CZ348999A3

CZ348999A3 - Nicotinamide derivatives and pharmaceutical preparation containing thereof

Info

Publication number: CZ348999A3
Application number: CZ19993489A
Authority: CZ
Inventors: Anthony Marfat; Robert James Chambers; John Wesley Watson; John Bin Cheng; Allen Jacob Duplantier; Edward Fox Kleinman
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 1998-03-10
Filing date: 1998-03-10
Publication date: 2000-06-14

Abstract

Jsou popsány sloučeniny obecného vzorce I, kde m, n, o, p, q, r, A, B, D, E, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 mají specifické významy, přičemž tyto sloučeninyjsou použitelné pro léčení respiračních, alergických a revmatických poruch, poruch regulace tělesné hmotnosti, zánětlivých poruch a poruch centrálního nervového systému, jakojsou astma, chronické obstruktivní plicní onemocnění, syndromrespiračních onemocnění u dospělých, šok, fibrosa, plicní hypersensitivita, alergická rýma, atopická dermatitida, psoriasa, kontrola hmotnosti, revmatická arthritida, kachemie, Crohnovo onemocnění, vředová kolitida, arthritické stavy a další zánětlivá onemocnění, deprese, multiinfarktová demence a AIDS.Compounds of formula I are described wherein m, n, o, p, q, r, A, B, D, E, R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7 and R 8 have specific meanings, these compounds being useful for treatment respiratory, allergic and rheumatic disorders, disorders weight control, inflammatory disorders and disorders central nervous system, such as asthma, chronic obstructive pulmonary disease, syndromrespiratory adult disease, shock, fibrosis, pulmonary hypersensitivity allergic rhinitis, atopic dermatitis, psoriasis, control weight, rheumatoid arthritis, cachemia, Crohn's diseases, ulcerative colitis, arthritic conditions and others inflammatory diseases, depression, multi-infarct dementia a AIDS.

Description

Deriváty nikotinamidu a farmaceutický prostředek, který je obsahuj eNicotinamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Oblast technikyTechnical field

Vynález se týká derivátů nikotinamidu, které jsou selektivními inhibitory fosfodiesteras typu 4 (PDE4) a tvorby faktoru nádorových nekros (TNF) a jako takové jsou použitelné pro léčení respiračních, alergických a revmatických poruch, poruch regulace tělesné hmotnosti, zánětlivých poruch a poruch centrálního nervového systému, jako jsou astma, chronické obstruktivní plicní onemocnění, syndrom respiračních onemocnění u dospělých, šok, fibrosa, plicní hypersensitivita, rýma, atopická dermatitida, psoriasa, kontrola revmatická arthritida, kachexie, Crohnovo onemocnění, vředová kolitida, arthritické stavy a další zánětlivá onemocnění, deprese, multiinfarktová demence a AIDS.The invention relates to nicotinamide derivatives which are selective inhibitors of phosphodiesterase type 4 (PDE4) and tumor necrosis factor (TNF) production and as such are useful for the treatment of respiratory, allergic and rheumatic disorders, weight control disorders, inflammatory disorders and central nervous system disorders such as asthma, chronic obstructive pulmonary disease, adult respiratory disease syndrome, shock, fibrosis, pulmonary hypersensitivity, runny nose, atopic dermatitis, psoriasis, rheumatoid arthritis control, cachexia, Crohn's disease, ulcerative colitis, arthritic conditions, and other inflammatory conditions , multi-infarct dementia and AIDS.

Vynález se také týká způsobu použití těchto sloučenin při léčení výše uvedených onemocnění u savců, zejména u lidí, a farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny.The invention also relates to a method of using these compounds in the treatment of the aforementioned diseases in mammals, particularly humans, and to pharmaceutical compositions comprising the compounds.

alergická hmotnosti,allergic weight,

Dosavadní stav techniky terapeutickou Nedávno bylyRecently, they have been therapeutic

Od poznání, že cyklický adenosintrifosfát (cAMP) je nitrobuněčný sekundární přenašeč informací, je inhibice fosfodiesteras cílem pro modulaci a tím intervenci v celé řadě chorobných procesů, nalezeny různé skupiny PDE a jejich selektivní inhibice vedla k zlepšeným léčivům pro terapii. Zejména bylo nalezeno, že inhibice PDE4 může vést k inhibici uvolňování zánětlivých mediátorů a relaxaci dýchacích hladkých svalů. Tak by sloučeniny, které inhibují PDE4, ale mají malou účinnost proti • ·Since recognizing that cyclic adenosine triphosphate (cAMP) is an intracellular secondary information carrier, inhibition of phosphodiesterases is a target for modulation and thus intervention in a variety of disease processes, various classes of PDEs have been identified and their selective inhibition has led to improved therapeutics. In particular, it has been found that inhibition of PDE4 may lead to inhibition of the release of inflammatory mediators and relaxation of respiratory smooth muscles. Thus, compounds that inhibit PDE4 but have little activity against •

-2• · · · « > · · · »······ · · ostatním PDE typům, inhibovaly uvolňování zánětlivých mediátorů a relaxaci hladkých dýchacích svalů, aniž by způsobovaly kardiovaskulární účinky nebo antiplateletální účinky.Other PDE types inhibited the release of inflammatory mediators and relaxation of the smooth respiratory muscles without causing cardiovascular effects or antiplateletal effects.

Nedávné molekulární klonování odhalilo komplexnost a různorodost PDE4 enzymů. Je známo, že existují čtyři rozdílné PDE4 isozymy (A, B, C a D) , přičemž každý z nich je zakódován na oddělený gen. Kinetické studie s lidskými rekombinovanými materiály předpokládají, že tyto čtyři isozymy se mohou odlišovat ve svých Km a Vmax při hydrolyse cAMP. Analysy tkáňových distribucí PDE4 mRNA napovídají, že každý isozym může být lokalisován v buněčně specifickém uspořádání. Například rozdílné lidské skeletální svalové periferní krevní leukocyty neexprimuji PDE4 informaci a morčecí eosinofily exprimují převážné PDE4 informace. Strukturní a distribuční diversita PDE4 isozymů nabízí možnost objevení selektivního inhibitoru isozymu, který blokuje pouze funkci zánětlivých buněk. Použitím selektivních inhibitorů PDE4D isozymu jsme prokázali, že PDE4D isozym hraje klíčovou roli při regulaci aktivace a degranulace lidských eosinofilů. U modelu astmatu u primátů sloučeniny selektivní na isozym PDE4D inhibuji antigenem vyvolanou plicní eosinofilii. Proto selektivním blokováním D isozymu inhibitory PDE4D vykazují snížené vedlejší účinky a zachovávají antiastmatické (protizánětlivé) účinky.Recent molecular cloning has revealed the complexity and diversity of PDE4 enzymes. It is known that there are four distinct PDE4 isozymes (A, B, C and D), each of which is encoded into a separate gene. Kinetic studies with human recombinant materials suggest that these four isozymes may differ in their Km and Vmax in the hydrolysis of cAMP. Analyzes of tissue distributions of PDE4 mRNA suggest that each isozyme can be localized in a cell-specific arrangement. For example, different human skeletal muscle peripheral blood leukocytes do not express PDE4 information and guinea pig eosinophils express predominant PDE4 information. The structural and distribution diversity of PDE4 isozymes offers the possibility of discovering a selective isozyme inhibitor that blocks only inflammatory cell function. Using selective PDE4D isozyme inhibitors, we have shown that PDE4D isozyme plays a key role in regulating activation and degranulation of human eosinophils. In a primate asthma model, PDE4D isozyme selective compounds inhibit antigen-induced pulmonary eosinophilia. Therefore, by selective blocking of D isozyme, PDE4D inhibitors exhibit reduced side effects and maintain anti-asthmatic (anti-inflammatory) effects.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Podstatou vynálezu je sloučenina obecného vzorce I • · · · • ·The present invention provides a compound of formula (I):

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde přerušovaná čára znamená případnou dvojnou vazbu, m j e 0 nebo 1, n j e 0 nebo 1, o je 0, 1, 2, 3 nebo 4, p je 0 nebo 1, q j e 0, 1, 2 nebo 3, r j e 0, 1, 2, 3 nebo 4, t je 0 nebo 1,or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the dotted line represents an optional double bond, m is 0 or 1, n is 0 or 1, o is 0, 1, 2, 3 or 4, p is 0 or 1, q is 0, 1, 2 or 3 , r is 0, 1, 2, 3 or 4, t is 0 or 1,

A je atom kyslíku, >NH nebo atom síry,A is an oxygen atom,> NH or a sulfur atom,

B je atom kyslíku nebo NH,B is O or NH,

D je atom kyslíku nebo NR⁹, kde R⁹ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku,D is oxygen or NR ⁹ wherein R ⁹ is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl,

E je CH₂, O, NH nebo S(O)_a, kde a je 0, 1 nebo 2,E is CH ₂ , O, NH or S (O) _a , wherein a is 0, 1 or 2,

R¹ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, můstková bicykloalkylová skupina se 7 až 9 atomy uhlíku nebo nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, kde uvedená nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahuje od jednoho do čtyř heteroatomů nezávisle vybraných zeR ¹ is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 3 -C 7 cycloalkenyl, C 6 -C 10 aryl, C 7 -C 9 bridged bicycloalkyl or a saturated or unsaturated, cyclic or bicyclic heterocyclic group having from 3 to 7 carbon atoms, wherein said saturated or unsaturated, cyclic or bicyclic heterocyclic group having from 3 to 7 carbon atoms contains from one to four heteroatoms independently selected from

-4* · « · skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku a NR⁹, kde R⁹ má výše uvedený význam, kde uvedená skupina R¹ jakožto cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkanonová skupina, arylová skupina, bicykloalkylová skupina a heterocyklická skupina jsou popřípadě substituovány jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupinu alkyl-NH-(C=0)-, kde alkylová část má 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu (alkyl) ₂-N-(C=0) -, kde každá alkylová část má 1 až 6 atomů uhlíku, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo nasycenou nebo nenasycenou, cyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, kde uvedené nasycené nebo nenasycené, cyklické nebo bicyklické heterocyklická substituenty se 3 až 7 atomy uhlíku na uvedené skupině R¹ jakožto cykloalkylové skupině, cykloalkenylové skupině, arylové skupině, bicykloalkylové skupině a heterocyklické skupině obsahují od jednoho do čtyř heteroatomů nezávisle vybraných ze skupiny zahrnující atom kyslíku, siry, dusíku a NR⁹, kde R⁹ má výše uvedený význam, a kde tyto heterocyklické skupiny jsou popřípadě substituovány jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyskupinu,Oxygen, sulfur, nitrogen and NR ⁹ groups wherein R ⁹ is as defined above, wherein said R ¹ group as cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkanone, aryl, bicycloalkyl and heterocyclic groups are optionally substituted with one to three substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, carboxy, amino, nitro, hydroxy, (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkoxy, (C 3 -C 7) cycloalkyl, (C 1 -C 6) hydroxyalkyl, (C 1 -C 6) hydroxyalkylamino, (C 1 -C 6) alkoxy, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 6) acyl, (C 1 -C 6) acylamino, acyloxy having 1 to 6 carbon atoms, alkylamino having 1 to 6 carbon atoms C1-C6-dialkylamino in each alkyl moiety, alkyl-NH- (C = O) -, wherein the alkyl moiety has 1 to 6 carbon atoms, (alkyl) ₂ -N- (C = O) - wherein each alkyl moiety has 1 to 6 carbon atoms, an aminosulfonyl group, an alkylaminosulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a saturated or unsaturated, cyclic or bicyclic heterocyclic group having 3 to 7 carbon atoms, wherein said saturated or unsaturated, cyclic or bicyclic heterocyclic group substituents of 3 to 7 carbon atoms on said R ¹ group as cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, bicycloalkyl and heterocyclic group contain from one to four heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur, nitrogen and NR ⁹ , wherein R is ⁹ is as defined above, and wherein these heterocyclic groups are optionally substituted with one to three substituents independently selected from a halogen atom, a cyano group, a carboxy group,

-5aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, kde uvedené alkylové, alkoxylové nebo cykloalkylové substituenty na uvedené skupině R¹ jakožto cykloalkylové skupině, cykloalkenylové skupině, arylové skupině, bicykloalkylové skupině nebo heterocyklické skupině jsou popřípadě dále nezávisle substituovány jedním až třemi podsubstituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6-5amino, nitro, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylthio, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, acyl C 1 -C 6 aryl, C 1 -C 6 aryl, C 1 -C 6 acylamino, C 1 -C 6 acyloxy, C 1 -C 6 alkylamino, C 1 -C 6 dialkylamino an alkyl moiety, an alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aminosulfonyl group, an alkylaminosulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, a dialkylaminosulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms in each alkyl portion, or a heteroaryl group having 2 to 9 carbon atoms, wherein said alkyl, alkoxy or cycloalkyl substituents on said R ¹ group as cycloalkyl, cycloalkenyl an aryl, a bicycloalkyl, or a heterocyclic group are optionally further independently substituted with one to three substituents independently selected from halogen, cyano, carboxy, amino, nitro, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 hydroxyalkyl C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylthio, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, C 1 -C 6 acyl, C 1 -C 10 aryl, C 1 acylamino C 1 -C 6 acyloxy, C 1 -C 6 alkylamino, C 1 -C 6 dialkylamino in each alkyl moiety, C 1 -C 6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C 1 -C 6 alkylaminosulfonyl C 6 dialkylaminosulfonyl a group having from 1 to 6

-6• · atomy uhlíku v každé alkylové části nebo heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, nebo uvedená skupina R¹ jakožto cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, bicykloalkylová skupina a heterocyklická skupina jsou dále popřípadě nezávisle substituovány jedním až třemi substituenty obecného vzorceThe carbon atoms in each alkyl moiety or a C 2 -C 9 heteroaryl group, or said R ¹ group as a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, an aryl group, a bicycloalkyl group and a heterocyclic group are further optionally optionally substituted with one to three substituents formulas

kde R¹⁰ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, arylaminoskupina se 6 až 10 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, můstková bicykloalkylová skupina se 7 až 9 atomy uhlíku nebo nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, kde uvedená skupina R¹⁰ jakožto nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahuje jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku a NR⁹, kde R⁹ má výše uvedený význam, kde uvedená skupina R¹⁰ jakožto alkylová skupina, alkoxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, bicykloalkylová skupina a heterocyklická skupina je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu • ·wherein R ¹⁰ is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 3 -C 7 cycloalkenyl, C 6 -C 10 arylamino, aryl of 6 to 10 carbon atoms, bridged bicycloalkyl group having 7 to 9 carbon atoms or a saturated or unsaturated, cyclic or bicyclic heterocyclic group with 3-7 carbon atoms, wherein said group R ¹⁰ as a saturated or unsaturated, cyclic or bicyclic heterocyclic group C 3-7 carbon atoms contain one to four heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur, nitrogen and NR ⁹ , wherein R ⁹ is as defined above, wherein said R ¹⁰ as alkyl, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkenyl , aryl, bicycloalkyl and heterocyclic is optionally substituted with one to three substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, carboxy, amino, nitro, hydroxy, C 1 -C 6 alkylalkoxy and C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 7 cycloalkyl, hydroxyalkyl (C 1 -C 6) group, (C 1 -C 6) hydroxyalkylamino, alkoxy

s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo nasycenou nebo nenasycenou cyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, kde uvedená nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahuje od jednoho do čtyř heteroatomů nezávisle vybraných ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku a NR⁹, kde R⁹ má výše uvedený význam, a kde tato heterocyklická skupina je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, kde alkylové, alkoxylové nebo cykloalkylové substituenty na uvedené skupině R¹⁰ jakožto alkylové skupině, alkoxyskupině, cykloalkylové skupině, cykloalkenylové skupině, arylové skupině, bicykloalkylové skupině nebo heterocyklická skupině • · » · • « · · • ·C 1 -C 6, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, C 1 -C 6 acyl, C 1 -C 6 acylamino, C 1 -C 6 acyloxy, C 1 -C 6 alkylamino, dialkylamino C 1 -C 6 alkyl, aminosulfonyl, C 1 -C 6 alkylaminosulfonyl, or a saturated or unsaturated cyclic or bicyclic heterocyclic group of 3 to 7 carbon atoms, wherein said saturated or unsaturated, cyclic or bicyclic heterocycle of 3 up to 7 carbon atoms contain from one to four heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur, nitrogen and NR ⁹ , wherein R ⁹ is as defined above, and wherein said heterocyclic group is optionally substituted with one to three substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, carboxy amino, nitro, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylthio, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 6) acyl, (C 6 -C 10) aryl, (C 1 -C 6) acylamino, (C 1 -C 6) acyloxy, (C 1 -C 6) alkylamino (C 1 -C 6) dialkylamino each alkyl moiety, (C 1 -C 6) alkylsulfonyl, aminosulfonyl, (C 1 -C 6) alkylaminosulfonyl, (C 1 -C 6) dialkylaminosulfonyl (C 2 -C 9) heteroaryl, alkoxy or cycloalkyl substituents on said R ¹⁰ groups as alkyl, alkoxy, cycloalkyl, a cycloalkenyl group, an aryl group, a bicycloalkyl group, or a heterocyclic group

-8jsou popřípadě substituovány jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, nebo R¹ je skupina obecného vzorce-8 are optionally substituted with one to three substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, carboxy, amino, nitro, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkylthio, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, C 1 -C 6 acyl, C 1 -C 6 aryl, C 1 -C 6 acylamino, C 1 -C 6 acyloxy C 1 -C 6 alkylamino, C 1 -C 6 dialkylamino in each alkyl moiety, C 1 -C 6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C 1 -C 6 alkylaminosulfonyl, C 1 -C 6 dialkylaminosulfonyl carbon in each alkyl moiety or heteroaryl group having 2 to 9 atoms y is carbon, or R ¹ is a group of the formula

kde u je 0 nebo 1, awhere u is 0 or 1, and

G, J, K a L jsou nezávisle na sobě atom kyslíku, síry, dusíku, NR⁹, kde R⁹ má výše uvedený význam, karbonylová skupina nebo CHR¹⁶, kde přerušované čáry znamenají případné dvojné vazby a kde je samozřejmé, že když dvojná vazba existuje mezi G a J, J a K nebo K a L, že R⁹ není přítomno, >CHR¹⁶ je >CR¹⁶ a G, J, K nebo L nemůže být karbonylová skupina, kde R¹⁶ je atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupina, karboxyskupina, aminoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, alkylalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy • · • · uhlíku, hydroxyalkýlová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupina, trifluormethoxyskupina, acylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, acylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminosulfonylová skupina, alkylaminosulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku a NR⁹, kde R⁹ má výše uvedený význam, kde tato heterocyklická skupina je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, kde uvedená skupina R¹⁶ jakožto alkylové, alkoxylové nebo cykloalkylové substituenty jsou popřípadě substituovány jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, • · • » · ·G, J, K and L are independently O, S, N, NR ⁹ , where R ⁹ is as defined above, carbonyl or CHR ¹⁶ , wherein the dotted lines indicate optional double bonds and where it is understood that when the double a bond exists between G and J, J and K or K and L that R ⁹ is absent,> CHR ¹⁶ is> CR ¹⁶ and G, J, K or L cannot be a carbonyl group where R ¹⁶ is hydrogen, halogen , cyano, carboxy, amino, nitro, hydroxy, C 1 -C 6 alkylalkoxy and C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl carbon atoms, C 1 -C 6 hydroxyalkylamino, C 1 -C 6 alkoxy, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, C 1 -C 6 acyl, C 1 -C 6 acylamino, acyloxy C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylamino, C 1 -C 6 dialkylamino in each alkyl moiety, aminosulfonyl, C 1 -C 6 alkylaminosulfonyl or a saturated or unsaturated, cyclic or bicyclic 3 to 6 heterocyclic group 7 carbon atoms containing one to four heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur, nitrogen and NR ⁹ , wherein R ⁹ is as defined above, wherein the heterocyclic group is optionally substituted with one to three substituents independently selected from halogen; cyano, carboxy, amino, nitro, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylthio, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, acyl with 1 a 6 to 6 carbon atoms, 6 to 10 carbon aryl groups, 1 to 6 carbon acylamino, 1 to 6 carbon acyloxy, 1 to 6 carbon alkylamino, 1 to 6 carbon dialkylamino in each alkyl moiety, (C 1 -C 6) alkylsulfonyl, aminosulfonyl, (C 1 -C 6) alkylaminosulfonyl, (C 1 -C 6) dialkylaminosulfonyl (C 1 -C 6) alkyl or C 2 -C 9 heteroaryl, wherein R ¹⁶ as alkyl the alkoxy or cycloalkyl substituents are optionally substituted with one to three substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, carboxy,

-2_Q_ ········ ·· ·· ·· ·· aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupinu , trifluormethoxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, kde R², R³ a R⁴ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, hydroxyskupina, atom halogenu, kyanoskupina, karboxyskupina, nitroskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, hydroxyaminoskupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkýlová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupina obecného vzorce- amino, nitro, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, (C 1 -C 6) alkylthio, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 6) acyl, (C 1 -C 6) aryl, (C 1 -C 6) acylamino, (C 1 -C 6) acyloxy, (C 1 -C 6) alkylamino, (C 1 -C 6) dialkylamino, (C 1 -C 6) alkylsulfonyl, (C 1 -C 6) alkylamino, (C 1 -C 6) alkylaminosulfonyl, (C 1 -C 6) dialkylaminosulfonyl each alkyl moiety or heteroaryl group having 2 to 9 carbon atoms, wherein R ² , R ³ and R ⁴ are each independently hydrogen, hydroxy, halogen, cyano, carboxy, nitro, amino, C 1 -C 6 alkylamino, C 1 -C 6 dialkylamino in each alkyl moiety, hydroxyamino, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl or formula

OO

kde R¹⁰ má výše uvedený význam, nebo R² a R³ spolu dohromady s atomem uhlíku, na který jsou vázány tvoří karbonylovou skupinu nebo R² a R³ spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, tvoří cykloalkylový kruh se 3 až 7 atomy uhlíku, nebo když mje 1, nje 1, o je 1 a p je 0, AaR² spolu dohromady tvoří skupinu obecného vzorce • 9wherein R ¹⁰ is as defined above, or R ² and R ³ together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group or R ² and R ³ together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl ring of 3 to 7 or when m is 1, n is 1, o is 1 and p is 0, A and R ² together form a group of the formula

9 · 9 9 9 • 9999 · 9 9 9 • 999

kde přerušované čáry znamenají případné dvojné vazby a q, A, B, R¹, R³ a R⁴ mají výše uvedený význam a když dvojná vazba zahrnuje atom uhlíku, ke kterému je R³ připojena, potom R³ není přítomna, nebo když mjel, njel, ojelapjeO, AaR² spolu dohromady a R³ a -[R⁴]_q-R¹ spolu dohromady tvoří skupinu vzorcewherein the dotted lines denote optional double bonds and q, A, B, R ¹ , R ³ and R ⁴ are as defined above, and when the double bond comprises the carbon atom to which R ^{3 is} attached, then R ³ is absent, or n is 1, A is R ² together, and R ³ and - [R ⁴ ] _q -R ¹ together form a group of the formula

R⁵ je nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku a NR⁹, kde R⁹ má výše uvedený význam, kde heterocyklická skupina je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, hydroxyalkýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, » vR ⁵ is a saturated or unsaturated, cyclic or bicyclic heterocyclic group of 3 to 7 carbon atoms containing one to four heteroatoms independently selected from the group consisting of oxygen, sulfur, nitrogen and NR ⁹ , wherein R ⁹ is as defined above, wherein the heterocyclic group is optionally substituted with one to three substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, carboxy, amino, nitro, hydroxy, C 1 -C 6 alkylalkoxy and C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 7 cycloalkyl carbon atoms, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, C 1 -C 6 acyl, C 1 -C 6 acylamino, C 1 -C 6 acyloxy carbon atoms, »v

-12t to · · * · ·« *» · · w » alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkyl-NH-(C=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (alkyl) ₂-N- (C=O) - s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo nasycenou nebo nenasycenou, cyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku a NR⁹, kde R⁹ má výše uvedený význam, kde heterocyklický substituent na skupině R⁵ jakožto nasycené nebo nenasycené, cyklické nebo bicyklické heterocyklické skupině se 3 až 7 atomy uhlíku je popřípadě substituován jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, kde alkylové, alkoxylové nebo cykloalkylové substituenty na skupině R⁵ jakožto nasycené nebo nenasycené, cyklické nebo bicyklické heterocyklické skupině se 3 až 7 atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány jedním až třemi podsubstituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, • r ···* •« ·· • 9«· · · · ···« • «*·« · * t · « r · · * ««·«·«-12t to C 1 -C 6 alkylamino, C 1 -C 6 dialkylamino in each alkyl moiety, C 1 -C 6 alkyl-NH- (C = O) - carbon in the alkyl moiety, (alkyl) ₂ -N- (C = O) - having 1 to 6 carbon atoms in each alkyl moiety, an aminosulfonyl group, an alkylaminosulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a saturated or unsaturated, cyclic or bicyclic heterocyclic group having 3 to 7 carbon atoms containing one to four heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur, nitrogen and NR ⁹ , wherein R ⁹ is as defined above, wherein the heterocyclic substituent on R ⁵ as a saturated or unsaturated, cyclic or bicyclic heterocyclic C 3 -C 7 is optionally substituted with one to three substituents independently selected from halogen, cyano, carboxy, amino, nitro, hydroxy n, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, hydroxyalkyl of 1 to 6 carbon atoms, alkoxy of 1 to 6 carbon atoms, alkylthio of 1 to 6 carbon atoms, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, acyl of 1 to 6 carbon atoms, (C 1 -C 6) aryl group, (C 1 -C 6) acylamino, (C 1 -C 6) acyloxy, (C 1 -C 6) alkylamino, (C 1 -C 6) dialkylamino, alkylsulfonyl group (C 1 -C 6), aminosulfonyl, (C 1 -C 6) alkylaminosulfonyl, (C 1 -C 6) dialkylaminosulfonyl (C 1 -C 6) alkyl or C 2 -C 9 heteroaryl group, wherein alkyl, alkoxy or cycloalkyl substituents on the group R ⁵ as a saturated or unsaturated, cyclic or bicyclic heterocyclic group with 3-7 carbon Uhl are optionally substituted with one to three substituents independently selected from the group consisting of a halogen atom, or a halogen atom; * «« ·

- -X · · »·<«··**- -X · »<<<

-±J- ····«»·· «♦ ** ·· ·» kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, nebo skupina R⁵ jakožto nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku je popřípadě dále substituována skupinou obecného vzorceCyano, carboxy, amino, nitro, hydroxy, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, hydroxyalkyl of 1 to 6 carbon atoms, alkoxy of (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkylthio, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 6) acyl, (C 6 -C 10) aryl, (C 1 -C 6) acylamino, acyloxy (C 1 -C 6) C 1 -C 6 alkylamino, C 1 -C 6 alkylamino, C 1 -C 6 dialkylamino, C 1 -C 6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C 1 -C 6 alkylaminosulfonyl, C 1 -C 6 alkylaminosulfonyl C 1 -C 6 alkyl or C 2 -C 9 heteroaryl, or R ⁵ as saturated or unsaturated, cyclic or bicyclic The C 3-7 heterocyclic group is optionally further substituted with a radical of formula

kde R¹⁰ má výše uvedný význam, nebo R⁵ je skupina obecného vzorcewherein R ¹⁰ is as defined above, or R ⁵ is a group of the formula

kde R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu,wherein R ¹¹ , R ¹² , R ¹³ , R ¹⁴ and R ¹⁵ are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, carboxy, amino, nitro, hydroxy,

-14ft · * · • · · * · • · · · • · · · alkylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, hydroxyal kýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až S atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-(C=0)-NH-(C=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryl-(C=0)-NH-(C=0)- se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkyl-NH-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (alkyl) ₂-N-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo nasycenou nebo nenasycenou, cyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku a NR⁹, kde R⁹ má výše uvedený význam, a kde heterocyklická skupina je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou • · · ·-14ft-C 1 -C 6 alkyl-C 1 -C 6 alkylalkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyl, hydroxyalkyl (C 1 -C 6) alkoxy, (C 1 -C 6) alkoxy, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 6) acyl, (C 1 -C 6) acylamino, alkyl- (C = O) -NH- (C = O) - having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, aryl- (C = O) -NH- (C = O) - having 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety, acyloxy having 1 to 6 carbon atoms, C 1 -C 6 alkylamino, C 1 -C 6 dialkylamino in each alkyl moiety, alkyl-NH- (C = O) - C 1 -C 6 -alkyl, (alkyl) ₂ -N- (C = O) - having 1 to 6 carbon atoms in each alkyl moiety, an aminosulfonyl group, an alkylaminosulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, a dialkylaminosulfonyl group (C 1 -C 6) alkyl or saturated or unsaturated, cyclic or bicyclic (C 3 -C 7) heterocyclic group containing one to four heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur, nitrogen and NR ⁹ , wherein R ⁹ is as defined above, and wherein the heterocyclic group is optionally substituted with one to three substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, carboxy, amino, nitro, hydroxy, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, hydroxyalkyl of 1 to 6 atoms C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylthio, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, C 1 -C 6 acyl, C 1 -C 6 aryl, C 1 -C 6 acylamino C1 -C6 acyloxy, C1 -C6 alkylamino; C 1 -C 6 dialkylamino, C 1 -C 6 dialkylamino, C 1 -C 6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl

-15• « · · · · · · · ········ ·· «· · · · · skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, nebo R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ jsou popřípadě nezávisle na sobě skupina obecného vzorceA C 1 -C 6 group, a C 1 -C 6 dialkylaminosulfonyl group in each alkyl moiety, or a heteroaryl group C 2 -C 9, or R ¹¹ , R ¹² , R ¹³ , R ¹⁴ and R ¹⁵ are optionally independently

R¹⁰ kde R¹⁰ má výše uvedený význam, kde alkylové skupiny, alkoxyskupiny nebo cykloalkylové skupiny skupin R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ jsou popřípadě substituovány jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, nebo R¹² a R¹³ spolu dohromady s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, tvoří skupinu obecného vzorce * · • · · · * ·R ¹⁰ wherein R ¹⁰ is as defined above, wherein the alkyl, alkoxy or cycloalkyl groups of R ¹¹ , R ¹² , R ¹³ , R ¹⁴ and R ¹⁵ are optionally substituted with one to three substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, carboxy, amino, nitro, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylthio, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 6) acyl, (C 6 -C 10) aryl, (C 1 -C 6) acylamino, (C 1 -C 6) acyloxy, (C 1 -C 6) alkylamino (C 1 -C 6) dialkylamino each alkyl moiety, C 1 -C 6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C 1 -C 6 alkylaminosulfonyl C 6 -C 6, C 1 -C 6 dialkylaminosulfonyl or C 2 -C 9 heteroaryl, or R ¹² and R ¹³ together with the carbon atoms to which they are attached form a radical of formula: · · ·

- 2.6 ~ ········ · · ··- 2.6 ~ ········ · · ··

kde u, G, J, K a L mají výše uvedený význam,where u, G, J, K and L are as defined above,

R⁶, R⁷ a R⁸ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupina, karboxyskupina, aminoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkýlová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupina, trifluormethoxyskupina, acylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylová skupina, alkylaminosulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo heteroarylová skupina se 2 až 9 atomy uhlíku, nebo R⁷ a R⁸ spolu dohromady s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, tvoří kondensovaný bicyklický kruh obecného vzorce IIR ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are independently hydrogen, halogen, cyano, carboxy, amino, nitro, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 alkoxy C 6 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 alkylthio, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, C 1 -C 6 acyl, C 6 -C 10 aryl, C 1 -C 6 acylamino, C 1 -C 6 acyloxy C 1 -C 6 alkylamino, C 1 -C 6 dialkylamino in each alkyl moiety, C 1 -C 6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C 1 -C 6 alkylaminosulfonyl, C 1 -C 6 dialkylaminosulfonyl 6 carbon atoms in each alkyl moiety or a heteroaryl group having 2 to 9 carbon atoms, or R ⁷ and R ⁸ together with the carbon atoms to which they are attached form a fused bicyclic ring of formula II

(II) • ·(II) •

-1/-- ········ ·· ·· ·· · kde přerušované čáry znamenají případné dvojné vazby, a Μ, P, Q a T jsou nezávisle na sobě atom kyslíku, dusíku nebo CR¹’, kde R¹⁷ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, s tou výhradou, že když m je 1, n je 1, o je 1, p je 0, q je 0, r je 0, A je atom kyslíku, B je NH, R² a R^J jsou atom vodíku, R^J je fenyl substituovný menhylem, methoxyskupinou, atomem chloru nebo fluoru, E je atom kyslíku a R⁵ je fenyl popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma atomy fluoru nebo chloru, potom R¹ musí být alespoň disubstituována substituenty jinými než methyl, methoxyskupína nebo atom halogenu, s tou výhradou, že když t je jedna, tak sloučenina obecného vzorce I je zwitteriontový N-oxid, s tou výhradou, že sousední polohy vymezené symboly G, J, K a L nemohou obě znamenat atom kyslíku, a s tou výhradou, že když přerušovaná čára v obecném vzorci 1 znamená dvojnou vazbu, p je 0 a R³ není přítomna.-1 / - ································································ kde where the dotted lines indicate optional double bonds, and Μ, P, Q and T are independently O, N or CR ¹ ' R ¹⁷ is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, with the proviso that when m is 1, n is 1, o is 1, p is 0, q is 0, r is 0, A is oxygen, B is NH, R ² and R ^J are hydrogen, R ^J is phenyl substituted with methyl, methoxy, chlorine or fluorine, E is oxygen and R ⁵ is phenyl optionally substituted with one or two fluorine or chlorine atoms, then R ¹ must be at least disubstituted with substituents other than methyl, methoxy or halogen, with the proviso that when t is one, the compound of formula I is a zwitterionic N-oxide, provided that adjacent positions are delimited by G, J, K and L they cannot both be oxygen, and with the proviso that when the dashed line in formula 1 represents a double bond, p is 0 and R ³ is absent.

Zde užívaným výrazem alkyl se míní, pokud není uvedeno jinak, nasycený jednovazný uhlovodíkový zbytek mající přímé, rozvětvené nebo cyklické části nebo jejich kombinace.As used herein, the term alkyl refers to a saturated monovalent hydrocarbon moiety having straight, branched, or cyclic moieties, or combinations thereof, unless otherwise indicated.

Zde užívaným výrazem alkoxy se míní O-alkylové skupiny, kde alkyl má výše uvedený význam.As used herein, alkoxy refers to O-alkyl groups wherein alkyl is as defined above.

Zde užívaným výrazem aryl se míní, pokud není uvedeno jinak, organický zbytek odvozený od aromatického uhlovodíku odstraněním jednoho atomu vodíku, jako je fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom fluoru, chloru, trifluormethyl, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupinu, difluormethoxyskupinu a alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.As used herein, the term aryl means, unless otherwise indicated, an organic radical derived from an aromatic hydrocarbon by removal of one hydrogen atom, such as phenyl or naphthyl, optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, trifluoromethyl, C 6 -C 10 aryloxy, trifluoromethoxy, difluoromethoxy and C 1 -C 6 alkyl.

Výrazem nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jako heteroatom jeden nebo čtyři atomy kyslíku, síry, dusíku a NR⁹, kde R⁹ má výše uvedený význam znamená, • ·The term saturated or unsaturated, cyclic or bicyclic heterocyclic group of 3 to 7 carbon atoms containing one or four oxygen, sulfur, nitrogen and NR ⁹ atoms as heteroatom, wherein R ⁹ is as defined above,

18pokud není uvedeno jinak, a bez omezení, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, thiopyranyl, aziridinyl, oxiranyl, methylendioxyl, chromenyl, isoxazolidinyl, 1,3-oxazalidin-3-yl, isothiazolidinyl,18 unless otherwise specified and without limitation, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, thiopyranyl, aziridinyl, oxiranyl, methylenedioxyl, chromenyl, isoxazolidinyl, 1,3-oxazalidin-3-yl, isothiazolidinyl,

1.3- thiazolidin-3-yl, 1,2-pyrazolidin-2-yl, 1,3-pyrazolidin-1-yl, piperidinyl, thiomorfolinyl, 1,2-tetrahydrothiazin-2-yl,1,3-thiazolidin-3-yl, 1,2-pyrazolidin-2-yl, 1,3-pyrazolidin-1-yl, piperidinyl, thiomorpholinyl, 1,2-tetrahydrothiazin-2-yl,

1.3- tetrahydrothiazin-3-yl, tetrahydrothiadiazinyl, morfolinyl, 1,2-tetrahydrodiazin-2-yl, 1,3-tetrahydrodiazin-1-yl, tetrahydroazepinyl, piperazinyl, chromanyl, furyl, thienyl, thiazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl,1,3-tetrahydrothiazin-3-yl, tetrahydrothiadiazinyl, morpholinyl, 1,2-tetrahydrodiazin-2-yl, 1,3-tetrahydrodiazin-1-yl, tetrahydroazepinyl, piperazinyl, chromanyl, furyl, thienyl, thiazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl,

1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl,1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl,

1,2,3 -thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl,1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl,

1,3,5-oxa1,3,5-thiapyridyl, pyrrolyl, diazolyl, diazolyl, pyrimidyl, indolizinyl, chinoxalinyl, ftalazinyl, Výhodnými thiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, 1,2,4 -triazinyl,1,3,5-oxa1,3,5-thiapyridyl, pyrrolyl, diazolyl, diazolyl, pyrimidyl, indolizinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, Preferred thiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, 1,2,4-triazinyl,

1,2,3-triazinyl, 1,3,5-triazinyl, pyrazolo[3,4-b]pyridinyl, cinnolinyl, pteridinyl, purinyl, 6,7-dihydro-5H-[1]pyrindinyl, benzo[b]thiofenyl, 5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl, benzoxazyl, benzothiazolyl, benzothiadiazol, benzisothiazolyl, benzisoxazolyl, benzimidazolyl, thianaftenyl, isothianaftenyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, isoindolyl, indolyl, indazolyl, isochinolyl, chinolyl, chinazolinyl a benzoxazinyl.1,2,3-triazinyl, 1,3,5-triazinyl, pyrazolo [3,4-b] pyridinyl, cinnolinyl, pteridinyl, purinyl, 6,7-dihydro-5H- [1] pyrindinyl, benzo [b] thiophenyl 5,6,7,8-tetrahydroquinolin-3-yl, benzoxazyl, benzothiazolyl, benzothiadiazole, benzisothiazolyl, benzisoxazolyl, benzimidazolyl, thianaphthenyl, isothianaphthenyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, isoindolyl, indolyl, indazolyl, isoquinolyl, quinololyl, quinololyl, quinololyl, quinololyl, quinololyl, quinololyl, quinololyl, quinololyl, quinololyl, quinololyl, quinolinyl;

heterocyklickými skupinami jsou furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, benzoxazolyl nebo indolyl.heterocyclic groups are furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, benzoxazolyl or indolyl.

Zde používaným výrazem acyl se míní, pokud není uvedeno jinak, zbytek obecného vzorce RCO, kde R je alkylová skupina, alkoxyskupina, arylová skupina, arylalkylová skupina nebo arylalkoxyskupina a výrazy alkyl nebo aryl mají výše uvedený význam.As used herein, the term acyl means, unless otherwise indicated, a radical of formula RCO wherein R is alkyl, alkoxy, aryl, arylalkyl or arylalkoxy, and alkyl or aryl are as defined above.

Zde používaným výrazem acyloxy se míní skupiny O-acyl, kde acyl má výše uvedený význam.As used herein, acyloxy refers to O-acyl groups wherein acyl is as defined above.

Sloučenina obecného vzorce I může mít chirální centra a proto existuje v různých enantiomernich formách. Vynález seThe compound of formula (I) may have chiral centers and therefore exists in various enantiomeric forms. The invention is

-19• · týká všech optických isomerů a stereoisomerů sloučenin obecného vzorce I a jejich směsí.It relates to all optical isomers and stereoisomers of the compounds of formula I and mixtures thereof.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde mjel, njel, ojel, pjeO, qjeO, rjeO, A je atom kyslíku nebo dusíku, B je NH, R² je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, R³ je atom vodíku, R¹ je arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku nebo nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jako heteroatom jeden až čtyři atomy kyslíku, síry, dusíku nebo NR⁹, kde R⁹ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, kde arylová skupina, cykloalkylová skupina a heterocyklická skupina jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo hydroxyalkyl aminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, E je atom kyslíku a R⁵ je skupina obecného vzorcePreferred compounds of formula I are compounds wherein mjel, njel, fucked, p is zero, qjeO, r is zero, A is oxygen or nitrogen, B is NH, R ² is hydrogen or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, R ³ is hydrogen, R ¹ is a C 6 -C 10 aryl group, a C 3 -C 7 cycloalkyl group or a saturated or unsaturated, C 3 -C 7 cyclic or bicyclic heterocyclic group containing from one to four oxygen, sulfur, nitrogen or NR ⁹ , wherein R ⁹ is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, wherein the aryl, cycloalkyl and heterocyclic group are optionally substituted with a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group carbon atoms, hydroxyalkyl of 1 to 6 carbon atoms, amino, alkylamino of 1 to 6 carbon atoms, dialkylamino of 1 to 6 carbon atoms in each alkyl moiety or hyd roxyalkyl amino group having 1 to 6 carbon atoms, E is oxygen and ^R5 is a group of the formula

nebo R⁵ je nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jako heteroatom jeden až čtyři atomy kyslíku, síry, dusíku nebo NR⁹, kde R⁹ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.or R ⁵ is a saturated or unsaturated, cyclic or bicyclic heterocyclic group of 3 to 7 carbon atoms containing one to four oxygen, sulfur, nitrogen or NR ⁹ atoms as a heteroatom, wherein R ⁹ is a hydrogen atom or an alkyl group of 1 to 6 carbon atoms .

Ještě výhodnější jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹je popřípadě substituovaná arylová skupina se 6 až 10 atomy • · • ·Even more preferred are compounds of formula I wherein R ¹ is an optionally substituted C 6 -C 10 aryl group.

-20uhlíku, kde substituenty jsou hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo kde alespoň jedna ze skupin R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ nebo R¹⁵ je atom halogenu, nebo kde R¹² a R¹³ spolu dohromady tvoří kondensovaný bicyklický kruh, kde u je nula, G a L je atom kyslíku a J je CH₂.-20 carbon, wherein the substituents are hydroxyalkyl of 1 to 6 carbon atoms or wherein at least one of R ¹¹ , R ¹² , R ¹³ , R ¹⁴ or R ¹⁵ is halogen, or wherein R ¹² and R ¹³ together form a fused bicyclic a ring wherein u is zero, G and L is an oxygen atom, and J is CH ₂ .

Dalšími výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde mjeO, njeO, oje3, pjeO, qjeO, rje 0, R² a R³ jsou atom vodíku, R¹ je arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, E je atom kyslíku a R⁵ je skupina obecného vzorceOther preferred compounds of formula I are those wherein m is 0, n is 0, o is 3, p is 0, q is 0, r is 0, R ² and R ³ are hydrogen, R ¹ is a C 6 -C 10 aryl group optionally substituted with halogen, alkyl (C 1 -C 6), (C 1 -C 6) alkoxy, (C 1 -C 6) hydroxyalkyl, amino, (C 1 -C 6) alkylamino, (C 1 -C 6) dialkylamino, or hydroxy (C 1 -C 6) alkyl to 6 carbon atoms, E is oxygen and ^R5 is a group of the formula

Dalšími výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde m je 1, n je 0, o je 2, p je 0, q je 0, r je 0, A je atom kyslíku, R² a R³ jsou atom vodíku, R¹ je arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, • · • · · · · ·Other preferred compounds of formula I are those wherein m is 1, n is 0, o is 2, p is 0, q is 0, r is 0, A is oxygen, R ² and R ³ are hydrogen, R ¹ is a (C 1 -C 10) aryl group optionally substituted by a halogen atom, (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkoxy, (C 1 -C 6) hydroxyalkyl, amino; ·

alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, E je atom kyslíku a R⁵ je skupina obecného vzorce(C 1 -C 6) alkylamino, (C 1 -C 6) dialkylamino in each alkyl moiety or (C 1 -C 6) hydroxyalkylamino, E is O and R ⁵ is of the formula

Dalšími výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde m je 0, n je 0, o je 1, p je 1, q je 1, r jeOther preferred compounds of formula I are those wherein m is 0, n is 0, o is 1, p is 1, q is 1, r is

0, R² a R³ jsou atom vodíku, D je atom kyslíku, R⁴ je atom vodíku, R¹ je arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkýlovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, E je atom kyslíku a R⁵ je skupina obecného vzorceO, R ² and R ³ are hydrogen, D is oxygen, R ⁴ is hydrogen, R ¹ is aryl of 6 to 10 carbon atoms, optionally substituted with halogen, C 1 -C 6 alkyl, alkoxy C 1 -C 6, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, amino, C 1 -C 6 alkylamino, C 1 -C 6 dialkylamino in each alkyl moiety or C 1 -C 6 hydroxyalkylamino, E is oxygen and R ⁵ is a radical of formula

nebo R⁵ je nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku • « obsahující jako heteroatom jeden až čtyři atomy kyslíku, síry, dusíku nebo NR⁹, kde R⁹ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.or R ⁵ is a saturated or unsaturated, cyclic or bicyclic heterocyclic group of 3 to 7 carbon atoms containing from one to four oxygen, sulfur, nitrogen or NR ⁹ atoms as a heteroatom, wherein R ⁹ is a hydrogen atom or an alkyl group of 1 to 6 carbon atoms.

Dalšími výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde mjeO, njeO, oje3, pjeO, qjeO, rje 0, R² je atom vodíku nebo hydroxyskupina, R³ je atom vodíku, R¹je arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkýlovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, E je atom kyslíku a R⁵ je skupina obecného vzorceFurther preferred compounds of formula I are those wherein m is 0, ⁿ is 0, o is 3, p is 0, q is 0, r is 0, R ² is hydrogen or hydroxy, R ³ is hydrogen, R ¹ is C 6 -C 10 aryl, optionally substituted with halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, amino, C 1 -C 6 alkylamino, C 1 -C 6 dialkylamino in each alkyl or C 1 -C 6 hydroxyalkylamino, E is O and R ⁵ is of the formula

Dalšími výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde mjel, njeO, ojel, pjel, qjeO, rje 0, A je atom kyslíku, R² a R³ jsou atom vodíku, D je atom kyslíku, R¹ je arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, • · ·· · · · · · · · · ·· ···· · · · ···· • · · · · ···· • ··· · ··· ·· · • · ···· ···· _Λ _ ········ ·· ·· ·· ·> ·Other preferred compounds of formula I are those wherein m, n is 0, ojel, pjel, q is 0, r is 0, A is O, R ² and R ³ are hydrogen, D is oxygen, R ¹ is an aryl group having from 6 to 6 carbon atoms. 10 carbon atoms, · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ···· ···· _Λ _ ········ ·· ·· ·· ·> ·

-23popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, E je atom kyslíku a R⁵ je skupina obecného vzorce-23 optionally substituted with halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, amino, C 1 -C 6 alkylamino, C 1 -C 6 dialkylamino each alkyl moiety or a (C 1 -C 6) hydroxyalkylamino group, E is oxygen and R ⁵ is of the formula

Dalšími výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde m je 1, n je 1, o je 1, p je 0, q je 0, r je 0, A je atom kyslíku, B je atom kyslíku, R² a R³ jsou atom vodíku, R¹ je arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, E je atom kyslíku a R⁵ je skupina obecného vzorceOther preferred compounds of formula I are those wherein m is 1, n is 1, o is 1, p is 0, q is 0, r is 0, A is oxygen, B is oxygen, R ² and R ³ are hydrogen, R ¹ is aryl of 6 to 10 carbon atoms, optionally substituted with halogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, alkoxy of 1 to 6 carbon atoms, hydroxyalkyl of 1 to 6 carbon atoms, amino, alkylamino of C 1 -C 6, C 1 -C 6 dialkylamino, or C 1 -C 6 hydroxyalkylamino, E is O and R ⁵ is of the formula

• · • · · · · · ···· ···· ···· ·· ·· ·· ··• · · · · · · · · · · · · · · · · ·

-24nebo R⁵ je nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jako heteroatom jeden až čtyři atomy kyslíku, síry, dusíku nebo NR⁹, kde R⁹ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.-24or R ⁵ is a saturated or unsaturated, cyclic or bicyclic heterocyclic group of 3 to 7 carbon atoms containing one to four oxygen, sulfur, nitrogen or NR ⁹ atoms as heteroatom, wherein R ⁹ is hydrogen or (1-6C) alkyl carbon.

Dalšími výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde mjel, njel, ojeO, pjel, qjeO, rje 0, A je atom kyslíku, B je NH, D je NR⁸, kde R⁸ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, R¹ je arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, E je atom kyslíku a R⁵ je skupina obecného vzorceOther preferred compounds of formula I are those wherein m, m, n is, o is 0, p is, q is 0, r is 0, A is O, B is NH, D is NR ⁸ , wherein R ⁸ is hydrogen or alkyl of 1 to 6 R ¹ is an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, optionally substituted with a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a hydroxyalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an amino group, an alkylamino group having 1 to 6 C 1 -C 6, C 1 -C 6 dialkylamino, or C 1 -C 6 hydroxyalkylamino, E is O and R ⁵ is of the formula

Dalšími výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde m je 0, n je 1, o je 1, p je 0, q je 1, r je 0, B je NH, R² a R³ spolu dohromady tvoří karbonylovou skupinu, R⁴ je atom vodíku, R¹ je arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkylovou • · _ 2 5- ········ ·· · · · · ·¹ skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkýlovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, E je atom kyslíku a R⁵ je skupina obecného vzorceOther preferred compounds of formula I are those wherein m is 0, n is 1, o is 1, p is 0, q is 1, r is 0, B is NH, R ² and R ³ together form a carbonyl group, R ⁴ is hydrogen, R ¹ is an aryl group having 6 to 10 carbon atoms optionally substituted by halogen, C 2 _ • · 5- ········ ·· · · · · · ¹ group having from 1 to 6 carbon atoms, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, amino, C 1 -C 6 alkylamino, C 1 -C 6 dialkylamino or C 1 -C 6 hydroxyalkylamino, E is oxygen and ^R5 is a group of the formula

Dalšími výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde m je 1, n je 1, o je 1, p je 0, q je 0, r je 0, A a R² spolu dohromady tvoří skupinu obecného vzorceOther preferred compounds of formula I are those wherein m is 1, n is 1, o is 1, p is 0, q is 0, r is 0, A and R ² taken together form a group of the formula

kde A je atom dusíku, B je NH, R¹ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, přičemž tato arylová skupina je popřípadě substituována atomem atomy uhlíku, až 6 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, halogenu, alkylovou skupinou s alkoxyskupinou s skupinou s 1 alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou • · · « * » · · • · · » • · ♦ · • · · · •26s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, E je atom kyslíku a R⁵ je skupina obecného vzorcewherein A is N, B is NH, R ¹ is C 1 -C 6 alkyl or C 6 -C 10 aryl, the aryl being optionally substituted with carbon atoms of up to 6 to 6 carbon atoms, hydroxyalkyl up to 6 carbon atoms, amino, halogen, alkoxy alkyl having 1 to 6 alkylamino, dialkylamino, 26s 1 to 6 6 carbon atoms in each alkyl moiety or a (C 1 -C 6) hydroxyalkylamino group, E is an oxygen atom and R ⁵ is a group of the general formula

nebo R⁵ je je nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jako heteroatom jeden až čtyři atomy kyslíku, síry, dusíku nebo NR⁹, kde R⁹ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.or R ⁵ is a saturated or unsaturated, cyclic or bicyclic heterocyclic group of 3 to 7 carbon atoms containing one to four oxygen, sulfur, nitrogen or NR ⁹ atoms as heteroatom, where R ⁹ is hydrogen or (1-6C) alkyl carbon.

Dalšími výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde mjeO, njeO, ojel, pjeO, q je 2, rje 0, R² je atom vodíku nebo hydroxyskupina, R³ je atom vodíku, R⁴je nezávisle atom vodíku nebo hydroxyskupina, R¹ je arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, E je atom kyslíku a R⁵ je skupina obecného vzorce atomy uhlíku, hydroxya1kýlovou aminoskupinou,Other preferred compounds of formula I are those wherein m is 0, ⁿ is 0, ojel, p is 0, q is 2, r is 0, R ² is hydrogen or hydroxy, R ³ is hydrogen, R ⁴ is independently hydrogen or hydroxy, R ¹ C 1 -C 6 aryl optionally substituted by halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylamino, C 1 -C 6 dialkylamino the carbon atoms in each alkyl moiety or a (C 1 -C 6) hydroxyalkylamino group, E is an oxygen atom and R ⁵ is a carbon atom, a hydroxyalkylamino group,

» · « · • · · ·· * ·»·· • · · · · · ♦ · ♦ nebo R⁵ je je nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jako heteroatom jeden až čtyři atomy kyslíku, síry, dusíku nebo NR⁹, kde R⁹ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.Or R ⁵ is a saturated or unsaturated, cyclic or bicyclic heterocyclic group of 3 to 7 carbon atoms containing from 1 to 4 heteroatoms as a heteroatom oxygen, sulfur, nitrogen or NR ⁹ , wherein R ⁹ is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl.

Dalšími výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde m je 1, n je 1, o je 1, 2, 3 nebo 4, p je 0, q je 1, 2 nebo 3, r je 0, A je atom kyslíku, B je atom kyslíku, R², R³, R⁴ a R¹ jsou atom vodíku, E je atom kyslíku a R⁵ je skupina obecného vzorceOther preferred compounds of formula I are those wherein m is 1, n is 1, o is 1, 2, 3 or 4, p is 0, q is 1, 2 or 3, r is 0, A is oxygen, B R is O, R ² , R ³ , R ⁴ and R ¹ are hydrogen, E is oxygen and R ⁵ is a group of the formula

Dalšími výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde mjel, njel, ojel, pjeO, qjeO, rje 0, A a R² spolu dohromady tvoří skupinu obecného vzorceOther preferred compounds of formula I are compounds wherein mjel, njel, fucked, p is zero, qjeO, r is 0, A and R ² together form a group of the formula

kde A je atom dusíku, B je atom kyslíku, R¹ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, přičemž arylová skupina je popřípadě substituována • · » » » t * « • » • · ··· ···*wherein A is a nitrogen atom, B is an oxygen atom, R ¹ is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, wherein the aryl group is optionally substituted ··· ··· *

-28- -28- • » ♦ · · · ··«· *►·· ··♦· ti ·· ·· ·# • ♦ ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti # # atomem halogenu, halogen atom, alkylovou alkyl skupinou group s 1 až s 1 to 6 atomy uhlíku, 6 carbon atoms, alkoxyskupinou s alkoxy with 1 až 6 1 to 6 atomy atoms uhlíku, carbon, hydroxya1ky1ovou hydroxya1ky1ovou skupinou s 1 group with 1 až 6 to 6 atomy atoms uhlíku, carbon, aminoskupinou, amino,

Dalšími výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde mje 1, nje 1, oje 1, p je 0, qje 0, rje 0, A a R² spolu dohromady tvoří skupinu obecného vzorceOther preferred compounds of formula I are those wherein m is 1, n is 1, o is 1, p is 0, q is 0, r is 0, A and R ² taken together form a group of the formula

kde A je atom kyslíku, B je atom kyslíku, R¹ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, přičemž arylová skupina je popřípadě substituována atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,wherein A is an oxygen atom, B is an oxygen atom, R ¹ is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, the aryl group being optionally substituted with a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, (C 1 -C 6) alkoxy

9t » * • ·9t

-29*»·· ·«·« • · ·« hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, E je atom kyslíku a R⁵ je skupina obecného vzorceC 1 -C 6 hydroxyalkyl, amino, C 1 -C 6 alkylamino, C 1 -C 6 dialkylamino in each alkyl moiety or C 1 -C 6 hydroxyalkylamino; carbon atoms, E is oxygen and ^R5 is a group of the formula

nebo R⁵ je je nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jako heteroatom jeden až čtyři atomy kyslíku, siry, dusíku nebo NR⁹, kde R⁹ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.or R ⁵ is a saturated or unsaturated, cyclic or bicyclic heterocyclic group of 3 to 7 carbon atoms containing one to four oxygen, sulfur, nitrogen or NR ⁹ atoms as heteroatom, wherein R ⁹ is hydrogen or (1-6C) alkyl carbon.

Dalšími výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde mjel, njeO, ojeO, pjeO, qjeO, rje 0, A je atom kyslíku, R¹ je arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku nebo nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jako heteroatom jeden až čtyři atomy kyslíku, síry, dusíku a NR⁹, kde R⁹ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, kde arylová nebo heterocyklická skupina jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 až 6 atomy atomy uhlíku, až 6 atomy uhlíku, aminouhlíku, skupinou, alkylaminoskupinou s 1 dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, E je atom kyslíku a R⁵ je skupina obecného vzorceOther preferred compounds of formula I are those wherein m, n is 0, o is 0, p is 0, q is 0, r is 0, A is O, R ¹ is C 6 -C 10 aryl, or a saturated or unsaturated, cyclic or bicyclic heterocyclic group C 3 -C 7 heteroatoms having one to four oxygen, sulfur, nitrogen and NR ⁹ atoms, wherein R ⁹ is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, wherein the aryl or heterocyclic group is optionally substituted with a halogen atom, an alkyl group (C1-C6) alkoxy, (C1-C6) -alkoxy, (C1-C6) -alkoxy, (C1-C6), amino, C1-C6alkylamino (C1-C6) alkylamino, or (C1-C6) hydroxyalkylamino; 6 carbon atoms, E is oxygen and ^R5 is a group of the formula

-30• w ·· e* · « * · · • · · · * » · · · * * · · · »··· ♦*·· *·-30 • w ·· e «* * • * 30 · · · · ·

Dalšími výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde m je 1, n je 1, o je 0, p je 0, q je 1, r je 0, A je atom kyslíku, B je NH, R⁴ je hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, R¹ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, E je atom kyslíku a R⁵ je skupina obecného vzorceOther preferred compounds of formula (I) are those wherein m is 1, n is 1, o is 0, p is 0, q is 1, r is 0, A is oxygen, B is NH, R ⁴ is hydroxyalkyl having 1; R ¹ is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, E is an oxygen atom, and R ⁵ is a radical of formula

Specifickými sloučeninami obecného vzorce I jsou následující sloučeniny:Specific compounds of formula I are the following:

N-(4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-benzyl)-2-(3-methyl-benzo(d)-isoxazol-7-yloxy)-nikotinamid,N- (4- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -benzyl) -2- (3-methyl-benzo (d) -isoxazol-7-yloxy) -nicotinamide,

N-(4- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -benzyl)-2-(3-oxo-indan-5 -yloxy)-nikotinamid, • · • · · · • · • · · · · · · ···· • · ·«· ···· • · · · · · · * * · · • · ···· » « fr · _ 2 1 - ········ 99 »· ·· 9·N- (4- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -benzyl) -2- (3-oxo-indan-5-yloxy) -nicotinamide, · ···· · · «· · fr fr fr fr fr 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 fr 1 ·· 9 ·

2-(3-(1-hydroxyimino-ethyl)-fenoxy)-N-(4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-benzyl)-nikotinamid,2- (3- (1-hydroxyimino-ethyl) -phenoxy) -N- (4- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -benzyl) -nicotinamide,

N-(4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-benzyl)-2-(4-oxo-chroman-6-yloxy)-nikotinamid, (+)-2-(3-acetyl-fenoxy)-N-(1-hydroxy-indan-5-ylmethyl)-nikotinamid,N- (4- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -benzyl) -2- (4-oxo-chroman-6-yloxy) -nicotinamide, (+) - 2- (3-acetyl-phenoxy) - N- (1-hydroxy-indan-5-ylmethyl) -nicotinamide

-(2,3-dihydro-benzo(1,4)dioxin-6-yloxy)-N-(4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-benzyl)-nikotinamid,- (2,3-dihydro-benzo (1,4) dioxin-6-yloxy) -N- (4- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -benzyl) -nicotinamide,

N-(4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-benzyl)-2-(3-(1-methoxyimino-ethyl)-fenoxy)-nikotinamid,N- (4- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -benzyl) -2- (3- (1-methoxyimino-ethyl) -phenoxy) -nicotinamide,

N-(2-chlor-benzyl)-2-(4-fluor-fenoxy)-nikotinamid,N- (2-chloro-benzyl) -2- (4-fluoro-phenoxy) -nicotinamide,

N-(5-chlor-thiofen-2-ylmethyl)-(2-pyridin-3-yloxy)-nikotinamid,N- (5-chloro-thiophen-2-ylmethyl) - (2-pyridin-3-yloxy) -nicotinamide,

2-(4-fluor-fenoxy)-N-[4-(3-hydroxy-azetidin-1-yl)-benzyl] -nikotinamid,2- (4-fluoro-phenoxy) -N- [4- (3-hydroxy-azetidin-1-yl) -benzyl] -nicotinamide,

N-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-benzyl]-2-(3-nitro-fenoxy)-nikotinamid,N- [4- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -benzyl] -2- (3-nitro-phenoxy) -nicotinamide,

2-(4-fluor-fenoxy)-N-(2-oxo-2,3-dihydro-ΙΗ-indol-5-ylmethyl) -nikotinamid,2- (4-fluoro-phenoxy) -N- (2-oxo-2,3-dihydro-4-indol-5-ylmethyl) -nicotinamide,

N-[2-(3-acetyl-fenoxy)-pyridin-3-yl]-2-[4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-fenyl]-acetamid, methylester 3-{3-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-benzylkarbamoyl]-pyridin-2-yloxy}-benzoové kyseliny,N- [2- (3-acetyl-phenoxy) -pyridin-3-yl] -2- [4- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -phenyl] -acetamide, methyl 3- {3- [4] - (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -benzylcarbamoyl] -pyridin-2-yloxy} -benzoic acid,

2-(4-fluor-fenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-benzyl] -nikotinamid,2- (4-fluoro-phenoxy) -N- [4- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -benzyl] -nicotinamide,

2-(4-fluor-fenoxy)-N-(l-thiofen-2-yl-ethyl)-nikotinamid,2- (4-fluoro-phenoxy) -N- (1-thiophen-2-yl-ethyl) -nicotinamide,

N-[2-chlor-4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-benzyl]-2-(3-kyan-fenoxy)-nikotinamid,N- [2-chloro-4- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -benzyl] -2- (3-cyanophenoxy) -nicotinamide,

2-(3-kyan-4-fluor-fenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl) -benzyl]-nikotinamid,2- (3-cyano-4-fluoro-phenoxy) -N- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -benzyl] -nicotinamide,

N-[2-chlor-4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-benzyl]-2-(3,4-difluor-fenoxy)-nikotinamid, (+)-2 -(benzo[1,3]dioxol- 5-yloxy)-N-[4 -(1-hydroxy-ethyl)-cyklohexylmethyl]-nikotinamid, • · * * • · · · ········ ·· ·» ·· (-)-2-(3-kyan-4-fluor-fenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-ethyl)-cyklohexylmethyl]-nikotinamid, (+)-2-(3-kyan-4-fluor-fenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-ethyl)-cyklohexylmethyl]-nikotinamid, (+)-2-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yloxy)-N-[4-(1-hydroxy-ethyl)-cyklohexylmethyl]-nikotinamid, (-) -2 -(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yloxy) -N- [4 -(1-hydroxy-ethyl)-cyklohexylmethyl]-nikotinamid,N- [2-chloro-4- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -benzyl] -2- (3,4-difluoro-phenoxy) -nicotinamide, (+) - 2- (benzo [1,3] ] dioxol-5-yloxy) -N- [4- (1-hydroxy-ethyl) -cyclohexylmethyl] -nicotinamide, - (-) (-) ) -2- (3-cyano-4-fluoro-phenoxy) -N- [4- (1-hydroxy-ethyl) -cyclohexylmethyl] -nicotinamide, (+) - 2- (3-cyano-4-fluoro-phenoxy) ) -N- [4- (1-hydroxy-ethyl) -cyclohexylmethyl] -nicotinamide, (+) - 2- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yloxy) -N- [4] - (1-hydroxy-ethyl) -cyclohexylmethyl] -nicotinamide, (-) -2- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yloxy) -N- [4- (1-hydroxy- ethyl) -cyclohexylmethyl] -nicotinamide,

2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N- [4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-benzyl]-nikotinamid,2- (benzo [1,3] dioxol-5-yloxy) -N- [4- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -benzyl] -nicotinamide,

2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-cyklohexylmethyl]-nikotinamid,2- (benzo [1,3] dioxol-5-yloxy) -N- [4- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -cyclohexylmethyl] -nicotinamide,

2-(3-acetyl-fenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-ethyl)-cyklohexylmethyl] -nikotinamid, a2- (3-acetyl-phenoxy) -N- [4- (1-hydroxy-ethyl) -cyclohexylmethyl] -nicotinamide, and

2-(3-kyan-4-fluor-fenoxy)-N- [2-fluor-4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-benzyl]-nikotinamid,2- (3-cyano-4-fluoro-phenoxy) -N- [2-fluoro-4- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -benzyl] -nicotinamide,

N-[2-chlor-4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-benzyl]-2-(3-kyan-4-fluor-fenoxy)-nikotinamid,N- [2-chloro-4- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -benzyl] -2- (3-cyano-4-fluoro-phenoxy) -nicotinamide,

2-(3-acetyl-fenoxy)-N-[2-chlor-4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-benzyl]-nikotinamid,2- (3-acetyl-phenoxy) -N- [2-chloro-4- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -benzyl] -nicotinamide,

2-(3-acetyl-fenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-cyklohexylmethyl]-nikotinamid,2- (3-acetyl-phenoxy) -N- [4- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -cyclohexylmethyl] -nicotinamide,

2-(3-acetyl-fenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-benzyl]-nikotinamid,2- (3-acetyl-phenoxy) -N- [4- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -benzyl] -nicotinamide,

2-(3,4-difluor-fenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-benzyl]-nikotinamid,2- (3,4-difluoro-phenoxy) -N- [4- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -benzyl] -nicotinamide,

2-(4-fluor-fenoxy)-N- [4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-cyklohexylmethyl]-nikotinamid,2- (4-fluoro-phenoxy) -N- [4- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -cyclohexylmethyl] -nicotinamide,

2-(3-kyan-fenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-cyklohexylmethyl] -nikotinamid,2- (3-cyanophenoxy) -N- [4- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -cyclohexylmethyl] -nicotinamide,

N-[4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-benzyl]-2-(3-methoxy-fenoxy)-nikotinamid,N- [4- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -benzyl] -2- (3-methoxy-phenoxy) -nicotinamide,

2-(3-kyan-fenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-benzyl] -nikotinamid, • · • · · · ········ ··2- (3-cyanophenoxy) -N- [4- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -benzyl] -nicotinamide, • · · · ·········

N-[4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-benzyl]-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid aN- [4- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -benzyl] -2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinamide and

2-(3-acetyl-fenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-benzyl] -nikotinamid.2- (3-acetyl-phenoxy) -N- [4- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -benzyl] -nicotinamide.

Předložený vynález se také týká farmaceutického prostředku pro ošetřování respiračních, alergických a revmatických onemocnění, poruch regulace tělesné hmotnosti, zánětlivých onemocnění a onemocnění centrálního nervového systému, jako jsou astma, chronické obstruktivní plicní onemocnění, syndrom respiračních onemocnění dospělých, šok, fibrosa, plicní hypersensitivita, alergická rýma, atopická dermatitida, psoriasa, kontrola hmotnosti, revmatická arthritida, kachexie, Crohnovo onemocnění, vředová kolitida, arthritické stavy a ostatní zánětlivá onemocnění, deprese, multiinfarktová demence a AIDS, u savců, včetně lidí, který obsahuje sloučeninu podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl v množství, které je účinné pro prevenci nebo ošetření, a farmaceuticky přijatelný nosič.The present invention also relates to a pharmaceutical composition for the treatment of respiratory, allergic and rheumatic diseases, weight control disorders, inflammatory diseases and central nervous system diseases such as asthma, chronic obstructive pulmonary disease, adult respiratory disease syndrome, shock, fibrosis, pulmonary hypersensitivity, allergic rhinitis, atopic dermatitis, psoriasis, weight control, rheumatoid arthritis, cachexia, Crohn's disease, ulcerative colitis, arthritic conditions and other inflammatory diseases, depression, multi-infarct dementia and AIDS, in mammals, including humans, comprising the compound of claim 1 or a compound thereof a pharmaceutically acceptable salt in an amount effective to prevent or treat, and a pharmaceutically acceptable carrier.

Předložený vynález se také týká způsobu ošetřování respiračních, alergických a revmatických onemocnění, poruch regulace tělesné hmotnosti, zánětlivých onemocnění a onemocnění centrálního nervového systému, jako jsou astma, chronické obstruktivní plicní onemocnění, syndrom respiračních onemocnění dospělých, šok, fibrosa, plicní hypersensitivita, alergická rýma, atopická dermatitida, psoriasa, kontrola hmotnosti, revmatická arthritida, kachexie, Crohnovo onemocnění, vředová kolitida, arthritické stavy a ostatní zánětlivá onemocnění, deprese, multiinfarktová demence a AIDS, u savců, včetně lidí, který spočívá v podávání sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli v množství, které je účinné pro toto ošetření.The present invention also relates to a method of treating respiratory, allergic and rheumatic diseases, weight control disorders, inflammatory diseases and central nervous system diseases such as asthma, chronic obstructive pulmonary disease, adult respiratory disease syndrome, shock, fibrosis, pulmonary hypersensitivity, allergic rhinitis , atopic dermatitis, psoriasis, weight control, rheumatoid arthritis, cachexia, Crohn's disease, ulcerative colitis, arthritic conditions and other inflammatory diseases, depression, multi-infarct dementia and AIDS, in mammals, including humans, comprising administering the compound of claim 1 or a compound thereof pharmaceutically acceptable salts in an amount effective for such treatment.

Předložený vynález se také týká farmaceutického prostředku pro selektivní inhibici PDE4 D isozymů, které regulují aktivaci a degranulaci lidských eosinofilů, » · · · «The present invention also relates to a pharmaceutical composition for selectively inhibiting PDE4 D isozymes that regulate activation and degranulation of human eosinophils.

-34alergická hmotnosti, použitelného pro ošetřování respiračních, alergických a revmatických onemocnění, poruch regulace tělesné hmotnosti, zánětlivých onemocnění a onemocněni centrálního nervového systému, jako jsou astma, chronické obstruktivní plicní onemocnění, syndrom respiračních onemocnění dospělých, šok, fibrosa, plicní hypersensitivita, alergická rýma, atopická dermatitida, psoriasa, kontrola hmotnosti, revmatická arthritida, kachexie, Crohnovo onemocnění, vředová kolitida, arthritické stavy a ostatní zánětlivá onemocnění, deprese, multiinfarktová demence a AIDS, u savců, včetně lidí, který obsahuje sloučeninu inhibující PDE4 D isozym nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl v množství, které je účinné pro takovéto ošetření, a farmaceuticky přijatelný nosič.-34 allergic weights, useful in the treatment of respiratory, allergic and rheumatic diseases, weight control disorders, inflammatory diseases and central nervous system disorders such as asthma, chronic obstructive pulmonary disease, adult respiratory disease syndrome, shock, fibrosis, pulmonary hypersensitivity, allergic rhinitis , atopic dermatitis, psoriasis, weight control, rheumatoid arthritis, cachexia, Crohn's disease, ulcerative colitis, arthritic conditions and other inflammatory diseases, depression, multi-infarct dementia and AIDS, in mammals, including humans, which contain a PDE4 D isozyme inhibiting compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof an acceptable salt in an amount effective for such treatment, and a pharmaceutically acceptable carrier.

Předložený vynález se také týká způsobu selektivní inhibice PDE4 D isozymů, které regulují aktivaci a degranulaci lidských eosinofilů, který je použitelný pro ošetřování respiračních, alergických a revmatických onemocnění, poruch regulace tělesné hmotnosti, zánětlivých onemocnění a onemocnění centrálního nervového systému, jako jsou astma, chronické obstruktivní plicní onemocnění, syndrom respiračních onemocnění dospělých, šok, fibrosa, plicní hypersensitivita, rýma, atopická dermatitida, psoriasa, kontrola revmatická arthritida, kachexie, Crohnovo onemocnění, vředová kolitida, arthritické stavy a ostatní zánětlivá onemocnění, deprese, multiinfarktová demence a AIDS, u savců, včetně lidí, který spočívá v podávání sloučeniny inhibující PDE4 D isozym nebo její farmaceuticky přijatelné soli v množství účinném pro toto ošetření.The present invention also relates to a method of selectively inhibiting PDE4 D isozymes that regulate activation and degranulation of human eosinophils, which is useful for the treatment of respiratory, allergic and rheumatic diseases, weight control disorders, inflammatory diseases and central nervous system diseases such as asthma, chronic obstructive pulmonary disease, adult respiratory disease syndrome, shock, fibrosis, pulmonary hypersensitivity, runny nose, atopic dermatitis, psoriasis, rheumatoid arthritis control, cachexia, Crohn's disease, ulcerative colitis, arthritic conditions and other inflammatory diseases, AIDS, depression, multiinf, mammals, including humans, comprising administering a compound inhibiting the PDE4 D isozyme or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount effective for such treatment.

Následující reakční schémata blíže objasňují přípravu sloučenin podle předloženého vynálezu.The following reaction schemes illustrate in more detail the preparation of the compounds of the present invention.

• · • · • ·• • •

R8R8

O(CH₂)_rR5 • · · ·O (CH ₂ ) _r R 5

-36Schema 2-36Schema 2

IVIV

VIVI

III • · · ·III

-37Schema 3-37Schema 3

VII • ·VII • ·

-38Schema 4-38Schema 4

IIIIII

XI • ·XI • ·

-39Schema 5-39Schema 5

IIIIII

XIII • ·XIII • ·

-40Schema 6-40Schema 6

XVIXVI

XVXV

-41Schema 7-41Schema 7

XVIIXVII

XVI • · • · · · · · · »··· • · · · · ···· • · · · · · ···· ········ · · · · ·· ··XVI · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

Schéma 8Scheme 8

XIXXIX

XVIII • ·XVIII • ·

-43Schema 9-43Schema 9

XXIXXI

XXXX

-44Schema 10 • · · · · · · ···* • · ··· ···· • ···· ······ • · ···· ···· ···· ···· ·· ·· ·· ··-44Schema 10 · ema · ema ema ema ema ema ema ema ·· ·· ·· ·· ··

XXIIIXXIII

XXII • · · aXXII

-45Schema 11-45Schema 11

OO

XXVXXV

-46Schema 12 • ···· · · · · *···«· · · · * ·» 9 9-46Schema 12 9 9

XXVIIXXVII

9 • 9999 • 999

-ΑΊSchema 13 ···* · «· Λ-Achema 13 ··· * · «· Λ

XXXXXX

XXIXXXIX

-48Schema 14 »· · · • · « · « · * » ··»» · · ··-48Schema 14 · ema «ema ema ema ema ema ema ema

o \\ .0 hT ^CHo \\ .0 hT ^ CH

XXXIIXXXII

-49Schema 15-49Schema 15

XXXVXXXV

XXXIV • · • · «··· ···· __ ········ · · · · ·· ··XXXIV • • · __ __ __ __ __ IV __ IV IV IV IV IV IV

-50Schéma 16-50Scheme 16

XXXVI • · • « · * • ·XXXVI

XXXIXXXXIX

XXXVIII • · · ·XXXVIII

XLIXLI

XL • · · · • ·XL

-53« · · · · · » * · · · ··«' • · · · · «4 »····· ·· «· ·«-53 «· · · * 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4

s-ch₃ s-ch ₃

XLIIIXLIII

XLIIXLII

• · · ·• · · ·

-54Schema 20-54Schema 20

XLVIIXLVII

XLIVXLIV

k « · · · 4k «· · · 4

-55Schéma 21-55Scheme 21

• · · · · • · · · · ► »»····· * · · « • 9 9 9 • · · · « • 9 9 9• 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 99 9 9

XLVIII • ·XLVIII • ·

-56Schema 22-56Schema 22

CO₂BuCO ₂ Bu

N^^E(CH₂)_rR5N, E (CH ₂ ) _r R 5

R¹ R ¹

LIVLIV

E(CH₂)_rR5E (CH ₂ ) _r R 5

R¹ R ¹

Lil • ·Lil • ·

-57Schema 23-57Schema 23

LV • · · ·LV • · · ·

-58Schema 24 · · · • · · · • · · • · · · · · ·-58Schema 24 · · · · · · · · · · · · · · · · ·

LVII • · » · • · ··· ···· * ··· · ·«· ·· * « · · · · · ····LVII · II II II II II II II II II II II II II II II II II II

-59- ............-59- ............

Schéma 25Scheme 25

R⁸^^xN^<>\_E(CH₂)_rR5 ^R8 ^ ^x N ^<> \ _E (CH ₂₎ _r R 5

LXLX

LIX • ·LIX • ·

-60Schema 26-60Schema 26

XLVIII • ·XLVIII • ·

-61Schema 27-61Schema 27

LXVILXVI

LXVII • ·LXVII • ·

-62Schema 28-62Schema 28

LXVILXVI

R⁴ R ⁴

• · · · • ·• · · · ·

-63···· ····-63 ···· ····

Při reakci 1 schématu 1 se 2-chlorpyridinová sloučenina obecného vzorce IV převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce III reakcí sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce R⁵(CH₂)_r-OH, v přítomnosti hydridu sodného a polárního aprotického rozpouštědla, jako je dimethylformamid. Reakce se provádí při teplotě místnosti po dobu asi 3 hodin až asi 20 hodin, s výhodou po dobu asi 4 hodin.In Reaction 1 of Scheme 1, a 2-chloropyridine compound of formula IV is converted to the corresponding compound of formula III by reacting a compound of formula IV with a compound of formula R ⁵ (CH ₂ ) _r -OH, in the presence of sodium hydride and a polar aprotic solvent such as dimethylformamide. The reaction is carried out at room temperature for about 3 hours to about 20 hours, preferably for about 4 hours.

Při reakci 1 schématu 2 se 3-karboxylová sloučenina obecného vzorce IV převede na odpovídající ethylester pyridinové sloučeniny obecného vzorce VI reakcí sloučeniny obecného vzorce IV s ethanolem v přítomnosti thienylchloridu. Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu asi 1 hodiny až asi 3 hodin, s výhodou po dobu asi 1,5 hodiny.In Reaction 1 of Scheme 2, the 3-carboxylic compound of formula IV is converted to the corresponding ethyl ester of the pyridine compound of formula VI by reacting the compound of formula IV with ethanol in the presence of thienyl chloride. The reaction mixture is heated to reflux for about 1 hour to about 3 hours, preferably for about 1.5 hours.

Při reakci 2 schématu 2 se 2-chlorpyridinová sloučenina obecného vzorce VI převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce V reakcí sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce R⁵(CH₂)_r-OH, v přítomnosti uhličitanu česného a polárního aprotického rozpouštědla, jako je dimethylformamid. Reakce se provádí při teplotě asi 65 °C až asi 90 °C, s výhodou při asi 65 °C, po dobu asi 10 hodin až asi 18 hodin, s výhodou po dobu asi 10 hodin.In Reaction 2 of Scheme 2, a 2-chloropyridine compound of formula VI is converted to the corresponding compound of formula V by reacting a compound of formula IV with a compound of formula R ⁵ (CH ₂ ) _r -OH in the presence of cesium carbonate and a polar aprotic solvent such as dimethylformamide. The reaction is carried out at a temperature of about 65 ° C to about 90 ° C, preferably at about 65 ° C, for about 10 hours to about 18 hours, preferably about 10 hours.

Při reakci 3 schématu 2 sloučeniny obecného vzorce VIn reaction 3 of Scheme 2, compounds of formula V

3-karboxylovou kyselinu obecného vzorce III reakcí sloučeniny obecného vzorce V s ethanolem v přítomnosti hydroxidu sodného. Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu asi 3 hodin až asi 5 hodin, s výhodou po dobu asi 4 hodin.3-carboxylic acid of formula III by reaction of a compound of formula V with ethanol in the presence of sodium hydroxide. The reaction mixture is heated to reflux for about 3 hours to about 5 hours, preferably for about 4 hours.

Při reakci 1 schématu 3 se 3-karboxylová kyselina obecného vzorce IV převede na odpovídající benzylester pyridinové sloučeniny obecného vzorce X reakcí sloučeniny obecného vzorce IV s benzylbromidem v přítomnosti uhličitanu draselného a polárního aprotického rozpouštědla, jako je dimethylformamid. Reakce se provádí při teplotě místnosti po se ethylester pyridinové převede na odpovídající • »In reaction 1 of Scheme 3, the 3-carboxylic acid of formula IV is converted to the corresponding benzyl ester of the pyridine compound of formula X by reacting the compound of formula IV with benzyl bromide in the presence of potassium carbonate and a polar aprotic solvent such as dimethylformamide. The reaction is carried out at room temperature after the pyridine ethyl ester is converted to the corresponding salt.

-64···· · ··· dobu asi 1 hodiny až asi 24 hodin, s výhodou po dobu asi 10 hodin.A period of from about 1 hour to about 24 hours, preferably about 10 hours.

Při reakci 2 schématu 3 se 2-chlorpyridinová sloučenina obecného vzorce X převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce IX reakcí sloučeniny obecného vzorce X s 3-jodfenolem v přítomnosti uhličitanu česného a polárního aprotického rozpouštědla, jako je dimethylformamid. Reakce se provádí při teplotě asi 70 °C až asi 80 °C, s výhodou při asi 75 °C, po dobu asi 1 hodiny až asi 6 hodin, s výhodou po dobu asi 2 hodin.In Reaction 2 of Scheme 3, a 2-chloropyridine compound of formula X is converted to the corresponding compound of formula IX by reacting a compound of formula X with 3-iodophenol in the presence of cesium carbonate and a polar aprotic solvent such as dimethylformamide. The reaction is carried out at a temperature of about 70 ° C to about 80 ° C, preferably at about 75 ° C, for about 1 hour to about 6 hours, preferably for about 2 hours.

Při reakci 3 schématu 3 sloučenina obecného vzorce IX se (3-jodfenoxy)pyridinová převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce VIII reakcí sloučeniny obecného vzorceIn reaction 3 of Scheme 3, a compound of formula IX is converted to the corresponding compound of formula VIII by reacting a compound of formula IX with (3-iodophenoxy) pyridine

IX s oxidem uhelnatým a methanolem v přítomnosti palladiumacetátu, 1,1-bis(difenylfosfino)-ferrocenu, triethylamidu a polárního aprotického rozpouštědla, jako je dimethylformamid. Reakční směs se zahřívá na teplotu mezi asi 50 °C a asi 70 °C, s výhodou při asi 60 °C, po dobu asi 2 hodin až asi 4 hodin, s výhodou po dobu asi 4 hodin.IX with carbon monoxide and methanol in the presence of palladium acetate, 1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene, triethylamide and a polar aprotic solvent such as dimethylformamide. The reaction mixture is heated to a temperature between about 50 ° C and about 70 ° C, preferably at about 60 ° C, for about 2 hours to about 4 hours, preferably for about 4 hours.

Při reakci 4 schématu 3 se benzylester pyridinové sloučeniny obecného vzorce VIII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce VIII hydrogenací sloučeniny obecného vzorce VIII v přítomnosti palladia na uhlí, methanolu a ethylacetátu. Reakce se provádí při teplotě místnosti po dobu asi 1 hodiny až asi 2 hodin, s výhodou po dobu asi 2 hodin.In reaction 4 of Scheme 3, the benzyl ester of the pyridine compound of formula VIII is converted to the corresponding compound of formula VIII by hydrogenation of the compound of formula VIII in the presence of palladium on carbon, methanol and ethyl acetate. The reaction is carried out at room temperature for about 1 hour to about 2 hours, preferably for about 2 hours.

Při reakci 1 schématu 4 se pyridinkarboxylová kyselina obecného vzorce III převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XI reakcí sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce XII • · · ·In Reaction 1 of Scheme 4, the pyridinecarboxylic acid of formula III is converted to the corresponding compound of formula XI by reacting a compound of formula III with a compound of formula XII.

jedním ze čtyř různých postupů syntesy.one of four different methods of synthesis.

Při prvním postupu se sloučenina obecného vzorce III nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XII v přítomnosti l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu, l-hydroxybenzotriazol-hydrátu a polárního aprotického rozpouštědla, jako je dimethylformamid. Reakce se provádí při teplotě místnosti po dobu asi 1 hodiny až asi 24 hodin, s výhodou po dobu asi 10 hodin.In a first procedure, a compound of formula III is reacted with a compound of formula XII in the presence of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, 1-hydroxybenzotriazole hydrate and a polar aprotic solvent such as dimethylformamide. The reaction is carried out at room temperature for about 1 hour to about 24 hours, preferably for about 10 hours.

Při druhém postupu se sloučenina obecného vzorce III nechá reagovat s chlorformiátem, jako je isobutylchlorformiát, v přítomnosti N-methylmorfolinu a polárního aprotického rozpouštědla, jako je methylenchlorid, při teplotě asi 0 °C až asi -20 °C, s výhodou při asi -10 °C, po dobu asi 15 minut až asi 1 hodiny, s výhodou po dobu asi 3 0 minut. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a přidá se sloučenina obecného vzorce XII. Vzniklá reakční směs se míchá po dobu asi 1 hodiny až asi 24 hodin, s výhodou po dobu asi 10 hodin.In a second process, a compound of formula III is reacted with a chloroformate such as isobutyl chloroformate in the presence of N-methylmorpholine and a polar aprotic solvent such as methylene chloride at a temperature of about 0 ° C to about -20 ° C, preferably at about -10 ° C. 15 ° C to about 1 hour, preferably about 30 minutes. The reaction mixture is warmed to room temperature and the compound of formula XII is added. The resulting reaction mixture is stirred for about 1 hour to about 24 hours, preferably for about 10 hours.

Při třetím postupu se sloučenina obecného vzorce III zahřívá k varu pod zpětným chladičem v přítomnosti thionylchloridu po dobu asi 1 hodiny až asi 24 hodin, s výhodou po dobu asi 1 hodiny. Vzniklý chlorid kyseliny se potom nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XII v přítomnosti pyridinu a polárního aprotického rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran. Reakce se provádí při teplotě asi 0 °C až asi při teplotě místnosti, s výhodou při asi 0 °C.In a third process, the compound of formula III is heated to reflux in the presence of thionyl chloride for about 1 hour to about 24 hours, preferably about 1 hour. The resulting acid chloride is then reacted with a compound of formula XII in the presence of pyridine and a polar aprotic solvent such as tetrahydrofuran. The reaction is carried out at a temperature of about 0 ° C to about room temperature, preferably at about 0 ° C.

• · · · • *• · · ·

-66Při čtvrtém postupu se sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XII v přítomnosti BOP, diisopropylethylaminu a polárního aprotického rozpouštědla, jako je dimethylformamid. Reakce se provádí při teplotě místnosti po dobu asi 3 hodin až asi 4 hodin, s výhodou po dobu asi 4 hodin.In a fourth procedure, a compound of formula II is reacted with a compound of formula XII in the presence of BOP, diisopropylethylamine and a polar aprotic solvent such as dimethylformamide. The reaction is carried out at room temperature for about 3 hours to about 4 hours, preferably for about 4 hours.

Při reakci 1 schématu 5 se 3-karboxypyridinová sloučenina obecného vzorce III převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XIII reakcí sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce XIVIn Reaction 1 of Scheme 5, a 3-carboxypyridine compound of formula III is converted to the corresponding compound of formula XIII by reacting a compound of formula III with a compound of formula XIV

v přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu, 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu, pyridinu a diethyletheru. Reakce se provádí při teplotě místnosti po dobu asi 1 hodiny až asi 3 hodin, s výhodou po dobu asi 1 hodiny.in the presence of 4-dimethylaminopyridine, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, pyridine and diethyl ether. The reaction is carried out at room temperature for about 1 hour to about 3 hours, preferably for about 1 hour.

Při reakci 1 schématu 6 se sloučenina obecného vzorce XVI převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XV reakcí sloučeniny obecného vzorce XVI s acetonitrilem v přítomnosti formaldehydu a kyanoborohydridu sodného. Reakce se provádí při teplotě místnosti po dobu asi 14 hodin až asi 16 hodin, s výhodou po dobu asi 16 hodin.In Reaction 1 of Scheme 6, a compound of Formula XVI is converted to the corresponding compound of Formula XV by reacting a compound of Formula XVI with acetonitrile in the presence of formaldehyde and sodium cyanoborohydride. The reaction is carried out at room temperature for about 14 hours to about 16 hours, preferably for about 16 hours.

Při reakci 1 schématu 7 se sloučenina obecného vzorce XVII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XVI nejprve reakcí sloučeniny obecného vzorce XVII s fosforoxychloridem v aprotickém rozpouštědle, jako je toluen, a potom reakcí takto vzniklé sloučeniny s hydroxidem sodným v polárním protickém rozpouštědle, jako je methanol. Reakce se provádí při teplotě asi 0 až při teplotě místnosti, s • « · · · · • *In Reaction 1 of Scheme 7, a compound of Formula XVII is converted to the corresponding compound of Formula XVI by first reacting a compound of Formula XVII with phosphorous oxychloride in an aprotic solvent such as toluene and then reacting the resulting compound with sodium hydroxide in a polar protic solvent such as methanol. . The reaction is carried out at a temperature of about 0 to room temperature, with

-67• » · ♦ · · · · · · ··· ···· ·· ·« ta aa výhodou při asi 22 °C, po dobu asi 1 hodiny až asi 24 hodin, s výhodou po dobu asi 12 hodin.Preferably, at about 22 ° C, for a time period between about 1 hour to about 24 hours, preferably about 12 hours.

Při reakci 1 schématu 8 se sloučenina obecného vzorce XIX převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XVIII způsobem popsaným při reakci 1 schématu 7.In Reaction 1 of Scheme 8, a compound of Formula XIX is converted to the corresponding compound of Formula XVIII as described in Reaction 1 of Scheme 7.

Při reakci 1 schématu 9 se 3-aminopyridinová sloučenina obecného vzorce XXI převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XX reakcí sloučeniny obecného vzorce XXI se sloučeninou obecného vzorce XIVIn Reaction 1 of Scheme 9, a 3-aminopyridine compound of formula XXI is converted to the corresponding compound of formula XX by reacting a compound of formula XXI with a compound of formula XIV

v přítomnosti 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu a polárního aprotického rozpouštědla, jako je dimethylformamid. Reakce se provádí při teplotě místnosti po dobu asi 1 hodiny až asi 24 hodin, s výhodou po dobu asi 16 hodin.in the presence of 1-hydroxybenzotriazole hydrate and a polar aprotic solvent such as dimethylformamide. The reaction is carried out at room temperature for about 1 hour to about 24 hours, preferably for about 16 hours.

Při reakci 1 schématu 10 se sloučenina obecného vzorce XXIII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXII reakcí sloučeniny obecného vzorce XXIII se sloučeninou obecného vzorce XXIVIn Reaction 1 of Scheme 10, a compound of formula XXIII is converted to the corresponding compound of formula XXII by reacting a compound of formula XXIII with a compound of formula XXIV

(XXIV) v přítomnosti p-toluensulfonové kyseliny a aprotického rozpouštědla, jako je toluen. Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu asi 1 hodiny až asi 48 hodin, s výhodou po dobu asi 24 hodin.(XXIV) in the presence of p-toluenesulfonic acid and an aprotic solvent such as toluene. The reaction mixture is heated to reflux for about 1 hour to about 48 hours, preferably for about 24 hours.

* ♦ t · 1 · · »»♦ t · 1 · · »

-68• · » · · · ···· ♦ r·» ··*» ·» »· «·-68 · · 68 68 68 68 68 68 68 68 68 68

Při reakci 1 schématu 11 se sloučenina obecného vzorce XXVI převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXV reakcí sloučeniny obecného vzorce XXVI s methyllithiem v aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran. Reakce se provádí při teplotě asi -75 °C až asi -85 °C, s výhodou při asi -78 °C, po dobu asi 1 hodiny až asi 6 hodin, s výhodou po dobu asi 2 hodin.In Reaction 1 of Scheme 11, a compound of formula XXVI is converted to the corresponding compound of formula XXV by reacting a compound of formula XXVI with methyllithium in an aprotic solvent such as tetrahydrofuran. The reaction is carried out at a temperature of about -75 ° C to about -85 ° C, preferably about -78 ° C, for about 1 hour to about 6 hours, preferably for about 2 hours.

Při reakci 1 schématu 12 se připraví sloučenina obecného vzorce XXVII reakcí sloučeniny obecného vzorce XXVIII s bromidem boritým v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je methylenchlorid. Reakce se provádí při teplotě asi -78 °C až při teplotě místnosti, s výhodou při asi 0 °C, po dobu asi 1 hodiny až asi 24 hodin, s výhodou po dobu 16 hodin.In Reaction 1 of Scheme 12, a compound of Formula XXVII is prepared by reacting a compound of Formula XXVIII with boron tribromide in a polar aprotic solvent such as methylene chloride. The reaction is carried out at a temperature of about -78 ° C to room temperature, preferably about 0 ° C, for about 1 hour to about 24 hours, preferably for 16 hours.

Při reakci 1 schématu 13 se sloučenina obecného vzorce XXX převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXIX reakcí sloučeniny obecného vzorce XXX se sloučeninou obecného vzorce XXXIIn reaction 1 of Scheme 13, a compound of formula XXX is converted to the corresponding compound of formula XXIX by reacting a compound of formula XXX with a compound of formula XXXI

OO

v přítomnosti triethylaminu a polárního aprotického rozpouštědla, jako je methylenchlorid. Reakce se provádí při teplotě asi 0 °C až při teplotě místnosti, s výhodou při asi 0 °C, po dobu asi 30 minut až asi 2 hodin, s výhodou po dobu asi 1 hodiny.in the presence of triethylamine and a polar aprotic solvent such as methylene chloride. The reaction is carried out at a temperature of about 0 ° C to room temperature, preferably about 0 ° C, for about 30 minutes to about 2 hours, preferably for about 1 hour.

Při reakci 1 schématu 14 se sloučenina obecného vzorce XXX převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXXII reakcí sloučeniny obecného vzorce XXX s anhydridem methansulfonové kyseliny v přítomnosti triethylaminu. Reakce se provádí při teplotě místnosti po dobu asi 30 minut až asi 24 hodin, s výhodou po dobu asi 12 hodin.In Reaction 1 of Scheme 14, a compound of Formula XXX is converted to the corresponding compound of Formula XXXII by reacting a compound of Formula XXX with methanesulfonic anhydride in the presence of triethylamine. The reaction is carried out at room temperature for about 30 minutes to about 24 hours, preferably for about 12 hours.

Při reakci 1 schématu 15 se sloučenina obecného vzorce XXXV převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXXIV • · $ ar « · · · «·«· · * ··»· *· « « • · · » · τ· « • ·«»« · · » e- i _{r n} * * ··*·*-.*«In Reaction 1 of Scheme 15, a compound of Formula XXXV is converted to the corresponding compound of Formula XXXIV by the compound of Formula XXXIV. »« · · »E- i _rn * * ·· * · * -.

-037- ··*· ···· ·· M 99 t« reakcí sloučeniny obecného vzorce XXXV s hydroxidem sodným v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je ethanol. Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu asi 1 hodiny až asi 24 hodin, s výhodou po dobu asi 9 hodin.By reacting a compound of formula XXXV with sodium hydroxide in a polar aprotic solvent such as ethanol. The reaction mixture is heated to reflux for about 1 hour to about 24 hours, preferably for about 9 hours.

Při reakci 1 schématu 16 se sloučenina obecného vzorce XXXVII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXXVI oxidací sloučeniny obecného vzorce XXXVII tetrapropylamoniumperruthenátem a 4-methylmorfolin-N-oxidem v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je methylenchlorid. Reakce se provádí při teplotě místnosti po dobu asi 2 hodin až asi 6 hodin, s výhodou po dobu asi 4 hodin.In Reaction 1 of Scheme 16, a compound of Formula XXXVII is converted to the corresponding compound of Formula XXXVI by oxidizing the compound of Formula XXXVII with tetrapropylammonium perruthenate and 4-methylmorpholine N-oxide in a polar aprotic solvent such as methylene chloride. The reaction is carried out at room temperature for about 2 hours to about 6 hours, preferably for about 4 hours.

Při reakci 1 schématu 17 se 2-aminopyridinová sloučenina obecného vzorce XXXIX převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXXVIII reakcí sloučeniny obecného vzorce XXXIX se sloučeninou obecného vzorce R^S-N=C=O. Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu asi 1 hodiny až asi 24 hodin, s výhodou po dobu asi 16 hodin.In Reaction 1 of Scheme 17, a 2-aminopyridine compound of formula XXXIX is converted to the corresponding compound of formula XXXVIII by reacting a compound of formula XXXIX with a compound of formula R ⁵ -N = C = O. The reaction mixture is heated to reflux for about 1 hour to about 24 hours, preferably for about 16 hours.

Při reakci 1 schématu 18 se 2-nitropyridinová sloučenina obecného vzorce XLI převede na odpovídající 2-aminopyridinovou sloučeninu obecného vzorce XL redukcí sloučeniny obecného vzorce XLI za použití 10 % oxidu platiny na uhlí, methanolu a tetrahydrofuranu. Reakce se provádí při teplotě místnosti po dobu asi 1 hodiny až asi 3 hodin, s výhodou po dobu asi 2 hodin.In Reaction 1 of Scheme 18, the 2-nitropyridine compound of formula XLI is converted to the corresponding 2-aminopyridine compound of formula XL by reducing the compound of formula XLI using 10% platinum oxide on carbon, methanol, and tetrahydrofuran. The reaction is carried out at room temperature for about 1 hour to about 3 hours, preferably about 2 hours.

Při reakci 1 schématu 19 se sloučenina obecného vzorce XLIII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XLII reakcí sloučeniny obecného vzorce XLIII s MCPBA v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je methylenchlorid. Reakce se provádí při teplotě místnosti po dobu asi 1 hodiny až asi 4 hodin, s výhodou po dobu asi 1 hodiny.In Reaction 1 of Scheme 19, a compound of Formula XLIII is converted to the corresponding compound of Formula XLII by reacting a compound of Formula XLIII with MCPBA in a polar aprotic solvent such as methylene chloride. The reaction is carried out at room temperature for about 1 hour to about 4 hours, preferably for about 1 hour.

Při reakci 1 schématu 20 se 2-chlorpyridinová sloučenina obecného vzorce XLV převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XLVI reakcí sloučeniny obecného vzorce XLV se sloučeninou obecného vzorce R⁵(CH₂)_rOH v přítomnosti uhličitanu « · • · • · · · · ···· • « · · · ······ • * · · · · ···· ········ « · · · · · ··In Reaction 1 of Scheme 20, a 2-chloropyridine compound of formula XLV is converted to the corresponding compound of formula XLVI by reacting a compound of formula XLV with a compound of formula R ⁵ (CH ₂ ) _r OH in the presence of a carbonate. ··· · «· · ····································

-70cesného a polárního aprotického rozpouštědla, jako je dimethylformamid. Reakce se provádí při teplotě asi 65 °C až asi 90 °C, s výhodou při asi 80 °C po dobu asi 10 hodin až asi 18 hodin, s výhodou po dobu asi 16 hodin.70% and polar aprotic solvents such as dimethylformamide. The reaction is carried out at a temperature of about 65 ° C to about 90 ° C, preferably at about 80 ° C for about 10 hours to about 18 hours, preferably for about 16 hours.

Při reakci 2 schématu 20 se 3-kyanpyridinová sloučenina obecného vzorce XLVI převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XLVII reakcí sloučeniny obecného vzorce XLVI s peroxidem vodíku v přítomnosti hydroxidu draselného a polárního protického rozpouštědla, jako je ethanol. Reakce se provádí při teplotě místnosti po dobu asi 1 hodiny až asi 24 hodin, s výhodou po dobu asi 12 hodin.In Reaction 2 of Scheme 20, a 3-cyanopyridine compound of formula XLVI is converted to the corresponding compound of formula XLVII by reacting a compound of formula XLVI with hydrogen peroxide in the presence of potassium hydroxide and a polar protic solvent such as ethanol. The reaction is carried out at room temperature for about 1 hour to about 24 hours, preferably for about 12 hours.

Při reakci 3 schématu 20 se sloučenina obecného vzorce XLVII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XLIV reakcí sloučeniny obecného vzorce XLVII se sloučeninou obecného vzorce XLVIIIIn reaction 3 of Scheme 20, a compound of formula XLVII is converted to the corresponding compound of formula XLIV by reacting a compound of formula XLVII with a compound of formula XLVIII

kde X je atom chloru, bromu nebo jodu, v přítomnosti hydroxidu draselného a polárního aprotického rozpouštědla, jako je dimethylsulfoxid. Reakce se provádí při teplotě místnosti po dobu asi 1 hodiny až asi 24 hodin, s výhodou po dobu asi 1 hodiny.wherein X is a chlorine, bromine or iodine atom, in the presence of potassium hydroxide and a polar aprotic solvent such as dimethylsulfoxide. The reaction is carried out at room temperature for about 1 hour to about 24 hours, preferably for about 1 hour.

Při reakci 1 schématu 21 se sloučenina obecného vzorce XLIX převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce L reakcí sloučeniny obecného vzorce XLIX se sloučeninou obecného vzorce • · • »In Reaction 1 of Scheme 21, a compound of formula XLIX is converted to the corresponding compound of formula L by reacting a compound of formula XLIX with a compound of formula

v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran. Reakce se provádí při teplotě asi -85 °C až asi -75 °C, s výhodou při asi -78 °C, po dobu asi 0,5 hodiny až asi 16 hodin, s výhodou po dobu asi 2 hodin.in a polar aprotic solvent such as tetrahydrofuran. The reaction is carried out at a temperature of about -85 ° C to about -75 ° C, preferably at about -78 ° C, for about 0.5 hours to about 16 hours, preferably for about 2 hours.

Při reakci 2 schématu 21 se sloučenina obecného vzorce L převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XLVIII reakcí sloučeniny obecného vzorce L s kyselinou chromovou, kyselinou sírovou a vodou v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je aceton. Reakce se provádí při teplotě asi 0 °C až asi 25 °C, s výhodou při asi 0 °C, po dobu asi 0,5 hodiny až asi 16 hodin, s výhodou po dobu asi 2 hodin.In Reaction 2 of Scheme 21, a compound of Formula L is converted to the corresponding compound of Formula XLVIII by reacting a compound of Formula L with chromic acid, sulfuric acid, and water in a polar aprotic solvent such as acetone. The reaction is carried out at a temperature of about 0 ° C to about 25 ° C, preferably at about 0 ° C, for about 0.5 hours to about 16 hours, preferably for about 2 hours.

Při reakci 1 schématu 22 se sloučenina obecného vzorce Lili převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce LIV reakcí sloučeniny obecného vzorce Lili se sloučeninou obecného vzorce XLVIIIIn reaction 1 of Scheme 22, a compound of formula Lili is converted to the corresponding compound of formula LIV by reacting a compound of formula Lili with a compound of formula XLVIII

v přítomnosti hydridu sodného a polárního aprotického rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran. Reakce se provádí při teplotě asi 0 °C až asi 60 °C, s výhodou při asi 0 °C, po dobu asi 1 hodiny až asi 16 hodin, s výhodou po dobu asi 4 hodin.in the presence of sodium hydride and a polar aprotic solvent such as tetrahydrofuran. The reaction is carried out at a temperature of about 0 ° C to about 60 ° C, preferably at about 0 ° C, for about 1 hour to about 16 hours, preferably for about 4 hours.

Při reakci 2 schématu 22 se sloučenina obecného vzorce LIV převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce Lil ···· ·· · ·«·» • · · · · ···· • ···· ······ • · ···· · · · ·In Reaction 2 of Scheme 22, a compound of formula LIV is converted to the corresponding compound of formula LII. ···· · · · ·

-72- ........ ·* ·· ·· ·· reakcí sloučeniny obecného vzorce LIV s neředěnou kyselinou trif luorocotovou po dobu asi 1 hodiny až asi 16 hodin, s výhodou po dobu asi 4 hodin.By reacting the compound of formula LIV with undiluted trifluoroacetic acid for about 1 hour to about 16 hours, preferably about 4 hours.

Při reakci 1 schématu 23 se sloučenina obecného vzorce LVI převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce LV reakcí sloučeniny obecného vzorce LVI se sloučeninou obecného vzorce R^HO v přítomnosti lithiumdiisopropylamidu a polárního aprotického rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran. Reakce se provádí při teplotě asi -75 °C až asi -85 °C, s výhodou při asi -78 °C, po dobu asi 1 hodiny až asi 6 hodin, s výhodou po dobu asi 1 hodiny.In Reaction 1 of Scheme 23, a compound of formula LVI is converted to the corresponding compound of formula LV by reacting a compound of formula LVI with a compound of formula R 1 OH in the presence of lithium diisopropylamide and a polar aprotic solvent such as tetrahydrofuran. The reaction is carried out at a temperature of about -75 ° C to about -85 ° C, preferably at about -78 ° C, for about 1 hour to about 6 hours, preferably for about 1 hour.

Pří reakci 1 schématu 24 se sloučenina obecného vzorce LVIII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce LVU reakcí sloučeniny obecného vzorce LVIII s borohydridem sodným v přítomnosti polárního protického rozpouštědla, jako je methanol. Reakce se provádí při teplotě asi -10 °C až asi 10 °C, s výhodou při asi 0 °C, po dobu asi 0,5 hodiny až asi 16 hodin, s výhodou po dobu asi 1 hodiny.In Reaction 1 of Scheme 24, a compound of formula LVIII is converted to the corresponding compound of formula LVU by reacting a compound of formula LVIII with sodium borohydride in the presence of a polar protic solvent such as methanol. The reaction is carried out at a temperature of about -10 ° C to about 10 ° C, preferably about 0 ° C, for about 0.5 hours to about 16 hours, preferably for about 1 hour.

Při reakci 1 schématu 25 se sloučenina obecného vzorce LX převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce LIX reakcí sloučeniny obecného vzorce LX se sloučeninou obecného vzorceIn reaction 1 of Scheme 25, a compound of formula LX is converted to the corresponding compound of formula LIX by reacting a compound of formula LX with a compound of formula

FUFU

kde X je atom chloru, bromu nebo jodu, v přítomnosti hydridu sodného a polárního aprotického rozpouštědla, jako je dimethylformamid.wherein X is a chlorine, bromine or iodine atom, in the presence of sodium hydride and a polar aprotic solvent such as dimethylformamide.

Při reakci 1 schématu 26 se 2 - fluorpyridinová sloučenina obecného vzorce LXII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce LXIII reakcí sloučeniny obecného vzorce LXII se sloučeninou obecného vzorce • ·In Reaction 1 of Scheme 26, a 2-fluoropyridine compound of formula LXII is converted to the corresponding compound of formula LXIII by reacting a compound of formula LXII with a compound of formula

v přítomnosti lithiumdiisopropylamidu a polárního aprotického rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran.in the presence of lithium diisopropylamide and a polar aprotic solvent such as tetrahydrofuran.

Při reakci 2 schématu 26 se sloučenina obecného vzorce LXIII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XLVIII reakcí sloučeniny obecného vzorce LXIII se sloučeninou obecného vzorce HE-(CH₂)_r-R⁵ v přítomnosti hydridu sodného a polárního aprotického rozpouštědla, jako je dimethylformamid.In Reaction 2 of Scheme 26, a compound of formula LXIII is converted to the corresponding compound of formula XLVIII by reacting a compound of formula LXIII with a compound of formula HE- (CH ₂ ) _r -R ⁵ in the presence of sodium hydride and a polar aprotic solvent such as dimethylformamide.

Při reakci 1 schématu 27 se sloučenina obecného vzorce LXV převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce LXVI reakcí sloučeniny obecného vzorce LXV s Burgessovým reakčním činidlem, CH₃OOCNSO₂NCH₂CH₃, v přítomnosti benzenu.In Reaction 1 of Scheme 27, a compound of formula LXV is converted to the corresponding compound of formula LXVI by reacting a compound of formula LXV with a Burgess reagent, CH ₃ OOCNSO ₂ NCH ₂ CH ₃ , in the presence of benzene.

Při reakci 2 schématu 27 se sloučenina obecného vzorce LXVI převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce LXIV reakcí sloučeniny obecného vzorce LXVI s oxidem osmičelým v přítomnosti terč.butanolu , NMO a acetonu.In Reaction 2 of Scheme 27, a compound of formula LXVI is converted to the corresponding compound of formula LXIV by reacting a compound of formula LXVI with osmium tetroxide in the presence of tert-butanol, NMO, and acetone.

Při reakci 1 schématu 28 se sloučenina obecného vzorce LXVI převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce LXVII hydrogenací sloučeniny obecného vzorce LXVI v přítomnosti palladia na uhlí a ethanolu.In Reaction 1 of Scheme 28, a compound of formula LXVI is converted to the corresponding compound of formula LXVII by hydrogenation of a compound of formula LXVI in the presence of palladium on carbon and ethanol.

Sloučeniny obecného vzorce I, které jsou basické povahy, jsou schopné tvořit velké množství různých solí s různými anorganickými a organickými kyselinami. I když tyto soli pro podávání lidem nebo zvířatům musí být farmaceuticky přijatelné, je často v praxi žádoucí nejprve isolovat sloučeninu obecného vzorce I z reakční směsi jako farmaceuticky nepřijatelnou sůl a tu potom jednoduše převést • ·The compounds of formula I which are basic in nature are capable of forming a wide variety of different salts with various inorganic and organic acids. While these salts for administration to humans or animals must be pharmaceutically acceptable, it is often desirable in practice to first isolate a compound of Formula I from the reaction mixture as a pharmaceutically unacceptable salt and then simply convert it.

-74• · · · · · « zpět na volnou basickou sloučeninu působením alkalického reakčního činidla a pak převést tuto volnou basi na farmaceuticky přijatelnou sůl s kyselinou. Soli basických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se snadno připraví reakcí basické sloučeniny s v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném prostředí nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol. Požadovaná pevná sůl se snadno získá odpařením rozpouštědla. Požadovanou sůl s kyselinou lze také vysrážet z roztoku volné base v organickém rozpouštědle přidáním příslušné minerální nebo organické kyseliny k roztoku. Farmaceuticky přijatelnými solemi aminoskupin jsou hydrochlorid (s výhodou), hydrobromid, sulfát, hydrogensulfát, fosfát, hydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, acetát, sukcinát, citrát, tartarát, laktát, mandelát, methansulfonát (mesylát) a p-toluensulfonát (tosylát). Kationtové soli sloučenin obecného vzorce I se připraví podobně reakcí karboxyskupiny, například když R⁶ je karboxyskupina, s příslušným kationtovým reakčním činidlem, jako jsou sloučeniny sodíku, draslíku, vápníku, hořčíku, amonné soli, N,N'-dibenzylethylendiamin, N-methylglukamin (meglumin), ethanolamin, tromethamin nebo diethanolamin.Back to the free base compound by treatment with an alkaline reagent, and then converting the free base to a pharmaceutically acceptable acid salt. Salts of the basic compounds of the invention with acids are readily prepared by reacting the basic compound with a substantially equivalent amount of the selected mineral or organic acid in an aqueous medium or in a suitable organic solvent such as methanol or ethanol. The desired solid salt is readily obtained by evaporation of the solvent. The desired acid salt may also be precipitated from a solution of the free base in an organic solvent by adding the appropriate mineral or organic acid to the solution. Pharmaceutically acceptable amino salts are hydrochloride (preferably), hydrobromide, sulfate, hydrogen sulfate, phosphate, hydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, acetate, succinate, citrate, tartrate, lactate, mandelate, methanesulfonate (mesylate) and p-toluenesulfonate (tosylate). The cationic salts of the compounds of formula (I) are prepared similarly by reaction of a carboxy group, for example when R ⁶ is a carboxy group with an appropriate cationic reagent such as sodium, potassium, calcium, magnesium, ammonium, N, N'-dibenzylethylenediamine, N-methylglucamine ( meglumine), ethanolamine, tromethamine or diethanolamine.

Pro podávání lidem při léčebném nebo profylaktickém ošetřování zánětlivých chorob jsou orální dávky sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli (účinné sloučeniny) obvykle v rozmezí od 0,1 do 1000 mg denně, v jedné dávce nebo v rozdělených dávkách pro průměrného dospělého pacienta (70 kg). Účinné sloučeniny lze podávat v jedné dávce nebo v rozdělených dávkách. Jednotlivé tablety nebo kapsle by měly obecně obsahovat od 0,1 do 100 mg účinné sloučeniny ve vhodném farmaceuticky přijatelném ředidle nebo nosiči. Dávky pro intravenosní podávání jsou typicky v rozmezí od 0,1 do 10 mg na jednotlivou dávku podle potřeby. Pro intranasální nebo inhalační podávání je dávka obecněFor administration to humans in the therapeutic or prophylactic treatment of inflammatory diseases, oral doses of a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt (active compound) thereof are usually in the range of 0.1 to 1000 mg per day, in single or divided doses for the average adult patient ( 70 kg). The active compounds may be administered in a single dose or in divided doses. Individual tablets or capsules should generally contain from 0.1 to 100 mg of the active compound in a suitable pharmaceutically acceptable diluent or carrier. Dosages for intravenous administration are typically in the range of 0.1 to 10 mg per single dose as desired. For intranasal or inhalation administration, the dose is generally

-75formulována jako 0,1 až 1% (hmot./obj.) roztok. V praxi lékař stanoví skutečnou dávku, která je nejvhodnější pro individuálního pacienta a tato dávka závisí na věku, hmotnosti a odezvě příslušného pacienta. Výše uvedené dávky jsou uvedeny jako příklady pro průměrné případy, ale samozřejmě mohou být v jednotlivých případech použity dávky vyšší nebo nižší a všechny tyto dávky patří do rozsahu předloženého vynálezu.-75 formulated as a 0.1 to 1% (w / v) solution. In practice, the physician will determine the actual dose that is most appropriate for an individual patient and this dose will depend on the age, weight and response of the individual patient. The above dosages are given as examples for average cases, but of course higher or lower dosages may be used in individual cases and all such dosages are within the scope of the present invention.

Pro použití u lidí lze účinné sloučeniny podle předloženého vynálezu podávat samotné, ale obvykle se podávají ve směsi s farmaceutickým ředidlem nebo nosičem, zvoleným podle zamýšleného způsobu podávání a standardní farmaceutické praxe. Například je lze podávat orálně ve formě tablet obsahujících takovou pomocnou látku, jako je škrob nebo laktosa, nebo v kapslích obsahujících samotnou sloučeninu nebo ve směsi s pomocnými látkami, nebo ve formě nálevů nebo suspensí obsahujících příchutě a barviva. Ty lze injikovat parenterálně, například intravenosně, intramuskulárně nebo podkožně. Pro parenterální podávání se nejlépe používají ve formě sterilního vodného roztoku, který může obsahovat další látky, například dostatek solí nebo glukosy, aby byl roztok isotonický.For use in humans, the active compounds of the present invention may be administered alone, but are usually administered in admixture with a pharmaceutical diluent or carrier selected according to the intended mode of administration and standard pharmaceutical practice. For example, they may be administered orally in the form of tablets containing an excipient such as starch or lactose, or in capsules containing the compound alone or in admixture with excipients, or in the form of infusions or suspensions containing flavoring and coloring agents. These can be injected parenterally, for example intravenously, intramuscularly or subcutaneously. For parenteral administration, they are best used in the form of a sterile aqueous solution which may contain other substances, for example enough salts or glucose, to render the solution isotonic.

Kromě toho lze účinné sloučeniny podávat topicky při ošetřování zánětlivých stavů kůže, a to ve formě krémů, rosolů, gelů, past a mastí podle standarní farmaceutické praxe.In addition, the active compounds may be administered topically in the treatment of inflammatory conditions of the skin in the form of creams, jellies, gels, pastes and ointments according to standard pharmaceutical practice.

Terapeutické sloučeniny lze také podávat jiným savcům než lidem. Dávka, která se má savcům podat, závisí na druhu zvířete a na chorobě nebo poruše, která má být léčena. Terapeutické sloučeniny lze podávat zvířatům ve formě kapslí, velkých pilulí, tablet nebo kapalných nálevů. Terapeutické sloučeniny lze také podávat zvířatům injekcí nebo jako implantát. Tyto přípravky se připravují běžným způsobem podle standardní veterinární praxe. Alternativně lze terapeutické sloučeniny podávat se zvířecí potravou a pro tyto účely lze * · připravit koncentrovaný přídavek nebo předsměs do krmivá pro smísení s normální zvířecí potravou.The therapeutic compounds can also be administered to mammals other than humans. The dose to be administered to the mammal depends on the species of animal and the disease or disorder to be treated. The therapeutic compounds may be administered to the animals in the form of capsules, large pills, tablets or liquid enemas. The therapeutic compounds can also be administered to animals by injection or as an implant. These preparations are prepared in a conventional manner according to standard veterinary practice. Alternatively, the therapeutic compounds may be administered with an animal feed, and for this purpose, a concentrated feed additive or premix may be prepared for mixing with the normal animal feed.

Schopnost sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí inhibovat PDE₄ lze stanovit následujícím testem.The ability of compounds of formula I or their pharmaceutically acceptable salts to inhibit PDE ₄ can be determined by the following assay.

Inhibice degranulace eosinofilů a aktivace v úplné lidské krviInhibition of eosinophil degranulation and activation in whole human blood

Degranulace eosinofilů lidské krve a aktivační měřeníDegranulation of human blood eosinophils and activation measurements

Odběr krve a inkubace sloučeninyBlood collection and compound incubation

100 ml krve se získá od normálních dobrovolných dárců do zkumavky Vacutainer #6480 (14,3 USP jednotek heparinu sodného na ml krve) . Heparinisovaná krev se spojí do 50 ml kónických centrifugačních zkumavek při teplotě 22 °C. 1 ml krve se umístí do 12 x 75 mm silikonované skleněné zkumavky obsahující μΐ DMSO nebo 1 μΐ testované sloučeniny ve třech opakováních. Po promíchání se zkumavky umístí do třepačky s vodní lázní při teplotě 37 °C na dobu 15 minut. Ke všem zkumavkám se přidá 1 μΐ PGE1 v DMSO tak, aby konečná koncentrace byla 1 μΜ. Po smíšení se ke zkumavkám přidá 100 μΐ PBS (negativní kontrola) nebo částice Sephadex G-15 v PBS (8,25 až 16,5 mg/ml konečné koncentrace). Po smíšení se všechny zkumavky inkubují v třepačce s vodní lázní při teplotě 37 °C po dobu 1 až 2 hodin.100 ml of blood is obtained from normal volunteer donors in a Vacutainer # 6480 tube (14.3 USP units of sodium heparin per ml of blood). The heparinized blood was pooled into 50 ml conical centrifuge tubes at 22 ° C. Place 1 ml of blood in a 12 x 75 mm siliconized glass tube containing μΐ DMSO or 1 μΐ of the test compound in triplicate. After mixing, the tubes were placed in a water bath shaker at 37 ° C for 15 minutes. Add 1 μΐ PGE1 in DMSO to all tubes to give a final concentration of 1 μΜ. After mixing, add 100 μΐ PBS (negative control) or Sephadex G-15 particles in PBS (8.25 to 16.5 mg / ml final concentration) to the tubes. After mixing, all tubes are incubated in a water-shaker at 37 ° C for 1 to 2 hours.

Příprava vzorků plasmyPreparation of plasma samples

Po skončení inkubace se do každé testovací zkumavky přidá 20 μΐ 15% EDTA v PBS. Po smíšení se vzorky centrifugují při 2000 otáčkách za minutu (centrifuga Sorvall 6000B) při teplotě 22 °C po dobu 5 minut.At the end of incubation, add 20 μΐ 15% EDTA in PBS to each test tube. After mixing, the samples are centrifuged at 2000 rpm (Sorvall 6000B centrifuge) at 22 ° C for 5 minutes.

Měřeni EDN (nebo EPX) a LTE4 a účinek sloučeninMeasurement of EDN (or EPX) and LTE4 and effect of compounds

Veškeré vzorky plasmy se testují na hladiny EDN (eosinofil odvozený od neurotoxinu) a LTE4 (leukotrien E4) . Rozsáhlé studie naznačují, že částice Sephadexu spouští eosinofily zprostředkované uvolňování EDN a LTE4 v úplné lidské krvi. Hladiny EDN a LTE4 se stanoví za použití RIA (Kabi Pharmacia Diagnostics) a EIA (Cayman Chemical). Hladiny • · • · · · • · •77All plasma samples are tested for EDN (neurotoxin-derived eosinophile) and LTE4 (leukotriene E4) levels. Extensive studies suggest that Sephadex particles trigger eosinophils-mediated release of EDN and LTE4 in whole human blood. EDN and LTE4 levels were determined using RIA (Kabi Pharmacia Diagnostics) and EIA (Cayman Chemical). Layers 77

EDN a LTE4 se vypočítají srovnáním standardní křivky za použití Microsoft Excel nebo jiného příslušného softwaru. Procento kontroly uvolněného EDN nebo LTE4 se vypočte podle rovnic:EDN and LTE4 are calculated by comparing a standard curve using Microsoft Excel or other appropriate software. The percentage of control released by EDN or LTE4 is calculated according to the equations:

% kontroly EDN = [EDN (sloučeniny) - EDN (blank)]/[EDN (celek) - EDN (blank) ] % kontroly LTE4 = [LTE4 (sloučeniny) - LTE4 (blank)]/[LTE4 (celek) - LTE4 (blank)] kde blank je hladina EDN nebo LTE4 bez přítomnosti Sephadexových částic a celek je hladina EDN nebo LTE4 v přítomnosti Sephadexových částic. Hodnota IC₃₀ nebo IC_S0 se definuje jako koncentrace sloučeniny, která inhibuje specifické uvolňování EDN nebo LTE4 z 30 % nebo z 50 %.% of EDN control = [EDN (compounds) - EDN (blank)] / [EDN (whole) - EDN (blank)]% of control LTE4 = [LTE4 (compounds) - LTE4 (blank)] / [LTE4 (whole) - LTE4 (blank)] wherein blank is the EDN or LTE4 level in the absence of Sephadex particles and the whole is the EDN or LTE4 level in the presence of Sephadex particles. The IC ₃₀ or IC _S0 is defined as the concentration of compound that inhibits specific EDN or LTE4 release of 30% or 50%.

Inhibice PDE4 isozymu a aktivace eosinofilu (+) a (-) enantiomeryInhibition of PDE4 isozyme and activation of eosinophil (+) and (-) enantiomers

Pro farmakologické stanovení, který z PDE4 isozymů je odpovědný za aktivaci eosinofilu, byly připraveny enantiomery PDE4 inhibitorů a srovnán inhibiční účinek těchto enantiomerů na aktivitu PDE a aktivaci eosinofilu. Aktivita PDE4 se stanoví měřením hydrolysy 1 μΜ cAMP jednotlivých lidských rekombinantů PDE4 isozymů (PDE4A, 4B, 4C nebo 4D) . Aktivace eosinofilu se stanoví měřením částicemi Sephadexu indukovaného uvolňování eosinofilu odvozeného od neurotoxinu (EDN) a leukotrienu E4 v úplné lidské krvi. V tabulce 1 je uvedeno srovnání jednoho příkladu (-) a (+) enantiomerů na aktivitu jednotlivých PDE4 isozymů a na uvolňování EDN a LTE4. (+) enantiomer ((S) -(-) -2-(4-fluorfenoxy)-N-[1-(4-methoxyfenyl)-ethyl]-nikotinamid) je 22krát účinnější při inhibici PDE4D než (-) enantiomer ((R)-2-(4-fluorfenoxy)-N-[1-(4-methoxyfenyl)-ethyl]-niktinamid), avšak oba jsou přibližně stejně účinné při inhibici ostatních tří isozymů, to je PDE4A, 4B a 4C. Je důležité, že ( + ) enantiomer je 20 až 37krát účinnější na EDN a LTE4 odezvu. Tyto výsledky ukazují, že různý účinek (+) a (-) enantiomerů na inhibici PDE4D isozymu je identický s « · • · • · jejich účinky na uvolňování EDN/LTE4, což demonstruje, žeTo pharmacologically determine which of the PDE4 isozymes is responsible for eosinophil activation, the enantiomers of PDE4 inhibitors were prepared and compared the inhibitory effect of these enantiomers on PDE activity and eosinophil activation. PDE4 activity is determined by measuring the hydrolysis of 1 μΜ cAMP of individual human recombinant PDE4 isozymes (PDE4A, 4B, 4C or 4D). Activation of eosinophils is determined by measuring particles of Sephadex-induced release of neurotoxin-derived eosinophils (EDN) and leukotriene E4 in whole human blood. Table 1 provides a comparison of one example of the (-) and (+) enantiomers for the activity of individual PDE4 isozymes and for the release of EDN and LTE4. The (+) enantiomer ((S) - (-) -2- (4-fluorophenoxy) -N- [1- (4-methoxyphenyl) -ethyl] -nicotinamide) is 22 times more potent in inhibiting PDE4D than the (-) enantiomer (( R 2 -2- (4-fluorophenoxy) -N- [1- (4-methoxyphenyl) -ethyl] -nicotinamide), but both are approximately equally effective in inhibiting the other three isozymes, i.e. PDE4A, 4B and 4C. Importantly, the (+) enantiomer is 20 to 37 times more potent on the EDN and LTE4 responses. These results show that the different effect of the (+) and (-) enantiomers on PDE4D isozyme inhibition is identical to their effects on EDN / LTE4 release, demonstrating that

PDE4D isozym hraje klíčovou roli při regulaci eosinofilu.The PDE4D isozyme plays a key role in the regulation of eosinophils.

-78Odezvy ( + ) versus-78 Responses (+) versus

Tabulka 1 (-) enantiomerů na PDE4 isozymy a eosinofilTable 1 of the (-) enantiomers for PDE4 isozymes and eosinophils

isozym - IC₅₀, μΜisozyme - IC ₅₀ , μΜ HWB eosinofil IC₃₀ nebo IC₅₀, μΜHWB eosinophil IC ₃₀ or IC ₅₀ , μΜ A AND B (B) C C 4 D 4 D EDN EDN LTE4 LTE4 (⁺) Enantiomer( ⁺ ) Enantiomer •6(3) • 6 (2) 6(3) 6 (3) •8(1) • 8 (2) 0 .009(3) 0 .009 (2) 0. 05(2) 0. 05 (2) 0.0 08(2) 0.0 08 (2) (-) Enantiomer (-) Enantiomer •6(3) • 6 (2) •3(3) • 3 (3) •4(4) • 4 (3) 0 •2(3) 0 • 2 (2) 1. 0(1) 1. 0 (2) 0.3( 2) 0.3 ( 2) (+) vs. (-) (+) vs. (-) .s. .with. ,5X , 5X 0.5X 0.5X 2 2X 2 2X 2 OX 2 OX 37 X 37 X

Včetně výše uvedeného enantiomerů bylo připraveno celkem 8 párů ( + ) a (-) enantiomerů. Jak je patrné z tabulky 2, enantioselektivní účinek těchto sloučenin na inhibici PDE4 isozymu signifikantně koreluje s odezvou na EDN a LTE4.Including the above enantiomers, a total of 8 pairs of (+) and (-) enantiomers were prepared. As can be seen in Table 2, the enantioselective effect of these compounds on PDE4 isozyme inhibition significantly correlates with the response to EDN and LTE4.

Tabulka 2Table 2

Korelace enantioselektivních účinků na aktivitu PDE a odezvu EDN/LTE4 osmi sloučeninami, každé mající (+) a (-) enantiomeryCorrelation of enantioselective effects on PDE activity and EDN / LTE4 response by eight compounds, each having the (+) and (-) enantiomers

korelace různých účinků (+) a (-) enantiomerů na: correlation of various effects of (+) and (-) enantiomers on: vs. EDN odezva vs. EDN response vs. LTE4 odezva vs. LTE4 response PDE4A PDE4A žádná korelace no correlation žádná korelace no correlation PDE4B PDE4B žádná korelace no correlation žádná korelace no correlation PDE4C PDE4C žádná korelace no correlation žádná korelace no correlation PDE4D PDE4D positivní korelace (p<0,02) positive correlation (p <0,02) positivní korelace (p<0,005) positive correlation (p <0.005)

Inhibice plicní eosinofilieInhibition of pulmonary eosinophilia

Pro vyhodnocení těchto sloučenin na plicní účinnost byl použit dobře charakterisovaný model astmatu opic (Turner a j., • · ·A well characterized model of monkey asthma (Turner et al.) Was used to evaluate these compounds for pulmonary activity.

-Ί9TNF a chorob-Ί9TNF and diseases

Am. J. Respir. Crit. Care Med. 149, 1153 až 1159, 1994) .Am. J. Respir. Crit. Care Med. 149, 1153-1159, 1994).

Atopické opice Macaca fascicularis se vystaví působení antigenu způsobujícího signifikantní náhlý příliv zánětlivých buněk v bronchoalveolární kapalině (BAL) těchto opic, a to 4 až 24 hodin po vystavení antigenu. Při tomto modelu podkožně aplikované sloučeniny selektivně ovlivňující PDE4D isozym signifikantně inhibuji plicní eosinofilní infiltraci z 59 až 76 % po 24 hodinách po aplikaci antigenu. Tyto sloučeniny však nemají účinek na neutrofilní nebo lymfocytovou infiltraci, což prokazuje selektivní inhibici eosinofilní odezvy těmito sloučeninami.Maca fascicularis atopic monkeys are exposed to the antigen causing a significant sudden influx of inflammatory cells in the bronchoalveolar fluid (BAL) of these monkeys 4 to 24 hours after exposure to the antigen. In this model, subcutaneously administered compounds selectively affecting the PDE4D isozyme significantly inhibit pulmonary eosinophilic infiltration by 59-76% 24 hours after antigen administration. However, these compounds have no effect on neutrophil or lymphocyte infiltration, demonstrating selective inhibition of the eosinophilic response by these compounds.

Inhibice produkce TNF v isolovaných lidských monocytechInhibition of TNF production in isolated human monocytes

Schopnost sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí inhibovat produkci následující demonstrace jejich účinku pro léčení způsobených produkcí TNF byla prokázána v následujícím in vitro testu:The ability of the compounds of Formula I or their pharmaceutically acceptable salts to inhibit the production of the following demonstration of their effect for treatment caused by TNF production has been demonstrated in the following in vitro assay:

Periferní krev (100 ml) lidských dobrovolných dárců se jímá do ethylendiamintetraoctové kyseliny (EDTA). Isolují se mononukleární buňky použitím FICOLL/Hypaque a třikrát se promyji v nekompletním HBSS. Buňky se resuspendují na konečnou koncentraci 1 x 10⁶ buněk na ml v předem ohřátém RPMI (obsahuje 5 % FCS, glutamin, pen/step a nystatin). Monocyty se umístí v koncentraci 1 x 10⁶ buněk do 1,0 ml 24jamkových desek. Buňky se inkubují při teplotě 37 °C (5 % oxidu uhličitého) a nechají se přilnout k deskám po dobu 2 hodin, načež se nepřilnuté buňky odstraní opatrným promytím. Testované sloučeniny (10 ml) se potom přidají k buňkám každá v 3 až 4 koncentracích a inkubují se po dobu 1 hodiny. Do příslušných jamek se přidá LPS (10 ml) . Desky se inkubují přes noc (18 hodin) při teplotě 37 °C. Ke konci inkubační periody se TNF analysuje sendvičovou ELISA (R&D Quantikine Kit) . Stanovení IC₅₀ pro každou sloučeninu se provede lineární regresní analysou.Peripheral blood (100 ml) of human volunteer donors is collected in ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA). Mononuclear cells were isolated using FICOLL / Hypaque and washed three times in incomplete HBSS. Cells are resuspended to a final concentration of 1 x 10 ⁶ cells per ml in pre-warmed RPMI (containing 5% FCS, glutamine, pen / step and nystatin). Monocytes are plated at 1 x 10 ⁶ cells in 1.0 ml 24-well plates. The cells were incubated at 37 ° C (5% carbon dioxide) and allowed to adhere to the plates for 2 hours, after which the non-adherent cells were removed by careful washing. Test compounds (10 ml) are then added to the cells at 3-4 concentrations each and incubated for 1 hour. LPS (10 ml) was added to the appropriate wells. Plates are incubated overnight (18 hours) at 37 ° C. Towards the end of the incubation period, TNF is analyzed by a sandwich ELISA (R&D Quantikine Kit). IC ₅₀ determinations for each compound were performed by linear regression analysis.

« · • · · ·«· · · · ·

Předložený vynález je dále blíže objasněn následujícími přípravami a příklady. Hmotnostní spektra se stanoví pomocí GC-MS, AMPI, APCI nebo thermosprejovou metodou. Všechna ³Η NMR se měří na 400 MHz zařízení.The present invention is further illustrated by the following preparations and examples. Mass spectra were determined by GC-MS, AMPI, APCI, or thermospray method. All ³ Η NMR was measured on a 400 MHz device.

Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Příprava 1Preparation 1

2-(4-fluorfenoxy)-nikotinová kyselina2- (4-Fluorophenoxy) -nicotinic acid

K míchanému roztoku 4-fluorfenolu (5,0 g, 44,6 mmol) v dimethylformamidu (40 ml) se po částech při teplotě místnosti přidává 60% hydrid sodný (3,6 g, 89,0 mmol) a míchá se po dobu 30 minut. Po částech se přidává 2-chlornikotinová kyselina (7,1 g, 45,0 mmol) a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Roztok se naleje do 300 ml vody a promyje se diethyletherem. Vodná fáze se naleje do 400 ml ledu a vody a okyselí se na pH 3 kyselinou octovou. Vzniklá sraženina se isoluje filtrací, čímž se získá špinavě bílá pevná látka (5,2 g) . Teplota tání 180 až 182 °C, molekulová hmotnost 233,21, MS (m/e) 234 (M⁺+l).To a stirred solution of 4-fluorophenol (5.0 g, 44.6 mmol) in dimethylformamide (40 mL) was added portionwise at room temperature 60% sodium hydride (3.6 g, 89.0 mmol) and stirred for 30 minutes. 2-Chloronicotinic acid (7.1 g, 45.0 mmol) was added portionwise and the mixture was heated to reflux for 3 hours. The solution was poured into 300 ml of water and washed with diethyl ether. The aqueous phase is poured into 400 ml of ice and water and acidified to pH 3 with acetic acid. The resulting precipitate was collected by filtration to give an off-white solid (5.2 g). Melting point 180-182 ° C, MW 233.21, MS (m / e) 234 (M ⁺ +1).

Podle postupu přípravy 1 se připraví sloučeniny podle příprav 2 až 5, přičemž se 4-fluorfenol nahradí odpovídajícím alkoholem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.Following the procedure of Preparation 1, the compounds of Preparations 2-5 were prepared, substituting 4-fluorophenol with the corresponding alcohol. The duration of the reaction is between 1 and 24 hours.

Příprava 2Preparation 2

2-(3-fluorfenoxy)-nikotinová kyselina Molekulová hmotnost 233,21, MS (m/e) 233 (M⁺) .2- (3-fluorophenoxy) -nicotinic acid Molecular Weight 233.21, MS (m / e) 233 (M ⁺ ).

Příprava 3Preparation 3

2-(2,4-difluorfenoxy)-nikotinová kyselina Molekulová hmotnost 251,19, MS (m/e) 252 (M⁺+l).2- (2,4-Difluorophenoxy) -nicotinic acid Molecular Weight 251.19, MS (m / e) 252 (M ⁺ +1).

Příprava 4Preparation 4

2-(3-chlorfenoxy)-nikotinová kyselina2- (3-chlorophenoxy) -nicotinic acid

Molekulová Molecular -81- -81- • « · · • · · • • · • · • · · · · * * • «· · • • · • · • · · · hmotnost 249,65, weight 249,65, MS (m/e) MS (m / h) 250 250 (M⁺+l) .(M @ ⁺ +1). Příprava 5 Preparation 5 2-(3-methoxyfenoxy)-nikotinová 2- (3-methoxyphenoxy) nicotinic kyselina acid Molekulová Molecular hmotnost 245,23, weight 245,23, MS (m/e) MS (m / h) 261 261 (M⁺+18) .(M @ ⁺ +18).

Příprava 6Preparation 6

2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinová kyselina2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinic acid

Roztok ethylesteru 2 -(pyridin-3-yloxy)-nikotinové kyseliny (0,419 g, 1,71 mmol) v ethanolu (10 ml) a 1 N hydroxidu sodném (4 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Směs se naleje do 100 ml vody, okyselí se na pH 4 1 N kyselinou chlorovodíkovou a zahustí se k suchu, čímž se získá pevná látka (0,643 g) . Molekulová hmotnost 216,21, MS (m/e) 217 (M⁺+l).A solution of 2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinic acid ethyl ester (0.419 g, 1.71 mmol) in ethanol (10 mL) and 1 N sodium hydroxide (4 mL) was heated at reflux for 4 hours. The mixture was poured into 100 mL of water, acidified to pH 4 with 1 N hydrochloric acid and concentrated to dryness to give a solid (0.643 g). Molecular Weight 216.21, MS (m / e) 217 (M ⁺ +1).

Podle postupu přípravy 6 se připraví sloučeniny podle příprav 7 až 22, přičemž se ethylester 2 -(pyridin-3-yloxy)nikotinové kyseliny nahradí odpovídajícím esterem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.Preparation 6 was prepared according to Preparation 7-22, substituting 2- (pyridin-3-yloxy) nicotinic acid ethyl ester for the corresponding ester. The duration of the reaction is between 1 and 24 hours.

Příprava 7Preparation 7

2-(5-chlorpyridin-3-yloxy)-nikotinová kyselina Molekulová hmotnost 250,65, MS (m/e) 251 (M⁺+l).2- (5-chloropyridin-3-yloxy) -nicotinic acid Molecular Weight 250.65, MS (m / e) 251 (M ⁺ +1).

Příprava 8Preparation 8

2-(3-nitrofenoxy)-nikotinová kyselina Teplota tání 172 až 174 °C, molekulová hmotnost 260, MS (m/e) 261 (M⁺ + l) . Analysa pro C₁₂H₈N₂O₅ vypočteno: C 55,39, H 3,10, N2- (3-nitrophenoxy) -nicotinic acid, m.p. 172-174 ° C, molecular weight 260, MS (m / e) 261 (M ⁺ +1). Anal _. Calcd for C ₁₂ H ₈ N ₂ O ₅ : C 55.39, H 3.10, N

10,77, nalezeno: C 54,71, H 3,15, N 10,65.Found: C, 54.71; H, 3.15; N, 10.65.

Příprava 9Preparation 9

2-(3-kyanfenoxy)-nikotinová kyselina Teplota tání 220 až 222 °C, molekulová hmotnost 240,22, MS (m/e) 240 (M⁺) .2- (3-cyanophenoxy) -nicotinic acid, m.p. 220-222 ° C, molecular weight 240.22, MS (m / e) 240 (M ⁺ ).

» · • ·»

-82Příprava 10-82Preparation 10

2-(3-dimethylaminofenoxy)-nikotinová kyselina2- (3-dimethylaminophenoxy) -nicotinic acid

Molekulová hmotnost 258,27, MS (m/e) 259 (M⁺+l).Molecular Weight 258,27, MS (m / e) 259 (M ⁺ +1).

Příprava 11Preparation 11

2-(3-acetylaminofenoxy)-nikotinová kyselina Teplota tání 273 až 275 °C, molekulová hmotnost 272,26, MS (m/e) 273 (M⁺+l) .2- (3-acetylaminophenoxy) -nicotinic acid, m.p. 273-275 ° C, molecular weight 272.26, MS (m / e) 273 (M ⁺ +1).

Příprava 12Preparation 12

2- (1H-indol-4-yloxy)-nikotinová kyselina Molekulová hmotnost 254, MS (m/e) 255 (M⁺+l).2- (1H-indol-4-yloxy) -nicotinic acid Molecular weight 254, MS (m / e) 255 (M ⁺ +1).

Příprava 13Preparation 13

2-(3-trifluormethylfenoxy)-nikotinová kyselina Teplota tání 148 až 150 °C, molekulová hmotnost 283,05. Analysa pro C₁₃H₈NO₃F3 vypočteno: C 55,10, H 2,85, N 4,95, nalezeno: C 54,71, H 2,51, N 4,83.2- (3-trifluoromethylphenoxy) -nicotinic acid, m.p. 148-150 ° C, molecular weight 283.05. Anal _. Calcd for C ₁₃ H ₈ NO ₃ F ₃ : C 55.10, H 2.85, N 4.95. Found: C 54.71, H 2.51, N 4.83.

Příprava 14Preparation 14

2-(3-tetrazol-l-ylfenoxy)-nikotinová kyselina Teplota tání 185 až 188 °C, molekulová hmotnost 283,2, MS (m/e) 282 (M⁺-l).2- (3-Tetrazol-1-yl-phenoxy) -nicotinic acid, m.p. 185-188 ° C, MW 283.2, MS (m / e) 282 (M ⁺ -1).

Příprava 15Preparation 15

2-(3-methylsulfanylfenoxy)-nikotinová kyselina Molekulová hmotnost 261,302, MS (m/e) 262 (M⁺+l).2- (3-Methylsulfanyl-phenoxy) -nicotinic acid Molecular weight 261,302, MS (m / e) 262 (M ⁺ +1).

Příprava 16Preparation 16

2-(3-acetylfenoxy)-nikotinová kyselina Molekulová hmotnost 257,248, MS (m/e) 256 (M⁺-l).2- (3-acetylphenoxy) -nicotinic acid Molecular Weight 257,248, MS (m / e) 256 (M ⁺ -1).

Příprava 17Preparation 17

2-(3-trifluormethoxyfenoxy)-nikotinová kyselina Molekulová hmotnost 299,208, MS (m/e) 300 (M⁺+l).2- (3-Trifluoromethoxyphenoxy) -nicotinic acid Molecular Weight 299,208, MS (m / e) 300 (M ⁺ +1).

• · • ř· • · · · · > « · • « « » * * · * « · · · · k “ » · • » » Λ » · · · • » * ·· 9 9 · »· Ř k k k k k k k k k k k k k k k k 9 9 9 9 9 9 9

Příprava 18Preparation 18

2-(3,4-difluorfenoxy)-nikotinová kyselina2- (3,4-difluorophenoxy) -nicotinic acid

Molekulová hmotnost 251,20, MS (m/e) 251 (M⁺) .Molecular Weight 251.20, MS (m / e) 251 (M ⁺ ).

Příprava 19Preparation 19

2-(3,5-difluorfenoxy)-nikotinová kyselina Molekulová hmotnost 251,20, MS (m/e) 252 (M⁺+l).2- (3,5-difluorophenoxy) -nicotinic acid Molecular Weight 251.20, MS (m / e) 252 (M ⁺ +1).

Příprava 20Preparation 20

2-(3 -fluorfenoxy)-nikotinová kyselina Teplota tání 135 až 137 °C. Analysa pro C₁₂H₈NO₃F vypočteno: C 61,79, H 3,46, N 6,01, nalezeno: C 61,51, H 3,69, N 5,78.2- (3-Fluorophenoxy) -nicotinic acid, m.p. 135-137 ° C. Analysis for C ₁₂ H ₈ F ₃ NO: Calculated: C 61.79, H 3.46, N 6.01 Found: C 61.51, H 3.69, N 5.78.

Příprava 21Preparation 21

2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-nikotinová kyselina Teplota tání 162 až 164 °C, Ή NMR (DMSO-d⁶) d 6,0 (2H, s),2- (benzo [1,3] dioxol-5-yloxy) -nicotinic acid, m.p. 162-164 ° C, 1 H NMR (DMSO-d ⁶ ) d 6.0 (2H, s),

6,5-8,3 (6H, m).6.5-8.3 (6 H, m).

Příprava 22Preparation 22

2-(3-dimethylkarbamoylfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl]-nikotinová kyselina2- (3-Dimethylcarbamoyl-phenoxy) -N- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -benzyl] -nicotinic acid

NMR (DMSO-d⁶) d 2,88 (3H, s), 2,93 (3H, s) , 7,08 (4H, m) ,NMR (DMSO-d ⁶ ) d 2.88 (3H, s), 2.93 (3H, s), 7.08 (4H, m),

7,42 (1H, m), 8,22 (2H, m).7.42 (1 H, m), 8.22 (2 H, m).

Příprava 23Preparation 23

Ethylester 2 -(pyridin-3-yloxy)-nikotinové kyseliny2- (Pyridin-3-yloxy) -nicotinic acid ethyl ester

Roztok ethylesteru 2-chlornikotinové kyseliny (0,53 g, 2,85 mmol), uhličitanu česného (2,326 g, 6,73 mmol) a pyridin-3-olu (0,271 g, 2,85 mmol) v dimethylformamidu (20 ml) se zahřívá na teplotu 65 °C po dobu 10 hodin. Směs se zředí 300 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂SO₄, přefiltruje se a zahustí se na olej (0,55 g) . Molekulová hmotnost 244,25, MS (m/e) 244 (M⁺) .A solution of 2-chloronicotinic acid ethyl ester (0.53 g, 2.85 mmol), cesium carbonate (2.326 g, 6.73 mmol) and pyridin-3-ol (0.271 g, 2.85 mmol) in dimethylformamide (20 mL) Heat at 65 ° C for 10 hours. The mixture was diluted with 300 mL of water and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were washed with water and brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered, and concentrated to an oil (0.55 g). Molecular Weight 244.25, MS (m / e) 244 (M ⁺ ).

• · · · · ·• · · · · ·

-84• · *· «··· t * · « * ’ · • · · · * * · · t * 9 9* « * 9 9 9 9 C 4 o « ···· ··»· »· ·· *· v*-84 · * t t t * 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·· * · v *

Postupem podle přípravy 23, ale výměnou pyridin-3-olu za odpovídající alkohol se připraví sloučeniny podle příprav 24 až 43. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.Following the procedure of Preparation 23, but substituting pyridine-3-ol for the corresponding alcohol, the compounds of Preparations 24 to 43 were prepared. The reaction time was between 1 and 24 hours.

Příprava 24Preparation 24

Ethylester 2-(5-chlorpyridin-3-yloxy)-nikotinové kyseliny2- (5-Chloro-pyridin-3-yloxy) -nicotinic acid ethyl ester

Roztok ethylesteru 2-chlornikotinové kyseliny (2,07 g, 11,2 mmol), uhličitanu česného (7,27 g, 22,3 mmol) aA solution of 2-chloronicotinic acid ethyl ester (2.07 g, 11.2 mmol), cesium carbonate (7.27 g, 22.3 mmol) and

5-chlor-3-pyridinolu (1,45 g, 11,2 mmol) v bezvodém dimethyl formamidu (40 ml) se míchá při teplotě 90 °C přes noc. Suspense se ochladí na teplotu místnosti, naleje se do vody a extrahuje se diethyletherem. Spojené organické fáze se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄ a zahusti se na světle hnědou pevnou látku. Rekrystalisací z hexanu se získá žlutá pevná látka (1,0 g) . Teplota tání 65 až 69 °C. Analysa pro C₁₃H₁₁C1N₂O₃ vypočteno: C 56,03, H 3,98, N 10,05, nalezeno: C 56,14, H 4,04, N 10,16. Molekulová hmotnost 278,72, MS (m/e) 279 (M⁺+l).Of 5-chloro-3-pyridinol (1.45 g, 11.2 mmol) in anhydrous dimethyl formamide (40 mL) was stirred at 90 ° C overnight. The suspension was cooled to room temperature, poured into water and extracted with diethyl ether. The combined organic phases were washed with water and brine, dried over MgSO ₄ and concentrated to a light brown solid. Recrystallization from hexane gave a yellow solid (1.0 g). Melting point 65-69 ° C. Analysis calculated for C ₁₃ H ₁₁ ClN ₂ O ₃ : C 56.03, H 3.98, N 10.05. Found: C 56.14, H 4.04, N 10.16. Molecular Weight 278.72, MS (m / e) 279 (M ⁺ +1).

Příprava 25Preparation 25

Ethylester 2-(3-nitrofenoxy)-nikotinové kyseliny Teplota tání 70 až 72 °C, molekulová hmotnost 288,26, MS (m/e) 289 (M⁺+l) .2- (3-Nitrophenoxy) -nicotinic acid ethyl ester M.p. 70-72 ° C, MW 288.26, MS (m / e) 289 (M ⁺ +1).

Příprava 26Preparation 26

Ethylester 2-(3-kyanfenoxy)-nikotinové kyseliny Molekulová hmotnost 268, ³Η NMR CDCl₃) d 1,4 (3H, t), 4,39 (2H,Ethyl 2- (3-cyano-phenoxy) -nicotinic acid ethyl ester MW 268, ³ Η NMR _CDCl3) d 1.4 (3H, t), 4.39 (2H,

q), 7,12-8,4 (7H, m).q), 7.12-8.4 (7H, m).

Příprava 27Preparation 27

Ethylester 2-(3-dimethylaminofenoxy)-nikotinové kyseliny Molekulová hmotnost 286,33, MS (m/e) 287 (M⁺+l).2- (3-Dimethylaminophenoxy) -nicotinic acid ethyl ester Molecular Weight 286.33, MS (m / e) 287 (M ⁺ +1).

Příprava 28 • ·Preparation 28 • ·

-35- ········ ·· ·· ·· ··-35- ········ ·· ·· ·· ··

Ethylester 2 -(4-kyanfenoxy)-nikotinové kyseliny2- (4-Cyanophenoxy) -nicotinic acid ethyl ester

Molekulová hmotnost 268, MS (m/e) 268 (M⁺) .MW 268; MS (m / e) 268 (M ^& lt ^{; +} & gt ^; ).

Příprava 29Preparation 29

Ethylester 2-(3-acetylaminofenoxy)-nikotinové kyseliny Molekulová hmotnost 300,32, MS (m/e) 301 (M⁺+l).2- (3-Acetylaminophenoxy) -nicotinic acid ethyl ester Molecular Weight 300.32, MS (m / e) 301 (M ⁺ +1).

Příprava 30Preparation 30

Ethylester 2 -(3-chlorfenoxy)-nikotinové kyseliny Molekulová hmotnost 277,71, MS (m/e) 278 (M⁺+l).2- (3-Chloro-phenoxy) -nicotinic acid ethyl ester Molecular Weight 277.71, MS (m / e) 278 (M ⁺ +1).

Příprava 31Preparation 31

Ethylester 2-(1H-indol-4-yloxy)-nikotinové kyseliny Molekulová hmotnost 282, NMR (DMSO-d⁶) d 5,9 (1H, s) ,Ethyl 2- (1H-indol-4-yloxy) -nicotinic acid ethyl ester MW 282; NMR (DMSO-d ⁶⁾ d 5.9 (1H, s)

6,4-8,4 (7H, m), 11,20 (1H, široký s).6.4-8.4 (7H, m), 11.20 (1H, broad s).

Příprava 32Preparation 32

Ethylester 2 -(3-trifluormethylfenoxy)-nikotinové kyseliny Teplota tání 46 až 48 °C, molekulová hmotnost 311, MS (m/e)2- (3-Trifluoromethyl-phenoxy) -nicotinic acid ethyl ester M.p. 46-48 ° C, MW 311, MS (m / e)

312 (M⁺ + l) .312 (M @ ⁺ +1).

Příprava 33Preparation 33

Ethylester 2 -(3-tetrazol-1-ylfenoxy)-nikotinové kyseliny Teplota tání 100 až 102 °C, molekulová hmotnost 311,27, MS (m/e) 312 (M⁺+l) .2- (3-Tetrazol-1-yl-phenoxy) -nicotinic acid ethyl ester M.p. 100-102 ° C, MW 311.27, MS (m / e) 312 (M ⁺ +1).

Příprava 34Preparation 34

Ethylester 2 -(3-methylsulfanylfenoxy)-nikotinové kyseliny Molekulová hmotnost 289,356, MS (m/e) 290 (M⁺+l).2- (3-Methylsulfanyl-phenoxy) -nicotinic acid ethyl ester Molecular Weight 289,356, MS (m / e) 290 (M ⁺ +1).

Příprava 35Preparation 35

Ethylester 2-(3-acetylfenoxy)-nikotinové kyseliny2- (3-Acetyl-phenoxy) -nicotinic acid ethyl ester

Molekulová hmotnost 285,302, MS (m/e) 286 (M⁺+l).Molecular Weight 285,302, MS (m / e) 286 (M ⁺ +1).

• · • · • ·• • •

-86Připrava 36-86Preparation 36

Ethylester 2-(3-trifluormethoxyfenoxy)-nikotinové kyseliny2- (3-Trifluoromethoxyphenoxy) -nicotinic acid ethyl ester

Molekulová hmotnost 327,262, MS (m/e) 328 (M⁺+l) .Molecular Weight 327,262, MS (m / e) 328 (M ⁺ +1).

Příprava 37Preparation 37

Ethylester 2 -(3,4-difluorfenoxy)-nikotinové kyseliny Molekulová hmotnost 279,26, MS (m/e) 279 (M⁺) .2- (3,4-Difluorophenoxy) -nicotinic acid ethyl ester Molecular Weight 279.26, MS (m / e) 279 (M ⁺ ).

Příprava 38Preparation 38

Ethylester 2-(3,5-difluorfenoxy)-nikotinové kyseliny Molekulová hmotnost 279,26, MS (m/e) 279 (M⁺) .2- (3,5-Difluorophenoxy) -nicotinic acid ethyl ester Molecular Weight 279,26, MS (m / e) 279 (M ⁺ ).

Příprava 39Preparation 39

Ethylester 2-(3-fluorfenoxy)-nikotinové kyseliny Molekulová hmotnost 261,26, MS (m/e) 262 (M⁺) .2- (3-Fluorophenoxy) -nicotinic acid ethyl ester Molecular weight 261.26, MS (m / e) 262 (M ⁺ ).

Příprava 40Preparation 40

Ethylester 2-(3-kyan-4-fluorfenoxy)-nikotinové kyseliny Molekulová hmotnost 286,28, MS (m/e) 286 (M⁺) .2- (3-Cyano-4-fluorophenoxy) -nicotinic acid ethyl ester Molecular Weight 286.28, MS (m / e) 286 (M ⁺ ).

Příprava 41Preparation 41

Ethylester 2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-nikotinové kyseliny2- (Benzo [1,3] dioxol-5-yloxy) -nicotinic acid ethyl ester

Molekulová hmotnost 287, ³H NMR (DMSO-d⁶) d 1,2 (3H, t), 4,30 (2H, q), 6,0 (2H, s), 6,5-8,4 (6H, m).Molecular Weight 287, ³ H NMR (DMSO-d ⁶ ) d 1.2 (3H, t), 4.30 (2H, q), 6.0 (2H, s), 6.5-8.4 (6H) , m).

Příprava 42Preparation 42

Ethylester 2 -(3-dimethylkarbamoylfenoxy)-nikotinové kyseliny2- (3-Dimethylcarbamoyl-phenoxy) -nicotinic acid ethyl ester

Ή NMR (CDC1₃) d 1,36 (3H, t), 3,00 (3H, s) , 4,38 (2H, q) , 7,06 (1H, m) , 7,19 (1H, m) , 7,24 (2H, m) , 7,42 (1H, m) , 8,24 (2H, dd) .1 H NMR (CDCl ₃ ) d 1.36 (3H, t), 3.00 (3H, s), 4.38 (2H, q), 7.06 (1H, m), 7.19 (1H, m) 7.24 (2H, m), 7.42 (1H, m), 8.24 (2H, dd).

-87···· ···· • · · ,-87 ··········

Příprava 43Preparation 43

Ethylester 2-(3-formylfenoxy)-nikotinové kyseliny2- (3-Formyl-phenoxy) -nicotinic acid ethyl ester

Molekulová hmotnost 271,29, MS (m/e) 271 (M⁺) .Molecular Weight 271.29, MS (m / e) 271 (M ⁺ ).

Příprava 44Preparation 44

Ethylester 2-chlornikotinové kyseliny2-Chloronicotinic acid ethyl ester

K roztoku 2-chlornikotinové kyseliny (12,5 g) v ethanolu (250 ml) se po kapkách přidává thionylchlorid (5,77 ml) a zahřívá se k varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Směs se zahustí, čímž se odstraní ethanol a zředí se 300 ml vody. Přidá se pevný hydrogenuhličitan sodný, čímž se pH roztoku upraví na 8,0. Roztok se extrahuje ethylacetátem, promyje se vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂SO₄, přefiltruje se a zahustí se na žlutou kapalinu (10,0 g) . Molekulová hmotnost 185,61, MS (m/e) 185 (M⁺) .To a solution of 2-chloronicotinic acid (12.5 g) in ethanol (250 mL) was added dropwise thionyl chloride (5.77 mL) and heated to reflux for 1.5 hours. The mixture was concentrated to remove ethanol and diluted with 300 mL of water. Solid sodium bicarbonate was added to adjust the pH of the solution to 8.0. The solution was extracted with ethyl acetate, washed with water, saturated sodium bicarbonate solution, water and brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to a yellow liquid (10.0 g). MW 185.61; MS (m / e) 185 (M ^& lt ^{; +} & gt ^; ).

Příprava 45Preparation 45

2-(4-kyanfenoxy)-nikotinová kyselina2- (4-cyanophenoxy) -nicotinic acid

Roztok methylesteru 2 -(4-kyanfenoxy)-nikotinové kyseliny (0,200 g, 0,787 mmol) v tetrahydrofuranu (3 ml) a 1 M LiOH.H₂O (1,97 ml) se míchá přes noc. Směs se zředí 25 ml vody, okyselí se 2 N kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a přefiltruje se, čímž se získá bílá pevná látka (0,144 g) . Molekulová hmotnost 240, NMR (DMSO-d⁶) d 7,2 (3H, m) , 7,90 (2H, m) 8,35 (2H, m) ,A solution of 2- (4-cyanophenoxy) -nicotinic acid methyl ester (0.200 g, 0.787 mmol) in tetrahydrofuran (3 mL) and 1 M LiOH.H ₂ O (1.97 mL) was stirred overnight. The mixture was diluted with 25 mL of water, acidified to pH 1 with 2N hydrochloric acid and filtered to give a white solid (0.144 g). MW 240; NMR (DMSO-d ⁶⁾ d 7.2 (3H, m), 7.90 (2H, m), 8.35 (2H, m)

13,5 (1H, široký s).13.5 (1H, broad s).

Postupem podle přípravy se připraví sloučenina podle přípravy 46, ale methylester 2 -(4-kyanfenoxy)-nikotinové kyseliny se nahradí odpovídajícím esterem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.The compound of Preparation 46 was prepared according to the method of preparation, but the 2- (4-cyanophenoxy) -nicotinic acid methyl ester was replaced with the corresponding ester. The duration of the reaction is between 1 and 24 hours.

Příprava 46Preparation 46

2-(3-kyan-4-fluorfenoxy)-nikotinová kyselina2- (3-Cyano-4-fluorophenoxy) -nicotinic acid

Molekulová hmotnost 258,22, MS (m/e) (M⁺) .Molecular Weight 258,22, MS (m / e) (M ⁺ ).

• ·• ·

-88Příprava 47-88Preparation 47

2-(4-aminomethylfenyl)-propan-2-ol2- (4-Aminomethylphenyl) -propan-2-ol

K míchanému roztoku 4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-benzonitrilu (20,9 g, 0,13 mol) v bezvodém tetrahydrofuranu (300 ml) se při teplotě 0 °C pomalu přidává po kapkách 1,0 M lithiumaluminiumhydrid v tetrahydrofuranu (388 ml, 0,3 9 mol) . Směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut, potom se ochladí na 0 °C a reakce se ukončí pomalým přidáváním methanolu (50 ml) po kapkách. Směs se zahustí za sníženého tlaku na poloviční objem a zředí se chloroformem (1200 ml) a potom se promyje vodou (300 ml) . Vzniklá suspense se přefiltruje přes Celit a filtrátové vrstvy se rozdělí. Organický extrakt se vysuší (MgSO₄) a zahustí se, čímž se získá 16,2 g světle žluté pevné látky, teploty tání 64 až 66 °C. NMR (CDC1₃) : 7,45 (d, 2H) , 7,26 (d, 2H) , 3,83 (s, 2H) , 1,57 (s, 6H) . GC-MS (m/e, %) : 164 (M⁺, 15), 150 (80), 132 (75), 106 (100) .To a stirred solution of 4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -benzonitrile (20.9 g, 0.13 mol) in anhydrous tetrahydrofuran (300 mL) at 0 ° C was slowly added dropwise 1.0 M lithium aluminum hydride in water. tetrahydrofuran (388 mL, 0.39 mol). The mixture was heated to reflux for 30 minutes, then cooled to 0 ° C and quenched by the slow dropwise addition of methanol (50 mL). The mixture was concentrated under reduced pressure to half volume and diluted with chloroform (1200 mL) and then washed with water (300 mL). The resulting suspension was filtered through Celite and the filtrate layers were separated. The organic extract was dried (MgSO ₄ ) and concentrated to give 16.2 g of a pale yellow solid, mp 64-66 ° C. NMR (CDCl ₃ ): 7.45 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 3.83 (s, 2H), 1.57 (s, 6H). GC-MS (m / e,%): 164 (M ^& lt ^{; +} & gt ^; , 15), 150 (80), 132 (75), 106 (100).

Příprava 48Preparation 48

Methylester 2-(4-kyanfenoxy)-nikotinové kyseliny2- (4-Cyanophenoxy) -nicotinic acid methyl ester

Roztok ethylesteru 2 -(4-kyanfenoxy)-nikotinové kyseliny (0,90 g, 2,44 mmol) v methanolu (10 ml) a uhličitan draselný (1,01 g, 7,33 mmol) se zahřívají k varu pod zpětným chladičem po dobu 20 minut. Směs se zředí 100 ml vody, okyselí se na pH 1 a přefiltruje se, čímž se získá pevná látka (0,200 g) . Molekulová hmotnost 254, MS (m/e) 254 (M^Ť) .A solution of 2- (4-cyanophenoxy) -nicotinic acid ethyl ester (0.90 g, 2.44 mmol) in methanol (10 mL) and potassium carbonate (1.01 g, 7.33 mmol) was heated to reflux. for 20 minutes. The mixture was diluted with 100 mL of water, acidified to pH 1 and filtered to give a solid (0.200 g). MW 254; MS (m / e) 254 (M ^T).

Příprava 49Preparation 49

2-(3-chlorfenoxy)-nikotinamid2- (3-chlorophenoxy) nicotinamide

Roztok 2-(3-chlorfenoxy)-nikotinnitrilu (7,81 g, 33,9 mmol), 3% peroxidu vodíku (190 ml, 169 mmol) a 50% hydroxidu draselného (380 ml, 3,39 mmol) v ethanolu (100 ml) se míchá při teplotě 70 °C přes noc. Směs se zahustí na 250 ml a ochladí se na 0 °C. Pevná látka se isoluje filtrací, rozpustí • ·A solution of 2- (3-chlorophenoxy) nicotinenitrile (7.81 g, 33.9 mmol), 3% hydrogen peroxide (190 mL, 169 mmol) and 50% potassium hydroxide (380 mL, 3.39 mmol) in ethanol ( 100 mL) was stirred at 70 ° C overnight. The mixture was concentrated to 250 mL and cooled to 0 ° C. The solid is collected by filtration, dissolved •

--89- «······· ·· · · · · ·· se v ethylacetátu, vysuší se nad síranem horečnatým a zahustí se, čímž se získá bílá pevná látka (6,51 g) . Teplota tání 225 až 228 °C, molekulová hmotnost 248,67, MS (m/e) 250 (M⁺+l).-89- in ethyl acetate, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a white solid (6.51 g). Mp 225-228 ° C, MW 248.67, MS (m / e) 250 (M ⁺ +1).

Příprava 50Preparation 50

2-(3-chlorfenoxy)nikotinnitril2- (3-chlorophenoxy) nicotinonitrile

Roztok 2-chlornikotinnitrilu (5,0 g, 36,1 mmol), uhličitanu česného (23,5 g, 72,2 mmol) a 3-chlorfenolu (4,65 g, 36,1 mmol) v dimethylformamidu (100 ml) se zahřívá na teplotu 80 °C přes noc. Směs se ochladí a naleje se do 500 ml vody a extrahuje se diethyletherem. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se, čímž se získá bílá pevná látka (8,21 g) . Teplota tání 88 až 90 °C. Analysa pro C₁₂H₇N₂OCl vypočteno: CA solution of 2-chloronicotinenitrile (5.0 g, 36.1 mmol), cesium carbonate (23.5 g, 72.2 mmol) and 3-chlorophenol (4.65 g, 36.1 mmol) in dimethylformamide (100 mL) Heat at 80 ° C overnight. The mixture was cooled and poured into 500 ml of water and extracted with diethyl ether. The combined extracts were washed with water and brine, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give a white solid (8.21 g). Mp 88-90 ° C. Analysis for C ₁₂ H ₇ N ₂ OCl Calcd

62,49, H 3,06, N 12,15, nalezeno: C 62,43, H 3,00, N 12,13.H, 3.06; N, 12.15. Found: C, 62.43; H, 3.00; N, 12.13.

Příprava 51Preparation 51

2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-ylamin2- (4-Fluorophenoxy) -pyridin-3-ylamine

K roztoku 2-(4-fluorfenoxy)- 3-nitropyridinu (3,00 g, 12,81 mmol) v ethylacetátu (100 ml) se přidá 10% palladium na uhlí (0,600 g) . Směs se třepe za tlaku 344,75 kPa vodíku po dobu 1 hodiny. Katalysátor se odstraní filtrací a roztok se zahustí, čímž se získá bílá pevná látka (2,49 g). Teplota tání 92 až 94 °C, molekulová hmotnost 204,20, MS (m/e) 204 (M⁺) .To a solution of 2- (4-fluorophenoxy) -3-nitropyridine (3.00 g, 12.81 mmol) in ethyl acetate (100 mL) was added 10% palladium on carbon (0.600 g). The mixture is shaken under 50 psi of hydrogen for 1 hour. The catalyst was removed by filtration and the solution was concentrated to give a white solid (2.49 g). Mp 92-94 ° C, molecular weight 204.20, MS (m / e) 204 (M ⁺ ).

Postupem podle přípravy 10 se připraví sloučenina podle přípravy 10a, ale 2-(4-fluorfenoxy)-3-nitropyridin se nahradí odpovídající nitrosloučeninou. Doba trváni reakce je mezi 1 a 24 hodinami.The compound of Preparation 10a was prepared according to the procedure of Preparation 10, but the 2- (4-fluorophenoxy) -3-nitropyridine was replaced by the corresponding nitro compound. The duration of the reaction is between 1 and 24 hours.

Příprava 52Preparation 52

2-(pyridin-3-yloxy)-pyridin-3-ylamin Molekulová hmotnost 187, MS (m/e) 188 (M⁺+l).2- (pyridin-3-yloxy) -pyridin-3-ylamine Molecular Weight 187, MS (m / e) 188 (M ⁺ +1).

Příprava 53Preparation 53

2-(4-fluorfenoxy)-3-nitropyridin2- (4-Fluorophenoxy) -3-nitropyridine

Roztok 2-chlor-3-nitropyridinu (5,0 g, 31,54 mmol), uhličitanu česného (25,7 g, 78,85 mmol) a 4-fluorfenolu (3,6 g, 34,69 mmol) v dimethyl formamidu (85 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Směs se zředí 250 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí 1 N NaOH, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂SO₄, přefiltrují se a zahustí se, čímž se získá žlutá pevná látka (7,16 g). Teplota tání 87 až 89 °C, molekulová hmotnost 234,1, MS (m/e) 234 (M⁺) .A solution of 2-chloro-3-nitropyridine (5.0 g, 31.54 mmol), cesium carbonate (25.7 g, 78.85 mmol) and 4-fluorophenol (3.6 g, 34.69 mmol) in dimethyl of formamide (85 mL) was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was diluted with 250 mL of water and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were washed with 1 N NaOH, water and brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give a yellow solid (7.16 g). M.p. 87-89 ° C, MW 234.1, MS (m / e) 234 (M ⁺ ).

Postupem podle přípravy 53 se připraví sloučenina podle přípravy 54, ale 4-fluorfenol se nahradí odpovídajícím alkoholem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.Following the procedure of Preparation 53, the compound of Preparation 54 was prepared but the 4-fluorophenol was replaced with the corresponding alcohol. The duration of the reaction is between 1 and 24 hours.

Příprava 54Preparation 54

2-(pyridin-3-yloxy)-3-nitropyridin Molekulová hmotnost 217,186, MS (m/e) 218 (M⁺+l).2- (pyridin-3-yloxy) -3-nitropyridine Molecular Weight 217,186, MS (m / e) 218 (M ⁺ +1).

Příprava 55Preparation 55

2-(3-chlorfenoxy)-pyridin-3-karbaldehyd2- (3-chlorophenoxy) pyridine-3-carbaldehyde

K roztoku methylsulfoxidu (0,23 ml, 3,3 mmol) a methylenchloridu (10 ml) se během 5 minut při teplotě -70 °C po kapkách přidává oxalylchlorid (0,20 ml, 2,3 mmol) a směs se míchá po dobu 1 hodiny. K míchané směsi se po kapkách přidává roztok [2-(3-chlorfenoxy)-pyridin-3-yl]-methanolu (0,39 g, 1,7 mmol) v methylenchloridu (10 ml) a směs se míchá při teplotě -70 °C po dobu 1 hodiny. Směs se potom ohřívá po dobu 15 minut na teplotu -35 °C a znovu se ochladí na -70 °C, přičemž se přidává triethylamin (1,15 ml, 8,3 mmol) a směs se ohřeje na 0 °C. Směs se zředí 20 ml methylenchloridu a promyje se nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a chloridem sodným, vysuší se nad Na₂SO₄, přefiltruje se a zahustí se, čímž se získá oranžový olej, který se čistí chromatografií na silikagelu elucí směsi ethylacetátu a hexanu 1/3, čímž se • · * ·To a solution of methyl sulfoxide (0.23 mL, 3.3 mmol) and methylene chloride (10 mL) was added oxalyl chloride (0.20 mL, 2.3 mmol) dropwise over 5 min at -70 ° C, and the mixture was stirred for for 1 hour. To the stirred mixture was added dropwise a solution of [2- (3-chlorophenoxy) -pyridin-3-yl] -methanol (0.39 g, 1.7 mmol) in methylene chloride (10 mL), and the mixture was stirred at -70. ° C for 1 hour. The mixture was then warmed to -35 ° C for 15 minutes and recooled to -70 ° C while triethylamine (1.15 mL, 8.3 mmol) was added and the mixture warmed to 0 ° C. The mixture was diluted with 20 mL of methylene chloride and washed with saturated sodium bicarbonate and sodium chloride, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give an orange oil which was purified by silica gel chromatography eluting with ethyl acetate / hexane 1/3 , which • • * ·

-91získá žlutý olej (0,180 g) . Molekulová hmotnost 233,65, MS (m/e) 234 (M⁺ + l) .-91 Obtained a yellow oil (0.180 g). Molecular Weight 233.65, MS (m / e) 234 (M ⁺ +1).

Postupem podle přípravy 55 se připraví sloučenina podle přípravy 56, ale [2 -(3-chlorfenoxy)-pyridin-3-yl]-methanol se nahradí odpovídajícím alkoholem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.Following the procedure of Preparation 55, the compound of Preparation 56 was prepared, but [2- (3-chlorophenoxy) -pyridin-3-yl] -methanol was replaced with the corresponding alcohol. The duration of the reaction is between 1 and 24 hours.

Příprava 56Preparation 56

2- (pyridin-3-yloxy)-pyridin-3-karbaldehyd2- (pyridin-3-yloxy) -pyridine-3-carbaldehyde

Molekulová hmotnost 200,20, MS (m/e) (M⁺+l).Molecular Weight 200.20, MS (m / e) (M ⁺ +1).

Příprava 57 [2-(3-chlorfenoxy)-pyridin-3-yl]-methanolPreparation 57 [2- (3-Chloro-phenoxy) -pyridin-3-yl] -methanol

K roztoku ethylesteru 2-(3-chlorfenoxy)-nikotinové kyseliny (0,5 g) a tetrahydrofuranu (10 ml) se při teplotě 0 °C ve dvou dávkách přidá lithiumaluminiumhydrid (0,4 g) a směs se míchá po dobu 30 minut. Roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Ke směsi se přidá 1 N hydroxid sodný (0,5 ml) a zředí se vodou. Směs se přefiltruje přes Celit, potom se promyje ethylacetátem, čímž se vyextrahuje produkt. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltruje se a zahustí se na olej (0,39 g). Molekulová hmotnost 235,67, MS (m/e) 236 (M⁺+l).To a solution of 2- (3-chlorophenoxy) -nicotinic acid ethyl ester (0.5 g) and tetrahydrofuran (10 mL) was added lithium aluminum hydride (0.4 g) at 0 ° C in two portions and the mixture was stirred for 30 minutes . The solution was allowed to warm to room temperature and stirred overnight. Add 1 N sodium hydroxide (0.5 mL) and dilute with water. The mixture was filtered through Celite, then washed with ethyl acetate to extract the product. The combined extracts were washed with water and brine, dried over MgSO ₄ , filtered, and concentrated to an oil (0.39 g). Molecular Weight 235.67, MS (m / e) 236 (M ⁺ +1).

Postupem podle přípravy 57 se připraví sloučenina podle přípravy 58, ale ethylester 2-(3-chlorfenoxy)-nikotinové kyseliny se nahradí odpovídajícím esterem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.Following the procedure of Preparation 57, the compound of Preparation 58 was prepared but the 2- (3-chlorophenoxy) -nicotinic acid ethyl ester was replaced with the corresponding ester. The duration of the reaction is between 1 and 24 hours.

Příprava 58 [2-(pyridin-3-yloxy)-pyridin-3-yl]-methanol Molekulová hmotnost 202,21, MS (m/e) 203 (M⁺+l).Preparation 58 [2- (Pyridin-3-yloxy) -pyridin-3-yl] -methanol MW 202.21, MS (m / e) 203 (M ⁺ +1).

Příprava 59Preparation 59

3- tetrazol-1-ylfenol • ·3-Tetrazol-1-ylphenol

K roztoku 1-(3-benzyloxyfenyl)-ΙΗ-tetrazolu (0,640 g, 2,54 mmol) v ethanolu (150 ml) se přidá 10% palladium na uhlí (-0,100 g) . Směs se míchá v atmosféře vodíku v kulaté baňce přes noc. Katalysátor se odstraní filtrací a roztok se zahustí, čímž se získá bílá pevná látka (0,364 g) . Teplota tání 171 až 172 °C, molekulová hmotnost 162,12, MS (m/e) 163 (M⁺+l) .To a solution of 1- (3-benzyloxyphenyl) -4-tetrazole (0.640 g, 2.54 mmol) in ethanol (150 mL) was added 10% palladium on carbon (-0.100 g). The mixture was stirred under a hydrogen atmosphere in a round flask overnight. The catalyst was removed by filtration and the solution was concentrated to give a white solid (0.364 g). Melting point 171-172 ° C, molecular weight 162.12, MS (m / e) 163 (M ⁺ +1).

Příprava 60Preparation 60

1-(3-benzyloxyfenyl)-lH-tetrazol1- (3-Benzyloxyphenyl) -1H-tetrazole

K roztoku 3-benzyloxyfenylaminu (1,50 g, 7,53 mmol) a kyseliny octové (15 ml) se při teplotě 70 °C přidá roztok ethylorthoformiátu (1,116 g, 7,53 mmol) v kyselině octové (4 ml) a směs se míchá po dobu 4 hodin. K roztoku se přidá ve dvou dávkách azid sodný (1,468 g, 22,6 mmol) a směs se míchá při teplotě 70 °C po dobu 20 hodin. Směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂S0₄, přefiltruje se a zahustí se. Produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 3/1 jako elučního činidla, čímž se získají bílé krystaly (0,650 g) . Teplota tání 85 až 86 °C, molekulová hmotnost 252,25, MS (m/e) 252,8 (M⁺) .To a solution of 3-benzyloxyphenylamine (1.50 g, 7.53 mmol) and acetic acid (15 mL) at 70 ° C was added a solution of ethyl orthoformate (1.116 g, 7.53 mmol) in acetic acid (4 mL) and a mixture of is stirred for 4 hours. Sodium azide (1.488 g, 22.6 mmol) was added in two portions and the mixture was stirred at 70 ° C for 20 hours. The mixture was extracted with ethyl acetate. The combined extracts were washed with saturated sodium bicarbonate solution and brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated. The product was purified by flash chromatography on silica gel eluting with hexane / ethyl acetate 3/1 to give white crystals (0.650 g). 85-86 ° C, molecular weight 252.25, MS (m / e) 252.8 (M ⁺ ).

Příprava 61Preparation 61

3-methylsulfanylfenol3-Methylsulfanylphenol

Roztok kyseliny octové (200 ml) se ochladí na -50 °C a probublává se v plynném HBr (20 g) . Přidá se m-methoxyfenylmethylsulfid (20 g, 130 mmol) a 48% vodný HBr (10 ml) a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Kyselina octová se odstraní a olej se naleje do 150 ml ledové vody a extrahuje se diethyletherem. Spojené extrakty se promyjí 15% KOH a vodná fáze se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se diethyletherem.The acetic acid solution (200 mL) was cooled to -50 ° C and bubbled in HBr gas (20 g). M-Methoxyphenylmethylsulfide (20 g, 130 mmol) and 48% aqueous HBr (10 mL) were added and the mixture was refluxed for 3 hours. The acetic acid was removed and the oil was poured into 150 ml of ice water and extracted with diethyl ether. The combined extracts were washed with 15% KOH and the aqueous phase was acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with diethyl ether.

-93Spojené extrakty se vysuší nad Na₂SO₄, přefiltrují se a zahustí se na olej (11,5 g) . Molekulová hmotnost 140,205, MS (m/e) 141 (M⁺+l) .The combined extracts were dried over Na ₂ SO ₄ , filtered, and concentrated to an oil (11.5 g). Molecular Weight 140,205, MS (m / e) 141 (M ⁺ +1).

Příprava 62Preparation 62

1- methoxy-3-methylsulfanylbenzen1-Methoxy-3-methylsulfanylbenzene

K suspensi hořčíku (7,2 g, 296 mmol) a jodu (100 ml) v diethyletheru (250 ml) se pomalu přidává m-bromanisol (47,0 g, 250 mmol) za spontánního varu. Přidá se methyldisulfid (16,0 g, 160 mmol) a směs se míchá po dobu 1 hodiny. Jakmile se směs ochladí, přidá se roztok z vody (100 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (30 ml) . Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje diethyletherem. Spojené extrakty se vysuší nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se na olej, který se čistí destilací (2,7 kPa) při teplotě 130 až 135 °C (23,5 g).To a suspension of magnesium (7.2 g, 296 mmol) and iodine (100 mL) in diethyl ether (250 mL) was slowly added m-bromoanisole (47.0 g, 250 mmol) with spontaneous boiling. Methyl disulfide (16.0 g, 160 mmol) was added and the mixture was stirred for 1 hour. Once the mixture was cooled, a solution of water (100 mL) and concentrated hydrochloric acid (30 mL) was added. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with diethyl ether. The combined extracts were dried over MgSO ₄ , filtered, and concentrated to an oil which was purified by distillation (2.7 kPa) at 130-135 ° C (23.5 g).

Příprava 63Preparation 63

Ethylester 2 -(pyridin-3-ylmethoxy)-nikotinové kyseliny2- (Pyridin-3-ylmethoxy) -nicotinic acid ethyl ester

K roztoku pyridin-3-ylmethanolu (0,59 g, 5,4 mmol) v dimethylformamidu (20 ml) se přidá hydrid sodný (0,259 g, 6,5 mmol) a směs se míchá po dobu 30 minut. Injekční stříkačkou se přidá ethylester chlornikotinové kyseliny (1,0 g, 5,4 mmol) a míchá se při teplotě místnosti přes noc. Směs se zředí vodou (150 ml) a extrahuje se diethyletherem a ethylacetátem. Spojené extrakty se promyji 1 N NaOH, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂SO₄, přefiltrují se a zahustí se na olej (1,3 g) . Molekulová hmotnost 258,28, MS (m/e) 259 (M⁺+l).To a solution of pyridin-3-ylmethanol (0.59 g, 5.4 mmol) in dimethylformamide (20 mL) was added sodium hydride (0.259 g, 6.5 mmol) and the mixture was stirred for 30 minutes. Add chloronicotinic acid ethyl ester (1.0 g, 5.4 mmol) via syringe and stir at room temperature overnight. The mixture was diluted with water (150 mL) and extracted with diethyl ether and ethyl acetate. The combined extracts were washed with 1 N NaOH, water and brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to an oil (1.3 g). Molecular Weight 258,28, MS (m / e) 259 (M ⁺ +1).

Příprava 64Preparation 64

2- (3-methoxykarbonylfenoxy)-nikotinová kyselina2- (3-methoxycarbonylphenoxy) -nicotinic acid

K roztoku benzylesteru 2-(3-methoxykarbonylfenoxy)-nikotinové kyseliny (1,1 g) v methanolu (15 ml) a ethylacetátu (15 ml) se přidá 10% palladium na uhlí (0,2 g) . Směs se třepe za • ·To a solution of 2- (3-methoxycarbonylphenoxy) -nicotinic acid benzyl ester (1.1 g) in methanol (15 mL) and ethyl acetate (15 mL) was added 10% palladium on carbon (0.2 g). Shake the mixture •

-94- ........ ·· ·· ·’ ** tlaku 206,85 kPa vodíku po dobu 2 hodin. Katalysátor se odstraní filtrací a roztok se zahustí, čímž se získá pevná látka, která se rozmělní ve směsi methylenchloridu a hexanu, čímž se získá bílá pevná látka (0,630 g) . Molekulová hmotnost 273,26, MS (m/e) 274 (M⁺+l).-94- ........ ** Pressure of 206.85 kPa of hydrogen for 2 hours. The catalyst was removed by filtration and the solution was concentrated to give a solid which was triturated in methylene chloride / hexane to give a white solid (0.630 g). Molecular Weight 273.26, MS (m / e) 274 (M ⁺ +1).

Příprava 65Preparation 65

Benzylester 2-(3-methoxykarbonylfenoxy)-nikotinové kyseliny2- (3-Methoxycarbonylphenoxy) -nicotinic acid benzyl ester

Roztokem benzylesteru 2-(3-jodfenoxy)-nikotinové kyseliny (1,7 g, 3,94 mmol), dppf (0,131 g, 0,24 mmol), Pd(OAc)₂ (0,027 g, 0,12 mmol) a triethylaminu (0,797 g, 7,9 mmol) v methanolu (10 ml) se probublává plynný oxid uhelnatý po dobu 5 minut. Směs se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 4 hodin, naleje se do 200 ml vody a extrahuje se diethyletherem. Spojené extrakty se promyji vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se na olej, který se čistí rychlou chromatografii na silikagelu za použití 25 % ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla (1,2 g) . Molekulová hmotnost 363,39, MS (m/e) 364 (M⁺+l).A solution of 2- (3-iodophenoxy) -nicotinic acid benzyl ester (1.7 g, 3.94 mmol), dppf (0.131 g, 0.24 mmol), Pd (OAc) ₂ (0.027 g, 0.12 mmol) and triethylamine (0.797 g, 7.9 mmol) in methanol (10 mL) was bubbled with carbon monoxide gas for 5 minutes. The mixture was heated at 60 ° C for 4 hours, poured into 200 mL of water and extracted with diethyl ether. The combined extracts were washed with water and brine, dried over MgSO ₄ , filtered, and concentrated to an oil which was purified by flash chromatography on silica gel using 25% ethyl acetate in hexane as eluent (1.2 g). Molecular Weight 363.39, MS (m / e) 364 (M ⁺ +1).

Příprava 66Preparation 66

Benzylester 2-(3-jodfenoxy)-nikotinové kyseliny Roztok benzylesteru 2-chlornikotinové kyseliny (1,7 g, 6,86 mmol), uhličitanu česného (4,5 g, 13,7 mmol) a 3-jodfenolu (1,7 g, 7,54 mmol) v dimethylf ormamidu (20 ml) se míchá při teplotě 70 až 80 °C po dobu 2 hodin. Směs se naleje do 150 ml vody a extrahuje se diethyletherem. Spojené extrakty se promyji vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se na olej, který se čistí na silikagelu za použití 30 % jako elučního činidla (2,32 g) .2- (3-Iodophenoxy) -nicotinic acid benzyl ester A solution of 2-chloronicotinic acid benzyl ester (1.7 g, 6.86 mmol), cesium carbonate (4.5 g, 13.7 mmol) and 3-iodophenol (1.7 g (7.54 mmol) in dimethylformamide (20 ml) was stirred at 70-80 ° C for 2 hours. The mixture was poured into 150 ml of water and extracted with diethyl ether. The combined extracts were washed with water and brine, dried over MgSO ₄ , filtered, and concentrated to an oil which was purified on silica gel eluting with 30% (2.32 g).

rychlou chromatografii ethylacetátu v hexanuflash chromatography of ethyl acetate in hexane

Molekulová hmotnost 431,24, MS (m/e) 432 (M⁺+l).Molecular Weight 431.24, MS (m / e) 432 (M ⁺ +1).

• ·• ·

-95···· ····-95 ···· ····

Příprava 67Preparation 67

Benzylester 2-chlornikotinové kyseliny2-Chloro-nicotinic acid benzyl ester

Roztok 2-chlornikotinové kyseliny (3,0 g, 19,0 mmol), uhličitanu draselného (6,5 g, 48,0 mmol) a benzylbromidu (2,8 ml, 24,0 mmol) v dimethylf ormamidu (20 ml) se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se naleje do 200 ml vody a extrahuje se diethyletherem. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgS0₄, přefiltrují se a zahustí se na olej, který se čistí rychlou chromatografi£ na silikagelu za použití 10 % ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla (2,8 g). Molekulová hmotnost 247,69, MS (m/e) 247 (M⁺) .A solution of 2-chloronicotinic acid (3.0 g, 19.0 mmol), potassium carbonate (6.5 g, 48.0 mmol) and benzyl bromide (2.8 mL, 24.0 mmol) in dimethylformamide (20 mL) was stirred at room temperature overnight. The mixture was poured into 200 ml of water and extracted with diethyl ether. The combined extracts were washed with water and brine, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to an oil which was purified by flash chromatography on silica gel eluting with 10% ethyl acetate in hexane (2.8 g). MW 247.69, MS (m / e) 247 (M ^& lt ^{; +} & gt ^; ).

Příprava 68Preparation 68

C-(5-chlorfuran-2-yl)-methylaminC- (5-chlorofuran-2-yl) -methylamine

K roztoku 5-chlorfuran-2-karbaldehydoximu (1,38 g, 9,5 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) se přidává po kapkách 1,0 M lithiumaluminiumhydrid (21 ml, 21 mmol) a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 0 minut. Směs se ochladí na 0 °C a přidá se 5 ml methanolu a 5 ml nasyceného NH₄C1. Směs se naleje do 150 ml vody a extrahuje se diethyletherem. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se na olej (0,403 g) . Molekulová hmotnost 131,57, MS (m/e) 130/131 (M⁺) .To a solution of 5-chlorofuran-2-carbaldehyde oxime (1.38 g, 9.5 mmol) in tetrahydrofuran (30 mL) was added dropwise 1.0 M lithium aluminum hydride (21 mL, 21 mmol) and the mixture was heated to reflux. condenser for 30 minutes. The mixture was cooled to 0 ° C and 5 mL of methanol and 5 mL of saturated NH ₄ Cl were added. The mixture was poured into 150 ml of water and extracted with diethyl ether. The combined extracts were washed with water and brine, dried over MgSO ₄ , filtered, and concentrated to an oil (0.403 g). Molecular Weight 131.57, MS (m / e) 130/131 (M ⁺ ).

Postupem podle přípravy 68 se připraví sloučeniny podle příprav 69 až 71, ale 5-chlorfuran-2-karbaldehydoxim se nahradí odpovídajícím oximem. Doba trvání reakce je mezi 30 minutami a 24 hodinami.Following the procedure of Preparation 68, the compounds of Preparations 69-71 were prepared, but the 5-chlorofuran-2-carbaldehyde oxime was replaced with the corresponding oxime. The duration of the reaction is between 30 minutes and 24 hours.

Příprava 69Preparation 69

C-(5-methylfuran-2-yl)-methylamin Molekulová hmotnost 111,16, MS (m/e) 111 (M⁺) .C- (5-methylfuran-2-yl) -methylamine Molecular Weight 111.16, MS (m / e) 111 (M ⁺ ).

Příprava 70 • · ·· » » ···· ···· * * * ...Preparation 70 • · ··· »» ··········

• ···· ···» φ · · · · ···»·♦ • φ · · · · « · · ·• · · · · φ · φ · φ · φ · φ · φ

- 9 6^- ·♦······ * · ·· · * ··- 9 6 ^- ♦ ······ * · ·· · * ··

C-(4-chlorthiofen-2-yl)-methylamin Molekulová hmotnost 147,64.C- (4-chlorothiophen-2-yl) -methylamine Molecular Weight 147.64.

Příprava 71Preparation 71

C-thiazol-2-yl-methylamin Molekulová hmotnost 114,19.C-thiazol-2-yl-methylamine MW 114.19.

Příprava 72Preparation 72

5-chlorfuran-2-karbaldehydoxim5-chlorofuran-2-carbaldehyde oxime

K roztoku 5-chlorfuran-2-karbaldehydu (1,3 g, 9,96 mmol) a NaOAc (1,8 g, 21,9 mmol) v methylenchloridu (30 ml) a vodě (30 ml) se přidá NH₂OH.HC1 (0,761 g, 10,96 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se naleje do 150 ml vody a extrahuje se diethyletherem. Spojené extrakty se promyji vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se, čímž se získá pevná látka (1,38 g) . Molekulová hmotnost 145,55, MS (m/e) 145/147 (M⁺) .To a solution of 5-chlorofuran-2-carbaldehyde (1.3 g, 9.96 mmol) and NaOAc (1.8 g, 21.9 mmol) in methylene chloride (30 mL) and water (30 mL) was added NH ₂ OH HCl (0.761 g, 10.96 mmol) and stirred at room temperature overnight. The mixture was poured into 150 ml of water and extracted with diethyl ether. The combined extracts were washed with water and brine, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give a solid (1.38 g). MW 145.55, MS (m / e) 145/147 (M ^& lt ^{; +} & gt ^; ).

Postupem podle přípravy 72 se připraví sloučeniny podle příprav 73 až 75, ale 5-chlorfuran-2-karbaldehyd se nahradí odpovídajícím aldehydem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.Preparation 72 was prepared to prepare compounds 73-75, but 5-chlorofuran-2-carbaldehyde was replaced with the corresponding aldehyde. The duration of the reaction is between 1 and 24 hours.

Příprava 73Preparation 73

5-methylfuran-2-karbaldehydoxim5-methylfuran-2-carbaldehyde oxime

Směs E/Z isomerů, molekulová hmotnost 125,11, NMR (CDC1₃) d 2,32 (3H, s) , 6,03 (1H, d) , 6,12 (1H, d) , 6,0 (2H, s), 6,48 (1H, d), 7,22 (1H, d), 7,42 (1H, s), 7,91 (1H, s).Mixture of E / Z isomers, MW 125.11, NMR (CDC1 ₃₎ d 2.32 (3H, s), 6.03 (1H, d), 6.12 (1H, d), 6.0 (2H s, 6.48 (1H, d), 7.22 (1H, d), 7.42 (1H, s), 7.91 (1H, s).

Příprava 74Preparation 74

4-chlorthiofen-2-karbaldehydoxim Molekulová hmotnost 161,62.4-chlorothiophene-2-carbaldehyde oxime MW 161.62.

Příprava 75Preparation 75

Thiazol-2-karbaldehydoxim • ·Thiazole-2-carbaldehyde oxime • ·

Molekulová hmotnost 128,17.Molecular Weight 128,17.

Příprava 76Preparation 76

5-chlorfuran-2-karbaldehyd5-chlorofuran-2-carbaldehyde

Roztok 5-nitrofuran-2-karbalde'hydu (14,1 g) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (60 ml) se destiluje s vodní parou, až se získá -150 ml kapaliny. Směs se naleje do 150 ml vody a extrahuje se diethyletherem. Spojené extrakty se promyji nasyceným roztokem NaHCO₃, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se na olej , který se čistí rychlou chromatografii na silikagelu za použití 20 % ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla, čímž se získá bílá pevná látka (1,3 g). Molekulová hmotnost 130,53, MS (m/e) 129/131 (M⁺ + l) .A solution of 5-nitrofuran-2-carbaldehyde (14.1 g) in concentrated hydrochloric acid (60 ml) was distilled with water vapor until -150 ml of liquid was obtained. The mixture was poured into 150 ml of water and extracted with diethyl ether. The combined extracts were washed with saturated NaHCO ₃ solution, water and brine, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to an oil which was purified by flash chromatography on silica gel using 20% ethyl acetate in hexane as eluent to afford white solid (1.3 g). Molecular Weight 130.53, MS (m / e) 129/131 (M ⁺ +1).

Příprava 77Preparation 77

2,4,6 -trifluorbenzylamin2,4,6-Trifluorobenzylamine

Roztok 2-brommethyl-1,3,5-trifluorbenzenu (2,0 g, 8,9 mmol) a HMTA (3,1 g, 22,2 mmol) v chloroformu (35 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Vzniklá sraženina se isoluje filtrací a vyjme se do methanolu (10 ml), vody (5 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (5 ml) a zahřívá se k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Směs se naleje do 200 ml vody a promyje se diethyletherem. Vodná fáze se zalkalisuje 5 N hydroxidem sodným a extrahuje se diethyletherem. Spojené extrakty se promyji vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se na olej, který stáním ztuhne (1,32 g) . Molekulová hmotnost 161,14, MS (m/e) 145 (M⁺-NH₂) .A solution of 2-bromomethyl-1,3,5-trifluorobenzene (2.0 g, 8.9 mmol) and HMTA (3.1 g, 22.2 mmol) in chloroform (35 mL) was heated at reflux for 1 h. for 18 hours. The resulting precipitate was collected by filtration and taken up in methanol (10 mL), water (5 mL), and concentrated hydrochloric acid (5 mL) and heated at reflux for 4 hours. The mixture was poured into 200 ml of water and washed with diethyl ether. The aqueous phase was made alkaline with 5 N sodium hydroxide and extracted with diethyl ether. The combined extracts were washed with water and brine, dried over MgSO ₄ , filtered, and concentrated to an oil which solidified on standing (1.32 g). MW 161.14, MS (m / e) 145 (M ⁺ -NH ₂ ).

Postupem podle přípravy 77 se připraví sloučeniny podle příprav 78 až 79, ale 2-brommethyl-1,3,5-trifluorbenzen se nahradí odpovídajícím halogenidem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.The compound of Preparation 78-79 was prepared according to Preparation 77, but the 2-bromomethyl-1,3,5-trifluorobenzene was replaced with the corresponding halide. The duration of the reaction is between 1 and 24 hours.

• w • » » • 9 « t · ♦ « · *··• w • »» • 9

-98- ·» ·· ·· ··-98- · »·· ·· ··

Příprava 78Preparation 78

C-(5-chlorthiofen-2-yl)-methylamin Molekulová hmotnost 147,64, MS (m/e) 147 (M⁺) .C- (5-chlorothiophen-2-yl) -methylamine Molecular Weight 147.64, MS (m / e) 147 (M ⁺ ).

Příprava 79Preparation

C-(3,5-dichlorthiofen-2-yl)-methylamin Molekulová hmotnost 182,08, MS (m/e) 181-186 (M⁺) .C- (3,5-dichlorothiophen-2-yl) -methylamine Molecular Weight 182.08, MS (m / e) 181-186 (M ⁺ ).

Příprava 80Preparation 80

C-(3,4-dichlorthiofen-2-yl)-methylaminC- (3,4-Dichlorothiophen-2-yl) -methylamine

K roztoku amidu 3,4-dichlorthiofen-2-karboxylové kyseliny (0,64 0 g, 3,3 mmol) v tetrahydrof uranu (20 ml) se přidává po kapkách 1,0 M lithiumaluminiumhydrid (7 ml, 7 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Směs se ochladí na 0 °C a přidávají se po kapkách 3 ml methanolu a 5 ml nasyceného NH₄C1. Směs se naleje do 100 ml vody a extrahuje se diethyletherem. Směs se potom přefiltruje přes Celit. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se na olej, který se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 5 % methanolu v methylenchloridu jako elučního činidla, čímž se získá olej (0,335 g). Molekulová hmotnost 182,08, ^LH NMR (CDC1₃) d 4,01 (2H, s) , 7,09 (1H, s) .To a solution of 3,4-dichlorothiophene-2-carboxylic acid amide (0.640 g, 3.3 mmol) in tetrahydrofuran (20 mL) was added dropwise 1.0 M lithium aluminum hydride (7 mL, 7 mmol) and the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was cooled to 0 ° C and 3 mL of methanol and 5 mL of saturated NH ₄ Cl were added dropwise. The mixture was poured into 100 ml of water and extracted with diethyl ether. The mixture was then filtered through Celite. The combined extracts were washed with water and brine, dried over MgSO ₄ , filtered, and concentrated to an oil which was purified by flash chromatography on silica gel using 5% methanol in methylene chloride as eluent to give an oil (0.335 g) . MW 182.08; ^L 1 HNMR (CDCl ₃₎ d 4.01 (2H, s), 7.09 (1H, s).

Postupem podle přípravy 80 se připraví sloučeniny podle příprav 81 až 88, ale amid 3,4-dichlorthiofen-2-karboxylové kyseliny se nahradí odpovídajícím amidem. Doba trvání reakce je mezi 30 minutami a 24 hodinami.Following the procedure of Preparation 80, the compounds of Preparations 81-88 were prepared, but the 3,4-dichlorothiophene-2-carboxylic acid amide was replaced with the corresponding amide. The duration of the reaction is between 30 minutes and 24 hours.

Příprava 81Preparation 81

C-(3-chlorthiofen-2-yl)-methylamin Molekulová hmotnost 147,64, NMR (CDC1₃) d 3,99 (2H, s), 6,86 (1H, d), 7,16 (1H, d).C- (3-chloro-thiophen-2-yl) -methylamine MW 147.64; NMR (CDC1 ₃₎ d 3.99 (2H, s), 6.86 (1H, d), 7.16 (1H, d ).

Příprava 82 * ·» · * l « · » · Ir · · * “ ( * ♦ · · * « » · · W » » r * ·♦···« 'Preparation 82 Ir Ir Ir Ir Ir Ir Ir Ir Ir Ir Ir W W Ir W W W W W W W W Ir Ir

-99^- ···· »··· ·» ·* *· *·-99 ^- ···· · ··· · »

C-benzo[b]thiofen-2-ylmethylamin Molekulová hmotnost 163,26, MS (m/e) 163 (M⁺) .C-benzo [b] thiophen-2-ylmethylamine Molecular Weight 163.26, MS (m / e) 163 (M ⁺ ).

Příprava 83Preparation 83

C-(5-trifluormethylthiofen-2-yl)-methylamin Molekulová hmotnost 181,20, MS (m/e) 181 (M⁺) .C- (5-trifluoromethylthiophen-2-yl) -methylamine Molecular Weight 181.20, MS (m / e) 181 (M ⁺ ).

Příprava 84Preparation 84

2-(5-aminomethylthiofen-2-yl)-propan-2-ol Molekulová hmotnost 171,29.2- (5-Aminomethylthiophen-2-yl) -propan-2-ol Molecular Weight 171.29.

Příprava 85Preparation 85

2-(5-aminomethyl-3-chlorthiofen-2-yl)-propan-2-ol Molekulová hmotnost 205,73, ³Η NMR (CDC1₃) d 1,69 (6H, s), 3,92 (2H, s), 6,69 (1H, s).2- (5-Aminomethyl-3-chloro-thiophen-2-yl) -propan-2-ol Molecular Weight 205.73, ³ H NMR (CDCl ₃ ) d 1.69 (6H, s), 3.92 (2H, s), 6.69 (1H, s).

Příprava 86Preparation 86

2- (5-aminomethylfuran-2-yl)-propan-2-ol2- (5-Aminomethyl-furan-2-yl) -propan-2-ol

Molekulová hmotnost 155,22, ^XH NMR (CDC1₃) d 1,56 (6H, s), 3,77 (2H, s), 6,02 (1H, d), 6,06 (1H, d).MW 155.22, ^X 1 HNMR (CDCl ₃₎ d 1.56 (6H, s), 3.77 (2H, s), 6.02 (1H, d), 6.06 (1H, d).

Příprava 87Preparation 87

3- (5-aminomethylthiofen-2-yl)-pentan-3-ol3- (5-Aminomethyl-thiophen-2-yl) -pentan-3-ol

Molekulová hmotnost 199,35, H NMR (CDC1₃) d 0,85 (6H, t), 1,82 (4H, q), 3,97 (2H, s), 6,67 (1H, d), 6,73 (1H, d).Molecular Weight 199,35, 1 H NMR (CDCl ₃ ) d 0.85 (6H, t), 1.82 (4H, q), 3.97 (2H, s), 6.67 (1H, d), 6 73 (1 H, d).

Příprava 88Preparation 88

2-(5-aminomethyl-4-chlorthiofen-2-yl)-propan-2-ol Molekulová hmotnost 205,73, ^XH NMR (CDC1₃) d 1,60 (6H, s), 3,92 (2H, s), 6,71 (1H, s).2- (5-aminomethyl-4-chloro-thiophen-2-yl) -propan-2-ol MW 205.73, ^X 1 HNMR (CDCl ₃₎ d 1.60 (6H, s), 3.92 (2H, s), 6.71 (1 H, s).

Příprava 89Preparation 89

Amid 3,4-dichlorthiofen-2-karboxylové kyseliny • · · « • · ···· ♦ · · ···* • · ·· · «.*·« • · ···· *···3,4-Dichloro-thiophene-2-carboxylic acid amide · «· · ♦... ♦ 3,4 3,4 3,4 3,4

-100- ........ .. .· .. ..-100- ........ ... · .. ..

K míchané suspensi 3,4-dichlorthiofen-2-karboxylové kyseliny (1,0 g, 5,08 mmol) v methylenchloridu (20 ml) a dimethylformamidu (0,2 ml) se přidá thionylchlorid (1,9 ml,To a stirred suspension of 3,4-dichlorothiophene-2-carboxylic acid (1.0 g, 5.08 mmol) in methylene chloride (20 mL) and dimethylformamide (0.2 mL) was added thionyl chloride (1.9 mL,

25,3 mmol) a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Směs se zahustí, čímž se získá olej. Ten se vyjme do methylenchloridu (15 ml) , ochladí se na 0 °C a po dobu 5 minut se probublává plynný NH₃ a potom se míchá po dobu 20 minut. Směs se zředí methylenchloridem (150 ml), promyje se vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltruje se a zahustí se, čímž se získá pevná látka, která se čistí rychlou chromatografii na silikagelu za použití 2,5 % methanolu v methylenchloridu jako elučního činidla, čímž se získá pevná látka, která se rozmělní v methylenchloridu za vzniku bílé pevné látky (0,475 g) . Molekulová hmotnost 196,06,25.3 mmol) and the mixture was heated to reflux for 3 hours. The mixture was concentrated to give an oil. This was taken up in methylene chloride (15 mL), cooled to 0 ° C and NH ₃ gas was bubbled through for 5 minutes and then stirred for 20 minutes. The mixture was diluted with methylene chloride (150 mL), washed with water and brine, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give a solid which was purified by flash chromatography on silica gel using 2.5% methanol in methanol. methylene chloride as eluent to give a solid which was triturated in methylene chloride to give a white solid (0.475 g). Molecular Weight 196,06,

MS (m/e) 195/197 (M⁺) .MS (m / e) 195/197 (M ^& lt ^{; +} & gt ^; ).

Postupem podle přípravy 89 se připraví sloučeniny podle příprav 90 až 92, ale 3,4-dichlorthiofen-2-karboxylová kyselina se nahradí odpovídající kyselinou. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.The compound of Preparation 90-92 was prepared according to Preparation 89, but the 3,4-dichlorothiophene-2-carboxylic acid was replaced with the corresponding acid. The duration of the reaction is between 1 and 24 hours.

Příprava 90Preparation 90

Amid 3-chlorthiofen-2-karboxylové kyseliny Molekulová hmotnost 161, MS (m/e) 161/163 (M⁺) .3-Chlorothiophene-2-carboxylic acid amide MW 161, MS (m / e) 161/163 (M ⁺ ).

Příprava 91Preparation 91

Amid 5-trifluormethylthiofen-2-karboxylové kyseliny Molekulová hmotnost 195,18, MS (m/e) 196 (M⁺+l).5-Trifluoromethylthiophene-2-carboxylic acid amide Molecular Weight 195.18, MS (m / e) 196 (M ⁺ +1).

Příprava 92Preparation 92

Amid 5-(1-hydroxy-l-methylethyl)-furan-2-karboxylové kyseliny5- (1-Hydroxy-1-methylethyl) -furan-2-carboxylic acid amide

Molekulová hmotnost 169,18, H NMR (DMSO-d⁶) d 1,40 (6H, s) ,Molecular Weight 169,18, 1 H NMR (DMSO-d ⁶ ) d 1.40 (6H, s),

5,20 (1H, d), 6,26 (1H, d), 6,93 (1H, d), 7,24 (1H, široký s),5.20 (1H, d), 6.26 (1H, d), 6.93 (1H, d), 7.24 (1H, broad s),

7,58 (1H, široký s).7.58 (1H, broad s).

• ·• ·

-101• · · · · ········ ··-101 • · · · · ··········

Příprava 93Preparation 93

-(2,2,2-trifluorethoxy)-benzylamin- (2,2,2-trifluoroethoxy) -benzylamine

K roztoku 4 -(2,2,2-trifluorethoxy)-benzonitrilu (0,5 g, 2,48 mmol) v tetrahydrof uranu (10 ml) se přidá 1,0 M lithiumaluminiumhydrid (6,2 ml, 6,2 mmol) a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 0 minut. Směs se ochladí na 0 °C a po kapkách se přidává 5 ml methanolu a zředí se nasyceným NH₄C1 (50 ml) . Směs se extrahuje diethyletherem. Spojené extrakty se promyji roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂SO₄, přefiltrují se a zahustí se na olej, který se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 5 % methanolu v methylenchloridu jako elučního činidla, čímž se získá olej (0,230 g) . Molekulová hmotnost 205,18, MS (m/e) 206 (M⁺+l) .To a solution of 4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -benzonitrile (0.5 g, 2.48 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL) was added 1.0 M lithium aluminum hydride (6.2 mL, 6.2 mmol). ) and the mixture was heated to reflux for 40 minutes. The mixture was cooled to 0 ° C and 5 mL of methanol was added dropwise and diluted with saturated NH ₄ Cl (50 mL). The mixture was extracted with diethyl ether. The combined extracts were washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to an oil which was purified by flash chromatography on silica gel using 5% methanol in methylene chloride as eluent to give an oil (0.230 g) . Molecular Weight 205.18, MS (m / e) 206 (M ⁺ +1).

Postupem podle přípravy 93 se připraví sloučeniny podle příprav 94 až 106, ale 4-(2,2,2-trifluorethoxy)-benzonitril se nahradí odpovídajícím nitrilem. Doba trvání reakce je mezi 30 minutami a 24 hodinami.The compound of Preparation 94-106 was prepared according to the procedure of Preparation 93 but replaced with the corresponding nitrile 4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -benzonitrile. The duration of the reaction is between 30 minutes and 24 hours.

Příprava 94Preparation 94

4- difluormethoxybenzylamin4-difluoromethoxybenzylamine

Molekulová hmotnost 173,18, ¹H NMR (CDC1₃) d 3,85 (2H, s), 6,48 (1H, t), 7,09 (2H, m), 7,30 (2H, m).MW 173.18, ¹ H NMR (CDCl ₃ ) d 3.85 (2H, s), 6.48 (1H, t), 7.09 (2H, m), 7.30 (2H, m).

Příprava 95Preparation

C-(1H-indol-5-yl)-methylamin Molekulová hmotnost 146,21, MS (m/e) 146 (M⁺) .C- (1H-indol-5-yl) -methylamine Molecular Weight 146.21, MS (m / e) 146 (M ⁺ ).

Příprava 96Preparation 96

5- fluorthiofen-2-(2-methylamin)5-Fluorothiophene-2- (2-methylamine)

H NMR (CDC1₃) d 6,47 (m, 1H), 6,26 (m, 1H), 3,91 (m, 2H, GC-MS (m/e, %) 131 (M⁺, 100) .1 H NMR (CDCl ₃ ) d 6.47 (m, 1H), 6.26 (m, 1H), 3.91 (m, 2H, GC-MS (m / e,%)) 131 (M ⁺ , 100) .

Příprava 97 • · • · · ·Preparation 97 • • • · · ·

-102- ........ ·· .. ·.-102- ........ ·· .. ·.

4-aminomethyl-2,6-diterc.butylfenol Molekulová hmotnost 235, MS (m/e) 235 (M⁺) .4-Aminomethyl-2,6-di-tert-butylphenol Molecular Weight 235, MS (m / e) 235 (M ⁺ ).

Příprava 98Preparation 98

2,3-difluorbenzylamin Molekulová hmotnost 143,14.2,3-difluorobenzylamine Molecular Weight 143,14.

Příprava 99Preparation 99

2-(4-aminomethyl-2-chlorfenyl)-propan-2-ol Molekulová hmotnost 199,70, MS (m/e) 199/201 (M⁺) .2- (4-Aminomethyl-2-chloro-phenyl) -propan-2-ol Molecular Weight 199.70, MS (m / e) 199/201 (M ⁺ ).

Příprava 100Preparation 100

2-(4-aminomethyl-3-chlorfenyl)-propan-2-ol Molekulová hmotnost 199,70, MS (m/e) 198/200 (M⁺+l). ¹H NMR (CDC1₃) d 1,54 (6H, s) , 3,89 (2H, s) , 7,31 (2H, m) , 7,48 (1H,2- (4-Aminomethyl-3-chlorophenyl) -propan-2-ol Molecular Weight 199.70, MS (m / e) 198/200 (M ⁺ +1). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) d 1.54 (6H, s), 3.89 (2H, s), 7.31 (2H, m), 7.48 (1H,

d) .d).

Příprava 101Preparation 101

1-(4-aminomethylfenyl)-cyklobutanol Molekulová hmotnost 177,27, MS (m/e, %) 177 (M⁺, 3), 160 (45),1- (4-Aminomethylphenyl) -cyclobutanol MW 177.27, MS (m / e,%) 177 (M ⁺ , 3), 160 (45),

148 (100) .148 (100).

Příprava 102Preparation

1-(4-aminomethylfenyl)-prop-2-in-l-ol Molekulová hmotnost 161,22, MS (m/e, %) 160 (M⁺, 15), 115 (20), 106 (100).1- (4-aminomethylphenyl) -prop-2-yn-1-ol Molecular Weight 161.22, MS (m / e,%) 160 (M ^& lt ^{; +} & gt ^; , 15), 115 (20), 106 (100).

Příprava 103Preparation 103

-(2-methyl- [1,3]dioxolan-2-yl)-benzylamin Molekulová hmotnost 193,248, MS (m/e) 178 (M⁺-NH₃) .- (2-methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) -benzylamine Molecular Weight 193,248, MS (m / e) 178 (M ⁺ -NH ₃ ).

Příprava 104Preparation 104

C-(1-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-methylamin Molekulová hmotnost 171,241, MS (m/e) 172 (M⁺+l).C- (1-dioxaspiro [4.5] dec-8-yl) -methylamine Molecular Weight 171,241, MS (m / e) 172 (M ⁺ +1).

• · · ·• · · ·

-10 3“ ········ ·· ·· ··-10 3 “········ ·· ·· ··

Příprava 105Preparation 105

1- (4-aminomethylfenyl)-ethanol1- (4-Aminomethylphenyl) -ethanol

Molekulová hmotnost 151,21, MS (m/e) 152 (M⁺+l).Molecular Weight 151,21, MS (m / e) 152 (M ⁺ +1).

Příprava 106Preparation

2- (4-aminomethyl-3-fluorfenyl)-propan-2-ol ^:Η NMR (CDC1₃) d 1,54 (6H, s) , 3,89 (2H, s) , 7,30 (2H, m) , 7,48 (1H, s) .2- (4-aminomethyl-3-fluorophenyl) -propan-2-ol ^{: 1} H NMR (CDCl ₃ ) d 1.54 (6H, s), 3.89 (2H, s), 7.30 (2H, m) 7.48 (1H, s).

Příprava 107Preparation 107

4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzonitril4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -benzonitrile

K míchanému roztoku 4-kyanacetofenonu (49,5 g, 0,34 mol) v bezvodém tetrahydrofuranu (400 ml) se při teplotě -78 °C přidává po kapkách 3,0 M methylmagnasiumchlorid (150 ml, 0,45 mol) . Směs se nechá pomalu ohřát na 0 °C během 3,5 hodin a potom se po kapkách přidává methanol (80 ml) . Směs se naleje do vody (1000 ml) a okyselí se na pH~3 kyselinou oxalovou a potom se extrahuje ethylacetátem (2 x 500 ml) . Organické extrakty se spojí a promyj í se vodou (2 x 100 ml), roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší se (MgSO₄) , načež se zahustí na bílý zbytek. Rychlou chromatografií na silikagelu se elucí 20 % ethylacetátu v hexanech získá 13,5 g čirého oleje, který stáním ztuhne. Teplota tání 45 až 47 °C.To a stirred solution of 4-cyanacetophenone (49.5 g, 0.34 mol) in anhydrous tetrahydrofuran (400 mL) at -78 ° C was added dropwise 3.0 M methylmagnasium chloride (150 mL, 0.45 mol). The mixture was allowed to warm slowly to 0 ° C over 3.5 hours and then methanol (80 mL) was added dropwise. The mixture was poured into water (1000 mL) and acidified to pH ~ 3 with oxalic acid and then extracted with ethyl acetate (2 x 500 mL). The organic extracts were combined and washed with water (2 x 100 mL), brine (100 mL), dried (MgSO ₄ ) and concentrated to a white residue. Flash chromatography on silica gel, eluting with 20% ethyl acetate in hexanes, gave 13.5 g of a clear oil which solidified on standing. Melting point 45-47 ° C.

Příprava 108Preparation 108

4-(2,2,2-trifluorethoxy)-benzonitril4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -benzonitrile

K roztoku 4-kyanfenolu (5,0 g, 42,0 mmol) v HMPT (40 ml) se přidá hydrid sodný (1,68 g, 42,0 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 minut. Injekční stříkačkou se přidá 2,2,2-trifluorethylmethansulfonát (8,98 g, 50,4 mmol) a směs se míchá při teplotě 140 °C přes noc. Potom se směs ochladí na teplotu místnosti, zředí se 300 ml ledové vody a 50 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se diethyletherem. Spojené extrakty se promyjí vodou, 1 N hydroxidem sodným a • ·To a solution of 4-cyanophenol (5.0 g, 42.0 mmol) in HMPT (40 mL) was added sodium hydride (1.68 g, 42.0 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. 2,2,2-Trifluoroethyl methanesulfonate (8.98 g, 50.4 mmol) was added via syringe and the mixture was stirred at 140 ° C overnight. The mixture was then cooled to room temperature, diluted with 300 mL of ice water and 50 mL of 2 N hydrochloric acid and extracted with diethyl ether. The combined extracts were washed with water, 1 N sodium hydroxide and

-104- ·· ·· · roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂SO₄, přefiltrují se a zahustí se na olej, který se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 25 % diethyletheru v hexanu jako elučního činidla, čímž se získá olej (2,68 g) . Synthesis 727 (1980) .Sodium chloride, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to an oil which was purified by flash chromatography on silica gel using 25% diethyl ether in hexane as eluent to give an oil (2.68 g). Synthesis 727 (1980).

Příprava 109Preparation 109

1-(5-chlorthiofen-2-yl)-ethylamin1- (5-chloro-thiophen-2-yl) -ethylamine

Roztok 1-(5-chlorthiofen-2-yl)-ethanonu (5,0 g, 31,0 mmol) ve formamidu (5 ml, 150,0 mmol) se míchá při teplotě 160 °C po dobu 18 hodin. Směs se naleje do 200 ml vody a extrahuje se diethyletherem. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se na olej, který se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 20 % ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla, čímž se získá olej. Tento olej se vyjme do 26 ml 6 N NaOH, 2 0 ml methanolu a 5 ml tetrahydrof uranu a zahřívá se k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Směs se naleje do 200 ml vody a extrahuje se diethyletherem. Spojené extrakty se zahustí, čímž se získá tmavý olej (2,3 g). Molekulová hmotnost 161,67, MS (m/e) 161 (M⁺) .A solution of 1- (5-chlorothiophen-2-yl) -ethanone (5.0 g, 31.0 mmol) in formamide (5 mL, 150.0 mmol) was stirred at 160 ° C for 18 h. The mixture was poured into 200 ml of water and extracted with diethyl ether. The combined extracts were washed with water and brine, dried over MgSO ₄ , filtered, and concentrated to an oil which was purified by flash chromatography on silica gel eluting with 20% ethyl acetate in hexane to give an oil. This oil is taken up in 26 ml of 6 N NaOH, 20 ml of methanol and 5 ml of tetrahydrofuran and heated at reflux for 3 hours. The mixture was poured into 200 ml of water and extracted with diethyl ether. The combined extracts were concentrated to give a dark oil (2.3 g). MW 161.67; MS (m / e) 161 (M ^& lt ^{; +} & gt ^; ).

Postupem podle přípravy 109 se připraví sloučeniny podle příprav 110 až 111, ale 1-(5-chlorthiofen-2-yl)-ethanon se nahradí odpovídajícím aldehydem nebo ketonem. Doba reakce je mezi 30 minutami a 24 hodinami.Preparation 109 was prepared to prepare compounds 110-111, but 1- (5-chlorothiophen-2-yl) -ethanone was replaced with the corresponding aldehyde or ketone. The reaction time is between 30 minutes and 24 hours.

Příprava 110Preparation 110

C-(5-methylthiofen-2-yl)-methylamin Molekulová hmotnost 127,23, MS (m/e) 127 (M⁺) .C- (5-methylthiophen-2-yl) -methylamine Molecular Weight 127.23, MS (m / e) 127 (M ⁺ ).

Příprava 111Preparation 111

C-(3-methylthiofen-2-yl)-methylamin Molekulová hmotnost 127,23, MS (m/e) 127 (M⁺) .C- (3-methylthiophen-2-yl) -methylamine Molecular Weight 127.23, MS (m / e) 127 (M ⁺ ).

-105--105-

Příprava 112Preparation 112

5-aminomethyl-1,3-dihydroindol-2-on5-Aminomethyl-1,3-dihydroindol-2-one

K roztoku 2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-karbonitrilu (1,3 g) v methanolu (30 ml) se přidá 10% PtO₂ (0,200 g) . Směs se třepe za tlaku 303,4 kPa vodíku přes noc. Katalysátor se odstraní filtrací a směs se vysuší nad Na₂SO₄. Roztok se zahustí, čímž se získá žlutá pevná látka (1,1 g) . Molekulová hmotnost 162, MS (m/e) 162 (M⁺) .To a solution of 2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-carbonitrile (1.3 g) in methanol (30 mL) was added 10% PtO ₂ (0.200 g). The mixture was shaken under 50 psi of hydrogen overnight. The catalyst was removed by filtration and the mixture was dried over Na ₂ SO ₄ . The solution was concentrated to give a yellow solid (1.1 g). Molecular Weight 162, MS (m / e) 162 (M ^& lt ^{; +} & gt ^; ).

Příprava 113Preparation 113

2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-karbonitril2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-carbonitrile

Roztok 3,3-dibrom-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-karbonitrilu (10,5 g, 33,3 mmol) a zinkového prachu (22,0 g, 338,5 mmol) v kyselině octové (250 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 45 minut. Směs se přefiltruje přes Celit a zahustí se k suchu. Vzniklý olej se zředí 300 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí 1 N hydroxidem sodným a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se, čímž se získá bílá pevná látka (1,9 g). Molekulová hmotnost 158.A solution of 3,3-dibromo-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-carbonitrile (10.5 g, 33.3 mmol) and zinc dust (22.0 g, 338.5 mmol) in acetic acid (250 mL) was stirred at room temperature for 45 minutes. The mixture was filtered through Celite and concentrated to dryness. The resulting oil was diluted with 300 mL of water and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were washed with 1 N sodium hydroxide and brine, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give a white solid (1.9 g). Molecular Weight 158.

Příprava 114Preparation 114

3,3-dibrom-2-oxo-2,3 -dihydro-1H-indol-5-karbonitril3,3-dibromo-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-carbonitrile

K roztoku 1H-indol-5-karbonitrilu (5,0 g, 35,2 mmol) v terč.butanolu (300 ml) se během 10 minut přidá pyridiniumbromid-perbromid (37,5 g, 105,6 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Směs se zahustí na oranžový olej. Vzniklý olej se zředí 500 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂S0₄, přefiltrují se a zahustí se, čímž se získá žlutá pevná látka (10,37 g). Molekulová hmotnost 315,95, MS (m/e) 316 (M⁺+l).To a solution of 1H-indole-5-carbonitrile (5.0 g, 35.2 mmol) in tert-butanol (300 mL) was added pyridinium bromide perbromide (37.5 g, 105.6 mmol) over 10 min. Stir at room temperature for 2 hours. The mixture was concentrated to an orange oil. The resulting oil was diluted with 500 mL of water and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were washed with water and brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give a yellow solid (10.37 g). Molecular Weight 315.95, MS (m / e) 316 (M ⁺ +1).

Příprava 115 • · • · · · ·· · »··· • · ·· · ····Preparations 115 · · · · ··· · ··· · ···

6-amino-3H-benzoxazol-2-on6-amino-3H-benzoxazol-2-one

Roztok 6-nitro-3H-benzoxazol-2-onu (8,4 g, 46,0 mmol) a cínu (16,0 g) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (100 ml) se míchá při teplotě 60 °C po dobu 2 hodin. Směs se zředí vodou, zalkalisuje se na pH 12 a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se vysuší nad Na₂SO₄, přefiltrují se a zahustí se, čímž se získá oranžová pevná látka (2,45 g) . Molekulová hmotnost 150, MS (m/e) 151 (M⁺+l).A solution of 6-nitro-3H-benzoxazol-2-one (8.4 g, 46.0 mmol) and tin (16.0 g) in concentrated hydrochloric acid (100 mL) was stirred at 60 ° C for 2 hours . The mixture was diluted with water, basified to pH 12 and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give an orange solid (2.45 g). Molecular Weight 150, MS (m / e) 151 (M @ ⁺ +1).

Příprava 116Preparation 116

6-nitro-3H-benzoxazol-2-on6-nitro-3 H -benzoxazol-2-one

Roztok 3H-benzoxazol-2-onu (10,0 g) v koncentrované HN0₃(100 ml) se míchá při teplotě 40 °C. Vytvoří se sraženina a reakční teplota stoupne. Směs se ochladí pod 50 °C v ledové lázni. Směs se zředí ledovou vodou a sraženina se isoluje filtrací. Produkt se promyje vodou, čímž se získá bílá pevná látka (8,4 g). Teplota tání 239 až 241 °C.A solution of 3H-benzoxazol-2-one (10.0 g) in concentrated HNO ₃ (100 mL) was stirred at 40 ° C. A precipitate formed and the reaction temperature rose. The mixture was cooled below 50 ° C in an ice bath. The mixture was diluted with ice water and the precipitate collected by filtration. The product was washed with water to give a white solid (8.4 g). Mp 239-241 ° C.

Příprava 117Preparation 117

Ethylester 5-aminomethyl-lH-indol-2-karboxylové kyseliny5-Aminomethyl-1H-indole-2-carboxylic acid ethyl ester

Roztok ethylesteru 5-kyan-lH-indol-2-karboxylové kyseliny (1,8 g, 8,4 mmol) a Bu₄N⁺BH₃“ v methylenchloridu (80 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Směs se zahustí na hnědý olej, který se rozpustí v 10% kyselině chlorovodíkové (50 ml) a zahřívá se k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Směs se extrahuje ethylacetátem (odstraní se) a pH se neutralisuje. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se vysuší nad Na₂SO₄, přefiltrují se a zahustí se, čímž se získá pevná látka (0,920 g) . Molekulová hmotnost 218,258, MS (m/e) 218 (M⁺) .A solution of 5-cyano-1H-indole-2-carboxylic acid ethyl ester (1.8 g, 8.4 mmol) and Bu ₄ N ⁺ BH ₃ "in methylene chloride (80 mL) was heated at reflux for 4 hours. . The mixture was concentrated to a brown oil, which was dissolved in 10% hydrochloric acid (50 mL) and heated to reflux for 1 hour. The mixture was extracted with ethyl acetate (removed) and the pH was neutralized. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The combined extracts were dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give a solid (0.920 g). Molecular Weight 218,258, MS (m / e) 218 (M ⁺ ).

Příprava 118Preparation 118

3,5-diterc.butyl-4-hydroxybenzonitril • · • ·3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzonitrile

Roztok 3,5-diterc.butyl-4-hydroxybenzaldehydoximu (3,0 g, 8,4 mmol) v acetanhydridu (6 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na 0 °C a přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje methylenchloridem. Spojené extrakty se promyjí nasyceným NaHCO₃, vysuší se nad Na₂SO₄, přefiltrují se a zahustí se, čímž vznikne pevná látka. Ta se rozpustí v diethyletheru a extrahuje se 1 N hydroxidem sodným, potom se okyselí na pH 1 a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se vysuší a zahustí se, čímž vznikne žlutá pevná látka, která se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se získají bílé krystaly (1,05 g) . Molekulová hmotnost 231, MS (m/e) 249 (M⁺ + NH₄ ⁺) .A solution of 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzaldehyde oxime (3.0 g, 8.4 mmol) in acetic anhydride (6 mL) was heated at reflux for 2 hours. The mixture was cooled to 0 ° C and saturated sodium bicarbonate solution was added. The mixture was extracted with methylene chloride. The combined extracts were washed with saturated NaHCO ₃ , dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give a solid. This was dissolved in diethyl ether and extracted with 1 N sodium hydroxide, then acidified to pH 1 and extracted with ethyl acetate. The extract was dried and concentrated to give a yellow solid, which was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give white crystals (1.05 g). Molecular Weight 231, MS (m / e) 249 (M @ ⁺ + NH4 _@ ⁺ ).

Příprava 119Preparation 119

3,5-diterc.butyl-4-hydroxybenzaldehydoxim3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzaldehyde oxime

Roztok 3,5-diterc.butyl-4-hydroxybenzaldehydu (10,0 g,A solution of 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzaldehyde (10.0 g,

42,67 mmol), NH₂OH.HC1 (14,83 g, 213,3 mmol) a 40% KOH (80 ml) v methanolu (100 ml) se míchá při teplotě místnosti přes víkend. Směs se zahustí, čímž se odstraní methanol. Vodná fáze se okyselí a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂SO₄, přefiltrují se a zahustí se, čímž se získá žlutá pevná látka (8,9 g). Teplota tání 122 až 124 °C, molekulová hmotnost 249, MS (m/e) 249 (M⁺) .42.67 mmol), NH ₂ OH.HCl (14.83 g, 213.3 mmol) and 40% KOH (80 mL) in methanol (100 mL) was stirred at room temperature over the weekend. The mixture was concentrated to remove methanol. The aqueous phase was acidified and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were washed with water and brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give a yellow solid (8.9 g). M.p. 122-124 ° C, MW 249, MS (m / e) 249 (M ⁺ ).

Postupem podle přípravy 119 se připraví sloučenina podle přípravy 120, ale 3,5-diterc.butyl-4-hydroxybenzaldehyd se nahradí odpovídajícím aldehydem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 48 hodinami.The compound of Preparation 120 was prepared according to the procedure of Preparation 119, but the 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzaldehyde was replaced with the corresponding aldehyde. The duration of the reaction is between 1 and 48 hours.

Příprava 120Preparation 120

4-hydroxy-3,5-dimethylbenzaldehydoxim Molekulová hmotnost 165, MS (m/e) 166 (M⁺+l).4-hydroxy-3,5-dimethylbenzaldehyde oxide MW 165, MS (m / e) 166 (M ⁺ +1).

Příprava 121 • ·Preparation 121 • ·

-1084-aminomethyl-2,6-dimethylfenol-1084-aminomethyl-2,6-dimethylphenol

Roztok 4-hydroxy-3,5-dimethylbenzaldehydoximu (1,0 g, 6,06 mmol) v kyselině octové (30 ml) a zinkový prach (4,0 g, 61,2 mmol) se míchají při teplotě ~60 °C po dobu 2 hodin. Směs se přefiltruje přes Celit, zalkalisuje se vodným hydroxidem amonným a extrahuje se chloroformem. Spojené extrakty se vysuší nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se, čímž se získá pěna (0,90 g) . Molekulová hmotnost 151, MS (m/e) 151 (M⁺) .A solution of 4-hydroxy-3,5-dimethylbenzaldehyde oxime (1.0 g, 6.06 mmol) in acetic acid (30 mL) and zinc dust (4.0 g, 61.2 mmol) were stirred at ~ 60 ° C. for 2 hours. The mixture was filtered through Celite, basified with aqueous ammonium hydroxide and extracted with chloroform. The combined extracts were dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give a foam (0.90 g). Molecular Weight 151, MS (m / e) 151 (M ^& lt ^{; +} & gt ^; ).

Příprava 122Preparation

1-(2-chlorfenyl)ethan-1,2-diol1- (2-chlorophenyl) ethane-1,2-diol

K intensivně míchané směsi AD-mix (1,4 g) ve vodě (5 ml) a terč.butanolu (5 ml) se při teplotě 0 °C přidá 1-chlor-2-vinylbenzen (0,140 g, 1,0 mmol) a směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 2 hodin. Ke směsi se přidá siřičitan sodný (1,5 g) a nechá se po dobu 1 hodiny ohřívat na teplotu místnosti. Směs se extrahuje methylenchloridem. Spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂SO₄, přefiltrují se a zahustí se, čímž se získá bezbarvý olej (0,190 g). Molekulová hmotnost 172,61, MS (m/e) 190 (M⁺+18) .To a vigorously stirred mixture of AD-mix (1.4 g) in water (5 mL) and tert-butanol (5 mL) at 0 ° C was added 1-chloro-2-vinylbenzene (0.140 g, 1.0 mmol). and the mixture was stirred at 0 ° C for 2 hours. Sodium sulfite (1.5 g) was added to the mixture and allowed to warm to room temperature over 1 hour. The mixture was extracted with methylene chloride. The combined extracts were washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give a colorless oil (0.190 g). Molecular Weight 172,61, MS (m / e) 190 (M ^{+ +} 18).

Příprava 123Preparation 123

Amid 4-chlor-5-(1-hydroxy-l-methylethyl)-thiofen-2-karboxylové kyseliny4-Chloro-5- (1-hydroxy-1-methylethyl) -thiophene-2-carboxylic acid amide

Roztok methylesteru 4-chlor-5-(1-hydroxy-l-methylethyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny (2,4 g) v kapalném NH₃ (20 ml) a methanolu (10 ml) se míchá při teplotě místnosti v zatavené trubici po dobu 3 dnů. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá pevná látka, která se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 5 % methanolu v methylenchloridu jako elučního činidla, čímž se získá světle hnědá pevná látka. Ta se rozmělní v diethyletheru a získá se bílá pevná látka (1,6 • · • · • « ···· · · · »*·· • · ··· ·»··A solution of 4-chloro-5- (1-hydroxy-1-methylethyl) thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (2.4 g) in liquid NH ₃ (20 mL) and methanol (10 mL) was stirred at room temperature in a sealed tube for 3 days. The solvent was evaporated to give a solid which was purified by flash chromatography on silica gel using 5% methanol in methylene chloride as eluent to give a light brown solid. This was triturated in diethyl ether to give a white solid (1.6).

g) . Molekulová hmotnost 219,71, MS (m/e) 237 (M⁺+18) 220 (M⁺+l) .g). Molecular Weight 219,71, MS (m / e) 237 (M ^{+ +} 18) 220 (M ⁺ +1).

Postupem podle přípravy 123 se připraví sloučeniny podle příprav 124 až 125, ale methylester 4-chlor-5-(1-hydroxy-lmethylethyl)-thiofen-2-karboxylové kyseliny se nahradí odpovídajícím esterem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 72 hodinami.The compound of Preparations 124 to 125 was prepared according to the procedure of Preparation 123, but the 4-chloro-5- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester was replaced with the corresponding ester. The duration of the reaction is between 1 and 72 hours.

Příprava 124Preparation 124

Amid 5-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-thiofen-2-karboxylové kyseliny5- (1-Ethyl-1-hydroxypropyl) -thiophene-2-carboxylic acid amide

Molekulová hmotnost 213,33, MS (m/e) 213 (M⁺) .Molecular Weight 213.33, MS (m / e) 213 (M ⁺ ).

Příprava 125Preparation 125

Amid 3-chlor-5-(1-hydroxy-l-methylethyl)-thiofen-2-karboxylové kyseliny3-Chloro-5- (1-hydroxy-1-methylethyl) -thiophene-2-carboxylic acid amide

Molekulová hmotnost 186,63, ^ΧΗ NMR (CDC1₃) d 1,63 (6H, s), 6,85 (1H, s) .MW 186.63, ^{Χ Η} NMR (CDC1 ₃₎ d 1.63 (6H, s), 6.85 (1H, s).

Příprava 126Preparation 126

Methylester 4-chlor-5-(1-hydroxy-l-methylethyl)-thiofen-2-karboxylové kyseliny4-Chloro-5- (1-hydroxy-1-methylethyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester

K roztoku diisopropylaminu (6 ml, 38,9 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) se při teplotě 0 °C přidává po kapkách 2,5 M nBuLi (16 ml) a směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 10 minut. Směs se ochladí na -78 °C a po kapkách se přidá 4-chlorthiofen-2-karboxylová kyselina (3,0 g, 18,5 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) a míchá se po dobu 2 0 minut, načež se přidá aceton (1,6 ml, 22,2 mmol) a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti během 1 hodiny. Směs se naleje do 200 ml vody a extrahuje se diethyletherem. Vodná fáze se okyselí na pH 4 kyselinou oxalovou a extrahuje se methylenchloridem. Spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se, čímž se získá pevná látka. Ta se vyjme do diethyletheru (100 ml) a nechá se reagovat s CH₂N₂ při • · · ·To a solution of diisopropylamine (6 mL, 38.9 mmol) in tetrahydrofuran (15 mL) at 0 ° C was added dropwise 2.5M nBuLi (16 mL), and the mixture was stirred at 0 ° C for 10 minutes. The mixture was cooled to -78 ° C and 4-chlorothiophene-2-carboxylic acid (3.0 g, 18.5 mmol) in tetrahydrofuran (15 mL) was added dropwise and stirred for 20 min before the addition. acetone (1.6 mL, 22.2 mmol) and allowed to warm to room temperature over 1 hour. The mixture was poured into 200 ml of water and extracted with diethyl ether. The aqueous phase was acidified to pH 4 with oxalic acid and extracted with methylene chloride. The combined extracts were washed with water, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give a solid. This was taken up in diethyl ether (100 mL) and treated with CH ₂ N ₂ at

-no- .:...... ’.... *.-no-.: ...... ’.... *.

teplotě 0 °C. Reakce se ukončí kyselinou octovou, zředí se diethyletherem (300 ml) a promyje se nasyceným NaHCO₃, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltruje se a zahustí se, čímž se získá olej, který se čistí rychlou chromatografii na silikagelu za použití 20 % ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla, čímž se získá pevná látka (2,42 g). Molekulová hmotnost 234,72, MS (m/e) 234/236 (M⁺+l) .temperature 0 ° C. Quench the reaction with acetic acid, dilute with diethyl ether (300 mL) and wash with saturated NaHCO ₃ , water, and brine, dry over MgSO ₄ , filter and concentrate to give an oil which is purified by flash chromatography on silica gel 20% ethyl acetate / hexane gave a solid (2.42 g). Molecular Weight 234.72, MS (m / e) 234/236 (M ⁺ +1).

Postupem podle přípravy 126 se připraví sloučeniny podle příprav 127 až 129, ale 4-chlorthiofen-2-karboxylová kyselina se nahradí odpovídající kyselinou. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.Preparation 126 was prepared according to Preparation 127-129, but the 4-chlorothiophene-2-carboxylic acid was replaced with the corresponding acid. The duration of the reaction is between 1 and 24 hours.

Příprava 127Preparation 127

Molekulová hmotnost 184,21, MS (m/e) 184 (M⁺) .MW 184.21; MS (m / e) 184 (M ^& lt ^{; +} & gt ^; ).

Příprava 128Preparation 128

Methylester 5-(1-ethyl-l-hydroxypropyl)-thiofen-2-karboxylové kyseliny5- (1-Ethyl-1-hydroxypropyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester

Molekulová hmotnost 228,34, MS (m/e) 228 (M⁺) .Molecular Weight 228.34, MS (m / e) 228 (M ⁺ ).

Příprava 129Preparation 129

Methylester 3-chlor-5-(1-hydroxy-l-methylethyl)-thiofen-2-karboxylové kyseliny3-Chloro-5- (1-hydroxy-1-methylethyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester

Molekulová hmotnost 234,70, ^ΤΗ NMR (CDC1₃) d 1,62 (6H, s), 3,85 (3H, s), 6,84 (1H, s).MW 234.70, ^{Τ Η} NMR (CDC1 ₃₎ d 1.62 (6H, s), 3.85 (3H, s), 6.84 (1H, s).

Příprava 130Preparation

Ethylester 5-aminopentanové kyseliny5-Aminopentanoic acid ethyl ester

Roztok 5-aminopentanové kyseliny (1,06 g, 9,0 mmol) a thionylchloridu (20,0 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a přidá se ethanol (26,5 ml) a mírně se zahřívá. Po 2 hodinách se roztok zahustí, čímž • * • ·A solution of 5-aminopentanoic acid (1.06 g, 9.0 mmol) and thionyl chloride (20.0 mL) was stirred at room temperature for 2 hours. Evaporate the solvent and add ethanol (26.5 mL) and heat gently. After 2 hours, the solution was concentrated to give a solution.

-111se získá žlutá pevná látka (0,580 g) . Molekulová hmotnost 145,22, MS (m/e) 146 (M⁺+l).A yellow solid (0.580 g) was obtained. MW 145.22, MS (m / e) 146 (M ⁺ +1).

Postupem podle přípravy 130 se připraví sloučenina podle přípravy 131, ale 5-aminopentanová kyselina se nahradí odpovídající kyselinou. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.Following the procedure of Preparation 130, the compound of Preparation 131 was prepared, but the 5-aminopentanoic acid was replaced with the corresponding acid. The duration of the reaction is between 1 and 24 hours.

Příprava 131Preparation 131

Ethylester trans-4-aminomethyl-cyklohexankarboxylové kyselinyTrans -4-Aminomethyl-cyclohexanecarboxylic acid ethyl ester

Molekulová hmotnost 185,28, MS (m/e) 186 (M⁺+l).Molecular Weight 185.28, MS (m / e) 186 (M ⁺ +1).

Příprava 132Preparation 132

Methylester lové kyselinyMethyl ester of the acid

K roztokuTo the solution

5-(1-hydroxy-l-methylethyl)-furan-2-karboxydiisopropylaminu (7,6 ml), 54,0 mmol) v tetrahydrof uranu (20 ml) se při teplotě 0 °C přidá 2,5 M n-butyllithium (22 ml, 54,0 mmol). Směs se ochladí na -78 °C a po kapkách se přidává roztok furan-2-karboxylové kyseliny (3,0 g, 27,0 mmol) v tetrahydrof uranu (20 ml) a směs se míchá po dobu 20 minut a přidá se aceton (2,4 ml, 32,0 mmol) . Směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 10 minut a během 1 hodiny se nechá ohřát na teplotu místnosti. Směs se naleje do 200 ml vody, okyselí se kyselinou oxalovou na pH 2 a extrahuje se diethyletherem. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se, čímž se získá pevná látka (0,580 g) . Molekulová hmotnost 145,22, MS (m/e) 146 (M⁺+l).Of 5- (1-hydroxy-1-methylethyl) furan-2-carboxydiisopropylamine (7.6 mL), 54.0 mmol) in tetrahydrofuran (20 mL) at 0 ° C was added 2.5 M n-butyllithium (22 mL, 54.0 mmol). The mixture was cooled to -78 ° C and a solution of furan-2-carboxylic acid (3.0 g, 27.0 mmol) in tetrahydrofuran (20 mL) was added dropwise and the mixture was stirred for 20 minutes and acetone was added. (2.4 mL, 32.0 mmol). The mixture was stirred at -78 ° C for 10 minutes and allowed to warm to room temperature over 1 hour. The mixture was poured into 200 ml of water, acidified to pH 2 with oxalic acid and extracted with diethyl ether. The combined extracts were washed with water and brine, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give a solid (0.580 g). Molecular Weight 145.22, MS (m / e) 146 (M ⁺ +1).

Příprava 133Preparation

3-chlor-4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzonitril K roztoku methylesteru 3-chlor-4-kyanbenzoové kyseliny (2,0 g, 10,0 mmol) v tetrahydrof uranu (30 ml) se při teplotě -40 °C přidává po kapkách 3,0 M CH₃MgCl (8 ml, 22,0 mmol). Směs * · • · · · se nechá během 1 hodiny ohřát na teplotu místnosti. Reakce se ukončí přikapáním 10 ml methanolu, naleje se do 200 ml vody, okyselí se kyselinou oxalovou a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se, čímž se získá olej (2,1 g) . Molekulová hmotnost 195,60, MS (m/e) 195/197 (M⁺) .3-Chloro-4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -benzonitrile To a solution of 3-chloro-4-cyanobenzoic acid methyl ester (2.0 g, 10.0 mmol) in tetrahydrofuran (30 mL) at - 40 ° C was added dropwise 3.0 M CH ₃ MgCl (8 mL, 22.0 mmol). The mixture was allowed to warm to room temperature over 1 hour. The reaction is quenched by the dropwise addition of 10 ml of methanol, poured into 200 ml of water, acidified with oxalic acid and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were washed with water and brine, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give an oil (2.1 g). Molecular Weight 195,60, MS (m / e) 195/197 (M ⁺ ).

Postupem podle přípravy 133 se připraví sloučenina podle přípravy 134, ale methylester 3-chlor-4-kyanbenzoové kyseliny se nahradí odpovídajícím esterem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.The compound of Preparation 134 was prepared according to the procedure of Preparation 133 but the 3-chloro-4-cyanobenzoic acid methyl ester was replaced with the corresponding ester. The duration of the reaction is between 1 and 24 hours.

Příprava 134Preparation 134

2-chlor-4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzonitril Molekulová hmotnost 195,60, MS (m/e) 195/197 (M⁺) .2-chloro-4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -benzonitrile Molecular Weight 195,60, MS (m / e) 195/197 (M ⁺ ).

Příprava 135Preparation 135

Methylester 2-chlor-4-kyanbenzoové kyseliny2-Chloro-4-cyanobenzoic acid methyl ester

Roztok methylesteru 4-brom-2-chlorbenzoové kyseliny (3,1 g, 12,0 mmol), Zn(CN) ₂ (0,875 g, 7,0 mmol) a Pd(PPh₃)₄ (0,555 g, 48,0 mmol) v dimethylf ormamidu (30 ml) se zahřívá na teplotu 90 °C přes noc. Reakční směs se naleje do 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se diethyletherem. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se, čímž se získá olej, který se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 20 % ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla, čímž se získá bílá pevná látka (2,1 g) . Molekulová hmotnost 195,61, MS (m/e) 195/197 (M⁺) .A solution of 4-bromo-2-chlorobenzoic acid methyl ester (3.1 g, 12.0 mmol), Zn (CN) ₂ (0.875 g, 7.0 mmol) and Pd (PPh ₃ ) ₄ (0.555 g, 48.0) mmol) in dimethylformamide (30 mL) was heated at 90 ° C overnight. The reaction mixture was poured into 200 ml of saturated sodium bicarbonate solution and extracted with diethyl ether. The combined extracts were washed with water and brine, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give an oil which was purified by flash chromatography on silica gel eluting with 20% ethyl acetate in hexane to afford a white solid. (2.1 g). MW 195.61, MS (m / e) 195/197 (M ^& lt ^{; +} & gt ^; ).

Postupem podle přípravy 135 se připraví sloučenina podle přípravy 136, ale methylester 4-brom-2-chlorbenzoové kyseliny se nahradí methylesterem 3-chlor-4-trifluormethansulfonyloxybenzoové kyseliny. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.Following the procedure of Preparation 135, the compound of Preparation 136 was prepared, but the 4-bromo-2-chloro-benzoic acid methyl ester was replaced with 3-chloro-4-trifluoromethanesulfonyloxy-benzoic acid methyl ester. The duration of the reaction is between 1 and 24 hours.

V · 9 9V · 9 9

9 · · 9 *9 · · 9

9 » ·9 »·

-113Příprava 136-113Preparation 136

4-trifluoracetylbenzonitril Molekulová hmotnost 199,13, MS (m/e) 199 (M⁺) .4-Trifluoroacetylbenzonitrile Molecular Weight 199.13, MS (m / e) 199 (M ⁺ ).

Příprava 137 (S)-(+)-trans-1-(4-aminomethylcyklohexyl)-ethanolPreparation 137 (S) - (+) - Trans-1- (4-Aminomethyl-cyclohexyl) -ethanol

Připraví se analogicky podle přípravy 253 z benzylesteru (S)-( + )-(trans-4-(1-hydroxyethyl)cyklohexylmethyl)karbamové kyseliny, který se získá z benzylesteru (trans-4-acetylcyklohexylmethyl)-karbamové kyseliny za použití (R)-2-methyl-CBS-oxazaborolidinmonohydrátu analogicky podle přípravy 254.Prepared in analogy to Preparation 253 from (S) - (+) - (trans-4- (1-hydroxyethyl) cyclohexylmethyl) carbamic acid benzyl ester, which was obtained from (trans-4-acetylcyclohexylmethyl) -carbamic acid benzyl ester using (R). 2-methyl-CBS-oxazaborolidine monohydrate analogously to Preparation 254.

Příprava 138Preparation 138

1-(4-aminomethylfenyl)-2,2,2-trifluroethanol1- (4-Aminomethylphenyl) -2,2,2-trifluoroethanol

K roztoku 4-trifluoracetylbenzonitrilu (0,840 g, 4,49 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidává po kapkách 1,0 M lithiumaluminiumhydrid (15 ml, 14,8 mmol), směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 10 minut a zahřívá se k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 0 minut. Směs se ochladí na 0 °C, po kapkách se přidá 10 ml methanolu a zředí se chloroformem (300 ml) . Směs se promyje vodou, vysuší se nad MgS0₄, přefiltruje se a zahustí se na olej, který se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 5 % methanolu v methylenchloridu jako elučního činidla, čímž se získá pevná látka (0,350 g). Molekulová hmotnost 205,20, MS (m/e) 205 (M⁺) .To a solution of 4-trifluoroacetylbenzonitrile (0.840 g, 4.49 mmol) in tetrahydrofuran (20 mL) was added dropwise 1.0 M lithium aluminum hydride (15 mL, 14.8 mmol), the mixture was stirred at 0 ° C for 10 min. minutes and reflux for 30 minutes. The mixture was cooled to 0 ° C, 10 mL of methanol was added dropwise and diluted with chloroform (300 mL). The mixture was washed with water, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to an oil which was purified by flash chromatography on silica gel using 5% methanol in methylene chloride as eluent to give a solid (0.350 g). Molecular Weight 205.20, MS (m / e) 205 (M ⁺ ).

Postupem podle přípravy 138 se připraví sloučenina podle přípravy 139, ale 4-trifluoracetylbenzonitril se nahradí odpovídajícím nitrilem. Doba trvání reakce je mezi 30 minutami a 24 hodinami.Following the procedure of Preparation 138, the compound of Preparation 139 was prepared, but the 4-trifluoroacetylbenzonitrile was replaced with the corresponding nitrile. The duration of the reaction is between 30 minutes and 24 hours.

Příprava 139Preparation 139

7-aminomethylchroman-4-ol Molekulová hmotnost 179,24, MS (m/e) 179 (M⁺) .7-Aminomethylchroman-4-ol Molecular Weight 179.24, MS (m / e) 179 (M ⁺ ).

·» « · ♦ » · ·· »» »»

-1144 * % « * « • « · · » ·♦ · »-1144 *% * • · »»

Příprava 140Preparation 140

4-oxochroman-7-karbonitrii4-Oxochroman-7-carbonitrile

Roztok 4-oxochroman-7-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny (2,0 g, 6,80 mmol), Zn(CN)₂ (0,476 g, 4,1 mmol) a Pd(PPh₃)₄ (0,314 g, 0,27 mmol) v dimethylformamidu (20 ml) se zahřívá na teplotu 80 °C přes noc. Reakční směs se naleje do 200 ml směsi nasyceného NaHCO₃ a vody 1/1 a extrahuje se diethyletherem. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují a zahustí se, čímž se získá olej, který se čistí rychlou chromatografii na silikagelu za použití 30 % ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla, čímž se získá pevná látka (1,02 g) . Molekulová hmotnost 173,20, MS (m/e) 173 (M⁺) .A solution of trifluoromethanesulfonic acid 4-oxochroman-7-yl ester (2.0 g, 6.80 mmol), Zn (CN) ₂ (0.476 g, 4.1 mmol) and Pd (PPh ₃ ) ₄ (0.314 g, 0.27) mmol) in dimethylformamide (20 mL) was heated at 80 ° C overnight. The reaction mixture was poured into 200 ml of a mixture of saturated NaHCO ₃ and water 1/1 and extracted with diethyl ether. The combined extracts were washed with water and brine, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give an oil which was purified by flash chromatography on silica gel eluting with 30% ethyl acetate in hexane to afford a solid (m.p. 1.02 g). MS (m / e) 173 (M ^& lt ^{; +} & gt ^; ).

Postupem podle přípravy 140 se připraví sloučenina podle přípravy 141, ale 4-oxochroman-7-ylester trifluormethansulf onové kyseliny se nahradí odpovídajícím triflátem. Doba trvání reakce je mezi 30 minutami a 24 hodinami.The compound of Preparation 141 was prepared according to the procedure of Preparation 140, but the trifluoromethanesulfonic acid 4-oxochroman-7-yl ester was replaced with the corresponding triflate. The duration of the reaction is between 30 minutes and 24 hours.

Příprava 141Preparation 141

Methylester 3-chlor-4-kyanbenzoové kyseliny Molekulová hmotnost 195,61, MS (m/e, %) 195 (M⁺,25), 164 (100).3-Chloro-4-cyanobenzoic acid methyl ester Molecular weight 195.61, MS (m / e,%) 195 (M ⁺ , 25), 164 (100).

Příprava 142Preparation 142

4-(1-hydroxycyklobutyl)-benzonitril4- (1-hydroxycyclobutyl) -benzonitrile

K roztoku 4-brombenzonitrilu (2,0 g, 10,99 mmol) v tetrahydrof uranu (30 ml) se při teplotě -100 °C přidává po kapkách 2,5 M nBuLi (4,8 ml) a míchá se při teplotě -100 °C po dobu 15 minut. Po kapkách se přidá cyklobutanon (0,965 g, 13,19 mmol) a míchá se po dobu 10 minut a během 1 hodiny se nechá ohřát na teplotu místnosti. Směs se naleje do 200 ml vody a extrahuje se diethyletherem. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se na olej, který se čistí rychlou chromatografii na silikagelu za použití 40 % ethylacetátu v • · • · • · · · · · * * * • ··· · · · · * · <To a solution of 4-bromobenzonitrile (2.0 g, 10.99 mmol) in tetrahydrofuran (30 mL) at -100 ° C was added dropwise 2.5 M nBuLi (4.8 mL) and stirred at - 100 ° C. 100 ° C for 15 minutes. Cyclobutanone (0.965 g, 13.19 mmol) was added dropwise and stirred for 10 minutes and allowed to warm to room temperature over 1 hour. The mixture was poured into 200 ml of water and extracted with diethyl ether. The combined extracts were washed with water and brine, dried over MgSO ₄ , filtered, and concentrated to an oil which was purified by flash chromatography on silica gel using 40% ethyl acetate in ethyl acetate. • ··· · · · · * · <

-1-11- · · ········-1-11- · · ········

-115- «······· ·· ·· ·· ·· hexanu jako elučního činidla, čímž se získá čirý olej (1,5 g). Molekulová hmotnost 173,23, MS (m/e) 173 (M⁺) .Hexane as eluent to give a clear oil (1.5 g). MW 173.23; MS (m / e) 173 (M ^& lt ^{; +} & gt ^; ).

Příprava 143Preparation 143

4-(l-hydroxyprop-2-inyl)-benzonitril4- (1-hydroxyprop-2-ynyl) -benzonitrile

K roztoku 4-formylbenzonitrilu (1,5 g, 10,0 mmol) v tetrahydrof uranu (20 ml) se při teplotě -78 °C po kapkách přidává 0,5 M ethinylmagnesiumbromid (26 ml, 13,0 mmol). Směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 30 minut a během 1 hodiny se nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se ochladí na 0 °C, přidá se 10 ml methanolu, naleje se do 200 ml vody, okyselí se kyselinou oxalovou a extrahuje se diethyletherem. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se na olej, který se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 30 % ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla, čímž se získá pevná látka (1,6 g) . Molekulová hmotnost 157,18, MS (m/e) 157 (M⁺) .To a solution of 4-formylbenzonitrile (1.5 g, 10.0 mmol) in tetrahydrofuran (20 mL) at -78 ° C was added 0.5 M ethinylmagnesium bromide (26 mL, 13.0 mmol) dropwise. The mixture was stirred at -78 ° C for 30 minutes and allowed to warm to room temperature over 1 hour. The reaction mixture is cooled to 0 ° C, 10 ml of methanol are added, poured into 200 ml of water, acidified with oxalic acid and extracted with diethyl ether. The combined extracts were washed with water and brine, dried over MgSO ₄ , filtered, and concentrated to an oil which was purified by flash chromatography on silica gel using 30% ethyl acetate in hexane as eluent to give a solid (1. 6 g). MW 157.18; MS (m / e) 157 (M ^& lt ^{; +} & gt ^; ).

Příprava 144Preparation 144

Methylester 3-chlor-4-trifluormethansulfonyloxybenzoové kyseliny3-Chloro-4-trifluoromethanesulfonyloxy-benzoic acid methyl ester

K roztoku methylesteru 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny (15,0 g, 80,0 mmol), trietylaminu (20,2 g, 200 mmol) a DMAP (1,0 g, 8,0 mmol) v methylenchloridu (200 ml) se při teplotě 0 °C přidává po kapkách triflicanhydrid (17 ml, 100,0 mmol). Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 4 hodin. Zředí se methylenchloridem (600 ml), promyje se vodou, vysuší se nad MgSO₄, přefiltruje se a zahustí se na olej, který se čistí rychlou chromatografii na silikagelu za použití 20 % ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla, čímž se získá olej (20,9 g) . Molekulová hmotnost 322,05, MS (m/e) 322 (M⁺) .To a solution of 3-chloro-4-hydroxybenzoic acid methyl ester (15.0 g, 80.0 mmol), triethylamine (20.2 g, 200 mmol) and DMAP (1.0 g, 8.0 mmol) in methylene chloride (200 mL). mL) was added dropwise triflic anhydride (17 mL, 100.0 mmol) at 0 ° C. The mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 4 hours. Dilute with methylene chloride (600 mL), wash with water, dry over MgSO ₄ , filter and concentrate to an oil which is purified by flash chromatography on silica gel eluting with 20% ethyl acetate in hexane to give an oil (20 mL). 9 g). MW 322.05, MS (m / e) 322 (M ^& lt ^{; +} & gt ^; ).

Příprava 145 • « • · · ·Preparation 145 • «• · · ·

-116···· ····-116 ·········

4-(1-azetidinyl)-benzonitril4- (1-azetidinyl) -benzonitrile

Směs 6,34 g (52,5 mmol) 4-fluorbenzonitrilu, 3,00 g (52,5 mmol) azetidinu, 7,26 g (52,5 mmol) K₂CO₃ a 50 ml methylsulf oxidu se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 16 hodin. Ochlazená směs se zředí 200 ml vody a extrahuje se EtOAc (2 x 150 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (1 x 150 ml) , roztokem chloridu sodného (1 x 150 ml) , vysuší se (Na₂SO₄) a odpaří se na 5,65 g bílé pevné látky. Rozmělněním v hexanu se získá 3,85 g (výtěžek 56 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky, teploty tání 98 až 99 °C. ’Ή NMR (CDC1₃) d 2,39-2,45 (2H, m), 3,96 (4H, t, J=7 Hz), 6,32 (2H, d, J=9 Hz), 7,41 (2H, d, J=9 Hz), AMPI MS (m/e) 159 (M⁺+l).A mixture of 6.34 g (52.5 mmol) of 4-fluorobenzonitrile, 3.00 g (52.5 mmol) of azetidine, 7.26 g (52.5 mmol) of K ₂ CO ₃ and 50 ml of methylsulfoxide is heated to 60 ° C for 16 hours. The cooled mixture was diluted with 200 mL of water and extracted with EtOAc (2 x 150 mL). The combined organic extracts were washed with water (1 x 150 mL), brine (1 x 150 mL), dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated to 5.65 g of a white solid. Trituration in hexane gave 3.85 g (56% yield) of the title compound as a white solid, mp 98-99 ° C. 1 H NMR (CDCl ₃ ) d 2.39-2.45 (2H, m), 3.96 (4H, t, J = 7Hz), 6.32 (2H, d, J = 9Hz), 7 41 (2H, d, J = 9Hz); AMPI MS (m / e) 159 (M ^& lt ^; + &^gt; +1).

Postupem podle přípravy 145 se připraví sloučeniny podleFollowing the procedure of Preparation 145, the compounds of Formula I were prepared

příprav 146 až Preparations 146 to 151, ale azetidin 151, but azetidine se se nahradí replaces odpovídaj ícím corresponding aminem amine Teploty Temperatures jsou v rozmezí 90 are in the range 90 až to 115 °C. 115 ° C. Pro přípravu For preparation aminů amines použitých used v přípravách 54a a in preparations 54a and 54f, 54f, viz S. H see S.H . Rosenberg a . Rosenberg a j. J. j. J. Med. Chem. Copper. Chem. , 1993, 36 . 460 a S. 1993, 36. 460 and S. . D. . D. Goldberg, Goldberg, J. Am. Chem. J. Am. Chem.

Soc. , 1939, 61. 3526. Teploty jsou v rozmezí 60 až 115 °C.Soc. , 1939, 61, 3526. Temperatures range from 60 to 115 ° C.

Hmotnostní spektra se stanoví metodou AMPI.Mass spectra were determined by AMPI.

Příprava 146Preparation

4-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-benzonitril4- (3-Hydroxyazetidin-1-yl) -benzonitrile

Teplota tání 75 až M.p. 78 °C, H NMR (CDC1₃) d 2,37 (1H, d,78 ° C, 1 H NMR (CDCl ₃ ) d 2.37 (1H, d, J=7 J = 7 Hz), 4,04 (4H, ABX Hz), 4.04 (4H, ABX charakteristický rys, J_M=8 Hz, J_M=7characteristic feature, J _M = 8 Hz, J _M = 7 Hz, Hz, J_bx=4 Hz) , 4,77-4,88J _bx = 4 Hz), 4.77-4.88 (1H, m) , 6,36 (2H, d, J=8 Hz), 7,41 (1H, m), 6.36 (2H, d, J = 8Hz), 7.41 (2H, (2H, d, J=8 Hz), MS (m/e) d, J = 8Hz) MS (m / e) 175 (M⁺+l) .175 (M @ ⁺ +1).

Příprava 147Preparation 147

4-pyrrolidin-l-ylbenzonitril4-Pyrrolidin-1-yl-benzonitrile

Teplota tání 75 až 76 °C, ^XH NMR (CDC1₃) d 2,01-2,04 (4H, m) ,Mp 75-76 ° C, ^X 1 HNMR (CDCl ₃₎ d 2.01-2.04 (4H, m)

3,29-3,33 (4H, m) , 6,49 (2H, d, J=8 Hz), 7,43 (2H, d J=8 Hz),3.29-3.33 (4H, m), 6.49 (2H, d, J = 8Hz), 7.43 (2H, d J = 8Hz),

MS (m/e) 173 (M⁺+l).MS (m / e) 173 (M ^& lt ^; + &^gt; +1).

Příprava 148 • · · · • · • ·Preparation 148

-1174-piperidin-1-ylbenzonitril ^XH NMR (CDC1₃) d 1,63-1,69 (6H, m) , 3,29-3,33 (4H, m) , 6,83 (2H, d J=9 Hz), 7,44 (2H, d, J=9 Hz).-1174-piperidin-1-yl-benzonitrile ^X 1 HNMR (CDCl ₃₎ d 1.63-1.69 (6H, m), 3.29-3.33 (4H, m), 6.83 (2H, d, J = 9 Hz), 7.44 (2H, d, J = 9 Hz).

Příprava 149Preparation 149

4-morfolin-4-ylbenzonitril4-Morpholin-4-yl-benzonitrile

Teplota tání 81 až 82 °C, ^XH NMR (CDC1₃) d 3,25-3,27 (4H, m) , 3,82-3,85 (4H, m) , 6,85 (2H, d, J=9 Hz), 7,49 (2H, d, J=9 Hz), MS (m/e) 189 (M⁺+l).Mp 81-82 ° C, ^X 1 HNMR (CDCl ₃₎ d 3.25-3.27 (4H, m), 3.82-3.85 (4H, m), 6.85 (2H, d, J = 9 Hz), 7.49 (2H, d, J = 9 Hz), MS (m / e) 189 (M ^& lt ^; + &^gt; +1).

Příprava 150Preparation 150

-(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-yl)-benzonitril Teplota tání 133 až 134 °C, Analysa pro C₁₄H₁₆N₂O₂ vypočteno: C 68,83, H 6,60, N 11,47, nalezeno: C 69,21, H 6,64, N 11,61.(1,4-dioxa-8-aza-spiro [4,5] dec-8-yl) -benzonitrile, m.p. 133-134 ° C. Analysis for C ₁₄ H ₁₆ N ₂ O ₂ calculated: C 68.83 H, 6.60; N, 11.47. Found: C, 69.21; H, 6.64; N, 11.61.

Příprava 151Preparation

4-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)-methylamino]-benzonitril ^XH NMR (CDC1₃) d 1,27 (6H, s), 1,56 (1H, s), 3,09 (3H, s) 3,39 (2H, s) , 6,79 (2H, d, J=9 Hz), 7,44 (2H, d, J=9 Hz), MS (m/e) 205 (M⁺+l) .4 - [(2-hydroxy-2-methyl-propyl) -methyl-amino] -benzonitrile ^X 1 HNMR (CDCl ₃₎ d 1.27 (6H, s), 1.56 (1H, s), 3.09 (3H, s 3.39 (2H, s), 6.79 (2H, d, J = 9Hz), 7.44 (2H, d, J = 9Hz), MS (m / e) 205 (M ⁺ +1) ).

Příprava 152Preparation

1-[4-(aminomethyl)fenyl]-azetidin1- [4- (Aminomethyl) phenyl] azetidine

K roztoku 2,00 g (12,6 mmol) sloučeniny podle přípravy 145 v 50 ml tetrahydrofuranu se po částech přidá 479 mg (12,6 mmol) lithiumaluminiumhydridu. Po skončení přidávání se směs míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Ke směsi se přidají následně 2 ml vody, 2 ml 15% vodného roztoku hydroxidu sodného a 6 ml vody. Sraženina se odstraní filtrací a dostatečným promytím tetrahydrofuranem. Filtrát se vysuší (Na₂SO₄) a odpaří se za vzniku žluté pevné látky, která se čistí rychlou chromatografií za použití EtOAc, potom směsí 76:20:4 CHC1₃: MeOH : konc . NH₃ (vodný) jako elučního činidla a získá se 1,22 g polopevné látky. Rozmělněním v hexanu se získá • · • · * · · · • · · · · * • · · a * · ·To a solution of 2.00 g (12.6 mmol) of the compound of Preparation 145 in 50 mL of tetrahydrofuran was added portionwise 479 mg (12.6 mmol) of lithium aluminum hydride. After the addition was complete, the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Subsequently, 2 ml of water, 2 ml of 15% aqueous sodium hydroxide solution and 6 ml of water are added to the mixture. The precipitate was removed by filtration and sufficient washing with tetrahydrofuran. The filtrate was dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated to give a yellow solid, which was purified by flash chromatography using EtOAc then 76: 20: 4 CHCl ₃ : MeOH: conc. NH ₃ (aq) as eluent to give 1.22 g of a semi-solid. Trituration in hexane yields the following:

-, - _n · · » · ......-, - _n · · »· ......

-Ho- »······· ·· ·· ·· ··-Him- "······· ·· ·· ·· ··

815 mg (výtěžek 40 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky, teploty tání 58 až 60 °C. ^XH NMR (CDC1₃) d815 mg (40% yield) of the title compound as a yellow solid, mp 58-60 ° C. ¹ H NMR (CDCl ₃ ) d

1,60 (2H, s) , 2,29-2,37 (2H, m) , 3,73 (2H, s) , 3,83 (4H, t,1.60 (2H, s), 2.29-2.37 (2H, m), 3.73 (2H, s), 3.83 (4H, t,

J=7 Hz), 6,42 (2H, d, J=8 Hz), 7,13 (2H, d, J=8 Hz).J = 7Hz), 6.42 (2H, d, J = 8Hz), 7.13 (2H, d, J = 8Hz).

Postupem podle přípravy 55 se získají sloučeniny podle příprav 153 až 158, ale sloučenina podle přípravy 145 se nahradí odpovídajícím substrátem. Hmotnostní spektra se stanoví metodou AMPI.Preparation 55 yields compounds 153-158, but the compound of Preparation 145 is replaced with the corresponding substrate. Mass spectra were determined by AMPI.

Příprava 153Preparation

1-(4-aminomethylfenyl)-azetidin-3-ol H NMR (CDClj) d 2,65 (3H, široký s) , 3,54-3,61 (2H, m) , 3,70 (2H, s) , 4,08-4,12 (2H, m) , 4,68-4,79 (1H, m) , 6,40 (2H, d,1- (4-aminomethylphenyl) -azetidin-3-ol 1 H NMR (CDCl 3) d 2.65 (3H, broad s), 3.54-3.61 (2H, m), 3.70 (2H, s) 4.08-4.12 (2H, m), 4.68-4.79 (1H, m), 6.40 (2H, d,

J=8 Hz), 7,09 (2H, d, J=8 Hz), MS (m/e) 162 (M⁺+2-18 (H₂O) ) .J = 8Hz), 7.09 (2H, d, J = 8Hz) MS (m / e) 162 (M ⁺ + 2-18 (H ₂ O)).

Příprava 154Preparation

1-(4-aminomethylfenyl)-azetidin-3-ol1- (4-Aminomethyl-phenyl) -azetidin-3-ol

Teplota tání 108 až M.p. 110 110 ⁰ C, ^XH NMR ⁰ C ^X H NMR (CDC1₃) d(CDC1 ₃₎ d 1,87 (2H, s) , 1.87 (2 H, s), 1,96-1,99 (4H, m) , 3, 1.96-1.99 (4H, m), 3, 25 25 (4H, t, J=7 (4H, t, J = 7) Hz), 3,73 Hz), 3.73 (2H, s) , 6,52 (2H, s) 6.52 (2H, d, J=8 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8Hz), 7.15 (2H (2H , d, J=8 Hz), , d, J = 8Hz) MS (m/e) MS (m / h) 160 (M⁺+2-18) .160 (M ^& lt ^; + & gt ^; + 2-18).

Příprava 155Preparation 155

4-piperidin-l-ylbenzylamin4-Piperidin-1-yl-benzylamine

Teplota tání 108 až 110 °C, ^XH NMR (CDC1₃) d 1,52-1,58 (2H, m) ,Mp 108-110 ° C, ^X 1 HNMR (CDCl ₃₎ d 1.52-1.58 (2H, m)

1,68-1,72 (4H, m), 1,80 (2H, s), 3,08-3,12 (4H, m), 3,76 (2H,1.68-1.72 (4H, m), 1.80 (2H, s), 3.08-3.12 (4H, m), 3.76 (2H,

s), 6,89 (2H, d, J=9 Hz), 7,17 (2H, d, J=9 Hz).s), 6.89 (2H, d, J = 9Hz), 7.17 (2H, d, J = 9Hz).

Příprava 156Preparation 156

4-morfolin-4-ylbenzylamin4-Morpholin-4-yl-benzylamine

Teplota tání 53 Melting point až 54 to 54 °c, ° c, H NMR (CDC1₃) d 1,51 (2H, s) ,1 H NMR (CDCl ₃ ) d 1.51 (2H, s), 3,11-3,14 (4H, m) 3.11-3.14 (4H, m) , 3,78 , 3.78 (2H, (2H, s), 3,83-3,86 (4H, m), 6,88 (2H, s), 3.83-3.86 (4H, m), 6.88 (2H, d, J=8 Hz), 7,22 d, J = 8 Hz), 7.22 (2H, d, (2H, d, J=8 J = 8 Hz) . Hz).

Příprava 157 • · • · • ·Preparation 157

TTQ · · ······’ “J--LJ7 ·«······ ·· ·· ·· ··TTQ · J · LJ7 · «········································

4-(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-yl)-benzylamin Teplota tání 107 až llů °C, Ή NMR (CDC1₃) d 1,81 (4H, t, J=6 Hz), 3,07 (2H, široký s), 3,29 (4H, t, J=6 Hz), 3,80 (2H, s), 3,98 (4H, s), 6,89 (2H, d, J=8 Hz), 7,22 (2H, d, J=8 Hz).4- (1,4-dioxa-8-aza-spiro [4,5] dec-8-yl) -benzylamine, m.p. 107-111 ° C. 1 H NMR (CDCl ₃ ) d 1.81 (4H, t, J = 6 Hz), 3.07 (2H, broad s), 3.29 (4H, t, J = 6 Hz), 3.80 (2H, s), 3.98 (4H, s), 6, 89 (2H, d, J = 8Hz), 7.22 (2H, d, J = 8Hz).

Příprava 158Preparation 158

1- [(4-aminomethylfenyl)-methylamino]-2-methylpropan-2-ol ^XH NMR (CDC1₃) d 1,26 (6H, s) , 1,97 (3H, široký s) , 2,97 (3H, s) , 3,25 (2H, s) , 3,78 (2H, s) , 6,80 (2H, d, J=9 Hz), 7,20 (2H, d, J=9 Hz).1- [(4-aminomethyl-phenyl) methylamino] -2-methylpropan-2-ol ^X 1 HNMR (CDCl ₃₎ d 1.26 (6H, s), 1.97 (3H, br s), 2.97 ( 3H, s), 3.25 (2H, s), 3.78 (2H, s), 6.80 (2H, d, J = 9Hz), 7.20 (2H, d, J = 9Hz) .

Příprava 159Preparation 159

Methylester 2-(4-fluorfenoxy)-3-pyridinkarboylové kyseliny2- (4-Fluorophenoxy) -3-pyridinecarboylic acid methyl ester

Směs 20,0 g (89,6 mmol) 2-(4-fluorfenoxy)-3-pyridinkarboxylové kyseliny (přípravu viz: F. J. Villani a j., J. Med. Chem., 1975, 18 . 3), 300 ml methanolu a 5,5 ml koncentrované kyseliny sírové se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Ochlazená směs se naleje do 500 ml ledově studeného nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 12,9 g (výtěžek 64 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky, teploty tání 97 až 99 °C. Analysa pro C₁₃H₁₀NO₃F vypočteno: CA mixture of 20.0 g (89.6 mmol) of 2- (4-fluorophenoxy) -3-pyridinecarboxylic acid (for preparation see: FJ Villani et al., J. Med. Chem., 1975, 18.3), 300 ml of methanol and 5.5 ml of concentrated sulfuric acid are heated to reflux for 2 hours. The cooled mixture was poured into 500 ml of ice cold saturated aqueous sodium bicarbonate solution and the resulting precipitate was filtered off, washed with water and dried under reduced pressure to give 12.9 g (yield 64%) of the title compound as a white solid. m.p. 97-99 ° C. Analysis for C ₁₃ H ₁₀ NO ₃ F calculated: C

63,16, H 4,08, N 5,67, nalezeno: C 62,80, H 4,08, N 5,50.H, 4.08; N, 5.67. Found: C, 62.80; H, 4.08; N, 5.50.

Příprava 160Preparation 160

2- (4-fluorfenoxy)-3-pyridinmethanol2- (4-fluorophenoxy) -3-pyridine-methanol

Roztok 10,00 g (40,45 mmol) sloučeniny podle přípravy 56 v 200 ml bezvodého toluenu se ochladí na -78 °C a po kapkách se zpracuje 84,95 ml (84,95 mmol) 1 M roztoku diisobutylaluminiumhydridu v CH₂C1₂. Po skončení přidávání se přidá 200 ml vody a potom 200 ml EtOAc a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po upravení vodné vrstvy na pH 4 vodným roztokem 1 • ·A solution of 10.00 g (40.45 mmol) of the compound of Preparation 56 in 200 mL of anhydrous toluene was cooled to -78 ° C and treated dropwise with 84.95 mL (84.95 mmol) of a 1 M solution of diisobutylaluminum hydride in CH ₂ Cl ₂ ₂ . After the addition was complete, 200 mL of water was added followed by 200 mL of EtOAc and the mixture was allowed to warm to room temperature. After adjusting the aqueous layer to pH 4 with aqueous solution 1 · ·

N kyseliny chlorovodíkové se organická vrstva oddělí a spojí se s 200 ml zpětného proplachu vodné vrstvy. Organické extrakty se promyji nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného, vysuší se (Na₂SO₄) a odpaří se, čímž se získá 9,00 g (výtěžek 90 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě špinavě bílé pevné látky, teploty tání 70 až 72 °C. ^XH NMR (CDC1₃) d 1,59 (1H, s) , 4,84 (2H, d, J=6 Hz), 6,99-7,13 (5H, m) , 7,76-7,80 (1H, m) , 8,07 (1H, dd, J=2,5 Hz) .The organic layer is separated and combined with 200 ml of backwashing of the aqueous layer. The organic extracts were washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated to give 9.00 g (yield 90%) of the title compound as an off-white solid, m.p. mp 70-72 ° C. ¹ H NMR (CDCl ₃ ) d 1.59 (1H, s), 4.84 (2H, d, J = 6Hz), 6.99-7.13 (5H, m), 7.76-7, 80 (1H, m), 8.07 (1H, dd, J = 2.5Hz).

Příprava 161Preparation 161

2-(4-fluorfenoxy)-3-pyridinkarboxaldehyd2- (4-fluorophenoxy) -3-pyridinecarboxaldehyde

Směs 932 mg (4,25 mmol) sloučeniny podle přípravy 57, 2,00 g (23,0 mmol) oxidu manganičitého a 30 ml benzenu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin s odlučováním vody. Ochlazená směs se přefiltruje, odpaří se za vzniku bílé pevné látky a čistí se rychlou chromatografii za použití 15 % EtOAc v hexanu jako elučního činidla, čímž se získá 735 mg (výtěžek 80 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky, teploty tání 61 až 62 °C. ^TH NMR (CDC1₃) d 7,08-7,21 (5H, m) , 8,19-8,32 (2H, m) , 10,55 (1H, s).A mixture of 932 mg (4.25 mmol) of the compound of Preparation 57, 2.00 g (23.0 mmol) of manganese dioxide and 30 ml of benzene was heated at reflux for 3 hours with water separation. The cooled mixture was filtered, evaporated to give a white solid and purified by flash chromatography using 15% EtOAc in hexane as eluent to give 735 mg (80% yield) of the title compound as a white solid, m.p. Mp 61-62 ° C. ¹ H NMR (CDCl ₃ ) d 7.08-7.21 (5H, m), 8.19-8.32 (2H, m), 10.55 (1H, s).

Příprava 162Preparation 162

Terč.butylester 3-[2-(4-fluorfenoxy)-3-pyridinyl]-3-hydroxypropenové kyseliny3- [2- (4-Fluorophenoxy) -3-pyridinyl] -3-hydroxypropenoic acid tert-butyl ester

Při teplotě -78 °C se 115,3 ml (115,3 mmol) roztoku 1 M bis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu zpracuje po kapkách s 15,43 ml (13,39 g, 115,3 mmol) terč.butylacetátu. Po skončení přidávání se směs míchá po dobu 15 minut a potom se nechá reagovat s roztokem 9500 g (38,43 mmol) sloučeniny podle přípravy 56 v 50 ml THF. Po skončení přidávání se směs míchá po dobu 15 minut a potom se přidá 230 ml vodného 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po ohřátí na teplotu místnosti se organická vrstva extrahuje etherem (2 x 500 ml) a spojené • · · ·At -78 ° C, 115.3 mL (115.3 mmol) of a solution of 1 M bis (trimethylsilyl) amide in tetrahydrofuran was treated dropwise with 15.43 mL (13.39 g, 115.3 mmol) of tert-butyl acetate. After the addition was complete, the mixture was stirred for 15 minutes and then treated with a solution of 9500 g (38.43 mmol) of the compound of Preparation 56 in 50 mL of THF. After the addition was complete, the mixture was stirred for 15 minutes and then 230 mL of aqueous 1 N hydrochloric acid was added. After warming to room temperature, the organic layer was extracted with ether (2 x 500 mL) and combined.

-121--121-

organické vrstvy organic layers se promyj i wash with i nasyceným saturated vodným water roztokem solution hydrogenuhličitanu bicarbonate sodného sodium (i X (i X 100 ml), 100 ml), roztokem solution chloridu chloride sodného (1 x 2 00 ml) , vysuší se sodium hydroxide (1 x 200 ml), dried (Na₂SO₄) a(Na ₂ SO ₄ ) a odpaří se, evaporates, , čímž se , thereby získá 13,8 g 13.8 g světle light žluté yellow látky. substances. Čištěním Cleaning rychlou fast chromatografií za Chromatography použití use 15 až 15 to 85 % etheru v hexanu jako 85% ether in hexane as elučního činidla eluent se získá is obtained 11,7 11.7 g polopevné látky, g semi-solids, která se which is

rozmělní v hexanu, čímž se získá 6,124 g (výtěžek 48 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky, teplotytriturated in hexane to give 6.124 g (48% yield) of the title compound as a white solid,

tání 87 až melting 87 to 89 °C 89 ° C . H NMR . 1 H NMR (CDC1₃ (CDC1 ₃ ) d 1,54 ) d 1.54 (9H, (9H, s) , 6,12 (1H, s) , s), 6.12 (1 H, s), 7,01-7,16 7,01-7,16 (5H, m) , 8,14 (5H, m) 8.14 (1H, (1H, dd, J=2, dd, J = 2 5 Hz) 5 Hz) , 8,30 (1H, dd, 8.30 (1 H, dd, J=2,8 Hz), J = 2.8 Hz) 12,99 12.99 (1H, s) . (1 H, s). NMR NMR také dokazuje also proves přítomnost <10 % presence <10% tautomeru tautomer keto. keto. Po stání After standing PO AFTER dobu 12 12 dnů days se matečné louhy with mother liquor překrystaluj i a recrystallize i rozmělní pulverize se v se v hexanu, hexane, čímž thereby se získá dalších others are obtained

2,21 g (výtěžek 17 %) sloučeniny uvedené v názvu.2.21 g (17% yield) of the title compound.

Příprava 163Preparation 163

Terč.butylester a-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-(4-fluorfenoxy)-β-οχο-3-pyridinpropanové kyselinyΑ - [(2-chlorophenyl) methyl] -2- (4-fluorophenoxy) -β-οχο-3-pyridinepropanoic acid tert-butyl ester

Hydrid sodný získaný po promytí 28,9 mg (0,604 mmol) 50% disperse hydridu sodného v minerálním oleji pentanem (3 x 5 ml) se suspenduje v 5 ml THF, ochladí se na 0 °C a nechá se po kapkách reagovat s roztokem 200 mg (0,604 mmol) sloučeniny podle přípravy 59 v 5 ml THF. Po míchání po dobu 15 minut se přidá 0,078 ml (124 mg, 0,604 mmol) 2-chlorbenzylbromidu a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá se po dobu 4 hodin a potom se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Ochlazená směs se rozdělí mezi 100 ml nasyceného vodného roztoku NH₄C1 a 200 ml EtOAc. Oddělená organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) , roztokem chloridu sodného (100 ml) , vysuší se (Na₂SO₄) a odpaří se na olej . Čištěním rychlou chromatograf ií za použití 60 % CH₂C1₂ v hexanu jako elučního činidla se získá 226 mg (výtěžek 82 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě oleje. ³H NMR (CDC1₃) d 1,54 (9H, s) , 3,32-3,52 « · • · · · • · • ·The sodium hydride obtained after washing with 28.9 mg (0.604 mmol) of 50% sodium hydride dispersion in mineral oil with pentane (3 x 5 mL) was suspended in 5 mL of THF, cooled to 0 ° C and treated dropwise with 200 mL solution. mg (0.604 mmol) of the compound of Preparation 59 in 5 mL of THF. After stirring for 15 minutes, 2-chlorobenzyl bromide (0.078 mL, 124 mg, 0.604 mmol) was added and the mixture was allowed to warm to room temperature, stirred for 4 hours and then heated at reflux for 16 hours. The cooled mixture was partitioned between 100 mL of saturated aqueous NH ₄ Cl solution and 200 mL of EtOAc. The separated organic layer was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution (100 mL), brine (100 mL), dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated to an oil. Purification by flash chromatography using 60% CH ₂ C1 ₂ in hexane as eluent gave 226 mg (82% yield) of the title compound as an oil. ³ 1 HNMR (CDCl ₃₎ d 1.54 (9H, s), 3.32-3.52 «• · · · · · • • ·

-122- ............ ·* ·· (2H, m), 5,09 (1H, dd, J=7,8 Hz), 7,02-7,30 (9H, m), 8,05 (1H, dd, J=2,8 Hz), 8,22 (1H, dd, J=2,5 Hz). NMR také dokazuje přítomnost <10 % tautomeru onol.-122- ............ (2H, m), 5.09 (1H, dd, J = 7.8 Hz), 7.02-7.30 (9H) m), 8.05 (1H, dd, J = 2.8 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 2.5 Hz). NMR also demonstrates the presence of <10% onol tautomer.

Postupem podle přípravy 163 se připraví sloučeniny podle připrav 164 až 168, ale 2-chlorbenzylbromid se nahradí odpovídajícím benzylhalogenidem. V případech příprav 165 až 168 se bezprostředně po přidání benzylhalogenidu přidá jeden ekvivalent KI. Všechny sloučeniny jsou oleje. Hmotnostní spektra byla stanovena thermosprejovou metodou.The compound of Preparations 164-168 was prepared according to the procedure of Preparation 163, but the 2-chlorobenzyl bromide was replaced with the corresponding benzyl halide. For preparations 165-168, one equivalent of KI is added immediately after the addition of the benzyl halide. All compounds are oils. Mass spectra were determined by thermospray method.

Příprava 164Preparation 164

Terč.butylester 2-(4-fluorbenzyl)-3-[2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-yl]-3-oxopropionové kyseliny2- (4-Fluorobenzyl) -3- [2- (4-fluorophenoxy) -pyridin-3-yl] -3-oxopropionic acid tert-butyl ester

MS (m/e) 440 (M⁺+l), ’Ή NMR (CDClJ d 1,27 (9H, s) , 3,17-3,44 (2H, m), 4,80 (1H, dd, J=7,8 Hz), 6,85-7,30 (9H, m), 8,08 (1H, dd, J=2,8 Hz), 8,23-8,25 (1H, m).MS (m / e) 440 (M ⁺⁺ 1), 1 H NMR (CDCl 3) d 1.27 (9H, s), 3.17-3.44 (2H, m), 4.80 (1H, dd, J = 7.8 Hz), 6.85-7.30 (9H, m), 8.08 (1H, dd, J = 2.8 Hz), 8.23-8.25 (1H, m).

Příprava 165Preparation 165

Terč.butylester 3-[2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-yl]-3-oxo-2-(4-trifluormethylbenzyl)-propionové kyseliny3- [2- (4-Fluorophenoxy) -pyridin-3-yl] -3-oxo-2- (4-trifluoromethyl-benzyl) -propionic acid tert-butyl ester

MS (m/e) 490 (M⁺+l) , ^XH NMR (CDC1₃) d 1,24 (9H, s) , 3,36 (2H,MS (m / e) 490 (M ⁺ l), ^X 1 HNMR (CDCl ₃₎ d 1.24 (9H, s), 3.36 (2H,

ABX charakteristický rys, J_M=14 Hz, J_M=7 Hz, J_BX=8 Hz), 4,83 (1H, dd, J=7,8 Hz), 6,99-7,50 (9H, m), 8,02-8,22 (2H, m).ABX pattern, J = 14 Hz _M J _M = 7Hz, J _BX = 8 Hz), 4.83 (1H, dd, J = 7.8 Hz), 6.99-7.50 (9H, m 8.02-8.22 (2H, m).

Příprava 166Preparation 166

Terč.butylester 3-[2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-yl]-3-oxo-2(4-trifluormethoxybenzyl)-propionové kyseliny3- [2- (4-Fluorophenoxy) -pyridin-3-yl] -3-oxo-2- (4-trifluoromethoxy-benzyl) -propionic acid tert-butyl ester

MS (m/e) 506 (M⁺+l) , ⁴H NMR (CDCl₃) d 1,25 (9H, s) , 3,32-3,46 (2H, m) , 4,82 (1H, t, J=7 Hz), 7,03-7,28 (9H, m) , 8,09 (1H, dd, J=2,8 Hz), 8,24 (1H, dd, J=2,5 Hz).MS (m / e) 506 (M ⁺⁺ 1), ⁴ H NMR (CDCl ₃ ) d 1.25 (9H, s), 3.32-3.46 (2H, m), 4.82 (1H, t, J = 7Hz), 7.03-7.28 (9H, m), 8.09 (1H, dd, J = 2.8Hz), 8.24 (1H, dd, J = 2.5) Hz).

Příprava 167Preparation 167

Terč.butylester 2 -(3,5-difluorbenzyl)-3 -[2 -(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-yl]-3-oxopropionové kyseliny • * • · • ·2- (3,5-Difluorobenzyl) -3- [2- (4-fluorophenoxy) -pyridin-3-yl] -3-oxopropionic acid tert-butyl ester

-123 - ........ ..-123 -...

MS (m/e) 458 (M⁺+l) ³H NMR (CDC1₃) d 1,25 (9H, s) , 3,28 (2H,MS (m / e) 458 (M ⁺ +1) ³ H NMR (CDCl ₃ ) d 1.25 (9H, s), 3.28 (2H,

ABX charakteristický rys, 0^=14 Hz, J_M=7 Hz, J_BX=8 Hz), 4,79 (1H, dd, J=7,8 Hz), 6,55-7,18 (8H, m), 8,09 (1H, dd, J=2,8 Hz,ABX characteristic, δ = 14 Hz, J _M = 7 Hz, J _BX = 8 Hz), 4.79 (1H, dd, J = 7.8 Hz), 6.55-7.18 (8H, m ), 8.09 (1H, dd, J = 2.8Hz,

8,23 (1H, dd, J=2,4 Hz).8.23 (1H, dd, J = 2.4Hz).

Příprava 168Preparation 168

Terč.butylester 3-[2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-yl]-3-oxo-2-(2,4,6-trifluorbenzyl)-propionové kyseliny MS (m/e) 476 (M⁺ + l) , ¹HNMR (CDC1₃) d 1,22 (9H, s) , 3,22-3,35 (2H, m) , 4,82 (1H, J=8 Hz), 6,56 (2H, t, J=8 Hz), 7,02-7,12 (5H, m), 8,11 (1H, dd, J=2,8 Hz), 8,22 (1H, dd, J=2,5 Hz).3- [2- (4-Fluorophenoxy) -pyridin-3-yl] -3-oxo-2- (2,4,6-trifluorobenzyl) -propionic acid tert-butyl ester MS (m / e) 476 (M ⁺⁺ ) 1), ¹ HNMR (CDCl ₃ ) d 1.22 (9H, s), 3.22-3.35 (2H, m), 4.82 (1H, J = 8 Hz), 6.56 (2H, m, t, J = 8Hz), 7.02-7.12 (5H, m), 8.11 (1H, dd, J = 2.8Hz), 8.22 (1H, dd, J = 2.5) Hz).

Příprava 169Preparation 169

4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzenpropanová kyselina4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -benzenepropanoic acid

Směs 12,61 g (224,7 mmol) KOH, 73 ml vody a 425 ml ethanolu se spojí s 15,00 g (68,10 mmol) ethylesteru 3-[4-(1-oxoethyl)fenyl]propionové kyseliny (příprava viz E. Marechal,A mixture of KOH (12.61 g, 224.7 mmol), water (73 mL) and ethanol (425 mL) was combined with 3- [4- (1-oxoethyl) phenyl] propionic acid ethyl ester (15.00 g, 68.10 mmol) (preparation). see E. Marechal,

J. P. Quere, Bull. Chem. Soc. Fr, 1971, 2227) a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Směs se zahustí a zbytek se rozpustí v 100 ml vody, ochladí se na 0 °C a okyselí se koncentrovaným vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Sraženina se přefiltruje a překrystaluje se ze směsi methanolu a vody, čímž se získá 10,11 g (výtěžek 77 %) 3 - [4-(1-oxoethyl)fenyl]propionové kyseliny ve formě bílé pevné látky, teploty tání 118 až 119 °C. Analysa pro vypočteno: C 68,52, H 6,06, nalezeno: C 68,74, H 6,29.J.P. Quere, Bull. Chem. Soc. Fr, 1971, 2227) and the resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture is concentrated and the residue is dissolved in 100 ml of water, cooled to 0 ° C and acidified with concentrated aqueous hydrochloric acid. The precipitate was filtered and recrystallized from methanol / water to give 10.11 g (77% yield) of 3- [4- (1-oxoethyl) phenyl] propionic acid as a white solid, m.p. 118-119 °. C. H, 6.06. Found: C, 68.74; H, 6.29.

Roztok 5,000 g (26,01 mmol) výše uvedené kyseliny v 500 ml tetrahydrof uranu se ochladí na -17 °C a po kapkách se přidává 21,67 ml (65,03 mmol) 3 M roztoku methylmagnesiumjodidu v etheru. Přidá se další roztok Grignardova reakčního činidla ve třech dávkách, 5, 5 a 10 ml, a to během několika hodin, přičemž průběh reakce se monitoruje pomocí NMR. Směs se ochladí na -30 °C, přidá se 200 ml nasyceného vodného roztoku NH₄C1 a nechá se ohřát na teplotu místnosti.A solution of the above acid (5.000 g, 26.01 mmol) in tetrahydrofuran (500 mL) was cooled to -17 ° C and a 3 M solution of methylmagnesium iodide in ether (21.67 mL, 65.03 mmol) was added dropwise. Additional Grignard reagent solution was added in three portions, 5, 5 and 10 mL, over several hours, monitoring the progress of the reaction by NMR. The mixture was cooled to -30 ° C, 200 mL of saturated aqueous NH ₄ Cl solution was added and allowed to warm to room temperature.

• · • · · ·• • •

-124- ···· ···· .e .. .. ..-124- ···· ···· .e .. .. ..

Vodná vrstva se upraví na pH 1 vodným 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a organická vrstva se extrahuje EtOAc (2 x 200 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného (3 x 500 ml) , vysuší se (Na₂SO₄) a odpaří se, čímž se získá 5,62 g žluté pevné látky. Rekrystalisací ze směsi hexanu a EtOAc se získá 2,20 g (výtěžek 40 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky, teploty tání 92 až 94 °C. ³H NMR (CDCl₃)d 1,36 (6H, s) , 2,47 (2H, t, J=7 Hz), 2,74 (2H, t, J=7 Hz), 4,90 (1H, s), 7,21 (4H, AB kvartet, J=7 Hz),The aqueous layer was adjusted to pH 1 with aqueous 1 N hydrochloric acid, and the organic layer was extracted with EtOAc (2 x 200 mL). The combined organic layers were washed with brine (3 x 500 mL), dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated to give 5.62 g of a yellow solid. Recrystallization from hexane / EtOAc gave 2.20 g (40% yield) of the title compound as a light yellow solid, mp 92-94 ° C. ¹ H NMR (CDCl ₃ ) d 1.36 (6H, s), 2.47 (2H, t, J = 7Hz), 2.74 (2H, t, J = 7Hz), 4.90 (1H , s), 7.21 (4H, AB quartet, J = 7Hz),

12,09 (1H, s) .12.09 (1 H, s).

Příprava 170Preparation 170

N-methoxy-N-methyl-4-fluorbenzenpropionamidN-methoxy-N-methyl-4-fluorobenzenepropionamide

Suspense 10,00 g (59,46 mmol) 3 -(4-fluorfenyl)propionové kyseliny, 12,54 g (65,41 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidhydrochloridu, 6,381 g (65,41 mmol) N,O-dimethylhydroxylaminhydrochloridu v 300 ml CH₂C1₂ se ochladí na 0 °C a nechá reagovat 18,23 ml (13,23 g, 130,8 mmol) triethylaminu. Směs se míchá po dobu 16 hodin za mírného ohřívání na teplotu místnosti. Směs se zahustí a zbytek se rozdělí mezi 3 00 ml EtOAc a 200 ml vodného 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Oddělená organická vrstva se promyje vodným 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (1 x 100 ml) , nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 200 ml), roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), vysuší se (Na₂SO₄) a odpaří se, čímž se získá 9,56 g (výtěžek 76 sloučeniny uvedené v názvu ve formě oleje. '^LH NMR (CDC1₃) d 2,70 (2H, t,Suspension 10.00 g (59.46 mmol) of 3- (4-fluorophenyl) propionic acid, 12.54 g (65.41 mmol) of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, 6.381 g (65.41 mmol) mmol) of N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride in 300 mL of CH ₂ Cl ₂ was cooled to 0 ° C and treated with 18.23 mL (13.23 g, 130.8 mmol) of triethylamine. The mixture was stirred for 16 hours with gentle warming to room temperature. The mixture was concentrated and the residue was partitioned between 300 mL EtOAc and 200 mL aqueous 1 N hydrochloric acid. The separated organic layer was washed with aqueous 1 N hydrochloric acid solution (1 x 100 mL), saturated aqueous sodium bicarbonate solution (2 x 200 mL), brine (1 x 100 mL), dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated. to give 9.56 g (yield 76 the title compound as an oil. ^'L 1 HNMR (CDCl ₃₎ d 2.70 (2H, t,

J=8 Hz), 2,91 (2H, t, J=8 Hz), 3,15 (3H, s) , 3,59 (3H, s) ,J = 8Hz), 2.91 (2H, t, J = 8Hz), 3.15 (3H, s), 3.59 (3H, s),

6,92-6,97 (2H, m), 7,15-7,19 (2H, m), APCI MS (m/e) 212 (M⁺+l).6.92-6.97 (2 H, m), 7.15-7.19 (2 H, m), APCI MS (m / e) 212 (M ⁺ +1).

Postupem podle přípravy 170 se připraví sloučeniny podle příprav 171 až 180, ale 3-(4-fluorfenyl)propionová kyselina se nahradí odpovídající karboxylovou kyselinou. Karboxylovou kyselinou při přípravě 174 je sloučenina podle přípravy 163,Preparation 170 was used to prepare compounds 171-180, but 3- (4-fluorophenyl) propionic acid was replaced with the corresponding carboxylic acid. The carboxylic acid in Preparation 174 is the compound of Preparation 163,

-125···· · ··· • · • « zatímco všechny ostatní karboxylové kyseliny jsou komečně dostupné. Hmotnostní spektra se stanoví APCI metodou.-125 while all other carboxylic acids are commercially available. Mass spectra were determined by the APCI method.

Příprava 171Preparation 171

N-methoxy-N-methyl-3-fenylpropionamid Analysa pro C_1:1H_1SNO₂ vypočteno: C 68,37, H 7,82, N 7,25, nalezeno : C 68,65, H 8,11 , N 7,18.N-methoxy-N-methyl-3-phenylpropionamide Anal. Calcd for C _{1: 1} H _{1 S} NO ₂ : C 68.37, H 7.82, N 7.25. Found: C 68.65, H 8.11, N, 7.18.

Příprava 172Preparation 172

N-methoxy-2,N-dimethyl-3 -fenylpropionamid ^XH NMR (CDC1₃) d 1,16 (3H, d, J=7 Hz), 2,83-3,28 (2H, ABX charakteristický rys, ^=13 Hz, Hz, J_BX=8 Hz), 3,08-3,18 (1H, m) , 3,14 (3H, s), 3,48 (3H, s) , 7,15-7,32 (5H, m) , MS (m/e) 208 (M⁺+l).N-methoxy-2, N-dimethyl-3 -fenylpropionamid ^X 1 HNMR (CDCl ₃₎ d 1.16 (3H, d, J = 7Hz), 2.83-3.28 (2H, ABX pattern,? = 13 Hz, Hz, J _BX = 8 Hz), 3.08-3.18 (1H, m), 3.14 (3H, s), 3.48 (3H, s), 7,15-7, 32 (5H, m); MS (m / e) 208 (M ^& lt ^; + &^gt; +1).

Příprava 173Preparation 173

N-methoxy-N-methyl-3-fenylbutyramid ^lH NMR (CDClj) d 1,31 (3H, d, J=7 Hz), 2,59-2,78 (2H, m) , 3,14 (3H, s) , 3,32-3,44 (1H, m) , 3,58 (3H, s) , 7,14-7,32 (5H, m) , MS (m/e) 208 (M⁺+l).N-methoxy-N-methyl-3-phenylbutyramide ¹ H NMR (CDCl 3) d 1.31 (3H, d, J = 7 Hz), 2.59-2.78 (2H, m), 3.14 (3H) s, 3.32-3.44 (1 H, m), 3.58 (3H, s), 7.14-7.32 (5 H, m), MS (m / e) 208 (M ⁺⁺ ) l).

Příprava 174Preparation 174

3-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-fenyl]-N-methoxy-N-methylpropionamid ^XH NMR (CDC1₃) d 1,56 (6H, s) , 1,71 (1H, s) , 2,72 (2H, t, J=83- [4- (1-hydroxy-methylethyl) phenyl] -N-methoxy-N-methylpropionamide ^X 1 HNMR (CDCl ₃₎ d 1.56 (6H, s), 1.71 (1H, s) 2.72 (2H, t, J = 8)

Hz), 2,93 (2H, t, J=8 Hz), 3,17 (3H, s) , 3,60 (3H, s) , 7,30 (4H, AB kvartet, J=8 Hz), MS (m/e) 234 (M⁺ + l-18 (H₂O) ) .Hz), 2.93 (2H, t, J = 8 Hz), 3.17 (3H, s), 3.60 (3H, s), 7.30 (4H, AB quartet, J = 8 Hz), MS (m / e) 234 (m ⁺ + L-18 (H ₂ O)).

Příprava 175Preparation 175

N-methoxy-N-methyl-2 - fenylácetamid ~H NMR (CDC1₃) d 3,18 (3H, s) , 3,54 (3H, s) , 3,78 (2H, s) ,N-methoxy-N-methyl-2-phenylacetamide 1 H NMR (CDCl ₃ ) d 3.18 (3H, s), 3.54 (3H, s), 3.78 (2H, s),

7,20-7,34 (5H, m), MS (m/e) 180 (M⁺+l).7.20-7.34 (5H, m); MS (m / e) 180 (M ^& lt ^; + &^gt; +1).

Příprava 176 » · • · · ·Preparation 176 »· · · · ·

-126- .· ·. ·· ··-127-. · ·. ·· ··

N-methoxy-N-methyl-2-fenoxyacetamid ^XH NMR (CDC1₃) d 3,22 (3H, s) , 3,74 (3H, s) , 4,79 (2H, s) , ^{N-methoxy-N-methyl-2-phenoxy-X} 1 HNMR (CDCl ₃₎ d 3.22 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.79 (2H, s)

6,92-6,97 (3H, m) , 7,24-7,29 (2H, m) , MS (m/e) 196 (M⁺+l) .6.92-6.97 (3H, m); 7.24-7.29 (2H, m); MS (m / e) 196 (M @ ⁺ +1).

Příprava 177Preparation 177

N-methoxy-N-methyl-3-fenylakrylamid Teplota tání 40 až 42 °C, ^XH NMR (CDC1₃) d 3,30 (3H, s) , 3,76 (3H, s) , 7,02 (1H, d, J=16 Hz), 7,34-7,39 (3H, m) , 7,55-7,57 (2H, m), 7,72 (1H, d, J=16 Hz), MS (m/e) 192 (M⁺+l) .N-methoxy-N-methyl-3-phenyl-acrylamide, mp 40-42 ° C, ^X 1 HNMR (CDCl ₃₎ d 3.30 (3H, s), 3.76 (3H, s), 7.02 (1H d, J = 16 Hz), 7.34-7.39 (3H, m), 7.55-7.57 (2H, m), 7.72 (1H, d, J = 16 Hz), MS (m / e) 192 (M @ ⁺ +1).

Příprava 178Preparation 178

Methoxymethylamid benzofuran-3-karboxylové kyseliny Ή NMR (CDCI3) d 3,41 (3H, s) , 3,82 (3H, s) , 7,24-7,43 (2H, m) ,Benzofuran-3-carboxylic acid methoxymethylamide 1 H NMR (CDCl 3) d 3.41 (3H, s), 3.82 (3H, s), 7.24-7.43 (2H, m),

7,50 (1H, s) , 7,59 (1H, dd, J=l,8 Hz), 7,66 (1H, dd, J=l,87.50 (1H, d), 7.59 (1H, dd, J = 1.8 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 1.8)

Hz), MS (m/e) 206 (M⁺+l).Hz), MS (m / e) 206 (M @ ⁺ +1).

Příprvá 179Příprvá 179

Methoxymethylamid 1H-indol-3-karboxylové kyseliny Teplota tání 136-137 °C. Analysa pro C₁₁H₁₂N₂O₂ vypočteno: C1H-Indole-3-carboxylic acid methoxymethylamide, m.p. 136-137 ° C. Anal. Calcd for C ₁₁ H ₁₂ N ₂ O ₂ : C

64,69, H 5,94, N 13,72, nalezeno: C 64,97, H 5,81, N 13,65.H, 5.94; N, 13.72. Found: C, 64.97; H, 5.81; N, 13.65.

Příprava 180Preparation 180

2-(2-chlorfenoxy)-N-methoxy-N-methylacetamid ^XH NMR (CDCI3) d 3,21 (3H, s) , 3,74 (3H, s) , 4,88 (2H, s) , 6,89-6,93 (2H, m), 7,15-7,19 (1H, m), 7,34-7,36 (1H, m).2- (2-chlorophenoxy) -N-methoxy-N-methylacetamide ^X H NMR (CDCl3) d 3.21 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.88 (2H, s), 6 89-6.93 (2H, m), 7.15-7.19 (1H, m), 7.34-7.36 (1H, m).

Příprava 181Preparation 181

1-[2-fluor-3-pyridinyl]-3-(4-fluorfenyl)-1-propanon1- [2-fluoro-3-pyridinyl] -3- (4-fluorophenyl) -1-propanone

Roztok 5,90 ml (4,56 g, 45,0 mmol) diisopropylaminu v 20 ml tetrahydrofuranu se ochladí na -78 °C a nechá se po kapkách reagovat s 18,0 ml (45,0 mmol) 2,5 M roztoku n-butyllithia v hexanu. Jakmile je přidávání skončeno, směs se míchá po dobu 0,5 hodiny při teplotě -78 °C a potom se po kapkách přidává 3,88 ml (4,37 g, 45,0 mmol) čerstvě destilovaného 2-fluor• ·A solution of 5.90 mL (4.56 g, 45.0 mmol) of diisopropylamine in 20 mL of tetrahydrofuran was cooled to -78 ° C and treated dropwise with 18.0 mL (45.0 mmol) of a 2.5 M solution. n-butyllithium in hexane. Once the addition is complete, the mixture is stirred for 0.5 hour at -78 ° C and then 3.88 ml (4.37 g, 45.0 mmol) of freshly distilled 2-fluoro is added dropwise.

-127pyridinu. Po skončení přidávání se vzniklá žlutá suspense míchá po dobu 0,5 hodiny při teplotě -78 °C. K suspensi se po kapkách přidává roztok 9,51 g (45,0 mmol) sloučeniny podle přípravy 62 v 200 ml tetrahydrof uranu. Směs se míchá po dobu 16 hodin za pomalého ohřívání na teplotu místnosti, jak se taví lázeň se suchým ledem a acetonem. Ke směsi se přidá 50 ml vodného 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a THF se odstraní částečným odpařením. Zbytek se rozdělí mezi EtOAc (300 ml) a vodný 1 N roztok kyseliny chlorovodíkové (100 ml) . Oddělená organická vrstva se promyje vodným 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (100 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) , roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší se (Na₂SO₄) a odpaří se, čímž se získá 12,6 g žlutého oleje. Čištěním rychlou chromatografií za použití 25 % EtOAc v hexanu jako elučního činidla se získá 7,11 g žlutého oleje, který stáním ztuhne. Rozmělněním v hexanu se získá 6,87 g (výtěžek 62 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky, teploty tání 73 až 74 °C. ^XH NMR (CDC1₃) d 3,02 (2H, t, J=7 Hz), 3,29-3,26 (2H, m) , 6,91-6,99 (2H, m) , 7,17-7,33 (3H, m), 8,29-8,38 (2H, m) APCI MS (m/e) 248 (M⁺+l).-127pyridine. After the addition was complete, the resulting yellow suspension was stirred at -78 ° C for 0.5 h. A solution of 9.51 g (45.0 mmol) of the compound of Preparation 62 in 200 mL of tetrahydrofuran was added dropwise. The mixture was stirred for 16 hours with slow warming to room temperature as the dry ice / acetone bath melted. 50 ml of aqueous 1 N hydrochloric acid solution were added to the mixture, and THF was removed by partial evaporation. The residue was partitioned between EtOAc (300 mL) and aqueous 1 N hydrochloric acid solution (100 mL). The separated organic layer was washed with aqueous 1 N hydrochloric acid solution (100 mL), saturated aqueous sodium bicarbonate solution (100 mL), brine (100 mL), dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated to give a solid. , 6 g of yellow oil. Purification by flash chromatography using 25% EtOAc in hexane as eluent gave 7.11 g of a yellow oil which solidified on standing. Trituration in hexane gave 6.87 g (62% yield) of the title compound as a pale yellow solid, mp 73-74 ° C. ¹ H NMR (CDCl ₃ ) d 3.02 (2H, t, J = 7Hz), 3.29-3.26 (2H, m), 6.91-6.99 (2H, m), 17-7.33 (3H, m), 8.29-8.38 (2H, m) APCI MS (m / e) 248 (M ^& lt ^; + &^gt; +1).

Postupem podle přípravy 181 se připraví sloučeniny podle příprav 182 až 190, ale sloučenina podle přípravy 170 se nahradí odpovídajícím N-methoxy-N-methylamidem nebo esterem. V případech příprav 185 a 191 se použije další ekvivalentThe compound of Preparation 182-190 was prepared according to the procedure of Preparation 181, but the compound of Preparation 170 was replaced with the corresponding N-methoxy-N-methylamide or ester. For preparations 185 and 191, an additional equivalent is used

2-fluor-3-1ithiopyridinu připraveného in sítu. Produkty se čistí přímým rozmělněním a/nebo rychlou chromatografií. Hmotnostní spektra se stanoví APCI metodou.Of 2-fluoro-3-lithiopyridine prepared in situ. The products are purified by direct grinding and / or flash chromatography. Mass spectra were determined by the APCI method.

Příprava 182Preparation 182

1-(2-fluorpyridin-3-yl)-3-fenylpropan-l-on Ή NMR (CDC1₃) d 3,05 (2H, t, J=7 Hz), 3,32-3,64 (2H, m) , 7,17-7,33 (6H, m) , 8,29-8,38 (2H, m) .1- (2-fluoropyridin-3-yl) -3-phenylpropan-1-one 1 H NMR (CDCl ₃ ) d 3.05 (2H, t, J = 7 Hz), 3.32-3.64 (2H, m), 7.17-7.33 (6H, m), 8.29-8.38 (2H, m).

Příprava 183 • · · · • ·· · »··· • ·· · · * * · • · · · · · ·> « _v ···· · · ♦ ♦Preparations 183 · · · _{v v v v v v v v v v v v v v v v v v v} v

-128- ·· ·· ·· ··-128- ·· ·· ·· ··

1-(2-fluorpyridin-3-yl)-2-methyl-3-fenylpropan-1-on ^XH NMR (CDCl₃) d 1,18 (3H, d, J=7 Hz), 2,88 (2H, ABX charakteristický rys, ^=14 Hz, J_M=6 Hz, J_bx=8 Hz), 3,63-3,72 (1Η, m) , 7,14-7,29 (6H, m), 8,14-8,19 (1H, m), 8,33-8,35 (1H, m), MS (m/e) 244 (M⁺+l) .1- (2-fluoropyridin-3-yl) -2-methyl-3-phenylpropan-1-one ^X H NMR _(CDCl3) d 1.18 (3H, d, J = 7Hz), 2.88 (2H ABX characteristic, λ = 14 Hz, J _M = 6 Hz, J _bx = 8 Hz), 3.63-3.72 (1Η, m), 7.14-7.29 (6H, m), 8 14-8.19 (1H, m); 8.33-8.35 (1H, m); MS (m / e) 244 (M @ ⁺ +1).

Příprava 184Preparation 184

1-(2-fluorpyridin-3-yl)-3-fenylbutan-l-on Teplota tání 51 až 53 °C. Analysa pro C₁₅H₁₄FNO vypočteno: C1- (2-Fluoropyridin-3-yl) -3-phenylbutan-1-one M.p. 51-53 ° C. Analysis for C ₁₅ H ₁₄ FNO calculated: C

74,06, H 6,00, N 5,76, nalezeno: C 73,82, H 5,83, N 5,90.H, 6.00; N, 5.76. Found: C, 73.82; H, 5.83; N, 5.90.

Příprava 185Preparation 185

1-(2-fluorpyridin-3-yl)-3-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-fenyl]-propan-l-on1- (2-Fluoropyridin-3-yl) -3- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) phenyl] propan-1-one

H NMR (CDCI3) d 1,56 (6H, s), 3,03 (2H, t, J=7 Hz), 3,31-3,36 (2H, m) , 7,20-7,25 (2H, m) , 7,30-7,34 (1H, m) , 7,40-7,42 (2H,1 H NMR (CDCl 3) d 1.56 (6H, s), 3.03 (2H, t, J = 7Hz), 3.31-3.36 (2H, m), 7.20-7.25 ( 2H, m), 7.30-7.34 (1H, m), 7.40-7.42 (2H,

m) , 8,30-8,38 (2H, m) , MS (m/e) 270 (M⁺+l-18 (H₂O) ) .m), 8.30-8.38 (2H, m) MS (m / e) 270 (M ⁺ + L-18 (H ₂ O)).

Příprava 186Preparation 186

1-(2-fluorpyridin-3-yl)-2-fenylethanon H NMR (CDCI3) d 4,31 (2H, s) , 7,19-7,34 (6H, m) , 8,27-8,37 (2H, m), MS (m/e) 216 (M⁺+l).1- (2-fluoropyridin-3-yl) -2-phenylethanone 1 H NMR (CDCl 3) d 4.31 (2H, s), 7.19-7.34 (6H, m), 8.27-8.37 MS (m / e) 216 (M ^& lt ^; + &^gt; +1).

Příprava 187Preparation 187

1- (2-fluorpyridin-3-yl)-2 -fenoxyethanon1- (2-Fluoropyridin-3-yl) -2-phenoxyethanone

Teplota tání 82 až 83 °C, Jí NMR (CDC1₃) d 5,21 (2H, d, J=3 Hz), 6,91-7,01 (3H, m), 7,27-7,31 (2H, m), 7,37-7,40 (1H, m), 8,41-8,45 (2H, m) , MS (m/e) 232 (M⁺+l).M.p. 82-83 ° C, 1 H NMR (CDCl ₃ ) d 5.21 (2H, d, J = 3 Hz), 6.91-7.01 (3H, m), 7.27-7.31 ( 2H, m), 7.37-7.40 (1H, m), 8.41-8.45 (2H, m), MS (m / e) 232 (M ⁺ +1).

Příprava 188Preparation 188

2- (2-chlorfenoxy)-1-(2-fluorpyridin-3-yl)-ethanon Teplota tání 84 až 86 °C, ^ΤΗ NMR (CDC1₃) d 5,34 (2H, d, J=3 Hz), 6,85-7,45 (5H, m) , 8,42-8,50 (2H, m) , MS (m/e) 266, 268 (M⁺+l) .2- (2-chlorophenoxy) -1- (2-fluoropyridin-3-yl) -ethanone, mp 84-86 ° C ^{Τ Η} NMR (CDC1 ₃₎ d 5.34 (2H, d, J = 3Hz) 6.85-7.45 (5H, m); 8.42-8.50 (2H, m); MS (m / e) 266.268 (M ⁺ +1).

-129Příprava 189-129Preparation 189

1-(2-fluorpyridin-3-yl)-3-fenylpropenon Teplota tání 83 až 84 °C, ^XH NMR (CDC1₃) d 7,34-7,37 (1H, m) ,1- (2-fluoropyridin-3-yl) -3-phenyl-propenone, mp 83 to 84 ° C, ^X 1 HNMR (CDCl ₃₎ d 7.34-7.37 (1H, m)

7,41-7,47 (4H, m) , 7,62-7,65 (2H, m) , 7,90 (1H, d, J=15 Hz),7.41-7.47 (4H, m), 7.62-7.65 (2H, m), 7.90 (1H, d, J = 15Hz),

8.29- 8,31 (1H, m), 8,38-8,41 (1H, m).8.29- 8.31 (1H, m); 8.38-8.41 (1H, m).

Příprava 190Preparation 190

Benzofuran-3-yl-(2-fluorpyridin-3-yl)-methanon Teplota tání 110 až 111 °C. Analysa pro C₁₄H₈FNO₂ vypočteno: C 69,71, H 3,34, N 5,81, nalezeno: C 69,84, H 3,36, N 6,12.Benzofuran-3-yl- (2-fluoropyridin-3-yl) -methanone, m.p. 110-111 ° C. Anal _. Calcd for C ₁₄ H ₈ FNO ₂ : C 69.71, H 3.34, N 5.81. Found: C 69.84, H 3.36, N 6.12.

Příprava 191 (2-fluorpyridin-3-yl)-(1H-indol-3-yl)-methanon Teplota tání 195 až 198 °C. Analysa pro C₁₄H₉FN₂O₂ vypočteno: C 70,00, H 3,78, 11,66, nalezeno: C 69,69, H 3,60, N 11,59.Preparation 191 (2-Fluoropyridin-3-yl) - (1H-indol-3-yl) -methanone M.p. 195-198 ° C. Anal _. Calcd for C ₁₄ H ₉ FN ₂ O ₂ : C 70.00, H 3.78, 11.66. Found: C 69.69, H 3.60, N 11.59.

Příprava 192Preparation 192

1-(2-fluorpyridin-3-yl)-ethanon ^:Η NMR (CDC1₃) d 2,67 (3H, d, J=0,5 Hz), 7,30-7,33 (1H, m) ,1- (2-fluoropyridin-3-yl) -ethanone ^{: 1} H NMR (CDCl ₃ ) d 2.67 (3H, d, J = 0.5 Hz), 7.30-7.33 (1H, m),

8.30- 8,38 (2H, m).8.30-8.38 (2 H, m).

Příprava 193Preparation 193

1-(2-fluorpyridin-3-yl)-2-(methylfenylamino)-ethanon H NMR (CDC1₃) d 3,10 (3H, s), 4,72 (2H, d, J=3 Hz), 6,63-6,74 (3H, m), 7,18-7,24 (2H, m), 7,32-7,36 (1H, m), 8,30-8,42 (2H,1- (2-fluoropyridin-3-yl) -2- (methylphenylamino) -ethanone 1 H NMR (CDCl ₃ ) d 3.10 (3H, s), 4.72 (2H, d, J = 3 Hz), 6 63.6.74 (3H, m), 7.18-7.24 (2H, m), 7.32-7.36 (1H, m), 8.30-8.42 (2H,

m) , MS (m/e) 245 (M⁺+l) .m), MS (m / e) 245 (M @ ⁺ +1).

Příprava 194Preparation 194

1-[2-(4-fluorfenoxy)-3-pyridinyl]-ethanon Ή NMR (CDC1₃) d 2,75 (3H, s) , 7,07-7,12 (5H, m) , 8,20 (1H, dd, J=2,7 Hz), 8,24 (1H, dd, J=2,5 Hz).1- [2- (4-fluorophenoxy) -3-pyridinyl] -ethanone 1 H NMR (CDCl ₃ ) d 2.75 (3H, s), 7.07-7.12 (5H, m), 8.20 ( 1H, dd, J = 2.7Hz), 8.24 (1H, dd, J = 2.5Hz).

Příprava 195Preparation 195

1-[2-(3-pyridinyloxy)- 3-pyridinyl]-ethanon • · · ·1- [2- (3-pyridinyloxy) -3-pyridinyl] -ethanone

-130’Ή NMR (CDC1₃) d 2,76 (3H, s), 7,13-7,15 (1H, m) , 7,39 (1H, dd, J=5,9 Hz), 7,53-7,56 (1H, m) , 8,22-8,24 (2H, m) , 8,50-8,53 (2H, m).-130 ° C NMR (CDCl ₃ ) d 2.76 (3H, s), 7.13-7.15 (1H, m), 7.39 (1H, dd, J = 5.9 Hz), 7, 53-7.56 (1 H, m), 8.22-8.24 (2 H, m), 8.50-8.53 (2 H, m).

Příprava 196Preparation

-fluor-a-fenyl-3-pyridinmethanol H NMR (CDC1₃) d 2,61 (1H, široký s) , 6,03 (1H, s) , 7,14-7,38 (6H, m) , 7,97-8,08 (2H, m) .-fluoro-α-phenyl-3-pyridinmethanol 1 H NMR (CDCl ₃ ) d 2.61 (1H, broad s), 6.03 (1H, s), 7.14-7.38 (6H, m), 7 , 97-8.08 (2 H, m).

Příprava 197 (2 - fluor-3-pyridinyl)fenyl-methanon ^TH NMR (CDCI3) d 7,32-7,38 (1H, m) , 7,47-7,50 (2H, m) ,Preparation 197 (2 - fluoro-3-pyridinyl) phenyl-methanone ^T H NMR (CDCl3) d 7.32-7.38 (1H, m), 7.47-7.50 (2H, m)

7,61-7,67 (1H, m) , 7,78-7,82 (2H, m), 7,98-8,07 (1H, m),7.61-7.67 (1H, m), 7.78-7.82 (2H, m), 7.98-8.07 (1H, m),

8,38-8,42 (1H, m) .8.38-8.42 (1 H, m).

Příprava 198Preparation 198

4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-benzonitril4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -benzonitrile

K míchané suspensí bezvodého chloridu čeřitého (3,8 g, 16 mmol) v 20 ml bezvodého tetrahydrof uranu se při teplotě 0 °C pomalu přidává po kapkách 3,0 M roztok methylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu (10 ml, 31 mmol). Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 3 0 minut a potom se pomalu po kapkách přidává roztok methyl-4-kyanbenzoátu (2,0 g, 12,4 mmol) v 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Směs se míchá dalších 30 minut při 0 °C a potom se pomalu po kapkách přidá 2,0 M kyselina octová (~10 ml) . Směs se naleje do 200 ml vody a extrahuje se ethylacetátem (2 x 200 ml). Organické extrakty se spojí, promyjí se roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 40 ml), vodou (2 x 4 0 ml) , roztokem chloridu sodného (1 x 4 0 ml) , vysuší se (MgSO₄) a zahustí se za sníženého tlaku na olej . Tento olej se absorbuje do silikagelu (10 g) a promyje se směsí ethylacetátu a hexanu (1:2, 1500 ml). Zahuštěním promývacích kapalin za sníženého tlaku se získá 1,75 g (88 %) 4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-benzonitrilu ve formě čiréhoTo a stirred suspension of anhydrous cerium chloride (3.8 g, 16 mmol) in 20 mL of anhydrous tetrahydrofuran was slowly added dropwise at 0 ° C a solution of 3.0 M methylmagnesium chloride in tetrahydrofuran (10 mL, 31 mmol) dropwise. The mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes and then a solution of methyl 4-cyanobenzoate (2.0 g, 12.4 mmol) in 20 mL of anhydrous tetrahydrofuran was slowly added dropwise. The mixture was stirred for an additional 30 minutes at 0 ° C and then 2.0 M acetic acid (~ 10 mL) was added slowly dropwise. The mixture was poured into 200 mL of water and extracted with ethyl acetate (2 x 200 mL). The organic extracts were combined, washed with sodium bicarbonate solution (1 x 40 mL), water (2 x 40 mL), brine (1 x 40 mL), dried (MgSO ₄ ), and concentrated under reduced pressure to a residue. oil. This oil was absorbed into silica gel (10 g) and washed with ethyl acetate / hexane (1: 2, 1500 mL). Concentration of the washings under reduced pressure gave 1.75 g (88%) of 4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -benzonitrile as a clear liquid.

-131«·«· · ·· » ·-131 «·« · · ··· · ·

• ♦ » fc · • « « * • · · » * · • · · · * • · · · oleje. ^XH NMR (CDC1₃) δ 7,60 (m, 4H) ,• f c · c c oleje oleje oleje oleje oleje oleje oleje oleje oleje oleje oleje. ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 7.60 (m, 4H),

%) : 161 (M⁺, 2) , 146 (100) .%): 161 (M ^& lt ^{; +} & gt ^; , 2), 146 (100).

1,58 (m,1.58 (m,

6H) , GC-MS (m/e,6C), GC-MS (m / e,

Příprava 199Preparation 199

-fluor-5-hydroxybenzonitril-fluoro-5-hydroxybenzonitrile

K roztoku 2-fluor-5-methoxybenzonitrilu (4,0 g, 26,5 mmol) v CH₂C1₂ (100 ml) se při teplotě 0 °C po kapkách přidává 1,0 M BBr₃ (29 ml, 29 mmol), ohřeje se na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Směs se naleje do 300 ml ledové vody a míchá se po dobu 10 minut. Potom se naleje do 100 ml methylenchloridu a vrstvy se rozdělí. Směs se promyje vodou, vysuší se nad MgSO₄, přefiltruje se a zahustí se za vzniku pevné látky (2,8 g) . Molekulová hmotnost 137,12, MS (m/e) 137 (M⁺) .To a solution of 2-fluoro-5-methoxybenzonitrile (4.0 g, 26.5 mmol) in CH ₂ C1 ₂ (100 mL) at 0 ° C was added 1.0 M BBr ₃ (29 mL, 29 mmol ), warm to room temperature and stir overnight. The mixture was poured into 300 ml of ice water and stirred for 10 minutes. It is then poured into 100 ml of methylene chloride and the layers are separated. The mixture was washed with water, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give a solid (2.8 g). MW 137.12; MS (m / e) 137 (M ^& lt ^{; +} & gt ^; ).

Postupem podle přípravy 199 se připraví sloučenina podle přípravy 200, ale 2-fluor-5-methoxybenzonitril se nahradí odpovídajícím etherem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.Following the procedure of Preparation 199, the compound of Preparation 200 was prepared, but the 2-fluoro-5-methoxybenzonitrile was replaced with the corresponding ether. The duration of the reaction is between 1 and 24 hours.

Příprava 200Preparation 200

3-hydroxy-N,N-dimethylbenzamid3-hydroxy-N, N-dimethylbenzamide

Molekulová hmotnost 165,21, MS (m/e), %) 165 (M⁺, 30), 121 (100).MW 165.21, MS (m / e),%) 165 (M ⁺ , 30), 121 (100).

Příprava 201Preparation 201

- fluor-5-methoxybenzonitril- fluoro-5-methoxybenzonitrile

Roztok 2-chlor-l-fluor-4-methoxybenzenu (10,4 g, 65,0 mmol), CuCN (6,4 g, 71,0 mmol) a N-methylpyrrolidinonu (100 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Přidá se další 2,3 g CuCN a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 40 hodin. Směs se naleje do 3 00 ml ledové vody a míchá se po dobu 10 minut. Potom se naleje do 100 ml methylenchloridu a vrstvy se rozdělí. Směs se promyje vodou, vysuší se nad MgSO₄, přefiltruje se a zahustí se za vzniku • · • · · · • ·A solution of 2-chloro-1-fluoro-4-methoxybenzene (10.4 g, 65.0 mmol), CuCN (6.4 g, 71.0 mmol) and N-methylpyrrolidinone (100 mL) was heated to reflux. condenser for 18 hours. An additional 2.3 g of CuCN was added and the mixture was heated to reflux for 40 hours. The mixture was poured into 300 ml of ice water and stirred for 10 minutes. It is then poured into 100 ml of methylene chloride and the layers are separated. The mixture was washed with water, dried over MgSO ₄ , filtered, and concentrated to give a residue.

-132pevné látky (2,8 g) (M⁺) .-132 solids (2.8 g) (M ⁺ ).

Molekulová hmotnost 137,12, MS (m/e) 137Molecular Weight 137.12, MS (m / e) 137

Příprava 202Preparation 202

1,4-dioxa-spiro[4,5]děkan-8-karbonitril1,4-dioxa-spiro [4,5] decane-8-carbonitrile

K roztoku 1,4-dioxa-spiro[4,5]děkan-8-onu (2,0 g, 12,8 mmol) a tosylmethylisokyanátu (5,0 g, 25,6 mmol) v dimethylformamidu (25 ml) se při teplotě 0 °C přidá 1,0 M tBuOK v terč. butanolu (25,6 ml) a míchá se při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny a při teplotě místnosti přes noc. Směs se zředí vodou a extrahuje se diethyletherem. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku pevné látky, která se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 30 % ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla, čímž se získá pevná látka (1,45 g). Molekulová hmotnost 167,209, MS (m/e) 168 (M⁺+l).To a solution of 1,4-dioxa-spiro [4.5] decan-8-one (2.0 g, 12.8 mmol) and tosylmethylisocyanate (5.0 g, 25.6 mmol) in dimethylformamide (25 mL) was added. at 0 ° C, 1.0 M tBuOK in tert. butanol (25.6 mL) and stirred at 0 ° C for 1 hour and at room temperature overnight. The mixture was diluted with water and extracted with diethyl ether. The combined extracts were washed with water and brine, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give a solid which was purified by flash chromatography on silica gel using 30% ethyl acetate in hexane as eluent to give a solid (m.p. 1.45 g). Molecular Weight 167,209, MS (m / e) 168 (M ⁺ +1).

Příprava 203Preparation 203

C-(4,5-dichlorthiofen-2-yl)-methylaminC- (4,5-dichlorothiophen-2-yl) -methylamine

K míchané suspensi 2-(4,5-dichlorthiofen-2-ylmethyl)-isoindol-1,3-dionu (0,770 g, 2,47 mmol) v methanolu (30 ml) a tetrahydrofuranu (10 ml) se při teplotě místnosti přidá hydrazinhydrát (0,395 g, 12,3 mmol) a míchá se při teplotě místnosti přes noc. Vytvoří se sraženina a směs se zahustí na asi 15 ml a přefiltruje se. Filtrát se naleje do 100 ml vody a extrahuje se diethyletherem. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se za vziku oleje, který se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 5 % methanolu v methylenchloridu jako elučního činidla, čímž se získá olej (0,341 g). Molekulová hmotnost 182,08, MS (m/e) 183 (M⁺+l).To a stirred suspension of 2- (4,5-dichlorothiophen-2-ylmethyl) -isoindole-1,3-dione (0.770 g, 2.47 mmol) in methanol (30 mL) and tetrahydrofuran (10 mL) was added at room temperature. hydrazine hydrate (0.395 g, 12.3 mmol) and stirred at room temperature overnight. A precipitate formed and the mixture was concentrated to about 15 ml and filtered. The filtrate is poured into 100 ml of water and extracted with diethyl ether. The combined extracts were washed with water and brine, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give an oil which was purified by flash chromatography on silica gel eluting with 5% methanol in methylene chloride to give an oil (0.341 g). ). MW 182.08, MS (m / e) 183 (M ⁺ +1).

Příprava 204Preparation 204

2-(4,5-dichlorthiofen-2-ylmethyl)-isoindol-1,3-dion2- (4,5-dichlorothiophen-2-ylmethyl) -isoindole-1,3-dione

·· ·« ·· »·»· • · β · · · * • · · · · « · · * » · * · r · · ·· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

-133- »» ··-133- »» ··

Κ míchanému roztoku (4,5-dichlorthiofen-2-yl)-methanolu (0,660 g, 3,60 mmol), ftalimidu (0,636 g, 4,32 mmol) a trifenylfosfenu (1,1 g, 4,32 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se při teplotě místnosti přidá diethylazodikarboxylát (0,395 g, 12,3 mmol) a míchá se při teplotě místnosti přes noc. Směs se naleje do 100 ml vody a extrahuje se diethyletherem. Spojené extrakty se promyjí 1 N NaOH, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgS0₄, přefiltrují se a zahustí se na olej, z kterého trifenylfosfin vykrystaluje za použití směsi diethyletheru a hexanu. Matečný louh se zahustí, čímž se získá pevná látka, která se čistí rychlou chromatografii na silikagelu za použití 30 % ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla, čímž se získá žlutá pevná látka. Tato látka se rozmělní v hexanu, čímž se získá bílá pevná látka (0,772 g) . Molekulová hmotnost 312,18, MS (m/e) 313 (M⁺+l).Κ a stirred solution of (4,5-dichlorothiophen-2-yl) -methanol (0.660 g, 3.60 mmol), phthalimide (0.636 g, 4.32 mmol) and triphenylphosphene (1.1 g, 4.32 mmol) in tetrahydrofuran (20 mL) was added diethyl azodicarboxylate (0.395 g, 12.3 mmol) at room temperature and stirred at room temperature overnight. The mixture was poured into 100 ml of water and extracted with diethyl ether. The combined extracts were washed with 1 N NaOH, water and brine, dried over MgSO ₄ , filtered, and concentrated to an oil from which triphenylphosphine crystallized using a mixture of diethyl ether and hexane. The mother liquor was concentrated to give a solid which was purified by flash chromatography on silica gel using 30% ethyl acetate in hexane as eluent to give a yellow solid. This material was triturated in hexane to give a white solid (0.772 g). Molecular Weight 312,18, MS (m / e) 313 (M ⁺ +1).

Příprava 205 (4,5-dichlorthiofen-2-yl)-methanolPreparation 205 (4,5-Dichloro-thiophen-2-yl) -methanol

Roztok 4,5-dichlorthiofen-2-karboxylové kyseliny (0,500 g, 2,53 mmol) a thionylchloridu (1,0 ml) v methylenchloridu (10 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Směs se zahustí, čímž se odstraní rozpouštědlo a zředí se 15 ml dioxanu a přidá se borohydrid sodný (0,143 g, 3,8 mmol) a zahřívá se k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Směs se ochladí na teplotu 0 °C a po kapkách se přidají 3 ml vody. Směs se naleje do 100 ml vody. Extrahuje se diethyletherem, promyje se 1 N NaOH, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltruje se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 30 % ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla, čímž se získá olej (0,671 g) . Molekulová hmotnost 183,06, MS (m/e) 184 (M⁺+l).A solution of 4,5-dichlorothiophene-2-carboxylic acid (0.500 g, 2.53 mmol) and thionyl chloride (1.0 mL) in methylene chloride (10 mL) was heated at reflux for 3 hours. The mixture was concentrated to remove the solvent and diluted with 15 mL dioxane and sodium borohydride (0.143 g, 3.8 mmol) was added and refluxed for 3 hours. The mixture was cooled to 0 ° C and 3 mL of water was added dropwise. The mixture was poured into 100 ml of water. Extract with diethyl ether, wash with 1 N NaOH, water and brine, dry over MgSO ₄ , filter, and concentrate to an oil which is purified by flash chromatography on silica gel using 30% ethyl acetate in hexane as eluent to give to give an oil (0.671 g). Molecular Weight 183.06, MS (m / e) 184 (M ⁺ +1).

Příprava 206Preparation 206

-134•· ···· ·· ·· • · · · · • · · • · · · # · · ·<*· · ···· ·«-134 • · ·········· «#

4,5-dichlorthiofen-2-karboxylová kyselina4,5-dichlorothiophene-2-carboxylic acid

Roztokem hydroxidu sodného (19,2 g, 48,0 mmol) ve vodě (30 ml) a ledu (120 g) se při teplotě -10 °C probublává plynný Cl₂, až se získá 14,4 g. Roztok se ohřeje na 50 °C a po kapkách se přidává 1-(4,5-dichlorthiofen-2-yl)-ethanon (8,5 g, 40,0 mmol) v dioxanu (40 ml), čímž teplota vystoupí na 80 až 90 °C. Tato teplota se udržuje po dobu 3 0 minut. Směs se naleje do 500 ml vody. Extrahuje se diethyletherem a vodná fáze se zpracuje pomocí NaHS0₃, potom se okyselí na pH 1 koncentrovanou HCl. Vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší se, čímž se získá bílá pevná látka (5,7 g) . Molekulová hmotnost 197,04. ¹H NMR (DMSO-d⁶) d 7,731 (1H, s) .A solution of sodium hydroxide (19.2 g, 48.0 mmol) in water (30 mL) and ice (120 g) was bubbled through C ₂ gas at -10 ° C until 14.4 g was obtained. 50 ° C and 1- (4,5-dichlorothiophen-2-yl) -ethanone (8.5 g, 40.0 mmol) in dioxane (40 mL) is added dropwise to rise to 80-90 ° C . This temperature was maintained for 30 minutes. The mixture was poured into 500 ml of water. It is extracted with diethyl ether and the aqueous phase is treated with NaHSO ₃ then acidified to pH 1 with concentrated HCl. The resulting precipitate was filtered off and dried to give a white solid (5.7 g). Molecular Weight 197,04. ¹ H NMR (DMSO-d ⁶ ) d 7.731 (1H, s).

Příprava 207Preparation 207

1- (4,5-dichlorthiofen-2-yl)-ethanon1- (4,5-dichloro-thiophen-2-yl) -ethanone

K roztoku l-thiofen-2-yl-ethanonu (5,0 g, 40,0 mmol) v chloroformu (50 ml) se při teplotě 20 °C přidává po čáastech chlorid hlinitý (15,9 g, 119,0 mmol). Směs se míchá při teplotě 20 °C po dobu 10 minut a přidává se po kapkách 1 M Cl₂v tetrachlormethanu (120 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut a zředí se methylenchloridem (300 ml) a promyje se 1 N hydroxidem sodným a vodou a vysuší se nad síranem horečnatým a zahustí se za vzniku pevné látky (8,5 g). Molekulová hmotnost 195,07, MS (m/e) 196 (M⁺+l).To a solution of 1-thiophen-2-yl-ethanone (5.0 g, 40.0 mmol) in chloroform (50 mL) at 20 ° C was added portionwise aluminum chloride (15.9 g, 119.0 mmol). . The mixture was stirred at 20 ° C for 10 minutes and added dropwise with 1 M Cl ₂ in carbon tetrachloride (120 mL). The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and diluted with methylene chloride (300 mL) and washed with 1 N sodium hydroxide and water and dried over magnesium sulfate and concentrated to give a solid (8.5 g). Molecular Weight 195.07, MS (m / e) 196 (M ⁺ +1).

Příprava 208Preparation 208

2- brommethyl-3,5-dichlorthiofen2-bromomethyl-3,5-dichlorothiophene

Roztok 3,5-dichlor-2-methylthiofenu (1,3 g, 7,8 mmol), NBS (1,4 g, 7,8 mmol) a benzoylperoxidu (0,065 g) v tetrachlormethanu (40 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Směs se ochladí na teplotu 0 °C, zředí se 40 ml hexanu a přefiltruje se. Filtrát se zahustí na olej , který se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za • « • · · · • · • ·A solution of 3,5-dichloro-2-methylthiophene (1.3 g, 7.8 mmol), NBS (1.4 g, 7.8 mmol) and benzoyl peroxide (0.065 g) in carbon tetrachloride (40 mL) was heated to reflux. under reflux for 18 hours. The mixture is cooled to 0 ° C, diluted with 40 mL of hexane and filtered. The filtrate was concentrated to an oil which was purified by flash chromatography on silica gel to afford the title compound as a white solid.

-135použití hexanu jako elučního činidla, čímž se získá olej (1,06 g). Molekulová hmotnost 245,95, MS (m/e) 246 (M⁺+l).Use of hexane as eluent to give an oil (1.06 g). Molecular Weight 245.95, MS (m / e) 246 (M ⁺ +1).

Příprava 209Preparation 209

3,5-dichlor-2-methylthiofen3,5-dichloro-2-methylthiophene

K roztoku 2-methylthiofenu (7,0 g, 70,0 mmol) v methylenchloridu (50 ml) se při teplotě místnosti přidává po kapkách SO₂C1₂. Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, zředí se hexanem (300 ml), promyje se 1 N NaOH, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgS0₄, přefiltruje se a zahustí se na olej, který se čistí vakuovou destilací za vzniku oleje. Tento olej se dále čistí chromatografii na silikagelu za použití hexanu jako elučního činidla, čímž se získá olej (1,32 g) . Molekulová hmotnost 167,06, MS (m/e) 166 (M⁺-l).To a solution of 2-methylthiophene (7.0 g, 70.0 mmol) in methylene chloride (50 mL) was added SO ₂ Cl ₂ dropwise at room temperature. The mixture was stirred at room temperature overnight, diluted with hexane (300 mL), washed with 1 N NaOH, water and brine, dried over MgSO ₄ , filtered, and concentrated to an oil which was purified by vacuum distillation to afford oils. This oil was further purified by silica gel chromatography eluting with hexane to give an oil (1.32 g). Molecular Weight 167.06, MS (m / e) 166 (M ⁺ -1).

Příprava 210Preparation 210

2- (3-karbamoylfenoxy)-N-(2-chlorbenzyl)-nikotinová kyselina2- (3-carbamoylphenoxy) -N- (2-chlorobenzyl) -nicotinic acid

Roztok ethylesteru 2 -(3-karbamoylfenoxy)-N-(2-chlorbenzyl)-nikotinové kyseliny (4,31 g, 16,08 mmol) v ethanolu (100 ml) a 1 N hydroxidu sodném (40,21 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Směs se zahustí na 1/3 objemu, zředí se na 300 ml vodou, okyselí se na pH 3 1 N kyselinou chlorovodíkovou a přefiltruje se, čímž se isoluje bílá pevná látka, která se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu (3,8 g) . Teplota tání 220 až 224 °C. Analysa proA solution of 2- (3-carbamoylphenoxy) -N- (2-chlorobenzyl) -nicotinic acid ethyl ester (4.31 g, 16.08 mmol) in ethanol (100 mL) and 1 N sodium hydroxide (40.21 mL) was heated. to reflux for 4 hours. Concentrate to 1/3 volume, dilute to 300 mL with water, acidify to pH 3 with 1 N hydrochloric acid and filter to isolate a white solid which is recrystallized from ethyl acetate / hexane (3.8 g) . Mp 220-224 ° C. Analysa pro

C₁₃H₁₀N₂O₄ vypočteno: C 60,45, H 3,91, N 10,85, nalezeno: C 61,70, H 3,61, N 10,69.C ₁₃ H ₁₀ N ₂ O ₄ requires C, 60.45; H, 3.91; N, 10.85. Found: C, 61.70; H, 3.61; N, 10.69.

Příprava 211Preparation 211

3- methoxy-N,N-dimethylbenzamid3-methoxy-N, N-dimethylbenzamide

Roztokem 3-methoxybenzoylchloridu (5,0 g) v methylenchloridu (50 ml) se při teplotě 0 °C probublává plynný • · • ·Gaseous gas was bubbled through a solution of 3-methoxybenzoyl chloride (5.0 g) in methylene chloride (50 mL) at 0 ° C.

-136- ········ ·· ·· ·· ·· dimethylamin po dobu 5 minut. Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut, zředí se 300 ml methylenchloridu, promyje se vodou, vysuší se nad MgSO_4; přefiltruje se a zahustí se za vzniku oleje (4,8 g) . Molekulová hmotnost 179,24, MS (m/e) 179 (M⁺) .-136- dimethylamine for 5 minutes. The mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes, diluted with 300 mL of methylene chloride, washed with water, dried over MgSO _4; Filter and concentrate to give an oil (4.8 g). MW 179.24; MS (m / e) 179 (M ^& lt ^{; +} & gt ^; ).

Příprava 212Preparation 212

Ethylester 2 -[3 -(2,2,2 -trifluor-1-hydroxyethyl)-fenoxy]-nikotinové kyseliny2- [3- (2,2,2-Trifluoro-1-hydroxyethyl) -phenoxy] -nicotinic acid ethyl ester

K roztoku ethylesteru 2-(3-formylfenoxy)-nikotinové kyseliny (2,0 g, 7,4 mmol) v 0,5 M trimethyl(trifluormethyl)sílánu (18 ml) v tetrahydrof uranu (20 ml) se při teplotě 0 °C přidá tetrabutylamoniumfluorid (0,050 g) . Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny. Ke směsi se přidá 1,0 N kyselina chlorovodíková (10 ml) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Směs se naleje do 200 ml vody a extrahuje se diethyletherem. Spojené extrakty se promyjí nasyceným NaHCO₃ a vodou, vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 60 % ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla, čímž se získá olej (1,97 g) . Molekulová hmotnost 341,31, MS (m/e) 341 (M⁺) .To a solution of 2- (3-formylphenoxy) -nicotinic acid ethyl ester (2.0 g, 7.4 mmol) in 0.5 M trimethyl (trifluoromethyl) silane (18 mL) in tetrahydrofuran (20 mL) at 0 ° C add tetrabutylammonium fluoride (0.050 g). The mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour. To the mixture was added 1.0 N hydrochloric acid (10 mL) and stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was poured into 200 ml of water and extracted with diethyl ether. The combined extracts were washed with saturated NaHCO ₃ and water, dried over magnesium sulfate and concentrated to give an oil which was purified by flash chromatography on silica gel using 60% ethyl acetate in hexane to give an oil (1.97 g) . Molecular Weight 341.31, MS (m / e) 341 (M ⁺ ).

Příprava 213Preparation 213

2-fluor-4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzonitril2-fluoro-4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -benzonitrile

K míchané suspensi chloridu čeřitého (4,7 g, 19,0 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) se při teplotě 0 °C přidává po kapkách 3,0 M methylmagnesiumchlorid (6,0 ml, 19,0 mmol). Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 45 minut a po kapkách se přidává 4-acetyl-2-fluorbenzonitril (2,5 g, 15,0 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) . Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny a po kapkách se přidává 5 ml 2 N kyseliny octové. Směs se naleje do 200 ml vody, okyselí se 2 N kyselinou octovou na pH 2 a extrahuje se ethylacetátem.To a stirred suspension of cerium chloride (4.7 g, 19.0 mmol) in tetrahydrofuran (30 mL) at 0 ° C was added dropwise 3.0 M methylmagnesium chloride (6.0 mL, 19.0 mmol). The mixture was stirred at 0 ° C for 45 minutes and 4-acetyl-2-fluorobenzonitrile (2.5 g, 15.0 mmol) in tetrahydrofuran (20 mL) was added dropwise. The mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour and 5 mL of 2 N acetic acid was added dropwise. The mixture was poured into 200 mL of water, acidified to pH 2 with 2 N acetic acid, and extracted with ethyl acetate.

• · • ·• · • ·

-137- ....·.·· ·· ·· ·· ··-137- .... ·. ·· ·· ·· ·· ··

Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem horečnatým a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 50 % ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla, čímž se získá olej (1,95 g) . Molekulová hmotnost 179,21, MS (m/e) 179 (M⁺) .The combined extracts were washed with water and brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to an oil, which was purified by flash chromatography on silica gel using 50% ethyl acetate in hexane as eluent to give an oil (1.95 g) . MW 179.21; MS (m / e) 179 (M ^& lt ^{; +} & gt ^; ).

Příprava 214Preparation 214

4-acetyl-2 -fluorbenzonitril4-Acetyl-2-fluorobenzonitrile

Směs 4-brom-2-fluorbenzonitrilu (5,0 g, 20,0 mmol), butylvinyletheru (12,5 g, 124,0 mmol), triethylaminu (4,0 g, 40,0 mmol), dppp (0,453 g, 1,1 mmol), acetátu thalia (5,8 g, 22,0 mmol) a Pd(OAc)₂ (0,224 g, 1,0 mmol) v dimethylformamidu (50 ml) se v atmosféře dusíku zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 3 hodin. Přidá se dalších 0,453 g dpp a 0,244 g Pd(0Ac)₂ a směs se zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 4 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se 25 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 0 hodin. Směs se naleje do 3 00 ml vody a extrahuje se diethyletherem. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 30 % ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla, čímž se získá olej (2,5 g) . ^XH NMR (CDC1₃) δ 2,63 (s,A mixture of 4-bromo-2-fluorobenzonitrile (5.0 g, 20.0 mmol), butyl vinyl ether (12.5 g, 124.0 mmol), triethylamine (4.0 g, 40.0 mmol), dppp (0.453 g) , 1.1 mmol), thallium acetate (5.8 g, 22.0 mmol) and Pd (OAc) ₂ (0.224 g, 1.0 mmol) in dimethylformamide (50 mL) were heated to 90 ° under a nitrogen atmosphere. C for 3 hours. An additional 0.453 g of dpp and 0.244 g of Pd (OAc) _{2 were} added and the mixture was heated at 90 ° C for 4 hours. The mixture was cooled to room temperature, 25 ml of 2 N hydrochloric acid was added and the mixture was stirred at room temperature for 30 hours. The mixture was poured into 300 ml of water and extracted with diethyl ether. The combined extracts were washed with water and brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to an oil which was purified by flash chromatography on silica gel eluting with 30% ethyl acetate in hexane to give an oil (2.5 g). . ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 2.63 (s,

3H), 7,73 (m, 2H), 7,81 (m, 1H).3H), 7.73 (m, 2H), 7.81 (m, 1H).

Příprava 215Preparation

4-oxocyklohexankarbonitril4-Oxocyclohexanecarbonitrile

Roztok 1,4-dioxa-spiro[4,5]dekan-8-karbonitrilu (2,0 g,A solution of 1,4-dioxa-spiro [4,5] decane-8-carbonitrile (2.0 g,

12,8 mmol) a 2 N kyseliny chlorovodíkové (21,0 g, 42,0 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se zředí ethylacetátem, promyje se vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltruje se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí rychlou chromatografií na • ·12.8 mmol) and 2 N hydrochloric acid (21.0 g, 42.0 mmol) in tetrahydrofuran (30 mL) were stirred at room temperature overnight. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and brine, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give an oil which was purified by flash chromatography to give a residue.

-138- ............ ·* ** silikagelu za použití 10 % ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla, čímž se získá olej (0,800 g) . Molekulová hmotnost 123,15 .Silica gel using 10% ethyl acetate in hexane as eluent to give an oil (0.800 g). Molecular Weight 123.15.

Příprava 216Preparation 216

2-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-cyklohex-l-enylmethyl]-isoindol-1,3-dion2- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -cyclohex-1-enylmethyl] -isoindole-1,3-dione

K míchanému roztoku 2 -(4-hydroxymethylcyklohex-3-enyl)-propan-2-olu (5,765 g, 34,270 mmol), ftalimidu (6,50 g, 44,208 mmol) a trifenylfosfenu (11,60 g, 44,208 mmol) v tetrahydrofuranu (200 ml) se při teplotě místnosti po kapkách přidává DIAD (9,010 g, 44,552 mmol) a broskvově zbarvená směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Ke směsi se přidá 150 ml vody a extrahuje se 2 x 100 ml ethylacetátu. Potom se směs zahustí na žlutý zbytek. Tento zbytek se vyjme do diethyletheru, zředí se hexanem, ochladí se a přefiltruje se. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 50 % ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla, čímž se získá žlutá gumovitá látka (5,73 g). Molekulová hmotnost 299,373, MS (m/e) 279 (M⁺-18).To a stirred solution of 2- (4-hydroxymethylcyclohex-3-enyl) -propan-2-ol (5.765 g, 34.270 mmol), phthalimide (6.50 g, 44.208 mmol) and triphenylphosphene (11.60 g, 44.208 mmol) in tetrahydrofuran (200 mL) was added dropwise DIAD (9.010 g, 44.552 mmol) at room temperature and the peach-colored mixture was stirred at room temperature overnight. To the mixture was added 150 mL of water and extracted with 2 x 100 mL of ethyl acetate. The mixture was then concentrated to a yellow residue. This residue was taken up in diethyl ether, diluted with hexane, cooled and filtered. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel using 50% ethyl acetate in hexane as eluent to give a yellow gum (5.73 g). Molecular Weight 299,373, MS (m / e) 279 (M ⁺ -18).

Příprava 217Preparation 217

Roztok ethylesteru 2-chlornikotinové kyseliny (5,0 g, 27,0 mmol), uhličitanu česného (2,96 g, 67,5 mmol) a benzo[1,3]dioxol-5-olu (4,19 g, 29,7 mmol) v dimethylformamidu (80 ml) se zahřívá na teplotu 65 °C po dobu 10 hodin. Směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku pevné látky (7,0 g). Molekulová hmotnost 287,275.A solution of 2-chloronicotinic acid ethyl ester (5.0 g, 27.0 mmol), cesium carbonate (2.96 g, 67.5 mmol) and benzo [1,3] dioxol-5-ol (4.19 g, 29%). , 7 mmol) in dimethylformamide (80 mL) was heated at 65 ° C for 10 hours. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were washed with water and brine, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give a solid (7.0 g). Molecular Weight 287,275.

Příprava 218Preparation 218

-1392-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-cyklohex-l-enylmethyl]-isoindol-1,3-dion-1392- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -cyclohex-1-enylmethyl] -isoindole-1,3-dione

K míchanému roztoku 2 -(4-hydroxymethylcyklohex-3-enyl)-propan-2-olu (5,765 g, 34,270 mmol), ftalimidu (6,50 g, 44,208 mmol) a trifenylfosfenu (11,60 g, 44,208 mmol) v tetrahydrofuranu (200 ml) se při teplotě místnosti po kapkách přidává DIAD (9,010 g, 44,552 mmol) a broskvově zbarvená směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Ke směsi se přidá 150 ml vody a extrahuje se 2 x 100 ml ethylacetátu. Potom se zahustí za vzniku žlutého zbytku. Tento zbytek se vyjme do diethyletheru, zředí se hexanem, ochladí se a přefiltruje se. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 50 % ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla, čímž se získá žlutá gumovitá látka (5,73 g). Molekulová hmotnost 299,373, MS (m/e) 279 (M⁺-18).To a stirred solution of 2- (4-hydroxymethylcyclohex-3-enyl) -propan-2-ol (5.765 g, 34.270 mmol), phthalimide (6.50 g, 44.208 mmol) and triphenylphosphene (11.60 g, 44.208 mmol) in tetrahydrofuran (200 mL) was added dropwise DIAD (9.010 g, 44.552 mmol) at room temperature and the peach-colored mixture was stirred at room temperature overnight. To the mixture was added 150 mL of water and extracted with 2 x 100 mL of ethyl acetate. It is then concentrated to give a yellow residue. This residue was taken up in diethyl ether, diluted with hexane, cooled and filtered. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel using 50% ethyl acetate in hexane as eluent to give a yellow gum (5.73 g). Molecular Weight 299,373, MS (m / e) 279 (M ⁺ -18).

Příprava 219Preparation 219

2-(4-aminomethylcyklohex-3-enyl)-propan-2-ol2- (4-Aminomethyl-cyclohex-3-enyl) -propan-2-ol

Připraví se roztok 0,3 M methanolického hydrazinhydrátu přidáním hydrazinhydrátu (1,39 g) do 204 ml methanolu. Tento roztok se přidá k 2-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-cyklohex-1-enylmethyl]-isoindol-1,3-dionu (5,73 g, 19, 140 mmol) a míchá se při teplotě místnosti přes noc. Přidá se 5% kyselina chlorovodíková a během dvou hodin se vytvoří sraženina, která se přefiltruje přes Celit a promyje se vodou. Filtrát se naleje do vody a extrahuje se diethyletherem. Vodná vrstva se zalkalisuje na pH 9 hydroxidem sodným a extrahuje se diethyletherem. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku oleje, který stáním ztuhne (0,188 g) . Teplota tání 95 až 97 °C, molekulová hmotnost 169,269.A solution of 0.3 M methanolic hydrazine hydrate was prepared by adding hydrazine hydrate (1.39 g) to 204 mL of methanol. This solution was added to 2- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -cyclohex-1-enylmethyl] -isoindole-1,3-dione (5.73 g, 19, 140 mmol) and stirred at temperature room overnight. 5% Hydrochloric acid was added and a precipitate formed over two hours, which was filtered through Celite and washed with water. The filtrate was poured into water and extracted with diethyl ether. The aqueous layer was basified to pH 9 with sodium hydroxide and extracted with diethyl ether. The combined extracts were washed with water and brine, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to an oil which solidified on standing (0.188 g). Melting point 95-97 ° C, molecular weight 169,269.

Analogicky podle přípravy 23 se připraví sloučeniny podle příprav 220 až 228, ale náhradou uvedeného fenolu.Analogously to Preparation 23, the compounds of Preparations 220-228 were prepared but substituting for the phenol.

• ·• ·

-140Příprava 220-140Preparation 220

Ethylester 2-(3-oxo-indan-5-yloxy)-nikotinové kyseliny Připraví se za použití 6-hydroxyindan-l-onu (Phialas a j. J. Chem. Soc. Perkin trans. 1, 4, 1984, 687 až 695) . MS (m/e)2- (3-Oxo-indan-5-yloxy) -nicotinic acid ethyl ester Prepared using 6-hydroxyindan-1-one (Phialas et al. J. Chem. Soc. Perkin trans. 1, 4, 1984, 687-68). 695). MS (m / h)

297 (M⁺) .297 (M ^& lt ^{; +} & gt ^; ).

Příprava 221Preparation 221

Ethylester 2-(2-methylbenzothiazol-5-yloxy)-nikotinové kyseliny2- (2-Methyl-benzothiazol-5-yloxy) -nicotinic acid ethyl ester

Připraví se za použití 2-methyl-5-benzothiazololu. MS (m/e) 314 (M⁺) .Prepared using 2-methyl-5-benzothiazolol. MS (m / e) 314 (M ^& lt ^{; +} & gt ^; ).

Příprava 222Preparation 222

Ethylester 2-(2-methylbenzothiazol-6-yloxy)-nikotinové kyseliny2- (2-Methyl-benzothiazol-6-yloxy) -nicotinic acid ethyl ester

Připraví se za použití 2-methyl-6-benzothiazololu (Tardieu a j. Helv. Chim. Acta, 75, 4, 1992, 1185 až 1197). MS (m/e) 314 (M⁺) .Prepared using 2-methyl-6-benzothiazolol (Tardieu et al. Helv. Chim. Acta, 75, 4, 1992, 1185-1197). MS (m / e) 314 (M ^& lt ^{; +} & gt ^; ).

Příprava 223Preparation 223

Ethylester 2-(benzothiazol-6-yloxy)-nikotinové kyseliny Připraví se za použití benzothiazol-6-olu (El'tsov a j. Gen. Chem. USSR 51, 1981, 1822 až 1831) . MS (m/e) 301 (M⁺ + l, 100) .2- (Benzothiazol-6-yloxy) -nicotinic acid ethyl ester Prepared using benzothiazol-6-ol (El'tsov et al. Gen. Chem. USSR 51, 1981, 1822-1831). MS (m / e) 301 (M @ ⁺ +1, 100).

Příprava 224Preparation 224

Ethylester 2-(benzooxazol-6-yloxy)-nikotinové kyseliny Připraví se za použití benzoxazol-6-olu (Cole a j., Aust. J. Chem. 39, 2, 1986, 295 až 301) . MS (m/e) 284 (M⁺) .2- (Benzooxazol-6-yloxy) -nicotinic acid ethyl ester Prepared using benzoxazol-6-ol (Cole et al., Aust. J. Chem. 39, 2, 1986, 295-301). MS (m / e) 284 (M ^& lt ^{; +} & gt ^; ).

Příprava 225Preparation 225

Ethylester 2-(3-acetyl-4-chlorfenoxy)-nikotinové kyseliny Připraví se za použití 3-acetyl-4-chlorfenolu. MS (m/e) 319 (M⁺) .2- (3-Acetyl-4-chlorophenoxy) -nicotinic acid ethyl ester Prepared using 3-acetyl-4-chlorophenol. MS (m / e) 319 (M ^& lt ^{; +} & gt ^; ).

• · · · · • ·• · · · · · ·

-141--141-

Příprava 226Preparation 226

Ethylester 2 -(3-acetyl-5-chlorfenoxy)-nikotinové kyseliny Připraví se za použití 1-(3-chlor-5-hydroxyfenyl)-ethanonu. MS (m/e) 319 (M⁺) .2- (3-Acetyl-5-chloro-phenoxy) -nicotinic acid ethyl ester Prepared using 1- (3-chloro-5-hydroxy-phenyl) -ethanone. MS (m / e) 319 (M ^& lt ^{; +} & gt ^; ).

Příprava 227Preparation 227

Ethylester 2-(3-methylbenzo-(d)isoxazol-5-yloxy)-nikotinové kyseliny2- (3-Methylbenzo- (d) isoxazol-5-yloxy) -nicotinic acid ethyl ester

Připraví se z 5-hydroxy-3-methylbenzo(d)isoxazolu. MS (m/e) 299 (M⁺+l, 100) .Prepared from 5-hydroxy-3-methylbenzo (d) isoxazole. MS (m / e) 299 (M ^& lt ^; + &^gt; +1, 100).

Příprava 228Preparation 228

Ethylester 2-(3-methylbenzo(d)isoxazol-7-yloxy)-nikotinové kyseliny2- (3-Methylbenzo (d) isoxazol-7-yloxy) -nicotinic acid ethyl ester

Připraví se z 7-hydroxy-3-methylbenzo(d)isoxazolu. MS (m/e) 298 (M⁺) .Prepared from 7-hydroxy-3-methylbenzo (d) isoxazole. MS (m / e) 298 (M ^& lt ^{; +} & gt ^; ).

Příprava 229Preparation 229

Ethylester 2 -(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yloxy)nikotinové kyseliny2- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yloxy) -nicotinic acid ethyl ester

Připraví se z 2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-olu (Biosci. Biotech. Biochem., 56(4), 1992, 630 až 635). MS (m/e) 302 (M⁺+l) .Prepared from 2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ol (Biosci. Biotech. Biochem., 56 (4), 1992, 630-635). MS (m / e) 302 (M @ ⁺ +1).

Příprava 230Preparation 230

3-acetyl-4-chlorfenol3-Acetyl-4-chlorophenol

Směs 3-acetyl-4-chloranisolu (6,3 g, 0,03 mol) (Atkinson a j., J. Med. Chem., 26, 10, 1983, 1353 až 1360) a pyridinhydrochloridu (19,4 g, 0,17 mol) se zahřívá na teplotu 220 °C po dobu 2 hodin. Směs se naleje do vody (2 00 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 200 ml). Organické extrakty se spojí, promyji se vodou (40 ml), roztokem chloridu sodného (40 ml), vysuší se (MgSO₄) a zahustí se za vzniku oleje. Chromatografii • · « · • · · · · ♦ · · · · · • ···· · · · ζ „ · · · · · · · · · ·A mixture of 3-acetyl-4-chloroanisole (6.3 g, 0.03 mol) (Atkinson et al., J. Med. Chem., 26, 10, 1983, 1353-1360) and pyridine hydrochloride (19.4 g, (0.17 mol) was heated to 220 ° C for 2 hours. The mixture was poured into water (200 mL) and extracted with ethyl acetate (2 x 200 mL). The organic extracts were combined, washed with water (40 mL), brine (40 mL), dried (MgSO ₄ ) and concentrated to an oil. Chromatography • · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

-142- ·· ·· ·· ·· na silikagelu elucí směsí ethylacetátu a hexanů (1:1) se získá-142- on silica gel eluting with ethyl acetate / hexanes (1: 1) to give

5,1 g oleje. MS (m/e) 172/170 (M⁺, 100).5.1 g oil. MS (m / e) 172/170 (M ^& lt ^{; +} & gt ^; , 100).

Příprava 231Preparation 231

7-hydroxy-3-methyl-benz(d)isoxazol7-hydroxy-3-methyl-benz (d) isoxazole

Směs 7-methoxy-3-methyl-benz(d)isoxazolu (2,9 g, 0,017 mmol) (Borsche a j., Justus Liebigs Ann. Chem. 570, 1950, 155, 163) v ledové kyselině octové (15 ml) a 48% kyseliny bromovodíkové (15 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Směs se zahustí za vzniku 4,0 g pevné látky. MS (m/e) 227/229 (M⁺+HBr) , 149 (M⁺) .A mixture of 7-methoxy-3-methyl-benz (d) isoxazole (2.9 g, 0.017 mmol) (Borsche et al., Justus Liebigs Ann. Chem. 570, 1950, 155, 163) in glacial acetic acid (15 mL) ) and 48% hydrobromic acid (15 ml) were heated at reflux for 6 hours. The mixture was concentrated to give 4.0 g of a solid. MS (m / e) 227/229 (M ^& lt ^; + & gt ^; + HBr), 149 (M ^& lt ^{; +} & gt ^; ).

Příprava 232Preparation 232

1-(3-chlor-5-hydroxyfenyl)-ethanon1- (3-chloro-5-hydroxyphenyl) -ethanone

Směs 1-(3-chlor-5-methoxyfenyl)-ethanonu (14,3 g, 0,08 mol) a pyridinhydrochloridu (44,8 g, 0,39 mol) se zahřívá na teplotu 220 °C po dobu 2 hodin. Směs se naleje do vody (200 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 200ml). Organické extrakty se spojí, promyjí se vodou (40 ml), roztokem chloridu sodného (40 ml) a zahustí se za vzniku oleje. Rychlou chromatografií na silikagelu a elucí směsí ethylacetátu a hexanů (1:1) se získá 6,6 g pevné látky. MS (m/e) 170/172 (M⁺) .A mixture of 1- (3-chloro-5-methoxyphenyl) -ethanone (14.3 g, 0.08 mol) and pyridine hydrochloride (44.8 g, 0.39 mol) was heated at 220 ° C for 2 hours. The mixture was poured into water (200 mL) and extracted with ethyl acetate (2 x 200 mL). The organic extracts were combined, washed with water (40 mL), brine (40 mL), and concentrated to an oil. Flash chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate / hexanes (1: 1) afforded 6.6 g of a solid. MS (m / e) 170/172 (M ^& lt ^{; +} & gt ^; ).

Příprava 233Preparation 233

1-(3-chlor-5-methoxyfenyl)-ethanon1- (3-chloro-5-methoxyphenyl) -ethanone

Směs 3-chlor-5-methoxyfenylesteru trifluormethansulfonové kyseliny (26,5 g, 0,091 mol), butylvinyletheru (59 ml, 0,46 mol), 1,3-bis(difenyl-fosfinopropanu) (1,1 g, 0,003 mol), palladiumacetátu (0,51 g, 0,002 mol) a triethylaminu (28 ml, 0,20 mol) v dimethylformamidu (90 ml) se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 4 hodin. Směs se naleje do vody (400 ml) a extrahuje se diethyletherem (2 x 400 ml). Organické extrakty se spojí, promyjí se 1 N kyselinou chlorovodíkovou (80 ml), 1 N hydroxidem sodným (80 ml) , vodou (80 ml) , roztokem chloridu • · · ·A mixture of trifluoromethanesulfonic acid 3-chloro-5-methoxyphenyl ester (26.5 g, 0.091 mol), butyl vinyl ether (59 mL, 0.46 mol), 1,3-bis (diphenylphosphinopropane) (1.1 g, 0.003 mol) , palladium acetate (0.51 g, 0.002 mol) and triethylamine (28 ml, 0.20 mol) in dimethylformamide (90 ml) were heated at 80 ° C for 4 hours. The mixture was poured into water (400 mL) and extracted with diethyl ether (2 x 400 mL). The organic extracts were combined, washed with 1 N hydrochloric acid (80 mL), 1 N sodium hydroxide (80 mL), water (80 mL), chloride solution.

-143sodného (80 ml) , vysuší se (MgSO₄) a zahustí se za vzniku oleje. Rychlou chromatografií na silikagelu a elucí směsí ethylacetátu a hexanů (1:9) se získá 14,3 g pevné látky. MS (m/e) 184/186 (M⁺) .-143sodného (80 mL), dried (MgSO ₄₎ and concentrated to an oil. Flash chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate / hexanes (1: 9) gave 14.3 g of a solid. MS (m / e) 184/186 (M ^& lt ^{; +} & gt ^; ).

Příprava 234Preparation 234

3-chlor-5-methoxyfenylester trifluormethansulfonové kyselinyTrifluoromethanesulfonic acid 3-chloro-5-methoxyphenyl ester

K míchanému roztoku 3-chlor-5-methoxyfenolu (15 g, 0,09 mol), triethylaminu (31 ml, 0,23 mol) a 4-dimethylaminopyridinu (1,1 g, 0,009 mol) v methylenchloridu (200 ml) se při teplotě -78 °C přidává po kapkách anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (20 ml, 0,118 mol). Směs se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti během 2 hodin, potom se zředí methylenchloridem (400 ml) a promyje se vodou (100 ml), vysuší se (MgSO₄) a zahustí se za vzniku oleje. Rychlou chromatografií na silikagelu a elucí směsí ethylacetátu a hexanů (1:9) se získá 26,6 g oleje. MS (m/e) 290 (M⁺) .To a stirred solution of 3-chloro-5-methoxyphenol (15 g, 0.09 mol), triethylamine (31 mL, 0.23 mol) and 4-dimethylaminopyridine (1.1 g, 0.009 mol) in methylene chloride (200 mL) was added. trifluoromethanesulfonic anhydride (20 mL, 0.118 mol) was added dropwise at -78 ° C. The mixture was allowed to warm slowly to room temperature over 2 hours, then diluted with methylene chloride (400 mL) and washed with water (100 mL), dried (MgSO ₄ ) and concentrated to an oil. Flash chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate / hexanes (1: 9) afforded 26.6 g of an oil. MS (m / e) 290 (M ^& lt ^{; +} & gt ^; ).

Příprava 235Preparation 235

5-hydroxy-3-methyl-benzo(d)isoxazol5-hydroxy-3-methyl-benzo (d) isoxazole

Směs 5-methoxy-3-methyl-benzo(d)isoxazolu (4,9 g, 0,03 mol) v 48% kyselině bromovodíkové (20 ml) a kyselině octové (2 0 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Směs se zahustí za vzniku 6,2 g pevné látky. MS (m/e) 149 (M⁺) .A mixture of 5-methoxy-3-methyl-benzo (d) isoxazole (4.9 g, 0.03 mol) in 48% hydrobromic acid (20 mL) and acetic acid (20 mL) was heated to reflux for 18 hours. for 4 hours. The mixture was concentrated to give 6.2 g of solid. MS (m / e) 149 (M ^& lt ^{; +} & gt ^; ).

Příprava 236Preparation 236

5-methoxy-3-methyl-benzo(d)isoxazol5-methoxy-3-methyl-benzo (d) isoxazole

Směs 1-(2-hydroxy-5-methoxyfenyl)-ethanon-O-acetyloximu (15,3 g, 0,069 mol) v pyridinu (50 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Směs se naleje do vody (800 ml), okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1, potom se extrahuje ethylacetátem (2 x 800 ml) . Organické • · • · · · , · ···· ···· -144- .....··· ·· ·· ·· ·· extrakty se spojí, promyjí se 1 N kyselinou chlorovodíkovou (100 ml) , 1 N hydroxidem sodným (10 0 ml) , vodou (10 0 ml) , roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší se (MgS0₄) a zahustí se za vzniku oleje. Rychlou chormatografií na silikagelu a elucí směsí ethylacetátu a hexanů (1:2) se získá 5,9 g pevné látky. MS (m/e) 163 (M⁺) .A mixture of 1- (2-hydroxy-5-methoxyphenyl) -ethanone-O-acetyloxime (15.3 g, 0.069 mol) in pyridine (50 mL) was heated at reflux for 4 hours. The mixture was poured into water (800 mL), acidified with concentrated hydrochloric acid to pH 1, then extracted with ethyl acetate (2 x 800 mL). Organic extracts were combined, washed with 1 N hydrochloric acid (100 mL). 1.0 N sodium hydroxide (100 ml), water (100 ml), brine (100 ml), dried (MgSO ₄ ) and concentrated to an oil. Flash chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate / hexanes (1: 2) afforded 5.9 g of a solid. MS (m / e) 163 (M ^& lt ^{; +} & gt ^; ).

Příprava 237Preparation 237

1-(2-hydroxy-5-methoxyfenyl)-ethanon-O-acetyloxim1- (2-hydroxy-5-methoxyphenyl) -ethanone-O-acetyloxime

Směs 1-(2-hydroxy-5-methoxyfenyl)-ethanonoximu (13,7 g, 0,076 mol) a acetanhydridu (50 ml) se zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 10 minut. Směs se ochladí na teplotu 0 °C, přefiltruje se a filtrát se promyje vodou (50 ml) a vysuší se, čímž se získá 15,5 g pevné látky. MS (m/e) 224 (M⁺+l), 164 (100).A mixture of 1- (2-hydroxy-5-methoxyphenyl) -ethanone oxime (13.7 g, 0.076 mol) and acetic anhydride (50 mL) was heated at 50 ° C for 10 minutes. The mixture was cooled to 0 ° C, filtered, and the filtrate was washed with water (50 mL) and dried to give 15.5 g of a solid. MS (m / e) 224 (M ^& lt ^; + &^gt; +1), 164 (100).

Příprava 238Preparation 238

1- (2-hydroxy-5-methoxyfenyl)-ethanonoxim1- (2-hydroxy-5-methoxyphenyl) -ethanone oxime

Směs 2-hydroxy-5-methoxyacetofenonu (15,0 g, 0,09 mol), hydroxidu draselného (23,6 g, 0,36 mol) a hydroxylaminhydrochloridu (9,4 g, 0,14 mol) ve vodě (3 00 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Směs se naleje na led a okyselí se 1 N kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší se, čímž se získá 13,7 g pevné látky. MS (m/e) 182 (M⁺+l, 100).A mixture of 2-hydroxy-5-methoxyacetophenone (15.0 g, 0.09 mol), potassium hydroxide (23.6 g, 0.36 mol) and hydroxylamine hydrochloride (9.4 g, 0.14 mol) in water (3 (00 ml) was heated to reflux for 2 hours. The mixture was poured onto ice and acidified to pH 1 with 1 N hydrochloric acid. The resulting precipitate was filtered off and dried to give 13.7 g of a solid. MS (m / e) 182 (M ^& lt ^; + &^gt; +1, 100).

Analogicky podle přípravy 45 se připraví sloučeniny podle příprav 238 až 247.Analogously to Preparation 45, the compounds of Preparations 238-247 were prepared.

Příprava 239Preparation 239

2- (3-oxo-indan-5-yloxy)-nikotinová kyselina MS (m/e) 269 (M⁺) .2- (3-oxo-indan-5-yloxy) -nicotinic acid MS (m / e) 269 (M ^& lt ^{; +} & gt ^; ).

Příprava 240Preparation 240

2-(2-methyl-benzothiazol-5-yloxy)-nikotinová kyselina MS (m/e) 287 (M⁺+l, 100).2- (2-methyl-benzothiazol-5-yloxy) -nicotinic acid MS (m / e) 287 (M ⁺ +1, 100).

• ·• ·

-145--145-

Příprava 241Preparation 241

2-(2-methyl-benzothiazol-6-yloxy)-nikotinová kyselina MS (m/e) 287 (M⁺+l, 100).2- (2-methyl-benzothiazol-6-yloxy) -nicotinic acid MS (m / e) 287 (M ⁺ +1, 100).

Příprava 242Preparation 242

2-(benzothiazol-6-yloxy)-nikotinová kyselina MS (m/e) 273 (M⁺+l) .2- (Benzothiazol-6-yloxy) -nicotinic acid MS (m / e) 273 (M ⁺ +1).

Příprava 243Preparation 243

2-(benzooxazol-6-yloxy)-nikotinová kyselina MS (m/e) 256 (M⁺) , 211 (100) .2- (benzooxazol-6-yloxy) -nicotinic acid MS (m / e) 256 (M ^& lt ^{; +} & gt ^; ), 211 (100).

Příprava 244Preparation 244

2-(3-acetyl-4-chlorfenoxy)-nikotinová kyselina MS (m/e) 292/290 (M⁺, 100) .2- (3-acetyl-4-chlorophenoxy) -nicotinic acid MS (m / e) 292/290 (M ^& lt ^{; +} & gt ^; , 100).

Příprava 245Preparation 245

2-(3-acetyl-5-chlorfenoxy)-nikotinová kyselina MS (m/e) 292/290 (M⁺, 100) .2- (3-acetyl-5-chlorophenoxy) -nicotinic acid MS (m / e) 292/290 (M ^& lt ^{; +} & gt ^; , 100).

Příprava 246Preparation 246

2-(3-methylbenzo(d)isoxazol-5-yloxy)-nikotinová kyselina MS (m/e) 270 (M⁺+l, 100).2- (3-methylbenzo (d) isoxazol-5-yloxy) -nicotinic acid MS (m / e) 270 (M ⁺ +1, 100).

Příprava 247Preparation 247

2-(3-methylbenzo(d)isoxazol-7-yloxy)-nikotinová kyselina MS (m/e) 270 (M⁺+l, 100).2- (3-methylbenzo (d) isoxazol-7-yloxy) -nicotinic acid MS (m / e) 270 (M ⁺ +1, 100).

Příprava 248Preparation 248

2-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yloxy)-nikotinová kyselina2- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yloxy) -nicotinic acid

MS (m/e) 274 (M⁺+l) .MS (m / e) 274 (M @ ⁺ +1).

Příprava 249 • ·Preparation 249 • ·

-146- ·..·.··· ·· ·· ·· ·* (S)- (-)-1-(4-aminomethylfenyl)-ethanol-146- (S) - (-) - 1- (4-aminomethylphenyl) -ethanol

K míchanému roztoku (S)-(-)-4-(1-hydroxyethyl)-benzonitrilu (2,2 g, 0,015 mol) v tetrahydrof uranu (20 ml) se při teplotě 0 °C přidává po kapkách 1,0 M roztok lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu (45 ml, 0,045 mol). Směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 0 minut, potom se ochladí na teplotu 0 °C a po kapkách se přidává methanol (5 ml) . Směs se zředí chloroformem (3 00 ml) a promyje se vodou (40 ml) . Vzniklá suspense se přefiltruje přes Celit a organický extrakt filtrátu se oddělí, vysuší se (MgSOj a zahustí se za vzniku 2,0 g pevné látky. a_D (CDC1₃) -40,3 °.To a stirred solution of (S) - (-) - 4- (1-hydroxyethyl) -benzonitrile (2.2 g, 0.015 mol) in tetrahydrofuran (20 mL) at 0 ° C was added dropwise a 1.0 M solution. lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran (45 mL, 0.045 mol). The mixture was heated to reflux for 30 minutes, then cooled to 0 ° C and methanol (5 mL) was added dropwise. The mixture was diluted with chloroform (300 mL) and washed with water (40 mL). The resulting suspension was filtered through Celite and the organic extract of the filtrate was separated, dried (MgSO 4 and concentrated to give 2.0 g of solid) and _D (CDCl ₃ ) -40.3 °.

Příprava 250 (S)-(-)-4-(1-hydroxyethyl)-benzonitrilPreparation 250 (S) - (-) - 4- (1-Hydroxyethyl) -benzonitrile

K míchanému roztoku 4-acetylbenzonitrilu (3,0 g, 0,021 mol) a roztoku 1,0 M (R)-2-methyl-CBS-oxazaborolidinu v toluenu (1,0 ml, 0,001 mol) v tetrahydrof uranu (50 ml) se při teplotě místnosti přidává po kapkách během 30 minut 2,0 M komplex boranu a dimethylsulfidu v tetrahydrofuranu (9,0 ml, 0,017 mol) . Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, ochladí se na 0 °C, potom se po kapkách přidává methanol (10 ml). Objem se sníží na polovinu, zředí se diethyletherem (300 ml) a promyje se pufrem pH 4 (40 ml) , vodou (40 ml), roztokem chloridu sodného (40 ml), vysuší se (MgSOj a potom se zahustí za vzniku oleje. Rychlou chromatografií na silikagelu a elucí směsí ethylacetátu a hexanu (2:3) se získá 2,2 g čirého oleje. cc_D (CDC1₃) -40,0 °.To a stirred solution of 4-acetylbenzonitrile (3.0 g, 0.021 mol) and a solution of 1.0 M (R) -2-methyl-CBS-oxazaborolidine in toluene (1.0 mL, 0.001 mol) in tetrahydrofuran (50 mL) 2.0 M borane-dimethylsulfide complex in tetrahydrofuran (9.0 mL, 0.017 mol) was added dropwise over 30 minutes at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, cooled to 0 ° C, then methanol (10 mL) was added dropwise. Reduce the volume by half, dilute with diethyl ether (300 mL) and wash with pH 4 buffer (40 mL), water (40 mL), brine (40 mL), dry (MgSO 4) and then concentrate to an oil. Flash chromatography on silica gel, eluting with ethyl acetate / hexane (2: 3), gave 2.2 g of a clear oil, cc _D (CDCl ₃ ) -40.0 °.

Příprava 251 (R)-(+)-1-(4-aminomethylfenyl)-ethanolPreparation 251 (R) - (+) - 1- (4-Aminomethylphenyl) -ethanol

Připraví se analogickým způsobem jako v přípravě 247, přičemž se vychází z (R)-(+)-4-(1-hydroxyethyl)-benzonitrilu, který se získá z 4-acetylbenzonitrilu za použití 1,0 M « · • ·Prepared in analogy to Preparation 247 starting from (R) - (+) - 4- (1-hydroxyethyl) -benzonitrile, which was obtained from 4-acetylbenzonitrile using 1.0 M @ -1.

9 · ♦9 · ♦

-147(S)-2-methyl-CBS-oxazaborolidinu v toluenu analogicky podle přípravy 248.-147 (S) -2-methyl-CBS-oxazaborolidine in toluene analogously to Preparation 248.

Příprava 252Preparation 252

Trans-2-(aminomethylcyklohexyl)-propan-2-olTrans-2- (aminomethylcyclohexyl) propan-2-ol

Směs benzylesteru trans-(4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-cyklohexylmethyl)-karbamové kyseliny (8,3 g, 0,027 mol) a Pearlmanova katalysátoru (400 mg) v ethylacetátu (100 ml) a methanolu (25 ml) se třepe v Parrově přístroji za tlaku vodíkuA mixture of trans- (4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -cyclohexylmethyl) -carbamic acid benzyl ester (8.3 g, 0.027 mol) and Pearlman catalyst (400 mg) in ethyl acetate (100 mL) and methanol (25 mL) is shaken in a Parr apparatus under hydrogen pressure

275,8 kPa při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Směs se přefiltruje přes Celit a filtrát se zahustí za vzniku 5,1 g bílé pevné látky. MS (m/e) 171 (M⁺, 100) .275.8 kPa at room temperature for 1 hour. The mixture was filtered through Celite and the filtrate was concentrated to give 5.1 g of a white solid. MS (m / e) 171 (M ^& lt ^{; +} & gt ^; , 100).

Příprava 253Preparation 253

Benzylester trans-(4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-cyklohexylmethyl)-karbamové kyselinyTrans- (4- (1-Hydroxy-1-methylethyl) -cyclohexylmethyl) -carbamic acid benzyl ester

Mechanicky míchaná suspense bezvodého chloridu čeřitého (29,8 g, 0,12 mol) v tetrahydrofuranu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 10 minut, ochladí se na 0 °C a po kapkách se přidává roztok ethylesteru trans-4-(benzyloxykarbonylamino-methyl)cyklohexankarboxylové kyseliny (35,8 g, 0,11 mol) v tetrahydrofuranu (2 0 0 ml) a potom po kapkách roztok 3,0 M methylmagnesiumchloridu (121 ml, 0,363 mol) v tetrahydrofuranu. Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny, potom se přidává po kapkách 2 N kyselina octová. Objem směsi se sníží na polovinu, naleje se do vody (800 ml) a okyselí se 2 N kyselinou octovou na pH 3 a potom se extrahuje ethylacetátem (2 x 800 ml). Organické extrakty se spojí, promyjí se hydrogenuhličitanem sodným (100 ml), vodou (100 ml) , roztokem chloridu sodného (100 ml) , vysuší se (MgSO₄) a zahustí se za vzniku oleje. Rychlou chromatografií na silikagelu a elucí směsí ethylacetátu a hexanů (2:3) se získá 8,34 g pevné látky. MS (m/e) 323 (M⁺+NH₃, 100) .A mechanically stirred suspension of anhydrous cerium chloride (29.8 g, 0.12 mol) in tetrahydrofuran was heated to reflux for 10 minutes, cooled to 0 ° C, and a solution of trans -4- (benzyloxycarbonylamino) ethyl ester was added dropwise. -methyl) cyclohexanecarboxylic acid (35.8 g, 0.11 mol) in tetrahydrofuran (20 mL) and then dropwise a solution of 3.0 M methylmagnesium chloride (121 mL, 0.363 mol) in tetrahydrofuran. The mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour, then 2 N acetic acid was added dropwise. The volume of the mixture was reduced in half, poured into water (800 mL) and acidified with 2 N acetic acid to pH 3 and then extracted with ethyl acetate (2 x 800 mL). The organic extracts were combined, washed with sodium bicarbonate (100 mL), water (100 mL), brine (100 mL), dried (MgSO ₄ ) and concentrated to an oil. Flash chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate / hexanes (2: 3) afforded 8.34 g of a solid. MS (m / e) 323 (M ⁺ + NH _3, 100).

-148» *· • · * · » • · * · * * « t » · · · · · · • v * * ·· * ·-148 * • v v v v v v v v v v v v

Příprava 254Preparation 254

Ethylester trans-4-(benzyloxykarbonylamino-methyl)-cyklohexankarboxylové kyselinyTrans-4- (Benzyloxycarbonylamino-methyl) -cyclohexanecarboxylic acid ethyl ester

K míchanému roztoku ethylesteru trans-4-aminomethylcyklohexankarboxylové kyseliny (23,8 g, 0,11 mol) a triethylaminu (34 ml, 0,24 mol) v dioxanu (100 ml) se při teplotě místnosti přidá N-(benzyloxykarbonyloxy)sukcinimid (26,7 g, 0,11 mol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin, naleje se do vody (800 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 800 ml). Organické extrakty se spojí, promyjí se 0,5 N hydroxidem sodným (100 ml), 0,5 N kyselinou chlorovodíkovou (100 ml), vodou (100 ml) , roztokem chloridu sodného (100 ml) , vysuší se (MgSO₄) a zahustí se za vzniku 36,0 g pevné látky. MS (m/e) 337 (M⁺+NH₃, 100) .To a stirred solution of trans -4-aminomethyl-cyclohexanecarboxylic acid ethyl ester (23.8 g, 0.11 mol) and triethylamine (34 mL, 0.24 mol) in dioxane (100 mL) was added N- (benzyloxycarbonyloxy) succinimide ( 26.7 g, 0.11 mol). The mixture was stirred at room temperature for 18 hours, poured into water (800 mL) and extracted with ethyl acetate (2 x 800 mL). The organic extracts were combined, washed with 0.5 N sodium hydroxide (100 mL), 0.5 N hydrochloric acid (100 mL), water (100 mL), brine (100 mL), dried (MgSO ₄ ) and dried (MgSO ₄ ). concentrate to give 36.0 g of a solid. MS (m / e) 337 (M ⁺ + NH _3, 100).

Příprava 255 (R)-(-)-trans-1-(4-aminomethylcyklohexyl)-ethanolPreparation 255 (R) - (-) - trans-1- (4-Aminomethyl-cyclohexyl) -ethanol

Směs benzylesteru (R)-(-)-(trans-4-(1-hydroxyethyl)-cyklohexylmethyl)karbamové kyseliny (870 mg, 2,98 mmol) a Pearlmanova katalysátoru (100 mg) v ethylacetátu (100 ml) a methanolu (25 ml) se třepe v Parrově přístroji za tlaku 275,8 kPa vodíku při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Směs se přefiltruje přes Celit a filtrát se zahustí za vzniku 484 mg oleje. cc_D (CDC1₃) -1,6 °.A mixture of (R) - (-) - (trans -4- (1-hydroxyethyl) -cyclohexylmethyl) -carbamic acid benzyl ester (870 mg, 2.98 mmol) and Pearlman catalyst (100 mg) in ethyl acetate (100 mL) and methanol ( 25 ml) was shaken in a Parr apparatus at 50 psi hydrogen at room temperature for 1 hour. The mixture was filtered through Celite and the filtrate was concentrated to give 484 mg of an oil. [α] _D (CDCl ₃ ) -1.6 °.

Příprava 256Preparation 256

Benzylester (R)-(-)-(trans-4-(1-hydroxyethyl)-cyklohexylmethyl)karbamové kyseliny(R) - (-) - (trans-4- (1-hydroxyethyl) -cyclohexylmethyl) -carbamic acid benzyl ester

K míchanému roztoku benzylesteru (trans-4-acetylcyklohexylmethyl)-karbamové kyseliny (1,0 g, 3,46 mmol) a (S)-2-methyl-CBS-oxazaborolidinmonohydrátu (102 mg, 0,34 mmol) v tetrahydrof uranu (15 ml) se při teplotě 0 °C přidává po kapkách 2,0 M roztok komplexu boran-dimethylsulfid (1,4 ml, 2,77 mmol) v tetrahydrofuranu během 20 minut. Směs se mícháTo a stirred solution of (trans-4-acetylcyclohexylmethyl) -carbamic acid benzyl ester (1.0 g, 3.46 mmol) and (S) -2-methyl-CBS-oxazaborolidine monohydrate (102 mg, 0.34 mmol) in tetrahydrofuran ( 15 ml) at 0 ° C was added dropwise a 2.0 M solution of borane-dimethylsulfide complex (1.4 ml, 2.77 mmol) in tetrahydrofuran over 20 minutes. The mixture was stirred

-149--149-

• * ♦ · ·• ♦ · ·

Φ·1· 9··· ·* ·9 « fc při teplotě 0 °C po dobu 3 0 minut a potom se přidá methanol (10 ml) . Objem směsi se sníží na polovinu, naleje se do vody (200 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 200 ml) . Organické extrakty se spojí, promyjí se pH 4 pufrem (40 ml), vodou (40 ml) , roztokem chloridu sodného (40 ml) , vysuší se (MgS0₄) a zahustí se za vzniku oleje. Rychlou chromatografií na silikagelu a elucí směsí ethylacetátu a hexanů (1:1) se získá 870 mg pevné látky. a_D (CDC1₃) -0,8 °.9 ° F at 0 ° C for 30 minutes and then methanol (10 mL) was added. The volume of the mixture was reduced in half, poured into water (200 mL) and extracted with ethyl acetate (2 x 200 mL). The organic extracts were combined, washed with pH 4 buffer (40 mL), water (40 mL), brine (40 mL), dried (MgSO ₄ ) and concentrated to an oil. Flash chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate / hexanes (1: 1) afforded 870 mg of a solid. and _D (CDCl ₃ ) -0.8 °.

Příprava 257Preparation 257

Benzylester (trans-4-acetyl-cyklohexylmethyl)-karbamové kyseliny(Trans -4-Acetyl-cyclohexylmethyl) -carbamic acid benzyl ester

K míchanému roztoku benzylesteru (trans-4-(methoxymethylkarbamoyl)-cyklohexylmethyl)-karbamové kyseliny (5,8 g, 0,017 mol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se při teplotě 0 °C přidává po kapkách roztok 3,0 M methylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu (13 ml, 0,038 mol). Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny a potom se po kapkách přidává 2 N kyselina octová. Směs se naleje do vody (300 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 300 ml). Organické extrakty se spojí, promyjí se 0,5 N kyselinou chlorovodíkovou (80 ml), vodou (80 ml), roztokem chloridu sodného (80 ml), vysuší se (MgSO₄) a zahustí se za vzniku oleje. Rychlou chromatografií na silikagelu a elucí směsí ethylacetátu a hexanů (2:3) se získá 2,0 g pevné látky. MS (m/e) 307 (M⁺+NH₃, 100) .To a stirred solution of (trans -4- (methoxymethylcarbamoyl) -cyclohexylmethyl) -carbamic acid benzyl ester (5.8 g, 0.017 mol) in tetrahydrofuran (100 mL) was added dropwise a solution of 3.0 M methylmagnesium chloride in tetrahydrofuran at 0 ° C. (13 mL, 0.038 mol). The mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour and then 2 N acetic acid was added dropwise. The mixture was poured into water (300 mL) and extracted with ethyl acetate (2 x 300 mL). The organic extracts were combined, washed with 0.5 N hydrochloric acid (80 mL), water (80 mL), brine (80 mL), dried (MgSO ₄ ) and concentrated to an oil. Flash chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate / hexanes (2: 3) gave 2.0 g of a solid. MS (m / e) 307 (M ⁺ + NH _3, 100).

Příprava 258Preparation 258

Benzylester (trans-4-(methoxymethylkarbamoyl)-cyklohexylmethyl) -karbamové kyseliny(Trans -4- (Methoxymethylcarbamoyl) -cyclohexylmethyl) -carbamic acid benzyl ester

K míchanému roztoku trans-4-(benzyloxykarbonylaminomethyl)-cyklohexankarboxylové kyseliny (16,7 g, 0,057 mol), N,O-dimethylhydroxylaminhydrochloridu (6,2 g, 0,063 mol), triethylaminu (9 ml, 0,063 mol) a 1-hydroxybenzotriazolhydrátu (8,5 g, 0,063 mol) v dimethylformamidu (200 ml) se při teplotěTo a stirred solution of trans-4- (benzyloxycarbonylaminomethyl) -cyclohexanecarboxylic acid (16.7 g, 0.057 mol), N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (6.2 g, 0.063 mol), triethylamine (9 mL, 0.063 mol) and 1-hydroxybenzotriazole hydrate (8.5 g, 0.063 mol) in dimethylformamide (200 mL) at RT

-150• · ·· · · ···· • · · · · · · místnosti přidá 1-(3-dimethylamino)-propyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (13,1 g, 0,068 mol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 72 hodin, naleje se do vody (800 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 800 ml) . Organické extrakty se spojí, promyjí se 1 N hydroxidem sodným (80 ml) , 1 N kyselinou chlorovodíkovou (80 ml) , vodou (80 ml) , roztokem chloridu sodného (80 ml) , vysuší se (MgSO₄) a zahustí se za vzniku oleje. Rychlou chromatografií na silikagelu a elucí směsí ethylacetátu a hexanů (3:2) se získá 5,8 g oleje. MS (m/e) 352 (M⁺+NH₃, 100) .Add 1- (3-dimethylamino) propyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (13.1 g, 0.068 mol) was added to the room. The mixture was stirred at room temperature for 72 hours, poured into water (800 mL) and extracted with ethyl acetate (2 x 800 mL). The organic extracts were combined, washed with 1 N sodium hydroxide (80 mL), 1 N hydrochloric acid (80 mL), water (80 mL), brine (80 mL), dried (MgSO ₄ ) and concentrated to give oils. Flash chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate / hexanes (3: 2) gave 5.8 g of an oil. MS (m / e) 352 (M ⁺ + NH _3, 100).

Příprava 259Preparation 259

Trans-4-(benzyloxykarbonylamino-methyl)-cyklohexankarboxylová kyselinaTrans-4- (benzyloxycarbonylamino-methyl) -cyclohexanecarboxylic acid

K míchanému roztoku trans-4-(aminomethyl)-cyklohexankarboxylové kyseliny (10,0 g, 0,063 mol) a uhličitanu draselného (30,5 g, 0,22 mol) v dioxanu (200 ml) a vody (200 ml) se při teplotě místnosti přidá benzylchlorformiát (11 ml, 0,08 mol) . Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin, naleje se do vody (800 ml) a promyje se diethyletherem (800 ml) . Vodný extrakt se okyselí a vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší se, čímž se získá 16,7 g bílé pevné látky. MS (m/e) 309 (M⁺+NH₃, 100) .To a stirred solution of trans-4- (aminomethyl) -cyclohexanecarboxylic acid (10.0 g, 0.063 mol) and potassium carbonate (30.5 g, 0.22 mol) in dioxane (200 mL) and water (200 mL) was added at room temperature. Benzyl chloroformate (11 mL, 0.08 mol) was added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 18 hours, poured into water (800 mL) and washed with diethyl ether (800 mL). The aqueous extract was acidified and the resulting precipitate was filtered off and dried, yielding 16.7 g of a white solid. MS (m / e) 309 (M ⁺ + NH _3, 100).

• *• *

-151- ..............-151- ..............

Hmotnostní spektra byla stanovena pomocí GC-MS, AMPI, APCI nebo thermosprejovou metodou. ^XH NMR se měří na 4 00 MHz zařízení.Mass spectra were determined by GC-MS, AMPI, APCI or thermospray method. ¹ H NMR was measured on a 400 MHz device.

Příklad 1Example 1

2-(4-fluorfenoxy)-N-thiofen-2-ylmethyl-nikotinamid2- (4-Fluorophenoxy) -N-thiophen-2-ylmethyl-nicotinamide

K míchanému roztoku 2-(4-fluorfenoxy)-nikotinové kyseliny (0,300 g, 1,29 mmol) a NMM (0,137 g, 1,35 mmol) v bezvodém methylenchloridu (15 ml) se při teplotě -10 °C přidá isobutylchlorformiát (0,164 g, 1,35 mmol). Po 30 minutách se při teplotě -10 °C přidá 2-aminomethylthiofen (0,152 g, 1,35 mmol) a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti přes noc. Směs se naleje do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí 1 N hydroxidem sodným a vodou, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku čirého oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 30 % ethylacetátu v hexanu, čímž se získá pevná látka. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získají bílé krystaly (0,326 g) . Teplota tání 89 až 91 °C, MS (m/e) 329 (M⁺+l) .To a stirred solution of 2- (4-fluorophenoxy) -nicotinic acid (0.300 g, 1.29 mmol) and NMM (0.137 g, 1.35 mmol) in anhydrous methylene chloride (15 mL) at -10 ° C was added isobutyl chloroformate ( 0.164 g, 1.35 mmol). After 30 min, 2-aminomethylthiophene (0.152 g, 1.35 mmol) was added at -10 ° C and the mixture was allowed to warm to room temperature overnight. The mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with 1 N sodium hydroxide and water, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give a clear oil which was purified by silica gel chromatography eluting with 30% ethyl acetate in hexane to give a solid. Recrystallization from ethyl acetate / hexane gave white crystals (0.326 g). Mp 89-91 ° C, MS (m / e) 329 (M ⁺ +1).

Postupem podle příkladu 1 se připraví sloučeniny podle příkladů 2 až 9, ale 2-aminomethylthiofen se nahradí odpovídajícím aminem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.Following the procedure of Example 1, the compounds of Examples 2 to 9 were prepared, but the 2-aminomethylthiophene was replaced with the corresponding amine. The duration of the reaction is between 1 and 24 hours.

Příklad 2Example 2

2-(4-fluorfenoxy)-N-furan-2-ylmethyl-nikotinamid Teplota tání 71 až 73 °C. Analysa pro C₁₇H₁₃N₂O₃F vypočteno: C2- (4-fluorophenoxy) -N-furan-2-ylmethyl-nicotinamide, m.p. 71-73 ° C. Anal. Calcd for C ₁₇ H ₁₃ N ₂ O ₃ F: C

65,38, H 4,20, N 6,97, nalezeno: C 65,53, H 4,34, N 9,31.H, 4.20; N, 6.97. Found: C, 65.53; H, 4.34; N, 9.31.

Příklad 3 (R)-(-)-2-(4-fluorfenoxy)-N-[1-(4-methoxyfenyl)-ethyl]-nikotinamid •· ·· ···· ·· ·· • · * · · · «··· • · · · · · · · * » · · A · r «. · · · • ···· € · » ·EXAMPLE 3 (R) - (-) - 2- (4-Fluorophenoxy) -N- [1- (4-methoxyphenyl) ethyl] -nicotinamide · «··· · · · · · · · A · r«. · · · · · · · ·

-152- ............ ·· ··-152- ............ ·· ··

Teplota tání 101 až 103 °C. Analysa pro C₂₁H₁₉N₂O₃F vypočteno: CMp 101-103 ° C. Anal. Calcd for C ₂₁ H ₁₉ N ₂ O ₃ F: C

68,84, H 5,23, N 7,65, nalezeno: C 68,46, H 5,20, N 7,62.H, 5.23; N, 7.65. Found: C, 68.46; H, 5.20; N, 7.62.

Příklad 4 (S)-(+)-2-(4-fluorfenoxy)-N-[1-(4-methoxyfenyl)-ethyl]-nikotinamidExample 4 (S) - (+) - 2- (4-fluorophenoxy) -N- [1- (4-methoxyphenyl) ethyl] -nicotinamide

Teplota tání 97 až 99 °C. Analysa pro C₂₁H₁₉N₂O₃F vypočteno: CMelting point 97-99 ° C. Anal. Calcd for C ₂₁ H ₁₉ N ₂ O ₃ F: C

68,84, H 5,23, N 7,65, nalezeno: C 68,84, H 5,17, N 7,71. a_D = +54,2 ° (c = 0,2, chloroform).H, 5.23; N, 7.65. Found: C, 68.84; H, 5.17; N, 7.71. ? _D = +54.2 (c = 0.2, chloroform).

Příklad 5Example 5

N-(2-chlor-6-fluorbenzyl)-2-(4-fluorfenoxy)-nikotinamid Teplota tání 115 až 118 °C. Analysa pro C₁₉H₁₃N₂O₂F₂C1 vypočteno:N- (2-chloro-6-fluorobenzyl) -2- (4-fluorophenoxy) nicotinamide, m.p. 115-118 ° C. Analysis for C ₁₉ H ₁₃ N ₂ O ₂ F ₂ C1 calculated:

C 60,89, H 3,50, N 7,47, nalezeno: C 60,63, H 3,45, N 7,38.H, 3.45; N, 7.38. Found: C, 60.63; H, 3.45;

Příklad 6 (S)-(-)-2-(4-fluorfenoxy)-N-(l-thiofen-2-ylethyl)-nikotinamidExample 6 (S) - (-) - 2- (4-fluorophenoxy) -N- (1-thiophen-2-ylethyl) nicotinamide

Teplota tání 59 až 61 °C. Analysa pro C₁₈H₁₅N₂SO₂F vypočteno: C 63,14, H 4,42, N 8,18, nalezeno: C 63,21, H 4,34, N 8,16. cc_D = -26,5 ⁰ (c = 0,3, chlorofrom) .Mp 59-61 ° C. Anal. Calcd for C ₁₈ H ₁₅ N ₂ SO ₂ F: C 63.14, H 4.42, N 8.18. Found: C 63.21, H 4.34, N 8.16. alpha _D = -26.5 ⁰ (c = 0.3, chlorofrom).

Příklad 7 (R)-(+)-2-(4-fluorfenoxy)-N-(l-thiofen-2-ylethyl)-nikotinamidExample 7 (R) - (+) - 2- (4-Fluorophenoxy) -N- (1-thiophen-2-ylethyl) nicotinamide

Teplota tání 60 až 62 °C. Analysa pro C₁₈H₁₅N₂SO₂F vypočteno: C 63,14, H 4,42, N 8,18, nalezeno: C 62,75, H 4,27, N 8,06. ot_D = -+26,2 ° (c = 0,4, chlorofrom) .Melting point 60-62 ° C. Analysis for C ₁₈ H ₁₅ N ₂ SO ₂ F requires C, 63.14; H, 4.42; N, 8.18 Found: C 62.75, H 4.27, N 8.06. α _D = - + 26.2 ° (c = 0.4, chloroform).

Příklad 8Example 8

N-[1-(5-chlorthiofen-2-yl)-ethyl]-2-(4-fluorfenoxy)-nikotinamidN- [1- (5-chloro-thiophen-2-yl) -ethyl] -2- (4-fluoro-phenoxy) -nicotinamide

Teplota tání 87 až 89 °C. Analysa pro C₁₈H₁₄N₂SO₂C1F vypočteno: C 57,37, H 3,74, N 7,43, nalezeno: C 57,51, H 3,68, N 7,48.Mp 87-89 ° C. Anal. Calcd for C ₁₈ H ₁₄ N ₂ SO ₂ ClF: C 57.37, H 3.74, N 7.43. Found: C 57.51, H 3.68, N 7.48.

-153• ·-153 • ·

Příklad 9Example 9

N-(2-chlorbenzyl)-2-(4-fluorfenoxy)-nikotinamid Teplota tání 118 až 120 °C. Analysa pro C₁₉H₁₄N₂O₂C1F vypočteno: C 63,96, H 3,95, N 7,85, nalezeno: C 63,54, H 3,96, N 7,72.N- (2-chlorobenzyl) -2- (4-fluorophenoxy) nicotinamide, m.p. 118-120 ° C. Analysis for C ₁₉ H ₁₄ N ₂ O ₂ C1F Calculated: C, 63.96, H, 3.95, N, 7.85 Found: C 63.54, H 3.96, N 7.72.

Přiklad 10Example 10

N-(2-chlorbenzyl)-2-(2,4-difluorfenoxy)-nikotinamidN- (2-chlorobenzyl) -2- (2,4-difluorophenoxy) -nicotinamide

K míchanému roztoku 2 -(2,4-difluorfenoxy)-nikotinové kyseliny (0,300 g, 1,19 mmol) a NMM (0,133 g, 1,31 mmol) v bezvodém methylenchloridu (15 ml) se při teplotě -10 °C přidá isobutylchlorformiát (0,202 g, 1,31 mmol). Po 20 minutách při teplotě -10 °C se přidá 2-chlorbenzylamin (0,202 g, 1,43 mmol) a směs se nechá ohřát přes noc na teplotu místnosti. Směs se naleje do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí 1 N NaOH, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku čirého oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 30 % ethylacetátu v hexanu se získá pevná látka. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá pevná látka (0,295 g). Teplota tání 122 až 124 °C. Analysa pro C₁₉H₁₃N₂O₂F₂C1 vypočteno: C 60,89, H 3,50, N 7,47, nalezeno: C 60,77, H 3,44, N 7,38.To a stirred solution of 2- (2,4-difluorophenoxy) -nicotinic acid (0.300 g, 1.19 mmol) and NMM (0.133 g, 1.31 mmol) in anhydrous methylene chloride (15 mL) was added at -10 ° C. isobutyl chloroformate (0.202 g, 1.31 mmol). After 20 minutes at -10 ° C, 2-chlorobenzylamine (0.202 g, 1.43 mmol) was added and the mixture was allowed to warm to room temperature overnight. The mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with 1 N NaOH, water and brine, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give a clear oil which was purified by silica gel chromatography eluting with 30% ethyl acetate in hexane to give a solid. Recrystallization from ethyl acetate / hexane gave a solid (0.295 g). Melting point 122-124 ° C. Analysis for C ₁₉ H ₁₃ N ₂ O ₂ F ₂ C1 Calculated: C 60.89, H 3.50, N 7.47 Found: C, 60.77; H, 3.44; N, 7.38.

Příklad 11Example 11

N-(2-chlorbenzyl)-2-(3-fluorfenoxy)-nikotinamidN- (2-chlorobenzyl) -2- (3-fluorophenoxy) nicotinamide

K míchanému roztoku 2-(3-fluorfenoxy)-nikotinové kyseliny (0,300 g, 1,29 mmol) a NMM (0,144 g, 1,41 mmol) v bezvodém methylenchloridu (15 ml) se při teplotě -10 °C přidá isobutylchlorformiát (0,193 g, 1,41 mmol). Po 20 minutách při teplotě -10 °C se přidá 2-chlorbenzylamin (0,219 g, 1,5 mmol) a směs se nechá ohřát přes noc na teplotu místnosti. Směs se naleje do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí 1 N NaOH, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se za * * ···· ·· · · · · · • · · · » ···· • ···« · · · ·· · • · « · · » · · · ·To a stirred solution of 2- (3-fluorophenoxy) -nicotinic acid (0.300 g, 1.29 mmol) and NMM (0.144 g, 1.41 mmol) in anhydrous methylene chloride (15 mL) at -10 ° C was added isobutyl chloroformate ( 0.193 g, 1.41 mmol). After 20 minutes at -10 ° C, 2-chlorobenzylamine (0.219 g, 1.5 mmol) was added and the mixture was allowed to warm to room temperature overnight. The mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with 1 N NaOH, water and brine, dried over MgSO ₄ , filtered, and concentrated under vacuum. ··· «· · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

-154- .··· .··. ·· .· ·· ·· vzniku pevné látky, která se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 30 % ethylacetátu v hexanu se získá pevná látka. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá bílá pevná látka (0,328 g). Teplota tání 115 až 117 °C.-154-. ···. ··. Formation of a solid which was purified by silica gel chromatography eluting with 30% ethyl acetate in hexane to give a solid. Recrystallization from ethyl acetate / hexane gave a white solid (0.328 g). Melting point 115-117 ° C.

Analysa pro C₁₉H₁₄N₂O₂C1F vypočteno: C 63,96, H 3,95, N 7,85, nalezeno: C 64,04, H 3,92, N 7,85.Analysis for C ₁₉ H ₁₄ N ₂ O ₂ C1F Calculated: C, 63.96, H, 3.95, N, 7.85 Found: C 64.04, H 3.92, N 7.85.

Příklad 12Example 12

N-(2-chlorbenzyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid K míchanému roztoku 2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinové kyseliny (0,300 g, 1,39 mmol), o-chlorbenzylaminu (0,216 g,N- (2-chlorobenzyl) -2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinamide To a stirred solution of 2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinic acid (0.300 g, 1.39 mmol), o-chlorobenzylamine (0.216 g) ,

1,53 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,207 g, 1,53 mmol) v bezvodém dimethylf ormamidu (15 ml) se přidá1.53 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole hydrate (0.207 g, 1.53 mmol) in anhydrous dimethylformamide (15 mL) were added.

3-(dimethylamino)-propyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (0,319 g, 1,67 mmol) a míchá se přes noc. Směs se zředí 200 ml ethylacetátu, promyje se 1 N NaOH, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltruje se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 5 % methanolu v methylenchloridu. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá bílá pevná látka (0,275 g) . Teplota tání 123 až 125 °C. Analysa pro C₁₈H₁₄N₃O₂C1 vypočteno: C 63,63, H 4,15, N 12,37, nalezeno: C 63,19, H 3,85, N 11,67.3- (dimethylamino) -propyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.319 g, 1.67 mmol) and stirred overnight. The mixture was diluted with 200 mL of ethyl acetate, washed with 1 N NaOH, water and brine, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give an oil which was purified by silica gel chromatography eluting with 5% methanol in methylene chloride. Recrystallization from ethyl acetate / hexane gave a white solid (0.275 g). Melting point 123-125 ° C. Anal. Calcd for C ₁₈ H ₁₄ N ₃ O ₂ Cl: C 63.63, H 4.15, N 12.37. Found: C 63.19, H 3.85, N 11.67.

Postupem podle příkladu 12 se připraví sloučeniny podle příkladů 13 až 44, ale o-chlorbenzylamin se nahradí odpovídajícím aminem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.Following the procedure of Example 12, the compounds of Examples 13 to 44 were prepared, but the o-chlorobenzylamine was replaced with the corresponding amine. The duration of the reaction is between 1 and 24 hours.

Příklad 13Example 13

N-(4-methylbenzyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid Teplota tání 91 až 93 °C. Analysa pro C₁₉H₁₇N₃O₂ vypočteno: CN- (4-methylbenzyl) -2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinamide, m.p. 91-93 ° C. Anal _. Calcd for C ₁₉ H ₁₇ N ₃ O ₂ : C

71,46, H 5,37, N 13,16, nalezeno: C 71,51, H 5,40, N 13,26.H, 5.37; N, 13.16. Found: C, 71.51; H, 5.40; N, 13.26.

Příklad 14 • ·Example 14 • ·

-155N-[1-(5-chlorthiofen-2-yl)-ethyl]-2-(pyridin-3-yloxy)nikotinamid-155N- [1- (5-chloro-thiophen-2-yl) -ethyl] -2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinamide

Teplota tání 74 až 76 °C. Analysa pro C₁₇H₁₄N₃SO₂C1 vypočteno: CMp 74-76 ° C. Anal. Calcd for C ₁₇ H ₁₄ N ₃ SO ₂ Cl: C

56.75, H 3,92, N 11,68, nalezeno: C 56,54, H 4,06, N 11,80.H, 3.92; N, 11.68. Found: C, 56.54; H, 4.06; N, 11.80.

Příklad 15Example 15

N-furan-2-ylmethyl-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid Teplota tání 84 až 86 °C. Analysa pro C₁₆H₁₃N₃O₃ vypočteno: CN-furan-2-ylmethyl-2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinamide, m.p. 84-86 ° C. Anal _. Calcd for C ₁₆ H ₁₃ N ₃ O ₃ : C

65,08, H 4,44, N 14,23, nalezeno: C 65,04, H 4,50, N 14,55.H, 4.44; N, 14.23. Found: C, 65.04; H, 4.50; N, 14.55.

Příklad 16Example 16

N-(5-chlorthiofen-2-ylmethyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamidN- (5-chlorothiophen-2-ylmethyl) -2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinamide

Teplota tání 110 až 112 °C. Analysa pro C₁₆H₁₂N₃SO₂C1 vypočteno: C 55,57, H 3,50, N 12,15, nalezeno: C 55,23, H 3,57, N 12,45.Melting point 110-112 ° C. Anal _. Calcd for C ₁₆ H ₁₂ N ₃ SO ₂ Cl: C 55.57, H 3.50, N 12.15. Found: C 55.23, H 3.57, N 12.45.

Příklad 17Example 17

N-[1-(5-methylthiofen-2-yl)-ethyl]-2-(pyridin-3-yloxy)nikotinamidN- [1- (5-methylthiophen-2-yl) ethyl] -2- (pyridin-3-yloxy) nicotinamide

Teplota tání 162 až 164 °C, MS (m/e) 340 (M⁺+l).Mp 162-164 ° C, MS (m / e) 340 (M ⁺ +1).

Příklad 18Example 18

N-(5-methylthiofen-2-ylmethyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamidN- (5-methylthiophen-2-ylmethyl) -2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinamide

Teplota tání 111 až 113 °C. Analysa pro C₁₇H₁₅N₃SO₂ vypočteno: CMelting point 111-113 ° C. Analysis for C ₁₇ H ₁₅ N ₃ SO ₂ calculated: C

62.75, H 4,65, N 12,91, nalezeno: C 62,77, H 4,67, N 12,50.H, 4.65; N, 12.91. Found: C, 62.77; H, 4.67; N, 12.50.

Příklad 19Example 19

N-(5-methylfuran-2-ylmethyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamidN- (5-Methylfuran-2-ylmethyl) -2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinamide

Teplota tání 65 až 67 °C. Analysa pro C₁₇H₁₅N₃O₃ vypočteno: CMelting point 65-67 ° C. Anal. Calcd for C ₁₇ H ₁₅ N ₃ O ₃ C

66,01, H 4,89, N 13,58, nalezeno: C 65,77, H 4,90, N 13,28.H, 4.89; N, 13.28. Found: C, 65.77; H, 4.90;

Příklad 20 • · * · · · · · ·Example 20

-156- .· .· .·-156-. ·. ·. ·

N-(3-methylthiofen-2-ylmethyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamidN- (3-methylthiophen-2-ylmethyl) -2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinamide

Teplota tání 89 až 91 °C. Analysa pro C₁₇H₁₅N₃SO₂ vypočteno: CMp 89-91 ° C. Analysis for C ₁₇ H ₁₅ N ₃ SO ₂ calculated: C

62,75, H 4,65, N 12,91, nalezeno: C 62,71, H 4,64, N 12,80.H, 4.65; N, 12.91. Found: C, 62.71; H, 4.64; N, 12.80.

Přiklad 21Example 21

N-(4-chlorthiofen-2-ylmethyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamidN- (4-chlorothiophen-2-ylmethyl) -2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinamide

Teplota táni 118 až 120 °C. Analysa pro C₁₈H₁₂N₃SO₂C1 vypočteno: C 55,57, H 3,50, N 12,15, nalezeno: C 55,50, H 3,89, N 11,37.Melting point 118-120 ° C. Anal. Calcd for C ₁₈ H ₁₂ N ₃ SO ₂ Cl: C 55.57, H 3.50, N 12.15. Found: C 55.50, H 3.89, N 11.37.

Příklad 22Example 22

N-benzo[b]thiofen-2-ylmethyl-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamidN-benzo [b] thiophen-2-ylmethyl-2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinamide

Teplota tání 93 až 95 °C. Analysa pro C₂₀H₁₅N₃SO₂ vypočteno: CMelting point 93-95 ° C. Analysis for C ₂₀ H ₁₅ N ₃ SO ₂ calculated: C

66,47, H 4,18, N 11,63, nalezeno: C 66,00, H 4,19, N 11,66.H, 4.18; N, 11.63. Found: C, 66.00; H, 4.19; N, 11.66.

Příklad 23Example 23

N-(5-chlorfuran-2-ylmethyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamidN- (5-chlorofuran-2-ylmethyl) -2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinamide

Teplota tání 80 až 82 °C. Analysa pro C₁₆H₁₂N₃O₃C1 vypočteno: C 58,28, H 3,67, N 12,74, nalezeno: C 58,52, H 3,73, N 12,80.Melting point 80-82 ° C. Anal _. Calcd for C ₁₆ H ₁₂ N ₃ O ₃ Cl: C 58.28, H 3.67, N 12.74. Found: C 58.52, H 3.73, N 12.80.

Příklad 24Example 24

2-(pyridin-3-yloxy)-N-thiazol-2-ylmethyl-nikotinamid Teplota tání 94 až 96 °C, MS (m/e) 313 (M⁺+l).2- (pyridin-3-yloxy) -N-thiazol-2-ylmethyl-nicotinamide, m.p. 94-96 ° C, MS (m / e) 313 (M ⁺ +1).

Příklad 25Example 25

2-(pyridin-3-yloxy)-N-[4-(2,2,2-trifluorethoxy)-benzyl]-nikotinamid2- (pyridin-3-yloxy) -N- [4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -benzyl] -nicotinamide

Teplota tání 98 až 100 °C. Analysa pro C₂₀H₁₆N₃O₃F₃ vypočteno: C 59,55, H 4,00, N 10,42, nalezeno: C 59,74, H 3,92, N 10,53.Melting point 98-100 ° C. Anal _. Calcd for C ₂₀ H ₁₆ N ₃ O ₃ F ₃ : C 59.55, H 4.00, N 10.42. Found: C 59.74, H 3.92, N 10.53.

Příklad 26 • · ···· ·· · · • · · · · • » r · · • ···· ······ • · ··«·»··· -157- ...·.··· aa a· aa ··Example 26 · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ··· aa and · aa ··

N-(2-fluorbenzyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid Teplota tání 90 až 92 °C. Analysa pro C₁₈H₁₄N₃O₂F vypočteno: CN- (2-fluorobenzyl) -2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinamide, m.p. 90-92 ° C. Anal. Calcd for C ₁₈ H ₁₄ N ₃ O ₂ F: C

66,87, H 4,36, N 13,00, nalezeno: C 67,08, H 4,23, N 13,07.H, 4.36; N, 13.00. Found: C, 67.08; H, 4.23;

Přiklad 27Example 27

N-(4-difluormethoxybenzyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamidN- (4-difluoromethoxybenzyl) -2- (pyridin-3-yloxy) nicotinamide

Teplota tání 91 až 93 °C. Analysa pro C₁₉H₁₅N₃O₃F₂ vypočteno: C 61,46, H 4,07, N 11,32, nalezeno: C 61,47, H 3,84, N 11,24.Mp 91-93 ° C. Analysis for C ₁₉ H ₁₅ N ₃ O ₃ F _2: Calculated: C 61.46, H 4.07, N 11.32 Found: C 61.47, H 3.84, N 11.24.

Příklad 28Example 28

N-(4-fluorbenzyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid Teplota tání 129 až 131 °C. Analysa pro C₁₈H₁₄N₃O₂F vypočteno: C 66,87, H 4,36, N 13,00, nalezeno: C 66,63, H 4,42, N 13,04.N- (4-fluorobenzyl) -2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinamide, m.p. 129-131 ° C. Analysis for C ₁₈ H ₁₄ N ₃ O ₂ F: Calculated: C 66.87, H 4.36, N 13.00 Found: C 66.63, H 4.42, N 13.04.

Příklad 29Example 29

N-(4-methoxybenzyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid Teplota 62 až 64 °C, Analysa pro C₁₉H₁₇N₃O₃ vypočteno: C 68,05,N- (4-methoxybenzyl) -2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinamide Temperature 62-64 ° C. Analysis for C ₁₉ H ₁₇ N ₃ O ₃ calculated: C 68.05,

H 5,11, N 12,53, nalezeno: C 68,20, H 4,96, N 12,58.H, 5.11; N, 12.53. Found: C, 68.20; H, 4.96; N, 12.58.

Příklad 30Example 30

2-(pyridin-3-yloxy)-N-(5-trifluormethylthiofen-2-ylmethyl)-nikotinamid2- (pyridin-3-yloxy) -N- (5-trifluoromethylthiophen-2-ylmethyl) -nicotinamide

Teplota tání 122 až 124 °C. Analysa pro C₁₇H₁₂N₃O₂SF₃ vypočteno:Melting point 122-124 ° C. Analysis for C ₁₇ H ₁₂ N ₃ O ₂ SF ₃ calculated:

C 53,82, H 3,19, N 11,08, nalezeno: C 54,44, H 3,22, N 11,10.H, 3.19; N, 11.08. Found: C, 54.44; H, 3.22; N, 11.10.

Příklad 31Example 31

N-(2-chlorbenzyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid Teplota tání 174 až 176 °C. Analysa pro C₁₈H₁₄N₃O₂C1. HC1 vypočteno: C 57,46, H 4,02, N 11,17, nalezeno: C 57,16, H 4,11, N 11,09.N- (2-chlorobenzyl) -2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinamide, m.p. 174-176 ° C. Analysis for C ₁₈ H ₁₄ N ₃ O ₂ C1. H, 4.02; N, 11.17. Found: C, 57.16; H, 4.11; N, 11.09.

Příklad 32 • ·Example 32 • ·

-158N-(5-fluorthiofen-2-ylmethyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid-158N- (5-fluoro-thiophen-2-ylmethyl) -2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinamide

Teplota tání 99 až 101 °C. Analysa pro C₁₆H₁₂N₃O₂SF vypočteno: C 58,35, H 3,67, N 12,76, nalezeno: C 58,35, H 3,55, N 12,71.Melting point 99-101 ° C. Anal _. Calcd for C ₁₆ H ₁₂ N ₃ O ₂ SF: C 58.35, H 3.67, N 12.76. Found: C 58.35, H 3.55, N 12.71.

Příklad 33Example 33

N-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-ylmethyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamidN- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylmethyl) -2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinamide

Teplota tání 109 až 111 °C. Analysa pro C₂₀H₁₆N₄O₃ vypočteno: C 66,66, H 4,47, N 15,55, nalezeno: C 65,92, H 4,56, N 14,84.M.p. 109-111 ° C. Anal _. Calcd for C ₂₀ H ₁₆ N ₄ O ₃ : C 66.66, H 4.47, N 15.55. Found: C 65.92, H 4.56, N 14.84.

Příklad 34Example 34

N-(3,5-diterč.butyl-4-hydroxybenzyl)-2 -(pyridin-3-yloxy)-nikotinamidN- (3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyl) -2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinamide

Teplota tání 42 až 44 °C. Analysa pro C₂₆H₃₁N₃O₃ vypočteno: CMp 42-44 ° C. Anal. Calcd for C ₂₆ H ₃₁ N ₃ O ₃ : C

72,03, H 7,21, N 9,69, nalezeno: C 71,19, H 7,22, N 9,79.H, 7.21; N, 9.69. Found: C, 71.19; H, 7.22; N, 9.79.

Příklad 35Example 35

N-[5-(1-hydroxy-l-methylethyl)-thiofen-2-ylmethyl]-2-(pyridin- 3 -yloxy) -nikotinamidN- [5- (1-hydroxy-1-methylethyl) -thiophen-2-ylmethyl] -2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinamide

Teplota tání 110 až 112 °C. Analysa pro C₁₉H₁₉N₃SO₃ vypočteno: C 61,77, H 5,18, N 11,37, nalezeno: C 61,63, H 5,40, N 10,60.Melting point 110-112 ° C. Anal _. Calcd for C ₁₉ H ₁₉ N ₃ SO ₃ : C 61.77, H 5.18, N 11.37. Found: C 61.63, H 5.40, N 10.60.

Příklad 36Example 36

N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl]-2-(pyridin-3-yloxy) -nikotinamidN- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -benzyl] -2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinamide

Teplota tání 79 až 81 °C. Analysa pro C₂₁H₂₁N₃O₃ vypočteno: CMp 79-81 ° C. Anal. Calcd for C ₂₁ H ₂₁ N ₃ O ₃ : C

69,41, H 5,82, N 11,56, nalezeno: C 69,19, H 5,85, N 11,58.H, 5.82; N, 11.56. Found: C, 69.19; H, 5.85; N, 11.58.

Příklad 37Example 37

Methylester 4-({[2-(pyridin-3-yloxy)-pyridin-3-karbonyl]amino}-methyl)-benzoové kyseliny4 - ({[2- (Pyridin-3-yloxy) -pyridine-3-carbonyl] amino} -methyl) -benzoic acid methyl ester

Teplota tání 125 až 127 °C. Analysa pro C₂₀H₁₇N₃O₄ vypočteno: C 66,11, H 4,72, N 11,56, nalezeno: C 65,83, H 4,52, N 11,39.Melting point 125-127 ° C. Anal _. Calcd for C ₂₀ H ₁₇ N ₃ O ₄ : C 66.11, H 4.72, N 11.56. Found: C 65.83, H 4.52, N 11.39.

-159Příklad 38-159Example 38

N-[3-chlor-4-(1-hydroxy-1-methylethyl]-benzyl]-2-pyridin-3-yloxy)-nikotinamidN- [3-chloro-4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -benzyl] -2-pyridin-3-yloxy) nicotinamide

Teplota tání 139 až 141 °C. Analysa pro C₂₁H₂₀N₃O₃Cl vypočteno: CM.p. 139-141 ° C. Anal. Calcd for C ₂₁ H ₂₀ N ₃ O ₃ Cl: C

63,40, H 5,07, N 10,56, nalezeno: C 63,24, H 4,85, N 10,21.H, 5.07; N, 10.56. Found: C, 63.24; H, 4.85; N, 10.21.

Příklad 39Example 39

N-[2-chlor-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-benzyl]-2-(pyridin-3 -yloxy) -nikotinamidN- [2-chloro-4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -benzyl] -2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinamide

MS (m/e) 400/398 (M⁺+l) , ⁴H NMR (400 MHz, CDC1₃) d 1,54 (s, 6H) , 4,73 (d, 2H) , 7,16-7,56 (m, 6H) , 8,16 (d, 1H) , 8,34 (m, 1H), 8,49 (dd, 2H), 8,61 (d, 1H).MS (m / e) 400/398 (M ⁺⁺ 1), ⁴ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) d 1.54 (s, 6H), 4.73 (d, 2H), 7.16-7 56 (m, 6H), 8.16 (d, 1H), 8.34 (m, 1H), 8.49 (dd, 2H), 8.61 (d, 1H).

Příklad 40Example 40

2-(pyridin-3-yloxy)-N-[4-(2,2,2-trifluor-1-hydroxyethyl)-benzyl]-nikotiamid2- (pyridin-3-yloxy) -N- [4- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl) -benzyl] -nicothiamide

MS (m/e) 404 (M⁺+l) , H NMR (400 MHz, CDC1₃) d 4,70 (dd, 2H) , 4,98 (dd, 1H), 7,16-7,56 (m, 7H), 8,00 (m, 1H), 8,18 (dd, 1H),MS (m / e) 404 (M ⁺⁺ 1), 1 H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) d 4.70 (dd, 2H), 4.98 (dd, 1H), 7.16-7.56 ( m, 7H), 8.00 (m, 1 H), 8.18 (dd, 1 H),

8,28 (d, 1H), 8,43 (m, 1H), 8,60 (dd, 1H).8.28 (d, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.60 (dd, 1H).

Příklad 41Example 41

N-(4-hydroxy-chroman-7-ylmethyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamidN- (4-Hydroxy-chroman-7-ylmethyl) -2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinamide

Teplota táni 134 až 13 6 °C. Analysa pro C₂₁H₁₉N₃O₄ vypočteno: CMelting point 134-136 ° C. Anal. Calcd for C ₂₁ H ₁₉ N ₃ O ₄ C

66.83, H 5,07, N 11,13, nalezeno: C 66,50, H 4,90, N 11,60.H, 5.07; N, 11.13. Found: C, 66.50; H, 4.90; N, 11.60.

Příklad 42Example 42

N-[4-(1-hydroxycyklobutyl)-benzyl]-2-(pyridin-3-yloxy)nikotinamidN- [4- (1-hydroxycyclobutyl) -benzyl] -2- (pyridin-3-yloxy) nicotinamide

Teplota tání 116 až 118 °C. Analysa pro C₂₂H₂₁N₃O₃ vypočteno: CMelting point 116-118 ° C. Anal. Calcd for C ₂₂ H ₂₁ N ₃ O ₃ : C

70.83, H 5,64, N 11,19, nalezeno: C 70,41, H 5,67, N 10,97.H, 5.63; N, 11.19. Found: C, 70.41; H, 5.67; N, 10.97.

Příklad 43 · · · · * ·Example 43 · · · · * ·

-160^-· ···· ···· ·· ··-160 ^- · ············

N-[4-(l-hydroxyprop-2-inyl)-benzyl]-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamidN- [4- (1-hydroxyprop-2-ynyl) -benzyl] -2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinamide

MS MS (m/e) (me) 360/344 (M⁺+l) , ^XH360/344 (M @ ⁺ +1), ^X H NMR NMR (400 (400 MHz, MHz, CDC1₃)CDC1 ₃ ) d 4,69 d 4.69 (d, (d, 2H) 2H) , 5,19 , 5.19 (m, 1H), 7,15-7,53 (m, 1H), 7.15-7.53 (m, (m, 8H) , 8H), 7,99 7.99 (m, 1H) (m, 1 H) , 8,18 , 8.18 (dd, (dd, 1H) 1H) , 8,35 , 8.35 (dd, 1H), 8,49 (d, (dd, 1 H), 8.49 (d, 1H) , 1H), 8,63 8.63 (dd, (dd, 1H) . 1H).

Příklad 44Example 44

N-[3-chlor-5-(1-hydroxy-l-methylethyl)-thiofen-2-ylmethyl]-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamidN- [3-chloro-5- (1-hydroxy-1-methylethyl) -thiophen-2-ylmethyl] -2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinamide

Teplota tání 74 až 76 °C. Analysa pro C₁₉H₁₈N₃O₃SC1 vypočteno: C 56,50, H 4,49, N 10,40, nalezeno: C 56,79, H 4,68, N 9,64.Mp 74-76 ° C. Anal _. Calcd for C ₁₉ H ₁₈ N ₃ O ₃ SC 1: C 56.50, H 4.49, N 10.40. Found: C 56.79, H 4.68, N 9.64.

Příklad 45Example 45

2-(pyridin-3-yloxy)-N-(l-thiofen-2-ylethyl)-nikotinamid2- (pyridin-3-yloxy) -N- (1-thiophen-2-ylethyl) -nicotinamide

K míchané suspensi 2 -(pyridin-3-yloxy)-nikotinové kyseliny (0,300 g, 1,39 mmol) a NMM (0,155 g, 1,53 mmol) v bezvodém methylenchloridu (15 ml) se při teplotě -10 °C přidá isobutylchlorformiát (0,208 g, 1,53 mmol). Po 20 minutách při teplotě -10 °C se přidá l-thiofen-2-ylethylamin (0,195 g, 1,53 mmol) a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti přes noc. Směs se zředí 200 ml ethylacetátu, promyje se 1 N hydroxidem sodným a vodou, vysuší se nad MgSO₄, přefiltruje se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 5 % methanolu v methylenchloridu se získá pevná látka. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá bílá pevná látka (0,191 g) . Teplota tání 90 až 92 °C.To a stirred suspension of 2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinic acid (0.300 g, 1.39 mmol) and NMM (0.155 g, 1.53 mmol) in anhydrous methylene chloride (15 mL) was added at -10 ° C. isobutyl chloroformate (0.208 g, 1.53 mmol). After 20 minutes at -10 ° C, 1-thiophen-2-ylethylamine (0.195 g, 1.53 mmol) was added and the mixture was allowed to warm to room temperature overnight. The mixture was diluted with 200 mL of ethyl acetate, washed with 1 N sodium hydroxide and water, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give an oil which was purified by silica gel chromatography eluting with 5% methanol in methylene chloride to give a solid. Recrystallization from ethyl acetate / hexane gave a white solid (0.191 g). Melting point 90-92 ° C.

Analysa pro C₁₇H₁₅N₃O₂S vypočteno: C 62,75, H 4,65, N 12,91, nalezeno: C 62,51, H 4,69, N 13,10.Anal. Calcd for C ₁₇ H ₁₅ N ₃ O ₂ S: C 62.75, H 4.65, N 12.91. Found: C 62.51, H 4.69, N 13.10.

Postupem podle příkladu 45 se připraví sloučeniny podle příkladů 46 až 47, ale l-thiofen-2-ylethylamin se nahradí odpovídajícím aminem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.Following the procedure of Example 45, the compounds of Examples 46 to 47 were prepared, but the 1-thiophen-2-ylethylamine was replaced with the corresponding amine. The duration of the reaction is between 1 and 24 hours.

Příklad 46Example 46

-161--161-

(S)- ( + )-2-(pyridin-3-yloxy)-N-(l-thiofen-2-ylethyl)-nikotinamid(S) - (+) -2- (Pyridin-3-yloxy) -N- (1-thiophen-2-ylethyl) nicotinamide

Teplota tání 196 až 198 °C. Analysa pro C₁₇H₁₅N₃O₂S. HCI vypočteno: C 56,43, H 4,46, N 11,61, nalezeno: C 59,48, H 5,49, N 10,04. cc_D = +28,3 ° (c = 0,2, methanol).Melting point 196-198 ° C. Analysis for C ₁₇ H ₁₅ N ₃ O ₂ S. HCl: Calculated: C 56.43, H 4.46, N 11.61 Found: C 59.48, H 5.49, N 10.04. [α] _D = +28.3 ° (c = 0.2, methanol).

Příklad 47 (R)-(-)-2-(pyridin-3-yloxy)-N-(l-thiofen-2-ylethyl)-nikotinamidExample 47 (R) - (-) - 2- (Pyridin-3-yloxy) -N- (1-thiophen-2-ylethyl) nicotinamide

Teplota tání 197 až 199 °C. Analysa pro C₁₇H₁₅N₃O₂S. HCI vypočteno: C 56,43, H 4,46, N 11,61, nalezeno: C 57,55, H 5,12, N 10,62. ot_D = +17,9 ⁰ (c = 0,1, methanol) .Melting point 197-199 ° C. Analysis for C ₁₇ H ₁₅ N ₃ O ₂ S. HCl: Calculated: C 56.43, H 4.46, N 11.61 Found: C 57.55, H 5.12, N 10.62. rt _D = + 17.9 ⁰ (c = 0.1, methanol).

Příklad 48Example 48

2-(5-chlorpyridin-3-yloxy)-N-(4-methylbenzyl)-nikotinamid2- (5-chloropyridin-3-yloxy) -N- (4-methylbenzyl) nicotinamide

K míchanému roztoku 2 -(5-chlorpyridin-3-yloxy)-nikotinové kyseliny (0,180 g, 0,78 mmol), 4-methylbenzylaminu (0,104 g, 0,86 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,116 g, 0,86 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (5 ml) se přidá 1-(3-(dimethylamino)-propyl)-3-ethylkarbodiimidchlorid-hydrochlorid (0,165 g, 0,86 mmol) a míchá se po dobu 18 hodin. Směs se naleje do 100 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyji vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 5 % methanolu v methylenchloridu. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získají světle růžové krystaly (0,211 g) . Teplota tání 119 až 121 °C. Analysa pro C₁₉H₁₆N₃O₂C1 vypočteno: C 64,50, H 4,56, N 11,88, nalezeno: C 64,44, H 4,47, N 11,94.To a stirred solution of 2- (5-chloropyridin-3-yloxy) -nicotinic acid (0.180 g, 0.78 mmol), 4-methylbenzylamine (0.104 g, 0.86 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole hydrate (0.116 g, 0 , 86 mmol) in anhydrous dimethylformamide (5 mL) was added 1- (3- (dimethylamino) -propyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.165 g, 0.86 mmol) and stirred for 18 hours. The mixture was poured into 100 ml of water and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with water and brine, dried over MgSO ₄ , filtered, and concentrated to an oil which was purified by silica gel chromatography eluting with 5% methanol in methylene chloride. Recrystallization from ethyl acetate / hexane gave pale pink crystals (0.211 g). Melting point 119-121 ° C. Analysis for C ₁₉ H ₁₆ N ₃ O ₂ C1 Calculated: C 64.50, H 4.56, N 11.88 Found: C 64.44, H 4.47, N 11.94.

Postupem podle příkladu 48 se připraví sloučeniny podle příkladů 49 až 60, ale 4-methylbenzylamin se nahradí odpovídajícím aminem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.Following the procedure of Example 48, the compounds of Examples 49 to 60 were prepared, but the 4-methylbenzylamine was replaced with the corresponding amine. The duration of the reaction is between 1 and 24 hours.

• · ·• · ·

-162Příklad 49Example 162

2-(5-chlorpyridin-3-yloxy)-N-[1-(5-chlorthiofen-2-yl)-ethyl]-nikotinamid2- (5-Chloro-pyridin-3-yloxy) -N- [1- (5-chloro-thiophen-2-yl) -ethyl] -nicotinamide

Teplota tání 110 až 112 °C. Analysa pro C₁₇H₁₄N₃0₂SCl₂ vypočteno: C 51,66, H 3,57, N 10,63, nalezeno: C 51,49, H 3,51, N 10,41.Melting point 110-112 ° C. Analysis for C ₁₇ H ₁₄ N ₃ 0 ₂ ₂ SCl Calculated: C 51.66, H 3.57, N 10.63 Found: C, 51.49; H, 3.51; N, 10.41.

Příklad 50Example 50

2-(5-chlorpyridin-3-yloxy)-N-[1-(5-methylthiofen-2-yl)-ethyl]-nikotinamid2- (5-chloropyridin-3-yloxy) -N- [1- (5-methylthiophen-2-yl) ethyl] nicotinamide

Teplota tání 75 až 77 °C. Analysa pro C₁₈H₁₆N₃O₂SC1 vypočteno: CMp 75-77 ° C. Analysis for C ₁₈ H ₁₆ N ₃ O ₂ SC 1 calculated: C

57,83, H 4,31, N 11,24, nalezeno: C 57,88, H 4,42, N 11,42.H, 4.31; N, 11.24. Found: C, 57.88; H, 4.42; N, 11.42.

Příklad 51Example 51

2-(5-chlorpyridin-3-yloxy)-N-(5-chlorthiofen-2-ylmethyl)-nikotinamid2- (5-chloro-pyridin-3-yloxy) -N- (5-chloro-thiophen-2-ylmethyl) -nicotinamide

Teplota tání 125 až 127 °C. Analysa pro C₁₆H₁₁N₃O₂SC1₂ vypočteno: C 50,54, H 2,92, N 11,05, nalezeno: C 50,42, H 2,99, N 11,07.Melting point 125-127 ° C. Analysis for C ₁₆ H ₁₁ N ₃ O ₂ SC1 ₂ Calculated: C 50.54, H 2.92, N 11.05 Found: C 50.42, H 2.99, N 11.07.

Příklad 52Example 52

2-(5-chlorpyridin-3-yloxy)-N-(5-methylthiofen-2-ylmethyl)-nikotinamid2- (5-chloropyridin-3-yloxy) -N- (5-methylthiophen-2-ylmethyl) -nicotinamide

Teplota tání 81 až 83 °C. Analysa pro C₁₇H₁₄N₃O₂SC1 vypočteno: C 56,75, H 3,92, N 11,68, nalezeno: C 56,94, H 4,07, N 11,19.Mp 81-83 ° C. Anal. Calcd for C ₁₇ H ₁₄ N ₃ O ₂ SC 1: C 56.75, H 3.92, N 11.68. Found: C 56.94, H 4.07, N 11.19.

Příklad 53Example 53

2-(5-chlorpyridin-3-yloxy)-N-(5-methylfuran-2-ylmethyl)-nikotinamid2- (5-chloropyridin-3-yloxy) -N- (5-methylfuran-2-ylmethyl) nicotinamide

Teplota tání 103 až 105 °C. Analysa pro C₁₇H₁₄N₃O₃C1 vypočteno: CMelting point 103-105 ° C. Anal. Calcd for C ₁₇ H ₁₄ N ₃ O ₃ Cl: C

59,40, H 4,10, N 12,22, nalezeno: C 59,50, H 4,15, N 12,08.H, 4.10; N, 12.22. Found: C, 59.50; H, 4.15; N, 12.08.

Příklad 54Example 54

2-(5-chlorpyridin-3-yloxy)-N-(3-methylthiofen-2-ylmethyl)-nikotinamid2- (5-chloropyridin-3-yloxy) -N- (3-methylthiophen-2-ylmethyl) -nicotinamide

-163• · · · · · ·-163 • · · · · · ·

Teplota tání 115 až 117 °C. Analysa pro C₁₇H₁₄N₃SO₂C1 vypočteno:Melting point 115-117 ° C. Analysis for C ₁₇ H ₁₄ N ₃ SO ₂ C1 calculated:

C 56,75, H 3,92, N 11,68, nalezeno: C 56,75, H 4,02, N 11,37.C 56.75, H 3.92, N 11.68. Found: C 56.75, H 4.02, N 11.37.

Příklad 55Example 55

2-(5-chlorpyridin-3-yloxy)-N-(4-chlorthiofen-2-ylmethyl)-nikotinamid2- (5-Chloro-pyridin-3-yloxy) -N- (4-chloro-thiophen-2-ylmethyl) -nicotinamide

Teplota tání 94 až 96 °C, MS (m/e) 380/382 (M⁺+l).Mp 94-96 ° C; MS (m / e) 380/382 (M ⁺ +1).

Příklad 56Example 56

N-benzo[b]thiofen-2-ylmethyl-2-(5-chlorpyridin-3-yloxy)-nikotinamidN-benzo [b] thiophen-2-ylmethyl-2- (5-chloropyridin-3-yloxy) -nicotinamide

Teplota tání 160 až 162 °C. Analysa pro C₂₀H₁₄N₃SO₂Cl vypočteno: C 60,68, H 3,56, N 10,61, nalezeno: C 60,90, H 3,67, N 10,49.Mp 160-162 ° C. Anal _. Calcd for C ₂₀ H ₁₄ N ₃ SO ₂ Cl: C 60.68, H 3.56, N 10.61. Found: C 60.90, H 3.67, N 10.49.

Příklad 57Example 57

N-(5-chlorfuran-2-ylmethyl)-2-(5-chlorpyridin-3-yloxy)-nikotinamidN- (5-chloro-furan-2-ylmethyl) -2- (5-chloro-pyridin-3-yloxy) -nicotinamide

Teplota tání 111 až 113 °C. Analysa pro C^H^^C^Cl;, vypočteno: C 52,77, H 3,04, N 11,54, nalezeno: C 53,04, H 3,16, N 11,21.Melting point 111-113 ° C. H, 3.04; N, 11.54. Found: C, 53.04; H, 3.16; N, 11.21.

Příklad 58Example 58

2-(5-chlorpyridin-3-yloxy)-N-cyklohexylmethyl-nikotinamid Teplota tání 95 až 97 °C. Analysa pro C₁₈H₂₀N₃O₂Cl vypočteno: C 62,52, H 5,83, N 12,15, nalezeno: C 62,51, H 5,80, N 12,10.2- (5-chloropyridin-3-yloxy) -N-cyclohexylmethyl-nicotinamide, m.p. 95-97 ° C. Anal. Calcd for C ₁₈ H ₂₀ N ₃ O ₂ Cl: C 62.52, H 5.83, N 12.15. Found: C 62.51, H 5.80, N 12.10.

Příklad 59Example 59

2-(5-chlorpyridin-3-yloxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl]-nikotinamid2- (5-chloropyridin-3-yloxy) -N- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -benzyl] -nicotinamide

Teplota tání 78 až 80 °C. Analysa pro C₂₁H₂₀N₃O₃Cl vypočteno: CMp 78-80 ° C. Anal. Calcd for C ₂₁ H ₂₀ N ₃ O ₃ Cl: C

63,40, H 5,07, N 10,65, nalezeno: C 63,24, H 5,00, N 10,33.H, 5.07; N, 10.65. Found: C, 63.24; H, 5.00; N, 10.33.

Příklad 60Example 60

N-[3-chlor-5-(1-hydroxy-l-methylethyl)-thiofen-2-ylmethyl]-2-(5-chlorpyridin-3-yloxy)-nikotinamid • · •164Teplota tání 72 až 74 °C. Analysa pro C₁₉H₁₇N₃O₃SC1₂ vypočteno: C 52,66, H 3,91, N 9,59, nalezeno: C 50,27, H 4,10, N 9,01.N- [3-Chloro-5- (1-hydroxy-1-methylethyl) -thiophen-2-ylmethyl] -2- (5-chloropyridin-3-yloxy) -nicotinamide m.p. 72-74 ° C. Analysis for C ₁₉ H ₁₇ N ₃ O ₃ SC1 ₂ Calculated: C 52.66, H 3.91, N 9.59 Found: C 50.27, H 4.10, N 9.01.

Spojené organické roztokem chloriduCombined with an organic chloride solution

Příklad 61Example 61

N-(5-chlorthiofen-2-ylmethyl)-2-(4-fluorfenoxy)-nikotinamidN- (5-chlorothiophen-2-ylmethyl) -2- (4-fluorophenoxy) nicotinamide

K míchanému roztoku 2-(4-fluorfenoxy)-nikotinové kyseliny (0,200 g, 1,02 mmol), C-(5-chlorthiofen-2-yl)-methylaminu (0,151 g, 1,02 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,138 g, 1,02 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (3 ml) se přidá 1-(3-dimethylamino)-propyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (0,212 g, 1,11 mmol) a míchá se přes noc. Směs se naleje do 100 ml vody a extrahuje se ethylacetátem.To a stirred solution of 2- (4-fluorophenoxy) -nicotinic acid (0.200 g, 1.02 mmol), C- (5-chlorothiophen-2-yl) -methylamine (0.151 g, 1.02 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole- hydrate (0.138 g, 1.02 mmol) in anhydrous dimethylformamide (3 mL) was added 1- (3-dimethylamino) -propyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.212 g, 1.11 mmol) and stirred overnight. The mixture was poured into 100 ml of water and extracted with ethyl acetate.

extrakty se promyjí 1 N NaOH, vodou a sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se na olej, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 30 % ethylacetátu v hexanu. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá bílá pevná látka (0,216 g). Teplota tání 91 až 93 °C. Analysa pro C₁₇H₁₂N₂O₂SFC1 vypočteno: C 56,28, H 3,33, N 7,72, nalezeno: C 56,34, H 3,36, N 7,41.The extracts were washed with 1 N NaOH, water and sodium, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to an oil which was purified by silica gel chromatography eluting with 30% ethyl acetate in hexane. Recrystallization from ethyl acetate / hexane gave a white solid (0.216 g). Mp 91-93 ° C. Anal. Calcd for C ₁₇ H ₁₂ N ₂ O ₂ SFC 1: C 56.28, H 3.33, N 7.72. Found: C 56.34, H 3.36, N 7.41.

Postupem podle příkladu 61 se připraví sloučeniny podle příkladů 62 až 91, ale C-(5-chlorthiofen-2-yl)-methylamin se nahradí odpovídajícím aminem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.Following the procedure of Example 61, the compounds of Examples 62 to 91 were prepared, but C- (5-chlorothiophen-2-yl) -methylamine was replaced with the corresponding amine. The duration of the reaction is between 1 and 24 hours.

Příklad 62Example 62

N-(4-chlorthiofen-2-ylmethyl)-2-(4-fluorfenoxy)-nikotinamidN- (4-chlorothiophen-2-ylmethyl) -2- (4-fluorophenoxy) nicotinamide

Teplota tání 99 až 101 °C. Analysa pro C₁₇H₁₂N₂SO₂FC1 vypočteno: C 56,28, H 3,33, N 7,72, nalezeno: C 56,40, H 3,38, N 7,60.Melting point 99-101 ° C. Analysis for C ₁₇ H ₁₂ N ₂ SO ₂ FC1 Calculated: C 56.28, H 3.33, N 7.72 Found: C 56.40, H 3.38, N 7.60.

Příklad 63Example 63

N-(5-chlorfuran-2-ylmethyl)-2-(4-fluorfenoxy)-nikotinamid • · • · ·· · « · · · · · · ···· ·· · · • · · · · · - * · • ···· ···«·N- (5-chloro-furan-2-ylmethyl) -2- (4-fluorophenoxy) -nicotinamide · - · - · - · - · - · * · • ······ · ·

-1 r Γ- · · ········ — lO J “ ········ ·· ·· ·· ··-1 r Γ- · · ········ - lO J “········ ·· ·· ·· ··

Teplota tání 116 až 118 °C. Analysa pro C₁₇H₁₂N₂O₃FC1 vypočteno:Melting point 116-118 ° C. Analysis for C ₁₇ H ₁₂ N ₂ O ₃ FC1 calculated:

C 58,89, H 3,49, N 8,08, nalezeno: C 59,07, H 3,53, N 7,97.C 58.89, H 3.49, N 8.08. Found: C 59.07, H 3.53, N 7.97.

Příklad 64Example 64

N-(2,3-difluorbenzyl)-2-(4-fluorfenoxy)-nikotinamid Teplota tání 71 až 73 °C. Analysa pro C₁₅H₁₃N₂O₂F₃ vypočteno: CN- (2,3-difluorobenzyl) -2- (4-fluorophenoxy) -nicotinamide, m.p. 71-73 ° C. Analysis for C ₁₅ H ₁₃ N ₂ O ₂ F ₃ calculated: C

63,69, H 3,66, N 7,82, nalezeno: C 63,60, H 3,64, N 7,70.H, 3.66; N, 7.82. Found: C, 63.60; H, 3.64; N, 7.70.

Příklad 65Example 65

N-benzo[b]thiofen-2-ylmethyl-2 -(4-fluorfenoxy)-nikotinamidN-benzo [b] thiophen-2-ylmethyl-2- (4-fluorophenoxy) -nicotinamide

Teplota tání 109 až 111 °C. Analysa pro C₂iH₁₅N₂O₂SF vypočteno: C 66,65, H 4,00, N 7,40, nalezeno: C 66,52, H 4,02, N 7,24.M.p. 109-111 ° C. Anal. Calcd for C ₂₁ H ₁₅ N ₂ O ₂ SF: C 66.65, H 4.00, N 7.40. Found: C 66.52, H 4.02, N 7.24.

Příklad 66Example 66

N-(3,5-difluorbenzyl)-2-(4-fluorfenoxy)-nikotinamid Teplota tání 116 až 118 °C. Analysa pro C₁₅H₁₃N₂O₂F₃ vypočteno: C 63,69, H 3,66, N 7,82, nalezeno: C 65,57, H 4,24, N 7,73.N- (3,5-difluorobenzyl) -2- (4-fluorophenoxy) nicotinamide, m.p. 116-118 ° C. Anal. Calcd for C ₁₅ H ₁₃ N ₂ O ₂ F ₃ : C 63.69, H 3.66, N 7.82. Found: C 65.57, H 4.24, N 7.73.

Příklad 67Example 67

2-(4-fluorfenoxy)-N-(2,4,6-trifluorbenzyl)-nikotinamid Teplota tání 128 až 130 °C. Analysa pro C₁₉H₁₂N₂O₂F₄ vypočteno: C 60,64, H 3,21, N 7,44, nalezeno: C 60,83, H 3,15, N 7,25.2- (4-fluorophenoxy) -N- (2,4,6-trifluorobenzyl) -nicotinamide, m.p. 128-130 ° C. Analysis for C ₁₉ H ₁₂ N ₂ O ₄ F _2: Calculated: C 60.64, H 3.21, N 7.44 Found: C 60.83, H 3.15, N 7.25.

Příklad 68Example 68

N-(3,4-dichlorthiofen-2-ylmethyl)-2-(4-fluorfenoxy)-nikotinamidN- (3,4-Dichlorothiophen-2-ylmethyl) -2- (4-fluorophenoxy) -nicotinamide

Teplota tání 132 až 134 °C. Analysa pro C^HulShSOjCljF vypočteno: C 51,40, H 2,79, N 7,05, nalezeno: C 51,36, H 2,86,M.p. 132-134 ° C. H, 2.79; N, 7.05. Found: C, 51.36; H, 2.86.

N 7,05.N, 7.05.

Příklad 69Example 69

N-(3-chlorthiofen-2-ylmethyl)-2-(4-fluorfenoxy)-nikotinamid • · *N- (3-chlorothiophen-2-ylmethyl) -2- (4-fluorophenoxy) -nicotinamide

-166Teplota tání 134 až 136 °C. Analysa pro C₁₇H₁₂N₂SO₂C1F vypočteno:M.p. 134-136 ° C. Analysis for C ₁₇ H ₁₂ N ₂ SO ₂ C1F calculated:

C 56,28, H 3,33, N 7,72, nalezeno: C 56,17, H 3,30, N 7,70.C 56.28, H 3.33, N 7.72. Found: C 56.17, H 3.30, N 7.70.

Příklad 70Example 70

N-(2-chlorbenzyl)-2-(4-fluorbenzyloxy)-nikotinamid Teplota tání 64 až 66 °C. Analysa pro C₂₀H₁₆N₂O₂ClF vypočteno: C 64,78, H 4,35, N 7,55, nalezeno: C 64,88, H 4,36, N 7,48.N- (2-chlorobenzyl) -2- (4-fluorobenzyloxy) nicotinamide, m.p. 64-66 ° C. Anal. Calcd for C ₂₀ H ₁₆ N ₂ O ₂ ClF: C 64.78, H 4.35, N 7.55. Found: C 64.88, H 4.36, N 7.48.

Příklad 71Example 71

2-(4-fluorfenoxy)-N-(lH-indol-5-ylmethyl)-nikotinamid Teplota tání 128 až 130 °C. Analysa pro C₂₁H₁₆N₃O₂F vypočteno: C 69,80, H 4,46, N 11,63, nalezeno: C 69,46, H 4,29, N 11,55.2- (4-Fluorophenoxy) -N- (1H-indol-5-ylmethyl) -nicotinamide M.p. 128-130 ° C. Anal. Calcd for C ₂₁ H ₁₆ N ₃ O ₂ F: C 69.80, H 4.46, N 11.63. Found: C 69.46, H 4.29, N 11.55.

Příklad 72Example 72

2-(4-fluorfenoxy)-N-(4-nitrobenzyl)-nikotinamid Teplota tání 155 až 157 °C. Analysa pro C₁₉H₁₄N₃O₄F. ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) d 4,80 (d, J=6,02 Hz, 2H) , 7,21 (m, 5H) , 7,51 (m, 2H), 8,20 (m, 3H), 8,35 (široký s, 1H), 8,65 (m, 1H).2- (4-Fluorophenoxy) -N- (4-nitrobenzyl) -nicotinamide, m.p. 155-157 ° C. Analysis for C ₁₉ H ₁₄ N ₃ O ₄ F ^X H NMR (400 MHz, CDC1 ₃₎ d 4.80 (d, J = 6.02 Hz, 2H), 7.21 (m, 5H), 7, 51 (m, 2H), 8.20 (m, 3H), 8.35 (broad s, 1H), 8.65 (m, 1H).

Příklad 73Example 73

2-(4-fluorfenoxy)-N-(2-oxo-2,3 -dihydro-1H-indol-5-ylmethyl)-nikotinamid2- (4-Fluorophenoxy) -N- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylmethyl) nicotinamide

Teplota tání 180 až 182 °C. Analysa pro C₂₁H₁₆N₃O₃F vypočteno: CMelting point 180-182 ° C. Anal. Calcd for C ₂₁ H ₁₆ N ₃ O ₃ F: C

66,84, H 4,27, N 11,13, nalezeno: C 66,31, H 4,31, N 10,76.H, 4.27; N, 11.13. Found: C, 66.31; H, 4.31; N, 10.76.

Příklad 74Example 74

-(4-fluorfenoxy)-N-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoxazol- 6-yl)-nikotinamid- (4-Fluorophenoxy) -N- (2-oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-6-yl) -nicotinamide

Teplota tání 289 až 291 °C. Analysa pro C₁₉H₁₂N₃O₄F vypočteno: C 62,47, H 3,31, N 11,50, nalezeno: C 61,83, H 3,08, N 11,56.Melting point 289-291 ° C. Anal _. Calcd for C ₁₉ H ₁₂ N ₃ O ₄ F: C 62.47, H 3.31, N 11.50. Found: C 61.83, H 3.08, N 11.56.

Příklad 75Example 75

Ethylester 5-({[2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-karbonyl]-amino}-methyl)-lH-indol-2-karboxylové kyseliny * » · · • «5 - ({[2- (4-Fluorophenoxy) -pyridine-3-carbonyl] -amino} -methyl) -1H-indole-2-carboxylic acid ethyl ester

-167• · · 4-168 • · · 4

Teplota tání 185 až 187 °C. Analysa pro C₂₄H₂₀N₃O₄F vypočteno: CMp 185-187 ° C. Anal. Calcd for C ₂₄ H ₂₀ N ₃ O ₄ F: C

66,51, H 4,65, N 9,98, nalezeno: C 66,61, H 4,66, N 9,55.H, 4.65; N, 9.98. Found: C, 66.61; H, 4.66; N, 9.55.

• · · · · « t · · · · I »·«···· ·« · *• · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

Příklad 76Example 76

N-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxybenzyl)-2-(4-fluorfenoxy)-nikotinamidN- (3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyl) -2- (4-fluorophenoxy) -nicotinamide

Teplota tání 45 až 47 °C. Analysa pro C₂₇H₃₁N₂O₃F vypočteno: C 71,98, H 6,93, N 6,22, nalezeno: C 72,05, H 7,08, N 6,28.Melting point 45-47 ° C. Anal. Calcd for C ₂₇ H ₃₁ N ₂ O ₃ F: C 71.98, H 6.93, N 6.22. Found: C 72.05, H 7.08, N 6.28.

Příklad 77Example 77

2-(4-fluorfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl]-nikotinamid2- (4-Fluorophenoxy) -N- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -benzyl] -nicotinamide

Teplota tání 106 až 108 °C. Analysa pro C₂₂H₂₁N₂O₃F vypočteno: C 69,46, H 5,56, N 7,36, nalezeno: C 69,39, H 5,48, N 7,16.Melting point 106-108 ° C. Analysis for C ₂₂ H ₂₁ N ₂ O ₃ F calculated: C 69.46, H 5.56, N 7.36. Found: C 69.39, H 5.48, N 7.16.

Příklad 78Example 78

2-(4-fluorfenoxy)-N-(4-hydroxy-3,5-dimethylbenzyl)-nikotinamid2- (4-Fluorophenoxy) -N- (4-hydroxy-3,5-dimethylbenzyl) -nicotinamide

Teplota tání 142 až 144 °C. Analysa pro C₂₁H₁₉N₂O₃F vypočteno: CM.p. 142-144 ° C. Anal. Calcd for C ₂₁ H ₁₉ N ₂ O ₃ F: C

68,84, H 5,23, N 7,65, nalezeno: C 68,42, H 5,23, N 7,61.H, 5.23; N, 7.65. Found: C, 68.42; H, 5.23; N, 7.61.

Příklad 79Example 79

2-(4-fluorfenoxy)-N-[5-(1-hydroxy-l-methylethyl)-furan-2-ylmethyl]-nikotinamid2- (4-Fluorophenoxy) -N- [5- (1-hydroxy-1-methylethyl) -furan-2-ylmethyl] -nicotinamide

Teplota tání 88 až 90 °C. Analysa pro C₂₀H₁₉N₂O₄F vypočteno: CMp 88-90 ° C. Analysis for C ₂₀ H ₁₉ N ₂ O ₄ F calculated: C

64,86, H 5,17, N 7,56, nalezeno: C 64,50, H 4,99, N 7,69.H, 5.17; N, 7.56. Found: C, 64.50; H, 4.99; N, 7.69.

Příklad 80Example 80

N-[5-(1-ethyl-l-hydroxypropyl)-thiofen-2-ylmethyl]-2-(4-fluorfenoxy)-nikotinamidN- [5- (1-ethyl-1-hydroxypropyl) -thiophen-2-ylmethyl] -2- (4-fluorophenoxy) nicotinamide

Teplota tání 95 až 97 °C. Analysa pro C₂₂H₂₃N₂O₃SF vypočteno: C 63,75, H 5,59, N 6,76, nalezeno: C 63,42, H 5,27, N 7,07.Melting point 95-97 ° C. Analysis calculated for C ₂₂ H ₂₃ N ₂ O ₃ SF: C 63.75, H 5.59, N 6.76. Found: C 63.42, H 5.27, N 7.07.

Příklad 81 • · • ♦ · ·Example 81 • · • ♦ · ·

-168N-[4-chlor-5-(1-hydroxy-l-methylethyl)-thiofen-2-ylmethyl]-2-(4-fluorfenoxy)-nikotinamid-168N- [4-chloro-5- (1-hydroxy-1-methylethyl) -thiophen-2-ylmethyl] -2- (4-fluorophenoxy) -nicotinamide

Teplota tání 115 až 117 °C. Analysa pro C₂oH₁₈N₂0₃SClF vypočteno: C 57,08, H 4,31, N 6,66, nalezeno: C 57,03, H 4,10, N 6,75.Melting point 115-117 ° C. Analysis for C ₂ oH ₁₈ N ₂ 0 ₃ SClF: Calculated: C 57.08, H 4.31, N 6.66 Found: C 57.03, H 4.10, N 6.75.

Příklad 82Example 82

N-[1-(4-bromfenyl)-ethyl]-2-(4-fluorfenoxy)-nikotinamidN- [1- (4-Bromo-phenyl) -ethyl] -2- (4-fluoro-phenoxy) -nicotinamide

Teplota tání 120 Melting point 120 až to 122 122 °C. ^XH NMR (CDC1₃) d 1,60Deň: 32 ° C. ¹ H NMR (CDCl ₃ ) d 1.60 (3H, d, (3H, d, J=6,85 Hz), 5,25 J = 6.85 Hz), 5.25 (1H, (1H, m) , m), 7,1-7,5 (9H, m) , 8,10 (1H, 7.1-7.5 (9H, m), 8.10 (1H, široký wide s), 8,20 (1H, m), s), 8.20 (1 H, m), 8,60 8.60 (1H, (1H, m) . m).

Příklad 83Example 83

2-(4-fluorfenoxy)-N-[4-(1-methoxy-l-methylethyl)-benzyl]-nikotinamid2- (4-Fluorophenoxy) -N- [4- (1-methoxy-1-methylethyl) -benzyl] -nicotinamide

Analysa pro C₂₃H₂₃N₂O₃F, MS (m/e) 395 (M⁺ + l) , ^XH NMR (CDCl₃) dAnalysis for C ₂₃ H ₂₃ N ₂ O ₃ F MS (m / e) 395 (M ⁺ l) ^X H NMR _(CDCl3) d

1,50 (6H, s) , 3,05 (3H, s), 4,72 (2H, d, J=5,81 Hz), 7,1-7,4 (9H, m), 8,2 (9H, m) 8,65 (1H, m).1.50 (6H, s), 3.05 (3H, s), 4.72 (2H, d, J = 5.81 Hz), 7.1-7.4 (9H, m), 8.2 (9H, m) 8.65 (1 H, m).

Příklad 84Example 84

N-[3-chlor-5-(1-hydroxy-l-methylethyl)-thiofen-2-ylmethyl]-2-(4-fluorfenoxy)-nikotinamidN- [3-chloro-5- (1-hydroxy-1-methylethyl) thiophen-2-ylmethyl] -2- (4-fluorophenoxy) nicotinamide

Teplota tání 85 až 87 °C. Analysa pro C₂₀H₁₈N₂O₃SClF vypočteno: C 57,08, H 4,31, N 6,66, nalezeno: C 57,30, H 4,36, N 6,46.Mp 85-87 ° C. Analysis for C ₂₀ H ₁₈ N ₂ O ₃ SClF: Calculated: C 57.08, H 4.31, N 6.66 Found: C 57.30, H 4.36, N 6.46.

Příklad 85Example 85

2-(4-fluorfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-cyklobutyl)-benzyl]-nikotinamid2- (4-Fluorophenoxy) -N- [4- (1-hydroxy-cyclobutyl) -benzyl] -nicotinamide

Teplota tání 95 až 97 °C. Analysa pro C₂₃H₂₁N₂O₃F vypočteno: CMelting point 95-97 ° C. Anal. Calcd for C ₂₃ H ₂₁ N ₂ O ₃ F: C

70,40, H 5,39, N 7,14, nalezeno: C 70,28, H 5,45, N 7,03.H, 5.39; N, 7.14. Found: C, 70.28; H, 5.45; N, 7.03.

Příklad 86Example 86

N-[2-chlor-4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl]-2-(4fluorfenoxy)-nikotinamidN- [2-chloro-4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -benzyl] -2- (4-fluorophenoxy) -nicotinamide

9 99 · 9 • · · · • ·9 99 · 9

-169Teplota tání 102 až 104 °C. Analysa pro C₂2H₂₀N₂O₃FCl vypočteno:M.p. 102-104 ° C. Analysis for C ₂ H ₂₀ N ₂ O ₃ FCl calculated:

C 63,69, H 4,86, N 6,75, nalezeno: C 63,69, H 4,99, N 6,72.N, 6.75. Found: C, 63.69; H, 4.99; N, 6.72.

Příklad 87Example 87

N-(4-azetidin-l-ylbenzyl)-2-(4-fluorfenoxy)-nikotinamid Teplota tání 128 až 129 °C. Analysa pro C₂₂H₂₀N₃O₂F vypočteno: C 70,01, H 5,34, N 11,13, nalezeno: C 69,64, H 5,27, N 11,13.N- (4-azetidin-1-ylbenzyl) -2- (4-fluorophenoxy) nicotinamide, m.p. 128-129 ° C. Anal. Calcd for C ₂₂ H ₂₀ N ₃ O ₂ F: C 70.01, H 5.34, N 11.13. Found: C 69.64, H 5.27, N 11.13.

Příklad 88Example 88

2-(4-fluorfenoxy)-N-[4-(3-hydroxy-azetidin-l-yl)-benzyl]-nikotinamid2- (4-Fluorophenoxy) -N- [4- (3-hydroxy-azetidin-1-yl) -benzyl] -nicotinamide

Teplota tání Melting point 157 až 157 až 159 °C, ^XH NMR159 ° C ^X H NMR (CDC1₃)(CDC1 ₃ ) d 2,08 (1H, d, d 2.08 (1 H, d, J=7 J = 7 Hz) , 3,62-3, Hz), 3.62-3, 65 (2H, 65 (2H, m), 4,09-4,16 m), 4.09-4.16 (2H, m: (2H, m) ), 4,59 (2H, d, ), 4.59 (2H, d, J=5 J = 5 Hz), 4,70-4, Hz), 4.70-4, 75 (1H, 75 (1 H, m) , 6,42 (2H, m), 6.42 (2H, d, J=8 d, J = 8 Hz), 7,07-7,24 Hz), 7.07-7.24 (7H, (7H, m), 8,03 (1H m), 8.03 (1H , široký , wide s) , 8,16-8,18 s), 8.16-8.18 (1H, m) (1H, m) , 8,61-8,64 (1H, , 8.61-8.64 (1H, m) , m),

MS (m/e) 394 (M⁺+l).MS (m / e) 394 (M ^& lt ^; + &^gt; +1).

Příklad 89Example 89

2-(4-fluorfenoxy)-N-(4-pyrrolidin-l-ylbenzyl)-nikotinamid2- (4-Fluorophenoxy) -N- (4-pyrrolidin-1-ylbenzyl) -nicotinamide

Teplota tání 127 až 128 °C, ^XH NMR (CDC1₃)Mp 127-128 ° C, ^X 1 HNMR (CDCl ₃₎ d 1,93-2,03 d 1.93-2.03 (4H, m) , (4H, m) 3,21-3,30 (4H, m) , 3.21-3.30 (4 H, m), 4,59 (2H, 4.59 (2H, d, J=5 Hz) , d, J = 5Hz) 6,43-6,60 6.43-6.60 (2H, (2H, m) , m), 7,06-7,24 (7H, m) , 7.06-7.24 (7 H, m), 8,00 (1H, 8.00 (1 H, široký s) , wide) 8,16-8,18 8,16-8,18 (1H, (1H, m) , m),

8,62-8,64 (1H, m)8.62-8.64 (1 H, m)

MS (m/e) 392 M⁺+l) .MS (m / e) 392 (M ⁺ +1).

Příklad 90Example 90

2-(4-fluorfenoxy)-N-(4-piperidin-l-ylbenzyl)-nikotinamid2- (4-Fluorophenoxy) -N- (4-piperidin-1-ylbenzyl) -nicotinamide

Teplota tání 118 až M.p. 119 ⁰ 119 ⁰ C. ^XHC. ^X H NMR (CDCI3) NMR (CDCl3) d 1,51-1,74 (6H, d 1.51-1.74 (6H, m) (m) 3,09-3,15 (4H, m) , 3.09-3.15 (4 H, m), 4,61 4.61 (2H, (2H, d J=5 Hz), d J = 5 Hz) 6,82-6,90 (2H, 6.82-6.90 (2H, m) , m), 7,05-7,24 (7H, m) , 7.05-7.24 (7 H, m), 8,04 8.04 (1H, (1H, široký s), wide) 8,17-8,18 (1H, 8.17-8.18 (1 H, m) , m),

8,62-8,64 (1H, m), MS (m/e) 406 (M⁺+l).8.62-8.64 (1 H, m), MS (m / e) 406 (M ⁺ +1).

Příklad 91Example 91

2-(4-fluorfenoxy)-N-(4-morfolin-4-ylbenzyl)-nikotinamid • 9 · ·2- (4-fluorophenoxy) -N- (4-morpholin-4-ylbenzyl) -nicotinamide

-170• € · · 9 · · · * * f * · · » *-170 • € 9 · · f *

99999999 9 9 · 999999999 9 9 · 9

Teplota tání 163 až 165 °C. Analysa pro C₂₃H₂₂N₃O₃F vypočteno: C 67,80, H 5,44, N 10,31, nalezeno: C 67,42, H 5,38, N 10,37.Mp 163-165 ° C. Analysis for C ₂₃ H ₂₂ N ₃ O ₃ F calculated: C 67.80, H 5.44, N 10.31. Found: C 67.42, H 5.38, N 10.37.

Příklad 92Example 92

2-(4-fluorfenoxy)-N-[4-(4-oxo-piperidin-l-yl)-benzyl]-nikotinamid2- (4-Fluorophenoxy) -N- [4- (4-oxo-piperidin-1-yl) -benzyl] -nicotinamide

Surový produkt se dále zpracovává ve vroucí směsi 2:5 vodného 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a tetrahydrofuranu po dobu 2 dnů, čímž proběhne hydrolysa ketalu, zpracování se provádí rozdělením směsi mezi EtOAc a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, vysušením organické vrstvy (MgSO₄) a odpařením. Teplota tání 138 až 139 °C. Analysa pro C₂₄H₂₂N₃O₃F vypočteno: C 68,72, H 5,29, N 10,02, nalezeno: C 68,60, H 5,22, N 10,01.The crude product was further treated in a boiling 2: 5 aqueous 1N hydrochloric acid / tetrahydrofuran solution for 2 days to hydrolyze the ketal, working up by partitioning the mixture between EtOAc and saturated aqueous sodium bicarbonate, drying the organic layer (MgSO ₄ ). and evaporation. Melting point 138-139 ° C. Analysis for C ₂₄ H ₂₂ N ₃ O ₃ F: Calculated: C 68.72, H 5.29, N 10.02 Found: C 68.60, H 5.22, N 10.01.

Příklad 93Example 93

2-(4-fluorfenoxy)-N-{4-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)methylamino]-benzyl}-nikotinamid2- (4-Fluorophenoxy) -N- {4 - [(2-hydroxy-2-methylpropyl) methylamino] -benzyl} -nicotinamide

Tí NMR (DMSO-d⁶) d 1,04 (6H, s) , 2,98 (3H, s) , 3,32 (2H, s)1 H NMR (DMSO-d ⁶ ) d 1.04 (6H, s), 2.98 (3H, s), 3.32 (2H, s)

4,01 (2H, d, J=6 Hz), 7,01-7,11 (2H, m) , 7,06-7,25 (7H, m) ,4.01 (2H, d, J = 6Hz), 7.01-7.11 (2H, m), 7.06-7.25 (7H, m),

8,07-8,16 (2H, m), 8,85 (1H, t J=6 Hz), MS (m/e) 424 (M⁺+l).8.07-8.16 (2H, m), 8.85 (1H, t J = 6Hz), MS (m / e) 424 (M ⁺ +1).

Příklad 94Example 94

2-(4-fluorfenoxy)-N-[4-(2-methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)benzyl] -nikotinamid2- (4-fluorophenoxy) -N- [4- (2-methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) benzyl] nicotinamide

Teplota tání 78 až 80 °C, MS (m/e) 408 (M⁺) .Mp 78-80 ° C, MS (m / e) 408 (M ⁺ ).

Příklad 95Example 95

N-(1,4-dioxa-spiro[4,5]dec-8-ylmethyl)-2 -(4-fluorfenoxy)-nikotinamidN- (1,4-dioxa-spiro [4,5] dec-8-ylmethyl) -2- (4-fluorophenoxy) nicotinamide

Teplota tání 88 až 90 °C, MS (m/e) 487 (M⁺+l).Mp 88-90 ° C, MS (m / e) 487 (M ⁺ +1).

Příklad 96Example 96

-171·· ·· • · < · • · « · r » ···· a·*· ·« ··» *-171 · · <r r a a * * * * * * *

N-(4,5-dichlorthiofen-2-ylmethyl)-2-(4-fluorfenoxy)-nikotinamidN- (4,5-dichlorothiophen-2-ylmethyl) -2- (4-fluorophenoxy) -nicotinamide

Teplota tání 127 až 129 °C. Analysa pro C₁₇H₁₁N₂O₂FSC1₂ vypočteno: C 51,40, H 2,79, N 7,05, nalezeno: C 51,65, H 3,01, N 6,93.127 DEG-129 DEG. Analysis for C ₁₇ H ₁₁ N ₂ O ₂ FSC1 ₂ Calculated: C 51.40, H 2.79, N 7.05 Found: C 51.65, H 3.01, N 6.93.

Příklad 97Example 97

N-(3,5-dichlorthiofen-2-ylmethyl)-2-(4-fluorfenoxy)-nikotinamidN- (3,5-dichlorothiophen-2-ylmethyl) -2- (4-fluorophenoxy) -nicotinamide

Teplota tání 132 až 134 °C, MS (m/e) 397 (M⁺) .Mp 132-134 ° C, MS (m / e) 397 (M ⁺ ).

Příklad 98Example 98

2-(5-chlorpyridin-3-yloxy)-N-cyklopropylmethyl-nikotinamid2- (5-chloropyridin-3-yloxy) -N-cyclopropylmethyl-nicotinamide

K míchanému roztoku 2-(5-chlorpyridin-3-yloxy)-nikotinové kyseliny (0,200 g, 0,88 mmol), aminomethylcyklopropan-hydrochloridu (0,094 g, 0,88 mmol), triethylaminu (0,089 g, 0,88 mmol) a 1-hydroxybenzotrazol-hydrátu (0,119 g, 0,88 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (3 ml) se přidá 1-(3-dimethylamino) -propyl) -3 -ethylkarbodiimid-hydrochlorid (0,164 g, 0,96 mmol) a míchá se přes noc. Směs se naleje do 100 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí 1 N NaOH, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a odpaří se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 2,5 % methanolu v methylenchloridu. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá bílá pevná látka (0,163 g) . Teplota tání 105 až 107 °C. Analysa pro C₁₅H₁₄N₃O₂C1 vypočteno: C 59,31, H 4,65, N 13,83, nalezeno: C 59,41, H 4,68, N 13,44.To a stirred solution of 2- (5-chloropyridin-3-yloxy) -nicotinic acid (0.200 g, 0.88 mmol), aminomethylcyclopropane hydrochloride (0.094 g, 0.88 mmol), triethylamine (0.089 g, 0.88 mmol) and 1-hydroxybenzotrazole hydrate (0.119 g, 0.88 mmol) in anhydrous dimethylformamide (3 mL) was added 1- (3-dimethylamino) propyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.164 g, 0.96 mmol) and Stir overnight. The mixture was poured into 100 ml of water and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with 1 N NaOH, water and brine, dried over MgSO ₄ , filtered and evaporated to give an oil which was purified by silica gel chromatography eluting with 2.5% methanol in methylene chloride. Recrystallization from ethyl acetate / hexane gave a white solid (0.163 g). Melting point 105-107 ° C. Anal. Calcd for C ₁₅ H ₁₄ N ₃ O ₂ Cl: C 59.31, H 4.65, N 13.83. Found: C 59.41, H 4.68, N 13.44.

Příklad 99Example 99

2-(3-kyan-4-fluorfenoxy)-N-[2-fluor-4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl]-nikotinamid • ·2- (3-cyano-4-fluorophenoxy) -N- [2-fluoro-4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -benzyl] -nicotinamide

-172• · · · • · • · » · ···· ····-172 · · · · · · · · · · ··············

Připraví se z 2-(3-kyan-4-fluorfenoxy)-nikotinové kyseliny a 2-(4-aminomethyl-3-fluorfenyl)-propan-2-olu analogicky podle postupu použitého v příkladu 318. Teplota tání 157 až 159 °C, MS (m/e) 422 (M⁺+l).Prepared from 2- (3-cyano-4-fluorophenoxy) -nicotinic acid and 2- (4-aminomethyl-3-fluorophenyl) -propan-2-ol in analogy to the procedure used in Example 318. Melting point 157-159 ° C MS (m / e) 422 (M ^& lt ^; + &^gt; +1).

Příklad 100Example 100

Benzylester 2-(5-chlorpyridin-3-yloxy)-nikotinové kyseliny2- (5-Chloro-pyridin-3-yloxy) -nicotinic acid benzyl ester

DO 15 ml baňky se vloží 2-(5-chlorpyridin-3-yloxy)-nikotinová kyselina (0,056 g, 0,22 mmol), benzylalkohol (0,052 g, 0,44 mmol), 4-DMAP (~3 mg), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (0,048 g, 0,25 mmol), diethylether (4 ml) a pyridin (1 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti. Po 1 hodině se směs zahustí za sníženého tlaku a čistí se chromatograficky na koloně silikagelu elucí směsí 9:1 ethylacetát/hexan, čímž se získá 0,060 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje. Analysa pro C₁₈H₁₃C1N₂O₃, M.S. m/z [M+] 341, ^XH NMR (CD₃OD) d 4,58 (s, 2H) ,To a 15 mL flask was charged 2- (5-chloropyridin-3-yloxy) -nicotinic acid (0.056 g, 0.22 mmol), benzyl alcohol (0.052 g, 0.44 mmol), 4-DMAP (~ 3 mg), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.048 g, 0.25 mmol), diethyl ether (4 mL) and pyridine (1 mL) and the mixture was stirred at room temperature. After 1 h, the mixture was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography eluting with 9: 1 ethyl acetate / hexane to give 0.060 g of the title compound as a colorless oil. Analysis for C ₁₈ H ₁₃ C1N ₂ O ₃ MS m / z [M +] 341; ^X H NMR (CD ₃ OD) d 4.58 (s, 2H);

7,45 (m, 7H), 7,71 (s, 1H), 8,28 (m, 2H), 8,38 (m, 2H).7.45 (m, 7H), 7.71 (s, 1H), 8.28 (m, 2H), 8.38 (m, 2H).

Postupem podle příkladu 100 se připraví sloučeniny podle příkladů 101 až 102, ale benzylalkohol se nahradí odpovídajícím alkoholem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 6 hodinami.Following the procedure of Example 100, the compounds of Examples 101-102 were prepared, but the benzyl alcohol was replaced with the corresponding alcohol. The duration of the reaction is between 1 and 6 hours.

Příklad 101Example 101

4-fluorbenzylester 2-(5-chlorpyridin-3-yloxy)-nikotinové kyseliny2- (5-Chloro-pyridin-3-yloxy) -nicotinic acid 4-fluoro-benzyl ester

Analysa pro C₁₈H₁₂N₂O₃C1F, M.S. m/z [M+] 359, ^XH NMR (CD₃OD) dAnalysis for C ₁₈ H ₁₂ N ₂ O ₃ C1F, MS m / z [M +] 359; ^X H NMR (CD ₃ OD) d

4,56 (s, 2H) , 7,88 (m, 2H) , 7,29 (m, 2H) , 7,47 (m, 2H) , 7,72 (s, 1H), 8,37 (m, 3H).4.56 (s, 2H), 7.88 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.37 (m , 3H).

Příklad 102Example 102

3,5-difluorbenzylester 2-(5-chlorpyridin-3-yloxy)-nikotinové kyseliny • · ···· · · · ···· • ···· · · » · • « ···· · · · ·2- (5-Chloro-pyridin-3-yloxy) -nicotinic acid 3,5-difluorobenzyl ester · ············· · · · ·

-173- ............ ·· ··-173- ............ ·· ··

Analysa pro C_1SH₁₁N₂O₃C1F₂, M.S. m/z [M+] 3 77, ¹H NMR (CD₃OD) dAnalysis for C _1S H ₁₁ N ₂ O ₃ C1F ₂ MS m / z [M +] 77 3, ¹ H NMR (CD ₃ OD) d

4,59 (s, 2H) , 6,77 (m, 2H) , 6,85 (m, 3H) , 7,07 (m, 1H) , 7,30 (m, 1H), 8,35 (m, 2H).4.59 (s, 2H), 6.77 (m, 2H), 6.85 (m, 3H), 7.07 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 8.35 (m) , 2H).

Příklad 103Example 103

2-(4-fluorfenoxy)-N-(4-hydroxybenzyl)-nikotinamid K roztoku 2-(4-fluorfenoxy)-N-(4-methoxybenzyl)-nikotinamidu (0,200 g, 0,568 mmol) v bezvodém methylenchloridu se při teplotě -78 °C během 2 minut přidá roztok 1 M bromidu boritého (1,7 ml, 1,7 mmol) v methylenchloridu. Vzniklá suspense se nechá ohřát na teplotu místnosti přes noc. Přidá se voda (5 ml) a reakční směs se zředí ethylacetátem. Organická fáze se přefiltruje, promyje se vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂SO₄, přefiltruje se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu elucí 60 % ethylacetátu v hexanu. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získají bílé krystaly (0,058 g)2- (4-Fluorophenoxy) -N- (4-hydroxybenzyl) -nicotinamide To a solution of 2- (4-fluorophenoxy) -N- (4-methoxybenzyl) -nicotinamide (0.200 g, 0.568 mmol) in anhydrous methylene chloride at - A solution of 1M boron tribromide (1.7 mL, 1.7 mmol) in methylene chloride was added over 2 minutes at 78 ° C. The resulting suspension was allowed to warm to room temperature overnight. Water (5 mL) was added and the reaction mixture was diluted with ethyl acetate. The organic phase is filtered, washed with water and brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to an oil which is purified by chromatography on silica gel eluting with 60% ethyl acetate in hexane. Recrystallization from ethyl acetate / hexane gave white crystals (0.058 g)

187 °C. Analysa pro C₁₉H₁₅N₂O₃F vypočteno:187 ° C. Analysis for C ₁₉ H ₁₅ N ₂ O ₃ F calculated:

8,28, nalezeno: C 67,24, H 4,45, N 8,28.Found: C, 67.24; H, 4.45; N, 8.28.

Postupem podle příkladu 103 se připraví sloučenina podle příkladu 104, ale 2-(4-fluorfenoxy)-N-(4-methoxybenzyl)-nikotinamid se nahradí odpovídajícím etherem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.Following the procedure of Example 103, the compound of Example 104 was prepared, but the 2- (4-fluorophenoxy) -N- (4-methoxybenzyl) -nicotinamide was replaced with the corresponding ether. The duration of the reaction is between 1 and 24 hours.

Teplota tání 185 až C 67,45, H 4,47, NM.p .: 185 DEG-67.45, H 4.47, N

Příklad 104Example 104

N-(4-hydroxybenzyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid Teplota tání 156 až 158 °C. Analysa pro C₁₈H₁₅N₃O₃ vypočteno: C 67,28, H 4,70, N 13,08, nalezeno: C 66,86, H 4,57, N 12,89.N- (4-hydroxybenzyl) -2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinamide, m.p. 156-158 ° C. Anal. Calcd for C ₁₈ H ₁₅ N ₃ O ₃ : C 67.28, H 4.70, N 13.08. Found: C 66.86, H 4.57, N 12.89.

Příklad 105Example 105

2-(3-nitrofenoxy)-N-[4-(2,2,2-trifluorethoxy)-benzyl]-nikotinamid2- (3-nitrophenoxy) -N- [4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -benzyl] -nicotinamide

K míchanému roztoku 2-(3-nitrofenoxy)-nikotinové kyseliny (0,200 g, 0,77 mmol), 4-(2,2,2-trifluorethoxy)-benzylaminu • ·To a stirred solution of 2- (3-nitrophenoxy) -nicotinic acid (0.200 g, 0.77 mmol), 4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -benzylamine

-174 - ··...... ·· ·· ** ** (0,173 g, 0,85 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,125 g, 0,92 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (4 ml) se přidá 1-(3-dimethylamino)-propyl)-3-ethylkarbodiimidchlorid-hydrochlorid (0,192 g, 1,00 mmol) a směs se míchá přes noc. Směs se zředí 50 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí 1 N NaOH, vodou a roztokem chloridu sodného a zahustí se, čímž se získá žlutá pevná látka, která se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 35 % methanolu v methylenchloridu. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá bílá pevná látka (0,340 g) . Teplota tání 90 až 92 °C. Analysa pro C₂₁H₁₆N₃O₅F₃ vypočteno: C 56,38, H 3,60, N 9,39, nalezeno: C 56,35, H 3,60, N 9,47.** (0.173 g, 0.85 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole hydrate (0.125 g, 0.92 mmol) in anhydrous dimethylformamide (4 mL) 1- (3-dimethylamino) -propyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.192 g, 1.00 mmol) was added and the mixture was stirred overnight. The mixture was diluted with 50 mL of water and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with 1 N NaOH, water and brine and concentrated to give a yellow solid which was purified by silica gel chromatography eluting with 35% methanol in methylene chloride. Recrystallization from ethyl acetate / hexane gave a white solid (0.340 g). Melting point 90-92 ° C. Analysis calculated for C ₂₁ H ₁₆ N ₃ O ₅ F ₃ : C 56.38, H 3.60, N 9.39. Found: C 56.35, H 3.60, N 9.47.

Postupem podle příkladu 105 se připraví sloučeniny podle příkladů 106 až 109, ale 4-(2,2,2-trifluorethoxy)-benzylamin se nahradí odpovídajícím aminem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.Following the procedure of Example 105, the compounds of Examples 106-109 were prepared, but 4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -benzylamine was replaced with the corresponding amine. The duration of the reaction is between 1 and 24 hours.

Příklad 106Example 106

2-(3-nitrofenoxy)-N-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-ylmethyl)-nikotinamid2- (3-nitrophenoxy) -N- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylmethyl) nicotinamide

Teplota tání 190 až 192 °C. Analysa pro C₂iH₁₆N₄O₅ vypočteno: C 62,17, H 3,99, N 13,85, nalezeno: C 62,24, H 4,12, N 13,73.Mp 190-192 ° C. Anal. Calcd for C ₂₁ H ₁₆ N ₄ O ₅ : C 62.17, H 3.99, N 13.85, Found: C 62.24, H 4.12, N 13.73.

Příklad 107Example 107

N-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl]-benzyl]-2-(3-nitrofenoxy)-nikotinamidN- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -benzyl] -2- (3-nitrophenoxy) -nicotinamide

Teplota tání 43 až 45 °C. Analysa pro C₂₂H₂₁N₃O₅ vypočteno: CMelting point 43-45 ° C. Anal. Calcd for C ₂₂ H ₂₁ N ₃ O ₅ C

64,86, H 5,20, N 10,31, nalezeno: C 64,14, H 5,19, N 10,23.H, 5.20; N, 10.31. Found: C, 64.14; H, 5.19; N, 10.23.

Příklad 108Example 108

N-(4-hydroxy-3,5-dimethylbenzyl)-2-(3-nitrofenoxy)-nikotinamidN- (4-hydroxy-3,5-dimethylbenzyl) -2- (3-nitrophenoxy) nicotinamide

Teplota tání 128 až 130 °C. Analysa pro C₂₁H₁₉N₃O₅ vypočteno: C 64,12, H 4,87, N 10,68, nalezeno: C 63,86, H 4,71, N 10,90.Mp 128-130 ° C. Anal. Calcd for C ₂₁ H ₁₉ N ₃ O ₅ : C 64.12, H 4.87, N 10.68. Found: C 63.86, H 4.71, N 10.90.

• « « ·• «« ·

-175Příklad 109Example 109

N-(5-chlorthiofen-2-ylmethyl)-2-(3-nitrofenoxy)-nikotinamidN- (5-chlorothiophen-2-ylmethyl) -2- (3-nitrophenoxy) nicotinamide

Teplota tání 115 až 117 °C. Analysa pro C₁₇H₁₂N₃O₄SC1 vypočteno: C 52,44, H 3,11, N 10,80, nalezeno: C 52,35, H 3,06, N 10,78.Melting point 115-117 ° C. Analysis for C ₁₇ H ₁₂ N ₃ O ₄ SC1: Calculated: C 52.44, H 3.11, N 10.80 Found: C, 52.35; H, 3.06; N, 10.78.

Příklad 110Example 110

N-(2-chlorbenzyl)-2-(3-kyanfenoxy)-nikotinamidN- (2-chlorobenzyl) -2- (3-cyanophenoxy) nicotinamide

K míchanému roztoku 2-(3-kyanfenoxy)-nikotinové kyseliny (0,085 g, 0,35 mmol), 2-chlorbenzylaminu (0,055 g, 0,38 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,057 g, 0,42 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (5 ml) se přidá 1-(3-dimethylamino)-propyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (0,046 g, 0,87 mmol) a směs se míchá přes noc. Směs se zředí 50 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí 1 N NaOH, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂SO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku bílé pevné látky, která se čistí chromatografií na silikagelu. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá bílá pevná látka (0,067 g). Teplota tání 135 až 137 °C. Analysa pro C₂₀H₁₄N₃O₂Cl vypočteno: C 66,03, H 3,88, N 11,55, nalezeno: C 65,40, H 3,89, N 11,50.To a stirred solution of 2- (3-cyanophenoxy) -nicotinic acid (0.085 g, 0.35 mmol), 2-chlorobenzylamine (0.055 g, 0.38 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole hydrate (0.057 g, 0.42 mmol) in anhydrous dimethylformamide (5 mL) was added 1- (3-dimethylamino) -propyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.046 g, 0.87 mmol) and the mixture was stirred overnight. The mixture was diluted with 50 mL of water and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with 1 N NaOH, water and brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give a white solid, which was purified by silica gel chromatography. Recrystallization from ethyl acetate / hexane gave a white solid (0.067 g). Melting point 135-137 ° C. Anal _. Calcd for C ₂₀ H ₁₄ N ₃ O ₂ Cl: C 66.03, H 3.88, N 11.55. Found: C 65.40, H 3.89, N 11.50.

Postupem podle příkladu 110 se připraví sloučeniny podle příkladů 111 až 117, ale 2-chlorbenzylamin se nahradí odpovídajícím aminem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.Following the procedure of Example 110, the compounds of Examples 111 to 117 were prepared, but the 2-chlorobenzylamine was replaced with the corresponding amine. The duration of the reaction is between 1 and 24 hours.

Příklad 111Example 111

N-(5-chlorthiofen-2-ylmethyl)-2-(3-kyanfenoxy)nikotinamid Teplota tání 145 až 147 °C. Analysa pro C₁₈H₁₂N₃O₂C1S vypočteno: C 58,46, H 3,27, N 11,36, nalezeno: C 58,43, H 3,06, N 11,30. Příklad 112N- (5-chlorothiophen-2-ylmethyl) -2- (3-cyanophenoxy) nicotinamide, m.p. 145-147 ° C. Anal. Calcd for C ₁₈ H ₁₂ N ₃ O ₂ ClS: C 58.46, H 3.27, N 11.36. Found: C 58.43, H 3.06, N 11.30. Example 112

2-(3-kyanfenoxy)-N-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-ylmethyl) -nikotinamid· • · • · · · ·2- (3-cyanophenoxy) -N- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylmethyl) -nicotinamide

• · · · · · • · · · » · · . » ,·······• · · · · · · · · · · · · · · · · · », ·······

-176- ········ ♦· ·· ·· ··-176- ········ ♦ · ·· ·· ··

Teplota tání 197 až 199 °C. Analysa pro C₂₂H₁₆N₄O₃ vypočteno: C 68,74, H 4,20, N 14,58, nalezeno: C 67,71, H 4,09, N 14,50.Melting point 197-199 ° C. Anal. Calcd for C ₂₂ H ₁₆ N ₄ O ₃ : C 68.74, H 4.20, N 14.58. Found: C 67.71, H 4.09, N 14.50.

Příklad 113Example 113

2-(3-kyanfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl]-nikotinamid2- (3-cyanophenoxy) -N- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -benzyl] -nicotinamide

Teplota tání 97 až 99 °C. Analysa pro C₂₃H₂₁N₃O3 vypočteno: CMelting point 97-99 ° C. Anal. Calcd for C ₂₃ H ₂₁ N ₃ O ₃ : C

70,30, H 5,46, N 10,65, nalezeno: C 70,43, H 5,39, N 10,75.H, 5.46; N, 10.65. Found: C, 70.43; H, 5.39; N, 10.75.

Příklad 114Example 114

N-[3-chlor-5-(1-hydroxy-l-methylethyl)-thiofen-2-ylmethyl]-2-(3-kyanfenoxy)-nikotinamidN- [3-chloro-5- (1-hydroxy-1-methylethyl) thiophen-2-ylmethyl] -2- (3-cyanophenoxy) nicotinamide

Teplota tání 71 až 73 °C. Analysa pro C₂₁H₁₈N₃O₃SC1 vypočteno: C 58,95, H 4,24, N 9,82, nalezeno: C 58,97, H 4,19, N 9,67.Mp 71-73 ° C. Anal. Calcd for C ₂₁ H ₁₈ N ₃ O ₃ SC 1: C 58.95, H 4.24, N 9.82. Found: C 58.97, H 4.19, N 9.67.

Příklad 115Example 115

2-(3-kyanfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-cyklobutyl)-benzyl]-nikotinamid2- (3-cyanophenoxy) -N- [4- (1-hydroxy-cyclobutyl) -benzyl] -nicotinamide

Teplota tání 161 až 163 °C. Analysa pro C₂₆H₂₁N₃O₃ vypočteno: C 72,17, H 5,30, N 10,52, nalezeno: C 72,23, H 5,13, N 10,46.Mp 161-163 ° C. Analysis for C ₂₆ H ₂₁ N ₃ O _3: Calculated: C 72.17, H 5.30, N 10.52 Found: C 72.23, H 5.13, N 10.46.

Příklad 116Example 116

N-[2-chlor-4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl]-2-(3-kyanfenoxy)-nikotinamidN- [2-chloro-4- (1-hydroxy-1-methylethyl) benzyl] -2- (3-cyanophenoxy) nicotinamide

Teplota tání 121 až 123 °C. Analysa pro C₂₃H₂₀N₃O₃Cl vypočteno: C 65,48,, H 4,78, N 9,96, nalezeno: C 65,35, H 4,89, N 9,83.121-123 ° C. Analysis calculated for C ₂₃ H ₂₀ N ₃ O ₃ Cl: C 65.48, H 4.78, N 9.96. Found: C 65.35, H 4.89, N 9.83.

Příklad 117Example 117

2-(3-kyanfenoxy)-N-(l-cyklohexyl-3-ethyl-lH-indazol-5-ylmethyl)-nikotinamid2- (3-cyanophenoxy) -N- (1-cyclohexyl-3-ethyl-1H-indazol-5-ylmethyl) nicotinamide

Teplota tání 56 až 58 °C. ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) d 1,20-2,10 (m, 13H) , 2,95 (q, J=7,68 Hz, 2H) , 4,30 (m, 1H) , 4,80 (d,Mp 56-58 ° C. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) d 1.20-2.10 (m, 13H), 2.95 (q, J = 7.68 Hz, 2H), 4.30 (m, 1H), 4 80 (d,

J=5,81 Hz, 2H) , 6,05 (m, 1H) , 7,10-7,70 (m, 8H) , 8,0 (široký s, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,70 (m, 1H).J = 5.81 Hz, 2H), 6.05 (m, 1H), 7.10-7.70 (m, 8H), 8.0 (broad s, 1H), 8.20 (m, 1H) 8.70 (m, IH).

-1ΊΊ···· · · ··-1ΊΊ ···· · · ··

Příklad 118Example 118

N-(2-chlorbenzyl)-2-(3-dimethylamino-fenoxy)-nikotinamid K míchanému roztoku 2-(3-dimethylaminofenoxy)-nikotinové kyseliny (0,200 g, 0,775 mmol), 2-chlorbenzylaminu (0,120 g, 0,85 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,126 g, 0,93 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (4 ml) se přidá 1-(3-dimethylamino)-propyl)-3-ethylkarbodiimidchlorid-hydrochlorid (0,193 g, 1,00 mmol) a směs se míchá přes noc. Směs se zředí 50 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyj£ 1 N NaOH, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂SO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá olej . Produkt se rozpustí v diethyletheru a k vysrážení soli se použije kyselina chlrovodíková, sůl se odfiltruje, rozpustí se v methylenchloridu a zahustí se na pevnou látku (0,075 g) . Teplota tání 85 až 87 °C. Analysa pro C₂₁H₂₀N₃O₂Cl.HCl vypočteno: C 60,30, H 5,06, N 10,04, nalezeno: C 60,58, H 5,60, N 9,28.N- (2-chlorobenzyl) -2- (3-dimethylamino-phenoxy) -nicotinamide To a stirred solution of 2- (3-dimethylaminophenoxy) -nicotinic acid (0.200 g, 0.775 mmol), 2-chlorobenzylamine (0.120 g, 0.85) mmol) and 1-hydroxybenzotriazole hydrate (0.126 g, 0.93 mmol) in anhydrous dimethylformamide (4 mL) were added 1- (3-dimethylamino) -propyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.193 g, 1.00 mmol). The mixture was stirred overnight. The mixture was diluted with 50 mL of water and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with 1 N NaOH, water and brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered, and concentrated to an oil which was purified by silica gel chromatography. Recrystallization from ethyl acetate / hexane gave an oil. The product was dissolved in diethyl ether and hydrochloric acid was used to precipitate the salt, the salt was filtered off, dissolved in methylene chloride and concentrated to a solid (0.075 g). Mp 85-87 ° C. Analysis calculated for C ₂₁ H ₂₀ N ₃ O ₂ Cl · HCl: C 60.30, H 5.06, N 10.04. Found: C 60.58, H 5.60, N 9.28.

Příklad 119Example 119

N-(2-chlorbenzyl)-2-(4-kyanfenoxy)-nikotinamid K míchanému roztoku 2-(4-kyanfenoxy)-nikotinové kyseliny (0,130 g, 0,54 mmol), 2-chlorbenzylaminu (0,083 g, 0,59 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,088 g, 0,65 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (4 ml) se přidá 1-(3-dimethylamino) -propyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (0,134 g, 0,70 mmol) a směs se míchá přes noc. Směs se zředí 5 0 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí 1 N NaOH, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂SO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí směsí 50:50 ethylacetátu a hexanu. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá bílá pevná látka (0,139 g) . Teplota tání 112N- (2-chlorobenzyl) -2- (4-cyanophenoxy) -nicotinamide To a stirred solution of 2- (4-cyanophenoxy) -nicotinic acid (0.130 g, 0.54 mmol), 2-chlorobenzylamine (0.083 g, 0.59) mmol) and 1-hydroxybenzotriazole hydrate (0.088 g, 0.65 mmol) in anhydrous dimethylformamide (4 mL) were added 1- (3-dimethylamino) propyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.134 g, 0.70 mmol). The mixture was stirred overnight. The mixture was diluted with 50 mL of water and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with 1 N NaOH, water and brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered, and concentrated to an oil which was purified by silica gel chromatography eluting with 50:50 ethyl acetate / hexane. Recrystallization from ethyl acetate / hexane gave a white solid (0.139 g). Melting point 112

-178···· ···· • · až 114 °C. Analysa pro C₂₀H₁₄N₃O₂Cl vypočteno: C 66,03, H 3,88, N 11,55, nalezeno: C 65,90, H 3,92, N 11,67.-178 up to 114 ° C. Anal _. Calcd for C ₂₀ H ₁₄ N ₃ O ₂ Cl: C 66.03, H 3.88, N 11.55. Found: C 65.90, H 3.92, N 11.67.

Postupem podle příkladu 119 se připraví sloučenina podle příkladu 120, ale 2-chlorbenzylamin se nahradí odpovídajícím aminem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.Following the procedure of Example 119, the compound of Example 120 was prepared, but the 2-chlorobenzylamine was replaced with the corresponding amine. The duration of the reaction is between 1 and 24 hours.

Příklad 120Example 120

2-(4-kyanfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl]-nikotinamid2- (4-cyanophenoxy) -N- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -benzyl] -nicotinamide

Teplota tání 13 7 až 13 9 °C. Analysa pro C₂₃H₂₁N₃O₃ vypočteno: C 71,30, H 5,46, N 10,85, nalezeno: C 70,95, H 5,69, N 10,96.Melting point: 13 to 13 ° C. Anal. Calcd for C ₂₃ H ₂₁ N ₃ O ₃ : C 71.30, H 5.46, N 10.85. Found: C 70.95, H 5.69, N 10.96.

Příklad 121Example 121

N-(4-aminobenzyl)-2-(4-fluorfenoxy)-nikotinamidN- (4-aminobenzyl) -2- (4-fluorophenoxy) nicotinamide

K odplyněnému roztoku 2-(4-fluorfenoxy)-N-(4-nitrobenzyl)-nikotinamidu (0,800 g, 2,17 mmol) v ethylacetátu se přidá 10% palladium na uhlí (0,160 g) . Směs se třepe za tlaku vodíku 275,8 kPa po dobu 30 minut. Katalysátor se odstraní filtrací a roztok se zahustí za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 4 % methanolu v methylenchloridu. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá pevná látka (0,562 g). ^:H NMR (400 MHz, CDC1₃) d 3,64 (s, 2H) , 4,58 (d, J=5,60 Hz, 2H) , 6,64 (d, J=8,30 Hz, 2H), 7,05 (m, 7H), 8,02 (široký s, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,62 (d, 1H) .To a degassed solution of 2- (4-fluorophenoxy) -N- (4-nitrobenzyl) -nicotinamide (0.800 g, 2.17 mmol) in ethyl acetate was added 10% palladium on carbon (0.160 g). The mixture is shaken under a hydrogen pressure of 30 psi for 30 minutes. The catalyst was removed by filtration and the solution was concentrated to an oil which was purified by silica gel chromatography eluting with 4% methanol in methylene chloride. Recrystallization from ethyl acetate / hexane gave a solid (0.562 g). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) d 3.64 (s, 2H), 4.58 (d, J = 5.60 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.30 Hz, 2H 7.05 (m, 7H), 8.02 (broad s, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.62 (d, 1H).

Příklad 123Example 123

N-allyl-2-(3-chlorfenoxy)-nikotinamidN-allyl-2- (3-chlorophenoxy) nicotinamide

K míchanému roztoku 2-(3-chlorfenoxy)-nikotinamidu (0,084 g, 0,34 mmol) v methylsulfoxidu (2 ml) se přidá práškový hydroxid draselný (0,074 g, 1,32 mmol) a potom allylbromid (0,082 g, 0,68 mmol) . Po 1 hodině se směs naleje do vody a extrahuje se methylenchloridem. Spojené organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, • ·To a stirred solution of 2- (3-chlorophenoxy) -nicotinamide (0.084 g, 0.34 mmol) in methylsulfoxide (2 mL) was added powdered potassium hydroxide (0.074 g, 1.32 mmol) followed by allyl bromide (0.082 g, 0, 68 mmol). After 1 hour the mixture was poured into water and extracted with methylene chloride. The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO ₄ .

-179- -179- • · · · · · • * · · · · • · · · · · • · • · • · • · přefiltrují se they are filtered a zahustí and thicken se za vzniku čirého filmu (0,011 to form a clear film (0.011 g) · g) · ^XH NMR (4 0 0 MHz, CD₃OD) ¹ H NMR (40 MHz, CD ₃ OD) d 4,37 (q, J=7,26 Hz, d 4.37 (q, J = 7.26 Hz) 1H) , 4,82 1H), 4.82 (d, (d, J=5,60 Hz, 1H) J = 5.60 Hz, 1 H) , 5,26 (d, 5.26 (d, J=10,58 Hz, 1H) , 5,40 J = 10.58 Hz, 1H), 5.40 (d, J=17,0 (d, J = 17.0) Hz, Hz, 1H) , 6,05 (m, 1H), 6.05 (m, 1H), 7,03 1H), 7.03 (m, 1H) , 7,13 (m, 1H) , (m, 1H); 7.13 (m, 1H); 7,21 (m, 7.21 (m, 2H) , 2H),

7,38 (t, J=8,l Hz, 1H), 8,30 (m, 2H).7.38 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.30 (m, 2H).

Příklad 124Example 124

N-(4-acetylaminobenzyl)-2-(4 -fluorfenoxy)-nikotinamid Roztok N-(4-aminobenzyl)-2-(4-fluorfenoxy)-nikotinamidu (0,105 g, 0,31 mmol) a triethylaminu (0,047 g, 0,46 mmol) v methylenchloridu se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se acetylchlorid (0,029 g, 0,37 mmol) . Směs se míchá po dobu 10 minut a potom se nechá ohřívat na teplotu místnosti během 30 minut. Směs se zředí vodou a extrahuje se methylenchloridem. Spojené organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂SO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku pevné látky. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá bílá pevná látka (0,082 g) . Teplota tání 128 až 130 °C. Analysa pro C₂₁H₁₈N₃O₃F vypočteno: C 66,48, H 4,78, N 11,08, nalezeno: C 66,14, H 4,47, N 11,08.N- (4-acetylaminobenzyl) -2- (4-fluorophenoxy) -nicotinamide A solution of N- (4-aminobenzyl) -2- (4-fluorophenoxy) -nicotinamide (0.105 g, 0.31 mmol) and triethylamine (0.047 g, 0.46 mmol) in methylene chloride was cooled to 0 ° C and acetyl chloride (0.029 g, 0.37 mmol) was added. The mixture was stirred for 10 minutes and then allowed to warm to room temperature over 30 minutes. The mixture was diluted with water and extracted with methylene chloride. The combined organic extracts were washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered, and concentrated to a solid. Recrystallization from ethyl acetate / hexane gave a white solid (0.082 g). Mp 128-130 ° C. Analysis calculated for C ₂₁ H ₁₈ N ₃ O ₃ F: C 66.48, H 4.78, N 11.08. Found: C 66.14, H 4.47, N 11.08.

Příklad 125Example 125

2-(3-acetylaminofenoxy)-N-(2-chlorbenzyl)-nikotinamid K míchanému roztoku 2-(3-acetylaminofenoxy)-nikotinové kyseliny (0,400 g, 1,47 mmol), 2-chlorbenzylaminu (0,228 g, 1,62 mmol) a l-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,238 g, 1,76 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (10 ml) se přidá 1-(3-dimethylamino)-propyl)-3-ethylkarbodiimidchlorid-hydrochlorid (0,367 g, 1,91 mmol) a míchá se přes noc. Směs se zředí vodou, extrahuje se ethylacetátem a zahustí se za vzniku produktu, který se čistí chromatografii na silikagelu a elucí 3 % methanolu v methylenchloridu. Rekrystalisací se získá pevná látka (0,351 g) . Teplota tání 177 až 179 °C. Analysa pro • · · ·2- (3-Acetylaminophenoxy) -N- (2-chlorobenzyl) -nicotinamide To a stirred solution of 2- (3-acetylaminophenoxy) -nicotinic acid (0.400 g, 1.47 mmol), 2-chlorobenzylamine (0.228 g, 1.62) mmol) and 1-hydroxybenzotriazole hydrate (0.238 g, 1.76 mmol) in anhydrous dimethylformamide (10 mL) were added 1- (3-dimethylamino) -propyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.367 g, 1.91 mmol). ) and stir overnight. The mixture was diluted with water, extracted with ethyl acetate, and concentrated to give a product which was purified by silica gel chromatography eluting with 3% methanol in methylene chloride. Recrystallization gave a solid (0.351 g). Melting point: 177-179 ° C. Analysis for • · · ·

-ion · · ....---“loU ♦······· ·· ·· ·· ··-ion · · ....--- “loU · ······· ·· ·· ·· ··

C₂iH₁₈N₃O₃C1 vypočteno: C 63,72, H 4,58, N 10,62, nalezeno: C 63,47, H 4,55, N 10,56.C ₂ H ₁₈ N ₃ O ₃ C1: Calculated: C 63.72 H 4.58 N 10.62 Found: C 63.47, H 4.55, N 10.56.

Postupem podle příkladu 125 se připraví sloučenina podle příkladu 126, ale 2-chlorbenzylamin se nahradí odpovídajícím aminem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.Following the procedure of Example 125, the compound of Example 126 was prepared, but the 2-chlorobenzylamine was replaced with the corresponding amine. The duration of the reaction is between 1 and 24 hours.

Příklad 126Example 126

2-(3-acetylaminofenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl]-nikotinamid2- (3-Acetylaminophenoxy) -N- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -benzyl] -nicotinamide

Teplota tání 155 až 157 °C. Analysa pro C₂₄H₂₅N₃O₄ vypočteno: C 68,72, H 6,01, N 10,02, nalezeno: C 67,98, H 6,04, N 9,92.Mp 155-157 ° C. Analysis calculated for C ₂₄ H ₂₅ N ₃ O ₄ : C 68.72, H 6.01, N 10.02. Found: C 67.98, H 6.04, N 9.92.

Příklad 127 (R)-2-(3-chlorfenoxy)-N-(2-hydroxy-l-fenylethyl)-nikotinamidExample 127 (R) -2- (3-Chloro-phenoxy) -N- (2-hydroxy-1-phenylethyl) -nicotinamide

Roztok 2-(3-chlorfenoxy)-nikotinové kyseliny (0,25 g, 1,0 mmol) v thionylchloridu (10 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po 1 hodině se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a zahustí se za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (5 ml) a po kapkách se přidává při teplotě 0 °C k roztoku (S)-2-hydroxy-l-fenylethylaminu (0,14 g, 1,0 mmol) v pyridinu (5 ml) . Po 3 0 minutách se směs ohřeje na teplotu místnosti. Po 1 hodině se směs naleje do 1 N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Spojené oraganické extrakty se promyjí 1 N kyselinou chlorovodíkovou a potom roztokem chloridu sodného a vysuší se nad Na₂SO₄. Zahuštěním za sníženého tlaku se získá žlutý olej, který se čistí chromatografii na silikagelu a elucí směsí 1:1 ethylacetátu a hexanu se získá bezbarvý olej. Analysa pro C₂₀H₁₇N₂O₃Cl vypočteno: C 65,13, H 4,65, N 7,60, nalezeno: C 65,20, H 4,78, N 7,38. M.S. m/z [M+] 369. H NMR (400 MHz, CDC1₃) d 2,54 (široký s, 1H), 3,95 (m, 2H), 5,32 (m, 1H), 7,23 (m, 10H), 8,22 (m, 1H), 8,58 (m, 2H).A solution of 2- (3-chlorophenoxy) -nicotinic acid (0.25 g, 1.0 mmol) in thionyl chloride (10 mL) was heated to reflux. After 1 hour, the reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in tetrahydrofuran (5 mL) and added dropwise at 0 ° C to a solution of (S) -2-hydroxy-1-phenylethylamine (0.14 g, 1.0 mmol) in pyridine (5 mL). . After 30 minutes the mixture was warmed to room temperature. After 1 hour, the mixture was poured into 1 N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with 1 N hydrochloric acid and then with brine and dried over Na ₂ SO ₄ . Concentration under reduced pressure gave a yellow oil which was purified by silica gel chromatography and eluted with 1: 1 ethyl acetate: hexane to give a colorless oil. Anal _. Calcd for C ₂₀ H ₁₇ N ₂ O ₃ Cl: C 65.13, H 4.65, N 7.60. Found: C 65.20, H 4.78, N 7.38. MS m / z [M +] 369. 1 H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) d 2.54 (br s, 1H), 3.95 (m, 2H), 5.32 (m, 1H), 7.23 (m, 10H), 8.22 (m, 1 H), 8.58 (m, 2 H).

· • · • ·· · · · ·

-181--181-

Příklad 128 (R)-2 -(3 -chlorfenoxy)-3 -(4 - feny1-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-pyridinExample 128 (R) -2- (3-Chloro-phenoxy) -3- (4-phenyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl) -pyridine

Roztok (R)-2-(3-chlorfenoxy)-N-(2-hydroxy-l-fenylethyl)-nikotinamidu (0,30 g, 0,813 mmol) a fosforoxychloridu (10 ml) v toluenu (10 ml) se míchá po dobu 10 hodin. Směs se zahustí k suchu a rozpustí se v methanolu (15 ml) a 1 N hydroxidu sodném (5 ml) a zahřívá se k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Methanol se odpaří a zbytek se rozpustí ve vodě a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyji vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂SO₄a zahustí se za vzniku produktu, který se čistí chromatografii na silikagelu a elucí směsí 1:3 ethylacetátu a hexanu, čímž se získá bezbarvý olej. Analysa pro C₂₀H₁₇N₂O₂Cl vypočteno: C 68,48, H 4,31, N 7,99, nalezeno: C 68,58, H 4,50, N 7,63. M.S. m/z [M+] 351, a_D = +24,1 ⁰ c - 5,6 mg/ml v methylenchloridu. ^:ΉA solution of (R) -2- (3-chlorophenoxy) -N- (2-hydroxy-1-phenylethyl) -nicotinamide (0.30 g, 0.813 mmol) and phosphorus oxychloride (10 mL) in toluene (10 mL) was stirred for 10 hours. The mixture was concentrated to dryness and dissolved in methanol (15 mL) and 1 N sodium hydroxide (5 mL) and heated at reflux for 2 hours. Methanol was evaporated and the residue was dissolved in water and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with water and brine, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated to give a product which was purified by silica gel chromatography eluting with 1: 3 ethyl acetate: hexane to give a colorless oil. Anal _. Calcd for C ₂₀ H ₁₇ N ₂ O ₂ Cl: C 68.48, H 4.31, N 7.99. Found: C 68.58, H 4.50, N 7.63. MS m / z [M +] 351, and _D = + 24.0 ^° C - 5.6 mg / ml in methylene chloride. ^: Ή

NMR (400 MHz, CDCl₃) d 4,29 (dd, J=8,4, 9,5 Hz, 1H), 5,43 (dd, J=8,l, 10,1 Hz, 1H), 7,22 (m, 10H), 8,30 (m, 2H).NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) d 4.29 (dd, J = 8.4, 9.5 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 8.1, 10.1 Hz, 1H), 7 22 (m, 10H); 8.30 (m, 2H).

Postupem podle příkladu 128 se připraví sloučenina podle příkladu 129, ale (R)-2-(3-chlorfenoxy)-N-(2-hydroxy-1-fenylethyl)-nikotinamid se nahradí odpovídajícím hydroxynikotinamidem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.Using the procedure of Example 128, the compound of Example 129 was prepared, but substituting (R) -2- (3-chlorophenoxy) -N- (2-hydroxy-1-phenylethyl) nicotinamide for the corresponding hydroxynicotinamide. The duration of the reaction is between 1 and 24 hours.

Příklad 129 (S)-2-fenoxy-3-(4-fenyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-pyridinExample 129 (S) -2-Phenoxy-3- (4-phenyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl) -pyridine

Analysa Analysis pro for C₂₀H₁₆N₂O₂ vypočteno: CC ₂₀ H ₁₆ N ₂ O ₂ calculated: C 75,93, H 75.93, H 5,10, 5,10, N N 8,85, 8.85, nalezeno found : C : C 76,12, H 5,44 H, 5.44 , N 8,17. N, 8.17. M.S. m/z M.S. m / z [M+] [M +] 317, 317, a_D =and _D = +21,3 ⁰ +21.3 ⁰ c = c = 8,3 mg/ml v 8.3 mg / ml v methylenchloridu. ¹Hmethylene chloride. ¹ H NMR NMR (400 (400 MHz, MHz, CDC1₃) dCDCl ₃ ) d 4,30 4.30 (t, J=8,3 Hz, (t, J = 8.3Hz, 1H), 4,82 1H), 4.82 (dd, J=8,5 (dd, J = 8.5) , 10,2 Hz, , 10.2 Hz, 1H) , 1H), 5,43 (dd, J= 8,28 (m, 2H). 5.43 (dd, J = 8.28 (m, 2 H). 8,2, 10,3 Hz, 8.2, 10.3 Hz, 1H) , 7,06 1H), 7.06 (m, 1H) , (m, 1 H), 7,29 7.29 (m, (m, 10H) , 10H),

Příklad 130 • · · ·Example 130 • · · ·

-1824-({[2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-karbonyl]-amino}-methyl)-fenylester 2,2-dimethylpropionové kyseliny-1824 - 2,2-Dimethylpropionic acid ({[2- (4-fluorophenoxy) -pyridine-3-carbonyl] -amino} -methyl) -phenyl ester

Roztok 2-(4-fluorfenoxy)-N-(4-hydroxybenzyl)-nikotinamidu (0,050 g, 0,148 mmol), trimethylacetylchloridu (0,019 g, 0,163 mmol) a triethylaminu (0,022 g,0,222 mmol) v methylenchloridu (5 ml) se míchá po dobu 30 minut. Směs se zředí 50 ml 1 N hydroxidu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂SO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 40 % ethylacetátu v hexanu. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá pevná látka (0,043 g) . Teplota tání 91 až 93 °C. Analysa pro C₂₄H₂₃N₂O₄F vypočteno: C 68,24, H 5,49, N 6,63, nalezeno: C 66,07, H 5,24, N 6,42.A solution of 2- (4-fluorophenoxy) -N- (4-hydroxybenzyl) -nicotinamide (0.050 g, 0.148 mmol), trimethylacetyl chloride (0.019 g, 0.163 mmol) and triethylamine (0.022 g, 0.222 mmol) in methylene chloride (5 mL) was added. Stir for 30 minutes. The mixture was diluted with 1N sodium hydroxide (50 mL) and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with water and brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered, and concentrated to an oil which was purified by silica gel chromatography eluting with 40% ethyl acetate in hexane. Recrystallization from ethyl acetate / hexane gave a solid (0.043 g). Mp 91-93 ° C. Analysis for C ₂₄ H ₂₃ N ₂ O ₄ F: Calculated: C 68.24, H 5.49, N 6.63 Found: C 66.07, H 5.24, N 6.42.

Příklad 131Example 131

2-(4-fluorfenoxy)-N-(4-methansulfonylamino-benzyl)-nikotinamid2- (4-Fluorophenoxy) -N- (4-methanesulfonylamino-benzyl) -nicotinamide

K roztoku N-(4-aminobenzyl)-2-(4-fluorfenoxy)-nikotinamidu (0,150 g, 0,445 mmol) a triethylaminu (0,089 g, 0,89 mmol) v methylenchloridu (5 ml) se přidá anhydrid methansulfonové kyseliny (0,100 g, 0,578 mmol) a míchá se přes noc. Směs se zahustí k suchu, rozpustí se v methanolu (10 ml) a 1 N hydroxidu sodném (15 ml) a extrahuje se ethylacetátem. Produkt se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 5 % methanolu v methylenchloridu. Rekrystalisací se získají bílé krystaly (0,043 g) . Teplota tání 107 až 109 °C. Analysa pro C₂₀H₁₈N₃O₄SF vypočteno: C 57,82, H 4,37, N 10,11, nalezeno: C 57,88, H 4,39, N 9,78.To a solution of N- (4-aminobenzyl) -2- (4-fluorophenoxy) -nicotinamide (0.150 g, 0.445 mmol) and triethylamine (0.089 g, 0.89 mmol) in methylene chloride (5 mL) was added methanesulfonic anhydride (0.100 g). g, 0.578 mmol) and stirred overnight. The mixture was concentrated to dryness, dissolved in methanol (10 mL) and 1 N sodium hydroxide (15 mL), and extracted with ethyl acetate. The product was purified by silica gel chromatography eluting with 5% methanol in methylene chloride. Recrystallization gave white crystals (0.043 g). Melting point 107-109 ° C. Analysis for C ₂₀ H ₁₈ N ₃ O ₄ SF calculated: C 57.82, H 4.37, N 10.11, found: C 57.88, H 4.39, N 9.78.

Příklad 132 (S)-2-(3-chlorfenoxy)-N-(2-hydroxy-l-fenylethyl)-nikotinamidExample 132 (S) -2- (3-Chloro-phenoxy) -N- (2-hydroxy-1-phenylethyl) -nicotinamide

-183• * • · · e · · t · · · » » » » · • · » * ·»···*·· * » • · « » » « · · « « · • · · » · • · · · ♦-183 * e t t 18 18 18 18 18 18 18 18 18 18 18 18 18 18 18 18 18 18 18 18 18 · · · ♦

Roztok 2 -(3-chlorfenoxy)-nikotinové kyseliny (0,500 g) v thionylchloridu (10 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Směs se zahustí k suchu, rozpustí se v 10 ml tetrahydrofuranu a bezprostředně se použije. K roztoku (S)-2-fenylglycinolu (0,140 g, 1,0 mmol) v bezvodém pyridinu (5 ml) se při teplotě 0 °C přidává po kapkách roztok 2-(3-chlorfenoxy)-nikotinoylchloridu (0,270 g, 1,0 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) , míchá se při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a přes noc se nechá ohřát na teplotu místnosti. Směs se zahustí za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se vyjme do ethylacetátu, promyje se 1 N HC1, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂SO₄ a zahustí se na olej, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí směsí 1:3 ethylacetátu a hexanu, čímž se získá bezbarvý olej. Analysa pro C₂₀H₁₇N₂O₃Cl vypočteno: C 65,13, H 4,65, N 7,60, nalezeno: C 65,16, H 4,63, N 6,95. ct_D = -63,2 ° c = 11,0 mg/ml v methylenchloridu. ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) d 2,47 (t, J=5,9 Hz,A solution of 2- (3-chlorophenoxy) -nicotinic acid (0.500 g) in thionyl chloride (10 mL) was heated at reflux for 1 hour. The mixture is concentrated to dryness, dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran and used immediately. To a solution of (S) -2-phenylglycinol (0.140 g, 1.0 mmol) in anhydrous pyridine (5 mL) at 0 ° C was added dropwise a solution of 2- (3-chlorophenoxy) nicotinoyl chloride (0.270 g, 1, 0 mmol) in tetrahydrofuran (5 mL), stirred at 0 ° C for 30 min and allowed to warm to room temperature overnight. The mixture was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was taken up in ethyl acetate, washed with 1 N HCl, water and brine, dried over Na ₂ SO _4, and concentrated to an oil which was purified by silica gel chromatography eluting with 1: 3 ethyl acetate: hexane to afford gives a colorless oil. Anal _. Calcd for C ₂₀ H ₁₇ N ₂ O ₃ Cl: C 65.13, H 4.65, N 7.60. Found: C 65.16, H 4.63, N 6.95. [.alpha.] _D = -63.2 DEG C. = 11.0 mg / ml in methylene chloride. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) d 2.47 (t, J = 5.9 Hz,

1H) , 3,96 (m, 2H) , 5,33 (m, 1H) , 7,23 (m, 9H) , 8,23 (m, 1H) , 8,58 (m, 2H).1H), 3.96 (m, 2H), 5.33 (m, 1H), 7.23 (m, 9H), 8.23 (m, 1H), 8.58 (m, 2H).

Postupem podle příkladu 132 se připraví sloučenina podle příkladu 133, ale (S)-2-fenylglycinol se nahradí odpovídajícím aminem. Doba trvání reakce je mezi 30 minutami a 3 hodinami.Following the procedure of Example 132, the compound of Example 133 was prepared, but the (S) -2-phenylglycinol was replaced with the corresponding amine. The reaction time is between 30 minutes and 3 hours.

Příklad 133Example 133

2-(3-chlorfenoxy)-N-(2-hydroxy-2-fenylethyl)-nikotinamid Teplota tání 118 až 119 °C. Analysa pro C₂₀H₁₇N₂O₃Cl vypočteno: C 65,13, H 4,65, N 7,59, nalezeno: C 65,37, H 4,46, N 7,35.2- (3-chlorophenoxy) -N- (2-hydroxy-2-phenylethyl) nicotinamide, m.p. 118-119 ° C. Analysis calculated for C ₂₀ H ₁₇ N ₂ O ₃ Cl: C 65.13, H 4.65, N 7.59. Found: C 65.37, H 4.46, N 7.35.

Příklad 134 (S)-2-(3-chlorfenoxy)-3-(4-fenyl)-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-pyridinExample 134 (S) -2- (3-Chloro-phenoxy) -3- (4-phenyl) -4,5-dihydro-oxazol-2-yl) -pyridine

Roztok (S) -2-(3-chlorfenoxy)-N-(2-hydroxy-l-fenylethyl)-nikotinamidu (0,340 g, 0,922 mmol) a fosforoxychloridu (0,7 ml) v toluenu (10 ml) se míchá přes noc. Směs se zahustí k • · ·· ··· ·A solution of (S) -2- (3-chlorophenoxy) -N- (2-hydroxy-1-phenylethyl) -nicotinamide (0.340 g, 0.922 mmol) and phosphorus oxychloride (0.7 mL) in toluene (10 mL) was stirred through night. The mixture is thickened to

-184·· ·· • · · « · · • · » « • · · · · ♦ * · · »»···»·» ·· suchu a rozpustí se v methanolu (10 ml) a přidá se uhličitan draselný. Směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti a zahřívá se k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 0 minut. Methanol se odpaří a zbytek se vyjme do ethylacetátu. Promyje se vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂SO₄ a zahustí se za vzniku produktu, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí směsí 1:3 ethylacetátu a hexanu, čímž se získá světle žlutý olej (0,013 g). HRMS 351,0917. Teplota tání 78 až 80 °C. Analysa pro C₂₀H₁₅N₂O₂Cl vypočteno: C 57,37, H 3,74, N 7,42, nalezeno: C 57,31, H 3,80, N 7,39.-184 to dryness and dissolve in methanol (10 ml) and add potassium carbonate . The mixture was stirred for 2 hours at room temperature and heated to reflux for 30 minutes. The methanol was evaporated and the residue was taken up in ethyl acetate. Wash with water and brine, dry over Na ₂ SO ₄ and concentrate to give a product which is purified by silica gel chromatography eluting with 1: 3 ethyl acetate / hexane to give a pale yellow oil (0.013 g). HRMS 351.0917. Mp 78-80 ° C. Analysis for C ₂₀ H ₁₅ N ₂ O ₂ Cl calculated: C 57.37, H 3.74, N 7.42. Found: C 57.31, H 3.80, N 7.39.

Příklad 135Example 135

2-(3-chlorfenoxy)-3-(5-fenyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl-pyridin2- (3-chlorophenoxy) -3- (5-phenyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl-pyridine)

Roztok 2-(3-chlorfenoxy)-N-(2-hydroxy-2-fenylethyl)-nikotinamidu (0,320 g, 0,868 mmol) a fosforoxychloridu (0,7 ml) v toluenu (10 ml) se míchá přes noc. Směs se zahustí k suchu a rozpustí se v methanolu (10 ml) a přidá se uhličitan draselný. Směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti a zahřívá se k varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Methanol se odpaří a zbytek se vyjme do ethylacetátu. Promyje se vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂SO₄ a zahustí se za vzniku produktu, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí směsí 1:3 ethylacetátu a hexanu, čímž se získá světle žlutý olej (0,102 g) . HRMS 351,0897. ^ΧΗ NMR (400 MHz, CDCl₃) d 4,06 (dd, J=8,l, 15,0 Hz, 1H) , 4,56 (dd, J=10,3, 15,0 Hz, 1H) ,A solution of 2- (3-chlorophenoxy) -N- (2-hydroxy-2-phenylethyl) -nicotinamide (0.320 g, 0.868 mmol) and phosphorus oxychloride (0.7 mL) in toluene (10 mL) was stirred overnight. The mixture was concentrated to dryness and dissolved in methanol (10 mL) and potassium carbonate was added. The mixture was stirred for 2 hours at room temperature and heated to reflux for 30 minutes. The methanol was evaporated and the residue was taken up in ethyl acetate. Wash with water and brine, dry over Na ₂ SO ₄ and concentrate to give a product which is purified by silica gel chromatography eluting with 1: 3 ethyl acetate: hexane to give a pale yellow oil (0.102 g). HRMS 351.0897. ^{Χ Η} NMR (400 MHz, _CDCl3) d 4.06 (dd, J = 8, 15.0 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 10.3, 15.0 Hz, 1H) ,

5,66 (dd, J=8,0, 10,3 Hz, 1H), 7,24 (m, 10H), 8,27 (m, 2H).5.66 (dd, J = 8.0, 10.3 Hz, 1H), 7.24 (m, 10H), 8.27 (m, 2H).

Příklad 136Example 136

2-(2-chlorfenyl)-N-[2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-yl]-acetamid2- (2-Chloro-phenyl) -N- [2- (4-fluoro-phenoxy) -pyridin-3-yl] -acetamide

K míchanému roztoku 2-chlorbenzoové kyseliny (0,228 g, 1,34 mmol), 2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-ylaminu (0,300 g, 1,47 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,217 g, 1,61 mmol) v • · · · • · • · · · · · ···· · · ♦ ··♦· • · ··· · · · · • ···· ······ • v ···· ····To a stirred solution of 2-chlorobenzoic acid (0.228 g, 1.34 mmol), 2- (4-fluorophenoxy) -pyridin-3-ylamine (0.300 g, 1.47 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole hydrate (0.217 g, 1 , 61 mmol) in · · · · · · · · · ♦ · ♦ · · · · · · · · · · · · · v · ···· ····

-185- ·.······ ·· «· ·· ·· bezvodém dimethylformamidu (10 ml) se přidá 1-(3-dimethylamino)-propyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (0,335 g, 1,74 mmol) a míchá se přes noc. Směs se zředí 50 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí 1 N NaOH, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂SO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá pevná látka (0,230 g) . Teplota tání 73 až 75 °C. Analysa pro C₁₉H₁₄N₂O₂C1F vypočteno: C 63,95, H 3,95, N 7,85, nalezeno: C 63,64, H 3,85, N 8,41.Anhydrous dimethylformamide (10 mL) was added 1- (3-dimethylamino) -propyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.335 g, 1.74). mmol) and stirred overnight. The mixture was diluted with 50 mL of water and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with 1 N NaOH, water and brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give an oil which was purified by silica gel chromatography. Recrystallization from ethyl acetate / hexane gave a solid (0.230 g). Mp 73-75 ° C. Analysis for C ₁₉ H ₁₄ N ₂ O ₂ C1F Calculated: C, 63.95, H, 3.95, N, 7.85 Found: C 63.64, H 3.85, N 8.41.

Postupem podle přikladu 136 se připraví sloučenina podle příkladu 137, ale 2-chlorbenzoová kyselina se nahradí odpovídající karboxylovou kyselinou. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.Following the procedure of Example 136, the compound of Example 137 was prepared, but the 2-chlorobenzoic acid was replaced with the corresponding carboxylic acid. The duration of the reaction is between 1 and 24 hours.

Příklad 137Example 137

2-(4-acetylfenyl)-N-[2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-yl]acetamid2- (4-Acetylphenyl) -N- [2- (4-fluorophenoxy) pyridin-3-yl] acetamide

Teplota tání 118 až 120 °C. Analysa pro C₂₁H₁₇N₂O₃F vypočteno: C 69,22, H 4,70, N 7,69, nalezeno: C 68,90, H 5,75, N 8,54.Melting point 118-120 ° C. Anal. Calcd for C ₂₁ H ₁₇ N ₂ O ₃ F: C 69.22, H 4.70, N 7.69. Found: C 68.90, H 5.75, N 8.54.

Příklad 138Example 138

N-(2-chlorbenzyl)-2-{3-[3-(2-methoxyfenyl)-ureido]-fenoxy}-nikotinamidN- (2-chlorobenzyl) -2- {3- [3- (2-methoxyphenyl) -ureido] -phenoxy} -nicotinamide

Roztok 2-(3-aminofenoxy)-N-(2-chlorbenzyl)-nikotinamidu (0,100 g, 0,28 mmol) a l-isokyanato-2-methoxybenzenu (0,063 g, 0,42 mmol) v dioxanu (10 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem přes noc. Směs se ochladí na teplotu místnosti a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 2 % methanolu v methylenchloridu se získá pevná látka. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá pevná látka (0,083 g) . Teplota tání 180 až 182 °C. Analysa pro C₂₇H₂₃N₄O₄C1 vypočteno: C 64,48, H 4,61, N 11,14, nalezeno: C 64,55, H 4,60, N 10,74.A solution of 2- (3-aminophenoxy) -N- (2-chlorobenzyl) -nicotinamide (0.100 g, 0.28 mmol) and 1-isocyanato-2-methoxybenzene (0.063 g, 0.42 mmol) in dioxane (10 mL) Heat to reflux overnight. The mixture was cooled to room temperature and concentrated to an oil which was purified by silica gel chromatography eluting with 2% methanol in methylene chloride to give a solid. Recrystallization from ethyl acetate / hexane gave a solid (0.083 g). Melting point 180-182 ° C. Analysis calculated for C ₂₇ H ₂₃ N ₄ O ₄ Cl: C 64.48, H 4.61, N 11.14. Found: C 64.55, H 4.60, N 10.74.

• · • · • · ···· · · · ·• · · · · · · ·

-186- ········ ·· ·· ·· ··-186- ········ ·· ·· ·· ··

Postupem podle příkladu 138 se připraví sloučenina podle příkladu 139, ale l-isokyanato-2-methoxybenzen se nahradí odpovídajícím isokyátem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.Following the procedure of Example 138, the compound of Example 139 was prepared, but the 1-isocyanato-2-methoxybenzene was replaced with the corresponding isocyanate. The duration of the reaction is between 1 and 24 hours.

Příklad 139Example 139

N-(2-chlorbenzyl)-2-[3-(3-naftalen-l-yl-ureido)-fenoxy]-nikotinamidN- (2-chlorobenzyl) -2- [3- (3-naphthalen-1-yl-ureido) -phenoxy] -nicotinamide

Teplota tání 121 až 123 °C. Analysa pro C₃oH₂3N₄0₃Cl vypočteno: C 68,90, H 4,43, N 10,71, nalezeno: C 69,24, H 4,52, N 10,28.121-123 ° C. Analysis for C ₂ oH ₃ ₄ 0 3 N ₃ Cl Calculated: C 68.90, H 4.43, N 10.71 Found: C 69.24, H 4.52, N 10.28.

Příklad 140 (-)-N- [1-(5-chlorthiofen-2-yl)-ethyl] -2-(4-fluorfenoxy)-nikotinamidExample 140 (-) - N- [1- (5-Chloro-thiophen-2-yl) -ethyl] -2- (4-fluoro-phenoxy) -nicotinamide

N-[1-(5-chlorthiofen-2-yl)-ethyl]-2-(4-fluorfenoxy)-nikotinamid (0,750 g) se rozdělí na koloně Chiral Cel AS elucí 95 % hexanu v isopropanolu. Teplota tání 78 až 80 °C. Analysa pro C₁₈H₁₄N₂O₂C1SF vypočteno: C 57,37, H 3,74, N 7,42, nalezeno: CN- [1- (5-chlorothiophen-2-yl) -ethyl] -2- (4-fluorophenoxy) -nicotinamide (0.750 g) was separated on a Chiral Cel AS column eluting with 95% hexane in isopropanol. Mp 78-80 ° C. Anal. Calcd for C ₁₈ H ₁₄ N ₂ O ₂ ClSF: C 57.37, H 3.74, N 7.42, found: C

57,32, H 3,68, N 7,42. cc_D = -53,9 ⁰ (c = 0,2, chloroform).H, 3.68; N, 7.42. alpha _D = -53.9 ⁰ (c = 0.2, chloroform).

Postupem podle příkladu 140 se připraví sloučenina podle příkladu 141.Following the procedure of Example 140, the compound of Example 141 was prepared.

Příklad 141 ( + )-N-[1-(5-chlorthiofen-2-yl)-ethyl]-2-(4-fluorfenoxy)-nikotinamidExample 141 (+) -N- [1- (5-Chloro-thiophen-2-yl) -ethyl] -2- (4-fluoro-phenoxy) -nicotinamide

Teplota tání 78 až 90 °C. Analysa pro C₁₈H₁₄N₂O₂C1SF vypočteno: C 57,37, H 3,74, N 7,42, nalezeno: C 57,31, H 3,80, N 7,39. cc_D = +52,8 ° (c = 0,3, chloroform) .Melting point 78-90 ° C. Analysis for C ₁₈ H ₁₄ N ₂ O ₂ C1SF Calculated: C 57.37, H 3.74, N 7.42 Found: C, 57.31; H, 3.80; N, 7.39. [α] _D = +52.8 ° (c = 0.3, chloroform).

Příklad 142 cis-2-(3-chlorfenoxy)-3-(4-fenyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-pyridinExample 142 cis-2- (3-chlorophenoxy) -3- (4-phenyl- [1,3] dioxolan-2-yl) -pyridine

Roztok 2-(3-chlorfenoxy)-pyridin-3-karbaldehydu (0,182 g, 0,8 mmol), (S)-1-fenylethan-1,2-diolu (0,110 g, 0,8 mmol) a • · • · pTSA (0,005 g) v toluenu (10 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 48 hodin. Směs se zahustí a čistí se chromatografii na silikagelu a elucí směsí 4:1 hexanu a diethyletheru se získá bezbarvý olej . Analysa pro C₂₀H₁₆NO₃Cl vypočteno: C 67,90, H 4,56, N 3,96, nalezeno: C 68,57, H 5,16,A solution of 2- (3-chlorophenoxy) -pyridine-3-carbaldehyde (0.182 g, 0.8 mmol), (S) -1-phenylethane-1,2-diol (0.110 g, 0.8 mmol), and PTSA (0.005 g) in toluene (10 ml) was heated at reflux for 48 hours. The mixture was concentrated and purified by silica gel chromatography, eluting with 4: 1 hexane / diethyl ether to give a colorless oil. Anal _. Calcd for C ₂₀ H ₁₆ NO ₃ Cl Calculated: C 67.90, H 4.56, N 3.96. Found: C 68.57, H 5.16,

N 3,52. cc_D = +49,5 °. ^XH NMR (400 MHz, CDCl₃) d 3,97 (dd, J=7,0,N, 3.52. [α] _D = +49.5 °. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) d 3.97 (dd, J = 7.0,

7,8 Hz, 1H), 4,41 (dd, J=7,l, 7,7 Hz, 1H), 5,24 (t, J=7,0 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 7,25 (m, 10H), 8,09 (m, 1H), 8,19 (m, 1H).7.8 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 7.1, 7.7 Hz, 1H), 5.24 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 7.25 (m, 10H), 8.09 (m, 1H), 8.19 (m, 1H).

Postupem podle příkladu 142 se připraví sloučenina podle příkladu 143, ale (S)-1-fenylethan-l,2-diol se nahradí odpovídajícím diolem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.Following the procedure of Example 142, the compound of Example 143 was prepared, but the (S) -1-phenylethane-1,2-diol was replaced with the corresponding diol. The duration of the reaction is between 1 and 24 hours.

Příklad 143 trans-2 -(3-chlorfenoxy)-3 -(4-fenyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-pyridinExample 143 trans-2- (3-chlorophenoxy) -3- (4-phenyl- [1,3] dioxolan-2-yl) -pyridine

Analysa pro C₂₀H₁₆NO₃Cl. HRMS 354,0894. a_D = +40,5 °, ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) d 3,91 (t, J=8,l Hz, 1H), 4,57 (dd, J=6,2, 8,3 Hz, 1H), 5,27 (t, J=7,0 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 7,25 (m, 10H), 8,05 (m, 1H), 8,17 (m, 1H).Analysis for C ₂₀ H ₁₆ NO ₃ Cl. HRMS 354.0894. _D = +40.5 DEG, ^X H NMR (400 MHz, CDC1 ₃₎ d 3.91 (t, J = 8 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 6.2, 8, 3 Hz, 1H), 5.27 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 7.25 (m, 10H), 8.05 (m, 1H), 8 17 (m, 1 H).

Přiklad 144Example 144

2-(3-aminofenoxy)-N-(2-chlorbenzyl)-nikotinamid K roztoku 2 -(3-nitrofenoxy)-N-(2-chlorbenzyl)-nikotinamidu (0,530 g, 1,38 mmol) v methanolu (15 ml) a tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá 10% PtO₂ (0,50 g) . Směs se třepe za tlaku vodíku 241,3 kPa po dobu 1 hodiny a 40 minut. Katalysátor se odstraní filtrací a roztok se zahustí za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 2,5 % methanolu v methylenchloridu. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získají krystaly (0,327 g) . Teplota tání 101 až 103 °C. Analysa pro C₁₉H₁₆N₃O₂C1 vypočteno: C 64,5, H 4,56, N 11,88, nalezeno: C 64,15, H 4,07, N 11,80.2- (3-Aminophenoxy) -N- (2-chlorobenzyl) -nicotinamide To a solution of 2- (3-nitrophenoxy) -N- (2-chlorobenzyl) -nicotinamide (0.530 g, 1.38 mmol) in methanol (15 mL) ) and tetrahydrofuran (20 ml) were added 10% PtO ₂ (0.50 g). The mixture is shaken under hydrogen pressure for 1 hour and 40 minutes. The catalyst was removed by filtration and the solution was concentrated to an oil which was purified by silica gel chromatography eluting with 2.5% methanol in methylene chloride. Recrystallization from ethyl acetate / hexane gave crystals (0.327 g). Mp 101-103 ° C. Anal _. Calcd for C ₁₉ H ₁₆ N ₃ O ₂ Cl: C 64.5, H 4.56, N 11.88. Found: C 64.15, H 4.07, N 11.80.

« · « ·«·« ·

-188Příklad 145 (-)-N-[1-(5-chlorthiofen-2-yl)-ethyl] -2-(pyridin-3-yloxy) -nikotinamid-188 Example 145 (-) - N- [1- (5-Chloro-thiophen-2-yl) -ethyl] -2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinamide

N-[1-(5-chlorthiofen-2-yl)-ethyl]-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid (0,776 g) se rozdělí na koloně Chiral Cel AD elucí směsí 9:1 heptanu a isopropanolu, čímž se získá produkt ve formě oleje. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá bílá pevná látka (0,217 g). Teplota tání 82 až 84 °C. a_D = -51,5 ° (c = 0,2, CHC1₃) .N- [1- (5-chloro-thiophen-2-yl) -ethyl] -2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinamide (0.776 g) was separated on a Chiral Cel AD column eluting with 9: 1 heptane / isopropanol to give the product is obtained in the form of an oil. Recrystallization from ethyl acetate / hexane gave a white solid (0.217 g). Melting point 82-84 ° C. α _D = -51.5 ° (c = 0.2, CHCl ₃ ).

Postupem podle příkladu 145 se připraví sloučenina podle příkladu 146.Following the procedure of Example 145, the compound of Example 146 was prepared.

Příklad 146 (+)-N-[1-(5-chlorthiofen-2-yl)-ethyl]-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamidExample 146 (+) - N- [1- (5-Chloro-thiophen-2-yl) -ethyl] -2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinamide

Teplota tání 83 až 85 °C. a_D = +49,8 ° (c = 0,3, CHC1₃) .Melting point 83-85 ° C. α _D = +49.8 ° (c = 0.3, CHCl ₃ ).

Příklad 147 (-)-2-(5-chlorpyridin-3-yloxy)-N-[1-(5-chlorthiofen-2yl)-ethyl]-nikotinamidExample 147 (-) - 2- (5-Chloro-pyridin-3-yloxy) -N- [1- (5-chloro-thiophen-2-yl) -ethyl] -nicotinamide

2-(5-chlorpyridin-3-yloxy)-N-[1-(5-chlorthiofen-2-yl)-ethyl]-nikotinamid (0,800 g) se rozdělí na koloně Chiral Cel AD elucí směsí 90:9,9:0,1 heptanu, isopropanolu a diethyetheru, čímž se získá pevná látka. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá pevná látka (0,393 g) . Teplota tání 133 až 135 °C. oc_D = -48,8 ° (c = 0,2).2- (5-Chloro-pyridin-3-yloxy) -N- [1- (5-chloro-thiophen-2-yl) -ethyl] -nicotinamide (0.800 g) was separated on a Chiral Cel AD column eluting with 90: 9.9: 0.1 heptane, isopropanol and diethyl ether to give a solid. Recrystallization from ethyl acetate / hexane gave a solid (0.393 g). M.p. 133-135 ° C. α _D = -48.8 ° (c = 0.2).

Postupem podle příkladu 147 se připraví sloučenina podle příkladu 148.Following the procedure of Example 147, the compound of Example 148 was prepared.

Příklad 148 (+)-2-(5-chlorpyridin-3-yloxy)-N-[1-(5-chlorthiofen-2yl)-ethyl]-nikotinamidExample 148 (+) - 2- (5-Chloro-pyridin-3-yloxy) -N- [1- (5-chloro-thiophen-2-yl) -ethyl] -nicotinamide

Teplota tání 133 až 135, °C. a_D = +40,6 ⁰ (c = 0,2) .Mp 133-135 ° C. and _D = +40,6 ⁰ (c = 0.2).

• ·• ·

-189Příklad 149 (R)-N-(2-hydroxy)-1-fenylethyl)-2-(pyridin-3-yloxy) -nikotinamidExample 149 (R) -N- (2-Hydroxy) -1-phenylethyl) -2- (pyridin-3-yloxy) nicotinamide

Roztok 2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinové kyseliny (0,250 g, 1,2 mmol) v thionylchloridu (10 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po 1 hodině se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a zahustí se za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se suspenduje v tetrahydrofuranu (10 ml) a po kapkách se při teplotě 0 °C přidává k roztoku (R)-2-hydroxy-1-fenylethylaminu (0,160 g, 1,2 mmol) v pyridinu (5 ml) . Po 30 minutách se směs ohřeje na teplotu místnosti, míchá se při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a zahustí se, čímž se odstraní pyridin. Surový pordukt se čistí chromatografií na silikagelu a elucí ethylacetátem za získá žlutý olej. HRMS 336,1324. a_D = +63,9 °, 12,6 mg/ml v methylenchloridu. ^TH NMR (400 MHz, CDC1₃) d 2,76 (široký s, 1H) , 3,95-4,02 (m, 2H) ,A solution of 2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinic acid (0.250 g, 1.2 mmol) in thionyl chloride (10 mL) was heated to reflux. After 1 hour, the reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was suspended in tetrahydrofuran (10 mL) and added dropwise at 0 ° C to a solution of (R) -2-hydroxy-1-phenylethylamine (0.160 g, 1.2 mmol) in pyridine (5 mL). After 30 minutes, warm the mixture to room temperature, stir at room temperature for 1 hour, and concentrate to remove pyridine. The crude product was purified by silica gel chromatography and eluted with ethyl acetate to give a yellow oil. HRMS 336.1324. and _D = +63.9 °, 12.6 mg / ml in methylene chloride. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) d 2.76 (broad s, 1H), 3.95-4.02 (m, 2H),

5,31-5,36 (m, 1H) , 7,16-7,40 (m, 1H) , 8,19 (dd, J=2,l Hz, 4,85.31-5.36 (m, 1H); 7.16-7.40 (m, 1H); 8.19 (dd, J = 2.1 Hz, 4.8)

Hz, 1H), 8,48-8,61 (m, 4H).Hz, 1H), 8.48-8.61 (m, 4H).

Příklad 150 (R)-3-(4-fenyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-2-(pyridin-3-yloxy) -pyridinExample 150 (R) -3- (4-Phenyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl) -2- (pyridin-3-yloxy) -pyridine

Roztok (R)-N-(2-hydroxy-2-fenyl-ethyl)-2-(pyridin-3-yloxy) -nikotinamidu (0,050 g, 0,16 mmol) a fosforoxychloridu (150 μΐ, 1,6 mmol) v toluenu (10 ml) se míchá přes noc. Směs se zahustí k suchu a rozpustí se v methanolu (10 ml) a přidá se uhličitan draselný (250 ml). Směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Methanol se odpaří a zbytek se vyjme do ethylacetátu. Promyje se vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂SO₄ a zahustí se, čímž se získá produkt, který se čistí chromatografii na silikagelu a elucí směsí 1:1 ethylacetátu a hexanu se získá bezbarvý olej (0,020 g) . HRMS 318,1227. cc_D = +21,2 °, 9,5 mg/ml v methylenchloridu. ^XH NMR (400 MHz, CDCI3) d 4,31 (t, J=8,3 Hz, 1H), 4,83 (dd, J=8,3 Hz,A solution of (R) -N- (2-hydroxy-2-phenyl-ethyl) -2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinamide (0.050 g, 0.16 mmol) and phosphorus oxychloride (150 μΐ, 1.6 mmol) in toluene (10 mL) was stirred overnight. The mixture was concentrated to dryness and dissolved in methanol (10 mL) and potassium carbonate (250 mL) was added. The mixture was stirred for 24 hours at room temperature. The methanol was evaporated and the residue was taken up in ethyl acetate. Wash with water and brine, dry over Na ₂ SO ₄ and concentrate to give a product which is purified by silica gel chromatography and eluting with 1: 1 ethyl acetate: hexane to give a colorless oil (0.020 g). HRMS 318.1227. cc _D = + 21.2 °, 9.5 mg / ml in methylene chloride. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl 3) d 4.31 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.83 (dd, J = 8.3 Hz,

-190···· ····-190 ·········

10,2 Hz, 1H), 5,46 (dd, J=8,l Hz, 10,2 Hz, 1H), 7,07-7,20 (m,10.2 Hz, 1H), 5.46 (dd, J = 8.1 Hz, 10.2 Hz, 1H), 7.07-7.20 (m,

1H) , 7,27-7,43 (m, 6H) , 7,53-7,57 (m, 1H) , 8,22-8,53 (m, 4H) .1H), 7.27-7.43 (m, 6H), 7.53-7.57 (m, 1H), 8.22-8.53 (m, 4H).

Postupem podle příkladu 150 se připraví sloučenina podle příkladu 151, ale (R)-N-(2-hydroxy-2-fenylethyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid se nahradí odpovídajícím hydroxynikotinamidem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.Using the procedure of Example 150, the compound of Example 151 was prepared, but substituting (R) -N- (2-hydroxy-2-phenylethyl) -2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinamide for the corresponding hydroxynicotinamide. The duration of the reaction is between 1 and 24 hours.

Příklad 151 (S)-3 -(4 -fenyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-2 -(pyridin-3-yloxy) -pyridinExample 151 (S) -3- (4-Phenyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl) -2- (pyridin-3-yloxy) -pyridine

HRMS 318,1267. a_D = -19,2 °, 11,2 mg/ml v methylenchloridu. ^XHHRMS 318.1267. and _D = -19.2 °, 11.2 mg / ml in methylene chloride. ^X H

NMR NMR (400 (400 MHz, CDC1₃)MHz, CDC1 ₃ ) d 4,31 d 4.31 (t, J=8 (t, J = 8) ,3 Hz , 3 Hz , 1H), 4,83 (dd, J= (1H), 4.83 (dd, J = = 10,2 = 10.2 Hz, Hz, 8,3 8.3 Hz, 1H) , 5, Hz, 1H), 5, 46 (dd, 46 (dd, J=10,2 J = 10.2 Hz, Hz, 8,1 Hz, 1H) , 7,09- 8.1 Hz, 1H), 7.09- -7,57 -7.57 (m, (m, 7H) , 7H), 7,54-7,57 7,54-7,57 (m, 1H) , (m, 1 H), 8,23 ) 8.23) dd, dd, J=4,8 Hz, 1,9 Hz, J = 4.8 Hz, 1.9 Hz, 1H) , 1H),

8,32-8,53 (m, 3H).8.32-8.53 (m, 3H).

Příklad 152 (S)-N-(2-hydroxy-l-fenylethyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamidExample 152 (S) -N- (2-Hydroxy-1-phenylethyl) -2- (pyridin-3-yloxy) nicotinamide

Roztok 2 -(pyridin-3-yloxy)-nikotinové kyseliny (0,500 g) v thionylchloridu (10 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Směs se zahustí k suchu, rozpustí se v 10 ml tetrahydrofuranu a použije se bezprostředně. K roztoku (S)-2-fenylglycinolu (0,190 g, 1,4 mmol) v bezvodém pyridinu (5 ml) se při teplotě 0 °C přidá roztok 2 -(3-pyridin-3-yloxy)nikotinoylchloridu (0,325 g, 1,4 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) a pyridinu (5 ml) , míchá se při teplotě 0 °C po dobu 3 0 minut a přes noc se nechá ohřát na teplotu místnosti. Směs se zahustí za sníženého tlaku a zahuštěný surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu a elucí směsí 1:1 ethylacetátu a hexanu se získá bezbarvý olej. HRMS 336,1358. cc_D = -69,2 °, c = 6,2 mg (ml v methylenchloridu. ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) d 2,77 (široký s, 1H) , 3,98-4,08 (m, 2H) , • ·A solution of 2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinic acid (0.500 g) in thionyl chloride (10 mL) was heated at reflux for 1 hour. The mixture is concentrated to dryness, dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran and used immediately. To a solution of (S) -2-phenylglycinol (0.190 g, 1.4 mmol) in anhydrous pyridine (5 mL) at 0 ° C was added a solution of 2- (3-pyridin-3-yloxy) nicotinoyl chloride (0.325 g, 1 mL). (4 mmol) in tetrahydrofuran (5 mL) and pyridine (5 mL), stirred at 0 ° C for 30 min and allowed to warm to room temperature overnight. The mixture was concentrated under reduced pressure and the concentrated crude product was purified by silica gel chromatography and eluting with 1: 1 ethyl acetate: hexane to give a colorless oil. HRMS 336.1358. alpha _D = -69.2 °, c = 6.2 mg (ml methylene chloride. ^X H NMR (400 MHz, CDC1 ₃₎ d 2.77 (br s, 1H), 3.98-4.08 (m , 2H), •

-1915,31-5,36 (m, 1H), 7,14-7,40 (m, 7H), 7,57-7,60 (m, 1H), 8,19 (dd, J=l,9 Hz, 4,8 Hz, 1H), 8,44-8,61 (m, 4H).-1915.31-5.36 (m, 1H), 7.14-7.40 (m, 7H), 7.57-7.60 (m, 1H), 8.19 (dd, J = 1, 9 Hz, 4.8 Hz, 1H), 8.44-8.61 (m, 4H).

Postupem příkladů 153 odpovídaj ícím hodinami.By the procedure of Examples 153 corresponding hours.

podle příkladu 152 se připraví sloučeniny podle až 156, ale (S)- 2-fenylglycinol se nahradí aminem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24according to Example 152, compounds of up to 156 were prepared, but (S) -2-phenylglycinol was replaced with an amine. The duration of the reaction is between 1 and 24

Příklad 153 (R)-N-(1-hydroxymethyl-2-methyl-propyl)-2-pyridin-3-yloxy)-nikotinamidExample 153 (R) -N- (1-Hydroxymethyl-2-methyl-propyl) -2-pyridin-3-yloxy) -nicotinamide

HRMS 3 02,15050. cc_D = +6,1 °, 8,7 mg/ml v methylenchloridu. ^XHHRMS 3 02.15050. cc _D = + 6.1 °, 8.7 mg / ml in methylene chloride. ^X H

NMR (400 NMR (400 MHz, MHz, CDClj) CDClj) d 1,00 (dd, d 1.00 (dd, J=14,9 Hz, 6,8 J = 14.9 Hz, 6.8 Hz, Hz, 6H) 6H) 1,98-2,07 1.98-2.07 (m, (m, 1H) , 1H), 2,99 (široký s, 2.99 (wide s, , 1H), 3,73-3,83 (1H), 3.73-3.83 (m, (m, 2H) 2H) 4,01-4,11 4.01-4.11 (m, (m, 1H) , 1H), 7,18-7,24 (m, 7.18-7.24 (m, 1H) , 7,38-7,42 1H), 7.38-7.42 (m, (m, 1H) 1H)

7,55-7,58 (m, 1H), 7,98 (d, J=6,6 Hz, 1H) , 8,18 (dd, J=4,8 Hz,7.55-7.58 (m, 1H), 7.98 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 4.8 Hz,

2,1 Hz, 1H), 8,52-8,62 (m, 3H).2.1 Hz, 1H), 8.52-8.62 (m, 3H).

Příklad 154 (S)-N-(1-hydroxymethyl-2-methyl-propyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamidExample 154 (S) -N- (1-Hydroxymethyl-2-methyl-propyl) -2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinamide

HRMS 302,1475. a_D = -6,3 °, 10,4 mg/ml v methylenchloridu. ^XHHRMS 302.1475. and _D = -6.3 °, 10.4 mg / ml in methylene chloride. ^X H

NMR (400 NMR (400 MHz, CDC1₃)MHz, CDC1 ₃ ) d 1,00 (dd, d 1.00 (dd, J=14,9 Hz, 6,8 J = 14.9 Hz, 6.8 Hz, Hz, 6H) , 6H), 2,00-2,07 2,00-2,07 (m, 1H), 3 (m, 1 H), 3 , 09 (široký s, , 09 (wide s, 1H), 3,75-3,78 1H), 3.75-3.78 (m, (m, 2H) , 2H), 4,01-4,07 4.01-4.07 (m, 1H) , (m, 1 H), 7,18-7,25 (m, 7.18-7.25 (m, 1H), 7,38-7,41 1H), 7.38-7.41 (m, (m, 1H) , 1H), 7,54-7,57 7,54-7,57 (m, 1H) , 7, (m, 1 H), 7, 98 (d, J=6,8 Hz 98 (d, J = 6.8Hz) , 1H), 8,17-8,19 (1H), 8.17-8.19 (m. (m. 1H) , 1H),

8,48-8,53 (m, 2H) , 8,59-8,61 (m, 1H) .8.48-8.53 (m, 2H); 8.59-8.61 (m, 1H).

Příklad 155 (S)-N-(1-hydroxymethyl)-2-methyl-butyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamidExample 155 (S) -N- (1-Hydroxymethyl) -2-methyl-butyl) -2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinamide

HRMS 316,1661. oc_D = -10,8 °, 10,0 mg/ml v methylenchloridu. ^XHHRMS 316.1661. α _D = -10.8 °, 10.0 mg / ml in methylene chloride. ^X H

NMR (400 MHz, CDCl₃) d 0,91 (t, J=7,3 Hz, 3H), 0,99 (d, J=8,8NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) d 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 8.8

Hz, 3H) , 1,15-1,27 (m, 1H) , 1,53-1,60 (m, 1H) , 1,74-1,84 (m, 1H) , 2,78 (široký s, 1H) , 3,74-3,87 (m, 2H) , 4,08-4,14 (m,Hz, 3H), 1.15-1.27 (m, 1H), 1.53-1.60 (m, 1H), 1.74-1.84 (m, 1H), 2.78 (broad s (1H), 3.74-3.87 (m, 2H), 4.08-4.14 (m,

1H) , 7,19-7,24 (m, 2H) , 7,41 (dd, J=8,l Hz, 4,57 Hz, 1H) , 7,55-7,58 (m, 1H), 8,00 (d, J=7,3 Hz, 1H), 8,19 (dd, J=4,8 Hz,1H), 7.19-7.24 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 8.1 Hz, 4.57 Hz, 1H), 7.55-7.58 (m, 1H), 8.00 (d, J = 7.3Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 4.8Hz,

1,9 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,60-8,63 (m, 1H).1.9 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.60-8.63 (m, 1H).

Příklad 156Example 156

N-(2-hydroxy-l,1-dimethyl-ethyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamidN- (2-hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl) -2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinamide

HRMS 288,1376. ^XH NMR (400 Mhz, CDC1₃) d 1,41 (s, 6H), 3,70 (d, J=5,6 Hz, 2H) , 4,54 (široký s, 1H) , 7,19 (dd, J=6,6 Hz, 4,8 Hz, 1H), 7,39-7,42 (m, 1H), 7,55-7,58 (m, 1H), 7,94 (široký s, 1H), 8,18 (dd, J=4,8 Hz, 2,1 Hz, 1H), 8,53-8,59 (m, 3H).HRMS 288.1376. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) d 1.41 (s, 6H), 3.70 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.54 (broad s, 1H), 7.19 ( dd, J = 6.6 Hz, 4.8 Hz, 1H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.94 (broad s, 1H), 8.18 (dd, J = 4.8Hz, 2.1Hz, 1H), 8.53-8.59 (m, 3H).

Přiklad 157Example 157

N-(2-chlorbenzyl)-2-(lH-indol-4-yloxy)-nikotinamidN- (2-chlorobenzyl) -2- (1H-indol-4-yloxy) -nicotinamide

K míchanému roztoku 2-(1H-indol-4-yloxy)-nikotinové kyseliny (0,055 g, 0,216 mmol), 2-chlorbenzylaminu (0,034 g, 0,238 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,035 g, 0,259 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (5 ml) se přidá 1-(3-dimethylamino)-propyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (0,054 g, 0,281 mmol) a míchá se přes noc. Směs se zředí 100 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí 1 N NaOH, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂SO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá růžovobílá pevná látka (0,053 g) . Teplota tání 185 až 187 °C. Analysa pro C₂₁H₁₆N₃O₂C1 vypočteno: C 66,76, H 4,27, N 11,12, nalezeno: C 66,42, H 4,14, N 10,95.To a stirred solution of 2- (1H-indol-4-yloxy) -nicotinic acid (0.055 g, 0.216 mmol), 2-chlorobenzylamine (0.034 g, 0.238 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole hydrate (0.035 g, 0.259 mmol) in anhydrous Dimethylformamide (5 mL) was added 1- (3-dimethylamino) -propyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.054 g, 0.281 mmol) and stirred overnight. The mixture was diluted with 100 mL of water and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with 1 N NaOH, water and brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give an oil which was purified by silica gel chromatography. Recrystallization from ethyl acetate / hexane gave a pink / white solid (0.053 g). Mp 185-187 ° C. Anal. Calcd for C ₂₁ H ₁₆ N ₃ O ₂ Cl: C 66.76, H 4.27, N 11.12. Found: C 66.42, H 4.14, N 10.95.

Postupem podle příkladu 157 se připraví sloučenina podle příkladu 158, ale 2-chlorbenzylamin se nahradí odpovídajícím aminem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.Following the procedure of Example 157, the compound of Example 158 was prepared, but the 2-chlorobenzylamine was replaced with the corresponding amine. The duration of the reaction is between 1 and 24 hours.

Příklad 158Example 158

-193• ♦ ·· ····-193 • ♦ ·· ····

N-(5-chlorthiofen-2-ylmethyl)-2-(1H-indol-4-yloxy)-nikotinamidN- (5-chlorothiophen-2-ylmethyl) -2- (1H-indol-4-yloxy) -nicotinamide

Teplota tání 157 až 159 °C. Analysa pro C₁₉H₁₄N₃O₂C1S vypočteno: C 59,45, H 3,68, N 10,9, nalezeno: C 59,38, H 3,94, N 10,95.M.p. 157-159 ° C. Anal _. Calcd for C ₁₉ H ₁₄ N ₃ O ₂ ClS: C 59.45, H 3.68, N 10.9. Found: C 59.38, H 3.94, N 10.95.

Příklad 159Example 159

N-(5-acetylthiofen-2-ylmethyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamidN- (5-acetylthiophen-2-ylmethyl) -2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinamide

Roztok N-[5 -(2-methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-thiofen-2-ylmethyl]-2 -(pyridin-3-yloxy)-nikotinamidu (0,680 g) v 2 N kyselině chlorovodíkové (20 ml) a methylenchloridu (20 ml) se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se extrahuje chloroformem, promyje se vodou, vysuší se nad MgSO₄, přefiltruje se zahustí se za vzniku pevné látky, která se rozmělní v diethyletheru, čímž se získá bílá pevná látka (0,480 g) . Teplota tání 201 až 203 °C. Analysa pro C₁₈H₁₅N₃O₃S vypočteno: C 61,18, H 4,28, N 11,89, nalezeno: C 60,09, H 4,25, N 11,61.A solution of N- [5- (2-methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) -thiophen-2-ylmethyl] -2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinamide (0.680 g) in 2 N hydrochloric acid (20 mL) and methylene chloride (20 mL) were stirred at room temperature overnight. The mixture was extracted with chloroform, washed with water, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give a solid which was triturated in diethyl ether to give a white solid (0.480 g). Mp 201-203 ° C. Analysis for C ₁₈ H ₁₅ N ₃ O ₃ S Calculated: C 61.18, H 4.28, N 11.89 Found: C 60.09, H 4.25, N 11.61.

Příklad 160Example 160

N-[5-(1-hydroxy-ethyl)-thiofen-2-ylmethyl]-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamidN- [5- (1-hydroxy-ethyl) -thiophen-2-ylmethyl] -2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinamide

K míchané suspensi N-(5-acetyl-thiofen)-2-ylmethyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamidu (0,300 g, 0,85 mmol) v methylenchloridu (25 ml) a tetrahydrofuranu (25 ml) se při teplotě místnosti přidá borohydrid sodný (0,035 g, 0,93 mmol) a míchá se po dobu 2 hodin. Ke směsi se přidá nasycený NH₄C1 (~1 ml) a zahustí se za sníženého tlaku asi na 15 ml. Směs se naleje do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 5 % methanolu v methylenchloridu. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá bílá pevná látka (0,207 g) .To a stirred suspension of N- (5-acetyl-thiophen) -2-ylmethyl) -2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinamide (0.300 g, 0.85 mmol) in methylene chloride (25 mL) and tetrahydrofuran (25 mL) Sodium borohydride (0.035 g, 0.93 mmol) was added at room temperature and stirred for 2 hours. Saturated NH ₄ Cl (~ 1 mL) was added to the mixture and concentrated under reduced pressure to about 15 mL. The mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with water and brine, dried over MgSO ₄ , filtered, and concentrated to an oil which was purified by silica gel chromatography eluting with 5% methanol in methylene chloride. Recrystallization from ethyl acetate / hexane gave a white solid (0.207 g).

ř · · · · « • ·· · · · · · · · ·

194Teplota tání 92 až 94 °C. Analysa pro C₁₈H₁₇N₃O₃S vypočteno: C 60,83, H 4,82, N 11,82, nalezeno: C 60,68, H 4,77, N 11,89.194 Melting point 92-94 ° C. Analysis for C ₁₈ H ₁₇ N ₃ O ₃ S Calculated: C 60.83, H 4.82, N 11.82 Found: C, 60.68; H, 4.77; N, 11.89.

Příklad 161Example 161

3-(5-fenyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-2-(pyridin-3-yloxy)-pyridin3- (5-Phenyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl) -2- (pyridin-3-yloxy) -pyridine

Roztok N-(2-hydroxy-2-fenylethyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamidu (0,450 g, 1,3 mmol) a fosforoxychloridu (1,25 ml, 13 mmol) v toluenu (5 ml) se míchá přes noc. Směs se zahustí k suchu a rozpustí se v methanolu (5 ml) a přidá se uhličitan draselný (0,500 g). Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se naleje do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂SO₄ a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí ethylacetátem se získá bezbarvý olej (0,042 g) . HRMSA solution of N- (2-hydroxy-2-phenylethyl) -2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinamide (0.450 g, 1.3 mmol) and phosphorus oxychloride (1.25 mL, 13 mmol) in toluene (5 mL) is stirred overnight. The mixture was concentrated to dryness and dissolved in methanol (5 mL) and potassium carbonate (0.500 g) was added. The mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with water and brine, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated to give an oil which was purified by silica gel chromatography to give a colorless oil (0.042 g) eluting with ethyl acetate. HRMS

318,1269. ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) d 4,09 (dd, J=15,l Hz, 8,1 Hz, 6H) , 4,57 (dd, J=15,l Hz, 10,3 Hz, 1H) , 5,67 (dd, J=10,2318.1269. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) d 4.09 (dd, J = 15.1 Hz, 8.1 Hz, 6H), 4.57 (dd, J = 15.1 Hz, 10.3 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 10.2)

Hz, 7,9 Hz, 1H), 7,09-7,13 (m, 1H), 7,32-7,39 (m, 6H),Hz, 7.9 Hz, 1H), 7.09-7.13 (m, 1H), 7.32-7.39 (m, 6H),

7,54-7,57 (m, 1H), 8,20-8,22 (m, 1H), 8,29-8,31 (m, 1H), 8,46 (dd, J=4,6 Hz, 1,0 Hz, 1H), 8,61-8,64 (m, 1H).7.54-7.57 (m, 1H), 8.20-8.22 (m, 1H), 8.29-8.31 (m, 1H), 8.46 (dd, J = 4.6) Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.61-8.64 (m, 1H).

Příklad 162 (S)-3-(4-isopropyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-2-(pyridin-3-yloxy)-pyridinExample 162 (S) -3- (4-Isopropyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl) -2- (pyridin-3-yloxy) -pyridine

Roztok N-(1-hydroxy-2-methyl-propyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamidu (0,090 g, 0,299 mmol) a fosforoxychloridu (1,0 ml) v toluenu (5 ml) se míchá přes noc. Směs se zahustí k suchu a rozpustí se v methanolu (5 ml) a přidá se uhličitan draselný (0,250 g) . Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se naleje do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného a zahustí se za vzniku produktu, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí ethylacetátem se získá • · · ·A solution of N- (1-hydroxy-2-methyl-propyl) -2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinamide (0.090 g, 0.299 mmol) and phosphorus oxychloride (1.0 mL) in toluene (5 mL) was stirred through night. The mixture was concentrated to dryness and dissolved in methanol (5 mL) and potassium carbonate (0.250 g) was added. The mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with brine and concentrated to give a product which was purified by silica gel chromatography to give ethyl acetate.

-195- -195- 9 « • • 9 9 9 9 « • • 9 9 9 • « 99 9999 9 9· · · · 9 ««99 9 9 9 9 9 99999 9< 99 • «99 9999 9 9 · · · · 9 «« 99 9 9999 99 9 <99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 bezbarvý olej (0,053 g) . MS colorless oil (0.053 g). MS m/z m / z [M+] [M +] 2 84. a_D =2 84. and _D = +47,1 °, 5,5 + 47.1 °, 5.5 mg/ml v methylenchloridu. ¹Hmg / ml in methylene chloride. ¹ H NMR NMR (400 (400 MHz, CDC1₃)MHz, CDC1 ₃ ) d 0,98 (dd, d 0.98 (dd, J=32,8 Hz, 6,6 Hz, 6H), 1,78 J = 32.8 Hz, 6.6 Hz, 6H), 1.78 -1,89 -1.89 (m, (m, 1H), 4,12-4 1H), 4.12-4 ,19 (m, 2H), 19 (m, 2H);

4,39-4,46 (m, 1H) , 7,07-7,10 (τη, 1H) , 7,31-7,34 (m, 1H) , 7,51-7,54 (m, 1H), 8,18-8,22 (m, 2H), 8,44-8,50 (m, 2H).4.39-4.46 (m, 1H), 7.07-7.10 (τη, 1H), 7.31-7.34 (m, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H) 8.18-8.22 (m, 2H); 8.44-8.50 (m, 2H).

Postupem podle přikladu 162 se připraví sloučenina podle příkladu 163, ale N-(l-hydroxy-2-methyl-propyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid se nahradí odpovídajícím hydroxynikotinamidem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.Following the procedure of Example 162, the compound of Example 163 was prepared, but N- (1-hydroxy-2-methyl-propyl) -2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinamide was replaced with the corresponding hydroxynicotinamide. The duration of the reaction is between 1 and 24 hours.

Příklad 163 (R)-3-(4-isopropyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-2-(pyridin-3-yloxy)-pyridinExample 163 (R) -3- (4-Isopropyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl) -2- (pyridin-3-yloxy) -pyridine

HRMS 284,13915. oc_D = -52,7 °, 10,0 mg/ml v methylenchloridu. ^XHHRMS 284.13915. α _D = -52.7 °, 10.0 mg / ml in methylene chloride. ^X H

NMR (400 MHz, CDC1₃) d 0,98 (dd, J=32,8 Hz, 6,6 Hz, 6H) ,NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) d 0.98 (dd, J = 32.8 Hz, 6.6 Hz, 6H),

1,86-1,92 (m, 1H), 4,12-4,19 (m, 2H), 4,39-4,45 (m, 1H), 7,08 (dd, J=7,5 Hz, 4,8 Hz, 1H) , 7,31-7,34 (m, 1H) , 7,51-7,5 (m,1.86-1.92 (m, 1H), 4.12-4.19 (m, 2H), 4.39-4.45 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 7.5) Hz, 4.8 Hz, 1H), 7.31-7.34 (m, 1H), 7.51-7.5 (m,

1H), 8,18-8,22 (m, 2H), 8,44 (dd, J=4,5 Hz, 1,2 Hz, 1H), 8,50 (d, J=2,7 Hz, 1H) .1H), 8.18-8.22 (m, 2H), 8.44 (dd, J = 4.5Hz, 1.2Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.7Hz, 1H).

Příklad 164 (R)-3 -(4-sek.butyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-2 -(pyridin-3-yloxy)-pyridinExample 164 (R) -3- (4-sec-Butyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl) -2- (pyridin-3-yloxy) -pyridine

Roztok N-(1-hydroxymethyl)-2-methyl-butyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamidu (0,120 g, 0,400 mmol) a fosforoxychloridu (400 μΐ, 4,0 mmol) v toluenu (5 ml) se míchá přes noc. Směs se zahustí k suchu a rozpustí se v methanolu (5 ml) a přidá se uhličitan draselný (0,250 g). Směs se zahustí za vzniku surového produktu, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí ethylacetátem se získá bezbarvý olej (0,060 g). Analysa pro C₁₇H₁₉N₃O₂ vypočteno: C 68,67, H 6,44, N 14,13, nalezeno: C 68,28, H 6,82, N 13,33. HRMS 298,1530. a_D = -42,9 °, 11,2 mg/ml v methylenchloridu. ¹H NMR (400MHz, CDC1₃) d 0,95 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,19-1,30 (m, 1H), 1,54-1,62 (m, 1H), • · « · • ·A solution of N- (1-hydroxymethyl) -2-methyl-butyl) -2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinamide (0.120 g, 0.400 mmol) and phosphorus oxychloride (400 μΐ, 4.0 mmol) in toluene (5 mL) ) was stirred overnight. The mixture was concentrated to dryness and dissolved in methanol (5 mL) and potassium carbonate (0.250 g) was added. The mixture was concentrated to give a crude product which was purified by silica gel chromatography and eluted with ethyl acetate to give a colorless oil (0.060 g). Anal. Calcd for C ₁₇ H ₁₉ N ₃ O ₂ : C 68.67, H 6.44, N 14.13. Found: C 68.28, H 6.82, N 13.33. HRMS 298.1530. and _D = -42.9 °, 11.2 mg / ml in methylene chloride. ¹ H NMR (400MHz, CDCl ₃ ) d 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.19-1.30 (m, 1H), 1.54-1.62 (m, 1H ), • · · · · ·

-196···· ····-196 ·········

1,71-1,77 1.71-1.77 (m, (m, 1H) , 1H), 4,14-4,18 4,14-4,18 (m, 1H), 4,25-4,31 (m, 1H), 4.25-4.31 (m, (m, 1H) , 1H), 4,40 4.40 (dd, J=9 , (dd, J = 9) 8 Hz 8 Hz , 7,1 , 7.1 Hz, 1H), Hz, 1H) 7,08 (dd, J=7,5 Hz, 7.08 (dd, J = 7.5Hz, 5,0 5.0 Hz, Hz, 1H) , 1H), 7,31-7,35 7.31-7.35 (m, (m, 1H) 1H) , 7,51-7, , 7,51-7, 54 (m, 1H) , 8,18-8, 54 (m, 1 H), 8.18-8, 22 22nd (m, (m, 2H) , 2H), 8,44-8,50 8,44-8,50 (m, (m, 2H) . 2H).

Příklad 165Example 165

5-({[2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-karbonyl]-amino}-methyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina5 - ({[2- (4-Fluorophenoxy) -pyridine-3-carbonyl] -amino} -methyl) -1H-indole-2-carboxylic acid

Roztok ethylesteru 5-({ [2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-karbonyl]-amino}-methyl)-lH-indol-2-karboxylové kyseliny (0,043 g, 0,099 mmol) v 1 N hydroxidu sodném (0,25 ml, 0,25 mmol) a ethanolu (5 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 9 hodin. Směs se zahustí za sníženého tlaku k suchu a rozpustí se ve vodě (2 ml) . Směs se okyselí 2 N kyselinou chlorovodíkovou, čímž se získá bílá pevná látka, která se isoluje filtrací (0,032 g) . Teplota tání 236 až 238 °C. Analysa pro C₂₂H₁₆N₃O₄F vypočteno: C 65,18, H 3,98, N 10,37, nalezeno: C 65,12, H 4,08, N 10,20.A solution of 5 - ({[2- (4-fluorophenoxy) -pyridine-3-carbonyl] -amino} -methyl) -1H-indole-2-carboxylic acid ethyl ester (0.043 g, 0.099 mmol) in 1 N sodium hydroxide (0 (25 mL, 0.25 mmol) and ethanol (5 mL) was heated at reflux for 9 hours. The mixture was concentrated to dryness under reduced pressure and dissolved in water (2 mL). The mixture was acidified with 2N hydrochloric acid to give a white solid which was collected by filtration (0.032 g). Mp 236-238 ° C. Analysis calculated for C ₂₂ H ₁₆ N ₃ O ₄ F: C 65.18, H 3.98, N 10.37. Found: C 65.12, H 4.08, N 10.20.

Příklad 166 (R)-3 -(4 -fenyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-2 -(pyridin-3-yloxy)-pyridinExample 166 (R) -3- (4-Phenyl- [1,3] dioxolan-2-yl) -2- (pyridin-3-yloxy) -pyridine

Roztok 2-(pyridin-3-yloxy)-pyridin-3-karbaldehydu (0,150 g, 0,75 mmol), (R)-1-fenylethan-l,2-diolu (0,105 g, 0,75 mmol) a pTSA (0,005 g) v toluenu (10 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem přes noc. Směs se zahustí za sníženého tlaku a rozpustí se v ethylacetátu. Organická fáze se promyje nasyceným hydrogenuhličitanem a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂SO₄ a čistí se chromatograf ií na silikagelu a elucí diethyletherem se získá žlutý olej (směs cis a trans). HRMS 321,1260. a_D = -46,3 °, 9,2 mg/ml v methylenchloridu. ^XHA solution of 2- (pyridin-3-yloxy) -pyridine-3-carbaldehyde (0.150 g, 0.75 mmol), (R) -1-phenylethane-1,2-diol (0.105 g, 0.75 mmol) and pTSA (0.005 g) in toluene (10 mL) was heated at reflux overnight. The mixture was concentrated under reduced pressure and dissolved in ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated bicarbonate and brine, dried over Na ₂ SO ₄ and purified by silica gel chromatography to give a yellow oil (cis / trans mixture) eluting with diethyl ether. HRMS 321.1260. and _D = -46.3 °, 9.2 mg / mL in methylene chloride. ^X H

NMR (400 MHz, CDCl₃) d 3,93-4,00 (m, 1H) , 4,42 (dd, J=7,9 Hz, 7,0 Hz, 1/2H) , 4,56-4,60 (m, 1/2H) , 5,25-5,30 (m, 1H) , 6,39NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) d 3.93-4.00 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 7.9 Hz, 7.0 Hz, 1 / 2H), 4.56-4 60 (m, 1H), 5.25-5.30 (m, 1H), 6.39

-197(s, 1/2H) , 6,56 (s, 1/2H) , 7,10-7,12 (m, 1H) , 7,30-7,40 (m,-197 (s, 1 / 2H), 6.56 (s, 1 / 2H), 7.10-7.12 (m, 1H), 7.30-7.40 (m,

6H) , 7,49-7,55 (m, 1H) , 8,02-8,16 (m, 2H) , 8,43-8,52 (m, 2H) .6H), 7.49-7.55 (m, 1H), 8.02-8.16 (m, 2H), 8.43-8.52 (m, 2H).

Postupem podle příkladu 166 se připraví sloučeniny podle příkladů 167 až 169, ale (R)-1-fenyl-ethan-1,2-diol se nahradí odpovídajícím diolem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.Following the procedure of Example 166, the compounds of Examples 167-169 were prepared, but the (R) -1-phenyl-ethane-1,2-diol was replaced with the corresponding diol. The duration of the reaction is between 1 and 24 hours.

Příklad 167 (S)-3 -(4 - feny1-[1,3]dioxolan-2-yl)-2 -(pyridin-3-yloxy)-pyridinExample 167 (S) -3- (4-phenyl- [1,3] dioxolan-2-yl) -2- (pyridin-3-yloxy) -pyridine

Analysa pro C₁₉H₁₆N₂O₃ vypočteno: C 71,24, H 5,03, N 8,74, nalezeno: C 71,02, H 5,32, N 8,03. a_D - -48,8 °, 12,8 mg/ml v methylenchloridu. ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) d 3,90-4,00 (m, 1H) ,Anal _. Calcd for C ₁₉ H ₁₆ N ₂ O ₃ : C 71.24, H 5.03, N 8.74. Found: C 71.02, H 5.32, N 8.03. and _D -48.8 °, 12.8 mg / ml in methylene chloride. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) d 3.90-4.00 (m, 1H),

4,42 (dd, J=7,9 Hz, 7,1 Hz, 1/2H), 4,56-4,58 (m, 1/2H),4.42 (dd, J = 7.9 Hz, 7.1 Hz, 1 / 2H), 4.56-4.58 (m, 1 / 2H),

5,20-5,28 (m, 1H) , 6,40 (s, 1/2H) , 6,57 (s, 1/2H) , 7,08-7,12 (m, 1H) , 7,32-7,41 (m, 6H) , 7,53-7,55 (m, 1H) , 8,10-8,15 (m,5.20-5.28 (m, 1H), 6.40 (s, 1 / 2H), 6.57 (s, 1 / 2H), 7.08-7.12 (m, 1H), 7, 32-7.41 (m, 6H); 7.53-7.55 (m, 1H); 8.10-8.15 (m,

2H), 8,44-8,54 (m, 2H).2H), 8.44-8.54 (m, 2H).

Příklad 168 (S)-3-[4-(2-chlorfenyl)-[1,3]dioxolan-2-yl]-2-(pyridin-3-yloxy)-pyridinExample 168 (S) -3- [4- (2-Chloro-phenyl) - [1,3] dioxolan-2-yl] -2- (pyridin-3-yloxy) -pyridine

Analysa pro C₁₉H₁₅N₂O₃C1. HRMS 355,0864. a_D = +55,5 °, 12,1 mg/ml v methylenchloridu. ^τΗ NMR (400 MHz, CDC1₃) d 3,80-3,96 (m,Analysis for C ₁₉ H ₁₅ N ₂ O ₃ C1. HRMS 355.0864. and _D = + 55.5 °, 12.1 mg / ml in methylene chloride. ^τ Η NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) d 3.80-3.96 (m,

1H) , 4,56-4,60 (m, 1/2H) , 4,78-4,82 (m, 1/2H) , 5,58-5,62 (m,1H), 4.56-4.60 (m, 1 / 2H), 4.78-4.82 (m, 1 / 2H), 5.58-5.62 (m,

1H), 6,39 (s, 1/2H), 6,53 (s, 1/2H), 7,11-7,15 (m, 1H), 7,20-7,38 (m, 5H), 7,53-7,60 (m, 1H), 8,06-8,18 (m, 2H), 8,44-8,54 (m, 2H) .1H), 6.39 (s, 1 / 2H), 6.53 (s, 1 / 2H), 7.11-7.15 (m, 1H), 7.20-7.38 (m, 5H) 7.53-7.60 (m, 1H); 8.06-8.18 (m, 2H); 8.44-8.54 (m, 2H).

Příklad 169 (R)-3-[4-(2-chlorfenyl)-[1,3]dioxolan-2-yl]-2-(pyridin-3-yloxy)-pyridinExample 169 (R) -3- [4- (2-Chloro-phenyl) - [1,3] dioxolan-2-yl] -2- (pyridin-3-yloxy) -pyridine

Směs cis a trans isomerů: Analysa pro C₁₉H₁₅N₂O₃C1 vypočteno: C 64,32, H 4,26, N 7,90, nalezeno: C 64,31, H 4,42,Mixture of cis and trans isomers: Anal _. Calcd for C ₁₉ H ₁₅ N ₂ O ₃ Cl: C 64.32, H 4.26, N 7.90, Found: C 64.31, H 4.42

N 7,72. a_D = -61,1 °, 10,2 mg/ml v methylenchloridu. ³H NMR »· • · • · • « · ·N, 7.72. and _D = -61.1 °, 10.2 mg / ml in methylene chloride. @ ³ H NMR.

-198(400MHz, CDC1₃) d 3,82 (dd, J=8,2 Hz, 7,3 Hz, 1/2H), 3,95 (dd, J=7,2 Hz, 6,2 Hz, 1/2H) , 4,58 (dd, J=8,0 Hz, 7,3 Hz, 1/2H) ,-198 (400MHz, CDC1 ₃₎ d 3.82 (dd, J = 8.2 Hz, 7.3 Hz, 1 / 2H), 3.95 (dd, J = 7.2 Hz, 6.2 Hz, 1 / 2H), 4.58 (dd, J = 8.0 Hz, 7.3 Hz, 1 / 2H),

4,80 (dd, J=8,5 Hz, 6,4 Hz, 1/2H) , 5,58-5,62 (m, 1H) , 6,39 (s,4.80 (dd, J = 8.5 Hz, 6.4 Hz, 1 / 2H), 5.58-5.62 (m, 1H), 6.39 (s,

1/2H) , 6,53 (s, 1/2H) , 7,10-7,15 (m, 1H) , 7,24-7,38 (m, 4H) ,1 / 2H), 6.53 (s, 1H), 7.10-7.15 (m, 1H), 7.24-7.38 (m, 4H),

7,55-7,68 (m, 2H), 8,06-8,18 (m, 2H), 8,45-8,55 (m, 2H).7.55-7.68 (m, 2H), 8.06-8.18 (m, 2H), 8.45-8.55 (m, 2H).

Příklad 170Example 170

2-[2-(pyridin-3-yloxy)-pyridin-3-yl]-3-oxa-l-aza-spiro[4,4]non-l-en2- [2- (pyridin-3-yloxy) -pyridin-3-yl] -3-oxa-1-aza-spiro [4.4] non-1-ene

Roztok N-(1-hydroxymethyl-cyklopentyl)-2-(pyridin-3-yloxy) -nikotinamidu (0,045 g, 0,144 mmol) a fosforoxychloridu v toluenu (5 ml) se míchá přes noc. Směs se zahustí k suchu a rozpustí se v methanolu (5 ml) a přidá se uhličitan draselný. Směs se zahustí za vzniku surového produktu, který se čistí chromatografii na silikagelu a elucí ethylacetátem se získá žlutý olej (0,021 g) . HRMS 296,1417. ³H NMR (400 MHz, CDC1₃) dA solution of N- (1-hydroxymethyl-cyclopentyl) -2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinamide (0.045 g, 0.144 mmol) and phosphorus oxychloride in toluene (5 mL) was stirred overnight. The mixture was concentrated to dryness and dissolved in methanol (5 mL) and potassium carbonate was added. The mixture was concentrated to give a crude product which was purified by silica gel chromatography and eluted with ethyl acetate to give a yellow oil (0.021 g). HRMS 296.1417. ³ H NMR (400 MHz, CDC1 ₃₎ d

1,65 1.65 -1,74 (m, -1.74 (m, 4H), 1,86-1,91 (m, 4H), 1.86-1.91 (m, 2H), 1,96-2,03 2H), 1.96-2.03 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4.25 (s, (with, 2H), 7,08 2H), 7.08 (dd, J=7,5 Hz, 5,0 (dd, J = 7.5Hz, 5.0 Hz, 1H), 7,32 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=8,3 Hz, (dd, J = 8.3Hz, 4,8 4.8 Hz, 1H) , Hz, 1H) 7,51-7,54 (m, 1H) , 7.51-7.54 (m, 1 H), 8,15-8,22 (m, 8.15-8.22 (m, 2H), 8,43-8,50 2H), 8.43-8.50

(m, 2H).(m, 2H).

Příklad 171Example 171

N-propyl-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamidN-propyl-2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinamide

K roztoku 2 -(pyridin-3-yloxy)-nikotinové kyseliny (0,100 g, 0,462 mmol), BOP (0,205 g, 0,463 mmol) a DIEA (0,242 μΐ) v dimethylformoamidu (5 ml) se přidá n-propylamin (40 μΐ, 0,486 mmol) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. K reakční směsi se přidá 10 μΐ vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí střídavými dávkami 5% kyseliny citrónové a nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu, vysuší se nad Na₂SO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku produktu, který se čistí chromatografii na silikagelu a elucí diethyletherem se získá bílá krystalická pevná látka (0,068 g) . Teplota tání 55 až 56 °C. ^XH NMR (400 * ·To a solution of 2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinic acid (0.100 g, 0.462 mmol), BOP (0.205 g, 0.463 mmol) and DIEA (0.242 μΐ) in dimethylformoamide (5 mL) was added n-propylamine (40 μΐ). (0.486 mmol) and stirred at room temperature for 4 hours. Add 10 μΐ of water to the reaction mixture and extract with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with alternate portions of 5% citric acid and saturated bicarbonate solution, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give a product which was purified by silica gel chromatography and eluted with diethyl ether to give a white crystalline solid (0.068). g). Mp 55-56 ° C. ¹ H NMR (400 * ·

A · • · • » · · • #A • • • •

-199MHz, CDClj) d 0,98 (t, J=7,3 Hz, 3H) , 1,61-1,70 (m, 2H) ,-199MHz, CDCl 3) 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.61-1.70 (m, 2H),

3,45-3,50 (m, 2H), 7,19 (dd, J=7,5 Hz, 4,8 Hz, 1H), 7,38-7,41 (m, 1H) , 7,52-7,55 (m, 1H) , 7,72 (široký s, 1H) , 8,16 (dd,3.45-3.50 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 7.5Hz, 4.8Hz, 1H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.52 -7.55 (m, 1H), 7.72 (broad s, 1H), 8.16 (dd,

J=4,8 Hz,J = 4.8 Hz,

2,1 Hz, 1H), 8,52-8,63 (m, 3H).2.1 Hz, 1H), 8.52-8.63 (m, 3H).

Postupem podle přikladu 171 se připraví sloučeniny podle příkladů 172 až 182, ale n-propylamin se nahradí odpovídajícím aminem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.Following the procedure of Example 171, the compounds of Examples 172-182 were prepared, but the n-propylamine was replaced with the corresponding amine. The duration of the reaction is between 1 and 24 hours.

Příklad 172Example 172

N-isopropyl-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) d 1,27 (d, J=6,4 Hz, 6H), 4,29-4,34 (m,N-isopropyl-2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinamide ^X H NMR (400 MHz, CDC1 ₃₎ d 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 4.29-4.34 ( m,

1H) , 7,18 (dd, J=7,7 Hz, 4,8 Hz, 1H) , 7,39-7,42 (m, 1H) , 7,51 (široký s, 1H), 7,53-7,57 (m, 1H), 8,16 (dd, J=4,8 Hz, 2,1 Hz,1H), 7.18 (dd, J = 7.7Hz, 4.8Hz, 1H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.51 (broad s, 1H), 7.53 -7.57 (m, 1H), 8.16 (dd, J = 4.8Hz, 2.1Hz,

1H), 8,53-8,62 (m, 3H).1H), 8.53-8.62 (m, 3H).

Příklad 173Example 173

N-isobutyl-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamidN-isobutyl-2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinamide

Analysa pro C₁₅H₁₇N₃O₂. ^XHAnalysis for C ₁₅ H ₁₇ N ₃ O ₂ . ^X H NMR NMR (400 (400 MHz, MHz, CDClj) d CDCl 3) d 0,97 0.97 (d, J=6,6 (d, J = 6.6) Hz, 6H), 1,71-1,95 (m, Hz, 6H), 1.71-1.95 (m, 1H) , 1H), 3,35 3.35 (dd, (dd, J=6,6 Hz J = 6.6 Hz , 5,8 , 5.8 Hz, 2H), Hz, 2H) 7,19 (dd, J=7,8 Hz, 4,8 7.19 (dd, J = 7.8 Hz, 4.8) Hz, Hz, 1H) , 1H), 7,39 7.39 -7,42 (m, -7.42 (m, 1H) , 1H), 7,53-7,56 7,53-7,56

(m, 1H), 7,76 (široký s, 1H), 8,16 (dd, J=4,8 Hz, 1,9 Hz, 1H), 8,52-8,63 (m, 3H).(m, 1H), 7.76 (broad s, 1H), 8.16 (dd, J = 4.8 Hz, 1.9 Hz, 1H), 8.52-8.63 (m, 3H).

Příklad 174Example 174

N-butyl-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid Teplota tání 55 až 56 °C. Analysa pro C₁₅H₁₇N₃O₂. ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) d 0,93 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,37-1,44 (m, 2H), 1,57,-1,65 (m, 2H) , 3,48-6,53 (m, 2H) , 7,16-7,19 (m, 1H) , 7,38-7,42 (m,N-butyl-2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinamide, m.p. 55-56 ° C. Analysis for C ₁₅ H ₁₇ N ₃ O ₂ . ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) d 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.37-1.44 (m, 2H), 1.57, -1.65 (m (2H), 3.48-6.53 (m, 2H), 7.16-7.19 (m, 1H), 7.38-7.42 (m,

1H) , 7,52-7,55 (m, 1H) , 7,70 (široký s, 1H) , 8,15 (dd, J=4,81H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.70 (broad s, 1H), 8.15 (dd, J = 4.8)

Hz, 1,9 Hz, 1H), 8,51-8,63 (m, 3H).Hz, 1.9 Hz, 1H), 8.51-8.63 (m, 3H).

Příklad 175Example 175

N-pentyl-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamidN-Pentyl-2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinamide

-200«V «w · * • · » » · · • · » · • · 6 · · « · · · <«,·»·«·* r · « « • · · · · • * · · · • · « * « · a · · · · • · · · ··-200 V w w 6 6 6 6 · <«« r r r r r r r r r r r r 200 200 • · «*« and · · · · · ···

Teplota tání 61 až 62 °C. Analysa pro C₁₆H₁₉N₃O₂ vypočteno: CMp 61-62 ° C. Anal _. Calcd for C ₁₆ H ₁₉ N ₃ O ₂ : C

67,32, H 6,71, N 14,72, nalezeno: C 67,52, H 6,88, N 14,23.H, 6.71; N, 14.72. Found: C, 67.52; H, 6.88; N, 14.23.

Příklad 176 (S)-N-sek.butyl-2 -(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid Teplota tání 64 až 65 °C. Analysa pro C₁₅H₁₇N₃O₂ vypočteno: CExample 176 (S) -N-sec-Butyl-2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinamide M.p. 64-65 ° C. Analysis for C ₁₅ H ₁₇ N ₃ O ₂ calculated: C

66,40, H 6,32, N 15,49, nalezeno: C 66,66, H 6,48, N 14,89. a_D = +9,0 °, 10,9 mg/ml v methylenchloridu.H, 6.32; N, 15.49. Found: C, 66.66; H, 6.48; N, 14.89. and _D = + 9.0 °, 10.9 mg / ml in methylene chloride.

Příklad 177 (R)-N-sek.butyl-2 -(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid Teplota tání 55 až 56 °C. Analysa pro C₁₅H₁₇N₃O₂ vypočteno: CEXAMPLE 177 (R) -N-sec-Butyl-2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinamide, m.p. 55-56 ° C. Analysis for C ₁₅ H ₁₇ N ₃ O ₂ calculated: C

66,40, H 6,32, N 15,49, nalezeno: C 67,14, H 6,37, N 14,70. oc_D = -8,48 °, 12,5 mg/ml v methylenchloridu.H, 6.32; N, 15.49. Found: C, 67.14; H, 6.37; N, 14.70. α _D = -8.48 °, 12.5 mg / ml in methylene chloride.

Příklad 178Example 178

2-(pyridin-3-yloxy)-N-(4-sulfamoyl-benzyl)-nikotinamid Teplota tání 196 až 197 °C. Analysa pro C₁₈H₁₆N₄O₄S vypočteno: C 56,24, H, 4,20, N 14,75, nalezeno. C 54,95, H 4,30, N 14,11.2- (pyridin-3-yloxy) -N- (4-sulfamoyl-benzyl) -nicotinamide, m.p. 196-197 ° C. Anal. Calcd for C ₁₈ H ₁₆ N ₄ O ₄ S: C 56.24, H 4.20, N 14.75, found. C 54.95, H 4.30, N 14.11.

Příklad 179Example 179

2-(pyridin-3-yloxy)-N-(l-sulfamoyl-piperidin-4-ylmethyl)-nikotinamid2- (pyridin-3-yloxy) -N- (1-sulfamoyl-piperidin-4-ylmethyl) -nicotinamide

Teplota tání 165 až 166 °C. HRMS 392,1382.Melting point 165-166 ° C. HRMS 392.1382.

Příklad 180Example 180

N-(lH-indol-4-ylmethyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid Teplota tání 134 až 135 °C. Analysa pro C₂₀H₁₆N₄O₂ vypočteno: C 69,76, H 4,68, N 16,27, nalezeno: C 69,45, H 4,63, N 16,15. Příklad 181N- (1H-indol-4-ylmethyl) -2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinamide, m.p. 134-135 ° C. Anal _. Calcd for C ₂₀ H ₁₆ N ₄ O ₂ : C 69.76, H 4.68, N 16.27. Found: C 69.45, H 4.63, N 16.15. Example 181

N-pyridin-2-ylmethyl-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid Teplota tání 118 až 119 °C. Analysa pro C₁₇H₁₄N₄O₂ vypočteno: C 66,66, H 4,61, N 18,29, nalezeno: C 66,24, H 4,58, N 18,21.N-pyridin-2-ylmethyl-2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinamide, m.p. 118-119 ° C. Anal. Calcd for C ₁₇ H ₁₄ N ₄ O ₂ : C 66.66, H 4.61, N 18.29. Found: C 66.24, H 4.58, N 18.21.

•9 ·»·* » 99

-201• · · · * ««······ ·*-201 • · · · «« * *

Příklad 182Example 182

N-benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamidN-benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinamide

Teplota tání 130 až 131 °C. Analysa pro C₁₉H₁₅N₃O₄ vypočteno: C 65,32, H 4,33, N 12,03, nalezeno: C 64,62, H 4,41, N 11,87.Melting point 130-131 ° C. Analysis for C ₁₉ H ₁₅ N ₃ O _4: Calculated: C 65.32, H 4.33, N 12.03 Found: C 64.62, H 4.41, N 11.87.

Příklad 183Example 183

N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl]-2-(3-trifluormethyl -f enoxy) -nikotinamidN- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -benzyl] -2- (3-trifluoromethyl-phenoxy) -nicotinamide

K míchanému roztoku 2-(3-trifluormethyl-fenoxy)-nikotinové kyseliny (0,311 g, 1,1 mmol), 2-(4-aminomethyl-fenyl)-propan-2-olu (0,200 g, 1,21 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,178 g, 1,32 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (15 ml) se přidá 1-(3-dimethylamino)-propyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (0,275 g, 1,43 mmol) a míchá se přes noc. Směs se zředí 250 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂SO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 4 % methanolu v methylenchloridu, čímž se získá pěna (0,350 g) . Teplota tání 37 až 39 °C. ^XH NMR (CDC1₃) d 1,56 (6H, s) , 4,69 (2H, d, J=5,81 Hz), 7,2-7,6 (9H, m) , 8,02 (1H, s) ,To a stirred solution of 2- (3-trifluoromethyl-phenoxy) -nicotinic acid (0.311 g, 1.1 mmol), 2- (4-aminomethyl-phenyl) -propan-2-ol (0.200 g, 1.21 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole hydrate (0.178 g, 1.32 mmol) in anhydrous dimethylformamide (15 mL) was added 1- (3-dimethylamino) -propyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.275 g, 1.43 mmol) and stirred over night. The mixture was diluted with 250 mL of water and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with water and brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered, and concentrated to an oil which was purified by silica gel chromatography eluting with 4% methanol in methylene chloride to give a foam (0.350 g). . Mp 37-39 ° C. ¹ H NMR (CDCl ₃ ) d 1.56 (6H, s), 4.69 (2H, d, J = 5.81 Hz), 7.2-7.6 (9H, m), 8.02 ( 1H, s),

8,20 (1H, m), 8,64 (1H, m).8.20 (1H, m); 8.64 (1H, m).

Postupem podle příkladu 183 se připraví sloučenina podle příkladu 184, ale 2-(4-aminomethyl-fenyl)-propan-2-ol se nahradí odpovídajícím aminem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.Following the procedure of Example 183, the compound of Example 184 was prepared, but the 2- (4-aminomethyl-phenyl) -propan-2-ol was replaced with the corresponding amine. The duration of the reaction is between 1 and 24 hours.

Příklad 184Example 184

N-(2-chlorbenzyl)-2-(3-trifluormethyl-fenoxy)-nikotinamid Teplota tání 88 až 90 °C. Analysa pro C₂₀H₁₄N₂O₂F₃Cl vypočteno: C 59,05, H 3,47, N 6,89, nalezeno: C 58,89, H 3,39, N 6,94.N- (2-chlorobenzyl) -2- (3-trifluoromethyl-phenoxy) -nicotinamide, m.p. 88-90 ° C. Anal _. Calcd for C ₂₀ H ₁₄ N ₂ O ₂ F ₃ Cl: C 59.05, H 3.47, N 6.89. Found: C 58.89, H 3.39, N 6.94.

Příklad 185Example 185

-2022-(2-chlorfenyl)-Ν-[2-(pyridin-3-yloxy)-pyridin-3-yl]-acetamid-2022- (2-Chloro-phenyl) -4- [2- (pyridin-3-yloxy) -pyridin-3-yl] -acetamide

K míchanému roztoku 2-chlorbenzoové kyseliny (0,200 g,To a stirred solution of 2-chlorobenzoic acid (0.200 g,

1,17 mmol), 2-(pyridin-3-yloxy)-pyridin-3-ylaminu (0,239 g,1.17 mmol) of 2- (pyridin-3-yloxy) -pyridin-3-ylamine (0.239 g,

1,28 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,190 g, 1,40 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (15 ml) se přidá 2-diethylaminoethylchlorid-hydrochlorid (0,292 g, 1,52 mmol) a míchá se přes víkend. Směs se zředí 200 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí 1 N NaOH, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂SO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá pevná látka (0,093 g) . Teplota tání 137 až 139 °C. Analysa pro C₁₈H₁₄N₃O₂C1 vypočteno: C 63,63, H 4,15, N 12,37, nalezeno: C 63,30, H 4,30, N 12,34.1.28 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole hydrate (0.190 g, 1.40 mmol) in anhydrous dimethylformamide (15 mL) were added 2-diethylaminoethyl chloride hydrochloride (0.292 g, 1.52 mmol) and stirred over the weekend. The mixture was diluted with 200 mL of water and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with 1 N NaOH, water and brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give an oil which was purified by silica gel chromatography. Recrystallization from ethyl acetate / hexane gave a solid (0.093 g). M.p. 137-139 ° C. Anal. Calcd for C ₁₈ H ₁₄ N ₃ O ₂ Cl: C 63.63, H 4.15, N 12.37. Found: C 63.30, H 4.30, N 12.34.

Postupem podle příkladu 185 se připraví sloučenina podle příkladu 186, ale 2-chlorbenzoová kyselina se nahradí odpovídající karboxylovou kyselinou. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.Following the procedure of Example 185, the compound of Example 186 was prepared, but the 2-chlorobenzoic acid was replaced with the corresponding carboxylic acid. The duration of the reaction is between 1 and 24 hours.

Příklad 186Example 186

2-(4-acetylfenyl)-N-[2-(pyridin-3-yloxy)-pyridin-3-yl] -acetamid2- (4-Acetylphenyl) -N- [2- (pyridin-3-yloxy) -pyridin-3-yl] -acetamide

Teplota tání 110 až 112 °C. Ή NMR (CDC1₃) d 2,6 (3H, s) , 3,90 (2H, s), 7,0-8,7 (12H, m).Melting point 110-112 ° C. 1 H NMR (CDCl ₃ ) d 2.6 (3H, s), 3.90 (2H, s), 7.0-8.7 (12H, m).

Příklad 187Example 187

2-(3-chlorfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl]-nikotinamid2- (3-chlorophenoxy) -N- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -benzyl] -nicotinamide

K míchanému roztoku 2-(3-chlorfenoxy)-nikotinové kyseliny (0,301 g, 1,21 mmol), 2-(4-aminomethyl-fenyl)-propan-2-olu (0,200 g, 1,21 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,178 g, 1,32 mmol) v bezvodém dimethylf ormamidu (15 ml) se přidá 1-(3-dimethylamino)-propyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid • · • · • · · ·To a stirred solution of 2- (3-chlorophenoxy) -nicotinic acid (0.301 g, 1.21 mmol), 2- (4-aminomethyl-phenyl) -propan-2-ol (0.200 g, 1.21 mmol) and 1- hydroxybenzotriazole hydrate (0.178 g, 1.32 mmol) in anhydrous dimethylformamide (15 mL) was added 1- (3-dimethylamino) -propyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride

-203- ..····.· ·· ·» ·· (0,275 g, 1,43 mmol) a míchá se přes noc. Směs se zředí 200 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, 1N hydroxidem sodným a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 6 % methanolu v methylenchloridu se získá pevná látka (0,258 g) . Teplota tání 57 až 59 °C. Analysa pro C₂₂H₂₁N₂O₃C1 vypočteno: C 66,50, H 5,33, N 7,06, nalezeno: C 67,15, H 5,95, N 6,68.-203- (0.275 g, 1.43 mmol) and stirred overnight. The mixture was diluted with 200 mL of water and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with water, 1N sodium hydroxide and brine, dried over MgSO ₄ , filtered, and concentrated to an oil which was purified by silica gel chromatography to give a solid (0.258 g) eluting with 6% methanol in methylene chloride. ). Mp 57-59 ° C. Analysis calculated for C ₂₂ H ₂₁ N ₂ O ₃ Cl: C 66.50, H 5.33, N 7.06. Found: C 67.15, H 5.95, N 6.68.

Postupem podle příkladu 188 se připraví sloučenina podle příkladu 189, ale 2-(4-aminomethyl-fenyl)-propan-2-ol se nahradí odpovídajícím aminem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 3 hodinami.Following the procedure of Example 188, the compound of Example 189 was prepared, but the 2- (4-aminomethyl-phenyl) -propan-2-ol was replaced with the corresponding amine. The duration of the reaction is between 1 and 3 hours.

Příklad 189Example 189

N-(2-chlorbenzyl)-2-(3-chlorfenoxy)-nikotinamid Teplota táni 126 až 128 °C. Analysa pro C₁₉H₁₄N₂O₂C1₂ vypočteno: C 61,14, H 3,78, N 7,51, nalezeno: C 61,07, H 3,73, N 7,51.N- (2-chlorobenzyl) -2- (3-chlorophenoxy) nicotinamide Melting point 126-128 ° C. Analysis for C ₁₉ H ₁₄ N ₂ O ₂ C1 ₂ requires C, 61.14; H, 3.78; N, 7.51 Found: C 61.07, H 3.73, N 7.51.

Příklad 190 (S) - 2- (4-{2-[2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-yl]-[1,3]dioxolan-4-yl}-fenyl)-propan-2-olExample 190 (S) -2- (4- {2- [2- (4-Fluorophenoxy) -pyridin-3-yl] - [1,3] dioxolan-4-yl} -phenyl) -propan-2-ol

K roztoku ethylesteru (S)-4-{2-[2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-yl]-[1,3]dioxolan-4-yl}-benzoové kyseliny (0,085 g, 0,2 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se při teplotě -78 °C po kapkách přidává 1,4 M methyllithium v diethyletheru (0,45 ml, 0,6 mmol), přičemž teplota se udržuje pod -60 °C a potom se míchá při teplotě -78 °C po dobu 90 minut. Směs se ohřeje na 0 °C, přidá se nasycený NH₄C1 a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgS0₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí směsí 1:4 ethylacetátu a hexanu se získá bezbarvý olej (0,45 g) . Analysa pro C₂₃H₂2NO₄F vypočteno: C • · ·· ·· ···· • · · · · · · • · · · · • ··**··To a solution of (S) -4- {2- [2- (4-fluorophenoxy) -pyridin-3-yl] - [1,3] dioxolan-4-yl} -benzoic acid ethyl ester (0.085 g, 0.2 mmol) ) in tetrahydrofuran (5 mL), 1.4 M methyllithium in diethyl ether (0.45 mL, 0.6 mmol) is added dropwise at -78 ° C, keeping the temperature below -60 ° C and then stirred at -60 ° C. at -78 ° C for 90 minutes. The mixture was warmed to 0 ° C, saturated NH ₄ Cl was added and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with water and brine, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give an oil which was purified by silica gel chromatography eluting with 1: 4 ethyl acetate / hexane to give a colorless oil (0.45 g). ). Analysis for C ₂₃ H ₂ 2NO ₄ F calculated: C · · ·············

-204- .i······ ·· ··-204- .i ······ ·· ··

69,86, Η 5,61, N 3,54, nalezeno: C 70,85, H 6,22, N 3,15. ^XH NMR (400 MHz, CDCl₃) d 1,58 (s, 6H) , 3,90-4,00 (m, 1H) , 4,38-4,42 (m, 1/2H), 4,54-4,58 (m, 1/2H), 5,21-5,28 (m, 1H), 6,37 (s, 1/2H) , 6,55 (s, 1/2H) , 6,98-7,15 (m, 5H) , 7,34-7,38 (m, 2H) , 7,44-7,52 (τη, 2H) , 7,99-8,16 (m, 2H) .69.86, Η 5.61, N 3.54. Found: C 70.85, H 6.22, N 3.15. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) d 1.58 (s, 6H), 3.90-4.00 (m, 1H), 4.38-4.42 (m, 1 / 2H), 4, 54-4.58 (m, 1 / 2H), 5.21-5.28 (m, 1H), 6.37 (s, 1 / 2H), 6.55 (s, 1 / 2H), 6, 98-7.15 (m, 5H), 7.34-7.38 (m, 2H), 7.44-7.52 (τη, 2H), 7.99-8.16 (m, 2H).

Postupem podle příkladu 190 se připraví sloučeniny podle příkladů 191 až 192, ale ethylester (S)-4-{2-[2-(4-fluorfenoxy) -pyridin-3 -yl] - [1, 3] dioxolan-4-yl} -benzoové kyseliny se nahradí odpovídajícím esterem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 3 hodinami.Following the procedure of Example 190, the compounds of Examples 191-192 were prepared but (S) -4- {2- [2- (4-fluorophenoxy) -pyridin-3-yl] - [1,3] dioxolan-4-yl ethyl ester The benzoic acid is replaced by the corresponding ester. The duration of the reaction is between 1 and 3 hours.

Příklad 191 cis- (R) - 2-(4-{2-[2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-yl]- [1,3]dioxolan-4-yl}-fenyl)-propan-2-olExample 191 cis- (R) -2- (4- {2- [2- (4-fluorophenoxy) -pyridin-3-yl] - [1,3] dioxolan-4-yl} -phenyl) -propan-2 -ol

Analysa pro C₂₃H₂₂NO₄F.Analysis for C ₂₃ H ₂₂ NO ₄ F. 0C_D ~0C _D ~ -45,3 °, -45.3 °, 15,2 15.2 mg/ml v mg / ml v methylen- methylene- chloridu. ¹H NMR (400chloride. @ ¹ H NMR (400 MHz, MHz, CDC1₃) dCDCl ₃ ) d 1,58 1.58 (s, 6H) , (s, 6H) 3,96-4,00 3.96-4.00 (m, 1H), 4,39-4,42 (m, (m, 1H), 4.39-4.42 (m, 1H) , 1H), 5,21-5,24 5,21-5,24 (m, (m, 1H) , 6,38 1H), 6.38 (s, 1H) , (s, 1 H), 7,04-7,14 (m, 5H), 7,40 7.04-7.14 (m, 5H), 7.40 (d, (d, J=8,l Hz, J = 8.1 Hz, 2H) , 2H), 7,50 (d, 7.50 (d, J=8,5 Hz, J = 8.5 Hz, 2H), 8,05-8,16 (m, 2H). 2H), 8.05-8.16 (m, 2H).

Příklad 192 trans-(R)-2-(4-{2- [2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-yl]-[1,3]dioxolan-4-yl}-fenyl)-propan-2-olExample 192 trans- (R) -2- (4- {2- [2- (4-fluorophenoxy) -pyridin-3-yl] - [1,3] dioxolan-4-yl} -phenyl) -propan-2 -ol

Analysa pro C₂₃H₂₂NO₄F. ^TH NMR (4 00 MHz,Analysis for C ₂₃ H ₂₂ NO ₄ F ^T H NMR (4 00 MHz, CDC1₃)CDC1 ₃ ) d d 1,58 1.58 (s, (with, 6H) , 6H), 3,92 (t, J=7,9 Hz, 1H), 4,55-4,58 (m, 3.92 (t, J = 7.9Hz, 1H), 4.55-4.58 (m, 1H) , 5, 1H), 5, 23· 23 · -5,28 -5.28 (m, (m, 1H) , 1H), 6,54 (s, 1H), 7,03-7,19 (m, 5H), 7,40 6.54 (s, 1H); 7.03-7.19 (m, 5H); 7.40 (d, J=8 (d, J = 8) ,3 , 3 Hz, Hz, 2H) , 2H), 7,51 7.51 (d, J=8,l Hz, 2H), 7,99-8,15 (m, 2H). (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.99-8.15 (m, 2H).

Příklad 193Example 193

2-(4-fluorfenoxy)-N-(4-sulfamoyl-benzyl)-nikotinamid K roztoku 2-(4-fluorfenoxy)-nikotinové kyseliny (0,110 g,2- (4-fluorophenoxy) -N- (4-sulfamoyl-benzyl) -nicotinamide To a solution of 2- (4-fluorophenoxy) -nicotinic acid (0.110 g,

0,470 mmol), BOP (0,205 g, 0,470 mmol) a DIEA (0,242 μΐ, 1,42 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) se přidá 4-aminomethylbenzensulfonamid (0,105 g, 0,470 mmol) a míchá se při teplotě • ·0.470 mmol), BOP (0.205 g, 0.470 mmol) and DIEA (0.242 μΐ, 1.42 mmol) in dimethylformamide (5 mL) were added 4-aminomethylbenzenesulfonamide (0.105 g, 0.470 mmol) and stirred at • •

místnosti přes noc. Přidá se voda a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyji střídavě dávkami 5% kyseliny citrónové a nasyceného hydrogenuhličitanu, vysuší se nad Na₂SO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku produktu, který se překrystaluje z ethylacetátu a získají se bílé krystaly (0,100 g) . Teplota tání 222 až 223 °C. Analysa pro C₁₉H₁₆N₃O₄SF vypočteno: C 56,85, H 4,02, N 10,47, nalezeno: C 55,52, H 4,14, N 10,16.room overnight. Add water and extract with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed alternately with portions of 5% citric acid and saturated bicarbonate, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give the product which was recrystallized from ethyl acetate to give white crystals (0.100 g). M.p. 222-223 ° C. Analysis for C ₁₉ H ₁₆ N ₃ O ₄ SF: Calculated: C 56.85 H 4.02 N 10.47 Found: C 55.52, H 4.14, N 10.16.

Postupem podle příkladu 193 se připraví sloučeniny podle příkladů 194 až 195, ale 4-aminomethyl-benzensulfonamid se nahradí odpovídajícím aminem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 3 hodinami.Following the procedure of Example 193, the compounds of Examples 194-195 were prepared, but the 4-aminomethylbenzenesulfonamide was replaced with the corresponding amine. The duration of the reaction is between 1 and 3 hours.

Příklad 194Example 194

2-(4-fluorfenoxy)-N-(l-sulfamoyl-piperidin-4-ylmethyl)-nikotinamid2- (4-Fluorophenoxy) -N- (1-sulfamoyl-piperidin-4-ylmethyl) -nicotinamide

Teplota tání 225 až 226 °C. Analysa pro C₁₈H₂₁N₄O₄SF vypočteno: C 52,93, H 5,18, N 13,72, nalezeno: C 52,73, H 5,16, N 13,72.Mp 225-226 ° C. Analysis for C ₁₈ H ₂₁ N ₄ O ₄ SF: Calculated: C 52.93, H 5.18, N 13.72 Found: C, 52.73; H, 5.16; N, 13.72.

Příklad 195Example 195

N-(3,4-dihydro-2H-pyran-2-ylmethyl)-2-(4-fluorfenoxy)-nikotinamidN- (3,4-dihydro-2H-pyran-2-ylmethyl) -2- (4-fluorophenoxy) nicotinamide

Teplota tání 55 až 57 °C. HRMS 329,1324.Mp 55-57 ° C. HRMS 329.1324.

Příklad 196Example 196

2-(3-kyanfenoxy)-N-(4-sulfamoyl-benzyl)-nikotinamid2- (3-cyanophenoxy) -N- (4-sulfamoyl-benzyl) -nicotinamide

K roztoku 2-(3-kyanfenoxy)-nikotinové kyseliny (0,140 g,To a solution of 2- (3-cyanophenoxy) -nicotinic acid (0.140 g,

0,600 mol), BOP (0,260 g, 0,600 mmol) a DIEA (0,310 μΐ, 1,8 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) se přidá 4-aminomethylbenzensulfonamid (0,135 g, 0,600 mmol) a míchá se při teplotě místnosti přes noc. Přidá se voda a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyji střídavě 5% kyselinou citrónovou a nasyceným hydrogenuhličitanem, vysuší se nad Na₂S0₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku • · « · • «0.60 mol), BOP (0.260 g, 0.600 mmol) and DIEA (0.310 μam, 1.8 mmol) in dimethylformamide (5 mL) were added 4-aminomethylbenzenesulfonamide (0.135 g, 0.600 mmol) and stirred at room temperature overnight. Add water and extract with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed alternately with 5% citric acid and saturated bicarbonate, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give a solid.

-206• b · · · » · · * · · • · · · « · I φ · · · · · · «· ·· • · ' • · « · 1-206 • b · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · 1 · 1

I · * · produktu, který se překrystaluje z ethylacetátu a získá se bílá pevná látka (0,100 g) . Teplota tání 179 až 180 °C.The product was recrystallized from ethyl acetate to give a white solid (0.100 g). Mp 179-180 ° C.

Analysa pro C₂₀H₁₆N₄O₄S vypočteno: C 58,81, H 3,95, N 13,72, nalezeno: C 57,47, H 4,15, N 13,45.Anal _. Calcd for C ₂₀ H ₁₆ N ₄ O ₄ S: C 58.81, H 3.95, N 13.72, Found: C 57.47, H 4.15, N 13.45.

Příklad 197Example 197

N-(4-sulfamoylbenzyl)-2-(3-tetrazol-l-yl-fenoxy)-nikotinamidN- (4-sulfamoyl-benzyl) -2- (3-tetrazol-1-yl-phenoxy) -nicotinamide

K míchanému roztoku 2-(3-tetrazol-1-ylfenoxy)-nikotinové kyseliny (0,050 g, 0,180 mmol), 4-aminomethyl-benzensulfonamidu (0,060 g, 0,26 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,031 g, 0,23 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (2 ml) se přidá 2-diethylaminoethylchlorid-hydrochlorid (0,044 g, 0,23 mmol) a míchá se přes noc. Směs se zředí 200 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyj£ vodou, IN hydroxidem sodným a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku produktu, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 5 % methanolu v methylenchloridu se získá bílá pevná látka (0,013 g) . Teplota tání 72 až 74 °C. ^XH NMR (400 MHz, CDClj) d 4,55 (d, J=6,0 Hz, 2H), 6,74-6,84 (m, 2H), 7,21-7,37 (m, 4H) , 7,49 (d, J=8,5 Hz, 2H) , 7,72 (d, J=8,3 Hz, 2H) ,To a stirred solution of 2- (3-tetrazol-1-yl-phenoxy) -nicotinic acid (0.050 g, 0.180 mmol), 4-aminomethyl-benzenesulfonamide (0.060 g, 0.26 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole hydrate (0.031 g, 0 , 23 mmol) in anhydrous dimethylformamide (2 mL) was added 2-diethylaminoethyl chloride hydrochloride (0.044 g, 0.23 mmol) and stirred overnight. The mixture was diluted with 200 mL of water and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with water, 1N sodium hydroxide and brine, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give a product which was purified by silica gel chromatography eluting with 5% methanol in methylene chloride to give a white solid (m.p. 0.013 g). Melting point 72-74 ° C. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl 3) d 4.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.74-6.84 (m, 2H), 7.21-7.37 (m, 4H) ), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H),

8,10-8,21 (m, 2H), 9,05 (t, J=6,0 Hz, 1H).8.10-8.21 (m, 2H); 9.05 (t, J = 6.0 Hz, 1H).

Příklad 198Example 198

N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-cyklohexylmethyl]-2-(3-methoxyfenoxy)-nikotinamidN- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -cyclohexylmethyl] -2- (3-methoxyphenoxy) -nicotinamide

K roztoku ethylesteru 4-({ [2-(3-methoxy-fenoxy)-pyridin-3-karbonyl]-amino}-methyl)-cyklohexankarboxylové kyseliny (0,26 0 g, 0,63 mmol) v tetrahydrof uranu (5 ml) se při teplotě -78 °C přidává po kapkách 1,4 M methyllithium v diethyletheru (1,4 ml, 1,89 mmol), přičemž se teplota udržuje pod -60 °C a potom se míchá při teplotě -78 °C po dobu 2 hodin a pak se přes víkend nechá ohřát na teplotu místnosti. Přidá se • · • ·To a solution of 4 - ({[2- (3-methoxy-phenoxy) -pyridine-3-carbonyl] -amino} -methyl) -cyclohexanecarboxylic acid ethyl ester (0.26 g, 0.63 mmol) in tetrahydrofuran (5) mL) at -78 ° C was added dropwise 1.4 M methyllithium in diethyl ether (1.4 mL, 1.89 mmol) while maintaining the temperature below -60 ° C and then stirred at -78 ° C for 2 hours and then allowed to warm to room temperature over the weekend. • • • ·

-207- ·· ·> ·· ¹ nasycený NH₄C1 a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂SO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku produktu, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí směsí 1:1 ethylacetátu a hexanu, čímž se získá světle žlutý olej (0,077 g) . ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) d 1,02-1,22 (m, 10H) , 1,52-1,56 (m,-207- ·· ·> ·· ¹ saturated _NH4 C1, and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with water and brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give a product which was purified by silica gel chromatography eluting with 1: 1 ethyl acetate: hexane to give a pale yellow oil. (0.077 g). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) d 1.02-1.22 (m, 10H), 1.52-1.56 (m,

2H) , 2H), 1,82 1.82 -1,88 (m, -1.88 (m, 4H) , 4H), 3,32-3, 3,32-3, 36 36 (m, (m, 2H) , 2H), 3,80 3.80 (s, (with, 3H) , 3H), 6,70-6,74 6.70-6.74 (m, 2H), (m, 2H) 6,80-6, 6,80-6, 83 (m, 83 (m, 1H) , 1H), 7, 7, 12-7,16 12-7,16 (m, (m, 1H) , 1H), 7,33 7.33 (t, (t, J=8,1 J = 8.1 Hz, 1H), Hz, 1H) 7,93 7.93 (široký (wide s, with, 1H) 1H) , 8,20-8,22 , 8,20-8,22 (m, (m, 1H) , 1H),

8,60-8,61 (m, 1H).8.60-8.61 (m, IH).

Přiklad 199Example 199

2-(3-chlorfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-cyklohexylmethyl]-nikotinamid2- (3-chlorophenoxy) -N- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -cyclohexylmethyl] -nicotinamide

K ethylesteru 4-({[2-(3-chlorfenoxy)-pyridin-3-karbonyl]-amino}-methyl)-cylohexankarboxylové kyseliny (0,220 g, 0,53 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se při teplotě -78 °C po kapkách přidává 1,4 M methyllithium v diethyletheru (1,13 ml, 1,58 mmol), přičemž se teplota udržuje pod -60 °C a potom se míchá při teplotě -78 °C po dobu 2 hodin a pak nechá ohřát na teplotu místnosti. Přidá se nasycený NH₄C1 a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂S0₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku produktu, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí směsí 2:3 ethylacetátu a hexanu, čímž se získá špinavě bílý olej (0,040 g) . ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) dTo 4 - ({[2- (3-chloro-phenoxy) -pyridine-3-carbonyl] -amino} -methyl) -cyclohexanecarboxylic acid ethyl ester (0.220 g, 0.53 mmol) in tetrahydrofuran (5 mL) at -78 Add 1.4 M methyllithium in diethyl ether (1.13 mL, 1.58 mmol) dropwise while keeping the temperature below -60 ° C and then stir at -78 ° C for 2 hours and then leave warm to room temperature. Add saturated NH ₄ Cl and extract with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with water and brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give a product which was purified by silica gel chromatography eluting with 2: 3 ethyl acetate: hexane to give an off-white oil. (0.040 g). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) d

0,84-1,70 0.84-1.70 (m, (m, 12H) , 12H), 1,83-1,87 (m, 1.83-1.87 (m, 4H) , 4H), 3,30-3,37 3,30-3,37 (m, (m, 2H) 2H) 7,04-7,07 7.04-7.07 (m, (m, 1H) , 1H), 7,11-7,19 (m, 7.11-7.19 (m, 2H) , 2H), 7,24-7,27 7.24-7.27 (m, (m, 1H) 1H) 7,35-7,39 7.35-7.39 (m, (m, 1H) , 1H), 7,79 (široký s, 7.79 (wide s, 1H) , 1H), 8,19-8,21 8,19-8,21 (m, (m, 1H) 1H) 8,60-8,62 8.60-8.62 (m, (m, 1H) . 1H).

Příklad 200Example 200

2-(3-methoxyfenoxy)-N-(4-sulfamoyl-benzyl)-nikotinamid2- (3-methoxyphenoxy) -N- (4-sulfamoyl-benzyl) -nicotinamide

-208• ·-208 • ·

K roztoku 2-(3-methoxy-fenoxy)-nikotinové kyseliny (0,200 g, 0,820 mmol), BOP (0,360 g, 0,820 mmol) a DIEA (425 μΐ, 2,45 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) se přidá 4-aminomethylbenzensulfonamid (0,182 g, 0,820 mmol) a míchá se při teplotě místnosti přes noc. Přidá se voda a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické' extrakty se promyjí střídavě dávkami 5% kyseliny citrónové a nasyceného hydrogenuhličitanu, vysuší se nad Na₂SO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku produktu, který se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá bílá pevná látka (0,260 g) . Teplota tání 142 až 143 °C.To a solution of 2- (3-methoxy-phenoxy) -nicotinic acid (0.200 g, 0.820 mmol), BOP (0.360 g, 0.820 mmol) and DIEA (425 μΐ, 2.45 mmol) in dimethylformamide (5 mL) was added 4 -aminomethylbenzenesulfonamide (0.182 g, 0.820 mmol) and stirred at room temperature overnight. Add water and extract with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed alternately with portions of 5% citric acid and saturated bicarbonate, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give the product which was recrystallized from ethyl acetate to give a white solid (0.260 g). M.p. 142-143 ° C.

Analysa pro C₂₀H₁₉N₃O₅S vypočteno: C 58,10, H 4,63, N 10,16, nalezeno: C 58,11, H 4,91, N 9,83.Anal _. Calcd for C ₂₀ H ₁₉ N ₃ O ₅ S: C 58.10, H 4.63, N 10.16. Found: C 58.11, H 4.91, N 9.83.

Postupem podle příkladu 200 se připraví sloučenina podle příkladu 201, ale 4-aminomethyl-benzensulfonamid se nahradí odpovídajícím aminem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 3 hodinami.The compound of Example 201 was prepared according to the procedure of Example 200, but the 4-aminomethyl-benzenesulfonamide was replaced with the corresponding amine. The duration of the reaction is between 1 and 3 hours.

Příklad 201Example 201

N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl]-2-(3-methoxyfenoxy)-nikotinamidN- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -benzyl] -2- (3-methoxyphenoxy) -nicotinamide

Teplota tání 69 až 71 °C. Analysa pro C₂₃H₂₄N₂O₄ vypočteno: CMp 69-71 ° C. Analysis for C ₂₃ H ₂₄ N ₂ O ₄ Calcd

72,39, H 6,16, N 7,14, nalezeno: C 69,42, H 6,34, N 7,17.H, 6.16; N, 7.14. Found: C, 69.42; H, 6.34; N, 7.17.

Příklad 202Example 202

2-(3-fluorfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl]-nikotinamid2- (3-Fluorophenoxy) -N- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -benzyl] -nicotinamide

K míchanému roztoku 2-(3-fluorfenoxy)-nikotinové kyseliny (0,250 g, 1,07 mmol), 2-(4-aminomethyl-fenyl)-propan-2-olu (0,195 g, 1,18 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,173 g,To a stirred solution of 2- (3-fluorophenoxy) -nicotinic acid (0.250 g, 1.07 mmol), 2- (4-aminomethyl-phenyl) -propan-2-ol (0.195 g, 1.18 mmol) and 1- hydroxybenzotriazole hydrate (0.173 g,

1,28 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (15 ml) se přidá 1-(3-dimethylamino)-propyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (0,173 g, 1,28 mmol) a míchá se přes noc. Směs se zředí 300 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, « ·1.28 mmol) in anhydrous dimethylformamide (15 mL) was added 1- (3-dimethylamino) -propyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.173 g, 1.28 mmol) and stirred overnight. The mixture was diluted with 300 mL of water and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with water and brine, dried over MgSO ₄ .

-209- ...............-209- ...............

přefiltrují se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá pevná látka (0,400 g) . Teplota tání 106 až 108 °C. Analysa pro C₂₂H₂₁N₂O₃F vypočteno: C 6 9,46, H 5,56, N 7,36, nalezeno: C 69,05, H 5,68, N 7,25.Filter and concentrate to give an oil which is purified by silica gel chromatography. Recrystallization from ethyl acetate / hexane gave a solid (0.400 g). Melting point 106-108 ° C. Anal. Calcd for C ₂₂ H ₂₁ N ₂ O ₃ F: C 6.46, H 5.56, N 7.36. Found: C 69.05, H 5.68, N 7.25.

Příklad 203Example 203

N-[2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-yl]-2-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-fenyl]-acetmidN- [2- (4-Fluorophenoxy) -pyridin-3-yl] -2- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -phenyl] -acetamide

K 2-(4-acetylfenyl)-N-[2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-yl]-acetamidu (0,270 g, 0,741 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) se při teplotě -78 °C injekční stříkačkou přidává 1,0 M methyllithíum v tetrahydrofuranu (1,63 ml, 1,63 mmol) a míchá se při teplotě -78 °C po dobu 75 minut. Přidá se dalších 0,8 ml methyllithia a směs se ohřívá na teplotu 0 °C po dobu 10 minut a pak se ochladí na -78 °C. Přidá se voda, nechá se ohřát na teplotu místnosti a extrahuje se ethylaceátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku bílé pevné látky, která se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 2 % methanolu v methylenchloridu se získá bílá pevná látka. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá pevná látka (0,032 g). Teplota tání 135 až 137 °C. Analysa pro C₂₂H₂₁N₂O₃F vypočteno: C 69,46, H 5,56, N 7,36, nalezeno: C 69,46, H 5,92, N 7,73.To 2- (4-acetylphenyl) -N- [2- (4-fluorophenoxy) -pyridin-3-yl] -acetamide (0.270 g, 0.741 mmol) in tetrahydrofuran (15 mL) at -78 ° C via syringe. Add 1.0 M methyllithium in tetrahydrofuran (1.63 mL, 1.63 mmol) and stir at -78 ° C for 75 minutes. An additional 0.8 mL of methyllithium was added and the mixture was warmed to 0 ° C for 10 minutes and then cooled to -78 ° C. Add water, allow to warm to room temperature, and extract with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with water and brine, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give a white solid, which was purified by silica gel chromatography eluting with 2% methanol in methylene chloride to give a white solid. Recrystallization from ethyl acetate / hexane gave a solid (0.032 g). Melting point 135-137 ° C. Analysis for C ₂₂ H ₂₁ N ₂ O ₃ F: Calculated: C 69.46, H 5.56, N 7.36 Found: C 69.46, H 5.92, N 7.73.

Příklad 204 (-)-N-[5-(1-hydroxyethyl)-thiofen-2-ylmethyl] -2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamidExample 204 (-) - N- [5- (1-Hydroxyethyl) -thiophen-2-ylmethyl] -2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinamide

N-[5-(1-hydroxyethyl)-thiofen-2-ylmethyl]-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid (0,287 g) se rozdělí na koloně Chiral Cel OJ elucí směsí 70:30 heptanu a isopropanolu, čímž se získá produkt. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá pevná látka (0,070 g). Teplota tání 85 až 87 °C. Analysa • · ·N- [5- (1-hydroxyethyl) -thiophen-2-ylmethyl] -2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinamide (0.287 g) was separated on a Chiral Cel OJ column eluting with 70:30 heptane / isopropanol to give product is obtained. Recrystallization from ethyl acetate / hexane gave a solid (0.070 g). Mp 85-87 ° C. Analysis • · ·

-210pro C₁₈H₁₇N₃O₃S vypočteno: C 60,83, H 8,82, N 11,82, nalezeno: CFor C ₁₈ H ₁₇ N ₃ O ₃ S calculated: C 60.83, H 8.82, N 11.82, found: C

55,38, H 4,68, N 10,82. a_D = -7,02 °.H, 4.68; N, 10.82. and _D = -7.02 °.

Postupem podle příkladu 204 se připraví sloučenina podle příkladu 205.Following the procedure of Example 204, the compound of Example 205 was prepared.

Příklad 205 (+)-N-[5-(1-hydroxyethyl)-thiofen-2-ylmethyl]-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamidExample 205 (+) - N- [5- (1-Hydroxyethyl) -thiophen-2-ylmethyl] -2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinamide

Teplota tání 88 až 90 °C. Analysa pro C₁₈H₁₇N₃O₃S vypočteno: CMp 88-90 ° C. Analysis for C ₁₈ H ₁₇ N ₃ O ₃ S calculated: C

60,83, H 8,82, N 11,82, nalezeno: C 57,80, H 5,06, N 11,21. ot_D = +7,73 ° .H, 8.82; N, 11.82. Found: C, 57.80; H, 5.06; N, 11.21. α _D = +7.73 °.

Příklad 206Example 206

N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl]-2-(3-methyl-sulfanylfenoxy)-nikotinamidN- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -benzyl] -2- (3-methylsulfanyl-phenoxy) -nicotinamide

K míchanému roztoku 2-(3-methylsulfanyl-fenoxy)-nikotinové kyseliny (2,5 g, 9,58 mmol), 2-(4-aminomethyl-fenyl)-propan-2-olu (1,896 g, 11,50 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (1,55 g, 11,5, mmol) v bezvodém dimethylformamidu (60 ml) se přidá 1-(3-dimethylamino)-propyl-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (2,39 g, 12,45 mmol) a míchá se přes noc. Směs se zředí 3 00 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku žlutého oleje, který se čistí chromatografii na silikagelu a elucí 3,5 % methanolu v methylenchloridu se získá bílá pevná látka. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá pevná látka (0,550 g) . Teplota tání 107 až 109 °C. Analysa pro C₂₃H₂₄N2O₃S vypočteno: C 67,62, H 5,92, N 6,86, nalezeno: C 67,53, H 5,76, N 6,91.To a stirred solution of 2- (3-methylsulfanyl-phenoxy) -nicotinic acid (2.5 g, 9.58 mmol), 2- (4-aminomethyl-phenyl) -propan-2-ol (1.896 g, 11.50 mmol) ) and 1-hydroxybenzotriazole hydrate (1.55 g, 11.5 mmol) in anhydrous dimethylformamide (60 mL) were added 1- (3-dimethylamino) propyl-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (2.39 g, 12 mL). (45 mmol) and stirred overnight. The mixture was diluted with 300 mL of water and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with water and brine, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give a yellow oil, which was purified by silica gel chromatography and eluted with 3.5% methanol in methylene chloride to give a white solid. Recrystallization from ethyl acetate / hexane gave a solid (0.550 g). Melting point 107-109 ° C. Analysis calculated for: C ₂₃ H ₂₄ N ₂ O ₃ S: C 67.62, H 5.92, N 6.86. Found: C 67.53, H 5.76, N 6.91.

Příklad 207Example 207

N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl]-2-(3-methansulfonyl-fenoxy)-nikotinamid • · · · • ·N- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -benzyl] -2- (3-methanesulfonyl-phenoxy) -nicotinamide

-211- «··· ·.·. ·· ·· ·· ·-211- «··· ·. ·. ·· ·· ·· ·

Roztok N-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl)benzyl]-2-(3-methylsulfanyl-fenoxy)-nikotinamidu (3,5 g, 8,5 mmol) a MCPBA (3,945 g, 18,8 mmol) v methylenchloridu (40 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Směs se zředí ethylacetátem, promyje se vodou, 1N hydroxidem sodným a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltruje se a zahustí se za vzniku bílé pevné látky, která se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 2 % methanolu v methylenchloridu se získá bílá pevná látka (1,64 g) . Teplota tání 51 až 53 °C. Analysa pro C₂₃H₂₄N₂O₅S vypočteno: C 62,71, H 5,49, N 6,38, nalezeno: C 61,87, H 5,48, N 6,29.A solution of N- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) benzyl] -2- (3-methylsulfanyl-phenoxy) -nicotinamide (3.5 g, 8.5 mmol) and MCPBA (3.945 g, 18.8 mmol) ) in methylene chloride (40 mL) was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water, 1N sodium hydroxide and brine, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give a white solid which was purified by silica gel chromatography eluting with 2% methanol in methylene chloride to give a white solid. solid (1.64 g). Mp 51-53 ° C. Analysis for C ₂₃ H ₂₄ N ₂ O ₅ S calculated: C 62.71, H 5.49, N 6.38. Found: C 61.87, H 5.48, N 6.29.

Příklad 208Example 208

N-pyridin-4-ylmethyl-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamidN-pyridin-4-ylmethyl-2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinamide

Roztok 2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinové kyseliny (0,0664 g, 0,31 mmol) v thionylchloridu (1,12 ml, 15,4 mmol) se zahřívá na teplotu 50 °C. Po 1,5 hodině se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a zahustí se za sníženého tlaku. Při teplotě místnosti se přidá pyridin (2,5 ml) a potom C-pyridin-4-ylmethylamin (47 μΐ, 0,47 mmol) . Po 2 hodinách se směs zahustí, čímž se odstraní pyridin. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu a elucí směsí 9:1 ethylacetátu a methanolu se získá pevná látka (0,0331 g). Teplota tání 142 až 144 °C. Analysa pro C₁₇H₁₄N₄O₂ vypočteno: C 66,66, H 4,61, NA solution of 2- (pyridin-3-yloxy) -nicotinic acid (0.0664 g, 0.31 mmol) in thionyl chloride (1.12 mL, 15.4 mmol) was heated to 50 ° C. After 1.5 hours, the reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. Pyridine (2.5 mL) was added at room temperature followed by C-pyridin-4-ylmethylamine (47 μΐ, 0.47 mmol). After 2 hours, the mixture was concentrated to remove pyridine. The crude product was purified by silica gel chromatography eluting with 9: 1 ethyl acetate-methanol to give a solid (0.0331 g). M.p. 142-144 ° C. Anal. Calcd for C ₁₇ H ₁₄ N ₄ O ₂ : C 66.66, H 4.61, N

18,29, nalezeno: C 66,40, H 4,56, N 17,94.Found: C, 66.40; H, 4.56; N, 17.94.

Příklad 209Example 209

2-(4-fluorfenoxy)-N-(5-methyl-pyrazin-2-ylmethyl)-nikotinamid2- (4-Fluorophenoxy) -N- (5-methyl-pyrazin-2-ylmethyl) -nicotinamide

Roztok 2-(4-fluorfenoxy)-nikotinové kyseliny (0,0766 g, 0,33 mmol) v thionylchloridu (2 ml) se zahřívá na teplotu 50 °C. Po 1,5 hodině se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a zahustí se za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se rozpustí v pyridinu (2 ml) a přidá se C-(5-methyl-pyrazin-2-yl)-methyl-212amin (0,14 g, 1,0 mmol). Po 1,5 hodině se směs zahustí za sníženého tlaku a čistí se chromatografií na silikagelu a elucí směsí 1:1 ethylacetátu a hexanu se získá bílá pevná látka. Teplota tání 159 °C. Analysa pro C₁₈H₁₅N₄O₂F vypočteno: C 63,90, H 4,47, N 16,56, nalezeno: C 63,78, H 4,39, N 16,26.A solution of 2- (4-fluorophenoxy) -nicotinic acid (0.0766 g, 0.33 mmol) in thionyl chloride (2 mL) was heated to 50 ° C. After 1.5 hours, the reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in pyridine (2 mL) and C- (5-methyl-pyrazin-2-yl) -methyl-212amine (0.14 g, 1.0 mmol) was added. After 1.5 h, the mixture was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography eluting with 1: 1 ethyl acetate: hexane to give a white solid. Mp 159 ° C. Anal. Calcd for C ₁₈ H ₁₅ N ₄ O ₂ F: C 63.90, H 4.47, N 16.56. Found: C 63.78, H 4.39, N 16.26.

Postupem podle příkladu 63 se připraví sloučenina podle příkladu 63a, ale (methyl-pyrazin-2-yl)-methylamin se nahradí odpovídajícím aminem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.Following the procedure of Example 63, the compound of Example 63a was prepared, but (methyl-pyrazin-2-yl) -methylamine was replaced with the corresponding amine. The duration of the reaction is between 1 and 24 hours.

Příklad 210Example 210

Ethylester 5-{ [2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-karbonyl] amino}-pentanové kyseliny5 - {[2- (4-Fluorophenoxy) -pyridine-3-carbonyl] amino} -pentanoic acid ethyl ester

Analysa pro C₁₉H₂₁N₂O₄F vypočteno: C 63,32, H 5,87, N 7,77, nalezeno: C 62,42, H 5,62, N 7,52. ^XH NMR (CDC1₃) d 1,21 (3H,Analysis for C ₁₉ H ₂₁ N ₂ O ₄ F: Calculated: C 63.32, H 5.87, N 7.77 Found: C, 62.42; H, 5.62; N, 7.52. ¹ H NMR (CDCl ₃ ) d 1.21 (3H,

t, J=7,l t, J = 7.1 Hz), 1,69 Hz), 1.69 (4H, m) (3H, m) , 2,33 , 2.33 (2H, (2H, t, J=6,2 Hz), 3,49 t, J = 6.2 Hz), 3.49 (2H, (2H, m) , 4,08 m), 4.08 (2H, q, (2 H, q, J=7,06, J = 7.06, 14,11) 14.11) 7,13 7.13 (4H, m) , 7,86 (1H, (4H, m), 7.86 (1 H, s) , s), 8,17 (1H, 8.17 (1 H, dd, J=2,08, 4,77; dd, J = 2.08, 4.77; ), 8,59 ), 8.59 (1H, (1H, dd, J=2,07, 7,67) . dd, J = 2.07, 7.67).

Příklad 211Example 211

2-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-fenyl]-N-[2-(pyridin-3-yloxy)-pyridin-3-yl]-acetamid2- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -phenyl] -N- [2- (pyridin-3-yloxy) -pyridin-3-yl] -acetamide

K roztoku 2-(4-acetylfenyl)-N-[2-(pyridin-3-yloxy)-pyridin-3 -yl]-acetamidu (0,130 g, 0,374 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se při teplotě -78 °C přidá 1,0 M methyllithium v tetrahydrofuranu (1,123 ml, 1,123 mmol) a míchá se při teplotě -78 °C po dobu 30 minut. Potom se nechá ohřát na teplotu místnosti po dobu 3 0 minut a znovu se ochladí na teplotu -78 °C. Přidá se voda a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyji vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku produktu, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 3 % methanolu v methylenchloridu. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá pevná látka (0,045 g) .To a solution of 2- (4-acetylphenyl) -N- [2- (pyridin-3-yloxy) -pyridin-3-yl] -acetamide (0.130 g, 0.374 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL) at -78 °. C was added 1.0 M methyllithium in tetrahydrofuran (1.123 mL, 1.123 mmol) and stirred at -78 ° C for 30 minutes. It was then allowed to warm to room temperature for 30 minutes and recooled to -78 ° C. Add water and extract with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with water and brine, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give a product which was purified by silica gel chromatography eluting with 3% methanol in methylene chloride. Recrystallization from ethyl acetate / hexane gave a solid (0.045 g).

-213Teplota tání 122 až 124 °C. Analysa pro C₂₁H₂₁N₃O₃ vypočteno: C 69,41,, H 5,82, N 11,50, nalezeno: C 69,02, H 6,12, N 11,30.M.p. 122-124 ° C. Analysis calculated for C ₂₁ H ₂₁ N ₃ O ₃ : C 69.41, H 5.82, N 11.50. Found: C 69.02, H 6.12, N 11.30.

Příklad 212Example 212

2-(4-fluorfenoy)-N-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-nikotinamid2- (4-Fluorophenoy) -N- (5-hydroxy-5-methylhexyl) -nicotinamide

K roztoku ethylesteru 5-{[2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-karbonyl]-amino}-pentanové kyseliny (0,0321 g, 0,06 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml) se při teplotě -78 °C injekční stříkačkou přidává 1,4 M methyllithium v diethyletheru (186 μΐ, 0,26 mmol) a míchá se při teplotě -78 °C po dobu 2 hodin. Přidá se 200 μΐ vody a směs se ohřeje na teplotu místnosti. Reakční směs se zředí ethylacetátem, vysuší se nad MgSO₄, přefiltruje se a zahustí se za vzniku čirého oleje. Analysa pro C₁₉H₂₃N₂O₃F vypočteno: C 65,88, H 6,69, N 8,09, nalezeno: C 63,17, H 5,73, N 7,46. ^XH NMR (CDC1₃) d 1,21 (6H, m) , 1,51 (3H,To a solution of 5 - {[2- (4-fluorophenoxy) -pyridine-3-carbonyl] -amino} -pentanoic acid ethyl ester (0.0321 g, 0.06 mmol) in tetrahydrofuran (1 mL) at -78 ° Add 1.4 M methyllithium in diethyl ether (186 μΐ, 0.26 mmol) via syringe and stir at -78 ° C for 2 hours. Add 200 μΐ of water and warm to room temperature. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give a clear oil. Analysis for C ₁₉ H ₂₃ N ₂ O ₃ F: Calculated: C 65.88, H 6.69, N 8.09 Found: C 63.17, H 5.73, N 7.46. ¹ H NMR (CDCl ₃ ) d 1.21 (6H, m), 1.51 (3H,

m) , 1,67 (2H, m) , 3,52 (2H, m) , 4,10 (1H, q, J=7,17, 14,30),m), 1.67 (2H, m), 3.52 (2H, m), 4.10 (1H, q, J = 7.17, 14.30),

7,17 (4H, m) , 7,86 (1H, s) , 8,20 (1H, dd, J=2,ll, 4,89), 8,58 (1H, dd, J=2,16, 7,67) .7.17 (4H, m), 7.86 (1H, s), 8.20 (1H, dd, J = 2.1, 4.89), 8.58 (1H, dd, J = 2.16) , 7.67).

Příklad 213Example 213

N-[2-(3-acetylfenoxy)-pyridin-3-yl]-2-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-fenyl]-acetamidN- [2- (3-Acetyl-phenoxy) -pyridin-3-yl] -2- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -phenyl] -acetamide

K roztoku 2-(4-acetylfenyl)-N-[2-(3-kyanfenoxy)-pyridin-3-yl]-acetamidu (0,250 g, 1,484 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) se při teplotě -78 °C přidá 1,0 M methyllithium v tetrahydrofuranu (5,2 ml, 5,2 mmol) a míchá se při teplotě -78 °C po dobu 2 hodin. Přidá se dalších 2,0 ml methyllithia a míchá se po dobu 5 minut, přičemž se nechá ohřát na teplotu místnosti. Přidá se voda a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 30 % ethylacetátu v hexanu. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získají bílé krystaly (0,082 g) . Teplota tání 85 ažTo a solution of 2- (4-acetylphenyl) -N- [2- (3-cyanophenoxy) -pyridin-3-yl] -acetamide (0.250 g, 1.484 mmol) in tetrahydrofuran (15 mL) was added at -78 ° C. 1.0 M methyllithium in tetrahydrofuran (5.2 mL, 5.2 mmol) and stirred at -78 ° C for 2 hours. An additional 2.0 mL of methyllithium was added and stirred for 5 minutes while allowing to warm to room temperature. Add water and extract with ethyl acetate. The combined extracts were washed with water and brine, dried over MgSO ₄ , filtered, and concentrated to an oil which was purified by silica gel chromatography eluting with 30% ethyl acetate in hexane. Recrystallization from ethyl acetate / hexane gave white crystals (0.082 g). Melting point 85 to 85 ° C

-21487 °C. Analysa pro C₂₄H₂₄N₂O₄ vypočteno: C 71,27, H 5,98, N 6,93, nalezeno: C 68,61, H 6,30, N 6,19.-21487 ° C. Analysis for C ₂₄ H ₂₄ N ₂ O ₄ calculated: C 71.27, H 5.98, N 6.93. Found: C 68.61, H 6.30, N 6.19.

Příklad 214Example 214

2-(3-kyanfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-cyklohexylmethyl]-nikotinamid2- (3-cyanophenoxy) -N- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -cyclohexylmethyl] -nicotinamide

K roztoku ethylesteru 4-{ [2-(3-kyanfenoxy)-pyridin-3-ylkarbamoyl]-methyl}-cyklohexankarboxylové kyseliny (0,180 g, 0,46 mmol) v tetrahydrofuranu (6 ml) se při teplotě -78 °C přidává injekční stříkačkou 1,4 M methyllithium v diethyleterhu (980 μΐ, 1,37 mmol) a míchá se při teplotě -78 °C po dobu 2 hodin. Přidá se 200 μΐ nasyceného NH₄C1 a ohřeje se na teplotu místnosti. Reakční směs se zředí ethylacetátem, vysuší se nad MgSO₄, přefiltruje se a zahustí se za vzniku světle žlutého oleje, který stáním vykrystaluje. Teplota tání 129 až 130 °C. Analysa pro C₂₃H₂₇N₃O₃ vypočteno: C 70,21, H 6,92, N 10,68, nalezeno: C 69,23, H 6,88, N 10,37.To a solution of 4 - {[2- (3-cyanophenoxy) -pyridin-3-ylcarbamoyl] -methyl} -cyclohexanecarboxylic acid ethyl ester (0.180 g, 0.46 mmol) in tetrahydrofuran (6 mL) was added at -78 ° C. with a syringe of 1.4 M methyllithium in diethyl ether (980 μΐ, 1.37 mmol) and stir at -78 ° C for 2 hours. Add 200 μΐ of saturated NH ₄ Cl and warm to room temperature. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give a pale yellow oil which crystallized on standing. Mp 129-130 ° C. Anal. Calcd for C ₂₃ H ₂₇ N ₃ O ₃ : C 70.21, H 6.92, N 10.68. Found: C 69.23, H 6.88, N 10.37.

Příklad 215Example 215

Methylester 3-{3- [4- (1-hydroxy-l-methylethyl)-benzylkarbamoyl]-pyridin-2-yloxy}-benzoové kyseliny3- {3- [4- (1-Hydroxy-1-methylethyl) -benzylcarbamoyl] -pyridin-2-yloxy} -benzoic acid methyl ester

K míchanému roztoku 2-(3-methoxykarbonyl-fenoxy)-nikotinové kyseliny (0,400 g, 1,463 mmol), fenyl)-propan-2-olu (0,266 g, 1,61 mmol) triazol-hydrátu (0,237 g, 1,755 mmol)To a stirred solution of 2- (3-methoxycarbonyl-phenoxy) -nicotinic acid (0.400 g, 1.463 mmol), phenyl) -propan-2-ol (0.266 g, 1.61 mmol) triazole hydrate (0.237 g, 1.755 mmol)

2-(4-aminomethyl a 1-hydroxybenzov bezvodém dimethylf ormamidu (20 ml) se přidá 2-diethylaminoethylchlorid-hydrochlorid (0,365 g, 1,90 mmol) a míchá se přes noc. Směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku bílé pěny (0,360 g) . MS (m/e) 420 (M⁺+l) . ^XH NMR (CDCl₃) d 1,50 (6H, s) , 3,90 (3H, s), 4,70 (2H, d, J=5,60 Hz), 7,20-8,65 (12H, m).2- (4-Aminomethyl and 1-hydroxybenzyl anhydrous dimethylformamide (20 mL)) was added 2-diethylaminoethyl chloride hydrochloride (0.365 g, 1.90 mmol) and stirred overnight The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. washed with water and brine, dried over MgSO _4, filtered and concentrated to give a white foam (0.360 g). MS (m / e) 420 (m ⁺ l). ^X H NMR _(CDCl3) d 1.50 (6H, s), 3.90 (3H, s), 4.70 (2H, d, J = 5.60 Hz), 7.20-8.65 (12H, m).

Příklad 216Example 216

-215• · • · • « ·-215

2-(4-fluorfenoxy)-N-(5-oxo-morfolin-2-ylmethyl)-nikotinamid2- (4-Fluorophenoxy) -N- (5-oxo-morpholin-2-ylmethyl) -nicotinamide

Roztok 6-aminomethyl-morfolin-3-on-hydrochloridu (0,200 g, 1,2 mmol) a triethylaminu (0,150 g, 1,5 mmol) v dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut. K tomuto míchanému roztoku se přidá 2-(4-fluorfenoxy)-nikotinová kyselina (0,280 g, 1,2 mmol), 1-hydroxybenzotriazol-hydrát (0,237 g, 1,755 mmol) a 2-diethylaminoethylchlorid-hydrochlorid (0,30 g, 1,56 mmol) a míchá se přes noc. Směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí 1 N NaOH, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku bílé pevné látky, která se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 5 % methanolu v methylenchloridu. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získají bílé krystaly (0,175 g) . Teplota tání 157 až 159 °C. Analysa pro C₁₇H₁₆N₃O₄F vypočteno: C 59,14, H 4,67, N 12,17, nalezeno: C 59,00, H 4,69, N 12,19.A solution of 6-aminomethyl-morpholin-3-one hydrochloride (0.200 g, 1.2 mmol) and triethylamine (0.150 g, 1.5 mmol) in dimethylformamide was stirred at room temperature for 30 minutes. To this stirred solution was added 2- (4-fluorophenoxy) -nicotinic acid (0.280 g, 1.2 mmol), 1-hydroxybenzotriazole hydrate (0.237 g, 1.755 mmol) and 2-diethylaminoethyl chloride hydrochloride (0.30 g, 1.56 mmol) and stirred overnight. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were washed with 1 N NaOH, water and brine, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give a white solid, which was purified by silica gel chromatography eluting with 5% methanol in methylene chloride. Recrystallization from ethyl acetate / hexane gave white crystals (0.175 g). M.p. 157-159 ° C. Analysis for C ₁₇ H ₁₆ N ₃ O ₄ F: Calculated: C 59.14, H 4.67, N 12.17 Found: C, 59.00; H, 4.69; N, 12.19.

Příklad 217Example 217

2-(3-kyanfenoxy)-N-(5-methyl-pyrazin-2-ylmethyl)-nikotinamid2- (3-cyanophenoxy) -N- (5-methyl-pyrazin-2-ylmethyl) -nicotinamide

Roztok 2 -(3-kyanfenoxy)-nikotinové kyseliny (0,0067 g,2- (3-cyanophenoxy) -nicotinic acid solution (0.0067 g,

0,03 mmol) v thionylchloridu (500 μΐ, 6,9 mmol) se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin a zahustí se za sníženého tlaku, čímž se získá bílá pevná látka. Ke zbytku se přidá pyridin (300 μΐ) a C-(5-methylpyrazin-2-yl)-methylamin (0,0038 g, 0,03 mmol) . Směs se nechá stát při teplotě místnosti po dobu 3 hodin a potom se zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá bílá pevná látka (0,0093 g) . Analysa pro C₁₉H₁₅N₅O₂vypočteno: C 66,08, H 4,38, N 20,26, nalezeno: C 56,89, H 5,02, N 18,31.0.03 mmol) in thionyl chloride (500 μΐ, 6.9 mmol) was stirred at room temperature for 3 hours and concentrated under reduced pressure to give a white solid. Pyridine (300 μΐ) and C- (5-methylpyrazin-2-yl) -methylamine (0.0038 g, 0.03 mmol) were added to the residue. The mixture was allowed to stand at room temperature for 3 hours and then concentrated under reduced pressure to give a white solid (0.0093 g). Analysis for C ₁₉ H ₁₅ N ₅ O ₂ Calculated: C 66.08, H 4.38, N 20.26 Found: C 56.89, H 5.02, N 18.31.

Příklad 218 • · • · • · · · · · “ * • ···· · ♦ · · • * ···· · ♦ ·Example 218 • · · · · ““ · · · · · · 218 218 218 218

-216- ............-216- ............

N-[2-(3-kyanfenoxy)-pyridin-3-yl]-2-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-fenyl]-acetamidN- [2- (3-cyanophenoxy) -pyridin-3-yl] -2- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -phenyl] -acetamide

K roztoku 2-(4-acetylfenyl)-N-[2-(3-kyanfenoxy)-pyridin-3-yl]-acetamidu (0,360 g, 0,96 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) se při teplotě -78 °C přidá 1,0 M methyllithium (2,03 ml, 2,03 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) a míchá se při teplotě -78 °C po dobu 1 hodiny. K reakční směsi se přidá voda a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku bílé pevné látky, která se čistí chromatografii na silikagelu a elucí 40 % ethylacetátu v hexanu. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získají bílé krystaly (0,115 g) . Teplota tání 97 až 99 °C. Analysa pro C₂3H₂₁N₃O3 vypočteno: C 71,30, H 5,46, N 10,85, nalezeno: C 70,96, H 5,30 N 10,69.To a solution of 2- (4-acetylphenyl) -N- [2- (3-cyanophenoxy) -pyridin-3-yl] -acetamide (0.360 g, 0.96 mmol) in tetrahydrofuran (15 mL) at -78 °. C was added 1.0 M methyllithium (2.03 mL, 2.03 mmol) in tetrahydrofuran (20 mL) and stirred at -78 ° C for 1 hour. Water was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were washed with water and brine, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give a white solid, which was purified by silica gel chromatography eluting with 40% ethyl acetate in hexane. Recrystallization from ethyl acetate / hexane gave white crystals (0.115 g). Melting point 97-99 ° C. Analysis for C 3 H ₂₁ N ₂ ₃ O3: Calculated: C 71.30, H 5.46, N 10.85 Found: C, 70.96; H, 5.30; N, 10.69.

Příklad 219Example 219

2-(pyridin-3-yloxy)-N-(4-trifluoracetyl-benzyl)-nikotinamid2- (pyridin-3-yloxy) -N- (4-trifluoroacetyl-benzyl) -nicotinamide

K míchanému roztoku 2-(pyridin-3-yloxy)-N-[4-(2,2,2-trifluor-1-hydroxyethyl)-benzyl]-nikotinamidu (0,350 g, 0,87 mmol), NMO (0,153 g, 1,3 mmol) a molekulárních sít 4 x 10'¹ nm (0,5 g) v methylenchloridu se přidá TPAP (0,015 g, 0,04 mmol) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Směs se přefiltruje přes Celit, promyje se vodou, vysuší se nad MgSO₄, přefiltruje se a zahustí se za sníženého tlaku, čímž se získá olej, který se čistí chromatografii na silikagelu a elucí 5 % methanolu v methylenchloridu, přičemž se získá pevná látka (0,151 g) . Teplota tání 134 až 136 °C. Analysa pro C₂₀H₁₄N₃O₃F₃vypočteno: C 59,85, H 3,52, N 10,47, nalezeno: C 59,56, H 3,63, N 10,20.To a stirred solution of 2- (pyridin-3-yloxy) -N- [4- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl) -benzyl] -nicotinamide (0.350 g, 0.87 mmol), NMO (0.153 g) (1.3 g) and molecular sieves 4 x 10 ^-1 nm (0.5 g) in methylene chloride were added TPAP (0.015 g, 0.04 mmol) and stirred at room temperature for 4 hours. The mixture was filtered through Celite, washed with water, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give an oil which was purified by silica gel chromatography eluting with 5% methanol in methylene chloride to give a solid ( 0.151 g). Melting point 134-136 ° C. Anal _. Calcd for C ₂₀ H ₁₄ N ₃ O ₃ F ₃ : C 59.85, H 3.52, N 10.47. Found: C 59.56, H 3.63, N 10.20.

2-(3-acetylfenoxy)-N-pyridin-4-ylmethyl-nikotinamid2- (3-acetylphenoxy) -N-pyridin-4-ylmethyl-nicotinamide

Příklad 220 * » · # · · · · • · · * · • · · ’ · • · · · * · * · · · * · • · · · · ·Example 220 ######################################

K roztoku 2-(3-acetylfenoxy)-nikotinové kyseliny (0,356 g, 1,39 mmol), C-pyridin-4-yl-methylaminu (0,150 g, 1,39 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,224 g, 1,66 mmol) v bezvodém dimethylformamidu se přidá 1-(3-dimethylamino)-propyl) -3 -ethylkarbodiimid-hydrochlorid (0,319 g, 1,66 mmol) a míchá se přes noc. Směs se zředí 100 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyji vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgS0₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku bílé pevné látky, která se čistí chromatografií na silikagelu a elucí ethylacetátem se získá bílá pevná látka. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá bílá pevná látka (0,220 g) . Teplota tání 148 až 150 °C. Analysa pro C₂₀H₁₇N₃O₃ vypočteno: C 67,15, H 4,93, N 12,10, nalezeno: C 66,57, H 4,55, N 11,43.To a solution of 2- (3-acetylphenoxy) -nicotinic acid (0.356 g, 1.39 mmol), C-pyridin-4-yl-methylamine (0.150 g, 1.39 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole hydrate (0.224 g, 1.66 mmol) in anhydrous dimethylformamide was added 1- (3-dimethylamino) -propyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.319 g, 1.66 mmol) and stirred overnight. The mixture was diluted with 100 mL of water and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with water and brine, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give a white solid, which was purified by silica gel chromatography and eluted with ethyl acetate to give a white solid. Recrystallization from ethyl acetate / hexane gave a white solid (0.220 g). M.p. 148-150 ° C. Anal _. Calcd for C ₂₀ H ₁₇ N ₃ O ₃ : C 67.15, H 4.93, N 12.10. Found: C 66.57, H 4.55, N 11.43.

Postupem podle příkladu 220 se připraví sloučeniny podle příkladů 221 až 224, ale C-pyridin-4-yl-methylamin se nahradí odpovídajícím aminem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.Following the procedure of Example 220, the compounds of Examples 221-224 were prepared, but the C-pyridin-4-yl-methylamine was replaced with the corresponding amine. The duration of the reaction is between 1 and 24 hours.

Příklad 221Example 221

2-(3-acetylfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl) -benzyl]-nikotinamid2- (3-acetylphenoxy) -N- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -benzyl] -nicotinamide

Teplota tání 52 až 54 °C. Analysa pro C₂₄H₂₄N₂O₄ vypočteno: C52-54 ° C. Analysis for C ₂₄ H ₂₄ N ₂ O ₄ Calcd

71,27, H 5,98, N 6,93, nalezeno: C 69,78, H 5,54, N 6,83.H, 5.98; N, 6.93. Found: C, 69.78; H, 5.54; N, 6.83.

Příklad 222Example 222

2-(3-acetylfenoxy)-N-(2-chlor-benzyl)-nikotinamid Teplota tání 140 až 142 °C. Analysa pro C₂₁H₁₇N₂O₃C1 vypočteno: C 66,23, H 4,50, N 7,36, nalezeno: C 65,84, H 4,22, N 6,88.2- (3-acetylphenoxy) -N- (2-chloro-benzyl) -nicotinamide, m.p. 140-142 ° C. Analysis calculated for C ₂₁ H ₁₇ N ₂ O ₃ Cl: C 66.23, H 4.50, N 7.36. Found: C 65.84, H 4.22, N 6.88.

Příklad 223Example 223

2-(3-acetylfenoxy)-N-[4-(1-hydroxyethyl)-benzyl]-nikotinamid2- (3-acetylphenoxy) -N- [4- (1-hydroxyethyl) -benzyl] -nicotinamide

Teplota tání 105 až 107 °C, MS (m/e) 391 (M⁺+l).Mp 105-107 ° C, MS (m / e) 391 (M ⁺ +1).

• · *218 ········ ·· ·· · ·• · * 218 ········ ·· ·· · ·

Příklad 224Example 224

2-(3-acetylfenoxy)-N-(4-sulfamoyl-benzyl)-nikotinamid Teplota tání 162 až 164 °C, MS (m/e) 425 (M⁺) , H NMR (DMSO-d⁶) d 2,55 (3H, s), 4,56 (2H, d, J=6,0 Hz), 7,2-9,2 (12H, m).2- (3-acetylphenoxy) -N- (4-sulfamoyl-benzyl) -nicotinamide, m.p. 162-164 ° C, MS (m / e) 425 (M ⁺ ), 1 H NMR (DMSO-d ⁶ ) d 2, 55 (3H, s), 4.56 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.2-9.2 (12H, m).

Příklad 225Example 225

2-[3-(1-hydroxy-1-methylethyl)-fenoxy]-N-pyridin-4-ylmethyl -nikotinamid2- [3- (1-hydroxy-1-methylethyl) -phenoxy] -N-pyridin-4-ylmethyl-nicotinamide

K roztoku 2-(3-acetylfenoxy)-N-pyridin-4-ylmethyl-nikotinamidu (0,180 g, 0,51 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se při teplotě -78 °C přidá 1,0 M methyllithium v THF/kumen (1,14 ml, 1,14 mmol) a míchá se při teplotě -78 °C po dobu 1 hodiny. Přidá se voda a zředí se ethylacetátem. Oraganická fáze se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltruje se a zahustí se za vzniku produktu, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí ethylacetátem se získá bílá pěna. MS (m/e) 364 (M⁺+l) , Ή NMR (CDC1₃) d 1,58 (6H, s) ,To a solution of 2- (3-acetylphenoxy) -N-pyridin-4-ylmethyl-nicotinamide (0.180 g, 0.51 mmol) in tetrahydrofuran (20 mL) was added 1.0 M methyllithium in THF at -78 ° C. cumene (1.14 mL, 1.14 mmol) and stirred at -78 ° C for 1 hour. Add water and dilute with ethyl acetate. The organic phase was washed with water and brine, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give a product which was purified by silica gel chromatography eluting with ethyl acetate to give a white foam. MS (m / e) 364 (M ⁺ +1), 1 H NMR (CDCl ₃ ) d 1.58 (6H, s),

4,70 (2H, d, J=5,81 Hz), 7,0-8,7 (12H, m).4.70 (2H, d, J = 5.81 Hz), 7.0-8.7 (12H, m).

Příklad 226Example 226

N-(2-chlorbenzyl)-2-[3-(1-hydroxy-1-methylethyl)-fenoxy]-nikotinamidN- (2-chlorobenzyl) -2- [3- (1-hydroxy-1-methylethyl) -phenoxy] -nicotinamide

K roztoku 2-(3-acetylfenoxy)-N-(2-chlorbenzyl)-nikotinamidu (0,410 g, 1,307 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se při teplotě -78 °C přidá 1,0 M methyllithium (2,7 ml, 2,697 mmol) a míchá se při teplotě -78 °C po dobu 1 hodiny a potom se nechá ohřívat na teplotu místnosti během 1 hodiny. Přidá se voda a zředí se ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltruje se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 2 % methanolu v methylenchloridu seTo a solution of 2- (3-acetylphenoxy) -N- (2-chlorobenzyl) -nicotinamide (0.410 g, 1.307 mmol) in tetrahydrofuran (20 mL) at -78 ° C was added 1.0 M methyllithium (2.7 mL). (2.697 mmol) and stirred at -78 ° C for 1 hour and then allowed to warm to room temperature over 1 hour. Add water and dilute with ethyl acetate. The organic phase was washed with water and brine, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give an oil which was purified by chromatography on silica gel eluting with 2% methanol in methylene chloride.

získá olej. MS to obtain an oil. MS (m/e) (me) 397 397 (M⁺ + l) . H(M @ ⁺ +1). H NMR NMR (CDC1₃) d(CDC1 ₃₎ d 1,60 1.60 (6H, s), (6H, s) 4,78 (2H, d, J= 4.78 (2 H, d, J = = 6,01 = 6.01 Hz) , Hz), 7,0-7,5 ( 7,0-7,5 ( 9H, 9H, m), 8,20 m), 8.20 (1H, (1H, m) , 8,55 m), 8.55 (1H, široký s), (1H, broad s), 8,62 8.62 (1H, (1H, m) . m).

• · · · • ·• · · · ·

-219···· ♦ · · ·-219 ···· ♦ · · ·

Postupem podle příkladu 226 se připraví sloučenina podle příkladu 227, ale 2-(3-acetylfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl) -benzyl]-nikotinamid se nahradí odpovídajícím ketonem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.Following the procedure of Example 226, the compound of Example 227 was prepared, but 2- (3-acetylphenoxy) -N- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -benzyl] -nicotinamide was replaced with the corresponding ketone. The duration of the reaction is between 1 and 24 hours.

Příklad 227Example 227

N-[4-(1-hydroxy-(1-methylethyl)-benzyl]-2-[3-(1-hydroxy-1-methylethyl)-fenoxy]-nikotinamidN- [4- (1-hydroxy- (1-methylethyl) -benzyl] -2- [3- (1-hydroxy-1-methylethyl) -phenoxy] -nicotinamide

MS (m/e) 421 (M⁺ + l) . ^XH NMR (CDCl₃) d 1,54 (6H, s) , 1,57 (6H,MS (m / e) 421 (M ^& lt ^; + &^gt; +1). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) d 1.54 (6H, s), 1.57 (6H, s),

s), 4,67 (2H, d), 7,0-7,5 (9H, m), 8,10-8,70 (3H, m).s), 4.67 (2H, d), 7.0-7.5 (9H, m), 8.10-8.70 (3H, m).

Příklad 228Example 228

N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl]-2-(3-trifluormethoxy-fenoxy)-nikotinamidN- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -benzyl] -2- (3-trifluoromethoxy-phenoxy) -nicotinamide

K roztoku 2-(3-trifluormethoxy-fenoxy)-nikotinové kyseliny (0,409 g, 1,366 mmol), 2-(4-aminomethyl-fenyl) -propan-2-olu (0,200 g, 1,24 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol -hydrátu (0,185 g, 1,366 mmol) v bezvodém dimethylformamidu se přidá 1-(3-dimethylamino)-propyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (0,286 g, 1,50 mmol) a míchá se přes noc. Směs se zředí ethylacetátem a promyje se vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO_4ř přefiltruje se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 3,5 % methanolu v methylenchloridu se získá olej (0,430 g) . MS (m/e) 447 (M⁺ + l), ^!H NMR (CDCl₃) d 1,50 (6H, s), 4,70 (2H, d, J=5,81 Hz), 7,0-7,5 (9H, m), 8,00 (1H, širokýTo a solution of 2- (3-trifluoromethoxy-phenoxy) -nicotinic acid (0.409 g, 1.366 mmol), 2- (4-aminomethyl-phenyl) -propan-2-ol (0.200 g, 1.24 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole -hydrate (0.185 g, 1.366 mmol) in anhydrous dimethylformamide was added 1- (3-dimethylamino) -propyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.286 g, 1.50 mmol) and stirred overnight. The mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water and brine, dried over MgSO _4, filtered and concentrated to an oil which was purified by silica gel chromatography to give an oil (0.430 g) eluting with 3.5% methanol in methylene chloride. MS (m / e) 447 (M ⁺ ^l)! 1 H NMR (CDCl ₃ ) d 1.50 (6H, s), 4.70 (2H, d, J = 5.81 Hz), 7.0-7.5 (9H, m), 8.00 (1H , wide

s), 8,65 (1H, m).s), 8.65 (1 H, m).

Příklad 229Example 229

N-(4-acetyl-cyklohexylmethyl)-2-(4-fluorfenoxy)-nikotinamidN- (4-acetyl-cyclohexylmethyl) -2- (4-fluorophenoxy) -nicotinamide

K ethylesteru 4-{[2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-ylkarbamoyl]-methyl}-cyklohexankarboxylové kyseliny (3,01 g, 7,5 mmol) v tetrahydrofuranu (40 ml) se při teplotě -78 °C pomalu • · • · ·To 4 - {[2- (4-fluorophenoxy) -pyridin-3-ylcarbamoyl] -methyl} -cyclohexanecarboxylic acid ethyl ester (3.01 g, 7.5 mmol) in tetrahydrofuran (40 mL) at -78 ° C slowly • · • · ·

-220přidává 1,4 M methyllithium v diethyletheru (16,1 ml, 22,5 mmol) , míchá se při teplotě -78 °C po dobu 1 hodiny a pomalu se ohřeje na -3 0 °C. Přidá se 6 00 μΐ nasyceného NH₄C1 a ohřeje se na teplotu místnosti. Reakční směs se zředí ethylacetátem, vysuší se nad MgSO₄, přefiltruje se a zahustí se za vzniku světle žlutého oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí směsí 3:2 hexanu a ethylacetátu se získá čirý olej, který stáním ztuhne (0,3500 g) . Teplota tání 110 až 111 °C. Analysa pro C₂₁H₂₃N₂O₃F vypočteno: C 68,09, H 6,26, NAdd 1.4 M methyllithium in diethyl ether (16.1 mL, 22.5 mmol), stir at -78 ° C for 1 hour and slowly warm to -30 ° C. Add 6 00 μΐ of saturated NH ₄ Cl and warm to room temperature. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give a pale yellow oil which was purified by silica gel chromatography and eluted with 3: 2 hexane / ethyl acetate to give a clear oil which solidified on standing (0.3500 g). Melting point 110-111 ° C. Anal. Calcd for C ₂₁ H ₂₃ N ₂ O ₃ F: C 68.09, H 6.26, N

7,56, nalezeno: C 67,32, H 6,26, N 7,40.7.56, found: C 67.32, H 6.26, N 7.40.

Příklad 230Example 230

2-(2,4-difluorfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl] -nikotinamid2- (2,4-Difluorophenoxy) -N- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -benzyl] -nicotinamide

K roztoku 2-(2,4-difluorfenoxy)-nikotinové kyseliny (0,300 g, 1,19 mmol), 2-(4-aminomethyl-fenyl)-propan-2-olu (0,217 g, 1,31 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,177 g, 1,31 mmol) v bezvodém dimethylformamidu se přidá l-(3-dimethylamino)-propyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (0,273 g, 1,43 mmol) a míchá se přes noc. Směs se naleje do 100 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí 1 N NaOH, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 40 % ethylacetátu v hexanu se získá bílá pevná látka. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá bílá pevná látka (0,336 g) . Teplota tání 92 až 94 °C. Analysa pro C₂₂H₂₀N₂O₃F₂ vypočteno: C 66,32, H 5,06, N 7,03, nalezeno: C 66,28, H 4,92, N 6,89.To a solution of 2- (2,4-difluorophenoxy) -nicotinic acid (0.300 g, 1.19 mmol), 2- (4-aminomethyl-phenyl) -propan-2-ol (0.217 g, 1.31 mmol) and 1 -hydroxybenzotriazole hydrate (0.177 g, 1.31 mmol) in anhydrous dimethylformamide was added 1- (3-dimethylamino) -propyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.273 g, 1.43 mmol) and stirred overnight. The mixture was poured into 100 ml of water and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were washed with 1 N NaOH, water and brine, dried over MgSO ₄ , filtered, and concentrated to an oil which was purified by silica gel chromatography eluting with 40% ethyl acetate in hexane to give a white solid. Recrystallization from ethyl acetate / hexane gave a white solid (0.336 g). Melting point 92-94 ° C. Analysis calculated for C ₂₂ H ₂₀ N ₂ O ₃ F ₂ : C 66.32, H 5.06, N 7.03. Found: C 66.28, H 4.92, N 6.89.

Příklad 231Example 231

2-(3,4-difluorfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl] -nikotinamid2- (3,4-difluorophenoxy) -N- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -benzyl] -nicotinamide

K roztoku 2- (2,3-difluorfenoxy)-nikotinové kyseliny (0,300 g, 1,19 mmol), 2-(4-aminomethyl-fenyl)-propan-2-olu « · · ·To a solution of 2- (2,3-difluorophenoxy) -nicotinic acid (0.300 g, 1.19 mmol), 2- (4-aminomethyl-phenyl) -propan-2-ol.

-221(0,217 g, 1,31 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,177 g, 1,31 mmol) v bezvodém dimethylformamidu se přidá 1-(3-dimethylamino)-propyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (0,273 g, 1,43 mmol) a míchá se přes noc. Směs se naleje do 100 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí 1 N NaOH, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografii na silikagelu a elucí 40 % ethylacetátu v hexanu se získá olej. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá bílá pevná látka (0,337 g). Teplota tání 98 až 10 0 °C. Analysa pro C₂₂H₂₀N₂O₃F₂ vypočteno: C 66,32, H 5,06, N 7,03, nalezeno: C 66,40, H 4,94, N 6,89.-221 (0.217 g, 1.31 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole hydrate (0.177 g, 1.31 mmol) in anhydrous dimethylformamide were added 1- (3-dimethylamino) propyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.273 g) (1.43 mmol) and stirred overnight. The mixture was poured into 100 ml of water and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were washed with 1 N NaOH, water and brine, dried over MgSO ₄ , filtered, and concentrated to an oil which was purified by silica gel chromatography eluting with 40% ethyl acetate in hexane to give an oil. Recrystallization from ethyl acetate / hexane gave a white solid (0.337 g). Mp 98-1000 ° C. Anal. Calcd for C ₂₂ H ₂₀ N ₂ O ₃ F ₂ : C 66.32, H 5.06, N 7.03. Found: C 66.40, H 4.94, N 6.89.

Postupem podle příkladu 231 se připraví sloučeniny podle příkladů 232 až 233, ale 2-(4-aminomethyl-fenyl)-propan-2-ol se nahradí odpovídajícím aminem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.Following the procedure of Example 231, the compounds of Examples 232-233 were prepared, but the 2- (4-aminomethyl-phenyl) -propan-2-ol was replaced with the corresponding amine. The duration of the reaction is between 1 and 24 hours.

Příklad 232Example 232

2-(3,4-difluorfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-cyklobutyl)-benzyl] -nikotinamid2- (3,4-difluorophenoxy) -N- [4- (1-hydroxy-cyclobutyl) -benzyl] -nicotinamide

Teplota tání 74 až 76 °C. Analysa pro C₂₃H₂oN₂0₃F₃ vypočteno: C 67,31, H 4,91, N 6,83, nalezeno: C 67,14, H 4,93, N 6,67.Mp 74-76 ° C. Analysis for C ₂₃ H ₂ oN ₂ 0 ₃ F ₃ Calculated C 67.31, H 4.91, N 6.83 Found: C 67.14, H 4.93, N 6.67.

Příklad 233Example 233

N-[2-chlor-4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl]-2-(3,4-difluorfenoxy)-nikotinamidN- [2-chloro-4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -benzyl] -2- (3,4-difluorophenoxy) -nicotinamide

Teplota tání 119 až 121 °C. Analysa pro C₂₂H₁₉N₂O₃F₂C1 vypočteno: C 61,65, H 4,42, N 6,47, nalezeno: C 61,31, H 4,56, N 6,65.Melting point 119-121 ° C. Anal. Calcd for C ₂₂ H ₁₉ N ₂ O ₃ F ₂ Cl: C 61.65, H 4.42, N 6.47. Found: C 61.31, H 4.56, N 6.65.

Příklad 234Example 234

Ethylester 4-({[2-(3-acetylfenoxy)-pyridin-3-karbonyl]-amino}-methyl)-cyklohexankarboxylové kyseliny4 - ({[2- (3-Acetyl-phenoxy) -pyridine-3-carbonyl] -amino} -methyl) -cyclohexanecarboxylic acid ethyl ester

Roztok hydrochloridu ethylesteru 4-aminomethyl-cyklohexankarboxylové kyseliny (0,410 g, 1,853 mmol), n 99 9 94-Aminomethyl-cyclohexanecarboxylic acid ethyl ester hydrochloride solution (0.410 g, 1.853 mmol), n 99 9 9

-222--222-

2-(3-acetylfenoxy)-nikotinové kyseliny (0,500 g, 1,946 mmol), 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,275 g, 2,04 mmol) a 1-(3-dimethylamino)-propyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu (0,330 g, 2,22 mmol) v dimethylf ormamidu (30 ml) se míchá po dobu 10 minut. K tomuto míchanému roztoku se přidá triethylamin (0,280 g, 2,78 mmol) a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Směs se zředí vodou (200 ml) a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku žluté pevné látky, která se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 40 % ethylacetátu v hexanu. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získají bílé krystaly (0,680 g) . Teplota tání 118 až 120 °C. Jí NMR (CDCIJ d 1,02 (2H, q, J=12,866 Hz), 1,2 (3H, t) , 1,4 (2H, q) , 1,6 (1H, m) , 1,85 (2H, d, J=12,5 Hz), 2,0 (2H, d, J=12,5 Hz), 2,2 (1H, m) , 2,6 (3H, s) , 3,4 (2H, m) ,2- (3-acetylphenoxy) -nicotinic acid (0.500 g, 1.946 mmol), 1-hydroxybenzotriazole hydrate (0.275 g, 2.04 mmol) and 1- (3-dimethylamino) propyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride ( 0.330 g (2.22 mmol) in dimethylformamide (30 mL) was stirred for 10 minutes. To this stirred solution was added triethylamine (0.280 g, 2.78 mmol) and stirred overnight at room temperature. The mixture was diluted with water (200 mL) and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were washed with water and brine, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give a yellow solid, which was purified by silica gel chromatography eluting with 40% ethyl acetate in hexane. Recrystallization from ethyl acetate / hexane gave white crystals (0.680 g). Melting point 118-120 ° C. 1 H NMR (CDCl 3) d 1.02 (2H, q, J = 12.866 Hz), 1.2 (3H, t), 1.4 (2H, q), 1.6 (1H, m), 1.85 ( 2H, d, J = 12.5Hz), 2.0 (2H, d, J = 12.5Hz), 2.2 (1H, m), 2.6 (3H, s), 3.4 ( 2H, m)

4,10 (2H, t) , 7,2-8,7 (7H, m) .4.10 (2H, t); 7.2-8.7 (7H, m).

Postupem podle příkladu 234 se připraví sloučeniny podle příkladů 235 až 237, ale hydrochlorid ethylesteru 4-aminomethyl-cyklohexankarboxylové kyseliny se nahradí odpovídajícím aminem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.Following the procedure of Example 234, the compounds of Examples 235-237 were prepared, but the 4-aminomethyl-cyclohexanecarboxylic acid ethyl ester hydrochloride was replaced with the corresponding amine. The duration of the reaction is between 1 and 24 hours.

Příklad 235Example 235

2-(3-acetylfenoxy)-N-[2-chlor-4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl]-nikotinamid2- (3-acetylphenoxy) -N- [2-chloro-4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -benzyl] -nicotinamide

Teplota tání 102 až 104 °C. Analysa pro C₂₄H₂₃N₂0₄Cl vypočteno: C 65,68, H 5,28, N 6,38, nalezeno: C 65,39, H 5,08, N 6,15.Melting point 102-104 ° C. Analysis calculated for C ₂₄ H ₂₃ N ₂ O ₄ Cl: C 65.68, H 5.28, N 6.38. Found: C 65.39, H 5.08, N 6.15.

Příklad 236Example 236

2-(4-acetylfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl] -nikotinamid2- (4-acetylphenoxy) -N- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -benzyl] -nicotinamide

Teplota tání 95 až 97 °C. Analysa pro C₂4H₂₄N₂O₄ vypočteno: CMelting point 95-97 ° C. Analysis for C ₂ 4 H ₂₄ N ₂ O ₄ Calculated: C,

71,27, H 5,98, N 6,93, nalezeno: C 70,19, H 5,93, N 7,02.H, 5.93; N, 6.93. Found: C, 70.19; H, 5.93; N, 7.02.

Příklad 237 ···»Example 237 ··· »

-223ν· ·* • · · ♦ « • · · • · · · # * « ···«···· r · ·· *-223ν · · • ♦ • • # # # # # # # # # # # # # # # # #

4« ·4 «·

2-(3-acetylfenoxy)-N-[2-fluor-4-(1-hydroxy-l-methylethyl) -benzyl]-nikotinamid2- (3-acetylphenoxy) -N- [2-fluoro-4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -benzyl] -nicotinamide

Teplota tání 68 až 70 °C. MS (m/e) 423 (M⁺+l).Melting point 68-70 ° C. MS (m / e) 423 (M ⁺ +1).

Příklad 238Example 238

2-(3,5-difluorfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl] -nikotinamid2- (3,5-difluorophenoxy) -N- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -benzyl] -nicotinamide

K roztoku 2-(3,5-difluorfenoxy)-nikotinové kyseliny (0,300 g, 1,19 mmol), 2 - (4-aminomethyl)-propan-2-olu (0,197 g, 1,19 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,177 g, 1,31 mmol) v bezvodém dimethylformamidu se přidá 1-(3-dimethylamino)-propyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (0,273 g, 1,43 mmol) a míchá se přes noc. Směs se naleje do 100 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí 1 N NaOH, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografii na silikagelu a elucí 40 % ethylacetátu v hexanu se získá olej. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá bílá pevná látka (0,328 g). Teplota tání 68 až 70 °C. Analysa pro C₂₂H₂₀N₂O₃F₂ vypočteno: C 66,32, H 5,06, N 7,03, nalezeno: C 67,30, H 5,39, N 6,56.To a solution of 2- (3,5-difluorophenoxy) -nicotinic acid (0.300 g, 1.19 mmol), 2- (4-aminomethyl) -propan-2-ol (0.197 g, 1.19 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole -hydrate (0.177 g, 1.31 mmol) in anhydrous dimethylformamide was added 1- (3-dimethylamino) -propyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.273 g, 1.43 mmol) and stirred overnight. The mixture was poured into 100 ml of water and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were washed with 1 N NaOH, water and brine, dried over MgSO ₄ , filtered, and concentrated to an oil which was purified by silica gel chromatography eluting with 40% ethyl acetate in hexane to give an oil. Recrystallization from ethyl acetate / hexane gave a white solid (0.328 g). Melting point 68-70 ° C. Analysis calculated for C ₂₂ H ₂₀ N ₂ O ₃ F ₂ : C 66.32, H 5.06, N 7.03. Found: C 67.30, H 5.39, N 6.56.

Příklad 239Example 239

Trans-2-(2,4-difluorfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl) -cyklohexylmethyl]-nikotinamidTrans-2- (2,4-difluorophenoxy) -N- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -cyclohexylmethyl] -nicotinamide

K ethylesteru trans-4-({ [2-(2,4-difluorfenoxy(-pyridin-3 -karbonyl]-amino}-methyl)-cyklohexankarboxylové kyseliny (0,516 g, 1,23 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se při teplotě 0 °C po kapkách přidává 3,0 M methylmagnesiumchlorid (1,2 ml, 3,7 mmol) a míchá se po dobu 1 hodiny. Reakční směs se naleje do 15 0 ml vody, okyselí se kyselinou oxalovou na pH 3 a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyj£ 1 NTo trans-4 - ({[2- (2,4-difluorophenoxy (-pyridine-3-carbonyl) -amino} -methyl) -cyclohexanecarboxylic acid ethyl ester (0.516 g, 1.23 mmol) in tetrahydrofuran (20 mL), 3.0 M methylmagnesium chloride (1.2 mL, 3.7 mmol) was added dropwise at 0 ° C and stirred for 1 hour The reaction mixture was poured into 150 mL water, acidified with oxalic acid to pH 3 and The combined extracts were washed with Spojené1 N

HCl, 1N NaOH, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku oleje, který se • · • · · · • ·HCl, 1N NaOH, water and brine, dried over MgSO ₄ , filtered, and concentrated to an oil which

-224čistí chromatografií na silikagelu a elucí 50 % hexanu v ethylacetátu se získá olej. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá bílá pevná látka (0,207 g) . Teplota tání 92 až 94 °C. Analysa pro C₂₂H₂₆N₂O₃F₂ vypočteno: C 65,33, H 6,48, N 6,93, nalezeno: C 65,27, H 6,26, N 6,73.Purification by silica gel chromatography eluting with 50% hexane in ethyl acetate gave an oil. Recrystallization from ethyl acetate / hexane gave a white solid (0.207 g). Melting point 92-94 ° C. Analysis calculated for C ₂₂ H ₂₆ N ₂ O ₃ F ₂ : C 65.33, H 6.48, N 6.93. Found: C 65.27, H 6.26, N 6.73.

Postupem podle příkladu 239 se připraví sloučenina podle příkladu 240, ale ethylester trans-4-({ [2 -(2,4-difluorfenoxy)-pyridin-3-karbonyl]-amino}-methyl)-cyklohexankarboxylové kyseliny se nahradí odpovídajícím esterem. Doba trváni reakce je mezi 1 a 24 hodinami.Following the procedure of Example 239, the compound of Example 240 was prepared but the trans-4 - ({[2- (2,4-difluorophenoxy) -pyridine-3-carbonyl] -amino} -methyl) -cyclohexanecarboxylic acid ethyl ester was replaced with the corresponding ester. The duration of the reaction is between 1 and 24 hours.

Příklad 240Example 240

Trans-2-(3,4-difluorfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl) -cyklohexylmethyl]-nikotinamid Teplota tání 80 až 82 °C, MS (m/e) 405 (M⁺+l).Trans-2- (3,4-difluorophenoxy) -N- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -cyclohexylmethyl] -nicotinamide, m.p. 80-82 ° C, MS (m / e) 405 (M ⁺⁺ ) l).

Příklad 241Example 241

Ethylester 4-({[2-(3-nitrofenoxy)-pyridin-3-karbonyl]-amino}-methyl)-cyklohexankarboxylové kyseliny4 - ({[2- (3-Nitrophenoxy) -pyridine-3-carbonyl] -amino} -methyl) -cyclohexanecarboxylic acid ethyl ester

K míchanému roztoku hydrochloridu ethylesteru 4-aminomethyl-cyklohexankarboxylové kyseliny (0,500 g, 2,26 mmol), 2-(3-nitrofenoxy)-nikotinové kyseliny (0,588 g, 2,26 mmol),To a stirred solution of 4-aminomethyl-cyclohexanecarboxylic acid ethyl ester hydrochloride (0.500 g, 2.26 mmol), 2- (3-nitrophenoxy) -nicotinic acid (0.588 g, 2.26 mmol),

1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,366 g, 2,71 mmol) a 1-(3-dimethylamino) -propyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu (0,564 g, 2,93 mmol) v dimethylf ormamidu (50 ml) se přidá triethylamin (0,456 g, 4,52 mmol) a míchá se při teplotě místnosti přes víkend. Směs se zředí vodou (150 ml) a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO„, přefiltrují se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 40 % ethylacetátu v hexanu se získá olej (1,05 g) . MS (m/e) 428 (M⁺+l) . ^XH NMR (CDC1₃) d 1,01 (2H, m) ,1-hydroxybenzotriazole hydrate (0.366 g, 2.71 mmol) and 1- (3-dimethylamino) -propyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.564 g, 2.93 mmol) in dimethylformamide (50 mL) were added triethylamine (0.456 g, 4.52 mmol) and stirred at room temperature over the weekend. The mixture was diluted with water (150 mL) and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were washed with water and brine, dried over MgSO 4, filtered and concentrated to give an oil which was purified by silica gel chromatography eluting with 40% ethyl acetate in hexane to give an oil (1.05 g). MS (m / e) 428 (M ^& lt ^; + &^gt; +1). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) d 1.01 (2H, m),

1,2 (3H, t) , 1,4 (2H, q) , 1,6 (1H, m) , 1,90 (2H, d, J=12,5 • · • · · · ^-225^- ········ ·· ·· ··1.2 (3H, t), 1.4 (2H, q), 1.6 (1H, m), 1.90 (2H, d, J = 12.5 • • · · · · ^- 225 ^- · ······· ·· ·· ··

Hz), 2,0 (1H, d, J=12,5 Hz), 2,2 (1H, m) , 3,4 (2H, m) , 4,10 (2H, q), 7,20-8,7 (7H, m).Hz), 2.0 (1H, d, J = 12.5Hz), 2.2 (1H, m), 3.4 (2H, m), 4.10 (2H, q), 7.20- 8.7 (7 H, m).

Příklad 242Example 242

2-(3-acetylfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-cyklohexylmethyl] -nikotinamid2- (3-acetylphenoxy) -N- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -cyclohexylmethyl] -nicotinamide

Roztok N-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-cyklohexylmethyl]-2-[3-(2-methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)fenoxy]-nikotinamidu (0,400 g, 0,88 mmol) v kyselině octové (10 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Směs se zředí 250 ml ethylacetátu, promyje se 1 N NaOH, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltruje se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografi£ na silikagelu a elucí 40 % ethylacetátu a hexanu. Rekrystalisací se získá pevná látka (0,055 g) . Teplota tání 105 až 107 °C. Analysa pro C₂4H₃oN₂0₄ vypočteno: C 70,22, H 7,37, N 6,82, nalezeno: C 68,43, H 7,32, N 6,71.A solution of N- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -cyclohexylmethyl] -2- [3- (2-methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) phenoxy] -nicotinamide (0.400 g, 0, 88 mmol) in acetic acid (10 mL) was stirred at room temperature for 3 hours. The mixture was diluted with 250 mL of ethyl acetate, washed with 1 N NaOH, water and brine, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give an oil which was purified by silica gel chromatography eluting with 40% ethyl acetate and hexane. Recrystallization gave a solid (0.055 g). Melting point 105-107 ° C. Analysis for C ₂ 4 H ₃ oN ₂ 0 ₄ calculated: C 70.22, H 7.37, N 6.82 Found: C 68.43, H 7.32, N 6.71.

Příklad 243Example 243

2-(3-kyan-4-fluorfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-benzyl]-nikotinamid2- (3-Cyano-4-fluorophenoxy) -N- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -benzyl] -nicotinamide

K roztoku 2-(3-kyan-4-fluorfenoxy)-nikotinové kyseliny (0,300 g, 1,16 mmol), 2-(4-aminomethyl-fenyl)-propan-2-olu (0,192 g, 1,16 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,172 g,To a solution of 2- (3-cyano-4-fluorophenoxy) -nicotinic acid (0.300 g, 1.16 mmol), 2- (4-aminomethyl-phenyl) -propan-2-ol (0.192 g, 1.16 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole hydrate (0.172 g,

1,28 mmol) v bezvodém dimethylformamidu se přidá 1-(3-dimethylamino)-propyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (0,267 g, 1,39 mmol) a míchá se přes noc. Směs se naleje do 100 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí 1 N NaOH, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgS0₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 50 % ethylacetátu v hexanu se získá olej. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá bílá pevná látka (0,276 g) . Teplota tání 147 • ·1.28 mmol) in anhydrous dimethylformamide was added 1- (3-dimethylamino) -propyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.267 g, 1.39 mmol) and stirred overnight. The mixture was poured into 100 ml of water and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were washed with 1 N NaOH, water and brine, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give an oil which was purified by silica gel chromatography eluting with 50% ethyl acetate in hexane to give an oil. Recrystallization from ethyl acetate / hexane gave a white solid (0.276 g). Melting point 147 • ·

až 14 9 °C. Analysa pro C₂₃H₂oN₃0₃F vypočteno: C 68,14, H 4,97, N 10,36, nalezeno: C 67,77, H 5,00, N 10,15.to 14 ° C. Analysis for C ₂₃ H ₂ ON ₃ 0 ₃ F: Calculated: C 68.14, H 4.97, N 10.36 Found: C 67.77, H 5.00, N 10.15.

Postupem podle příkladu 243 se připraví sloučenina podle příkladu 244, ale 2-(4-aminomethyl-fenyl)-propan-2-ol se nahradí odpovídajícím aminem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.Following the procedure of Example 243, the compound of Example 244 was prepared, but the 2- (4-aminomethyl-phenyl) -propan-2-ol was replaced with the corresponding amine. The duration of the reaction is between 1 and 24 hours.

Příklad 244Example 244

N-[2-chlor-4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl]-2-(3-kyan-4-fluorfenoxy)-nikotinamidN- [2-chloro-4- (1-hydroxy-1-methylethyl) benzyl] -2- (3-cyano-4-fluorophenoxy) nicotinamide

Teplota tání 151 až 153 °C. Analysa pro C₂₃H₁₉N₃O₃FC1 vypočteno: C 62,80, H 4,35, N 9,55, nalezeno: C 63,16, H 4,44, N 9,49.Melting point 151-153 ° C. Analysis for C ₂₃ H ₁₉ N ₃ O ₃ FC1: Calculated: C 62.80 H 4.35 N 9.55 Found: C 63.16, H 4.44, N 9.49.

Příklad 245Example 245

2-(4-fluorfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-cyklohexylmethyl]-nikotinamid2- (4-Fluorophenoxy) -N- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -cyclohexylmethyl] -nicotinamide

K methylesteru 4-({[2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-karbonyl]-amino}-methyl)-cyklohexankarboxylové kyseliny (0,0221 g, 0,06 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml) se při teplotě -78 °C přidá 1,4 M methyllithíum v diethyletheru (171 μΐ, 0,24 mmol) a míchá se při teplotě -78 °C po dobu 2 hodin. K reakční směsi se přidá 200 μΐ nasyceného NH₄C1 a směs se ohřeje na teplotu místnosti. Reakční směs se přefiltruje přes sloupec síranu hořečnatého a zahustí se za vzniku světle hnědé pěny, která se čistí chromatografií na silikagelu a elucí směsí 1:1 hexanu a ethylacetátu až 95:5 methylenchloridu a methanolu, čímž se získá čirý film (0,0111 g) . Teplota tání 78 až 80 °C. Analysa pro C₂₂H₂₇N₂O₃F vypočteno: C 68,37, H 7,04, N 7,25, nalezeno: C 68,32, H 7,04, N 7,27.To 4 - ({[2- (4-fluorophenoxy) -pyridine-3-carbonyl] -amino} -methyl) -cyclohexanecarboxylic acid methyl ester (0.0221 g, 0.06 mmol) in tetrahydrofuran (1 mL) at RT -78 ° C add 1.4 M methyllithium in diethyl ether (171 μΐ, 0.24 mmol) and stir at -78 ° C for 2 hours. Add 200 μΐ of saturated NH ₄ Cl to the reaction mixture and warm to room temperature. The reaction mixture was filtered through a magnesium sulfate column and concentrated to give a light brown foam which was purified by silica gel chromatography eluting with 1: 1 hexane: ethyl acetate to 95: 5 methylene chloride / methanol to give a clear film (0.0111 g). ). Mp 78-80 ° C. Anal. Calcd for C ₂₂ H ₂₇ N ₂ O ₃ F: C 68.37, H 7.04, N 7.25. Found: C 68.32, H 7.04, N 7.27.

Příklad 246Example 246

N-(2-chlorbenzyl)-2-(pyridin-3-ylmethoxy)-nikotinamidN- (2-chlorobenzyl) -2- (pyridin-3-ylmethoxy) nicotinamide

K roztoku 2 -(pyridin-3-ylmethoxy)-nikotinové kyseliny (0,300 g, 1,3 mmol), 2-chlorbenzylaminu (0,202 g, 1,43 mmol) a • · · · •« · · · · • · · · · • · ··· ···· • ···· «··»·· • · ···· ···· -227- ................To a solution of 2- (pyridin-3-ylmethoxy) -nicotinic acid (0.300 g, 1.3 mmol), 2-chlorobenzylamine (0.202 g, 1.43 mmol), and · · · ··· ··························· .

1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,210 g, 1,56 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (10 ml) se přidá 1-(3-dimethylamino)-propyl) -3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (0,324 g, 1,69 mmol) a míchá se přes noc. Směs se zředí 50 ml vody a 50 ml 1 N hydroxidu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí 1 N NaOH, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂SO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 5 % methanolu v methylenchloridu. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získají bílé krystaly (0,116 g) . Teplota tání 91 až 93 °C. Analysa pro C₁₉H₁₆N₃O₂C1 vypočteno:1-hydroxybenzotriazole hydrate (0.210 g, 1.56 mmol) in anhydrous dimethylformamide (10 mL) was added 1- (3-dimethylamino) -propyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.324 g, 1.69 mmol) and stirred over night. The mixture was diluted with 50 mL of water and 50 mL of 1 N sodium hydroxide and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were washed with 1 N NaOH, water and brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered, and concentrated to an oil which was purified by silica gel chromatography eluting with 5% methanol in methylene chloride. Recrystallization from ethyl acetate / hexane gave white crystals (0.116 g). Mp 91-93 ° C. Analysis for C ₁₉ H ₁₆ N ₃ O ₂ C1 Calculated:

C 64,50, H 4,56, N 11,88, nalezeno: C 64,38, H 4,58, N 11,97.H, 4.56; N, 11.88. Found: C, 64.38; H, 4.58; N, 11.97.

Příklad 247Example 247

N-[[4-(dimethylamino)fenyl]methyl]-2-(4-fluorfenoxy)-3-pyridinkarboxamidN - [[4- (dimethylamino) phenyl] methyl] -2- (4-fluorophenoxy) -3-pyridinecarboxamide

K roztoku 1,00 g (2,96 mmol) N-(4-aminobenzyl)-2-(4-fluorfenoxy)-nikotinamidu v 20 ml acetonitrilu se přidá 1,44 ml (17,8 mmol) vodného 37% roztoku formaldehydu a potom 0,558 g (4,45 mmol) NaCNBH₃. Po míchání po dobu 16 hodin při teplotě místnosti se směs okyselí, čímž se rozloží nadbytek NaCNBH₃ a směs se částečně odpaří, čímž se odstraní acetonitril. Zbytek se upraví na pH 6 až 7 a potom se extrahuje EtOAc (2 x 200 ml) . Spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 100 ml) , roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), vysuší se (Na₂SO₄) a odpaří se na 1,55 g oleje. Čištěním rychlou chromatografií za použití 40 %To a solution of 1.00 g (2.96 mmol) of N- (4-aminobenzyl) -2- (4-fluorophenoxy) -nicotinamide in 20 ml of acetonitrile was added 1.44 ml (17.8 mmol) of an aqueous 37% formaldehyde solution. and then 0.558 g (4.45 mmol) of NaCNBH ₃ . After stirring for 16 hours at room temperature, the mixture was acidified to quench excess NaCNBH ₃ and partially evaporated to remove acetonitrile. The residue was adjusted to pH 6-7 and then extracted with EtOAc (2 x 200 mL). The combined extracts were washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution (1 x 100 mL), brine (1 x 100 mL), dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated to 1.55 g oil. Purification by flash chromatography using 40%

EtOAc-hexan jako elučního činidla se získá 992 mg oleje, který pomalu tuhne. Rozmělněním v hexanu se získá 872 mg (výtěžek 81 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky, teploty tání 99,5 až 101,5 °C. Analysa pro C₂₁H₂₀N₃O₂F vypočteno:EtOAc-hexane gave 992 mg of an oil which slowly solidified. Trituration in hexane gave 872 mg (81% yield) of the title compound as a white solid, mp 99.5-101.5 ° C. Analysis for C ₂₁ H ₂₀ N ₃ O ₂ F calculated:

C 69,03, H 5,51, N 11,50, nalezeno: C 69,32, N 5,52, N 11,58.C 69.03, H 5.51, N 11.50. Found: C 69.32, N 5.52, N 11.58.

Příklad 248Example 248

-228--228-

2-(4-fluorfenoxy)-a-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]-3-pyridinmethanol2- (4-fluorophenoxy) -α- [2- (4-methoxyphenyl) ethyl] -3-pyridine-methanol

Roztok 0,250 g (1,15 mmol) 2 -(4-fluorfenoxy)-3-pyridinkarboxaldehydu v 5 ml tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu -78 °C a po kapkách se přidává 1,0 ml roztoku Grignardova činidla připraveného z 2,62 g (15,3 mmol) 1-(2-chlorethyl)-4-methoxybenzenu a 0,559 g (23,0 mmol) hoblinek hořčíku v 13 ml THF. Po 2 hodinách míchání se přidá další 0,5 ml Grignardova činidla a ke směsi se přidají 2 ml nasyceného vodného roztoku NH₄C1. Po ohřátí na teplotu místnosti se směs rozdělí mezi 50 ml vody a 200 ml EtOAc a oddělená organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného, vysuší se (Na₂SO₄) a odpaří se za vzniku 0,53 g bezbarvého oleje. Dvěma čištěními pomocí rychlé chromatografie za použití 25 % EtOAc-hexan a 25 % ether-toluen jako elučních činidel se získá 339 mg (výyěžek 64 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě oleje. Thermosprejová MS: m/e 354 (M⁺+l).A solution of 0.250 g (1.15 mmol) of 2- (4-fluorophenoxy) -3-pyridinecarboxaldehyde in 5 mL of tetrahydrofuran was cooled to -78 ° C and 1.0 mL of a Grignard reagent solution prepared from 2.62 g was added dropwise. (15.3 mmol) of 1- (2-chloroethyl) -4-methoxybenzene and 0.559 g (23.0 mmol) of magnesium turnings in 13 mL of THF. After stirring for 2 hours, an additional 0.5 mL of Grignard reagent was added and 2 mL of a saturated aqueous NH ₄ Cl solution was added. After warming to room temperature, the mixture was partitioned between 50 mL water and 200 mL EtOAc, and the separated organic layer was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate, brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated to give 0.53 g colorless. oils. Two purifications by flash chromatography using 25% EtOAc-hexane and 25% ether-toluene as eluents gave 339 mg (64% yield) of the title compound as an oil. Thermospray MS: m / e 354 (M @ ⁺ +1).

Příklad 249Example 249

1-[2-(4-fluorfenoxy)-3-pyridinyl]-3-(4-methoxyfenyl)-1-propanon1- [2- (4-Fluorophenoxy) -3-pyridinyl] -3- (4-methoxyphenyl) -1-propanone

Roztok 353 mg (1,00 mmol) 2-(4-fluorfenoxy)-a-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]-3-pyridinmethanolu v 5 ml acetonu se ochladí na teplotu 0 °C a nechá se reagovat s 1,6 ml (2,00 mmol) 1,25 M Jonesova reakčního roztoku. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se přidá 5 ml isopropanolu. Sraženina se odstraní filtrací a filtrát se odpaří a rozdělí se mezi 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 100 ml EtOAc. Oddělená organická vrstva se spojí se 100 ml proplachu vodné vrstvy pomocí EtOAc, promyje se roztokem chloridu sodného (50 ml) , vysuší se (Na₂SO₄) a odpaří se. Rozmělněním zbytku v hexanu se získá 271 mg (výtěžek 77 %) sloučeniny uvedené v názvu, teploty tání 73 až 74 °C. ^XH NMR • ·A solution of 353 mg (1.00 mmol) of 2- (4-fluorophenoxy) -α- [2- (4-methoxyphenyl) ethyl] -3-pyridinomethanol in 5 mL of acetone was cooled to 0 ° C and treated with 1 6 mL (2.00 mmol) of a 1.25 M Jones reaction solution. The mixture was allowed to warm to room temperature and then 5 mL of isopropanol was added. The precipitate was removed by filtration and the filtrate was evaporated and partitioned between 50 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate solution and 100 mL of EtOAc. The separated organic layer was combined with 100 mL of aqueous washes with EtOAc, washed with brine (50 mL), dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated. Trituration of the residue in hexane gave 271 mg (yield 77%) of the title compound, mp 73-74 ° C. ¹ H NMR • ·

-229- .··. .... .· ·· ·· (CDC1₃) d 3,03 (2H, t, J=7 Hz), 3,43 (2H, t, J=7 Hz), 3,78 (3H,-229-. ··. .... (CDCl ₃ ) d 3.03 (2H, t, J = 7Hz), 3.43 (2H, t, J = 7Hz), 3.78 (3H,

s), 6,75-7,18 (9H, m), 8,17 (1H, dd, J=2,8 Hz), 8,25 (1H, dd, J=2,4 Hz) . Analysa pro C₂₁H₁₈NO₃F . 0,25 H₂O vypočteno: C 70,87, Hs), 6.75-7.18 (9H, m), 8.17 (1H, dd, J = 2.8 Hz), 8.25 (1H, dd, J = 2.4 Hz). Analysis for C ₂₁ H ₁₈ NO ₃ F. 0.25 H ₂ O: Calculated: C 70.87, H

5,10 N 3,94, nalezeno: C 70,88, H 4,79, N 3,79.N, 3.94. Found: C, 70.88; H, 4.79; N, 3.79.

Příklad 250Example 250

3-(2-chlorfenyl)-1-[2-(4-fluorfenoxy)-3-pyridinyl]-1-propanon3- (2-chlorophenyl) -1- [2- (4-fluorophenoxy) -3-pyridinyl] -1-propanone

Roztok 226 mg (0,496 mmol) terč.butylesteru a-[(2-chlorfenyl) methyl] -2-(4-fluorfenoxy)-β-οχο-3-pyridinpropanové kyseliny v 5 ml kyseliny trifluoroctové se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí v 5 ml toluenu, zahřívá se k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin a odpaří se. Zbytek se rozpustí v 100 ml EtOAc, promyje se postupně nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 50 ml) a roztokem chloridu sodného (1 x 50 ml) , vysuší se (Na₂SO₄) a odpaří se za vzniku 125 mg oleje. Čištěním rychlou chromatografií za použití 40 % etheru v hexanu jako elučního činidla se získá 120 mg (výtěžek 68 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje. ²H NMR (CDC1₃) d 3,20 (2H, t, J=8 Hz), 3,49 (2H, t, J=8 Hz), 7,06-7,32 (9H, m) , 8,19 (1H, dd, J=2,7 Hz), 8,25 (1H, dd, J=2,5 Hz). Thermosprejové MS (m/e) 356,358 (M⁺+l).A solution of 226 mg (0.496 mmol) of α - [(2-chlorophenyl) methyl] -2- (4-fluorophenoxy) -β-οχο-3-pyridinepropanoic acid tert-butyl ester in 5 ml of trifluoroacetic acid is stirred at room temperature for 4 hours. hours. The mixture was evaporated and the residue was dissolved in 5 ml of toluene, heated at reflux for 2 hours and evaporated. The residue was dissolved in EtOAc (100 mL), washed successively with saturated aqueous sodium bicarbonate (1 x 50 mL) and brine (1 x 50 mL), dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated to give 125 mg of an oil. Purification by flash chromatography using 40% ether in hexane as eluent gave 120 mg (68% yield) of the title compound as a colorless oil. ¹ H NMR (CDCl ₃ ) d 3.20 (2H, t, J = 8Hz), 3.49 (2H, t, J = 8Hz), 7.06-7.32 (9H, m), 8 19 (1H, dd, J = 2.7Hz), 8.25 (1H, dd, J = 2.5Hz). Thermospray MS (m / e) 356.358 (M ⁺ +1).

Postupem podle příkladu 250 se připraví sloučeniny podle příkladů 251 až 255, ale sloučenina podle přípravy 60 se nahradí naznačeným substrátem. Hmotnostní spektra se stanoví thermosprejovou metodou.Following the procedure of Example 250, the compounds of Examples 251 to 255 were prepared, but the compound of Preparation 60 was replaced with the indicated substrate. Mass spectra were determined by the thermospray method.

Příklad 251Example 251

1-[2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-yl]-3-(4-fluorfenyl)-propan- 1 -on ^ΧΗ NMR (CDC1₃) d 3,07 (2H, t, J=7 Hz), 3,45 (2H, t, J=7 Hz),1- [2- (4-fluorophenoxy) pyridin-3-yl] -3- (4-fluorophenyl) -propan-1 -one ^{Χ Η} NMR (CDC1 ₃₎ d 3.07 (2H, t, J = 7 Hz), 3.45 (2H, t, J = 7Hz),

6,92-7,20 (9H, m) , 8,18 (1H, dd, J=2,8 Hz), 8,25 (1H, dd,6.92-7.20 (9H, m), 8.18 (1H, dd, J = 2.8Hz), 8.25 (1H, dd,

J=2,5 Hz), MS (m/e) 340 (M⁺+l).J = 2.5 Hz), MS (m / e) 340 (M @ ⁺ +1).

• ·• ·

-230Příklad 252-230Example 252

1-[2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-yl]-3-(4-trifluormethylfenyl)-propan-1-on1- [2- (4-Fluorophenoxy) -pyridin-3-yl] -3- (4-trifluoromethyl-phenyl) -propan-1-one

Teplota tání 94 až 95 °C. Analysa pro C₂₁H₁₅F₄NO₂ vypočteno: CMp 94-95 ° C. Analysis for C ₂₁ H ₁₅ F ₄ NO ₂ calculated: C

64,78, H 3,88, N 3,60, nalezeno: C 64,44, H 3,93, N 3,45.H, 3.88; N, 3.60. Found: C, 64.44; H, 3.93; N, 3.45.

Příklad 253Example 253

1-[2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-yl]-3-(4-trifluormethoxyfenyl)-propan-1-on1- [2- (4-Fluorophenoxy) -pyridin-3-yl] -3- (4-trifluoromethoxy-phenyl) -propan-1-one

Teplota tání 79 až 81 °C. Analysa pro C₂₁H₁₅F₄NO₃ vypočteno: CMp 79-81 ° C. Analysis for C ₂₁ H ₁₅ F ₄ NO ₃ calculated: C

62,23, H 3,73, N 3,46, nalezeno: 62,11, H 3,77, N 3,57.H, 3.73; N, 3.46. Found: 62.11; H, 3.77; N, 3.57.

Příklad 254Example 254

3-(3,5-difluorfenyl)-1-[2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-yl]-propan-1-on3- (3,5-Difluorophenyl) -1- [2- (4-fluorophenoxy) -pyridin-3-yl] -propan-1-one

Teplota tání 69 až 70 °C. Analysa pro C₂₀H₁₄F₃NO₂ vypočteno: CMp 69-70 ° C. Analysis for C ₂₀ H ₁₄ F ₃ NO ₂ calculated: C

67,22, H 3,95, N 3,92, nalezeno: C 67,19, H 3,47, N 3,92.H, 3.95; N, 3.92. Found: C, 67.19; H, 3.47; N, 3.92.

Příklad 255Example 255

1-[2 -(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-yl]-3 -(2,4,6-trifluorfenyl) -propan-l-on1- [2- (4-Fluorophenoxy) -pyridin-3-yl] -3- (2,4,6-trifluorophenyl) -propan-1-one

Teplota tání 84 až 85 °C. Analysa pro C₂₀H₁₃F₄NO₂ vypočteno: CMp 84-85 ° C. Analysis for C ₂₀ H ₁₃ F ₄ NO ₂ calculated: C

64,00, H 3,49, N 3,73, nalezeno: C 64,07, H 3,31, N 3,66.H, 3.49; N, 3.73. Found: C, 64.07; H, 3.31; N, 3.66.

Příklad 256Example 256

1-[2-(4-fluorfenoxy)-3-pyridinyl] -3-fenyl-1-propanon K hydridů sodnému získanému promytím 351 mg (7,73 mmol)1- [2- (4-Fluorophenoxy) -3-pyridinyl] -3-phenyl-1-propanone To the sodium hydrides obtained by washing 351 mg (7.73 mmol)

50% disperse hydridů sodného v minerálním oleji pentanem se přidá 10 ml dimethylformamidu a potom 867 mg (7,73 mmol) p-fluorfenolu. Jakmile ustane vývin vodíku, přidá se 886 mg (3,87 mmol) 1-(2-fluorpyridin-3-yl)-3-fenyl-propan-l-onu rozpuštěného v minimálním množství DMF. Směs se zahřívá na teplotu 8 0 °C po dobu 3 hodin a rozpouštědlo se odpaří ve vysokém vakuu. Zbytek se rozdělí mezi 200 ml etheru a 50 ml 1 • · • · • · · * ·« · · · · · • · ··· ·=·· • ···« ♦····· • · ···· · ♦ · · -231- ········ ·· ·· ·· ··50% dispersion of sodium hydrides in mineral oil with pentane was added with 10 mL of dimethylformamide followed by 867 mg (7.73 mmol) of p-fluorophenol. When hydrogen evolution ceased, 886 mg (3.87 mmol) of 1- (2-fluoropyridin-3-yl) -3-phenyl-propan-1-one dissolved in a minimal amount of DMF was added. The mixture was heated at 80 ° C for 3 hours and the solvent was evaporated under high vacuum. The residue is partitioned between 200 ml of ether and 50 ml of ether. The residue is partitioned between 200 ml of ether and 50 ml. ·· · 31 · · -231- ········ ·· ·· ·· ··

N vodného roztoku hydroxidu sodného a oddělená organická vrstva se promyje 1 N vodným roztokem hydroxidu sodného (1 x 50 ml) , roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml) , vysuší se (Na₂SO₄) a odpaří se za vzniku 1,16 g bílé pevné látky. Rekrystalisací z hexanu se získá 1,06 g (výtěžek 85 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky, teploty tání 82 až 83 °C. Analysa pro C₂₀H₁₆FNO₂ vypočteno: C 74,75, HN aqueous sodium hydroxide solution and the separated organic layer was washed with 1 N aqueous sodium hydroxide solution (1 x 50 mL), brine (1 x 100 mL), dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated to give 1.16 g of white solid. Recrystallization from hexane gave 1.06 g (85% yield) of the title compound as a white solid, mp 82-83 ° C. Anal _. Calcd for C ₂₀ H ₁₆ FNO ₂ : C 74.75, H

5,02, N 4,36, nalezeno: C 74,63, H 4,97, N 4,31.N, 4.36. Found: C, 74.63; H, 4.97; N, 4.31.

Postupem podle příkladu 256 se připraví sloučeniny podle příkladů 257 až 270, ale sloučenina podle přípravy 63a se nahradí naznačeným substrátem a v označených případech p-fluorfenol 3-hydroxypyridinem. Produkty se čistí přímým rozmělněním a/nebo rychlou chromatografií. Hmotnostní spektra se měří APCI metodou.Following the procedure of Example 256, the compounds of Examples 257-270 were prepared, but the compound of Preparation 63a was replaced with the indicated substrate and, in the indicated cases, p-fluorophenol with 3-hydroxypyridine. The products are purified by direct grinding and / or flash chromatography. Mass spectra were measured by the APCI method.

Příklad 257Example 257

3-fenyl-l-[2-(pyridin-3-yloxy)-pyridin-3-yl]-propan-l-on Teplota tání 45 až 46 °C. Analysa pro C₁₉H₁₆N₂O₂ vypočteno: C3-Phenyl-1- [2- (pyridin-3-yloxy) -pyridin-3-yl] -propan-1-one M.p. 45-46 ° C. Anal _. Calcd for C ₁₉ H ₁₆ N ₂ O ₂ : C

74,98, H 5,36, N 9,20, nalezeno: C 74,80, H 5,35, N 9,11.H, 5.36; N, 9.20. Found: C, 74.80; H, 5.35; N, 9.11.

Příklad 258Example 258

3-(4-fluorfenyl)-1-[2-(pyridin-3-yloxy)-pyridin-3-yl]-propan-l-on3- (4-Fluorophenyl) -1- [2- (pyridin-3-yloxy) -pyridin-3-yl] -propan-1-one

Teplota tání 62 až 64 °C. Analysa pro C₁₉H₁₅FN₂O₂ vypočteno: CMp 62-64 ° C. Anal _. Calcd for C ₁₉ H ₁₅ FN ₂ O ₂ : C

70,80, H 4,69, N 8,69, nalezeno: C 70,55, H 4,80, N 8,69.H, 4.69; N, 8.69. Found: C, 70.55; H, 4.80;

Příklad 259Example 259

1-[2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-yl]-2-methyl-3-fenyl-propan-1-on 'H NMR (CDC1₃) d 1,19 (3H, d, J=7 Hz), 2,92 (2H, ABX charakteristický rys, J_M=13 Hz, J_M=6 Hz, J_BX=8 Hz), 3,87-3,94 (1H, m) , 7,02-7,24 (10H, m) , 7,95 (1H, dd, J=2,7 Hz), 8,19 (1H, dd, J=2,5 Hz), MS (m/e) 336 (M⁺+l).1- [2- (4-fluorophenoxy) -pyridin-3-yl] -2-methyl-3-phenyl-propan-1-one 1 H NMR (CDCl ₃ ) d 1.19 (3H, d, J = 7 Hz), 2.92 (2H, ABX characteristic, J _M = 13 Hz, J _M = 6 Hz, J _BX = 8 Hz), 3.87-3.94 (1H, m), 7.02-7 24 (10H, m), 7.95 (1 H, dd, J = 2.7 Hz), 8.19 (1 H, dd, J = 2.5 Hz), MS (m / e) 336 (M ⁺ + l).

• · • · · ·• • •

-232 • · ···· ··*· ·····»·· ·· · · ·· ··-232 • · ··························

Příklad 260Example 260

2- methyl-3-fenyl-l-[2-(pyridin-3-yloxy)-pyridin-3-yl]-propan-1-on ^XH NMR (CDC1₃) d 1,20 (3H, d, J=7 Hz), 2,93 (2H, ABX charakteristický rys, J_M=14 Hz, J_M=7 Hz, J_bx=8 Hz), 3,86-3,95 (1H, m), 7,06-7,49 (8H, m), 7,94-7,97 (1H, m), 8,16-8,18 (1H,2- methyl-3-phenyl-l- [2- (pyridin-3-yloxy) -pyridin-3-yl] -propan-1-one ^X 1 HNMR (CDCl ₃₎ d 1.20 (3H, d, J = 7 Hz), 2.93 (2H, ABX pattern, J = 14 Hz _m J _m = 7Hz, J _BX = 8 Hz), 3.86-3.95 (1H, m), 7.06 -7.49 (8H, m), 7.94-7.97 (1H, m), 8.16-8.18 (1H,

m) , 8,47-8,50 (2H, m) , MS (m/e) 319 (M⁺+l) .m), 8.47-8.50 (2 H, m), MS (m / e) 319 (M ⁺ +1).

Příklad 261Example 261

1-[2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-yl]-3-fenyl-butan-l-on ^XH NMR (CDCI3) d 1,31 (3H, d, J=7 Hz), 3,30-3,52 (3H, m) ,1- [2- (4-fluorophenoxy) pyridin-3-yl] -3-phenyl-butan-l-one ^X H NMR (CDCl3) d 1.31 (3H, d, J = 7Hz), 3, 30-3.52 (3 H, m),

7,02-7,27 (10H, m) , 8,01 (1H, dd, J=2,8 Hz), 8,20 (1H, dd,7.02-7.27 (10H, m), 8.01 (1H, dd, J = 2.8Hz), 8.20 (1H, dd,

J=2,5 Hz), MS (m/e) 336 (M⁺+l).J = 2.5 Hz), MS (m / e) 336 (M ^& lt ^; + &^gt; +1).

Příklad 262Example 262

3- fenyl-l-[2-(pyridin-3-yloxy)-pyridin-3-yl]-butan-l-on ^XH NMR (CDCI3) d 1,31 (3H, d, J=7 Hz), 3,32-3,52 (3H, m) , 7,06-7,53 (8H, m) , 8,05 (1H, dd, J=2,8 Hz), 8,19 (1H, dd, J=2,5 Hz), 8,49-8,51 (2H, m), MS (m/e) 319 (M⁺+l).3-phenyl-l- [2- (pyridin-3-yloxy) -pyridin-3-yl] -butan-l-one ^X H NMR (CDCl3) d 1.31 (3H, d, J = 7Hz) 3.32-3.52 (3H, m), 7.06-7.53 (8H, m), 8.05 (1H, dd, J = 2.8Hz), 8.19 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 8.49-8.51 (2H, m), MS (m / e) 319 (M ^& lt ^; + &^gt; +1).

Příklad 263Example 263

3-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-fenyl]-1-[2-(pyridin-3-yloxy)-pyridin-3-yl]-propan-l-on ^XH NMR (CDCI3) d 1,54 (6H, s), 1,88 (1H, široký s) , 3,07 (2H, t, J=8 Hz), 3,44 (2H, t, J=8 Hz), 7,11-7,55 (7H, m), 8,17-8,21 (2H, m) , 8,21-8,49 (2H, m) , MS (m/e) 345 (M⁺+l-18 (H₂O) ) .3- [4- (1-hydroxy-l-methylethyl) phenyl] -1- [2- (pyridin-3-yloxy) -pyridin-3-yl] -propan-l-one ^X H NMR (CDCl3) d 1.54 (6H, s), 1.88 (1H, broad s), 3.07 (2H, t, J = 8Hz), 3.44 (2H, t, J = 8Hz), 7.11 -7.55 (7H, m), 8.17-8.21 (2H, m), 8.21-8.49 (2H, m), MS (m / e) 345 (M ⁺ +1-18) (H ₂ O)).

Příklad 264Example 264

1-[2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-yl]-2-fenyl-ethanon Teplota tání 81 až 82 °C. Analysa pro C₁₉H₁₄FNO₂ vypočteno: C1- [2- (4-Fluorophenoxy) -pyridin-3-yl] -2-phenyl-ethanone M.p. 81-82 ° C. Analysis for C ₁₉ H ₁₄ FNO ₂ calculated: C

74,26, H 4,59, N 4,56, nalezeno: C 74,13, H 4,61, n 4,56.H, 4.59; N, 4.56. Found: C, 74.13; H, 4.61; n, 4.56.

Příklad 265Example 265

1-[2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-yl]-2-fenoxy-ethanon • · · · • · ···· · · · · · » · • · ··· · - · · • ···· ······ _o O O · » ·····*.·1- [2- (4-Fluorophenoxy) -pyridin-3-yl] -2-phenoxy-ethanone ···· ······ _o OO · »····· *. ·

-zoo- ···*···· ·«. ·· ·· ·<-zoo- ··· * ···· · «. ·· ·· · <

Teplota tání 105,5 až 106,5 °C. ^XH NMR (CDC1₃) d 5,34 (2H, s) ,105.5-106.5 ° C. ¹ H NMR (CDCl ₃ ) d 5.34 (2H, s),

6,73-7,28 (10H, m), 8,26-8,33 (2H, m). MS (m/e) 324 (M⁺+l).6.73-7.28 (10H, m); 8.26-8.33 (2H, m). MS (m / e) 324 (M ^& lt ^; + &^gt; +1).

Příklad 266Example 266

2-(2-chlorfenoxy)-1-[2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-yl]-ethanon2- (2-Chloro-phenoxy) -1- [2- (4-fluoro-phenoxy) -pyridin-3-yl] -ethanone

Teplota tání 92 až 93 °C. Analysa pro C₁₉H₁₃NO₃C1F vypočteno: C 63,79, H 3,66, N 3,91, nalezeno: C 63,43, H 3,52, N 3,94.Melting point 92-93 ° C. Analysis for C ₁₉ H ₁₃ NO ₃ C1F: Calculated: C 63.79, H 3.66, N 3.91 Found: C 63.43, H 3.52, N 3.94.

Příklad 267Example 267

1-[2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-yl]-3-fenyl-propenon Teplota tání 110 až 111 °C. ^XH NMR (CDC1₃) d 7,07-7,58 (11H,1- [2- (4-Fluorophenoxy) -pyridin-3-yl] -3-phenyl-propenone M.p. 110-111 ° C. ¹ H NMR (CDCl ₃ ) d 7.07-7.58 (11H,

m) , 7,75 (1H, d, J=16 Hz), 8,13 (1H, dd, J=2,7 Hz), 8,27 (1H, dd, J=2,5 Hz), MS (m/e) 320 (M⁺+l).m), 7.75 (1H, d, J = 16Hz), 8.13 (1H, dd, J = 2.7Hz), 8.27 (1H, dd, J = 2.5Hz), MS (m / e) 320 (M @ ⁺ +1).

Příklad 268Example 268

Benzofuran-2-yl-[2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-yl]-methanon Teplota tání 102 až 103 °C. Analysa pro C₂oH₁₂N03F vypočteno: C 72,07, H 3,63, N 4,20, nalezeno: C 71,84, H 3,43, N 4,15.Benzofuran-2-yl- [2- (4-fluorophenoxy) -pyridin-3-yl] -methanone, m.p. 102-103 ° C. Analysis for C ₂ oH ₁₂ N03F Calculated: C 72.07 H 3.63 N 4.20 Found: C, 71.84; H, 3.43; N, 4.15.

Příklad 269 [2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-yl]-(lH-indol-2-yl)-methanon Teplota tání 169 až 170 °C. ^XH NMR (CDC1₃) d 7,04-7,17 (7H, m),Example 269 [2- (4-Fluorophenoxy) -pyridin-3-yl] - (1H-indol-2-yl) -methanone M.p. 169-170 ° C. ¹ H NMR (CDCl ₃ ) d 7.04-7.17 (7H, m),

7,36 7.36 (1H, (1H, dd, dd, J=l, 8 Hz) , 7,46 (1H, J = 1.8 Hz), 7.46 (1H, d, J=8 Hz) , 7,67 (1H, d, d, J = 8Hz), 7.67 (1H, d, J=8 J = 8 Hz) , Hz), 7,95 7.95 (1H, dd, J=2,8 Hz), (1H, dd, J = 2.8Hz) 8,28 (1H, dd, J=2,5 Hz) , 8.28 (1H, dd, J = 2.5Hz), 9,20 9,20 (1H, (1H, s) , s), MS (m/e) 333 (M⁺ + l) .MS (m / e) 333 (M ^& lt ^; + &^gt; +1).

Příklad 270Example 270

1-[2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-yl]-2-(methylfenylamino)-ethanon1- [2- (4-Fluorophenoxy) -pyridin-3-yl] -2- (methylphenylamino) -ethanone

Teplota tání 126 až 128 °C. ^XH NMR (CDC1₃) d 3,10 (3H, s), 4,85 (2H, s) , 6,61-6,73 (3H, m) , 7,09-7,21 (7H, m) , 8,22 ((1H, dd,Melting point 126-128 ° C. ¹ H NMR (CDCl ₃ ) d 3.10 (3H, s), 4.85 (2H, s), 6.61-6.73 (3H, m), 7.09-7.21 (7H, m) ), 8.22 ((1 H, dd,

J=2,8 Hz), 8,27 (1H, dd, J=2,5 Hz), MS (m/e) 337 (M⁺+l).J = 2.8 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 2.5 Hz), MS (m / e) 337 (M ⁺ +1).

•« · · * · ♦ · · · · • · * · · » ···» ···*»» -234- ·»····»· .· ·· »· «»«-2 34 34 34 34 34 34 34 34 34 34 34 34 34 34 34 34 34 34 34 34 34 34 34 34 34 34

Příklad 271Example 271

1-[2-(4-fluorfenoxy)-3-pyridinyl]-3-hydroxy-3-fenyl-1-propanon1- [2- (4-Fluorophenoxy) -3-pyridinyl] -3-hydroxy-3-phenyl-1-propanone

Roztok 0,114 ml (111 mg, 1,10 mmol) diisopropylaminu v 8 ml tetrahydrof uranu se ochladí na teplotu -78 °C a nechá se reagovat po kapkách s 0,440 ml (1,10 mmol) 2,5 M roztoku n-butyllithia v hexanu. Směs se míchá po dobu 3 0 minut a pak se po kapkách přidává roztok 231 mg (1,00 mmol) 1-[2- (4-fluorfenoxy)-3-pyridinyl]-ethanonu v 2 ml tetrahydrofuranu. Po míchání po dobu 30 minut se po kapkách přidává 0,112 ml (1,07 mmol) benzaldehydu a v míchání se pokračuje po dobu 1 hodiny. Reakce se ukončí přidáním 2 ml nasyceného vodného roztoku NH₄C1 a nechá se ohřát na teplotu místnosti. Směs se rozdělí mezi 50 ml nasyceného vodného roztoku NH₄C1 a 300 ml EtOAc. Oddělená organická vrstva se promyje 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 50 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se (Na₂SO₄) a odpaří se za vzniku 259 mg oleje. Čištěním rychlou chromatografií za použití 40 % EtOAc v hexanu jako elučního činidla se získá 211 mg (výtěžek 63 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě oleje. ’Ή NMR (CDC1₃) d 3,23 (1H, široký s) , 3,54-3,56 (2H, m) , 5,34-5,37 (1H, m) , 7,07-7,41 (10H, m), 8,21-8,26 (2H, m). APCI MS (m/e) 338 (M⁺+l).A solution of 0.114 mL (111 mg, 1.10 mmol) of diisopropylamine in 8 mL of tetrahydrofuran was cooled to -78 ° C and treated dropwise with 0.440 mL (1.10 mmol) of a 2.5 M solution of n-butyllithium in THF. hexane. The mixture was stirred for 30 minutes and then a solution of 231 mg (1.00 mmol) of 1- [2- (4-fluorophenoxy) -3-pyridinyl] -ethanone in 2 mL of tetrahydrofuran was added dropwise. After stirring for 30 minutes, benzaldehyde (0.112 mL, 1.07 mmol) was added dropwise and stirring was continued for 1 hour. The reaction was quenched by addition of 2 mL of saturated aqueous NH ₄ Cl solution and allowed to warm to room temperature. The mixture was partitioned between 50 mL of saturated aqueous NH ₄ Cl solution and 300 mL of EtOAc. The separated organic layer was washed with 50 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, 50 mL of brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated to give 259 mg of an oil. Purification by flash chromatography using 40% EtOAc in hexane as eluent gave 211 mg (63% yield) of the title compound as an oil. 1 H NMR (CDCl ₃ ) d 3.23 (1H, broad s), 3.54-3.56 (2H, m), 5.34-5.37 (1H, m), 7.07-7, 41 (10H, m), 8.21-8.26 (2 H, m). APCI MS (m / e) 338 (M ^& lt ^; + &^gt; +1).

Příklad 272Example 272

1-[2-(3-pyridyloxy)-3-pyridinyl]-3-hydroxy-3-fenyl-1-propanon ^τΗ NMR (CDC1₃) d 3,29 (1H, široký s) , 3,52-3,57 (2H, m) , 5,35-5,38 (1H, m), 7,13-7,51 (8H, m), 8,23-8,26 (2H, m), 8,46-8,49 (2H, m), APCI MS (m/e) 321 (M⁺+l).1- [2- (3-pyridyloxy) -3-pyridinyl] -3-hydroxy-3-phenyl-1-propanone ^{τ Η} NMR (CDC1 ₃₎ d 3.29 (1H, br s), 3,52-3 57 (2H, m), 5.35-5.38 (1H, m), 7.13-7.51 (8H, m), 8.23-8.26 (2H, m), 8.46 -8.49 (2H, m), APCI MS (m / e) 321 (M ^& lt ^; + &^gt; +1).

Příklad 273 a-[2-(2-chlorfenyl)ethyl]-2-(4-fluorfenoxy)-3-pyridinmethanol •9 ···· «Example 273 α- [2- (2-Chloro-phenyl) -ethyl] -2- (4-fluoro-phenoxy) -3-pyridine-methanol · 9 ····

-2359999 999·-2359999 999 ·

Roztok 76,0 mg (0,214 mmol) 3-(2-chlorfenyl)-l-[2-(4-fluorfenoxy)-3-pyridinyl]-l-propanonu v 5 ml methanolu se ochladí na teplotu 0 °C a nechá se reagovat s 8,0 mg (0,21 mmol) NaBH₄. Směs se míchá po dobu 3 0 minut při teplotě 0 °C a potom se přidá 1 ml vodného 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi 100 ml EtOAc a 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se (Na₂SO₄) a odpaří se za vzniku 79 mg (100 %) sloučeniny uvedné v názvu ve formě oleje. ^XH NMR (CDCl₃) d 2,10-2,32 (2H,A solution of 3- (2-chlorophenyl) -1- [2- (4-fluorophenoxy) -3-pyridinyl] -1-propanone (76.0 mg, 0.214 mmol) in methanol (5 mL) was cooled to 0 ° C and allowed to stand at room temperature. react with 8.0 mg (0.21 mmol) of NaBH ₄ . The mixture was stirred at 0 ° C for 30 min and then 1 mL of aqueous 1 N hydrochloric acid was added. The mixture was evaporated and the residue was partitioned between 100 mL EtOAc and 50 mL saturated aqueous sodium bicarbonate. The organic layer was washed with brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated to give 79 mg (100%) of the title compound as an oil. ¹ H NMR (CDCl ₃ ) d 2.10-2.32 (2H,

m) , 2,35 (1H, d, J=6 Hz), 2,83-3,08 (2H, m) , 5,06-5,15 (1H,m), 2.35 (1H, d, J = 6Hz), 2.83-3.08 (2H, m), 5.06-5.15 (1H,

m) , 7,01-7,33 (9H, m) , 7,85 (1H, dd, J=2,7 Hz), 8,05 (1H, dd,m), 7.01-7.33 (9H, m), 7.85 (1H, dd, J = 2.7Hz), 8.05 (1H, dd,

J=2,5 Hz). Thermosprejová metoda MS (m/e) 358 a 360 (M⁺+l).J = 2.5 Hz). Thermospray method MS (m / e) 358 and 360 (M ⁺ +1).

Postupem podle příkladu 273 se připraví sloučeniny podle příkladů 274 až 276, ale 3-(2-chlorfenyl)-1-[2-(4-fluorfenoxy) -3 -pyridinyl] -1-propanon se nahradí naznačeným substrátem.Following the procedure of Example 273, the compounds of Examples 274-276 were prepared, but 3- (2-chlorophenyl) -1- [2- (4-fluorophenoxy) -3-pyridinyl] -1-propanone was replaced with the indicated substrate.

Příklad 274Example 274

1-[2 -(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-yl]-3 -(2,4,6-trifluorfenyl)-propan-l-ol1- [2- (4-Fluorophenoxy) -pyridin-3-yl] -3- (2,4,6-trifluorophenyl) -propan-1-ol

Teplota tání 90 až 91 °C. Jí NMR (CDC1₃) d 2,00-2,20 (2H, m) ,Melting point 90-91 ° C. 1 H NMR (CDCl ₃ ) d 2.00-2.20 (2H, m),

2,31 (1H, d, J=5 Hz), 2,71-2,90 (2H, m) , 4,98-5,08 (1H, m) , 6,56-6,61 (2H, m), 6,99-7,10 (5H, m), 7,81 (1H, dd, J=l,8 Hz), 8,02 (1H, dd, J=2,5 Hz) . Thermosprejová metoda MS (m/e) 378 (M⁺ + l) .2.31 (1H, d, J = 5Hz), 2.71-2.90 (2H, m), 4.98-5.08 (1H, m), 6.56-6.61 (2H, m), 6.99-7.10 (5H, m), 7.81 (1H, dd, J = 1.8 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 2.5 Hz). Thermospray MS (m / e) 378 (M @ ⁺ +1).

Příklad 275Example 275

1-[2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-yl]-3-fenyl-propan-l-ol1- [2- (4-Fluorophenoxy) -pyridin-3-yl] -3-phenyl-propan-1-ol

^:H NMR ( ^{: 1} H NMR ( CDC1₃)CDC1 ₃ ) d d 2,10-2,25 2.10-2.25 (2H, (2H, m), 2,20 (1H, široký m), 2.20 (1H, broad s) , s), 2,72-2,92 2.72-2.92 (2H, (2H, m) , m), 5,01-5,09 5.01-5.09 (1H, (1H, m), 6,99-7,30 (10H, m), m), 6.99-7.30 (10H, m), 7,79 7.79 (1H, dd, (1 H, dd, J=l, 7 J = 1.7 Hz) Hz) , 8,03 (1H, , 8.03 (1H, dd, dd, J=2,5 Hz). AMPI MS (m/e) J = 2.5 Hz). AMPI MS m / e 324 324

(M⁺+l) .(M @ ⁺ +1).

-236:-236:

Příklad 276Example 276

3-fenyl-l-[2-(pyridin-3-yloxy)-pyridin-3-yl]-propan-l-ol ^:H NMR (CDClj) d 2,08-2,23 (2H, m) , 2,60 (1H, široký s) , 2,73-2,89 (2H, m), 5,07-5,12 (1H, m), 7,04-7,48 (8H, m), 7,86-7,89 (1H, m), 8,01 (1H, dd, J=2,5 Hz), 8,40-8,43 (2H, m),3-phenyl-1- [2- (pyridin-3-yloxy) -pyridin-3-yl] -propan-1-ol ^{: 1} H NMR (CDCl 3) d 2.08-2.23 (2H, m), 2 60 (1H, broad s), 2.73-2.89 (2H, m), 5.07-5.12 (1H, m), 7.04-7.48 (8H, m), 7, 86-7.89 (1 H, m), 8.01 (1 H, dd, J = 2.5 Hz), 8.40-8.43 (2 H, m),

AMPI MS (m/e) 307 (M⁺+l).AMPI MS (m / e) 307 (M ^& lt ^; + &^gt; +1).

Příklad 277 (E)-2-(4-fluorfenoxy)-3-[3-(4-methoxyfenyl)-1-propenyl]-pyridinExample 277 (E) -2- (4-Fluorophenoxy) -3- [3- (4-methoxyphenyl) -1-propenyl] pyridine

Směs 0,97 g (2,7 mmol) 2-(4-fluorfenoxy)-a-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]-3-pyridinmethanolu, 0,93 g (3,9 mmol) Burgessova reakčního činidla a 20 ml benzenu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Ochlazená směs se rozdělí mezi 300 ml EtOAc a 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a oddělená organická vrstva se promyje 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se (Na₂SO₄) a odpaří se za vzniku 1,10 g oleje. Čištěním rychlou chromatografií za použití 15 % EtOAc v hexanu jako elučního činidla se získá 0,39 g (výtěžek 42 %) sloučeniny uvedené vA mixture of 0.97 g (2.7 mmol) of 2- (4-fluorophenoxy) -α- [2- (4-methoxyphenyl) ethyl] -3-pyridinmethanol, 0.93 g (3.9 mmol) of Burgess reagent and 20 ml of benzene was heated to reflux for 4 hours. The cooled mixture was partitioned between 300 mL EtOAc and 100 mL saturated aqueous sodium bicarbonate and the separated organic layer was washed with 100 mL brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated to give 1.10 g of an oil. Purification by flash chromatography using 15% EtOAc in hexane as eluent gave 0.39 g (42% yield) of the title compound.

názvu ve name in formě form oleje oils . ^XH NMR. ¹ H NMR (CDClj) (CDClj) d 3,60 (2H, d, d 3.60 (2 H, d, J=7 J = 7 Hz) , Hz), 3 , 82 3, 82 (3H, (3H, s) , s), 6,48 ( 6.48 ( 1H, dt, 1H, dt, J=7, 16 J = 7.16 Hz), 6,78 (1H, Hz), 6.78 (1H, d, d, J=16 J = 16 Hz) , Hz), 6,86 6.86 -7,18 -7.18 (9H, m), 7,79 (9H, m) 7.79 (1H, dd, (1 H, dd, J=2,8 Hz), 7,99 J = 2.8 Hz), 7.99 (1H, (1H, dd, dd,

J=2,5 Hz) .J = 2.5 Hz).

Postupem podle příkladu 277 se připraví sloučenina podle příkladu 278, ale 2-(4-fluorfenoxy)-a-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]-3-pyridinmethanol se nahradí odpovídajícím alkoholem.Following the procedure of Example 277, the compound of Example 278 was prepared, but the 2- (4-fluorophenoxy) -α- [2- (4-methoxyphenyl) ethyl] -3-pyridinmethanol was replaced with the corresponding alcohol.

Příklad 278 (E)-2-(4-fluorfenoxy)-3-[3-fenyl-1-propenyl]-pyridin ^XH NMR (CDC1₃) d 3,62 (2H, d, J=7 Hz), 6,51 (1H, dt, J=7, 16Example 278 (E) -2- (4-fluorophenoxy) -3- [3-phenyl-1-propenyl] -pyridine ^X 1 HNMR (CDCl ₃₎ d 3.62 (2H, d, J = 7 Hz), 6 51 (1H, dt, J = 7.16)

Hz), 6,81 (1H, d, J=16 Hz), 6,83-7,35 (10H, m), 7,78 (1H, dd,Hz), 6.81 (1H, d, J = 16Hz), 6.83-7.35 (10H, m), 7.78 (1H, dd,

J=2,8 Hz), 8,00 (1H, dd, J=2,5 Hz). AMPI MS (m/e) 306 (M⁺+l).J = 2.8 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 2.5 Hz). AMPI MS (m / e) 306 (M ^& lt ^; + &^gt; +1).

• · · ·• · · ·

-237• · « · · ········ · ·-237 • · «· · ········ · ·

Příklad 279 syn-3-[1,2-dihydroxy-3-(4-methoxyfenyl)propyl]-2-(4-fluorfenoxy)-pyridinExample 279 syn-3- [1,2-dihydroxy-3- (4-methoxyphenyl) propyl] -2- (4-fluorophenoxy) pyridine

Ke směsi 161 mg (1,19 mmol) N-methylmorfolin-N-oxid-hydrátu, 0,175 g (0,0175 mmol) 2,5% roztoku OsO₄ v terč.butanolu, 0,6 ml acetonu a 0,4 ml vody se přidá 200 mg (0,596 mmol) (E)-2-(4-fluorfenoxy)-3-[3-fenyl-l-propenyl]-pyridinu rozpuštěného v 2 ml acetonu a 0,5 ml vody. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin, načež se přidá 5 g pevného siřičitanu sodného. Suspense se míchá po dobu 5 minut a pevné látky se odstraní filtrací a propláchnutím 100 ml acetonu. Filtrát se zahustí a zbytek se rozdělí mezi 100 ml EtOAc a 50 ml roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se oddělí, spojí se se 100 ml proplachu vodné vrstvy pomocí EtOAc, vysuší se (Na₂SO₄) a odpaří se za vzniku 195 mg pevné látky. Rekrystalisací z toluenu se získá 140 mg (výtěžek 64 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky, teploty tání 125 až 126 °C. ^τΗ NMR (CDC1₃) d 2,13 (1H, d, J=4 Hz), 2,87 (2H, d, J=6 Hz), 2,94 (1H, d, J=6 Hz), 3,78 (3H, s), 4,05-4,14 (1H, m) , 5,02 (1H, t, J=5 Hz), 6,80-7,16 (9H, m) , 7,89 (1H, dd, J=2,7 Hz), 8,08 (1H, dd, J=2,4 Hz).To a mixture of 161 mg (1.19 mmol) of N-methylmorpholine-N-oxide hydrate, 0.175 g (0.0175 mmol) of a 2.5% solution of OsO ₄ in tert-butanol, 0.6 mL of acetone and 0.4 mL 200 mg (0.596 mmol) of (E) -2- (4-fluorophenoxy) -3- [3-phenyl-1-propenyl] -pyridine dissolved in 2 ml of acetone and 0.5 ml of water are added. The mixture was stirred at room temperature for 16 hours, then 5 g solid sodium sulfite was added. The suspension was stirred for 5 minutes and the solids were removed by filtration and rinsed with 100 mL acetone. The filtrate was concentrated and the residue was partitioned between 100 mL EtOAc and 50 mL brine. The organic layer was separated, combined with 100 mL of aqueous layer washing with EtOAc, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated to give 195 mg of a solid. Recrystallization from toluene afforded 140 mg (64% yield) of the title compound as a white solid, mp 125-126 ° C. ^τ Η NMR (CDCl ₃ ) d 2.13 (1H, d, J = 4Hz), 2.87 (2H, d, J = 6Hz), 2.94 (1H, d, J = 6Hz), 3.78 (3H, s), 4.05-4.14 (1H, m), 5.02 (1H, t, J = 5 Hz), 6.80-7.16 (9H, m), 7 89 (1H, dd, J = 2.7Hz), 8.08 (1H, dd, J = 2.4Hz).

Postupem podle příkladu 279 se připraví sloučenina podle příkladu 280, ale výchozí materiál se nahradí odpovídajícím výchozím materiálem.Following the procedure of Example 279, the compound of Example 280 was prepared, but the starting material was replaced with the corresponding starting material.

Příklad 280 syn-3-(1,2-dihydroxy-3-fenylpropyl)-2-(4-fluorfenoxy)-pyridinExample 280 syn-3- (1,2-dihydroxy-3-phenylpropyl) -2- (4-fluorophenoxy) pyridine

Teplota tání 125 až 126 °C. Analysa pro C₂₀H₁₈NO₃F vypočteno: C 70,78, H 5,35, N 4,13, nalezeno: C 70,68, H 5,19, N 4,24.Melting point 125-126 ° C. Anal _. Calcd for C ₂₀ H ₁₈ NO ₃ F: C 70.78, H 5.35, N 4.13. Found: C 70.68, H 5.19, N 4.24.

Příklad 281Example 281

3-[(benzyloxy)methyl]-2-(4-fluorfenoxy)-pyridin • ·3 - [(benzyloxy) methyl] -2- (4-fluorophenoxy) pyridine

K suspensi 122 mg (2,53 mmol) 50% disperse hydridu sodného v minerálním oleji v 10 ml dimethylformamidu se přidá 500 mg (2,30 mmol) 2-(4-fluorfenoxy)-3-pyridinmethanolu a potom 0,343 ml (396 mg, 2,53 mmol) 4-methoxybenzylchloridu a 420 mg (2,53 mmol) KI. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a potom se rozdělí mezi 100 ml vody a 100 ml EtOAc. Oddělená organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se (Na₂SO₄) a odpaří se za vzniku 949 mg žlutého oleje. Čištěním rychlou chromatografií za použití 20 % EtOAc v hexanu jako elučního činidla se získá 552 mg bezbarvého oleje, který stáním ztuhne. Rozmělněním v hexanu se získá 464 mg (výtěžek 59 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky, teploty tání 49 až 50 °C. Analysa pro C₂₀H₁₈NO₃F vypočteno: C 70,78, H 5,35, N 4,13, nalezeno: C 70,79, H 5,09, N 4,03.To a suspension of 122 mg (2.53 mmol) of a 50% dispersion of sodium hydride in mineral oil in 10 ml of dimethylformamide was added 500 mg (2.30 mmol) of 2- (4-fluorophenoxy) -3-pyridinmethanol followed by 0.343 ml (396 mg). , 2.53 mmol) of 4-methoxybenzyl chloride and 420 mg (2.53 mmol) of KI. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then partitioned between 100 mL water and 100 mL EtOAc. The separated organic layer was washed with brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated to give 949 mg of a yellow oil. Purification by flash chromatography using 20% EtOAc in hexane as eluent gave 552 mg of a colorless oil which solidified on standing. Trituration in hexane gave 464 mg (59% yield) of the title compound as a white solid, mp 49-50 ° C. Anal _. Calcd for C ₂₀ H ₁₈ NO ₃ F: C 70.78, H 5.35, N 4.13. Found: C 70.79, H 5.09, N 4.03.

Příklad 282Example 282

1-[2-(4-fluorfenoxy)- 3-pyridinyl)-3-(4-methoxyfenyl)propan1- [2- (4-Fluorophenoxy) -3-pyridinyl) -3- (4-methoxyphenyl) propane

K roztoku 60 mg (0,18 mmol) (E)-2-(4-fluorfenoxy)-3-[3-(4-methoxyfenyl)-1-propenyl]-pyridinu v 50 ml ethanolu se přidá 50 mg 10% Pd/C a směs se hydrogenuje za tlaku 310,3 kPa v Parrově třepací aparatuře po dobu 2 hodin. Katalysátor se odstraní filtrací a filtrát se zahustí, čímž se získá 50 mg (výtěžek 83 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje. 'H NMR (CDC1₃) d 1,92-2,06 (2H, m) , 2,67 (2H, t, J=8 Hz), 2,75 (2H, t, J=8 Hz), 3,80 (3H, s), 6,82-7,14 (8H, m) ,To a solution of 60 mg (0.18 mmol) of (E) -2- (4-fluorophenoxy) -3- [3- (4-methoxyphenyl) -1-propenyl] pyridine in 50 mL of ethanol was added 50 mg of 10% Pd The mixture was hydrogenated at 50 psi on a Parr shaker for 2 hours. The catalyst was removed by filtration and the filtrate was concentrated to give 50 mg (83% yield) of the title compound as a colorless oil. 1 H NMR (CDCl ₃ ) d 1.92-2.06 (2H, m), 2.67 (2H, t, J = 8Hz), 2.75 (2H, t, J = 8Hz), 3 80 (3H, s), 6.82-7.14 (8H, m),

7,52 (1H, dd, J=2,7 Hz), 7,99 (1H, dd, J=2,5 Hz). Thermosprejová metoda MS (m/e) 338 (M⁺+l).7.52 (1H, dd, J = 2.7Hz), 7.99 (1H, dd, J = 2.5Hz). Thermospray MS (m / e) 338 (M @ ⁺ +1).

Příklad 283Example 283

N-(2-chlorbenzyl)-2-(3-methoxyfenoxy)-nikotinamidN- (2-chlorobenzyl) -2- (3-methoxyphenoxy) nicotinamide

K roztoku 2-(3-methoxyfenoxy)-nikotinové kyseliny (0,300 g, 1,224 mmol), 2-chlorbenzylaminu (0,166 g, 1,160 mmol) a • · • · · · • ·To a solution of 2- (3-methoxyphenoxy) -nicotinic acid (0.300 g, 1.224 mmol), 2-chlorobenzylamine (0.166 g, 1.160 mmol) and

1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,173 g, 1,283 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (30 ml) se přidá 1-(3-dimethylamino)-propyl) -3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (0,269 g, 1,399 mmol) a míchá se přes noc. Směs se zředí 200 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 30 % ethylacetátu v hexanu se získá olej, který stáním ztuhne (0,300 g) . Teplota tání 71 až 74 °C.1-hydroxybenzotriazole hydrate (0.173 g, 1.283 mmol) in anhydrous dimethylformamide (30 mL) was added 1- (3-dimethylamino) -propyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.269 g, 1.399 mmol) and stirred overnight. The mixture was diluted with 200 mL of water and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were washed with water and brine, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give an oil which was purified by silica gel chromatography and eluted with 30% ethyl acetate in hexane to give an oil which solidified on standing (0.300 g). Mp 71-74 ° C.

Analysa pro C₂₀H₁₇N₂O₃Cl vypočteno: C 65,13, H 4,65, N 7,60, nalezeno: C 64,94, H 4,69, N 7,63.Anal _. Calcd for C ₂₀ H ₁₇ N ₂ O ₃ Cl: C 65.13, H 4.65, N 7.60. Found: C 64.94, H 4.69, N 7.63.

Příklad 284Example 284

N-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-benzyl]-2-(l-oxo-indan-4-yloxy)-nikotinamidN- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -benzyl] -2- (1-oxo-indan-4-yloxy) -nicotinamide

K roztoku 2- (l-oxo-indan-4-ylmethoxy)-nikotinové kyseliny (0,220 g, 0,818 mmol), 2-(4-aminomethylfenyl)-propan-2-olu (0,128 g, 0,779 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,116 g, 0,857 mmol) v bezvodém dimethylf ormamidu (30 ml) se přidá 1-(3-dimethylamino)-propyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (0,1795 g, 0,935 mmol) a míchá se přes noc. Směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgS0₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 60 % ethylacetátu v hexanu se získá žlutá pevná látka (0,078 g). Teplota tání 145 až 147 °C. Analysa pro C₂₅H₂₄N₂O₄ vypočteno: C 72,10, H 5,81, N 6,73, nalezeno: C 71,79, H 5,67, N 6,61.To a solution of 2- (1-oxo-indan-4-ylmethoxy) -nicotinic acid (0.220 g, 0.818 mmol), 2- (4-aminomethylphenyl) -propan-2-ol (0.128 g, 0.779 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole hydrate (0.116 g, 0.857 mmol) in anhydrous dimethylformamide (30 mL) was added 1- (3-dimethylamino) -propyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.1795 g, 0.935 mmol) and stirred overnight. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were washed with water and brine, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give an oil which was purified by silica gel chromatography eluting with 60% ethyl acetate in hexane to give a yellow solid (0.078 g). Melting point 145-147 ° C. Analysis calculated for C ₂₅ H ₂₄ N ₂ O ₄ : C 72.10, H 5.81, N 6.73. Found: C 71.79, H 5.67, N 6.61.

Příklad 285Example 285

N-(4-acetylbenzyl)-2-(4-fluorfenoxy)-nikotinamidN- (4-acetylbenzyl) -2- (4-fluorophenoxy) nicotinamide

Roztok 2-(4-fluorfenoxy)-N-[4-(2-methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-benzyl]-nikotinamidu (1,2 g, 2,9 mmol) v 2 N kyselině chlorovodíkové (3,7 ml, 7,35 mmol) a tetrahydrofuranu (30 ml) • 9A solution of 2- (4-fluorophenoxy) -N- [4- (2-methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) -benzyl] -nicotinamide (1.2 g, 2.9 mmol) in 2 N acid hydrochloric acid (3.7 mL, 7.35 mmol) and tetrahydrofuran (30 mL)

-240-240

O ·About ·

99

se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Směs se zředí 100 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyji 1 N NaOH, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku pevné látky, která se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se získá bílá pevná látka (0,780 g) . Teplota tání 106 až 108 °C. Analysa pro C₂₁H₁₇N₂O₃F vypočteno: C 69,22, H 4,70, N 7,69, nalezeno: C 68,87, H 4,70, N 7,55.is stirred at room temperature for 3 hours. The mixture was diluted with 100 mL of water and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were washed with 1 N NaOH, water and brine, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to a solid which was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give a white solid (0.780 g). Melting point 106-108 ° C. Anal. Calcd for C ₂₁ H ₁₇ N ₂ O ₃ F: C 69.22, H 4.70, N 7.69. Found: C 68.87, H 4.70, N 7.55.

Postupem podle příkladu 285 se připraví sloučenina podle příkladu 286, ale 2-(4-fluorfenoxy)-N-[4-(2-methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-benzyl]-nikotinamid se nahradí odpovídajícím ketalem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.Following the procedure of Example 285, the compound of Example 286 was prepared, but 2- (4-fluorophenoxy) -N- [4- (2-methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) -benzyl] -nicotinamide was replaced with the corresponding ketal. . The duration of the reaction is between 1 and 24 hours.

Příklad 286Example 286

2-(4-fluorfenoxy)-N-(4-oxo-cyklohexylmethyl)-nikotinamid Teplota tání 157 až 159 °C, MS (m/e) 343 (M⁺+l).2- (4-fluorophenoxy) -N- (4-oxo-cyclohexylmethyl) -nicotinamide, m.p. 157-159 ° C, MS (m / e) 343 (M ⁺ +1).

Příklad 287Example 287

2-(4-fluorfenoxy)-N-[4-(1-hydroxyethyl)-benzyl]-nikotinamid2- (4-Fluorophenoxy) -N- [4- (1-hydroxyethyl) -benzyl] -nicotinamide

K míchanému roztoku N- (4-acetylbenzyl)-2-(4-fluorfenoxy) -nikotinamidu (0,300 g, 0,823 mmol) v methanolu (10 ml) a tetrahydrofuranu (10 ml) se při teplotě místnosti přidá borohydrid sodný (0,121 g, 3,993 mmol) a míchá se po dobu 1 hodiny. Směs se naleje do ledové vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyji vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO_4ř přefiltrují se a zahustí se za vzniku pevné látky. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá pevná látka (0,180 g) . Teplota tání 112 až 114 °C. Analysa pro C₂₁H₁₇N₂O₃F vypočteno: C 68,84, H 5,23, N 7,65, nalezeno: C 68,58, H 5,15, N 7,44.To a stirred solution of N- (4-acetylbenzyl) -2- (4-fluorophenoxy) -nicotinamide (0.300 g, 0.823 mmol) in methanol (10 mL) and tetrahydrofuran (10 mL) at room temperature was added sodium borohydride (0.121 g, 3.993 mmol) and stirred for 1 hour. The mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with water and brine, dried over MgSO _4, filtered, and concentrated to a solid. Recrystallization from ethyl acetate / hexane gave a solid (0.180 g). Melting point 112-114 ° C. Anal. Calcd for C ₂₁ H ₁₇ N ₂ O ₃ F: C 68.84, H 5.23, N 7.65. Found: C 68.58, H 5.15, N 7.44.

Postupem podle příkladu 287 se připraví sloučenina podle příkladu 288, ale N-(4-acetylbenzyl)-2-(4-fluorfenoxy)-niko-241tinamid se nahradí odpovídajícím ketonem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.Following the procedure of Example 287, the compound of Example 288 was prepared, but the N- (4-acetylbenzyl) -2- (4-fluorophenoxy) -nico-241-quinamide was replaced with the corresponding ketone. The duration of the reaction is between 1 and 24 hours.

Příklad 288Example 288

2-(4-fluorfenoxy)-N-(4-hydroxy-cyklohexylmethyl)-nikotinamid2- (4-Fluorophenoxy) -N- (4-hydroxy-cyclohexylmethyl) -nicotinamide

Teplota tání 110 až 112 °C, MS (m/e) 345 (M⁺+l).Mp 110-112 ° C, MS (m / e) 345 (M ⁺ +1).

Příklad 289Example 289

2-(3-karbamoylfenoxy)-N-(2-chlorbenzyl)-nikotinamid K míchanému roztoku 2-(3-karbamoylfenoxy)-N-(2-chlorbenzyl)-nikotinové kyseliny (0,300 g, 1,25 mmol), o-chlorbenzylaminu (0,195 g, 1,375 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,203 g, 1,50 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (3 ml) se přidá 1-(3-dimethylamino)-propyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (0,311 g, 1,63 mmol) a míchá se přes noc. Směs se zředí 100 ml vody a extrahuje se ethylacetátem.2- (3-carbamoylphenoxy) -N- (2-chlorobenzyl) -nicotinamide To a stirred solution of 2- (3-carbamoylphenoxy) -N- (2-chlorobenzyl) -nicotinic acid (0.300 g, 1.25 mmol), o- chlorobenzylamine (0.195 g, 1.375 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole hydrate (0.203 g, 1.50 mmol) in anhydrous dimethylformamide (3 mL) were added 1- (3-dimethylamino) propyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.311) g, 1.63 mmol) and stirred overnight. The mixture was diluted with 100 mL of water and extracted with ethyl acetate.

N NaOH, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂S0₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku bílé pevné látky, která se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 7 methylenchloridu. Rekrystalisací ze směsi hexanu se získá bílá pevná látka (0,239 g) , teplota tání 153 až 155 °C. Analysa pro C₂₀H₁₆N₃O₃Cl vypočteno: C 62,91, H 4,22, N 11,01, nalezeno: C 62,92, H 4,30, N 11,09.NaOH, water and brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give a white solid which was purified by silica gel chromatography eluting with 7 methylene chloride. Recrystallization from hexane gave a white solid (0.239 g), m.p. 153-155 ° C. Analysis for C ₂₀ H ₁₆ N ₃ O ₃ Cl: calculated: C 62.91, H 4.22, N 11.01 Found: C 62.92, H 4.30, N 11.09.

Spojené extrakty se promyjí % methanolu v ethylacetátu aThe combined extracts were washed with% methanol in ethyl acetate and

Příklad 290Example 290

2-(3-dimethylkarbamoylfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl) -benzyl]-nikotinamid2- (3-Dimethylcarbamoyl-phenoxy) -N- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -benzyl] -nicotinamide

K míchanému roztoku 2-(3-dimethylkarbamoylfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl]-nikotinové kyseliny (0,300 g, 1,05 mmol), 2 -(4-aminomethylfenyl)-propan-2-olu (0,190 g, 1,15 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,155 g, 1,15 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (5 ml) se přidá l-(3-di• ·To a stirred solution of 2- (3-dimethylcarbamoylphenoxy) -N- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -benzyl] -nicotinic acid (0.300 g, 1.05 mmol), 2- (4-aminomethylphenyl) -propane 2-ol (0.190 g, 1.15 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole hydrate (0.155 g, 1.15 mmol) in anhydrous dimethylformamide (5 mL) were added 1- (3-dihydrochloride).

- · ···» ,--242- ................- · ··· »- 242- ................

methylamino)-propyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (0,242 g, 1,26 mmol) a míchá se přes noc. Směs se naleje do 100 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí 1 N NaOH, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 2,5 % methanolu v methylenchloridu (0,360 g) . ³H NMR (CDC1₃) d 1,54 (6H, s), 3,00 (3H, s) , 3,08 (3H, s) , 4,66 (2H, d) , 7,20 (3H, m) , 7,29 (4H, m) , 7,43 (2H, m) , 8,08 (1H, m) , 8,18 (1H, dd) , 8,63 (1H, dd) , MS (m/e) 433 (M⁺) .methylamino) -propyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.242 g, 1.26 mmol) and stirred overnight. The mixture was poured into 100 ml of water and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were washed with 1 N NaOH, water and brine, dried over MgSO ₄ , filtered, and concentrated to an oil which was purified by silica gel chromatography eluting with 2.5% methanol in methylene chloride (0.360 g). ³ H NMR (CDCl ₃ ) d 1.54 (6H, s), 3.00 (3H, s), 3.08 (3H, s), 4.66 (2H, d), 7.20 (3H, s), m), 7.29 (4H, m), 7.43 (2H, m), 8.08 (1H, m), 8.18 (1H, dd), 8.63 (1H, dd), MS ( m / e) 433 (M ^& lt ^{; +} & gt ^; ).

Příklad 291Example 291

N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl]-2-(3-trifluoracetylfenoxy)-nikotinamidN- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -benzyl] -2- (3-trifluoroacetylphenoxy) -nicotinamide

K míchanému roztoku N-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-benzyl·] -2-[3-(2,2,2-trifluor-l-hydroxyethyl)-fenoxy]-nikotinamidu (0,520 g, 1,13 mmol), NMO (0,192 g, 1,7 mmol) a molekulárních sít 4 x 10'¹ nm (0,5 g) v methylenchloridu (15 ml) se přidá TPAP (0,020 g, 0,06 mmol) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Směs se přefiltruje přes Celit a promyje se methylenchloridem. Filtrát se zředí 150 ml methylenchloridu, promyje se vodou, vysuší se nad MgSO₄, přefiltruje se a zahustí se za sníženého tlaku, čímž se získá olej, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 2,5 % methanolu v methylenchloridu se získá pěna (0,506 g) . ¹H NMR (CDC1₃) d 1,54 (6H, s) , 4,69 (2H, d) , 7,50-7,15 (9H, m) , 8,16 (1H, m) , 8,64 (H, m) , MS (m/e) 458 (M⁺) .To a stirred solution of N- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -benzyl] -2- [3- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl) -phenoxy] -nicotinamide (0.520 g, 1 , 13 mmol), NMO (0.192 g, 1.7 mmol) and molecular sieves 4 x 10 ^-1 nm (0.5 g) in methylene chloride (15 mL) were added TPAP (0.020 g, 0.06 mmol) and stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was filtered through Celite and washed with methylene chloride. The filtrate was diluted with 150 mL of methylene chloride, washed with water, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give an oil which was purified by chromatography on silica gel eluting with 2.5% methanol in methylene chloride to give a foam ( 0.506 g). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) d 1.54 (6H, s), 4.69 (2H, d), 7.50-7.15 (9H, m), 8.16 (1H, m), 8, MS (m / e) 458 (M ^& lt ^{; +} & gt ^; ).

Příklad 292Example 292

N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl]-2-[3-(2,2,2-trifluor-l-hydroxyethyl)fenoxy]-nikotinamidN- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -benzyl] -2- [3- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl) phenoxy] -nicotinamide

K míchanému roztoku N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl]-2 -[3 -(2,2,2-trifluor-l-hydroxyethyl)-fenoxy]-nikotinové kyseliny (0,400 g, 1,28 mmol), 2-(4-aminomethylfenyl)• · • ·To a stirred solution of N- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -benzyl] -2- [3- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl) -phenoxy] -nicotinic acid (0.400 g, 1 , 28 mmol), 2- (4-aminomethylphenyl)

- · · · · » .--243- ................- · · · · ».-- 243- ................

-propan-2-olu (0,232 g, 1,40 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,189 g, 1,40 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (5 ml) se přidá 1-(3-dimethylamino)-propyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (0,294 g, 1,54 mmol) a míchá se přes noc. Směs se naleje do 100 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 2,5 % methanolu v methylenchloridu (0,550 g) . ^XH NMR (CDC1₃) d 1,54 (6H, s) , 3,53 (1H, d) , 4,66 (2H, d) , 4,92 (1H, m),7,46-7,15 (9H, m), 8,12 (1H, m), 8,16 (1H, dd), 8,62 (1H, dd).-propan-2-ol (0.232 g, 1.40 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole hydrate (0.189 g, 1.40 mmol) in anhydrous dimethylformamide (5 mL) were added 1- (3-dimethylamino) -propyl) - 3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.294 g, 1.54 mmol) and stirred overnight. The mixture was poured into 100 ml of water and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were washed with water and brine, dried over MgSO ₄ , filtered, and concentrated to an oil which was purified by silica gel chromatography eluting with 2.5% methanol in methylene chloride (0.550 g). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) d 1.54 (6H, s), 3.53 (1H, d), 4.66 (2H, d), 4.92 (1H, m), 7.46-7, 15 (9H, m), 8.12 (1 H, m), 8.16 (1 H, dd), 8.62 (1 H, dd).

Molekulová hmotnost 313,25, MS (m/e) 313 (M⁺) .Molecular Weight 313.25, MS (m / e) 313 (M ⁺ ).

Příklad 293Example 293

2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl) -benzyl]-nikotinamid2- (Benzo [1,3] dioxol-5-yloxy) -N- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -benzyl] -nicotinamide

K míchanému roztoku 2 -(benzo[1,3]dioxol- 5-yloxy)-nikotinové kyseliny (0,300 g, 1,158 mmol), 2-(4-aminomethylfenyl)-propan-2-olu (0,182 g, 1,103 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,163 g, 1,20 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (15 ml) se přidá 1-(3-dimethylamino)-propyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (0,254 g, 1,32 mmol) a míchá se přes noc. Směs se zředí 200 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyji vodou, IN hydroxidem sodným a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgS0₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 30 % ethylacetátu v hexanu se získá olej. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá bílá pevná látka (0,323 g) . Teplota tání 118 až 120 °C, MS 407 (M⁺+l).To a stirred solution of 2- (benzo [1,3] dioxol-5-yloxy) -nicotinic acid (0.300 g, 1.158 mmol), 2- (4-aminomethylphenyl) -propan-2-ol (0.182 g, 1.103 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole hydrate (0.163 g, 1.20 mmol) in anhydrous dimethylformamide (15 mL) was added 1- (3-dimethylamino) -propyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.254 g, 1.32 mmol) and stirred over night. The mixture was diluted with 200 mL of water and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with water, 1N sodium hydroxide and brine, dried over MgSO ₄ , filtered, and concentrated to an oil which was purified by silica gel chromatography eluting with 30% ethyl acetate in hexane to give an oil. Recrystallization from ethyl acetate / hexane gave a white solid (0.323 g). Mp 118-120 ° C, MS 407 (M ⁺ +1).

Příklad 294Example 294

2-(3-karbamoylfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-benzyl] -nikotinamid • · • · • · · · ·2- (3-carbamoylphenoxy) -N- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -benzyl] -nicotinamide

-244- ................-244- ................

K míchanému roztoku 2- (3-karbamoylfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy- 1-methylethyl)-benzyl]-nikotinové kyseliny (0,400 g, 1,549 mmol), 2-(4-aminomethylfenyl)-propan-2-olu (0,243 g, 1,475 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,219 g, 1,623 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (15 ml) se přidá 1-(3-dimethylamino) -propyl-3 -ethylkarbodiimid-hydrochlorid (0,3401 g, 1,77 mmol) a míchá se přes noc. Směs se naleje do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí 1 N NaOH, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂SO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 7 % methanolu v methylenchloridu (0,250 g). Teplota tání 145 až 147 °C. MS (m/e) 387 (M⁺-18).To a stirred solution of 2- (3-carbamoylphenoxy) -N- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -benzyl] -nicotinic acid (0.400 g, 1.549 mmol), 2- (4-aminomethylphenyl) -propan-2 -ol (0.243 g, 1.475 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole hydrate (0.219 g, 1.623 mmol) in anhydrous dimethylformamide (15 mL) were added 1- (3-dimethylamino) -propyl-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.3401) g, 1.77 mmol) and stirred overnight. The mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were washed with 1 N NaOH, water and brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered, and concentrated to an oil which was purified by silica gel chromatography eluting with 7% methanol in methylene chloride (0.250 g). Melting point 145-147 ° C. MS (m / e) 387 (M ^& lt ^{; +} & gt ^; -18).

Postupem podle příkladu 294 se připraví sloučenina podle příkladu 295, ale 2-(4-aminomethylfenyl)-propan-2-ol se nahradí odpovídajícím aminem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.Following the procedure of Example 294, the compound of Example 295 was prepared, but the 2- (4-aminomethylphenyl) -propan-2-ol was replaced with the corresponding amine. The duration of the reaction is between 1 and 24 hours.

Příklad 295Example 295

Ethylester 4-({[2-(3-karbamoylfenoxy)-pyridin-3-karbonyl] -amino}-methyl)-cyklohexankarboxylové kyseliny Teplota tání 160 až 162 °C. MS (m/e) 426 (M⁺+l).4 - ({[2- (3-Carbamoyl-phenoxy) -pyridine-3-carbonyl] -amino} -methyl) -cyclohexanecarboxylic acid ethyl ester M.p. 160-162 ° C. MS (m / e) 426 (M ^& lt ^; + &^gt; +1).

Příklad 296Example 296

2-(3-acetylfenoxy)-N-(4-sulfamoylbenzyl)-nikotinamid2- (3-acetylphenoxy) -N- (4-sulfamoylbenzyl) -nicotinamide

Roztok 4-aminomethylbenzensulfonamidu (0,248 g, 1,11 mmol), 2-(3-acetylfenoxy)-nikotinové kyseliny (0,300 g, 1,167 mmol), 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,165 g, 1,22 mmol) a 1-(3-dimethylamino)-propyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu (0,256 g, 1,33 mmol) v dimethylf ormamidu (15 ml) se míchá po dobu 10 minut. K tomuto míchanému roztoku se přidá triethylamin (0,280 g, 2,78 mmol) a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Směs se zředí ethylacetátem a promyje se vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltruje se a zahustí se za vzniku pevné látky.A solution of 4-aminomethylbenzenesulfonamide (0.248 g, 1.11 mmol), 2- (3-acetylphenoxy) -nicotinic acid (0.300 g, 1.167 mmol), 1-hydroxybenzotriazole hydrate (0.165 g, 1.22 mmol) and 1- ( 3-Dimethylamino) -propyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.256 g, 1.33 mmol) in dimethylformamide (15 mL) was stirred for 10 minutes. To this stirred solution was added triethylamine (0.280 g, 2.78 mmol) and stirred overnight at room temperature. The mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water and brine, dried over MgSO ₄ , filtered, and concentrated to a solid.

• · • ·• · • ·

-245- ................-245- ................

Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá pevná látka (0,280 g) . Teplota tání 162 až 164 °C, MS (m/e) 425 (M⁺) .Recrystallization from ethyl acetate / hexane gave a solid (0.280 g). Mp 162-164 ° C, MS (m / e) 425 (M ⁺ ).

Příklad 297Example 297

2-(4-fluorfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-cyklohex-l-enylmethyl]-nikotinamid2- (4-Fluorophenoxy) -N- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -cyclohex-1-enylmethyl] -nicotinamide

K roztoku 2-(4-aminomethyl-cyklohex-3-enyl)-propan-2-olu (0,360 g, 2,127 mmol), 2-diethylaminoethylchlorid-hydrochloridu (0,530 g, 2,765 mmol), 2 -(4-fluorfenoxy)-nikotinové kyseliny (0,645 g, 2,765 mmol), 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,374 g, 2,765 mmol) se přidá triethylamin (0,430 g, 4,254 mmol) v methylenchloridu (40 ml) a míchá se přes noc. Směs se zahustí a rozdělí se mezi ethylacetát a 1 N HCl. Organické extrakty se promyji nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgS0₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 50 % ethylacetátu v hexanu až 100 % ethylacetátu, čímž se získá žlutý olej (0,080 g) . Molekulová hmotnost 384,455, MS 385 (M⁺+l).To a solution of 2- (4-aminomethyl-cyclohex-3-enyl) -propan-2-ol (0.360 g, 2.127 mmol), 2-diethylaminoethyl chloride hydrochloride (0.530 g, 2.725 mmol), 2- (4-fluorophenoxy) - nicotinic acid (0.645 g, 2.755 mmol), 1-hydroxybenzotriazole hydrate (0.374 g, 2.755 mmol) was added triethylamine (0.430 g, 4.254 mmol) in methylene chloride (40 mL) and stirred overnight. The mixture was concentrated and partitioned between ethyl acetate and 1 N HCl. The organic extracts were washed with saturated sodium bicarbonate and brine, dried over MgSO ₄ , filtered, and concentrated to an oil which was purified by silica gel chromatography eluting with 50% ethyl acetate in hexane to 100% ethyl acetate to give a yellow oil. (0.080 g). MW 384.455; MS 385 (M ⁺ l).

Postupem podle přikladu 183 se připraví sloučeniny podle příkladů 298 až 317, ale za použití uvedené karboxylové kyseliny a aminu.Following the procedure of Example 183, the compounds of Examples 298-317 were prepared but using the carboxylic acid and amine.

Příklad 298Example 298

N-(4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl)-2-(3-oxo-indan-5-yloxy)-nikotinamidN- (4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -benzyl) -2- (3-oxo-indan-5-yloxy) -nicotinamide

Připraví se z 2-(3-oxo-indan-5-yloxy)-nikotinové kyseliny a 2- (4-aminomethylfenyl)-propan-jL-olu. MS (m/e) 435 (M⁺+NH₃) ,Prepared from 2- (3-oxo-indan-5-yloxy) -nicotinic acid and 2- (4-aminomethyl-phenyl) -propan-1-ol. MS (m / e) 435 (M ⁺ + NH ₃₎

417 (M⁺+l) , 400 (100). NMR (CDCl₃) 8,62 (dd, J=2,8 Hz, 1H) , 8,15 (dd, J=2,5 Hz, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,32 (m, 8H), 4,67 (d,417 (M ⁺ +1), 400 (100). NMR (CDCl ₃ ) 8.62 (dd, J = 2.8 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 2.5 Hz, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.32 ( m, 8H), 4.67 (d,

J=6 Hz, 2H) , 3,13 (t, J=6 Hz, 2H) , 2,72 (dt, J=2,4 Hz, 2H) , 1,53 (s, 6H).J = 6Hz, 2H), 3.13 (t, J = 6Hz, 2H), 2.72 (dt, J = 2.4Hz, 2H), 1.53 (s, 6H).

Příklad 299Example 299

-246- ········-246- ········

N-(4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl)-2-(2-methylbenzothiazol-5-yloxy)-nikotinamidN- (4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -benzyl) -2- (2-methylbenzothiazol-5-yloxy) -nicotinamide

Připraví se z 2-(2-methyl-benzothiazol-5-yloxy)-nikotinové kyseliny a 2-(4-aminomethylfenyl)-propan-2-olu. Teplota tání 124 až 126 °C. Analysa pro C₂₄H₂₃N₃SO₃ vypočteno: C 66,49, H 5,35, N 9,69, nalezeno: C 66,34, H 5,38, N 9,57.Prepared from 2- (2-methyl-benzothiazol-5-yloxy) -nicotinic acid and 2- (4-aminomethyl-phenyl) -propan-2-ol. Melting point 124-126 ° C. Analysis for C ₂₄ H ₂₃ N ₃ SO ₃ calculated: C 66.49, H 5.35, N 9.69. Found: C 66.34, H 5.38, N 9.57.

Příklad 300Example 300

N-(4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl)-2-(2-methylbenzothiazol- 6-yloxy)-nikotinamidN- (4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -benzyl) -2- (2-methylbenzothiazol-6-yloxy) -nicotinamide

Připraví se z 2-(2-methyl-benzothiazol-6-yloxy)-nikotinové kyseliny a 2-(4-aminomethylfenyl)-propan-2-olu. Teplota tání 131 až 13 3 °C. Analysa pro C₂₄H₂₃N₃SO₃ vypočteno: C 66,49, H 5,35, N 9,69, nalezeno: C 66,43, H 5,42, N 9,72.Prepared from 2- (2-methyl-benzothiazol-6-yloxy) -nicotinic acid and 2- (4-aminomethyl-phenyl) -propan-2-ol. Melting point 131-133 ° C. Analysis for C ₂₄ H ₂₃ N ₃ SO ₃ calculated: C 66.49, H 5.35, N 9.69. Found: C 66.43, H 5.42, N 9.72.

Příklad 301Example 301

2-(benzothiazol-6-yloxy)-N-(4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl)-nikotinamid2- (Benzothiazol-6-yloxy) -N- (4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -benzyl) -nicotinamide

Připraví se z 2-(benzothiazol-6-yloxy)-nikotinové kyseliny a 2-(4-aminomethylfenyl)-propan-2-olu. Teplota tání 195 až 197 °C. Analysa pro C₂₃H₂₁N₃SO₃ vypočteno: C 65,85, H 5,05 N 10,02, nalezeno: C 68,74, H 5,49, N 9,96.Prepared from 2- (benzothiazol-6-yloxy) -nicotinic acid and 2- (4-aminomethylphenyl) -propan-2-ol. Mp 195-197 ° C. Anal. Calcd for C ₂₃ H ₂₁ N ₃ SO ₃ : C 65.85, H 5.05 N 10.02. Found: C 68.74, H 5.49, N 9.96.

Příklad 302Example 302

2-(benzooxazol-6-yloxy)-N-(4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl)-nikotinamid2- (Benzooxazol-6-yloxy) -N- (4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -benzyl) -nicotinamide

Připraví se z 2-(benzooxazol-6-yloxy)-nikotinové kyseliny a 2 -(4-aminomethylfenyl)-propan-2-olu. Teplota tání 92 až 94 °C. Analysa pro C₂₃H₂₁N₃O₄ vypočteno: C 68,47, H 5,25, N 10,42, nalezeno: C 68,47, H 5,32, N 10,42.Prepared from 2- (benzooxazol-6-yloxy) -nicotinic acid and 2- (4-aminomethylphenyl) -propan-2-ol. Melting point 92-94 ° C. Anal. Calcd for C ₂₃ H ₂₁ N ₃ O ₄ : C 68.47, H 5.25, N 10.42. Found: C 68.47, H 5.32, N 10.42.

Příklad 303Example 303

2-(3-acetyl-4-chlorfenoxy)-N-(4-(1-hydroxy-l-methylethyl) -benzyl)-nikotinamid • *2- (3-acetyl-4-chlorophenoxy) -N- (4- (1-hydroxy-1-methylethyl) benzyl) nicotinamide • *

-247- ................-247- ................

Připraví se z 2-(3-acetyl-4-chlorfenoxy)-nikotinové kyseliny a 2 -(4-aminomethylfenyl)-propan-2-olu. MS (m/e) 456/458 (M⁺+NH₃, 100). NMR (CDC1₃) d 8,64 (dd, J=2,8 Hz, 1H) , 8,18 (dd, J=2,5 Hz, 1H) , 7,95 (m, 1H) , 7,46 (m, 3H) , 7,31 (m, 3H) , 7,19 (m, 2H), 4,68 (d, J=6 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,56 (s, 6H).Prepared from 2- (3-acetyl-4-chlorophenoxy) -nicotinic acid and 2- (4-aminomethylphenyl) -propan-2-ol. MS (m / e) 456/458 (M ⁺ + NH _3, 100). NMR (CDC1 ₃₎ d 8.64 (dd, J = 2.8 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 2.5 Hz, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.46 (m, 3H), 7.31 (m, 3H), 7.19 (m, 2H), 4.68 (d, J = 6Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.56 (s, 6 H).

Příklad 304Example 304

N-(4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl)-2-(3-methyl-benzo(d)isoxazol-7-yloxy)-nikotinamidN- (4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -benzyl) -2- (3-methyl-benzo (d) isoxazol-7-yloxy) -nicotinamide

Připraví se z 2-(3-methyl-benzo-(d)isoxazol-7-yloxy)-nikotinové kyseliny a 2 -(4-aminomethylfenyl)-propan-2-olu. Teplota tání 194 až 196 °C. Analysa pro C₂₄H₂₃N₃O₄ vypočteno: C 69,05, H 5,55, N 10,07, nalezeno: C 68,70, H 5,64, N 9,81.Prepared from 2- (3-methyl-benzo- (d) isoxazol-7-yloxy) -nicotinic acid and 2- (4-aminomethyl-phenyl) -propan-2-ol. Mp 194-196 ° C. Analysis calculated for C ₂₄ H ₂₃ N ₃ O ₄ : C 69.05, H 5.55, N 10.07. Found: C 68.70, H 5.64, N 9.81.

Příklad 305Example 305

2-(3-acetyl-5-chlorfenoxy)-N-(4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-benzyl)-nikotinamid2- (3-acetyl-5-chlorophenoxy) -N- (4- (1-hydroxy-1-methylethyl) benzyl) nicotinamide

Připraví se z 2-(3-acetyl-5-chlorfenoxy)-nikotinové kyseliny a 2-(4-aminomethylfenyl)-propan-2-olu. Teplota tání 110 až 112 °C. Analysa pro C₂₄H₂₃N₂O₄C1 vypočteno: C 65,68, H, 5,28, N 6,38, nalezeno: C 65,69, H 5,35, N 6,35.Prepared from 2- (3-acetyl-5-chlorophenoxy) -nicotinic acid and 2- (4-aminomethylphenyl) -propan-2-ol. Melting point 110-112 ° C. Analysis calculated for C ₂₄ H ₂₃ N ₂ O ₄ Cl: C 65.68, H 5.28, N 6.38. Found: C 65.69, H 5.35, N 6.35.

Příklad 306 (S)-(-)-2-(3-acetylfenoxy)-N-(4-(1-hydroxyethyl)-benzyl)-nikotinamidExample 306 (S) - (-) - 2- (3-Acetylphenoxy) -N- (4- (1-hydroxyethyl) -benzyl) -nicotinamide

Připraví se z 2-(3-acetylfenoxy)-nikotinové kyseliny a (S)-(-)-1-(4-aminomethylcyklohexyl)-ethanolu. Teplota tání 102 až 104 °C. a_D (CHCI3) -13,8 °. Analysa pro C₂₃H₂₂N₂O₄ vypočteno: C 70,75, H 5,68, N 7,17, nalezeno: C 70,48, H 5,70, N 7,12.Prepared from 2- (3-acetylphenoxy) -nicotinic acid and (S) - (-) - 1- (4-aminomethylcyclohexyl) -ethanol. Melting point 102-104 ° C. and _D (CHCl 3) -13.8 °. Analysis for C ₂₃ H ₂₂ N ₂ O ₄ calculated: C 70.75, H 5.68, N 7.17. Found: C 70.48, H 5.70, N 7.12.

Příklad 307 (R)-(+)-2-(3-acetylfenoxy)-N-(4-(1-hydroxyethyl)-benzyl)-nikotinamid • · · ·Example 307 (R) - (+) - 2- (3-Acetylphenoxy) -N- (4- (1-hydroxyethyl) -benzyl) -nicotinamide

-248- ········ · · · · * * * *-248- ········ · · · ·

Připraví se z 2-(3-acetylfenoxy)-nikotinové kyseliny a (R)-(+)-1-(4-aminomethylcyklohexyl)-ethanolu. Teplota tání 104 až 106 °C. cc_D (CHC1₃) +14,0 °. Analysa pro C₂₃H₂₂N₂O₄ vypočteno: C 70,75, H 5,68, N 7,17, nalezeno: C 70,30, H 5,71, N 7,10.Prepared from 2- (3-acetylphenoxy) -nicotinic acid and (R) - (+) - 1- (4-aminomethylcyclohexyl) -ethanol. Melting point 104-106 ° C. [α] _D (CHCl ₃ ) + 14.0 °. Anal. Calcd for C ₂₃ H ₂₂ N ₂ O ₄ : C 70.75, H 5.68, N 7.17. Found: C 70.30, H 5.71, N 7.10.

Příklad 308Example 308

2-(3-acetyl-5-chlorfenoxy)-N-(trans-4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-cyklohexylmethyl)-nikotinamid2- (3-Acetyl-5-chlorophenoxy) -N- (trans-4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -cyclohexylmethyl) -nicotinamide

Připraví se z 2-(3-acetyl-5-chlorfenoxy)-nikotinové kyseliny a trans-2-(aminomethyl-cyklohexyl)-propan-2-olu. Teplota tání 133 až 135 °C. Analysa pro C₂₄H₂₉N₂O₄Cl vypočteno: C 64,78,Prepared from 2- (3-acetyl-5-chlorophenoxy) -nicotinic acid and trans-2- (aminomethyl-cyclohexyl) -propan-2-ol. M.p. 133-135 ° C. Analysis for C ₂₄ H ₂₉ N ₂ O ₄ Cl calculated: C 64.78,

H 6,57, N 6,30, nalezeno: C 64,75, H 6,57, N 6,17.H, 6.57; N, 6.30. Found: C, 64.75; H, 6.57; N, 6.17.

Příklad 309Example 309

2-(3-acetyl-4-chlorfenoxy)-N-(trans-4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-cyklohexylmethyl)-nikotinamid2- (3-Acetyl-4-chlorophenoxy) -N- (trans-4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -cyclohexylmethyl) -nicotinamide

Připraví se z 2-(3-acetyl-4-chlorfenoxy)-nikotinové kyseliny a trans-2-(aminomethyl-cyklohexyl)-propan-2-olu. Teplota tání 106 až 108 °C. Analysa pro C₂₄H₂₉N₂O₄C1 vypočteno: C 64,78,Prepared from 2- (3-acetyl-4-chlorophenoxy) -nicotinic acid and trans-2- (aminomethyl-cyclohexyl) -propan-2-ol. Melting point 106-108 ° C. Anal. Calcd for C ₂₄ H ₂₉ N ₂ O ₄ Cl: C 64.78,

H 6,57, N 6,30, nalezeno: C 64,66, H 6,58, N 6,11.H, 6.57; N, 6.30. Found: C, 64.66; H, 6.58; N, 6.11.

Příklad 310 (R) -(-)-2-(3-acetylfenoxy)-N-(trans-4-(1-hydroxyethyl)-cyklohexylmethyl)-nikotinamidExample 310 (R) - (-) - 2- (3-Acetylphenoxy) -N- (trans-4- (1-hydroxyethyl) -cyclohexylmethyl) -nicotinamide

Připraví se z 2 -(3-acetylfenoxy)-nikotinové kyseliny a (R) -(-)-trans-1-(4-aminomethyl-cyklohexyl)-ethanolu. Teplota tání 101 až 103 °C, a_D (CDCl₃) -1,5 °.Prepared from 2- (3-acetylphenoxy) -nicotinic acid and (R) - (-) - trans-1- (4-aminomethyl-cyclohexyl) -ethanol. Mp 101-103 ° C, and _D (CDCl ₃ ) -1.5 °.

Příklad 311 (S) -(+)-2-(3-acetylfenoxy)-N-(trans-4-(1-hydroxyethyl)-cyklohexylmethyl)-nikotinamidExample 311 (S) - (+) - 2- (3-Acetylphenoxy) -N- (trans-4- (1-hydroxyethyl) -cyclohexylmethyl) -nicotinamide

Připraví se z 2-(3-acetylfenoxy)-nikotinové kyseliny a (S) -(+)-trans-1-(4-aminomethyl-cyklohexyl)-ethanolu. Teplota tání 103 až 105 °C, a_D (CDC1₃) +1,5 • ·Prepared from 2- (3-acetylphenoxy) -nicotinic acid and (S) - (+) - trans-1- (4-aminomethyl-cyclohexyl) -ethanol. Melting point 103-105 ° C, and _D (CDCl ₃ ) +1.5 · ·

-249»··· · · · ·-249 »··· · · · ·

Příklad 312Example 312

2-(3-acetylfenoxy)-N-(2-fluor-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-benzyl)-nikotinamid2- (3-acetylphenoxy) -N- (2-fluoro-4- (1-hydroxy-1-methylethyl) benzyl) -nicotinamide

Připraví se z 2-(3-acetylfenoxy)-nikotinové kyseliny a 2-(4-aminomethyl-3-fluorfenyl)-propan-2-olu. Teplota tání 68 až 70 °C. Analysa pro C₂₄H₂₃N₂O₄F vypočteno: C 68,24, H 5,49, N 6,63, nalezeno: C 67,17, H 5,93, N 5,97.Prepared from 2- (3-acetylphenoxy) -nicotinic acid and 2- (4-aminomethyl-3-fluorophenyl) -propan-2-ol. Melting point 68-70 ° C. Analysis calculated for C ₂₄ H ₂₃ N ₂ O ₄ F: C 68.24, H 5.49, N 6.63. Found: C 67.17, H 5.93, N 5.97.

Příklad 313Example 313

2-(3-acetyl-5-chlorfenoxy)-N-(2-chlor-4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl)-nikotinamid2- (3-Acetyl-5-chlorophenoxy) -N- (2-chloro-4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -benzyl) -nicotinamide

Připraví se z 2-(3-acetyl-5-chlorfenoxy)-nikotinové kyseliny a 2-(4-aminomethyl-3-chlorfenyl)-propan-2-olu. Teplota tání 58 až 60 °C. Analysa pro C₂₄H₂₂N₂O₄C1₂ vypočteno: C 6 0,90, H 4,68, N 5,92, nalezeno: C 60,73, H 4,79, N 5,78.Prepared from 2- (3-acetyl-5-chlorophenoxy) -nicotinic acid and 2- (4-aminomethyl-3-chlorophenyl) -propan-2-ol. M.p. 58-60 ° C. Anal. Calcd for C ₂₄ H ₂₂ N ₂ O ₄ Cl ₂ : C 6.90, H 4.68, N 5.92, Found: C 60.73, H 4.79, N 5.78.

Příklad 314Example 314

2-(3-acetyl-4-chlorfenoxy)-N-(2-chlor-4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl)-nikotinamid2- (3-Acetyl-4-chlorophenoxy) -N- (2-chloro-4- (1-hydroxy-1-methylethyl) benzyl) nicotinamide

Připraví se z 2-(3-acetyl-4-chlorfenoxy)-nikotinové kyseliny a 2-(4-aminomethyl-3-chlorfenyl)-propan-2-olu. MS (m/e) 490/492 (M⁺+NH₃, 100). NMR (CDCl₃) 8,60 (dd, J=2,8 Hz, 1H) ,Prepared from 2- (3-acetyl-4-chlorophenoxy) -nicotinic acid and 2- (4-aminomethyl-3-chlorophenyl) -propan-2-ol. MS (m / e) 490/492 (M ⁺ + NH _3, 100). NMR (CDCl ₃ ) 8.60 (dd, J = 2.8 Hz, 1H),

8,31 (m, 1H), 8,17 (dd, J=2,5 Hz, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,33 (m, 2H) , 7,20 (m, 2H) , 4,73 (d, J=6 Hz, 2H) , 2,67 (s, 3H) , 1,54 (s, 6H).8.31 (m, 1 H), 8.17 (dd, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.46 (m, 3 H), 7.33 (m, 2 H), 7.20 (m, 2 H) 4.73 (d, J = 6Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.54 (s, 6H).

Příklad 315Example 315

N-(4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-cyklohexylmethyl)-2-(3-methyl-benzo(d)isoxazol-5-yloxy)-nikotinamidN- (4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -cyclohexylmethyl) -2- (3-methyl-benzo (d) isoxazol-5-yloxy) -nicotinamide

Připraví se z 2-(3-methyl-benzo(d)isoxazol-5-yloxy)-nikotinové kyseliny a trans-2-(aminomethyl-cyklohexyl)-propan-2-olu. Teplota tání 135 až 137 °C. Analysa pro C₂₄H₂₉N₃O₄ vypočteno: C 68,07, H 6,90, N 9,92, nalezeno: C 68,07, H 7,04, N 9,64.Prepared from 2- (3-methyl-benzo (d) isoxazol-5-yloxy) -nicotinic acid and trans-2- (aminomethyl-cyclohexyl) -propan-2-ol. Melting point 135-137 ° C. Analysis for C ₂₄ H ₂₉ N ₃ O _4: Calculated: C 68.07, H 6.90, N 9.92 Found: C, 68.07; H, 7.04; N, 9.64.

• · · · «» *·• · · ·

-250Příklad 316-250Example 316

N-(4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl)-2-(3-methyl-benzo(d)isoxazol-5-yloxy)-nikotinamidN- (4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -benzyl) -2- (3-methyl-benzo (d) isoxazol-5-yloxy) -nicotinamide

Připraví se z 2-(3-methyl-benzo(d)isoxazol-5-yloxy)-nikotinové kyseliny a 2-(4-aminomethylfenyl)-propan-2-olu. Teplota tání 128 až 130 °C. MS (m/e) 418 (M⁺+l).Prepared from 2- (3-methyl-benzo (d) isoxazol-5-yloxy) -nicotinic acid and 2- (4-aminomethyl-phenyl) -propan-2-ol. Mp 128-130 ° C. MS (m / e) 418 (M ^& lt ^; + &^gt; +1).

Příklad 317Example 317

N-(4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-cyklohexylmethyl)-2-(3-methyl-benzo(d)isoxazol-7-yloxy)-nikotinamidN- (4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -cyclohexylmethyl) -2- (3-methyl-benzo (d) isoxazol-7-yloxy) -nicotinamide

Připraví se z 2-(3-methyl-benzo(d)isoxazol-7-yloxy)-nikotinové kyseliny a trans-2-(aminomethyl-cyklohexyl)-propan-2-olu. Teplota tání 170 až 172 °C. Analysa pro C₂₄H₂₉N₃O4 vypočteno: C 68,07, H 6,90, N 9,92, nalezeno: C 68,04, H 6,89, N 9,80.Prepared from 2- (3-methyl-benzo (d) isoxazol-7-yloxy) -nicotinic acid and trans-2- (aminomethyl-cyclohexyl) -propan-2-ol. Melting point 170-172 ° C. Analysis for C ₂₄ H ₂₉ N ₃ O4: Calculated: C 68.07, H 6.90, N 9.92 Found: C 68.04, H 6.89, N 9.80.

Příklad 318Example 318

N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-cyklohexylmethyl]-2-(3-nitrofenoxy)-nikotinamidN- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -cyclohexylmethyl] -2- (3-nitrophenoxy) -nicotinamide

Roztok 2 -(3-nitrofenoxy)-nikotinové kyseliny (86,9 mg, 0,33 mmol), trans-2-(4-aminomethyl-cyklohexyl)-propan-2-olu (57,2 mg, 0,33 mmol), benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu (148 mg, 0,33 mmol) a diisopropylethylaminu (0,29 ml, 1,67 mmol) v 10 ml bezvodého DMF se míchá přes noc. Roztok se potom zředí ethylacetátem a promyje se vodou, 5% kyselinou citrónovou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí se za vzniku oleje. Čistí se přes sloupec silikagelu a elucí ethylacetátem, čímž se získá čirý olej (120 mg). ^ΧΗ NMR (CDClj) δ 1,04 (4H, dd) , 1,14A solution of 2- (3-nitrophenoxy) -nicotinic acid (86.9 mg, 0.33 mmol), trans-2- (4-aminomethyl-cyclohexyl) -propan-2-ol (57.2 mg, 0.33 mmol) , benzotriazol-1-yloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (148 mg, 0.33 mmol) and diisopropylethylamine (0.29 mL, 1.67 mmol) in 10 mL of anhydrous DMF were stirred overnight. The solution was then diluted with ethyl acetate and washed with water, 5% citric acid, saturated sodium bicarbonate, and brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to an oil. Purify through a silica gel column eluting with ethyl acetate to give a clear oil (120 mg). ^{Χ Η} NMR (CDCl) δ 1.04 (4H, dd), 1.14

(6H, (6H, s), 1,55 s), 1.55 (2 s) , 1,88 (4, m) , (2 sec), 1.88 (4 m), 3,37 (2H, 3.37 (2H, t) , t), 7,23 (1H, m), 7.23 (1 H, m), 7,51 7.51 (1H, d) , (1 H, d), 7,64 (1H, t), 8,07 7.64 (1 H, t), 8.07 (1H, t), (1 H, t), 8,16 8.16 (2H, m), 8,63 (2H, m) 8.63 (1H, (1H, dd) , MS dd), MS (m/e) 414 (M⁺+l).(m / e) 414 (M @ ⁺ +1).

• · • · • · · · • ·• · · · · · · · · · ·

-251Postupem podle příkladu 318 se připraví sloučeniny podle příkladů 319 až 328 za použití uvedené karboxylové kyseliny a aminu.Following the procedure of Example 318, the compounds of Examples 319 to 328 were prepared using the indicated carboxylic acid and amine.

Příklad 319 (+ )- 2 -(benzo[1,3]dioxol- 5-yloxy)-N-[4 -(1-hydroxyethyl)-cyklohexylmethyl]-nikotinamidExample 319 (+) - 2- (Benzo [1,3] dioxol-5-yloxy) -N- [4- (1-hydroxyethyl) -cyclohexylmethyl] -nicotinamide

Připraví se z 2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-nikotinové kyseliny a (+)-trans-1-(4-aminomethyl-cyklohexyl)-ethanolu.Prepared from 2- (benzo [1,3] dioxol-5-yloxy) -nicotinic acid and (+) - trans-1- (4-aminomethyl-cyclohexyl) -ethanol.

^:H NMR (CDClj ¹ H NMR (CDCl 3)? ) δ ) δ 0, 97 0, 97 (1, (1, m) , 1,10 (3, m), 1.10 (3, m) , m), 1,17 (4, m) , 1.17 (4 m), 1,19 1.19 (4 , m) , (4, m) 3,23 3.23 (1, (1, t) , t), 3,44 3.44 (2, q) , 6,00 (2, q), 6.00 (2, (2, s) , 6,58 (1, s), 6.58 (1, dd) , dd), 6,64 (1, 6.64 (1, s) , s), 6,8 6.8 (1, (1, d) , 7 d), 7 , 10 (1, m) , 7, , 10 (1, m), 7 9 (1 9 (1 , m), 8,18 (1, , m), 8.18 (1, m) , m), 8,53 (1, 8.53 (1, d) , d), MS MS (m/e) (me) 399 399 (M⁺+l) .(M @ ⁺ +1).

Příklad 320 (-)-2-(3-kyan-4-fluorfenoxy)-N-[4-(1-hydroxyethyl)-cyklohexylmethyl]-nikotinamidExample 320 (-) - 2- (3-Cyano-4-fluorophenoxy) -N- [4- (1-hydroxyethyl) -cyclohexylmethyl] -nicotinamide

Připraví se z 2-(3-kyan-4-fluorfenoxy)-nikotinové kyseliny a (-)-trans-1-(4-aminomethyl-cyklohexyl)-ethanolu.Prepared from 2- (3-cyano-4-fluorophenoxy) -nicotinic acid and (-) - trans-1- (4-aminomethyl-cyclohexyl) -ethanol.

Teplota tání 134 až 135 °C, MS (m/e) 398 (M⁺+l).Mp 134-135 ° C, MS (m / e) 398 (M ⁺ +1).

Příklad 321 (+)-2-(3-kyan-4-fluorfenoxy)-N-[4-(1-hydroxyethyl)-cyklohexylmethyl]-nikotinamidExample 321 (+) - 2- (3-Cyano-4-fluorophenoxy) -N- [4- (1-hydroxyethyl) -cyclohexylmethyl] -nicotinamide

Připraví se z 2-(3-kyan-4-fluorfenoxy)-nikotinové kyseliny a (+)-trans-1-(4-aminomethyl-cyklohexyl)-ethanolu.Prepared from 2- (3-cyano-4-fluorophenoxy) -nicotinic acid and (+) - trans-1- (4-aminomethyl-cyclohexyl) -ethanol.

Příklad 322Example 322

2-(3-kyan-4-fluorfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-cyklohexylmethyl]-nikotinamid2- (3-Cyano-4-fluorophenoxy) -N- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -cyclohexylmethyl] -nicotinamide

Připraví se z 2-(3-kyan-4-fluorfenoxy)-nikotinové kyseliny a 2-trans-(4-aminomethyl-cyklohexyl)-propan-2-olu. Teplota tání 85 až 88 °C, MS (m/e) 410 (M⁺+l).Prepared from 2- (3-cyano-4-fluorophenoxy) -nicotinic acid and 2-trans- (4-aminomethyl-cyclohexyl) -propan-2-ol. Mp 85-88 ° C, MS (m / e) 410 (M ⁺ +1).

• · • « · ·• ·

-252 ·· ·· • · · · · * · · • * · · • * · ···· · · · ·-252 ···············

Příklad 323Example 323

-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yloxy)-N-[4 -(1-hydroxy-1-methylethyl)-benzyl]-nikotinamid- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yloxy) -N- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -benzyl] -nicotinamide

Připraví se z 2-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yloxy)-nikotinové kyseliny a 2-(4-aminomethylfenyl)-propan-2-olu. MS (m/e) 421 (M⁺+l) , ^XH NMR (CDCl₃) δ 1,51 (6H, s) , 4,24 (4H, s) ,Prepared from 2- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yloxy) -nicotinic acid and 2- (4-aminomethyl-phenyl) -propan-2-ol. MS (m / e) 421 (M ⁺ l) ^X H NMR _(CDCl3) δ 1.51 (6H, s), 4.24 (4H, s)

4,66 (2H, d), 6,57 (1H, dd), 6,85 (1H, d), 7,11 (1H, dd), 7,28 (2H, d), 7,41 (2H, d), 8,19 (2H, m), 8,61 (1H, d).4.66 (2H, d), 6.57 (1H, dd), 6.85 (1H, d), 7.11 (1H, dd), 7.28 (2H, d), 7.41 (2H d), 8.19 (2H, m), 8.61 (1H, d).

Příklad 324 (+)-2 -(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yloxy)-N-[4 -(1 -hydroxyethyl)-cyklohexylmethyl]-nikotinamidExample 324 (+) - 2- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yloxy) -N- [4- (1-hydroxy-ethyl) -cyclohexylmethyl] -nicotinamide

Připraví se z 2 -(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yloxy)-nikotinové kyseliny a (+)-trans-1-(4-aminomethyl-cyklo-Prepared from 2- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yloxy) -nicotinic acid and (+) - trans-1- (4-aminomethyl-cyclo-

hexy hexy 1) -et: 1) -et: hanol hanol u. MS u. MS (m/e) 413 (m / e) 413 (M⁺+l) , ^XH(M ⁺ +1), ^X H NMR NMR (CDC1 (CDC1 -₃) δ- ₃ ) δ 0,98 0.98 (4H, (4H, m) , m), 1,11 1.11 (3H, (3H, m) , m), 1,22 (2H, 1.22 (2H, m), 1,70 m), 1.70 (2H, (2H, m) , m), 1,84 1.84 (2H, (2H, m) , m), 3,33 3.33 (2H, (2H, m) , m), 3,51 3.51 (1H, m) , (LH, m), 4,25 (4H, 4.25 (4H, s) , s), 6,65 6.65 (1H, (1H, m) , m), 6,87 6.87 (1H, (1H, d) , d), 7,11 7.11 (1H, (1H, m) , 7,90 m), 7.90 (1H, m) , 8 (1 H, m), 8 ,20 , 20 (1H, (1H, m) , m), 8,60 8.60 (1H, (1H,

d) .d).

Příklad 325Example 325

2-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yloxy)-N-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-cyklohexylmethyl]-nikotinamid2- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yloxy) -N- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -cyclohexylmethyl] -nicotinamide

Připraví se z 2-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yloxy)-nikotinové kyseliny a 2-trans-(4-aminomethyl-cyklohexyl)-Prepared from 2- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yloxy) -nicotinic acid and 2-trans- (4-aminomethyl-cyclohexyl) -

-propan-2 -propane-2 -olu. MS -olu. MS (m/e) (me) 427 427 (M⁺+l),(M ⁺ +1) NMR (CDC1₃) δNMR (CDCl ₃ ) δ 1,03 (4H, 1.03 (4H, m), 1,13 m), 1.13 (6H, s) , (6H, s) 1,85 1.85 (4H, (4H, m) , 3,33 m), 3.33 (2H, t), 4,26 (2H, t) 4.26 (4H, s) , (4H, s) 6,61 (1H, 6.61 (1 H, d) , 6,70 d), 6.70 (1H, (1H, s) , s), 6,88 (1H, 6.88 (1 H, d) , 7,11 (1H, d), 7.11 (1H, dd), 7,90 dd), 7.90 (1H, m) , (LH, m), 8,20 (1H, 8.20 (1 H, dd) , dd), 8,58 8.58 (1H, dd). (1 H, dd).

Příklad 326 (-)-2 -(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yloxy)-N-[4 -(1-hydroxyethyl)-cyklohexylmethyl]-nikotinamid ·Example 326 (-) - 2- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yloxy) -N- [4- (1-hydroxyethyl) -cyclohexylmethyl] -nicotinamide

» * 9 9·· • ·»* 9 9 ·· • ·

Připraví se z 2-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yloxy)-nikotinové kyseliny a (-)-trans-1-(4-aminomethyl-cyklohexyl)-ethanolu. Teplota tání 57 až 59 °C, MS (m/e) 422 (M⁺+l).Prepared from 2- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yloxy) -nicotinic acid and (-) - trans-1- (4-aminomethyl-cyclohexyl) -ethanol. Mp 57-59 ° C, MS (m / e) 422 (M ⁺ +1).

Příklad 327Example 327

2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-[2-fluor-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-benzyl]-nikotinamid2- (Benzo [1,3] dioxol-5-yloxy) -N- [2-fluoro-4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -benzyl] -nicotinamide

Připraví se z 2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-nikotinové kyseliny a 2 -(4-aminomethyl-3-fluorfenyl)-propan-2-olu.Prepared from 2- (benzo [1,3] dioxol-5-yloxy) -nicotinic acid and 2- (4-aminomethyl-3-fluorophenyl) -propan-2-ol.

Teplota tání 94 až 95 °C, MS (m/e) 425 (M⁺+l).Mp 94-95 ° C, MS (m / e) 425 (M ⁺ +1).

Příklad 328Example 328

N-[2-fluor-4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl]-2-(4-fluorfenoxy)-nikotinamidN- [2-fluoro-4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -benzyl] -2- (4-fluorophenoxy) -nicotinamide

Připraví se z 2-(4-fluorfenoxy)-nikotinové kyseliny a 2-(4-aminomethyl-3-fluorfenyl)-propan-2-olu. Teplota tání 93 až 94 °C, MS (m/e) 399 (M⁺+l).Prepared from 2- (4-fluorophenoxy) -nicotinic acid and 2- (4-aminomethyl-3-fluorophenyl) -propan-2-ol. Mp 93-94 ° C, MS (m / e) 399 (M ⁺ +1).

Claims

1. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde přerušovaná čára znamená případnou dvojnou vazbu, m je 0 nebo 1, n j e 0 nebo 1, o je 0, 1, 2, 3 nebo 4, p je 0 nebo 1, q je 0, 1, 2 nebo 3, r j e 0, 1, 2, 3 nebo 4, t je 0 nebo 1,A compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the dotted line represents an optional double bond, m is 0 or 1, n is 0 or 1, o is 0, 1, 2, 3 or 4, p is 0 or 1, q is 0, 1, 2 or 3, r is 0, 1, 2, 3 or 4, t is 0 or 1,

B je atom kyslíku nebo NH,B is O or NH,

R¹ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, můstková bicykloalkylová skupina se 7 až 9 atomy uhlíku nebo nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, kde uvedená nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku • · ·· ·· ·* ···· • · · * · · · • · · · · • · · · ♦ · • · · · · · -255- ....···. ·· ·· obsahuje od jednoho do čtyř heteroatomů nezávisle vybraných ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku a NR⁹, kde R⁹ má výše uvedený význam, kde uvedená skupina R¹ jakožto cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkanonová skupina, arylová skupina, bicykloalkylová skupina a heterocyklická skupina jsou popřípadě substituovány jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupinu alkyl-NH-(C=0)-, kde alkylová část má 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu (alkyl) ₂-N- (C=0) -, kde každá alkylová část má 1 až 6 atomů uhlíku, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo nasycenou nebo nenasycenou, cyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, kde uvedené nasycené nebo nenasycené, cyklické nebo bicyklické heterocyklické substituenty se 3 až 7 atomy uhlíku na uvedené skupině R¹ jakožto cykloalkylové skupině, cykloalkenylová skupině, arylové skupině, bicykloalkylové skupině a heterocyklické skupině obsahují od jednoho do čtyř heteroatomů nezávisle vybraných ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku a NR⁹, kde R⁹ má výše uvedený význam, a kde tyto heterocyklické skupiny jsou popřípadě substituovány jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny • · • ·R ¹ is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 3 -C 7 cycloalkenyl, C 6 -C 10 aryl, C 7 -C 9 bridged bicycloalkyl or a saturated or unsaturated, cyclic or bicyclic heterocyclic group of 3 to 7 carbon atoms, wherein said saturated or unsaturated, cyclic or bicyclic heterocyclic group of 3 to 7 carbon atoms * · · · · · · · · · · · · 255 · .... ···. It contains from one to four heteroatoms independently selected from the group consisting of oxygen, sulfur, nitrogen and NR ⁹ , wherein R ⁹ is as defined above, wherein said R ¹ group as cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkanone, aryl , the bicycloalkyl group and the heterocyclic group are optionally substituted with one to three substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, carboxy, amino, nitro, hydroxy, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, alkoxy of 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl (C až-C uhlíku) hydroxy, (C až-C hydroxy) hydroxyalkyl, (C až-C hydroxy) hydroxyalkylamino, (C až-C alko) alkoxy, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (C až-C ac) acyl C 1 -C 6 acyloxy C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylamino, C 1 -C 6 dialkylamino in each alkyl moiety, alkyl-NH- (C = O) -, wherein the alkyl moiety has 1 to 6 carbon atoms, (alkyl) ₂ -N- (C = O) -, wherein each alkyl moiety has 1 to 6 carbon atoms, an aminosulfonyl group, an alkylaminosulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a saturated or unsaturated, cyclic or bicyclic heterocyclic group having 3 to 7 carbon atoms; carbon atoms, wherein said saturated or unsaturated, cyclic or bicyclic heterocyclic substituents having 3 to 7 carbon atoms on said R ¹ as cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, bicycloalkyl and heterocyclic group contain from one to four heteroatoms independently selected from the group including oxygen, sulfur, nitrogen and NR ⁹ , wherein R ⁹ is as defined above, and wherein the heterocyclic groups are optionally substituted It may be substituted by one to three substituents independently selected from the group.

-256 zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, kde uvedené alkylové, alkoxylové nebo cykloalkylové substituenty na uvedené skupině R¹ jakožto cykloalkylové skupině, cykloalkenylové skupině, arylové skupině, bicykloalkylové skupině nebo heterocyklická skupině jsou popřípadě dále nezávisle substituovány jedním až třemi podsubstituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 • >-256 including halogen, cyano, carboxy, amino, nitro, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylthio, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, acyl of 1 to 6 carbon atoms, aryl of 6 to 10 carbon atoms, acylamino of 1 to 6 carbon atoms, acyloxy of 1 to 6 carbon atoms, alkylamino of 1 to 6 carbon atoms, C 1 -C 6 dialkylamino, C 1 -C 6 alkylsulfonyl, C 1 -C 6 alkylamino, C 1 -C 6 alkylaminosulfonyl, C 1 -C 6 dialkylaminosulfonyl or C 2 heteroaryl up to 9 carbon atoms, wherein said alkyl, alkoxy or cycloalkyl substituents on said sk R ¹ as a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, an aryl group, a bicycloalkyl group or a heterocyclic group are optionally further independently substituted with one to three substituents independently selected from halogen, cyano, carboxy, amino, nitro, hydroxy, alkyl of 1 to 3 (C 1 -C 6) hydroxyalkyl, (C 1 -C 6) alkoxy, (C 1 -C 6) alkoxy, (C 1 -C 6) alkylthio, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 6) acyl group (C 10-C 10), (Cy-C ac) acylamino, (C 6-C ac) acyloxy, (C až-C alky) alkylamino (C až-C dial) alkylamino, (C až-C alkyl) alkylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl C 1 -C 6 dialkyl, C 1 -C 6 dialkylaminosulfonyl

257 ···· · · · · atomy uhlíku v každé alkylové části nebo heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, nebo uvedená skupina R¹ jakožto cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, bicykloalkylová skupina a heterocyklická skupina jsou dále popřípadě nezávisle substituovány jedním až třemi substituenty obecného vzorceThe carbon atoms in each alkyl moiety or C 2 -C 9 heteroaryl, or said R ¹ as cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, bicycloalkyl and heterocyclic are further optionally independently substituted one to three substituents of the general formula

O kde R¹⁰ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, arylaminoskupina se 6 až 10 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, můstková bicykloalkylová skupina se 7 až 9 atomy uhlíku nebo nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, kde uvedená skupina R¹⁰ jakožto nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahuje jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku a NR⁹, kde R⁹ má výše uvedený význam, kde uvedená skupina R¹⁰ jakožto alkylová skupina, alkoxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, bicykloalkylová skupina a heterocyklická skupina je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu • · • · • ·Wherein R ¹⁰ is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 3 -C 7 cycloalkenyl, C 6 -C 10 arylamino , (C 6 -C 10) aryl, (C 7 -C 9) bridged bicycloalkyl or saturated or unsaturated, cyclic or bicyclic C 3 -C 7 heterocyclic, wherein said R ¹⁰ as saturated or unsaturated, cyclic or bicyclic heterocyclic the C 3 -C 7 group contains one to four heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur, nitrogen and NR ⁹ wherein R ⁹ is as defined above, wherein said R ¹⁰ as alkyl, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkenyl an aryl group, a bicycloalkyl group, and a heterocyclic group is optionally substituted with one to two groups; substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, carboxy, amino, nitro, hydroxy, C 1 -C 6 alkylalkoxy and C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 7 cycloalkyl, hydroxyalkyl C 1 -C 6 hydroxy, C 1 -C 6 hydroxyalkylamino, alkoxy

-258- .······· «· ·· ·· ' s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo nasycenou nebo nenasycenou cyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, kde uvedená nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahuje od jednoho do čtyř heteroatomů nezávisle vybraných ze skupiny zahrnující atom kyslíku, siry, dusíku a NR⁹, kde R⁹ má výše uvedený význam, a kde tato heterocyklická skupina je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, kde alkylové, alkoxylové nebo cykloalkylové substituenty na uvedené skupině R¹⁰ jakožto alkylové skupině, alkoxyskupině, cykloalkylové skupině, cykloalkenylové skupině, arylové skupině, bicykloalkylové skupině nebo heterocyklické skupině • · • ·(C 1 -C 6), difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 6) acyl, (C 1 -C 6) acylamino, C 1 -C 6 acyloxy, C 1 -C 6 alkylamino, C 1 -C 6 dialkylamino in each alkyl moiety, aminosulfonyl, C 1 -C 6 alkylaminosulfonyl or a saturated or unsaturated cyclic or bicyclic 3-cyclic heterocyclic group up to 7 carbon atoms, wherein said saturated or unsaturated, cyclic or bicyclic heterocyclic group of 3 to 7 carbon atoms contains from one to four heteroatoms independently selected from the group consisting of oxygen, sulfur, nitrogen and NR ⁹ , wherein R ⁹ is as defined above and wherein said heterocyclic group is optionally substituted with one to three substituents independently selected from the group consisting of at halogen, cyano, carboxy, amino, nitro, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylthio, difluoromethyl, trifluoromethyl , difluoromethoxy, trifluoromethoxy, C 1 -C 6 acyl, C 6 -C 10 aryl, C 1 -C 6 acylamino, C 1 -C 6 acyloxy, C 1 -C 6 alkylamino, C 1 dialkylamino up to 6 carbon atoms in each alkyl moiety, an alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aminosulfonyl group, an alkylaminosulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, a dialkylaminosulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms in each alkyl portion, or a heteroaryl group having 2 to 9 atoms alkyl, wherein the alkyl, alkoxy or cycloalkyl substituents on said R ¹⁰ as alkyl group, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, bicycloalkyl or heterocyclic group • · • ·

-259- .:ě • ·· · · · · · • · · · ······ • ···· · · · · • · · · ·· ·· ·· ·· jsou popřípadě substituovány jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, nebo R¹ je skupina obecného vzorce kde u je 0 nebo 1, a-259-. Are optionally substituted by one to three substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, carboxy, amino, nitro, hydroxy, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, hydroxyalkyl of 1 to 6 carbon atoms, alkoxy of 1 to 6 carbon atoms, alkylthio of 1 to 6 carbon atoms 6 carbon atoms, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, acyl of 1 to 6 carbon atoms, aryl of 6 to 10 carbon atoms, acylamino of 1 to 6 carbon atoms, acyloxy of 1 to 6 carbon atoms, alkylamino of 1 to 6 carbon atoms 6 carbon atoms, C 1 -C 6 dialkylamino, each C 1 -C 6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C 1 -C 6 alkylaminosulfonyl, dialkyls a C 1 -C 6 nosulfonyl group in each alkyl moiety or a C 2 -C 9 heteroaryl group, or R ¹ is a group of the formula wherein u is 0 or 1, and

G, J, K a L jsou nezávisle na sobě atom kyslíku, síry, dusíku, NR⁹, kde R⁹ má výše uvedený význam, karbonylová skupina nebo CHR¹⁶, kde přerušované čáry znamenají případné dvojné vazby a kde je samozřejmé, že když dvojná vazba existuje mezi G a J, J a K nebo K a L, že R⁹ není přítomno, >CHR¹⁶ je >CR¹⁶ a G, J, K nebo L nemůže být karbonylová skupina, kde R¹⁶ je atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupina, karboxyskupina, aminoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, alkylalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy • · • ·G, J, K and L are independently O, S, N, NR ⁹ , where R ⁹ is as defined above, carbonyl or CHR ¹⁶ , wherein the dotted lines indicate optional double bonds and where it is understood that when the double a bond exists between G and J, J and K or K and L that R ⁹ is absent,> CHR ¹⁶ is> CR ¹⁶ and G, J, K or L cannot be a carbonyl group where R ¹⁶ is hydrogen, halogen , cyano, carboxy, amino, nitro, hydroxy, C 1 -C 6 alkylalkoxy and C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 7 cycloalkyl

-260- ........ ·· ·* ** uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupina, trifluormethoxyskupina, acylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, acylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminosulfonylová skupina, alkylaminosulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku a NR⁹, kde R⁹ má výše uvedený význam, kde tato heterocyklická skupina je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, kde uvedená skupina R¹⁶ jakožto alkylové, alkoxylové nebo cykloalkylové substituenty jsou popřípadě substituovány jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, • ···· · · · ·-260- ........ * ** carbon, hydroxyalkyl of 1 to 6 carbon atoms, hydroxyalkylamino of 1 to 6 carbon atoms, alkoxy of 1 to 6 carbon atoms, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, C 1 -C 6 acyl, C 1 -C 6 acylamino, C 1 -C 6 acyloxy, C 1 -C 6 alkylamino, C 1 -C 6 dialkylamino, aminosulfonyl, (C 1 -C 6) alkylaminosulfonyl or a saturated or unsaturated, cyclic or bicyclic (C 3 -C 7) heterocyclic group containing one to four heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur, nitrogen and NR ⁹ , wherein R ⁹ has the above wherein said heterocyclic group is optionally substituted with one to three substituents independently selected from the group consisting of halogen n, cyano, carboxy, amino, nitro, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylthio, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, C 1 -C 6 acyl, C 6 -C 10 aryl, C 1 -C 6 acylamino, C 1 -C 6 acyloxy, C 1 -C 6 alkylamino, C 1 -C 6 dialkylamino 6 carbon atoms in each alkyl moiety, an alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aminosulfonyl group, an alkylaminosulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, a dialkylaminosulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms in each alkyl portion, or a heteroaryl group having 2 to 9 carbon atoms wherein said R ¹⁶ as alkyl, alkoxy or cycloalkyl substituents are optionally sub substituted with one to three substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, carboxy,

-261aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové částí nebo heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, kde R², R³ a R⁴ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, hydroxyskupina, atom halogenu, kyanoskupina, karboxyskupina, nitroskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, hydroxyaminoskupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupina obecného vzorce-261amino, nitro, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylthio, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, acy C 1 -C 6 aryl, C 1 -C 6 aryl, C 1 -C 6 acylamino, C 1 -C 6 acyloxy, C 1 -C 6 alkylamino, C 1 -C 6 dialkylamino an alkyl moiety, an alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aminosulfonyl group, an alkylaminosulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, a dialkylaminosulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms in each alkyl portion, or a heteroaryl group having 2 to 9 carbon atoms, wherein R ² , R ³ and R ⁴ are independently hydrogen, hydroxy, halo, cyano, carboxy, nitro, amino p 1, C 1 -C 6 alkylamino, C 1 -C 6 dialkylamino in each alkyl moiety, hydroxyamino, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, or formula

O kde R¹⁰ má výše uvedený význam, nebo R² a R³ spolu dohromady s atomem uhlíku, na který jsou vázány tvoří karbonylovou skupinu nebo R² a R³ spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, tvoří cykloalkylový kruh se 3 až 7 atomy uhlíku, nebo když mjel, njel, o je lap je 0, AaR² spolu dohromady tvoří skupinu obecného vzorce • · ·Wherein R ¹⁰ is as defined above, or R ² and R ³ together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group or R ² and R ³ together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl ring of 3 to 6 7 carbon atoms, or when mj, njel, o is lap is 0, A and R ² together together form a group of the formula

-262» · · · · · · · kde přerušované čáry znamenají případné dvojné vazby a q, A, B, R¹, R³ a R⁴ mají výše uvedený význam a když dvojná vazba zahrnuje atom uhlíku, ke kterému je R³ připojena, potom R³ není přítomna, nebo když mjel, n je 1, ojelapjeO, AaR² spolu dohromady a R³ a -[R⁴]_q-R¹ spolu dohromady tvoří skupinu vzorceWhere the dotted lines indicate the optional double bonds aq, A, B, R ¹ , R ³ and R ⁴ are as defined above, and when the double bond comprises the carbon atom to which R ^{3 is} attached, then R ³ is absent, or when m is, n is 1, o and p is 0, A and R ² together and R ³ and - [R ⁴ ] _q -R ¹ together form a group of the formula

R⁵ je nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku a NR⁹, kde R⁹ má výše uvedený význam, kde heterocyklická skupina je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, hydroxyalkýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s • · · · • ·R ⁵ is a saturated or unsaturated, cyclic or bicyclic heterocyclic group of 3 to 7 carbon atoms containing one to four heteroatoms independently selected from the group consisting of oxygen, sulfur, nitrogen and NR ⁹ , wherein R ⁹ is as defined above, wherein the heterocyclic group is optionally substituted with one to three substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, carboxy, amino, nitro, hydroxy, C 1 -C 6 alkylalkoxy and C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 7 cycloalkyl carbon atoms, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, C 1 -C 6 acyl, C 1 -C 6 acylamino, C 1 -C 6 acyloxy C 1 -C 6 alkylamino, dialk ylamino group with • · · · · ·

-263········ ··-263 ··········

1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkyl-NH-(C=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (alkyl) ₂-N- (C=0) - s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo nasycenou nebo nenasycenou, cyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku a NR⁹, kde R⁹ má výše uvedený význam, kde heterocyklický substituent na skupině R⁵ jakožto nasycené nebo nenasycené, cyklické nebo bicyklické heterocyklické skupině se 3 až 7 atomy uhlíku je popřípadě substituován jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, kde alkylové, alkoxylové nebo cykloalkylové substituenty na skupině R⁵ jakožto nasycené nebo nenasycené, cyklické nebo bicyklické heterocyklické skupině se 3 až 7 atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány jedním až třemi podsubstituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, «» ·*· ·1 to 6 carbon atoms in each alkyl moiety, alkyl-NH- (C = O) - having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, (alkyl) ₂ -N- (C = O) - having 1 to 6 carbon atoms in the moiety each alkyl moiety, an aminosulfonyl group, a C 1 -C 6 alkylaminosulfonyl group or a C 3 -C 7 saturated or unsaturated, cyclic or bicyclic heterocyclic group containing one to four heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur, nitrogen and NR ⁹ wherein R ⁹ is as defined above, wherein the heterocyclic substituent on R ⁵ as a saturated or unsaturated, cyclic or bicyclic heterocyclic group of 3 to 7 carbon atoms is optionally substituted with one to three substituents independently selected from halogen, cyano, carboxy , amino, nitro, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, alkoxy (C 1 -C 6) alkyl group, (C 1 -C 6) alkylthio, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 6) acyl, (C 6 -C 10) aryl, (C 1 -C 6) acylamino, (C 1 -C 6) acyloxy, (C 1 -C 6) alkylamino, (C 1 -C 6) dialkylamino, (C 1 -C 6) alkylsulfonyl, aminosulfonyl, (C 1 -C 6) alkylaminosulfonyl, dialkylaminosulfonyl C 1 -C 6 alkyl in each alkyl moiety or C 2 -C 9 heteroaryl group wherein the alkyl, alkoxy or cycloalkyl substituents on R ⁵ as a saturated or unsaturated, cyclic or bicyclic C 3 -C 7 heterocyclic group are optionally substituted with one to three sub-substituents independently selected from the group including halogen, cyano, carboxy, amino, nitro, ""

-264 hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, nebo skupina R⁵ jakožto nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku je popřípadě dále substituována skupinou obecného vzorce kde R¹⁰ má výše uvedený význam, nebo R⁵ je skupina obecného vzorce kde R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, • » · * • · • ·-264 hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylthio, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, acyl 1 (C 1 -C 6) aryl, (C 6 -C 10) aryl, (C 1 -C 6) acylamino, (C 1 -C 6) acyloxy, (C 1 -C 6) alkylamino (C 1 -C 6) alkylamino group, (C 1 -C 6) alkylsulfonyl, (C 1 -C 6) aminosulfonyl, (C 1 -C 6) alkylaminosulfonyl, (C 1 -C 6) dialkylaminosulfonyl (C 2 -C 9) heteroaryl, or R ⁵ as saturated or an unsaturated, cyclic or bicyclic heterocyclic group having 3 to 7 carbon atoms is optionally further substituted with wherein R ¹⁰ is as defined above, or R ⁵ is a group of the formula wherein R ¹¹ , R ¹² , R ¹³ , R ¹⁴ and R ¹⁵ are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, carboxy , amino, nitro, hydroxy, ""

-265- alkylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-(C=0)-NH-(C=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryl-(C=0)-NH-(C=0)- se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkyl-NH-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (alkyl) ₂-N-(C=O) - s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminosulf onylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo nasycenou nebo nenasycenou, cyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku a NR⁹, kde R⁹ má výše uvedený význam, a kde heterocyklická skupina je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou • 9 · * » »(C 1 -C 6) alkylalkoxy of (C 1 -C 6) alkoxy, (C 3 -C 7) cycloalkyl, (C 1 -C 6) hydroxyalkyl, (C 1 -C 6) alkoxy, difluoromethyl , trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, C 1 -C 6 acyl, C 1 -C 6 acylamino, alkyl- (C = O) -NH- (C = O) - C 1-6 alkyl, aryl- (C = O) -NH- (C = O) - having 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety, acyloxy of 1 to 6 carbon atoms, alkylamino of 1 to 6 carbon atoms, dialkylamino of 1 to 6 carbon atoms in each alkyl moiety, alkyl-NH- (C = O) - having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, (alkyl) ₂ -N- (C = O) - having 1 to 6 carbon atoms in each alkyl moiety, an aminosulfonyl group , (C 1 -C 6) alkylaminosulfonyl, (C 1 -C 6) dialkylaminosulfonyl in each alkyl or a saturated or unsaturated, cyclic or bicyclic heterocyclic group of 3 to 7 carbon atoms containing one to four heteroatoms independently selected from the group consisting of oxygen, sulfur, nitrogen and NR ⁹ , wherein R ⁹ is as defined above, and wherein the heterocyclic group is optionally substituted with one to three substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, carboxy, amino, nitro, hydroxy, (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkoxy , (C 1 -C 6) alkylthio, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 6) acyl, (C 1 -C 6) aryl, (C 1 -C 6) acylamino, (C 1 -C 6) acyloxy group , (C1 -C6) alkylamino, (C1 -C6) dialkylamino 6 carbon atoms in each alkyl part, alkylsulfonyl having 1 to 6 carbon atoms, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl 9 · • »»

-266skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, nebo R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ jsou popřípadě nezávisle na sobě skupina obecného vzorce _R1° skupinu skupinu kde R¹⁰ má výše uvedený význam, kde alkylové skupiny, alkoxyskupiny nebo cykloalkylové skupiny skupin R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ jsou popřípadě substituovány jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylovou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, nebo R¹² a R¹³ spolu dohromady s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, tvoří skupinu obecného vzorce « * · · * *-266skupinu having 1 to 6 carbon atoms, dialkylaminosulfonyl having from 1 to 6 carbon atoms in each alkyl moiety, or a heteroaryl group having 2-9 carbon atoms or R ^11, R ^12, R ^13, R ¹⁴ and R ¹⁵ are optionally, independently on another a group of the formula _R 1 ° group a group wherein R ¹⁰ is as defined above, wherein the alkyl, alkoxy or cycloalkyl groups of R ^11, R ^12, R ^13, R ¹⁴ and R ¹⁵ are optionally substituted with one to three substituents independently selected from halogen, cyano, carboxy, amino, nitro, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylthio, difluoromethyl , trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, acyl of 1 to 6 carbon atoms, aryl of 6 to 10 carbon atoms, acylamino of 1 C 1 -C 6 acyloxy, C 1 -C 6 alkylamino, C 1 -C 6 dialkylamino in each alkyl moiety, C 1 -C 6 alkylsulfonyl, amine sulfonyl, C 1-6 alkylaminosulfonyl C 1 -C 6 dialkylaminosulfonyl or C 2 -C 9 heteroaryl, or R ¹² and R ¹³ together with the carbon atoms to which they are attached form a group of the formula *

-267kde u, G, J, K a L mají výše uvedený význam,-267where u, G, J, K and L are as defined above,

R⁶, R⁷ a R⁸ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupina, karboxyskupina, aminoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkýlová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupina, trifluormethoxyskupina, acylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylová skupina, alkylaminosulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo heteroarylová skupina se 2 až 9 atomy uhlíku, nebo R⁷ a R⁸ spolu dohromady s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, tvoří kondensovaný bicyklický kruh obecného vzorce II kde přerušované čáry znamenají případné dvojné vazby, a Μ, P, Q a T jsou nezávisle na sobě atom kyslíku, dusíku nebo CR¹⁷, kde R¹⁷ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, • · • · • · · · • ·R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are independently hydrogen, halogen, cyano, carboxy, amino, nitro, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 alkoxy C 6 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 alkylthio, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, C 1 -C 6 acyl, C 6 -C 10 aryl, C 1 -C 6 acylamino, C 1 -C 6 acyloxy C 1 -C 6 alkylamino, C 1 -C 6 dialkylamino in each alkyl moiety, C 1 -C 6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C 1 -C 6 alkylaminosulfonyl, C 1 -C 6 dialkylaminosulfonyl 6 carbon atoms in each alkyl moiety or a heteroaryl group having 2 to 9 carbon atoms, or R ⁷ and R ⁸ together with the carbon atoms to which they are attached form a fused bicyclic ring of formula II wherein the dotted lines represent optional double bonds, and Μ, P, Q and T are independently O, N or CR ¹⁷ , wherein R ¹⁷ is hydrogen or alkyl having 1 to 6 carbon atoms,

-268 » · · · · · <-268 »· · · · ·

s tou výhradou, že když mjel, njel, ojel, pjeO, q je 0, r je 0, A je atom kyslíku, B je NH, R² a R³ jsou atom vodíku, R¹ je fenyl substituovný methylem, methoxyskupinou, atomem chloru nebo fluoru, E je atom kyslíku a R⁵ je fenyl popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma atomy fluoru nebo chloru, potom R¹ musí být alespoň disubstituována substituenty jinými než methyl, methoxyskupina nebo atom halogenu, s tou výhradou, že když t je jedna, tak sloučenina obecného vzorce I je zwitteriontový N-oxid, s tou výhradou, že sousední polohy vymezené symboly G, J, K a L nemohou obě znamenat atom kyslíku, a s tou výhradou, že když přerušovaná čára v obecném vzorci I znamená dvojnou vazbu, p je 0 a R³ není přítomna.with the proviso that when mj, njel, ojel, p is 0, q is 0, r is 0, A is oxygen, B is NH, R ² and R ³ are hydrogen, R ¹ is phenyl substituted with methyl, methoxy, atom chlorine or fluorine, E is oxygen and ^R5 is phenyl optionally substituted with one or two fluorine or chlorine atoms, then R ¹ must be at least disubstituted with substituents other than methyl, methoxy or halogen, with the proviso that when t is one, the compound of formula I is a zwitterionic N-oxide, provided that the adjacent positions defined by G, J, K and L cannot both be oxygen, and with the proviso that when the dashed line in formula I represents a double bond, p is 0 and R ³ is absent.

2. Sloučenina podle nároku 1, kde mjel, njel, ojel, p je 0, q je 0, r je 0, A je atom kyslíku nebo dusíku, B je NH, R² je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, R³ je atom vodíku, R¹ je arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku nebo nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jeden ař čtyři heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku nebo NR⁹, kde R⁹ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, kde arylová skupina, cykloalkylová skupina a heterocyklická skupina jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6A compound according to claim 1, wherein m is, n is, o is, p is 0, q is 0, r is 0, A is oxygen or nitrogen, B is NH, R ² is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl R @ ³ is hydrogen, R @ ¹ is aryl of 6 to 10 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 7 carbon atoms or saturated or unsaturated, cyclic or bicyclic heterocyclic of 3 to 7 carbon atoms containing one to four heteroatoms independently selected from the group consisting of oxygen, sulfur, nitrogen or NR ⁹ , wherein R ⁹ is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, wherein the aryl, cycloalkyl and heterocyclic group are optionally substituted with halogen, C 1 -C 6 alkyl 6

6 atomy 6 atomy uhlíku, uhlíku,6 atoms 6 atoms carbon, carbon,

1 až 6 atomy uhlíku, atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až hydroxyalkýlovou skupinou s 1 až aminoskupinou, alkylaminoskupinou s dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, E je atom kyslíku a R⁵ je skupina obecného vzorce • ·C 1 -C 6, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkyloxy, C 1 -C 6 alkylamino or C 1 -C 6 hydroxyalkylamino, E is O and R ⁵ is C 1 -C 6 group of formula • ·

-269···· · · ·· nebo R⁵ je nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku nebo NR⁹, kde R⁹je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.Or R ⁵ is a saturated or unsaturated, cyclic or bicyclic heterocyclic group of 3 to 7 carbon atoms containing one to four heteroatoms independently selected from the group consisting of oxygen, sulfur, nitrogen or NR ⁹ , wherein: R ⁹ is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl.

3. Sloučenina podle nároku 1, kde mjeO, njeO, o je 3, p je 0, q je 0, rjeO, R²aR³ jsou atom vodíku, R¹ je arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkýlovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, E je atom kyslíku a R⁵ je skupina obecného vzorce nebo R⁵ je nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané ze • · • · · · • · • « • · · * · ····· • · · · · · · · ·A compound according to claim 1, wherein m is 0, n is 0, o is 3, p is 0, q is 0, r is 0, R ^{2 and} R ³ are hydrogen, R ¹ is an aryl group of 6 to 10 carbon atoms optionally substituted by halogen , (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkoxy, (C 1 -C 6) hydroxyalkyl, amino, (C 1 -C 6) alkylamino, (C 1 -C 6) dialkylamino, or hydroxyalkylamino having 1 to 6 carbon atoms, E is oxygen and ^R5 is a group of the formula or ^R5 is a saturated or unsaturated, cyclic or bicyclic heterocyclic group with 3-7 carbon atoms containing one to four heteroatoms independently selected from • · • · · · • • · * * * * • • • • • •

-270- ........ ·· ·* ·* skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku nebo NR⁹, kde R⁹je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.Groups including an oxygen, sulfur, nitrogen or NR ⁹ atom, wherein R ⁹ is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.

4. Sloučenina podle nároku 1, kde mjel, njeO, o je 2, pje 0, qje 0, rjeO, Aje atom kyslíku, R² a R³ jsou atom vodíku, R¹ je arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkýlovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, E je atom kyslíku a R⁵ je skupina obecného vzorce nebo R⁵ je nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku nebo NR⁹, kde R⁹je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.A compound according to claim 1, wherein m 1, n is 0, o is 2, p is 0, q is 0, r is 0, A is an oxygen atom, R ² and R ³ are hydrogen, R ¹ is an aryl group of 6 to 10 carbon atoms, optionally substituted with halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, amino, C 1 -C 6 alkylamino, C 1 -C 6 dialkylamino in each alkyl or a C 1 -C 6 hydroxyalkylamino group, E is oxygen and R ⁵ is of the formula or R ⁵ is a saturated or unsaturated, cyclic or bicyclic C 3 -C 7 heterocyclic group containing one to four heteroatoms independently selected from the group consisting of an oxygen, sulfur, nitrogen or NR ⁹ atom, wherein R ⁹ is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.

5. Sloučenina podle nároku 1, kde mjeO, njeO, ojel, pjel, qjel, rjeO, R²aR³ jsou atom vodíku, D je atom kyslíku, R⁴ je atom vodíku, R¹ je arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy • · • · · · • ·A compound according to claim 1, wherein m is 0, n is 0, ojel, pjel, qjel, r is ⁰ , R ^{2 and} R ³ are hydrogen, D is oxygen, R ⁴ is hydrogen, R ¹ is aryl of 6 to 10 carbon atoms optionally substituted by halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, amino, C 1 -C 6 alkylamino;

-271- ..............-271- ..............

uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, E je atom kyslíku a R⁵ je skupina obecného vzorce nebo R^{5 * *} je nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku nebo NR⁹, kde R⁹je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.atoms, dialkylamino having 1 to 6 carbon atoms in each alkyl or hydroxy- 1 to 6 carbon atoms, E is oxygen and ^R5 is a group of formula or R ^{5 *} is saturated or unsaturated, cyclic or bicyclic heterocyclic group 3 from 1 to 4 heteroatoms independently selected from the group consisting of oxygen, sulfur, nitrogen or NR ⁹ , wherein R ⁹ is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl.

6. Sloučenina podle nároku 1, kde mjeO, njeO, o je 3, pjeO, qjeO, rjeO, R²je atom vodíku nebo hydroxyskupina, R³ je atom vodíku, R¹ je arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 je atom kyslíku a R⁵ je skupina obecného vzorce atomy uhlíku, E • · • · · · · · • · · · · · *A compound according to claim 1, wherein m is 0, n is 0, o is 3, p is 0, q is 0, r is 0, R ² is hydrogen or hydroxy, R ³ is hydrogen, R ¹ is aryl of 6 to 10 carbon atoms optionally substituted halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, amino, C 1 -C 6 alkylamino, C 1 -C 6 dialkylamino in each alkyl moiety hydroxy- or 1-6 is oxygen and ^R5 is a group of the formula alkyl, E • • · · · · · · · · · • · *

-272- ............ “ nebo R⁵ je nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku nebo NR^{8 9}, kde R⁹je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.Or R ⁵ is a saturated or unsaturated, cyclic or bicyclic heterocyclic group of 3 to 7 carbon atoms containing one to four heteroatoms independently selected from the group consisting of oxygen, sulfur, nitrogen or NR ⁸⁹ , wherein R ⁹ is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl.

7. Sloučenina podle nároku 1, kde m je 1, nje 0, o je 1, p je 1, qje 0, r je 0, A je atom kyslíku, R² a R³ jsou atom vodíku, D je atom kyslíku, R¹ je arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, E je atom kyslíku a R⁵ je skupina obecného vzorce nebo R⁵ je nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku nebo NR⁹, kde R⁹je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.A compound according to claim 1, wherein m is 1, n is 0, o is 1, p is 1, q is 0, r is 0, A is oxygen, R ² and R ³ are hydrogen, D is oxygen, R ¹ is aryl of 6 to 10 carbon atoms optionally substituted with halogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, alkoxy of 1 to 6 carbon atoms, hydroxyalkyl of 1 to 6 carbon atoms, amino, alkylamino of 1 to 6 atoms C 1 -C 6 dialkylamino, or C 1 -C 6 hydroxyalkylamino, E is oxygen and R ⁵ is of the formula or R ⁵ is a saturated or unsaturated, cyclic or bicyclic 3 to 7 heterocyclic group carbon atoms containing one to four heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur, nitrogen or NR ⁹ , wherein R ⁹ is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl.

8. Sloučenina podle nároku 1, kde mjel, njel, ojel, pjeO, qjeO, rjeO, Aje atom kyslíku, B je atom kyslíku, R² a R³ jsou atom vodíku, R¹ je arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 • ·8. A compound according to claim 1, wherein mjel, njel, fucked, p is zero, qjeO, r is zero, A is O, B is oxygen, R ² and R ³ are hydrogen, R ¹ is an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, optionally substituted with halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy

-273až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkýlovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, E je atom kyslíku a R⁵ je skupina obecného vzorce nebo R⁵ je nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku nebo NR⁹, kde R⁹je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.-273 to 6 carbon atoms, hydroxyalkyl of 1-6 carbon atoms, amino, alkylamino of 1-6 carbon atoms, dialkylamino of 1-6 carbon atoms in each alkyl moiety or hydroxyalkylamino of 1-6 carbon atoms, E is oxygen and R ⁵ is a radical of formula or R ⁵ is a saturated or unsaturated, cyclic or bicyclic heterocyclic group of 3 to 7 carbon atoms containing one to four heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur, nitrogen or NR ⁹ , where R ⁹ is an atom hydrogen or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.

9. Sloučenina podle nároku 1, kde mjel, njel, ojeO, p je 1, q je 0, r je 0, A je atom kyslíku, B je NH, D je NR⁸, kde R⁸ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, R¹ je arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkýlovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, E je atom kyslíku a R⁵ je skupina obecného vzorce nebo R⁵ je nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku nebo NR⁹, kde R⁹je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.A compound according to claim 1, wherein m is, n is, o is 0, p is 1, q is 0, r is 0, A is oxygen, B is NH, D is NR ⁸ , wherein R ⁸ is hydrogen or alkyl with C 1 -C 6, R ¹ is C 6 -C 10 aryl, optionally substituted with halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, amino , (C 1 -C 6) alkylamino, (C 1 -C 6) dialkylamino or (C 1 -C 6) hydroxyalkylamino, E is O and R ⁵ is R ⁵ or R ⁵ is saturated or unsaturated, cyclic or a bicyclic heterocyclic group of 3 to 7 carbon atoms containing one to four heteroatoms independently selected from the group consisting of oxygen, sulfur, nitrogen or NR ⁹ , wherein R ⁹ is hydrogen or alkyl of 1 to 6 carbon atoms.

10. Sloučenina podle nároku 1, kde mjeO, njel, o je 1, p je 0, q je 1, r je 0, B je NH, R² a R³ spolu dohromady tvoří karbonylovou skupinu, R⁴ je atom vodíku, R¹ je arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, E je atom kyslíku a R⁵ je skupina obecného vzorce nebo R⁵ je nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané ze • ·The compound of claim 1, wherein m is 0, n is 1, o is 1, p is 0, q is 1, r is 0, B is NH, R ² and R ³ together form a carbonyl group, R ⁴ is hydrogen, R ¹ is aryl of 6 to 10 carbon atoms optionally substituted with halogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, alkoxy of 1 to 6 carbon atoms, hydroxyalkyl of 1 to 6 carbon atoms, amino, alkylamino of 1 to 6 atoms C 1 -C 6 dialkylamino, or C 1 -C 6 hydroxyalkylamino, E is oxygen and R ⁵ is of the formula or R ⁵ is a saturated or unsaturated, cyclic or bicyclic 3 to 7 heterocyclic group carbon atoms containing one to four heteroatoms independently selected from •

-275• · skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku nebo NR⁹, kde R⁹je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.Groups comprising an oxygen, sulfur, nitrogen or NR ⁹ atom, wherein R ⁹ is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.

11. Sloučenina podle nároku 1, kde m je 1, n je 1, o je 1, pjeO, qjeO, rjeO, AaR² spolu dohromady tvoří skupinu obecného vzorce kde A je atom dusíku, B je NH, R¹ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, přičemž tato arylová skupina je popřípadě substituována atomem halogenu, alkylovou skupinou alkoxyskupinou s skupinou s 1 s 1 až 6 atomy uhlíku, 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, E je atom kyslíku a R⁵ je skupina obecného vzorce nebo R⁵ je nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané ze • ·A compound according to claim 1, wherein m is 1, n is 1, o is 1, p is 0, q is 0, r is 0, A and R ² together form a group of the formula wherein A is nitrogen, B is NH, R ¹ is alkyl with C 1 -C 6 or C 6 -C 10 aryl, the aryl being optionally substituted with halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl , amino, (C 1 -C 6) alkylamino, (C 1 -C 6) dialkylamino or C 1 -C 6 hydroxyalkylamino, E is O and R ⁵ is or R ⁵ is saturated or unsaturated, a cyclic or bicyclic heterocyclic group of 3 to 7 carbon atoms containing one to four heteroatoms independently selected from •

-276skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku nebo NR⁹, kde R⁹je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.-276 are oxygen, sulfur, nitrogen or NR ⁹ , wherein R ⁹ is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl.

12. Sloučenina podle nároku 1, kde m je 0, n je 0, o je 1, p je 0, q je 2, r je 0, R² je atom vodíku nebo hydroxyskupina, R³ je atom vodíku, R⁴ je nezávisle atom vodíku nebo hydroxyskupina, R¹ je arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkýlovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, E je atom kyslíku a R⁵ je skupina obecného vzorce nebo R⁵ je nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku nebo NR⁹, kde R⁹je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.The compound of claim 1, wherein m is 0, n is 0, o is 1, p is 0, q is 2, r is 0, R ² is hydrogen or hydroxy, R ³ is hydrogen, R ⁴ is independently is hydrogen or hydroxy, R ¹ is an aryl group having 6 to 10 carbon atoms optionally substituted by halogen, alkyl having 1-6 carbon atoms, alkoxy of 1-6 carbon atoms, hydroxyalkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, amino, (C 1 -C 6) alkylamino, (C 1 -C 6) dialkylamino, or (C 1 -C 6) hydroxyalkylamino, E is O and R ⁵ is R ⁵ or R ⁵ is saturated or unsaturated, cyclic or bicyclic a C 3 -C 7 heterocyclic group containing one to four heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur, nitrogen or NR ⁹ , wherein R ⁹ is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl.

13. Sloučenina podle nároku 1, kde mjel, njel, o je 1, 2, 3 nebo 4, pjeO, qjel, 2 nebo 3, rje 0, A je atom kyslíku, B je atom kyslíku, R², R³, R⁴ a R¹ jsou atom vodíku, E je atom kyslíku a R⁵ je skupina obecného vzorce • ·A compound according to claim 1, wherein mjel, njel, o is 1, 2, 3 or 4, p is 0, qjel, 2 or 3, r is 0, A is an oxygen atom, B is an oxygen atom, R ² , R ³ , R ⁴ and R ¹ are hydrogen, E is oxygen and R ⁵ is a group of the formula

-277- nebo R⁵ je nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku nebo NR⁹, kde R⁹je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.-277- or R ⁵ is a saturated or unsaturated, cyclic or bicyclic heterocyclic group of 3 to 7 carbon atoms containing one to four heteroatoms independently selected from the group consisting of oxygen, sulfur, nitrogen or NR ⁹ , wherein R ⁹ is hydrogen or alkyl C 1 -C 6.

14. Sloučenina podle nároku 1, kde m je 1, n je 1, o je 1, pjeO, qjeO, rjeO, A a R² spolu dohromady tvoří skupinu obecného vzorce kde A je atom dusíku, B je atom kyslíku, R¹ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, přičemž arylová skupina je popřípadě substituována atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, E je atom kyslíku a R⁵ je skupina obecného vzorce hydroxya1kýlovou aminoskupinou, • ·A compound according to claim 1, wherein m is 1, n is 1, o is 1, p is 0, q is 0, r is 0, A and R ² together form a group of the formula wherein A is nitrogen, B is oxygen, R ¹ is (C 1 -C 6) alkyl or (C 6 -C 10) aryl group, the aryl group being optionally substituted by halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkyl C 1 -C 6 alkylamino, C 1 -C 6 dialkylamino in each alkyl moiety or C 1 -C 6 hydroxyalkylamino, E is oxygen and R ⁵ is hydroxyalkylamino;

-278- nebo R⁵ je nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku nebo NR⁹, kde R⁹je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.-278- or R ⁵ is a saturated or unsaturated, cyclic or bicyclic heterocyclic group of 3 to 7 carbon atoms containing one to four heteroatoms independently selected from the group consisting of oxygen, sulfur, nitrogen or NR ⁹ , wherein R ⁹ is hydrogen or alkyl C 1 -C 6.

15. Sloučenina podle nároku 1, kde m je 1, n je 1, o je 1, p je 0, qje 0, rje 0, AaR² spolu dohromady tvoří skupinu obecného vzorce kde A je atom kyslíku, B je atom kyslíku, R¹ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, přičemž arylová skupina je popřípadě substituována atomem halogenu, alkylovou skupinou sA compound according to claim 1, wherein m is 1, n is 1, o is 1, p is 0, q is 0, r is 0, A and R ² together form a group of the formula wherein A is oxygen, B is oxygen, R ¹ is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, wherein the aryl group is optionally substituted with a halogen atom, an alkyl group with

1 až 6 uhlíku, aminouhlíku, a z 6 atomy atomy uhlíku, až 6 atomy atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 skupinou, alkylaminoskupinou s 1 dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo hydroxyalkýlaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, E je atom kyslíku a R⁵ je skupina obecného vzorce • <C 1 -C 6, C 1 -C 6, C 6 -C 6, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 dialkylamino in each alkyl moiety or C 1 -C 6 hydroxyalkylamino carbon atoms, E is oxygen and ^R5 is a group of formula • <

-279- nenasycená, cyklická nebo nebo bicyklickáUnsaturated, cyclic or bicyclic

R je nasycená nebo heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku nebo NR⁹, kde R⁹je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.R is a saturated or heterocyclic group of 3 to 7 carbon atoms containing one to four heteroatoms independently selected from the group consisting of oxygen, sulfur, nitrogen or NR ⁹ , wherein R ⁹ is hydrogen or alkyl of 1 to 6 carbon atoms.

16. Sloučenina podle nároku 1, kde mjel, njeO, o je 0, p je 0, q je 0, r je 0, A je atom kyslíku, R¹ je arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku nebo nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jako heteroatom jeden až čtyři atomy kyslíku, síry, dusíku a NR⁹, kde R⁹ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, kde arylová nebo heterocyklická skupina jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovouA compound according to claim 1, wherein m is 1, n is 0, o is 0, p is 0, q is 0, r is 0, A is oxygen, R ¹ is C 6 -C 10 aryl or saturated or unsaturated, cyclic or a bicyclic heterocyclic group of 3 to 7 carbon atoms containing as heteroatom one to four oxygen, sulfur, nitrogen and NR ⁹ , wherein R ⁹ is hydrogen or alkyl of 1 to 6 carbon atoms, wherein the aryl or heterocyclic group is optionally substituted a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 alkyl group, a hydroxyalkyl group

6 atomy uhlíku, aminoskupinou, alkylalkoxyskupinou s skupinou s 1 až aminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, E je atom kyslíku a R⁵ je skupina obecného vzorce • «C 6 -C 6 amino, amino, C 1 -C 6 alkylalkoxy, C 1 -C 6 dialkylamino or C 1 -C 6 hydroxyalkylamino, E is oxygen and R ⁵ is a general group formulas • «

-280nebo R⁵ je nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku nebo NR⁹, kde R⁹je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.-280nebo R ⁵ is saturated or unsaturated, cyclic or bicyclic heterocyclic group with 3-7 carbon atoms containing one to four heteroatoms independently selected from the group consisting of oxygen, sulfur, nitrogen or NR ⁹ wherein R ⁹ is hydrogen or alkyl 1 to 6 carbon atoms.

17. Sloučenina podle nároku 1, kde mjel, njel, o je 0, p je 0, q je 1, r je 0, A je atom kyslíku, B je NH, R⁴ je hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, R¹ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, E je atom kyslíku a R⁵ je skupina obecného vzorce nebo R⁵ je nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku nebo NR⁹, kde R⁹je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.The compound of claim 1, wherein m is, n is, o is 0, p is 0, q is 1, r is 0, A is oxygen, B is NH, R ⁴ is C 1 -C 6 hydroxyalkyl, R ¹ is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, E is oxygen and ^R5 is a group of the formula or ^R5 is a saturated or unsaturated, cyclic or bicyclic heterocyclic group with 3-7 carbon atoms containing one to four heteroatoms independently selected from the group including oxygen, sulfur, nitrogen or NR ⁹ , wherein R ⁹ is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl.

18. Sloučenina podle nároku 1, vybraná ze skupiny zahrnuj ící:A compound according to claim 1, selected from the group consisting of:

N-(4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-benzyl)-2-(3-methyl-benzo(d)-isoxazol-7-yloxy)-nikotinamid,N- (4- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -benzyl) -2- (3-methyl-benzo (d) -isoxazol-7-yloxy) -nicotinamide,

N-(4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-benzyl)-2-(3-oxo-indan-5-yloxy)-nikotinamid,N- (4- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -benzyl) -2- (3-oxo-indan-5-yloxy) -nicotinamide,

2-(3-(1-hydroxyimino-ethyl)-fenoxy)-N-(4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-benzyl)-nikotinamid,2- (3- (1-hydroxyimino-ethyl) -phenoxy) -N- (4- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -benzyl) -nicotinamide,

N-(4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-benzyl)-2-(4-oxo-chroman-6-yloxy)-nikotinamid, • · • · • · ( + ) -2-(3-acetyl-fenoxy)-N-(l-hydroxy-indan-5-ylmethyl)-nikotinamid,N- (4- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -benzyl) -2- (4-oxo-chroman-6-yloxy) -nicotinamide, (+) -2- (3) -acetyl-phenoxy) -N- (1-hydroxy-indan-5-ylmethyl) -nicotinamide,

2 -(2,3-dihydro-benzo(1,4)dioxin-6-yloxy)-N-(4 -(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-benzyl)-nikotinamid,2- (2,3-dihydro-benzo (1,4) dioxin-6-yloxy) -N- (4- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -benzyl) -nicotinamide,

N-(4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-benzyl)-2-(3-(1-methoxyimino-ethyl)-fenoxy)-nikotinamid,N- (4- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -benzyl) -2- (3- (1-methoxyimino-ethyl) -phenoxy) -nicotinamide,

N-(2-chlor-benzyl)-2-(4 - fluor-fenoxy)-nikotinamid,N- (2-chloro-benzyl) -2- (4-fluoro-phenoxy) -nicotinamide,

2-(4-fluor-fenoxy)-N-[4-(3-hydroxy-azetidin-l-yl)-benzyl] -nikotinamid,2- (4-fluoro-phenoxy) -N- [4- (3-hydroxy-azetidin-1-yl) -benzyl] -nicotinamide,

N-[4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-benzyl]-2-(3-nitro-fenoxy)-nikotinamid,N- [4- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -benzyl] -2- (3-nitro-phenoxy) -nicotinamide,

2-(4-fluor-fenoxy)-N-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-ylmethyl)-nikotinamid,2- (4-fluoro-phenoxy) -N- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylmethyl) -nicotinamide,

N-[2-(3-acetyl-fenoxy)-pyridin-3-yl]-2-[4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-fenyl]-acetamid, methylester 3-{3-[4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-benzylkarbamoyl]-pyridin-2-yloxy}-benzoové kyseliny,N- [2- (3-acetyl-phenoxy) -pyridin-3-yl] -2- [4- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -phenyl] -acetamide, 3- {3- [4-methyl-4-methyl-methyl ester] - (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -benzylcarbamoyl] -pyridin-2-yloxy} -benzoic acid,

2-(4-fluor-fenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-benzyl] -nikotinamid,2- (4-fluoro-phenoxy) -N- [4- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -benzyl] -nicotinamide,

2-(4 - fluor-fenoxy)-N-(l-thiofen-2-yl-ethyl)-nikotinamid,2- (4-fluoro-phenoxy) -N- (1-thiophen-2-yl-ethyl) -nicotinamide,

2-(3-kyan-4-fluor-fenoxy) -N- [4-(1-hydroxy-l-methylethyl) -benzyl]-nikotinamid,2- (3-cyano-4-fluoro-phenoxy) -N- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -benzyl] -nicotinamide,

N-[2-chlor-4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-benzyl]-2-(3,4-difluor-fenoxy)-nikotinamid,N- [2-chloro-4- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -benzyl] -2- (3,4-difluoro-phenoxy) -nicotinamide,

2-(3-acetyl-fenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-cyklohexylmethyl]-nikotinamid, • ·2- (3-acetyl-phenoxy) -N- [4- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -cyclohexylmethyl] -nicotinamide;

-2822-(3-acetyl-fenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-benzyl]-nikotinamid,-2822- (3-acetyl-phenoxy) -N- [4- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -benzyl] -nicotinamide,

2-(3,4-difluor-fenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-benzyl]-nikotinamid,2- (3,4-difluoro-phenoxy) -N- [4- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -benzyl] -nicotinamide,

2-(4 - fluor-fenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-cyklohexylmethyl]-nikotinamid,2- (4-fluoro-phenoxy) -N- [4- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -cyclohexylmethyl] -nicotinamide,

2-(3-kyan-fenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-cyklohexylmethyl] -nikotinamid, ( + )- 2-(benzo[1,3]dioxol- 5-yloxy)-N-[4-(1-hydroxy-ethyl)-cyklohexylmethyl]-nikotinamid, (-)-2-(3-kyan-4-fluor-fenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-ethyl)-cyklohexylmethyl]-nikotinamid, (+)-2-(3-kyan-4-fluor-fenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-ethyl)-cyklohexylmethyl]-nikotinamid, (+)-2-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yloxy)-N-[4-(1-hydroxy-ethyl)-cyklohexylmethyl]-nikotinamid, (-)-2 -(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yloxy)-N-[4 -(1-hydroxy-ethyl)-cyklohexylmethyl]-nikotinamid,2- (3-cyanophenoxy) -N- [4- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -cyclohexylmethyl] -nicotinamide, (+) - 2- (benzo [1,3] dioxol-5-yloxy) ) -N- [4- (1-hydroxy-ethyl) -cyclohexylmethyl] -nicotinamide, (-) - 2- (3-cyano-4-fluorophenoxy) -N- [4- (1-hydroxy-ethyl)] -cyclohexylmethyl] -nicotinamide, (+) - 2- (3-cyano-4-fluorophenoxy) -N- [4- (1-hydroxy-ethyl) -cyclohexylmethyl] -nicotinamide, (+) - 2- (2 (3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yloxy) -N- [4- (1-hydroxy-ethyl) -cyclohexylmethyl] -nicotinamide, (-) - 2- (2,3-dihydro-benzo) [1,4] dioxin-6-yloxy) -N- [4- (1-hydroxy-ethyl) -cyclohexylmethyl] -nicotinamide,

2 -(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-[4 -(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-benzyl]-nikotinamid,2- (benzo [1,3] dioxol-5-yloxy) -N- [4- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -benzyl] -nicotinamide,

2 -(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-[4 -(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-cyklohexylmethyl]-nikotinamid,2- (benzo [1,3] dioxol-5-yloxy) -N- [4- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -cyclohexylmethyl] -nicotinamide,

2-(3-kyan-4-fluor-fenoxy)-N-[2-fluor-4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-benzyl]-nikotinamid,2- (3-cyano-4-fluoro-phenoxy) -N- [2-fluoro-4- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -benzyl] -nicotinamide,

2-(3-kyan-fenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-benzyl] -nikotinamid,2- (3-cyanophenoxy) -N- [4- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -benzyl] -nicotinamide,

• ·• ·

-283-283

19. Farmaceutický prostředek pro ošetřování respiračních, alergických a revmatických onemocnění, poruch regulace tělesné hmotnosti, zánětlivých onemocnění a onemocnění centrálního nervového systému, jako jsou astma, chronické obstruktivní plicní onemocnění, syndrom respiračních onemocnění dospělých, šok, fibrosa, plicní hypersensitivita, alergická rýma, atopická dermatitida, psoriasa, kontrola hmotnosti, revmatická arthritida, kachexie, Crohnovo onemocnění, vředová kolitida, arthritické stavy a ostatní zánětlivá onemocnění, deprese, multiinfarktová demence a AIDS, u savců, včetně lidí, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl v množství, které je účinné pro prevenci nebo ošetření, a farmaceuticky přijatelný nosič.A pharmaceutical composition for the treatment of respiratory, allergic and rheumatic diseases, weight control disorders, inflammatory diseases and diseases of the central nervous system such as asthma, chronic obstructive pulmonary disease, adult respiratory disease syndrome, shock, fibrosis, pulmonary hypersensitivity, allergic rhinitis, atopic dermatitis, psoriasis, weight control, rheumatoid arthritis, cachexia, Crohn's disease, ulcerative colitis, arthritic conditions and other inflammatory diseases, depression, multi-infarct dementia and AIDS, in mammals, including humans, comprising a compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount effective to prevent or treat it, and a pharmaceutically acceptable carrier.

20. Způsob ošetřování respiračních, alergických a revmatických onemocnění, poruch regulace tělesné hmotnosti, zánětlivých onemocnění a onemocnění centrálního nervového systému, jako jsou astma, chronické obstruktivní plicní onemocnění, syndrom respiračních onemocnění dospělých, šok, fibrosa, plicní hypersensitivita, alergická rýma, atopická dermatitida, psoriasa, kontrola hmotnosti, revmatická arthritida, kachexie, Crohnovo onemocnění, vředová kolitida, arthritické stavy a ostatní zánětlivá onemocnění, deprese, multiinfarktová demence a AIDS, u savců, včetně lidí, vyznačující se tím, že se podává j i sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli v množství, které je účinné pro toto ošetření.20. A method of treating respiratory, allergic and rheumatic diseases, weight control disorders, inflammatory diseases and diseases of the central nervous system such as asthma, chronic obstructive pulmonary disease, adult respiratory disease syndrome, shock, fibrosis, pulmonary hypersensitivity, allergic rhinitis, atopic dermatitis , psoriasis, weight control, rheumatoid arthritis, cachexia, Crohn's disease, ulcerative colitis, arthritic conditions and other inflammatory diseases, depression, multi-infarct dementia and AIDS, in mammals, including humans, characterized in that it is administered by the compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount effective for such treatment.

21. Farmaceutický prostředek pro selektivní inhibici PDE4 D isozymů, které regulují aktivaci a degranulaci lidských eosinofilů, použitelný pro ošetřování respiračních, alergických a revmatických onemocnění, poruch regulace tělesné hmotnosti, zánětlivých onemocnění a onemocnění centrálního • · 99 9921. A pharmaceutical composition for the selective inhibition of PDE4 D isozymes that regulate activation and degranulation of human eosinophils, useful in the treatment of respiratory, allergic and rheumatic diseases, weight control disorders, inflammatory diseases and central diseases.

9 99 9

-284nervového systému, jako jsou astma, chronické obstruktivní plicní onemocněni, syndrom respiračních onemocnění dospělých, šok, fibrosa, plicní hypersensitivita, alergická rýma, atopická dermatitida, psoriasa, kontrola hmotnosti, revmatická arthritida, kachexie, Crohnovo onemocnění, vředová kolitida, arthritické stavy a ostatní zánětlivá onemocnění, deprese, multiinfarktová demence a AIDS, u savců, včetně lidí, vyznačující se tím , že obsahuje sloučeninu inhibující PDE4 D isozym nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl v množství, které je účinné pro takovéto ošetření, a farmaceuticky přijatelný nosič.-284 of the nervous system such as asthma, chronic obstructive pulmonary disease, adult respiratory disease syndrome, shock, fibrosis, pulmonary hypersensitivity, allergic rhinitis, atopic dermatitis, psoriasis, weight control, rheumatoid arthritis, cachexia, Crohn's disease, arthritis colitis and ulcerative colitis other inflammatory diseases, depression, multi-infarct dementia and AIDS, in mammals, including humans, comprising a compound inhibiting the PDE4 D isozyme or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount effective for such treatment, and a pharmaceutically acceptable carrier.

22. Způsob selektivní inhibice PDE4 D isozymů, které regulují aktivaci a degranulaci lidských eosinofilů, který je použitelný pro ošetřování respiračních, alergických a revmatických onemocnění, poruch regulace tělesné hmotnosti, zánětlivých onemocnění a onemocnění centrálního nervového systému, jako jsou astma, chronické obstruktivní plicní onemocnění, syndrom respiračních onemocnění dospělých, šok, fibrosa, plicní hypersensitivita, alergická rýma, atopická dermatitida, psoriasa, kontrola hmotnosti, revmatická arthritida, kachexie, Crohnovo onemocnění, vředová kolitida, arthritické stavy a ostatní zánětlivá onemocnění, deprese, multiinfarktová demence a AIDS, u savců, včetně lidí, vyznačující se tím, že se podávají sloučeniny inhibující PDE4 D isozym nebo její farmaceuticky přijatelné soli v množství účinném pro toto ošetření.A method of selectively inhibiting PDE4 D isozymes that regulate activation and degranulation of human eosinophils, which is useful for treating respiratory, allergic and rheumatic diseases, weight control disorders, inflammatory diseases and central nervous system diseases such as asthma, chronic obstructive pulmonary disease adult respiratory disease syndrome, shock, fibrosis, pulmonary hypersensitivity, allergic rhinitis, atopic dermatitis, psoriasis, weight control, rheumatoid arthritis, cachexia, Crohn's disease, ulcerative colitis, arthritic conditions and other inflammatory diseases, depression, multiinfarct, mammals, including humans, characterized in that the PDE4 D isozyme inhibiting compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered in an amount effective for the treatment.