CZ317799A3 - Použití 2,3,4,5,-tetrahydro-1H-3-benzazepinů pro výrobu farmaceutického přípravku k léčbě poruch spánku - Google Patents

Použití 2,3,4,5,-tetrahydro-1H-3-benzazepinů pro výrobu farmaceutického přípravku k léčbě poruch spánku Download PDF

Info

Publication number
CZ317799A3
CZ317799A3 CZ19993177A CZ317799A CZ317799A3 CZ 317799 A3 CZ317799 A3 CZ 317799A3 CZ 19993177 A CZ19993177 A CZ 19993177A CZ 317799 A CZ317799 A CZ 317799A CZ 317799 A3 CZ317799 A3 CZ 317799A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compounds
formula
bridge
hydrogen
group
Prior art date
Application number
CZ19993177A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ296464B6 (cs
Inventor
Anders Fink-Jensen
Christian Foged
Original Assignee
Cenes Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cenes Limited filed Critical Cenes Limited
Publication of CZ317799A3 publication Critical patent/CZ317799A3/cs
Publication of CZ296464B6 publication Critical patent/CZ296464B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Použití 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinů pro výrobu farmaceutického přípravku k léčbě poruch spánku
Oblast techniky
Vynález se týká použití sloučenin obecného vzorce I k léčbě pacientů trpících poruchami spánku a/ nebo potížemi se spánkem. Vynález se též týká farmaceutických přípravků obsahujících tyto sloučeniny a způsobů použití těchto přípravků a sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Poruchy spánku a potíže se spánkem jsou stavy, které jsou popsány definicí známou odborníkům a které zahrnují např. nespavost, nervozitu, neklidnost.
Při farmakologické léčbě poruch spánku a/ nebo potíží se spánkem jsou široce používanými látkami benzodiazepiny. Tyto sloučeniny mají řadu vedlejších účinků jako amnézii, vznik tolerance a široké možnosti zneužití. Vzniká tedy potřeba nalezení sloučeniny k léčbě poruch spánku a/ nebo potíží se spánkem, která má méně vedlejších účinků než dosud známé sloučeniny.
Preklinické experimenty ukázaly, že antagonisti receptoru dopaminu Dl, včetně NNC 0756 ((+)-8-chlor-7-hydroxy-3-methyl-5-[7-(2,3-dihydrobenzofuranyl)]-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-3-benzazepin) znatelně prodlužují dobu strávenou ve spánku, a to jak fázi REM, tak i fázi non-REM - viz Ongini a kol.: “Differential effects of dopamine Dl and D2 receptor antagonist antipsychotics on sleep-wake pattems in the rat”, 1993, Joum. Pharm. Exp. Ther., 266 (2), 726 až 731. Naproti tomu agonista receptoru dopaminu Dl SKF 38393 snížil délku spánku ve fázi REM a prodloužil dobu bdění - viz Trampus a kol.: “The dopamine Dl receptor is involved in the regulation of REM sleep in the rat”, 1991, Eur. Joum. Pharm., 194, 189 až 194.
V ideálním případě by hypnotikum mělo mít krátký poločas života, aby nebyla sloučenina podaná před spaním ráno v těle již přítomna. Proto jsou sloučeniny jako NNC
0756, které mají poměrně dlouhý poločas života, pro tuto indikaci nepříliš vhodné.
• 4» • 0 ·· ·· • 00 • 0 • 0 • · • 0 · • · ·· · 0 0 • 0 0 0
000 000 • 0
00
Deriváty 7-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinu jsou popsány v EP 5,298 a EP 5,299. Je uvedeno, že tyto sloučeniny mají antipsychotické a antidepresivní účinky.
V evropském patentu číslo 0200455 jsou popsány 8-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepiny včetně NNC 0756, tj. (+)-8-chlor-7-hydroxy-3-methyl-5-[7-(2,3-dihydroxybenzoťuranyl)]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinu. Tyto sloučeniny jsou popsány jako antagonisti dopaminu s antipsychotickými a antidepresivními účinky.
Evropský patent číslo 0347672 popisuje 8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepiny. Tyto sloučeniny jsou popsány jako antagonisti dopaminu a používají se jako neuroleptika k léčbě různých duševních poruch, např. maniodepresivních onemocnění. V této přihlášce není zmínka o použití těchto látek k léčbě poruch spánku.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny, které lze účinně použít k léčbě nebo prevenci poruch spánku a/ nebo potíží se spánkem, např. nespavosti, a které mají krátký poločas života, takže když jsou podány před spaním, nejsou již ráno v těle přítomny.
Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I
kde R3 je vodík, alkyl Cm nebo cykloalkyl C3.7; R4 je vodík, nebo tvoří spolu s R10 můstek spojující polohy, k nimž jsou substituenty R4 a R10 připojeny, přičemž tento můstek je vybrán ze skupiny obsahující -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-CH2-, -S-CH2-; pokud můstek obsahuje heteroatom, k benzazepinovému jádru je vždy připojen uhlíkovým atomem;
R7 je hydroxyskupina nebo alkoxyskupina Cm;
• · 4 · 4 4 • · · ··· 444
4 4 4
44 44
R10, Rn, R12 znamenají nezávisle na sobě vodík, trifluormethyl, halogen nebo přímý či větvený alkyl Cm, nebo R10 spolu s R4 tvoří můstek popsaný v souvislosti s definicí R4, nebo tvoří můstek R10 spolu s R11, nebo tvoří můstek R11 spolu s R12, přičemž tento můstek je v obou případech vybrán ze skupiny obsahující -O-CH2-CH2-, -O-CH2-CH2-CH2-, -O-CH=CH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH-CH-, -CH2-CH2-CH2-CH2-;
R13 je vodík, halogen nebo alkyl Cm;
nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin lze použít pro výrobu farmaceutického přípravku k léčbě nebo prevenci poruch spánku a/ nebo potíží se spánkem.
Sloučeniny obecného vzorce I lze tedy použít při různých způsobech léčby nebo prevence poruch spánku a/ nebo potíží se spánkem. Bylo přitom ukázáno, že sloučeniny obecného vzorce I lze použít při léčbě takových poruch spánku a/ nebo potíží se spánkem, jako je např. nespavost, tj. opožděný začátek spánku, potíže s opakovaným přerušováním spánku, příliš časné probouzení. Podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I používány při léčbě pacientů s poruchami spánku a/ nebo potížemi se spánkem nebo při prevenci těchto onemocnění. Vynález zahrnuje i všechny optické izomery sloučenin obecného vzorce I, z nichž některé jsou opticky aktivní, a také jejich směsi včetně směsí racemických. Vynález dále zahrnuje všechny tautomerní formy sloučenin obecného vzorce I.
Výraz “alkyl Cm” ve smyslu použitém v tomto textu znamená alkyl s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím 1 až 4 uhlíkové atomy, např. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terč. butyl atd.
Výraz “cykloalkyl C3.7” ve smyslu použitém v tomto textu znamená radikál nebo cyklický nasycený uhlovodík s uvedeným počtem uhlíků, jako např. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl.
Výraz “alkoxyskupina C1-4” ve smyslu použitém v tomto textu znamená alkoxylový radikál s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím 1 až 4 uhlíkové atomy, jako např. methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, isopropoxyskupina, n-butoxyskupina, terč. butoxyskupina atd.
Výraz “halogen” znamená chlor, fluor, brom a jod
Výhodné sloučeniny jsou takové, kde R3 je alkyl C1.4, zvláště methyl; R4 je vodík, nebo tvoří spolu s R10 můstek, který je vybrán ze skupiny obsahující -CH2-CH2- a -CH=CH-; R7 je hydroxyskupina; R10, R11, R12 znamenají nezávisle na sobě vodík, halogen,
trifluormethyl nebo methyl, nebo R10 spolu s R11 tvoří můstek vybraný ze skupiny obsahující O-CH2-CH2-, -O~CH=CH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH- nebo R11 spolu s R12 tvoří můstek vybraný ze skupiny obsahující -O-CH2-CH2-, -O-CH=CH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-; R13 je vodík.
Vynález zahrnuje všechny farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I.
Výrazem “pacient” je zde míněn jakýkoliv savec, pro nějž by byla prospěšná léčba poruch spánku. Tento výraz se týká zvláště lidských pacientů, ale není zde uvažován pouze v tomto omezeném významu.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou připravovány známými způsoby popsanými např. v evropském patentu číslo 0347672, jehož obsah je zde začleněn jako odkaz. Podle vynálezu lze sloučeniny obecného vzorce I připravit ve formě farmaceuticky přijatelných solí, zvláště solí vzniklých adicí kyseliny, včetně solí organických a minerálních kyselin. Příklady takových solí zahrnují soli organických kyselin jako kyseliny mravenčí, fumarové, octové, propanové, mléčné, šťavelové, jantarové, malonové, fialové, mandlové, methansulfonové, ethansulfonové, jablečné, vinné, citrónové, benzoové, salicylové atd. Vhodné soli vzniklé adicí anorganické kyseliny zahrnují soli kyseliny chlorovodíkové, bromovodikové, sírové, fosforečné atd..Soli lze získat jako přímý produkt syntézy příslušných sloučenin. Při alternativním postupu je volná báze rozpuštěna ve vhodném rozpouštědle obsahujícím příslušnou kyselinu a vzniklé soli jsou izolovány odpařením rozpouštědla nebo jinou separací soli a rozpouštědla.
Sloučeniny obecného vzorce I mají uplatnění v humánním a veterinárním lékařství, např. při léčbě pacientů trpících poruchami spánku a/ nebo potížemi se spánkem. Při použití podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli vyráběny s farmaceuticky přijatelným nosičem, a vzniká tak lék pro parenterální, perorální, nazální, rektální, subdermální, intradermální nebo transdermální podání běžným způsobem. Přípravky dále obsahují jedno nebo více ředidel, plniv, emulgátorů, ochranných látek, pufiačních činidel, masťových základů atd. a jsou vyráběny jako kapaliny, prášky, emulze, čípky, liposomy, transdermální náplasti, přípravky pro řízené uvolňování, kožní implantáty, tablety atd. Odborník zvolí pro sloučeniny obecného vzorce I vhodný způsob výroby v souladu s obecně přijímanými postupy, jaké jsou popsány např. v publikaci “Remingtonů • · · · 9 9 9 9 · · * ·
999 999 9999
9 9 9 99 99 999999
999 999 9 9
999 999 9 · 99 99
Pharmaceutical Sciences”, editoval Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1991.
Výhodné je perorální podání. Aktivní sloučenina obecného vzorce I je vyrobena v podobě vhodné pro perorální podání, např. jako tablety nebo kapsle. Farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny obecného vzorce I je při typickém způsobu provedení smíchána s nosičem a vylisována do podoby tablety. Nosiče vhodné pro tento účel zahrnují škrob, cukry, orthofosforečnan vápenatý, stearat vápenatý, stearat hořečnatý atd.Tyto přípravky mohou dále obsahovat jednu nebo více pomocných látek, např. zvlhčovadla, emulgátory, ochranné látky, stabilizátory, barvicí aditiva atd.
Farmaceutické přípravky obsahující sloučeninu obecného vzorce I lze podávat jednou nebo víckrát denně nebo týdně. Účinné množství takového farmaceutického přípravku je množství, které má klinicky významný účinek proti jedné nebo více poruchám spánku a/ nebo potížím se spánkem. Toto množství závisí částečně na konkrétním léčeném stavu, na věku, hmotnosti, celkovém zdraví pacienta a dalších faktorech, které jsou odborníkovi zřejmé. Typické vhodné denní dávkování je 0,01 mg až 100 g, s výhodou 1 až 1000 mg, zvláště výhodně pak 10 až 100 mg denně na jednoho pacienta. Farmaceutický přípravek podle vynálezu obsahující sloučeninu obecného vzorce I lze podávat ve formě jednotlivých dávek jednou nebo víckrát denně nebo týdně.
Farmakokinetické experimenty
NNC 0756 (80 mg) a jiný antagonista receptorů dopaminu Dl, v tomto případě sloučenina z příkladu 4, byly podávány postupně dvěma a třem mužům. Koncentrace těchto sloučenin v séru byly měřeny 1,5 a 6,0 hodin po perorálním podání sloučeniny z příkladu 4 a 1,5 a 8,0 až 8,8 hodin po perorálním podání NNC 0756.
Výsledky
V kontrastu se skutečností, že koncentrace NNC 0756 v séru 8,0 až 8,8 hodin po podání klesla na 35 % vzhledem ke koncentraci NNC 0756 v séru 1,5 hodiny po podání, bylo
zjištěno, že koncentrace sloučeniny z příkladu 4 v séru 6 hodin po podání klesla na 10 % vzhledem ke koncentraci sloučeniny z příkladu 4 v séru 1,5 hodiny po podání.
Díky zlepšenému kinetickému profilu sloučeniny z příkladu 4, tj. kratší době eliminace ve srovnání s kinetickým profilem NNC 0756, mají sloučeniny podle vynálezu kratší poločas života, takže je lze lépe použít při léčbě poruch spánku a/ nebo potíží se spánkem.
Vynález je dále ilustrován následujícími příklady, které však nemají nijak omezovat rozsah ochrany vynálezu. Znaky zahrnuté v předchozím popisu a v následujících příkladech jsou jak jednotlivě, tak i v jakékoliv kombinaci podkladem pro realizaci vynálezu v různých formách.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
5-(2-fluorfenyl)-7-hydroxy-3-methyl-8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin
1) 5-(2-fluorfenyl)-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin
10,0 mg 8-chlor-5-(2-fluorfenyl)-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinu bylo rozpuštěno v 500 ml kyseliny octové obsahující octan sodný. Bylo přidáno palladium na uhlíku a suspenze byla zahřána na 60 °C. Za prudkého míchání byl do suspenze přiváděn vodík. Po 48 hodinách vzniklo 7,9 g krystalické sloučeniny. Výtěžek 72 hmotn. %.
NMR: =CH-OH 4,45 dd; CgH 5,95 d; CgH 6,45 d; C7OH 8,75 s; ppm v tomto pořadí.
Tato sloučenina byla použita pro následující krok bez dalšího čištění.
2) 5-(2-fluorfenyl)-7-hydroxy-3-methyl-8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin
5,0 g 5-(2-fluorfenyl)-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinu bylo rozpuštěno v 90 ml směsi kyseliny octové a chlazeno v ledové lázni na 0 °C. Za míchání bylo přidáno 1,7 ml dýmavé kyseliny dusičné a směs byla míchána v chladu po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla neutralizována (pH 7,9) a sraženina byla extrahována ethylacetátem, usušena a odpařena. Po sloupcové chromatografii (silikagel/ CH2CI2: CH3OH 95:5) byly izolovány žluté krystaly.
··· 9 9 9 9 9 9 9 · · 9 99 99 999999
999 999 9 9
999 999 99 99 99
Teplota tání 90 až 94 °C. NMR: C5H 4,61 d; C6H g 41 % 6 s; C9H 7,88 s; ppm v tomto pořadí.
Příklad 2
7-hydroxy-3-methyl-8-nitro-5-(3-trifluormethylfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin
1) 7-hydroxy-3-methyl-5-(3-trifluormethylfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin
Tato látka byla připravena analogicky jako látka ve způsobu 1), příklad l.Výtěžek 2,5 g (81 hmotn. %).
NMR: C5H 4,25 dd; CňH 5 dd; CrH 6,5 dd; C9H 7,0; ppm v tomto pořadí.
Tato sloučenina byla použita pro následující krok bez dalšího čištění.
2) 7-hydroxy-3-methyl-8-nitro-(3-trifluormethylfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin Tato látka byla připravena analogicky jako látka ve způsobu 2), příklad 1. Výtěžek 0,4 g (14 hmotn. %).
Teplota tání 205 až 210 °C. NMR: C5H 5,08 d; CóH 6,5 s; C9H 7,88; ppm v tomto pořadí.
Příklad 3
7-hydroxy-3-methyl-8-nitro-5-(2-methylfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin
1) lg 7-hydroxy-3-methyl-5-(2-methylfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinu bylo rozpuštěno ve směsi kyseliny octové (5 ml) a acetanhydridu (5 ml). K této směsi byla přidána dýmavá kyselina dusičná a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. K reakční směsi byl přidán drcený led a poté byl pomalu přidáván roztok o
hydroxidu sodného (6 mol/dm ) až do pH 7,5. Směs byla extrahována ethylacetátem, smíšená organická vrstva byla usušena a odpařena za vzniku tuhé látky, která byla vyčištěna sloupcovou chromatografii (silikagel: CH2CI2/ CH3OH 98/2). Výtěžek: 300 mg (27 hmotn. %).
NMR: C5H 4,58 d; CóH 6,11 s; C9H 7,64 s; ppm v tomto pořadí.
Tato sloučenina byla přímo využita pro následující krok.
• · · · 4 4 44 «4 • 4 4 4 «44 4 4 44 4
4 444 4444
4 4 4 44 44 444444
444 444 4 4
4 44 444 44 44 44
2) 300 mg 7-methoxy-3-methyl-8-nitro-5-(2'-methylfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinu bylo rozpuštěno v methanolu a ochlazeno na -70 °C. Pomalu byl přidáván 1 g BBr3, směs byla míchána po dobu 1 hodiny při -70 °C a míchání pak pokračovalo další hodinu. Byl pomalu přidáván methanol, aby se odstranil přebytek BBr3 a pak byla směs odpařena do sucha. Surový materiál byl vyčištěn sloupcovou chromatografií (silikagel: CH2CI2/ CH3OH 98/2) za vzniku 110 mg požadované sloučeniny.
Teplota tání 59 až 61 °C. NMR: C5H 5,10 d; CgH 6,20 s; C9H 8,05 s; ppm v tomto pořadí
Příklad 4 (+)-5-[7-(2,3-dihydrobenzofuranyl)]-7-hydroxy-3-methyl-8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin
1) 6,55 g (+)-5-[7-(2,3-dihydrobenzofuranyl)]-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinu a 0,020 mol (+)-5-(7-benzofuranyl)-8-chlor-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinu bylo rozpuštěno v 1M hydroxidu sodném (100 ml, 0,100 mol) a ve vodě (100 ml). Bylo přidáno 10% palladium na uhlíku (3,0 g) a výsledná suspenze byla míchána ve vodíkové atmosféře při 20 °C a tlaku 100 000 Pa po dobu 5 dní. Reakční směs byla zfiltrována a filtrační koláč byl důkladně promyt 0,3M kyselinou chlorovodíkovou (70 ml) a methanolem (135 ml). pH smíšeného filtrátu a výplachů bylo upraveno na 8,0 a výsledná suspenze byla zfiltrována. Filtrační koláč byl promyt směsí voda/ methanol (1/1) a usušen ve vakuu za vzniku 3,45 g (tj. 76 hmotn. % teoretického výtěžku) požadované sloučeniny ve formě bílých krystalů.
Teplota tání 227 až 230 °C.
2) 3,0 g (3,03 mmol) (+)-5-[7-(2,3-dihydrobenzofuranyl)]-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepinu bylo rozpuštěno při 10 °C ve směsi dichlormethanu (25 ml) a kyseliny octové (75 ml) a byla přidána dýmavá kyselina dusičná (0,5 ml). Reakční směs byla míchána při 10 až 15 °C po dobu 2 hodin. Pak byla reakční směs odpařena na 20 ml, zředěna vodou (100 ml) a pH bylo upraveno na 8,5. Vodná fáze byla dvakrát extrahována • · to to ·<· · > ·· * to·· · · · · to · · ·· *« toto·· ··· toto· ··· ··· · · ·· tototo *·· ·· ·· · · dichlormethanem. Smíšené organické fáze byly usušeny a odpařeny za vzniku 2,1 g surového produktu. Vyčištění sloupcovou chromatografií (dichlormethan/ methanol 9/1) dalo vznik 1,9 g (+)-5-[7-(2,3-dihydrobenzofuranyl)]-7-hydroxy-3-methyl-8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinu ve formě bílých krystalů.
Teplota tání 122 až 123 °C.
Vypočítáno: 67,0 % C 5,9 % H 8,2 %N
Naměřeno: 66,8 % C 6,1 % H 8,1 %N
Příklad 5
7-hydroxy-5-(5-indanyl)-3-methyl-8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin
1) 7-hydroxy-5-(5-indanyl)-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin byl připraven analogicky jako v bodu 1), příklad 1. Výtěžek 1,05 g (92 hmotn. %).
Teplota tání 213 až 222 °C. NMR: CSH 4,6 d; C6H 5,65 d; C8H 6,4 dd; C9H 6,9 d; ppm v tomto pořadí.
2) 7-hydroxy-5-(5-indanyl)-3-methyl-8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepin byl připraven analogicky jako v bodu 2), příklad 1. Výtěžek 0,45 g (39 hmotn. %).
Teplota tání 58 až 63 °C. NMR: C5H 4,66 d; CéH 6,06 s; C9H 7,8 s; ppm v tomto pořadí.
Vypočítáno: 70,99 % C 6,55 % H 7,67 % N
Naměřeno: 70,43 % C 6,94 % H 7,77 %N
Příklad 6 trans-[6,7,7a,8,9,13b]-hexahydro-2-hydroxy-7-methyl-3-nitro-5H-benzo[d]nafto[2,lb]azepin
Trans-[6,7,7a,8,9,13b]-hexahydro-2-hydroxy-7-methyl-5H-benzo[d]nafto[2,lb]azepin (642 mg) byl rozpuštěn ve směsi 40 ml kyseliny octové a 4 ml vody, ochlazen na 5 °C a ponechán reagovat s 0,5 ml koncentrované kyseliny dusičné. Po 1 hodině byla reakční směs ·· ·· • «
• · » φ φ · • ΦΦ φφφ • φ zneutralizována na pH 7,8. Sebraná sraženina byla vyčištěna sloupcovou chromatografií (silikagel; THF + 1% TEA) za vzniku 95 mg (15 hmotn. % teoretického výtěžku).
Teplota tání 115 až 120 °C. NMR: CjH 6,06 s; C4H 7,8 s; Ci3t>H 4,75 d; ppm v tomto pořadí.
Průmyslová využitelnost
Vynález se týká použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí k léčbě pacientů trpících poruchami spánku a/ nebo potížemi se spánkem. Farmaceutické přípravky obsahující sloučeniny podle vynálezu lze použít jak v humánním, tak ve veterinárním lékařství. Jejich výhoda oproti běžně používaným přípravkům spočívá především v tom, že sloučeniny podle vynálezu mají poměrně krátký poločas života, takže při podání před spaním se ráno již v těle nevyskytují.

Claims (18)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY • ·· 99 99
    99 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 999 999
    9 9 9 9 9
    999 99 99 99
    1. Použití sloučenin obecného vzorce I kde R3 je vodík, alkyl Cm nebo cykioalkyl C3.7, R4 je vodík, nebo tvoří spolu s R10 můstek spojující polohy, k nimž jsou substituenty R4 a R10 připojeny, přičemž tento můstek je vybrán ze skupiny obsahující -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-CH2-, -S-CH2- a pokud můstek obsahuje heteroatom, k benzazepinovému jádru je vždy připojen uhlíkovým atomem R7 je hydroxyskupina nebo alkoxyskupina C1.4
    R10, R11, R12 znamenají nezávisle na sobě vodík, trifluormethyl, halogen nebo přímý či větvený alkyl C1.4, nebo R10 spolu s R4 tvoří můstek popsaný ve spojitosti s definicí R4, nebo tvoří můstek R10 spolu s R11, nebo tvoří můstek R11 spolu s R12, přičemž tento můstek je v obou případech vybrán ze skupiny obsahující -O-CH2-CH2-, -O-CH2-CH2-CH2-, -O-CH=CH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH2-CH2-CH2-CH2R13 je vodík, halogen nebo alkyl C1.4 nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu farmaceutického přípravku k léčbě nebo prevenci poruch spánku a/ nebo potíží se spánkem.
  2. 2. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, kde porucha spánku je nespavost.
  3. 3. Použití sloučenin obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 a 2, kde R3 v použité sloučenině je alkyl C1.4, R4 je vodík, nebo R4 spolu s R10 tvoří můstek vybraný ze skupiny obsahující -CH2-CH2- a -CH=CH-, R7 je hydroxyskupina, R10, R11, R12 znamenají nezávisle na sobě vodík, halogen, trifluormethyl nebo methyl, nebo R10 spolu s R11 tvoří můstek vybraný ze skupiny obsahující -O-CH2-CH2-, -O-CH=CH-, -CH2-CH2-CH2- a φφ φ
    Φ φ
    φφ • φφ φφ φφ φφ φ φ φφφφ φφφ φφφφ φ φ φ φ φφφ φφφ φφφ φ φ φφφ φφ φφ φφ
    -CH2-CH=CH-, nebo R11 spolu s R12 tvoří můstek vybraný ze skupiny obsahující -O-CH2-CH2-, -O-CH=CH-, -CH2-CH2-CH2- a -CH2-CH=CH-, R13 je vodík.
  4. 4. Použití sloučenin obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde R3 je alkyl CM.
  5. 5. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 4, kde R je methyl.
  6. 6. Použití sloučenin obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde R4 je vodík.
  7. 7. Použití sloučenin obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, kde R4 spolu s R10 tvoří můstek vybraný ze skupiny obsahující -CH2-CH2- a -CH=CH-.
  8. 8. Použití sloučenin obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, kde R7 je hydroxyskupina.
  9. 9. Použití sloučenin obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, kde R10, R11, R12 znamenají nezávisle na sobě vodík, halogen, methyl nebo trifluormethyl.
  10. 10. Použití sloučenin obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, kde R10 spolu s Rn tvoří můstek vybraný ze skupiny obsahující -O-CH2-CH2- a -O-CH=CH-.
  11. 11. Použití sloučenin obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10, kde R10 spolu s R11 tvoří můstek vybraný ze skupiny obsahující -CH2-CH2-CH2- nebo -CH2-CH=CH-.
  12. 12. Použití sloučenin obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11, kde R11 spolu s R12 tvoří můstek vybraný ze skupiny obsahující -O-CH2-CH2- nebo -O-CHkCH-.
  13. 13. Použití sloučenin obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12, kde R11 spolu s R12 tvoří můstek vybraný ze skupiny obsahující -CH2-CH2-CH2- nebo -CH2-CH=CH-.
  14. 14. Použití sloučenin obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13, kde R13 je vodík.
  15. 15. Použití sloučenin obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14, kde tato sloučenina je (+)-5-[7-(2,3-dihydrobenzofuranyl)]-7-hydroxy-3-methyl-8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3 -benzazepin.
    ló.Použití sloučenin obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15, kde tato sloučenina je v podobě vhodné pro perorální podání.
  16. 17.Použití sloučenin obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16, kde tato sloučenina je podána jako dávka v množství 0,01 mg až 100 g na pacienta na den, s výhodou v množství 1 až 1000 mg na pacienta na den, zvláště pak v množství 10 až 100 mg na pacienta na den.
    φ * ·· φφφ φφφ· • · · φφ φφφ • φφ φφ φφ φφφ · φ φ φ · • φ φ φφφφ • φ φ φ φφφ φφφ φφφ φ φ φφφ φφ φφ φφ
  17. 18. Způsob léčby nebo prevence poruch spánku a/ nebo potíží se spánkem, vyznačující se t í m, že pacientovi je podáváno klinicky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, kterou lze použít podle kteréhokoliv z nároků 1 až 17, nebo její farmaceuticky přijatelné soli v dostatečném množství pro léčbu poruch spánku a/ nebo potíží se spánkem.
  18. 19. Způsob léčby nebo prevence poruch spánku a/ nebo potíží se spánkem, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání klinicky účinného množství farmaceuticky přijatelných přípravků podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18 pacientovi s potřebou této léčby.
CZ0317799A 1997-03-12 1998-03-11 Farmaceutický prostredek pro lécení nebo prevenciporuch spánku a/nebo potízí se spánkem CZ296464B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK26597 1997-03-12
US4150997P 1997-03-24 1997-03-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ317799A3 true CZ317799A3 (cs) 2000-03-15
CZ296464B6 CZ296464B6 (cs) 2006-03-15

Family

ID=26063641

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0317799A CZ296464B6 (cs) 1997-03-12 1998-03-11 Farmaceutický prostredek pro lécení nebo prevenciporuch spánku a/nebo potízí se spánkem

Country Status (16)

Country Link
US (1) US6211173B1 (cs)
EP (1) EP1011679B1 (cs)
JP (1) JP2001515484A (cs)
AT (1) ATE245986T1 (cs)
AU (1) AU742873B2 (cs)
BR (1) BR9808234A (cs)
CA (1) CA2283083C (cs)
CZ (1) CZ296464B6 (cs)
DE (1) DE69816832T2 (cs)
DK (1) DK1011679T3 (cs)
ES (1) ES2203933T3 (cs)
IL (1) IL131670A (cs)
NO (1) NO324719B1 (cs)
PL (1) PL189822B1 (cs)
PT (1) PT1011679E (cs)
WO (1) WO1998040072A1 (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006526021A (ja) * 2003-05-22 2006-11-16 シェーリング　コーポレイション 肥満およびｃｎｓ障害を治療する選択的ｄ１／ｄ５レセプタアンタゴニストとしての５ｈ−ベンゾ［ｄ］ナフト［２，１−ｂ］アゼピン誘導体
PL1691811T3 (pl) * 2003-12-11 2014-12-31 Sunovion Pharmaceuticals Inc Skojarzenie leku uspokajającego i modulatora neuroprzekaźnikowego oraz sposoby poprawy jakości snu i leczenia depresji
US20050215521A1 (en) * 2003-12-22 2005-09-29 Karim Lalji Modafinil combination therapy for improving sleep quality
WO2005063297A2 (en) * 2003-12-24 2005-07-14 Sepracor Inc. Melatonin combination therapy for improving sleep quality
DE602005018763D1 (de) * 2004-02-18 2010-02-25 Sepracor Inc Dopamin-agonisten-kombinationstherapie mit sedativa zur verbesserung der schlafqualität

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK325188D0 (da) 1988-06-15 1988-06-15 Novo Industri As Hidtil ukendte benzazepinderivater
US5470850A (en) 1992-02-24 1995-11-28 Novo Nordisk A/S 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines
DK26793D0 (da) 1993-03-10 1993-03-10 Novo Nordisk As Benzofuranyl- eller dihydrobenzofuranyl-substituerede tricycliske benzazepiner, der anvendelse og fremstilling

Also Published As

Publication number Publication date
US6211173B1 (en) 2001-04-03
EP1011679A1 (en) 2000-06-28
AU6610098A (en) 1998-09-29
WO1998040072A1 (en) 1998-09-17
EP1011679B1 (en) 2003-07-30
NO994343L (no) 1999-11-11
NO994343D0 (no) 1999-09-07
PT1011679E (pt) 2003-12-31
ES2203933T3 (es) 2004-04-16
DK1011679T3 (da) 2003-11-24
CA2283083A1 (en) 1998-09-17
NO324719B1 (no) 2007-12-03
IL131670A0 (en) 2001-01-28
AU742873B2 (en) 2002-01-17
JP2001515484A (ja) 2001-09-18
PL189822B1 (pl) 2005-09-30
CZ296464B6 (cs) 2006-03-15
PL335545A1 (en) 2000-04-25
CA2283083C (en) 2007-09-04
IL131670A (en) 2005-07-25
BR9808234A (pt) 2000-05-16
DE69816832D1 (de) 2003-09-04
ATE245986T1 (de) 2003-08-15
DE69816832T2 (de) 2004-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR880001315B1 (ko) 4-아미노-6, 7-디메톡시퀴놀린 유도체의 제조방법
CZ288944B6 (cs) Derivát 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidinu, způsob jeho přípravy, meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
KR19990028757A (ko) 벤조[ｇ]퀴놀린 유도체
ZA200206956B (en) Derivatives of quinoline as alpha-2 antagonists.
FI106714B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2,5-diokso-2,5-dihydro-1H-bents[b]atsepiiniyhdisteiden valmistamiseksi
EA020681B1 (ru) Циклические n,n&#39;-диарилтиомочевины и n,n&#39;-диарилмочевины - антагонисты андрогеновых рецепторов, противораковое средство, способ получения и применения
US20030114438A1 (en) Lactam derivatives as antiarrhythmic agents
JPS60231674A (ja) クロマン誘導体、その製法およびそれを含む医薬組成物
CN114516843A (zh) 嘧啶二酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CZ317799A3 (cs) Použití 2,3,4,5,-tetrahydro-1H-3-benzazepinů pro výrobu farmaceutického přípravku k léčbě poruch spánku
JPH01294670A (ja) ２−（ピペラジニル）−２−オキソエチレン−置換フラボノイド誘導体、その製法およびそれを含有する医薬組成物
KR910009934B1 (ko) 카르바모일-2-피롤리디논 화합물
AU609415B2 (en) New phenyl, pyrrolidin-2-yl substituted 5-ring heterocycles having antiphycsotic properties
CA1317938C (en) Benzazapin derivatives
US4654335A (en) Antihypertensive 1,5-benzothiazepine derivatives, compositions, and method of use therefor
EP1802581B1 (en) 4 [(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)amino]-6-alkoxy-7-ethynyl-3-quinolinecarbonitriles for the treatment of ischemic injury
IE61757B1 (en) Benzazepine derivatives
EP0238883B1 (en) Oxabicycloheptane derivatives, pharmaceutical composition and use
CZ300429B6 (cs) Lécivo ke zmírnení deprese nebo úzkostných stavu
CS228944B2 (en) Production of 4-piperazinyl 1-4-phenylquinazoline derivatives
FR2704547A1 (fr) Nouveaux composés pyrrolopyraziniques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
WO2005051402A1 (ja) Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤
CZ324096A3 (en) 2-(AMINOMETHYL)-3,4,7,9-TETRAHYDRO-2H-PYRANO-/2,3-e/INDOL-8-ONE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THEREOF
CN106810553B (zh) 3-(4,5-取代氨基嘧啶)苯基衍生物及其应用
MXPA99008341A (en) Use of 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of sleep disorders

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20120311