1989-11-13 1991-05-30 Pfizer Inc. Oxazolidinedione hypoglycemic agents
JPH0469383A (ja) 1990-07-06 1992-03-04 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 置換チアゾリジン誘導体
GB9017218D0 (en) 1990-08-06 1990-09-19 Beecham Group Plc Novel compounds
ATE152464T1 (de) * 1992-07-02 1997-05-15 Novo Nordisk As Polymerisation von lignin bei alkalischem ph-wert
GB9223059D0 (en) 1992-11-04 1992-12-16 Bamford Excavators Ltd Intercooler apparatus
JP2845743B2 (ja) 1992-12-28 1999-01-13 三菱化学株式会社 新規なナフタレン誘導体
JPH06211657A (ja) 1993-01-21 1994-08-02 Mochida Pharmaceut Co Ltd 尿酸***剤
ATE376829T1 (de) 1993-09-15 2007-11-15 Daiichi Sankyo Co Ltd Verwendung von thiazolidindionen zur vorbeugung oder verzögerung des auftretens des nichtinsulinabhängigen diabetes mellitus (niddm)
DK0684242T3 (da) * 1993-12-27 1999-11-01 Japan Tobacco Inc Isoxazolidindionderivat og anvendelse deraf
CZ289317B6 (cs) 1994-04-11 2002-01-16 Sankyo Company Limited Heterocyklická sloučenina, farmaceutický prostředek ji obsahující a její pouľití
CA2159938A1 (en) * 1994-10-07 1996-04-08 Hiroaki Yanagisawa Oxime derivatives, their preparation and their therapeutic use
CZ293016B6 (cs) 1995-06-01 2004-01-14 Sankyo Company Limited Benzimidazolové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
US5929055A (en) * 1997-06-23 1999-07-27 The Research Foundation Of State University Of New York Therapeutic method for management of diabetes mellitus

Also Published As

Publication number Publication date
DE69826811D1 (de) 2004-11-11
PL329893A1 (en) 1999-06-07
TW592697B (en) 2004-06-21
AR011231A1 (es) 2000-08-02
NO985484L (no) 1999-05-26
SA99191266A (ar) 2005-12-03
IL127219A0 (en) 1999-09-22
CA2254394C (en) 2009-11-17
ATE278400T1 (de) 2004-10-15
DE69826811T4 (de) 2006-09-21
ES2230657T3 (es) 2005-05-01
AU9410298A (en) 1999-06-17
TR199802441A2 (xx) 1999-10-21
HUP9902721A2 (hu) 1999-12-28
DE69826811T2 (de) 2005-06-16
ZA9810788B (en) 1999-05-25
US6353009B1 (en) 2002-03-05
CA2254394A1 (en) 1999-05-25
TR199802441A3 (tr) 1999-10-21
AU744653B2 (en) 2002-02-28
HK1020259A1 (en) 2000-04-07
NZ332895A (en) 2001-04-27
ID21332A (id) 1999-05-27
HUP9802721A1 (hu) 2000-03-28
EP0919232A1 (en) 1999-06-02
RU2190425C2 (ru) 2002-10-10
KR19990045531A (ko) 1999-06-25
HU9802721D0 (en) 1999-01-28
EP0919232B1 (en) 2004-10-06
BR9805012A (pt) 2000-03-21
IL127219A (en) 2001-08-08
NO985484D0 (no) 1998-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ378898A3 (cs) Způsob a přípravek na léčbuní a prevenci hyperurikémie
EP1965783B1 (en) Treatment of type 2 diabetes with a combination of dpiv inhibitor and metformin or thiazolidinedione
AU679572B2 (en) Use of thiazolidinediones to prevent or delay onset of NIDDM
CZ388598A3 (cs) Léčivo proti autoimunní nemoci
PL199125B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna zawierająca tiazolidynodion i sulfonylomocznik oraz jej zastosowanie
JPH11255669A (ja) 高尿酸血症治療剤
KR20020063555A (ko) 약학 조성물
CA2221241A1 (en) A method of reducing the amount of exogenous insulin administered to a patient having noninsulin-dependent diabetes mellitus
KR20070011329A (ko) 인슐린 저항성 개선제를 함유하는 당뇨병 치료제
JPH11335298A (ja) 白血病治療剤
WO1997018811A1 (en) A method of treating myotonic dystrophy
AU750615B2 (en) Use of thiazolidinediones to prevent or delay onset of NIDDM
MXPA97009958A (en) A method to reduce the amount of exogenous insulin administered to a patient with diabetes melitus dependent of insul

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic