CZ309631B6 - Farmaceutická kompozice pro pevné lékové formy - Google Patents

Abstract

Předkládané řešení poskytuje olejové kuličky pro farmaceutické kompozice, které obsahují: - jádro obsahující aktivní účinnou látku rozpuštěnou, suspendovanou nebo dispergovanou ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, a alespoň jednu složku vybranou ze skupiny zahrnující farmaceuticky přijatelný polymer, farmaceuticky přijatelný vosk, farmaceuticky přijatelnou tuhou polymerní matrici, - slupku tvořenou pevnými částicemi obsahujícími alespoň jedno farmaceuticky přijatelné plnivo nebo pojivo. Tyto olejové kuličky s pevným jádrem jsou vhodné pro přípravu farmaceutických kompozic, zejména pro málo rozpustné účinné látky, a zejména pro zmenšení velikosti farmaceutické formy a snadné ovlivnění rychlosti uvolňování účinné látky.

Description

Farmaceutická kompozice pro pevné lékové formy

Oblast techniky

Vynález poskytuje farmaceutickou kompozici na bázi olejových kuliček (oil marbles) vhodnou pro pevné lékové formy, zejména tvrdé kapsle.

Dosavadní stav techniky

Kapalné kuličky, pro které se vžil název „liquid marbles“, jsou struktury obsahující fázová rozhraní kapalina, pevná látka, plyn. Tyto struktury vznikají enkapsulací malých objemů kapaliny ve slupce tvořené pevnými částicemi. Kapalné jádro je od okolního prostřední zcela odděleno vzduchovými kapsami. Použití liquid marbles je v současné době ve farmacii studováno především při přípravě mikroreaktorů nebo bioreaktorů pro kultivaci buněk.

Použití liquid marbles při přípravě ve vodě špatně rozpustných rozpuštěných účinných látek v olejové fázi bylo poprvé popsáno v diplomové práci Petra Jánská, 2017, „Příprava a charakterizace tekutých olejových kuliček“ (VŠCHT, FCHI). Tato práce se zabývala přípravou částic obsahujících rozpuštěnou účinnou látku v olejové kapce obalené pevnými částicemi. Popsané kompozice v této práci však nevykazovaly dostatečné mechanické vlastnosti pro použití ve farmaceutickém průmyslu. V uvedené práci je popisována potřebná síla k zmačknutí kuliček na polovinu svého průměru. Při této síle došlo k nevratné deformaci a porušení tvaru kuliček.

Řada ve vodě málo rozpustných účinných látek je formulována ve formě měkkých želatinových kapslí. Komerční přípravky na bázi měkkých želatinových kapslí jsou založeny na želatinovém obalu obklopujícím tekutou náplň. Želatinový obal je zpravidla složen z želatiny, vody, změkčovadla (glycerinu nebo sorbitolu) a případně barviva. Tento obal bývá citlivý vůči expozici vyšší relativní vlhkosti a teplotě, což přináší řadu omezení z hlediska skladování. Ze stejného důvodu je tato formulace nevhodná pro hygroskopické aktivní substance.

Jako kapalné plnivo se nejčastěji používají čisté účinné látky (API) v kapalném stavu, roztoky API s vhodným nosičem či rozpouštědlem, jako je např. sójový olej, trygliceridy mastných kyselin, polyethylenglykoly a jiná rozpouštědla, která nerozpouští želatinový obal, například dimethylizosorbid, povrchově aktivní látky atd.

Tyto měkké želatinové kapsle jsou však často obtížně polknutelné kvůli svým rozměrům a hmotnosti, které jsou nutné pro to, aby kapsle obsahovala potřebné množství účinné látky. Popřípadě je vyžadováno, aby pro dosažení žádaného terapeutického účinku pacient užil více než jednu kapsli.

V oboru přetrvává potřeba jednoduchého způsobu, kterým by bylo možné připravit farmaceutické formulace pevných lékových forem pro málo rozpustné účinné látky s okamžitým uvolněním účinné látky nebo s možností kontroly uvolňování účinné látky, a dostatečným komfortem pro pacienta. Komfortní užívání léčiva usnadňuje dodržení léčebného režimu a zvyšuje pravděpodobnost kompliance.

Podstata vynálezu

V rámci předkládaného vynálezu bylo překvapivě zjištěno, že uvedené technické problémy lze vyřešit poskytnutím farmaceutické kompozice, která je na bázi olejových kuliček (oil marbles) obsahujících:

- 1 CZ 309631 B6

- jádro obsahující aktivní účinnou látku (API) rozpuštěnou, suspendovanou nebo dispergovanou ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, a alespoň jednu složku vybranou ze skupiny zahrnující farmaceuticky přijatelný polymer, farmaceuticky přijatelný vosk, farmaceuticky přijatelnou tuhou polymerní matrici,

- slupku tvořenou pevnými částicemi obsahujícími alespoň jedno farmaceuticky přijatelné plnivo nebo pojivo.

S výhodou je průměr tekutých kuliček v rozmezí od 0,1 do 5 mm, výhodněji od 0,3 do 2 mm, ještě výhodněji od 0,3 do 1 mm.

Olejové kuličky popsané v tomto vynálezu mají alespoň část jádra v tuhém stavu, tedy jedná se o „olejové kuličky s pevným jádrem“. Jádro je pak obaleno pevnými částicemi obsahujícími excipienty ze skupiny potravinářských nebo farmaceutických plniv nebo pojiv, případně další aktivní účinné látky nebo další excipienty.

Do olejových kuliček podle tohoto vynálezu lze formulovat účinné látky vyskytující se v pevném krystalickém nebo amorfním stavu, případně v jejich směsi. Lze také formulovat účinné látky vyskytující se v kapalném stavu, stejně jako účinné látky obvykle dostupné ve formě suspenze nebo disperze. V příkladech této přihlášky jsou použity tři různé účinné látky, valsartan, ibuprofen, suvorexant, které se liší strukturně i indikačně. Lze tedy dospět k závěru, že vynález je nezávislý na chemické povaze účinné látky. Je vhodnější, pokud účinná látka má molekulovou hmotnost do 2500 g/mol, výhodněji do 1000 g/mol.

Jako rozpouštědlo lze s výhodou použít kapalinu vybranou ze skupiny zahrnující: kukuřičný olej, slunečnicový olej, olivový olej, kokosový olej, palmový olej, sezamový olej, arašídový olej, olej ze semen bavlníku, hydrogenovaný rostlinný olej, minerální olej, řepkový olej, ricinový olej, mandlový olej, sójový olej, glycerin, polyethylenglykol, polypropylenglykol, ethanol, vodu, a směsi uvedených kapalin. Výhodněji je rozpouštědlem olej.

Jako vosk lze s výhodou použít látku vybranou ze skupiny zahrnující parafín, karnaubský vosk, ceresin, bílý vosk, žlutý vosk, skvalen, lanolin, cetyl palmitát, decyloleát, gylcerolmonostearát, glycerolbehenát, sodiumlaurylsulfát, včelí vosk. Nejvýhodněji je voskem včelí vosk.

Farmaceuticky přijatelný polymer může být s výhodou vybrán ze skupiny zahrnující nízkomolekulární polyethylenglykol (PEG), blokový kopolymer a-hydro-ωhydroxypoly(oxyethylen)-poly-(oxypropylen)-poly(oxyethylen) (Poloxamer), polymer akrylové kyseliny (Carbomer), bis( n-butyl)sebakát, polydextróza, deriváty betaglukanu (Pullulan), 1,2,3tri(cis-9-oktadecenoyl)glycerol (Triolein), deriváty polyethylenglykoletheru (Brij, Macrogol), sorbitanový esterpolyoxyethylenu a mastných kyselin (Polysorbate).

Polymerní matricí je s výhodou polymer s bodem skelného přechodu v rozmezí od 40 °C do 100 °C, výhodněji vybraný ze skupiny zahrnující Soluplus, což je chemicky polyvinylkaprolaktam/polyvinylacetát/polyethylenglykol kopolymer, a kopolymery Eudragit, což jsou kopolymery esterů methakrylové kyseliny. Z kopolymerů Eudragit jsou zvláště výhodné Eudragit E100 a Eudragit EPO, což jsou chemicky kopolymery na bázi dimethylaminoethylmethakrylátu, butylmethakrylátu a methylmethakrylátu v poměru 2:1:1.

Pevné částice tvořící slupku (obal) olejové kuličky zamezují kontaktu enkapsulovaného jádra s povrchem nebo jinou kapalinou. Díky slupce tvořené těmito pevnými částicemi nedochází k aglomeraci olejových kuliček a zvyšují se tokové vlastnosti systému.

Pevné částice tvořící slupku jsou vybrány ze skupiny látek zahrnující polymery, cukry, surfaktanty, sladidla, proteiny, plastifikátory, anorganické excipienty, soli organických kyselin, organické kyseliny, antioxidanty, emulsifikátory, desintegranty, barviva.

- 2 CZ 309631 B6

Polymery zahrnují zejména: agar, alifatické polyestery, acetát celulózy, acetonitát celulózy, ceratonie, ethylcelulóza, cyklodextriny, guarová guma, hydroxyethylcelulóza, hydroxyethylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylškrob, hypromelóza (sukralát hypromelózy, hypromelosaftalát), maltitol, maltodextrin, maltol, methylcelulóza, pektin, polykarbofil, polydextróza, polymethakryláty, poly(methylvinylether/maleinanhydrid), polyvinylacetátftalát, šelak, hyaluronát sodný, škrob, xanthanová guma, alginát vápenatý, karagenan.

Cukry zahrnují zejména: fruktózu, glukózu, laktózu, maltózu, manitol, sorbitol, sacharózu.

Surfaktant může být vybrán ze skupiny: cetylpyridiniumchlorid, dokusát sodný, poloxamer, laurylsulfát sodný.

Sladidlo může být vybráno ze skupiny: alitam, aspartam, dextróza, erythritol, ethylmaltol, laktitol, neohesperidindihydrochalkon, sacharin, sacharin sodný, cyklamát sodný, sukralóza, trehalóza.

Proteiny zahrnují zejména: albumin, želatinu, zein.

Plastifikátory mohou být vybrány ze skupiny: acetyl-tributyl-citrát, acetyl-triethyl-citrát.

Anorganické excipienty zahrnují zejména: hydroxid hlinitý, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý, oxid hořečnatý, mastek.

Soli organických kyselin zahrnují zejména: stearát hlinitý, askorbylpalmitát, stearan hořečnatý, alginát draselný, benzoát draselný, citrát draselný, alginát sodný, stearát vápenatý.

Kyseliny zahrnují zejména: kyselina askorbová, kyselina citronová, glycin.

Antioxidanty zahrnují zejména: butylovaný hydroxyanisol, butylovaný hydroxytoluen, kyselina citronová, kyselina erythorbová, propylgalát, askorbát sodný,

Emulsifikátorem může být lecitin.

Desintegranty mohou být vybrány ze skupiny: vápenatá sůl karboxymethylcelulózy, sodná sůl karboxymethylcelulózy, celulóza (mikrokrystalická, prášek), chitosan, sodná sůl kroskarmelosy, krospovidon, povidon, sodná sůl glykolátu škrobu.

Barvivy mohou být oxidy železa.

S výhodou je aktivní účinná látka v olejových kuličkách přítomna v rozmezí 0,1 až 80 % hmotn., s výhodou v rozmezí 5 až 80 % hmotn.; rozpouštědla, vosky, tuhé polymerní matrice a polymery jsou s výhodou přítomny v celkovém množství 5 až 95 % hmotn., a pevné částice na povrchu olejových kuliček tvoří zbytek do 100 % hmotn. složení kompozice.

Hlavní výhodou olejových kuliček s pevným jádrem oproti ve stavu techniky popsaným liquid marbles, včetně oil marbles, je vyšší mechanická pevnost a možnost kontrolovat rozpouštění (uvolňování) API pomocí složení jádra nebo obalu olejové kuličky s pevným jádrem. Tyto parametry mohou být řízeny složením, velikostí olejových kuliček s pevným jádrem, materiálem použitým pro obalení těchto jader, materiálem použitým pro enkapsulaci nebo kombinací všech uvedených faktorů.

- 3 CZ 309631 B6

Obsah vosků v olejových kuličkách je ve výhodném provedení od 1 do 30 % hmotn., výhodněji od 5 do 15 % hmotn. Obsah farmaceuticky přijatelných polymerů a/nebo polymerních matric je ve výhodném provedení v rozmezí od 1 do 65 % hmotn., výhodněji od 5 do 35 % hmotn.

Typicky, olejové kuličky pro pozvolné uvolňování aktivní účinné látky obsahují vosk, a to zejména více než 5 % hmotn. vosků, nebo více než 10 % hmotn. vosků. Dále může být obsažen i farmaceuticky přijatelný polymer a/nebo polymerní matrice v množství od 1 do 45 % hmotn., výhodně od 3 do 25 % hmotn.

Typicky, olejové kuličky pro okamžité uvolnění aktivní účinné látky neobsahují vosk nebo obsahují malé množství vosku, například nejvýše 5 nebo nejvýše 10 % hmotn. vosků. Olejové kuličky pro okamžité uvolnění aktivní účinné látky mohou obsahovat farmaceuticky přijatelný polymer a/nebo polymerní matrici, například v množství 1 až 65 % hmotn., výhodněji v množství 5 až 35 % hmotn.

Předkládané řešení je vhodné pro všechny typy uvolňování API, mezi něž patří pevné lékové formy s okamžitým uvolněním léčiva (IR), pevné lékové formy s řízeným uvolněním léčivá (MR) a pevné lékové formy pozvolným uvolněním léčiva (SR) nebo jejich kombinace.

Možnost kontroly uvolňování API z olejových kuliček představuje významnou výhodu při případné reformulaci měkkých želatinových kapslí s tekutým obsahem. Pomocí předkládaného vynálezu je možno reformulovat měkké želatinové kapsle do podoby tvrdých želatinových kapslí naplněných olejovými kuličkami s pevným jádrem, kdy lze docílit redukce hmotnosti a redukce velikosti pevné lékové formy, což přináší zlepšení komfortu pacientům při užívání.

Olejové kuličky s pevným jádrem podle předloženého vynálezu mohou být připraveny mícháním, přípravou taveniny, extruzí, vlhkou granulací, fluidní granulací, sítováním, enkapsulací. Účinná látka může být během přípravy roztavena, rozpuštěna, suspendována nebo dispergována v alespoň jednom farmaceuticky akceptovatelném rozpouštědle, případně s použitím alespoň jednoho farmaceuticky přijatelného excipientu, například zlepšujícího rozpustnost či dispergovatelnost účinné látky. Připravené olejové kuličky s pevným jádrem mohou být plněny do kapslí, zejména tvrdých kapslí, do podoby pevného léčivého přípravku. Tvrdé kapsle naplněné olejovými kuličkami s pevným jádrem mohou představovat léčivý přípravek s okamžitým uvolněním účinné látky, s modifikovaným uvolněním účinné látky, s pozvolným uvolňováním účinné léčivé látky nebo jejich kombinaci, např. v případě naplnění kapsle několika typy olejových kuliček s pevným jádrem s různým složením. Případně mohou být olejové kuličky tabletovány do podoby částicové lékové formy - např. tablety či potahované tablety.

Finální produkt ve formě kapslí nebo tablet může být dále zabalen do ochranného balicího blistru, nebo lahvičky. Chránící obal může být v případě potřeby vybaven desikantem, absorbentem kyslíku, nebo ochrannou inertní atmosférou (např. dusíkem).

Hlavní výhodou formulace léčiv ve formě měkké želatinové kapsle, jak je známo ve stavu techniky, je zvýšení adsorpce a biodostupnosti řady API. Předkládaný vynález ilustruje na příkladu měkkých želatinových kapslí s obsahem ibruprofenu (Ibalgin Rapidcaps 400 mg), že je možné reformulovat měkké želatinové kapsle do podoby tvrdých želatinových kapslí s použitím olejových kuliček s pevným jádrem, bez zhoršení vlastností přípravku (příklad 3). Za použití tohoto přístupu bylo možné docílit redukce velikosti pevné lékové formy, což přináší zlepšení komfortu pacientům při užívání, dále lze předpokládat, že je možné eliminovat některé negativní vlastnosti měkkého želatinového obalu a zároveň dosáhnout shody s disolučním profilem původního léčivého přípravku, a tedy zachovat hlavní vlastnosti měkkých želatinových kapslí v podobě zvýšení rozpustnosti a biodostupnosti, tak jak je demonstrováno v následujících příkladech.

- 4 CZ 309631 B6

Příklady uvedené v tomto dokumentu demonstrují, že postup přípravy olejových kuliček s pevným jádrem lze použít pro všechny typy uvolňování API, mezi něž patří pevné lékové formy s okamžitým uvolněním léčiva (IR), ve které k uvolňování aktivní látky dochází ihned po podání přípravku. Podle definice používané Evropskou lékovou agenturou znamená okamžité uvolňování, že alespoň 75 % aktivní látky je uvolněno během 45 minut za definovaných podmínek (viz Reflection paper on the dissolution specification for generic solid oral immediate release products with systemic action, http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2017/08/WC5002 33571.pdf).

Dále je možné volbou vhodného složení olejových kuliček s pevným jádrem v rámci předkládaného vynálezu připravit pevné lékové formy s řízeným uvolněním léčiva (MR) a pevné lékové formy pozvolným uvolněním léčiva (SR), nebo jejich kombinace.

V lékových formách obsahujících olejové kuličky s pevným jádrem je díky homogenizaci účinné látky ve fázi roztoku nebo taveniny zajištěna obsahová stejnoměrnost účinné látky ve finálním produktu, lze tedy vyrábět lékové formy i s velmi vysokým (až k 80 % hmotn.), i s velmi nízkým (pod 5 % hmotn.) obsahem účinné látky.

Objasnění výkresů

Obrázek 1: Uvolnění valsartanu z olejových kuliček s pevným jádrem v závislosti na obsahu včelího vosku v kompozici: a) 4,9 % vosku; b) 10,2 % vosku; c) 19,8 % vosku; d) 29,6 % vosku.

Obrázek 2: Uvolnění valsartanu z formulace olejových kuliček s pevným jádrem - příklad formulace pro okamžité uvolnění léčiva.

Obrázek 3: a) Uvolnění ibuprofenu z formulace olejových kuliček s pevným jádrem; b) uvolnění ibuprofenu z komerčního přípravku Ibuprofen Rapidcaps® (měkké želatinové kapsle, srovnávací příklad).

Obrázek 4: Uvolnění suvorexantu z formulace olejových kuliček s pevným jádrem: a) s 5,5 % (hmotn.) obsahem včelího vosku; b) s 0 % včelího vosku.

Obrázek 5: Pevnost olejových kuliček s pevným jádrem v závislosti na obsahu a typu vosku: a) karnaubský vosk; b) včelí vosk; c) sójový vosk.

Příklady uskutečnění vynálezu

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují přípravu pevných lékových forem ibuprofenu, valsartanu a suvorexantu mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Experimentální metody:

Příprava tekutých kuliček s pevným jádrem - obecný postup

Účinná látka se rozpustila v oleji za stálého míchání, následně se přidal vosk nebo polymer na požadovanou koncentraci a celá směs se zahřála tak, aby došlo k jejímu roztavení a homogenizaci. Tavenina se poté pomocí injekční stříkačky vytlačila po jednotlivých kapkách na předem připravený prášek v misce. Teplota taveniny byla udržována těsně nad teplotou tání, tak aby po vytvoření kapky a jejím kontaktu s pevnými částicemi došlo k okamžitému tuhnutí směsi,

- 5 CZ 309631 B6 a proto nedošlo k přebytečné absorpci pevných částic do jádra kapaliny. Po následném ztuhnutí kapiček se zamíchá s celou miskou a tím dojde k obalení povrchu vzniklých kuliček.

Měření rozpuštěného množství účinných látek v olejích

Stanovení nejvyššího rozpuštěného množství účinné látky v olejích bylo nejprve provedeno pomocí přístroje Crystal 16, který zaznamená turbiditu roztoku. Do 1 ml vialek se navážilo přesné množství účinné látky a oleje, v přístroji docházelo k pomalému zahřívání (3 °C/min) a neustálému míchání 700 ot/min. Roztok byl zahříván v rozmezí 20 až 100 °C. Po dosažení 100 °C byl roztok ponechán 30 min při této teplotě, a nastalo ochlazování při stejné rychlosti teplotní změny.

Disoluce draselné soli ibuprofenu z tekutých kuliček s pevným jádrem

Kinetika rozpouštění byla kontinuálně měřena na přístroji UV/Vis spektrofotometr pDISS Profiler™ - Pion se spodním mícháním pomocí elektromagnetických míchadel. Disoluční testy proběhly v 900 ml roztoku fosfátového pufru o pH 7,2, při konstantním míchání 200 ot/min po stanovený čas. Vzorky byly měřeny po 10 s rozestupem.

Disoluce valsartanu z tekutých kuliček s pevným jádrem

Kinetika rozpouštění byla kontinuálně měřena na přístroji UV/Vis spektrofotometr pDISS Profiler™ - Pion se spodním mícháním pomocí elektromagnetických míchadel. Disoluční testy proběhly v 200 ml roztoku fosfátového pufru o pH 7,2, při konstantním míchání 200 ot/min po stanovený čas. Vzorky byly měřeny po 10 s rozestupem.

Disoluce suvorexnantu z tekutých kuliček s pevným jádrem

Kinetika rozpouštění byla kontinuálně měřena na přístroji UV/Vis spektrofotometr pDISS Profiler™ - Pion se spodním mícháním pomocí elektromagnetických míchadel. Disoluční testy proběhly v 200 ml roztoku pufru o pH 1,5, při konstantním míchání 200 ot/min po stanovený čas. Vzorky byly měřeny po 10 s rozestupem.

Měření mechanických vlastností olejových kuliček s pevným jádrem

Testy mechanické stability byly měřeny na přístroji Brookfield TexturePro CT3 s válcovou sondou (průměr = 4 mm). Rychlost sondy byla 0,1 mm/s. Na pevně stojící desku se přidala kulička s pevným jádrem a došlo k její deformaci.

Příklad 1

Příprava olejových kuliček s pevným jádrem a měření vlivu množství vosku na rychlost rozpouštění valsartanu

Navážené množství směsi valsartanu, řepkového oleje a vosku (podle složení uvedených v tabulce 1) se na elektromagnetické míchačce zahřála na teplotu 72 °C a míchala na 150 ot/min. Přesné složení kuliček je uvedeno v tabulce 1. Během míchání se připravila Petriho miska s mannitolem, kam se nakapala tavenina pomocí 1 ml stříkačky s jehlou o průměru 0,8 mm. Následně se odměřilo 200 ml fosfátového pufru o pH 7,2 a navážilo se do kádinky přesné množství tekutých kuliček s pevnou fází obsahující valsartan. Na přístroji UV/Vis spektrofotometr pDISS Profiler™ - Pion se každých 10 s měřila absorbance roztoku při vlnové délce 250 nm. Z obrázku 1 je vidět, že koncentrací včelího vosku v tekutých kuličkách s pevným jádrem lze ovlivňovat rychlost uvolňování účinné látky, konktrétně vyšší zastoupení včelího vosku znamená pomalejší uvolňování.

- 6 CZ 309631 B6

Průběh uvolnění valsartanu z připravených kuliček je znázorněn na obrázku 1.

Tabulka 1: Složení jednotlivých olejových kuliček s pevným jádrem pro měření zpomalení rychlosti vylučování

vzorek	Valsartan (%)	řepkový olej (%)	včelí vosk (%)
d)	9,0	61,4	29,6
c)	9,1	71,0	19,8
b)	9,0	80,8	10,2
a)	9,1	85,9	4,9

Příklad 2

Příprava olejových kuliček s pevným jádrem obsahujících valsartan s okamžitým uvolňováním

Složení taveniny bylo následující (v % hmotn.): valsartan 10 %, poloxamer 188 20 %, ricinový olej 70 %, a tato směs byla zahřáta na 60 °C. Následně se připravily kuličky kapáním (průměr jehly byl 0,8 mm) do práškového lože z laktózy. Rozpouštění se měřilo ve 200 ml fosfátového pufru o pH 7,2 na přístroji UV/Vis spektrofotometr pDISS Profiler™ - Pion. Průběh uvolňování valsartanu je znázorněn na obrázku 2, a odpovídá formulaci s okamžitým uvolňováním.

Příklad 3

Příprava olejových kuliček s pevným jádrem obsahujících ibuprofen

Nejprve se připravila draselná sůl ibuprofenu ze směsi ethanolu s rozpuštěným hydroxidem draselným a ibuprofenu ve stechiometrickém poměru. Po smíchání se ethanol odpařil přes noc na vakuové odparce při teplotě 50 °C. Poté se připravila směs řepkového oleje, včelího vosku, ibuprofenu a draselné soli ibuprofenu a tato směs byla nakapána na práškové lože z mannitolu. Připravené tekuté kuličky s pevným jádrem byly naplněny do tvrdých želatinových tobolek o velikosti 00 (23,5x8,5 mm). Měření rozpouštěcí rychlosti bylo provedeno na přístroji UV/Vis spektrofotometr pDISS Profiler™ - Pion v 900 ml fosfátového pufru o pH 7,2. Při stejných podmínkách se změřilo i komerčně dostupné léčivo Ibuprofen Rapidcaps (oválné měkké želatinové kapsle o velikosti 15x10 mm). Srovnání rychlosti vyloučení z obou možností je zobrazeno na obrázku 3, kdy připravená kompozice měla rychlejší vyloučení než komerčně dostupný produkt.

složení	%
Ibuprofen	43,4
draselná sůl ibuprofenu	26,5
včelí vosk	10,0
řepkový olej	20,1

Příklad 4

Příprava olejových kuliček s pevným jádrem s účinnou látkou suvorexant

V kádince se rozpustilo předvážené množství suvorexantu v řepkovém oleji, poté se přidaly ostatní složky. Směs obsahující včelí vosk se zahřála na 67 °C, směs bez vosku se zahřála na 62 °C. Následně byly směsi nakapány ocelovou nebo PTFE jehlou o velikosti 22G do prášku laktózy. Měření rychlosti vyloučení suvorexantu byla měřena na přístroji UV/Vis spektrofotometr pDISS Profiler™ - Pion v 200 ml kyselém pufru o pH 1,5 při vlnové délce 280 nm. Rychlost uvolnění je ovlivněna koncentrací včelího vosku v kompozici kuličky, pro

- 7 CZ 309631 B6 rychlé uvolnění je navrhnuto použít kompozici pouze s poloxamerem, který vytvoří pevné jádro kuliček, časový průběh uvolnění je uveden na obrázku 4. Při použití včelího vosku se připraví kompozice pro pozvolné uvolnění.

vzorek	Suvorexant (%)	řepkový olej (%)	poloxamer (%)	včelí vosk (%)
1	4,8	59,4	30,3	5,5
2	7,0	60,7	32,3	—

Příklad 5

Příprava olejových kuliček s pevným jádrem pro mechanické testy

Měření mechanických vlastností tekutých kuliček s pevnou fází se sledovalo pro různé směsi řepkového oleje a včelího nebo sójového nebo karnaubského vosku, tyto vosky mají rozdílné teploty tání. Směsi byly v koncentraci 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 40 %, 60 %, 80 % a 100 % (% hmotn.) vosku v tekutých kuličkách s pevným jádrem, zbytek byl tvořen řepkovým olejem. Směs byla zahřáta na teplotu tání jednotlivých vosků a při míchání 200 ot/min elektromagnetickou míchačkou došlo k homogenizaci směsi. Tekuté kuličky s pevnou fází byly obaleny v mannitolu. Následovalo samotné měření mechanické stability pomocí přístroje Brookfield TexturePro CT3. Sledovali jsme horní mez kluzu kuliček a výsledky pro jednotlivé kompozice jsou uvedeny na obrázku 5. Vyšší zastoupení včelího vosku v kompozici ukazuje na vyšší odolnost vůči mechanickému namáhání. Pro 100% zastoupení karnaubského vosku byl překročen maximální limit měřicího zařízení. Je patrné, že vyšší koncentrace vosku vede k vyšší hodnotě meze kluzu. Ale je patrné, že při stejné koncentraci vosků má nejvyšší hodnoty meze kluzu karnuabský vosk oproti sójovému nebo včelímu vosku. Popsaným způsobem lze dosáhnout mechanických vlastnosti vhodných pro plnění tvrdých želatinových kapslí olejovými kuličkami s pevným jádrem stejně jako v případě použití konvenčních lékových forem, jako jsou pelety nebo minitablety.

Na základě provedených experimentů bylo dokázáno, že množstvím vosku v matrici lze řídit uvolnění z přípravku (obrázek 1). Při použití vhodné kombinace vosku a oleje lze připravit formulace olejových kuliček s pevným jádrem s okamžitým uvolněním léčiva (obrázek 2 a obrázek 3). Popsaným způsobem lze formulovat také ve vodě málo rozpustné látky (obrázek 4). V předkládaných provedeních je v kompozici přítomna aktivní účinná látka v rozmezí 5 až 80 % hmotn. Všechny připravené kuličky měly velikost v rozmezí od 0,3 do 2 mm. Obsah vosku a typ vosku významně ovlivňuje výsledné mechanické vlastnosti olejových kuliček s pevným jádrem (obrázek 5).

Claims (9)

1. Olejové kuličky pro farmaceutické kompozice, vyznačené tím, že olejové kuličky obsahují:

- jádro obsahující aktivní účinnou látku rozpuštěnou, suspendovanou nebo dispergovanou ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný vosk vybraný ze skupiny zahrnující parafín, karnaubský vosk, ceresin, bílý vosk, žlutý vosk, lanolin, cetylpalmitát, decyloleát, glycerolmonostearát, glycerolbehenát, včelí vosk,

- slupku tvořenou pevnými částicemi obsahujícími alespoň jedno farmaceuticky přijatelné plnivo nebo pojivo.

2. Olejové kuličky podle nároku 1, vyznačené tím, že rozpouštědlo je vybrané ze skupiny zahrnující: kukuřičný olej, slunečnicový olej, olivový olej, kokosový olej, palmový olej, sezamový olej, arašídový olej, olej ze semen bavlníku, hydrogenovaný rostlinný olej, minerální olej, řepkový olej, ricinový olej, mandlový olej, sojový olej, glycerin, polyethylenglykol, polypropylenglykol, ethanol, voda, a směsi uvedených kapalin.

3. Olejové kuličky podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačené tím, že aktivní účinná látka je v olejových kuličkách přítomna v rozmezí 0,1 až 80 % hmotn., s výhodou v rozmezí 5 až 80 % hmotn; rozpouštědla a vosky jsou přítomny v celkovém množství 5 až 95 % hmotn., a pevné částice na povrchu olejových kuliček tvoří zbytek do 100 % hmotn. složení kompozice.

4. Olejové kuličky podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačené tím, že průměr olejových kuliček je v rozmezí od 0,1 do 5 mm, výhodněji od 0,3 do 2 mm, ještě výhodněji od 0,3 do 1 mm.

5. Olejové kuličky podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačené tím, že obsah vosků v olejových kuličkách je od 1 do 30 % hmotn., výhodněji od 5 do 15 % hmotn.

6. Olejové kuličky podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačené tím, že obsahují více než 5 % hmotn. vosků, s výhodou více než 10 % hmotn. vosků, a dále popřípadě obsahují i farmaceuticky přijatelný polymer a/nebo polymerní matrice v množství od 1 do 45 % hmotn.

7. Olejové kuličky podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačené tím, že obsahují 1 až 10 % hmotn. vosků, a obsahují farmaceuticky přijatelný polymer a/nebo polymerní matrici v množství 1 až 65 % hmotn.

8. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje olejové kuličky podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 v tvrdé kapsli, s výhodou v tvrdé želatinové kapsli.

9. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje olejové kuličky podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 a je ve formě částicové lékové formy, zejména tablety nebo potahované tablety.