CZ306100B6 - Traceless hydrazine linkers for solid phase synthesis - Google Patents

Abstract

Immobilized derivatives of hydrazone type on a polymeric matrix of polystyrene/divinylbenzene type are resistant to a series of chemical agents comprising the action of conventional acids, bases or hydride agents. This can be used for a wide spectrum of chemical transformations of a bonded fragment without cleavage thereof. The cleavage of the bonded resin fragment by the action of trimethylsilanolate under moderate conditions thus predetermines these hydrazone type derivatives for use as suitable traceless linkers for the solid-state synthesis of organic compounds.

Description

Bezestopé hydrazinové linkery pro syntézu na pevné fáziTrackless hydrazine linkers for solid phase synthesis

Oblast technikyField of technology

Vynález se týká přípravy a použití derivátů hydrazonu, vzniklých kombinací různých aromatických aldehydů s libovolně substituovanými hydraziny, imobilizovaných na polymemím nosiči. Takto imobilizovaný hydrazon pak slouží jako linker mezi pevnou fází a libovolným organickým fragmentem, který je do systému zaveden v podobě substituovaného hydrazinu. Vzniklý hydrazon je přitom velmi stabilní, nepodléhá reakcím s kyselinami, se zásadami ani s redukčními činidly. To umožňuje široké spektrum chemických transformací navázaného fragmentu, aniž by došlo k odštěpení systému z pevné fáze. Přes tuto odolnost však lze cílovou molekulu zpěvné fáze odštěpit za velmi mírných podmínek působením trimethylsilanolátové soli, aniž by byla do její struktury zavedena nežádoucí funkční skupina.The invention relates to the preparation and use of hydrazone derivatives formed by combinations of various aromatic aldehydes with optionally substituted hydrazines immobilized on a polymeric support. The hydrazone thus immobilized then serves as a linker between the solid phase and any organic fragment which is introduced into the system in the form of a substituted hydrazine. The hydrazone formed is very stable and does not react with acids, bases or reducing agents. This allows a wide range of chemical transformations of the bound fragment without cleaving the system from the solid phase. However, despite this resistance, the target molecule of the singing phase can be cleaved under very mild conditions by the action of the trimethylsilanolate salt without introducing an undesired functional group into its structure.

Dosavadní stav technikyPrior art

Pro syntézu na pevné fázi se používá celá řada linkerů. Volba konkrétního linkeru závisí na více faktorech. Jeden z nich je, jakou funkční skupinu chceme do cílové molekuly zavést a druhým, jaké transformace chceme na pevné fázi provádět. S tím souvisí také podmínky štěpení molekuly z pevné fáze. Žádaná látka může být odštěpena za kyselých či bazických podmínek, hydrogenolyticky, enzymaticky, katalyticky, fotochemicky, oxidativně nebo redukčně. Podmínky používané pro štěpení jsou tak nevhodné pro jiné chemické transformace látky imobilizované na pevném nosiči. Volba linkeru rovněž závisí na tom, jaká funkční skupina má být tolerována nebo záměrně zavedená do odštěpené molekuly.A variety of linkers are used for solid phase synthesis. The choice of a particular linker depends on several factors. One is what functional group we want to introduce into the target molecule and the other is what transformations we want to perform on the solid phase. The conditions of cleavage of the molecule from the solid phase are also related to this. The desired substance can be cleaved under acidic or basic conditions, hydrogenolytically, enzymatically, catalytically, photochemically, oxidatively or reductively. The conditions used for cleavage are thus unsuitable for other chemical transformations of a substance immobilized on a solid support. The choice of linker also depends on which functional group is to be tolerated or intentionally introduced into the cleaved molecule.

Velmi důležitým typem linkeru jsou v současné době tzv. bezestopé linkery. Bezestopý linker je charakterizován tím, že po odštěpení z pevné fáze zavádí do cílové molekuly alifatický nebo aromatický vodík.¹ A very important type of linker is currently the so-called trackless linkers. The stepless linker is characterized in that, after cleavage from the solid phase, it introduces aliphatic or aromatic hydrogen into the target molecule. ¹

Prvně vyvinutým a nejvíce používaným bezestopým linkerem je silylový linker.^2,3 V tomto případě je vazba křemík - aryl rozštěpena působením kyselého prostředí nebo fluoridovými ionty (Schéma 1). Jeho použití je tedy omezeno zejména na neutrální či bazické podmínky reakce.The first developed and most used trackless linker is the silyl linker. ^2.3 In this case, the silicon-aryl bond is cleaved by an acidic environment or fluoride ions (Scheme 1). Its use is therefore limited in particular to neutral or basic reaction conditions.

R¹ = Me, EtR ¹ = Me, Et

Schéma l: Štěpení ze silylového linkeruScheme 1: Cleavage from a silyl linker

Chemoselektivita štěpícího kroku může být vylepšena využitím linkeru germania, který je vůči kyselému prostředí labilnější než linker s křemíkem (Schéma 2).³ Konečný produkt se tedy lépe odštěpuje z pevné fáze, ale zároveň je celý systém ještě více citlivější na kyselé podmínky reakce.The chemoselectivity of the cleavage step can be improved by using a germanium linker that is more labile to an acidic environment than a silicon linker (Scheme 2). ³ The final product is thus better cleaved from the solid phase, but at the same time the whole system is even more sensitive to the acidic reaction conditions.

TFATFA

Schéma 2: Štěpení cílové molekuly z linkeru germaniaScheme 2: Cleavage of a target molecule from a germanium linker

Další skupinu bezestopých linkeru tvoří sulfonové linkery.^4,5 Tyto linkery jsou velmi odolné a umožňují tak použití řady reakcí s náročnějšími podmínkami na pevné fázi. Poprvé tak mohla být provedena Pummererova cyklizace na pevné fázi.⁶ Cílová molekula je pak z pevné fáze odštěpena pomocí kuprátů, organomolybdenových nebo organopaladnatých činidel (Schéma 3), což komplikuje použití těchto linkeru z pohledu možné komplexace finálních produktů s iontem kovu a menší dostupnost a zejména cenovou náročnost použitých štěpících činidel.Another group of traceless linkers consists of sulfone linkers. ^4.5 These linkers are very robust and thus allow the use of a number of reactions with more demanding solid phase conditions. Thus, for the first time, Pummerer cyclization on a solid phase could be performed. ⁶ The target molecule is then cleaved from the solid phase using cuprates, organomolybdenum or organopaladic reagents (Scheme 3), which complicates the use of these linkers in terms of possible complexation of final products with metal ion and lower availability and especially cost of cleavage reagents used.

o oo o

OH r2OH r2

Schéma 3: Štěpení cílové molekuly ze sulfonového linkeruScheme 3: Cleavage of a target molecule from a sulfone linker

Oblíbenými bezestopými linkery jsou také azidové linkery.⁷ V tomto případě jsou imobilizovány alkyny pomocí mědí katalyzované cykloadice. Vzniklý triazol je pak z pevné fáze odštěpen v kyselém prostředí (Schéma 4). Použití takovéhoto linkeru je pak samozřejmě omezeno jen na tvorbu triazolů.Azide linkers are also popular traceless linkers. ⁷ In this case, the alkynes are immobilized by copper-catalyzed cycloaddition. The resulting triazole is then cleaved from the solid phase in an acidic medium (Scheme 4). The use of such a linker is, of course, limited to the formation of triazoles.

1· Cu (I), =—R1 · Cu (I), = —R

2- H* *2- H * *

Schéma 4: Štěpení triazenového linkeruScheme 4: Triazene linker cleavage

Velmi důležitou skupinu tvoří hydrazonové linkery. První takový linker byl vyvinut výzkumnou skupinou profesora Kamogawy v roce 1983.⁸ Reakcí aldehydů, popř. ketonů s předem mobilizovaným sulfonylhydrazinem byl připraven sulfonylhydrazonový linker. Volba štěpících podmínek závisí na tom, jaký produkt chceme získat - v případě alkanu je to redukce borohydridem, pro vznik alkenu je nutné použít báze (Schéma 5). V obou případech je však zapotřebí vroucích rozpouštědel, reakce navíc poskytují nízké výtěžky.A very important group consists of hydrazone linkers. The first such linker was developed by Professor Kamogawa's research group in 1983. ⁸ Reactions of aldehydes, resp. of ketones with pre-mobilized sulfonylhydrazine, a sulfonylhydrazone linker was prepared. The choice of cleavage conditions depends on the product we want to obtain - in the case of an alkane it is a reduction with borohydride, for the formation of an alkene it is necessary to use a base (Scheme 5). In both cases, however, boiling solvents are required, and the reactions provide low yields.

Schéma 5: Dva způsoby štěpení hydrazonového linkeruScheme 5: Two methods of hydrazone linker cleavage

Další možností je oxidativní štěpení z pevné fáze popsané poprvé v roce 2005.⁹ Jako štěpící činidlo zde byla použita směs H₂O₂ a 10 % kyseliny trifluoroctové (TFA). Produkt ve formě karboxylové kyseliny byl získán s nízkými výtěžky 22 až 44 % (Schéma 6).Another possibility is the oxidative cleavage from the solid phase described for the first time in 2005. ⁹ _{A mixture of H 2} O ₂ and 10% trifluoroacetic acid (TFA) was used as the cleaving agent here. The carboxylic acid product was obtained in low yields of 22-44% (Scheme 6).

-2CZ 306100 B6-2GB 306100 B6

10% TFA, H₂O₂, THF 22-40%10% TFA, H ₂ O ₂ , THF 22-40%

R¹ R ¹

Schéma 6: Oxidativní štěpení hydrazonového linkeruScheme 6: Oxidative cleavage of a hydrazone linker

Drastické štěpící podmínky (použití silných oxidačních činidel, dlouhodobé zahřívání) limitují možné aplikace hydrazonových linkerů.Drastic cleavage conditions (use of strong oxidizing agents, prolonged heating) limit possible applications of hydrazone linkers.

Kromě zmíněných linkerů existuje celá řada dalších jako thioetherové linkery,¹⁰ seleniové linkery,¹¹’¹³ linkery obsahující fosfor¹⁴ (115) nebo cín (16).¹⁵, jejichž použití je omezeno z obdobných důvodu uvedených výše.In addition to the mentioned linkers, there are a number of others such as thioether linkers, ¹⁰ selenium linkers, ^{11 '13} linkers containing phosphorus ¹⁴ (115) or tin (16). ¹⁵ , the use of which is restricted for similar reasons mentioned above.

Doposud tedy nebyla publikována žádná metoda štěpení hydrazonů za mírných podmínek a nebyl publikován linker, který je stabilní jak za podmínek silně kyselé katalýzy, tak za podmínek silně bazických či za přítomnosti hydridových činidel.Thus, to date, no method for cleaving hydrazones under mild conditions has been published, and no linker has been published that is stable under both strongly acid catalysed and strongly basic conditions or in the presence of hydride reagents.

Podstata vynálezuThe essence of the invention

Předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy organických sloučenin obecného vzorce 3 štěpením sloučenin 2 za pomocí trialkylsilanolátových solí.The present invention relates to a process for the preparation of organic compounds of general formula 3 by cleavage of compounds 2 with the aid of trialkylsilanolate salts.

(2) ch₃ (2) ch ₃

H3C-ŠÍ-0 óh₃ H3C-ŠÍ-0 óh ₃

R3-H, (3) kde symbol Pol představuje polystyren/divinylbenzenovou matrici standardně používanou pro syntézu na pevné fázi modifikovanou aminoethylenovými nebo hydroxymethylenovými skupinami (tzv. aminomethylenová nebo hydroxymethylenová pryskyřice), R1 představuje alkylový řetězec (CH₂)n, kde n=l až 4, skupina R2 představuje fenylovou skupinu vázanou přes polohy 1 a 4, který může být dále substituovaný methoxyskupinou v poloze 2, skupina R3 pak představuje aromatický nebo heteroaromatický cyklus nebo alifatický řetězec, který může být dále substituovaný.R3-H, (3) where the symbol Pol represents a polystyrene / divinylbenzene matrix standardly used for solid phase synthesis modified with aminoethylene or hydroxymethylene groups (so-called aminomethylene or hydroxymethylene resin), R1 represents an alkyl chain (CH ₂ ) n, where n = 1 to 4, the group R2 represents a phenyl group bonded via positions 1 and 4, which may be further substituted by a methoxy group in position 2, the group R3 then represents an aromatic or heteroaromatic ring or an aliphatic chain which may be further substituted.

Výchozí hydrazony 2 mohou být připraveny z aldehydu 1 a příslušného derivátu hydrazinu.The starting hydrazones 2 can be prepared from aldehyde 1 and the corresponding hydrazine derivative.

Zásadním přínosem tohoto linkeru je jeho velká odolnost vůči řadě činidel. To umožňuje široké spektrum transformací žádaného fragment R3, aniž by došlo k odštěpení systému z pevné fáze. Mohou být prováděny reakce v kyselém prostředí nebo v prostředí alkoholátů za zvýšené teploty, rovněž může být prováděna redukce borohydridovými komplexy. Na druhé straně může být žádaná molekula podle potřeby kdykoli během syntézy odštěpena, a to za velmi mírných podmínek (laboratorní teplota, atmosférický tlak, trimethylsílanolát), čímž může být zamezeno posttransformaci odštěpované molekuly.The main benefit of this linker is its high resistance to many agents. This allows a wide range of transformations of the desired R3 fragment without cleaving the system from the solid phase. Reactions can be carried out in an acidic medium or in an alcoholate medium at elevated temperatures, and reduction with borohydride complexes can also be carried out. On the other hand, the desired molecule can be cleaved at any time during the synthesis, under very mild conditions (room temperature, atmospheric pressure, trimethylsilanolate), whereby post-transformation of the cleaved molecule can be avoided.

Popsaný koncept bezestopého linkeru pro pevnou fázi, který přináší výše uvedené praktické výhody, nebyl dosud v literatuře popsán.The described concept of a solid-state traceless linker, which offers the above-mentioned practical advantages, has not yet been described in the literature.

Příklady uskutečnění vynálezuExamples of embodiments of the invention

Podstata přípravy a použití derivátů podle vynálezu je blíže objasněna v následujících příkladech. Tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.The essence of the preparation and use of the derivatives according to the invention is further elucidated in the following examples. These examples are illustrative only and do not limit the scope of the invention in any way.

Obecný postup:General procedure:

a) Příprava výchozích hydrazonů vzorce 2:a) Preparation of starting hydrazones of formula 2:

250 mg amínomethylové pryskyřice vybavené BAL-linkerem vzorce 1,250 mg of aminomethyl resin equipped with a BAL-linker of formula 1,

PolPole

(1)(1)

H kde význam jednotlivých symbolů je uveden výše, (loading systému 0.37 mmol/g) bylo suspendováno ve směsi Α,Α-dimethylformamidu (DMF) (1,5 ml) a dimethylsulfoxidu (DMSO) (1,5 ml) obsahujícího 1,5 mmol hydrazinu R³NHNH₂. Reakční směs byla třepána 3 h za laboratorní teploty. Poté byla promyta 5 x 4 ml DMF a 3 x 4 ml dichlormethanem (DCM).H where the meaning of the individual symbols is given above, (loading system 0.37 mmol / g) was suspended in a mixture of Α, Α-dimethylformamide (DMF) (1.5 ml) and dimethylsulfoxide (DMSO) (1.5 ml) containing 1.5 mmol of hydrazine R ³ NHNH ₂ . The reaction mixture was shaken for 3 h at room temperature. It was then washed with 5 x 4 ml DMF and 3 x 4 ml dichloromethane (DCM).

b) Prokázání stability hydrazonového linkeru vůči organickým bázím:b) Demonstration of the stability of the hydrazone linker towards organic bases:

Obecný postup pro stanovení množství hydrazonů na pevném nosiči:General procedure for the determination of hydrazones on a solid support:

mg hydrazonů 2 bylo štěpeno 0,5M roztokem trimethylsilanolátu draselného po dobu 2 hodin za vzniku příslušného derivátu 3, který byl kvantifikován pomocí HPLC/PDA jako molámí množství této látky na 1 g pryskyřice (mmol/g). Tento tzv. loading byl vzat jako referenční neboli maximální a následně srovnán s loadingem stanoveným po působení činidel uvedených ve Schématu 9.mg of hydrazones 2 was cleaved with a 0.5M solution of potassium trimethylsilanolate for 2 hours to give the corresponding derivative 3, which was quantified by HPLC / PDA as a molar amount of this substance per 1 g of resin (mmol / g). This so-called loading was taken as the reference or maximum and then compared with the loading determined after the action of the reagents listed in Scheme 9.

poipoi

20% KOH v THF/H2O/MeOH (4:1:1); 2 h20% KOH in THF / H 2 O / MeOH (4: 1: 1); 2 h

DIEA.60 °C, 12 hDIEA.60 ° C, 12 h

Py, 60 °C, 12 hPy, 60 ° C, 12 h

DBU, 60 °C, 12 h konc. TFA.60 °C, 12 hDBU, 60 ° C, 12 h conc. TFA.60 ° C, 12 h

TMSOK ___________R3-H (3)TMSOK ___________ R3-H (3)

Pol ~Hhl—R3Pol ~ Hhl — R3

R1-0 N-MH <2>R1-0 N-MH <2>

Schéma 9: Odolnost hydrazonového linkeru za různých podmínek (TMSOK - trimethylsilanolát draselný)Scheme 9: Resistance of hydrazone linker under different conditions (TMSOK - potassium trimethylsilanolate)

-4CZ 306100 B6-4GB 306100 B6

Působení činidel na hydrazony 2 bylo provedeno následujícím způsobem: Hydrazon 2 (20 mg) byl míchán přes noc v 0,5M roztocích bází (2 ml) - l,8-diazabicykloundec-7-enu (DBU), pyridinu (Py) a Á,A-diisopropylethylaminu (DIEA) nebo po dobu 12 hodin v koncentrované kyselině trifluoroctové (TFA) při 60 °C nebo 20% KOH ve směsi THF, MeOH a H₂0 (4:1:1) nebo byl míchán 2 h za laboratorní teploty v 0,5M tetrahydridoboritanu sodném (NaBH₄) v tetrahydrofuranu (THF). Poté byl imobilizovaný hydrazon promyt 3x DCM, 3x DMF a znovu 3x DCM a stanoven loading výše uvedeným způsobem. Loading pryskyřice zůstal beze změny.The reagents were treated with hydrazones 2 as follows: Hydrazone 2 (20 mg) was stirred overnight in 0.5M solutions of bases (2 ml) -1,8-diazabicycloundec-7-ene (DBU), pyridine (Py) and A , N-diisopropylethylamine (DIEA) or for 12 hours in concentrated trifluoroacetic acid (TFA) at 60 ° C or 20% KOH in a mixture of THF, MeOH and H ₂ O (4: 1: 1) or was stirred for 2 h at room temperature. temperature in 0.5M sodium borohydride (NaBH ₄ ) in tetrahydrofuran (THF). The immobilized hydrazone was then washed 3x with DCM, 3x with DMF and again with 3x DCM and determined by loading as described above. The resin loading remained unchanged.

c) Štěpení látek z pryskyřice:c) Fission of substances from resin:

Po působení činidel uvedených ve schématu 9 byl ke sloučenině 2 přidán 0,5M roztok trimethylsilanolátu v tetrahydrofuranu a směs byla míchána po dobu dvou hodin při 50 °C. Směs byla filtrována a tetrahydrofuran odpařen proudem dusíku. Vzniklá sraženina byla rozpuštěna v methanolu a přečištěna na semipreparativním HPLC. Takto byla získána sloučenina 3.After treatment with the reagents shown in Scheme 9, a 0.5 M solution of trimethylsilanolate in tetrahydrofuran was added to compound 2 and the mixture was stirred for two hours at 50 ° C. The mixture was filtered and the tetrahydrofuran was evaporated under a stream of nitrogen. The resulting precipitate was dissolved in methanol and purified by semi-preparative HPLC. Thus compound 3 was obtained.

Dle výše uvedeného postupu byly jako příklad připraveny sloučeniny uvedené v tabulce 1.Following the above procedure, the compounds listed in Table 1 were prepared as an example.

Příklad Example látka vzorce 1 substance of formula 1 R³ R ³ Výsledná sloučenina The resulting compound Produkt (výtěžek) Product (yield) 1 1 O ^H II 1 HO ^H II 1 H 3a (89%) 3a (89%) 2 2 H ° Pol-^_NA^_OAJ/ HH ° Pol- ^ _N A ^ _O AJ / H CH, jQT CH, jQT ^.OCH₃ u^ .OCH ₃ u 3b (77%) 3b (77%) 3 3 O ^H3^C-o η II 1 HO ^H 3 ^C -o η II 1 H H H COOH H COOH H 3c (41%) 3c (41%) 4 4 H ⁰ Pol^_NA^\_oX Γ ⁰ HH ⁰ Pol ^ _N A ^ \ _o X Γ ⁰ H & & a) Π a) Π 3d (24%) 3d (24%)

-5CZ 306100 B6-5GB 306100 B6

Průmyslová využitelnostIndustrial applicability

Imobilizované deriváty obecného vzorce 2 jsou vhodné pro efektivní přípravu knihoven látek na pevné fázi za použití nejrůznějších reakčních podmínek, zejména kombinace kysele katalyzovaných a bazicky katalyzovaných reakčních kroků a borohydridových reakčních činidel, aniž by došlo k zavedení nežádoucích funkčních skupin do jejich struktury. To je využitelné zejména ve 10 farmaceutickém výzkumu při rychlém hledání nových aktivních farmaceutických sloučenin.The immobilized derivatives of formula 2 are suitable for the efficient preparation of libraries of solid phase substances using a variety of reaction conditions, in particular a combination of acid catalyzed and base catalyzed reaction steps and borohydride reagents without introducing undesired functional groups into their structure. This is particularly useful in pharmaceutical research in the rapid search for new active pharmaceutical compounds.

Seznam odkazůList of links

1. C. W. Phoon; Μ. M. Sim The Scope and Future of Traceless Synthesis in Organic 15 Chemistry. Current Organic Chemistry 2002, 6( 11), 937-964.1. C. W. Phoon; Μ. M. Sim The Scope and Future of Traceless Synthesis in Organic 15 Chemistry. Current Organic Chemistry 2002, 6 (11), 937-964.

2. Plunkett, M. J.; Ellman, J. A. A Silicon-Based Linker for Traceless Solid-Phase Synthesis. J. Org. Chem. 1995, 60 (19), 6006-6007.2. Plunkett, M. J .; Ellman, J. A. A Silicon-Based Linker for Traceless Solid-Phase Synthesis. J. Org. Chem. 1995, 60 (19), 6006-6007.

3. Plunkett, M. J.; Ellman, J. A. Germanium and Silicon Linking Strategies for Traceless3. Plunkett, M. J .; Ellman, J. A. Germanium and Silicon Linking Strategies for Traceless

Solid-Phase Synthesis. J. Org. Chem. 1997, 62 (9), 2885-2893.Solid-Phase Synthesis. J. Org. Chem. 1997, 62 (9), 2885-2893.

4. Cheng, W. C; Halm, C; Evarts, J. B.; Olmstead, Μ. M.; Kurth, M. J. Allylic Sulfones in Solid-Phase Synthesis: Preparation of Cyclobutylidenes. J. Org. Chem. 1999, 64 (23), 25 8557-8562.4. Cheng, W. C .; Halm, C .; Evarts, J. B .; Olmstead, Μ. M .; Kurth, M. J. Allylic Sulfones in Solid-Phase Synthesis: Preparation of Cyclobutylidenes. J. Org. Chem. 1999, 64 (23), 25 8557-8562.

5. Cheng, W. C; Olmstead, Μ. M.; Kurth, M. J. Vinyl Sulfones in Solid-Phase Synthesis: Preparation of 4,5,6,7-Tetrahydroisoindole Derivatives. J. Org. Chem. 2001, 66 (16), 55285533.5. Cheng, W. C .; Olmstead, Μ. M .; Kurth, M. J. Vinyl Sulfones in Solid-Phase Synthesis: Preparation of 4,5,6,7-Tetrahydroisoindole Derivatives. J. Org. Chem. 2001, 66 (16), 55285533.

6. McAllister, L. A.; Brand, S.; de Gentile, R.; Procter, D. J. The first Pummerer cyclisations on solid phase. Convenient construction of oxindoles enabled by a sulfur-link to resin. Chem. Commun. 2003, (18), 2380-2381.6. McAllister, L. A .; Brand, S .; de Gentile, R .; Procter, D. J. The first Pummerer cyclisations on solid phase. Convenient construction of oxindoles enabled by a sulfur-link to resin. Chem. Commun. 2003, (18), 2380-2381.

-6CZ 306100 B6-6GB 306100 B6

7. Cohrt, A. E.; Jensen, J. F.; Nielsen, T. E. Traceless Azido Linker for the Solid-Phase Synthesis of NH-1,2,3-Triazoles via Cu-Catalyzed AzideTlÍAlkyne Cycloaddition Reactions. Org. Lett. 2010,72 (23), 5414-5417.7. Cohrt, A. E .; Jensen, J. F .; Nielsen, T. E. Traceless Azido Linker for the Solid-Phase Synthesis of NH-1,2,3-Triazoles via Cu-Catalyzed AzideTlÍAlkyne Cycloaddition Reactions. Org. Lett. 2010,72 (23), 5414-5417.

8. Kamogawa, H.; Kanzawa, A.; Kadoya, M.; Naito, T.; Nanasawa, M. Conversions of Carbonyl Compounds via Their Polymeric Sulfonylhydrazones into Alkenes, Alkanes, and Nitriles. Bulletin of the Chemical Society of Japan 1983, 56 (3), 762-765.8. Kamogawa, H .; Kanzawa, A .; Kadoya, M .; Naito, T .; Nanasawa, M. Conversions of Carbonyl Compounds via Their Polymeric Sulfonylhydrazones into Alkenes, Alkanes, and Nitriles. Bulletin of the Chemical Society of Japan 1983, 56 (3), 762-765.

9. Lazny, R.; Nodzewska, A.; Sienkiewicz, M.; Wolosewicz, K. Strategy for the Synthesis of Polymeric Supports with Hydrazone Linkers for Solid-Phase Alkylation of Ketones and Aldehydes. J. Comb. Chem. 2004, 7(1), 109-116.9. Lazny, R .; Nodzewska, A .; Sienkiewicz, M .; Wolosewicz, K. Strategy for the Synthesis of Polymeric Supports with Hydrazone Linkers for Solid-Phase Alkylation of Ketones and Aldehydes. J. Comb. Chem. 2004, 7 (1), 109-116.

10. Sucholeiki, I. Solid-phase photochemical C-S bond cleavage of thioethers-a new approach to the solid-phase production of non-peptide molecules. Tetrahedron Letters 1994, 35 (40), 7307-7310.10. Sucholeiki, I. Solid-phase photochemical C-S bond cleavage of thioethers-a new approach to the solid-phase production of non-peptide molecules. Tetrahedron Letters 1994, 35 (40), 7307-7310.

11. Michels, R.; Kato, M.; Heitz, W. Polymere Reagenzien, 5. Polymere Selenreagenzien. Makromol. Chem. 1976, 777 (8), 2311-2320.11. Michels, R .; Kato, M .; Heitz, W. Polymers Reagents, 5. Polymers Selenreagenzien. Macromol. Chem. 1976, 777 (8), 2311-2320.

12. Nicolaou, C; Pastor, J.; Barluenga, S.; Winssinger, N. Polymer-supported selenium reagents for organic synthesis. Chem. Commun. 1998, (18), 1947-1948.12. Nicolaou, C; Pastor, J .; Barluenga, S .; Winssinger, N. Polymer-supported selenium reagents for organic synthesis. Chem. Commun. 1998, (18), 1947-1948.

13. Ruhland, T.; Andersen, K.; Pedersen, H. Selenium-Linking Strategy for Traceless SolidPhase Synthesis: Direct Loading, Aliphatic C-H Bond Formation upon Cleavage and Reaction Monitoring by Gradient MAS NMR Spectroscopy. J. Org. Chem. 1998,65(25), 92049211.13. Ruhland, T .; Andersen, K .; Pedersen, H. Selenium-Linking Strategy for Traceless SolidPhase Synthesis: Direct Loading, Aliphatic C-H Bond Formation upon Cleavage and Reaction Monitoring by Gradient MAS NMR Spectroscopy. J. Org. Chem. 1998, 65 (25), 92049211.

14. Hughes, I. Application of polymer-bound phosphonium salts as traceless supports for solid phase synthesis. Tetrahedron Letters 1996, 37 (42), 7595-7598.14. Hughes, I. Application of polymer-bound phosphonium salts as traceless supports for solid phase synthesis. Tetrahedron Letters 1996, 37 (42), 7595-7598.

15. Nicolaou, K. C.; Winssinger, N.; Pastor, J.; Murphy, F. Solid-Phase Synthesis of Macrocyclic Systems by a Cyclorelease Strategy: Application of the Stille Coupling to a Synthesis of (S)-Zearalenone. Angewandte Chemie International Edition 1998, 37(18), 2534-2537.15. Nicolaou, K. C .; Winssinger, N .; Pastor, J .; Murphy, F. Solid-Phase Synthesis of Macrocyclic Systems by a Cyclorelease Strategy: Application of the Stille Coupling to a Synthesis of (S) -Zearalenone. Angewandte Chemie International Edition 1998, 37 (18), 2534-2537.

Claims (1)

PATENTOVÉ NÁROKYPATENT CLAIMS Způsob přípravy derivátů obecného vzorce 3,Process for the preparation of derivatives of general formula 3, R3-H (3), kde skupina R3 představuje fenylovou skupinu, která může být dále substituována atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, karboxylovou skupinou, nebo amidovou skupinou, dále představuje 9H-fluorenylovou skupinu nebo purinovou skupinu, vyznačující se tím, že se imobilizovaný derivát hydrazonů obecného vzorce 2R 3 -H (3), wherein R 3 represents a phenyl group which may be further substituted by a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a carboxyl group, or an amide group, further represents a 9 H-fluorenyl group or a purine group, characterized in that an immobilized hydrazone derivative of general formula 2 -7 CZ 306100 B6-7 CZ 306100 B6 Pol —\Pol - \ HN-ÝR3HN-ÝR3 R1-0N-NÍH (/ (2),H kde symbol Pol představuje polystyren/divinylbenzenovou matrici standardně používanou pro syntézu na pevné fázi modifikovanou aminoethylenovými nebo hydroxymethylenovými skupina5 mi, tzv. aminomethylenová nebo hydroxymethylenová pryskyřice, R1 představuje alkylový řetězec (CH₂)n, kde n nabývá hodnot 1 až 4, R2 představuje fenylovou skupinu vázanou přes polohy 1 a 4, která muže být dále substituovaná methoxyskupinou v poloze 2 a R3 má význam uvedený výše, nechá štěpit.R 1 -NO-NH 2 (/ (2), H where Pol represents a polystyrene / divinylbenzene matrix standardly used for solid phase synthesis modified with aminoethylene or hydroxymethylene groups 5 mi, so-called aminomethylene or hydroxymethylene resin, R1 represents an alkyl chain (CH ₂ ) n , where n is 1 to 4, R 2 represents a phenyl group bonded via positions 1 and 4, which may be further substituted by a methoxy group in position 2, and R 3 has the meaning given above, it is cleaved. 10 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce 2 podle nároku 1 nechá bezestopě selektivně štěpit pomocí roztoku trimethylsilanolátu draselného.Process according to Claim 1, characterized in that the compound of the formula 2 according to Claim 1 is selectively cleaved off without a trace with a solution of potassium trimethylsilanolate.