CZ303061B6

CZ303061B6 - Zpusob výroby (-)-1-(3-hydroxypropyl)-5-[(2R)-2-({2,2,2-trifluorethoxy)fenoxyethyl}amino)propyl]-2,3-dihydro-1H-indol-7-karboxamidu

Info

Publication number: CZ303061B6
Application number: CZ20100837A
Authority: CZ
Inventors: Vlasáková@Ružena; Hájícek@Josef; Slavíková@Markéta
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2010-11-12
Filing date: 2010-11-12
Publication date: 2012-03-14
Also published as: CZ2010837A3

Abstract

Predložené rešení se týká nového zpusobu výroby (-)-1-(3-hydroxypropyl)-5-[(2R)-2-({2,2,2-trifluorethoxy)fenoxyethyl}amino)propyl]-2,3-dihydro-1H-indol-7-karboxamidu vzorce I, známého rovnež pod názvem silodosin, a jeho solí, pricemž zpusob probíhá ve 4 stupních: stupen A je alkylace sekundárního aminu obecného vzorce II, alkylacním cinidlem obecného vzorce III, stupen B je N-hydrogenolýza terciárního aminu obecného vzorce IV vodíkem na kovovém katalyzátoru, stupen C je hydrolýza nitrilu obecného vzorce V pusobením alkalických cinidel, a stupen D je O-debenzylace amid-etheru obecného vzorce VI pomocí hydrogenolytických nebo trialkylsilylhalogenidových cinidel.

Description

Způsob výroby (->-l-(3-hydroxypropyl)-5-[(27?>-2-({2,2,2-trifluorethoxy)fenoxyethyl}amino)propyl]-2,3-dihydro-lH-indol-7-karboxaiiiidu

Oblast techniky

Vynález se týká nového způsobu výroby (-)- l-(3-hydroxypropyl)-5-[(2A)-2 -({2,2,2 -trifluorethoxy)fenoxyethyl}amino)propyl]-2,3-dihydro-lH-indok7 karboxamidu vzorce I, známého rovněž pod názvem silodosin, a jeho solí.

Dosavadní stav techniky

Silodosin I, známý rovněž pod značením KMD-3213, nebo chemicky (-)-l-(3-hydroxypropyl)5-[(2Á)2({2,2,2-trifluorethoxy)fenoxyethyl}amino)propyl]-2,3-dihydro-lH-mdol-7-karboxamid, je vysoce selektivní antagonista αΐ-adrenoreceptorů potlačující kontrakce močovodu a zároveň vykazující minimální pokles krevního tlaku. Byl vyvinut ve formě (A)-enantiomeru japonskou společností Kissei Pharmaceutical pro léčbu benigní prostatické hyperplazic (BPH).

Podle původního způsobu popsaného v patentovém dokumentu EP 0 600 675 (Kissei Pharmaceutical) se racemický silodosin vyrábí mnohastupňovým způsobem z Λ-acetylmdolinu, který se převede na 5-(2-brompropionyl)-derivát buď přímou acylací brompropionylhalogenidem, nebo dvojstupňové acylací propionylchloridem a následnou bromací. Deoxygenace působením triethy lsilanu je následována nitrací do aromatického jádra (HNO3); nitrosloučenina se potom konvertuje v kyanoderivát redukcí (hydrogenace na PtO₂), diazotací a následnou reakcí diazoniové soli s kyanidem měďným. Takto vyrobený A^r -acetyl 7 -kyano- 5 (2--brompropyl)benzen A se potom převádí dvojstupňové v primární amin nejprve substitucí sazidem sodným a následující hydrogenaci azidu na Pd/BaSO₄. Zavedení 2-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenoxy]ethylové skupiny na dusík se provádí alkylací primárního aminu pomocí alkylačních činidel B odvozených od 2[2—(2,2,2-trifluorethoxy)fenoxy]ethanolu (bromid, mesylát, apod.).

Tentýž sekundární amin se alternativně vyrábí alkylací 2-[2-(2,2,2-trifluorethoxy) fenoxy] ethyl 35 aminu bromidem A. K optickému Štěpení racemického aminu C se používá málo efektivní tvorby solí s kyselinou (+)-mandlovou.

Amin C se dále převádí na A-Boc-denvát (Boc je zkratka pro terc-butoxykarbonyl deriváty (Boc₂0)), který se potom alkalicky .V-deacetyluje za vzniku .V nor- aminu, Potom se hydrolyzuje na odpovídající karboxamid pomocí peroxidu v alkalickém prostředí, a získaný indolin se Nalkyluje nosylátem 3-Zerc-butyldimethylsilyloxypropylalkoholu. Nakonec se syntéza dokončí odstraněním chránících skupin; nejprve se působením tetrabutylamonium fluoridu eliminuje TBS—skupina a potom se trifluoroctovou kyselinou ochrání amin za vzniku silodosinu. Nevýhoda způsobu tkví v mnohastupňovém způsobu, kdy teprve v pokročilém stadiu je zařazeno optické štěpení.

Způsob podle patentu JP 2002265444 (Kissei Pharmaceutical) popisuje výroby opticky aktivního silodosinu, která se zahajuje optickým Štěpením kyseliny 3-[A^r-(3-benzyloxypropyl)--7 kyanofenyl]-2-methylpropanové pomocí soli s (LS\27?)-2-benzylaminocyklohexylmethanolem. Získa-1 CZ 303061 B6 ná (7?>-kyselina (aktivace Im₂CO) se převede na amid, který se podrobí Hofmannovu odbourání (NaOCl) za vzniku A-acetyl-7-kyano-5-(2-amÍnopropyl)benzenu C. Ten se alkyluje triflátem 3-benzy loxy propanol u, následující hydrolýzou alkalickým peroxidem se transformuje n itril amid, a celý způsob se dokončí hydrogenolytickou debenzylací na palladiu. Nevýhoda způsobu spočívá v relativně málo efektivním optickém štěpení kyseliny.

Způsob podle patentu JP 2006188470 (Kissei Pharmaceutical; Asahi Glass) vychází z opticky aktivního Ο,Α-chráněného A-(3-hydroxypropyl)-5-(2-amino-l--oxopropyl)indolinu, který se nejprve odredukováním karbonylového kyslíku transformuje v karbamát primárního aminu; jeho io bromací v poloze 7 a následující substitucí sCuCN se vyrobí nitril. Následuje A-odchránění a potom alkylace uvolněného primárního aminu alkylačním činidlem X. Nakonec se vyrobí silodosin O-odchráněním a závěrečnou hydrolýzou nitrilu na karboxamid. Způsob má nevýhodu v nebezpečí racemizace výchozího aminoketonu, jakož i vzniku nečistot v důsledku přealkylování aminu.

Podle způsobu patentu EP 1 806 340 (W02006046499, Kissei Pharmaceutical) se silodosin I vyrábí z benzoátu 3-[5-((27?)-2-aminopropyl-7-kyanoÍndolin-l-yl]propanolu, který se alkyluje mesylátem 2-[2-{2,2,2-trif1uorethoxy)fenyloxy]ethanolu za vzniku sekundární báze, který se zbavuje přealkylovaného produktu ve formě soli s kyselinou šťavelovou, potom se alkalicky hyd20 rolyzuje ester a syntéza se dokončí působením alkalického peroxidu, při němž se transformuje nitril na amid. I tento způsob má nevýhodou v tom, že vznikají přealkylované nečistoty, které je potom nutné odstraňovat.

Způsobem podle patentu CN 101302183 (China Pharmaceutical University) se A-Boc-chráněný silodosin, z-butyl-[( 1 A)-2-[7-aminokarbonyl)-l -(3-hydroxypropyl)indolin-5-yl]-l-methylethyl][2-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenoxy]ethyl]-karbamát, vyrábí alkylací Z-butyl(7?)-[2[7— (aminokarbonyl)indolin-5-yl]-l-methylethyl]-l-methylethyl][2~[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenoxy]ethyl]-karbamátu 3-jodpropanolem v přítomnosti Na₂CO₃ a 18-crown~6.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je nový efektivní způsob silodosinu vzorce I

a jeho farmaceuticky akceptovatelných solí, který zahrnuje:

stupeň A - A-alkylaci sekundárního aminu obecného vzorce II

v němž Bn značí skupinu fenylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4-methoxybenzy 1, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, alkylačním činidlem obecného vzorce III, ck/CF₃ o (III), v němž X značí dobrou odstupující skupinu vybranou ze skupiny zahrnující halogen nebo skupinu alkanylsulfonyloxylovou RSO₂O nebo skupinu arensulfonyloxylovou ArSO₂O, R značí alkylio skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a Ar značí fenylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou, v přítomnosti báze, v inertním organickém rozpouštědle vybraném ze skupiny karboxamidů, A-methylpyrrolidonu, nižších alkoholů a dimethylsulfoxidu, v rozmezí teplot 50 °C až teplota varu směsi, přednostně při 75 až 125 °C popřípadě v přítomnosti jodidu alkalického kovu, stupeň B - získaný terciární amin obecného vzorce IV,

v němž Bn je shora uvedeného významu, se selektivně V-hydrogenolyzuje vodíkem na kovovém katalyzátoru za tlaku 0,1 MPa až 5 MPa, nebo pomocí formiátu amonného, v inertním organickém rozpouštědle, vybraném z Cl až C3 alkoholů, cyklických etherů, ethylacetátu a toluenu nebo jejich směsi, v rozmezí teplot 10 až

60 °C, stupeň C - získaný nitril obecného vzorce V

v němž Bn je shora uvedeného významu, se hydrolyzuje působením alkalických činidel jako jsou hydroxidů alkalických kovů, popřípadě v přítomnosti peroxidu vodíku, v polárních rozpouštědlech jako je methanol, ethanol, 1,235 dimethoxyethan (glym), nebo l-methoxy-2-(2-methoxyethoxy)ethan (diglym) nebo dimethylsulfoxid, pri teplotě -10 °C až teplota varu směsi,

-3 CZ 303061 B6 stupeň D se amid-ether obecného vzorce VI

v němž Bn je shora uvedeného významu,

O-debenzyluje pomocí hydrogenolytických nebo trialkylsilylhalogenidových činidel, a popřípadě se převede působením farmaceuticky akceptovatelných kyselin na příslušné soli.

Detailní popis vynálezu

Způsob výroby opticky čistého nebo opticky obohaceného silodosinu vzorce I

ajeho farmaceuticky akceptovatelných solí, vyznačující se tím, že se sekundární amin obecného vzorce II,

v němž Bn značí skupinu fenylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4-methoxy benzyl, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, stupeň A - Λ'-alkyluje alkylaěním činidlem obecného vzorce III,

(III), v němž X značí dobrou odstupující skupinu, jako jsou halogen nebo skupina alkansulfony loxy lová RSO?O nebo skupina arensulfony loxy lová ArSO₂O, R značí alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a Ar značí fenylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou,

-4CZ 303061 B6 stupeň B -- získaný terciární amin obecného vzorce IV,

v němž Bn je shora uvedeného významu, se selektivně Λ-hydroge noty zuje vodíkem na kovovém katalyzátoru,

v němž Bn je shora uvedeného významu, se hydrolyzuje působením alkalických činidel, stupeň D - a nakonec se amid-ether obecného vzorce Vili

v němž Bn je shora uvedeného významu,

O-debenzyluje pomocí dealky lačn ích činidel, a v případě potřeby se získaný silodosin převede působením farmaceuticky akceptovatelných kyselin na příslušné soli.

Zjistili jsme, že opticky čistý nebo opticky obohacený silodosin vzorce I, je možno efektivně, a 30 ve vysoké čistotě vyrábět asymetrickým způsobem, který zajišťuje efektivitu výroby a vysokou optickou čistotu intermediátů, a rovněž zabraňuje tvorbě dvakrát V-alkylovaných aminů jakožto

-5 CZ 303061 B6 vedlejších produktů alkylace. Způsob výroby sílodosinu ze sekundárního aminu obecného vzorce Π zahrnuje 4 syntetické stupně.

Stupeň A. Alkylace aminu obecného vzorce II, v němž Bn značí skupinu fenylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4—methoxybenzyl, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, se provádí reakcí s alkylačním činidlem obecného vzorce V, v němž X značí dobrou odstupující skupinu, jako jsou halogen, nebo skupina alkansulfonyloxylová nebo skupina arensulfonyloxylová. Přitom se jako halogenid použije jodid, bromid nebo chlorid. Podle jiného provedení se může použít skupina alkansulfonylová, jako např. skupina methansulfonylová, nebo skupina arensulfonylová, jako např. skupina benzensulfonylová nebo pc/rtf—toluen sulfonyl o vá. Přitom se alkylační činidlo používá v množství 1 až 7 ekvivalentů, s výhodou 1,5 až 4 ekvivalentů, v přítomnosti báze. Jako báze se mohou použít anorganické báze, jako např. uhličitan draselný nebo sodný, nebo chráněné organické báze, jako např. diisopropylethylamin, v množství 0,5 až 8 ekvivalentů, s výhodou 1 až 5 ekvivalentů. Alkylace se provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako jsou karboxamidy, např. dimethylformamid, dimethylacetamid, nebo V-methylpyrrolidon, nebo alkoholy, jako např. ethanol, nebo dimethylsulfoxid, v rozmezí teplot 50 °C až teplota varu směsi, přednostně při 75 až 125 °C.

Podle výhodné formy provedení se použije chlorid, bromid, alkansulfonát nebo arensulfonát v přítomnosti jodidu alkalického kovu, jako např. jodidu sodného nebo draselného, v množství 0,1 až 2 ekvivalenty, běžně 0,5 až 1,1 ekvivalentu, a reakce se provádí v dimethylformamidu při teplotě 90 až 125 °C. Podle zvláště výhodné formy provedení se alkylační činidlo, a/nebo báze přidává v průběhu reakce po částech.

Stupeň B. Odstranění chírální l~fenylethylové skupiny ve sloučenině obecného vzorce IV, v němž Bn má shora uvedený význam, se provádí hydrogenolýzou vodíkem na kovových katalyzátorech, jako je např. palladium. Přitom se buď používá plynný vodík nebo se alternativně hydrogenolýza provádí pomocí formiátu amonného. Hydrogenolýza se provádí v inertním organickém rozpouštědle jako např. v nižších alkoholech, např. v methanolu, ethanoíu nebo isopropylalkoholu, nebo v cyklických etherech jako je tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan, nebo v ethylacetátu nebo toluenu, nebo jejich směsi, za tlaku 0,1 až 5 MPa v rozmezí teplot 10 až 60 °C, výhodně 20 až 50 °C.

Podle výhodné formy provedení se použije např. vodíku na Pd/C v prostředí alkoholu jako je methanol, ethanol nebo i sopropy lalkohol, nebo jejich směsi s vodou, za tlaku 0,1 až 3 MPa.

Stupeň C. Transformace nitrilové skupiny ve sloučenině obecného vzorce V, v němž Bn značí totéž co nahoře, na skupinu karboxamidovou se provádí pomocí alkalických činidel jako jsou hydroxidy alkalických kovů, například hydroxid sodný nebo draselný v polárních rozpouštědlech jako je methanol, ethanol nebo dimethylsulfoxid, při teplotě -10 °C až teplota varu směsi. Výhodně se proces realizuje alkalickými hydroxidy v přítomnosti peroxidu vodíku v dimethylsulfoxidu při teplotě 10 až 100 °C, zvláště výhodně v rozmezí 0 °C až 40 °C.

Stupeň D. Od chránění O-benzylové chránící skupiny ve sloučenině obecného vzorce VI, v němž Bn značí totéž co nahoře, se provádí dealky lačním i procesy pomocí odchraňuj ících činidel jako jsou hydrogenolytická Činidla nebo trialkylsilylhalogenidová činidla. Jako hydrogenolytické činidlo se používá vodík na kovovém katalyzátoru, jako například na palladiu nebo platině, v inertních rozpouštědlech jako ie např. ethanol, methanol, 2-methyltetrahydrofuran nebo tetrahydrofuran, ethylacetát nebo jejich směsích v rozmezí teplot 10 až 50 °C, Jako trialkylsilylhalogenidové činidlo se používá např. trimethylsilyljodid v inertním rozpouštědle, např. v dichlormethanu, chloroformu nebo toluenu, v rozmezí teplot -5 až +40 °C, výhodně v rozmezí teplot 5 až 25 °C.

-6CZ 303061 B6

Podle výhodné formy provedení se použije vodíku na Pd/C v prostředí alkoholu jako je methanol nebo ethanol nebo ethylacetát, nebo jejich směs. Podle jiné výhodné formy provedení se odchránění provádí trimethylsilyljodidem v dichlormethanu v rozmezí teplot 5 až 25 °C.

Získaná sloučenina vzorce I (silodosin) se nakonec čistí krystalizací z vhodného organického rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, jako je např. ethylacetát, 2-propanoí nebo methanol. V případě potřeby se získaný silodosin působením farmaceuticky akceptovatelných kyselin převede na odpovídající sůl.

io Způsob podle vynálezu zahrnuje jako klíčový stupeň výrobu opticky čistého nebo opticky obohaceného terciárního aminu obecného vzorce IV,

v němž Bn značí skupinu fenyl methylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4-methoxybenzyl. skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, vyznačující se tím, že se sekundární amin obecného vzorce II,

v němž Bn je shora uvedeného významu Yalkyluje alkylačním činidlem obecného vzorce III,

din, v němž X značí dobrou odstupující skupinu, jako jsou halogen nebo skupina alkansulfonyloxylová RSO₂O nebo skupina arensulfonyloxylová ArSCbO, R značí alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlí30 ku, a Ar značí fenylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou.

Tento způsob zajišťuje, že terciární amin obecného vzorce IV, jakož i všechny následující intermediáty obecných vzorců V a VI, stejně tak jako silodosin vzorce I, budou prosté přealkylovaných produktů. Toto je založeno na experimentálním zjištění, že terciární amin obecného vzor35 ce IV je příliš sterický bráněný, takže k další alkyl ac i, tj, kvartemizaci, nemůže dojít.

-7CZ 303061 B6

Alkylace aminu obecného vzorce II, v němž Bn značí skupinu fenylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4—methoxybenzyl, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, se provádí reakcí salkylačním činidlem obecného vzorce III, v němž X značí dobrou odstupující skupinu, jako jsou halogen nebo skupina alkansulfonyloxylová nebo skupina arensulfonyloxylová. Přitom se jako halogenid použije jodid, bromid nebo chlorid. Podle jiného provedení se může použít skupina alkansulfonylová, jako např. skupina methansulfonylová, nebo skupina arensulfonylová, jako např. skupina benzensulfonylová nebo paratoluensulfonylová. Alky lační činidlo se používá v množství 1 až 7 ekvivalentů, v přítomnosti báze. Jako báze se mohou použít anorganické báze, jako např. uhličitan draselný nebo sodný, nebo bráněné organické báze, jako např. diisopropylethylamin, v množství 0,5 až 8 ekvivalentů, s výhodou 1 až 5 ekvivalentů. Alkylace se provádí v inertním organickém rozpouštědle jako jsou karboxamidy, např. dimethylformamid, dimethylacetamid, nebo /V-methylpyrrolidon, nebo alkoholy, jako např. ethanol, nebo dimethylsulfoxid, v rozmezí teplot 50 °C až teplota varu směsi, přednostně při 75 až 125 °C.

Podle výhodné formy provedení se jako sloučenina obecného vzorce III použije chlorid, bromid, alkansulfonát nebo arensulfonát v přítomnosti jodidu alkalického kovu, jako např. jodidu sodného nebo draselného, v množství 0,1 až 2 ekvivalenty, běžně 0,5 až 1,1 ekvivalentu, a reakce se provádí v dimethylsulfoxidu při teplotě 90 až 125 °C. Podle zvláště výhodné formy provedení se alky lační činidlo, popřípadě i báze přidává v průběhu reakce po částech.

Způsob podle vynálezu zahrnuje i výrobu pokročilého intermediátu, nitrilu obecného vzorce V, opticky čistého nebo opticky obohaceného,

v němž Bn značí skupinu fenylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, spočívající v tom, že se terciární amin obecného vzorce IV,

v němž Bn je shora uvedeného významu, selektivně N— hydroge no lyžuje vodíkem na kovovém katalyzátoru.

Selektivní odstranění 1-fenethylové skupiny ve sloučenině obecného vzorce IV v přítomnosti č?-benzylové skupiny, se provádí hydrogenolýzou vodíkem na kovových katalyzátorech, jako je

-8CZ 303061 B6 např. palladium. Přitom se bud¹ používá plynný vodík, nebo se alternativně hydrogenolýza provádí pomocí formiátu amonného. Hydrogenolýza se provádí v inertním rozpouštědle, jako např. v nižších alkoholech, např. v methanolu, ethanolu nebo isopropylalkoholu, nebo v cyklických etherech, jako je tetrahydrofuran nebo 1,4 dioxan, nebo v ethylacetátu nebo toluenu, nebojejich směsi, za tlaku 0,1 až 5 MPa v rozmezí teplot 10 až 60 °C, s výhodou v rozmezí 20 až 50 °C.

Podle výhodné formy provedení se použije např. vodíku na Pd/C v prostředí alkoholu jako je methanol, ethanol nebo isopropyl alkohol nebojejich směsi s vodou, za tlaku 0,1 až 3 MPa.

io Výchozí opticky čistý nebo opticky obohacený sekundární amin obecného vzorce II,

v němž Bn značí skupinu fenylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzen οι 5 vém jádru, např. benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinu benzhydry lovou nebo tritylovou, se výhodně vyrábí způsobem, který spočívá v tom, že se keton obecného vzorce VII,

v němž Bn je shora uvedeného významu, diastereoselektivně reduktivně aminuje s (A)-aminem vzorce VIII.

Způsob výroby aminu vzorce II spočívá v tom, že se keton obecného vzorce VII, v němž Bn značí skupinu fenylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinu benzhydry lovou nebo tritylovou, diastereoselektiv30 ně reduktivně aminuje s (Aj-aminem vzorce VIII, který se používá v množství 0,9 až 1,5 ekvivalentu, výhodně s 1 až 1,1 ekvivalentu. Nezbytné pro úspěšnost způsobu je přítomnost Lewisovské kyseliny, např. tetraísopropoxidu titaničitého, nebo Bronstedovy kyseliny, např. benzoové kyseliny nebo alifatické karboxylové kyseliny, např. kyselina octová. Tyto kyseliny se používají v množství 0,1 až 3 ekvivalenty, výhodně 0,5 až 1,3 ekvivalentu. Reduktivní aminace se provádí v prostředí vodíku a kovového katalyzátoru v inertním organickém rozpouštědle v rozmezí teplot 0 °C až teplota varu směsi, výhodně 20 až 40 °C. Reakce se provádí v inertním organickém rozpouštědle jako jsou cyklické ethery, např. tetrahydrofuran, 2-methyl tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan, nebojejich směsi.

-9 CZ 303061 B6

Podle výhodné formy provedení se reduktivní aminace provádí v přítomnosti benzoové kyseliny vodíkem v přítomnosti Adamsova katalyzátoru v tetrahydrofuranu, 2-methyl tetrahydrofuranu nebo dioxanu pri teplotě 20 až 35 °C.

Následující příklady provedení ilustrují, avšak nikterak neomezují, obecnost způsobu výroby podle vynálezu.

Příklady provedení vynálezu io

Příklad 1

Příprava sloučeniny vzorce 1 (silodosin; l-(3-hydroxypropyl)-5-[(27?)-2-({2-[2-(2,2,2-tri15 fluorethoxy)fenoxy]ethyl}amino)propyl] indol in-7-karboxamid) mg (0,06 mmol) l-[3-(benzyloxy)propyl]-5-[(2/?)-2-({2-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenoxy]ethyl}amino)propyl]indolin-7-karboxamidu (obecný vzorec VI: B = PhClL) se rozpustí v 1 ml suchého dichlormethanu, v inertní atmosféře se k roztoku přikape 0,02 ml (0,14 mmol) trimethyl20 silyljodidu. Po 30 min míchání za teploty místnosti se reakce ukončí přídavkem 0,02 ml (0,49 mmol) methanolu. Po odpaření rozpouštědla se směs rozdělí mezi vodu (5 ml) a ethylacetát (5 ml). Vodná vrstva se třepe ještě s ethylacetátem (2x 5 ml). Spojené organické podíly se promyjí nasyceným roztokem pyrosiřičitanu sodného (3 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 ml) a solankou (3 ml). Po sušení bezvodým síranem sodným a odpaření roz25 pouštědla se získá 21 mg (0,04 mmol) produktu jako polotuhý olej. Po opětovném rozpuštění v 0,5 ml ethylacetátu a ochlazený silodosin (vzorec I) vykrystaluje (t.t. 99,1 az 101,6 °C).

‘HNMR (CDCh) δ 1,07 (3H, d, j=6,2 Hz, 1,79 (2H, pent., >6,1 Hz), 2,33 (bs), 2,52 (IH, dd, >6,8, 13,5 Hz), 2,68 (IH, dd, J=6,5, 13,5 Hz), 2,93-3,10 (5H, m), 3,18 (2H, t, J%6,8 Hz), 3,41 (2H, t, J=8,7 Hz), 3,73 (2H, t, >5,6 Hz), 4,06-4,12 (2H, m), 4,3 (2H, q, >8,4 Hz), 6,12 (bs),

6,73 (bs), 6,88-7,06 (5H, m), 7,17 (IH, s).

Příklad 2

Příprava sloučeniny obecného vzorce VI: Bn = PhCH₂ (l-[3-(benzyloxy)propyl]-5-[(2/?)-2({2-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenoxy]ethyl}amino)propyl]indolin-7-karboxamid) mg (0,11 mmol) (l [3-(benzyloxy)propyl]-5 [(2/?)-2-({2-[2—(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenoxy]ethyl}amino)propyl]indolin-7-karbonitrilu (obecný vzorec V: Bn = PhCH₂) se rozpustí ve 3 ml dímethylsulfoxídu, a v atmosféře dusíku se přidá 0,15 ml 5M roztoku hydroxidu sodného. Směs se ochladí v ledové lázni a za chlazení se přikape 0,15 ml (1,5 mmol) 30% peroxidu vodíku. Směs se míchá 10 min v ledové lázni, pak 20 h za teploty místnosti. Ke směsi se potom přidá roztok pyrosiřičitanu sodného (75 mg, 0,4 mmol) ve 3 ml vody, po 10 minutách míchání se extrahuje do ethylacetátu (3x 5 ml) a spojené organické podíly se promyjí vodou (2x 3 ml).

Odpařením rozpouštědla se získá 50 mg (0,09 mmol) surového produktu jako oranžový olej.

'HNMR (CDCh) δ 1,06 (3H, d, >6,2), 1,85-1,91 (2H, m), 2,51 (IH, dd, >7,1, 13,5 Hz), 2,72 (ÍH, dd, 3=6,2, 13,5 Hz), 2,93-3,04 (5H, m), 3,11-3,17 (2H, m), 3,44 (2H, t, >8,3 Hz), 3,51 (2H, t, >6,2 Hz), 4,06-4,09 (2H, m), 4,31 (2H, q, 3=8,4 Hz), 4,47 (2H, s) 5,61 (bs), 6,89-7,05 (5H, m), 7,28-7,35 (6H, m).

- 10CZ 303061 B6

Příklad 3

Příprava sloučeniny obecného vzorce V: Bn = PhCH₂ (l-[3-(benzyloxy)propyl] -5- [(2Á)-2<{2 (2n(2,2,2-trifluorethoxy)fenoxy]ethyl}amino)propyl]indolin-7-karbonÍtril)

124 mg (0,18 mmol) l-[3-(benzy1oxy)propyl]~5-[(2A)-2-{[( 1 /0-1-fenyl ethyl] {2,2,2-trifluorethoxy)fenoxy]ethyl}amino)propyl]Índolin-7-karbonitrilu (obecný vzorec IV: Bn - PhCl-l·) se rozpustí ve 4 ml ethanolu a přidá se 54 mg 5% Pd/C. Aparatura se 3x vypláchne vodíkem, a potom se hydrogenuje 19 hodin za tlaku 1,2 MPa a teploty 50 °C. Po odfiltrování katalyzátoru io a odpaření rozpouštědla se získá 97 mg (0,17 mmol) surového produktu.

'HNMR (CDC1₃) δ 0,99 (3H, d, 1=6,2 Hz), 1,87-1,96 (2H, m), 2,35 (IH, dd, J=7,0, 13,6 Hz), 2,55 (IH, dd, J=6,3, 13,6 Hz), 2,79-3,00 (5H, m), 3,42-3,61 (6H, m), 4,00-4,06 (2H, m), 4,25 (2H, q, J=8,4 Hz), 4,44 (2H, s), 6,81-6,96 (6H, m), 7,18-7,27 (5H, m).

Příklad 4

Příprava sloučeniny obecného vzorce IV: Bn = PhCH₂ (l-(3-(benzyloxy)propyl]-5-((2/ř)-2(E(l/?)-l-fenylethylj{2-[2-<2,2,2-trifluorethoxy)fenoxy]ethyl}amÍno)propyl]indolin-7-karbo20 nitril)

0,60 g (1,32 mmol) 1-[3-(benzyloxy)propyl]-5-[(2A}-2-{[(l/ř)-l-fenylethyljamino} propy 1]indolin-7-karbonitrilu (obecný vzorec II: Bn = PhCH₂), 0,72 g (3,34 mmol) l-(2-bromethoxy)~ 2-(2,2,2-trifluorethoxy)benzenu (obecný vzorec III: X = Br), 0,37 g (2,68 mmol) uhličitanu dra25 selného a 0,27 g (1,63 mmol) jodidu draselného v 3,8 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se zahřívá v uzavřené trubici na teplotu 110 °C. Po 2,5 h se přidá 0,27 g (0,9 mmol) l-(2-bromethoxy}-2(2,2,2-trifIuorethoxy)benzenu (obecný vzorec III: X = Br) a 0,15 g (1,08 mmol) uhličitanu draselného. Po dalších 16 h zahřívání se přidá 0,28 g (0,9 mmol) l-(2-bromethoxy)-2-(2,2,2-trifluorethoxy)benzenu (obecný vzorec III: X = Br) a 0,15 g (1,08 mmol) uhličitanu draselného.

Reakční směs se zahřívá celkem 21,5 h. Přidá se 6 ml vody, a směs se třepe 3x 8 ml ethylacetátu. Spojené organické podíly se pak promyjí 3x 3 ml vody. Rozpouštědlo se odpaří a produkt se Čistí sloupcovou chromatografii, eluent petrolether : ethylacetát 6:1. Získá se 0,398 g (44,8%) l—[3— (benzyloxy)propyl]~5-[ (2/0-2-((( 1/?)- 1-fenylethyl] (2-(2-(2,2,2-trifl uormethoxy)fenoxy ]ethyl}amino)propyl]indolin-7-karbonÍtriIu (obecný vzorec IV: Bn = PhCH₂).

'HNMR (CDCh) δ 0,97 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,39 (3H, d, J=6,7 Hz), 1,93-1,99 (2H, m), 2,23 (IH, dd, J=13,4, 8,7 Hz), 2,62 (IH, dd, J=13,4, 5,2 Hz), 2,77-3,06 (5H, m), 3,49 (2H, t, J=8,7 Hz), 3,59-3,67 (4H, m), 3,86-4,02 (3H, m), 4,35 (2H, q, J=8,4 Hz), 4,51 (2H, s), 6,62-7,04 (5H, m), 7,21-7,34 (1 IH, m).

Příklad 5

a) Příprava benzoátu sloučeniny obecného vzorce II: Bn = PhCH₂ (l-[3-(benzyloxy)propyl]-5[(2/?)-2-([(tÁ)-l-fenylethyl]amino}propyl]indoIin-7-karbonitril)

2,79 g (8,0 mmol) l-[3-(benzyloxy)propyl]-5-(2-oxopropyl)indolin-7-karbonitrilu (obecný vzorec VII: Bn = PhCH₂) se rozpustí v 50 ml suchého tetrahydrofuranu, přidá se 1,04 g (8,5 mmol) kyseliny benzoové a přikape se 1,1 ml (8,5 mmol) (R)-l-feny lethy lam inu (vzorec VIII). Po 10 minutách míchání za teploty místnosti se přidá 0,10 g (0,5 mmol) Adamsova kataly50 zátoru, a aparatura se 3x propláchne vodíkem. Potom se hydrogenuje za mírného přetlaku vodíku (cca 100 Pa) 24 h za teploty místnosti. Po odfiltrování katalyzátoru a odpaření rozpouštědla se získá 5,10 g surového produktu obecného vzorce II ve formě benzoátu jako světle žlutý olej.

-11 CZ 303061 B6

b) Převedení benzoátu na hydrochlorid sloučeniny obecného vzorce II: Bn = PhCH₂

2,60 g (4,5 mmol) benzoátu 1 _[3-(benzyloxy)propyl] - 5 [(2A>-2 - {[(17?)-1 -fenylethyljamino]propyl]indolin-7-karbonitrilu se rozpustí v 35 ml ethylacetátu, přidá se 25 ml 10% vodného roztoku uhličitanu sodného, a míchá se 30 min za teploty místnosti. Organická fáze se oddělí, vodná fáze se vytřepe do 20 ml ethylacetátu. Rozpouštědlo se odpaří; báze se získá ve formě žlutého oleje (2,03 g, 99,1 %).

Tato báze (0,56 g, 1,23 mmol) se míchá v 5 ml ethanolického chlorovodíku 30 min, pak se přidá 5 ml vody. Vyloučený produkt se odsaje. Získá se 0,419 g (69,3 %) béžových krystalů hydrochloridu l-[3-(benzy loxy )propyl]-5-[(27?)-2-{[(lR)-l-feny lethy1]amino]propyl]indolin-7karbonitrilu.

'H NMR (MeOD) δ 1,18 (3H, d, J=6,5 Hz), 1,70 (3H, d, >6,8 Hz), 1,94 (2H, pent, >6,6 Hz), 2,44-2,54 (IH, m), 2,91 (2H, t, >8,6 Hz), 3,08-3,18 (2H, m), 3,54-3,68 (6H, m), 4,49 (2H, s), 4,60 (1H, q, >6,8 Hz), 6,85 (2H, m), 7,22-7,32 (5H, m), 7,43-7,61 (5H, m).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1, Způsob výroby opticky čistého nebo opticky obohaceného silodosinu vzorce I

OH ajeho farmaceuticky akceptovatelných solí, vyznačující se tím, že se sekundární amin obecného vzorce II

OBn (II), v němž Bn značí skupinu fenylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, vybranou ze skupiny benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, ve stupni A V-alkyluje alky lačním činidlem obecného vzorce III,

- 12CZ 303061 B6 v němž X značí dobrou odstupující skupinu vybranou ze skupiny zahrnující halogen nebo skupinu a Ikansulfony loxy lovou RSO₂O nebo skupinu arensulfonyl oxy lovou ArSO?O, R značí alky 1skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a Ar značí fenylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou, v přítomnosti báze, v inertním organickém rozpouštědle vybraném ze skupiny karboxamidu, Nmethylpyrrolidonu, Cl až C4 alkoholů a dimethylsulfoxidu, v rozmezí teplot 50 °C až teplota varu směsi, přednostně při 75 až 125 °C popřípadě v přítomnosti jodidu alkalického kovu; ve stupni B se získaný terciární amin obecného vzorce IV,

OBn v němž Bn je shora uvedeného významu, selektivně Λ-hydrogenolyzuje vodíkem na kovovém katalyzátoru za tlaku 0,1 MPa až 5 MPa, nebo pomocí formiátu amonného, v inertním organickém rozpouštědle, vybraném z Cl až C3 alkoholů, cyklických etherů, ethylacetátu a toluenu nebojejich směsi, v rozmezí teplot 10 až 60 °C, ve stupni C získaný nitril obecného vzorce V

OBn se hydrolyzuje působením alkalických Činidel jako jsou hydroxidy alkalických kovů, popřípadě v přítomnosti peroxidu vodíku, v polárních rozpouštědlech vybraných ze skupiny methanol, ethanol, 1,2-dimethoxyethan, nebo l-methoxy-2-(2-methoxyethoxy)ethan nebo dimethylsulfoxid, při teplotě -10 °C až teplota varu směsi, ve stupni D se amid—ether obecného vzorce VI

- 13 CZ 303061 B6

O—debenzyluje pomocí hydrogenolytických nebo trialkylsilylhalogenidových činidel, a popřípadě se převede působením farmaceuticky akceptovatelných kyselin na příslušné soli.

S
2. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve stupni A jako alkylační činidlo obecného vzorce III použije halogenid nebo alkansulfonát X ^_ OSCLR nebo arensulfonát X-OSCfAr v množství 1 až 7 ekvivalentů, s výhodou 1,5 až 4 ekvivalentů, v přítomnosti nebo nepřítomnosti jodidu alkalického kovu.

io
3. Způsob výroby podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že se ve stupni A jako báze použije anorganická báze vybraná z uhličitanu draselného nebo sodného nebo chráněná organická báze, kterou je diisopropylethylamin v množství 0,5 až 8 ekvivalentů.

15
4. Způsob výroby podle nároků laž3, vyznačující se tím, že se ve stupni A použije chlorid, bromid, alkansulfonát nebo arensulfonát obecného vzorce III, v přítomnosti jodidu alkalického kovu v množství 0,1 až 2 ekvivalenty v dimethylformamidu při teplotě 90 až 125 °C.
5. Způsob výroby podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se ve stupni B pro20 vádí /V-hydrogenolýza vodíkem na Pd/C v prostředí methanolu, ethanolu nebo isopropylalkoholu, nebo jejich směsi s vodou, za tlaku 0,1 až 3 MPa, při teplotě 20 až 50 °C.
6. Způsob výroby podle nároků laž5, vyznačující se tím, že se ve stupni C provádí hydrolýza alkalickými hydroxidy v přítomnosti peroxidu vodíku v dimethy Isulfoxidu při

25 teplotě -10 až 100 °C, výhodně v rozmezí 0 °C až 40 °C.
7. Způsob výroby podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že se ve stupni D používá jako hydrogen o lytické činidlo vodík na kovovém katalyzátoru vybraném z palladia nebo platiny, v inertních rozpouštědlech vybraných ze skupiny: ethanol, methanol, 2-methyltetra30 hydrofuran, tetrahydrofuran nebo ethylacetát, nebo jejich směsi, v rozmezí teplot 10 až 50 °C.
8. Způsob výroby podle nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že se ve stupni D použije vodíku na Pd/C v prostředí methanolu, ethanolu nebo ethylacetátu, nebo jejich směsí.

35 9. Způsob výroby podle nároků laž8, vyznačující se tím, že se ve stupni D používá trialkylsilylhalogenidové činidlo v inertním rozpouštědle, vybraném ze skupiny dichlormethan, chloroform nebo toluen, v rozmezí teplot -5 až +40 °C, výhodně v rozmezí teplot 5 až 25 °C.