CZ297577B6 - Process for preparing 1,4,7,10-tetraazacyclododecane and N-acyl derivatives thereof - Google Patents

Abstract

In the present invention, there is disclosed a process for preparing 1,4,7,10-tetraazacyclododeane alias cyclene and N-acyl derivatives thereof of the general formula I, in which Y represents a hydrogen atom, tert-butoxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, 9-fluorenyl methoxycarbonyl wherein the preparation process is characterized by electrophilic catalyzed rearrangement (cyclotetrameration) of N-acyl aziridines of the general formula II, in which Y represents tert-butoxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl or 9-fluorenyl methoxycarbonyl.

Description

Způsob přípravy 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu a jeho N-acylderivátůA process for the preparation of 1,4,7,10-tetraazacyclododecane and its N-acyl derivatives

Oblast technikyTechnical field

Vynález se týká způsobu přípravy 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu a jeho N-acylderivátů obecného vzorce I, kde Y je vodík, /erc-butoxykarbonyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, 9-fluorenylmethoxykarbonyl, v laboratorním i technologickém měřítku, elektrofilně katalyzovaným přesmykem.The present invention relates to a process for the preparation of 1,4,7,10-tetraazacyclododecane and its N-acyl derivatives of the general formula I, in which Y is hydrogen, tert-butoxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl, electrophile catalyzed rearrangement.

(D(D

Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Cyklen (1,4,7,10-tetraazacyklododekan; obecný vzorec 1, kde Y = H), je výchozí surovinou pro přípravu široké skupiny vysoce sofistikovaných chemických species s reálnými aplikacemi především v humánní medicíně (kancerostatika, radioimunoterapeutika, virostatika, diagnostika).Cyclene (1,4,7,10-tetraazacyclododecane; formula 1, where Y = H), is a starting material for the preparation of a wide group of highly sophisticated chemical species with real applications primarily in human medicine (cancerostatics, radioimmunotherapeutics, virostatics, diagnostics).

Dosud využívané metody přípravy cyklenu a jeho derivátů jsou založené jednak na vzniku kondenzačních produktů glyoxalových derivátů s triethylentetraminem (tzv. bisimidazolinová cesta: CZ 295713; WO 2005/000823; WO 00/32581; US 6653470; US 6156890; US 5886174; a dokumenty citované tamtéž), dále metodou Richmana a Atkinse (tzv. tosylamidová cesta: J. Amer. Chem. Soc. 96, 2268 (1974)), obtížně realizovatelnou metodou Weismana a Reeda (J. Org. Chem. 61,5186(1996)), a nakonec metodou cílené tetramerace N-benzylaziridinu (tzv. aziridinová cesta: CZ 290128). Společným jmenovatelem uvedených metod přípravy cyklenu je nutnost provedení v mnoha reakčních stupních, z ní plynoucí nízký úhrnný výtěžek cyklenu (mezi 3 až 35 %), dále vysoký úbytek molámí hmotnosti na použitých substrátech (typické pro tosylamidovou cestu) nebo vysoké nároky na přísně empirické podmínky provedení (typické pro bis— imidazolinové cesty).The methods used to prepare cyclene and its derivatives hitherto used are based on the formation of condensation products of glyoxal derivatives with triethylenetetramine (the so-called bisimidazoline pathway: CZ 295713; WO 2005/000823; WO 00/32581; US 6653470; US 6156890; US 5886174; ibid., Richman and Atkins method (tosylamide pathway: J. Amer. Chem. Soc. 96, 2268 (1974)), difficult to implement by the method of Weisman and Reed (J. Org. Chem. 61,5186 (1996)) , and finally the method of targeted tetramerization of N-benzylaziridine (the so-called aziridine pathway: CZ 290128). The common denominator of these methods for the preparation of cyclene is the necessity to perform in many reaction stages, resulting in low total yield of cyclene (between 3 to 35%), high loss of molar mass on used substrates (typical for tosylamide pathway) or high demands on strict empirical conditions. Embodiments (typical for bis-imidazoline routes).

Z pohledu teoretické organické syntézy pochopitelně nejlépe vyznívá metoda cílené cyklotetramerace aziridinu, která optimálně kombinuje faktory jak je ze skupiny tzv. Chemistry Economy (tj. využitelnost atomů molekuly substrátu vůči skeletu produktu), tak tzv. Green Chemistry (ekologické aspekty, tj. bezodpadovost technologie). Aziridin se bohužel katalyticky cíleně a selektivně tetramerovat nedaří, neboť v procesu elektrofilního přesmyku vystupuje aktivní také sekundární aminoskupina. Výsledkem takové oligomerace je vznik terciárních polyaminů s různým stupněm zesíťování. Řešením je využití N-chráněných aziridinů. V praxi byla dosud uskutečněna a následně popsána cílená cyklotetramerace N-benzylaziridinu (CZ 290128 a literatura citovaná tamtéž) a N-tosylaziridinu.V prvém případě nepřevyšují výtěžky cyklenu z N-benzylethanolaminu 37 % (CZ 290128 uvádí až 58 %), ve druhém je kritickým místem procesu odbourávání N-tosylových chránících skupin.From the point of view of theoretical organic synthesis, of course, the best method is targeted cyclotetrameration of aziridine, which optimally combines factors from the group of so called Chemistry Economy (ie usability of substrate molecules to the product skeleton) and so-called Green Chemistry (ecological aspects) ). Unfortunately, aziridine fails to catalytically target and selectively tetramerize because the secondary amino group also appears to be active in the electrophilic rearrangement process. Such oligomerization results in the formation of tertiary polyamines with varying degrees of cross-linking. The solution is the use of N-protected aziridines. In practice, targeted cyclotetramerization of N-benzylaziridine (CZ 290128 and literature cited therein) and N-tosylaziridine has been realized and subsequently described. In the first case, cyclene yields from N-benzylethanolamine do not exceed 37% (CZ 290128 reports up to 58%). critical point in the process of degrading N-tosyl protecting groups.

- 1 CZ 297577 B6- 1 GB 297577 B6

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Předmětem tohoto vynálezu je příprava 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu a jeho N-acylderivátů obecného vzorce I, kde Y je vodík, terc-butoxy karbony I (BOC), methoxykarbonyl (MOC), ethoxykarbonyl (EOC), benzyloxykarbonyl (Z), 9-fluorenylmethoxykarbonyl (FMOC), elektrofilně katalyzovaným přesmykem aziridinových N-acylderivátů obecného vzorce IIThe present invention provides the preparation of 1,4,7,10-tetraazacyclododecane and its N-acyl derivatives of formula I wherein Y is hydrogen, tert-butoxycarbonyl I (BOC), methoxycarbonyl (MOC), ethoxycarbonyl (EOC), benzyloxycarbonyl (Z) ), 9-fluorenylmethoxycarbonyl (FMOC), by electrophilic catalyzed rearrangement of aziridine N-acyl derivatives of the general formula II

YY

NN

A (ID/ kde Y je /erc-butoxykarbonyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, 9-fluorenylmethoxykarbonyl.A (1D) wherein Y is tert-butoxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl.

N-acylované (tj. deaktivované) aziridiny jsou vůči elektrofilně katalyzovanému přesmyku znevýhodněny ve stadiu ataku reaktivního intermediátu (elektrofilní částice) na další molekulu substrátu (N-acylovaný aziridin). Acidita dusíku N-acylaminoskupiny však mimořádně usnadňuje vznik reaktivního intermediátu účinkem katalyzátoru elektrofilního přesmyku (elektrofilní částice) na N-acylovaný aziridin do té míry, že lze použít i pro jiné případy výrazně méně účinný katalyzátor. Předmětem tohoto vynálezu je využití elektrofilní katalýzy lithného kationu, který je jednak iniciátorem procesu cyklotetramerace a jednak řídicím elementem procesu cyklooligomerace, kde iniciuje tzv. templátový efekt. Využití lithného kationu dále umožňuje provádět cyklotetrameraci s N-acyly zvláště citlivými na přítomnosti kationtu vodíku (tórc-butoxykarbonyl) a nebo kyselé protické prostředí obecně (methoxykarbonyl). Lithný kation je tvrdá kyselina s vysokou hustotou povrchového náboje a jeho katalytická účinnost je proto silně závislá na reakčním prostředí. Předmětem tohoto vynálezu je využití protických nebo aprotických prostředí, v nichž katalyzátor nabývá různého stupně účinnosti.N-acylated (i.e., deactivated) aziridines are disadvantaged to electrophilically catalyzed rearrangement at the stage of attack of the reactive intermediate (electrophilic particles) to another substrate molecule (N-acylated aziridine). However, the nitrogen acidity of the N-acylamino group greatly facilitates the formation of a reactive intermediate by the action of an electrophilic rearrangement (electrophilic particle) catalyst on N-acylated aziridine to such an extent that a significantly less effective catalyst can be used in other cases. It is an object of the present invention to utilize electrophilic catalysis of a lithium cation, which is both the initiator of the cyclotetramerization process and the control element of the cyclooligomerization process where it initiates the so-called template effect. The use of a lithium cation further makes it possible to carry out cyclotetramerization with N-acyls particularly sensitive to the presence of a hydrogen cation (tert-butoxycarbonyl) or an acidic protic medium in general (methoxycarbonyl). Lithium cation is a hard acid with a high surface charge density and its catalytic efficiency is therefore strongly dependent on the reaction medium. It is an object of the present invention to use protic or aprotic environments in which the catalyst acquires varying degrees of activity.

Vlastní cyklotetramerace se provede dle tohoto vynálezu záhřevem N-acylderivátu aziridinu obecného vzorce II při teplotách v rozmezí 45 až 280 °C bez nebo za přítomnosti rozpouštědla a v přítomnosti katalyzátoru. Katalyzátoru se dle tohoto vynálezu volí v rozmezí 0,2 až 300 % mol v reakční směsi. Je-li koncovým produktem syntézy cyklen (ve vzorci I je Y = H), provede se in šitu odbourání příslušného N-acylu za použití obvyklých procedur.The cyclotetramerization is carried out according to the invention by heating the N-acyl derivative of the aziridine of the formula II at temperatures in the range of 45 to 280 ° C in the absence or presence of a solvent and in the presence of a catalyst. The catalyst according to the invention is chosen in the range of 0.2 to 300 mol% in the reaction mixture. If the end product of the synthesis is cyclene (Y = H in formula I), the in situ degradation of the corresponding N-acyl is carried out using conventional procedures.

Cyklotetramerace je dle tohoto vynálezu skončena v rozmezí od 10 minut do 48 hodin v závislosti na chemismu provedení, koncentraci reaktantu, typu katalyzátoru, teplotě a makroskopickém uspořádání reakční směsi.The cyclotetramerization according to the invention is completed in the range of 10 minutes to 48 hours depending on the chemistry of the embodiment, the concentration of the reactant, the type of catalyst, the temperature and the macroscopic arrangement of the reaction mixture.

Optimalizované výtěžky cyklotetrameraci se pohybují podle složení reakční směsi a podmínek kondenzace mezí 29 až 84 %.Optimized cyclotetramerization yields range from 29 to 84% depending on the composition of the reaction mixture and condensation conditions.

Příznivé výtěžky, provedení cyklotetramerace v jednom reakčním stupni ve vysokých koncentracích reaktantů v reakční směsi a krátké reakční časy minimalizují ekologickou zátěže produkce a výrazně zlepšují ekonomickou bilanci provedení oproti stávajícím metodám.Favorable yields, cyclotetramerization in one reaction stage at high concentrations of reactants in the reaction mixture, and short reaction times minimize the ecological burden of production and significantly improve the economic balance of performance over existing methods.

- 2 CZ 297577 B6- 2 GB 297577 B6

Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Příklad 1: CyklenExample 1: Cyclene

Do 151itrového reakčního kotle se nasadí 9,3 litru suchého dioxanu a 0,555 kg dobře vysušeného N-tórc-butoxykarbonylaziridinu (N-BOC-azidinu; obsah min. 98,6 % hmotn.; HPLC). Ke směsi se přidá 0,35 1 suchého Zerc-butanolu (obsah vody max. 0,02 % hmotn.) a po vyhřátí na 40 °C se přidá při udržování této teploty během jedné hodiny celkem 0,505 kg bromidu lithného rozpuštěného v 1,8 1 suchého terc-butanolu (obsah vody max. 0,02 % hmotn.). Směs se vyhřeje na 80 °C a při této teplotě se udržuje 26 hodin. Po skončení zahřívání se reakční směs odpaří za vakua do sucha (< 70 °C) a destilační zbytek se extrahuje 6 x 500 ml dichlormethanu. Dichlormethanové roztoky se odpaří za vakua a zbytek se rozpustí ve směsi 5,5 1 methanolu a 1830 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové (obsah HC1 min. 35 % hmotn.). Roztok se míchá při 35 °C po dobu 14 hodin a následně se silně zalkalizuje přídavkem hydroxidu sodného. Tato směs se ochladí na -5 °C a po šestihodinovém stání se rychle filtruje na fritě S3. Filtrát se zahustí na vakuové odparce (< 40 °C) a koncentrát se eluuje sloupcem katexu Dowex-50W (400 mesh, H⁺ cyklus; 240 x 930 mm). Po promytí kolony vodou se surový cyklen vymyje vodně methanolickým amoniakem (12 % hmotn.; acidimetricky). Po odpaření se získá 0,358 kg (69,3 %) surového cyklenu o obsahu základní látky 99,4 % (HPLC; 99,6 % acidimetricky). Lithné soli se regenerují rekrystalizací.9.3 liters of dry dioxane and 0.555 kg of well-dried N-tert-butoxycarbonylaziridine (N-BOC-azidine; content of at least 98.6% by weight; HPLC) are charged to a 151 liter reaction boiler. 0.35 L of dry tert-butanol (water content max. 0.02% by weight) is added to the mixture, and after heating to 40 ° C, while maintaining this temperature, a total of 0.505 kg of lithium bromide dissolved in 1.8 is added over one hour. 1 dry tert-butanol (water content max. 0.02 wt.%). The mixture was heated to 80 ° C for 26 hours. After heating, the reaction mixture was evaporated to dryness (<70 ° C) in vacuo and the residue was extracted with dichloromethane (6 x 500 mL). The dichloromethane solutions were evaporated in vacuo and the residue was dissolved in a mixture of 5.5 L of methanol and 1830 mL of concentrated hydrochloric acid (HCl content min. 35 wt%). The solution was stirred at 35 ° C for 14 hours and then made strongly alkaline by addition of sodium hydroxide. The mixture was cooled to -5 ° C and after standing for 6 hours it was quickly filtered on frit S3. The filtrate was concentrated in a vacuum evaporator (<40 ° C) and the concentrate eluted with a Dowex-50W cation exchange column (400 mesh, H ⁺ cycle; 240 x 930 mm). After washing the column with water, the crude cyclene is eluted with aqueous methanolic ammonia (12 wt%; acidimetry). Evaporation gave 0.358 kg (69.3%) of crude cyclene with 99.4% base material (HPLC; 99.6% acidimetric). The lithium salts are recovered by recrystallization.

Příklad 2: N,N',N,N'-Tetra-Zcrc-butoxykarbonyl-l ,4,7,10-tetraazacyklododekanExample 2: N, N ', N, N'-Tetra-tert -butoxycarbonyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane

28.6 g dobře vysušeného N-Zerc-butoxykarbonylaziridinu (N-BOC-aziridinu; obsah min.28.6 g of well-dried N-tert-butoxycarbonylaziridine (N-BOC-aziridine; min.

98.6 % hmotn;. HPLC) se rozpustí ve 230 ml suchého dimethylformamidu (obsah vody max. 0,05 % hmotn.) k roztoku se přidá celkem 3,6 g p-toluensulfonanu lithného rozpuštěného v 50 ml suchého dimethylformamidu (obsah vody max. 0,05% hmotn.). Směs se vyhřeje na 125 °C v atmosféře dusíku a při této teplotě se udržuje 9 hodin. Po skončení zahřívání se reakční směs odpaří za vakua do sucha (< 55 °C) a destilační zbytek se po rozpuštění ve 200 1 vody extrahuje 8x100 ml dichlormethanu. Dichlormethanové extrakty se spojí, vytřepou se 150 ml vodného nasyceného roztoku síranu amonného, s 200 ml vody a po vysušení se odpaří za vakua. Rekrystalizací ze směsi ethylacetát - ethanol (3:1) se získá 14,6 g (51 %) čistého N,N',N'',N'-tetra-Zercbutoxykarbonyl-l,4,7,10-tetraazacyklododekanu. Pro C28H52N4O8 (572,7) vypočteno: C 58,72%; H 9,15%; nalezeno: C 58,60%; H 9,33%;.98.6% by weight; HPLC) was dissolved in 230 ml of dry dimethylformamide (max. Water content 0.05 wt.%) And a total of 3.6 g lithium p-toluenesulfonate dissolved in 50 ml of dry dimethylformamide (max. Water content 0.05 wt.%) Was added to the solution. .). The mixture was heated to 125 ° C under a nitrogen atmosphere and maintained at this temperature for 9 hours. After completion of the heating, the reaction mixture was evaporated to dryness under vacuum (<55 ° C) and the distillation residue was dissolved in 200 L of water and extracted with 8x100 ml of dichloromethane. The dichloromethane extracts are combined, shaken with 150 ml of an aqueous saturated solution of ammonium sulfate, with 200 ml of water, and, after drying, evaporated in vacuo. Recrystallization from ethyl acetate-ethanol (3: 1) gave 14.6 g (51%) of pure N, N ', N' ', N'-tetra-tert-butoxycarbonyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane. For C28H52N4O8 (572.7) calculated: C 58.72%; H, 9.15%; Found: C, 58.60%; H, 9.33%;

Příklad 3: N,N',N,N'-Tetrabenzyloxykarbonyl-1,4,7,10-tetraazacyklododekanExample 3: N, N ', N, N'-Tetrabenzyloxycarbonyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane

Připraví se analogicky příkladu 2 stím rozdílem, že se vyjde zN-benzyloxykarbonylaziridinu, jako rozpouštědlo se použije pyridin a jako katalyzátor chlorid lithný (25 % mol). Získá se N,N',N,N'-tetrabenzyloxykarbonyl-l,4,7,10-tetraazacyklododekan ve výtěžku 81 %. Pro C4QH44N4O8 (708,3) vypočteno: C 76,78%; H 6,26%; nalezeno: C 67,70%; H 6,38%.Prepared in analogy to Example 2 except that starting from N-benzyloxycarbonylaziridine, pyridine was used as solvent and lithium chloride (25 mol%) was used as catalyst. N, N ', N, N'-tetrabenzyloxycarbonyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane is obtained in a yield of 81%. Calcd for C 40 H 44 N 4 O 8 (708.3): C 76.78%; H, 6.26%; Found: C 67.70%; H, 6.38%.

Příklad 4: CyklenExample 4: Cyclene

Připraví se analogicky příkladu 1 s tím rozdílem, že se vychází z N-benzyloxykarbonylaziridinu a jako katalyzátor se použije Dowex-50W v Li⁺ cyklu (tj. lithná sůl sulfonovaného styrendivinylbenzenového kopolymeru; 200 mesh; 300 mol% Li⁺). Odstranění chránicí skupiny se provede účinkem hydrazin hydrátu a palladia na aktivním uhlí (5 % hmotn.) v isopropanolu. Získá se cyklen ve výtěžku 31 %.Prepared in analogy to Example 1 except that starting from N-benzyloxycarbonylaziridine and using the Dowex-50W in a Li ⁺ cycle (i.e., lithium salt of a sulfonated styrendivinylbenzene copolymer; 200 mesh; 300 mol% Li ⁺ ) as the catalyst. The deprotection is carried out by the action of hydrazine hydrate and palladium on activated carbon (5 wt%) in isopropanol. Cyclene was obtained in a yield of 31%.

Claims (5)

PATENTOVÉ NÁROKYPATENT CLAIMS 1. Způsob přípravy 1,4,7,1O-tetraazacyklododekanu, cyklenu a jeho N-acylderivátů obecného vzorce I (D kde Y je vodík, /erc-butoxykarbonyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, 9-fluorenylmethoxykarbonyl se vyznačuje tím, že se provádí elektrofilně katalyzovaným přesmykem aziridinových N-acylderivátů obecného vzorce IIA process for the preparation of 1,4,7,1O-tetraazacyclododecane, cyclene and its N-acyl derivatives of the general formula I (D wherein Y is hydrogen, tert-butoxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl, characterized in that is carried out by electrophilically catalyzed rearrangement of the aziridine N-acyl derivatives of the general formula II YY NN ZA (Π)/ kde Y je terc-butoxykarbonyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, 9-fluorenylmethoxykarbonyl, účinkem lithného kationu v množství v rozmezí 0,2 až 300 % mol vůči aziridinovému reaktantu obecného vzorce II, při teplotách v rozmezí 45 až 280 °C.ZA (Π) / wherein Y is tert-butoxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl, by the action of a lithium cation in an amount ranging from 0.2 to 300 mol% relative to the aziridine reactant of formula II at temperatures ranging from 45 to 280 Deň: 32 ° C. 2. Způsob podle nároku 1 se vyznačuje tím, že elektrofilně katalyzovaný přesmyk se provádí účinkem rozpustných lithných solí nebo polymemě vázaného kationu lithia, ve výhodném provedení účinkem katexu ve formě lithné soli, v lithném cyklu.Method according to claim 1, characterized in that the electrophilically catalyzed rearrangement is carried out by the action of soluble lithium salts or polymer-bound lithium cation, preferably by the action of a lithium salt cation exchanger, in the lithium cycle. 3. Způsob podle nároku 1 se vyznačuje tím, že elektrofilně katalyzovaný přesmyk se provádí v přítomnosti protických či aprotických rozpouštědel, popřípadě jejich směsí.The process according to claim 1, characterized in that the electrophilically catalyzed rearrangement is carried out in the presence of protic or aprotic solvents or mixtures thereof. 4. Způsob podle nároku 1 se vyznačuje tím, že elektrofilně katalyzovaný přesmyk se provádí se sloučeninami obecného vzorce II s N-acyly zvláště citlivými na přítomnost kationu vodíku, jako je terc-butoxykarbonyl.The process according to claim 1, characterized in that the electrophilically catalyzed rearrangement is carried out with compounds of the formula II with N-acyls particularly sensitive to the presence of a hydrogen cation, such as tert-butoxycarbonyl. 5. Způsob podle nároku 1 se vyznačuje tím, že cyklotetramerace sloučeniny obecného vzorce II se provádí po dobu od 10 minut do 48 hodin.A process according to claim 1, characterized in that the cyclotetramerization of the compound of formula II is carried out for a period of from 10 minutes to 48 hours.