CZ304550B6 - Deriváty heterocyklů s 5 atomy kruhu, jejich příprava a jejich použití jako léčiv - Google Patents

Deriváty heterocyklů s 5 atomy kruhu, jejich příprava a jejich použití jako léčiv Download PDF

Info

Publication number
CZ304550B6
CZ304550B6 CZ2003-3054A CZ20033054A CZ304550B6 CZ 304550 B6 CZ304550 B6 CZ 304550B6 CZ 20033054 A CZ20033054 A CZ 20033054A CZ 304550 B6 CZ304550 B6 CZ 304550B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
butyl
methyl
thiazol
tert
Prior art date
Application number
CZ2003-3054A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20033054A3 (cs
Inventor
Jeremiah Harnett
Dennis Bigg
Anne-Marie Liberatore
Alain Rolland
Original Assignee
Ipsen Pharma, S.A.S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR0104943A external-priority patent/FR2823208B1/fr
Application filed by Ipsen Pharma, S.A.S. filed Critical Ipsen Pharma, S.A.S.
Publication of CZ20033054A3 publication Critical patent/CZ20033054A3/cs
Publication of CZ304550B6 publication Critical patent/CZ304550B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Sloučenina zvolená ze souboru, zahrnujícího následující sloučeniny 2,6-diterc-butyl-4-{2-[2-(methylamino)ethyl]-1,3-thiazol-4-yl}fenol, 2,6-diterc-butyl-4-{2-[1-(methylamino)ethyl]-1,3-thiazol-4-yl}fenol, 2,6-diterc-butyl-4-{4-[(methylamino)methyl]-1,3-oxazol-2-yl}fenol, 2,6-diterc-butyl-4-(2-{[[2-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino]methyl}-1,3-thiazol-4-yl)fenol, 2,6-diterc-butyl-4-{2-[(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)methyl]-1,3-thiazol-4-yl}fenol nebo sůl takové sloučeniny, výhodně farmaceuticky přijatelnou. Farmaceutický prostředek s obsahem těchto sloučenin nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí a použití takové sloučeniny pro přípravu léčiva pro inhibici monoamin oxidáz, výhodně pro léčení Parkinsonovy nemoci, senilní demence, Alzheimerovy nemoci, deprese, psychózy, atd.

Description

Deriváty heterocyklů s 5 atomy kruhu, jejich příprava a jejich použití jako léčiv
Oblast techniky
Předložený vynález se týká jistých sloučenin obecného vzorce I uvedeného dále, použití uvedených sloučenin jako léčiv ajejich použití pro přípravu léčiv, určených pro inhibicí monoamin oxidáz (MAO).
Dosavadní stav techniky
S uvážením potenciálního působení MAO ve fyziopatologii, nové deriváty popsané výše obecného vzorce I mohou přinášet příznivé nebo vhodné účinky při léčbě patologií, při kterých se účastní tyto enzymy. Jedná se zejména o • poruchy centrálního nebo periferního nervového systému jako jsou například neurologická onemocnění, ze kterých je možno citovat zejména Parkinsonovu nemoc, traumata mozku nebo míchy, mozkový infarkt, subarachnoidální krvácení, epilepsii, stárnutí, senilní demence, Alzheimerovu nemoc, Huntingtovou choreu, laterální amyotrofní sklerózu, periferální neuropatie, bolest;
• schizofrenii, deprese, psychózy;
• poruchy paměti a nálady;
• patologie jako je například migréna;
• poruchy chování, bulimii a anorexii;
• autoimunitní a virová onemocnění jako je například lupus, AIDS, parazitární a virové infekce, diabetes a jeho komplikace, roztroušená skleróza.
• návyk na toxické látky;
• zánětlivé a proliferativní patologie;
• a obecněji všechny patologie, ve kterých dochází k přítomnosti radikálů MAO.
Pro soubor těchto patologií existují experimentální důkazy ukazující působení ROS (Free Rádie. Biol. Med. (1996) 20, 675 až 705; Antioxid, Health. Dis. (1997) 4 (Handbook of Synthetic Antioxidants), 1 až 52) stejně tak jako působení MAO (Goodman & Gilman's: The pharmacological basis of therapeutics, 9. vydání, 1995, 431 až 519).
Zájem na zkombinování inhibiční aktivity MAO a inhibiční aktivity lipidové peroxidace je například dobře ilustrován u Parkinsonovy nemoci. Tato patologie je charakterizována ztrátou dopaminergních neuronů nigrostriatální cesty a příčina tohoto jevu zčásti spočívá v oxidačním stresu, způsobovaném ROS. Exogenní dopamin exogene z L Dopa se používá při terapii pro udržování dostatečné hladiny dopaminu. Inhibitory MAO se také používají s L Doga pro zamezení metabolické degradace, ale nepůsobí na ROS. Sloučeniny působící současně na MAO a ROS by tedy měly jisté výhody.
Evropská přihláška vynálezu EP 432 740 popisuje deriváty hydroxyfenylthiazolů, které mohou být používány při léčbě zánětlivých onemocnění, zejména revmatických onemocnění. Tyto deriváty hydroxyfenylthiazolů vykazují vlastnosti vychytávání volných radikálů a inhibici metabolismu kyseliny arachidonové (inhibují lipoxygenázu a cyklooxygenázu).
Další deriváty hydroxyfenylthiazolů nebo hydroxyfenyloxazolů jsou popsány v přihlášce vynálezu PCT WO 99/09829. Tyto deriváty mají analgetické vlastnosti.
Jistý počet derivátů imidazolů, které mají strukturu blízkou nebo identickou sloučeninám obecného vzorce 1 podle předloženého vynálezu byl mimo jiné popsán přihlašovateli v přihlášce vy-1 CZ 304550 B6 nálezu PCT WO 99/64401 jako sloučeniny s aktivitou agonistů nebo antagonistů somatostatinu. Uvedené deriváty imidazolů nicméně mají terapeutické vlastnosti v oblastech různých od oblastí výše uvedených (zejména potlačení růstového hormonu a léčba akromegalie, léčba restenózy, inhibice vylučování žaludečních kyselin a prevence gastrointestinálního krvácení).
Mimo jiné, sloučeniny obecného vzorce Al
R1
(Al), ve kterém
R1 představuje jeden ze zbytků aryl, heteroaryl, aralkyi nebo cykloalkyl popřípadě substituované jedním až třemi substituenty zvolenými nezávisle ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, zbytek CF, CN, OH, alkyl nebo alkoxy, SO2R9, kde R9 představuje NH, nebo NHCH3;
X představuje NR2, R2 představuje H nebo alkyl; Y představuje N nebo CR3;
Z představuje CR3 nebo N;
s dodatečnou podmínkou, že Y a Z nejsou současně rovny CR3 nebo N;
R3 představuje H, alkyl, atom halogenu, zbytek hydroxyalkyl nebo fenyl popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího H, CF, CN, SO2H2, OH, alkyl nebo alkoxy;
m představuje 0, 1 nebo 2;
R4 představuje H nebo alkyl;
pokud Z představuje CR3, potom R3 a R4 mohou také společně představovat -(CH2)ni- kde nl je celé číslo od 2 do 4 nebo R2 a R4 mohou také společně představovat -(CH2)n2, kde n2 je celé číslo od 2 do 4;
R5 a R6 představují nezávisle H, alkyl, alkoxy, aryl nebo aralkyi;
NR5R6 mohou také společně představovat (zejména)
- popřípadě substituovaný zbytek 2-(l,2,3,4-tetrahydrochinolyl),
- zbytek
ve kterém R7 představuje jeden ze zbytků fenyl, benzyl nebo fenethyl, ve kteiých fenylový kruh může být substituovaný;
- zbytek
-2CZ 304550 B6
ΓΛ
-N W-R8 Πρ ve kterém p je celé číslo od 1 do 3,
W je N a R8 představuje H, CF, jeden ze zbytků fenyl, pyridyl nebo pyrimidinyl popřípadě substituovaný jednou až dvakrát zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, zbytek OH, alkyl nebo alkoxy, nebo
W je CH a R8 představuje popřípadě substituovaný fenyl nebo aralkyl popřípadě substituovaný na arylové skupině;
byly popsány v přihlášce vynálezu PCT WO 96/16040 jako sloučeniny, které jsou částečnými agonisty nebo antagonisty dopaminových receptorů v mozku nebojsou prekurzorové formy těchto částečných agonistů nebo antagonistů. Tyto sloučeniny mají z tohoto důvodu zajímavé vlastnosti v diagnóze a léčbě afektivních poruch jako je schizofrenie a deprese, stejně tak jako u jistých pohybových poruch jako je Parkinsonova nemoc.
V přihlášce vynálezu PCT WO 98/27108 bylo také popsáno, že jisté amidy obecného vzorce A2
ve kterém
R1 představuje zejména alkylový zbytek, popřípadě substituovaný fenyl nebo aryl heterocyklický popřípadě substituovaný;
R2 představuje H nebo feny laiky 1;
R4 představuje H, chinolyl, 3,4-methylendioxyfenyl nebo jeden ze zbytků fenyl nebo pyridyl popřípadě substituovaných jedním nebo více zbytky zvolenými zejména ze souboru, zahrnujícího alkyl, alkoxy, alkylthio, popřípadě chráněný zbytek hydroxy, zbytek amino, alkylamino; dialkylamino;
R5 představuje H nebo zbytek imidazolyl, fenyl, nitrofenyl, fenylalkyl, nebo také zbytek -CON(R7)(R8), ve kterém R7 a R8 představují nezávisle H, fenyl, fenylalkyl, alkyl nebo alkoxy; nebo R4 a R5 společně vytvářejí skupinu obecného vzorce -CH=CH-CH=CH-;
Y je zbytek fenylen substituovaný zbytkem fenyl, fenoxy nebo fenylalkoxy, nebo skupina obecného vzorce -CH(R3)-, ve kterém R3 představuje H nebo zbytek obecného vzorce -(CH2)nR6, ve kterém R6 představuje popřípadě chráněný zbytek hydroxy, zbytek acyl, karboxy, acylamino, alkoxy, fenylalkoxy, alkylthio, popřípadě substituovaný fenyl, popřípadě substituovaný pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, furyl, imidazolyl, naftyl, N-alkylindolyl nebo 3,4-methylendioxyfenyl a n je celé číslo od 0 a 3;
nebo R2 a R3 společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou vázány, mohou vytvářet skupinu fenyl;
-3 CZ 304550 B6
X představuje S nebo NR9;
R9 představuje H, alkylový zbytek nebo cykloalkyl, nebo také zbytek benzyl popřípadě jednou substituovaný na své fenylové části substituentem H, alkyl nebo alkoxy;
jsou inhibitory NO syntáz mohou být používány pro léčbu onemocnění, která zahrnují zejména kardiovaskulární nebo cerebrální ischemie, mozkové krvácení, poruchy centrálního nervového systému, Alzheimerovu nemoc, roztroušenou sklerózu, diabetes, hepatitidu, migrénu, revmatoidní artritidu a osteoporózu. V jiné oblasti přihlašovatelé již dříve popsali v přihlášce vynálezu PCT WO 98/58934 amidinové deriváty, které mají schopnost inhibice NO syntáz a/nebo lipidové peroxidace.
Přihlašovatelé později popsali v přihlášce vynálezu PCT/FR00/02805, že jisté meziprodukty prvních kroků syntézy amidinů popsaných v přihlášce vynálezu PCT WO 98/58934, a obecněji jisté deriváty heterocyklů, které mají pět atomů kruhu, to jest produkty obecného vzorce I uvedeného dále, mají alespoň jednu ze tři vlastností zvolených s následujícího souboru vlastností (a mají často dvě nebo tři tyto vlastnosti a mnohdy všechny tři najednou)
- vlastnost inhibice MAO;
- vlastnost inhibice lipidové peroxidace; a
- vlastnosti modulace sodíkových kanálů.
Tyto výhodné vlastnosti dávají těmto sloučeninám řadu aplikací, zejména v léčbě neurodegenerativních onemocnění a zejména onemocnění uvedených výše, bolesti nebo epilepsie.
Podle přihlášky vynálezu PCT WO 01/26656, sloučeniny obecného vzorce I
ve formě racemické, jako enantiomery nebo v libovolné kombinaci těchto forem, ve kterém Het je heterocyklus obsahující 5 atomů kruhu, v to počítaje 2 heteroatomy, a jako je obecný vzorec I, který je představován výlučně jedním z následujících vzorců
-4CZ 304550 B6
ve kterém R3 představuje atom vodíku, skupinu OH nebo zbytek alkoxy nebo alkyl, nebo zbytek
ve kterém R4, R5, R6, R7 a R8 představují navzájem nezávisle atom vodíku, atom halogenu, skupinu OH nebo alkylový zbytek, alkoxy, kyano, nitro nebo NRIORH,
R10 a R11 představují nezávisle na sobě atom vodíku, alkylový zbytek nebo skupina -COR12, nebo také R10 a R11 vytvářejí společně s atomem dusíku popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující od 4 do 7 atomů kruhu a od 1 do 3 heteroatomů, zahrnující již přítomný atom dusíku, přičemž dodatečné heteroatomy jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, který zahrnuje atomy O, N a S, a při tom uvedený heterocyklus může být například azetidin, pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin nebo thiomorfolin,
R12 představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek, alkoxy nebo NR13R14,
R13 a R14 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylový zbytek, nebo také R13 a R14 vytvářejí společně s atomem dusíku popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující od 4 a 7 atomů kruhu a od 1 do 3 heteroatomů, v to počítaje již přítomný atom dusíku, přičemž dodatečné heteroatomy jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, kteiý zahrnuje atomy O, N a S, a při tom uvedený heterocyklus může být například azetidin, pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin nebo thiomorfolin,
R9 představuje atom vodíku, alkylový zbytek nebo skupinu -COR15, R15 představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek, alkoxy nebo NR16R17,
R a R představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylový zbytek, nebo také R a R vytvářejí společně s atomem dusíku popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující od 4 do 7 atomů kruhu a od 1 do 3 heteroatomů, v to počítaje již přítomný atom dusíku, přičemž dodatečné heteroatomy jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, kteiý zahrnuje atomy O, N a S, a při tom uvedený heterocyklus může být například azetidin, pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin nebo thiomorfolin, a W není přítomen nebo představuje vazbu, nebo -O-, -S- nebo -NR18-, ve kterém R18 představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek; nebo zbytek
-5 CZ 304550 B6
ve kterém Q představuje H, -OR22, -SR22, -NR23R24, zbytek fenyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substítuenty zvolenými nezávisle ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, zbytek OH, kyano, nitro, alkyl, alkoxy nebo -NRIORH a skupina dvou substituentů představuje společně zbytek methylendioxy nebo ethylendioxy, nebo také Q představuje zbytek -COPh, -SO2Ph nebo -CH2Ph, kde Ph znamená fenyl a zbytek -COPh, -SO2Ph nebo -CH2Ph je popřípadě substituovaný na své aromatické části jedním nebo více substítuenty, zvolenými nezávisle ze souboru, zahrnujícího alkylový zbytek nebo alkoxy a atom halogenu,
R10 a R11 představují nezávisle na sobě atom vodíku, alkylový zbytek nebo skupinu -COR12, nebo také R'° a R11 vytvářejí společně s atomem dusíku popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 atomů kruhu a od 1 do 3 heteroatomů, zahrnující již přítomný atom dusíku, přičemž dodatečné heteroatomy jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, který zahrnuje atomy O, N a S, a při tom uvedený heterocyklus může být například azetidin, pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin nebo thiomorfolin,
R12 představuje atom vodíku, alkylový zbytek nebo alkoxy nebo NR13R14,
R13 a R14 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylový zbytek, nebo také R13 a R14 vytvářejí společně s atomem dusíku popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující od 4 a 7 atomů kruhu a od 1 do 3 heteroatomů, v to počítaje již přítomný atom dusíku, přičemž dodatečné heteroatomy jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy O, N a S, a při tom uvedený heterocyklus může být například azetidin, pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin nebo thiomorfolin,
R22 představuje atom vodíku, alkylový zbytek nebo zbytek aryl popřípadě substituovaný jedním nebo více substítuenty zvoleny ze souboru, zahrnujícího alkylové zbytky, skupinu OH, atom halogenu, zbytek nitro a alkoxy,
R23 a R24 představují nezávisle na sobě atom vodíku, alkylový zbytek nebo zbytek -CO-R25,
R25 představuje alkylový zbytek, a R19, R20 a R21 představují navzájem nezávisle atom vodíku, atom halogenu, skupinu OH nebo SR26, nebo zbytek alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkoxy, kyano, nitro, -SO2NHR49, -CONHR55, -S(O)qR56-, NH(CO)R57, -CF3, -OCF3 nebo NR27R28,
R26 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, no OQ
R a R představují nezávisle na sobě atom vodíku, zbytek alkyl nebo skupinu -COR , nebo také R27 a R28 vytvářejí společně s atomem dusíku popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující od 4 a 7 atomů kruhu a od 1 do 3 heteroatomů, zahrnující již přítomný atom dusíku, přičemž dodatečné heteroatomy jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, který zahrnuje atomy O, N a S, a při tom uvedený heterocyklus může být například azetidin, pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin nebo thiomorfolin,
R49 a R55 představují nezávisle na sobě a v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo alkylkarbonyl,
-6CZ 304550 B6 q představuje celé číslo od 0 a 2,
R56 a R57 představují nezávisle na sobě a v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo alkoxy,
R29 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, alkoxy nebo -NR3OR31,
R30 a R31 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo zbytek alkyl, nebo také R30 a R31 vytvářejí společně s atomem dusíku popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující od 4 a 7 atomů kruhu a od 1 do 3 heteroatomů, v to počítaje již přítomný atom dusíku, přičemž dodatečné heteroatomy jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, který zahrnuje atomy O, N a S, a při tom uvedený heterocyklus může být například azetidin, pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin nebo thiomorfolin, nebo zbytek
ve kterém R32 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, a T představuje zbytek -(CH2)>m, přičemž m = 1 nebo 2, nebo nakonec zbytek
fi33 ve kterém R33 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, -S-NR34R35 nebo -L-CHR36R37 Σ představuje přímý nebo rozvětvený alkylenový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
R34 a R35 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo zbytek alkyl,
R36 a R37 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo karbocyklický nebo heterocyklický arylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkylové zbytky, skupinu OH, atom halogenu, zbytek nitro, alkoxy nebo NR10Rn,
R10 a R11 představují nezávisle na sobě atom vodíku, zbytek alkyl nebo skupinu -COR12, nebo také R10 a R11 vytvářejí společně s atomem dusíku popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující od 4 a 7 atomů kruhu a od 1 do 3 heteroatomů, zahrnující již přítomný atom dusíku, přičemž dodatečné heteroatomy jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, který zahrnuje atomy O, N a S, a při tom uvedený heterocyklus může být například azetidin, pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin nebo thiomorfolin,
-7CZ 304550 B6
R12 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkoxy nebo NR13R14,
R13 a R14 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo zbytek alkyl, nebo také R13 a R14 vytvářejí společně s atomem dusíku popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující od 4 a 7 atomů kruhu a od 1 do 3 heteroatomů, v to počítaje již přítomný atom dusíku, přičemž dodatečné heteroatomy jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, který zahrnuje atomy O, N a S, a při tom uvedený heterocyklus může být například azetidin, pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin nebo thiomorfolin, a T představuje zbytek -(CH2)m, přičemž m = 1 nebo 2, nebo také A představuje zbytek alkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl;
X představuje S nebo NR38,
R38 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, kyanalkyl, aralkyl, alkylkarbonyl nebo aralkylkarbonyl,
Y představuje O nebo S;
R1 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, trifluormethylalkyl, alkenyl, allenyl, allenylalkyl, alkynyl, kyanalkyl, -(CH2)g- Z]R39, -(CH2)gCOR40, -(CH2)gNHCOR70, aryl, aralkyl, arylkarbonyl, heteroarylalkyl nebo aralkylkarbonyl, přitom arylová skupina zbytků aryl, aralkyl, arylkarbonyl, heteroarylalkyl nebo aralkylkarbonyl je sama o sobě popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkylové zbytky, atom halogenu, zbytek alkoxy, nitro, kyano, kyanalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, -(CH2)k-Z2R39 nebo -(CH2)k-COR40,
Z1 a Z2 představují vazbu, -O-, -NR41- nebo -S-,
R39 a R41 představují nezávisle na sobě a v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, alkynyl nebo kyanalkyl,
R40 představují nezávisle na sobě a v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkynyl, kyanalkyl, alkoxy nebo NR42R43
R42 a R43 představují nezávisle na sobě a v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkynyl nebo kyanalkyl, a R2 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, trifluormethylalkyl nebo -(CH2)g-NHCOR71, nebo také jeden ze zbytků aralkyl nebo heteroarylalkyl je popřípadě substituovaný na své skupině aryl nebo heteroaryl jednou nebo více skupinami, zvolenými nezávisle ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a alkylové zbytky, alkoxy, hydroxy, kyano, nitro, amino, alkylamino nebo dialkylamino,
R70 a R71 představují nezávisle zbytek alkyl nebo alkoxy;
nebo také R1 a R2 společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, vytvářejí uhlíkatý cykl s 3 až 7 atomy kruhu;
B představuje atom vodíku, zbytek alkyl, zbytek -(CH2)g-Z3R44 nebo karbocyklický arylový zbytek popřípadě substituovaný od 1 do 3 zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, přímý nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zbytek
-8CZ 304550 B6 hydroxy, kyano nebo nitro, zbytek amino, alkylamino nebo dialkylamino a zbytek karbocyklický aryl,
Z3 představuje vazbu -O-, -NR45- nebo -S-,
R44 a R45 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, alkinyl, allenyl, allenylalkyl nebo kyanalkyl;
Ω představuje jeden ze zbytků NR46R47 nebo OR48, ve kterých
R46 a R47 představují navzájem nezávisle atom vodíku nebo zbytek alkyl, cykloalkyl, cykloalkyl alkyl, alkenyl, alkinyl, allenyl, allenylalkyl, kyanalkyl, -(CH2)g-Z4R50, -(CH2)k-COR51, -(CH2)kCOOR51, -(CH2)k-CONHR51 nebo -SO2R51, nebo také zbytek zvolený ze souboru, zahrnujícího zbytky aryl, aralkyl, aryloxyalkyl, arylkarbonyl, arylimino, aralkylkarbonyl, heteroaiyl a zejména pyridyl, pyridylalkyl nebo pyridylkarbonyl, přičemž skupina aryl nebo heteroaryl uvedených zbytků aralkyl, aryloxyalkyl, arylkarbonyl, arylimino, aralkylkarbonyl, heteroaryl, pyridylalkyl nebo pyridylkarbonyl je popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty, zvolenými nezávisle ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, zbytek alkyl, alkoxy, hydroxy, nitro, kyano, kyanalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, -(CH2)k-Z5R50, -(CH2)k-COR51 a -(CH2)k-COOR51,
Z4 a Z5 představují vazbu -O-, -NR52- nebo -S-, nebo R46 a R47 vytvářejí společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, nearomatický heterocyklus obsahující od 4 do 8 atomů kruhu, kde prvky řetězce jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny -CH(R53)-, -NR54-, -O-, -S- a -CO-, a při tom uvedený heterocyklus může být například azetidin, piperazin, homopiperazin, 3,5-doxopiperazin, piperidin, pyrrolidin, morfolin nebo thiomorfolin,
R50 a R52, představují nezávisle na sobě a v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, alkynyl, allenyl, allenylalkyl nebo kyanalkyl,
R51 představují nezávisle na sobě a v každém svém výskytu atom vodíku, jeden ze zbytků cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl ve kterých zbytek cykloalkyl obsahuje od 3 do 7 atomy uhlíku, přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, zbytek alkenyl, alkinyl, allenyl, allenylalkyl, kyanalkyl, alkoxyalkyl nebo NR58R59, nebo také zbytek aryl nebo aralkyl, přitom zbytek aryl nebo aralkyl mohou být substituovány jedním nebo více substituenty, zvolenými nezávisle ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl nebo alkoxy,
R58 a R59 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, alkynyl, allenyl, allenylalkyl nebo kyanalkyl,
R53 a R54 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo zbytek -(CH2)k-Z7R60 nebo -(CH2)kCOR61,
Z7 představuje vazbu -O-, -NR62- nebo -S-,
R60 a R62 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, allenyl, allenylalkyl, alkynyl, kyanalkyl, aryl, aralkyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, pyridyl, pyridylalkyl, nebo pyridylkarbonyl, přitom skupina aryl nebo pyridyl zbytků aryl, aralkyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, pyridyl, pyridylalkyl nebo pyridylkarbonyl je popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkylové zbytky, atom halogenu, zbytek nitro, alkoxy, kyano, kyanalkyl, -(CH2)k-Z8R63 a -{CH2)k-COR64,
R61 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkynyl, kyanalkyl, alkoxy nebo NR65R66,
-9CZ 304550 B6
R65 a R66 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkynyl nebo kyanalkyl,
Z8 představuje vazbu -O-, -NR67- nebo -S-,
R63 a R67 představují nezávisle na sobě atom vodíku, zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkynyl nebo kyanalkyl,
R64 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, allenylalkyl, alkenyl, alkenyl, alkynyl, kyanalkyl, alkoxy nebo NR68R69, ró8 a ^69 pVecjstavuj [ nezávisle na sobě atom vodíku nebo zbytek, alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkynyl nebo kyanalkyl, a R48 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkynyl nebo kyanalkyl;
g a p jsou nezávisle na sobě v každém svém výskytu celá čísla v rozmezí od 1 do 6, a k a n jsou nezávisle na sobě v každém svém výskytu celá čísla v rozmezí od 0 do 6;
přičemž ale platí, že pokud Het je sloučenina obecného vzorce 1, která má obecný vzorec (1)4, pak
A představuje zbytek 4-hydroxy-2,3-di-terc-butylfenyl;
B, R1 a R2 představují všechny H; a nakonec
Ω představuje OH;
nebo farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce (I); mohou být používány pro přípravu léčiva, které bude mít alespoň jednu z následujících tří aktivit
- inhibice monoamin oxidáz, zejména monoamin oxidázy B,
- inhibice lipidové peroxidace,
- mají modulační aktivitu vůči sodíkovým kanálům.
To dovoluje, aby sloučeniny obecného vzorce 1 byly použitelné při léčbě onemocnění uvedených výše jako nemocí, které se vážou k MAO, k lipidové peroxidaci a k modulaci sodíkových kanálů.
Výrazem alkyl, pokud není blíže specifikován nebo upřesněn, se zde rozumí přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Výrazem cykloalkyl, pokud není blíže specifikován nebo upřesněn, se zde rozumí monocyklický uhlíkatý systém obsahující od 3 do 7 atomy uhlíku. Výrazem alkenyl, pokud není blíže specifikován nebo upřesněn, se zde rozumí přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a obsahující alespoň jednu nenasycenou vazbu (dvojná vazba). Výrazem alkynyl, pokud není blíže specifikován nebo upřesněn, se zde rozumí přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alespoň jedno místo nenasycení (trojná vazba). Výrazem allenyl se zde rozumí zbytek -CH=C=CH2. Výrazem karbocyklický nebo heterocyklický aryl se zde rozumí karbocyklický systém (zejména, zbytek fenyl, který může být zkráceně označován jako Ph) nebo heterocyklický systém, který obsahuje alespoň jeden aromatický cykl, přičemž systém se nazývá heterocyklický, pokud alespoň jeden z cyklů, které jej vytvářejí, obsahuje heteroatom (O, N nebo S). Výrazem heterocyklus se zde rozumí mono- nebo polycyklický systém, přičemž systém obsahuje alespoň heteroatom zvolený ze souboru, zahrnujícího O, N a S a je nenasycený, částečně nebo úplně nenasycený nebo aromatický. Výrazem heteroaryl se zde rozumí heterocyklus jako je definováno výše, ve kterém alespoň jeden z cyklů, které jej vytvářejí, je aromatický. Výrazem halogenalkyl
-10CZ 304550 B6 se zde rozumí zbytek alkyl, jehož alespoň jeden z atomů vodíku (a popřípadě všechny) je nahrazen atomem halogenu.
Navíc, pokud není blíže specifikován nebo upřesněn, se zde rozumí popřípadě substituovaným zbytkem zbytek obsahující jeden nebo více substituentů, zvolených nezávisle ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a alkylové zbytky a alkoxy.
Výrazem zbytky alkylthio, alkoxy, halogenalkyl, alkoxyalkyl, trifluormethylalkyl, cykloalkylalkyl, halogenalkoxy, aminoalkyl, alkenyl, alkynyl, allenylalkyl, kyanalkyl a aralkyl se zde rozumí odpovídající zbytky alkylthio, alkoxy, halogenalkyl, alkoxyalkyl, trifluormethylalkyl, cykloalkylalkyl, halogenalkoxy, aminoalkyl, alkenyl, alkynyl, allenylalkyl, kyanalkyl a aralkyl jejichž alkylový zbytek (alkylové zbytky) má nebo mají význam nebo významy uvedené výše. Výrazem heterocyklus se zde rozumí zejména zbytky thiofen, piperidin, piperazin, chinolin, indolin a indol. Výrazem přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku se zde rozumí zejména zbytky methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl a terc-butyl, pentyl, neopentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl. Nakonec výrazem atom halogenu se zde rozumí atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu.
Sloučeniny výše uvedeného typu jsou také popsány v WO 98/27108, WO 99/64420 a WO 00/57877. Sloučeniny popsané v těchto dokumentech jsou inhibitory MAO-B s IC50 menším než 10 μΜ, inhibitory lipidové peroxidace s IC50 menším než 10 μΜ a modulátory sodíkových kanálů s IC50 menším než 3,5 μΜ nebo dokonce menším než 1 μΜ. Používají se k léčbě Parkinsonovy nemoci, senilní demence, Alzheimerovy nemoci, deprese, schizofrenie, migrény a dalších.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu však vykazují specifickou strukturu, která nevyplývá ze struktur popsaných v těchto přihláškách vynálezů. Kromě toho sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují vynikající a neočekávanou aktivitu inhibice MAO/ROS.
Předmět vynálezu
Předložený vynález se týká souboru sloučenin obecného vzorce I uvedeného výše, kterými jsou následující sloučeniny
- 2,6-diterc-butyl-4-{2-[2-(methylamino)ethyl]-l,3-thiazol-4-yl}fenol (dále označovaný jako sloučenina 1);
- 2,6—diterc—butyl—4— {2—[1—(methylamino)ethyl]—1,3—thiazol—4—yl}fenol (dále označovaný jako sloučenina 3);
-2,6-diterc-butyl-4-{4~[(methylamino)methyl]-l,3-oxazol-2-yl}fenol (dále označovaný jako sloučenina 5);
-2,6-diterc-butyl-4-(2-{[[2-{[[2-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino]methyl}-l,3-thiazol4-yl)fenol (dále označovaný jako sloučenina 11);
- 2,6-diterc-buty 1-4- {2-[(4-methyl-1,4-diazepan-1 -yl)methyl]-1,3-thiazol-4-yl} fenol (dále označovaný jako sloučenina 18);
a soli těchto sloučenin.
Tyto sloučeniny zejména inhibují současně MAO a vychytávají radikály ROS nebo mají současně antagonistickou aktivitu vůči sodíkovým kanálům a aktivitu vychytávání ROS.
Předložený vynález se také týká použití vybraných sloučenin uvedených výše nebo jedné z farmaceuticky přijatelných solí jedné z těchto sloučenin pro přípravu léčiva, určeného k tomu, aby vykazovalo inhibic monoamin oxidázas, a zejména monoamin oxidázy B.
- 11 CZ 304550 B6
Zejména se předložený vynález se týká použití vybraných sloučenin uvedených výše nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin pro přípravu léčiva, určeného pro léčbu jedné z následujících poruch nebo onemocnění: Parkinsonova nemoc, senilní demence, Alzheimerova nemoc, Huntingtonova chorea, laterální amyotrofní skleróza, schizofrenie, deprese, psychózy, migréna nebo bolest a zejména neuropatická bolest.
V jistých případech sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou obsahovat asymetrické atomy uhlíku. V důsledku toho sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou mít dvě možné formy enantiomerů, konkrétně konfigurace „R“ a „S“. Předložený vynález zahrnuje obě dvě enantiomemí formy a všechny kombinace těchto forem, včetně jejich racemických směsí „RS“. V zájmu zjednodušení, pokud není uvedena žádná konkrétní specifická konfigurace ve strukturních vzorcích nebo v názvech sloučenin, pak tento strukturní vzorec nebo název zahrnuje obě dvě enantiomemí formy ajejich směsi.
Předložený vynález se také týká jako léčiv sloučenin uvedených výše nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí. Stejně tak se předložený vynález týká farmaceutických kompozic, obsahujících jako účinnou látku uvedené sloučeniny nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a stejně tak použití těchto uvedených sloučenin nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu léčiva, určeného pro inhibici monoamin oxidáz, zejména monoamin oxidázy B.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být zejména používány pro přípravu léčiva, určeného pro léčbu jedné z následujících poruch nebo jednoho z následujících onemocnění: Parkinsonova nemoc, senilní demence, Alzheimerova nemoc, Huntingtonova chorea, laterální amyotrofní skleróza, schizofrenie, deprese, psychózy, migréna nebo bolest a zejména neuropatická bolest. Obzvláště mohou být sloučeniny, které mají aktivitu, jako je inhibice MAO, používány pro léčbu jedné z následujících poruch nebo jednoho z následujících onemocnění: Parkinsonova nemoc, senilní demence, Alzheimerova nemoc, Huntingtonova chorea, laterální amyotrofní skleróza, schizofrenie, deprese a psychózy.
Výrazem sůl se v předložené přihlášce vynálezu rozumí zejména adiční soli anorganických nebo organických kyselin stejně tak jako sole vytvořené vycházejíce z bází.
Výrazem farmaceuticky přijatelná sůl se zde rozumí zejména adiční sole anorganických kyselin jako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, síran, fosforečnan, hydrogenfosforečnan a dusičnan nebo organických kyselin jako je octan, maleinan, fumaran, vínan, jantaran, citronan, mléčnan, methansulfonát, p-toluensulfonát, pamoát a stearan. Předložený vynález se také týká, v případě, žejsou použitelné, solí vytvořených vycházejíce z bází jako jsou hydroxid sodný nebo draselný. Pro další příklady farmaceuticky přijatelných solí je možno uvést referencí „Salt selection for basic drugs“, Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Farmaceutická kompozice může být ve formě pevné látky, například prášky, granule, tablety, želé, liposomy nebo čípky. Vhodné pevné nosiče mohou být například fosforečnan vápenatý, stearan hořečnatý, mastek, cukry, laktóza, dextrin, škrob, želatina, celulóza, methylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, polyvinylpyrrolidin a vosk.
Farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu podle předloženého vynálezu mohou také být vytvořeny v kapalné formě, například roztoky, emulze, suspenze nebo sirupy. Vhodné kapalné nosiče mohou být například voda, organická rozpouštědla jako je glycerol nebo glykoly, stejně tak jako jejich směsi v různých množstvích s vodou.
Podávání léčiva podle předloženého vynálezu se může provádět cestou topickou, orální, parenterální, intramuskulámí injekcí a podobně.
Dávky pro podávání předpokládané pro léčivo podle předloženého vynálezu jsou v rozmezí mezi 0,1 mg a 10 kg v závislosti na typu používané sloučeniny.
- 12CZ 304550 B6
V souladu s předloženým vynálezem mohou být sloučeniny obecného vzorce I připraveny způsoby popsanými dále.
Příprava sloučenin podle předloženého vynálezu
Obecná část
Příprava sloučenin podle předloženého vynálezu, ve kterých Ω představuje OH, se provádí způsobem podobným způsobům popsaným v přihlášce vynálezu PCT WO 99/09829 a evropské přihlášce vynálezu EP 432 740.
Při přípravě sloučenin podle předloženého vynálezu, ve kterých Het je imidazolový cykl, odborník v oboru může také s výhodou použít poznatků přihlášky vynálezu PCT WO 99/64401.
Příprava dalších sloučenin podle předloženého vynálezu se provádí způsobem podobným způsobům popsaný v přihlášce vynálezu PCT WO 98/58934 (viz zejména na stranách 39 až 45 tohoto dokumentu, kde jsou popsány syntézy meziproduktů obecných vzorců XXV a XXVIII) nebo způsobem podobným způsobům popsaným dále.
Mimo jiné se sloučeniny obecného vzorce Γ připravují způsobem podobným způsobům pro přípravu sloučenin obecného vzorce I; poznatky uvedené v dalším výkladu pro sloučeniny obecného vzorce I mohou být obecným způsobem přeneseny na syntézu sloučenin obecného vzorce Γ. Příprava sloučenin obecného vzorce I
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny osmi způsoby syntézy, uvedenými výše (schéma 1) vycházejíce z meziproduktů obecného vzorce IV, V, VI, VII, VIII, IX, X a (I)bis ve kterých A, Β, Ω, R1, R2, Het a n jsou jako je definováno výše, L je odštěpitelná skupina jako je například atom halogenu, Alkje zbytek alkyl, Gp je ochranná skupina aminové funkční skupiny, například skupina 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl (SEM), a Gp' ochranná skupina funkční skupiny alkohol, například skupina typu benzylu, octanu nebo také silyl jako je terc-butyldimethylsilyl a nakonec A představuje vazbu nebo zbytek -(CH2)X, -CO-(CH2)X, -(CH2)y-O- nebo -C(=NH)-, Rozumí se, že odborník v oboru se může rozhodnout použít jiné ochranné skupiny Gp a Gp' zvolené ze skupin, které zná a zejména skupiny uvedené v: Protective groups in organic synthesis, 2. vydání, (John Wiley & Sons lne., 1991).
- 13 CZ 304550 B6
Schéma 1
Způsob 1: Het je imidazol a Ω je NR46R47, ale ne zbytek typu karbamátu
Aminy a karboxamidy obecného vzorce I, schéma 2, ve kterém A, B, R1, R2, R46 a R47, Het a n jsou jako byly definovány výše, jsou připraveny například deprotekcí v případě, kdy Gp představuje SEM, pomocí terc-butylamoniumfluoridu (TBAF) v THF, aminu obecného vzorce IV pro uvolnění aminu heterocyklů sloučeniny obecného vzorce I. Chráněné aminy obecného vzorce IV jsou dostupné obecným způsobem syntézy, která je popsána v Biorg. and Med. Chem. Lett., ío 1993, 3, 915 a Tetrahedron Lett., 1993. 34, 1901 a obzvláště v přihlášce vynálezu PCT WO
Schéma 2
-14CZ 304550 B6
Způsob 2: Het je imidazol, oxazol nebo thiazol a Ω je NR46R47
Aminy a karboxamidy obecného vzorce I, schéma 3, ve kterých A, B, R1, R2, R46, Het, g, k a n jsou jako byly definovány výše, A představuje zbytek alkyl, cykloalkylalkyl, arylalkyl, aryl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkynyl, kyanalkyl nebo hydroxyalkyl a A' představuje zbytek alkyl, cykloalkylalkyl, arylalkyl nebo aryl pokud g nebo k nepředstavuje 0, nebo A' představuje zbytek alkyl, cykloalkylalkyl, arylalkyl nebo zbytek aryl výhodně desaktivovaný (to znamená zbytek aryl substituovaný skupinou přitahující elektrony jako je například skupina nitro nebo kyano), pokud g nebo k představuje 0, jsou připraveny kondenzací aminů obecného vzorce V s karboxylovými kyselinami (nebo chloridy odpovídajících kyselin) obecného vzorce XIII za klasických podmínek peptidové syntézy, s aldehydy obecného vzorce XII v přítomnosti redukčního činidla jako je triacetoxy-borhydrid sodný neb borhydrid sodný, v nižším alifatickém alkoholu jako je methanol a popřípadě v přítomnosti molekulárních sít nebo s halogenovanými deriváty (Hal = atom halogenu) obecného vzorce XI. Zejména pokud 0 představuje zbytek allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkynyl, kyanalkyl nebo hydroxyalkyl, sloučeniny obecného vzorce V se přemění na odpovídající sloučeniny obecného vzorce I reakcí s halogenovanými deriváty obecného vzorce XI v rozpouštědle jako je acetonitril, dichlormethan nebo aceton a v přítomnosti báze jako je například triethylamin nebo uhličitan draselný za teploty v rozmezí od teploty okolí do teploty zpětného toku rozpouštědla.
Deriváty obecného vzorce V jsou dostupné zejména obecným způsobem syntézy popsané vBiorg. and Med. Chem. Lett., 1993, 3, 915 a Tetrahedron Lett., 1993. 34, 1901, a obzvláště v přihlášce vynálezu WO 98/58934. Pokud R46 = H, sloučeniny obecného vzorce V mohou být připraveny například podle protokolu popsaného v přihlášce vynálezu WO 98/58934 (používajíce odpovídající aminokyselinu namísto N-Boc-sarkosinamidu).
Schéma 3
Ve zvláštním případě, kdy R4 představuje zbytek cykloalkyl, aminy obecného vzorce I, schéma 3bis, ve kterém A, B, R1, R2, R46, Het a n jsou, jak byly definovány výše a i představuje celé číslo od 0 do 4, jsou připraveny kondenzací aminů obecného vzorce V s cykloalkylketony obecného vzorce XIV v přítomnosti redukčního činidla jako je triacetoxy-borhydrid sodný nebo borhydrid sodný v nižším alifatickém alkoholu jako je methanol a popřípadě v přítomnosti molekulárních sít za teploty okolí.
-15CZ 304550 B6
Schéma 3bis
Sulfonamidy obecného vzorce (I), schéma 3ter, ve kterém A, B, R1, R2, R46, Het a n jsou, jako bylo definováno výše, R47 představuje zbytek -SCf-ó a δ představuje zbytek alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo arylalkyl, se připraví kondenzací aminů obecného vzorce V se sulfochloridy obecného vzorce XV za standardních podmínek, například v rozpouštědle jako je dimethylformamid za teploty okolí.
Schéma 3ter 10
Močoviny obecného vzorce I, schéma 3quater, ve kterém A, B, R1, R2, R46, Het a n jsou, jako byly definovány výše, R47 představuje zbytek -CO-NH-δ a δ představuje zbytek alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo arylalkyl, se připraví reakcí aminů obecného vzorce V s isokyanáty obecného vzorce XVI v intertním rozpouštědle jako je dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan.
Schéma 3quater
Způsob 3: Het je oxazol nebo thiazol, R1 a R1 jsou oba dva H a Ω je OH.
Alkoholové deriváty obecného vzorce I, schéma 4, v kterých A, B, Het a n jsou, jako byly definovány výše a R1 a R2 jsou atomy vodíku se získají redukcí v kyselinách nebo esterech obecného vzorce VI (dostupných obecným způsobem syntézy popsaném v J. Med. Chem., 1996, 39, 237245 a přihlášce vynálezu PCT WO 99/09829). Tato redukce může například být prováděna půso- 16CZ 304550 B6 bením hydridu bodu nebo lithia a hliníku nebo také hydridem diisobutylaluminia v polárním aprotickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran.
Schéma 4
Způsob 4: Het je oxazol nebo thiazol a Oje NR41R47
Aminy obecného vzorce I, schéma 5, ve kterém A, B, R1, R2, R46 a R47, Het a n jsou, jako byly definovány výše, se připraví kondenzací primárních nebo sekundárních aminů obecného vzorce R46-NHR47 se sloučeninami obecného vzorce VII (ve kterém L představuje výhodně atom halogenu, Hal, ale může také představovat skupinu mesylát nebo tosylát) obecným způsobem syntézy popsaným v J. Med. Chem., 1996, 39, 237-245 a přihlášce vynálezu PCT WO 99/09829 nebo ve vynálezu US 4 123 529. Tento způsob syntézy může být zejména použit pokud R46 a R47 vytvářejí společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, nearomatický heterocyklus obsahující od 4 do 8 atomů kruhu. Reakce typicky může probíhat v bezvodém rozpouštědle (například dimethylformamid, dichlormethan, tetrahydrofuran nebo aceton) v přítomnosti báze (například Na2CO3 nebo K2CO3 v přítomnosti triethylaminu) a výhodně za zahřívání.
Schéma 5
Způsob 5: Het je imidazol a Ω je zbytek typu karbamátu
Pokud Ω je zbytek typu karbamátu, kyseliny obecného vzorce VIII mohou být cyklizovány ve formě derivátů imidazolů obecného vzorce I, schéma 6, přidáním uhličitanu česného následovaného kondenzací s α-halogenketonem obecného vzorce A-CO-CH(B)-[Br, Cl] následované přidáním velkého přebytku octanu amonného (například 15 nebo 20 ekvivalentů najeden ekvivalent kyseliny obecného vzorce VIII). Tato reakce se provádí výhodně ve směsi xylenů a za zahřívání (se může také v případě potřeby odstraňovat současně voda vytvořená v průběhu reakce).
- 17CZ 304550 B6
3) ΝΗ4ΟΑσ
Schéma 6
Způsob 6: Het je imidazol, oxazol nebo thiazol a Oje NR46R47
Pokud Ω je zbytek NR46R47, ve kterém R47 je zbytek obsahující zakončení typu aminofenylenu, alkylaminofenylenu nebo dialkylaminofenylenu, sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A, B, Het, n, R1, R2 a R46 jsou jako byly definovány výše a A představuje vazbu nebo zbytek -(CH2)X, -CO-(CH2)x-, —(CH2)y--O— nebo -C(=NH)-, kde x a y jsou celá čísla v rozmezí od 0 do 6, mohou být získány, schéma 7, redukcí sloučenin obecného vzorce IX, například působením vodíku ío v přítomnosti katalyzátoru typu paládium na uhlí v rozpouštědle jako je například methanol, ethanol, dichlormethan nebo tetrahydrofuran. Redukce funkční skupiny nitro může také být proveden například, za zahřívání produktu ve vhodném rozpouštědle jako je ethylacetát s malým množstvím ethanolu v přítomnosti SnCl2 (J. Heterocyclic Chem. (1987), 24, 927-930; Tetrahedron Letters (1984), 25 (8), 839-842) nebo v přítomnosti SnCl2 / Zn (Synthesis (1996), 9,
1076-1078), s pomocí NaBH4-BiCI3 (Synth. Com. (1995) 25 (23), 3799-3803) v rozpouštědle jako je ethanol, nebo také používajíce Raney nikl s přídavkem hydrátu hydrazinu (Monatshefte fur Chemie, (1995), 126, 725 - 732) nebo také s pomocí india ve směsi ethanolu a chloridu amonného za teploty zpětného toku (Synlett (1998) 9, 1028).
Pokud R47 je zbytek typu aminofenylenu, alkylaminofenylenu nebo dialkylaminofenylenu (Alk a Alk'jsou alkylové zbytky, které jsou stejné nebo různé), sloučenina obecného vzorce IX se redukuje pro následné získání derivátu anilinu obecného vzorce I a popřípadě mono- nebo dialkylovaného postupujíce klasickými reakcemi známými odborníkovi v oboru. Mono-alkylace se provádí redukční aminací s aldehydem nebo pomocí nukleofilní substituční reakce s ekvivalentem halogenalkylu Alk-Hal. Druhá alkylace může potom být provedena v případě potřeby pomocí halogenalkylu Alk'-Hal.
-18CZ 304550 B6
Schéma 7
Ve speciálním případě, kdy Alk = Alk' = -CH a kdy A nepředstavuje -CH2~, nitro derivát obec něho vzorce IX se zpracovává optimálním množstvím paraformaldehydu pod proudem hydroge nu v rozpouštědle jako je ethanol a v přítomnosti katalyzátoru typu paládia na uhlí (schéma 7bis).
Schéma 7bis
- 19CZ 304550 B6
Způsob 7: Het je imidazol, oxazol nebo thiazol a Ω je OH
Tento způsob může být používán pokud Oje OH. Oproti způsobu 3 zde R1 a R2 mohou být jiné než atomy vodíku. V tomto případě sloučeniny obecného vzorce I mohou být získány, schéma 8, deprotekcí chráněného alkoholu obecného vzorce X.
V případě, kdy Gp' je ochranná skupina typu silylu, deprotekce může být provedena například přidáním fluoridu tetra-terc-butylamonia v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran. V případě, kdy Gp' je ochranná skupina typu benzylu, deprotekce se bude provádět hydrogenací v rozpouštědle jako je například methanol, ethanol, dichlormethan nebo tetrahydrofuran. V případě, kdy Gp' je ochranná skupina typu acetátu, deprotekce může být prováděna například pomocí uhličitanu sodného nebo uhličitanu draselného v alkoholickém rozpouštědle jako je methanol. Pro další případ odborník v oboru může konsultovat výhodně následující dokument: Protective groups in organic synthesis, 2. vydání (John Wiley & Sons lne., 1991).
Schéma 8
Způsob 8: Het je imidazol, oxazol nebo thiazol a Ω je OR48 s R48 · H
Sloučeniny obecného vzorce I ve kterých Ω je zbytek OR48 s R4 · H se získají například, schéma 9, vycházejíce z alkoholů obecného vzorce (I)bis (které jsou sloučeninami obecného vzorce I definovaného výše ve kterém Ω představuje OH) reakcí uvedených látek s halogenidem obecného vzorce R48-Hal (Hal = Br, Cl nebo I) v rozpouštědle jako je dichlormethan, acetonitril, bezvodý tetrahydrofuran nebo bezvodý ether a v přítomnosti báze jako je uhličitan draselný nebo sodný, hydrid sodný nebo triethylamin.
V případě, kdy zbytky A, B, R1 a R2 obsahují funkční skupiny alkohol, fenol, amin nebo anilin, může být nutné přidat kroky odstranění ochranné skupiny / deprotekce funkčních skupin klasickými způsoby známými odborníkovi v oboru (kroky neuvedené ve schématu 9).
Schéma 9
Příprava meziproduktů syntézy
Příprava imidazolů a thiazolů obecného vzorce V
-20CZ 304550 B6
Obecné schéma
Komerčně dostupný ketonový derivát obecného vzorce V.i nebo (V.i)2 ve kterém A a B jsou jako byly definovány v obecném vzorci (I) se přemění, schéma 3.1, na odpovídající a-brom-keton obecného vzorce V.ii nebo (V.ii)2 reakcí s bromačním činidlem jako je CuBr2 (J. Org. Chem. (1964), 29, 3459), brom (J. Het. Chem. (1988), 25, 337), N-bromsukcinimid (J. Amer. Chem. Soc. (1980), 102, 2838) v přítomnosti kyseliny octové v rozpouštědle jako je ethylacetát nebo dichlormethan, HBr nebo Br2 v etheru, ethanolu nebo kyselině octové (Biorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(3), 253 -258; J. Med. Chem. (1988), 31 (10), 1910- 1918; J. Am. Chem. Soc. (1999), 121, 24) nebo také s pomocí bromační pryskyřice (J. Macromol. Sci. Chem. (1977), All, (3), 507 - 514). Ve speciálním případě, kdy A je zbytek p-dimethylaminofenyl, je možné používat způsob provádění reakce, který lze nalézt v publikaci Tetrahedron Lett., 1998, 39 (28), 4987. Amin obecného vzorce (V) se potom získá způsoby popsanými ve schématech 3.2 (imidazoly) a 3.3 (thiazoly) uvedených dále.
(V.i>2 (ML
Schéma 3.1
Alternativně k syntéze uvedené ve schématu 3.1 může odborník v oboru v případě potřeby použít α-chlorketon namísto a-bromketonu.
Získání imidazolů obecného vzorce V
Kyselina obecného vzorce V.iii, ve kterém Gp představuje ochrannou skupinu aminové funkční skupiny, například ochrannou skupinu typu karbamátu, se zpracovává, schéma 3.2, pomocí Cs2CO3 v rozpouštědle jako je methanol nebo ethanol. K získané česné soli se přidá a-halogenketon obecného vzorce V.ii v inertním rozpouštědle jako je dimethylformamid. Ketoesterový meziprodukt cyklizovaný zahříváním na teplotu zpětného toku v xylenu (směs isomerů) v přítomnosti velkého přebytku octanu amonného (například 15 nebo 20 ekvivalentů) pro získání derivátu imidazolů obecného vzorce V.iv (voda vytvořená během reakce se popřípadě odstraňuje v průběhu reakce).
V případě, kdy R38 není H, aminová funkční skupina imidazolového cyklu sloučeniny obecného vzorce V.iv se substituuje reakcí s halogenovaným derivátem R38-Hal (Hal = atom halogenu); chráněná aminová funkční skupina se potom zbaví ochrany za klasických podmínek (například kyselina trifluoroctová nebo HC1 v organickém rozpouštědle, pokud se jedná o ochrannou skupinu typu karbamátu, nebo také hydrogenace v přítomnosti paládia na uhlí pokud ochranná skupina je karbamát benzylu).
-21 CZ 304550 B6
Schéma 3.2
Získávání thiazolů obecného vzorce V určené pro přípravu sloučenin obecného vzorce (I)i nebo (1)2
Thiokarboxamid obecného vzorce V.v, ve kterém Gp představuje ochrannou skupinu aminové funkční skupiny, například ochrannou skupinu typu karbamátu, získaný například reakcí odpovídajícího karboxamidu s Lawessonovým činidlem nebo s (P2S5)2, se nechá reagovat, schéma 3.3, s α-bromketonem obecného vzorce V.ii nebo (V.ii)2 postupem podle experimentálního protokolu ío popsaného v literatuře (J. Org. Chem., (1995) 60, 5638 - 5632). Chráněná aminová funkční skupina se potom zbaví ochrany za klasických podmínek v prostředí silné kyseliny (například kyselina trifluoroctová nebo HCI v organickém rozpouštědle, pokud se jedná o ochrannou skupinu typu karbamátu), za uvolnění aminu obecného vzorce V.
-22CZ 304550 B6
«a (V)
Schéma 3.3
Získání thiazolů obecného vzorce V určených pro přípravu sloučenin obecného vzorce (I)3
Tyto sloučeniny se získají způsobem shrnutým ve schématu 3.4 uvedeným dále. Karboxamid obecného vzorce VlI.ii se nejprve zpracovává například Lawessonovým činidlem nebo (P2S5)2 a potom thiokarboxamidem obecného vzorce Vll.iii a získaný produkt se nechá reagovat s halogenovaným derivátem obecného vzorce V.vii (viz Biorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6 (3), 253-258; J. Med. Chem. (1988), 31(10), 1910 - 1918; Tetrahedron Lett., (1993), 34 (28), 448110 4484; nebo J. Med. Chem. (1974), 17, 369 - 371; nebo také Bull. Acad. Sci. USSR Div. Chem.
Sci. (Engl. Transl.) (1980) 29, 1830 - 1833). Chráněný amin obecného vzorce V.viii takto získaný se potom zbaví ochrany v klasických podmínkách známých odborníkovi v oboru (například: kyselina trifluoroctová nebo HCl v organickém rozpouštědle, pokud Gp je ochranná skupina typu karbamát).
-23CZ 304550 B6
Schéma 3.4
Získání oxazolů obecného vzorce V určených pro přípravu sloučenin obecného vzorce (I)i
Tyto sloučeniny se získají způsobem shrnutým ve schématu 3.5 uvedeném dále. Karboxamid obecného vzorce VlI.ii se nechá reagovat s halogenovaným derivátem obecného vzorce V.vii. Chráněný amin obecného vzorce V.ix takto získaný se potom zbaví ochrany v klasických podmínkách, známých odborníkovi v oboru, pro získání sloučeniny obecného vzorce V (například kyselina trifluoroctová nebo HC1 v organickém rozpouštědle pokud Gp je ochranná skupina typu ío karbamát).
-24CZ 304550 B6
<v>
Schéma 3.5
Příprava ketonových derivátů obecného vzorce V.i a jistých α-bromketonových derivátů obecného vzorce V.ii, (V.ii)2 a V.vii.
Nekomerční ketonové deriváty obecného vzorce V.i nebo jejich α-bromketoníové homology jsou dostupné vycházejíce ze způsobů popsaných v literatuře nebo podobnými způsoby, které odborník v oboru může upravit. Zejména
- pokud A představuje zbytek indolinyl nebo tetrahydrochinolyl, sloučeniny obecného vzorce V.i ío je možno získat vycházejíce ze způsobů uvedených v literatuře, jako například J. Med. Chem.
(1986), 29, (6), 1009-1015 nebo J. Chem. Soc., Perkan Trans. 1 (1992), 24, 3401 - 3406.
Alternativně sloučeniny obecného vzorce V.ii, ve kterých A představuje zbytek indolyl nebo tetrahydrochinolyl, ve kterém R33 představuje H, mohou být syntetizovány způsobem podle mír15 ně upraveného protokolu, vycházejícího ze způsobu popsaného v J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 (1992), 24, 3401 - 3406. Tento protokol je shrnut ve schématu 3.6 uvedeném dále.
-25CZ 304550 B6
cxw ,σ a
(XISJ <VJ)
Schéma 3.6
Indolin nebo tetrahydrochinolin (T představuje -CH2- nebo -(CH2)2-) se chrání používajíce chloracetylchlorid pro získání sloučeniny obecného vzorce XVII, která se vystaví Friedel5 Craftově reakci (substituovaný chloracetylchlorid obecného vzorce XVIII, ve kterém B má stejný význam jako bylo uvedeno výše, v rozpouštědle jako je disulfid uhlíku a v přítomnosti chloridu hlinitého) pro získání sloučeniny obecného vzorce XIX. Potom se sloučenina obecného vzorce XIX hydrolyzuje v přítomnosti kyseliny, například směsí kyselina octová/HCl, pro získání sloučenin obecného vzorce VI ve formě směsi isomerů meta a para. Tyto isomery mohou být odděle10 ny frakční krystalizací v rozpouštědle jako je ledová kyselina octová.
Odborník v oboru zná způsoby jak upravit syntézy popsané výše na příklad kdy A představuje zbytek indolyl nebo tetrahydrochinolyl ve kterém R33 nepředstavuje H. Například pokud R33 představuje zbytek alkyl nebo aralkyl, kroky protekce a deprotekce jsou zbytečné.
- pokud A představuje zbytek typu 4_(4-hydroxyfenyl)fenylu, sloučeniny obecného vzorce V.i se získají vycházejíce ze způsobů uvedených v literatuře, jako je například J. Org. Chem., (1994), 59(16), 4482-4489.
Alternativně sloučeniny obecného vzorce VA a V.ii ve kterých A představuje zbytek typu 4-(420 hydroxyfenyl)fenylu se získají například způsobem ilustrovaným ve schématu 3.7 uvedeném dále.
-26CZ 304550 B6
Sloučeniny obecného vzorce V.i nebo V.ii, ve kterých S,, S2, S3 a S4 jsou zvoleny nezávisle ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a skupiny OH, kyano, nitro, alkyl, alkoxy nebo -NR10Rn jako je definováno v obecném vzorci I, se připraví, schéma 3.7, vycházejíce z esterů obecného vzorce XX (viz zejména Chem. Lett. (1998), 9, 931 - 932 a Synthesis (1993), 8, 788 - 790). Rozumí se, že funkční skupiny fenol nebo anilin vycházející z povahy substituentů R19, R20, R21, Sb S2, S3 a S4 mohou vést odborníka v oboru k doplnění kroků, které jsou uvedeny ve schématu 3.7, o kroky přidání ochranných skupin (a později, v syntéze sloučenin obecného vzorce I, také deprotekce) ío funkčních skupin, aby tyto neinterferovaly se zbytkem chemické syntézy. Estery obecného vzorce XX se hydrolyzují pro získání kyselin obecného vzorce XXI. Tyto kyseliny se potom vystaví kopulaci s Ν,Ο-dimethylhydroxylaminem (Syn. Commun. (1995), 25 (8), 1255; Tetrahedron Lett. (1999), 40 (3), 411 - 414) v rozpouštědle jako je dimethylformamid nebo dichlormethan, v přítomnosti báze jako je triethylamin, pomocí dicyklohexylkarbodiimidu nebo hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu a hydroxybenzotriazolu, pro získání meziproduktů obecného vzorce XXII. Sloučeniny obecného vzorce V.i se připraví vycházejíce ze sloučenin obecného vzorce XXII reakcí substituce s MeLi (J. Med. Chem. (1992), 35 (13), 2392). Bromacetofenony obecného vzorce V.ii jsou nyní dostupné vycházejíce z acetofenonu obecného vzorce V.i za podmínek popsaných výše.
-27CZ 304550 B6
- pokud A představuje zbytek karbazolyl, sloučeniny obecného vzorce V.i. se získají vycházejíce ze způsobu uvedených v literatuře, jako je například J. Org. Chem., (1951), 16, 1198 nebo Tetrahedron (1980), 36, 3017.
Alternativně se sloučeniny obecného vzorce V.ii ve kterých A představuje zbytek karbazolyl, ve kterém R9 představuje H, mohou být syntetizovány podle protokolu mírně upraveného vzhledem ke způsobu pro případ A = karbazolyl v Tetrahedron (1980), 36, 3017. Tento způsob je shrnut ve schématu 3.8 uvedeném dále
ODW) (O)
Schéma 3.8
Karbazol obecného vzorce XXIII se chrání, používajíce acetanhydrid, pro získání sloučeniny obecného vzorce XXIV, která se je vystaví Friedel-Craftově reakci (substituovaný chloracetylchlorid obecného vzorce XVIII jako je definováno výše v rozpouštědle jako je disulfid uhlíku a v přítomnosti chloridu hlinitého) pro získání sloučeniny obecného vzorce XXV. Potom se acylová skupina chránící aminovou funkční skupinu hydrolyzuje v přítomnosti kyseliny, například směsi AcOH/HCl, pro získání sloučeniny obecného vzorce V.ii. Pokud A představuje zbytek karbazolyl ve kterém R9 představuje alkyl nebo skupinu -COR15 (případ, který není uveden ve schématu 3.8), krok počáteční acylace je zbytečný a poslední dva kroky schématu 3.8 dovolují získání sloučeniny obecného vzorce V.ii. Rozumí se, že funkční skupiny fenol nebo anilin vycházející z povahy substituentů R4, R5, R6, R7 a R8 mohou vést odborníka v oboru k přidání kroků zavedení ochranných skupin ke krokům uvedeným ve schématu 3.8 (a, nakonec v syntéze sloučenin obecného vzorce I, kroku deprotekce) pro funkční skupiny, aby tyto skupiny neinterferovaly se zbývající částí chemické syntézy.
- pokud A představuje zbytek fenothiazinyl, meziprodukty obecného vzorce V.i a V.ii se získají vycházejíce ze způsobů známých z literatury J. Heterocyclic. Chem. (1978), 15, 175-176 a Arzneimittel Forschung (1962), 12, 48.
Alternativně se meziprodukty obecného vzorce V.ii, ve kterých A představuje zbytek fenothiazinyl, mohou být připraveny protokolem mírně upraveným vzhledem ke způsobu popsanému pro zbytek fenothiazinyl v Arzneimittel Forschung (1962), 12, 48, který je shrnut ve schématu 3.9 uvedeném dále (viz také příklady). Fenothiazin obecného vzorce XXVI se chrání používajíce chloracetylchlorid pro získání sloučeniny obecného vzorce XXVII, která se potom vystaví Friedel-Craftově reakci (sloučenina obecného vzorce XVIII v rozpouštědle jako je disulfid uhlíku v přítomnosti chloridu hlinitého) pro získání sloučeniny obecného vzorce XXVIII. V průběhu posledního kroku způsob je, hydrolýza pomocí HCl/kyselina octová doprovázena výměnou atomu halogenu a umožňuje získání chlorketonu obecného vzorce V.ii. Rozumí se, že funkční skupiny fenol nebo anilin vycházející z povahy substituentů R4, R4, R6, R7 a R8 mohou vést odbomí-28CZ 304550 B6 ka v oboru k přidání kroků ochranných skupin ke krokům uvedeným ve schématu 3.9 (a, na konec v syntéze sloučenin obecného vzorce I, také deprotekce) pro funkční skupiny, aby tyto skupiny neinterferovaly se zbývající částí chemické syntézy.
Schéma 3.9 5
- pokud A představuje zbytek fenylaminofenyl, sloučeniny obecného vzorce V.i se získají vycházejíce ze způsobů popsaných v literatuře, jako je například Chem. Commun., (1998), 15, (6) 1509 - 1510 nebo Chem. Ber., (1986), 119, 3165 - 3197, nebo podobných způsobů, které odborník v oboru snadno upraví.
Například meziprodukty obecného vzorce (V.i)bis a (V.ii)bis ve kterých A představuje zbytek fenylaminofenyl (který odpovídá odpovídajícím sloučeninám obecného vzorce Va a V.ii, ve kterých anilinová funkční skupina byla acetylována), mohou být připraveny podle protokolu mírně upraveného vzhledem ke způsobu popsaného pro zbytek fenylaminofenyl v Chem. Ber. (1986),
119, 3165 - 3197. Tento protokol je shrnut ve schématu 3.10 uvedeném dále.
-29CZ 304550 B6
(Ό0<
Schéma 3.10
V případě (uvedeném ve schématu 3.10) kdy zbytek R9 sloučeniny obecného vzorce I), která má být syntetizována, je atom vodíku nebo skupina acetyl, difenylamin obecného vzorce XXIX vy5 tvořený po reakci kopulace v přítomnosti Cul, se chrání acetylaci používajíce například acetanhydrid pro získání sloučeniny obecného vzorce (V.i)bis. V případě (neuvedeném ve schématu 3.10) kdy zbytek R9 sloučeniny obecného vzorce I, která má být syntetizována, není atom vodíku nebo zbytek acetyl, krok acetylace se nahradí krokem substituce na anilinu klasickými způsoby, známými odborníkovi v oboru, pro získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce VI. Sloučeío nina obecného vzorce (V.i)bis (nebo V.i v případě neuvedeném ve schématu 3.10) se potom vystaví bromační reakci za pomoci bromační pryskyřice, pryskyřice PVPHP (Poly(VinylPyridinium Hydrobromid Perbromid) nebo poly(perbromid hydrobromidu vinylpyridinia)), popsané v J. Macromol. Sci. Chem. (1977), Al 1, (3), 507 - 514, pro získání sloučeniny obecného vzorce (V.ii)bis (nebo V.ii v případě neuvedeném ve schématu 3.10). Rozumí se, že funkční skupiny fenol nebo anilin vycházející z povahy substituentů R4, R5, R6, R7 a R8 mohou vést odborníka v oboru k přidání kroků ochranných skupin ke krokům uvedeným ve schématu 3.9 (a, na konec v syntéze sloučenin obecného vzorce I, také deprotekce) pro funkční skupiny, aby tyto skupiny neinterferovaly se zbývající částí chemické syntézy. Deprotekce acetylované anilinové funkční skupiny se obecně provede v průběhu posledního kroku syntézy sloučenin obecného vzorce I.
- pokud A představuje zbytek benzopyran nebo benzoíuran, jako je definováno v obecném vzorci
I, kde R32 představuje atom vodíku, meziprodukty obecného vzorce V.i a V.ii se získají způsoby ilustrovanými ve schématu 3.11 uvedeném dále.
-30CZ 304550 B6
πγ011 o
(»D0
Η
(XXXI) 'ηΓΐ
Ochrana
ζλΑ,Α&Ιζ/'
MeMgCl
W>
(V4Í)
Schéma 3.11
Sloučeniny obecných vzorců V.i a V.ii, schéma 3.11, ve kterém T je definováno jako výše a Gp = ochranná skupina, se připraví vycházejíce z kyselin obecného vzorce (XXX). Kyseliny obecného vzorce XXX se vystaví kopulaci s Ν,Ο-dimethylhydroxylaminem (Syn. Commun. (1995), 25, (8), 1255; Tetrahedron Lett. (1999), 40, (3), 411 - 414) v rozpouštědle jako je dimethylformamid nebo dichlormethan, v přítomnosti báze jako je triethylamin pomocí dicyklohexylkarbodiimidu nebo hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu a hydroxybenzotriazolu, pro získání meziproduktů obecného vzorce XXXI. Ochrana fenolové funkční skupiny ve formě ío benzylovaného nebo terc-butyl dimethylsilylovaného derivátu nebo pomocí jiné ochranné skupiny (Gp) známé odborníkovi v oboru se potom provede pro získání sloučenin obecného vzorce XXXII. Sloučeniny obecného vzorce V.i se připraví vycházejíce ze sloučenin obecného vzorce XXXII reakcí substituce s Grignardovým činidlem, MeMgCl (J. Het. Chem. (1990), 27, 1709 1712) nebo s MeLi (J. Med. Chem. (1992), 35, 13). Bromacetofenony obecného vzorce V.ii jsou nyní dostupné vycházejíce z acetofenonu obecného vzorce V.i za podmínek popsaných výše.
Alternativně sloučeniny obecného vzorce V.ii ve kterém R32 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl mohou být připraveny postupujíce způsobem, který má pouze tři kroky (viz schéma 3.12 - viz také příklady). V tomto způsobu se bromace v posledním kroku, prováděná na slouče20 nině obecného vzorce V.i pro získání sloučeniny obecného vzorce V.ii, výhodně provádí způsobem podle J. Am. Chem. Soc. (1999), 121, 24.
-31 CZ 304550 B6
Med
Schéma 3.12
- pokud A představuje substituovaný zbytek bifenyl, ketonové meziprodukty obecného vzorce V.i je možno získat zejména postupem podle syntéza Suzuki (viz Baroni a kol., T. Org. Chem.
1997, 62, 7170 - 7173; viz také příklad 44 předložené přihlášky vynálezu, krok 44.1).
Pokud A představuje substituovaný fenolový zbytek, může být nutné použít meziprodukty obecného vzorce V.ii definovaného výše, jejichž fenolová funkční skupina byla acetylována (dále označované jako sloučeniny obecného vzorce (V.ii)ter). Zejména io - pokud A představuje zbytek 4-hydroxy-3,5-diisopropylfenyl, α-bromketonové deriváty, homologické sloučeninám obecného vzorce V.ii, jejich fenolová funkční skupina se chrání zbytkem acetyl, mohou být připraveny jako je shrnuto ve schématu 3.13 uvedeném dále.
{V4íx«Schéma 3.13
2,6-diisopropylfenol se acetyluje způsoby známými odborníkovi v oboru, například jeho ponecháním reagovat s kyselinou octovou v přítomnosti anhydridu kyseliny trifluoroctové nebo po-32CZ 304550 B6 mocí acetylchloridu v přítomnosti báze jako je například K2CO3. Acetylovaný homolog 2,6diisopropylfenol se potom podrobí Friesovu přesmyku v přítomnosti chloridu hlinitého v rozpouštědle jako je nitrobenzen pro získání sloučenin obecného vzorce Va. Potom se sloučenina obecného vzorce V.i acetyluje pro získání sloučeniny obecného vzorce (V.i)ter. Bromace se potom provádí pomocí CuBr2 jak je uvedeno výše pro získání sloučeniny obecného vzorce (V.ii)ter. Krok deprotekce pro uvolnění fenolové funkční skupiny se provede na závěr syntézy sloučenin obecného vzorce I (v okamžiku, který odborník v oboru uzná za nej vhodnější).
- pokud A představuje zbytek typu dimethoxyfenol, sloučeniny obecného vzorce (V.ii)ter mohou být připraveny způsobem podobným syntéze uvedené pro sloučeninu obecného vzorce (V.ii)ter, derivát 2,6-diisopropylfenolu, s případnými několika drobnými modifikacemi, zřejmými odborníkovi v oboru. Například pokud A představuje zbytek 3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl, odpovídající α-bromketonový derivát obecného vzorce (V.ii)ter může být připraven například jak je uvedeno ve schématu 3.13 vycházejíce z komerční sloučeniny obecného vzorce XXXV
Schéma 3.14
Sloučeniny obecného vzorce (V.ii)2 ve kterém A a B jsou jako byly definovány výše mohou být připraveny způsobem shrnutým ve schématu 3.15 uvedeném dále.
M-B
M-U, MgHal (XXXVDD
Schéma 3.15
Kyseliny obecného vzorce XXXVI se podrobí kopulaci s Ν,Ο-dimethylhydroxylaminem (Syn. Commun. (1995), 25, (8), 1255; Tetrahedron Lett. (1999), 40, (3), 411-414) v rozpouštědle jako je dimethylformamid nebo dichlormethan, v přítomnosti báze jako je triethylamin pomocí dicyklohexylkarbodiimidu nebo hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu a hydrobenzotriazolu, pro získání meziproduktů obecného vzorce XXXVII. Sloučeniny obecného vzorce (V.i)2 se připraví vycházejíce ze sloučenin obecného vzorce XXXVII substituční reakcí s
-33CZ 304550 B6 deriváty lithia nebo hořčíku obecného vzorce B-M ve kterém M představuje Li nebo MgHal (Hal = I, Br nebo Cl) v rozpouštědlech jako je ether nebo bezvodý tetrahydrofuran. a-brom-chlorketony nebo a-ehlorketony obecného vzorce (V.ii)2 jsou nyní dostupné vycházejíce z ketonů obecného vzorce (Va)2 za podmínek popsaných výše.
Mimo jiné se nekomerční α-halogenoketonové deriváty obecného vzorce V.vii) získají vycházejíce ze způsobů popsaných v literatuře. Mohou být získány zejména způsobem shrnutým ve schématu 3.16.
ΠΠΠΠΒΤΪΠ fWYTYV
Schéma 3.16
Chráněné aminokyseliny obecného vzorce XXXVIII se získají ochranou odpovídajících aminokyselin skupinou typu karbamátu způsoby známými odborníkovi v oboru. Kyseliny obecného vzorce XXXVIII se potom podrobí kopulaci s Ν,Ο-dimethylhydroxylamin (Syn. Commun. (1995), 25, (8), 1255; Tetrahedron Lett. (1999), 40, (3), 411—414) v rozpouštědle jako je dimethylformamid nebo dichlormethan, v přítomnosti báze jako je triethylamin pomocí dicyklohexyIkarbodiimid nebo hydrochloridu l-(3-dimethyIaminopropyl)-3-ethyIkarbodiimidu a hydroxybenzotriazolu, pro získání meziproduktů obecného vzorce XXXIX. Sloučeniny obecného vzorce XLI se připraví vycházejíce ze sloučenin obecného vzorce XXXIX substituční reakcí s deriváty lithia nebo hořčíku obecného vzorce XL (ve kterém Hal = I, Br nebo Cl) v rozpouštědlech jako je ether nebo bezvodý tetrahydrofuran. Brom nebo chloracetofenony obecného vzorce V.vii jsou nyní dostupné vycházejíce z acetofenonu obecného vzorce XLI za podmínek popsaných výše.
Alternativně odborník v oboru také může použít nebo upravit syntézy popsané v Angew. Chem. Int. (1998), 37 (10), 411—414, Liebigs Ann. Chem. (1995), 1217 nebo Chem. Pharm. Bull. (1981), 29(11),3249-3255.
Příprava derivátů kyselin obecného vzorce V.iii
Deriváty kyselin obecného vzorce V.iii mohou být získány, schéma 3.17, přímo reakcí komerční aminokyseliny obecného vzorce V.vi se sloučeninami typu (ar)alkylchlorformiátů nebo di(ar)alkylkarbonátů (Δ představuje zbytek alkyl nebo benzyl) za klasických podmínek známých odborníkovi v oboru.
-34CZ 304550 B6
ά-O-GO-Gl συ (AOOOJgQ
Schéma 3.17
Příprava sloučenin obecného vzorce V.v
Thiokarboxamidy obecného vzorce V.v mohou být získány ve třech krocích vycházejíce ze sloučenin obecného vzorce V.vi jako je uvedeno ve schématu 3.18 dále. Aminová funkční skupina aminokyseliny obecného vzorce V.vi se napřed opatří ochrannými skupinami za klasických podmínek s tBu-O-CO-Cl nebo (tBu-O-CO)2O (nebo jinými ochrannými skupinami známými odborníkovi v oboru) a potom se získaný meziprodukt přemění na svůj odpovídající amid způsoby popsanými v literatuře (viz například, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, (1998), 20, 3479 - 3484 nebo přihláška vynálezu PCT WO 99/09829). Nakonec se karboxamid přemění na thiokarboxamid obecného vzorce V.v, například reakcí s Lawessonovým činidlem v rozpouštědle jako je dioxan nebo tetrahydrofuran za teploty výhodně v rozmezí mezi teplotou okolí a teplotou zpětného toku směsi, nebo také s pomocí (P2S5)2 za klasických podmínek známých pro odborníka v oboru.
NH4OH
Dwkwqb
Schéma 3.18
Alternativně thiokarboxamidy obecného vzorce V.v mohou také být získány, schéma 3.19, adicí 20 H2S na odpovídající kyanové deriváty obecného vzorce V.x za klasických podmínek známých odborníkovi v oboru.
Příprava kyselin obecného vzorce VI
Příprava kyselin odvozených od thiazolů obecného vzorce VI
-35CZ 304550 B6
Kyseliny obecného vzorce VI odvozené od thiazolů mohou být připraveny způsoby podle procedur uvedených ve schématu 4.1 uvedených dále.
(VILI)
(Vl.iii)
Schéma 4.1
Karboxamidy obecného vzorce VlI.ii se ošetřují za klasických podmínek pro získání thiokarboxamidu obecného vzorce VII.iii, například pomocí Lawessonova činidla nebo také za pomoci (P2S5)2 za klasických podmínek známých pro odborníka v oboru. Alternativně se kyselina obecío něho vzorce VH.i aktivuje působením l,l'-karbonyldiimidazolu a potom se zpracovává methylaminem v polárním aprotickém rozpouštědle jako je například tetrahydrofuran. Získaný karboxamidový meziprodukt se potom přemění na thiokarboxamid obecného vzorce Vl.i za klasických podmínek, například za pomoci Lawessonova činidla nebo také s pomocí (P2S5)2 za klasických podmínek známých pro odborníka v oboru. Thiokarboxamid obecného vzorce VlI.iii nebo Vl.i se potom nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce Vl.ii, například za zahřívání na teplotu zpětného toku v rozpouštědle jako je benzen, dioxan nebo dimethylformamid. Získaný ester obecného vzorce Vl.iii může potom být saponifikován působením báze jako je například draslík v alkoholickém médiu nebo LI OH v tetrahydrofuranu pro získání kyseliny obecného vzorce VI.
Příprava derivátů kyselin
Kyseliny obecného vzorce VI, odvozené od oxazolů, mohou být připraveny způsobem podle procedury představené ve schématu 4.2 uvedeném dále.
-36CZ 304550 B6
Schéma 4.2
Karboxamidy obecného vzorce VlI.ii se nechají reagovat se sloučeninou obecného vzorce Vl.ii za zahřívání, například na teplotu zpětného toku, v nepřítomnosti nebo v přítomnosti rozpouštěd5 la jako je dimethylformamid. Získaný ester obecného vzorce Vl.iv může potom být saponifikován působením báze jako je například draslík v alkoholickém médiu nebo LI OH v tetrahydrofuranu pro získání kyseliny obecného vzorce VI.
Příprava kyselin odvozených od isoxazolinů obecného vzorce VI
Kyseliny odvozené od isoxazolinů obecného vzorce VI, použitelné při přípravě sloučenin obecného vzorce (I)4, mohou být připraveny způsobem podle procedury představené ve schématu 4.3 uvedeném dále.
-37CZ 304550 B6
NH2OH A-CHO -* <VLv)
Schéma 4.3
Kyseliny obecného vzorce VI odvozené od isoxazolinů mohou být připraveny následujícím způsobem: komerční aldehydy obecného vzorce VI.v se nechají reagovat s hydrochloridem hydroxy5 laminu. Takto získaný oxim obecného vzorce Vl.vi se aktivuje ve formě chloridu oximu, obecného vzorce Vl.vii, reakcí s N-chlorsukcinimidem v DMF a následuje reakce s estery obecného vzorce Vl.viii (ve kterém Alk představuje zbytek alkyl) pro získání derivátů isoxazolinů, postupujíce podle experimentálního protokolu popsaného v literatuře (Tetrahedron Lett., 1996, 37 (26), 4455; J. Med. Chem., 1997, 40, 50-60 a 2064-2084). Saponifikace isoxazolinů obecného ío vzorce VI.ix se potom provádí klasickým způsobem (například působením KOH v alkoholickém rozpouštědle nebo L10H v rozpouštědlo jako je tetrahydrofuran) pro získání derivátu kyseliny obecného vzorce VI.
Nekomerční nenasycené estery obecného vzorce VI.x mohou být připraveny způsoby popsanými v literatuře (J. Med. Chem., 1987, 30, 193; J. Org. Chem., 1980, 45, 5017).
Příprava thiazolů a oxazolů obecného vzorce VII
Obecné schéma
Kyseliny obecného vzorce VlI.i, schéma 5.1, se přemění na odpovídající karboxamidy obecného vzorce VlI.ii pomocí způsobů popsaných v literatuře (viz například, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, (1998), 20, 3479 - 3484 nebo přihláška vynálezu PCT WO 99/09829). Sloučeniny obecného vzorce VII mohou potom být získány klasickými způsoby podle procedur uvedených ve schéma25 tu 5.2 a 5.3 (thiazoly) a schéma 5.4 (oxazoly) a uvedených dále.
Tyto způsoby syntézy jsou použitelné pro následnou přípravu sloučenin, které mají speciální obecné vzorce (I)i a (1)3.
-38CZ 304550 B6
(WJ>
o a^nh2 (Vliti)
Schéma 5.1
Získání thiazolů obecného vzorce VII
Pokud R1 a R2 představují oba dva H, thiazoly obecného vzorce VII určené pro přípravu sloučenin obecného vzorce (I)3 mohou být připraveny způsobem shrnutým ve schématu 5.2. Karboxamid obecného vzorce VlI.ii se přemění na odpovídající thiokarboxamid obecného vzorce VlI.iii v přítomnosti Lawessonova činidla v rozpouštědle jako je dioxan nebo benzen za teploty výhodně v rozmezí mezi teplotou okolí a teplotou zpětného toku této směsi. Thiokarboxamid obecného vzorce VlI.iii se potom zpracovává pomocí α-halogenketoe steru obecného vzorce VII.ív, ve kterém Alk představuje zbytek alkyl (například methyl, ethyl nebo terc-butyl) pro získání esteru obecného vzorce VII.v, který se pak redukuje na odpovídající alkohol obecného vzorce VlI.vi), například působením hydrid lithnohlinitý nebo hydrid diisobutylaluminia v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran. Tato sloučenina může potom být přeměněna na halogenovaný derivát obecného vzorce VII způsoby známými odborníkovi v oboru, například, v případě hromovaného derivát (L - Br), reakcí s CBr, v přítomnosti trifenylfosfinu v dichlormethanu za teploty okolí.
(VB.vQ
Schéma 5.2
Thiazoly obecného vzorce VII určené pro přípravu sloučenin obecného vzorce (I)i mohou být připraveny způsobem shrnutým ve schématu 5.3. Kyanový derivát obecného vzorce VII.vii, ve kterém Gp' je ochranná skupina funkční skupiny alkohol (například skupina benzyl nebo -CO-p ve kterém p představuje alkyl, například methyl nebo terc-butyl) se pak přemění na odpovídající
-39CZ 304550 B6 thiokarboxamid obecného vzorce VILviii působením H2S v rozpouštědle jako je ethanol v přítomnosti triethanolaminu za teploty výhodně v rozmezí mezi teplotou okolí a teplotou zpětného toku směsi. Thiokarboxamid obecného vzorce VILviii se potom zpracovává pomocí a-halogenketonu obecného vzorce VII.íx pro získání sloučeniny obecného vzorce VII.x, která se potom zbaví ochrany pro získání odpovídajícího alkoholu obecného vzorce VII.xí způsoby známými odborníkovi v oboru (například pokud Gp' je ochranná skupina typu acetát, pak se tato skupina odstraní in sítu působením vodného roztoku uhličitanu sodného). Získaná látka může potom být přeměněna na halogenovaný derivát obecného vzorce VII způsoby známými odborníkovi v oboru, například, v případě hromovaného derivátu (L = Br), reakcí s CBr4 v přítomnosti trifenylfosfinu v dichlormethanu za teploty okolí.
Deprofcekce
OT (VlJd)
Schéma 5.3
Získání oxazolů obecného vzorce VII
Pokud R1 a R2 představují oba dva H, oxazoly obecného vzorce VII určené pro přípravu sloučenin obecného vzorce (I)3 mohou být připraveny způsobem shrnutým ve schématu 5.4. Karboxamid obecného vzorce VII. ii se zpracovává pomocí α-halogenketoesteru obecného vzorce VII.ív ve kterém Alk představuje zbytek alkyl (například methyl, ethyl nebo terc-butyl) pro získání esteru nebo kyseliny obecného vzorce VlI.xii. Tato látka se potom redukuje na odpovídající alkohol obecného vzorce Vll.xiii, například působením hydridu lithia a hliníku nebo hydrid diisobutylaluminia v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, pokud se vychází z esteru nebo působením diboranu v tetrahydrofuranu, pokud se vychází z kyseliny. Získaná látka může potom být přeměněna na halogenovaný derivát obecného vzorce VII způsoby známými odborníkovi v oboru, například, v případě hromovaného derivátu (L = Br), reakcí s CBr, v přítomnosti trifenylfosfinu v dichlormethanu za teploty okolí.
-40CZ 304550 B6
Schéma 5.4
Příprava kyselin obecného vzorce VII. i
Nekomerční kyseliny obecného vzorce VII.í se získají vycházejíce ze způsobů popsaných v literatuře. Zejména
-pokud A představuje zbytek fenothiazinyl, kyseliny obecného vzorce VII.í se získají vycházejíce ze způsobů popsaných v literatuře jako je například J. Med. Chem. (1992), 35, 716 - 724, J. Med. Chem. (1998), 41, 148 - 156; Synthesis (1988) 215-217; nebo J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1 (1998), 351-354;
-pokud A představuje zbytek indolinyl, kyseliny obecného vzorce VILi se získají vycházejíce ze způsobů popsaných v literatuře jako je například J. Het. Chem. (1993), 30, 1133 - 1136 nebo Tetrahedron (1967), 23, 3823;
-pokud A představuje zbytek fenylaminofenyl, kyseliny obecného vzorce VII.í se získají vycházejíce ze způsobů popsaných v literatuře jako je například J. Amer. Chem Soc. (1940), 62, 3208; Zh. Obsch. Khim. (1953), 23, 121-122 nebo J. Org. Chem. (1974), 1239-1243;
-pokud A představuje zbytek karbazolyl, kyseliny obecného vzorce VIM se získají vycházejíce ze způsobů popsaných v literatuře, jako je například J. Amer. Chem. Soc., (1941), 63, 1553— 1555; J. Chem. Soc. (1934), 1142-1144; J. Chem. Soc. (1945), 945-956; nebo Can. J. Chem. Soc. (1982), 945-956; a
-pokud A představuje zbytek typu 4-(4-hydroxyfenyl)fenyl, pak je možno uvést referenci například na následující publikace: Synthesis, (1993) 788-790.
Příprava sloučenin obecného vzorce Vlil
Pokud R1 a R2 představují oba dva H, chráněné aminokyseliny obecného vzorce VIII jsou buď komerční nebo se získají pomocí ochrany komerčních aminokyselin skupinami typu karbamátu způsoby známými odborníkovi v oboru.
Pokud alespoň jeden z R1 a R2 není H a přitom n = 0, chráněné aminokyseliny obecného vzorce VIII se získají vjednom kroku, schéma 6.1, alkylací, v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran za nízké teploty, komerčních sloučenin obecného vzorce Vlili za pomoci 3 ekvivalentů butyllithia a přibližně jednoho ekvivalentu halogenovaného derivátu obecného vzorce VlII.ii ve kterém R1
-41 CZ 304550 B6 představuje zbytek typu alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo arylalkyl a Hal atom halogenu. V závislosti na případu může být také prováděna druhá alkylace (která není znázorněna ve schématu 6.1), postupujíce obdobným způsobem, což takto umožní získání sloučeniny obecného vzorce VIII ve kterých ani R1 ani R2 nepředstavuje H.
ekvxv, Bu-Li
R’
HO.
o (VHI.Í) ftt-Hal
CM,ÍÍ>
Schéma 6.1
Příprava imidazolů, thiazolů a oxazolů obecného vzorce IX
Příprava meziproduktů obecného vzorce IX je popsána v přihlášce vynálezu WO 98/58934 (viz zejména strany 10 až 50 a dále příklady tohoto dokumentu) nebo se provádí na základě analogie, vycházejíce z výchozích komerčních produktů.
Příprava chráněných alkoholů obecného vzorce X
Příprava sloučenin obecného vzorce X odvozených od imidazolů
Kyselina obecného vzorce X.i se postupně zpracovává, schéma 8.1, pomocí CS2CO3, sloučeniny obecného vzorce V.ii a pomocí NH4OAC pro získání sloučeniny obecného vzorce X. Reakční podmínky jsou analogické podmínkám popsaným výše pro tento typ syntézy.
Schéma 8.1
Příprava sloučenin obecného vzorce X odvozených od thiazolů
Kyanový derivát obecného vzorce X.ii se zpracovává, schéma 8.2, pomocí H2S pro získání odpovídajícího thiokarboxamidu obecného vzorce X.iii, kteiý, kondenzovaný na sloučeninu obecného vzorce V.ii, umožňuje získání sloučenina obecného vzorce X. Reakční podmínky jsou analogické podmínkám popsaným výše (schéma 5.3) pro tento typ syntézy.
-42CZ 304550 B6
Schéma 8.2
Příprava kyselin obecného vzorce XXXXVI
Nekomerční kyseliny obecného vzorce XXXVI se získají vycházejíce ze způsobů popsaných v literatuře nebo z podobných způsobů, který si odborník v oboru může snadno upravit. Zejména
- pokud A představuje zbytek fenothiazinyl, kyseliny obecného vzorce XXXVI se získají vycházejíce ze způsobů popsaných v literatuře: J. Org. Chem., (1956), 21, 1006; Chem. Abstr., 89, 180029 a Arzneimittel Forschung (1969), 19, 1193.
- pokud A představuje zbytek difenylamin, kyseliny obecného vzorce XXXVI se získají vycházejíce ze způsobů popsaných v literatuře: Chem. Ber., (1986), 119, 3165-3197; J. Heterocyclic. Chem. (1982)., 15, 1557-1559; Chem. Abstr., (1968), 68, 68730x; nebo vycházejíce z adaptace těchto způsobů odborníkům v oboru;
- pokud A představuje zbytek typu 4-(4-hydroxyfenyl)fenyl, kyseliny obecného vzorce XXXVI se získají vycházejíce ze způsobů popsaných v literatuře jako je například Tetrahedron Lett. (1968), 4739 nebo J. Chem. Soc. (1961), 2898.
- pokud A představuje zbytek karbazolyl, kyseliny obecného vzorce XXXVI se získají vycházejíce ze způsobů popsaných v literatuře jako je například J. Amer. Chem., (1946), 68, 2104 nebo J. Het. Chem. (1975), 12, 547-549.
- pokud A představuje zbytek typu benzopyranu nebo benzofuranu, kyseliny obecného vzorce XXXVI se získají vycházejíce ze způsobů popsaných v literatuře jako je například Syn. Commun. (1982), 12(8), 57-66; J. Med. Chem. (1995), 38(15), 2880-2886; nebo Helv. Chim. Acta. (1978), 61, 837-843.
- pokud A představuje zbytek indolinyl nebo tetrahydrochinolyl, kyseliny obecného vzorce XXXVI se získají vycházejíce ze způsobů popsaných v literatuře jako například J. Med. Chem. (1997), 40, (7), 1049-1062; Bioorg. Med. Chem. Lett. (1997), 1519-1524; Chem. Abstr. (1968), 69, 43814k; nebo Chem. Abstr. (1966), 66, 17538c.
Je zřejmé, že funkční skupiny fenol, amin nebo anilin vzniklé na základě povahy substituentů na zbytku A sloučenin obecného vzorce XXXVI mohou vést odborníka v oboru k tomu, aby k popsaným krokům syntézy přidal kroky vytvoření nebo odstranění ochranných skupin funkčních skupin, aby tyto funkční skupiny neinterferovaly se zbývajícími složkami chemické syntézy.
Pokud nejsou definovány jiným způsobem, všechny vědecké a technické výrazy zde používané mají stejný význam jako je význam, ve kterém jej běžně chápe obvyklý odborník v oboru, do kterého spadá předložený vynález. Kromě toho všechny publikace, přihlášky vynálezů, všechny vynálezy a všechny další reference, které jsou zde uvedeny, jsou zahrnuty jako reference.
Následující příklady jsou uvedeny pro ilustraci výše uvedených způsobů a nemohou být v žádném případě považovány za omezení rozsahu předmětu předloženého vynálezu.
-43CZ 304550 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: Hydrochlorid 2,6-diterc-butyl-4-{2-[2-(methylamino)ethyl]-l,3-thiazol-4-yl}fenolu
1.1) 2-kyanethyl(methyl)karbamát terc-butylu
0,1 mol N-methyl-(3-alaninnitril se rozpustí v dichlormethanu (100 ml) obsahujícím 20,9 ml (0,12 mol) diisopropylethylaminu. Směs se ochladí na teplotu 0 °C a potom se přidá ve frakcích Boc-O-Boc (26,2 g; 0,12 mol) a směs se ponechá za míchání jednu noc za teploty okolí. Reakční směs se potom vlije do ledové vody a extrahuje se v dichlormethanu. Organická fáze se promývá postupně 10 % vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a potom nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se potom suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje za vakua. Získaný červenohnědý olej se používá bez dalších úprav v následujícím kroku.
1.2) 3-amino-3-thioxopropyl(methyl)karbamáí terc-butylu
43,4 mmol meziproduktu 1.1 se rozpustí v ethanolu (40 ml) obsahujícím triethylamin (6,1 ml). Potom se směsí nechá probublávat H2S po dobu 3 hodin před odpařením rozpouštědel do sucha. Očekávaný produkt se získá po chromatografii v koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: 50 % ethylacetátu v heptanu) ve formě čirého oranžového oleje. Krystalizace tohoto oleje v diisopropyletheru bílou pevnou látku s výtěžkem 15 %
Teplota tání: 104 °C.
1.3) 4-[3,5—bis( 1,1-dimethylethylj-4-hydroxyfeny 1]—N—((1,1 -d imethylethoxy)karboxyl)-Nmethyl-2-thiazolethanamin
Meziprodukt 1.2 (2,11 mmol) a brom-l-(3,5-diterc-butyl-4-hydroxyfenyl)ethanon (6,9 g; 2,11 mmol) se rozpustí v toluenu (75 ml) pod argonovou atmosférou a potom se směs míchá za teploty okolí po dobu 12 hodin. Reakční směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 4 hodin. Po odpaření rozpouštědel se residuum zředí pomocí dichlormethanu a promývá se nasyceným roztokem NaCl. Organická fáze se oddělí, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje za vakua. Očekávaný produkt pak krystalizuje ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání: 204 °C.
1.4) Hydrochlorid 2,6-diterc-butyl-4-{2-[2-(methylamino)ethyl]-l ,3-thiazol-4-yl}fenol
1,95 mmol meziproduktu 1.3 se rozpustí v ethylacetátu (20 ml). Roztok se ochladí na teplotu 0 °C a potom se nechá směsí probublávat plynný HCI po dobu 10 minut. Směs se nechá zahřát se na teplotu okolí za jejího neustálého míchání. Po provedení filtrace a sušení za vakua se očekávaný produkt získá ve formě bílých krystalů, které se promývají etherem. Kvantitativní výtěžek. Teplota tání: 206 až 208 °C.
Příklad 2: 2,6-diterc-butyl-4-[4-(hydroxymethyl)-l ,3-oxazol-2-yl]fenol
Tato sloučenina může být získána způsobem podle procedury analogické způsobu, který je popsán pro meziprodukt l.C přihlášky vynálezu PCT WO 99/09829 ve kterém ethylbrompyruvát nahrazuje 4-chloracetoacetát a isolovaný esterový meziprodukt se potom redukuje za pomoci DIBAL v dichlormethanu za teploty 0 °C. Reakční směs se potom zpracovává vodným roztokem NH4CI a filtruje se přes celit. Extrahuje se směsí 50/50 dichlormethanu a ethylacetátu. Po dekantaci, sušení nad síranem hořečnatým, filtraci a odpaření filtrátu, umožňuje krystalizace v ethanolu získání očekávaného produktu ve formě bílého prášku.
-44CZ 304550 B6
Teplota tání: 167 až 168 °C.
Příklad 3: Hydrochlorid 2,6-diterc-butyl-4- {2-[ 1 -(methy laminp)ethyl]-1,3-thiazol-4-yl} fenolu
3.1) N'-(terc-butoxykarbonyl)-N'-methylalanmamid mmol Boc-N-Me-DL-Ala-OH se rozpustí v dimethoxyethanu. Po kapkách se potom přidá N-methylmorfolin a potom iso-butylchlorformiát. Po 15 minutách míchání uvedené směsi za teploty -15 °C se směsí nechá probublávat čpavek (NH3) a potom se míchání směsi nechá pokračovat za této teploty přes noc. Získaný precipitát se filtruje. Produkt se po sušení použije bez dalšího zpracování v následujícím kroku.
3.2) 2-amino-l-methyl-2-thioxoethyl(methyl)karbamát terc-butylu
Tato sloučenina se získá reakcí s P2S5 za podmínek popsaných v příkladu 12, krok- 12.2.
3.3) l-[4-(3,5-diterc-butyl-4-hydroxyfenyl)-l,3-thiazol-2-yl]ethyl(methyl)karbamát tercbutylu
Meziprodukt 3.2 a brom-l-(3,5-diterc-butyW-hydroxyfenyl)ethanon se kondenzují způsobem, který je analogický způsobu popsanému v kroku 1.3.
3.4) Hydrochlorid 2,6-diterc-buty 1-4- {2-[ 1 -(methylamino)ethy 1]-1,3-thiazol-4-yl} fenolu
Použitý experimentální protokol je stejný jako je způsob popsaný pro krok 1.4 v příkladu 1, meziprodukt 3.3 nahrazuje meziprodukt 1.3. Získá se očekávaný produkt ve formě bílého prášku. Teplota tání: 236 až 237 °C.
Příklad 4:
2,6-diterc-butyl^4-[2-(methoxymethyl)-l,3-thiazol-4-yl]fenol
4.1) Pivalát [4-(3,5-diterc-butyl-4-hydroxyfenyl)-l ,3-thiazol-2-yl]methylu
Meziprodukt 4.1 se připraví způsobem, který je stejný jako způsob, který je uveden pro příkladu 1, etapa 1.3, používajíce 2-(terc-butylkarbonyloxy)thioacetamid namísto použití meziproduktu 1.2 a toluen nahrazuje benzen. Očekávaná sloučenina se získá ve formě bílé pevné látky s výtěžkem 100 %.
Teplota tání 114,6 až 116,0 °C.
4.2) 2,6-diterc-butyl-4-[2-(hydroxymethyl)-l,3-thiazol-4-yl]fenol:
Meziprodukt 4.1 (1,25 mmol) se rozpustí v methanolu (20 ml). Roztok se ochladí s využitím ledové lázně a potom se po kapkách přidá roztok NaOH IN. Směs se nechá zahřát na teplotu okolí za jejího neustálého míchání. Po odpaření do sucha a zředění residua vodou se roztok neutralizuje za pomoci kyseliny citrónové a extrahuje se pomocí dichlormethanu. Organická fáze se promývá pomocí nasyceného vodného roztoku chloridu sodného před sušením nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje za vakua. Získá se tím, bílá pevná látka s výtěžkem 88 %. Teplota tání: 126,4 až 127,4 °C.
4.3) 2,6-diterc-butyM-[2-(methoxymethyl)-l ,3-thiazoM-yl]fenol:
-45CZ 304550 B6
Meziprodukt 4.2 (1 ekvivalent) se methyluje reakcí s 1,1 ekvivalenty jodmethylu v přítomnosti 2 ekvivalentů triethylaminu, reakce se provádí v tetrahydrofuranu. Získá se tmavě krémově zbarvený prášek.
Teplota tání: 115,8 až 117 °C.
Příklad 5: Hydrochlorid 2,6-diterc-butyl-4-{4-[(methylamino)methyl]-l,3-oxazol-2-yl}fenolu.
5.1) 2,6-diterc-butyl-4-[4-(brommethyl)-l ,3-oxazol-2-yl]fenol:
Sloučeniny podle příkladu 2 (4,70 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (30 ml). Po přidání CBr4 (2,02 g; 6,10 mmol), se reakční směs ochladí na teplotu 0 °C. Ve frakcích se potom přidá PPh3 (1,48 g; 5,63 mmol) a potom se směs ponechá zahřát na teplotu okolí. Reakční směs se potom vlije do ledové vody před její extrakcí v dichlormethanu. Organická fáze se promývá solným roztokem před sušením nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje za vakua. Získaný surový olej je dostatečně čistý k tomu, aby mohl být použit přímo v následujícím kroku.
5.2) Hydrochlorid 2,6-diterc-butyl-4-{4-[(methylamino)methyl]-l,3-oxazol-2-yl}fenol mmol methylaminu (roztok 2M v THF) se rozpustí v acetonitrilu (50 ml). 5,48 mmol meziproduktu 5.1, který je rozpuštěn v acetonitrilu (50 ml) se přidá za teploty 0 °C a potom se směs nechá za míchání za teploty okolí po dobu 3 hodin. Rozpouštědla se potom odpaří a potom residuum se rozdělí mezi ethylacetát a vodný roztok 10 % NaHCO3. Organická fáze se promývá solným roztokem před sušením nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje za vakua. Hydrochlorid se potom získá tím, že se báze rozpustí v etheru a přidá se 1,2 ml IN roztoku HC1 v etheru. Po provedení filtrace a promývání vytvořené pevné látky etherem se získá tmavě oranžový prášek.
Teplota tání: dochází k dekompozici za teploty 150 °C.
Příklad 6:
N-{[4-(3,5-diterc-butyl-4-hydroxyfenyl)-l,3-thiazol-2-yl]methyl}acetamid
6.1) {4-[3,5-di(terc-butyl)-4-hydroxyfenyl]-l,3-thiazol-2-yl} methylkarbamát benzylu
Tato sloučenina se připraví způsobem podle experimentálního protokolu popsaného v přihlášce vynálezu WO 98/58934 (viz příprava meziproduktů 26.1 a 26.2), používajíce Z-Gly-NH2 namísto N—Boc sarkosinamid. Očekávaná sloučenina se získá ve formě bledě žlutého oleje s výtěžkem 99 %. MH + = 453,20
6.2) 4-[2-(aminomethyl)-l ,3-thiazol-4-yl]-2,6-di(terc-butyl)fenol:
Do roztoku 0,106 g (1,1 mmol) meziproduktu 6.1 v 10 ml methanolu se přidá po kapkách 0,1 ml 40 % roztoku hydroxidu draselného. Po jedné noci za míchání za teploty zpětného toku se reakční směs koncentruje za vakua a residuum se zředí pomocí dichlormethanu a promývá se roztokem HC1 IN a potom 50 ml nasyceného roztoku NaCl. Organická fáze se oddělí a suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje za vakua. Očekávaný produkt se získá po chromatografií v koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo : 5 % ethanolu v dichlormethanu) ve formě kaštanově hnědé pěny s výtěžkem 76 %.
MH + = 319,29.
6.3) N-{[4-(3,5-diterc-butyl-4-hydroxyfenyl)-l,3-thiazol-2-yl]methyl}acetamid
-46CZ 304550 B6
Meziprodukt 6.2 (2 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (20 ml). Přidá se triethylamin (3 mmol) a směs se ochladí na teplotu 0 °C. Potom se po kapkách přidá acetylchlorid (3 mmol). Po ukončení přidávání se směs nechá zahřát na teplotu okolí a míchá se jednu noc za této teploty před vlitím do ledové vody. Vodná fáze se extrahuje pomocí dichlormethanu a získaná organická fáze se promývá solným roztokem před sušením nad síranem hořečnatým. Po provedení filtrace a odpaření rozpouštědel se získá očekávaný produkt po chromatografií v koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: 3 % ethanolu v dichlormethanu) a to s výtěžkem 79 %. Tmavě krémově zabarvená pěna. MH + = 361,2.
Příklad 7:
[4-(3,5-<literc-butyl-4-hydroxyfenyl)-l,3-thiazol-2-yl]methylkarbamát ethylu
Roztok obsahující meziprodukt 6.2 popsaný výše (5 mmol) a 5 ml IN roztoku hydroxidu sodného se ochladí na teplotu 10 °C. Současně se přidá ethylchlorformiát (5 mmol) a 2,5 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného. Po 16 hodinách míchání za teploty 23 °C se přidá přibližně 0,5 ml roztoku koncentrované kyseliny chlorovodíkové (přibližně 11 N) pro úpravu pH na hodnotu 4 až 5. Získaný olej se extrahuje ethylacetátem (2x5 ml), promývá vodou a potom se suší nad síranem hořečnatým. Rozpouštědla se potom odpaří a očekávaný produkt se získá ve formě bílých krystalů. MH+= 391,2.
Příklad 8:
2,6-diterc-butyl-4-[2-(morfolin—4-ylmethyl)-l,3-thiazol—4-yl]fenol
8.1) 4-[2-(brommethyl)-l ,3-thiazoW-yl)-2,6-diterc-butylfenol:
Rozpustí se 1,5 g (4,70 mmol) meziproduktu 4.2, 2,6-diterc-butyl—4-[2-(hydroxymethy 1)-1,3thiazol-4-yl]fenolu, v dichlormethanu (30 ml). Po přidání CBr4 (2,02 g; 6,lé mmol), se reakční směs ochladí na teplotu 0 °C. Ve frakcích se přidá PPh3 (1,48 g; 5,63 mmol) a potom se směs ponechá zahřát na teplotu okolí. Reakční směs se potom vlije do ledové vody před její extrakcí v dichlormethanu. Organická fáze se promývá solným roztokem před sušením nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje za vakua. Očekávaný produkt se získá po chromatografií v koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: 30 % ethylacetátu v heptanu), pro získání kaštanově hnědého oleje s výtěžkem 92 %. Tento produkt je dostatečně čistý pro jeho použití přímo v následujícím kroku. MH + = 382,20.
8.2) 2,6—diterc—butyl—t-[2-(morfolin—t—ylmethyl)—1,3—thiazol—4-yl]fenol:
1,57 mmol morfolinu a 0,4 ml (2,62 mmol) triethylaminu se rozpustí v dimethylformamidu (15 ml). Potom se přidá 0,400 g (1,05 mmol) meziproduktu 8.1 rozpuštěného v dimethylformamidu (5 ml) a potom se směs nechá míchat za teploty okolí po dobu 18 hodin. Reakční směs je potom vlije do ledové vody a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promývá solným roztokem před sušením nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje za vakua. Očekávaný produkt se získá po chromatografií v koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: 50 % ethylacetátu v heptanu), pro získání oranžového oleje s výtěžkem 92 %. Získá se jasně krémově zbarvené krystaly.
Teplota tání: 136,7 až 137,2 °C.
Příklad 9:
2,6-diterc-butyl-4-[2-(thiomorfolin-4-ylmethyl)-l,3-thiazol—4-yl]fenol
-47CZ 304550 B6
Použitý experimentální protokol je stejný jako je způsob popsaný pro příklad 8, thiomorfolin nahrazuje morfolin v druhém kroku. Získá se očekávaný produkt ve formě jasně oranžové pevné látky.
Teplota tání: 153,4 až 154,6 °C.
Příklad 10: 4-[2-(anilinomethyl)-l,3-thiazol-4-yl]-2,6-diterc-butylfenol:
Použitý experimentální protokol je stejný jako je způsob popsaný pro příklad 8, anilin nahrazuje morfolin v druhém kroku. Získá se očekávaný produkt ve formě hnědých krystalů.
Teplota tání: 147,2 až 148,0 °C.
Příklad 11:
2,6-diterc-butyl-4-(2-{[[2-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino]methyl}-l,3-thiazol—4yl)fenol
11.1) Hydrochlorid 4—[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-methyl-2-thiazolmethanamin
Tato sloučenina se získá používajíce experimentální protokol, shodný se způsobem použitým v krocích 14.1 a 14.4 v příkladu 14 (viz dále).
11.2) 2,6-diterc-butyl-4-(2-{ [[2-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino]methyl}-l ,3-thiazol-4yl)fenol
Do roztoku 1 mmol meziproduktu 11.1 v 20 ml dimethylformamidu se po kapkách přidá za teploty okolí pod argonovou atmosférou 5 mmol triethylaminu a dále mírný přebytek (1,2 mmol) Ndimethyl-N-(2-chlorethyl)aminu. Po 24 hodinách míchání za teploty 80 °C se reakční směs vlije do ledové vody. Směs se extrahuje ethylacetátem, promývá nasyceným roztokem NaCl, suší se nad síranem hořečnatým a roztok se koncentruje. Očekávaný produkt se získá po chromatografii v koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: od dichlormethanu obsahujícího 5 % ethanolu obsahujícího stopové množství čpavku až po dichlormethan obsahující 5 % ethanolu a stopové množství čpavku). Po odpaření, dávají čisté frakce viskózní kaštanově hnědý olej. MH + = 404,206.
Příklad 12: Hydrochlorid 2,6-diterc-butyl-4-{5-methyl-2-[(methylamino)methyl]-l,3-thiazol—4—yl)fenolu
12.1) N-Boc-sarkosinamid
15,0 g (0,120 mol) hydrochloridu sarkosinamidu (N-Me-Gly-NH2 . HC1) se rozpustí v dichlormethanu obsahujícím 46,2 ml (0,265 mol) diisopropylethylamin. Směs se ochladí na teplotu 0 °C a potom se přidá ve frakcích Boc-O-Boc (28,8 g; 0,132 mol) a směs se ponechá za míchání jednu noc za teploty okolí. Reakční směs se potom vlije do ledové vody a extrahuje se v dichlormethanu. Organická fáze se promývá postupně 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a potom nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se potom suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje za vakua. Získaný produkt se čistí krystalizací v diisopropyletheru pro získání bílé pevné látky s výtěžkem 72 %.
Teplota tání: 103 °C.
12.2) 2- {[(1,1 -dimethylethoxy)karbonyljmethy 1} aminoethanthioamid
-48CZ 304550 B6
16,0 g (0,085 mol) meziproduktu 12.1 se rozpustí v dimethoxyethanu (500 ml) a získaný roztok se ochladí na teplotu 5 °C. Potom se přidá hydrogenuhličitan sodný (28,5 g; 0,34 mol) a potom po malých částech (P2S5)2 (38,76 g; 0,17 mol). Reakční směs se ponechá zahřát se na teplotu okolí za neustálého míchání po dobu 24 hodin. Po odpaření rozpouštědel za vakua se k residuu přidá 10% vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného roztok se extrahuje za pomoci ethylacetátu. Organická fáze se promývá postupně 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a potom nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se potom suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje za vakua. Získaný produkt se čistí krystalizací v etheru pro získání pevné látky bílé barvy s výtěžkem 65 %.
Teplota tání: 150 až 151 °C.
12.3) Brom-1 -(3,5-diterc-buty l-4-hydroxyfeny I jpropan-1 -on
Tato sloučenina se získá jednoduchým způsobem reakcí l-(3,5-diterc-butyl—4—hydroxyfenyl)propan-l-onu (připraven vycházejíce z 2,6-diterc-butylfenolu postupem podle Russ. J. Org. Chem. (1997), 33, 1409 - 1416) pomocí bromu v kyselině octové nebo také postupem podle protokolu popsaného v jedné z následujících referencí: Biorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(3), 253 258; J. Med. Chem. (1988), 31 (10), 1910-1918; J. Am. Chem. Soc. (1999), 121, 24.
12.4) 5-methyl-4-[3,5—bis( 1,1 -dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-[( 1,1-dimethylethoxy)karbonyl]-N-methyl-2-thiazolmethanamin
Meziprodukt 12.2 (4,3 g; 2,11 mmol) a meziprodukt 12.3 (2,11 mmol) se rozpustí v toluenu (75 ml) pod argonovou atmosférou a potom se směs míchá za teploty okolí po dobu 12 hodin. Reakční směs se zahřeje na teplotu zpětného toku po dobu 4 hodin. Po odpaření rozpouštědel se residuum zředí ethylacetátem a promývá 10% roztokem NaHCO3 a potom nasyceným roztokem NaCl. Organická fáze se oddělí, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje za vakua. Očekávaný produkt se získá po chromatografií v koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: 30 % ethylacetátu v heptanu). Izolovaný olej se používá bez dalších úprav v následujícím kroku.
12.5) Hydrochlorid 2,6-diterc-butyM-(5-methyl-2-[(methylamino)methyl]-l,3-thiazol—4-yl)fenolu
Tato sloučenina se získá ve formě bílého prášku postupem podle experimentálního protokolu analogického způsobu použitému v kroku 1.4 v příkladu 1.
Teplota tání: 140 až 142 °C.
Příklad 13: Hydrochlorid l-[4-(10H-fenothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]methanaminu
13.1) 2-chlor-l-( 10H-fenothiazin-2-yl)ethanon
2-chlor-l-[10-(chloracetyl)-10H-fenothiazin-2-yl]ethanon se připraví vycházejíce z fenothiazinu způsobem podle protokolu popsaného v literatuře (J. Heterocyclic. Chem. (1978), 15, 175 a Arzneimittel Forschung, (1962), 12, 48), kteiý je následovaný reakcí deprotekce kyselém prostředí (kyselina octová a kyselina chlorovodíková) skupiny chloracetyl (a potom se provede ochrana skupiny v poloze 10 fenothiazinu pro provádění Friedel-Craftsovy reakce).
13.2) 2-amino-2-thioxoethylkarbamát benzylu mmol Z-Gly-NH2 se rozpustí v dimethoxyethanu (500 ml) a získaný roztok se ochladí na teplotu 5 °C. Potom se přidá hydrogenuhličitanu sodný (28,5 g; 0,34 mol) a potom se přidá v malých částech (P2S5)2 (38,76 g; 0,17 mol). Reakční směs se ponechá zahřát se na teplotu okolí za neustálého míchání po dobu 24 hodin. Po odpaření rozpouštědel za vakua se k residuu přidá
-49CZ 304550 B6
10% vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a roztok se extrahuje za pomoci ethylacetátu. Organická fáze se promývá postupně 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a potom nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se potom suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje za vakua. Získaný produkt se potom čistí krystalizací v etheru.
13.3) [4-( 10H-fenothiazin-2-yl)-l ,3-thiazol-2-yl]methylkarbamát benzylu
Meziprodukt 13.1 a 13.2 se kopulují způsobem, který je analogický způsobu popsanému v kroku 1.3 v příkladu 1.
13.4) Hydrochlorid 1-(4-(1 OH fenothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]methanaminu
Použitý experimentální protokol je stejný jako je způsob popsaný pro krok 1.4 v příkladu 1, meziprodukt 13.3 nahrazuje meziprodukt 1.3. Po sušení za vakua se získá očekávaný produkt ve formě tmavě zeleného prášku.
Teplota tání: > 275 °C.
Příklad 14:
N-{[4-(3,5-diterc-butyl-4-hydroxyfenyl)-l,3-thiazol-2-yl]methyl}-N-methylacetamid
14.1) N-Boc-sarkosinamid
Příprava této sloučeniny již byla popsána výše v kroku 12.lv příkladu 12.
14.2) 2-{ [(1, l-dimethylethoxy)karbonyl]methyl} aminoethanthioamid
Příprava této sloučeniny již byla popsána výše v kroku 12.2 v příkladu 12.
14.3) 4—[3,5—bis( 1,1 -dimethylethyl)-4-hydroxyfeny 1]—N—[(1,1 -dimethylethoxy)-karbonyl]-Nmethyl-2-thiazolmethanamin
Meziprodukt 14.2 (4,3 g; 2,11 mmol) a brom-l-(3,5-diterc-butyl^f-hydroxyfenyl)ethanon (6,9 g; 2,11 mmol) se rozpustí v benzenu (75 ml) pod argonovou atmosférou a potom se směs míchá za teploty okolí po dobu 12 hodin. Reakční směs se zahřívá na teplotu okolí po dobu 12 hodin. Reakční směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 4 hodin. Po odpaření rozpouštědel se residua zředí pomocí dichlormethanu a promývají nasyceným roztokem NaCl. Organická fáze se oddělí, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje za vakua. Očekávaný produkt se získá po chromatografií v koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: 20 % ethylacetátu v heptanu) ve formě oleje, který velmi pomalu krystalizuje v ledničce s výtěžkem 28 %.
Teplota tání: 126,5 až 127,3 °C.
14.4) Hydrochlorid 4-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-methyl-2-thiazolmethanaminu
1,95 mmol meziproduktu 14.3 se rozpustí v ethylacetátu (20 ml). Roztok se ochladí na teplotu 0 °C a potom se nechá směsí probublávat plynný HCI po dobu 10 minut. Směs se nechá zahřát na teplotu okolí za jejího neustálého míchání. Po provedení filtrace a sušení za vakua se očekávaný produkt získá (kvantitativní výtěžek).
14.5)N-{[4-(3,5-diterc-butyl-4-hydroxyfenyl)-l,3-thiazol-2-yl]methyl}-N-methylacetamid
-50CZ 304550 B6
Tato sloučenina se získá způsobem podle protokolu, který je shodný s protokolem popsaným pro krok 6.3 v příkladu 6, meziprodukt 14.5 nahrazuje meziprodukt 6.2. Bílé krystaly. Teplota tání: 132,2 až 133,1 °C.
Příklad 15: Hydrochlorid l-[4-(3,5-diterc-butyl-4-methoxyfenyl)-l,3-thiazol-2-yl]-Nmethylmethanaminu
15.1) 4-[3,5-bis( 1, l-dimethylethyl)-4-methoxyfenyl]-N-[( 1, l-dimethylethoxy)karbonyl]-Nmethyl-2-thiazolmethanamin
Meziprodukt 14.3 se methyluje působením methyljodidu v přítomnosti NaH v tetrahydrofuranu pro získání očekávaného produktu. Kaštanově hnědý olej, který se tímto způsobem získá, se použije bez dalších úprav v následujícím kroku.
15.2) Hydrochlorid l-[4-(3,5-diterc-butyl-4-methoxyfenyl)-l,3-thiazol-2-yl]-N-methylmethanamid
Způsob přípravy sloučeniny je stejný jako způsob v kroku 14.4 v příkladu 14, meziprodukt 15.1 nahrazuje meziprodukt 14.3 a ethylacetát je nahrazen směsí ethylacetátu a etheru. Očekávaný produkt se získá ve formě jasně krémových krystalů.
Teplota tání: 218,4 až 219,6 °C.
Příklad 16: Hydrochlorid 2,6-diterc-butyl-4-{2-[(ethylamino)methyl]-l,3-thiazol-4-yl}fenolu
Použitý experimentální protokol je identický s protokolem, který je používán v reakčních krocích 14.1 a 14.4 v příkladu 14, N-ethylglycinamid (J. Med. Chem. (1995), 38(21), 4244-4256) nahrazuje N-sarkosinamid v prvním z kroků. Získají se bílé krystaly.
Teplota tání: 232,4 až 234,6 °C.
Příklad 17:
Hydrochlorid 2,6-diterc-butyl-4- {2-[(4-fenylpiperazin-1 -yl)methyl]-1,3-thiazo W-yl} fenolu Použitý experimentální protokol je stejný jako je způsob popsaný pro příklad 8, 4-fenylpiperazin nahrazuje morfolin v druhém kroku. Získají se jasné krémové krystaly.
Teplota tání: 225,3 až 226,9 °C.
Příklad 18: Hydrochlorid 2,6-diterc-butyl-4-{2-[(4—methyl-l,4-diazepan-l-yl)methyl]-l,3thiazol-4-yl} fenolu
Použitý experimentální protokol je stejný jako je způsob popsaný pro příkladu 8, N-methylhomopiperazin nahrazuje morfolin v druhém kroku. Získají se bílé krystaly.
Teplota tání: 222,1 až 225,4 °C.
Příklad 19: Hydrochlorid N-{ l-[4-(4-anilinofenyl)-l ,3-thiazol-2-yl]ethyl}-N-methylaminu
19.1) l-(4-anilinofenyl)ethanon
4-amino-acetofenon (4,87 g; 36,0 mmol) se rozpustí v dimethylformamidu (75 ml). Potom se přidá 15 g (0,018 mol) uhličitanu draselného (který se předem suší za teploty 170 °C pod argonovou atmosférou), 7,236 g (36,0 mmol) jodbenzenu, 0,4 g práškové mědi a katalytické množství
-51 CZ 304550 B6 jodidu měďného. Reakční směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 12 hodin. Poté, co se reakční směs ponechá ochladit na teplotu okolí, se směs filtruje na celitu a vlije se do ledové vody. Po provedení extrakce ethylacetátem se organická fáze promývá vodou před sušením nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje za vakua. Získaný produkt se čistí krystalizací v heptanu pro získání žluté pevné látky s výtěžkem 53,4 %.
Teplota tání: 105 °C.
19.2) N-(4-acetylfenyl)-N-fenylacetamid
Tato sloučenina se získá postupujíce způsob, který byl inspirován postupem v Tetrahedron (1980), 36, 3017 - 3019. Meziprodukt 19.1 (60 mmol) se suspenduje v 150 ml acetanhydridu. Přidá se kyselina perchlorová 70 % (0,5 ml). Po zahřívání po dobu 15 minut na teplotu 70 °C se směs vlije na led a vzniklý precipitát se filtruje. Po sušení za vakua, opětném rozpuštění v dichlormethan a zpracování aktivním uhlím se suspenze filtruje přes celit a rozpouštědla se odpaří. Po ukončení krystalizace v heptanu se získá žlutá pevná látka s výtěžkem 54,2 %.
Teplota tání: 118 až 120 °C (hodnota v literatuře: 122 až 123 °C).
19.3) N-[4-(bromacetyl)feny l]-N-feny lacetamid
Meziprodukt 19,2 (0,633 g; 2,5 mmol) se rozpustí v methanolu (20 ml) a přidá se 1 g (2,0 mmol) bromační pryskyřice PVPHP (J. Macromol. Sci. Chem. (1977), All, (3), 507 - 514). Po míchání pod argonovou atmosférou po dobu 4 hodin se směs filtruje a pryskyřice se vymývají methanolem. Po odpaření rozpouštědel z filtrátu a krystalizací v methanolu se získá bílá pevná látka s výtěžkem 59 %.
Teplota tání: 152 až 153 °C.
19.4) 4-{4-[acetyl(fenyl)amino]fenyl}-l,3-thiazol-2-yl)methyl(methyl)karbamát terc-butylu
Meziprodukt 19.3 (2,11 mmol) a meziprodukt 3.2 (2,11 mmol) se rozpustí v toluenu (75 ml) pod argonovou atmosférou a potom se směs míchá za teploty okolí po dobu 12 hodin. Reakční směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 4 hodin. Po odpaření rozpouštědel se residuum zředí pomocí dichlormethanu a promývá se nasyceným roztokem NaCl. Organická fáze se oddělí, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se za vakua. Získaný očekávaný produkt se používá bez dalších úprav v následujícím kroku.
19.5) Hydrochlorid N-{l-[4-(4-anilinofenyl)-l,3-thiazol-2-yl]ethyl}-N-methylaminu
Meziprodukt 19.4 (1,5 mmol) se zpracovává pomocí koncentrovaného HC1 (15 ml) a kyseliny octové (30 ml). Po zahřátí na teplotu zpětného toku se tato teplota udržuje po dobu 24 hodin a po odpaření rozpouštědel se residuum vyjme v toluenu, rozpouštědla se znovu odpaří a potom se produkt krystalizuje v malém množství vody. Získá se šedivý prášek.
Teplota tání: > 250 °C.
Příklad 20: Hydrochlorid 2,6-diterc-butyl-4-{2-[(isopropylamino)methyl]-l,3-thiazol—4—yl}fenolu
Meziprodukt 6.2 (2 mmol), v roztoku v methanolu (20 ml), se nechá reagovat s acetonem (2,2 mmol), NaBHt (2,2 mmol) v přítomnosti molekulárních sít. Produkt této reakce se potom přemění na hydrochlorid postupujíce přitom způsobem, který je analogický postupu v kroku 1.4 v příkladu 1. Získají se bílé krystaly.
Teplota tání: 197,1 až 198,8 °C.
-52CZ 304550 B6
Příklad 21: Hydrochlorid 2,6-diterc.-butyl-4-{2-[(cyklohexylamino)methyl]-l,3-thiazoMyl} fenolu
Použitý experimentální protokol je stejný jako je způsob popsaný pro příkladu 20, cyklohexanon nahrazuje aceton. Získají se bílé krystaly.
Teplota tání: 202,1 až 203,4 °C.
Příklad 22: Hydrochlorid 2,6-diterc.-butyM-{2-[(4-isopropylpiperazin-l-yl)methyl]-l,3th iazol-4-y 1} fenol
Použitý experimentální protokol je stejný jako je způsob popsaný pro příklad 8, N-isopropylpiperazin nahrazuje morfolin v druhém kroku. Získají se bílé krystaly.
Teplota tání: 238,4 až 239,7 °C.
Příklad 23: Hydrochlorid N-methyl-l-[4-( 10H-fenothiazin-2-yl)-l ,3-thiazol-2-yl]ethanaminu
Použitý experimentální protokol je stejný jako je způsob popsaný pro krok 19.4 v příkladu 19, meziprodukt 13.1 nahrazuje meziprodukt 19.3, tento krok je následován etapou analogickou kroku 1.4 v příkladu 1 pro získání hydrochlorid. Získá se tmavě zelený prášek.
Teplota tání: > 250 °C.
Příklad 24:
Hydrochlorid 2,6-diterc.-butyl-4-{2-[(4-ethylpiperazin-l-yl)methyl]-l,3-thiazol-4-yl]fenol
Použitý experimentální protokol je stejný jako je způsob popsaný pro příkladu 8, Nethylpiperazin nahrazuje morfolin v druhém kroku. Získají se bílé krystaly.
Teplota tání: 247,0 až 248,8 °C.
Příklad 25:
Hydrochlorid N-{[4-(4-anilinofenyl)-l,3-thiazol-2-yl]methyl}-N-ethylamin
Použitý experimentální protokol je stejný jako je způsob popsaný pro kroky 14.1 a 14.4 v příkladu 14, N-ethyl-glycinamid (J. Med. Chem. (1995), 38 (21), 4244—56) nahrazuje sarkosinamid a meziprodukt 19.3 nahrazuje brom-l-(3,5-diterc-butyl-4-hydroxyfenyl)ethanon. Získá se tmavě zelený prášek.
Teplota tání: > 250 °C.
Příklad 26:
Hydrochlorid N-{ [4-( 10H-fenothiazin-2-yl)-l ,3-thiazol-2-yl]methyl}ethanaminu
Použitý experimentální protokol je stejný jako je způsob popsaný pro kroky 14.1 a 14.4 v příkladu 14, N-ethyl-glycinamid (J. Med. Chem. (1995), 38 (21), 4244-56) nahrazuje sarkosinamid a meziprodukt 13.1 nahrazuje brom-l-{3,5-diterc-butyl-4-hydroxyfenyl)ethanon. Získá se tmavě zelený prášek.
Teplota tání: > 250 °C.
-53CZ 304550 B6
Příklad 27: Hydrochlorid 2,6-diterc-butyl-4-(2-{[4-(dimethylamino)piperidin-l-yl]methyl}1,3-thiazol-4-yl)fenolu
Použitý experimentální protokol je stejný jako je způsob popsaný pro příklad 8, 4-dimethylaminopiperidin (J. Med. Chem. (1983), 26 1218-1223 nebo J. Chem. Soc. (1957), 3165-3172) nahrazuje morfolin v druhém kroku. Získá se tmavě zelený prášek.
Teplota tání: 113,0 až 113,4 °CPříklad 28: Hydrochlorid l-{[4-(3,5-diterc-butyM-hydroxyfenyl)-l,3-thiazol-2-yl]methyl}piperidin-4-olu
28.1) l-{[4-(3,5-diterc-butyl-4-hydroxyfenyl)-l,3-thiazol-2-yl]methyl}piperidin-4-ol
Použitý experimentální protokol je stejný jako je způsob popsaný pro příklad 8, hydrochlorid piperidin—4—onu (J. Org. Chem. (1949), 14, 530-535) nahrazuje morfolin a dodatečné 2 ekvivalenty triethylaminu se použijí v druhém kroku. Získaný produkt se použije bez dalších úprav a čištění v následujícím kroku.
28.2) Hydrochlorid l-{[4-(3,5-diterc-butyl“4-hydroxyfenyl)-l,3-thiazol-2-yl]methyl}piperidin-4-olu
Meziprodukt 28.1 se redukuje na alkohol působením NaBH4 v methanolu. Poté, co je reakce ukončena se do reakční směsi přidá dichlormethan a slaná voda. Vodná fáze se extrahuje pomocí dichlormethanu a promývá vodou solným roztokem. Spojené organické fáze se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědla se odpaří.
Výše získaný produkt se rozpustí v ethylacetátu a roztok se ochladí na teplotu 0 °C. Pomalu se přidá IN roztok HC1 v etheru (3 ekvivalenty), přitom se směs udržuje na teplotě 0 °C po dobu přidávání a potom se směs ponechá zahřát se na teplotu okolí, přitom míchání se udržuje po dobu dalších 12 hodin. Očekávaný produkt se získá ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání: 215,4 až 218,2 °C.
Příklad 29:
2—[4—(1,1 '-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]ethylkarbamát 4-methylpentylu
29.1) N-{ [(4-methylpentyl)oxy]karboxyl}-p-alanin
Triphosgene s teplotou 23 °C (5,3 g; 0,019 mol) se přidá do roztoku obsahujícího 4-methyl-lpentanol (5 g; 0,049 mol) v 80 ml dichlormethanu. Směs se ochladí na teplotu 0 °C a potom se přidá po kapkách pyridin (3,8 g; 0,049 mol). Směs se zahřeje na teplotu 23 °C a míchání pokračuje po dobu 2 hodin. Rozpouštědla se odpaří pomocí rotační odparky. Získaná bílá pevná látka se filtruje na fritě po jejím rozetření v etheru. Ether z filtrátu se odpaří.
Směs obsahující β-alanin (4,4 g, 0,049 mol) a 50 ml IN roztoku hydroxidu sodného se ochladí na teplotu 10 °C. Do směsi se současně přidá 4-methylpentylkarbonát chlorid, čerstvě připravený krátce před tím a 50ml roztok hydroxidu sodného IN o teplotě 5 °C se přidá do směsi β-alaninu a hydroxidu sodného připravené výše uvedeným způsobem. Po 16 hodinách míchání za teploty 23 °C se přidá přibližně 80 ml roztoku kyseliny chlorovodíkové (přibližně IN) pro úpravu pH na hodnotu 4 až 5 až do získání lehkého bílého precipitátu. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem (2x50 ml) a extrakt se promývá vodou a potom se suší nad síranem hořečnatým. Získá se bezbarvý olej (7,2 g; výtěžek 68 %).
-54CZ 304550 B6 'HNMR (δ ppm, DMSO): 0,85 (dq, 6H); 1,15 (m, 2H); 1,49 - 1,53 (m, 3H); 2,35 (t, 2H); 3,14 3,19 (m, 2H); 3,88 - 3,91 (m, 2H); 7,04 (s, 1H); 12 (s, 1H)
29.2) 2-[4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]ethylkarbamát 4—methylpentylu
Směs meziproduktu 29.1 (4,52 g; 0,021 mol) a uhličitanu česného (3,4 g; 0,0105 mol) v 35 ml methanolu se míchá za teploty 23 °C po dobu 1 hodiny. Methanol se odstraní odpařením za sníženého tlaku v rotační odparce. Směs takto získaná se rozpustí v 70 ml dimethylformamidu a potom se přidá 2-brom—4-fenyIacetofenon (5,7 g; 0,021 mol). Po 16 hodinách míchání se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Směs takto získaná se vyjme v ethylacetátu a potom se filtruje bromid česný. Ethylacetát z filtrátu se odpaří a reakční olej se vyjme ve směsi xylenů (300 ml) a octanu amonného (32 g; 0,42 mol). Směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po přibližně jednu a půl hodiny za odvádění vznikající vody za pomoci Dean-Starkova přístroje a potom se po ochlazení vlije do reakční směsi směs ledové vody a ethylacetátu. Po dekantaci se organická fáze promývá nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, potom se směs suší nad síranem hořečnatým a potom se odpaří za vakua. Po čištění v koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: ethylacetát-heptan / 5-5 až 10-0), získá se prášek bílé barvy (výtěžek 10 %).
Teplota tání: 128,3 °C. MH + = 392,3.
Sloučeniny z příkladů 30 až 43 se získají způsoby podle procedur analogickým způsobům, které byly popsány pro příklad 29 nebo výše uvedeny v části nazvané Příprava sloučenin obecného vzorce I.
Příklad 30:
2-[4-(4-pyrrolidin-l-ylfenyl)-lH-imidazol-2-yl]ethylkarbamát 3,3-dimethylbutylu Teplota tání: 119,2 °C. MH + = 385,3.
Příklad 31:
2—[4—(1,1 '-bifenyl—4—yl)—1 H-imidazol-2-yl]ethylkarbamát isopentylu
Teplota tání: 128 až 130 °C. MH + = 378,3.
Příklad 32:
2-[4-(4'-brom-l, 1 '-bifenyl-4-yl)-l H-imidazol-2-yl]ethylkarbamát hexylu Teplota tání: 138 až 140 °C. MH + = 470,2.
Příklad 33:
2-[4-(4-terc-butylfenyl)-lH-imidazol-2-yl]ethylkarbamát benzylu
Teplota tání: 173 °C. MH + = 378,2.
Příklad 34:
2—[4—(1,1 '-bifenyl—4—yl)— 1 H-imidazol-2-yl]ethylkarbamát 3,3-dimethylbutylu Teplota tání: 98,4 °C. MH + = 392,15.
-55CZ 304550 B6
Příklad 35:
2-[4-(4-pyrrolidin-l-ylfenyl)-lH-imidazol-2-yl]ethylkarbamát hexylu Teplota tání: 110 až 114 °C. MH + = 385,3.
Příklad 36:
2-[4-(4-pyrrolidin-l-ylfenyl)-lH-imidazol-2-yl]ethylkarbamát 4,4,4-trifluorbutylu Teplota tání: 148,3 °C. MH + = 411,3.
Příklad 37:
2-[4-(3,5-diterc-butyl-4-hydroxyfenyl)-l H-imidazol-2-yl]ethylkarbamát hexylu Teplota tání: 197,4 °C. MH + = 444,4.
Příklad 38:
2-[4-(3,5-diterc-buty W-hydroxyfenyl)-1 H-imidazol-2-y 1] ethy lkarbamát 3,3-dimethylbuty lu Teplota tání: 118 až 120 °C. MH + = 441,3.
Příklad 39:
2-[4-(4-methoxyfenyl)-lH-imidazol-2-yl]ethylkarbamát 3,3-dimethylbutylu Teplota tání: 116,8 °C. MH + = 346,2.
Příklad 40:
2-[4-(3,5-diterc-butyl-4-hydroxyfenyl)-lH-imidazol-2-yl]ethylkarbamát benzylu Teplota tání: 177,5 °C. MH + = 450,3.
Příklad 41:
2-[4-(4-pyrrolidin-l-ylfenyl)-lH-iniidazol-2-yl]ethylkarbamát benzylu Teplota tání: 122,4 °C. MH + = 391,2.
Příklad 42:
2-[4-( 1,1 '-bifenylO-yl)-l H-imidazol-2-yl]ethylkarbamát 2-fenylethylu Teplota tání: 142 až 143 °C. MH + = 412,2.
Příklad 43:
2-[4-(4'-fluor-l, 1 '-bifenyl-4-yl)-l H-imidazol-2-yl]ethylkarbamát butylu Teplota tání: 149,3 °C. MH + = 382,2.
-56CZ 304550 B6
Příklad 44:
2-[4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-5-methyl-l H-imidazol-2-yl]ethylkarbamát butylu
44.1) 1-(1,1 '-bifenyl-4-y l)propan-1 -on
Za teploty zpětného toku se po dobu 4 hodin zahřívá směs obsahující kyselinu fenylboritou (6,1 g; 50 mmol), 4'-brompropiofenon (10,65 g; 50 mmol), uhličitan sodný (5,3 g; 50 mmol) a chlorid paladnatý (500 mg, 2,8 mmol) v 300 ml vody. Potom se přidá kyselina boritá (1 g; 0,8 mmol) a směs se potom zahřívá po dalších 30 minut. Do směsi ochlazené na teplotu 23 °C se přidá 250 ml ethylacetátu a potom se směs filtruje na fritě a potom přes papír GFA. Filtrát se dekantuje a organická fáze se promývá nasyceným roztokem NaCl před sušením nad MgSO4 a koncentrací pomocí rotační odparky. Precipitát se míchá po dobu 30 minut v 100 ml isopentanu a 5 ml dichlormethanu. Po provedení filtrace na fritě se pevná látka promývá v isopentanu. Získá se prášek krémové barvy (8,7 g; 83 %).
Teplota tání: 98 až 99 °C. MH + = 211,1
44.2) 1-(1,1 '-bifenyM-yl)-2-brompropan-l-on
Meziprodukt 43.1 připraven výše se míchá s bromační pryskyřicí PVPHP (30 g; 2 mmol Br3/g) v 120 ml toluenu po dobu 3 hodin za teploty přibližně 5 °C. Pak se přidá přibližně 15 g bromační pryskyřice a potom se směs míchá ještě dále po dobu 3 hodin za teploty 23 °C. Znovu se přidá přibližně 15 g pryskyřice a potom se směs nechá míchat po dobu 16 hodin. Pryskyřice se izoluje filtrací na fritě a proplachuje se v toluenu a potom v dichlormethanu. Filtrát se koncentruje do sucha a získaný precipitát se míchá v isopropylacetátu po dobu 30 minut. Směs se filtruje na fritě a proplachuje se pomocí isopentanu. Získá se prášek krémové barvy (9,58 g; 87 %).
Teplota tání: 102 až 104 °C. MH + = 398,2.
44.3) N-(butoxykarbonyl)-3-alanin
Roztok obsahující β-alanin (8,9 g; 0,1 mol) a 100 ml IN roztoku hydroxidu sodného se ochladí na teplotu 10 °C. Současně se přidá terc.-butylchlorformiát (13,66 g; 0,1 mol) a 50 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po 16 hodinách míchání za teploty 23 °C se přidá přibližně 10 ml roztoku koncentrované kyseliny chlorovodíkové (přibližně 11 N) pro úpravu pH na hodnotu 4 až 5. Získaný olej se extrahuje v ethylacetátu (2 x 50 ml), promývá vodou a potom se suší nad síranem hořečnatým. Získaný produkt krystalizuje v isopentanu ve formě bílého prášku (výtěžek 68 %). Teplota tání: 50,5 °C.
44.4) 2-[4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-5-methyl-l H-imidazol-2-yl]ethylkarbamát butylu
Směs N-(butoxykarbonyl)-p-alaninu (připravená v kroku 44.3; 3,27 g; 0,0173 mol) a uhličitanu česného (2,81 g; 0,0087 mol) v 50 ml methanolu se míchá za teploty 23 °C po dobu 1 hodiny. Methanol se odstraní odpařením za sníženého tlaku v rotační odparce. Směs takto získaná se rozpustí v 50 ml dimethylformamidu a potom se přidá meziprodukt 44.2 (5 g; 0,0173 mol). Po 16 hodinách míchání se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Směs takto získaná se vyjme v ethylacetátu a potom se bromid česný filtruje. Ethylacetát z filtrátu se odpaří a reakční olej se vyjme ve směsi xylenů (80 ml) a octanu amonného (26,6 g; 0,35 mol). Směs se zahřívá za teploty zpětného toku po přibližně jednu a půl hodiny a za odvádění vznikající vody za pomoci DeanStarkova přístroje a potom se po ochlazení do reakční směsi vlije směs ledové vody a ethylacetátu. Po dekantaci se organická fáze promývá nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, pak se suší nad síranem hořečnatým a potom se odpaří za vakua. Po čištění v koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo : CH2C12 - ethanol / 9 - 1), a získá se bezbarvý olej, kteiý krystalizuje ve směsi isopentanu a isopropyl-etheru. Po provedení filtrace a sušení se získá prášek bílé barvy (3,31 g, výtěžek 50 %).
Teplota tání: 143 až 144 °C. MH + = 378,2.
-57CZ 304550 B6
Sloučeniny z příkladů 45 až 49 se získají způsoby podle procedur analogických způsobům uvedeným pro příklad 44 nebo výše uvedených v kapitole nazvané Příprava sloučenin obecného vzorce I.
Příklad 45 : 2-[4-(4'-methyl-l, 1 '-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]ethylkarbamát butylu Teplota tání: 168,4 °C. MH + = 378,2.
Příklad 46:
2-[4-(4'-chlor-l, 1 '-bifenyl-4-yl)-l H-imidazoI-2-yl]ethylkarbamát butylu Teplota tání: 164,2 °C. MH + = 398,2.
Příklad 47:
2-[4-(2'-chlor-1,1 '-bifenyl-4-y 1)-1 H-imidazol-2-y 1] ethylkarbamát butylu Teplota tání: 113,8 °C. MH + = 382,2.
Příklad 48:
2-{4-[4'-(methylthio)-l, 1 '-bifenyl—4—y 1)— 1 H-imidazol-2-yllethylkarbamát butylu Teplota tání: 167,9 °C. MH + = 410,3.
Příklad49: 2-[4-(2',4'-difluor-l,l'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]ethylkarbamát butylu Teplota tání: 105,7 °C. MH + = 430,2.
Příklad 50:
Hydrochlorid 2,6-di-terc-butyl—4-{2-[(propylamino)methyl]-l ,3-thiazol-4-yl} fenolu
50.1) 2,6-di-terc-butyl-4-{2-[(propylamino)methyl]-l ,3-thiazol-4-yl} fenol:
Do balonu obsahujícího 20 ml bezvodého MeOH se pod inertní atmosférou přidá postupně 0,636 g (2,0 mmol) meziproduktu 6.2, 0,16 ml (2,2 mmol) propionaldehydu a 1 g předem aktivovaných práškových molekulárních sít 4 A. Reakční směs se intenzívně míchá po dobu 18 hodin před přidáváním po částech 0,083 g (2,2 mmol) NaBH. Míchání pokračuje po další 4 hodiny a potom se přidá 5 ml vody. Po uplynutí další čtvrt hodiny se molekulární síta filtrují a reakční směs se extrahuje dvakrát 100 ml CH2C12. Organická fáze se promývá postupně 50 ml vody a 50 ml solného roztoku před sušením nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se za vakua. Residuum se čistí v koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: 30 % ethylacetátu v heptanu). Získá se žlutý olej, který se používá bez dalších úprav v následujícím kroku.
50.2) Hydrochlorid 2,6-di-terc-butyM-{2-[(propylamino)methyl]-l ,3-thiazol-4-yl}fenol
Meziprodukt 50.1 se rozpustí v bezvodém etheru (15 ml). Roztok se ochladí na teplotu 0 °C a potom se přidá po kapkách a v přebytku roztok HC1 IN v etheru (0,6 ml). Směs se nechá zahřát
-58CZ 304550 B6 se na teplotu okolí za jejího neustálého míchání. Po provedení filtrace, promývání etherem a potom isopentanem a po sušení za vakua se získá bělo-šedá pevná látka s výtěžkem 4 %.
MH + = 361,2.
Příklad 51: Hydrochlorid N-{[4-(10H-fenothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]methyl}-N-propylaminu
Použitý experimentální protokol je stejný jako je způsob popsaný pro krok 50.1 v příkladu 50, sloučenina podle příkladu 13 nahrazuje meziprodukt 6.2. Získá se žluto-zelená pevná látka s výtěžkem 32 %. MH + = 354,2.
Příklad 52:
N-{ [4-( 10H-fenothiazin-2-y 1)-1,3-thiazol-2-y 1] methyl} butan-1 -amin
Použitý experimentální protokol je stejný jako je způsob popsaný pro příklad 8, butylamin nahrazuje morfolin v kroku 8.2. Získá se žlutá pevná látka s výtěžkem 25,6 %.
Teplota tání: 139,0 až 141,0 °C.
Příklad 53:
Hydrochlorid N-{[4-(10H-fenothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]methyl}pentan-l-aminu
Použitý experimentální protokol je stejný jako je způsob popsaný pro krok 50.1 v příkladu 50, sloučenina podle příkladu 13 a valeraldehyd nahrazuje meziprodukt 6.2 respektive propionaldehyd. Získá se pevná látka tmavé barvy s výtěžkem 38 %. MH + = 382,2.
Příklad 54:
Hydrochlorid (R,S)-l-{[4-(3,5-di-terc-butyM-hydroxyfenyl)-l,3-thiazol-2-yl]methyl}piperidin-3-olu
Použitý experimentální protokol je stejný jako je způsob popsaný pro příklad 8, (R,S)-3hydroxypiperidin nahrazuje morfolin v kroku 8.2. Získaný produkt ve formě báze se salifikuje podle protokolu popsaného pro krok 50.2 pro získání pevné látky jasné krémové barvy s výtěžkem 81 %.
Teplota tání: 126,9 až 130,1 °C.
Příklad 55:
Hydrochlorid (R,S)-l-{[4-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-l,3-thiazol-2-yl]methyl}pyrrolidin-3-olu
Použitý experimentální protokol je stejný jako je způsob popsaný pro příklad 8, (R,S)-3hydroxypyrrolidin nahrazuje morfolin v kroku 8.2. Získaný produkt ve formě báze se salifikuje podle protokolu popsaného pro krok 50.2 pro získání pevné látky jasné krémové barvy s výtěžkem 93 %.
Teplota tání: 79,8 až 83,3 °C.
-59CZ 304550 B6
Příklad 56: [4~( 10H-fenothiazin-2-yl)-l ,3-thiazol-2-yl]methanol
56.1) Pivalát [4-(10H-fenothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]methylu
Tato sloučenina se připraví způsobem, který je stejný jako způsob, který je uveden pro krok 1.3 v příkladu 1, používajíce 2-(terc-butylkarbonyloxy)thioacetamid a 2-brom-l-[10-(chloracetyl)10H-fenothiazin-2-yI]ethanon namísto použití meziproduktu 1.2 a brom-l-(3,5-diterc-butyl4-hydroxyfenyl)ethanonu. Očekávaná sloučenina se získá ve formě nazelenalé pevné látky s výtěžkem 63,2 %.
Teplota tání: 120,0 až 122,0 °C.
56.2) [4-{10H-fenothiazin_2-yI)-l,3-thiazol_2-yl]methanol:
Tato sloučenina se připraví vycházejíce z meziproduktu 56.1 podle protokolu identického s protokolem popsaným pro krok 4.2 v příkladu 4. Očekávaná sloučenina se získá ve formě zelenavé pevné látky s výtěžkem 61 %.
Teplota tání: 145,0 až 147,0 °C.
Příklad 57:
N,N-dimethyl-N-{ [4-(10H-fenothiazin-2-yl)-l ,3-thiazol-2-yl]methyl}amin
57.1) 2-[2-(brommethyl)-l,3-thiazol—4-yl]—1 OH fenothiazin
Tato sloučenina se připraví způsobem, který je stejný jako způsob, který je uveden pro krok 8.1 v příkladu 8, používajíce meziprodukt 56.2 namísto použití meziproduktu 4.2. Očekávaná sloučenina se získá ve formě zeleno-žlutá nazlátlých blýskajících se kiystalů s výtěžkem 42 %. Teplota tání: 165 až 170 °C (dekomp.).
57.2) N,N-dimethyl-N-{ [4-( 10H-fenothiazin-2-yl)-l ,3-thiazol-2-yl]methyl} amin
Tato sloučenina se připraví způsobem, který je stejný jako způsob, který je uveden pro krok 8.2 v příkladu 8, používajíce meziprodukt 57.1 a Ν,Ν-dimethylamin namísto použití meziproduktu 8.1 a morfolinu. Očekávaná sloučenina se získá ve formě žluté pevné látky s výtěžkem 41,8 %. Teplota tání: 155,0 až 157,0 °C.
Příklad 58: Hydrochlorid 2-{2-[(4-methylpiperazin-l-yl)methyl]-l,3-thiazol-4-yl}-10Hfenothiazinu
Použitý experimentální protokol je stejný jako je způsob popsaný pro příklad 8, meziprodukt 57.1 a N-methylpiperazin nahrazuje meziprodukt 8.1 a morfolin v kroku 8.2. Získaný produkt ve formě báze se salifikuje podle protokolu popsaného pro krok 50.2 pro získání šedé pevné látky s výtěžkem 67 %.
Teplota tání: 210,0 až 212,0 °C.
Příklad 59:
2-[2-(piperid-1-ylmethyl)-1,3-thiazoW-yl]-10H-fenothiazin
Použitý experimentální protokol je stejný jako je způsob popsaný pro příklad 8, meziprodukt 57.1 a piperidin nahrazuje meziprodukt 8.1 a morfolin v kroku 8.2. Získaný produkt ve formě báze se
-60CZ 304550 B6 salifikuje podle protokolu popsaného pro krok 50.2 pro získání šedožluté pevné látky s výtěžkem 67 %.
Teplota tání: 186,0 až 188,0 °C.
Příklad 60:
Hydrochlorid 2-[2-(piperazin-l-ylmethyl)-l ,3-thiazol-4-yl]-l OH-fenothiazinu
60.1) 4-{ [4-( 10H-fenothiazin-2-yl)-l ,3-thiazol-2-yl]methyl}piperazin-l-karboxylát tercbutylu
Tato sloučenina se připraví způsobem, který je stejný jako způsob, který je uveden pro příkladu 8, používajíce meziprodukt 57.1 a N-terc-butoxykarbonylpiperazin namísto meziproduktu 8.1 a morfolinu. Očekávaná sloučenina se získá s výtěžkem 81,2 %. MH + = 481,2.
60.2) Hydrochlorid 2-[2-(piperazin-l-ylmethyl)-l ,3-thiazol-4-yl]-1 OH-fenothiazinu
Tato sloučenina se připraví způsobem, který je stejný jako způsob, který je uveden pro krok 1.4 v příkladu 1, meziprodukt 60.1 nahrazuje meziprodukt 1.3. Očekávaná sloučenina se získá ve formě šedozelené pevné látky s výtěžkem 78,9 %.
Teplota tání: 210,0 až 215,0 °C.
Příklad 61:
Hydrochlorid 1 -{[4-(3,5-di-terc-buty M-hydroxyfenyl)-1,3-thiazol-2-yl]methyl} azetidin-3olu:
61.1) Hydrochlorid l-(difenylmethyl)-3-hydroxyazetidinu
Aminodifenylmethan (55 g; 0,3 mol) a epichlorhydrin (23,5 ml; 0,3 mol) se smíchají v methanolu (200 ml). Směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 5 dnů. Methanol se potom odpaří pro získání béžové pevné látky. Tato pevná látka se potom filtruje a promývá se etherem pro získání bílé pevné látky s výtěžkem 45 %.
Teplota tání: 186,0 až 186,4 °C.
61.2) Azetidin-3-ol:
Meziprodukt 61.1 se rozpustí ve směsi ethanol / THF (7:3) do kterého se přidá voda pro získání dobrého rozpuštění. Atmosféra se vytěsní argonem a potom vodíkem před převedením teploty směsi na teplotu okolí a to pod tlakem 3 barů vodíku. Po provedení filtrace a promývání ethanolem se rozpouštědla odpaří a vzniklá pasta se vyjme v etheru. Pevná látka takto vzniklá se filtruje a promývá etherem pro získání bílé pevné látky (výtěžek 86 %).
Teplota tání: 74,0 až 76,8 °C.
61.3) Hydrochlorid l-{[4-(3,5-di-terc-butyl—4-hydroxyfenyl)-l,3-thiazol-2-yl]methyl}azetidin-3-olu
Tato sloučenina se připraví způsobem, kteiý je stejný jako způsob, který je uveden pro příklad 8, meziprodukt 61.2 nahrazuje morfolin v kroku 8.2. Získaný produkt ve formě báze se salifikuje podle protokolu popsaného pro krok 50.2 pro získání pevné látky jasné krémové barvy s výtěžkem 74 %.
Teplota tání: 124,2 až 126,5 °C.
-61 CZ 304550 B6
Příklad 62:
2-[2-(morpholm-4-ylmethyl)-l ,3-thiazo 1—4—yl]—1 OH-fenothiazin
Tato sloučenina se připraví způsobem, který je stejný jako způsob, který je uveden pro příklad 8, meziprodukt 57.1 nahrazuje meziprodukt 8.1 v kroku 8.2 pro získání bílé pevné látky s výtěžkem 86,0 %.
Teplota tání: 203,0 až 205,0 °C.
Příklad 63:
2-[2-(thiomorpholin-4-ylmethyl)-l ,3-thiazol-4-yl]-l OH-fenothiazin
Tato sloučenina se připraví způsobem, který je stejný jako způsob, který je uveden pro příklad 8, meziprodukt 57.1 a thiomorfolin nahrazuje meziprodukt 8.1 a morfolin v kroku 8.2. Očekávaný produkt se získá ve formě žluté pevné látky s výtěžkem 80,8 %.
Teplota tání: 229,0 až 231,0 °C.
Příklad 64: 2-{2-[(4-methyl-l,4-diazepan-l-yl)methyl]-l,3-thiazol-4-yl}-10H-fenothiazin
Tato sloučenina se připraví způsobem, který je stejný jako způsob, který je uveden pro příklad 8, meziprodukt 57.1 a homopiperazin nahrazují meziprodukt 8.1 a morfolin v kroku 8.2. Očekávaný produkt se získá ve formě žluté pevné látky s výtěžkem 27,0 %.
Teplota tání: 135 až 137 °C.
Příklad 65:
Hydrochlorid (3R)-l-{[4-(3,5-di-terc-butyM-hydroxyfenyl)-l,3-thiazol-4-yl]methyl}pyrrolidin—3—ol
Tato sloučenina se připraví způsobem, který je stejný jako způsob, který je uveden pro příklad 8, (R)-3-pyrrolidinol nahrazuje morfolin v kroku 8.2. Získaný produkt ve formě báze se salifikuje podle protokolu popsaného pro krok 50.2 pro získání bílé pevné látky s výtěžkem 93 %.
Teplota tání: 162,0 až 164,6 °C.
Příklad 66: Hydrochlorid (3S)—1-{[4—(3,5—di-terc—butyl—4—hydroxyfenyl)-l,3-thiazol-2-yl]methyl}pyrrolidin-3-olu
Tato sloučenina se připraví způsobem, který je stejný jako způsob, který je uveden pro příklad 8, (S)-3-pyrrolidinol nahrazuje morfolin v kroku 8.2. Získaný produkt ve formě báze se salifikuje podle protokolu popsaného pro krok 50.2 pro získání bílé pevné látky s výtěžkem 93 %.
Teplota tání: 162,8 až 165,9 °C.
Příklad 67:
Hydrochlorid 2,6-di-terc-butyM-[2-(pyrrolidin-l-ylmethyl)-l,3-thiazol-4-yl]fenolu
Tato sloučenina se připraví způsobem, který je stejný jako způsob, který je uveden pro příklad 8, pyrrolidin nahrazuje morfolin v kroku 8.2. Získaný produkt ve formě báze se salifikuje podle protokolu popsaného pro krok 50.2 pro získání pevné látky lomené bílé barvy s výtěžkem 73 %.
-62CZ 304550 B6
Teplota tání: 188,0 až 195,0 °C.
Příklad 68: Hydrochlorid 2,6-di-terc-butyl-4-{2-[(butylamino)methyl]-l,3-thiazol-4-yl}fenolu
Tato sloučenina se připraví způsobem, který je stejný jako způsob, který je uveden pro příklad 8, butylamin nahrazuje morfolin v kroku 8.2. Získaný produkt ve formě báze se salifikuje podle protokolu popsaného pro krok 50.2 pro získání pevné látky lomené bílé barvy s výtěžkem 72 %. Teplota tání: 179,7 až 180,2 °C.
Příklad 69:
2-{2-[(4-ethylpiperazin-l-yl)methyl]-l,3-thiazol-4-yl}-10H-fenothiazin
Tato sloučenina se připraví způsobem, který je stejný jako způsob, který je uveden pro příklad 8, meziprodukt 57.1 a N-ethylpiperazin nahrazují meziprodukt 8.1 a morfolin v kroku 8.2. Očekávaný produkt se získá ve formě bílé pevné látky s výtěžkem 57,7 %.
Teplota tání: 182,0 až 184,0 °C.
Příklad 70: Hydrochlorid N-methyl-N-{[4-{10H-fenothiazin-2-yl)-lH-imidazol-2-yl]methyl}aminu:
70.1) Methyl- {[4-( 10H-fenothiazin-2-y 1)-1 H-imidazol-2-yl]methyl} karbamát terc-butylu
Tato sloučenina se připraví způsobem, který je stejný jako způsob, který je uveden pro krok 44.4 v příkladu 44, Boc-Sar-OH a 2-chlor-l-[10-(chloracetyl)-10H-fenothiazin-2-yl]ethanon (viz etapa 13.1 v příkladu 13) nahrazují N-(butoxykarbonyl)-J3-alanin a meziprodukt 44.2, zatímco ethanol nahrazuje methanol v kroku 44.4. Očekávaný produkt se získá s výtěžkem 81,6 % a použije se bez dalších úprav v následujícím kroku.
70.2) Hydrochlorid N-methyl-N-{ [4-( 10H-fenothiazin-2-yl)-l H-imidazol-2-yl]methyl} amin
Meziprodukt 70.1 je zbaví ochrany před jeho přeměnou na odpovídající hydrochlorid postupujíce přitom způsobem, který je analogický postupu v kroku 1.4 v příkladu 1. Očekávaný produkt se získá ve formě kaštanově hnědého prášku s výtěžkem 53,7 %.
Teplota tání: 190,0 až 195,0 °C.
Příklad 71:
[4-( 10H-fenothiazin-2-yl)-1,3-thiazol-2-yl]methy lkarbamát methylu
Sloučeniny podle příkladu 13 (0,622 g; 2,0 mmol) se rozpustí v dioxanu (100 ml) ochlazeném na teplotu 0 °C. Přidá se triethylamin a potom, po kapkách, se přidá methylchlorformiát (2,5 mmol). Reakční směs se potom ponechá za míchání po dobu 3 hodin za teploty okolí před vlitím do ledové vody a extrakci ethylacetátem. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje za vakua. Očekávaný produkt se čistí na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo : 10 % acetonu v dichlormethanu). Čisté frakce se spojí a rozpouštědla se odpaří pro získání pevné látky lomené bílé barvy s výtěžkem 46,0 %.
Teplota tání: 151 až 153 °C.
-63 CZ 304550 B6
Příklad 72:
[4-( 10H-fenothiazin-2-yl)-l ,3-thiazol-2-yl]methylkarbamát butylu
Tato sloučenina se připraví způsobem, který je stejný jako způsob, který je uveden pro příklad 71, používajíce N-butylchlorformiát namísto methylchlorformiátu. Očekávaný produkt se získá ve formě žluté pevné látky s výtěžkem 61,0 %.
Teplota tání: 186,0 až 188,0 °C.
Příklad 73:
N-neopentyl-N-{ [4-( 1 OH-fenothiazin-2-yl)-1,3-thiazol-2-yl]methyl} amin
Tato sloučenina se připraví způsobem, který je stejný jako způsob, který je uveden pro krok 50.1 v příkladu 50, sloučenina podle příkladu 13 a pivalaldehyd nahrazují meziprodukt 6.2 a propionaldehyd. Očekávaný produkt se získá ve formě pevné látky lomené bílé barvy s výtěžkem 40,6 %. Teplota tání: 172,0 až 174,0 °C.
Příklad 74:
- {[4-( 10H-fenothiazin-2-yl)-1,3-thiazol-2-y ljmethy 1} pi perid in^l-ol.
Tato sloučenina se připraví způsobem, který je stejný jako způsob, který je uveden pro příkladu 8, meziprodukt 57.1 a 4-hydroxy-piperidin nahrazují meziprodukt 8.1 a morfolin v kroku 8.2. Očekávaný produkt se získá ve formě bílé pevné látky s výtěžkem 52,5 %.
Teplota tání: 205,0 až 207,0 °C.
Příklad 75:
N-{[4-(10H-fenothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]methyl}acetamid
Tato sloučenina se připraví způsobem, který je stejný jako způsob, který je uveden pro příklad 6, sloučenina podle příkladu 13 nahrazuje meziprodukt 6.2 v kroku 6.3. Očekávaný produkt se získá ve formě žluté pevné látky s výtěžkem 25,0 %.
Teplota tání: 219,0 až 221,0 °C.
Příklad 76:
N-{[4-(10H-fenothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]methyl}butanamid
Tato sloučenina se připraví způsobem, který je stejný jako způsob, který je uveden pro příklad 6, sloučenina podle příkladu 13 a butanoylchlorid nahrazují meziprodukt 6.2 a acetylchlorid v kroku 6.3. Očekávaný produkt se získá ve formě žluté pevné látky s výtěžkem 47,2 %.
Teplota tání: 218,0 až 220,0 °C.
Příklad 77:
2,6-di-terc-butyW-{2-[(4-propylpiperazin-l-yl)methyl]-l,3-thiazol-4-yl}fenol
77.1) Hydrochlorid 4- {[4—(3,5-diterc-buty M-hydroxyfeny 1)-1,3-thiazol-2-yl]methyl} piperazin-l-karboxylát terc-butylu
-64CZ 304550 B6
Tato sloučenina se připraví způsobem, který je stejný jako způsob, který je uveden pro příklad 8, N-Boc-piperazin nahrazuje morfolin v kroku 8.2. Získá se bledě oranžová pevná látka s výtěžkem 64 %.
Teplota tání: 108 až 109 °C.
77.2) Hydrochlorid 2,6-diterc-butyl-4-[2-(piperazin-l-ylmethyl)-l ,3-thiazol-4—yljfenolu
Tato sloučenina se připraví způsobem, který je stejný jako způsob, který je uveden pro krok 1.4, meziprodukt 77.1 nahrazuje meziprodukt 1.3. Bílá pevná látka se získá s výtěžkem 86 %.
Teplota tání: 255,4 až 257,7 °C.
77.3) 2,6-di-terc-butyl-4- {2-[(4-propy lpiperazin-1 -y l)methyl]-1,3-thiazo 1-4-y 1} fenol
Tato sloučenina se připraví způsobem, který je stejný jako způsob, který je uveden pro krok 50.1 v příkladu 50, meziprodukt 77.2 nahrazuje meziprodukt 6.2 a triethylamin v přebytku se přidá na počátku pro přeměnu meziproduktu 77.2 na odpovídající bázi. Očekávaný produkt se získá ve formě pevné látky lomené bílé barvy s výtěžkem 45 %.
Teplota tání: 236,5 až 238,2 °C.
Příklad 78: Hydrochlorid 2,6-di-terc-butyl-4-{2-[2-methyl-l-(methylamino)propyl]-l,3thiazol-4-yl)fenolu
78.1) N-(terc-butoxykarbonyl)-N-methylvalin
N-methyl-D,L-valin (10,0 g; 0,0763 mol) se rozpustí ve směsi dioxan - voda (9 : 1) (100 ml) obsahující triethylamin (13 ml). Směs se ochladí na teplotu 0 °C a potom se po částech přidá Boc-O-Boc (18,32 g; 0,0763 mol) a směs se ponechá za míchání jednu noc za teploty okolí. Reakční směs se potom vlije do ledové vody a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promývá postupně 10% vodným hydrogenuhličitanu sodného a vodou a potom nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se potom suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje za vakua pro získání olejovitého produktu, který krystalizuje v petroleum etheru. Očekávaný produkt se získá s výtěžkem 67 % a je použit bez dalších úprav a čištění v následujícím kroku.
Teplota tání: 83 až 85 °C.
78.2) N2-(terc-butoxykarbonyl)-N2-methylvalinamid
Do meziproduktu 78.1 (11,8 g; 0,051 mol) v dichlormethanu (200 ml), se přidá postupně hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (9,777 g; 0,051 mol) a hydroxybenzotriazol (7,8 g; 0,051 mol). Potom se po kapkách přidá triethylamin (13 ml) a potom se směs nechá míchat po dobu 12 hodin za teploty okolí. Reakční směs se potom vlije do 10 % vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po dekantaci se organická fáze promývá vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se potom se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje za vakua. Residuum se vyjme v methanolu předem nasyceným plynným čpavkem (150 ml). Směs se vloží do autoklávové pece s teplotou 50 °C a míchá se po dobu 4 dnů za této teploty. Methanol se odpaří a potom se produkt vyjme v dichlormethanu před jeho promýváním nasyceným roztokem chloridu sodného.
Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje za vakua. Produkt se čistí rozetřením v etheru pro získání bílé pevné látky s výtěžkem 23,5 %.
Teplota tání: 181 až 183 °C.
78.3) 1 -(aminokarbonothioy l)-2-methylpropy l(methyl)karbamát terc-butylu
-65CZ 304550 B6
Tato sloučenina se připraví reakcí meziproduktu 78.2 s P2S5 za podmínek popsaných v příkladu 12, krok 12.2. Očekávaný produkt se čistí kolonovou chromatografií v koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo = 5 % methanolu v dichlormethanu) pro získání pevné látky lomené bílé barvy s výtěžkem 32,5 %.
Teplota tání: 199,0 až 201,0 °C.
78.4) Hydrochlorid 2,6-di-terc-butyl-4-{2-[2-methyl-l-(methylamino)propyl]-l,3-thiazol-4yl)fenol
Tato sloučenina se připraví způsobem, který je stejný jako způsob, který je uveden pro krok 1.3 v příkladu 1, meziprodukt 78.3 nahrazuje meziprodukt 1.2. Sloučenina získaná jako meziprodukt se zbaví ochrany působením kyselinou bromovodíkovou uvolňovanou in sítu pro získání očekávaného produktu ve formě volné báze, která se čistí pomocí kolonové chromatografie v koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: 30 % ethylacetátu v heptanu). Volná báze se potom salifikuje rozpuštěním v ethylacetátu, do kterého se nechá proudit plynný HC1 po dobu 10 minut. Po jedné hodině míchání této směsi se směs odpaří do sucha a residuum se vyjme v etheru. Po provedení filtrace se získá bledě růžová pevná látka s výtěžkem 92 %.
Příklad 79: HydrochloridN,2-dimethyl-l-[4-(10H-fenothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]propan-l-aminu
79.1) Methyl-{2-methyl-l-[4-(10H fenothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]propyl}karbamát tercbutylu
Meziprodukty 78.3 a 13.1 se kopulují způsobem, který je analogický způsobu popsanému v kroku 1.3 v příkladu 1. Získá se očekávaná sloučenina ve formě oleje, který se čistí pomocí kolonové chromatografie na oxidu křemičitém (vymývací rozpouštědlo: čistý dichlormethan). Očekávaný produkt se získá ve formě bílé pevné látky s výtěžkem 72,4 %. Tato látka se použije bez dalších úprav a čištění v následujícím kroku.
79.2) Hydrochlorid N,2-dimethyl-l-[4-(10H fenothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]propan-laminu
Tato sloučenina se připraví způsobem, který je stejný jako způsob, který je uveden pro krok 1.4 v příkladu 1, meziprodukt 79.1 nahrazuje meziprodukt 1.3. Po promývání etherem a isopentanem a po následném sušení se očekávaná sloučenina získá ve formě zeleného prášku s výtěžkem 62 %.
MH + = 368,1.
Příklad 80:
N-{[4-(10H-fenothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]methyl}hexanamid
Tato sloučenina se připraví způsobem, který je stejný jako způsob, který je uveden pro příklad 6, sloučenina podle příkladu 13 a hexanoylchlorid nahrazují meziprodukt 6.2 a acetylchlorid v kroku 6.3. Očekávaný produkt se získá ve formě kaštanově hnědé pevné látky s výtěžkem 40,7 %.
Teplota tání: 192,0 až 194,0 °C.
Příklad 81:
(3R)-l-{[4-(10H-fenothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]methyl}pyrrolidin-3-ol
-66CZ 304550 B6
Tato sloučenina se připraví způsobem, který je stejný jako způsob, který je uveden pro příklad 8, meziprodukt 57.1 a (R)-3-pyrrolidinol nahrazují meziprodukt 8.1 a morfolin v kroku 8.2. Očekávaný produkt se získá ve formě bílé pevné látky s výtěžkem 49,5 %.
Teplota tání: 180,0 až 182,0 °C.
Příklad 82:
(3R)-l-{[4-( 10H-fenothiazin-2-yl)-l ,3-thiazol-2-yl]methyl}pyrrolidin-3-ol
Tato sloučenina se připraví způsobem, který je stejný jako způsob, který je uveden pro příklad 8, meziprodukt 57.1 a (S)-3-pyrrolidinol nahrazují meziprodukt 8.1 a morfolin v kroku 8.2. Očekávaný produkt se získá ve formě bílé pevné látky s výtěžkem 49,5 %.
Teplota tání: 178,0 až 180,0 °C.
Příklad 83:
1—{ [4—(10H-fenothiazin-2-yl)-l ,3-thiazol-2-yl] methyl }azetidin-3-ol
Tato sloučenina se připraví způsobem, který je stejný jako způsob, který je uveden pro příklad 8, meziprodukt 57.1 a azetidin-3-ol (meziprodukt 61.2) nahrazují meziprodukt 8.1 a morfolin v kroku 8.2. Očekávaný produkt se získá ve formě pevné látky lomené bílé barvy s výtěžkem 20,4 %.
Teplota tání: 240,0 až 242,0 °C.
Příklad 84:
2-{2-[(4-propylpiperazin-l-yl)methyl]-l,3-thiazol—4-yl}-10H-fenothiazin
Tato sloučenina se připraví způsobem, který je stejný jako způsob, který je uveden pro příklad 8, meziprodukt 57.1 a N-propylpiperazin nahrazují meziprodukt 8.1 a morfolin v kroku 8.2. Očekávaný produkt se získá ve formě bílé pevné látky s výtěžkem 42,6 %.
Teplota tání: 189,0 až 190,0 °C.
Příklad 85:
2- {2-[(4-acetylpiperazin-1 -yl)methyl]-1,3-thiazol-4-y 1} -10H-fenothiazin
Tato sloučenina se připraví způsobem, který je stejný jako způsob, který je uveden pro příklad 8, meziprodukt 8.1 a morfolin v kroku 8.2. Očekávaný produkt se získá ve formě pevné látky lomené bílé barvy s výtěžkem 53,5 %.
Teplota tání: 218,0 až 220,0 °C.
Příklad 86: 2-{2-[(4-butylpiperazin-l-yl)methyl]-l,3-thiazoM—yl}-l 0H-fenothiazin
Tato sloučenina se připraví způsobem, který je stejný jako způsob, kteiý je uveden pro příklad 8, meziprodukt 57.1 a N-butylpiperazin nahrazují meziprodukt 8.1 a morfolin v kroku 8.2. Očekávaný produkt se získá ve formě bílé pevné látky s výtěžkem 69,3 %.
Teplota tání: 188,0 až 190,0 °C.
-67CZ 304550 B6
Příklad 87:
4-{[4-(10-fenothiazm-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]methyl}piperazm-l-karboxylát methylu
Meziprodukt 60.2 (0,380 g; 1 mmol) se rozpustí v THF. Potom se přidá do takto získaného roztoku triethylamin (1 ml) a potom, po kapkách, methylchlorformiát (0,1 ml). Když je reakce ukončena, vlije se reakční směs do ledové vody a extrahuje se ethylacetátem. Získaná organická fáze se filtruje a rozpouštědla se odpaří. Po krystalizací v isopropanolu se očekávaný produkt získá ve formě bílé pevné látky s výtěžkem 66,1 %.
Teplota tání: 180,0 až 182,0 °C.
Příklad 88:
Hydrochlorid 4-[2-(aminomethyl)-lH-imidazol-4-yl]-2,6-di-terc-butylfenolu
88.1) [4-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-lH-imidazol-2-yl]methylkarbamát benzylu
Tato sloučenina se připraví způsobem, který je stejný jako způsob, který je uveden pro krok 44.4 v příkladu 44, karbobenzyloxy glycin a brom-l-(3,5-di-terc-butyM-hydroxyfenyl)ethanon nahrazují N-(butoxykarbonyl)-|3-alanin a meziprodukt 44.2. Očekávaný produkt se získá s výtěžkem 55 %.
Teplota tání: 212,1 až 213,4 °C.
88.2) Hydrochlorid 4-[2-(aminomethyl)_lH-imidazol-4-yl]-2,6-di-terc-butylfenolu
Meziprodukt 88.1 (2,2 g; 5,05 mmol) se rozpustí ve směsi 50/50 ethanolu a THF (70 ml). Potom se přidá 0,7 g paládia na uhlí (10 %) a tento soubor se umístí pod vodíkovou atmosférou (tlak 3,5 barů). Katalyzátor se filtruje a potom se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Získaná báze se solubilizuje v etheru a hydrochlorid se připraví přidáním lNroztoku HCI v etheru (20 ml). Po provedení filtrace a sušení za vakua se očekávaný produkt získá ve formě lehce zašedlé bílé pevné látky, která se promývá etherem a potom isopentanem (výtěžek 56 %).
Teplota tání: 225 až 228,3 °C.
Příklad 89:
Hydrochlorid 4-{2-[(benzylamino)methyl]-l,3-thiazol-4-yl}-2,6-di-terc-butylfenolu
Tato sloučenina se připraví způsobem, který je stejný jako způsob, který je uveden pro příklad 8, benzylamin nahrazuje morfolin v kroku 8.2. Očekávaný produkt se získá ve formě bílé pevné látky s výtěžkem 62 %.
Teplota tání: 166,4 až 167,8 °C.
Příklad 90:
Hydrochlorid 4- {2-[(4-acetylpiperazin-1 -yl)methyl]-1,3-thiazoM-y 1} -2,6-di-terc-butylfenolu
Tato sloučenina se připraví způsobem, který je stejný jako způsob, který je uveden pro příklad 8, N-acetylpiperazin nahrazuje morfolin v kroku 8.2. Očekávaný produkt se získá ve formě bílé pevné látky s výtěžkem 64 %.
Teplota tání: 199,0 až 200,4 °C.
-68CZ 304550 B6
Příklad 91:
Hydrochlorid N-methyl-N-{ [4-( 10H-fenoxazin-2-yl)-1,3-thiazol-2-yl]methyl} aminu
Tato sloučenina se připraví způsobem, který je stejný jako způsob, který je uveden pro příklad 12, 2-chlor-l-(10H-fenoxazin-2-yl)ethanon nahrazuje brom-l-(3,5-diterc-butyl^Ť-hydroxyfenyl)propan-l-on, (2-chlor-l-(10H-fenoxazin-2-yl)ethanon se připraví způsobem podobným způsobu, který je používán pro meziprodukt 13.1 - viz J. Org. Chem. (1960), 25, 747 - 753). Očekávaný produkt se získá po kopulaci a deprotekci a salifikaci ve formě zelené pevné látky. Teplota tání: 218 až 220 °C.
Příklad 92:
Hydrochlorid 4-[4-(azetidin-l-ylmethyl)-l,3-thiazol-4-yl]-2,6-di-terc-butylfenolu
Tato sloučenina se připraví způsobem, který je stejný jako způsob, který je uveden pro příklad 8, azetidin nahrazuje morfolin v kroku 8.2. Očekávaný produkt se získá ve formě bílé pevné látky s výtěžkem 90 %.
Teplota tání: 141,7 až 144,2 °C.
Příklad 93:
Hydrochlorid 2,6-di-terc-butyM-{2-[(4-butylpiperazin-l-yl)methyl]-l,3-thiazol-4-yl}fenolu
Tato sloučenina se připraví způsobem, který je stejný jako způsob, který je uveden pro příklad 8, N-butylpiperazin nahrazuje morfolin v kroku 8.2. Očekávaný produkt se získá ve formě pevné látky lomené bílé barvy s výtěžkem 68 %.
Teplota tání: 229,9 až 230,5 °C.
Sloučeniny z příkladů 94 a 112 se získají způsoby podle procedur analogických způsobům, které byly popsány pro příklad 29 nebo výše uvedeny v kapitole nazvané Příprava sloučenin obecného vzorce I.
Příklad 94:
2-[4-(3 '-chlor-1,1'-bi feny 1-4-y 1)-1 H-imidazol-2-yl]ethylkarbamát butylu Teplota tání: 142,6 °C. MH + = 398,3.
Příklad 95:
2—[4—(3 '-fluor-1,1 '-bi feny 1-4-y I)-1 H-imidazol-2-yl] ethylkarbamát butylu Teplota tání: 141,5 °C. MH + = 381,2.
Příklad 96:
2-[4-(4-isobutylfenyl)-l H-imidazol-2-yl]ethylkarbamát butylu Teplota tání: 95,5 °C. MH + = 344,2.
Příklad 97: 2-[4-(4-isobutylfenyl)-lH-imidazol-2-yl]ethylkarbamát benzylu Teplota tání: 125,2 °C. MH + = 378,4.
-69CZ 304550 B6
Příklad 98:
2-[4-(3'-chlor-4'-fluor-l,l'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]ethylkarbamát butylu Teplota tání: 132,4 °C. MH + = 416,3.
Příklad 99:
2-[4-{3 ',4'-dichlor-l, 1 '-bifenyl—4-yl)-l H-imidazol-2-yl]ethylkarbamát butylu Teplota tání: 137,5 °C. MH + = 432,2.
Příklad 100:
2-[4-(4-propylfenyl)-lH-imidazol-2-yl]ethylkarbamát butylu Teplota tání: 83,2 °C. MH + = 330,4.
Příklad 101:
2-[4-(4-ethylfenyl)-lH-imidazol-2-yl]ethylkarbamát butylu Teplota tání: 92,4 °C. MH + = 316,3.
Příklad 102:
2-[4-(4'-kyan-l, 1 '-bifenyl—4—yl)—l H-imidazol-2-yl]ethylkarbamát butylu Teplota tání: 147 °C. MH + = 389,2.
Příklad 103:
2-{4—[4'-(trifluormethyl)-l, 1 '-bifenyl-4-yl)-l H-imidazol-2-yl} ethylkarbamát butylu Teplota tání: 168,5 °C. MH + = 432,3.
Příklad 104:
2-[4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-5-ethyl-l H-imidazol-2-yl]ethylkarbamát butylu Teplota tání: 127 až 128 °C. MH + = 392,2.
Příklad 105:
2-[4-{2'-chlor-l, 1'-bifenyl—4-yl)-lH-imidazol-2-yl]ethylkarbamát butylu Teplota tání: 99,7 °C. MH + = 398,1.
Příklad 106:
2-[4-(2',3'-difluor-l, 1 '—bifenyl—4—yl)— 1 H-imidazol-2-yl]ethylkarbamát butylu Teplota tání: 90 °C. MH + = 400,1.
-70CZ 304550 B6
Příklad 107:
2-(4-(2'-brom-1, 1 '—bifenyl—4—yl)— 1 H-imidazol-2-yl]ethylkarbamát butylu Teplota tání: 109,6 °C. MH + = 442,1.
Příklad 108:
2-(4-(3 ',5'-difluor-l, 1 '-bifenyl-4-yl)-l H-imidazol-2-yl]ethylkarbamát butylu Teplota tání: 111,1 °C. MH + = 400,2.
Příklad 109:
2-[4-(2'-methoxy-l,l'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]ethylkarbamát butylu Teplota tání: 116 až 121 °C. MH + = 394,3.
Příklad 110:
2—[4—(3 '-nitro-1,1 '-bifenyl-4-yl)-l H-imidazol-2-yl]ethylkarbamát butylu Teplota tání: 100,5 až 101,5 °C. MH + = 409,2.
Příklad 111:
2-[4-(2',5'-difluor-l, 1 '—bifenyl—4—yl)— 1 H-imidazol-2-yl]ethylkarbamát butylu Teplota tání: 109,5 °C. MH + = 400,2.
Příklad 112:
2-(4-(3 '-methoxy-1,1 -bifenyl-4-yl)-1 H-imidazol-2-yl] ethylkarbamát butylu Teplota tání: 112 až 113 °C. MH + = 394,2.
Příklad 113:
Hydrochlorid 4— {[4-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-l,3-thiazol-2-yl]methyl}piperazin-lkarboxylátu methylu
Tato sloučenina se připraví způsobem, který je stejný jako způsob, který je uveden pro příkladu 8, methylester kyseliny piperazin-1-karboxylové nahrazuje morfolin v kroku 8.2. Očekávaný produkt se získá ve formě bílých krystalů s výtěžkem 51 %.
Teplota tání: 240,6 až 241,4 °C.
Příklad 114:
[4-(3,5-di-terc-butyM-hydroxyfenyl)-l,3-thiazol-2-yl]methylkarbamát methylu
Tato sloučenina se připraví způsobem, který je stejný jako způsob, který je uveden pro příklad 71, meziprodukt 6.2 nahrazuje sloučeninu podle příkladu 13. Očekávaný produkt se získá ve formě bílé krystalické pevné látky s výtěžkem 18 %.
-71 CZ 304550 B6
Teplota tání: 94,0 až 95,9 °C.
Příklad 115:
N-{[4-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-l,3-thiazol-2-yl]methyl}benzamid
Tato sloučenina se připraví způsobem, který je stejný jako způsob, který je uveden pro příklad 71, meziprodukt 6.2 nahrazuje sloučeninu podle příkladu 13, benzoylchlorid nahrazuje methylchlorformiát. Očekávaný produkt se získá ve formě bílé krystalické pevné látky s výtěžkem 84 %. Teplota tání: 200,4 až 201,2 °C.
Příklad 116:
N-{[4-(3,5-di-tere-butyl-4-hydroxyfenyl)-l,3-thiazol-2-yl]methyl}-2-fenylacetamid
Tato sloučenina se připraví způsobem, kteiý je stejný jako způsob, kteiý je uveden pro příklad 71, meziprodukt 6.2 nahrazuje sloučeninu podle příkladu 13 a fenylacetylchlorid nahrazuje methylchlorformiát. Očekávaný produkt se získá ve formě bílé krystalické pevné látky s výtěžkem 45 %.
Teplota tání: 123,5 až 125,4 °C.
Příklad 117:
N-{[4-(3,5-di-terc-butyM-hydroxyfenyl)-l,3-thiazol-2-yl]methyl}propanamid
Tato sloučenina se připraví způsobem, který je stejný jako způsob, který je uveden pro příklad 71, meziprodukt 6.2 nahrazuje sloučeninu podle příkladu 13 a propionylchlorid nahrazuje methylchlorformiát. Očekávaný produkt se získá ve formě bílé krystalické pevné látky s výtěžkem 45 %.
Teplota tání: 82,0 až 83,5 °C.
Příklad 118:
acetát 1—{ [4-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-1,3-thiazol-2-yl]methyl} piperid-4-ylu
Tato sloučenina se připraví způsobem, který je stejný jako způsob, který je uveden pro příklad 8, 1-acetylpiperazin nahrazuje morfolin v kroku 8.2. Očekávaný produkt se získá ve formě oranžové krystalické pevné látky s výtěžkem 50 %.
Teplota tání: 160,3 až 160,6 °C.
Příklad 119:
l-{[4-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-l,3-thiazol-2-yl]methyl}pyrrolidin-3,4-diol
Tato sloučenina se připraví způsobem, který je stejný jako způsob, který je uveden pro příklad 8, 3,4-dihydroxypyrrolidin nahrazuje morfolin v kroku 8.2. Očekávaný produkt se získá ve formě kaštanově hnědé pěny s výtěžkem 29 %.
MH + = 405,20.
Farmakologická studie produktů podle předloženého vynálezu
-72CZ 304550 B6
Studie účinků na vazbu specifického ligandu MAO-B, [3H]Ro 19-6327
Inhibiční aktivita produktů podle předloženého vynálezu se určí měřením jejich účinků na vazbu specifického ligandu MAO-B, [3H]Ro 19-6327.
a) Mitochondriální přípravek krysího kůry mozkové
Mitochondriální přípravek krysí kůry mozkové se vytvoří způsobem popsaným v Cesura A. M., Galva M. D., Imhof R. a Da Prada M., J. Neurochem. 48 (1987), 170 - 176. Krysám se useknou hlavy a jejich mozková kůra se odebere, homogenizuje v 9 objemech sacharózového pufru 0,32 M pufrovaného na pH 7,4 pomocí 5 mM HEPES a potom se centrifuguje při 800 g po dobu 20 minut. Supematanty se odeberou a zbytek se promývá dvakrát pomocí sacharózového pufru 0,32 M jako je uvedeno výše. Odebrané supematanty se centrifugují při 10000 g po dobu 20 minut. Získané spodní vrstvy se suspendují v pufru Tris (50 mM Tris, 130 mM NaCl, 5 mM KC1, 0,5 mM EGTA, 1 mM MgCl2, pH 7,4) a centrifugují se při 10 000 g po dobu 20 minut. Tento krok se opakuje dvakrát a výsledná spodní vrstva, odpovídající mitochondriální frakci se uchovává za teploty -80 °C v pufru Tris. Proteinový obsah přípravku se určí způsobem, který popsal Lowry.
b) Vazba [3H]Ro 19-6327
V Eppendorfově baňce se inkubuje 100 μΐ mitochondriálního přípravku (2 mg proteinu/ml) po dobu 1 hodiny za teploty 37 °C v přítomnosti 100 μΐ [3H]Ro 19-6327 (33 nM, konečná koncentrace) a 100 μΐ pufru Tris obsahujícího nebo neobsahujícího inhibitory. Reakce se zastaví přidáním 1 ml studeného pufru Tris do každé baňky a potom se vzorky centrifugují 2 minuty při 12000 g. Supematanty se odsají a zbytek se promývá pomocí 1 ml pufru Tris. Tato látka se potom rozpustí v 200 μΐ dodecylsulfátu sodného (20 % hmotn./objem) po dobu 2 hodin za teploty 70 °C. Radioaktivita se určuje počítáním vzorků pomocí kapalinového scintilačního počítače.
c) Výsledky
Sloučeniny z příkladů 1, 3, 5, 11 a 18 popsaných výše vykazují inhibiční koncentraci IC50 nižší nebo rovnou 10 μΜ.
Studie účinků na lipidovou peroxidaci krysí kůry mozkové
Inhibiční aktivita produktů podle předloženého vynálezu se určí měřením jejich účinků na stupeň lípidová peroxidace, určené na základě koncentrace malondialdehydu (MDA). MDA vytvářený peroxidaci nenasycených mastných kyselin je dobrým indikátorem lipidové peroxidace (H. Esterbauer and K. H. Cheeseman, Meth. Enzymol. (1990) 186: 407 - 421). Samci krys Sprague Dawley o hmotnosti 200 až 250 g (Charles River) byli usmrceni useknutím hlavy. Mozková kůra se odebere a potom se homogenizuje Thomasovým drtičem v pufru Tris-HCl 20 mM, pH = 7,4. Homogenát se dvakrát centrifuguje při 50000 g po dobu 10 minut za teploty 4 °C. Spodní vrstva se konzervuje za teploty -80 °C, v den experimentu se suspenduje na koncentraci 1 g / 15 ml a centrifuguje při 515 g po dobu 10 minut za teploty 4 °C. Supematant se okamžitě používá pro určení lipidové peroxidace. Homogenát krysí mozkové kůry (500 μΐ) se inkubuje za teploty 37 °C po dobu 15 minut v přítomnosti sloučenin určených k testování nebo rozpouštědla (10 μΐ). Reakce lipidové peroxidace se iniciuje přidáním 50 μΐ FeCl2 s koncentrací 1 mM, EDTA a 1 mM a kyseliny askorbové s koncentrací 4 mM. Po 30 minutách inkubace za teploty 37 °C se reakce zastaví přidáním 50 μΐ roztoku hydroxylovaného diterc.-butyltoluenu (BHT 0,2 %). MDA se kvantitativně určuje za pomoci kolorimetrického testu tím, že se nechá reagovat chromogenní činidlo (R) N-methyl-2-fenylindol (650 μΐ) s 200 μΐ homogenátu po dobu 1 hodiny za teploty 45 °C. Kondenzace molekuly NMA se dvěma molekulami činidla R vytváří stabilní chromofor, jehož maximální absorpční vlnová délka je rovna 586 nm. (Caldwell a kol. European J. Pharma-73 CZ 304550 B6 col. (1995), 285, 203 - 206). Sloučeniny z příkladů 1, 3 až 28, 50 až 62, 64 až 86, 88 až 93 a 114 až 118 popsané výše vykazují inhibiční koncentraci IC5o nižší nebo rovnou 10 μΜ.
Test vazby na sodíkové kanály krysí kůry mozkové
Tento test spočívá v měření interakce sloučenin vzhledem k napěťové závislé vazbě tritiovaného batrachotoxinu na sodíkové kanály způsobem podle protokolu, který popsal Brown (J. Neurosci. (1986), 6, 2064-2070).
Příprava homogenátů krysí kůry mozkové
Mozková kůra krys Sprague-Dawley o hmotnosti 230 až 250 g (Charles River, Francie) se odeberou a homogenizují za pomoci homogenátoru Potter vybaveného teflonovým pístem (10 pohybů nahoru a dolů) v 10 objemech izolačního pufru, jehož složení je následující (sacharóza 0,32 M; K2HPO4 5 mM; pH 7,4). Homogenát je vystaven první centrifugaci při 1000 g po dobu 10 minut. Supematant se odebere a centrifuguje se při 20000 g po dobu 15 minut. Spodní vrstva se vyjme v izolačním pufru a centrifuguje se při 20000 g po dobu 15 minut a potom se suspenduje v inkubačním pufru (HEPES 50 mM; KC1 5,4 mM; MgSO4 0,8 mM; glukóza 5,5 mM; cholinchlorid 130 mM, pH 7,4) a potom se rozdělí do alikvotu a uchovává za teploty -80 °C až do dne dávkování. Konečné proteinové koncentrace jsou v rozmezí mezi 4 a 8 mg/ml. Dávkování proteinů se provádí pomocí komerční soupravy dodané společností BioRad (Francie).
Měření vazby tritiovaného batrachotoxinu
Vazebná reakce se provádí inkubací po dobu 1 hodiny a 30 minut za teploty 25 °C množství 100 μΐ homogenátu krysí kůry mozkové obsahujícího 75 pg proteinů s 100 μΐ [3H] batrachotoxinu - A 20 - alfa benzoátu (37,5 Ci/mmol, NEN) o koncentraci 5 nM (konečná koncentrace), 200 μΐ tetrodotoxinu o koncentraci 1 pm (konečná koncentrace) a štířího jedu 40 pg/ml (konečná koncentrace) a 100 μΐ samotného inkubačního pufru nebo v přítomnosti produktů určených k testování a v různých koncentracích. Nespecifická vazba se určí v přítomnosti 300 μΜ veratridinu a hodnota takto určené specifické vazby se odečítá od všech dalších hodnot. Vzorky se potom filtrují za pomoci přístroje Brandel (Gaithersburg, Maryland, USA) používajíce destiček Unifilter GF/C předem inkubovaných s 0,1 % polyethyleniminu (20 μΐ/jamku) a proplachují se dvakrát pomocí 2 ml filtračního pufru (HEPES 5 mM; CaCl2 1,8 mM; MgSO4 0,8 mM; cholinchlorid 130 mM; BSA 0,01 %; pH 7,4). Po přidání 20 μΐ Microscint 0® se radioaktivita odečítá za pomocí kapalinového scintilačního počítače (Topcount, Packard). Měření se provádí dvojmo. Výsledky jsou vyjádřeny v % specifické vazby tritiovaného batrachotoxinu vzhledem ke kontrole.
Výsledky
Sloučeniny z příkladů 1, 3, 5, 11, 18, popsaných výše vykazují všechny výbornou a neočekávanou inhibiční koncentraci IC50 pro inhibici MAO/ROS.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina zvolená ze souboru, zahrnujícího následující sloučeniny
    - 2,6-diterc-butyl—4-{2-[2-(methylamino)ethyl]-l,3-thiazol—4-yl}fenol;
    - 2,6-diterc-butyl—4- {2-[ 1 -(methy lam inojethy 1]-1,3-th iazol-4-y 1} fenol;
    - 2,6-diterc-butyl-4- {4-[(methy lamino)methy 1]-1,3-oxazol-2-y 1} fenol;
    - 2,6-diterc-buty 1-4-(2-{[[2-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino]methyl}-l ,3-thiazol-4yl)fenol;
    - 2,6-diterc-butyl-4-{2-[(4-methyl-l ,4-diazepan-l-yl)methyl]-l ,3-thiazol-4—yl} fenol; nebo sůl takové sloučeniny.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, zvolená ze souboru, zahrnujícího následující sloučeniny
    - 2,6-diterc-butyl-4-{2-[2-(methylamino)ethyl]-l ,3-thiazol^—yljfenol;
    - 2,6-diterc-butyl-4-{2-[ l-(methylamino)ethyl]-l ,3-thiazoM—yl} fenol;
    - 2,6-diterc-butyl—4-{4—[(methy lamino)methyl]-l ,3-oxazol-2-yl}fenol;
    - 2,6-diterc-butyl—4-(2-{ [[2-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino]methyl}-l ,3-thiazol—4yl)fenol;
    -2,6-diterc-butyl—4-{2-[(4-methyl-l,4-diazepan-l-yl)methyl]-l,3-thiazol-4-yl}fenol; nebo farmaceuticky přijatelná sůl takové sloučeniny, jako léčivo.
  3. 3. Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku alespoň jednu ze sloučenin podle nároku 2.
  4. 4. Použití jedné z následujících sloučenin podle nároku 2
    -2,6-diterc-butyl—l-{2-[2-(methylamino)ethyl]-l,3-thiazol—l—yljfenol;
    - 2,6-diterc-butyl—4-{2-[ l-(methylamino)ethyl]-l ,3-thiazol-4-yl}fenol;
    - 2,6-diterc-butyl—4-{4-[(methylamino)methyl]-l ,3-oxazol-2-yl}fenol;
    - 2,6-diterc-butyl-4-(2-{[[2-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino]methyl}-l,3-thiazol-4yljfenol;
    -2,6-diterc-butyl-4-{2-[(4-methyl-l,4-diazepan-l-yl)methyl]-l,3-thiazol-4-yl}fenol; nebo farmaceuticky přijatelné soli jedné z uvedených sloučenin pro přípravu léčiva, určeného k inhibici monoamin oxidáz.
  5. 5. Použití podle nároku 4, kde připravené léčivo je určeno pro léčbu jedné z následujících poruch nebo jednoho z následujících onemocnění: Parkinsonova nemoc, senilní demence, Alzheimerova nemoc, Huntingtonova chorea, laterální amyotrofní skleróza, schizofrenie, deprese a psychózy.
CZ2003-3054A 2001-04-10 2002-04-09 Deriváty heterocyklů s 5 atomy kruhu, jejich příprava a jejich použití jako léčiv CZ304550B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0104943A FR2823208B1 (fr) 2001-04-10 2001-04-10 Derives d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application a titre de medicaments
FR0201811 2002-02-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20033054A3 CZ20033054A3 (cs) 2004-05-12
CZ304550B6 true CZ304550B6 (cs) 2014-07-02

Family

ID=26212970

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003-3054A CZ304550B6 (cs) 2001-04-10 2002-04-09 Deriváty heterocyklů s 5 atomy kruhu, jejich příprava a jejich použití jako léčiv

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP1379514B1 (cs)
JP (1) JP4422964B2 (cs)
KR (1) KR100865809B1 (cs)
CN (1) CN1284777C (cs)
AR (1) AR036329A1 (cs)
AU (1) AU2002307980B2 (cs)
BR (2) BRPI0208703B1 (cs)
CA (1) CA2443403C (cs)
CZ (1) CZ304550B6 (cs)
DE (1) DE60232959D1 (cs)
ES (1) ES2328467T3 (cs)
HK (1) HK1070055A1 (cs)
HU (1) HU228192B1 (cs)
IL (2) IL158121A0 (cs)
IS (1) IS2724B (cs)
MX (1) MXPA03009194A (cs)
MY (1) MY142094A (cs)
NO (1) NO326051B1 (cs)
NZ (1) NZ528645A (cs)
PL (1) PL211939B1 (cs)
RU (1) RU2288224C2 (cs)
TW (1) TWI248438B (cs)
WO (1) WO2002083656A2 (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI292316B (en) 1999-10-11 2008-01-11 Sod Conseils Rech Applic Pharmaceutical composition of thiazole derivatives intended to inhibit mao and/or lipidic peroxidation and/or to act as modulators of sodium channels and the use thereof
US7291641B2 (en) * 1999-10-11 2007-11-06 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments
US7163952B2 (en) 2001-12-03 2007-01-16 Japan Tobacco Inc. Azole compound and medicinal use thereof
KR20050119201A (ko) * 2003-04-09 2005-12-20 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 ５원 헤테로방향족 고리 화합물 및 이의 의약적 용도
DK1470818T3 (da) * 2003-04-25 2006-11-20 Neuro3D Anvendelse af Piperazin-phenothiazin-derivater til fremstilling af et medikament med neurobeskyttende og/eller neurotrofiske effekter på CNS og/eller PNS
FR2888116A1 (fr) * 2005-07-08 2007-01-12 Sod Conseils Rech Applic Derives de thiazoles pour traiter les dyskinesies
EP1806819A1 (en) * 2006-01-05 2007-07-11 Constructions Electroniques + Telecommunications, en abrégé "C.E.+T" Backup power system
TW200848417A (en) * 2007-02-22 2008-12-16 Organon Nv Indole derivatives
PE20141682A1 (es) * 2011-10-26 2014-11-14 Pfizer Ltd Derivados de (4-fenilimidazol-2-il) etilamina utiles como moduladores de canal de sodio
CN113831360A (zh) * 2021-09-10 2021-12-24 中钢集团南京新材料研究院有限公司 酰胺邻位导向硼化合成1-咔唑-硼酸频哪醇酯的方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998027108A2 (en) * 1996-12-16 1998-06-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New amide compounds and their use as nitric oxide synthase inhibitors
WO1999064420A1 (en) * 1998-06-12 1999-12-16 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S β-CARBOLINE COMPOUNDS
WO2000057877A1 (en) * 1999-03-26 2000-10-05 Euro-Celtique S.A. Aryl substituted pyrazoles, imidazoles, oxazoles, thiazoles and pyrroles, and the use thereof
CZ20021292A3 (cs) * 1999-10-11 2002-10-16 Societe De Conseils De Recherches Et D'application Deriváty pětičlenných heterocyklů, jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiv

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5326770A (en) 1992-07-17 1994-07-05 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Monoamine oxidase-B (MAO-B) inhibitory 5-substituted 2,4-thiazolidinediones useful in treating memory disorders of mammals
CN1088062C (zh) * 1994-11-23 2002-07-24 纽罗根公司 某些4－氨基甲基－2－取代的咪唑衍生物2－氨基甲基－4－取代的咪唑衍生物新的一族多巴胺受体亚型特异性配体
AU7135996A (en) * 1995-10-11 1997-04-30 Synthelabo Oxazolidin-2-one derivatives, preparation method therefor and therapeutical use thereof
FR2764889B1 (fr) * 1997-06-20 2000-09-01 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives du 2-(iminomethyl)amino-phenyle, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
KR20010024402A (ko) * 1997-10-06 2001-03-26 피터 지. 스트링거 신경 보호제로서 유용한 신규 화합물

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998027108A2 (en) * 1996-12-16 1998-06-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New amide compounds and their use as nitric oxide synthase inhibitors
WO1999064420A1 (en) * 1998-06-12 1999-12-16 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S β-CARBOLINE COMPOUNDS
WO2000057877A1 (en) * 1999-03-26 2000-10-05 Euro-Celtique S.A. Aryl substituted pyrazoles, imidazoles, oxazoles, thiazoles and pyrroles, and the use thereof
CZ20021292A3 (cs) * 1999-10-11 2002-10-16 Societe De Conseils De Recherches Et D'application Deriváty pětičlenných heterocyklů, jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiv

Also Published As

Publication number Publication date
EP1379514B1 (fr) 2009-07-15
CZ20033054A3 (cs) 2004-05-12
DE60232959D1 (de) 2009-08-27
CN1284777C (zh) 2006-11-15
HK1070055A1 (en) 2005-06-10
CA2443403C (fr) 2011-09-20
EP1379514A2 (fr) 2004-01-14
IS2724B (is) 2011-03-15
NO326051B1 (no) 2008-09-08
JP2004531526A (ja) 2004-10-14
MY142094A (en) 2010-09-15
HUP0303799A2 (hu) 2004-03-01
HUP0303799A3 (en) 2008-03-28
IL158121A (en) 2010-04-15
BRPI0208703B1 (pt) 2017-12-12
IL158121A0 (en) 2004-03-28
AR036329A1 (es) 2004-09-01
RU2288224C2 (ru) 2006-11-27
IS6979A (is) 2003-10-08
ES2328467T3 (es) 2009-11-13
PL211939B1 (pl) 2012-07-31
KR100865809B1 (ko) 2008-10-28
CA2443403A1 (fr) 2002-10-24
CN1535267A (zh) 2004-10-06
BR0208703A (pt) 2006-02-21
NZ528645A (en) 2004-11-26
HU228192B1 (en) 2013-01-28
WO2002083656A3 (fr) 2003-01-03
KR20030094333A (ko) 2003-12-11
PL372297A1 (en) 2005-07-11
NO20034524D0 (no) 2003-10-09
TWI248438B (en) 2006-02-01
RU2003132471A (ru) 2005-01-27
NO20034524L (no) 2003-10-29
MXPA03009194A (es) 2004-02-17
AU2002307980B2 (en) 2007-06-21
JP4422964B2 (ja) 2010-03-03
WO2002083656A2 (fr) 2002-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7956075B2 (en) Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments
US7291641B2 (en) Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments
US20040132788A1 (en) Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments
CZ304550B6 (cs) Deriváty heterocyklů s 5 atomy kruhu, jejich příprava a jejich použití jako léčiv
AU2853201A (en) New imidazole derivatives
ES2370274T3 (es) Derivados de heterociclos de 5 miembros, su preparación y su aplicación como medicamentos.
KR100822085B1 (ko) 5-원 헤테로사이클 유도체, 이의 제조 방법 및의약으로서의 이의 용도
RU2380362C2 (ru) Производные пятичленных гетероциклов, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств
US20080108683A1 (en) 4-phenylthiazole and 4-phenylimidizole derivatives and their use as medicaments for the treatment of neurodegenerative diseases, pain and epilepsy
FR2823208A1 (fr) Derives d&#39;heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application a titre de medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20140409

MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20180409