CZ302135B6 - Zpusob výroby 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4, 5, 6, 7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu (prasugrelu) - Google Patents

Zpusob výroby 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4, 5, 6, 7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu (prasugrelu) Download PDF

Info

Publication number
CZ302135B6
CZ302135B6 CZ20070456A CZ2007456A CZ302135B6 CZ 302135 B6 CZ302135 B6 CZ 302135B6 CZ 20070456 A CZ20070456 A CZ 20070456A CZ 2007456 A CZ2007456 A CZ 2007456A CZ 302135 B6 CZ302135 B6 CZ 302135B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
cyclopropyl
fluorophenyl
methanesulfonate
Prior art date
Application number
CZ20070456A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2007456A3 (cs
Inventor
Štepánková@Hana
Hájícek@Josef
Original Assignee
Zentiva, A. S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentiva, A. S. filed Critical Zentiva, A. S.
Priority to CZ20070456A priority Critical patent/CZ302135B6/cs
Priority to DE602008005461T priority patent/DE602008005461D1/de
Priority to PCT/CZ2008/000079 priority patent/WO2009006859A2/en
Priority to US12/667,473 priority patent/US20100228033A1/en
Priority to AT08773248T priority patent/ATE501152T1/de
Priority to EA201000148A priority patent/EA016207B1/ru
Priority to PL08773248T priority patent/PL2176269T3/pl
Priority to EP08773248A priority patent/EP2176269B1/en
Publication of CZ2007456A3 publication Critical patent/CZ2007456A3/cs
Publication of CZ302135B6 publication Critical patent/CZ302135B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Zpusob výroby 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu oznacovaného nechráneným názvem prasugrel vzorce I, pri kterém se látka vzorce VI nechá reagovat s cyklopropylmagnezuim halogenidem za vzniku látky vzorce V, která se nechá dále reagovat s methansulfonyl chloridem za vzniku metansulfonátu vzorce IV, který se dále reakcí se slouceninou vzorce III prevede na látku vzorce II a ta se pak acetylacním cinidlem prevede na látku vzorce I.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu výroby známé látky snižující srážlivost krve prasugrelu vzorce I
(I).
Chemický název prasugrelu je 5-[2-cyklopropyl-l-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]^ú5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyrídin-2-yl acetát.
ís Dosavadní stav techniky
Prasugrel, postup jeho přípravy i jeho využití jako antiagregační látky pro pacienta s nebezpečím ucpání cév krevní sraženinou, byl prvně popsán v patentu EP 0 542 411.
Výrobu prasugrelu podle tohoto patentu lze shrnout do schématu 1
Schéma 1
Podle tohoto dokumentu Grignardovo činidlo připravené z 2-fluorbenzylbromidu vzorce XI reaguje v etheru s cyklopropylkyaiúdem vzorce X a poskytne sloučeninu vzorce IX. Sloučenina
-1 CZ 302135 B6 vzorce IX se brómuje bromem v CC14 nebo N-bromsukcinimidem (NBS) v přítomnosti di benzoylperoxidu na bromderivát vzorce Vlil, který v přítomnosti potaše se aduje na dusíkový atom sloučeniny vzorce III za vzniku sloučeniny vzorce II. Na závěrečný prasugrel vzorce I se sloučenina vzorce 11 převede reakcí s acetanhydridem v přítomnosti NaH v dimethylformamidu (DMF).
Obdobný postup je možno vyvodit ze staršího dokumentu EPO 192 535 aje tu naznačen ve schématu 2 in Schéma 2
(III)
TBDMS-CI
EUN
Et3N
OTBDMS
Reakce thienopyridin-2-olu vzorce 111 s terc-butyldimethylsilylchloridem (TBDMS-CI) 15 v dichlormethanu za přítomnosti triethylaminu (Et-tN) poskytne silylovaný enolether vzorce XII, který reaguje se sloučeninou vzorce XIII opět v přítomnosti triethylaminu v dichlormethanu na sloučeninu vzorce XIV. Konečný prasugrel vzorce 1 se pak připraví z látky vzorce XIV nejprve po odchránění ΕτΝ a 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) a následné acetylaci acetanhydridem.
Vedle α-halogen ketonů vzorce VIII a XIII je dalším klíčovým intermediátem 2-oxothienotetrahydropyridin vzorce III, který se v prvním schématu 1 používá ve formě hydrochloridu a ve schématu 2 ve formě tosylátu. Jeho příprava byla publikována firmou Sanofi a vychází z komerčně dostupného 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu vzorce XX; viz schéma 3.
Nejprve se reakcí trifenylmethyIchloridem v dichlormethanu v přítomnosti EttN zablokuje dusíkový atom (96 %) a připraví se chráněná sloučenina vzorce XIX. Tato sloučenina vzorce XIX se převede na lithnou sůl vzorce XVIII, která reakcí s trí-n-butylborátem poskytne derivát vzorce XVII, který se in—šitu oxiduje 30% peroxidem vodíku na sloučeninu vzorce XVI, která se okamžitě hydrolyzuje na tritylovaný thienopyridon vzorce XV (64 %). Tento reakční krok se provádí ve směsi tetrahydrofuranu (THF) a hexanu, při teplotách -40 až -20 °C. V posledním kroku se odehrání tritylová skupina 98% kyselinou mravenčí (90 °C, 1 hodina) (81 %) a vznikne požadovaná sloučenina vzorce IH.
TrN
(XIX)
V porovnání se známými postupy poskytuje postup výroby podle vynálezu možnost využít levnější vstupní suroviny a vyhnout se problematickým krokům v přípravě a-halogenketonů.
io Podstata vynálezu
Vynález se týká nového způsobu výroby 5-[2-cyklopropyl-l-<2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]--4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2—c]pyridin-2—yl acetátu, známého pod nechráněným názvem prasugrel, vzorce 1
Výchozí látka vzorce VI
(I)
se nechá reagovat s cyklopropyl magnézium halogenidem za vzniku látky vzorce V
která se nechá dále reagovat s methan sulfonyl chloridem za vzniku methansulfonátu vzorce IV
který se dále reakcí se sloučeninou vzorce III
převede na látku vzorce II
a ta se pak acetylačním činidlem převede na látku vzorce I.
Vynález se rovněž týká přípravy a použití klíčového meziproduktu 2-cyklopropyl-l-(2-fluor fenyl)-2-oxoethyl methansulfonát vzorce IV pro přípravu prasugrelu vzorce I.
Klíčovým stupněm celého zpracování je převedení sloučeniny vzorce IV reakcí s 2-oxothieno tetrahydropyridinem vzorce III na amid vzorce II.
-4CZ 302135 B6
Podrobný popis vynálezu
Syntézu podte vynálezu lze stručně zachytit následujícím schématem 4.
Schéma 4
io Vynález se týká přípravy látky prasugrelu postupem využívajícím 2-cyklopropyl-l-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl methansulfonát vzorce IV k alkylaci 2-oxothienotetrahydropyridinu III. Zvládnutí tohoto stupně umožní využít levnější výchozí materiál jako je o-fluorbenzaldehyd a vyhnout se problematické halogenaci vedoucí k a-halogenketonům.
Reakce probíhá v aprotických rozpouštědlech typu dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, acetonitrilu, tetrahydrofuranu nebo chlorovaných alifatických nebo aromatických uhlovodíků při teplotě 10 až 150 °C, s výhodou při teplotě varu použitého rozpouštědla. Reakce probíhá za přítomnosti báze, která se použije v molámím poměru vzhledem methansulfonátu vzorce IV 1 : 1 až 3:1. Jako báze mohou být použity alkalické hydroxidy nebo uhličitany, popřípadě alkylaminy.
S výhodou se volí báze dobře rozpustné v reakčním prostředí. Osvědčily se aminy, například trialkylaminy jako je triethylamin. Reakci dále podpoří zdroje halogenidů jako tetraalkylamonium halogenid, například bromid, nebo lithium jodid. Výhodnější je látka v reakční směsi rozpustná, tedy spíše amoniová sůl. Množství přidaných halogenidů se pohybuje v molámích poměrech k výchozímu mesylátu 1:1 až 3 : 2.
Zpracování výchozího o-fluorbenzaldehydu vzorce VII dále umožní jeho reakce s trimethy lsi lylkyanidem v přítomnosti jodidu zinečnatého, za vzniku silylovaného nitrilu kyseliny 2-fluor-5CZ 302135 B6 mandlové vzorce VI. Reakce probíhá za snížené teploty od -10 do +10 °C v aprotíckých rozpouštědlech.
Dalším krokem je Grignardova reakce probíhající klasicky v sušeném etheru a odstranění chránící sily lové skupiny za vzniku látky vzorce V.
Vznikající a-hydroxyketon vzorce V je po zavedení dobře odstupující skupiny jako methansulfonát nebo toluen sulfonát za vzniku látky IV použit pro výše popsanou reakci s 2—oxothienotetrahydropyrtdinem vzorce III za vzniku látky vzorce IL
Acetylaění reakce vedoucí ke konečnému produktu prasugrelu vzorce I je prováděna v aprotickém rozpouštědle za přítomnosti silné báze, například hydridu sodného. Reakce probíhá za snížené teploty a použití acetylačního činidla jako je acetanhydrid nebo acety Ichlorid.
Příklady provedení vynálezu
Příprava sloučeniny vzorce VI
Příklad 1
2,0 g (16,11 mmol) 2-fluorbenzaldehydu bylo rozpuštěno v 20 ml dichlormethanu. Roztok byl za míchání ochlazen na teplotu v rozmezí -5 až 0 °C. K tomuto roztoku bylo přidáno katalytické množství bezvodého jodidu zinečnatého a při teplotě 0 až +3 °C bylo během 45 minut přikapáno 1,76 g (17,72 mmol) tri methy lsi lylkyanidu. Chladicí lázeň byla odstavena a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 18 hodin. Po této době byla reakční směs rozložena 15 ml vody. Dichlormethanový podíl byl oddělen, vysušen síranem sodným a zahuštěn na rotační vakuové odparce do sucha. Surový produkt byl pak chromatografován na silikagelu v soustavě petrolether : ethylacetát 5 : 2. Bylo získáno 3,1 g sloučeniny vzorce VI jako bezbarvého oleje (86,1 %).
'HNMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,67 (ddd, J= 15,0, 7,4, 1,9 Hz, IH), 7,42 (m, IH), 7,26 (ddd, J= 15,2,7,6, 1,1 Hz, IH), 7,12 (ddd,7- 10,3,8,2, 1,1 Hz, IH), 5,80 (s, IH), 0,27 (s, 9H); nC NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 159,4 (d, 7Cf = 248,9 Hz), 131,3 (d, 7CF = 8,4 Hz), 128,4 (d, Jn. = 2,6 Hz), 124,7 (d, J(r = 3,6 Hz), 123,8 (d, 7( /, = 13,2 Hz), 118,3, 115,6 (d, J( / = 20,7 Hz), 57,6 (d, 7f7, = 5,3 Hz), 0,49
Příprava sloučeniny vzorce V
Příklad 2
Do tří hrd lé kulaté baňky opatřené magnetickým míchadlem, teploměrem, při kapá vačkou, chladičem a přívodem inertu, bylo umístěno 4,4g kovového hořčíku, 200 mg jodu a 150 ml etheru, který byl před reakcí sušen destilací se sodíkem. K této směsi byl za samovolného refluxu příkapáván roztok 15 g (0,123 mol) cyklopropylbromidu v 50 ml sušeného etheru po dobu 1,5 hodiny. Výsledná reakční směs byla pak míchána za teploty místnosti ještě 2 hodiny. Pak byl do vzniklého Grignardova činidla pomalu během 1,5 hodiny přikapáván roztok 13,0 g (58,25 mmol) sloučeniny vzorce VI ve směsi 30 ml etheru a 50 ml tetrahydrofuranu, teplota reakční směsi se mírným chlazením vodou udržovala mezi 22 až 28 °C. Po přidání veškerého roztoku byla pak reakční směs míchána za teploty místnosti 18 hodin. Po této době byla reakční směs ochlazena v lázni voda + led na vnitřní teplotu +5 až +10 °C a opatrně rozložena 150 ml 2M HCI. Výsledná směs byla míchána za teploty místnosti 5,5 hodiny, pak byla naředěna 100 ml etheru. Organický podíl byl oddělen, vodný podíl byl extrahován ještě 100 ml etheru. Spojené organické podíly byly promyty 100 ml vody, 100 ml nasyceného roztoku NaCl, vysušeny bezvodým síranem sodným a
-6CZ 302135 B6 zahuštěny na rotační vakuové odparce do sucha. Bylo tak získáno 10,3 g surového produktu, který byl chromatografován na silikagelu za použití eluentu petrolether : ether 5 : l. Bylo získáno 5,95 g (52,6 %) sloučeniny vzorce V jako bezbarvého oleje.
'H NMR (250 MHz, CDCh) δ (ppm): 7,31 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 5,59 (s, lH),4,36(s, IH), 1,90 (m, IH), 1,18 (m, IH), 1,02 (m,2H), 0,84 (m, IH);
BC NMR (250 MHz, CDCh) 5 (ppm): 208,8, 160,6 (d, JCF = 253,0 Hz), 130,3 (d, JCF = 8,6 Hz), 129,1 (d, Jcf = 3,7 Hz), 125,7 (d, JCF = 13,7 Hz), 124,7 (d, JCf = 3,6 Hz), 115,8 (d, JCF = 21,7 Hz), 73,6 (d, JCF =3,3 Hz), 17,2 (d, JCF = 3,2 Hz), 12,3 (d, JCF = 7,1 Hz).
Příprava sloučeniny vzorce IV
Příklad 3
1,5 g (7,73 mmol) sloučeniny vzorce V z předchozího příkladu bylo rozpuštěno v 50 ml dichlormethanu, k roztoku bylo přidáno 1,95 g (19,35 mmol) triethylaminu a reakční směs byla za míchání ochlazena na teplotu 0 až +2 °C. Při této teplotě bylo k reakční směsi během 10 minut přikapáno 2,13 g (19,32 mmol) methansu ifony leh lor idu. Reakční směs byla ponechána míchat při teplotě 0 až +2 °C 1,25 hodiny a pak byla rozložena přidáním 25 ml vody. Dichlormethanový podíl byl oddělen a promyt 25 ml IM HCI, 25 ml vody a sušen bezvodým síranem sodným. Surový produkt byl pak chromatografován na silikagelu směsí petrolether: ethylacetát 5:2. Bylo získáno 1,79 g (85%) sloučeniny vzorce IV jako bílé krystalické látky s teplotou tání 48 až 51 °C.
'HNMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,41 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 6,39 (s, IH), 3,10 (m, 3H), 2,02 (m, IH), 1,08 (m, 4H);
,3C NMR (250 MHz, CDCh) δ (ppm): 202,4, 160,4 (d, JCF = 250,3 Hz), 132,0 (d, JCF = 8,3 Hz), 130,0 (d, Jcf = 2,8 Hz), 125,0 (d, JCF = 3,7 Hz), 120,6 (d, JCF = 14,2 Hz), 116,2 (d, JCF = 21,1 Hz), 79,5 (d, JCF = 2,8 Hz), 39,3, 17,8 (d, JCF = 1,4 Hz); 12,5 (d,JCF = 8,3 Hz)
Příprava sloučeniny vzorce II
Příklad 4
0,695 g (2,55 mmol) sloučeniny vzorce IV bylo rozpuštěno v 20 ml acetonu, který byl předem vysušen bezvodým síranem sodným. K výslednému roztoku bylo za teploty místnosti přidáno 425 mg (3,19 mmol) jodidu lithného. Výsledná reakční směs byla míchána pri teplotě místnosti 1 hodinu. Nerozpuštěný podíl byl pak odfiltrován přes fritu, filtrační koláč byl promyt acetonem.
Filtrát byl zahuštěn na rotační vakuové odparce do sucha. Odparek byl rozpuštěn 13 ml dichlormethanu a přidán do roztoku připraveného z 1,0 g (3,06 mmol) sloučeniny vzorce III, 0,75 ml triethylaminu a 10 ml díchlormethanu. Reakční směs byla míchána za teploty místnosti 2,5 hodiny. Pak byla reakční směs naředěna 10 ml vody. Dichlormethanový podíl byl oddělen, vysušen bezvodým síranem sodným a zahuštěn na rotační vakuové odparce do sucha.Surový produkt byl chromatografován na silikagelu; eluent toluen: ethylacetát 3:1, Bylo získáno 200 mg sloučeniny vzorce II.
'HNMR (250 MHz, CDCh) δ (ppm): 7,25 (m, 4H), 6,03 (dt, J=5,5, 1,5 Hz, IH), 4,85 (d, J=6,8 Hz, 1H), 4,09 (ddd, J = 12,5, 6,0, 1,6 Hz, IH), 3,93 (ddd, J= 23,4, 11,7, 1,9 Hz, IH), 3,1 (m,2H), 2,85 (d, J= 12,2 Hz, IH), 2,53 (ddd, J= 24,5, 12,2, 1,9 Hz, IH), 2,10 (m, IH), 1,91 (ddd, J= 25,4, 12,6, 4,1 Hz, IH), 1,05 (m,2H), 0,86 (m, 2H);
-7CZ 302135 B6
Příklad 5
0,608 g sloučeniny vzorce lil (1,85 mmol) bylo rozmícháno v 20 ml dichlormethanu, ke směsi s bylo přidáno 0,373 g triethylaminu (3,7 mmol). Po vytvoření čirého roztoku bylo do reakční směsi přidáno 353 mg (1,68 mmol) tetramethylammonium bromidu (1,68 mmol) a 0,46 g sloučeniny vzorce IV z příkladu 3 (1,68 mmol). Výsledná reakční směs byla zahřívána k refluxu po dobu hodin. Pak byla ochlazena na teplotu místnosti a extrahována 2x 5 ml vody. Organický podíl byl oddělen, vysušen bezvodým síranem sodným a zahuštěn na rotační vakuové odparce do io sucha. Surový produkt byl chromatografován na silikagelu směsí rozpouštědel toluen : ethylacetát 3:1. Bylo takto připraveno 364 mg sloučeniny vzorce II jako medovité látky, která obsahovala zbytky toluenu.
NMR: bylo shodné se sloučeninou z příkladu 4.
Příprava 5-[2-cyk!opropyl-l-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl[—4,5,6,7-tetrahydroth ieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu (sloučeniny vzorce I)
Příklad 6
364 mg sloučeniny vzorce 11 bylo rozpuštěno v inertní atmosféře v 1,27 ml dimethylformamidu a 0,75 ml acetanhydridu. Roztok byl ochlazen v lázni voda + led na teplotu 0 až +5 °C a k roztoku bylo po částech přidáno 156 mg 60% disperze NaH v minerálním oleji. Reakční směs byla nej25 prve míchána za chlazení na 0 až +5 °C 30 minut a pak 3,5 hodiny za teploty místnosti. Po této době byla reakění směs naředčna 10 ml ethylacetátu a opatrně rozložena přidáním 3 ml vody. Organická vrstva byla oddělena, promyta 5 ml nasyceného roztoku NaCI, sušena bezvodým síranem sodným. Po zahuštění na vakuové rotační odparce byl surový produkt chromatografován na silikagelu směsí rozpouštědel toluen : ethylacetát 3:1. Bylo získáno 324 mg olejovitého pro30 duktu, který byl krystalován ze 2 ml diethyletheru. Bylo získáno 120 mg sloučeniny vzorce I o teplotě tání 120,5 až 124,6 °C.
'HNMR (250 MHz, CDCh) δ (ppm): 7,47 (ddd, J = 14,7, 7,4, 1,7 Hz, IH), 7,31 (m, IH), 7,14 (m, 2H), 6,26 (s, IH),4,82 (s, IH), 3,51 (m, 2H), 2,89 (m, IH), 2,79 (m,3H), 4,30 (m, IH), 2,25 (s, 3H), 1,03 (m, 2H), 0,85 (m, 2H);
nC NMR (250 MHz, CDCh) δ (ppm): 207,7, 167,7, 161,3 (d, Jn.· = 247,6 Hz), 149,5, 130,6 (d, 7ť/,= 3,5Hz), 129,9 (d, J(/, = 8,4 Hz), 129,4, 125,8, 124,4 (d, 7f ,, = 3,5 Hz), 122,1 (d,7(,,= 14,1 Hz), 115,8 (d, 7,,,= 22,9 Hz), 112,0, 71,6, 50,5,48,4, 25,0, 20,6, 18,3, 12,0, 11,4;

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    45 1. Způsob výroby 5-[2~cyk!opropyl-l-(2-ť1uorťenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu označovaného nechráněným názvem prasugrel vzorce I
    -8CZ 302135 B6 vyznačující se tím, že se látka vzorce VI nechá reagovat s cyklopropy! magnézium halogen i dem za vzniku látky vzorce V ío která se nechá dále reagovat s methansulfonyl chloridem za vzniku methansulfonátu vzorce IV který se dále reakcí se sloučeninou vzorce III převede na látku vzorce II a ta se pak acety lačním činidlem převede na látku vzorce I.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se methansulfonát vzorce IV pře25 vede na příslušný amid vzorce II reakcí s látkou vzorce III za přítomnosti tetraafkylamoníum bromidu a báze.
    -9CZ 302135 B6
  3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí v aprotickém rozpouštědle za teploty 10 až 150 °C.
  4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že aprotické rozpouštědlo je zvoleno 5 z řady acetonitril, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran a chlorované alifatické nebo aromatické uhlovodíky.
  5. 5. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že báze je zvolena z řady alkalický hydroxid nebo uhličitan a alkylamin.
    io
  6. 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že báze je trialky lamin.
  7. 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že molámí poměr báze a methansulfonátu je v rozmezí 1 : 1 až 3 : 1.
  8. 8. 1-Cyklopropyl-2-(2-fluorfenyl)-2-hydroxyethan-l-on vzorce V
    O
    F (V),
  9. 9. l-Cyklopropyl-2-(2-fluorfenyl>-2-oxoethyl methansulfonát vzorce IV
    O (IV),
CZ20070456A 2007-07-09 2007-07-09 Zpusob výroby 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4, 5, 6, 7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu (prasugrelu) CZ302135B6 (cs)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20070456A CZ302135B6 (cs) 2007-07-09 2007-07-09 Zpusob výroby 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4, 5, 6, 7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu (prasugrelu)
DE602008005461T DE602008005461D1 (de) 2007-07-09 2008-07-08 Verfahren zur herstellung von essigsäure-5-ä2-cyclopropyl-1-(2-fluorphenyl)-2-oxoethylü-4,5,6,7-tetrahydrothienoä3,2-cüpyridin-2-yl-ester (prasugrel)
PCT/CZ2008/000079 WO2009006859A2 (en) 2007-07-09 2008-07-08 A method of manufacturing 5-[2-cyclopropyl-1-(2-fluorophenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7- tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetate (prasugrel)
US12/667,473 US20100228033A1 (en) 2007-07-09 2008-07-08 Method of manufacturing 5-[2-cyclopropyl-1-(2-fluorophenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetate (prasugrel)
AT08773248T ATE501152T1 (de) 2007-07-09 2008-07-08 Verfahren zur herstellung von essigsäure-5-ä2- cyclopropyl-1-(2-fluorphenyl)-2-oxoethylü-4,5,6 7-tetrahydrothienoä3,2-cüpyridin-2-yl-ester (prasugrel)
EA201000148A EA016207B1 (ru) 2007-07-09 2008-07-08 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-[2-ЦИКЛОПРОПИЛ-1-(2-ФТОРФЕНИЛ)-2-ОКСОЭТИЛ]-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОТИЕНО[3,2-с]ПИРИДИН-2-ИЛА АЦЕТАТА (ПРАСУГРЕЛЯ)
PL08773248T PL2176269T3 (pl) 2007-07-09 2008-07-08 Sposób wytwarzania octanu 5-[2-cyklopropylo-1-(2-fluorofenylo)-2-oksoetylo]- 4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny-2-ylu (prasugrelu)
EP08773248A EP2176269B1 (en) 2007-07-09 2008-07-08 A method of manufacturing 5-[2-cyclopropyl-1-(2-fluorophenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7- tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetate (prasugrel)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20070456A CZ302135B6 (cs) 2007-07-09 2007-07-09 Zpusob výroby 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4, 5, 6, 7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu (prasugrelu)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2007456A3 CZ2007456A3 (cs) 2009-01-21
CZ302135B6 true CZ302135B6 (cs) 2010-11-10

Family

ID=40229129

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20070456A CZ302135B6 (cs) 2007-07-09 2007-07-09 Zpusob výroby 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4, 5, 6, 7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu (prasugrelu)

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20100228033A1 (cs)
EP (1) EP2176269B1 (cs)
AT (1) ATE501152T1 (cs)
CZ (1) CZ302135B6 (cs)
DE (1) DE602008005461D1 (cs)
EA (1) EA016207B1 (cs)
PL (1) PL2176269T3 (cs)
WO (1) WO2009006859A2 (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ2008748A3 (cs) * 2008-11-26 2010-06-02 Zentiva, A. S Zpusob výroby vysoce cistého 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c] pyridin-2-yl acetátu, prasugrelu
US20120202066A1 (en) * 2009-10-07 2012-08-09 Manne Satyanarayana Reddy Processes For Preparing Prasugrel And Pharmaceutically Acceptable Salts Thereof
HU229035B1 (en) 2009-12-21 2013-07-29 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Process for producing prasurgel
HU229031B1 (en) 2009-12-21 2013-07-29 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Process for producing prasurgel and its intermediate
WO2011110219A1 (en) 2010-03-09 2011-09-15 Synthon Bv A process for making prasugrel
HUP1000565A2 (en) 2010-10-22 2012-05-02 Egis Gyogyszergyar Nyrt Process for the preparation of pharmaceutically active compound and intermediers
CN102241612B (zh) * 2011-05-18 2013-08-21 西北师范大学 化合物2-环丙基-1-（2-氟苯基）-2-羰乙基对甲苯磺酸酯的合成方法
CN102718642B (zh) * 2012-07-09 2013-12-11 苏州立新制药有限公司 普拉格雷中间体1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮的制备方法
CN105272993A (zh) * 2014-07-03 2016-01-27 重庆安格龙翔医药科技有限公司 一种制备普拉格雷中间体的方法
USD980074S1 (en) 2021-07-13 2023-03-07 S. C. Johnson & Son, Inc. Container

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4740510A (en) * 1985-01-31 1988-04-26 Sanofi (S.A.) Derivatives of alpha-(2-oxo 2,4,5,6,7,7a-hexahydro thieno[3,2-c]5-pyridyl) phenyl acetic acid, and their use as platelet and thrombotic aggregation inhibitors
US5288726A (en) * 1991-09-09 1994-02-22 Ube Industries Limited Tetrahydrothienopyridine derivatives, furo and pyrrolo analogs thereof and their preparation and uses for inhibiting blood platelet aggregation
US5874581A (en) * 1994-10-07 1999-02-23 Ube Industries, Ltd. 2-silyloxy-tetrahydrothienopyridine, salt thereof and process for preparing the same
US20030134872A1 (en) * 2000-07-06 2003-07-17 Sankyo Company, Limited Acid addition salts of hydropyridine derivatives
WO2005118548A1 (en) * 2004-03-01 2005-12-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives
WO2006042481A1 (en) * 2004-10-18 2006-04-27 Zentiva A.S. Method of obtaining clopidogrel

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4740510A (en) * 1985-01-31 1988-04-26 Sanofi (S.A.) Derivatives of alpha-(2-oxo 2,4,5,6,7,7a-hexahydro thieno[3,2-c]5-pyridyl) phenyl acetic acid, and their use as platelet and thrombotic aggregation inhibitors
US5288726A (en) * 1991-09-09 1994-02-22 Ube Industries Limited Tetrahydrothienopyridine derivatives, furo and pyrrolo analogs thereof and their preparation and uses for inhibiting blood platelet aggregation
US5874581A (en) * 1994-10-07 1999-02-23 Ube Industries, Ltd. 2-silyloxy-tetrahydrothienopyridine, salt thereof and process for preparing the same
US20030134872A1 (en) * 2000-07-06 2003-07-17 Sankyo Company, Limited Acid addition salts of hydropyridine derivatives
WO2005118548A1 (en) * 2004-03-01 2005-12-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives
WO2006042481A1 (en) * 2004-10-18 2006-04-27 Zentiva A.S. Method of obtaining clopidogrel

Also Published As

Publication number Publication date
EP2176269B1 (en) 2011-03-09
WO2009006859A3 (en) 2009-03-19
EP2176269A2 (en) 2010-04-21
WO2009006859A2 (en) 2009-01-15
ATE501152T1 (de) 2011-03-15
CZ2007456A3 (cs) 2009-01-21
DE602008005461D1 (de) 2011-04-21
EA016207B1 (ru) 2012-03-30
PL2176269T3 (pl) 2011-05-31
US20100228033A1 (en) 2010-09-09
EA201000148A1 (ru) 2010-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ302135B6 (cs) Zpusob výroby 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4, 5, 6, 7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu (prasugrelu)
EP2044076B1 (en) Process for the preparation of asenapine and intermediate products used in said process.
KR101488550B1 (ko) 인테그라제 억제제 제조를 위한 방법 및 중간체
KR101150254B1 (ko) 신규 중간체 및 이를 활용한 엔테카비르 제조방법
KR20150018524A (ko) 2-데옥시-2-플루오로-2-메틸-d-리보푸라노실 뉴클레오시드 화합물의 제조 방법
JP5646706B2 (ja) Ｃ−グリコシド誘導体の製造方法
JP7146067B2 (ja) Ｓｇｌｔ阻害剤の合成に有用な中間体の製造
EP1700855A1 (en) A process for the preparation of tazarotene
KR102033593B1 (ko) 인다세노-디티에노티오펜 화합물을 합성하는 제조 방법
US20110282064A1 (en) Method for the manufacture of highly pure prasugrel
CN109970764B (zh) 一种（S）-1,1,5,5-四甲基二氢恶唑并[3,4-c]恶唑-3-酮的合成方法
HRP20120550T1 (hr) Postupak pripreme derivata benzoilbenzenacetamida
CN108017522B (zh) 一种2,6-二溴苯甲磺酰氯的制备工艺
EP3608323B1 (en) Pyran fused ring compound, preparation method therefor and use thereof
CA1337695C (en) Process for the production of 4,5,6,7-tetrahydrothieno-¬3,2-c|-pyridines
KR20060132910A (ko) 스퐁고신의 합성
CN107793389B (zh) 手性四氢吡喃衍生物及其制备与用途
EP1841774A1 (en) PROCESS FOR PREPARING 5,6-DIHYDRO-4-(S)-(ETHYLAMINO)-6-(S) METHYL-4H-THIENOÝ2,3b¨THIOPYRAN-2-SULPHONAMIDE-7,7-DIOXIDE HCI
JP2023179354A (ja) Ｈ－ホスホネート法を用いたモルフォリノ核酸の製造方法
CN114907315A (zh) Selitrectinib中间体的合成方法
JP6780958B2 (ja) 結晶構造を有する１−（３−カルボキシピリジル−２−）−２−フェニル−４−メチルピペラジン及びその製造方法
KR20230106665A (ko) 올리고뉴클레오티드, 시약, 및 그의 제조 방법
CN118027091A (zh) 一种曲前列环素及其中间体的制备方法
JPWO2010079813A1 (ja) イノシン誘導体の製造方法
WO2006068102A1 (ja) 2-(ピラゾール-1-イル)ピリジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20120709