CZ300352B6 - Zpusob prípravy fosforecnanu aripiprazolu - Google Patents
Zpusob prípravy fosforecnanu aripiprazolu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300352B6 CZ300352B6 CZ20050093A CZ20050093A CZ300352B6 CZ 300352 B6 CZ300352 B6 CZ 300352B6 CZ 20050093 A CZ20050093 A CZ 20050093A CZ 20050093 A CZ20050093 A CZ 20050093A CZ 300352 B6 CZ300352 B6 CZ 300352B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- salt
- dichlorophenyl
- piperazinyl
- butoxy
- aripiprazole
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Zpusob prípravy soli kyseliny fosforecné s 7-{4-[4-(2,3-dichlorfenyl)-1-piperazinyl]butoxy}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onem vzorce II v krystalické forme, mající cistotu podle HPLC 99,5 % a vyšší, s obsahy individuálních necistot pod 0,1 %, s teplotou tání v intervalu 186 až 191 .degree.C, mající DSC s maximem blízko 189 .degree.C, vcetne jejích tautomeru a solvátu, vyznacující se tím, že se nechá reagovat 7-{4-[4-(2,3-dichlorfenyl)-1-piperazinyl]butoxy}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on vzorce I s koncentrovanou kyselinou fosforecnou, pricemž se reakce provádí v ethanolu nebo ethylacetátu, prípadne ve smesi s vodou, pri teplote od 60 .degree.C do teploty varu použitého rozpouštedla.
Description
Způsob přípravy fosforečnanu aripiprazolu
Oblast techniky
Vynález se týká přípravy soli aripiprazolu, tj. 7-{4-[4-(2,3-dichlorfenyl)-l-piperazinyl]butoxy}-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onu, s kyselinou fosforečnou (H3PO4), s výhodnými fyzikálně—chemickými vlastnostmi. Uvedená sůl může sloužit k přípravě léčiva pro léčbu schizofrenie a bipolámích poruch,
Dosavadní stav techniky
ARIPIPRAZOL, chemicky 7-{4-[4-(2,3-dichlorfenyl)-l-piperazinyl]butoxy}-l,2,3',4-tetra15 hydrochirtolÍn-2-on vzorce I
H
(I) je známé antipsychotikum, které bylo prvně popsáno v patentu EP 367141 (1989) firmy Otsuka
Pharmaceutical. Aripiprazol se v praxi v současné době používá vé formě volné báze. V základním patentu EP 367141 je popsáno několik solí aripiprazolu, jednak s minerálními kyselinami (hydrochlorid, sulfát), jednak s organickými kyselinami (fumarát, maleát).
Námi popsané řešení zahrnuje způsob přípravy soli aripiprazolu I s kyselinou fosforečnou, která vykazuje řadu výhodných vlastností, u drive popsaných solí dosud nepozorovaných.
Podstata vynálezu
Vynález se týká způsobu přípravy soli aripiprazolu, tj. 7-{4-[4-(2,3-dichlorfenyl)-l-piperazinyl]butoxy}-l,2,3,4-tetrahydrochinofin-2-onu, s kyselinou fosforečnou (H3PO4). Tento postup umožňuje získat dosud nepopsanou sůl aripiprazolu I s kyselinou fosforečnou (H3PO4) s vysokým výtěžkem a v kvalitě požadované pro farmaceutické substance.
Tak například aripiprazol báze získaná známým postupem podle EP 367141 dosáhla čistoty
97,8 %. Z ní vyrobený fosfát podle příkladu 1 tohoto vynálezu měl čistotu 99,21 %, Aripiprazol fosfát navíc není hygroskopický, jak se ukazuje u některých krystalických forem aripiprazolu báze (WO 03/026659).
Z chemického hlediska je naším produktem sůl, která obsahuje složku popsanou vzorcem I a kyselinu fosforečnou (H3PO4) v poměru 1:1. Chemickou strukturu námi získané soli je možné popsat vzorcem ΓΙ
-1 CZ 300352 B6
(Π)
U získané soli je možné předpokládat účinnost při léčbě schizofrenie a bipolárních poruch stejně jako u volné báze aripiprazolu. Nalezen byl ekonomický způsob přípravy této soli, který je mož5 né použít i ve výrobním měřítku.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy soli kyseliny fosforečné s 7-{4—[4-(2,3-dichlorfenyl)l-piperazinyl]butoxy}-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onem vzorce II v krystalické formě, mající čistotu podle HPLC 99,5 % a vyšší, s obsahy individuálních nečistot pod 0,1 %, s teplotou tání io v intervalu 186 až 191 °C, mající DSC s maximem blízko 189 °C, včetně jejích tautomerů a solvátů.
Postup výroby podle vynálezu se vyznačuje reakcí 7-{4-[4-(2,3-dichlorfenyl)-1-piperazinyl]butoxy}-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onu I s koncentrovanou kyselinou fosforečnou nebo jejím roztokem v ethanolu, přičemž se reakce provádí v ethanolu nebo ethylacetátu, případně ve směsi s vodou. Výroba soli II se provádí pří teplotě od 60 °C do teploty varu použitého rozpouštědla, kdy je zajištěna dobrá rozpustnost výchozí složky I. Proces přípravy soli II popisuje rovnice ve schématu 1.
Schéma 1
Volba rozpouštědla závisí na rozpustnosti výchozí látky a produktu. Pokud se použije předem připravený roztok kyseliny, jedná se o roztok v ethanolu nebo vodě.
Mimořádnou výhodou přípravy nové soli aripiprazolu je Její snadná izolace a výborná čisticí schopnost převedení na sůl. Jednoduchou operací lze tak snadno dosáhnout chemické čistoty minimálně 99,5 % a vyšší, s obsahy individuálních nečistot pod 0,1 %, tzn. čistoty API substance;
Výhodná forma soli II je forma krystalická, která je chemicky stabilní, chemicky vysoce čistá (dle HPLC nad 99,5 %), kterou lze s vysokými výtěžky připravovat v definované krystalové modifikaci. Tyto podmínky splňuje námi připravená krystalická forma soli II.
Krystalická struktura soli vzorce II byla jednoznačně charakterizována výsledky následujících analytických metod; RTG prášková difrakce (XRPD), teplota tání, diferenční skenovací kalorimetrie (DSC), l3C CP-MAS NMR. Výsledky analýz jsou prezentovány v příkladech a v přílohách.
Získanou novou sůl aripiprazolu II lze v praxi s výhodou použít pro čištění aripiprazolu.
Předmět vynálezu blíže osvětlí následující příklady, které ovšem nemají žádný vliv na šíři vynálezu definovanou v nárocích.
-2CZ 300352 B6
Přehled obrázku na výkresech
Obr. 1 znázorňuje XRPD difraktogram krystalické soli aripiprazolu fosfátu.
Obr. 2 znázorňuje DSC křivku krystalické soli aripiprazolu fosfátu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 - Příprava fosforečnanu v ethanolu
Do roztoku 4 g Aripiprazolu ve 100 ml ethanolu o teplotě 60 °C bylo přidáno 0,5 ml kyseliny fosforečné H3PO4. Po ochlazení na laboratorní teplotu se vyloučila na dně baňky viskózní hmota, která se při refluxu během 30 min rozvařila do formy husté bílé kaše. Produkt byl odfiltrován a sušen při teplotě 60 °C. Teplota tání 186 až 191 °C. Obsah vody 0,3 % hm. Čistota produktu zjištěná HPLC byla 99,21 %,
Příklad 2 - Příprava fosforečnanu v ethylacetátu
Do roztoku 10 g Aripiprazolu ve 200 ml ethylacetátu o teplotě 65 °C bylo přidáno 1,3 ml kyseliny fosforečné H3PO4. Po ochlazení na laboratorní teplotu se vyloučila na dně baňky viskózní hmota, která se při refluxu během 50 min rozvařila do formy husté bílé kaše. Produkt byl odfil25 trován a sušen při teplotě 60 °C. Teplota tání 186 až 191 °C. Obsah vody 0,15 % hm.
Analytická data (A-G): Následující analytická data jednoznačně charakterizují krystalickou sůl aripiprazolu fosfátu chemického vzorce II.
A RTG prášková difrakce (XRPD)
XRPD difraktogram krystalické soli aripiprazolu fosfátu II, která byla připravena dle příkladu 1, je ukázána na obr. 1.
Difraktogram byl změřen pomocí difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical za následujících experimentálních podmínek:
Záření: CuKa (λ = 1,5402 Á)
Monochromátor: grafitový
Excitační napětí: 45 kV Anodový proud: 40 mA Měřený rozsah: 4 - 40° 20 Velikost kroku: 0,004 20
Plochý vzorek o ploše/tloušťce 10/0,5 mm
B Teplota tání
Teplota tání krystalické solí aripiprazolu fosfátu II byla měřena na Koflerově bloku s rychlostí ohřevu vzorku 10 °C (do 150 °C) a 4 °C (nad 150 °C) za minutu. Naměřené hodnoty teplot tání se nalézají v teplotním rozsahu 180 až 200 °C. Typické hodnoty teplot tání jsou uvedeny v příkladech 1 a 2.
-3 CZ 300352 B6
C Diferenční skenovací kalorimetrie (DSC)
DSC záznamy byly změřeny na přístroji Perkin Elmer PYRIS I. Měření byla provedena pro vzorky o navážce 3 až 6 mg látky. Vzorky byty ohřívány v rozsahu teplot 20 až 210 °C s rychloss tí ohřevu 10 °C za minutu. Naměřená DSC křivka je ukázána na obr. 2. Krystalická sůl aripiprazolu fosfátu II vykazuje maximum při teplotě 189,2 °C.
Claims (2)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy soli kyseliny fosforečné s 7—{4—[4—(2,3—dichlorfenyl)—1-piperazinyl]15 butoxy}-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onem vzorce II (Π) v krystalické formě, mající čistotu podle HPLC 99,5 % a vyšší, s obsahy individuálních nečistot 20 pod 0,1 %, s teplotou tání v intervalu 186 až 191 °C, mající DSC s maximem blízko 189 °C, včetně jejích tautomerů a solvátů, vyznačující se tím, že se nechá reagovat 7-{4-[4(2,3-dichlorfenyl)-l-piperazinyl]butoxy}-l,2,3,4-tetrahydrochÍnolin-2-on vzorce I s koncentrovanou kyselinou fosforečnou, přičemž se reakce provádí v ethanolu nebo ethylacetátu, případně ve směsi s vodou, při teplotě od 60 °C do teploty varu použitého rozpouštědla.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v ethanolu za 30 refluxu.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20050093A CZ300352B6 (cs) | 2005-02-15 | 2005-02-15 | Zpusob prípravy fosforecnanu aripiprazolu |
| SK5002-2006A SK50022006A3 (sk) | 2005-02-15 | 2006-01-11 | Fosforečnan aripiprazolu a spôsob jeho prípravy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20050093A CZ300352B6 (cs) | 2005-02-15 | 2005-02-15 | Zpusob prípravy fosforecnanu aripiprazolu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ200593A3 CZ200593A3 (cs) | 2006-10-11 |
| CZ300352B6 true CZ300352B6 (cs) | 2009-04-29 |
Family
ID=36954191
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20050093A CZ300352B6 (cs) | 2005-02-15 | 2005-02-15 | Zpusob prípravy fosforecnanu aripiprazolu |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ300352B6 (cs) |
| SK (1) | SK50022006A3 (cs) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0367141A2 (en) * | 1988-10-31 | 1990-05-09 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives |
| WO2004083183A1 (en) * | 2003-03-21 | 2004-09-30 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of aripiprazole |
| WO2006079549A1 (en) * | 2005-01-27 | 2006-08-03 | Sandoz Ag | Salts of aripiprazole |
-
2005
- 2005-02-15 CZ CZ20050093A patent/CZ300352B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-01-11 SK SK5002-2006A patent/SK50022006A3/sk not_active Application Discontinuation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0367141A2 (en) * | 1988-10-31 | 1990-05-09 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives |
| WO2004083183A1 (en) * | 2003-03-21 | 2004-09-30 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of aripiprazole |
| WO2006079549A1 (en) * | 2005-01-27 | 2006-08-03 | Sandoz Ag | Salts of aripiprazole |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK50022006A3 (sk) | 2006-09-07 |
| CZ200593A3 (cs) | 2006-10-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9090598B2 (en) | Nilotinib salts and crystalline forms thereof | |
| JP5738774B2 (ja) | １−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンの精製 | |
| TWI322805B (cs) | ||
| JP5798101B2 (ja) | ４−メチル−ｎ−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミドの結晶形態 | |
| CA2684404A1 (en) | Novel piperazine salts as d3/d2 antagonists | |
| JP2008509953A (ja) | ４−［［（７ｒ）−８−シクロペンチル−７−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−メチル−４−６−オキソ−２−ピペリジニル］アミノ］−３−メトキシ−ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）ベンズアミドの水和物及び多形、その製造方法、並びにその薬物としての使用 | |
| JP2008531477A (ja) | 有機化合物 | |
| JP2017101077A (ja) | ジベンジルアミン構造を有するピリミジン化合物の新規形態（２） | |
| US11414388B2 (en) | Crystal form of 3-(4-methyl-1h-imidazol-1-yl)-5-trifluoromethylaniline monohydrochloride and use thereof | |
| WO2016127963A1 (en) | Solid forms of palbociclib salts | |
| JP2702519B2 (ja) | 多形結晶形態の転換法 | |
| CZ300352B6 (cs) | Zpusob prípravy fosforecnanu aripiprazolu | |
| WO2016058564A1 (en) | Salts of bedaquiline | |
| JP2010254692A (ja) | パリペリドンの精製方法 | |
| JP5343362B2 (ja) | ビス｛２−〔２−（４−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ〕エタノール｝モノフマレートの製造方法 | |
| EP2013203A2 (en) | Novel process for production of 5-{2-ý4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl¨-ethyl}-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one (ziprasidone) | |
| JP2016535045A (ja) | （２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンとＬ−酒石酸との塩の安定な多形 | |
| CZ300456B6 (cs) | Zpusob prípravy vinanu aripiprazolu v krystalické forme | |
| JP2004536868A (ja) | 不整脈治療用のピリダジノン誘導体の多形体塩 | |
| TWI592397B (zh) | 卡維地洛硫酸鹽的結晶、其製備方法及其在醫藥上的應用 | |
| HU231012B1 (hu) | Lapatinib sók | |
| CN103038227A (zh) | 尼洛替尼盐及其晶形 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130215 |