CZ366299A3 - Způsob výroby indolových derivátů - Google Patents

Abstract

Podstatou řešeníje způsob výroby sloučeniny vzorce I, který zahrnuje reakci sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce ΠΙ v přítomnosti silné báze a palladium(0)kalalyzátoru, při zvýšené teplotě v rozpouštědle, které neovlivňuje škodlivě reakci. Sloučeniny vzorce I mohou být dále zpracovány na sloučeniny vzorce V, kteréjsou užitečné pň léčení, mezi jinýmmigrény.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nového způsobu výroby známé skupiny sloučenin, z nichž některé jsou známy jako farmakologicky aktivní.

Dosavadní stav techniky

Například mezinárodní patentová přihláška WO 92/06973 zveřejňuje sérii indolových derivátů, které jsou potentními serotoninovými (5-HT) agonisty. Tyto sloučeniny jsou indikovány pro léčení poruch vznikajících z nedostatečné serotonergické neurotransmise zahrnující hypertenzi, depresi, úzkost, jídelní poruchy, obezitu, zneužívání drog, klastrovou bolest hlavy, migrénu, bolest a chronickou paroxysmální hemikranii a bolest hlavy spojenou s vaskulárními poruchami.

Sloučeniny pokryté WO 92/06973 zahrnují (R-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylraethyl)-lHindol (příklad 5A, známou jako CP-122 288), která má následující strukturuj

•» · ♦· ·· ···· ···· · · ·.··

..... · · ······ • · · · · · · • * · · · ··· · · · ·· ··

- 2 UK patent číslo 2 162 522 zveřejňuje indolový derivát (známý jako sumatriptan), který je prodáván pro léčení migré ny pod ochrannou známkou Imigran a který má následující strukturu:

Evropská patentová přihláška 0548813 zveřejňuje další indolový derivát (viz příklad 29, známý jako BMS-180048), který je indikován při léčení migrény a který má následující strukturu:

V dosavadním stavu techniky syntéza těchto sloučenin začíná se substituovaným benzylhalogenidem, který pak podstu puje náhradu vhodným nukleofilem síry (například siřičitanem sodným). Tento produkt se pak oxiduje na odpovídající sulfonylchlorid a kondenzuje s methylaminem, čímž se získá požadovaná sekundární sulfonamidová skupina. Výsledná sloučenina se pak podrobí intramolekulární cyklizaci, čímž se vytvoří požadovaný indolový kruh.

- 3 V případě CP-122 288 je touto cyklizací Heckova reakce podle následujícího schématu:

• · ·

kde P je chránící skupina.

Reakce tohoto typu mohou mít nízký výtěžek (často kolem 25 %) a vedou ke směsi produktů» které vyžadují sloupco vou chromatografií pro jejich vyčištění. To způsobuje» že produkce požadovaných produktů je nákladná a neúčinná.

Podstata vynálezu

Nový způsob předloženého vynálezu je shrnut v dopro1—3 vodném obr. 1» kde R a Hal jsou definovány dále a výše popsané sloučeniny jsou sloučeniny vzorce V.

Způsob předloženého vynolezu využívá palladiem katalyzovanou křížovou interakci k zavedení sulfonamidomethylenové jednotky v jednom podílu do předem vytvořeného indolového kruhu, čímž se lze vyvarovat intramolekulární cyklizace a problémům spojeným s ní, jak je popsáno výše.

« · ·

Tudíž způsob předloženého vynálezu má ty výhody, že má vyšší výtěžek a vždy nevyžaduje sloupcovou chromatografii, ve srovnání s dosavadním stavem techniky.

Sakamoto a j. zveřejňují palladiem katalyzované reakce fenylsulfonylacetonitrilu s různými halogenem substituovanými aromatickými sloučeninami. Aromatické sloučeniny, jichž se to týká, neobsahují aktivní vodík a tak nevyžadují ochranu během reakce (viz Synthesis, 1992, str. 552, a Chem. Pharm. Bull., 38 (6), str. 1513-1517 (1990)).

Podle prvního aspektu předloženého vynálezu je vytvořen způsob výroby sloučeniny vzorce I

12, - , kde R a R nezávisle představují N-chranicí skupiny, a

R představuje C^_galkylovou skupinu substituovanou:

(i) 5- nebo 6-člennou dusík obsahující nasycenou heterocyklickou skupinou, která střídavě může být substituována C^_galkylem nebo pyrimidinovým kruhem, který je sám o sobě substituován C^_galkoxy, nebo (ii) di(C^_galkyl)amino, který zahrnuje reakci sloučeniny vzorce II

(II) • · · · « · * 4 • · · <

• · · · · · ' • I • · · ► kde Hal představuje Cl, Br nebo I, a 2 3

R a R mají výše uvedený význam, se sloučeninou vzorce III

o.

V

R‘CH,N v.

-CN (III) kde R^x má výše uvedený význam, v přítomnosti silné báze a palladium (0) katalyzátoru, při zvýšené teplotě, v rozpouštědle, které neovlivňuje škodlivě reakci.

Výhodnou silnou bází je hydrid sodný a t-butoxid draselný.

Výhodným palladium(0)katalyzátorem je tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0). Ten může být přidán do reakční směsi jako Pd(II)Cl₂IPÍCgH^)^|£ ^a převede se na palladium(0)druhy za reakčních podmínek. Podobně se může přidat do reakční směsi Pd(II) ((^CCH^)2 a převede se na palladium(0)druhy za reakčních podmínek.

Vhodná rozpouštědla zahrnují toluen a výhodněji směs toluenu a ethylenglykoldimethyletheru (CHgOCH₂CH2OCH2)·

Tento druhý rozpouštědlový systém má tu výhodu, že deprotonované sloučeniny vzorce III zůstávají mobilní v reakční směsi a tak jsou dostupné pro reakci.

Výhodně se způsob provádí při refluxní teplotě rozpouštědla. V rozpouštědlových systémech zmíněných v předchozím odstavci to bude přibližně příslušně 80 °C a 100 °C.

Při těchto teplotách by způsob měl být dokončen během 1 až 3 hodin.

Výhodně Hal je Br.

Podle druhého aspektu předloženého vynálezu je vytvořen způsob výroby sloučeniny vzorce V

kde má výše uvedený význam, který zahrnuje (i) zásaditou hydrolýzu kyanové skupiny sloučeniny vzorce I jak je definována výše, načež následuje dekarboxylace výsledné karboxylové kyseliny, čímž se vytváří sloučenina vzorce IV

1-3 kde R mají výše uvedený význam, načež následuje

2 (ii) nahrazení R a R vodíkem.

Výhodně krok (i) se provádí za použití vodného hydroxidu draselného v ethanolu při zvýšené teplotě. Vodný hydroxid draselný je výhodně zředěný (například 1 až 2M). Reakce se výhodně provádí při refluxní teplotě reakční směsi (typicky kolem 80 °C) za použití výhodných podmínek zmíněných dříve.

Za těchto podmínek se reakce obvykle dokončí během 8 až 16 hodin.

• «

- 7 12

Výhodně se R a R nahradí H za stejných podmínek v kroku (ii), ale mohou být nahrazeny postupně. Výhodný způsob pro jejich současnou náhradu je hydrogenolýza. Vhodné hydrogenolýzní podmínky zahrnují palladium na uhlíku v přítomnosti plynného vodíku při teplotě 60 °C a tlaku 414 kPa, a sodíku nebo vápníku v kapalném amoniaku při -50 až -33 °C.

V každém aspektu tohoto vynálezu je výhodné, když R^ představuje benzyl, CH₂OCH₂(ΟθΗ^), CH(CgH,.)₂ nebo terc.butyl. CH^OCI^ÍCgHtj) je zvlášE důležitý.

V každém aspektu tohoto vynálezu je výhodné, když 2 ,

R představuje N-chránici skupinu, která je stabilní k zásaditým hydrolýzním podmínkám, zejména k zásaditým hydrolýzním podmínkám použitým v kroku (i) druhého aspektu tohoto vynálezu. Bylo zjištěno, že zásaditá hydrolýza a dekarboxyláce v tomto stupni je značně zvýšená, když R zůstává na 2 místě během reakce. Ovšem R nemusí být stejné v každém 2 aspektu tohoto vynálezu, ale selekce vhodné R skupiny ve vzorci II v prvním aspektu tohoto vynálezu odstraňuje potřebu nahrazovat nestabilní chránící skupinu pro krok (i) druhého aspektu tohoto vynálezu, takže se může dosáhnout zvýšení zmíněného výše. N-chránicí skupiny, které jsou stabilní k zásaditým hydrolýzním podmínkám zahrnují benzyl, Cř^OCí^(C₆H₅), CH₂OCH₂CH₂Sí(CH₃)₃ a CH₂CHCH₂. Však, protože jsou obě odstranitelné hydrolýzou, benzyl a CH₂OCH₂(ΟθΗ^) mají přednost.

Výhodně R představuje CH₂CH₂N(CH₃)₂ nebo skupinu vzorce Ia nevbo Ib

Ib

- 8 3

Sloučeniny vzorce V_f ve kterých R představuje tyto skupiny,jsou sumatriptan, CP-122 288 a BMS-180048.

Vynález dále vytváří meziproduktové sloučeniny vzorců I, III a IV jak je definováno výše.

Sloučeniny vzorců II a III mohou být připraveny konvenčními metodami jak je znázorněno v příkladech provedení.

2

Když R je skupina vzorce Ib a R představuje CI^OCI^(CgH^), sloučenina vzorce II může být připravena jak je znázorněno v připojeném obr. 2.

Příklady provedeni vynálezu

Vynález je znázorněn následujícími příklady provedení, ve kterých mohou být použity níže uvedené zkratky:

DMF dimethylformamid

Et ethyl

IMS průmyslové methylované látky hod hodina

MeOH methanol min minuta

LRMS nízkorozlišovací hmotnostní spektroskopie

THF tetrahydrofuran.

Příklad 1 (R)-N-Methyl-|3-(l-methyl-2-pyrrolidinyImethy1)-lH-indol5-yl|methansulfonamid (a) Methyl-(N-benzyl-N-methylsulfamoyl)acetat

Do míchaného roztoku N-methylbenzylaminu (7 ml, 54,2mmol) v dichlormethanu (10 ml) při 0 až 5 °C pod atmosférou dusíku byl přidán po kapkách roztok methylchlorsulfonylacetatu (připravený metodou M.J.Szymonifky a J.V.Hecka, Tetrahedron Lett., 1989, 30, 22, 2869) (4,25 g, 24,7 mmol) v dichlormethanu (5 ml), přičemž se udržovala teplota pod 5 °C. Žlutý roztok pak byl zahřát na teplotu okolí během 2hodinové periody předtím, než byla přidána voda (30 ml). Organická fáze byla oddělena a odpařena za vakua, čímž se získal žlutý olej.

Ten byl vyčištěn mžikovou sloupcovou chromatografií (diethylether:hexan 1:1 jako eluent), čímž se získala sloučenina uvedená pod (a) (3,9 g, 61 %) jako bezbarvý olej.

^ΧΗ NMR (300MHz, CDCip

2,83(3H,s), 3,83(3H,s), 4,02(2H,s), 4,38(2H,s), 7,277,42(5H,m).

Nalezeno: C 51,31, H 5,92, N 5,42.

^C11^H15^NO4^S vyžaduje: C 51,35, H 5,88, N 5,44 %.

(b) (N-Benzyl-N-methylsulfanoyl)acetamid

THF

- 10 Do míchaného roztoku methyl-(N-benzyl-N-methylsulfamoyl) acetatu (z kroku (a), 3,9 g, 15,2 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) při teplotě okolí byl přidán vodný amoniak (10 ml, rel.hust.=0,88) v jednom podílu. Oranžový roztok byl pak míchán při teplotě okolí po dobu 18 hodin předtím, než byl nalit do vody (50 ml) a extrahován ethylacetátem (3x25 ml). Organický extrakt byl odpařen za vakua, čímž se získala sloučenina uvedená pod (b) (2,8 g, 76 %) jako bílá tuhá látka.

T.t. 124-127 °C, ¹H NMR (300MHz, CDCip čf= 2,83(3H,s), 3,92(2H,s), 4,39(2H,s), 5,61(lH,bs), 6,50 (lH,bs), 7,20-7,45(5H,m).

Nalezeno: C 49,56, H 5,78, N 11,54. ^c10^Hi4^N2°3^S vyžaduje: C 49,57, H 5,82, N 11,56 %.

(c) N-Benzyl-l-kyan-N-methylmethansulfonamid

.S^CONH,

i) (COCI)^DMF ii) Pyridin: Acetonitril·

O, ^N O

Sloučenina uvedená v (c) (2,36 g, 91 %) byla připravena jako bílá tuhá látka z (N-benzyl-N-methylsulfamoyl)acetamidu (z kroku (b), 2,8 g, 1,6 mmol) podle postupu od Bargara a Rileyho (Synthetic Communications, 1980, 10 (6), 479).

T.t. 68-70 °C.

¹H NMR (300MHz, CDCl-j) <f= 2,95(3H,s), 3,96(2H,s), 4,50(2H,s), 7,10-7,53 (5H,m). Nalezeno: C 53,41, H 5,36, N 12,39. ^εΐΟ^Η12^Ν2θ2® vyžaduje: C 53,55, H 5,39, N 12,49 %.

- 11 (d) (R)-l-Benzyl-5-brom-3-(l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)lH-indol

Do míchaného roztoku (R)-5-brom-3-(l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-lH-indolu (viz příklad 27 WO 92/06973) (21,44 g, 73,2 mmol) v tetrahydrofuranu (110 ml) při 0 °C pod atmosférou dusíku byl přidán hydrid sodný (60%ní disperze v minerálním oleji, 3,51 g, 87,7 mmol) po částech, přičemž se udržovala teplota pod 5 °C. Po dokončení přídavku byl temně hnědý roztok míchán při 0 až 5 °C po dobu 1 hodiny předtím, než byl přidán benzylbromid (10,4 ml, 87,4 mmol) po kapkách, přičemž se udržovala teplota pod 5 °C. Hnědý roztok pak byl zahříván při teplotě okolí po dobu 1 hodiny předtím, než byl nalit do vody (100 ml). Směs pak byla extrahována ethylacetátem (3 x 25 ml) a organické extrakty byly sloučeny a odpařeny za vakua, čímž se získal hnědý olej. Ten byl vyčištěn mžikovou sloupcovou chromatografií (ethylacetat: hexan; diethy lamin 1:1:0,1 jako eluent), čímž se získala sloučenina uvedená v (d) (17,6 g, 63 %) jako hnědý viskózní olej.

¹H NMR (300MHz, CDCl-j) l,50-l,95(4H,m), 2,19-2,35(lH,m), 2,49(4H,m), 2,56-2,70 (lH,m), 3,10-3,25(2H,m), 5,20(2H,s), 6,99(lH,s), 7,03-7,16 (3H,m), 7,20-7,37(4H,m), 7,69(lH,s).

Nalezeno: C 65,83, H 6,08, N 7,24.

^C21^H23^BrN2 ^vY^žadu3^{e: c} 65,80, H 6,05, N 7,31 %.

[o6J_d +64,3° (c=l,78, MeOH).

(e) N-Benzyl-1-[(R)-l-benzyl-3-(l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-lH-indol-5-yl]-1-kyan-N-methylmethansulfonamid • ♦ · · · • · ' ♦ · ♦ · • · · · · · • · · · · · • · * · · ··· ·· ··· · ··

Do míchaného roztoku N-benzyl-l-kyan-N-methylmethansulfonamidu (z kroku (c), 643 mg, 2,9 mmol) v toluenu (5ml) při 0°C pod atmosférou dusíku byl přidán terc.butoxid drasel ný (615 mg, 5,5 mmol) po částech, přičemž se udržovala teplo ta pod 5 °C. Hnědý roztok pak byl zahřát na teplotu okolí během lOminutové periody předtím, než bylo přidáno tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (181 mg, 0,16 mmol) v jednom podílu. Pak byl přidán roztok (R)-l-benzyl-5-brom-3-(l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-lH-indolu (z kroku (d), 1,0 g,

2,6 mmol) v toluenu (5 ml) po kapkách do žluté suspenze a směs byla zahřáta k refluxu. Reflux byl udržován po dobu

1,5 hodiny, po kteréžto době se temně hnědý roztok ochladil na teplotu okolí.

Reakční směs pak byla nalita do vody (25 ml) a extrahována ethylacetátem (3x25 ml). Sloučené organické extrakty byly odpařeny za vakua, čímž se získal hnědý olej. Ten byl vyčištěn mžikovou sloupcovou chromatografií (ethylacetat: hexan:diethylamin 1:1:0,1 jako eluent), čímž se získala nadepsaná sloučenina (1,09 g, 80 %) jako hnědý olej.

NMR (300MHz, CDCip <ř= l,49-l,90(4H,m), 2,16-2,30(lH,m), 2,35-2,55(4H,m), 2,622,81(4H,m), 3,08-3,26(2H,m), 4,18(2H,s), 5,26(lH,s), 5,31 (2H,s), 7,02-7,13(3H,m), 7,20-7,41(10H,m), 7,81(lH,bs).

Nalezeno: C 69,94, H 6,56, N 10,23.

^C31^H34^N4°2^{S v}yžaduje: C 70,7, H 6,51, N 10,64 %.

(f) (R)-N-Benzy1-1-(l-benzyl-3-(l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl) lH-indol-5-ylj-N-methylmethansulfonamid

Do míchaného roztoku N-benzyl-1-|(R)-l-benzyl-3-(lmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-lH-indol-5-yl|-1-kyan-N-methylmethansulfonamidu (z kroku (e), 29 g, 55,1 mmol) v ethanolu (200 ml) při teplotě okolí byl přidán 2N roztok hydroxidu draselného (200 ml, 400 mmol). Temně hnědý roztok byl pak přiveden k refluxu a udržován při této teplotě po dobu 15 hodin. Olejová reakční směs pak byla ochlazena na teplotu okolí a extrahována ethylacetátem (3x100 ml). Organické extrakty byly sloučeny a odpařeny za vakua, čímž se získal temně hnědý olej. Ten byl vyčištěn mžikovou sloupcovou chromá tografií (ethylacetat:hexan:diethylamin 1:1:0,1 jako eluent), čímž se získala sloučenina uvedená v (f) (24,67 g, 89 %) jako hnědý olej.

hl NMR (CDC1₃) <T= l,54-l,98(4H,m), 2,18-2,35(lH,m), 2,40-2,86(8H,m), 3,093,30(2H,m), 4,03(2H,s), 4,42(2H,s), 5,28(2H,s), 6,99-7,44 (13H,m), 7,64(lH,s).

Nalezeno: C 70,99, H 7,07, N 8,10.

^C30^H35^N3°2^{S v}y^žadu3^{e: c} 71»32, H 7,04, N 8,38 %.

&C]_D +50,98° (c=l,55, CH₂C1₂).

• · « · · » • · (g) (R)—N—Methyl—(3-(l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-lH-indol-5-ylJ methansulfonamid

Roztok (R)-N-Benzyl-1-[l-benzyl-3-(l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-lH-indol-5-yl]-N-methylmethansulfonamidu (z kroku (f), 2,04 g), v tetrahydrofuranu (2 ml) byl přidán po kapkách do kapalného amoniaku (10 ml) při -40 °C pod atmosférou dusíku. Pak byl přidán sodík (asi 500 mg) po částech do bezbarvého roztoku až se získal stálý temně modře zbarvený roztok. Modrý roztok byl míchán po dalších 30 minut při -40 °C předtím, než byl přidán nasycený roztok chloridu amonného (5 ml) a šedá suspenze byla zahřáta na teplotu místnosti během 8hodinové periody. Bílá suspenze pak byla zředěna vodou (10 ml), zfiltrována a vysušena za vakua při 50 °C, čímž se získala nadepsaná sloučenina (733 mg, 56 %) jako bílá tuhá látka.

T.t. 209-213 °C.

NMR (300 MHz, DMSO) <f= l,36-l,81(4H,m), 2,04-2,17(lH,m), 2,28-2,52(8H,m), 2,903,09(2H,m), 4,34(2H,s), 6,74-6,83(lH,m), 7,07(1H,d,J=9,7Hz), 7,15(lH,bs), 7,30(1H,d,J=9,7Hz), 7,51(lH,s), 10,85(lH,bs). LRMS (termosprej): 322 (MH⁺).

[o6]_d +81,08° (c=0,47, DMSO).

• · <

• 0 · • ♦ *

- 15 Příklad 2 (R)-N-Methyl-[3-(1-methy1-2-pyrrolidinylmethyl)-lH-indol5-yl]methansulfonamid (alternativní cesta) (a) Methyl-(N-difenylmethyl-N-methylsulfamoyl)acetat

Sloučenina ad (a) (3,05 g, 37 %) byla připravena jako čirý hnědý olej z N-methylbenzhydrylaminu (připraveného podle způsobu, který popsal Z.Horii, T. Sakai a T. Inoi, Pharm. Bílil., 1955, 3, 159) (10,7 g, 50,7 mmol) a methylchlorsulfonylacetatu (4,27 g, 24,7 mmol) za použití metody z příkladu l(a).

^ΣΗ NMR (300 MZh, CDCl₃) <f= 2,83(3H,s), 3,72(3H,s), 3,82(2H,s), 6,43(lH,s), 7,107,47(10H,m).

Nalezeno: C 61,29, H 5,74, N 4,21.

^C17^H19°4^{NS v}yžaduje: C 61,24, H 5,74, N 4,20 %.

(b) (N-Difenylmethy1-N-methylsulfamoyl)acetamid

CO,Me NH₃(aq)

THF

I

- 16 Sloučenina ad (b) (2,62 g, 90 %) byla připravena jako bílá tuhá látka z vodného roztoku amoniaku (10 ml, rel.hust. =0,88) a methyl-(N-difenylmethyl-N-methylsulfamoyl)acetatu (z kroku (a), 3,05 g, 9,2 mmol) pomocí metody z příkladu l(b).

T.t. 110-115 °C.

¹H NMR (300MHZ, CDCl-j) $= 2,80(3H,s), 3,72(2H,s), 5,63(lH,bs), 6,41(lH,s), 6,60 (lH,bs), 7,05-7,48(10H,m).

Nalezeno: C 60,13, H 5,67, N 8,75.

^C16^H18^N2°3^ vyžaduje: C 60,36, H 5,77, N 8,80 %.

(c) 1-Kyan-N-difenylmethyl-N-methylmethansulfonamid

Sloučenina ad (c) (0,7 g, 71 %) byla připravena jako béžová tuhá látka z (N-difenylmethyl-N-methylsulfamoyl)acetamidu (z kroku (b), 1,0 g, 3,14 mmol) za použití metody z příkladu l(c).

T.t. 104-107 °C.

¹H NMR (300MHz, CDCl-j) <T= 2,98(3H,s), 3,71(2H,s), 6,39(lH,s), 7,20-7,46(10H,m). Nalezeno: C 63,94, H 5,38, N 9,24.

^C16^H16^N2°2^S vyžaduje: C 63,98, H 5,37, N 9,33 %.

• · • · · • · · · ·

- 17 (d) 1-[(R)-l-Benzyl-3-(l-methyl-2-pyrrolidinylmethy1)-1Hindol-5-ylJ-1-kyan-N-difenylmethyl-N-methylmethansulfonamid

Do míchaného roztoku 1-kyan-N-difenylmethyl-N-methylmethansulfonamidu (z kroku (c), 18,79 g, 62,6 mmol) ve směsi toluenu (60 ml) a ethylenglykoldimethyletheru (20 ml) při 0 až 5 °C pod atmosférou dusíku byl přidán hydrid sodný (60%ní disperze v minerálním oleji) (4,6 g, 115 mmol) po částech, přičemž se udržovala teplota pod 5 °C.

Po dokončení přídavku byl temně hnědý roztok ohřát na teplotu okolí během 30minutové periody, předtím, než bylo přidáno tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (3,61 g, 3,1 mmol) v jednom podílu.

Roztok (R)-l-benzyl-5-brom-3-(1-methy1-2-pyrrolidiny1methyl)-ÍH-indolu (z příkladu l(d), 19,74 g, 52 mmol) v toluenu (20 ml), pak byl přidán po kapkách do hnědé suspenze a směs byla ohřátá k refluxu. Reflux byl udržován po dobu 2 hodin, načež byl temně hnědý roztok ochlazen na teplotu okolí. Reakční směs pak byla nalita do vody (250 ml) a extrahována ethylacetátem (3x100 ml). Organické extrakty byly sloučeny a odpařeny za vakua, čímž se získal hnědý olej.

Ten byl znovu rozpuštěn v absolutním ethanolu (80 ml) a míchán po dobu 18 hodin během kteréžto doby nastalo srážení. Tuhá látka byla zfiltrována a vysušena za vakua při 50 °C přes noc, čímž se získala sloučenina ad (d) (22 g, 70 %) jako krémová tuhá látka.

T.t. 152-155 °C.

• · • · · · · · · •· « ·· ·· ··· ···· · · · * · ···· · ♦♦··· • · · · · · •·· ·· ··· ··· ··

- 18 ¹H NMR (300MHz, CDCl-j) <f= l,38-l,91(4H,m), 2,14-2,30(lH,m), 2,35-2,50(4H,m),

2,55-2,70(1H,m), 2,78(3H,s), 3,02-3,20(2H,m), 4,98(lH,s), 5,28(2H,s), 6,41(lH,s), 6,89-7,53(18H,m), 7,60(lH,bs). Nalezeno: C 73,70, H 6,28, N 9,26.

^ε37^Η38^Ν4θ2^{δ v}yžaduje: C 73,72, H 6,35, N 9,29 %.

(e) (R)-1-[l-Benzyl-3-(1-methy1-2-pyrrolidinylmethy1)-1Hindol-5-yl]-N-difenylmethyl-N-methylmethansulfonamid

KOH (a^) Ethanol, reflux

Do míchaného roztoku l-[(R)-l-benzyl-3-(l-methyl-2pyrrolidinylmethyl)-lH-indol-5-yl]-1-kyan-N-difenylmethylN-methylmethansulf onamidu (z kroku (d), 1,61 g, 19,3 mmol) v ethanolu (35 ml) při teplotě okolí, byl přidán 2N roztok hydroxidu draselného (35 ml, 70 mmol). Temně hnědý roztok pak byl přiveden k refluxu a udržován při této teplotě po dobu 15 hodin. Olejová reakční směs pak byla ochlazena na teplotu okolí a extrahována ethylacetátem (3x100 ml). Organické extrakty byly sloučeny a odpařeny za vakua, čímž se získal surový produkt jako temně hnědý olej. Tento olej byl zředěn ethanolem (35 ml) a míchán při teplotě okolí po dobu 12 hodin, což vedlo ke srážení. Směs pak byla zfiltrována a tuhá látka vysušena za vakua při 50 °C přes noc, čímž se získala nadepsaná sloučenina (6,82 g, 61 %) jako béžová tuhá látka.

T.t. 117-120 °C.

¹H NMR (300MHz, CDC1₃)

J= 1,48-1,95(4H,m), 2,16-2,32(1H,m), 2,39-2,70(8H,m), 3,053,25(2H,m), 4,24(2H,s), 5,26(2H,s), 6,36(lH,s), 6,90-7,49 (19H,m).

Nalezeno: C 74,40, H 6,75, N 7,34.

^C36^H39^N3°2^{S v}Ý^žadu3^{ei c} 74,80, H 6,76, N 7,27 %.

[σύ]₀ = +50,79° (c-l,8, CH₂C1₂).

(f) (R)-N-Methy1-[3-(l-methyl-2-pyrrolidinylmethy1)-1Hindol-5-ylJ methansulfonamid

Do míchané suspenze vápníkových třísek (1,11 g, 27,7 mmol) v tetrahydrofuranu (1,2 ml) při -40 °C byl přidán kondenzovaný kapalný amoniak (16 ml). Modrý bronz byl míchán při -50 °C až -40 °C po dalších 15 minut předtím, než byl přidán po kapkách roztok (R)-1-[l-benzyl-3-(l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-lH-indol-5-yl]-N-difenylmethy1-N-methylmethansulfonamidu (z kroku (e), 4,0 g, 6,93 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml), přičemž se udržovala teplota pod -40 °C. Tmavomodrý roztok byl míchán při -40 °C po dalších 30 minut předtím, než byl po kapkách přidán nasycený roztok chloridu amonného (10 ml) a šedý roztok byl ponechán ohřát na teplotu okolí. Pak byla přidána voda (10 ml) a bílá suspenze míchána po dobu 15 minut předtím, než byla zfiltrována za vakua.

- 20 Tuhá látka pak byla rozpuštěna v 5N HCl (12 ml) a výsledný oranžový roztok byl extrahován ethylacetátem (lOml). Hodnota pH vodné fáze pak byla nastavena (pH=10) pomocí ION NaOH, což vedlo k srážení. Tuhá látka byla odfiltrována a vysušena za vakua při 50 °C přes noc, čímž se získala nadepsaná sloučenina (1,54 g, 73 %) jako bílá tuhá látka.

T.t. 209-212 °C.

¹H NMR (300MHz, DMSO) ď=l,36-l,81(4H,m), 2,04-2,17(lH,m), 2,28-2,52(8H,m), 2,903,09(2H,m), 4,34(2H,s), 6,74-6,83(ÍH,m), 7,07(ÍH,d,J=9,7Hz), 7,15(lH,bs), 7,30(lH,d,J=9,7Hz), 7,51(lH,s), 10,85(lH,bs). LRMS (termosprej): 322 (MH⁺).

Příklad 3 (R)-N-Methyl-[3-(l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-lH-indol5-ylJ methansulfonamid (alternativní cesta) (a) (N-Methylsulfamoyl)acetamid

CONH₂

H₂, Pd(OH)₂

MeOH

O ^xn'^s^^conh*

H O

Roztok (N-benzyl-N-methylsulfamoyl)acetamidu (viz příklad l(b), 13,0 g, 50,5 mmol) v methanolu (130 ml) byl hydrogenován přes Pearlmanův katalyzátor (7,5 g) při 60 °C a 345 kPa po dobu 24 hodin. Roztok pak byl zfiltrován přes vrstvu celitu (ochranná známka), která byla následně promyta acetonem (50 ml).

• «

• · ·

- 21 Sloučený filtrát byl odpařen za vakua, čímž se získala bílá tuhá látka, která byla vysušena za vakua při 50 °C přes noc, čímž se získala sloučenina ad (a) (8,0 g, 98 %) jako bílá tuhá látka.

T.t. 104-108 °C.

¹H NMR (250MHz, DMSO) ď= 2,55-2-65(3H,d,J=4,9Hz), 3,85(2H,s), 6,88-7,05(IH,m), 7,32(lH,bs), 7,60(lH,bs).

LRMS (termonástřik) 169,7 (MNH^⁺^* (b) 1-Kyan-N-methylmethansulfonamid

9. - i) (COCI),,DM? 0.

CONH,-►

Η θ ii) Pyridin $ o

Acetonitril.

Sloučenina ad (b) (0,87 g, 99 %) byla připravena ako béžová tuhá látka z (N-methylsulfamoyl)acetamid (z kroku (a), 1,0 g, 6,57 mmol) postupem z příkladu l(c).

T.t. 36-39 °C.

¹H NMR (300MHz, DMSO)

3= 2,65(3H,s), 4,75(2H,s), 7,85(lH,bs).

LRMS (termosprej) 152,0 (MH⁺).

(c) N-Benzyloxymethyl-l-kyan-N-methylmethansulfonamid

CN

i) NaH ii) BOMCI THF

O, \ , S ru

J o

O

Do míchaného roztoku 1-kyan-N-methylmethansulfonamidu (z kroku (b), 250 mg, 1,9 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) při 0 až 5 °C pod atmosférou dusíku byl přidán hydrid sodný (60%ní disperze v minerálním oleji, 75 mg, 1,9 mmol) v jednom podílu. Výsledná suspenze byla míchána při 0 až 5 °C po dobu 45 minut předtím, než byl přidán benzyloxymethylchlorid (80%ní čistota, 0,368 g, 1,9 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml), po kapkách během 15 minutové periody. Směs pak byla ponechána ohřát na teplotu okolí během 3hodinové doby.

Rozpouštědlo pak bylo odpařeno za vakua a výsledný olej byl vyčištěn mžikovou sloupcovou chromatografií (diethylethershexany 3:1 jako eluent), čímž se získá sloučenina ad (c) (296 mg, 61,6 %) jako bezbarvý olej.

¹H NMR (300MHz, CDCl-j) <T= 3,19(3H,s), 4,05(2H,s), 4,62(2H,s), 4,81(2H,s), 7,297,50(5H,m).

LRMS (termosprej) 272,3 (MNH₄ ⁺).

(d) (R)-l-Benzyloxymethyl-5-brom-3-(1-methy1-2-pyrrolidinylmethyl)-lH-indol

\

Do míchané suspenze terč-butoxidu draselného (5,5 g, 45 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) při 0 až 5 °C, pod atmosférou dusíku byl přidán roztok (R)-5-brom-3-(l-methyl2-pyrrolidinylmethyl)-lH-indolu (12 g, 41 mmol) v THF (40ml) po kapkách, přičemž se udržovala teplota pod 10 °C.

Po dokončení přídavku byl tmavohnědý roztok míchán při 0 až 5 °C po dobu 1 hodiny předtím, než byl přidán po kapkách benzylchlormethylether (80 % čistoty, 8,8 g, 45 mmol), přičemž se udržovala teplotě pod 5 °C. Hnědý roztok pak byl ohřát na teplotu okolí během lhodinové periody předtím, než byl nalit do vody (100 ml). Směs pak byla extrahována ethylacetatem (3x25 ml) a sloučené organické fáze byly odpařeny za vakua, čímž se získal hnědý olej. Ten byl vyčištěn mžikovou sloupcovou chromatografií (ethylacetát:triethylamin 100:5 jako eluent), čímž se získala sloučenina ad (d) (14,lg, 83 %) jako hnědý olej.

¹H NMR (300MHz, CDCl-j) í= 1,42-1,95(4H,m), 2,11-2,32(ÍH,m), 2,32-2,65(5H,m), 3,03,20(2H,m), 4,36(2H,s), 5,48(2H,s), 7,01(lH,s), 7,13-7,42 (7H,m), 7,72(lH,s).

LRMS (termosprej): 413,3 (MH⁺).

(e) N-Benzyloxymethy1-1-[(R)-1-benzyloxymethy1-3-(1-methy12-pyrrolidinylmethyl)-lH-indol-5-yl]-1-kyan-N-methylmethansulfonamid

v minerálním oleji, 470 mg, 11,7 mmol) a tetrakis(trifenylfosf in )palladia ( 0 ) (370 mg, 0,32 mmol) ve směsi toluenu (5 ml) a ethylenglykoldimethyletheru (1,62 ml) pod atmosférou dusíku byl přidán roztok N-benzyloxymethyl-l-kyan-N-methylmethansulfonamidu (z kroku (c), 1,62 g, 6,4 mmol) v toluenu (2,2 ml) při 0 až 5 °C.

• · · • · · » · β · · ·

- 24 Směs pak byla zahřáta na teplotu okolí a míchána po dobu 30 minut, předtím, než byl v jednom podílu přidán roztok (R)-1-benzyloxymethyl-5-brom-3-(1-methy1-2-pyrrolidinylmethyl )-lH-indolu (z kroku (d), 2,2 g, 5,3 mmol) v toluenu (2,2 ml) a směs byla zahřáta k refluxu. Reflux byl udržován po dobu 2 hodin, po kteréžto době byl tmavohnědý roztok ochlazen na teplotu místnosti.

Reakční směs pak byla nalita do vody (20 ml) a extrahována ethylacetátem (3x15 ml). Organické extrakty byly sloučeny a odpařeny za vakua, čímž se získal hnědý olej. Ten byl vyčištěn mžikovou sloupcovou chromatografií (ethylacetat : triethylamin 97,5:2,5), čímž se získala sloučenina ad (e) (2,98 g, 95 %) jako hnědý olej.

¹H NMR (300MHz, CDCip

1,46-1,95(4H,m), 2,15-2,30(1H,m), 2,37-2,75(5H,m), 3,02 (3H,s), 3,05-3,20(2H,m), 4,40(3H,s), 4,47-4,62(4H,m), 5,31 (lH,s), 5,50(2H,s), 7,08(lH,s), 7,20-7,81(13H,m).

LRMS (termosprej): 586,7 (MH⁺).

(f) (R)-N-Benzyloxymethy1-1- [l-benzyloxymethyl-3-(1-methyl2-pyrrolidinylmethyl)-lH-indol-5-yl]-N-methylmethansulfonamid

Do míchaného roztoku N-benzyloxymethyl-1-[(R)-1-benzyloxymethyl-3-(l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-lH-indol-5-ylJ1-kyan-N-methylmethansulfonamidu (z kroku (e), 2,0 g, 3,4mmol) v IMS (14 ml) při teplotě místnosti, byl přidán 2N roztok hydroxidu draselného (7,0 ml, 14 mmol). Tmavohnědý roztok pak byl přiveden k refluxu a udržován při této teplotě po dobu 15 hodin. Olejová reakční směs pak byla ochlazena na teplotu okolí a extrahována ethylacetátem (3x20 ml). Organické extrakty byly sloučeny a odpařeny za vakua, čímž se získal tmavohnědý olej. Ten byl vyčištěn mžikovou sloupcovou chromatografií (ethylacetat:triethylamin 95:5 jako eluent), čímž se získala sloučenina ad (f) (631 mg, 33 %) jako hnědý olej.

¹H NMR (300MHz, CDCip /= l,46-l,94(4H,m), 2,16-2,32(lH,m), 2,37-2,75(5H,m), 2,89 (3H,s), 3,05-3,23(2H,m), 4,3-4,52(10H,m), 5,51(2H,s), 6,937,66(14H,m).

LRMS (termosprej): 562,5 (MH⁺).

(g) (R)-N-Methyl-[3-(1-methy1-2-pyrrolidinylmethy1)-lH-indol

5-yl]methansulfonamid

\

Směs (R)-N-benzyloxymethyl-1-[l-benzyloxymethyl-3(l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-lH-indol-5-yl]-N-methylmethansulfonamidu (z kroku (f), 300 mg, 0,5 mmol) a methansulfonové kyseliny (60 mg, 0,6 mmol) ve vodě (5 ml) byla hydrognována přes Pearlmanův katalyzátor (300 mg) při telotě 60 °C a tlaku 345 kPa (po dobu 18 hodin). Roztok pak byl zfiltrován přes vrstvu celitu (ochranná známka) a filtrát byl rozdělen mezi nasycený hydrogenuhličitan sodný (25 ml) a dichlormethan (3x50 ml).

• · • ·

- 26 Sloučený organický extrakt pak byl odpařen za vakua, zbytek byl rozpuštěn ve směsi TIIF a vody (1:1) (10 ml). Pak byl přidán po kapkách roztok Tritonu B (40 % hmotnostních v methanolu) (0,2 ml, 0,4 mmol) a roztok byl pak refluxován po dobu 2 hodin. Pak byl roztok ochlazen na teplotu okolí předtím, než byl nalit do vody (10 ml) a extrahován dichlormethanem (3x25 ml). Sloučené organické extrakty byly odpařeny za vakua, čímž se získal žlutý film. Ten pak byl triturován pomocí IMS (5 ml) a tuhá látka byla zfiltrována za vakua a vysušena při 50 °C přes noc, čímž se získala nadepsaná sloučenina (50 mg, 29 %) jako bílá tuhá látka.

T.t. 209 - 231 °C ^TI NMR (300MHz, DMSO) čT= l,36-l,81(4H,m), 2,04-2,17(lH,m), 2,28-2,52(8H,m), 2,90 -3,09(2H,m), 4,34(2H,s), 6,74-6,83(lH,m), 7,07(lH,d,J=9,7Hz), 7,15(lH,bs), 7,30(1H,d,J=9,7Hz), 7,51(lH,s), 10,85(1H,bs). LRMS (termosprej): 322 (MN⁺).

Příklad 4 (R)-N-Benzyl-N-methyl-1-[3-(l-methyl-2-pyrrolidinyImethy1)l-trimethylsilylethyloxymethyl-lH-indol-5-yl]methansulfonamid (a) (R)-5-Brom-3-(1-methy1-2-pyrrolidinyImethy1)-1-trimethy1silylethyloxymethyl-lH-indol

Br

i) NaH ii) ClCH₇OCH₂CH₂Si(CH₃)₃

THF

Si(CH,)₃ • · · ·

Do míchaného roztoku (R)-5-brom-3-(l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-lH-indolu (10 g, 34,1 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) při 0 °C pod atmosférou dusíku byl přidán hydrid sodný (60%ní disperze v minerálním oleji) (1,5 g, 37,5 mmol) po částech, přičemž se udržovala teplota pod 5 °C. Po dokončení přídavku byl tmavohnědý roztok míchán při 0 až 5 °C po dobu 10 minut předtím, než byl po kapkách přidán trimethylsilylethyloxymethylchlorid (6,64 ml, 37,5 mmol), přičemž se udržovala teplota pod 5 °C. Hnědý roztok byl pak ohřát na teplotu okolí během lhodinové periody předtím, než byl nalit do vody (100 ml). Směs pak byla extrahována ethylacetatem (3x25 ml) a sloučené organické extrakty byly odpařeny za vakua, čímž se získal hnědý olej. Ten byl vyčištěn mžikovou sloupcovou chromatografií (ethylacetat:hexan 1:1 jako eluent), čímž se získala sloučenina ad (a) (8,96 g, 62 %) jako hnědý olej.

¹H NMR (300MHz, CDC1₃) & = -0,95(9H,s), 0,89(2H,t,J=6,8Hz), 1,42-1,86(4H,m), 2,14 - 2,30(lH,m), 2,35-2,60{5H,m), 3,05-3,18(2H,m), 3,42(2H,t,J= 6,8Hz), 5,41(2H,s), 7,31(2H,s), 7,71(lH,s).

LRMS (termosprej): 424,5 (MH⁺).

(b) N-Benzyl-l-kyan-N-methyl-1-[(R)—3—(l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-l-trimethylsilylethyloxymethyl-lH-indol-5-ylJ methansulf onamid

Br

V

Sí(CH₃)j

Do míchaného roztoku N-benzyl-l-kyan-N-methylmethansulfonamidu (z kroku (a), 1,42 g, 6,33 mmol) a tetrakis(tri• · · • ·

- 28 fenylfosfin)palladia(O ) (3,99 mg, 0,34 mmol) v ethylenglykoldimethyletheru (5 ml) při 0 °C pod atmosférou dusíku byl přidán hydrid sodný (60%ní disperze v minerálním oleji), (495 mg, 12,4 mmol) po částech, přičemž se udržovala teplota pod 5 °C. Hnědý roztok pak byl ohřát na teplotu okolí během lOminutové periody, předtím, než byl po kapkách přidán roztok (R)-5-brom-3-(l-methyl-2-pyrrolidinyImethyl)-1-trimethylsilylethyloxymethyl-lH-indol (viz příklad l(c), 2,44 g, 5,8 mmol) v toluenu (20 ml) a směs pak byla zahřáta k refluxu. Reflux byl udržován po dobu 1,5 hod., po kteréžto době byl tmavohnědý roztok ochlazen na teplotu okolí.

Reakční směs pak byla nalita do vody (50 ml) a extrahována ethylacetátem (3x25 ml).- Organické extrakty byly sloučeny a odpařeny za vakua, čímž se získal hnědý olej.

Ten byl vyčištěn mžikovou sloupcovou chromatografií (ethylacetat : hexan: diethylamin 1:1:0,1 jako eluent), čímž se získala sloučenina ad (b) (3,25 g, 99 %) jako hnědý olej.

¹H NMR (300MHz, CDCip <f= 0,93(9H,s), 0,88(2H,t,J=6,8Hz), 1,46-1,90(3H,m), 2,152,30(lH,m), 2,44(3H,s), 2,60-2,76(4H,m), 3,05-3,20(2H,m),

3,45(2H,t,J=6,8Hz), 4,20(2H,s), 5,28(lH,s), 5,43(2H,s), 7,10(lH,s), 7,22-7-43(6H,m), 7,50-7,58(1H,s), 7,78(lH,s).

LRMS (termosprej): 567 (MH⁺).

(c) (R)-N-Benzyl-N-methyl-1-[3-(l-methyl-2-pyrrolidinyImethyl)1-trimethylsilylethyloxymethyl-lH-indol-5-ylJ methansulfonamid

• · ·> · ·

- 29 Do míchaného roztoku N-benzyl-l-kyan-N-methyl-1[(R) -3- (l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-1-trimethylsilylethyloxymethyl-lH-indol-5-ylJmethansulfonamidu (z kroku (b),

1,56 g, 2,8 mmol) v ethanolu (12 ml) při teplotě okolí byl přidán 2N roztok hydroxidu draselného (6,24 ml, 12,5 mmol). Tmavohnědý roztok byl pak přiveden k refluxu a udržován při této teplotě po dobu 15 hodin. Olejová reakční směs pak byla ochlazena na teplotu místnosti a extrahována ethylacetatem (3x25 ml). Organické extrakty byly sloučeny a odpařeny za vakua, čímž se získal surový produkt jako tmavohnědý olej.

Ten byl vyčištěn mžikovou sloupcovou chromatografií (ethylace tat:hexan:diethylamin 1:1:0,1 jako eluent), čímž se získala nadepsaná sloučenina (1,49 g, 75 %) jako hnědý olej.

¹H NMR (300MHz, CDC1₃) (f= -0,91(0H,s), 0,85(2H,t,J=6,8Hz), 1,48-1,88(4H,m), 2,152,30(lH,m), 2,36-2,69(8H,m), 3,05-3,20(2H,m), 3,45(2H,t,J= 6,8Hz), 4,20(2H,s), 4,42(2H,s), 5,42(2H,s), 7,08(lH,s), 7,14-7,34(6H,m), 7,40-7,55(lH,d), 7,56(lH,s).

LRMS (termosprej: 542,8 (MH⁺).

Příklad 5 (R) -1- [2-Allyl-3-(l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl) -lH-indol5-yl] -N-dif eny lmethy 1-N-methylmethansulf onamid (a) (R)-l-Allyl-5-brom-3-(l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)IH-indol

Br

H

i) K⁺O^lBu ->ii) cich₂chch₂ THF

Br \

• · · · · · ·

- 30 Do míchaného roztoku (R)-5-brom-3-(l-methyl-2-pyrrolidinylraethyl)-lH-indolu (22,5 g, 76,8 mmol) v tetrahydrofuranu (132 ml) při 0 °C pod atmosférou dusíku byl přidán terc.butoxid draselný (9,47 g, 84,4 mmol) po částech, přičemž se udržovala teplota pod 5 °C. Po dokončení přídavku byla tmavohnědá suspenze míchána při 0 až 5 °C po dobu 30 minut, než byl po kapkách přidán allybromid (7,3 ml, 84,3 mmol), přičemž se udržovala teplota pod 5 °C. Hnědý roztok pak byl ohřát na teplotu okolí během lhodinové periody předtím, než byl zchlazen do vody (100 ml). Směs pak byla extrahována ethylacetátem (3x25 ml) a sloučené organické extrakty byly odpařeny za vakua, čímž se získal hnědý olej. Ten byl vyčištěn mžikovou sloupcovou chromatografií (ethylacetat:hexan: diethylamin 1:1:0,1 jako eluent), čímž se získala sloučenina ad (a) (19,94 g, 78 %) jako zlatý olej.

^Η NMR (300MHz, CDCl-^) <T= 1,42-1,92(4H,m), 2,15-2,35(lH,m), 2,38-2,64(5H,m), 3,023,22(2H,m), 4,66(2H,d,J=4,8Hz), 4,98-5,25(2H,m), 5,88-6,14 (lH,m), 6,93(lH,s), 7,15(ÍH,d,J=9,7Hz), 7,25(lH,d,J=9,7Hz), 7,72(lH,s).

LRMS (termosprej): 333 (MH⁺).

[c<]_D +62,9° (c=6, CH₂C1₂).

(b) 1-[(R)-l-Allyl-3-(l-methyl-5-pyrrolidinylmethyl)-lHindol-5-ylJ-1-kyan-N-difenylmethyl-N-methylmethansulfonamid

o

-►

NaH, Pd(PPh₃)₄ Toluen , reflux

Do míchaného roztoku 1-kyan-N-difenylmethyl-N-methylmethansulfonamidu (viz příklad 2(c), 1,36 g, 4,55 mmol) • ·

- 31 v toluenu (5 ml) při 0 °C pod atmosférou dusíku byl přidán hydrid sodný (60%ní disperze v minerálním oleji) (345 mg,

8,6 mmol) po částech, přičemž se udržovala teplota pod 5 °C. Tmavohnědý roztok byl pak ohřát na teplotu okolí během 30minutové periody, než byl přidán v jednom podílu tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (285 mg, 0,25 mmol).

Pak byl přidán po kapkách roztok (R)-l-allyl-5-brom-3-(lmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-lH-indolu (z kroku (a), l,37g,

4,1 mmol) v toluenu (5 ml) do žlutozelené suspenze a směs byla ohřátá k refluxu. Reflux byl udržován po dobu 2 hodin, po kteréžto době byl tmavohnědý roztok ochlazen na teplotu okolí.

Reakční směs pak byla nalita do vody (50 ml) a extrahována ethylacetátem (3x25 ml). Organické extrakty byly sloučeny a odpařeny za vakua, čímž se získal hnědý olej. Ten byl vyčištěn mžikovou sloupcovou chromatografií (ethylacetat: hexan:diethylamin 1:1:0,1 jako eluent), čímž se získala sloučenina ad (b) (1,81 g, 80 %) jako hnědý olej.

^ΤΗ NMR (300MHz, CDCl-j) ď= l,42-l,95(4H,m), 2,16-2,30(1H,m), 2,35-2,66(4H,m), 2,75(3H,s), 3,02-3,20(2H,m), 4,66(2H,d,J=4,8Hz), 4,95-5,15(3H,m), 5,16-5,25(lH,m), 5,86-6,06(1H,m), 6,43(lH,s), 6,98(lH,s),

7,10-7,50(12H,m), 7,58(lH,m).

LRMS (termosprej): 552,7 (MH⁺).

(c) (R)-1-[l-Allyl-3-(l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-lH-indol-5-yl]-N-difenylmethyl-N-methylmethansulfonamid

• · a ·

- 32 Do míchaného roztoku 1-[(R)-l-allyl-3-(l-methyl-2pyrrolidinylmethyl)-lH-indol-5-yl]-1-kyan-N-difenylmethylN-methylmethansulfonamidu (z kroku (b), 5,11 g, 9,25 mmol) v ethanolu (10,22 ml) při teplotě okolí byl přidán 2N roztok hydroxidu draselného (20,4 ml, 41 mmol). Tmavohnědý roztok pak byl přiveden k refluxu a udržován při této teplotě po dobu 16 hodin. Olejová reakční směs pak byla ochlazena na teplotu okolí a extrahována ethylacetátem (3x50 ml).

Organické extrakty byly sloučeny a odpařeny za vakua, čímž se získal tmavohnědý olej. Ten byl vyčištěn mžikovou sloupcovou chromatografií (ethylacetat:hexan:diethylamin 1:1:0,1 jako eluent), čímž se získala nadepsaná sloučenina (3,7g, 76 % ) jako hnědý olej.

^XH NMR (300MHz, CDCip <f= l,42-l,93(4H,m), 2,14-2,29(lH,m), 2,34-2,73(8H,m), 3,013,20(2H,m), 4,27(2H,s), 4,66(2H,d,J=4,8Hz), 4,96-5,28(2H,m), 5,88-6,06(lH,m), 6,38(lH,s), 6,88-7,44(14,m).

LRMS (termosprej): 528,9 (MH⁺).

[oóJ_D +52,7° (c=0,88, CH₂C1₂).

Příklad 6

N-terc.Butyl-l-kyan-N-methyl-l-[(R)-3-(l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl-l-tosyl-lH-indol-5-yl]methansulfonamid (a) Methyl-(N-terc.buty1-N-methylsulfamoy1)acetat

O c

,s

Cl

CO₂Me

NH

ch₂ci₂

0,

CO₂Me

Sloučenina ad (a) (14,81 g, 59 %) byla připravena jako žlutý olej z terč.butylmethylaminu (24,48 g, 0,28 mol) a methylchlorsulfonylacetatu (19,37 g, 0,11 mol), za použití metody z příkladu l(a).

¹H NMR (300MHz, CDCl-j) <í= l,42(9H,s), 2,90(3H,s), 3,77(3H,s), 3,97(2H,s).

Nalezeno: C 43,21, H 7,71, N 6,31.

^C8^ÍI17^NO4^{S v}yžaduje: C 43,03, H 7,67, N 6,27 %.

(b) (N-terc.Butyl-N-methylsulfamoyl)acetamid

THF

Sloučenina ad (b) (3,66g, 84 %) byla připravena jako bílá tuhá látka z vodného roztoku amoniaku (10 ml, relativní hustota = 0,88) a methyl-(N-terc.butyl-N-methylsulfamoyl)acetatu (z kroku (a), 4,7 g, 21 mmol) za použití postupu z příkladu l(b).

T.t. 105-109 °C.

¹H BNMR (300MHz, CDC1₃) l,47(9H,s), 2,95(3H,s), 3,90(2H,s), 5,50(lH,bs), 6,63 (lH,bs).

Nalezeno: C 40,31, H 7,70, N 13,41.

C₇H₁₅N₂O₃S vyžaduje: C 40,37, H 7,74, N 13,45 %.

(c) N-terc.Butyl-l-kyan-N-methylmethansulfonamid o,

X^S/^CONH, i) (COC1)₂,DMF \

CN

ii) Pyridin Acetonitril • «

- 34 Sloučenina ad (c) (7,31 g, 96 %) byla připravena jako žlutý olej z (N-terc.butyl-N-methylsulfamoyl)acetamidu (z kroku (b), 8,31 g, 40 mmol) pomocí metody z příkladu l(c).

^TH NMR (300MHz, CDCl-j) ď= l,49(9H,s), 3,07(3H,s), 3,97(2H,s).

Nalezeno: C 44,20, H 7,51, N 14,70.

^C7^H14^N2°2^{S v}YŽaduje: C 44,19, H 7,42, N 14,72 %.

(d) (R)-5-Brom-3-(1-methy1-2-pyrrolidinylmethy1)-1-tosyllH-indol

Br \

ch₃c₆h₄so₂ci -►

KOH, DME \

Do míchaného roztoku (R)-5-brom-3-(l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-lH-indolu (10,0 g, 34,1 mmol) v ethylenglykoldimethyletheru (50 ml) při 0 °C pod atmosférou dusíku byly přidány vločky hydroxidu draselného (9,58 g, 171 mmol) v jednom podílu. Pak byl přidán po částech para-toluensulfonylchlorid (6,83 g, 35,8 mmol) do hnědé suspenze během 5minutové periody, přičemž se udržovala teplota pod 5 °C. Hnědá suspenze pak byla ohřátá na teplotu okolí a míchána po další 2 hodiny. Směs pak byla zfiltrovana za vakua a filtrační koláč promyt toluenem (2x100 ml). Filtrát pak byl koncentrován za vakua asi na objem 20 ml, což vedlo k vysrážení krémové tuhé látky. Po míchání po dobu 2 hodin byla tuhá látka zfíltrována a vysušena za vakua při teplotě 50 °C po dobu 12 hodin, čímž se získala nadepsaná sloučenina (9,91 g, 65 %) jako béžová tuhá látka.

T.t. 98-104 °C.

- 35 ^ΧΗ NMR (300MHz, CDCl-j)

S= l,54-l,84(4H,m), 2,15-2,28(lH,m), 2,30-2,58(8H,m), 2,903,15(2H,m), 7,15-7,30(2H,m), 7,35-7,42(2H,m), 7,58(lH,m),

7,65-7,9(3H,m).

LRMS (termosprej)ϊ 449,4 (MH⁺).

[ctó]_d +52,9° (c=5,l, CH₂C1₂).

(e) N-terc.Butyl-l-kyan-N-methyl-1- [(R) -3- (l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl) -l-tosyl-lH-indol-5-yl]methansulf onamid \

so₂c₄h₄ch, o

->.

NaH, Pd(PPh₃)₂Cl₂, NaBH^, DME, rcflux

Do míchané suspenze dichlorbis(trifenylfosfin)palladia (II) (704 mg, 1 mmol) a trif enylf osf inu (525 mg, 2 mmol) v ethylenglykoldimethyletheru (5 ml) při teplotě okolí pod atmosférou dusíku byl přidán tetrahydroborat sodný (38 mg,

I mmol) jednom podílu. Zelená suspenze byla míchána po dobu 5 minut, pak byl přidán N-terc. butyl-l-kyan-N-methy lmethansulfonamid (z kroku (c), 1,04 g, 5,4 mmol) v jednom podílu. Zelená suspenze pak byla ochlazena na 0 až 5 °C a byl přidán hydrid sodný (60%ní disperze v minerálním oleji) (441 mg,

II mmol) po částech, přičemž se udržovala teplota pod 5°C.

Hnědý roztok byl pak ohřát na teplotu okolí během lOminutové periody předtím, než byl po kapkách přidán roztok (R) -5-brom-3-( l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl) -1-tosyl-lHindolu (z kroku (d), 2,24 g, 5 mmol) v ethylenglykoldimethyletheru (15 ml). Hnědá suspenze pak byla ohřátá k refluxu.

• · ·

Reflux byl udržován po dobu 1,5 hodiny, po kteréžto době byl tmavohnědý roztok ochlazen na teplotu okolí. Reakční směs pak byla nalita do vody (20 ml) a extrahována ethylacetatem (3x25 ml). Organické extrakty byly sloučeny a odpařeny za vakua, čímž se získal hnědý olej. Ten byl vyčištěn mžikovou sloupcovou chromatografií (ethylacetát:hexan:diethylamin 1:1:0,1 jako eluent), čímž se získala nadepsaná sloučenina (1,23 g, 45 %) jako zlatý olej.

¹H NMR (300MHz, CDCip £= l,44(9H,s), 1,54-1,84(4H,m), 2,15-2,28(lH,m), 2,32-2,66 (8H,m), 2,85(3H,s), 2,95-3,15(2H,m), 5,15(lH,s), 7,18-7,28 (2H,m), 7,39-7,50(2H,m), 7,62-7,76(3H,m), 7,96-8,05(ÍH,s).

LRMS (termosprej): 557,8 (MH⁺).

Příklad 7

3-[2-(Dimethylamino)ethyl^-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid (a) 5-Brom-N,N-dimethyl--oxo-lH-indol-3-acetamid

H

THF

Do roztoku 5-bromindolu (15,85 g, 81 mmol) v tetrahydrofuranu (8 ml) při 0 až 5 °C pod atmosférou dusíku byl přidán oxalylchlorid (7,76 ml, 89 mmol) po kapkách, přičemž se udržovala teplota pod 5 °C. Zakalený roztok pak byl ohřát na teplotu okolí a míchán po dobu 30 minut předtím, než byl znovu ochlazen na 0 až 5 °C.

• « • ·

I · · 4

- 37 Roztok pak byl nasycen bezvodým dimethylaminem během 30 minut, což vedlo k tvorbě žluté sraženiny. Suspenze pak byla ohřátá na teplotu místnosti a zředěna demineralizovanou vodou (lOOml) předtím, než byla extrahována dichlormethanem (3x50 ml). Organické extrakty byly sloučeny a odpařeny za vakua, čímž se získala bílá tuhá látka. Ta byla suspendována ve směsi ethylacetat:hexan (1:1) (40 ml) po dobu 8 hodin a pak zfiltrována za vakua, čímž se získala sloučenina ad (d), (20,28g,

%) jako bílá tuhá látka.

T.t. 189-190 °C.

¹H NMR (300MHz, CDC1₃)

S= 2,90(3H,s), 2,96(3H,s), 7,35-7,55(2H,m), 8,15(lH,s),

8,22(lH,d,J=0,97Hz).

Nalezeno: C 48,71, H 3,72, N 9,41.

^c12^Hn^BrN2°2 ^vY^2adu3^{e: c} 48,84, H 3,76, N 9,49 %.

(b) 5-Brom-3-[2-(dimethylamino)ethylJ-lH-indol

Roztok 5-brom-N,N-dimethyl-<X-oxo-lH-indol-3-acetamidu (z kroku (a), 19,85 g, 67,3 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) byl přidán po kapkách do suspenze lithiumaluminiumhydridu (7,66 g, 0,2 mol) v tetrahydrofuranu (20 ml) pod atmosférou dusíku, přičemž se udržovla teplota pod 5 °C.

Žlutozelená suspenze pak byla ohřátá na teplotu okolí a pak přivedena k mírnému refluxu. Reflux byl udržován po dobu 5 hodin, načež byla reakční směs ochlazena na 0 °C a postupně byl přidán isopropylalkohol (150 ml) a IMS (150 ml).

- 38 Šedá suspenze pak byla ohřátá na teplotu okolí, než byl přidán IN NaOH (100 ml). Reakční směs pak byla zfiltrována přes celit (ochranná známka) a celitová vložka byla postupně promyta demineralizovanou vodou (100 ml) a IMS (100 ml). Filtrát pak byl koncentrován za sníženého tlaku, až byl odstraněn všechen alkohol a pak byl vodný zbytek extrahován ethylacetatem (2x200 ml). Sloučené organické extrakty byly pak odstraněny za vakua, čímž se získal hnědý olej. Ten byl triturován směsí hexanu a ethylacetátu (1:1) (30 ml), čímž se získala sloučenina ad (b) (13,4 g, 75 %) jako krémová tuhá látka.

T.t. 82-85 °C.

¹H NMR (300MHz, CDCl-j) <f= 2,34(6H,s), 2,62(2H,t,J=7,8Hz), 2,90(2H,t,J=7,8Hz), 7,0(lH,s), 7,1-7,35(2H,m), 7,72(lH,s), 8,26(lH,bs).

Nalezeno: C 53,94, H 5,61, N 10,40.

^C!2^Hi5^BrN2 vyžaduje: C 53,95, H 5,66, N 10,49 %.

(c) l-Benzyl-5-brom-3-[2-(dimethylamino)ethyl]-lH-indol

Do míchaného roztoku l-benzyl-5-brom-3-[2-(dimethylamino)ethyl]-ΙΗ-indolu (z kroku (b), 10,18 g, 38,1 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) při 0 °C po atmosférou dusíku byl přidán hydrid sodný (60%ní disperze) v minerálním oleji (l,68g, 42 mmol) po částech, přičemž se udržovala teplota pod 5 °C. Po dokončení přídavku byl tmavohnědý roztok míchán při 0 až 5 °C po dobu 1 hodiny předtím, než byl přidán benzylbromid (4,99 ml, 42 mmol) po kapkách, přičemž se udržovala • · • ·

- 39 teplota pod 5 °C. Hnědý roztok pak byl ohřát na teplotu okolí během lhodinové periody předtím, než byl nalit do vody (100 ml). Směs pak byla extrahována ethylacetátem (3x25 ml) a organické extrakty byly sloučeny a odpařeny za vakua, čímž se získal hnědý olej. Ten byl vyčištěn mžikovou sloupcovou chromatografií (ethylacetat:hexan:diethylamin 1:1:0,1 jako eluent), čímž se získala sloučenina ad (c) (7,07 g, 52 %) jako bílá tuhá látka.

T.t. 49-50 °C.

bl NMR (300MHz, CDC1₃)

2,34(6H,s), 2,60(2H,t,J=7,8Hz), 2,89(2H,t,J=7,8Hz), 5,23(2H,s), 6,95(lH,s), 7,01-7,40(7H,m), 7,72(lH,m).

Nalezeno: C 63,69, H 5,93, N 7,76.

^C19^H21^BrN2 ^vyžaduje: C 63,87, H 5,92, N 7,84 %.

(d) 1-[l-Benzyl-3-[2-(dimethylamino)ethyl] -lH-indol-5-yl]1-kyan-N-difenylmethy1-N-methylmethansulfonamid

Do míchaného roztoku 1-kyan-N-difenylmethyl-N-methylmethansulf onamidu (viz příklad 2(c), 2,36 g, 7,9 mmol) ve směsi toluenu (4 ml) a ethylenglykoldimethyletheru (1 ml) při 0 až 5 °C pod atmosférou dusíku byl přidán hydrid sodný (60%ní disperze v minerálním oleji (577 mg, 14,4 mmol) po částech, přičemž se udržovala teplota pod 5 °C.

Po dokončení přídavku byl tmavohnědý roztok ohřát na teplotu okolí během 30minutové periody, načež bylo přidáno tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (529 g, 0,46 mmol) v jednom podílu.

- 40 • ·

Roztok l-benzyl-5-brom-3-[2-(dimethylamino)ethyl] lH-indolu (z kroku (c), 2,34 g, 6,6 mmol) v toluenu (2 ml) byl pak přidán po kapkách do hnědé suspenze a směs byla ohřátá k refluxu. Reflux byl udržován po dobu 2 hodin, po kteréžto době byl temně hnědý roztok ochlazen na teplotu okolí.

Reakční směs pak byla nalita do vody (25 ml) a extrahována ethylacetátem (3x15 ml). Organické extrakty byly sloučeny a odpařeny za vakua, čímž se získal hnědý olej. Ten byl znovu rozpuštěn v absolutním ethanolu (8 ml) a míchán po dobu 18 hodin, v kteréžto době nastalo srážení. Tuhá látka byla odfiltrována a vysušena za vakua při 50 °C přes noc, čímž se získala sloučenina ad (d) (1,3 g, 35 %) jako krémová tuhá látka.

T.t. 98 - 100 °C.

¹H NMR (300MHz, CDC1₃)

2,30(6H,s), 2,52(2H,m), 2,75(3H,s), 2,80-2,92(2H,m), 4,96(lH,s), 5,24(2H,s), 6,39(lH,s), 6,94-7,75(19H,m). Nalezeno: C 72,56, H 6,29, N 9,31.

^C35^H36^N4°2^{S v}y^žadu3^{e: c} 72,89, H 6,29, N 9,71 %.

(e) 1-fl-Benzyl-3-[2-(dimethylamino)ethyl]-lH-indol-5-yl] N-difenylmethyl-N-methylmethansulfonamid

Do míchaného roztoku 1-[l-benzyl-3-[2-(dimethylamino)ethylj -lH-indol-5-yl] -1-kyan-N-dif eny lmethyl-N-methylmethansulf onamidu (z kroku (d), 3,01 g, 5,2 mmol) v IMS (15 ml) při teplotě okolí byl přidán 2N roztok hydroxidu draselného • ·

- 41 (15 ml, 30 mmol). Tmavohnědý roztok byl pak přiveden k refluxu a udržován při této teplotě po dobu 15 hodin. Olejová reakční směs pak byla ochlazena na teplotu okolí a eaxtrahována ethylacetátem (3x100 ml). Organické extrakty byly sloučeny a odpařeny za vakua, čímž se získal surový produkt jako tmavohnědý olej. Ten byl vyčištěn mžikovou sloupcovou chromatografií (ethylacetat:hexan:diethylamin 1:1:0,1 jako eluent), čímž se získala sloučenina ad (e), (2,14 g, 74 %) jako bleděžlutá tuhá látka.

T.t. = 98-100 °C.

¹H NMR (300MHz, CDCip ď = 2,35(6H,s), 2,54-2,65 (5H ,m) , 2,85 (2H, t, J=8,7Hz) , 4,27 (2H,s), 5,24(2H,s), 6,35(lH,s), 6,94-7,43(A9H,m).

Nalezeno: C 74,47, H 6,44, N 7,79.

^C34^H37^N3°2^{S v}yžaduje: C 74,01, H 6,76, N 7,62 %.

(f) 3-[2-(Dimethylamino)ethylj-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid

Do míchané suspenze vápníkových třísek (243 mg, 6 mmol) v tetrahydrofuranu (4 ml) při -40 °C byl kondenzován kapalný amoniak (4 ml). Modrý bronz byl míchán při -50 až -40 °C po dalších 15 minut, než byl po kapkách přidán roztok

1-[l-benzyl-3- [2-(dimethylamino)ethyl]-lH-indol-5-yl] -Ndifenylmethyl-N-methylmethansulfonamid (z kroku (e), 836mg,

1,5 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml), přičemž se udržovala

- 42 teplota pod -40 °C. Tmavomodrý roztok byl míchán při -40°C po dobu dalších 30 minut, předtím než byl po kapkách přidán nasycený roztok chloridu amonného (10 ml) a šedý roztok byl ohřát na teplotu okolí. Pak byla přidána voda (10 ml) a bílá suspenze míchána po dobu 15 minut předtím, než byla zfiltrována za vakua. Tuhá látka pak byla rozpuštěna v 5N HCl (12ml) a výsledný oranžový roztok byl extrahován ethylacetátem (10 ml). pH vodné fáze pak bylo nastaveno (pH=10) 10N NaOH, což vedlo ke srážení. Tuhá látka byla odfiltrována a vysušena za vakua při 50 °C přes noc, čímž se získala nadepsaná sloučenina (250 mg, 56 %) jako bílá tuhá látka.

T.t. 159-163 °C.

¹H NMR (300MHz, CDCl-j)

2,22(6H,s), 2,53-2,61(5H,m), 2,75-2,89(2H,m), 4,33(2H,s), 6,75(lH,q,J=3Hz), 7,05(lH,d,J=4,85Hz), 7,15(lH,s), 7,30(lH,d, J=Hz), 7,50(lH,s), 10,8(lH,bs).

LRMS (termosprej): 296,4 (MH⁺).

Claims (12)

1. - 43 PATENTOVÉ NÁROKY

   1.

   « · · ♦

   Způsob výroby sloučeniny vzorce I

   1 2 kde R a R nezávisle představují N-chránicí skupiny, a 3

   R představuje C^_galkylovou skupinu substituovanou (i) 5 nebo óčlennou dusík obsahující nasycenou heterocyklickou skupinou, která střídavě může být substituována C^_galkylem nebo pyrimidinovým kruhem, který je sám o sobě substituován C-^_galkoxy, nebo (ii) di(C^_galkyl)aminoskupinou, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina vzorce II

   C n) kde Hal představuje Cl, Br nebo I, a 2 3

   R a R mají výše uvedený význam, se sloučeninou vzorce III o_x

   RCH.N^

   Cm) kde R má výše uvedený význam, v přítomnosti silné báze a palladium(O) katalyzátoru, při zvýšené teplotě v rozpouštědle, které škodlivě neovlivňuje reakci.
2. 2. Způsob podle nároku 1 vyznačený tím, že silnou bází je hydrid sodný nebo t-butoxid draselný.
3. 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2 vyznačený tím, že palladium(O) katalyzátorem je tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0)
4. 4. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 3 vyznačený tím, že rozpouštědlem je směs toluenu a ethylenglykoldimethyletheru.
5. 5. Způsob podle nároku 1 vyznačený tím, že Hal je Br.
6. 6. Způsob výroby sloučeniny vzorce V, kde R má význam definovaný v nároku 1, vyznačený tím, že (i) se provede zásaditá hydrolýza kyanové skupiny sloučeniny vzorce I, jak je definováno v nároku 1, načež následuje dekarboxylace výsledné karboxylové kyseliny, čímž se vytvoří sloučenina vzorce IV

   R'CH,N V ^J r\ • * ·

   - 45 kde R^{1 3} mají význam definovaný v nároku 1, načež následuje , 1 2 (ii) nahrada R a R vodíkem.
7. 7. Způsob podle nároku 6 vyznačený tím, že krok (i) se provádí za použití vodného hydroxidu draselného v ethanolu při zvýšené teplotě.
8. 8. Způsob podle nároku 6 nebo 7 vyznačený tím, že krok (ii) se provádí pomocí hydrogenolýzy.
9. 9. Způsob podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačený tím, že R^ představuje benzyl, CH₂OCH₂(CgHg), CH(CgHj-)₂ nebo t-butyl.
10. 10. Způsob podle kteréhokoli z předcházejících nároků _v 2 , , vyznačený tím, ze R představuje N-chranici skupinu, která je stabilní vůči podmínkám zásadité hydrolýzy.
11. 11. Způsob podle nároku 10 vyznačený tím, že R představuje benzyl nebo CH₂OCH₂(CgHg) .
12. 12. Způsob podle kteréhokoli z předcházejících nároků 3 vyznačený tím, že R představuje CH₂CH₂N(CH^)₂ nebo skupinu vzorce Ia nebo lb

    13. Sloučenina vzorce 14. Sloučenina vzorce 15. Sloučenina vzorce

    I jak je definována v nároku 1.

    III, jak je definována v nároku 1.

    IV, jak je definována v nároku 6.

    Zastupuje: JUDr. Ing. Milan Hořejš

    - 47 * toto • to * • · · · • · » • · · • · · » * τ y 46 ^c3 ý 3662 * · · to · »· • · · < · « · * _r » · ··« <»· ··· ···- to· * ·

    1/2

    CN + ³ O (III) silná báze

    Pd(0) katalyzátor

    -► rozpouštědlo, teplo