CZ307146B6 - Trifenylfosfoniové analogy biguanidu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiva - Google Patents
Trifenylfosfoniové analogy biguanidu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiva Download PDFInfo
- Publication number
- CZ307146B6 CZ307146B6 CZ2015-227A CZ2015227A CZ307146B6 CZ 307146 B6 CZ307146 B6 CZ 307146B6 CZ 2015227 A CZ2015227 A CZ 2015227A CZ 307146 B6 CZ307146 B6 CZ 307146B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- anion
- compounds
- substituent
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- -1 Triphenylphosphonium biguanide analogs Chemical class 0.000 title claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000006720 (C1-C6) alkyl (C6-C10) aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 30
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 30
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 20
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N dicyandiamide Chemical compound NC(N)=NC#N QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 150000001649 bromium compounds Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O triphenylphosphanium Chemical compound C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 201000000083 maturity-onset diabetes of the young type 1 Diseases 0.000 abstract description 3
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 abstract 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical group CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 30
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 26
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 24
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 10
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 10
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 8
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 7
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 241001471187 Patu Species 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 4
- LQNIEXIIMFMHJA-UHFFFAOYSA-M 6-aminohexyl(triphenyl)phosphanium chloride Chemical compound [Cl-].NCCCCCC[P+](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 LQNIEXIIMFMHJA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 3
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000004116 glycogenolysis Effects 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 3
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- HNUBBCHORUZYRF-UHFFFAOYSA-M 10-aminodecyl(triphenyl)phosphanium chloride hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].NCCCCCCCCCC[P+](c1ccccc1)(c1ccccc1)c1ccccc1 HNUBBCHORUZYRF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 2
- IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N D-alpha-Tocopheryl Acid Succinate Chemical compound OC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N 0.000 description 2
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 229960004111 buformin Drugs 0.000 description 2
- XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N buformin Chemical compound CCCC\N=C(/N)N=C(N)N XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 2
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 229960003243 phenformin Drugs 0.000 description 2
- ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N phenformin Chemical compound NC(=N)NC(=N)NCCC1=CC=CC=C1 ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- GTQHJCOHNAFHRE-UHFFFAOYSA-N 1,10-dibromodecane Chemical compound BrCCCCCCCCCCBr GTQHJCOHNAFHRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZXKMNYZSOCPFJH-UHFFFAOYSA-M 6-(methylamino)hexyl-triphenylphosphanium chloride Chemical compound [Cl-].CNCCCCCC[P+](c1ccccc1)(c1ccccc1)c1ccccc1 ZXKMNYZSOCPFJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 102000000412 Annexin Human genes 0.000 description 1
- 108050008874 Annexin Proteins 0.000 description 1
- 241000486679 Antitype Species 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DESJCIYATVVKCI-UHFFFAOYSA-M Cl.[Cl-].CNCCCCCCCCCC[P+](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl.[Cl-].CNCCCCCCCCCC[P+](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 DESJCIYATVVKCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010064912 Malignant transformation Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000006404 Mitochondrial Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010058682 Mitochondrial Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WOAWLOHXNSEFDT-UHFFFAOYSA-M [Br-].CNCCCCCCCCCC[P+](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound [Br-].CNCCCCCCCCCC[P+](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 WOAWLOHXNSEFDT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KKSCVRPDKOJKBN-UHFFFAOYSA-M [Cl-].CNCCCCCCCCCC[P+](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound [Cl-].CNCCCCCCCCCC[P+](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 KKSCVRPDKOJKBN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 description 1
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000005880 cancer cell killing Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000004624 confocal microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000036212 malign transformation Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000006540 mitochondrial respiration Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 description 1
- 230000006950 reactive oxygen species formation Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
- C07F9/5442—Aromatic phosphonium compounds (P-C aromatic linkage)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů biguanidu s vysokým účinkem vůči diabetů mellitu 2. typu a nádorům slinivky břišní.
Dosavadní stav techniky
Diabetes mellitus 2. typu je civilizační choroba postihující stále více obyvatel průmyslově rozvinutých zemí. V posledních několika desetiletích dochází k bezprecedentnímu růstu počtu pacientů trpících diabetem mellitu 2. typu. Očekává se, že do roku 2030 se počet pacientů s touto chorobou zdvojnásobí. Lze říci, že v současné době je možné považovat onemocnění diabetes mellitus 2. typu za soudobou civilizační epidemii. Diabetes mellitus 2. typuje choroba rezistentní k inzulínu. Nejčastěji používaným lékem proti tomuto onemocnění je celosvětově látka metformin, která je předepisována desítkám milionů pacientů. Látka metformin snižuje hladinu glukózy, která se uvolňuje glykogenolýzou či je syntetizována glukoneogenezí v jaterních buňkách. Obdobně jako metformin působí fenformin a buformin, ale tyto látky vyvolávají při déledobějším používání acidózu, proto nejsou jako léky pro diabetes mellitus 2. typu využívány.
Epidemiologické a klinické studie jednoznačně ukazují, že diabetes mellitus 2. typuje spojen s nádorovými onemocněními (Richardson LC, Pollack LA. Nat Clin Prací Oncol. 2005, 2, 48-53) a to zejména s nádory slinivky břišní (Bosetti C et al. Ann Oncol 2014 25, 2065-2072. Rahman A. Lancet Oncol 2014 15, e420). Někdy se o diabetů mellitu 2. typu uvažuje jako o prekarcinogenním stavu nádoru slinivky břišní (Eijgenraam P et al. Br J Cancer 2013, 109, 2924-2932). Karcinom slinivky břišní je prakticky neléčitelné nádorové onemocnění, kdy v podstatě jedinou možností je resekce nádoru. I toto je možné pouze u omezeného počtu pacientů na základě toho, jak je nádor uložen a v jakém stadiu vývoje se karcinom nachází. Mezi typy nádorových onemocnění je rakovina slinivky břišní na předním místě z hlediska počtu obětí. Jedním z komplikujících aspektů karcinomu slinivky břišní je dán skutečností, že až 90 % pacientů s karcinomem pankreatu je pozitivní na onkogen Ras, který vyvolává maligní transformace a velmi ztěžuje terapii nádoru.
V současné době se ukazuje, že metformin, látka nejčastěji předepisovaná pacientům s diabetem mellitu 2. typu, působí i proti rakovině slinivky břišní, ovšem účinek není příliš vysoký a používané účinné koncentrace jsou vysoké - pohybují se v milimolárních hodnotách (Gong J et al. Front Physiol 2014, 5, 426).
Diabetes mellitus 2. typu i rakovina slinivky břišní jsou velmi závažné choroby, které jsou v současné době pouze obtížně léčitelné ajejichž incidence se stále zvyšuje. Existuje velmi silná potřeba hledat nová léčiva a nové léčebné přístupy proti těmto chorobám.
Dokument WO 2016/025725, zveřejněný 18.2.2016 a mající prioritu ze dne 14.8.2014, popisuje deriváty metforminu, kde je lineárním linkerem majícím 2, 6, 10 nebo 12 uhlíkových atomů připojena trifenylfosfinová skupina, pro použití při léčbě karcinomů.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje novou generaci látek odvozených od základní struktury alkylovaných biguanidu (buforminu, metforminu a fenforminu), které vykazují o 3 až 4 řády vyšší účinek proti rakovině slinivky břišní a diabetů mellitu 2. typu než metformin, přičemž nebyly pozorovány toxické účinky na pokusná zvířata.
- 1 CZ 307146 B6
Předkládaný vynález tedy poskytuje trifenylfosfoniové analogy biguanidu obecného vzorce I, přičemž obecný vzorec I zahrnuje i rezonanční (izomerní) struktury a farmaceuticky přijatelné soli, a to jak pro protonovanou formu biguanidu tak pro příslušnou volnou bázi,
ω.
kde každý z Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7 je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující H, C1-C6 alkyl, (Cl-C6)alkyl(C6-C10)aryl a substituent obecného vzorce II
(Π kde Z je lineární alkylen, obsahující 2 až 20 atomů uhlíku, s výhodou 4 až 14 atomů uhlíku, výhodněji 8 až 12 atomů uhlíku, přičemž jeden z Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7 je substituent obecného vzorce II,
X je farmaceuticky přijatelný aniont, zejména aniont anorganické nebo organické kyseliny, zejména vhodné jsou CL, Br, Γ, síran, mesyl, acetát, formiát, sukcinát,
Y je farmaceuticky přijatelný aniont, zejména aniont anorganické nebo organické kyseliny, zejména vhodné jsou Cl', Br, Γ, síran, mesyl, acetát, formiát, sukcinát, přičemž je-li Y' bromid, Z lineární alkylen obsahující 2, 6, 10 nebo 12 atomů uhlíku, a R2, R3, R4, R5, R6, R7 jsou atomy vodíku, pak Rl není substituent obecného vzorce II.
Látky podle předkládaného vynálezu byly při testování biologické účinnosti porovnávány se známou látkou - metforminem (látka o struktuře odpovídající vzorci I, kde Rl = R2 = CH3). Ve všech případech jsme zjistili, že látky podle předkládaného vynálezu zabíjely buňky karcinomu slinivky břišní o 3 až 4 řády účinněji než metformin. Toto je zcela bezprecedentní a naprosto neočekávané. Důležitým faktem je také zjištění, že látky podle předkládaného vynálezu nejeví toxicitu vůči nemaligním buňkám, tedy že vykazují selektivitu v zabíjení buněk karcinomu slinivky břišní. Látky podle předkládaného vynálezu velice účinně inhibují růst experimentálního karcinomu slinivky břišní.
Předmětem předkládaného vynálezu jsou tedy látky obecného vzorce I pro použití jako léčiva, zejména pro použití v metodách léčby karcinomu slinivky břišní.
Vynález dále poskytuje sloučeniny obecného vzorce Ia, přičemž obecný vzorec Ia zahrnuje i rezonanční struktury a farmaceuticky přijatelné soli, protonovanou formu i volnou bázi,
-2CZ 307146 B6
(la), kde každý z Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7 je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující H, C1-C6, alkyl, (Cl-C6)alkyl(C6-C10)aryl a substituent obecného vzorce II
kde Z je lineární alkylen, obsahující 2 až 20 atomů uhlíku, přičemž jeden z Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7 je substituent obecného vzorce II,
X je farmaceuticky přijatelný aniont, zejména aniont anorganické nebo organické kyseliny,
V je farmaceuticky přijatelný aniont, zejména aniont anorganické nebo organické kyseliny, pro léčení diabetů mellitu 2. typu.
Aktivita antidiabetik se vyznačuje tím, že tyto látky snižují hladinu glukózy v krevním oběhu. Ό diabetiků dochází ke zvýšení hladiny glukózy z velké části v důsledku uvolňování glukózy z jejího zásobního zdroje, což je glykogen v jaterních buňkách (hepatocytech) glykogenolýzou a také tvorbou glukózy (glukoneogeneze). Působením na tyto procesy vyvolává metformin snižování hladiny glukózy u pacientů trpících diabetem mellitu 2. typu. Látky podle předkládaného vynálezu snižují hladinu glukózy v koncentracích, které jsou o tři řády nižší než v případě metforminu.
V jednom výhodném provedení vynálezu je Rl substituent obecného vzorce II, R2-R7 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující H, C1-C6 alkyl, (C1 -C6)aikyl(C6—C10)aryl.
V dalším výhodném provedení vynálezu je R3 substituent obecného vzorce II, Rl—R2, R4-R7 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující H, C1-C6 alkyl, (Cl-C6)alkyl(C6-C10)aryl.
S výhodou je C1-C6 alkyl vybrán z methylu, ethylu, propylu, isopropylu, butylu, isobutylu, secbutylu, terc-butylu. S výhodou je (Cl-C6)alkyl(C6-C10)arylem fenylethyl.
Předkládaný vynález dále poskytuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce la, kdy se v prvním kroku podrobí sloučenina obecného vzorce III
T-Z-T (III), kde T je halogen, mesyl, tosyl nebo další odstupující skupiny a Z má význam uvedený výše, reakci s trifenylfosfinem, s výhodou v dimethylformamidu (DMF), za vzniku trifenylfosfoniového hydrokarbylového derivátu obecného vzorce IV
- j CZ 307146 B6
na který se dále působí roztokem amoniaku v methanolu za vzniku primárního aminohydrokarbyl
nebo roztokem (R2)NH2 v methanolu za vzniku sekundárního amino-hydrokarbyl trifenyfosfonia obecného vzorce VJ
a dále se příslušné primární nebo sekundární aminohydrokarbyl trifenylfosfonium kondenzuje s 2-kyanoguanidinem, s výhodou v DMF, za vzniku trifenylfosfoniumhydrokarbylového derivátu biguanidu obecného vzorce la.
Předmětem předkládaného vynálezu je dále farmaceutický přípravek obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a alespoň jednu farmaceutickou pomocnou látku, jako je například nosič, rozpouštědlo, plnivo, barvivo, pojivo, apod.
Objasnění výkresů
Obr. 1. Inhibice experimentálních nádorů slinivky břišní látkou 7 v porovnání s kontrolou (Příklad 12).
Obr. 2. Anexinový test apoptózy u buněčných linií nádoru slinivky břišní, látka 7 a metformin (Příklad 13).
Obr. 3. Látka 7 inhibuje mitochondriální respiraci u buněčných linií karcinomu slinivky břišní potlačením respirace přes mitochondriální komplex I.
Obr. 4. Vliv látky 7 a metforminu na mitochondriální membránový potenciál u buněčných linií nádorů slinivky břišní (Příklad 15).
Obr. 5. Vliv látky 7 a metforminu na zvýšení tvorby reaktivních forem kyslíku (Příklad 16).
-4 CZ 307146 B6
Obr. 6. Snížení hladiny glukózy u buněk HepG2 vlivem látky 7 a metforminu (Příklad 17).
Příklady uskutečnění vynálezu
Příklad 1
1,10-Dibromdekan (5,72 g, 19,063 mmol) a trifenylfosfin (1 g, 3,813 mmol) se rozpustí v DMF (5 mL) a výsledná směs se zahřívá při teplotě 90 °C po dobu 12 hodin. Reakční směs se zchladí na laboratorní teplotu, rozpustí se v minimálním množství dichlormethanu (DCM) (5 mL) a přikape do roztoku diethyletheru (200 mL) za stálého míchání při teplotě 0 °C. Vzniklý precipitát se dekantuje a koncentrát se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (40 mL) v systému chloroform/methanol (gradient 0 až 10% methanolu). Tímto se získá 1,98 g (92 % výtěžek) požadovaného 1-bromdekan trifenylfosfonium bromidu vzorce 1.
1H NMR (401 MHz, Methanol-d4) δ 8,03 - 7,64 (m, 15H), 3,50 - 3,36 (m, 4H), 1,84 (p, J =
14,4,6,8 Hz, 2H), 1,79 - 1,63 (m, 2H), 1,63 - 1,52 (m, 2H), 1,50-1,22 (m, 1 OH).
13CNMR(101 MHz, Methanol-d4) δ 134,87 (d, J = 3,0 Hz), 133,43 (d, J = 10,0 Hz), 130,13 (d, J = 12,5 Hz), 118,62 (d, J = 86,3 Hz), 33,14, 32,54, 30,17 (d, J = 16,1 Hz), 28,93, 28,83, 28,43, 28,33, 27,69, 22,13 (d, J = 4,4 Hz), 21,29 (d, J = 51,0 Hz).
IR (KBr tableta): v = 3052, 3006, 2988, 2926, 2853,2792, 1918, 1830, 1617, 1587, 1485, 1465, 1438, 1338, 1317, 1251, 1189, 1161, 1113,996,750, 723,691.
HRMS vypočteno C28H35BrP 481,16543 a 483,16338, nalezeno: 481,16534 a 483,16318.
Příklad 2
Postupem analogickým příkladu 1 se připraví 1-bromhexan trifenylfosfonium bromid vzorce 2.
1H NMR (401 MHz, Methanol-d4) δ 7,96 - 7,74 (m, I5H), 3,52 - 3,39 (m, 4H), 1,83 (p, J =
6,8 Hz, 2H), 1,78 - 1,67 (m, 2H), 1,67 - 1,56 (m, 2H), 1,56 - 1,45 (m, 2H).
13CNMR (101 MHz, Methanol-d4) δ 134,88 (d, J = 3,0 Hz), 133,45 (d, J = 10,0 Hz), 130,16 (d,
J = 12,6 Hz), 118,56 (d, J = 86,3 Hz), 32,75, 32,18, 29,29 (d, J = 16,4 Hz), 27,00, 22,04 (d, J =
4,3 Hz), 21,28 (d, J = 51,2 Hz).
IR (KBr tableta): v = 3053, 3040, 3005, 2990, 2938, 2860, 2796, 2212, 2006, 1931, 1821, 1685, 1610, 1587, 1575, 1483, 1459, 1435, 1333, 1252, 1186, 1110, 995, 786, 751,722, 692.
HRMS vypočteno pro C24H27BrP: 425,10283 a 427,10078, nalezeno: 425,10279 a 427,10061.
Příklad 3
1-bromdekan trifenylfosfonium bromid (9,26 g, 16,448 mmol) se rozpustí v 7M roztoku amoniaku v methanolu (60 mL) a reakční směs se míchá při teplotě 50 °C, po šesti hodinách se k reakční směsi přidá další amoniak v methanolu (40 mL) a směs se zahřívá pří teplotě 50 °C po dobu 24 hodin. Reakční směs se zakoncertuje pod vakuem a surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (200 mL) v systému chloroform/methanol (gradient 0 až 10% methanolu). Získaný produkt se okyselí HC1 (36%, 5 mL) a přefiltruje přes Dowex 2x10 v CL cyklu (50 g). Tímto se získá 5,135 g (63 % výtěžek) požadovaného hydrochloridu (10-aminodecyl)trifenylfosfonium chloridu.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7,92 - 7,85 (m, 3H), 7,85 - 7,68 (m, 12H), 3,46 - 3,37 (m, 2H), 2,90 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,72 - 1,60 (m, 4H), 1,56 (kv, J = 7,5 Hz, 2H), 1 43 - 1,20 (m, 12H);
13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ 136,23 (d, J = 3,0 Hz), 134,79 (d, J = 9,9 Hz), 131,51 (d, J = 12,5 Hz), 120,00 (d, J = 86,3 Hz), 40.76, 31,59 (d, J = 16,2 Hz), 30,29 (2C), 30,12, 29,89, 28,53, 27,42, 23,57 (d, J = 4,4 Hz), 22,68 (d, J = 51,1 Hz).
IR (KBr tableta): v = 3051, 3007, 2927, 2854, 2006, 1825, 1601, 1587, 1485, 1465, 1438, 1402, 1337, 1318, 1189, 1161, 1113,996, 751,723,691.
HRMS vypočteno pro C28H37NP: 418,26581, nalezeno: 418,26567.
Příklad 4
Postupem analogickým příkladu 3 se připraví (6—aminohexyljtrifenylfosfonium chlorid vzorce 4 a jeho příslušný hydrochlorid.
cr
H3N
1H NMR (401 MHz, Methanol-d4) δ 8,01 - 7,65 (m, 15H), 3,59 - 3,45 (m, 2H), 3,37 (s, 1H,
NHD), 2,96 (t, J = 7,5 Hz, kapling s Deuteriem, J = 28,0 Hz, 2H), 1,81 - 1,59 (m, 6H), 1,48 (p, J = 6,8 Hz, 2H).
13C NMR (101 MHz, Methanol-d4) δ 134,86 (d, J = 3,0 Hz), 133,50 (d, J = 10,0 Hz), 130,17 (d, J = 12,6 Hz), 118,56 (d, J = 86,4 Hz), 39,20, 29,59 (d, J = 16,7 Hz), 26,85, 25,32, 22,03 (d, J = 4,2 Hz), 21,35 (d, J = 51.3 Hz).
IR (KBr tableta): v = 3410, 2935, 2864, 2616, 2521,2008, 1830, 1600, 1586, 1484, 1463, 1437, 1337, 1317, 1187, 1161, 1113, 1026, 996,940, 749, 723,690.
HRMS vypočteno pro C24H29NP: 362,20321, nalezeno: 362,20325.
Příklad 5
1-bromdekan trifenylfosfonium bromid ( 562 mg, I mmol) se rozpustí v 2M roztoku methylaminu v methanolu ( 2 mL) a reakční směs se míchá při teplotě 50 °C po dobu 24 hodin. Reakční směs se zakoncertuje pod vakuem a surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu v systému chloroform/methanol (gradient 0 až 10 % methanolu). Tímto se získá 485 mg (95% výtěžek) požadovaného (10-(methylamino)decyl)trifenylfosfonium bromidu, který se na sloupci anexu v Cl cyklu převede na (10-(methylamino)decyl)trifenylfosfonium chlorid vzorce 5.
1H NMR (401 MHz, Methanol-d4) δ 8,01 - 7,69 (m, 15H), 3,52 - 3,40 (m, 2H), 3,01 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,72 (s, 3H), 1,78- 1,64 (m, 4H), 1,59 (p,J = 6,7 Hz, 2H), 1,46-1,24 (m, 10H).
13C NMR(101 MHz, Methanol-d4) δ 134,85 (d, J = 3,0 Hz), 133,46 (d, J = 10,0 Hz), 130,15 (d, J = 12,5 Hz), 118,63 (d, J = 86,3 Hz), 49,07, 32,29, 30,20 (d, J = 16,1 Hz), 28,87, 28,85, 28,70, 28,49, 28,49, 22,20 (d, J = 4,4 Hz), 21,34 (d, J = 50,9 Hz).
IR (KBr tableta): v = 3360, 3052, 3008, 2932, 2920, 2852, 2779, 2756, 2729, 2513, 2554, 2410. 2378, 2009, 1934, 1905, 1825, 1778, 1715, 1616, 1586, 1554, 1480. 1469, 1437, 1411, 1318, 1190, 1161, 1113, 1035, 997, 959, 866, 768, 753, 739, 725, 713, 692. HRMS vypočteno pro C29H39NP: 432,28146, nalezeno: 432,28135.
Příklad 6
Postupem analogickým příkladu 5 se připraví (6-(methylamino)hexyl)trifenylfosfoníum chlorid vzorce 6.
'H NMR (401 MHz, Methanol-d4) δ 8,00 - 7,57 (m, 15H), 3,58 - 3,44 (m, 2H), 3,02 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,82- 1,58 (m, 6H), 1,48 (p, J = 6,8 Hz, 2H).
I3C NMR(101 MHz, Methanol-d4) 5 134,87 (d, J = 3,0 Hz), 133,50 (d, J = 10,0 Hz), 130,17 (d, J = 12,6 Hz), 118,55 (d, J = 86,4 Hz), 48,81,32,29, 29,51 (d, J = 16,7 Hz), 25,44,25,28,21,97 (d, J = 4,2 Hz), 21,32 (d, J = 51,3 Hz).
IR (KBr tableta): v = 3409, 3051, 3007, 2935, 2864, 2739, 2417, 2215, 2002, 1924, 1832, 1783, 1614, 1586, 1484, 1462, 1438, 1318, 1189, 1162, 1113,996, 751,723,691. HRMS vypočteno pro C25H31NP: 376,21886, nalezeno: 376,21889.
Příklad 7
Hydrochlorid (lO-aminodecyl)trifenylfosfonium chloridu (973 mg, 1,983 mmol) se rozpustí v DMF (5 mL) a spolu s 2-kyanoguanidinem (750 mg, 8,922 mmol) se za stálého míchání refluxuje při teplotě 160 °C po dobu 4 až 8 hodin. Poté se reakční směs zakoncentruje a surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (40 mL) v systému chloroform/methanol (gradient 0 až 20 % methanolu). Tímto se získá 352 mg (31 % výtěžek) požadovaného derivátu biguanidu vzorce 7.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7,92 - 7,85 (m, 3H), 7,83 - 7,72 (m, 12H), 3,45 - 3,36 (m, 2H), 3,18 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,70- 1,60 (m, 2H), 1,58-1,48 (m, 4H), 1,37- 1,22 (m, 12H);
13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ 159,89, 159,39, 134,85, 133,40 (d, J = 8,8 Hz), 130,01 (d, J = 12,0 Hz), 1 18,65 (d, J = 86,4 Hz), 41,24, 30,21 (d, J = 15,85 Hz), 29,31, 29,09, 28,97(2C), 28,2, 26,47, 22,17, 21,30 (d, J = 50,6 Hz).
IR (KBr tableta): v = 3162, 2926,2854, 1635, 1554, 1508, 1486, 1466, 1438, 1399, 1334, 1190, 1163, 1113,996, 794, 723,691.
HRMS vypočteno pro C30H41N5P: 502,30941, nalezeno: 502,30942.
Příklad 8
Postupem analogickým příkladu 7 se připraví derivát biguanidu vzorce 8.
1H NMR (401 MHz, Methanol-d4) δ 8,03 - 7,65 (m, 15H), 3,59 - 3,42 (m, 2H), 3,22 (t, J =
6,9 Hz, 3H), 1,77-1,67 (m, 2H), 1 68 - 1,59 (m, 2H), 1,59-1,51 (m, 2H), 1,48 - 1,38 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, Methanol-d4) δ 159,84, 158,92, 134,87 (d, J = 3,0 Hz), 133,45 (d, J = 10,0 Hz), 130,16 (d, J = 12,6 Hz), 118,60 (d, J = 86,3 Hz), 29,80 (d, J = 16,4 Hz), 25,67 (3C), 22,12 (d, J = 4,3 Hz), 21,26 (d, J = 51,1 Hz).
IR (KBr tableta): v = 3315, 3180, 3052, 2935,3861,2804, 1690, 1631, 1587, 1559, 1503, 1438, 1113,996, 750, 723,691.
HRMS vypočteno pro C26H33N5P: 446,24681, nalezeno: 446,24679.
Příklad 9
Hydrochlorid (10-(methylamino)decyl)triphenylphosphonium chloridu (422 mg, 0,836 mmol) se rozpustí v DMF (5 mL) a spolu s 2-kyanoguanidinem (140 mg, 1,665 mmol) se za stálého míchání refluxuje při teplotě 160 °C po dobu 8 hodin. Poté se reakční směs zakoncentruje a surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu v systému chloroform/methanol (gradient 0 až 10 % methanolu). Tímto se získá 113 mg (26% výtěžek) derivátu biguanidu vzorce 9.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8,08 - 7,62 (m, 15H), 3,49 - 3,39 (m, 4H), 3,03 (s, 3H), 1,74 - 1,64 (m, 2H), 1,64 - 1,52 (m, 4H), 1,43 - 1,24 (m, 1 OH).
13C NMR (101 MHz, Methanol-d4) δ 159,33, 158,85, 134,86 (d, J = 3,0 Hz), 133,43 (d, J = 10,0 Hz), 130,14 (d, J = 12,5 Hz), 118,63 (d, J = 86,3 Hz), 49,95, 34,68, 30,24 (d, J = 16,1 Hz), 29,12, 29,03, 29,01,28,56, 27,09, 26,23, 22,20 (d, J = 4,4 Hz), 21,28 (d, J = 51,0 Hz).
IR (KBr tableta): v = 3318, 3183, 3057, 2925,2854, 1629, 1559, 1496, 1465, 1438, 1419, 1365, 1325, 1113,1048, 996, 752, 723, 692.
HRMS vypočteno pro C31H43N5P: 516,32506, nalezeno: 516,32498.
Příklad 10
Postupem analogickým příkladu 9 se připraví derivát biguanidu vzorce 10.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8,02 - 7,62 (m, 15H), 3,52 - 3,38 (m, 4H), 3,02 (s, 3H), 1,78 - 1,51 (m, 6H), 1,46 - 1,25 (m, 2H).
13C NMR (101 MHz, Methanol-d4) δ 159,30, 158,91, 134,88 (d, J = 3,0 Hz), 133,43 (d, J = 10,0 Hz), 130,15 (d, J = 12,6 Hz), 118,58 (d, J = 86,3 Hz), 49,71, 29,95 (d, J = 16,4 Hz), 26,79 (2C), 25,48, 22,14 (d, J = 4,3 Hz), 21,26 (d, J = 51,1 Hz).
IR (KBr tableta): v = 3311,3160, 2926, 2853, 1636, 1533, 1507, 1438, 1398, 1337, 1162, 1113, 996,784, 723,691.
HRMS vypočteno pro C27H35N5P: 460,26246, nalezeno: 460,26258.
Příklad 11
Látky 7, 9 a 1 0, plus známá látka metformin, byly testovány z hlediska jejich schopnosti zabíjet rakovinné buňky různých typů nádorů slinivky břišní. Zabíjení bylo testováno pomocí metody crystal violet, která je poměrně citlivá (Bonnekoh B et al (1989) Colorimetric growth assay for epidermal cell cultures by their crystal violet binding capacity. Arch Dermatol Res 281, 487490). Z křivek zabíjení rakovinných linií byly stanoveny hodnoty IC5o, které jsou znázorněny v Obr. 1, a uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1: Hodnoty 1C5O pro látky 7, 9 a 1 0 a metformin, účinnost proti buněčným liniím karcinomu slinivky břišní (n.d. = nebylo stanovováno)
| Buněčné linie | lC50(pM) | |||
| Látka 7 | Látka 9 | Látka 10 | Metformin | |
| MiaPaCa-2 | 2,36 ± 0,72 | 17,31 ±2,57 | 417,7 ±45,2 | 30714 ±2557 |
| PANC-1 | 13,66 ±2,25 | 57,78 ±8,66 | n.d. | 34889 ± 4209 |
| PaTu 8902 | 27,8 ±5,12 | 106,9 ± 16,9 | n.d. | > 50000 |
| BxPc-3 | 71,23 ± 16,16 | 218,0 ±42,8 | n.d. | 20236 ± 2748 |
| ASPC-1 | 92,45 ±9,61 | 194,7 ± 18,3 | n.d. | 22250 ± 2708 |
Pro pět testovaných různých linií karcinomu slinivky břišní se ukazuje, že koncentrace IC50 je pro látky podle předkládaného vynálezu až o čtyři řády vyšší než u známé látky metforminu, který je v současné době v klinickém testování jako nadějné léčivo proti karcinomu slinivky břišní.
_ i n _
Příklad 12
Protože látky podle předkládaného vynálezu mají výrazně zvýšenou zabíječskou aktivitu vůči buněčným liniím odvozeným od karcinomu slinivky břišní a protože nejlepší výsledky vykazovala látka 7, byl studován vliv této látky na experimentální nádory slinivky břišní. Experimentální nádory byly připraveny v imunosuprimovaných myších (kmen Balb-c nu/nu). Pomocí subkutánní injektáže bylo do myší vneseno po 1 milionu buněk linie MiaPaCa-2. Buňky byly pěstovány standardním způsobem. Při zhruba 70% konfluenci v kultuře byly buňky trypsinizovány, promyty ve fyziologickém roztoku a resuspendovány tak, aby ve 100 μΐ byl 1 milion buněk. Po vnesení buněk, kdy se nádory objevily zhruba po 5-ti dnech, bylo přistoupeno k léčbě. Byla aplikována látka 7 dvakrát týdně, a to v koncentracích zhruba 100—krát nižších než jsou publikované koncentrace pro metformin (82 nmol/g, tedy 2 pmol/myš), kdy dochází k inhibici nádoru slinivky břišní (Kisfalvi K et al. Metformin inhibits the growth of human pancreatic cancer xenografts. Pancreas 2013, 42, 781-785). Látka byla aplikována orálně technikou zvanou gaváž, při níž dochází k vnášení do zažívacího traktu experimentálního zvířete a přechodu látky do krevního oběhu, jehož prostřednictvím se látka dopraví k cílovým tkáním (buňkám). Během celého pokusu byly nádory sledovány a jejich objem kvantifikován pomocí ultrazvukového zobrazovacího zařízení (Vevo770, VisualSonics, Toronto, ON, Kanada), které umožňuje precizní vyhodnocení objemu vybrané tkáně. Obr. 1 ukazuje na vysokou protirakovinnou aktivitu látky 7, kdy došlo k cca 70% inhibici nádorů. Důležitým aspektem těchto pokusů je, že nebyly zaznamenány žádné náznaky toxicity látky 7 vůči pokusným zvířatům, a to na základě behaviorálního pozorování a nulového úbytku hmotnosti.
Příklad 13
V tomto příkladu bylo zjišťováno, zda látky podle předkládaného vynálezu vyvolávají programovou buněčnou smrt, tedy apoptózu. Pro toto stanovení byly použity buněčné linie MiaPaCa-2 a PaTu 8902. Apoptotická smrt byla stanovena pomocí annexinu V, což je protein s afinitou k fosfatidylserinu, který se během apoptózy přesouvá na buněčný povrch. Za těchto podmínek se na něj anexin V váže (Weber T et al (2003) Mitochondria play a centrál role in apoptosis induced by α-tocopheryl succinate, an agent with anticancer activity. Comparison with receptor-mediated pro-apoptotic signaling. Biochemistry 42, 4277-4291). Protože anexin V, který byl při stanovení apoptózy používán, je fluorescenčně značený, lze stupeň apoptotické smrti kvantifikovat pomocí průtokové cytometrie. Obr. 2 ukazuje, že na rozdíl od nově připravené látky 7, která rakovinné buňky účinně zabíjí, je metformin při stejných koncentracích naprosto bez účinku.
Příklad 14
Protože je známo, že metformin potlačuje mitochondriální komplex I, bylo zjišťováno, zda ktomu také dochází v případě látky 7. Pro tuto studii byly vybrány buněčné linie MiaPaCa-2 a PaTu 8902. Vliv na komplex I byl měřen pomocí respirace permeabilizovaných buněk za přítomnosti substrátů komplexu I a inhibitorů komplexů II, a pomocí vysokorozlišovacího respirometrického zařízení Oxygraph O2k (Oroboros, Innsbruck, Rakousko) (Kluckova K et al. Evaluation of respiration of mitochondria in cancer eells exposed to mitochondria-targeted agents. Methods Mol Biol 2015, 1265, 181-194). Obr. 3 ukazuje, že látka 7 inhibuje respiraci přes komplex I u linie MiaPaCa-2 s IC50 3 μΜ a u linie PaTu 8203 s IC5o 7,5 μΜ. Metformin začal inhibovat komplex I až při koncentracích kolem 1000 μιη, tedy opět byl zhruba o tři řády méně účinný než látka 7.
. 11
Příklad 15
Analogy biguanidu svou aktivitu vůči rakovinným buňkám indukují cílením na mitochondrie. Proto jsme studovali vliv na mitochondriální potenciál, který je naprosto zásadní pro správnou funkci mitochondrií, včetně schopnosti importu mitochondriálních proteinů z cytoplasmy. Vliv na mitochondriální potenciál jsme sledovali pomocí konfokální mikroskopie a buněk, které byly v přítomnosti testované látky inkubovány po přidání do media methylesteru tetramethylrhodaminu, která ztrácí červenou fluorescenci při poklesu (disipaci) mitochondriálního potenciálu (Rohlena J et al. Mitochondrially targeted a-tocopheryl succinate is antiangiogenic: Potential benefit against tumor angiogenesis but caution against wound healing. Antiox Redox Signál 2011, 15, 2923-2935). Všechny tři testované linie, MiaPaCa-2, PaTu 8902 a BxPx-3, v přítomnosti látky 7 ztratily veškerý detekovatelný mitochondriální potenciál během 20 minut, přičemž metformin při stejné koncentraci neměl žádný účinek (Obr. 4).
Příklad 16
Bylo zjišťováno, zda látky podle vynálezu působí také mechanismem zvýšené produkce reaktivních forem kyslíku (ROS). Testována byla látka 7 a metformin. Za tím účelem jsme buňky inkubovali s testovanou látkou v přítomnosti látky dihydrodichlorofluorescein, která v případě vyšší produkce ROS zvýší červenou fluorescenci (Weber T et al. Mitochondria play a centrál role in apoptosis induced by α-tocopheryl succinate, an agent with anticancer activity. Comparison with receptor-mediated pro-apoptotic signaling. Biochemistry 2003, 42, 4277—4291). Obr. 5 ukazuje, že látka 7 u testovaných buněčných linií nádorů slinivky břišní mitochondriální potenciál snižovala.
Příklad 17
Metformin je celosvětově nejčastěji předepisovaná látka proti diabetů mellitu 2. typu. Protože látky podle předkládaného vynálezu jsou výrazně účinnější proti nádorům slinivky břišní než metformin, byly tyto látky testovány i na účinek proti aspektům diabetů mellitu 2. typu. Jedním z průvodních jevů diabetů je vysoká hladina glukózy v krevním oběhu, která vzniká v hepatocytech ze zvýšené tvorby glukózy procesem neoglukogeneze a uvolňováním z glykogenu na základě glykogenolýzy. Proto jsme testovali hladinu glukózy za pomocí systému kultivace jatemí buněčné linie HepG2 v přítomnosti metforminu a látky 7 publikovaným postupem (Magni F et al. Determination of sérum glucose by isotope dilution mass spectrometry: candidate definitivě method. Clin Chem 1992, 38, 381-385). Výsledky tohoto testu (Obr. 6) ukazují, že metformin inhibuje hladinu glukózy zhruba o 80% při 5 a 10 mM koncentraci, přičemž obdobný stupeň inhibice byl zjištěn i u látky 7, ovšem v koncentracích 5 a 10 μΜ. Z těchto výsledků vyplývá, že látka 7 je obdobně aktivnější než metformin v aktivitě proti nádorům slinivky břišní a proti diabetů mellitu 2. typu, a to v obou případech zhruba o 3 řády.
Průmyslová využitelnost
Látky podle vynálezu představují novou generaci léčiv pro léčbu diabetů mellitu 2. typu a karcinomu slinivky břišní, a to s vysokou účinností a bez vedlejších toxických účinků.
o
1. Trifenylfosfoniové analogy biguanidu obecného vzorce I, přičemž obecný vzorec I zahrnuje i rezonanční struktury a farmaceuticky přijatelné soli, protonovanou formu i volnou bázi,
Claims (9)
- (I), kde každý z Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7 je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující H, C1-C6 alkyl, (C1 -C6)alkyl(C6-C10)aryl a substituent obecného vzorce II (Π), kde Z je lineární alkylen, obsahující 2 až 20 atomů uhlíku, přičemž jeden z Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7 je substituent obecného vzorce II,X je farmaceuticky přijatelný aniont, zejména aniont anorganické nebo organické kyseliny,Y-je farmaceuticky přijatelný aniont, zejména aniont anorganické nebo organické kyseliny, přičemž je-li Y bromid, Z lineární alkylen obsahující 2, 6, 10 nebo 12 atomů uhlíku, a R2, R3, R4, R5, R6, R7 jsou atomy vodíku, pak Rl není substituent obecného vzorce 11.
- 2. Sloučeniny podle nároku 1, vyznačené tím, žeRlje substituent obecného vzorce II, R2 až R7 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující H, C1-C6 alkyl, (Cl-C6)alkyl(C6ClOjaryl.
- 3. Sloučeniny podle nároku 1 nebo 2, vyznačené tím, žeXa Y-jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující Cl, Br. Γ, síran, mesyl, acetát, formiát, sukcinát.
- 4. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačené tím, že Z je lineární alkylen, obsahující 8 až 12 atomů uhlíku.
- 5. Sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 pro použití jako léčiva.
- 6. Sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 pro použití při léčení karcinomu slinivky břišní.
- 7. Sloučeniny obecného vzorce la, přičemž obecný vzorec la zahrnuje i rezonanční struktury a farmaceuticky přijatelné soli, protonovanou formu i volnou bázi,1 ΏR5R4N (la).kde každý z Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7 je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující H, C1-C6 alkyl, (Cl-C6)alkyl(C6-CI0)aryl a substituent obecného vzorce II kde Z je lineární alkylen, obsahující 2 až 20 atomů uhlíku, přičemž jeden z Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7 je substituent obecného vzorce II,X je farmaceuticky přijatelný aniont, zejména aniont anorganické nebo organické kyseliny,Y je farmaceuticky přijatelný aniont, zejména aniont anorganické nebo organické kyseliny, pro použití při léčení diabetů mellitu 2. typu.
- 8. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce la definovaného v nároku 7, vyznačený tím, že se v prvním kroku podrobí sloučenina obecného vzorce 111T-Z-T (III), kde T je odstupující skupina, s výhodou halogen, mesyl nebo tosyl, a Z má význam uvedený v nároku 7, reakci s trifenylfosfinem za vzniku trifenylfosfoniového hydrokarbylového derivátu obecného vzorce IV, na který se dále působí roztokem amoniaku v methanolu za vzniku primárního aminohydrokarbyl14 _ nebo roztokem (R2)NH2 v methanolu za vzniku sekundárního aminohydrokarbyí trifenyfosfonia obecného vzorce VI a dále se příslušné primární nebo sekundární aminohydrokarbyí trifenylfosfonium kondenzuje s 2-kyanoguanidinem za vzniku sloučeniny obecného vzorce la, přičemž Z a R2 mají význam uvedený v nároku 7.
- 9. Farmaceutický přípravek, vyznačený tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 a alespoň jednu farmaceutickou pomocnou látku.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-227A CZ307146B6 (cs) | 2015-03-31 | 2015-03-31 | Trifenylfosfoniové analogy biguanidu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiva |
| PCT/CZ2015/050016 WO2016155679A1 (en) | 2015-03-31 | 2015-12-23 | Triphenylphosphonium biguanide analogues, their method of preparation and use as drugs |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-227A CZ307146B6 (cs) | 2015-03-31 | 2015-03-31 | Trifenylfosfoniové analogy biguanidu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiva |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2015227A3 CZ2015227A3 (cs) | 2016-10-12 |
| CZ307146B6 true CZ307146B6 (cs) | 2018-02-07 |
Family
ID=55409656
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2015-227A CZ307146B6 (cs) | 2015-03-31 | 2015-03-31 | Trifenylfosfoniové analogy biguanidu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiva |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ307146B6 (cs) |
| WO (1) | WO2016155679A1 (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107205968B (zh) * | 2014-08-14 | 2021-08-20 | 威斯康星州医药大学股份有限公司 | 修饰的线粒体-二甲双胍化合物及其合成和使用方法 |
| CR20200238A (es) | 2017-11-24 | 2020-12-04 | Lunella Biotech Inc | Compuestos derivados de trifenilfosfonio para erradicar células madre cancerosas |
| EP3802522A1 (en) | 2018-06-05 | 2021-04-14 | Institut Curie | Compounds with biguanidyl radical and uses thereof |
| EP3753944A1 (en) * | 2019-06-17 | 2020-12-23 | Institute Of Biotechnology Cas, V.V.I. | 3,5-bis(phenyl)-1h-heteroaryl derivatives as medicaments |
| EP4247352A1 (en) | 2020-11-18 | 2023-09-27 | Institut Curie | Dimers of biguanidines and their therapeutic uses |
| WO2023102190A2 (en) * | 2021-12-02 | 2023-06-08 | The Medical College Of Wisconsin, Inc. | Improved compositions and methods for targeting mitochondria in cancer cells |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102007025423A1 (de) * | 2007-05-30 | 2008-12-04 | Friedrich-Schiller-Universität Jena | Triphenylphosphonium-Derivate zum gezielten Transport und Freisetzen von Substanzen in Mitochondrien sowie Verfahren zu deren Verwendung |
| WO2009111846A1 (en) * | 2008-03-14 | 2009-09-17 | Stephen John Ralph | Mitochondrially delivered anti-cancer compounds |
| WO2010110684A1 (en) * | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Robin Andrew James Smith | Nitric oxide donors |
| EP2522653A2 (en) * | 2010-01-06 | 2012-11-14 | HanAll Biopharma Co., Ltd. | Biguanide derivative, a preparation method thereof and a pharmaceutical composition containing the biguanide derivative as an active ingredient |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2012363873B2 (en) * | 2012-01-06 | 2017-11-23 | Anji Pharmaceuticals Inc. | Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders |
| CN107205968B (zh) * | 2014-08-14 | 2021-08-20 | 威斯康星州医药大学股份有限公司 | 修饰的线粒体-二甲双胍化合物及其合成和使用方法 |
-
2015
- 2015-03-31 CZ CZ2015-227A patent/CZ307146B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2015-12-23 WO PCT/CZ2015/050016 patent/WO2016155679A1/en active Application Filing
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102007025423A1 (de) * | 2007-05-30 | 2008-12-04 | Friedrich-Schiller-Universität Jena | Triphenylphosphonium-Derivate zum gezielten Transport und Freisetzen von Substanzen in Mitochondrien sowie Verfahren zu deren Verwendung |
| WO2009111846A1 (en) * | 2008-03-14 | 2009-09-17 | Stephen John Ralph | Mitochondrially delivered anti-cancer compounds |
| WO2010110684A1 (en) * | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Robin Andrew James Smith | Nitric oxide donors |
| EP2522653A2 (en) * | 2010-01-06 | 2012-11-14 | HanAll Biopharma Co., Ltd. | Biguanide derivative, a preparation method thereof and a pharmaceutical composition containing the biguanide derivative as an active ingredient |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| BAO, Bin, et al. Metformin inhibits cell proliferation, migration and invasion by attenuating CSC function mediated by deregulating miRNAs in pancreatic cancer cells. Cancer prevention research, 2012, 5.3: 355-364 * |
| DONG, Lan-Feng, et al. Mitochondrial targeting of α-tocopheryl succinate enhances its pro-apoptotic efficacy: a new paradigm for effective cancer therapy. Free Radical Biology and Medicine, 2011, 50.11: 1546-1555. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2015227A3 (cs) | 2016-10-12 |
| WO2016155679A1 (en) | 2016-10-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ307146B6 (cs) | Trifenylfosfoniové analogy biguanidu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiva | |
| CA2853522C (en) | Amino acid derivatives functionalized on the n-terminal capable of forming drug encapsulating microspheres | |
| JP2017039747A (ja) | ジグリシドエーテル誘導体治療剤およびその使用方法 | |
| US8816122B2 (en) | Prostratin analogs, bryostatin analogs, prodrugs, synthetic methods, and methods of use | |
| EP2643300A1 (en) | Inhibitors of the activity of complex iii of the mitochondrial electron transport chain and use thereof for treating diseases | |
| US20090306201A1 (en) | Selective inhibitors for transferases | |
| CN105120854A (zh) | 新水杨酸衍生物、其药学上可接受的盐、其组合物以及其使用方法 | |
| US11390591B2 (en) | 2,4,6-trisubstituted s-triazine compound, preparation method therefor, and use thereof | |
| CN108463222A (zh) | 用于治疗疾病的杂环化合物 | |
| CA2949663C (en) | Dipicolylamine derivatives and their pharmaceutical uses | |
| WO2019094732A1 (en) | Inhibitors of cyclic-amp response element-binding protein | |
| CN113004356B (zh) | 新型京尼平衍生物，及其制备方法和应用 | |
| US7345033B2 (en) | Carbamoyl-and thiocarbamoyl-phosphonates and pharmaceutical compositions comprising them | |
| US9499552B2 (en) | Pyrazolo[1,5-A]pyrimidine derivative and use of anti-tumor thereof | |
| CN108864114B (zh) | 选择性a2a受体拮抗剂 | |
| TWI308569B (en) | Bis-(n,n'-bis-(2-haloethyl)amino) phosphoramidates as antitumor agents | |
| CA3115103A1 (en) | Pi3k inhibitors and uses thereof | |
| US20240247252A1 (en) | Novel compounds for the development of reversible covalent drugs | |
| WO2020033377A1 (en) | Histone demethylase 5 inhibitors and uses thereof | |
| JP4431796B2 (ja) | 新規な抗マラリア剤 | |
| WO2024130690A1 (zh) | 乙二胺衍生物及其制备方法与应用 | |
| NZ755866A (en) | Anti-fibrotic compounds | |
| US20090239955A1 (en) | Novel obovatol derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, preparation method thereof and pharmaceutical composition for the prevention and treatment of cancer containing the same as an active ingredient | |
| NZ733610B2 (en) | Amino acid derivatives functionalized on the n-terminal capable of forming drug encapsulating microspheres | |
| NZ624223B2 (en) | Amino acid derivatives functionalized on the n-terminal capable of forming drug encapsulating microspheres |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20220331 |