CZ32714U1 - Enterosolvent multilayer coating for solid dosage forms - Google Patents

Enterosolvent multilayer coating for solid dosage forms Download PDF

Info

Publication number
CZ32714U1
CZ32714U1 CZ2018-35416U CZ201835416U CZ32714U1 CZ 32714 U1 CZ32714 U1 CZ 32714U1 CZ 201835416 U CZ201835416 U CZ 201835416U CZ 32714 U1 CZ32714 U1 CZ 32714U1
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
solid dosage
layer
dosage forms
active
hpc
Prior art date
Application number
CZ2018-35416U
Other languages
Czech (cs)
Inventor
Milan Krajíček
Eliška Čechová
Pavla Rychlá
Original Assignee
AQM s.r.o.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AQM s.r.o. filed Critical AQM s.r.o.
Priority to CZ2018-35416U priority Critical patent/CZ32714U1/en
Publication of CZ32714U1 publication Critical patent/CZ32714U1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Technické řešení se týká oblasti potahování pevných lékových forem, zejména tablet, tobolek, čípků a globulí léčiv či doplňků stravy enterosolventním vícevrstvým potahem s obsahem fytosterolů.The technical solution relates to the field of coating of solid dosage forms, in particular tablets, capsules, suppositories and globules of pharmaceuticals or food supplements with enteric-coated multilayer coating containing phytosterols.

Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Potahování tablet je často používáno z důvodu zvýšení stability účinných látek, kdy potah chrání pevné lékové formy před působením kyslíku, vzdušné vlhkosti či světla, k umožnění identifikace pevné lékové formy, zejména tablet, použitím barviv či vyražením jména nebo jiného označení produktu, pro zjednodušení polykání pacientům nebo pro maskování nepříjemného zápachu pevné lékové formy. Důležitou funkcí potahuje také odolnost vůči žaludečním kyselinám, které by mohly zničit aktivní látku a značně by tak snížily její množství transportované do místa požadovaného užití pevné lékové formy, například k místu zánětu.Coating of tablets is often used to increase the stability of the active ingredients, where the coating protects the solid dosage forms from oxygen, air humidity or light, to allow the identification of the solid dosage form, especially tablets, using dyes or stamping or other product designation to facilitate swallowing. patients or to mask the unpleasant odor of a solid dosage form. An important function is also coated with gastric acid resistance, which could destroy the active substance and would greatly reduce the amount transported to the desired use of the solid dosage form, for example the inflammation site.

Enterosolventní potahy pevných lékových forem tvoří v současné době až třetinu používaných potahů těchto pevných lékových forem a minimalizují i další vedlejší účinky jako je nevolnost či podráždění žaludku způsobené aktivní látkou. V současnosti je známo několik mechanismů působení enterosolventních potahů. Jsou známy potahy s uvolňováním závislém na rozdílech v pH v gastrointestinálním (GI) traktu, potahy s časově zpožděným uvolňováním, potahy kontrolované enzymaticky/tlakově či osmoticky nebo potahy s uvolňováním díky přítomnosti mikrobioty.Enteric coatings of solid dosage forms currently account for up to a third of the coatings of these solid dosage forms used and minimize other side effects such as nausea or stomach irritation caused by the active ingredient. Several mechanisms of action of enteric coatings are currently known. Coatings with pH-dependent release in the gastrointestinal (GI) tract, time-delayed coatings, enzymatic / pressure or osmotic controlled coatings, or release coatings due to the presence of microbiota are known.

Potahy pevných lékových forem závislé na pH vnějšího prostředí jsou stabilní v kyselém pH žaludku a rozpouští se v neutrálním/alkalickém pH střeva. V komerčních formulacích se používají například polymetakrylátové deriváty, ethylcelulóza či celulózové acetáty ftaláty. Příklady polymerů závislých na pH jsou uvedeny např. patentech U.S. Pat. No. 5,175,003, WO 01/15668 nebo U.S. Pat. No. 6,620,431. Příklady horních vrstev potahů jsou uvedeny např. V patentech U.S. Pat. No. 3,149,040 nebo U.S. Pat. No. 3,297,535.The pH-dependent coatings of solid dosage forms are stable in the acidic pH of the stomach and dissolve in the neutral / alkaline pH of the intestine. For example, polymethacrylate derivatives, ethylcellulose or cellulose acetate phthalates are used in commercial formulations. Examples of pH-dependent polymers are given, for example, in U.S. Pat. Pat. No. No. 5,175,003, WO 01/15668 or U.S. Pat. Pat. No. 6,620,431. Examples of topcoat layers are disclosed, for example, in U.S. Pat. Pat. No. 3,149,040 or U.S. Pat. Pat. No. 3,297,535.

Významným problémem těchto typů potahů je velká interindividuální variabilita v pH profilech pacientů, např. s různým stadiem střevních chorob. Kupříkladu u pacientů s ulcerativní kolitidou byla ukázána významná redukce pH ve střevě oproti zdravým jedincům, zatímco u pacientů s Crohnovou chorobou byl ukázán naopak vzestup pH. Tyto rozdíly v pH mohou následně velmi snížit účinnost aktivních látek až na 35 až 75 %.An important problem with these types of coatings is the large inter-individual variability in the pH profiles of patients, eg with different stages of intestinal diseases. For example, in patients with ulcerative colitis, there was a significant reduction in intestinal pH compared to healthy individuals, whereas in patients with Crohn's disease, an increase in pH was shown. These pH differences can consequently greatly reduce the efficacy of the active ingredients up to 35-75%.

Známé typy potahů s časově zpožděným uvolňováním, kdy je potah uvolňován postupně také vykazují variabilitu spjatou s rozdíly v době průchodu trávicím traktem, což je ovlivněno stravou, střevními abnormalitami či interindividuálními charakteristikami. Jsou známy i potahy používající jak polymery závislé na pH, tak i na čase působení tohoto mechanismu.Known types of delayed-release coatings in which the coating is released gradually also exhibit variability associated with differences in time of passage through the gastrointestinal tract, which is influenced by diet, intestinal abnormalities, or interindividual characteristics. Coatings using both pH-dependent polymers and the time of action of this mechanism are also known.

Rovněž známé potahy s uvolňováním v přítomnosti mikrobiotů zahrnují polysacharidový polymer, který je odbouráván střevní mikroflórou. Avšak díky dysbalanci bakteriálního složení ve střevě může docházet k rozdílům v odbourávání potahu.Also known release coatings in the presence of microbiots include a polysaccharide polymer that is degraded by the intestinal microflora. However, due to dysbalance of bacterial composition in the intestine, differences in coating degradation may occur.

Také známé osmoticky nebo tlakově řízené systémy se potýkají s obdobnými problémy jako předchozí formy, navíc cena potahuje vyšší ve srovnání s ostatními používanými potahy.Also known osmotic or pressure-controlled systems face similar problems to those of the prior art, moreover, the cost is higher than the other coatings used.

- 1 CZ 32714 U1- 1 GB 32714 U1

Největší společnou nevýhodou doposud používaných potahů je tedy interindividuální variabilita, která vede ke snížení účinnosti použitého léčiva nebo doplňku stravy z důvodu jeho uvolnění z pevné lékové formy v jiném místě, než je požadováno léčebným postupem.Thus, the greatest common disadvantage of the coatings used hitherto is interindividual variability, which leads to a decrease in the efficacy of the used drug or food supplement due to its release from the solid dosage form at a location other than that required by the treatment procedure.

Podstata technického řešeníThe essence of the technical solution

Cílem předkládaného technického řešení je formulace nového vícevrstvého enterosolventního potahu pevných lékových forem s vysokou místní specificitou, reagujícím na dynamicky se měnící podmínky gastrointestinálního (GI) traktu, z větší části nezávislým na interindividuálních rozdílech pacientů, tedy s jiným mechanismem účinku oproti dosavadním známým řešením.The aim of the present invention is to formulate a new multilayer enteric coating of solid dosage forms of high local specificity, responsive to dynamically changing gastrointestinal (GI) tract conditions, largely independent of interindividual patient differences, i.e. with a different mechanism of action from known prior art solutions.

Enterosolventní vícevrstvý potah pevných lékových forem podle tohoto technického řešení, jehož podstata spočívá v tom, že sestává ze tří vrstev uložených v daném pořadí na povrchu těla pevné lékové formy, a to spodní vrstvy izolační, střední aktivní vrstvy a vrchní kosmetické vrstvy, přičemž spodní izolační vrstva pro izolování povrchu pevné lékové formy k zamezení rozdílů v chování lipofilních a hydrofilních látek, sestává z polymeru a přídavné filmotvomé složky, když jako polymer je výhodně použit polymer hydroxypropyl-methylcelulóza HPMC, a/nebo hydroxypropylcelulóza HPC, a/nebo metylcelulóza MC, a přídavnou filmotvomou složkou je výhodně kopolymer polyvinylpyrrolidonu/vinylacetátu v rozsahu 4 až 8 % hmotn., a/nebo hydroxypropylcelulóza HPC, v rozsahu 1 až 5 % hmotn., a/nebo akáciová guma v rozsahu 4 až 8 % hmotn., když směs je na pevnou lékovou formu nanášena ve vodném roztoku a váhový přírůstek této vrstvy je 0,5 až 1 %, aktivní střední vrstva tohoto enterosolventního vícevrstvého potahu zahrnuje fytosteroly specificky se rozpouštějící ve žluči pro zajištění vysoké specifity uvolnění léiva či doplňku stravy v potřebné části střeva, filmotvomý polymer a protilepivé látky, když lytosteroly rozpustné ve žluči sestávají z přírodního extraktu obsahujícího alespoň 95 % hmotn. těchto lytosterolů, výhodně sojového extraktu či extraktu z kmene borovice, přičemž součástí této aktivní, střední, vrstvy je dále polymemí komponenta, tvořená výhodně deriváty celulózy, zejména hydroxypropylcelulózou HPC, a/nebo hydroxypropyl-methylcelulózou HPMC a/nebo methylcelulózou MC, a dále tato střední aktivní vrstva obsahuje protilepivé látky, výhodně stearát hořečnatý, a/nebo mastek, a/nebo glyceryl monostearát GMS, a/nebo glyceryl monolaurát GML, a to výhodně v koncentraci 4 % hmotn., když celá aktivní střední vrstva je na pevnou lékovou formu výhodně nanesena v isopropanolu a její váhový přírůstek je v rozsahu 3 až 6 %, a na aktivní střední vrstvě enterosolventního vícevrstvého potahu pevných lékových forem je uložena vrchní kosmetická vrstva jako kosmetický potah obsahující polymemí film s pigmentem, který je výhodně tvořen hydroxypropyl-methylcelulózou HPMC, a/nebo hydroxypropylcelulózou HPC a/nebo jejich směsí, když jako pigmenty lze použít libovolné běžně používané pigmenty, jako mastek, oxid titaničitý či oxidy železa nebo riboflavin, carmine 40, kurkumin a annatto, přičemž váhový přírůstek této vrstvy je v rozmezí 1 až 3 %.The enteric multilayer coating of solid dosage forms according to the present invention is characterized in that it consists of three layers deposited respectively on the surface of the body of the solid dosage form, the lower insulating layer, the middle active layer and the top cosmetic layer, the lower insulating layer. a layer for insulating the surface of the solid dosage form to avoid differences in the behavior of the lipophilic and hydrophilic substances, consisting of a polymer and an additional film-forming component when the polymer is preferably hydroxypropyl methylcellulose HPMC, and / or hydroxypropylcellulose HPC, and / or methylcellulose MC; the additional film-forming component is preferably a polyvinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymer in the range of 4 to 8 wt%, and / or hydroxypropylcellulose HPC, in the range of 1 to 5 wt%, and / or acacia gum in the range of 4 to 8 wt%, when the mixture is applied to the solid dosage form in aqueous solution and weight gain The layer thickness is 0.5 to 1%, the active middle layer of the enteric multilayer coating comprises phytosterols specifically dissolving in the bile to ensure a high specificity of release of the drug or food supplement in the required part of the intestine, film-forming polymer and anti-adherents. consist of a natural extract containing at least 95% by weight of ethyl acetate; the lytosterols, preferably the soybean extract or the pinewood extract, the active middle layer further comprising a polymeric component, preferably comprising cellulose derivatives, in particular hydroxypropylcellulose HPC, and / or hydroxypropylmethylcellulose HPMC and / or methylcellulose MC, and the middle active layer comprises anti-adherents, preferably magnesium stearate, and / or talc, and / or glyceryl monostearate GMS, and / or glyceryl monolaurate GML, preferably at a concentration of 4% by weight when the entire active middle layer is on a solid dosage form preferably applied in isopropanol and its weight gain is in the range of 3 to 6%, and on the active middle layer of the enteric multilayer coating of solid dosage forms a top cosmetic layer is deposited as a cosmetic coating comprising a polymer film with pigment preferably HPMC; and / or hydroxypropylcellulose HPC and / or mixtures thereof, wherein any of the commonly used pigments such as talc, titanium dioxide or iron oxides or riboflavin, carmine 40, curcumin and annatto may be used as pigments, the weight gain of this layer being in the range of 1 to 3%.

Enterosolventní vícevrstvý potah podle tohoto technického řešení je tedy na rozdíl od doposud používaných potahů pevných lékových forem schopen reagovat na dynamicky se měnící podmínky gastrointestinálního (GI) traktu, a je z větší části nezávislý na interindividuálních rozdílech pacientů, což vede k cílenému doručení aktivních látek obsažených v léčivu či v doplňku stravy na místo určení, tedy zejména do místa střevního zánětu. Tento nový mechanismus účinku potahu pevných lékových forem poskytuje vysoce účinnou absorpci aktivní látky přímo v místě zánětu a celkově lepší snášenlivost pro pacienty se střevním onemocněním ve srovnání s konvenčními potahy.Thus, the enteric coating of the present invention is able to respond to dynamically changing gastrointestinal (GI) tract conditions, unlike the previously used solid dosage form coatings, and is largely independent of interindividual patient differences, resulting in targeted delivery of the active ingredients contained therein. in a medicament or in a food supplement to a destination, that is, in particular to a place of intestinal inflammation. This novel mechanism of action of coating solid dosage forms provides a highly effective absorption of the active substance directly at the site of inflammation and overall better tolerability for patients with intestinal disease compared to conventional coatings.

Další výhodou enterosolventních vícevrstvých potahů obsahujících lytosteroly podle tohoto technického řešení jsou i příznivé zdravotní účinky lytosterolů, když bylo při výzkumu ukázáno, že se podílí na snižování celkového a LDL-cholesterolu v plazmě.Another advantage of the lysosterol-containing enteric coatings of the present invention is the beneficial health effects of lytosterols when it has been shown in the research that it is involved in lowering total and LDL-cholesterol in plasma.

-2CZ 32714 U1-2GB 32714 U1

Objasnění výkresůClarification of drawings

Technické řešení bude blíže vysvětleno pomocí výkresu, kde Obr. 1 znázorňuje graf znázorňující srovnání disolucí modelových tablet L-Tryptophanu s vícevrstvým fytosterolovým potahem se žlučovými kyselinami a bez žlučových kyselin jako průměr profilu 6-ti tablet, Obr. 2 až Obr. 5 znázorňují proces postupného potahování tablety třemi vrstvami enterosolventního potahu, tedy na Obr. 2 je znázorněna nepotažená tableta, na Obr. 3 tableta opatřená spodní vrstvou, na Obr. 4 tableta opatřená dvěma vrstvami, nahoře aktivní střední fytosterolová vrstva, a na Obr. 5 je znázorněna finální podoba tablety se třemi vrstvami.The technical solution will be explained in more detail by means of the drawing, where FIG. 1 is a graph showing the comparison of dissolution of model tablets of L-Tryptophan with a multilayered phytosterol coating with bile acids and without bile acids as the average profile of 6 tablets; FIG. 2 to FIG. 5 show the process of gradually coating a tablet with three layers of an enteric coating, i.e. in FIG. 2 shows an uncoated tablet; FIG. 3 shows a tablet having a backing layer; FIG. 4 shows a tablet with two layers, the top active middle phytosterol layer, and FIG. 5 shows the final form of a three layer tablet.

Příklady uskutečnění technického řešeníExamples of technical solutions

Příklad 1 - třívrstvý potah pro modelovou tabletu obsahující placebo, který obsahuje spodní vrstvu, střední (aktivní) vrstvu a vrchní vrstvu.Example 1 - a three-layer coating for a model tablet containing a placebo comprising a backsheet, a middle (active) layer and a topsheet.

Složka 1 (% hmotn.) Component 1 (wt.%) Složka 2 (% hmotn.) Component 2 (wt.%) Složka 3 (% hmotn.) Component 3 (wt.%) Složka 4 (% hmotn.) Component 4 (wt%) Spodní vrstva Bottom layer HPMC1 (6 %)HPMC 1 (5%) Kollidon V A 64 (6 %) Kollidon V A 64 (6%) Voda (88 %) Water (88%) Střední (aktivní) vrstva Medium (active) layer Phytosteroly(7 %) Phytosterols (7%) HPC2 (7 %)HPC 2 (8%) GML3 (4 %)GML 3 (5%) Isopropanol (82 %) Isopropanol (82%) Vrchní vrstva Upper layer HPMC (8 %) HPMC (9%) HPC (3 %) HPC (4%) Mastek (1 %), oxid titaničitý (2 %), oxidy železa (1 %) Talc (1%), titanium dioxide (2%) iron oxides (1%) Voda (85 %) Water (85%)

1 hydroxypropyl methylceluloza 2 hydroxypropyl celulóza 3 Glyceryl monolaurát 1 hydroxypropyl methylcellulose 2 hydroxypropyl cellulose 3 Glyceryl monolaurate

Spodní vrstva obsahuje 6 % hmota. HPMC, 6 % hmota. Kollidonu VA 64 a 88 % hmota, vody.The lower layer contains 6% by weight. HPMC, 6 wt%. Kollidon VA 64 and 88% mass, water.

g HPMC a 60 g Kollidonu VA 64 bylo smíchání dohromady a rozpuštěno v 880 g vody.g HPMC and 60 g Kollidon VA 64 were mixed together and dissolved in 880 g water.

Střední (aktivní) vrstva obsahuje 7 % hmota, fytosterolů (např. borovicový extrakt Phytopin), 7 % hmotn. HPC, 4 % hmotn. GML a 82 % hmotn. isopropanolu (IPA).The middle (active) layer contains 7 wt.%, Phytosterols (e.g., Phytopin pine extract), 7 wt. % HPC, 4 wt. % GML and 82 wt. isopropanol (IPA).

g fytosterolů bylo naváženo a smícháno s 70 g HPC a 40 g GML. Směs byla míchána a rozpuštěna v 820 g IPA.g of phytosterols were weighed and mixed with 70 g of HPC and 40 g of GML. The mixture was stirred and dissolved in 820 g IPA.

Vrchní vrstva obsahuje 8 % hmotn. HPMC, 3 % hmotn. HPC, 1 % hmotn. mastku, 2 % hmotn. oxidu titaničitého a 1 % hmotn. oxidů železa.The top layer comprises 8 wt. % HPMC, 3 wt. HPC, 1 wt. talc, 2 wt. % titanium dioxide and 1 wt. iron oxide.

g HPMC a 30 g HPC jsou smíchány s 10 g mastku, 20 g oxidu titaničitého a 10 g oxidů železa a rozpuštěna v 850 g vody.g of HPMC and 30 g of HPC are mixed with 10 g of talc, 20 g of titanium dioxide and 10 g of iron oxides and dissolved in 850 g of water.

Použitý borovicový extrakt Phytopin má přitom deklarován obsah sterolů větší než 99 % hmotn. se složením β-sitosterol (70 až 80 % hmotn.), sitostanol (10 až 15 % hmotn.), campesterol (6 až 10 % hmotn.) a campestanol (1 až 2 % hmotn.).The pine extract Phytopin used has a declared sterol content of more than 99% by weight. containing β-sitosterol (70 to 80 wt.%), sitostanol (10 to 15 wt.%), campesterol (6 to 10 wt.%), and campestanol (1 to 2 wt.%).

Příklad 2Example 2

Tabletové jádro obsahuje 250 mg aminokyseliny L-tryptofanu a excipienty do hmotnosti 600 mg (mikrokrystalická celulosa, škrob, maltodextrin, stearan hořečnatý).The tablet core contains 250 mg of amino acid L-tryptophan and excipients up to 600 mg (microcrystalline cellulose, starch, maltodextrin, magnesium stearate).

- třívrstvý potah, který obsahuje spodní vrstvu, střední (aktivní) vrstvu a vrchní vrstvu (žlutáa three - layer coating comprising a backing layer, a middle (active) layer and a top layer (yellow

barva). color). Složka 1 (% hmotn.) Component 1 (wt.%) Složka 2 (% hmotn.) Component 2 (wt.%) Složka 3 (% hmotn.) Component 3 (wt.%) Složka 4 (% hmotn.) Component 4 (wt%) Spodní vrstva Střední (aktivní) vrstva Bottom layer Middle (active) layer HPMC1 (6 %) Phytosteroly(7 %)HPMC 1 (6%) Phytosterols (7%) Akáciová guma (6 %) HPC2 (7 %)Acacia gum (6%) HPC 2 (7%) Voda (88 %) GML3 (4 %)Water (88%) GML 3 (4%) Isopropanol (82 %) Isopropanol (82%) Vrchní vrstva Upper layer HPMC (8 %) HPMC (9%) HPC (3 %) HPC (4%) Mastek (1 %), oxid titaničitý (2 %), oxidy železa (1 %) Talc (1%), titanium dioxide (2%) iron oxides (1%) Voda (85 %) Water (85%) 1 hydroxypropyl met 1 hydroxypropyl met íylceluloza ylylcellulose

2 hydroxypropyl celulóza 3 Glyceryl monolaurát 2 hydroxypropyl cellulose 3 Glyceryl monolaurate

Spodní vrstva obsahuje 6 % hmota. HPMC, 6 % hmota, akáciové gumy a 88 % hmota, vody.The lower layer contains 6% by weight. HPMC, 6% mass, acacia gums and 88% mass, water.

g HPMC a 60 g Kollidonu VA 64 bylo smíchání dohromady a rozpuštěno v 880 g vody.g HPMC and 60 g Kollidon VA 64 were mixed together and dissolved in 880 g water.

Střední (aktivní) vrstva obsahuje 7 % hmota, fytosterolů (např. borovicový extrakt Phytopin), 7 % hmotn. HPC, 4 % hmotn. GML a 82 % hmotn. isopropanolu (IPA).The middle (active) layer contains 7 wt.%, Phytosterols (e.g., Phytopin pine extract), 7 wt. % HPC, 4 wt. % GML and 82 wt. isopropanol (IPA).

g lytosterolů bylo naváženo a smícháno s 70 g HPC a 40 g GML. Směs byla míchána a rozpuštěna v 820 g IPA.g of lytosterols were weighed and mixed with 70 g of HPC and 40 g of GML. The mixture was stirred and dissolved in 820 g IPA.

Vrchní vrstva obsahuje 8 % hmotn. HPMC, 3 % hmotn. HPC, 1 % hmotn. mastku, 2 % hmotn. oxidu titaničitého a 1 % hmotn. oxidů železa g HPMC a 30 g HPC jsou smíchány s 10 g mastku, 20 g oxidu titaničitého a 10 g oxidů železa a rozpuštěna v 850 g vody.The top layer comprises 8 wt. % HPMC, 3 wt. HPC, 1 wt. talc, 2 wt. % titanium dioxide and 1 wt. iron oxide g HPMC and 30 g HPC are mixed with 10 g talc, 20 g titanium dioxide and 10 g iron oxides and dissolved in 850 g water.

Použitý borovicový extrakt Phytopin má přitom deklarován obsah sterolů větší než 99 % hmotn. se složením β-sitosterol (70 až 80 % hmotn.), sitostanol (10 až 15 % hmotn.), campesterol (6 až 10 % hmotn.) a campestanol (1 až 2 % hmotn.).The pine extract Phytopin used has a declared sterol content of more than 99% by weight. containing β-sitosterol (70 to 80 wt.%), sitostanol (10 to 15 wt.%), campesterol (6 to 10 wt.%), and campestanol (1 to 2 wt.%).

Příklad 3Example 3

Tabletové jádro obsahuje 100 mg enzymu (glykoproteinu) laktoferinu a excipienty do hmotnosti 600 mg (mikrokrystalická celulosa, škrob, maltodextrin, stearan hořečnatý).The tablet core contains 100 mg of lactoferrin enzyme (glycoprotein) and excipients up to 600 mg (microcrystalline cellulose, starch, maltodextrin, magnesium stearate).

- třívrstvý potah, který obsahuje spodní vrstvu, střední (aktivní) vrstvu a vrchní vrstvu (bílá barva).- a three-layer coating comprising a bottom layer, a middle (active) layer and a top layer (white).

-4CZ 32714 U1-4GB 32714 U1

Složka 1 (% hmotn.) Component 1 (wt.%) Složka 2 (% hmotn.) Component 2 (wt.%) Složka 3 (% hmotn.) Component 3 (wt.%) Složka 4 (% hmotn.) Component 4 (wt%) Spodní vrstva Střední (aktivní) vrstva Vrchní vrstva Bottom layer Middle (active) layer Upper layer HPMC1 (6 %) Phytosteroly(7 %) HPMC (8 %)HPMC 1 (6%) Phytosterols (7%) HPMC (8%) Kollidon V A 64 (6 %) HPC2 (7 %) HPC (3 %)Kollidon VA 64 (6%) HPC 2 (6%) HPC (3%) Voda (88 %) GML3 (4 %) Mastek (2 %), oxid titaničitý (2 %),Water (88%) GML 3 (4%) Talc (2%), Titanium dioxide (2%), Isopropanol (82 %) Voda (85 %) Isopropanol (82%) Water (85%) 1 hydroxypropyl met 1 hydroxypropyl met íylceluloza ylylcellulose

2 hydroxypropyl celulóza 3 Glyceryl monolaurát 2 hydroxypropyl cellulose 3 Glyceryl monolaurate

Spodní vrstva obsahuje 6 % hmota. HPMC, 6 % hmota. Kollidonu VA 64 a 88 % hmota, vody.The lower layer contains 6% by weight. HPMC, 6 wt%. Kollidon VA 64 and 88% mass, water.

g HPMC a 60 g Kollidonu VA 64 bylo smíchání dohromady a rozpuštěno v 880 g vody.g HPMC and 60 g Kollidon VA 64 were mixed together and dissolved in 880 g water.

Střední (aktivní) vrstva obsahuje 7 % hmota, fytosterolů (např. borovicový extrakt Phytopin), 7 % hmotn. HPC, 4 % hmotn. GML a 82 % hmotn. isopropanolu (IPA).The middle (active) layer contains 7 wt.%, Phytosterols (e.g., Phytopin pine extract), 7 wt. % HPC, 4 wt. % GML and 82 wt. isopropanol (IPA).

g iytosterolů bylo naváženo a smícháno s 70 g HPC a 40 g GML. Směs byla míchána a rozpuštěna v 820 g IPA.g Iytosterols were weighed and mixed with 70 g HPC and 40 g GML. The mixture was stirred and dissolved in 820 g IPA.

Vrchní vrstva obsahuje 8 % hmotn. HPMC, 3 % hmotn. HPC, 2 % hmotn. mastku, 2 % hmotn. oxidu titaničitého.The top layer comprises 8 wt. % HPMC, 3 wt. HPC, 2 wt. talc, 2 wt. titanium dioxide.

g HPMC a 30 g HPC jsou smíchány s 20 g mastku, 20 g oxidu titaničitého a rozpuštěna v 850 g vody.g of HPMC and 30 g of HPC are mixed with 20 g of talc, 20 g of titanium dioxide and dissolved in 850 g of water.

Použitý borovicový extrakt Phytopin má přitom deklarován obsah sterolů větší než 99 % hmotn. se složením β-sitosterol (70 až 80 % hmotn.), sitostanol (10 až 15 % hmotn.), campesterol (6 až 10 % hmotn.) a campestanol (1 až 2 % hmotn.).The pine extract Phytopin used has a declared sterol content of more than 99% by weight. containing β-sitosterol (70 to 80 wt.%), sitostanol (10 to 15 wt.%), campesterol (6 to 10 wt.%), and campestanol (1 to 2 wt.%).

Výhody předkládaného řešení je možné demonstrovat na grafu pro testování rozpustnosti fytosterolového potahu znázorňujícího srovnání disolucí modelových tablet L-Tryptophanu s vícevrstvým lytosterolovým potahem se žlučovými kyselinami a bez žlučových kyselin při průměrném profilu 6 tablet, které je znázorněno na Obr. 1.The advantages of the present solution can be demonstrated in a graph for testing the solubility of a phytosterol coating showing a comparison of the dissolution of model tablets of L-Tryptophan with a multilayered lytosterol coating with bile acids and without bile acids at an average profile of 6 tablets shown in FIG. 1.

Disoluční metoda přitom byla provedena podle Českého lékopisu 2009 (Pevné lékové formy) se zpožděným uvolňováním, Metoda A (s úpravou pH). Bylo použito zařízení Sotax AT Xtend, teplota média byla 37 °C, rychlost míchání 75 rpm, jako míchadla byla použita pádla, odběr 1,5 a 10 ml, po odběru vzorku se nedoplňovalo na konstantní objem. Celkový čas disoluce byl 26 hod (2 hod 0,lN HC1 + 24 hod pufr pH 6,8). Pro experiment s rozpouštěním v přítomnosti žlučových kyselin byla použita umělá střevní šťáva „nalačno“ s následujícím složením: fosfátový pufr, žlučové soli 3 mM (taurocholát sodný), fosfolipidy 0,75 mM (lecithin, pH 6,5).The dissolution method was performed according to the Czech Pharmacopoeia 2009 (Solid dosage forms) with delayed release, Method A (with pH adjustment). The Sotax AT Xtend was used, the media temperature was 37 ° C, the stirring speed was 75 rpm, the paddles were used as stirrers, 1.5 and 10 ml respectively, after sampling it was not replenished to constant volume. The total dissolution time was 26 hours (2 hours 0.1N HCl + 24 hours pH 6.8 buffer). For the dissolution experiment in the presence of bile acids, fasting artificial intestinal juice with the following composition was used: phosphate buffer, bile salts 3 mM (sodium taurocholate), phospholipids 0.75 mM (lecithin, pH 6.5).

Uvolněný L-Tryptophan byl analyzován na přístroji HPLC Shimadzu LC 2010 CHT se stacionární fází Poroshell 120 EC-C18 (4,6 x 100 mm, 2,7 pm) a isokratickým složením mobilní fáze 20% methanol s 10 ml CH3COOH. Průtok mobilní fáze byl 1 ml min1, teplota kolony byla 35 °C, doba analýzy 5 min. Vlnová délka detekce byla 279 nm.The released L-Tryptophan was analyzed on a Shimadzu LC 2010 CHT HPLC instrument with a Poroshell 120 EC-C18 stationary phase (4.6 x 100 mm, 2.7 µm) and an isocratic mobile phase 20% methanol with 10 mL of CH 3 COOH. The mobile phase flow rate was 1 ml min 1 , the column temperature was 35 ° C, the analysis time was 5 min. The detection wavelength was 279 nm.

-5 CZ 32714 U1-5 CZ 32714 U1

Průmyslová využitelnostIndustrial applicability

Enterosolventní vícevrstvý potah pevných lékových forem podle tohoto technického řešení umožňující cílené doručení aktivních látek obsažených v léčivu či v doplňku stravy na místo určení, je použitelný u všech typů pevných lékových forem v medicínské oblasti použití.The enteric multilayer coating of solid dosage forms according to the present invention allowing targeted delivery of the active ingredients of the medicament or dietary supplement to the destination is applicable to all types of solid dosage forms in the medical field of application.

NÁROKY NA OCHRANUPROTECTION REQUIREMENTS

Claims (11)

1. Enterosolventní vícevrstvý potah pevných lékových forem vyznačující se tím, že sestává ze tří vrstev uložených v daném pořadí na povrchu těla pevné lékové formy, a to spodní izolační vrstvy pro izolování povrchu pevné lékové formy k zamezení rozdílů v chování lipofilních a hydrofilních látek, střední aktivní vrstvy zahrnující fytosteroly specificky se rozpouštějící ve žluči, filmotvomý polymer a protilepivé látky a vrchní kosmetické vrstvy.An enteric multilayer coating of solid dosage forms characterized in that it consists of three layers deposited respectively on the body surface of the solid dosage form, the lower insulating layer for insulating the surface of the solid dosage form to avoid differences in the behavior of lipophilic and hydrophilic substances, medium active layers comprising phytosterols specifically dissolving in the bile, a film-forming polymer and anti-adherents, and a top cosmetic layer. 2. Enterosolventní vícevrstvý potah pevných lékových forem podle nároku 1, vyznačující se tím, že spodní izolační vrstva, sestává z polymeru a přídavné filmotvomé složky, když jako polymer je použit polymer hydroxypropyl-methylcelulóza HPMC, a/nebo hydroxypropylcelulóza HPC, a/nebo methylcelulóza MC, a přídavnou filmotvomou složkou je kopolymer polyvinylpyrrolidonu/vinylacetátu v rozsahu 4 až 8 % hmotn., a/nebo HPC v rozsahu 1 až 5 % hmota., a/ nebo akáciová guma v rozsahu 4 až 8 % hmotn.The enteric coating of solid dosage forms according to claim 1, characterized in that the lower insulating layer consists of a polymer and an additional film-forming component when the polymer is hydroxypropylmethylcellulose HPMC, and / or hydroxypropylcellulose HPC, and / or methylcellulose. MC, and the additional film-forming component is a polyvinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymer in the range of 4 to 8 wt%, and / or HPC in the range of 1 to 5 wt%, and / or acacia gum in the range of 4 to 8 wt%. 3. Enterosolventní vícevrstvý potah pevných lékových forem podle nároku 1, vyznačující se tím, že fýtosteroly zahrnuté ve střední aktivní vrstvě rozpustné ve žluči sestávají z přírodního extraktu obsahujícího alespoň 95 % hmotn. těchto fytosterolů, přičemž součástí této střední aktivní vrstvy je dále polymemí komponenta, tvořená deriváty celulózy a dále tato střední aktivní vrstva obsahuje protilepivé látky zahrnující stearát hořečnatý, a/nebo mastek, a/nebo glyceryl monostearát a/nebo glyceryl monolaurát.The enteric coated multilayer solid dosage form according to claim 1, characterized in that the phytosterols included in the bile-soluble middle active layer consist of a natural extract containing at least 95% by weight. said phytosterols, said middle active layer further comprising a polymeric component comprising cellulose derivatives and said middle active layer comprising anti-adhesive agents including magnesium stearate and / or talc, and / or glyceryl monostearate and / or glyceryl monolaurate. 4. Enterosolventní vícevrstvý potah pevných lékových forem podle nároku 1, vyznačující se tím, že vrchní kosmetická vrstva jako kosmetický potah obsahuje polymemí film s pigmentem tvořený hydroxypropyl-methylcelulózou HPMC, a/nebo hydroxypropylcelulózou HPC, a/nebo jejich směsí, když jako pigmenty lze použít libovolné běžně používané pigmenty jako mastek, oxid titaničitý či oxidy železa nebo riboflavin, carmine 40, kurkumin a annatto, přičemž váhový přírůstek této vrstvy je v rozmezí 1 až 3 % hmotn.The enteric coating of solid dosage forms according to claim 1, characterized in that the top cosmetic layer as the cosmetic coating comprises a polymer film with a pigment comprising HPMC, and / or HPC, and / or mixtures thereof, when pigments can be used as pigments. use any of the commonly used pigments such as talc, titanium dioxide or iron oxides or riboflavin, carmine 40, curcumin and annatto, the weight gain of this layer being in the range of 1 to 3 wt. 5. Enterosolventní vícevrstvý potah pevných lékových forem podle nároku 2, vyznačující se tím, že váhový přírůstek spodní, izolační vrstvy tvořené směsí polymeru a přídavné filmotvomé složky je 0,5 až 1 % hmotn.The enteric coating of solid dosage forms according to claim 2, characterized in that the weight gain of the lower insulating layer consisting of a mixture of polymer and additional film-forming component is 0.5 to 1% by weight. 6. Enterosolventní vícevrstvý potah pevných lékových forem podle nároku 3, vyznačující se tím, že přírodním extraktem obsahujícím alespoň 95 % hmotn. fýtosterolů rozpustných ve žluči obsažených v aktivní střední vrstvě je sojový extrakt a/nebo extrakt z kmene borovice.6. The enteric multilayer coating of solid dosage forms according to claim 3, wherein the natural extract comprises at least 95% by weight of the composition. The bile soluble phytosterols contained in the active middle layer are soybean extract and / or pine extract. 7. Enterosolventní vícevrstvý potah pevných lékových forem podle nároků 3 a 6, vyznačující se tím, že, polymemí komponenta aktivní střední vrstvy tvořená deriváty celulózy sestává z hydroxypropylcelulózy HPC, a/nebo hydroxypropyl-methylcelulózy, HPMC, a/nebo methylcelulózy MC.The enteric coating of solid dosage forms according to claims 3 and 6, characterized in that the polymeric component of the active middle layer consisting of cellulose derivatives consists of hydroxypropylcellulose HPC, and / or hydroxypropylmethylcellulose, HPMC, and / or methylcellulose MC. -6CZ 32714 U1-6GB 32714 U1 8. Enterosolventní vícevrstvý potah pevných lékových forem podle nároku 1, 3, 6 a 7, vyznačující se tím, že, protilepivé látky zahrnuté v aktivní střední vrstvě jsou v této vrstvě obsaženy v koncentraci 4 % hmotn.The enteric coated multilayer solid dosage form according to claim 1, 3, 6 and 7, characterized in that the anti-adhesive substances included in the active middle layer are present in this layer at a concentration of 4% by weight. 9. Enterosolventní vícevrstvý potah pevných lékových forem podle nároku 1, 3, 6, 7 a 8, vyznačující se tím, že váhový přírůstek aktivní střední vrstvy je v rozsahu 3 až 6 % hmotn.The enteric coating of the solid dosage forms according to claim 1, 3, 6, 7 and 8, characterized in that the weight gain of the active middle layer is in the range of 3 to 6% by weight. 10. Enterosolventní vícevrstvý potah pevných lékových forem podle nároku 1 a 4, vyznačující ío se tím, že, vrchní kosmetická vrstva obsahuje polymemí film tvořený hydroxypropyl- methylcelulózou HPMC, a/nebo hydroxypropylcelu-lózou HPC, a/nebo jejich směsí a příměs pigmentů.The enteric coating of solid dosage forms according to claims 1 and 4, characterized in that the top cosmetic layer comprises a polymer film of HPMC, hydroxypropyl methylcellulose and / or HPC hydroxypropylcellulose, and / or mixtures thereof and pigment admixtures. 11. Enterosolventní vícevrstvý potah pevných lékových forem podle nároků 4 a 10, vyznačující 15 se tím, že, jako pigmenty jsou použity běžně používané pigmenty, jako mastek, oxid titaniěitý či oxidy železa nebo riboflavin, carmine 40, kurkumin a annatto, přičemž váhový přírůstek této vrstvy je v rozmezí 1 až 3 % hmotn.The enteric coating of solid dosage forms according to claims 4 and 10, characterized in that commonly used pigments such as talc, titanium dioxide or iron oxides or riboflavin, carmine 40, curcumin and annatto are used as pigments, the weight gain being this layer is in the range of 1 to 3 wt. 1 výkres1 drawing
CZ2018-35416U 2018-10-01 2018-10-01 Enterosolvent multilayer coating for solid dosage forms CZ32714U1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2018-35416U CZ32714U1 (en) 2018-10-01 2018-10-01 Enterosolvent multilayer coating for solid dosage forms

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2018-35416U CZ32714U1 (en) 2018-10-01 2018-10-01 Enterosolvent multilayer coating for solid dosage forms

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ32714U1 true CZ32714U1 (en) 2019-04-02

Family

ID=65992193

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2018-35416U CZ32714U1 (en) 2018-10-01 2018-10-01 Enterosolvent multilayer coating for solid dosage forms

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ32714U1 (en)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2017210571B2 (en) A delayed release drug formulation
US5716648A (en) Compositions for use in the regulation of subnormal pH values in the intestinal tract and for treatment of bowel diseases
RU2478372C2 (en) Drug form for delivery of medication into large intestine
AU2006228525A1 (en) Controlled absorption of statins in the intestine
CN109152772B (en) Oral pharmaceutical composition of nicotinamide
JP6700220B2 (en) Delayed release drug formulation
EP2386302A1 (en) A controlled release pharmaceutical dosage form of trimetazidine and processes for the preparation thereof
CZ32714U1 (en) Enterosolvent multilayer coating for solid dosage forms
AU2004268383A1 (en) Proton pump inhibitor formulations, and methods of preparing and using such formulations
EP4373473A1 (en) Multiparticulate pharmaceutical composition
CZ32786U1 (en) Tablet containing proteolytic enzymes and folate
NZ748404A (en) Colonic drug delivery formulation
NZ748404B2 (en) Colonic drug delivery formulation
NZ767015B2 (en) Colonic drug delivery formulation

Legal Events

Date Code Title Description
FG1K Utility model registered

Effective date: 20190402

MK1K Utility model expired

Effective date: 20221001