CZ298478B6

CZ298478B6 - Sterolové deriváty a farmaceutické prostredky s jejich obsahem

Info

Publication number: CZ298478B6
Application number: CZ20003253A
Authority: CZ
Inventors: Henry Hesse@Robert; Katugam Srinivasasetty Setty@Sundara; Ramgopal@Malathi
Original assignee: Research Institute For Medicine And Chemistry Inc.
Priority date: 1998-03-06
Filing date: 1999-03-08
Publication date: 2007-10-17
Also published as: AU752992B2; NO20004399L; IL138137A0; CA2319763C; CN1292797A; CA2319763A1; EP1060188A1; CZ20003253A3; WO1999045024A1; US7235552B1; NZ506139A; NO20004399D0; IL138137A; JP2002505336A; HUP0100854A3; KR100690037B1; GB9804861D0; AU3267599A; HUP0100854A2; CN1177860C

Abstract

Nové sterolové deriváty vzorce I, kde: R.sup.1.n.znamená hydroxylovou skupinu nebo chránenou hydroxylovou skupinu, R.sup.2.n. znamená atom vodíku a v poloze c je prítomna dvojná vazba, nebo skupiny R.sup.1.n. a R.sup.2.n. spolu znamenají oxo skupinu a dvojná vazba je prítomna v poloze b nebo jsou dvojné vazby prítomny v polohách a a b; R.sup.3.n.znamená methylovou skupinu v konfiguraci .alfa. nebo .beta.; R.sup.4.n. a R.sup.5.n., které mohou být stejné nebo ruzné, jsou zvoleny z atomu vodíku a alifatických, cykloalifatických, aralifatických a arylových skupin, nebo spolu s atomem dusíku, nakterý jsou pripojeny, tvorí heterocyklickou skupinu; a X znamená polymethylenovou skupinu obsahující 2 až 5 atomu uhlíku, její analog obsahující skupinu oxa, ve které je methylenová skupina jiná než skupina navázaná na skupinu -CO.NR.sup.4.n.R.sup.5.n. nahrazena atomem kyslíku, nebo její nenasycenýanalog obsahující až dve dvojné vazby. Úcinné slouceniny podle vynálezu mají silné úcinky na modulaci rustu bunek a bunecnou diferenciaci a mají výhodný terapeutický index v dusledku jejich nízké kalcemické aktivity. Dále jsou popsány farmaceutické prostredky s jejich obsahem.

Description

Sterolové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nových sterolových derivátů, zvláště sterolových derivátů, u kterých postranní řetězec v poloze 17 končí amidovou skupinou, a které mají modulační účinky na buňky.

Dosavadní stav techniky

Je dobře známo, že 9,10-sekosterolové deriváty, jako oje vitamin D3, mají klíčovou úlohu v metabolismu vápníku tím, že podporují střevní absorpci vápníku a fosforu, udržují potřebné hladiny vápníku a fosforu v séru a stimulují mobilizaci vápníku z tekutiny kostní tkáně v přítomnosti parathyroidního hormonu. Po objevu, že vitaminy skupiny D se hydroxylují in vivo v poloze 25 v játrech a v poloze la v ledvinách, a že výsledný 1 a,25-dihydroxymetabolit je biologicky účinný materiál, byly prováděny podrobné studie analogů vitaminu D hydroxylovaných například v polohách 1 a a 24R nebo 25.

Navíc bylo zjištěno, že přirozený metabolit 1 a,25-dihydroxyvitamin D3 má účinky na buněčný metabolismus, přičemž mezi tyto modulační účinky na buňky patří stimulace zrání a diferenciace buněk, imunosupresivní účinky a imunopotenciační účinky (například stimulací produkce baktericidních kyslíkatých metabolitů a chemotaktické odezvy leukocytů). Silné účinky takových sloučenin, jako je la,25-dihydroxyvitamin D₃, na metabolismus vápníku za normálních okolností vylučují jejich použití v této oblasti, protože dávky dostatečné pro vyvolání požadovaného modulačního účinku na buňku povedou k nepřijatelné hyperkalcemii.

To vedlo k pokusům o syntézu nových analogů vitaminu D, které mají snížený vliv na metabolismus vápníku, ale které přesto mají požadované účinky na buněčný metabolismus. Reprezentativní příklady těchto analogů spolu se souhrny dřívějších pokusů o vyřešení tohoto problému se uvádějí ve WO-A-9309093, WO-A9426707 a WO-A-9525718, jejichž obsah se zde uvádí odkazem.

V současnosti se předpokládá, že tyto analogy vitaminu D působí jako obecné regulátory růstu buněk a jejich diferenciace prostřednictvím procesů podmíněných receptory (zvláště podmíněných receptory jádra) včetně modulace genů odpovídajících na vitamin D (M. R. Waters, Endoc. Rev. 13, str. 719- 764 [1992]). Dosud bylo také předpokládáno, že 5,7,10(19)trienový systém sekosteroidu nebo podobný 5,7-dienový systém 19-norsekosteroidu je nutnou podmínkou pro jakoukoli formu modulačního účinku na buňky. Při výzkumu analogů vitaminu D byl tedy modifikován kruh A a postranní řetězec v poloze 17 a v některých případech byly prováděny ještě drastičtější modifikace celkové molekulární kostry, jako je modifikace nebo dokonce odstranění kruhů C a/nebo D, byla snaha zachovávat trienový nebo konjugovaný dienový systém (GuiDong Zhu a další, Bioorganic & Med. Chem. Lett. 6, str. 1703 - 1708 [1996]; K. Sabbe a další, Bioorganic & Med. Chem. Lett. 6, str. 1697 - 1702 [1996]).

Nedávno byla ohlášena pozorování negenomových rychlých odpovědí na analogy vitaminu D, které jsou připisovány interakci s domnělým receptorem pro vitamin D umístěným na membráně (A. W. Norman a další, J. Steroid Biochem. a Mol. Biol. 56, str. 13 - 22 [1996]). Bylo také uvedeno, že tyto negenomové rychlé účinky mohou být vyvolány la,3,25-trihydroxycholesta-5,7dienem, tj. provitaminovou formou la,25-dihydroxyvitaminu D₃, který není sekosteroidem; tento jev byl připisován schopnosti provitaminu napodobovat konformaci 6,7-s-cis normálního trienu vitaminu D (Norman, viz výše). Bylo však uváděno, že provitamin má malou schopnost vyvolat genomový účinek, o kterém se předpokládá, že je podstatou modulace buněčného růstu

-1 CZ 298478 B6 a diferenciace (Norman, viz výše), a bylo také uvedeno, že provitamin nevyvolává typické účinky vitaminu D na kůži (R. Gniadecki a další, British J. Dermatol. 132, str. 841 - 852 [1995]).

J. J. Sheets a L. E. Vickery (J. Biol. Chem. 258, str. 11446 - 11452 [1983]) popisují řadu analogů cholesterolu se zkráceným postranním řetězcem a primární aminovou skupinou. Tyto látky byly připraveny a testovány na účinnost na štěpení postranního řetězce bovinního adrenokortikálního cholesterolu cytochromem P-450.

DE-A-2814347 (Diamond Shamrock Corp.) popisuje způsob přípravy někteiých steroidních kyselin reakcí steroidních ketonů s 1 až 70 molámími ekvivalenty síry a 1 až 80 molámími ekvivalenty báze. Uvádí se, že vytvořené kyseliny jsou použitelné při přípravě derivátů vitaminu D. Jeden z tam popisovaných syntetických meziproduktů je 33-hydroxy-25-homo-5-cholenmorfolid [podle nomenklatury použité v předkládané přihlášce morfolinamid kyseliny 33-hydroxy24-homochol-5(6)-enové].

L. A. Sklar a další (Biochem. Biophys. Res. Commun. 105, str. 674- 680 [1982]) se zabývají inkorporací některých fluorescenčních cholesterylesterů do jader lipoproteinů s nízkou hustotou a vyhodnocují teplotní závislost některých parametrů fluorescence. V této souvislosti se zmiňuje sloučenina naftylcholenamidoleát (podle nomenklatury používané v předkládané přihlášce nafitylamid kyseliny 3|3-oleyloxychol-5(6)-enové).

KMurato a další (Helv. Chim. Acta 63, str. 588 - 605 [1980]) popisuje podrobnosti výzkumu fotolýzy některých N-acylimidazolů, včetně l-(3-acetoxy-5-cholen-24-oyl)-l,2,4-triazol [podle nomenklatury použité v předkládané přihlášce 1,2,4-triazolamid kyseliny 3[3-acetoxychol-5 (6)-enové].

S. Iwasaki (Helv. Chim. Acta 59, str. 2753 - 2764 [1976]) popisuje výsledky ozáření některých imidazolidů, z nichž některé byly odvozeny od určitých substituovaných cholových kyselin. Jedna taková sloučenina je l-(3p-acetoxy-5-cholenoyl)imidazol [podle nomenklatury použité v předkládané přihlášce imidazolamid kyseliny 3p-acetoxychol-5-(6)-enové].

D. F. Louw a další (Recueil des Trauvaux Chimiques des Bays-Bas 73, str. 667 - 676) popisují přípravu a redukci dimethyl- a diethylamidů A5-cholenové kyseliny a A5-bisnorcholenové kyseliny, včetně dimethyl- a diethylamidů kyseliny 3[3-hydroxychol-5(6)-enové; dimethyla diethylamidů kyseliny 3(3-acetoxychol-5(6)-enové; a diethylamidů kyseliny 33-(3,5-dinitrobenzoyloxy)chol-5(6)-enové.

R. H. Levin a další (J. Am. Chem. Soc. 70, str. 2958 - 2960 [1948]) používali 3(p)-formoxy-5cholenylamid [podle nomenklatury používané v předkládané přihlášce amid kyseliny 3β—formoxychol-5(6)-enové] při přípravě 3(3)-hydroxy-24-keto-24-fenyl-5-cholenu.

A. F. Chaplin (J. Chem. Soc., str. 3194- 3204 [1959]) připravil řadu amidů steroidních kyselin pro použití při syntéze odpovídajících aminů.

EP-A-562849 (Eli Lilly and Company) se týká některých steroidních derivátů použitých při zvyšující regulaci expresi genu receptorú lipoproteinů s nízkou hustotou, snižování hladiny cholesterolu asociovaného s lipoproteiny s nízkou hustotou v séru a/nebo při inhibici aterosklerózy a popisuje způsoby přípravy těchto derivátů. Mezi popisovanými chemickými meziprodukty je 4cholesten-24-N,N-dimethylamid-3-on [podle nomenklatury používané v předkládané přihlášce dimethylamid kyseliny 3—oxochol-4—enové], který samotný nemá jakoukoli udávanou biologickou aktivitu.

Patent US 4 217 288 (DeLuca a další) popisuje 25-aza-vitamin D3, 35-methylvitamin D3, cholanokalciferoldimethylamid a způsoby výroby těchto sloučenin, které jsou charakterizovány

-2CZ 298478 B6 aktivitou anti-vitamin D. Mezi syntetickými meziprodukty se popisuje dimethylamid kyseliny (3-acetoxy-5-cho lenové [podle nomenklatury používané v předkládané přihlášce dimethylamid kyseliny 3 3-acetoxychol-5(6)-enové].

Francouzský patent 1 512 326 (Roussel-Uclaf) popisuje některé nové aminované steroidy a způsoby jejich výroby. Uvádí se, že tyto sloučeniny mají anticholesterinní aktivity. Mezi syntetickými meziprodukty se uvádí 3,24-dioxo-25-aza-l,4-cholestadien [podle nomenklatury používané v předkládané přihlášce dimethylamid kyseliny 3-oxochol-l,4-dienové],

EP-A-0200859 (Farmitalia Carl Erba S.p.A.) popisuje některé nové 4-azasteroidní deriváty, o kterých se uvádí, že jsou použitelné při přípravě farmaceutických prostředků pro léčení hyperandrogenních stavů a rakoviny prsu. Mezi popisovanými syntetickými meziprodukty jsou 24-N,N-diethylkarbamoyl-chol-4-en-3-on a odpovídající 24-N,N-dimethylkarbamoylový analog [podle nomenklatury používané v předkládané přihlášce dimethyl- a diethylamidy kyseliny

3- oxochoM-enové].

EP-A-619304 (Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha) popisuje některé 22-oxacholekalciferolové deriváty, které údajně indukují diferenciaci a potlačují proliferaci. Mezi syntetickými meziprodukty používanými při jejich přípravě je sloučenina 3p~(t-butyldimethylsilyloxy)-20S-{2(dimethylaminokarbonyl)ethyloxy}-5-pregnen [podle nomenklatury používané v předkládané přihlášce dimethylamid kyseliny 3p-(t-butyldimethylsilyloxy)-24-homo-22-oxachol-5(6)-enové].

Předkládaný vynález je založen na překvapivém zjištění, že řada jednoduchých sterolových derivátů, které mají nedotčené čtyřkruhové jádro neobsahují tak jak sekosteroidní trienový systém analogů vitaminu D, tak i nejsou schopny napodobovat jeho konjugovaný konformační izomer, má silné účinky na modulaci buněčného růstu a buněčné diferenciace, jak se předpokládá na základě jejich schopnosti inhibovat růst a podporovat diferenciaci různých rakovinných buněčných linií. Tyto sloučeniny mají výhodný terapeutický index v důsledku jejich nízké kalcemické účinnosti, jak se například zjistí podle jejich účinků na hladiny sérového vápníku a fosforu u krys.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu zahrnují 3p-steroly (a jejich O-chráněné deriváty) s dvojnou vazbou v poloze 5 (6) a postranním řetězcem v poloze 17 zakončeným amidovou skupinou, stejně jako odpovídající steroid-3-ony substituované v poloze 17, které obsahují

4- enové nebo 1,4-dienové dvojné vazby.

Podstata vynálezu

Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se tedy poskytují sloučeniny vzorce I

kde:

-3CZ 298478 B6

R¹ znamená hydroxylovou skupinu nebo hydroxylovou skupinu substituovanou metabolicky labilní O-ochrannou skupinou,

R² znamená atom vodíku a v poloze c je přítomna dvojná vazba, nebo skupiny R¹ a R² spolu znamenají skupinu oxo a dvojná vazba je přítomna v poloze b, nebojsou dvojné vazby přítomny v polohách a a b;

R³ znamená methylovou skupinu v konfiguraci a nebo β;

R⁴ a R⁵, které mohou být stejné nebo různé, jsou zvoleny z atomů vodíku, Ci ₆alkylových skupin, C3_8cykloalkylových skupin, C₆ i2aryl-C| ₄alkylových skupin, C_ň42karbocyklických arylových skupin a Cň ^karbocyklických aiylových skupin nesoucích alespoň jeden substituent zvolený ze skupiny halo, Ci^alkyl, C_l_₄alkoxy, C_{2 4}alkanoyl, C_{] 4}alkylamino, di(C|.₄alkyl)-amino, nitro, karbamoyl a C₂^alkanoylamino, nebo skupiny R⁴ a R⁵ spolu s atomem dusíku, na který jsou připojeny, tvoří heterocyklickou skupinu obsahující alespoň jeden 5- nebo 6-členný kruh; a

X znamená polymethylenovou skupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, její analog obsahující skupinu oxa, ve které je methylenová skupina jiná než skupina navázaná na skupinu -CO.NR⁴R⁵nahrazena atomem kyslíku, nebo její nenasycený analog obsahující až dvě dvojné vazby, s podmínkou, že vyloučeny jsou:

dimethylamid kyseliny 3-oxochol-4-enové;

diethylamid kyseliny 3-oxochol-4-enové;

dimethylamid kyseliny 3-oxochol-l,4-dienové;

dimethylamid kyseliny 3β-1^ΓθχγοίιοΙ-5(6)-€ηονέ; diethylamid kyseliny 3β-Ιψ0Γθχ>ΌΐιοΙ-5(6)-εηονέ;

amid kyseliny 3β-ίοπηοχγο1ιο1-5(6)-6ηονέ;

dimethylamid kyseliny 3β-ηο6ΐοχγ4ιοΙ-5(6)--6ηονέ;

diethylamid kyseliny 3β-acetoxychol-5(6)-enové;

1,2,4-triazolamid kyseliny 3 β-acetoxychol-5(6)-enové;

imidazolamid kyseliny 3β-^οβΐοχγο1ιο1-5(6)-6ηονέ;

diethylamid kyseliny 3β-(3,5-dinitrobenzoyloxy)chol-5(6)-enové;

naftylamid kyseliny 3β·~ο1εογ1οχγο1ιο1-5(6)-6ηονέ;

morfolinamid kyseliny 3β-1^π^-24-Ιιοπιο-οΙιο1-5(6)-6ηονέ; a dimethylamid kyseliny 3β-(t-butyldimethylsilyloxy)-24-homo-22-oxachol-5(6)-enové, kde výše uvedená vylučující podmínka neplatí pro farmakologické použití sloučenin vzorce I a farmaceutické prostředky s jejich obsahem.

Tam, kde skupina R¹ znamená chráněnou hydroxylovou skupinu, může být tato ochranná skupina například jakákoli vhodná odštěpitelná O-ochranná skupina běžně známá v oboru. Mezi příklady těchto skupin patří (i) etherifíkační skupiny jako jsou silylové skupiny (např. tri(nižší alkyl)silylové skupiny, jako je trimethylsilyl, triethylsilyl, triizopropylsilyl nebo t-butyldimethylsilyl; tri(aryl)silylové skupiny, jako je trifenylsilyl; a směsné alkyl-arylsilylové skupiny), nižší (např. C].₆)alkylové skupiny, popřípadě přerušené atomem kyslíku (jako je například methyl, methoxymethyl nebo methoxyethoxymethyl) a cyklické etherové skupiny (jako je například tetrahydropyranyl), a (ii) esterifikační skupiny jako je nižší (např. C^jalkanoyl (jako je například acetyl, propionyl, izobutyryl nebo pivaloyl), aroyl (např. s obsahem 7 až 15 atomů uhlíku, jako je benzoyl nebo 4-fenylazobenzoyl), nižší (např. C| _fi)alkansulfonyl (jako je např. methansulfonyl nebo halogenovaný methansulfonyl) a arensulfonyl (jako je například p-toluensulfonyl).

-4CZ 298478 B6

V dalším provedení tedy vynález poskytuje sloučeniny vzorce I kde:

R¹ znamená hydroxylovou skupinu substituovanou skupinou tri(Ci ₆alkyl)silyl, tri(C₆_₁₂aryl)silyl nebo směsnou skupinou (Ci_6alkyl)(C6_i₂aryl)silyl.

R³ znamená methylovou skupinu v konfiguraci a nebo β;

R⁴ a R⁵, které mohou být stejné nebo různé, jsou zvoleny z atomů vodíku, C] ₆alkylových skupin, C₃ g cykloalkylových skupin, C₆ i₂aryl-Ci ₄alkylových skupin, C₆ i₂karbocyklických arylových skupin a C6-i₂karbocyklických arylových skupin nesoucích alespoň jeden substituent zvolený ze skupiny halo, Cí^alky 1, C|_₄alkoxy, C₂^alkanoyl, C^alkylamino, di(C_|Jtalkyl)-amino, nitro, karbamoyl a C_{2 4}alkanoylamino, nebo skupiny R⁴ a R⁵ spolu s atomem dusíku, na který jsou připojeny, tvoří heterocyklickou skupinu obsahující alespoň jeden 5- nebo óčlenný kruh; a

X znamená polymethylenovou skupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, její analog obsahující skupinu oxa, ve které je methylenová skupina jiná než skupina navázaná na skupinu -CO.NR⁴R⁵nahrazena atomem kyslíku, nebo její nenasycený analog obsahující až dvě dvojné vazby.

Tyto O-chráněné deriváty sloučenin vzorce I jsou použitelné při výrobě účinných sloučenin vzorce I, ve kterých R¹ znamená hydroxylovou skupinu, a mohou být také v případě, že je O-ochranná skupina metabolicky labilní in vivo, použity přímo při léčení.

Jestliže je skupina R³ ve vzorci I methylová skupina v konfiguraci a, sloučeniny mají konfiguraci 20R charakteristickou pro přírodní steroly jako je cholesterol; jestliže je skupina R³ v konfiguraci β, sloučeniny mají konfiguraci 20S odpovídajících epiderivátů. Bude zřejmé, že vynález zahrnuje také směsi těchto dvou izomerů.

Mezi alifatické skupiny reprezentované skupinami R⁴ a R⁵ mohou patřit například skupiny nižší (např. C_{] 6})alkyl, jako je methyl, ethyl, propyl a butyl. Cykloalifatické skupiny mohou být například nižší (např. C3_₈)cykloalkylové skupiny, jako je cyklopropyl, cyklopentyl a cyklohexyl. Mezi alifatické skupiny může patřit například skupina C₆ |₂aryl—C| ₄alkyl jako je benzyl nebo fenethyl. Mezi arylové skupiny mohou například patřit C₆_₁₂ karbocyklické arylové skupiny, jako je fenyl nebo nafityl, popřípadě nesoucí jeden nebo více substituentů, zvolených například ze skupiny atom halogenu (např. chlor nebo brom), nižší (např. Ci^)alkyl, jako je methyl, nižší (např. C|₄)alkoxy jako je methoxy, nižší (např. C₂^)alkanoyl jako je acetyl, nižší (např. Ci_4)alkylamino nebo dialkylamino jako je methylamino nebo dimethylamino, nitro, karbamoyl a nižší (např. C₂^)alkanoylamino jako je acetamido.

Jestliže skupiny R⁴R⁵N znamenají heterocyklickou skupinu, budou typicky obsahovat alespoň jeden heteroatom zvolený ze skupiny O, N a S, a mohou obsahovat jeden nebo více kruhů, které mohou každý mít například 5 nebo 6 členů. Mezi příklady heterocyklických skupin R⁴R⁵N tedy patří přes atom dusíku připojený pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, indolyl, indazolyl, purinyl, pyrrolindinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl, morfolino, thiazolidinyl a thiamorfolino.

Skupina X může mít například vzorec -CH₂-(CH=CH)_m-(CH₂)_m-, kde m je 0,1 nebo 2 a n je 0 nebo celé číslo takové, že 2m + n = 1, 2, 3 nebo 4.

Alternativně může být skupina X vzorce -(CH₂)_p-O-(CH₂)_q-, kde p je 0, 1, 2 nebo 3, q je 1, 2, 3 nebo 4 a p + q nepřevyšuje 4.

-5CZ 298478 B6

Modulační účinky na buňky sloučenin podle předkládaného vynálezu včetně O-chráněných derivátů, ve kterých je O-ochranná skupina metabolicky labilní, v kombinaci s jejich v podstatě nepřítomným kalcemickým účinkem, umožňuje použití těchto sloučenin samostatně i ve směsi při zvládání nádorových onemocnění, zvláště myelogenních leukémií stejně jako nádorového onemocnění mozku, prsu, žaludku, gastrointestinálního traktu, prostaty, pankreatu, urogenitálního traktu (mužského a ženského) a nádorů plic. Jejich schopnost podporovat uzavírání otvorů v uchu myši navozuje možnost jejich použití buď samostatně, nebo ve směsi jako prostředků pro podporu hojení ran. Mohou být také použitelné, buď samostatně, nebo ve směsi, při chemoterapii infekce a při jiných způsobech terapie, při kterých se účastní mononukleámí fagocyty, například při léčbě onemocnění kostí (např. osteoporóza, osteopenie a osteodystrofíe jako např. křivičná nebo renální osteodystrofíe), autoimunitních onemocnění, reakce hostitele na štěp, odmítání transplantátů, zánětlivých onemocnění (včetně modulace imunozánětlivých reakcí), neoplasií a hyperplasií, myopatie, enteropatie a spondylitického onemocnění srdce.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být navíc použity při potlačování parathyroidního hormonu (jako například při homeostáze sérového vápníku), při léčení dermatologických onemocnění (například včetně akné, alopecie, ekzému, svědění, lupénky a stárnutí kůže včetně stárnutí způsobeného světlem), hypertenze, revmatoidní artritidy, psoriatické artritidy, sekundárního hyperparathyroidismu, astmatu, nesprávného vnímání a senilní demence (včetně Alzheimerovy choroby), při řízení plodnosti u lidí i zvířat a při zvládání onemocnění spojených se srážlivostí krve (například rozpouštěním existujících sraženin a/nebo prevencí vytvářením sraženin). Vynález zahrnuje použití těchto sloučenin při léčení nebo prevenci těchto stavů a při výrobě farmaceutických prostředků pro použití při těchto způsobech léčení nebo prevenci.

Účinné sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být formulovány pro podávání jakýmkoli vhodným způsobem, například orálně (včetně sublingválního podávání), parenterálně, rektálně nebo inhalačně; farmaceutické prostředky formulované tímto způsobem tvoří další předmět vynálezu. Orálně podávané prostředky mohou v případě potřeby obsahovat jeden nebo více fyziologicky kompatibilních nosičů a/nebo nemocných látek a mohou být pevné nebo kapalné. Farmaceutické prostředky mohou mít jakoukoli vhodnou formu, například tablet, potahovaných tablet, kapslí, pastilek, vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů, elixírů a suchých produktů vhodných pro rekonstituci s vodou nebo jiným vhodným kapalným vehikulem před použitím. Prostředky mohou být s výhodou připraveny ve formě jednotkové dávky. Tablety a kapsle podle vynálezu mohou v případě potřeby obsahovat běžné složky jako jsou pojivá, například sirup, akácie, želatina, sorbitol, tragakant nebo polyvinylpyrrolidon; plniva, například laktóza, cukr, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin; pojivá, například stearan hořečnatý, talek, polyethylenglykol nebo oxid křemičitý; rozvolňovadla, například bramborový škrob; nebo přijatelná smáčedla jako je laurylsulfát sodný. Tablety mohou být v oboru známými způsoby potahovány.

Kapalné prostředky mohou obsahovat běžná aditiva jako jsou suspendující látky, například sorbitolový sirup, methylcelulóza, glukózo/sacharózový sirup, želatina, hydroxymethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, gel stearanu hlinitého nebo hydrogenované jedlé tuky; emulgační činidla, jako je například lecitin, sorbitanmonoleát nebo akácie; nevodná vehikula, mezi která mohou patřit jedlé oleje, například rostlinné oleje jako je arašídový olej, mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, oleje z rybích jater, estery olejů jako je polysorbát 80, propylenglykol nebo ethylalkohol; a ochranné látky, například methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoáty nebo kyselina sorbová. Kapalné prostředky mohou být vhodně zapouzdřeny například v želatině za poskytnutí produktu v jednotkové dávkové formě.

Prostředky pro parenterální podávání mohou být formulovány s použitím injikovatelného kapalného nosiče jako je sterilní apyrogenní voda, sterilní bezperoxidový ethyloleát, dehydratovaný alkohol nebo propylenglykol nebo směs dehydratovaný alkohol/propylenglykol, a mohou být podávány injekcí intravenózně, intraperitoneálně nebo intramuskulámě.

-6CZ 298478 B6

Prostředky pro rektální podávání mohou být formulovány použitím běžného čípkového základu jako je kakaové máslo nebo jiný glycerid.

Prostředky pro inhalační podávání se vhodně formulují v dávkovacím zařízení s vlastním rozprašováním, například ve formě odměřené dávky, například jako suspenze v hnacím prostředku jako je halogenovaný uhlovodík plněný do aerosolové nádobky opatřené odměřovacím dávkovacím ventilem.

Do prostředků podle vynálezu může být výhodné pro prodloužení jejich doby skladování přidán antioxidant, například kyselina askorbová, butylovaný hydroxyanisol nebo hydrochinon.

Jestliže se výše uvedené prostředky připravují v jednotkových dávkových formách, mohou tyto formy obsahovat například 0,2 až 2500 pg, například 0,4 až 500 pg účinné sloučeniny podle vynálezu v jednotkové dávkové formě. Prostředky mohou v případě potřeby obsahovat jednu nebo více dalších účinných složek.

Vhodná denní dávka účinné sloučeniny podle vynálezu může být například v rozmezí 0,4 až 5000 pg, například 0,8 až 1000 pg za den v závislosti na faktorech jako je vážnost léčeného onemocnění, věku, hmotnosti a stavu pacienta.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být vyráběny běžným způsobem, například reakcí sloučeniny obsahující prekurzor požadovaného vedlejšího řetězce, v jednom nebo více stupních a s použitím jednoho nebo více reakčních činidel, která slouží pro vytvoření požadovaného postranního řetězce v poloze 17, a v případě potřeby a/nebo nutnosti odstraněním popřípadě přítomné O-ochranné skupiny, oxidací 3β-ο1υ na 3-on a následnou izomerací 5(6)-enu na 4-en, a oxidací za vytvoření 1,4-dienu.

Vhodné způsoby pro tvorbu požadovaných postranních řetězců jsou například způsoby popsané ve výše uvedených spisech WO-A-9309093 a WO-A-9426707.

Například sloučeniny vzorce I, ve kterých X znamená skupinu -CH₂-(CH=CH)_m-(CH₂)_m- jak bylo definováno výše, mohou být připraveny vhodnou reakcí sloučeniny vzorce II

kde:

R^la znamená chráněnou hydroxylovou skupinu,

R³ je jak definováno výše, a

Y znamená oxo nebo fosforanylidenovou skupinu; methalovanou silanovou nebo sulfonovou skupinu; skupinu -(CH₂)_XL, kde x je 0, 1 nebo 2 a L znamená odštěpitelnou skupinu (například sulfonátesterovou skupinu jako je nižší alkylsulfonyloxy, nižší fluoralkylsulfonyloxy nebo arylsulfonyloxy, nebo atom halogenu jako je chlor, brom nebo jod); nebo skupinu -(CH₂)_yR₆, kde yje 0, 1,2 nebo 3 a R⁶ znamená skupinu kyano nebo esterifikovanou karboxylovou nebo thio karboxylovou skupinu (například alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylthiokarbonyl, aralkylthiokarbonyl nebo arylthiokarbonyl).

Mezi reakce, které mohou být použity pro výrobu sloučenin vzorce I, ve kterých X znamená polymethylenovou skupinu (tj. kde m = 0) patří:

(1) Reakce sloučeniny vzorce II, ve které Y znamená skupinu -(CH₂)_XL jak bylo definováno výše, s metalovanou nebo dimetalovanou solí amidu vzorce III

CH₃.CO.NR⁴R⁵ (III), kde R⁴ a R⁵ jsou jak definováno výše.

Mezi reprezentativní soli patří soli s alkalickými kovy jako jsou lithné soli, které mohou být připraveny reakcí s bází jako je diizopropylamid lithný.

(2) Reakce sloučeniny vzorce III, ve které Y znamená skupinu -(CH₂)_yR⁶, jak bylo definováno výše pro přeměnu esteru, thioesteru nebo kyanoskupiny R⁶ na požadovanou amidovou skupinu, např. přímo aminolýzou esteru nebo thioesteru, nebo nepřímo přes odpovídající volnou kyselinu získanou hydrolýzou esteru, thioesteru nebo nitrilu nebo prostřednictvím z nich získaného halogenidu kyseliny. Bude zřejmé, že nitrily vzorce II mohou být částečně hydrolyzovány, takže přímo poskytnou sloučeniny I, ve kterých R⁴ a R⁵ znamenají atom vodíku.

(3) Reakce sloučeniny vzorce II, ve které Y znamená skupinu -(CH₂)_XL jak bylo definováno výše s činidlem jako je kovový kyanid nebo metalovaný trithian, který je schopný zavedení jedné uhlíkové části, a převedení takto získané skupiny na požadovanou skupinu -CO.NR⁴R⁵, například jak se popisuje u způsobu (2).

Mezi reakce, které mohou být použity pro výrobu sloučenin vzorce I, ve kterých je skupina X nenasycená (tj. kde m = 1 nebo 2), patří:

(4) Reakce sloučeniny vzorce II, ve které Y znamená oxoskupinu, reakcí Wittigova typu, například s fosforanem vzorce IV (R^PCH-íxVr⁰ (IV), kde X¹ je alkylenová nebo alkenylenová skupina obsahující až dva atomy uhlíku; zeje 0 nebo 1; Rⁿ znamená hydrokarbylovou skupinu (například alkylovou nebo aralkylovou skupinu nebo arylovou skupinu jako je fenyl); a R^c je karbamoylová skupina -CO.NR⁴R⁵ jak bylo definováno výše nebo prekurzorová skupina, kterou je možno na tuto skupinu přeměnit (např. esterová, thioesterová nebo kyanová skupina).

Jestliže skupina R^c znamená prekurzorovou skupinu, po reakci následuje přeměna za vytvoření skupiny -CO.NR⁴R⁵, například jak se popisuje u způsobu (2). Alternativně může být fosforen vzorce IV nahrazen metalovaným sílaném vzorce V (R^h)3Si-€HM-(X¹)z-R^c (V) nebo metalovaným sulfonem vzorce VI

R^hSO₂-€HM-(X')_z-R^c (VI), kde X¹, z, R^h a R^c jsou, jak definováno výše a M znamená atom kovu (například alkalického kovu jako je lithium nebo sodík). V tomto naposledy uvedeném případě za reakcí ihned následuje redukce meziproduktu hydroxysulfonu pro vytvoření požadované dvojné vazby, například použi-8CZ 298478 B6 tím sodíkového amalgamu. Bude zřejmé, že reakce tohoto typu mohou být také uskutečňovány použitím sloučeniny vzorce II, ve které Y je fosforanylidenová skupina =P(R^h)₃ nebo metalovaný derivát sloučeniny 11, ve kterém Y je -Si(R^h)₃ nebo -SO₂R^h s aldehydem vzorce VII

OHC-fXÝ-R (VII), kde skupiny R^h, X¹, z a R^c mají výše uvedené významy.

Sloučeniny vzorce (I), kde X znamená skupinu -(CH₂)_p-C)-(CH2)q-, jak je definováno výše, mohou být například připraveny následujícím způsobem:

(5) Reakce sloučeniny vzorce VIII

(Vlil), kde R^la, R³ a p jsou, jak definováno výše, se sloučeninou vzorce IX

L.(CH₂)_q.R^c (IX), kde R^c, L a q jsou, jak definováno výše a L je s výhodou atom halogenu, v případě potřeby s následnou přeměnou prekurzorové skupiny R^c za vytvoření požadované skupiny -CO.NR⁴R⁵, např. jak se popisuje výše pro způsob (2).

(6) Reakce sloučeniny vzorce X

(X), kde R^lq, R³, L a p jsou jak definováno výše, L je s výhodou vysoce reaktivní odštěpitelná skupina jako je trifluoracetát, tosylát nebo trifluormethansulfonát, se sloučeninou vzorce XI

HO.(CH₂)_q.R^c (XI), kde R^c a q jsou jak definováno výše, v případě potřeby s konverzí prekurzorové skupiny R^c za vytvoření požadované skupiny -CO.NR⁴R⁵, např. jak bylo popsáno výše.

(7) jestliže q je 2, Michaelovou adicí za katalýzy bází sloučeniny vzorce VIII jak bylo definováno výše na akrylátový ester, např. vzorce XII

CH₂=CH.CO.OR^e (XII),

-9CZ 298478 B6 kde R^e je esterifíkační skupina, například hydrokarbylovou skupina jako je skupina nižší alkyl nebo aryl, s následnou konverzí esterové skupiny na požadovanou skupinu -CO.NR⁴N⁵, například jak bylo popsáno výše.

Reakční činidla jako jsou sloučeniny vzorce IX, ve kterých R^c je karbamoylová skupina -CO.NR⁴R⁵, může být například připravena reakcí vhodného ω-haloalkanoylchloridu (například 4-brombutyrylchloridu, jestliže je potřeba syntetizovat sloučeninu podle vynálezu, ve které q je 3), s aminem R⁴R⁵NH, kde R⁴ a R⁵ jsou jak definováno výše). Je vhodné připravovat takové reakční činidlo in šitu, tj. bez následné purifikace, s výhodou použití molámího přebytku aminu, takže se odštěpí dostatečné množství báze pro reakci s kyselinou uvolněnou při následující vazebné reakci se sloučeninou vzorce (VIII).

Konverze chráněné hydroxylové skupiny R^la v produktu na hydroxylovou skupinu R¹ se může provádět například běžnými způsoby odstraňování ochranných skupin, které jsou dobře popsané v literatuře. Tak například esterifíkační ochranná skupina může být odstraněna bazickou hydrolýzou, například s použitím alkoxidu alkalického kovu v alkanolu. Etherifikační ochranné skupiny jako jsou silylové skupiny mohou být odstraněny kyselou hydrolýzou nebo působením fluoridové soli, například tetraalkylamoniumfluoridu, jako je tetrabutylaminofluorid. Bude zřejmé, že použití v kyselém prostředí labilních, ale v alkalickém prostředí stabilních silylových ochranných skupin může být zvláště výhodné v průběhu kroků homologace pro výstavbu požadovaného postranního řetězce v poloze 17 z hlediska silně bazických podmínek, které se za normálních okolností pro tyto reakce používají.

Konverze 3β-ο1ύ vzorce (I) na odpovídající 3-ony se může provádět jakýmkoli vhodným oxidačním činidlem, například použitím Swemovy oxidace; oxidace bude za normálních podmínek doprovázena spontánní izomerací na 4-en-3-on. Jestliže je požadován l,4-dien-3-on, další dvojná vazba může být vytvořena například reakcí s oxidem seleničitým v t-butanolu, nebo dehydrogenací použitím 2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4-benzochinonu.

Výchozí látky vzorce II, ve kterých skupina Y znamená oxo, mohou být vyrobeny ze známých

kde skupina R^la je jak definováno výše, Wittigovou reakcí s alkoxymethylenfosforanem nebo jiným způsobem.

Alternativně mohou být známé steroid—5(6)—en—17—ony zpracovány Wittigovou reakcí za vytvoření sloučeniny vzorce XIV

-10CZ 298478 B6 (XIV) ₍

R^la a R³ jsou jak definováno výše, která potom může reagovat s dienofilním činidlem (např. formaldehydem nebo jeho funkčním ekvivalentem nebo propargylesterem) za získání sloučeniny vzorce XV

(XV) | kde R^la a R³ jsou jak definováno výše a Z je buď -CH2OH, nebo -CH=CH.CO.OR^h, kde R^h je jak definováno výše. Jestliže je skupina Z -CH2OH, tato skupina může být převedena na skupinu -CH₂Y, například oxidací za vytvoření sloučeniny, ve které Y znamená oxo, nebo vytvořením sulfonátového esteru (například tosylací) a s výhodou také nukleofilní reakcí s halogenidovým iontem, za získání sloučeniny, ve které skupina Y znamená -(CH₂)_XL, kde x je 0. Dvojná vazba v poloze 16,17 se snadno redukuje a může být odstraněna hydrogenací v jakémkoli vhodném kroku reakční sekvence.

Výroba výše uvedených výchozích látek a jiných meziproduktů použitelná při výrobě sloučenin podle předkládaného vynálezu se popisuje v Batcho a další, Helv. Chim. Acta. 64, str. 1682 - 1687 [1981], Midland a další, Tetrahedron Lett. 23 (20), str. 2077- 2080 [1982], Krubiner a další, J. Org. Chem. 31, str. 24 - 26 [1965] a Dauben a další, J. Am. Chem. Soc. 103, str. 237-238 [1980],

Pro ilustraci vynálezu slouží následující neomezující příklady.

Příklady provedení vynálezu

Výroba 1

3P-Triizopropylsilyloxypregn-5(6)-en-20-karboxaldehyd [Vzorec (II) - R^la = (i-Pr)3SiO, R³ = CH3, Y = O]

Roztok methoxymethyltrifenylfosfoniumchloridu (9,87 g) ve směsi tetrahydrofuranu (50 ml) a toluenu (50 ml) při 0 °C byl smísen s diizopropylamidem lithným (14,46 ml 1,5M roztoku v tetrahydrofuranu). Po 30 min byl po kapkách přidán 3p~-triizopropylsiiyloxypregn-5(6)-en— 20-on (6,3 g) v toluenu (4 ml) s následným praním toluenem (2 ml) a získaná směs byla míchána při 0 °C 1 h, ponechána ohřát na teplotu místnosti a byla skladována přes noc za míchání. Tato směs byla potom smísena s chloridem amonným a extrahována ethylacetátem za poskytnutí

-11 CZ 298478 B6 meziproduktu 20-methoxymethylidenové sloučeniny, která byla chromatograficky čištěna: NMR (CDCh) δ 0,63 (18-H's), 3,33 (OCH₃), 5,6 (6-H).

Výše uvedený meziprodukt (veškerý) byl převeden do směsi kyseliny octové (54 ml), vody (2,4 ml) a tetrahydrofuranu (27 ml), smísen s kyselinou p-toluensulfonovou (240 mg) a skladován přes noc za míchání. Produkt byl extrahován do ethylacetátu a promyt vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a po odstranění rozpouštědel byl získán 3-desilylovaný analog v názvu uvedené sloučeniny (4,23 g): NMR (CDC1₃) δ 0,63, 0,72 (dva signály, 18-H's), 1,0 (19,20-H's), 5,23 (6-H), 10,7 (HC=O); IR (CDC1₃) v_max 1770 cm’¹.

Desilylovaný meziprodukt (veškerý) v methylenchloridu (8,5 ml) s obsahem imidazolu (2,415 g) byl smísen s triizopropylsilylchloridem (1,86 ml), a získaná směs byla za míchání uchována přes noc při pokojové teplotě. Produkt byl extrahován do ethylacetátu, promyt vodou a izolován chromatografií na koloně za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny.

Výroba 2

20a- a 20P-hydroxymethyl-3p-triizopropylsilyloxypregn-5(6)-en [Vzorec (II) - R^la = (i-Pr)3SiO, R³ = CH3, Y = OH]

Roztok 20-karboxaldehydu z výroby 1 (1,2 g) ve směsi methanolu (12 ml) a benzenu (1,2 ml) byl ponechán reagovat s borohydridem sodným (800 mg), směs byla míchána při pokojové teplotě 1 h, ochlazena, smíchána s chloridem amonným a extrahována ethylacetátem. Odstraněním rozpouštědla z extraktu byly získány v názvu uvedené sloučeniny, které byly rozděleny chromatografií na izomery s menší a větší polaritou, označené jako konfigurace 20a, popřípadě 20β.

Výroba 3

20a-tosyloxymethyl-3p-triizopropylsilyloxypregn-5(6)-en [Vzorec (II) - R^la = (i-Pr)3SiO, R³ = β-ΟΗ3, Y = OTs]

Polárnější alkohol z výroby 2 (310 mg) v pyridinu s obsahem methylenchloridu (0,355 ml) byl smíchán s tosylchloridem (243 mg), míchán při teplotě místnosti 3 h, byl smíchán s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a methylenchloridem, a potom byl přes noc míchán a smísen s 1,8-bisdimethylaminonaftalenem (25 mg). Produkt byl extrahován do methylenchloridu a extrakty byly postupně promyty 2% kyselinou chlorovodíkovou, hydrogenuhličitanem sodným a vodou, sušeny a zakoncentrovány ve vakuu. Chromatografie poskytla v názvu uvedenou sloučeninu (380 mg).

Výroba 4

20|3-Brommethyl-3[3-triizopropylsilyloxypregn-5(6)-en [Vzorec (II) - R^la = (i-Pr)3SiO, R³ = p-CH3, Y = Br]

Tosylát z výroby 3 (380 mg) byl rozpuštěn ve směsi acetonitrilu (12 ml) a 1,2-dichloroethanu (12 ml) s obsahem 1,8-bisdimethyl-aminonaftalenu (33 mg), smísen s bromidem lithným (621 mg) a zahříván pod zpětným chladičem za míchání 3 h. Produkt byl extrahován do methyl- 12CZ 298478 B6 enchloridu, promyt a čištěn chromatografíi za získání v názvu uvedené sloučeniny: NMR (CDC1₃) δ 0,66 (18-H's), 5,06 (6-H).

Příklad 1

a) Piperidinamid kyseliny 3[3-triizopropylsilyloxy-20-epi-chol-5(6)-enové [Vzorec (I) - R¹ (i-Pr)3SiO, R² = H, R³ = P-CH3, R⁴ + R⁵ = (CH₂)₅, X = (CH₂)₂, dvojná vazba v poloze c]

Roztok diizopropylamidu lithného (3 ml 2M roztoku v tetrahydrofuranu) v tetrahydrofuranu (10 ml) byl ochlazen na -78 °C. Byl přidán N-acetylpiperidin (914 mg) v tetrahydrofuranu (1 ml a 1 ml na promytí) a směs byla přivedena na teplotu místnosti v průběhu 1 h a potom znovu ochlazena -78 °C. Dvě třetiny směsi byly odstraněny a bromid z výroby 4 (107 mg) v tetrahydrofuranu (1 ml a 1 ml na promytí) byl přidán ke zbytku. Potom byl přidán hexamethylfosforamid a získaná směs byla míchána při -78 °C 1 h a přes noc při pokojové teplotě. Po smíchání s chloridem amonným byl produkt extrahován do ethylacetátu, promyt, usušen a čištěn chromatografíí za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (120 mg): NMR (CDC1₃) δ 0,63 (18-H's), 3,30 - 3,2 (m, N-CH₂'s), 5,03 (6-H); IR (CDC1₃) v_max 1620, 1440 cm¹).

b) Piperidinamid kyseliny 33-hydroxy-20-epi-chol-5(6)-enové [Vzorec (I) - R¹ OH, R² = H, R³ = [3-CH3, R⁴ + R⁵ = (CH2)₅, X = (CH₂)₂, dvojná vazba v poloze c]

Produkt zodst. (a) výše (120 mg) v tetrahydrofuranu (1 ml) byl smísen s tetrabutylamoniumfluoridem (1 ml 1M roztoku v tetrahydrofuranu) a ponechán stát za míchání při pokojové teplotě přes noc. Produkt byl extrahován do methylenchloridu, promyt vodou a čištěn chromatografíi za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (88 mg): NMR (CDC1₃) δ 0,66 (18-H's), 0,93 (19,21H's), 1,53 (3-5 H's piperidinového kruhu), 3,26 - 3,2 (m, N-CH₂'s), 5,06 (6-H); IR (CDC1₃) v_max3400, 1620, 1440 cm’¹.

Příklad 2

Piperidinamid kyseliny 3-oxo-20-epi-chol-4-enové [Vzorec (1) - R¹ + R² = O, R³ = 3~CH3, R⁴ + R⁵ = (CH2)₅, X = (CH₂)₂, dvojná vazba v poloze b]

Roztok izopropoxidu hlinitého (96 mg) v toluenu (2,5 ml) byl po kapkách přidáván k roztoku produktu z příkladu l(b) (80 mg) v toluenu (4,8 ml) v cyklohexanonu (0,5 ml) za varu pod zpětným chladičem. Zahřívání pokračovalo 2 h a potom byla směs ochlazena a produkt byl extrahován do ethylacetátu a chromatografícky čištěn za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (46 mg): NMR (CDC1₃) δ 0,66 (18-H's), 0,93 (21-H's), 1,1 (19-H's), 3,63 (m, N-CH₂'s), 5,46 (4—H); IR (CDC1₃) v_max 1660, 1620, 1440 cm¹.

Příklad 3

a) Piperidinamid kyseliny 3(3-triizopropylsilyloxychol-5(6)-enové [Vzorec (I) - R¹ = (i-Pr)3SÍO, R² = H, R³ = oc-CH3, R⁴ + R⁵ = (CH₂)₅, X = (CH₂)₂, dvojná vazba v poloze c]

- 13 CZ 298478 B6

Reakce méně polárního alkoholu z výroby 2 podle způsobů uvedených ve výrobě 3 a 4 a příkladu (a) poskytly v názvu uvedenou sloučeninu: NMR (CDC1₃) δ 0,66 (18-H's), 3,56 (m, N-CH₂'s),

5,03 (6-H); IR (CDC1₃) v_max 1620, 1440 cm

b) Piperidinamid kyseliny 3[3-hydroxychol-5(6)-enové [Vzorec (I) - R¹ = OH, R² = H, R³ = a-CH3, R⁴ + R⁵ = (CH2)₅, X = (CH₂)₂, dvojná vazba v poloze c]

Produkt z kroku (a) výše byl zpracován postupem podle příkladu 1 (b) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny: NMR (CDC1₃) δ 0,66 (18-H's), 0,96 (19,21-H's), 1,6 (3-5 H's piperidinového kruhu), 3,3 (m, N-CH₂'s), 5,1 (6-H); IR (CDC1₃) v_max 3600, 1620, 1440 cm ’.

Příklad 4

Piperidinamid kyseliny 3-oxochol-4-enové [Vzorec (1) - R¹ + R² = O, R³ = a-CH3, R⁴ + R⁵ = (CH2)₅, X = (CH₂)₂, dvojná vazba v poloze b]

Produkt z příkladu 3(b) byl zpracován způsobem podle příkladu 2 za získání v názvu uvedené sloučeniny: NMR (CDC1₃) δ 0,7 (18-H's), 1,1, 1,21 (19,21-H's), 3,26 (m, N-CH₂'s), 5,33 (4-H); IR (CDC1₃) v_max 1660, 1620 cm Λ

Příklad 5

Morfolinamid kyseliny 3p-hydroxychol-5(6)-enové [Vzorec (I) - R¹ = OH, R² = H, R³ = a-CH3, R⁴ + R⁵ = (CH2)₂O(CH₂)₂, X = (CH₂)₂ dvojná vazba v poloze c]

Postupy z příkladu 3 byly opakovány, přičemž N-acetylpiperidin v (a) byl nahrazen N-acetylmorfinem, za získání v názvu uvedené sloučeniny: NMR (CDC1₃) δ 0,63 (18-H's), 0,96 (19-H's),

3,2 - 3,7 (m, morfolin-CH₂'s), 5,1 (6-H); IR (CDC1₃) v_max 3640-3200, 1620, 1430 cm¹.

Příklad 6

Morfolinamid kyseliny 3-oxochol-4-enové [Vzorec (I) - R¹ + R² = O, R³ = a-CH3, R⁴ + R⁵ = (CH2)₂O(CH₂)₂, X = (CH₂)₂, dvojná vazba v poloze b]

Produkt z příkladu 5 byl zpracován postupem z příkladu 2 za získání v názvu uvedené sloučeniny: NMR (CDC1₃) δ 0,66 (18-H's), 3,1 - 3,7 (m, morfolin-CH₂'s), 5,5 (4-H).

Příklad 7

Thiamorfolinamid kyseliny 3 p-hydroxychol-5(6)-enové

-14CZ 298478 B6 [Vzorec (I) - R¹ =OH, R² = H, R³ = a-CH3, R⁴ + R⁵ = (CH2)₂S(CH₂)₂, X = (CH₂)₂, dvojná vazba v poloze c]

Postupy z příkladu 3 byly opakovány s náhradou N-acetylpiperidinu v kroku (a) N-acetylthiamorfinem, za získání v názvu uvedené sloučeniny: NMR (CDC1₃) δ 0,63 (18-H's), 0,93 (19-H's),

2,3 až 2,7 (m, thiamorfolin-CH₂'s), 3,1 - 3,8 (m, N-CH₂'s), 5,0- 5,3 (b, 6-H); IR (CDC1₃) v_max 3640-3100, 1620, 1430 cm¹.

Příklad 8

Thiamorfolinamid kyseliny 3-oxochoM-enové [Vzorec (I) - R¹ + R² = O, R³ = a-CH3, R⁴ + R⁵ = (CH2)₂S(CH₂)₂, X = (CH₂)₂, dvojná vazba v poloze b]

Produkt z příkladu 7 byl zpracován způsobem z příkladu 2 za získání v názvu uvedené sloučeniny: NMR (CDC1₃) δ 0,66 (18-H's), 1,13 (19-H's), 2,3 - 2,7 (m, thiamorfolin-CH₂'s),

3,4 - 3,9 (m, N-CH₂'s), 5,5 (4-H).

Příklad 9

Diizopropylamid kyseliny 3P-hydroxychol-5(6)-enové [Vzorec (I) - R¹ = OH, R² = H, R³ = oc-CH3, R⁴ + R⁵ = CH(CH2)₂, X = (CH₂)₂, dvojná vazba v poloze c]

Postup z příkladu 3 byl opakován, přičemž N-acetylpiperidin v kroku (a) byl nahrazen N-acetyldiizopropylaminem, za získání v názvu uvedené sloučeniny: NMR (CDC1₃) δ 0,63 (18-H's), 0,96 (19-H's), 3,0 - 3,8 (m, 3-H, N-CH's), 5,0 - 5,3 (b, 6-H); IR (CDC1₃) v_max 3640 až 3100, 1610, 1440 cm“¹.

Příklad 10

Diizopropylamid kyseliny 3-oxochol-4-enové [Vzorec (I) - R¹ + R² = O, R³ = cc-CH3, R⁴ + R⁵ = CH(CH3)₂, X = (CH₂)₂, dvojná vazba v poloze b]

Produkt z příkladu 9 byl zpracován postupem z příkladu 2 za získání v názvu uvedené sloučeniny: NMR (CDClj) δ 0,7 (18-H's), 1,17 (19-H's), 3,0-4,0 (m, N-CH's), 5,57 (s, 4-H).

Příklad 11

Piperidinamid kyseliny 33-hydroxy-24,24a-bishomo-chol-5(6)-enové [Vzorec (I) - R¹ = OH, R² = H, R³ = a-CH3, R⁴ + R⁵ = (CH2)₅, X = (CH₂)₄, dvojná vazba v poloze c]

V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena z kyseliny 3[3-triizopropylsilyloxychol-5(6)-enové redukcí lithiumaluminiumhydridem s použitím postupů uvedených v příkladu 3.

- 15CZ 298478 B6

Příklad 12

Piperidinamid kyseliny 3-oxo-24,24a-bishomo-chol-4-enové [Vzorec (I) - R¹ + R² = O, R³ = a-CH3, R⁴ + R⁵ = (CH2)5, X = (CH₂)₄, dvojná vazba v poloze c]

Produkt z příkladu 11 se zpracovává postupem z příkladu 2 za získání v názvu uvedené sloučeniny.

Příklad 13

Piperidinamid kyseliny 3 P-hydroxy-20-epi-24-homo-22-oxachol-5(6)-enové [Vzorec (I) - R¹ = OH, R² = H, R³ = β-ΟΗ3, R⁴ + R⁵ = (CH2)₅, X = O(CH₂)₂, dvojná vazba v poloze c]

Směs 3β-triizopropylsilyloxypregn-5(6)-en-20β-olu (390 mg), ethylakrylátu (2,3 ml), hydroxidu sodného (9,2 ml, 50% vodný roztok), tetrabutylamoniumhydroxidu (0,038 ml), 40% vodný roztok) a toluenu (23 ml) byla míchána při pokojové teplotě přes noc, potom byla zředěna etherem a promyta vodou a roztokem soli. Organický podíl byl zakoncentrován ve vakuu a produkt (ethylester kyseliny 3β-triizopropylsilyloxy-20-epi-24-homo-22-oxachol-5(6)-enové) byl izolován chromatografii.

Tento ester (60 mg) v hexanu (6 ml) byl při -78 °C smísen (přikapáváním) s roztokem piperidylcín-N,N-bistrimethylsilylamidu (vyrobeného reakcí bis(N,N-bistrimethylsilylamidu) cínu (264 mg) v hexanu (6 ml) s piperidinem (51 mg). Reakční směs byla přivedena na pokojovou teplotu, zředěna ethylacetátem, potom promyta postupně 5M fluoridem draselným a roztokem soli, sušena a zakoncentrována ve vakuu. 3-triizopropylsilylether v názvu uvedeného produktu (20 mg) byl izolován chromatografii: NMR (CDC1₃) δ 0,63 (18-H's), 3,0- 3,9 (m, 3-H, 20-H, -O-CH's, N-CH's), 4,9 - 5,2 (b, 6-H); IR (CDC1₃) v_max 1640, 1470 cm’¹. Děsily lácí jako v příkladu l(b) byla získána v názvu uvedená sloučenina: NMR (CDC1₃) δ 0,66 (18-H's), 1,0 (19H's), 3,1 - 4,0 (m, 3-H, 20-H, -O-CH's, N-CH's), 5,2 - 5,5 (b, 6-H); IR (CDC1₃) v_max 360403300, 1620, 1445 cm’¹.

Příklad 14

Piperidinamid kyseliny 3β-1^π^-20-6ρί-22-οχηΗιο1-5(6)-6ηονέ [Vzorec (I) - R¹ = OH, R² = H, R³ = β-ΟΗ3, R⁴ + R⁵ = (CH2)₅, X = (CH₂), dvojná vazba v poloze c]

Roztok 18-crown-6 (264 mg) v tetrahydrofuranu byl po kapkách přidán ke směsi 3β-ΐτπζοpropylsilyloxypregn-5(6)-en-20β-olu (474 mg) a hydridu draselného (0,3 ml disperze v minerálním oleji, 35 % hmotnostních) v tetrahydrofuranu (1 ml). Získaná směs byla míchána 30 min při pokojové teplotě, ochlazena na -10 °C, potom smísena (přikapáním) s N-cc-bromacetylpiperidinem (0,5 ml) s tetrahydrofuranem (1 ml). Po 30 min byla reakční směs ohřátá na pokojovou teplotu a ponechána stát přes noc. Reakce byla potom ukončena přidáním nasyceného vodného chloridu amonného, produkt byl extrahován do etheru, promyt vodou a roztokem soli a rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. 3-triizopropylsilylether v názvu uvedeného produktu (360 mg) byl izolován chromatografii: NMR (CDC1₃) δ 0,7 (18-H's), 3,1 -3,6 (m, 3-H, 20-H, N-CH's), 3,83 (s, -O-CH₂-C=O), 4,9 - 5,3 (b, 6-H); IR (CDC1₃) v_max 1640, 1450 cm ’.

-16CZ 298478 B6

Desilylace s použitím postupu z příkladu 1 (b) poskytla v názvu uvedenou sloučeninu:

NMR(CDC1₃), δ 0,7 (18-H's), 1,0 (19-H's), 3,2 až 3,7 (m, 3-H, 20-H, N-CH's), 3,9- 4,1 (d, -O-CH₂-CO), 5,1 - 5,4 (b, 6-H); IR (CDC1₃) v_max 3640-3300, 1640, 1450 cm“¹.

Příklad 15

Piperidinamid kyseliny 3-oxo-20-epi-33-oxachol-4-enové [Vzorec (I) - R¹ + R² = O, R³ = p-CH3, R⁴ + R⁵ = (CH2)₅, X = (CH₂), dvojná vazba v poloze b]

Produkt z příkladu 14 byl oxidován postupem z příkladu 2 za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny: NMR (CDC1₃) δ 0,7 (18-H's), 1,1 (19-H's), 3,0- 3,5 (m, 3-H, 20-H, N-CH's), 3,7 - 4,0 (d, -O-CH₂-CO), 5,43 (b, 6-H); IR (CDC1₃) v_max 1640, 1450 cm“¹.

Příklad 16

Piperidinamid kyseliny 3p-hydroxychol-5(6)-22-dienové [Vzorec (I) - R¹ = OH, R² = H, R³ = a-CH3, R⁴ + R⁵ = (CH2)₅, X = CH=CH, dvojná vazba v poloze c]

Aldehyd z výroby 1 se převede na odpovídající ethylester 5(6),22-nenasycené kyseliny cholenové reakcí s trifenylfosforanylidenovým derivátem ethylacetátu [Vzorec (IV) - R^c = CO.OCH2H5, R^h = C6H₅, z = 0], a tato sloučenina se zase převede na sloučeninu uvedenou v názvu reakcí s cínovým činidlem z příkladu 13, a následnou desilylací způsobem z příkladu l(b).

Příklad 17

Piperidinamid kyseliny 3-oxo-20-epi-chol-l ,4-dienové [Vzorec (I) - R¹ + R² = O, R³ = β-€Η3, R⁴ + R⁵ = (CH2)₅, X = (CH₂)₂, dvojná vazba v poloze b]

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí dehydrogenací produktu z příkladu 2 2,3-dichlor-5,6-dikyano-1,4-benzochinonem.

Příklad 18

Piperidinamid kyseliny 3-oxochol-l,4-dienové [Vzorec (I) - R¹ + R² = O, R³ = a-CH3, R⁴ + R⁵ = (CH2)₅, X - (CH₂)₂, dvojná vazba v poloze b]

V názvu uvedená sloučenina se připraví dehydrogenací produktu z příkladu 4 2,3-dichlor-5,6dikyano-1,4-benzochinonem.

Příklad 19

Piperidinamid kyseliny 3 β-1^Γθχ>-20-6ρί-24-1ιοηιο-23-οχ3θ1ιοΙ-5(6)-6ηονέ

- 17CZ 298478 B6 [Vzorec (I) - R¹ = OH, R² = H, R³ = p-CH3, R⁴ + R⁵ = (CH2)₅, X = (CH₂)O(CH₂), dvojná vazba v poloze c]

V názvu uvedená sloučenina se připraví z polárnějšího produktu z výroby 2 postupem z příkladu 14.

Příklad 20

Piperidinamid kyseliny 3-oxo-20-epi-24-homo-23-oxachol-4-enové [Vzorec (I) - R¹ + R² = O, R³ = β-ΟΗ3, R⁴ + R⁵ = (CH2)₅, X = (CH₂)O(CH₂), dvojná vazba v poloze b]

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí oxidací produktu z příkladu 19 postupem z příkladu 2.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučeniny vzorce I kde:

R¹ znamená hydroxylovou skupinu nebo hydroxylovou skupinu substituovanou metabolicky labilní O-ochrannou skupinou,

R² znamená atom vodíku a v poloze c je přítomna dvojná vazba, nebo skupiny R¹ a R² spolu znamenají skupinu oxo a dvojná vazba je přítomna v poloze b, nebojsou dvojné vazby přítomny v polohách a a b;

R³ znamená methylovou skupinu v konfiguraci a nebo β;

R⁴ a R⁵, které mohou být stejné nebo různé, jsou zvoleny z atomů vodíku, C|__ňalkýlových skupin, C_{3 í!}cykloalkylových skupin, C₆-i₂aryl-Ci ₄alkylových skupin, C₆_i₂karbocyklických arylových skupin a C₆_i₂karbocyklických arylových skupin nesoucích alespoň jeden substituent zvolený ze skupiny halo, Ci^alkyl, C| ₄alkoxy, C_{2 4}alkanoyl, C| ₄alkylamino, di(C| ₄alkyl)-amino, nitro, karbamoyl a C^alkanoylamino, nebo skupiny R⁴ a R⁵ spolu s atomem dusíku, na který jsou připojeny, tvoří heterocyklickou skupinu obsahující alespoň jeden 5- nebo 6-členný kruh; a

X znamená polymethylenovou skupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, její analog obsahující skupinu oxa, ve které je methylenová skupina jiná než skupina navázaná na skupinu -CO.NR⁴R⁵nahrazena atomem kyslíku, nebo její nenasycený analog obsahující až dvě dvojné vazby,

- 18CZ 298478 B6 s podmínkou, že vyloučeny jsou:

dimethylamid kyseliny 3-oxochol^l-enové;

diethylamid kyseliny 3-oxochol-4-enové;

dimethylamid kyseliny 3-oxochol-l,4-dienové;

dimethylamid kyseliny 3p-hydroxychol-5(6)-enové;

diethylamid kyseliny 3P-hydroxychol-5(6)-enové;

amid kyseliny 3p-formoxychol-5(6)-enové;

dimethylamid kyseliny 33-acetoxychol-5(6)-enové;

diethylamid kyseliny 3p-acetoxychol-5(6)-enové;

1,2,4-triazolamid kyseliny 3p-acetoxychol-5(6)-enové;

imidazolamid kyseliny 3|3-acetoxychol-5(6)-enové;

diethylamid kyseliny 33-(3,5-dinitiObenzoyloxy)chol-5(6)-enové;

naftylamid kyseliny 3 P-oleoyloxychol-5(6)-enové;

morfolinamid kyseliny 3p-hydroxy-24-homo-chol-5(6)-enové; a dimethylamid kyseliny 3 P~(t-butyldimethylsily!oxy)-24-homo-22-oxachol-5(6)-enové
2. Sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1, kde skupina R⁴R⁵N- znamená heterocyklickou skupinu obsahující alespoň jeden 5- a/nebo óčlenný kruh a obsahující alespoň jeden heteroatom zvolený ze skupiny O, N a S navíc k atomu dusíku, na který jsou R⁴ a R⁵ navázány.
3. Sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1, kde skupina R⁴R⁵N- znamená skupinu piperidino, morfolino nebo thiamorfolino.
4. Sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1, kde X znamená skupinu vzorce -CH2-(CH==CH)_m-(CH2)n-, kde m je 0, 1 nebo 2 a n je 0 nebo celé číslo takové, že 2m + n = 1, 2, 3 nebo 4.
5. Sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1, kde skupina X znamená skupinu vzorce -(CH₂)_P-O-(CH₂)_q-, kde p je 0, 1,2 nebo 3 q je 1, 2, 3 nebo 4 a p + q nepřevyšuje 4.
6. Sloučenina, kterou je:

piperidinamid kyseliny 3p-hydroxy-20-epi-chol-5(6)-enové;

piperidinamid kyseliny 3-oxo-20-epi-chol-4-enové;

piperidinamid kyseliny 3|3-hydroxychol-5(6)-enové; a piperidinamid kyseliny 3-oxochol-4-enové.
7. Sloučenina, kterou je:

morfolinamid kyseliny 3|3-hydroxychol-5(6)-enové;

morfolinamid kyseliny 3-oxochoW-enové;

thiamorfolinamid kyseliny 3|3-hydroxychol-5(6)-enové;

thiamorfolinamid kyseliny 3-oxochol-4-enové;

diizopropylamid kyseliny 3P-hydroxychol-5(6)-enové;

diizopropylamid kyseliny 3-oxochoM-enové;

piperidinamid kyseliny 3[3-hydroxy-24,24a-bishomo-chol-5(6)-enové;

piperidinamid kyseliny 3-oxo-24,24a-bishomo-chol-4-enové;

-19CZ 298478 B6 piperidinamid kyseliny 3 (3-hydroxy-20-epi-24-homo-22-oxachol-5(6)-enové·, piperidinamid kyseliny 3p-hydroxy-20-epi-22-oxachol-5(6)-enové;

piperidinamid kyseliny 3-oxo-20-epi-33-oxachol-4-enové;

piperidinamid kyseliny 3p-hydroxychol-5(6)-22-dienové;

piperidinamid kyseliny 3-oxo-20-epi-chol-l,4-dienové;

piperidinamid kyseliny 3-oxochol-l,4-dienové;

piperidinamid kyseliny 3p-hydroxy-20-epi-24-homo-23-oxachol-5(6)-enové; a piperidinamid kyseliny 3-oxo-20-epi-24-homo-23-oxachol-4-enové.
8. Sloučeniny vzorce I podle některého z předcházejících nároků, pro které však neplatí podmínka z nároku 1, pro použití při léčení poranění, potlačování parathyroidního hormonu, řízení plodnosti nebo terapii nebo prevenci nádorových onemocnění, při léčení infekce, onemocnění kostí, autoimunitních onemocnění, reakce hostitele na štěp, odmítání transplantátu, zánětlivých onemocnění, neoplasie, hyperplasie, myopatie, enteropatie, spondylitického onemocnění srdce, dermatologických onemocnění, hypertenze, revmatoidní artritidy, psoriatické artritidy, sekundárního hyperparathyroidismu, astmatu, poruch, vnímání nebo senilní demence u lidí nebo zvířat.
9. Použití sloučeniny vzorce I podle některého z nároků 1 až 7, pro kterou však neplatí podmínka z nároku 1, pro výrobu farmaceutického prostředku pro použití při léčení poranění, potlačování parathyroidního hormonu, řízení plodnosti nebo terapii nebo prevenci nádorových onemocnění, při léčení infekce, onemocnění kostí, autoimunitních onemocnění, reakce hostitele na štěp, odmítání transplantátu, zánětlivých onemocnění, neoplasie, hyperplasie, myopatie, enteropatie, spondylitického onemocnění srdce, dermatologických onemocnění, hypertenze, revmatoidní artritidy, psoriatické artritidy, sekundárního hyperparathyroidismu, astmatu, poruch vnímání nebo senilní demence u lidí nebo zvířat.
10. Farmaceutické prostředky, vyznačující se tím, že obsahují sloučeninu vzorce I podle nároku 1, pro kterou však neplatí podmínka z nároku 1, ve směsi s jedním nebo více fyziologicky přijatelnými nosiči nebo pomocnými látkami.
11. Sloučeniny vzorce I kde:

R¹ znamená hydroxylovou skupinu substituovanou skupinou tri(C₁₆alkyljsilyl, tri(C₆|₂aryl)silyl nebo směsnou skupinou (Ci_₆alkyl)(C₆_₁₂aryl)silyl,

R² znamená atom vodíku a v poloze c je přítomna dvojná vazba, nebo skupiny R¹ a R² spolu znamenají skupinu oxo a dvojná vazba je přítomna v poloze b, nebojsou dvojné vazby přítomny v polohách a a b;

R³ znamená methylovou skupinu v konfiguraci a nebo β;

-20CZ 298478 B6

R⁴ a R⁵, které mohou být stejné nebo různé, jsou zvoleny z atomů vodíku, C_{l 6}alkylových skupin C₃_₈ cykloalkylových skupin, C₆|₂aryl“C|.₄alkylových skupin, C₆|₂karbocyklických arylových skupin a C6_i₂karbocyklických arylových skupin nesoucích alespoň jeden substituent zvolený ze skupiny halo, C|₄alkyl, Ci^alkoxy, C₂₄alkanoyl, C|.₄alkylamino, di(C₁_₄alkyl)amino, nitro, kar5 bamoyl a C₂_4alkanoylamino, nebo skupiny R⁴ a R⁵ spolu s atomem dusíku, na který jsou připojeny, tvoří heterocyklickou skupinu obsahující alespoň jeden 5- nebo 6-členný kruh; a

X znamená polymethylenovou skupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, její analog obsahující skupinu oxa, ve které je methylenová skupina jiná než skupina navázaná na skupinu -CO.NR⁴R⁵10 nahrazena atomem kyslíku, nebo její nenasycený analog obsahující až dvě dvojné vazby.