CZ308357B6 - Způsob výroby kompozitu beta-glukanových částic s inkorporovaným, ve vodě špatně rozpustným, léčivem, farmaceutický přípravek a jejich použití - Google Patents

Způsob výroby kompozitu beta-glukanových částic s inkorporovaným, ve vodě špatně rozpustným, léčivem, farmaceutický přípravek a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ308357B6
CZ308357B6 CZ2019-212A CZ2019212A CZ308357B6 CZ 308357 B6 CZ308357 B6 CZ 308357B6 CZ 2019212 A CZ2019212 A CZ 2019212A CZ 308357 B6 CZ308357 B6 CZ 308357B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
beta
poorly water
soluble drug
drug
composite
Prior art date
Application number
CZ2019-212A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2019212A3 (cs
Inventor
Ruphuy Chan Gabriela
František Štěpánek
Jaroslav Hanuš
Petra Šalamúnová
Ivan Saloň
Original Assignee
Vysoká škola chemicko-technologická v Praze
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vysoká škola chemicko-technologická v Praze filed Critical Vysoká škola chemicko-technologická v Praze
Priority to CZ2019-212A priority Critical patent/CZ2019212A3/cs
Priority to US17/442,016 priority patent/US20220192985A1/en
Priority to PCT/CZ2020/050019 priority patent/WO2020200337A1/en
Priority to CA3131583A priority patent/CA3131583C/en
Publication of CZ308357B6 publication Critical patent/CZ308357B6/cs
Publication of CZ2019212A3 publication Critical patent/CZ2019212A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A61K31/37—Coumarins, e.g. psoralen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
    • A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/14—Fungi; Culture media therefor
    • C12N1/16—Yeasts; Culture media therefor
    • C12N1/18—Baker's yeast; Brewer's yeast
    • C12N1/185—Saccharomyces isolates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
    • C12P19/04—Polysaccharides, i.e. compounds containing more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic bonds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Předkládané řešení se týká kompozitu a způsobu výroby kompozitu, jedná se o kompozit beta-glukanové částice s inkorporovaným, ve vodě špatně rozpustným, léčivem, které má rozpustnost ve vodě 30 mg/ml nebo méně, měřeno při teplotě 37 °C a pH 1 až 8, přičemž hmotnostní poměr ve vodě špatně rozpustného léčiva k beta-glukanové částici je v rozmezí od 0,1·10do 3. Ve vodě špatně rozpustné léčivo se rozpustí v organickém rozpouštědle, vybraném ze skupiny zahrnující ethanol, methanol, aceton, dichlormethan, trichloromethan, chloroform, isopropanol, hexan, heptan, cyklohexan, toluen nebo jejich směsi včetně směsi s vodou, a beta-glukanové částice se přidají do roztoku léčiva za vzniku suspenze, která se následně usuší rozprašováním v plynné atmosféře za vzniku kompozitu beta-glukanové částice s příslušným léčivem.

Description

Způsob výroby kompozitu beta-glukanových částic s inkorporovaným, ve vodě špatně rozpustným, léčivem, farmaceutický přípravek a jejich použití
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká formulace kompozitů obsahujících beta-glukanové částice (glucan particles, GP), s výhodou kvasinkového původu, a ve vodě nerozpustná nebo špatně rozpustná léčiva. Kompozity mohou vykazovat různé stupně krystalinity v závislosti na formulaci a v důsledku toho lze řídit kinetiku rozpouštění. Beta-glukanové částice kvasinkového původu se používají jako nosiče pro zapouzdření a amorfizaci ve vodě nerozpustných nebo špatně rozpustných léčiv, přičemž amorfní přípravky vykazují vyšší rychlosti rozpouštění a tudíž i lepší biologickou dostupnost léčiva. Předkládaný vynález se dále týká způsobu přípravy kompozitů technikou rozprašovacího sušení a jejich použití.
Dosavadní stav techniky
Špatná rozpustnost léčiv, a stím související nízká rychlost rozpouštění ve vodných gastrointestinálních tekutinách, je jednou z nej častějších příčin nízké biologické dostupnosti, hlavně v případě lékových forem pro orální aplikaci, což je nejčastější a nej pohodlnější způsob podávání. Vzhledem k tomu, že 90 % léčiv nacházejících se ve fázi objevu a více než 40 % léčiv schválených pro trh je ve vodě nerozpustných nebo špatně rozpustných, soustředí se farmaceutický průmysl na vývoj strategií pro zlepšení rozpustnosti léčiv ve vodě.
Jedna z nej slibnějších metodik zlepšování rozpustnosti léčiva spočívá ve vývoji léčiva jako amorfní pevné látky. Ve srovnání se svým krystalickým protějškem vykazuje amorfní forma vyšší vnitřní energii a v důsledku toho i lepší termodynamické vlastnosti, včetně lepší rozpustnosti, než krystalická forma. Amorfní forma léčívaje však často nestabilní a má tendenci konvertovat na krystalický stav, který má nižší vnitřní energii. Nevýhodami současného stavu techniky jsou tedy nízká rozpustnost většiny léčiv, nízká stabilita jejich amorfní formy a sklon ke konverzi na ještě méně rozpustnou krystalickou formu. Jedním ze způsobů, jak překonat výše uvedené nevýhody, je vpravení léčiva do amorfních nosičů, obvykle polymerů. Výsledné kompozity jsou známé jako amorfní pevné disperze - disperze léčiva v amorfní polymemí matrici.
Glukanové částice (glucan particles, GP) jsou duté a porézní mikrokuličky získané z buněčné stěny pekařské kvasinky Saccharomyces cerevisiae. převážně složené z polysacharidů (> 85 % βglukanů). Protože jsou získány z mikroorganismů, mohou je receptory rozpoznávající molekulární motivy imunitních buněk hostitele rozpoznat a spustit imunitní reakce (Samuelsen, A.B.C., J. Schrezenmeir, and S.H. Knutsen, Effects of orally administered yeast-derived betaglucans: A review. Molecular Nutrition & Food Research, 2014. 58(1): s. 183-193). Z tohoto důvodu jsou glukanové částice obzvláště zajímavé jako biotempláty pro zapouzdření a transport léčiv cílený na makrofágy.
Široká škála vodorozpustných látek, včetně peptidů, siRNA a DNA, byla úspěšně zapouzdřena do glukanových částic pro cílený transport. Navíc byly ve vodě rozpustné bioaktivní molekuly se zvyšujícími se molekulovými hmotnostmi zapouzdřeny do beta-glukanových částic za účelem studia stability suspenze a difuzních vlastností.
Rozprašovací sušení je dobře zavedená technika, která byla úspěšně použita pro výrobu amorfních pevných disperzí. Obvykle se léčivo a polymemí nosič rozpustí ve vhodném společném rozpouštědle. Tento roztok se potom nastříkne do sušicí komory, ve které se rozpouštědlo odpaří za vzniku amorfních kompozitních částic, které se dále oddělí a odeberou. Zapouzdření ve vodě rozpustných aromatických látek ve zbytkových buňkách kvasinek
- 1 CZ 308357 B6 technikou rozprašovacího sušení popsali Sultana, A., et al., Microencapsulation of flavors by spray drying using Saccharomyces cerevisiae. Journal of Food Engineering, 2017. 199 (Supplement C): s. 36-41. Dostupné publikace jsou zaměřeny na použití techniky rozprašovacího sušení jako posledního kroku při přípravě beta-glukanových částic kvasinkového původu. Srovnávací studie prokázaly, že oproti jiným technikám sušení vede rozprašovací sušení ke zlepšeným výsledným vlastnostem glukanových částic. Glukanové částice sušené rozprašováním lze naplnit účinnými látkami; Upadhyay, T.K., et al., Preparation and characterization ofbetaglucan particles containing a payload of nanoembedded rifabutin for enhanced targeted delivery to macrophages. EXCLI journal, 2017. 16: s. 210-228., zabudovali rifabutinové nanoprecipitáty inkubací glukanových částic sušených rozprašováním v rifabutinovém kyselém vodném roztoku s následným vy srážením léčiva po přidání Tris pufru.
Podstata vynálezu
Formulace předkládaného vynálezu a způsob jejich přípravy pomocí rozprašovacího sušení představují nové kompozity na bázi GP s řízenou kinetikou rozpouštění ve vodě nerozpustných nebo špatně rozpustných léčiv. Tyto nové kompozity překonávají nevýhody dosavadního stavu techniky a představují částice se zlepšenými tokovými vlastnostmi prášku a zlepšenou dispersibilitou ve vodě, které umožňují zlepšit biologickou dostupnost ve vodě nerozpustných a/nebo špatně rozpustných léčiv.
Vynález se tedy týká nových kompozitů beta-glukanových částic kvasinkového původu a farmakologicky účinných látek, které jsou nerozpustné nebo špatně rozpustné ve vodě nebo ve vodných roztocích. Špatnou rozpustnost ve vodě pro účely předkládaného vynálezu lze definovat jako 30 mg/ml nebo méně, měřeno při 37 °C, ve vodě/vodných roztocích s pH v rozpětí hodnot 1 až 8, což odpovídá rozpětí pH, které se nachází v gastrointestinálním traktu. Vynález také poskytuje způsob výroby těchto kompozitů technikou rozprašovacího sušení, farmaceutickou kompozici obsahující tyto kompozity a jejich použití.
Předmětem předkládaného vynálezu je tedy způsob výroby kompozitu beta-glukanové částice, s výhodou kvasinkového původu, s inkorporovaným jedním nebo více ve vodě špatně rozpustným léčivem, přičemž toto ve vodě špatně rozpustné léčivo má rozpustnost ve vodě 30 mg/ml nebo méně, měřeno při teplotě 37 °C (pH 1 až 8), a hmotnostní poměr ve vodě špatně rozpustného léčiva k beta-glukanové částici kvasinkového původu je v rozmezí od 0,T 10’3 do 3, výhodně od 0,1 do 2, výhodněji od 0,2 do 1 a nej výhodněji od 0,25 do 0,5, přičemž:
i) ve vodě špatně rozpustné léčivo nebo jejich směs se rozpustí v organickém rozpouštědle, vybraném ze skupiny zahrnující ethanol, methanol, aceton, dichlormethan, trichloromethan, chloroform, isopropanol, hexan, heptan, cyklohexan, toluen nebo jejich směsi, včetně případné směsi s vodou, s výhodou v koncentraci do 150 mg/ml, výhodněji od 0,5 do 20 mg/ml;
ii) beta-glukanové částice se přidají do roztoku z kroku i) za vzniku suspenze, výhodně s výslednou koncentrací 200 mg až 4 g beta-glukanových částic na 100 ml roztoku z kroku i), výhodněji s koncentrací od 500 mg do 3 g beta-glukanových částic na 100 ml roztoku z kroku i), nej výhodněji s koncentrací od 1 g do 2 g beta-glukanových částic na 100 ml roztoku z kroku i);
iii) suspenze získaná v kroku ii) se usuší rozprašováním v plynné atmosféře za vzniku kompozitu beta-glukanové částice kvasinkového původu s ve vodě špatně rozpustným léčivem.
Výsledný kompozit beta-glukanové částice kvasinkového původu se zabudovaným ve vodě špatně rozpustným léčivem obsahuje léčiva ve vodě nerozpustná nebo špatně rozpustná uvnitř a/nebo rovnoměrně dispergované s glukanovými částicemi.
-2CZ 308357 B6
Překvapujícím účinkem vynálezu je tvorba amorfních pevných disperzí na bázi beta-glukanových částic. Inkorporace ve vodě nerozpustných nebo špatně rozpustných léčiv do glukanových částic podporuje amortizaci léčiv, což má za následek kompozity s vyššími rychlostmi rozpouštění, zlepšenými tokovými vlastnostmi a dispergovatelností ve vodě, a tedy zlepšenou biologickou dostupností léčiva. Jemným doladěním parametrů rozprašovacího sušení a kompozic kompozitů je možné vyrábět přípravky, ve kterých je léčivo obsaženo uvnitř glukanových částic nebo kompozity, ve kterých je léčivo částečně uvnitř a částečně mimo částice, a tak formulovat přípravky s různými rychlostmi rozpouštění a/nebo biologickými odezvami, v závislosti na povaze léčiva.
V jednom provedení předkládaného vynálezu je vstupní teplota rozprašovacího sušení v kroku iii) v rozmezí od 30 do 250 °C, s výhodou je vstupní teplota od 50 do 150 °C, rychlost nástřiku je mezi 1 a 20 mililitry za minutu a průtok sušicího plynu je v rozmezí od 100 do 600 1/hod. Jako sušicí plyn lze použít dusík, argon, helium, vzduch nebo jejich směsi.
S výhodou jsou beta-glukanové částice připraveny ze Saccharomyces cerevisiae. Výhodněji jsou beta-glukanové částice připraveny ze Saccharomyces cerevisiae metodou popsanou v Saloň, I., et al., Suspension stability and diffusion properties of yeast glucan microparticles. Food and Bioproducts Processing, 2016. 99: s. 128-135. Příprava je založena na sérii alkalických a kyselých proplachování za použití vodného hydroxidu a vodné anorganické kyseliny při teplotě vyšší než 50 °C, následovaných kroky promývání vodou a organickými rozpouštědly mísitelnými s vodou. Konečný produkt se s výhodou lyofilizuje.
V jednom provedení se kvasinka nejprve třikrát podrobí alkalickému proplachování tak, že se 600 ml 1M roztoku NaOH přidá ke 150 g sušeného droždí. Suspenze se zahřeje na 90 °C a míchá se magnetickou tyčinkou po dobu jedné hodiny, pak se suspenze odstředí a supernatant se odstraní. Hodnota pH řídké suspenze získané po alkalickém promývání se upraví na hodnotu mezi 4 a 5 přidáním roztoku HC1 (35%). Kyselá suspenze se míchá 2 hodiny při 75 °C, následně se odstředí, aby se odstranil supernatant. Nakonec se suspenze promyje deionizovanou vodou (třikrát), isopropanolem (čtyřikrát) a acetonem (dvakrát), lyofilizuje se po dobu dvou dnů a skladuje v chladničce pro další použití.
V jednom výhodném provedení předkládaného vynálezu je ve vodě špatně rozpustné léčivo vybrané ze skupiny zahrnující ibuprofen, kurkumin, atorvastatin, diplakon, artemisinin, morusin, epigalokatechin galát, resveratrol, kyselinu acetylsalicylovou a kyselinu ellagovou.
Předmětem předkládaného vynálezu je dále kompozit beta-glukanové částice, s výhodou kvasinkového původu, s inkorporovaným, ve vodě špatně rozpustným, léčivem, připravitelný způsobem podle předkládaného vynálezu, přičemž ve vodě špatně rozpustné léčivo má rozpustnost ve vodě 30 mg/ml nebo méně, měřeno při teplotě 37 °C s pH 1 až 8, a hmotnostní poměr ve vodě špatně rozpustného léčiva ku beta-glukanové částici kvasinkového původu je v rozmezí od 0,1 10’3 do 3, výhodně od 0,1 do 2, výhodněji od 0,2 do 1, nejvýhodněji od 0,25 do 0,5.
Předmětem předkládaného vynálezu je rovněž farmaceutická kompozice, která obsahuje kompozit podle předkládaného vynálezu a dále alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič, vybraný ze skupiny zahrnující plniva, jako jsou cukry, například laktóza, sacharóza, mannitol nebo sorbitol, celulózové přípravky a/nebo fosforečnany vápenaté, například trifosforečnan vápenatý, nebo hydrogenfosforečnan vápenatý, a dále pojivá, jako jsou škroby, například kukuřičný, pšeničný, rýžový nebo bramborový škrob, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulosy a/nebo polyvinylpyrrolidin, a/nebo, pokud je to žádoucí, rozvolňovadla, jako jsou například výše uvedené škroby a dále karboxymethylškrob, zesítěný polyvinylpyrrolidon, kyselina alginová nebo její sůl, jako je například alginát sodný, stabilizátory, excipienty, zejména regulátory tokovosti a kluzné látky,
-3 CZ 308357 B6 například kyselina salicylová, mastek, kyselina stearová nebo její soli, jako je stearát hořečnatý nebo stearát vápenatý, a/nebo polyethylenglykol nebo jeho deriváty.
V jednom provedení farmaceutická kompozice dále obsahuje ve vodě špatně rozpustné léčivo v krystalické formě, které není zapouzdřené v glukanových částicích. Ve vodě špatně rozpustné léčivo v krystalické formě je vybráno ze skupiny zahrnující ibuprofen, kurkumin, atorvastatin, diplakon, artemisinin, morusin, epigalokatechin galát, resveratrol, kyselinu ellagovou a amlodipin. Přítomnost amorfního léčiva v glukanové částici a krystalického léčiva mimo glukanovou částici ve farmaceutické kompozici umožňuje nastavit a kontrolovat kinetiku rozpouštění a biologickou dostupnost použitého ve vodě špatně rozpustného léčiva. Výhodněji je léčivo v krystalické formě stejné jako léčivo v amorfním stavu v glukanové částici.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je použití kompozitu a/nebo farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu jako léčiva.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je použití kompozitu a/nebo farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu jako léčiva s řízeným uvolňováním.
Objasnění výkresů
Obr. 1: Morfologie mikročástic vyrobených v Příkladu 2, vyhodnoceno rastrovací elektronovou mikroskopií (SEM) za použití mikroskopu Jeol JCM-5700.
Obr. 2: Výtěžnost procesu přípravy kompozitů z Příkladu 2.
Obr. 3: Rentgenová difrakce, hodnocení krystalinity vzorků z Příkladu 2 zaznamenáním difrakčních intenzit vyrobených mikročástic v rozmezí 5° až 50° úhlu 2Θ pomocí přístroje PANaytical X’Pert PRO s difraktometrem High Score Plus.
Obr. 4: Morfologie mikročástic vyrobených v Příkladu 3, vyhodnoceno rastrovací elektronovou mikroskopií (SEM) za použití mikroskopu Jeol JCM-5700. Šipky ukazují kurkumin nalezený mimo glukanové částice.
Obr. 5: Kompozity z Příkladu 3 pozorované pomocí optického fluorescenčního mikroskopu při excitaci světlem v modré oblasti (excitace 470 až 490 nm, emise nad 515 nm).
Obr. 6: Kompozity z Příkladu 3 pozorované pomocí konfokálního skenovací laserového mikroskopu při excitaci 488 nm laserem.
Obr. 7: Výtěžnost procesu přípravy kompozitů z Příkladu 3.
Obr. 8: Rentgenová difrakce, hodnocení krystalinity vzorků vyrobených v Příkladu 3 zaznamenáním difrakčních intenzit vyrobených mikročástic v rozmezí 5° až 50° úhlu 2Θ přístrojem PANaytical X’Pert PRO s difraktometrem High Score Plus.
Obr. 9: Morfologie mikročástic vyrobených v Příkladu 4, vyhodnoceno rastrovací elektronovou mikroskopií (SEM) za použití mikroskopu Jeol JCM-5700. Před analýzou SEM byly vzorky potaženy 5 nm vrstvou zlata v rozprašovacím potahovacím zařízení Emitech K550X. Kruhy a šipky ukazují krystaly nalezené ve vzorcích.
Obr. 10: Rentgenové difraktogramy ibuprofenu a glukanových částic připravených rozprašovacím sušením (SD-GP, IBU-GP-0.1, IBU-GP-0.2, IBU-GP-0.5, IBU-GP-1.0, IBU-GP2.0), hodnocení krystalinity vzorků vyrobených v Příkladu 4 zaznamenáním difrakčních intenzit
-4CZ 308357 B6 připravených mikročástic v rozmezí 5° až 50° úhlu 2Θ přístrojem PANaytical X’Pert PRO s difraktometrem High Score Plus.
Obr. 11: Kinetika rozpouštění surového mikronizovaného ibuprofenu, kompozitů (IBU+ASA)/GP a surové kyseliny acetylsalicylové, vyrobených podle Příkladu 5.
Obr. 12: Kinetika rozpouštění surového amlodipinu a kompozitů AML/GP vyrobených podle Příkladu 6.
Obr. 13: Porovnání smáčitelnosti a disperze kompozitů IBU/GP (levá lahvička) vyrobených podle Příkladu 7 a surového ibuprofenu (pravá lahvička), ihned po kontaktu s vodou (a) a s mírným protřepáním po 5 minutách (b).
Obr. 14: Kinetika rozpouštění surového mikronizovaného ibuprofenu, kompozitů IBU/GP a jejich směsi, vyrobených podle Příkladu 7.
Obr. 15: Výsledky práškové reologie pro surový atorvastatin, kompozity ATO/GP vyrobené rozprašovacím sušením a rotačním odpařením podle příkladu 8: (a) Surový atorvastatin; (b) ATO/GP-RE; (c) ATO/GP-SD.
Příklady uskutečnění vynálezu
Vynález je dále ilustrován následujícími příklady, ale není omezen pouze na ně.
Příklad 1: Obecný způsob přípravy kompozitů beta-ghikanových částic kvasinkového původu a ve vodě špatně rozpustného léčiva
Kompozity beta-glukanových částic a ve vodě špatně rozpustných léčiv podle předkládaného vynálezu byly vyrobeny rozprašovacím sušením v rozprašovací sušičce Mini Spray Dryer B-290 firmy Búchi, pracující v inertní smyčce pod atmosférou N2 a opatřené 2kapalinovou tryskou (0,7 mm v průměru) nebo ultrazvukovou soupravou (ultrazvuková tryska a regulátor). Je připraven roztok ve vodě špatně rozpustného léčiva v organickém rozpouštědle (jako je ethanol, methanol, aceton, isopropanol nebo jejich směsi) s požadovanou koncentrací (obvykle v rozmezí od 0,5 do 20 mg/ml) a k roztoku léčiva se přidají glukanové částice za vzniku suspenze obsahující 2 až 40 mg glukanových částic na 1 ml suspenze. Výsledná suspenze se suší rozprašováním v inertní, obvykle dusíkové, atmosféře, a za předem definovaných parametrů. Proces rozprašovacího sušení podporuje rychlé odpaření organického rozpouštědla a následné deponování léčiva uvnitř nebo uvnitř a mimo glukanové částice. Parametry rozprašovacího sušení mohou být změněny za vzniku různých formulací kompozitů. Vstupní teplota je zvolena na základě teploty bodu varu organického rozpouštědla a/nebo tepelných degradačních vlastností výchozích materiálů. Rychlost nástřiku roztoku a průtok plynu ovlivňují hlavně velikost kapiček. Rychlost nástřiku se v experimentech pohybovala mezi 1 a 20 mililitry za minutu a průtok plynu od 100 do 6001/hod.
Beta-glukanové částice pro experiment byly připraveny ze Saccharomyces cerevisiae metodikou, kterou popsali Saloň, I., et al., Suspension stability and diffusion properties of yeast glucan microparticles. Food and Bioproducts Processing, 2016. 99: p. 128-135. Nejprve byla kvasinka třikrát podrobena alkalickému promytí, kdy bylo 600 ml 1M roztoku NaOH přidáno ke 150 g kvasinek. Suspenze byla zahřáta na 90 °C a míchána magnetickou tyčinkou po dobu jedné hodiny; pak byla odstředěna a supernatant byl odstraněn. Hodnota pH řídké suspenze získané po alkalických promytích byla upravena na hodnotu mezi 4 a 5 přidáním roztoku HC1 (35%). Kyselá suspenze byla míchána 2 hodiny při 75 °C a odstředěna, aby se odstranil supernatant. Nakonec byla suspenze promyta deionizovanou vodou (třikrát), isopropanolem (čtyřikrát) a acetonem (dvakrát), lyofilizována po dobu dvou dnů a uložena do chladničky pro další použití.
-5 CZ 308357 B6
Formulace beta-glukanových a ve vodě nerozpustných nebo špatně rozpustných léčiv:
Připraveny byly různé formulace beta-glukanových částic kvasinkového původu a ve vodě 5 nerozpustných nebo špatně rozpustných léčiv pomocí různých léčiv a/nebo jejich kombinací, různých roztoků a/nebo jejich kombinací a různých hmotnostních poměrů léčivo/GP. Rozpouštědlem může být například ethanol, methanol, aceton, isopropanol nebo jiná organická rozpouštědla a/nebo jejich směsi. Rozsah experimentu se může pohybovat v řádu miligramů až stovek gramů glukanových částic, což pokrývá průmyslovou výrobu. Hmotnost ve vodě špatně 10 rozpustného léčívaje pak dána požadovanou frakcí léčiva v kompozitu, která se může pohybovat v rozmezí od 0,1 do více než 3,0. Poměr mezi hmotností glukanových částic a objemem rozpouštědla se může pohybovat v řádu desítek miligramů až desítek gramů částic na litr rozpouštědla podle požadovaných vlastností kompozitů. Příklady přípravků použitých pro testování jsou uvedeny v následující Tabulce 1.
Tabulka 1:
Modelové léčivo Použité rozpouštědlo Koncentrace léčiva (mg/mL) Koncentrac e GP (mg/mL) Hmotnostn i poměr léčiva ku GP Podmínky sušení rozprašováním*
ibuprofen ethanol 1,0 10,0 0,1 2FN, S a L
ibuprofen ethanol 2,0 20,0 0,1 2FN, S a L
ibuprofen ethanol 2,0 10,0 0,2 2FN, S a L
ibuprofen ethanol 5,0 10,0 0,5 2FN, S a L
ibuprofen ethanol 10,0 10,0 1,0 2FN, S a L
ibuprofen ethanol 20,0 10,0 2,0 2FN, S a L
ibuprofen ethanol 5,0 20,0 0,25 USN
kurkumin ethanol 0,01 20,0 0,5 x 10'3 USN
kurkumin ethanol 0,02 20,0 1,0 x 10'3 USN
kurkumin ethanol 0,10 20,0 5,0 χ 10'3 USN
kurkumin ethanol 1,0 20,0 0,050 2FN (Sa L), USN
kurkumin ethanol 3,6 20,0 0,180 2FN, L
diplakon ethanol 2,5 x 10'3 20,0 0,13 χ 10'3 USN
diplakon ethanol 0,013 20,0 0,63 χ 10'3 USN
diplakon ethanol 0,127 20,0 6,3 χ 10'3 USN
artemisinin ethanol 8,4 x 10'3 20,0 0,42 χ 10'3 USN
epigallokat echin galát ethanol 0,014 20,0 0,68 χ 10'3 USN
resvesratrol ethanol 6,8 x 10'3 20,0 0,34 χ 10'3 USN
kyselina ellagová ethanol 9,0 x 10'3 20,0 0,45 χ 10'3 USN
morusin ethanol 0,013 20,0 0,63 χ 10'3 USN
atorvastatin ethanol 0,017 20,0 0,85 χ 10'3 USN
atorvastatin ethanol 0,033 20,0 1,65 χ 10'3 USN
atorvastatin ethanol 0,167 20,0 8,4 χ 10'3 USN
atorvastatin ethanol 1,0 20,0 0,05 USN
atorvastatin ethanol 2,0 20,0 0,10 USN
atorvastatin ethanol 3,0 20,0 0,15 USN
atorvastatin methanol 1,0 20,0 0,05 USN
amlodipin ethanol 5,0 20,0 0,25 USN
amlodipin DCM 5,0 20,0 0,25 USN
amlodipin DCM/ ethanol 5,0 20,0 0,25 USN
Ibuprofen/ kyselina acetylsalicyl ová ethanol 5,0 20,0 0,25 USN
*2FN: 2kapa inová tryska; S: configurace pro malé kapičky; L: konfigurace pro velké kapky;
USN: ultrazvuková tryska (se kterou lze vyrábět mimořádně velké kapky).
Příklad 2: Příprava kompozitu při různých podmínkách zpracování
Kompozity beta-glukanových částic kvasinkového původu s inkorporovaným, ve vodě špatně rozpustným, léčivem byly připraveny postupem podle Příkladu 1, pomocí ibuprofenu (IBU) jako ve vodě špatně rozpustného modelového léčiva, s pevným hmotnostním poměrem IBU/GP ve výši 0,1. Různé vzorky byly vyrobeny změnou podmínek zpracování, jmenovitě výchozího obsahu pevných látek a parametrů rozprašovacího sušení (rychlost přivádění a průtok). Výchozí obsahy pevných látek byly 10 a 20 mg/ml, tj. 1 nebo 2 gramy glukanových částic byly přidány do 100 ml roztoku ibuprofenu s koncentrací 1 nebo 2 mg/ml. Jako organické rozpouštědlo byl použit ethanol.
Připravené 100ml suspenze byly sušeny rozprašováním pomocí 2kapalinové trysky. Za účelem vyhodnocení vlivu velikosti kapiček ve finálních kompozitech byly testovány dvě různé sady provozních podmínek. První z nich (malé kapičky) zahrnovala rychlost nástřiku 3,5 ml/min a průtok N2 600 1/hod (50 %); druhá skupina (velké kapky) zahrnovala rychlost nástřiku 7,0 ml/min a průtok N2 473 1/hod (40 %). V obou případech byla výstupní teplota udržována na konstantní hodnotě (75 ± 2) °C, pro kterou se vstupní teplota měnila mezi 120 až 130 °C.
Vzorky byly označeny takto:
• S10: kompozity připravené s výchozím obsahem pevných látek 10 mg/ml a sadou parametrů malých kapiček.
• S20: kompozity připravené s výchozím obsahem pevných látek 20 mg/ml a sadou parametrů malých kapiček.
• L10: kompozity připravené s výchozím obsahem pevných látek 10 mg/ml a sadou parametrů velkých kapek.
• L20: kompozity připravené s výchozím obsahem pevných látek 20 mg/ml a sadou parametrů velkých kapek.
Morfologie kompozitu
Morfologie vyrobených mikročástic (Obr. 1) byla vyhodnocena rastrovací elektronovou mikroskopií (SEM) za použití mikroskopu Jeol JCM-5700. Před analýzou SEM byly vzorky potaženy 5nm vrstvou zlata v naprašovacím zařízení Emitech K550X.
Glukanové částice mají typickou elipsoidní morfologii s velikostí částic 2 až 4 pm, vykazující vrásčitý povrch, který lze připsat hydrolýze vnější buněčné stěny kvasinek a mezibuněčných složek, což je produktem alkalického a kyselého ošetření. Nebyly pozorovány žádné známky ibuprofenu mimo glukanové částice.
Výtěžnost procesu přípravy kompozitu
-7 CZ 308357 B6
Za účelem stanovení obsahu léčiva (Obr. 2) byl ibuprofen extrahován z vyrobených kompozitů IBU/GP přidáním 10,0 mg mikročástic do 10,0 ml roztoku fosfátového pufru (pH 7,4). Disperze byly umístěny do ultrazvukové lázně na dobu 10 minut, aby byla zaručena úplná extrakce ibuprofenu z glukanových částic. Poté byly glukanové částice odděleny odstředěním (5 minut při rychlosti 7000 ot/min) a bylo odebráno 500 μΐ supematantu. Koncentrace byla vyhodnocena vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) s UV detekcí (firma Agilent), ve spojení s kolonou Cl8 (100 mm x 4,6 mm, 5 um) a mobilní fází tvořenou 0,01 M pufrem fosforečnanu amonného (pH 2,0) a acetonitrilem (60 %).
Výtěžnost procesu přípravy kompozitu IBU/GP byla vypočtena jako experimentálně stanovené množství ibuprofenu v kompozitech (Ce), měřeno pomocí HPLC, děleno teoretickým obsahem (CT) ibuprofenu v kompozitech, pokud by byl ibuprofen deponován do kompozitů všechen.
Významně vyšší výtěžnosti přípravy kompozitů (Ce/Ct) byly získány u vzorků vyrobených při nastavení na velké kapky (L10 a L20) ve srovnání se vzorky vyrobenými při nastavení na malé kapičky. Kromě toho byly vyšší výtěžnosti přípravy kompozitů získány u vzorků vyrobených z disperzí s vyšším obsahem pevných látek.
Rentgenová difrakce
Krystalinita vzorků (Obr. 3) byla vyhodnocena zaznamenáním difrakčních intenzit vyrobených mikročástic v rozmezí 5° až 50° úhlu 2Θ přístrojem PANaytical X’Pert PRO s difraktometrem High Score Plus. Na rozdíl od mikronizovaného surového ibuprofenu jsou všechny vyráběné kompozity IBU/GP zcela amorfní.
Příklad 3: Příprava kompozitů pomoci různých trysek pro sušeni rozprašováním
Kompozity z beta-glukanových částic kvasinkového původu se zabudovaným ve vodě špatně rozpustným léčivem byly připraveny postupem podle Příkladu 1 s kurkuminem (CC) jako ve vodě špatně rozpustným modelovým léčivem, s pevným hmotnostním poměrem CC/GP ve výši 0,05. Ktomu byly připraveny 50ml suspenze (20 mg/ml) přidáním 1 gramu glukanových částic v 50 mililitrech roztoku kurkuminu s koncentrací 1 mg/ml ethanolu. Poté byly suspenze sušeny rozprášením pomocí různých trysek pro sušení rozprašováním, a to 2kapalinovou tryskou (s průměrem 0,7 mm) a ultrazvukovou tryskou. Různé trysky mohou hlavně ovlivňovat velikost kapiček a morfologii vzorků.
Pro vzorky sušené rozprašováním pomocí 2kapalinové trysky (označené 2FN) se použily provozní podmínky zahrnující rychlost přivádění 3,5 ml/min a průtok N2 473 1/hod (40 %). Pro vzorky sušené rozprašováním pomocí ultrazvukové trysky (označené USN) se použily provozní podmínky zahrnující rychlost přivádění 3,5 ml/min, průtok N2 246 1/hod (20%) a 1,8 wattů (výkon ultrazvukové trysky). V obou případech byla vstupní teplota 120 °C, pro kterou byla výstupní teplota (75 ± 2) °C.
Morfologie kompozitů
Morfologie vyrobených mikročástic (Obr. 4) byla vyhodnocena rastrovací elektronovou mikroskopií (SEM) za použití mikroskopu Jeol JCM-5700. Před analýzou SEM byly vzorky potaženy 5nm vrstvou zlata v naprašovacím zařízení Emitech K550X.
Vedle typické elipsoidní vrásčité morfologie glukanových částic byl pozorován další typ částic s kulovitou morfologií a přisouzen kurkuminu vysráženému mimo glukanové částice. Kurkumin mimo glukanové částice je mnohem více patrný u vzorku 2FN než u vzorku USN.
Fluorescenční a konfokální mikroskopie
-8 CZ 308357 B6
Vzorky byly analyzovány fluorescenční (Obr. 5) a konfokální mikroskopií (Obr. 6) s využitím konfokálního systému Olympus Fluoview FV1000 (excitační vlnová délka 488 nm). Ze snímků fluorescenční mikroskopie lze pozorovat, že obsah kurkuminu vglukanových částicích byl u obou vzorků podobný (2FN a USN). Na snímcích konfokálního mikroskopu je u vzorku 2FN pozorováno velké množství kurkuminových částic mimo glukanové částice (malé tečky), zatímco u vzorků USN tyto částice pozorovány nejsou, což dokazuje, že veškerý kurkumin byl zapouzdřen uvnitř glukanových částic.
Výtěžnost procesu přípravy kompozitu
Výtěžnost procesu přípravy kompozitů CC/GP byla vypočtena jako experimentálně stanovené množství kurkuminu v kompozitech (Ce), měřeno UV-Vis spektrofotometrií, děleno teoretickým obsahem (Ct) kurkuminu v kompozitech, pokud by byl kurkumin deponován do kompozitů všechen.
Pro stanovení experimentální koncentrace byl z vyrobených CC/GP kompozitů extrahován kurkumin přidáním 5,0 mg mikročástic do 10,0 ml methanolu. Disperze byly vloženy do ultrazvukové lázně na dobu 10 minut, aby byla zaručena úplná extrakce kurkuminu z glukanových částic. Poté byly glukanové částice odděleny odstředěním (10 minut pn 5000 ot/min) a 3,0 ml supematantu byly zfiltrovány a umístěny do kyvety spektrofotometru. V případě potřeby bylo provedeno zředění. Absorbance (λ = 425 nm) byla měřena UV-Vis spektrofotometrií spektrofotometrem Specord 205 BU UV-Vis a vztažena ke koncentraci kurkuminu pomocí dříve vynesené kalibrační křivky.
Výtěžnost procesu přípravy byla přibližně 100 % u vzorku USN a 61,5 % u vzorku 2FN. Čtyřiceti procentní rozdíl se připisuje ztrátám kurkuminu, který se vy srážel mimo glukanové částice v případě vzorku 2FN. Tyto kurkuminové částice jsou velmi malé; proto existuje vysoká pravděpodobnost, že nebyly shromážděny v cyklónu rozprašovací sušičky, což způsobilo ztrátu v rozprašovací sušičce.
Rentgenová difrakce
Krystalinita vzorků (Obr. 8) byla vyhodnocena zaznamenáním difrakčních intenzit vyrobených mikročástic v rozmezí 5° až 50° úhlu 2Θ přístrojem PANaytical X’Pert PRO s difraktometrem High Score Plus. Na rozdíl od čistého kurkuminu, jsou všechny vyrobené kompozity CC/GP plně amorfní.
Příklad 4: Příprava kompozitů se zvyšujícím se podílem léčiva
Kompozity glukanových částic a ibuprofenu (IBU), jako ve vodě špatně rozpustného modelového léčiva, byly připraveny postupem podle Příkladu 1, při zohlednění zvyšujících se hmotnostních poměrů IBU/GP (0,1, 0,2, 0,5, 1,0 a 2,0) tak, že byly připraveny 100ml roztoky ibuprofenu s koncentracemi 0,1, 0,2, 0,5, 1,0 a 2,0 % (hmot./obj.), za použití ethanolu jako organického rozpouštědla. Poté byl ke každému roztoku přidán 1,0 g glukanových částic a dispergován v homogenizátoru IKA® T10 Ultra-Turrax basic po dobu 5 minut před sušením rozprašováním. Disperze byly před rozprašovacím sušením inkubovány při laboratorní teplotě přes noc. Vzorky jsou označeny jako IBU-GP-0.1, IBU-GP-0.2, IBU-GP-0.5, IBU-GP-1.0 a IBU-GP-2.0. Připraven a sušen rozprašováním byl také analogický vzorek bez léčiva, označený jako „SD-GP“.
100ml vzorky byly sušeny rozprašováním v rozprašovací sušičce Mini Spray Dryer B-290 vybavené 2kapalinovou tryskou (průměr 0,7 mm) a pracující v inertní smyčce pod atmosférou N2. Byly použity dvě různé sady provozních podmínek. První z nich (malé kapičky) zahrnovala vstupní teplotu 120 °C, rychlost nástřiku 3,5 ml/min a průtok N2 600 l/hod (50 %). Druhá sada provozních podmínek (velké kapky) byla: vstupní teplota 130 °C, rychlost nástřiku 7,0 ml/min a průtok N2 473 l/hod (40 %). V obou případech se výstupní teplota pohybovala od 66 do 72 °C.
-9CZ 308357 B6
Morfologická charakterizace
Morfologie vyrobených mikročástic (Obr. 9) byla vyhodnocena rastrovací elektronovou mikroskopií (SEM) za použití mikroskopu Jeol JCM-5700. Před analýzou SEM byly vzorky potaženy 5nm vrstvou zlata v naprašovacím zařízení Emitech K550X. Přítomnost krystalů ibuprofenu mimo glukanové částice byla pozorována ve vzorcích s vyšším obsahem IBU (hmotnostní poměr IBU/GP > 0,5). Krystaly se jevily větší a četnější ve vzorcích vyrobených technikou sušení rozprašováním v nastavení na velké kapky.
Rentgenová difrakce
Krystalinita vzorků (Obr. 10) byla vyhodnocena zaznamenáním difrakčních intenzit vyrobených mikročástic v rozmezí 5° až 50° úhlu 20 přístrojem PANaytical X’Pert PRO s difraktometrem High Score Plus. V souladu s pozorováními SEM byla pozorována tendence krystalinity zvyšovat se s obsahem IBU a velikostí kapiček.
Příklad 5: Příprava kompozitu s kombinaci více než jednoho ve vodě špatně rozpustného léčiva
Kompozity glukanových částic a dvou různých ve vodě špatně rozpustných modelových léčiv, a to ibuprofenu (IBU) a kyseliny acetylsalicylová (ASA), byly připraveny postupem podle Příkladu 1. Kompozity byly připraveny s hmotnostním poměrem léčivo/GP 0,25 (IBU/GP = 0,125 hmot, a ASA/GP = 0,125 hmot.) a za použití ethanolu jako organického rozpouštědla. Ktomu byl připraven 50ml roztok léčiva rozpuštěním 125 mg IBU a 125 mg ASA za použití ethanolu jako běžného organického rozpouštědla. Poté byl k roztoku léčiva přidán 1,0 g glukanových částic a dispergován v homogenizátoru IKA® T10 Ultra-Turrax basic po dobu 5 minut před sušením rozprašováním. Vzorek byl sušen rozprašováním v rozprašovací sušičce Mini Spray Dryer B-290 vybavené ultrazvukovou tryskou a pracující v inertní smyčce pod atmosférou N2. Použité provozní podmínky zahrnovaly vstupní teplotu 120 °C, rychlost nástřiku 5,0ml/min, průtok N2 246 1/hod (20 %) a výkonový výstup na trysce 2,0 W. Výstupní teplota byla 76 °C.
Kinetika rozpouštěni
Byly provedeny zkoušky rozpouštění (Obr. 11) pro surový mikronizovaný ibuprofen, surovou kyselinu acetylsalicylovou a pro vyrobené částice kompozitu (IBU+ASA)/GP, v práškové formě a za použití 10 mM HC1 (pH 2,0) jako rozpouštěcího média. Ktomu bylo 20,0 mg surového léčiva (IBU nebo ASA) nebo 100,0 mg kompozitu (IBU+ASA)/GP přidáno do 200 ml kontinuálně míchaného rozpouštěcího média (pro maximální koncentraci 0,1 mg léčiva na ml média). Směsi byly kontinuálně míchány rychlostí 250 ot/min při laboratorní teplotě v kádince o objemu 250 ml. V předem určených časových bodech (v rozmezí od 0 do 60 minut) bylo odebráno 500 μΐ vzorku, odstředěno a přefiltrováno (filtrační membrána s velikostí pórů 200 nm) a koncentrace byly vyhodnoceny vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) s UV detekcí (firma Agilent), ve spojení s kolonou C18 (100 mm x 4,6 mm, 5 pm) a mobilní fází tvořenou 0,01 M pufrem fosforečnanu amonného (pH 2,0) a acetonitrilem (60%), s gradientem podle Tabulky 2:
Tabulka 2:
Čas (min) %A % B Průtok (ml/min)
0,0 80 20 1
3,0 80 20 1
3,5 40 60 1
6,5 40 60 1
7,0 80 20 1
- 10CZ 308357 B6
9,0 80 20 1
Po 2 minutách byly IBU a ASA zapouzdřené v glukanových částicích kompletně rozpuštěny, zatímco surový IBU a surová ASA vykazují pomalejší rychlosti rozpouštění.
Příklad 6: Příprava kompozitu s různými čistými organickými rozpouštědly a jejich kombinacemi
Byly připraveny kompozity glukanových částic a amlodipinu (AML) jako ve vodě špatně rozpustného modelového léčiva postupem podle Příkladu 1, s hmotnostním poměrem AML/GP 0,25 a za použití různých organických rozpouštědel a jejich kombinací. Ktomu byly připraveny 50ml roztoky amlodipinu s koncentrací 5 mg/ml, za použití ethanolu, dichloromethanu (DCM) a směsi ethanol/DCM (50/50) jako organických rozpouštědel. Poté byl ke každému roztoku přidán 1,0 g glukanových částic a dispergován v homogenizátoru IKA® T10 Ultra-Turrax basic po dobu 5 minut před sušením rozprašováním.
Vzorky byly označeny takto:
• AML/GP-EtOH: kompozity připravené se 100 % ethanolu jako rozpouštědla.
• AML/GP-DCM-EtOH: kompozity připravené s 50 % DCM a 50 % ethanolu jako rozpouštědel.
• AML/GP-DCM: kompozity připravené se 100 % DCM jako rozpouštědla.
Tři vzorky byly sušeny rozprašováním v rozprašovací sušičce Mini Spray Dryer B-290 vybavené ultrazvukovou tryskou a pracující v inertní smyčce pod atmosférou N2. Použité provozní podmínky zahrnovaly vstupní teploty 120, 90 a 80 °C pro vzorky AML/GP-EtOH, AML/GPDCM-EtOH resp. AML/GP-DCM. Ve všech případech byla nastavena rychlost přivádění 5,0 ml/min, průtok N2 246 1/hod (20 %) a výkonový výstup na trysce 2,4 W. Výstupní teplota byla 76, 56 resp. 54 °C.
Kinetika rozpouštěni
Byly provedeny zkoušky rozpouštění (Obr. 12) pro surový amlodipin a pro vyrobené kompozitní částice AML/GP ve formě prášku a za použití destilované vody jako rozpouštěcího média. Ktomu bylo 20,0 mg surového amlodipinu nebo 100,0 mg kompozitů přidáno do 200 ml rozpouštěcího média (pro maximální koncentraci 0,1 mg amlodipinu na ml média). Směsi byly kontinuálně míchány rychlostí 250 ot/min při teplotě laboratoře v kádince o objemu 250 ml. V předem určených časových bodech (v rozmezí od 0 do 60 minut) bylo před měřením odebráno 500 μΐ vzorku, odstředěno a přefiltrováno (filtrační membrána s velikostí pórů 200 nm). Koncentrace byla vyhodnocena UV-Vis spektrofotometrií (λ = 366 nm) spektrometrem Tecan Infinite M200.
Rychlejší rozpouštění bylo získáno pro vzorky AML/GP-DCM-EtOH a AML/GP-DCM. Navíc bylo v případě kompozitů AML/GP po 30 minutách rozpuštěno 100 % amlodipinu, nezávisle na použitém rozpouštědle, zatímco v případě surového amlodipinu bylo po 60 minutách rozpuštěno pouze 80 % amlodipinu.
Příklad 7: Příprava kompozitů se zlepšenými dispersními vlastnostmi a řízeným uvolňováním léčiva
Kompozity glukanových částic a ibuprofenu (IBU), jako ve vodě špatně rozpustného modelového léčiva, byly připraveny postupem podle Příkladu 1, s hmotnostním poměrem IBU/GP 0,25. Ktomu byl připraven 50ml roztok ibuprofenu s koncentrací 5 mg/ml, za použití ethanolu jako organického rozpouštědla. Poté byl přidán 1,0 g glukanových částic a dispergován v
- 11 CZ 308357 B6 homogenizátoru IKA® T10 Ultra-Turrax basic po dobu 5 minut před rozprašovacím sušením. Vzorek byl sušen rozprašováním v rozprašovací sušičce Mini Spray Dryer B-290 vybavené ultrazvukovou tryskou a pracující v inertní smyčce pod atmosférou N2. Použité provozní podmínky zahrnovaly vstupní teplotu 120 °C, rychlost nástřiku 5,0 ml/min, průtok N2 246 1/hod (20 %) a výkonový výstup na trysce 2,4 W. Výstupní teplota byla 76 °C.
Dispergačni vlastnosti
Byly analyzovány dispergačni vlastnosti kompozitů IBU/GP oproti mikronizovanému surovému ibuprofenu (Obr. 13) pozorováním chování vzorků v suspenzi. Ktomu bylo naváženo 20,0 mg vzorku a přidáno do 10,0 ml 10 mM HC1 (pH 2.0). Kompozity IBU/GP vykazují zlepšené dispergačni vlastnosti i bez použití povrchově aktivního činidla. Vzhledem k jejich dobré smáčivosti bylo rozptýlení kompozitů rychlé a spontánní.
Kinetika rozpouštění
Protože ibuprofen je špatně rozpustný za kyselých podmínek, lze očekávat, že krystalické a amorfní formy ibuprofenu budou vykazovat významně odlišné rychlosti rozpouštění v kyselém prostředí. Proto byly provedeny zkoušky rozpouštění (Obr. 14) pro surový mikronizovaný ibuprofen (krystalický) a pro vyrobené částice kompozitu IBU/GP (amorfní), jakož i pro fyzické směsi surového IBU a kompozitních částic v práškové formě a za použití 10 mM HCI (pH 2,0) jako rozpouštěcího média. Ktomu bylo přidáno 20,0 mg ibuprofenu (surový, kompozit nebo fyzikální směsi - viz Tabulka 3) do 200 ml kontinuálně míchaného rozpouštěcího média (250 ot/min při laboratorní teplotě) v kádince o objemu 250 ml. V předem určených časových bodech (v rozmezí od 0 do 60 minut) bylo odebráno 500 μΐ vzorku, odstředěno a přefiltrováno (filtrační membrána s velikostí pórů 200 nm) a koncentrace byly vyhodnoceny vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) s UV detekcí (firma Agilent), ve spojení s kolonou C18 (100 mm x 4,6 mm, 5 pm) a mobilní fází tvořenou 0,01 M pufrem fosforečnanu amonného (pH 2,0) a acetonitrilem (60 %).
Tabulka 3:
poměr krystalického ku amorfnímu ibuprofenu hmotnost surového ibuprofenu (mg) hmotnost enkapsulovaného ibuprofenu* (mg) hmotnost kompozitu IBU/GP (mg)
100/0 20,0 0,0 0,0
75/25 15,0 5,0 25,0
50/50 10,0 10,0 50,0
25/75 5,0 15,0 75,0
0/100 0,0 20,0 100,0
*Enkapsulovasný (zapouzdřený) ibuprofen je ibuprofen obsažený v kompozitech.
Postupně rychlejší profily rozpouštění byly získány se zvyšujícím se hmotnostním podílem zapouzdřeného ibuprofenu, až do dosažení limitu rozpustnosti. U vzorků s nej vyšším hmotnostním podílem zapouzdřeného ibuprofenu (poměr krystalický/amorfní ibuprofen = 25/75 a 0/100) vede rychlé uvolnění k přesycení.
Příklad 8: Příprava kompozitů se zlepšenými takovými vlastnostmi
Byly připraveny kompozity glukanových částic a atorvastatinu (ATO) jako ve vodě špatně rozpustného modelového léčiva postupem podle Příkladu 1, s hmotnostním poměrem ATO/GP 0,25. Ktomu bylo připraveno 50 ml roztoku atorvastatinu s koncentrací 5 mg/ml za použití ethanolu jako organického rozpouštědla. Poté byl do roztoku přidán 1,0 g glukanových částic a dispergován v homogenizátoru IKA® T10 Ultra-Turrax basic po dobu 5 minut před
- 12CZ 308357 B6 rozprašovacím sušením. Vzorek byl sušen rozprašováním v rozprašovací sušičce Mini Spray Dryer B-290 vybavené ultrazvukovou tryskou a pracující v inertní smyčce pod atmosférou N2. Použité provozní podmínky zahrnovaly vstupní teplotu 120 °C, rychlost nástřiku 5,0ml/min, průtok N2 246 1/hod (20 %) a výkonový výstup na trysce 2,0 W. Výstupní teplota byla 76 °C.
Kompozity glukanových částic a atorvastatinu (ATO) s hmotnostním poměru ATO/GP ve výši 0,25 byly připraveny také alternativním způsobem v rotační odparce. Ktomu bylo 200 ml roztoku atorvastatinu (1,25 mg/ml v ethanolu) přidáno k 1,0 g glukanových částic v baňce s kulatým dnem. Získaná suspenze byla homogenizována v ultrazvukové lázni po dobu 15 minut a rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením v rotační odparce IKA® HB10 basic. Použité provozní podmínky zahrnovaly teplotu vodní lázně 60 °C a rychlost otáčení 175 ot/min. Tlak byl pomalu snižován z atmosférického tlaku na 330 mbar. Po odstranění většiny ethanolu byl tlak snížen na 80 až 90 mbar a vzorek byl sušen při nízkém tlaku po dobu 20 minut. Získaný prášek byl z baňky s kulatým dnem odebrán a lyofilizován po dobu 48 hodin.
Vzorky byly označeny takto:
• ATO/GP-SD: kompozity připravené technikou rozprašovacího sušení • ATO/GP-RE: kompozity připravené v rotační odparce.
Oba vzorky kompozitů (ATO/GP-SD a ATO/GP-RE) a surový atorvastatin byly podrobeny charakterizaci.
Prášková reologie
Vlhkost (obsah vody) u vzorků byla nejprve změřena pomocí sušicí váhy pro analýzu vlhkosti (jednoduchý test, 100 °C, počáteční hmotnost 5 mg, infračervené sušení). Vzorky ATO/GP-SD, ATO/GP-RE a surového ATO obsahovaly 5, 3, resp. 2,5 % hmot, vlhkosti. Poté byly vzorky vystaveny laboratorní vlhkosti (21 °C a 28 % relativní vlhkosti) po dobu 24 hodin a obsah vlhkosti byl změřen znovu (9 hmot. % pro ATO/GP-SD, 9 % pro ATO/GP-RE a 5 % pro ATO). Vzorky se pak sušily 24 hodin v peci s velmi pomalu se pohybujícím ventilátorem při 30 °C. Nakonec byla na vzorcích provedena zkouška smykem (Obr. 15) na práškovém reometru Powder Rheometer FT4 (předběžný smyk při konsolidaci 3 kPa a počáteční hmotnosti 0,6 0,7 g).
Surový atorvastatin vykazuje nej vyšší soudržnost a vnitřní tření, zatímco oba kompozity (ATO/GP-SD a ATO/GP-RE) ukazují zlepšenou tekutost (Tabulka 4). U obou vzorků kompozitů je soudržnost stejná, ale rozdíl je pokud jde o vnitřní tření. Vzorky kompozitů ATO/GP-SD a ATO/GP-RE budou téci podobně ve specifických procesech s vysokým smykem a tlakem, zatímco vzorek sušený rozprášením (ATO/GP-SD) bude mít lepší tekutost než ATO/GP-RE v procesech s nízkým smykovým napětím.
Tabulka 4:
Vzorek Soudržnost (kPa) UYS’ (kPa) AIF* (’)
surový ATO 0,879 4,27 45,3
ATO/GP-RE 0,534 2,12 36,6
ATO/GP-SD 0,529 1,74 27,3
*LÍYS: Unconfmed Yield Strength (pevnost v tlaku); AIF: Angle of Internal Friction (úhel vnitřního tření).

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob výroby kompozitu beta-glukanové částice s inkorporovaným alespoň jedním, ve vodě špatně rozpustným, léčivem, které má rozpustnost ve vodě 30 mg/ml nebo méně, měřeno za podmínek gastrointestinálního traktu při teplotě 37 °C a pH 1 až 8, přičemž hmotnostní poměr ve vodě špatně rozpustného léčiva k beta-glukanové částici je v rozmezí od 0,110-3 do 3, vyznačený tím, že:
    i) ve vodě špatně rozpustné léčivo se rozpustí v organickém rozpouštědle, vybraném ze skupiny zahrnující ethanol, methanol, aceton, dichlormethan, trichloromethan, chloroform, isopropanol, hexan, heptan, cyklohexan, toluen nebo jejich směsi nebo jejich směsi s vodou;
    ii) beta-glukanové částice se přidají do roztoku z kroku i) za vzniku suspenze;
    iii) suspenze získaná v kroku ii) se vysuší rozprašováním v plynné atmosféře při teplotě v rozmezí od 30 do 250 °C, rychlosti nástřiku mezi 1 a 20 mililitry za minutu a průtoku sušicího plynu v rozmezí od 100 do 600 1/hod, za vzniku kompozitu beta-glukanové částice s ve vodě špatně rozpustným léčivem, které je v beta-glukanové částici v amorfní formě.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že koncentrace roztoku špatně rozpustného léčiva v organickém rozpouštědle v kroku i) je do 150 mg/ml.
  3. 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačený tím, že suspenze v kroku ii) má koncentraci od 200 mg do 4 g beta-glukanových částic na 100 ml roztoku z kroku i).
  4. 4. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačený tím, že beta-glukanové částice jsou připraveny ze Saccharomyces cerevisiae způsobem, který zahrnuje následující kroky:
    i) přírodní nebo sušené droždí se suspenduje ve vodném roztoku hydroxidu sodného, s výhodou v 1M roztoku hydroxidu sodného;
    ii) suspenze se zhomogenizuje a zahřeje na alespoň 50 °C, s výhodou na 95 °C, po dobu alespoň jedné hodiny;
    iii) následně se suspenze z kroku ii) centrifuguje a supernatant se odstraní;
    iv) pH suspenze se upraví na hodnotu přibližně 4,5, s výhodou vodným roztokem HC1, a připravená suspenze se zahřeje na alespoň 50 °C, s výhodou na 75 °C, po dobu alespoň dvou hodin;
    v) následně se suspenze z kroku iv) centrifuguje a supernatant se odstraní;
    ví) nerozpustný zbytek se promyje, s výhodou se promyje deionizovanou vodou, isopropanolem, acetonem a konečný produkt se lyofilizuje.
  5. 5. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačený tím, že ve vodě špatně rozpustné léčivo je vybrané ze skupiny zahrnující ibuprofen, kurkumin, atorvastatin, diplakon, artemisinin, morusin, epigalokatechin galát, resveratrol, kyselinu acetylsalicylovou a kyselinu ellagovou.
  6. 6. Kompozit beta-glukanové částice s inkorporovaným, ve vodě špatně rozpustným, léčivem, připravitelný způsobem , kdy se:
    i) ve vodě špatně rozpustné léčivo se rozpustí v organickém rozpouštědle, vybraném ze skupiny
    - 14CZ 308357 B6 zahrnující ethanol, methanol, aceton, dichlormethan, trichloromethan, chloroform, isopropanol, hexan, heptan, cyklohexan, toluen nebo jejich směsi nebo jejich směsi s vodou;
    ii) beta-glukanové částice se přidají do roztoku z kroku i) za vzniku suspenze;
    iii) suspenze získaná v kroku ii) se vysuší rozprašováním v plynné atmosféře při teplotě v rozmezí od 30 do 250 °C, rychlosti nástřiku mezi 1 a 20 mililitry za minutu a průtoku sušicího plynu v rozmezí od 100 do 600 1/hod, za vzniku kompozitu beta-glukanové částice s ve vodě špatně rozpustným léčivem, které jev beta-glukanové částici v amorfní formě, přičemž ve vodě špatně rozpustné léčivo má rozpustnost ve vodě 30 mg/ml nebo méně, měřeno za podmínek gastrointestinálního traktu při teplotě 37 °C a pH 1 až 8, a hmotnostní poměr ve vodě špatně rozpustného léčiva ku beta-glukanové částici je v rozmezí od 0,1 10’3 do 3.
  7. 7. Kompozit podle nároku 6, vyznačený tím, že ve vodě špatně rozpustné léčivo je vybrané ze skupiny zahrnující ibuprofen, kurkumin, atorvastatin, diplakon, artemisinin, morusin, epigalokatechin galát, resveratrol, kyselinu acetylsalicylovou a kyselinu ellagovou.
  8. 8. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje kompozit podle nároku 6 nebo 7 a dále alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič, vybraný ze skupiny zahrnující plniva, pojivá, rozvolňovadla, stabilizátory, kluzné látky, excipienty.
  9. 9. Farmaceutická kompozice podle nároku 8, vyznačená tím, že dále obsahuje ve vodě špatně rozpustné léčivo v krystalické formě, které není inkorporované v glukanových částicích, přičemž vodorozpustnost tohoto ve vodě špatně rozpustného léčiva je 30 mg/ml nebo méně, měřeno za podmínek gastrointestinálního traktu při teplotě 37 °C a pH 1 až 8, přičemž toto léčivo v krystalické formě je stejné jako léčivo v amorfním stavu obsažené v glukanové částici kompozitu podle nároku 6 nebo 7.
  10. 10. Farmaceutická kompozice podle nároku 9 pro použití jako léčivo s řízeným uvolňováním.
CZ2019-212A 2019-04-04 2019-04-04 Způsob výroby kompozitu beta-glukanových částic s inkorporovaným, ve vodě špatně rozpustným, léčivem, farmaceutický přípravek a jejich použití CZ2019212A3 (cs)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2019-212A CZ2019212A3 (cs) 2019-04-04 2019-04-04 Způsob výroby kompozitu beta-glukanových částic s inkorporovaným, ve vodě špatně rozpustným, léčivem, farmaceutický přípravek a jejich použití
US17/442,016 US20220192985A1 (en) 2019-04-04 2020-04-02 Method of production of a composite of yeast-derived beta glucan particle with incorporated poorly-water-soluble low-molecular-weight compound, pharmaceutical preparation and use thereof
PCT/CZ2020/050019 WO2020200337A1 (en) 2019-04-04 2020-04-02 Method of production of a composite of yeast-derived beta glucan particle with incorporated poorly-water-soluble low-molecular-weight compound, pharmaceutical preparation and use thereof
CA3131583A CA3131583C (en) 2019-04-04 2020-04-02 Method of production of a composite of yeast-derived beta glucan particle with incorporated poorly-water-soluble low-molecular-weight compound, pharmaceutical preparation and use thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2019-212A CZ2019212A3 (cs) 2019-04-04 2019-04-04 Způsob výroby kompozitu beta-glukanových částic s inkorporovaným, ve vodě špatně rozpustným, léčivem, farmaceutický přípravek a jejich použití

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ308357B6 true CZ308357B6 (cs) 2020-06-17
CZ2019212A3 CZ2019212A3 (cs) 2020-06-17

Family

ID=71079985

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2019-212A CZ2019212A3 (cs) 2019-04-04 2019-04-04 Způsob výroby kompozitu beta-glukanových částic s inkorporovaným, ve vodě špatně rozpustným, léčivem, farmaceutický přípravek a jejich použití

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20220192985A1 (cs)
CA (1) CA3131583C (cs)
CZ (1) CZ2019212A3 (cs)
WO (1) WO2020200337A1 (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022045371A1 (ja) * 2020-08-31 2022-03-03 合同会社レビアスファーマ 組成物およびその組成物の製造方法、脂溶性成分の吸収性を向上させる方法、脂溶性成分の抽出効率を向上させる方法、脂溶性成分
CN112369610A (zh) * 2020-11-13 2021-02-19 武汉轻工大学 一种葡聚糖复合体及其制备方法和应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040127458A1 (en) * 2000-11-06 2004-07-01 Hunter Kenneth W. Beta-glucan containing compositions, methods for manufacturing beta-glucans, and for manufacturing and using beta-glucans and conjugates thereof as vaccine adjuvants
EP2338332B1 (en) * 2004-05-20 2014-02-12 Eden Research Plc Hollow glucan particle or cell wall particle encapsulating a terpene component
WO2007109564A2 (en) * 2006-03-17 2007-09-27 University Of Massachusetts Yeast cell particles as oral delivery vehicles for antigens
CN105749290A (zh) * 2016-04-11 2016-07-13 苏州康聚生物科技有限公司 一种含有以β-葡聚糖为辅料的蛋白质药物制剂
EP3765089A4 (en) * 2018-03-16 2022-03-16 University of Massachusetts YEAST CELL WALL PARTICLE ENCAPSULATION OF BIODEGRADABLE PRO PAYLOADS

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
I. Saloň et al: "Suspension stability and diffusion properties of yeast glucan microparticles" Food and Bioproducts Processing 99, 128-235 (2016) *
P. Šalamúnová et al.: 95ab: "Glucane Particles As Potential Carriers of Natural Flavonoids for Treatment of Idiopatic Inflammation Diseases" 8th World Congress on Particle Technology, Orlando 2018, https://aiche.confex.com/aiche/wcpt18/meetingapp.cgi/Paper/508510 *
P. Šalamúnová et al: 97a: "Preparation of Glucan Microparticles with Curcumin for Treatment of Idiopatic Inflammatiuon Diseases" 8th World Congress on Particle Technology, Orlando 2018, https://aiche.confex.com/aiche/wcpt18/meetingapp.cgi/Paper/509046 *

Also Published As

Publication number Publication date
CA3131583A1 (en) 2020-10-08
WO2020200337A1 (en) 2020-10-08
CA3131583C (en) 2023-10-03
US20220192985A1 (en) 2022-06-23
CZ2019212A3 (cs) 2020-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Tekade et al. A review on solid dispersion and carriers used therein for solubility enhancement of poorly water soluble drugs
da Silva Júnior et al. Alternative technologies to improve solubility and stability of poorly water-soluble drugs
EP3466264B1 (en) Methods for drug delivery comprising unfolding and folding proteins and peptide nanoparticles
Priotti et al. Albendazole microcrystal formulations based on chitosan and cellulose derivatives: physicochemical characterization and in vitro parasiticidal activity in Trichinella spiralis adult worms
TIAN et al. Formulation and biological activity of antineoplastic proteoglycans derived from Mycobacterium vaccae in chitosan nanoparticles
WO2014161131A1 (en) PREPARING AMORPHOUS MELOXICAM-β-CYCLODEXTRIN INCLUSION COMPLEX VIA SPRAY DRYING PROCESS
CZ308357B6 (cs) Způsob výroby kompozitu beta-glukanových částic s inkorporovaným, ve vodě špatně rozpustným, léčivem, farmaceutický přípravek a jejich použití
Wu et al. Effect of excipients on encapsulation and release of insulin from spray-dried solid lipid microparticles
Šalamúnová et al. Evaluation of β-glucan particles as dual-function carriers for poorly soluble drugs
Yadav et al. Noscapine loaded PLGA nanoparticles prepared using oil-in-water emulsion solvent evaporation method
Gauche et al. Xyloglucan-based diblock co-oligomer: Synthesis, self-assembly and steric stabilization of proteins
Fabián et al. Characterization of functionalized PLGA nanoparticles loaded with mangiferin and lupeol, and their effect on BEAS-2B and HepG2 cell lines
Kommavarapu et al. Physical characterization and dissolution performance assessment of Etravirine solid dispersions prepared by spray drying process.
KR101594820B1 (ko) 엔테카비르를 함유하는 미립구 및 이의 제조방법
Caira Cyclodextrin inclusion of medicinal compounds for enhancement of their physicochemical and biopharmaceutical properties
EP3946271A1 (en) Method of production of a composite of yeast-derived beta glucan particle with incorporated poorly-water-soluble low-molecular-weight compound, pharmaceutical preparation and use thereof
CN105997868B (zh) 一种达比加群酯纳米混合胶束及其制备方法
Friedrich et al. Drying polymeric drug-loaded nanocapsules: the wet granulation process as a promising approach
Rajak et al. Aquasomal drug delivery system: A special emphasis on the formulation techniques and applications
Al-Qadi et al. A micro-and nano-structured drug carrier based on biocompatible, hybrid polymeric nanoparticles for potential application in dry powder inhalation therapy
Prasanthi et al. Formulation and evaluation of floating polymeric nanoparticles of linagliptin in capsules
Bajwa et al. Execution of Quality by Design Approach for Preparation and Optimization of Inclusion Complexes: In-vivo and ex-vivo Assessment
CN114106321B (zh) 一种活性氧响应性材料pei-sh的制备方法与应用
CN110193014B (zh) 一种注射用拉喹莫德胶束冻干制剂及制备方法、拉喹莫德注射制剂
Riaz Ahmed et al. Reduction in burst release from poly (D, L-lactide-co-glycolide) microparticles by solvent treatment