CZ296660B6 - Benzo-1,3-dioxolyl- a benzofuranyl-substituované pyrrolidinové deriváty jako antagonisté endothelinu - Google Patents

Benzo-1,3-dioxolyl- a benzofuranyl-substituované pyrrolidinové deriváty jako antagonisté endothelinu Download PDF

Info

Publication number
CZ296660B6
CZ296660B6 CZ0253798A CZ253798A CZ296660B6 CZ 296660 B6 CZ296660 B6 CZ 296660B6 CZ 0253798 A CZ0253798 A CZ 0253798A CZ 253798 A CZ253798 A CZ 253798A CZ 296660 B6 CZ296660 B6 CZ 296660B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
trans
carboxylic acid
pyrrolidine
benzodioxol
methoxyphenyl
Prior art date
Application number
CZ0253798A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ253798A3 (cs
Inventor
Winn@Martin
A. Boyd@Steven
W. Hutchins@Charles
Jae@Hwan-Soo
S. Tasker@Andrew
Geldern@Thomas W. Von
A. Kester@Jeffrey
K. Sorensen@Bryan
G. Szczepankiewicz@Bruce
J. Henry@Kenneth
Liu@Gang
J. Wittenberger@Steven
A. King@Steven
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of CZ253798A3 publication Critical patent/CZ253798A3/cs
Publication of CZ296660B6 publication Critical patent/CZ296660B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Benzo-1,3-dioxolyl- a benzofuranyl-substituované pyrrolidinové deriváty vzorce I nebo jejich farmaceuticky prijatelné soli, farmaceutický prostredek a jejich pouzití k výrobe léciva pro antagonizaci endothelinu a lécbe hypertenze, mestnavého selhánísrdce, aterosklerózy, rakoviny prostaty, atd. Resení se také týká meziproduktu vzorce II.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká sloučenin, které jsou antagonisty endothelinu, způsobů jejich výroby, syntetických meziproduktů, používaných při těchto způsobech a způsobů a přípravků pro antagonizaci endothelinu.
Dosavadní stav techniky
Endothelin (ET) je peptid o 21 aminokyselinách, produkovaný endothelovými buňkami. ETje produkován enzymatickým štěpením vazby Trp-Val v prekurzorovém peptidu velkém endothelinu (Big ET). Toto štěpení je vyvoláváno enzymem konvertujícím endothelin (ECE). Ukázalo se, že endothelin stahuje tepny a žíly, zvyšuje střední arteriální krevní tlak, snižuje výkon srdce, zvyšuje kontraktilitu srdce in vitro, stimuluje mitogenezi v buňkách vaskulámího hladkého svalstva in vitro, stahuje nevaskulární hladké svalstvo včetně morčecí průdušnice, proužků lidského močového měchýře a ktysí dělohy in vitro, zvyšuje odpor dýchacích cest in vivo, vyvolává tvorbu žaludečních vředů, stimuluje uvolňování atriálního natriuretického faktoru in vitro a in vivo, zvyšuje plazmovou hladinu vasopressinu, aldosteronu a katecholaminů, inhibuje uvolňování reninu in vitro a stimuluje uvolňování gonadotropinů in vitro.
Ukázalo se, že vasokonstrikce je způsobena vazbou endothelinu na příslušné receptory na vaskulámím hladkém svalstvu (Nátuře 332 411 (1988), FEBS Letters 231 440 (1988) a Biochem. Biophys. Res. Commun. 154 868 (1988)). Činidlo, které potlačuje produkci endothelinu, nebo činidlo, které se váže na endothelin nebo které inhibuje vazbu endothelinu na endothelinový receptor, by mělo příznivé účinky v různých terapeutických oblastech. Bylo totiž zjištěno, že protilátka proti endothelinu při intrarenální infuzi zmírňuje nepříznivé účinky renální ischemie na renální vaskulámí odpor a rychlost filtrace v glomerulách (Kon, et al., J. Clin. Invest. 83 1762 (1989)). Protilátka proti endothelinu dále zmírňovala nefrotoxické účinky intravenózně podávaného cyklosporinu (Kon, et al., Kidney Int. 37 1487 (1990)) a zmenšovala rozsah infarktu v modelu infarktu myokardu, vyvolaného ligaci koronárních tepen (Watanabe, et al., Nátuře 344, 114 (1990)).
Clozel et al. (Nátuře 365: 759-761 (1993)) uvádějí, že Ro 46-2005, což je nepeptidický antagonista ET-A/B, zabraňuje post-ischemické renální vasokonstrikci u krys, zabraňuje snížení cerebrálního průtoku krve v důsledku subarachnoidální hemorrhagie (SAH) u krys a snižuje MAP při orální aplikaci u kotulů veverkovitých, zbavených sodíku. Nedávno byl rovněž zaznamenán podobný účinek lineárního tripeptidického antagonisty ET-A, BQ^485, na světlost tepen po SAH (S. Itoh, T. Sasaki, K. Ide, K. Ishikawa, M. Nishikibe, a M. Yano, Biochem. Biophys. Res. Comm., 195: 969-75 (1993). Tyto výsledky naznačují, že činidla, která antagonizují vazbu ET/ET receptor, budou poskytovat terapeutický účinek při uvedených chorobných stavech.
Činidla se schopností antagonizovat vazbu ET/ET receptor se ukázala účinnými v různých zvířecích modelech lidských onemocnění. Například Hogaboam et al (EUR. J. Pharmacol. 1996, 309, 261-269), ukázali, že antagonista endothelinového receptoru zmenšuje poškození v krysím modelu kolitidy. Aktan et al (Transplant Int 1996, 9, 201-207) demonstrovali, že podobné činidlo zabraňuje ischemickému a reperfuznímu poškození při transplantaci ledviny. Podobné studie navrhovaly použití antagonistů endothelinu při léčbě angíny, plicní hypertenze, Raynaudovy choroby a migrény. (Ferro a Webb, Drugs 1996, 51, 12-27).
-1 CZ 296660 B6
Abnormální hladiny endothelinu endothelinových receptorů se rovněž spojují s různými chorobnými stavy včetně rakoviny prostaty (Nelson et al., Nátuře Medicine 1995, 1, 944-949), což ukazuje na úlohu endothelinu v patofysiologii těchto onemocnění.
Wu-Wong et al (Life Sciences 1996, 58, 1839-1847) ukázali, že jak endothelin, tak antagonisté endothelinu se pevně vážou na bílkoviny plazmy, například sérový albumin. Tato vazba na bílkoviny plazmy může snižovat účinnost antagonistů při inhibici působení endothelinu. Antagonisté endothelinu se sníženou vazbou na bílkoviny plazmy tedy mohou být účinnější než jejich pevně se vážící obdoby.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou benzo-l,3-dioxolyl- a benzofuranyl-substituované pyrrolidinové deriváty obecného vzorce I (I) kde
Z je -C(Ri8)(R19)- nebo -C(O)-, kde Ri8 a Ri9 jsou nezávisle z vodíku a Cj-Cio alkylu;
R je (a) -C(O)2-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny, vybraná ze souboru zahrnujícího vodík, nižší alkyl a arylalkyl, (b) -PO3H2, (c) -P(O)(OH)E, kde E je vodík, Ci-CiOalkyl nebo arylalkyl, (d) -CN, (e) -C(O)NHR17, kde R17 je Cj-Cwalkyl, (f) alkylaminokarbonyl, (g) dialkylaminokarbonyl, (h) tetrazolyl, (i) hydroxy, (j) alkoxy, (k) sulfonamido,
-2 CZ 296660 B6 (1) -C(O)NHS(O)2R|6, kde R16 je C]-CI0alkyl, halogenalkyl, fenyl nebo dialkylamino, (m) -S(O)2NHC(O)Ri6, kde R16 má výše uvedený význam,
Rj je substituent zvolený ze skupiny zahrnující Ci-C]Oalkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, thioalkoxyalkoxyalkyl, cykloalkyl, 10 aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonylalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl, aminokarbonylalkenyl, alkylaminokarbonylalkenyl, dialkylaminokarbonylalkenyl, hydroxyalkenyl, aryl, arylalkoxyalkyl, zbytek heterocyklu a (RaaXRbbjN-Rcc-, kde Raa je aryl nebo arylalkyl, Rbb je vodík nebo alkanoyl a Rcc je alkylen;
R2 je substituent zvolený ze skupiny zahrnující aryl a zbytek heterocyklu, který může být popřípadě substituován, je uvedeno dále, přičemž uvedený heterocyklus je vybrán ze skupiny zahrnující indolyl, dihydroindolyl, chinolyl, izochinolyl, tetrahydrochinolyl, tetrahydroizochinolyl, benzofuryl, benzothienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, izoxazolyl, thiazolyl, izothiazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, furyl, thienyl, triazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl a skupiny vzorce kde X* je -CH2- nebo -O- a Y* je -C(O)- nebo [-C(R)2-]V, kde R” je vodík nebo Ci-C4alkyl a je 1,2 nebo 3;
Rs je (a) R4-C(O)-R5-, R6-S(O)2-Rt- nebo R26-S(Oj-R27-, kde R5 je (i) kovalentní vazba, (ii) alkylen, (iii) alkenylen, (iv) -N(R20)-R8- nebo -R8a-N(R2O)-R8)-, kde R8 a R8a jsou nezávisle zvoleny z alkylenů a R20 je vodík, Ci-CiOalkyl, alkenyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl, nebo (v) -O-Rg- nebo -Rpa-O-Rp-, kde R9 a R9a jsou nezávisle zvoleny z alkylenů;
R7 je (i) kovalentní vazba, (ii) alkylen, (iii) alkenylen nebo (iv) -N(R21j-R10- kde R10 je alkylen a R21 je vodík nebo Ci-CiOalkyl;
R4 a Rg jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující (i) (Rh)(Ri2)N~, kde Rn a R12 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující (1) vodík, (2) Cj—Cioalkyl, (3) alkoxyalkyl, (4) alkenyl, (5) alkynyl, (6) cykloalkyl, (7) cykloalkylalkyl, (8) aryl, (9) zbytek heterocyklu, (10) arylalkyl a (11) (heterocyklyl)alkyl,
-4CZ 296660 B6 (ii) Ci-C10alkyl, (iii) alkenyl, (iv) alkynyl, (v) cykloalkyl, (vi) cykloalkylalkyl, (vii) aryl, (viii) arylalkyl, (ix) zbytek heterocyklů, (x) (heterocyklyl)alkyl a (xi) alkoxyalkyl;
R26 je (i) Ci-C]Oalkyl, (ii) halogenalkyl, (iii) alkenyl, (iv) alkynyl, (v) cykloalkyl, (vi) cykloalkylalkyl, (vii) aryl, (viii) arylalkyl, (ix) zbytek heterocyklů, (x) (heterocyklyl)alkyl, (xi) alkoxyalkyl nebo (xii) alkoxy-substituovaný halogenalkyl; a
R27 je alkylen nebo alkenylen;
(b) R22-O-C(O)-R23-, kde R22 je chránící skupina karboxyskupiny nebo zbytek heterocyklu a R23 je (i) kovalentní vazba, (ii) alkylen, (iii) alkenylen nebo (iv) -N(R24)-R25-, kde R25 je alkylen a R24 je vodík nebo Ci-C10alkyl, (c) C^Cioalkyl, (d) alkenyl, (e) alkynyl, (f) cykloalkyl, (g) cykloalkylalkyl, (h) aryl, (i) arylalkyl, (j) aryloxyalkyl, (k) zbytek heterocyklů, (l) (heterocyklyl)alkyl, (m) aryloxyalkyl, (n) alkoxyalkoxyalkyl nebo
-5CZ 296660 B6 (o) R13-C(O)-CH(R14)-, kde R13 je amino, alkylamino nebo dialkylamino a R)4 je aryl nebo R]5-C(O)-, kde R]5 je amino, alkylamino nebo dialkylamino;
kde alkyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny může mít 1 až 15 uhlíkových atomů, není-li uvedeno jinak, aryl jako takový nebo jako součást jiné skupiny je vybrán ze skupiny zahrnující fenyl, naítyl, tetrahydronaftyl, indanyl a indenyl a tento aryl může být popřípadě substituován jednou, dvěma nebo třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující Ci-CiOalkyl, halogen, halogenalkyl, halogenalkoxy, alkenyloxy, alkoxy, alkoxyalkoxy, alkoxykarbonyl, alkoxykarbonylalkenyl, (alkoxykarbonyl)thioalkoxy, thioalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, aminokarbonyl, aminokarbonylalkoxy, alkanoylamino, arylalkoxy, aryloxy, merkapto, nitro, karboxaldehyd, karboxy, karboxyalkenyl, karboxyalkoxy, alkylsulfonylamino, kyanoalkoxy, (heterocyklyl)alkoxy, hydroxy, hydroxyalkoxy a tetrazolylalkoxy, nebo může tímto arylem být tetrafluorfenyl nebo pentafluorfenyl, cykloalkyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny může mít 3 až 10 uhlíkových atomů a 1 až 3 kruhy a může být popřípadě substituován jednou, dvěma nebo třemi skupinami nezávist zvolenými ze skupiny zahrnující Ci-CiOalkyl, halogenalkyl, alkoxy, thioalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, halogen, merkapto, nitro, karboxaldehyd, karboxy, alkoxykarbonyl a karboxamid, zbytek heterocyklu jako takový nebo jako součást jiné skupiny je vybrán ze skupiny zahrnující indolyl, dihydroindolyl, chinolyl, izochinolyl, tetrahydrochinolyl, tetrahydroizochinolyl, dekahydrochinolyl, dekahydroizochinolyl, benzofuryl, benzothienyl, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyridyl, piperidinyl, homopiperidinyl, pyrazinyl, piperazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, izoxazolyl, izoxazolidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, thiazolyl, thiazolidinyl, izothiazolyl, izothiazolidinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, oxetanyl, furyl, tetrahydrofuranyl, thienyl, triazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, chinuklidinyl a skupiny vzorce kde X* je -CH2- nebo -O- a Y* je -C(O)- nebo [-C(R)2-]V, kde R je vodík nebo C]-C4alkyl a v je 1, 2 nebo 3, přičemž tento heterocyklus může být substituován jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující hydroxy, halogen, oxo, Ci-C]0alkylamino, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkoxyalkoxy, halogenalkyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, -COOH, -SO3H a Ci-CiOalkyl nebo dusíkaté heterocykly mohou být N-chráněny, neboje sloučeninou vzorce I /ra/7.s',/nm-2-(4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-di(«-butyl)aminomethylkarbonyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina nebo
Zra«5,Zr«Mó-2-(4-methoxyfenyl)^—(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N-propyl-N-(Zerc-butyloxykarbonylmethyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
-6CZ 296660 B6 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodné provedení vynálezu představuje sloučenina vzorce
kde R, Ri, R2, R3 a Z mají výše uvedený význam.
Jiným výhodným provedením vynálezu je sloučenina jednoho z výše uvedených vzorců, kde Z je -CH2-.
Jiným výhodným provedením vynálezu je sloučenina jednoho z výše uvedených vzorců, kde Z je —CH2- a R3 je R4—C(O)—R5—, Rg—SO2—R7— nebo R26-S(O)—R27—, kde R4, R5, Rg, R7, R26 a R27 mají výše uvedený význam.
Jiným výhodným provedením vynálezu je sloučenina jednoho z výše uvedených vzorců, kde Z je —CH2— a R3 je alkoxyalkyl nebo alkoxyalkoxyalkyl.
Výhodnějším provedením vynálezu je sloučenina jednoho zvýše uvedených vzorců, kde Z je -CH2- a R3 je R4-C(O)-R5-, kde R4 význam (Rn)(R]2)N-, definovaný v nároku 1, a R5 je alkylen nebo R3 je R^-SCh-R·?- nebo R26-S(O)-R27-, kde R7 je alkylen, R27 je alkylen a Re a R26 a mají výše uvedený význam.
Jiným výhodnějším provedením vynálezu je sloučenina jednoho z výše uvedených vzorců, kde Z je —CH2— a R3 je R4-C(0)-N(R2o)-R8- nebo Rť,-S(O)2-N(R2i)-Ri0-, kde R8 a R10 jsou alkylen a R4, Re, R20 a R2i mají výše uvedený význam.
Ještě výhodným provedením vynálezu je sloučenina jednoho z výše uvedených vzorců, kde R je tetrazolyl nebo -C(O)2-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny, vybraná ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl a arylalkyl, nebo R je -C(O)-NHS(O)2Ri6, kde R]6 je CjC]Oalkyl nebo aryl, Z je -CH2-, Ri je substituent vybraný ze skupiny zahrnující (i) Ci-C10alkyl, (ii) cykloalkyl, (iii) substituovaný aryl, kde aryl je fenyl substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty, nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující Cj-Cwalkyl, alkoxy, halogen, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy a (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný zbytek heterocyklu, R2 je substituent vybraný ze skupiny zahrnující (i) substituovaný aryl, kde arylem je fenyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující Ci-CiOalkyl, alkoxy, halogen, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy a (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný zbytek heterocyklu, kde zbytek heterocyklu je vybrán ze skupiny zahrnující indolyl, dihydroindolyl, chinolyl, izochinolyl, tetrahydrochinolyl, tetrahydroizochinolyl, benzofuryl, benzothienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, izoxazolyl, thiazolyl, izothiazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, furyl, thienyl, triazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl a skupiny vzorce
-7CZ 296660 B6 kde X* je -CH2- nebo -O- a Y* je -C(O)- nebo [-C(R'')2-]V, kde R je vodík nebo C1-C4alkyl a v je 1, 2 nebo 3, a R3 je R4-C(O)-R5- kde R4 je (R]])(Ri2)N- kde Rn a R12 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující Ci-C]Oalkyl, aryl a arylalkyl a R5 je alkylen; nebo R3 je R4-C(O)N(R2o)-R8- nebo R6-S(0)2-N(R2i)-Rio-, kde R4 je Ci-CiOalkyl, aryl, alkoxy, alkylamino, aryloxy nebo arylalkoxy a Re je C]-CiOalkyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl, aryl nebo arylalkyl, R8 a Rio jsou alkylen a R20 a R2] jsou Ci-C]Oalkyl; nebo R3 je R6-S(O)2-R7- nebo R26-S(O)-R27~, kde Re je Ci-C10alkyl, R7 je alkylen, R26 je C]-CiOalkyl a R27 je alkylen.
Dalším výhodným provedením vynálezu je sloučenina jednoho z výše uvedených vzorců, kde R je -C(O)2-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny, vybraná ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl a arylalkyl, Z je -CH2-, Rj je (i) Ci-C!Oalkyl, (ii) cykloalkyl, (iii) fenyl, (iv) pyridyl, (v) furanyl nebo (vi) substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4—Zerc-butylfenyl, 1,3benzodioxolyl, 1,4-benzodioxolyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, R2 je 1,3-benzodioxolyl, 1,4—benzodioxolyl, dihydrobenzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl, kde substituent je zvolen ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkoxy a halogen, a R3 je R4-C(O)N(R2o)—R8— nebo R6-S(0)2-N(R2i)-Rio- kde R8 a R10 jsou alkylen, R20 a R21 jsou Ci-CiOalkyl, R^i je Ci-C10alkyl, aryl, alkoxy, alkylamino, aryloxy nebo arylalkoxy a R^ je C]-CiOalkyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl, aryl nebo arylalkyl.
Dalším výhodným provedením vynálezu je sloučenina jednoho z výše uvedených vzorců, kde R je —C(O)2—G, G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny, vybrané ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl a arylalkyl, Z je -CH2- Rj je (i) Ci-CiOalkyl, (ii) cykloalkyl, (iii) fenyl, (iv) pyridyl, (v) furanyl nebo (vi) substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4—hydroxyfenyl, 4-terc-butylfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je zvolen ze skupiny zahrnující alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, R2 je 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl, nebo difluorfenyl a R3 je R4—C(O)—R5—, kde R5 je alkylen a R4 je (Rn)(R!2)N-, kde Rn a R12 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující C^Cwalkyl, aryl a arylalkyl.
Dalším výhodným provedením vynálezu je sloučenina jednoho z výše uvedených vzorců, kde R je -C(O)2-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny, vybraná ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl a arylalkyl, Z je -CH2- R] je substituovaný nebo nesubstituovaný 4methoxyfenyl, 4—fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 4—methoxymethoxyfenyl, 4—hydroxyfenyl, 4—/erc-butylfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4—benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je zvolen ze skupiny zahrnující alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, R2 je 1,3benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a R3 je R4-C(O)—R5-, kde R5 je alkylen a R4 je (RH)(R12)N-, kde Rn a R12 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující Cj-Cioalkyl, aryl a arylalkyl.
Dalším výhodným provedením vynálezu je sloučenina jednoho z výše uvedených vzorců, kde R je —C(O)2—G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny, vybraná ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl a arylalkyl, Z je -CH2-, Rj je substituovaný nebo nesubstituovaný 4— methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-íerc-butylfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je zvolen ze skupiny zahrnující alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, R2 je 1,3benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a R3 je R4-C(O)-R5-, kde R5 je alkylen a R4 je (Rn)(R12)N-, kde Rn a Rt2 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující Ci-C]Oalkyl.
Velmi výhodným provedením vynálezu je sloučenina jednoho z výše uvedených vzorců, kde R je -C(O)2-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny, vybraná ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl a arylalkyl, Z je -CH2-, Rj je (i) fenyl nebo (ii) substituovaný nebo nesubsti
-8CZ 296660 B6 tuovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4hydroxyfenyl, 4—íerc-butylfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je zvolen ze skupiny zahrnující alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, R2 je 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a R3 je R6-S(0)2-N(R21)-Rio-, kde Rl0 je alkylen, Re je C1-CjOalkyl, aryl nebo arylalkyl a R21 je C]-CiOalkyl.
Dalším velmi výhodným provedením vynálezu je sloučenina jednoho zvýše uvedených vzorců, kde R je -C(O)2-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny, vybraná ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl a arylalkyl, Z je -CH2-, Rj je substituovaný nebo nesubstituovaný 4methoxyfenyl, 4—fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-íerc-butylfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je zvolen ze skupiny zahrnující alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, R2 je 1,3benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a R3 je R6-S(0)2-N(R2i)-Rio-, kde R]0 je alkylen, Re je C]-CiOalkyl a R2i je Ci-C]Oalkyl.
Vynález se rovněž týká použití sloučenin podle vynálezu k výrobě léčiva pro antagonizaci endothelinu u savce (přednostně člověka).
Vynález dále zahrnuje přípravky antagonizující endothelin, které zahrnují farmaceutický nosič a terapeutický nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu obsahují dva nebo více asymetricky substituovaných uhlíkových atomů. V důsledku toho zahrnuje vynález racemické směsi, směsi diastereomerů, stejně jako jednotlivé diastereomery sloučenin podle vynálezu. Označení konfigurace „S“ a „R“ se používá v souladu s IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976)45, 13- 30.
Zde používaný výraz „chránící skupina karboxyskupiny“ se vztahuje na esterovou skupinu, chránící karboxylovou kyselinu, používanou pro blokování nebo ochranu funkční skupiny karboxylové kyseliny při provádění reakcí, jichž se účastní jiná funkční místa sloučeniny. Chrániči skupiny pro karboxyskupinu jsou popsány vGreene, „Protective Groups in Organic Synthesis“ pp. 152— 186 (1981), na kteroužto práci se zde tímto odkazuje. Navíc může být chránící skupina karboxyskupiny použita jako prekurzor léčiva, přičemž snadným odštěpením chránící skupina in vivo, například enzymatickou hydrolýzou, se uvolní příslušná biologicky účinná látka. Zevrubná diskuze problému prekurzorů léčiv je provedena v T. Higuchi a V. Stella, „Pro-drugs as Novel Delivery Systems“, sv. 14 A.C.S. Symposium Series, Američan Chemical Society (1975), na kteroužto práci se zde tímto odkazuje. Takové chránící skupiny pro karboxyskupinu jsou odborníkům dobře známy a široce se používají při ochraně karboxylových skupin v oblasti penicilinů a cefalosporinů, jak se uvádí v U.S. patentech 3,840,556 a 3,719,667, na něž se zde tímto odkazuje. Příklady esterů, použitelných jako prekurzory léčiv obsahujících karboxylové skupiny, lze nalézt na str. 14—21 „Bioreversible Carries in Drug Design: Theory a Application“, ed. E. B. Roche, Pergamon Press, New York (1987), na kteroužto práci se zde tímto odkazuje. Příklady chránících skupin pro karboxyskupinu jsou C1 až C8 alkyl (například methyl, ethyl nebo terciární butyl apod.); haloalkyl; alkenyl; cykloalkyl a jejich substituované deriváty, jako je cyklohexyl, cyklopentyl apod.; cykloalkylalkyl a jeho substituované deriváty, jako je cyklohexylmethyl, cyklopentylmethyl apod.; arylalkyl, například fenethyl nebo benzyl a jeho substituované deriváty, jako je alkoxybenzylová nebo nitrobenzylová skupina apod.; arylalkenyl, například fenylethenyl apod.; aryl a jeho substituované deriváty, například 5-indanyi apod.; dialkylaminoalkyl (například dimethylaminoethyl apod.); alkanoyloxyalkylové skupiny, jako je acetoxymethyl, butyryloxymethyl, valeryloxymethyl, izobutyryloxymethyl, izovaleryloxymethyl, l-(propionyloxy)-lethyl, l-(pivaloyloxyl)-l-ethyl, l-methyl-l-(propionyloxy)-l-ethyl, pivaloyloxymethyl, propionyloxymethyl apod.; cykloalkanoyloxyalkylové skupiny, jako je cyklopropylkarbonyloxymethyl, cyklobutylkarbonyloxymethyl, cyklopentylkarbonyloxymethyl, cyklohexylkarbonyloxy
-9CZ 296660 B6 methyl apod.; aroyloxyalkyl, jako je benzoyloxymethyl, benzoyloxyethyl apod.; arylalkylkarbonyloxyalkyl, jako je benzylkarbonyloxymethyl, 2-benzylkarbonyloxyethyl apod.; alkoxykarbonylalkyl, jako je methoxykarbonylmethyl, cyklohexyloxykarbonylmethyl, 1-methoxykarbonyl-l-ethyl, apod.; alkoxykarbonyloxyalkyl, jako je methoxykarbonyloxymethyl, tbutyloxykarbonyloxymethyl, 1-ethoxykarbonyloxy-l-ethyl, 1-cyklohexyloxykarbonyloxy-lethyl apod.; alkoxykarbonylaminoalkyl, jako je /-butyloxykarbonylaminomethyl apod.; alkylaminokarbonylaminoalkyl, jako je methylaminokarbonylaminomethyl apod.; alkanoylaminoalkyl, jako je acetylaminomethyl apod,; heterocyklylkarbonyloxyalkyl, jako je 4-methylpiperazinylkarbonyloxymethyl apod.; dialkylaminokarbonylalkyl, jako je dimethylaminokarbonylmethyl, diethylaminokarbonylmethyl apod.; (5-(nižší alkyl)-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yljalkyl, jako je (5-t-butyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl apod.; a (5-fenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4yljalkyl, jako je (5-fenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl apod.
Zde používané výrazy „N-chránicí skupina“ nebo „N-chráněný“ se vztahuji na skupiny, určené pro ochranu A-konce aminokyseliny nebo peptidu nebo pro ochranu aminoskupiny před nežádoucími reakcemi během syntetických postupů. Běžně používané A-chránicí skupiny jsou popsány v Greene, „Protective Groups In Organic Synthesis,“ (John Wiley & Sons, New York (1981)), na kteroužto práci se zde tímto odkazuje. N-chránicí skupiny zahrnují acylové skupiny, jako je formyl, acetyl, propionyl, pivaloyl, Z-buty láce tyl, 2-chloracetyl, 2-bromacetyl, triíluoracetyl, trichloracetyl, ftalyl, o-nitrofenoxyacetyl, α-chlorbutyryl, benzoyl, 4-chlorbenzoyl, 4—brombenzoyl, 4—nitrobenzoyl apod.; sulfonylové skupiny, jako je benzensulfonyl, 72-toluensulfonyl apod.; skupiny tvořící karbamáty, jako je benzyloxykarbonyl, />-chlorbenzyloxykarbonyl, pmethoxybenzyloxykarbonyl, p-nitrobenzyloxykarbonyl, 2-nitrobenzyloxykarbonyl, p-brombenzyloxykarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxykarbonyl, 3,5-dimethoxybenzyloxykarbonyl, 2,4— dimethoxybenzyloxykarbonyl, 4—methoxybenzyloxykarbonyl, 2-nitro-4,5-dimethoxybenzyloxykarbonyl, 3,4,5-trimethoxybenzyloxykarbonyl, 1 -(p-bifenylyl)-1 -methylethoxykarbonyl, oc,a-dimethyl-3,5-dimethoxybenzyloxykarbonyl, benzhydryloxykarbonyl, Z-butyloxykarbonyl, diizopropylmethoxykarbonyl, izopropyloxykarbonyl, ethoxykarbonyl, methoxykarbonyl, allyloxykarbonyl, 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, 4-nitrofenoxykarbonyl, fluorenyl-9-methoxykarbonyl, cyklopentyloxykarbonyl, adamantyloxykarbonyl, cyklohexyloxykarbonyl, fenylthiokarbonyl apod.; alkylové skupiny, jako je benzyl, trifenylmethyl, benzyloxymethyl apod.; a silylové skupiny, jako je trimethylsilyl apod. Výhodné N-chránicí skupiny jsou formy, acetyl, benzoyl, pivaloyl, Z-butylacetyl, fenylsulfonyl, benzyl, Z-butyloxykarbonyl (Boc) a benzyloxykarbonyl (Cbz).
Zde používaný výraz „alkanoyl“ se vztahuje na výše definovanou alkylovou skupinu, navázanou na sloučeninu přes karbonylovou (-C(O)-) skupinu. Příklady alkanoylových skupin zahrnují acetyl, propionyl apod.
Zde používaný výraz „alkanoylamino“ se vztahuje na výše definovanou alkanoylovou skupinu, navázanou na aminoskupinu. Příklady alkanoylaminoskupin zahrnují acetamido, propionylamido apod.
Zde používaný výraz „alkanoylaminoalkyl“ se vztahuje na skupinu R43-NH-R44-, kde R43 je alkanoylová skupina a R44 je alkylenová skupina.
Zde používaný výraz „alkanoyloxyalkyl“ se vztahuje na skupinu R30-O-R3i-, kde R30 je alkanoylová skupina a R3! je alkylenová skupina. Příklady alkanoyloxyalkylových skupin zahrnují acetoxymethyl, acetoxyethyl apod.
Zde používaný výraz „alkenyl“ se vztahuje na uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 15 uhlíkové atomy a dále obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík. Alkenylové skupiny zahrnují například vinyl (ethenyl), allyl (propenyl), butenyl, l-methyl-2-buten-l-yl apod.
-10CZ 296660 B6
Zde používaný výraz „alkenylen“ označuje dvojvaznou skupinu, odvozenou od uhlovodíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 2 až 15 uhlíkovými atomy, obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík. Příklady alkenylenových skupin zahrnují -CH=CH-, -CH2CH=CH-, -C(CH3)=CH_, -CH2CH=CHCH2-, apod.
Zde používaný výraz „alkenyloxy“ označuje výše definovanou alkenylovou skupinu, navázanou na hlavní molekulu přes kyslíkovou vazbu (—O—). Příklady alkenyloxyskupin zahrnují allyloxy, butenyloxy apod.
Zde používaný výraz „alkoxy“ označuje skupinu R4]O-, kde R4| je výše definovaná nižší alkylová skupina. Příklady alkoxyskupin zahrnují, avšak bez omezení, ethoxy, íerc-butoxy apod.
Zde používaný výraz „alkoxyalkoxy“ označuje skupinu R80O-R8iO-, kde R80 je výše definovaný nižší alkyl a R8j je alkylen. Příklad alkoxyalkoxyskupin zahrnují methoxymethoxy, ethoxymethoxy, Z-butoxymethoxy apod.
Zde používaný výraz „alkoxyalkoxyalkyl“ označuje výše definovanou alkoxyalkoxyskupinu, navázanou na alkylový radikál. Příklady alkoxyalkoxyalkylových skupin zahrnují methoxyethoxyethyl, methoxymethoxymethyl apod.
Zde používaný výraz „alkoxyalkyl“ označuje výše definovanou alkoxyskupinu, navázanou na výše definovaný alkylový radikál. Příklady alkoxyalkylových skupin zahrnují, avšak neomezují se na methoxymethyl, methoxyethyl, izopropoxymethyl apod.
Zde používaný výraz „alkoxykarbonyl“ označuje výše definovanou alkoxylovou skupinu, navázanou na hlavní molekulu přes karbonylovou skupinu. Příklady alkoxykarbonylů zahrnují methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, izopropoxykarbonyl apod.
Zde používaný výraz „alkoxykarbonylalkenyl“ označuje výše definovanou alkoxykarbonylovou skupinu, navázanou na alkenylový radikál. Příklady alkoxykarbonylalkenylů zahrnují methoxykarbonylethenyl, ethoxykarbonylethenyl apod.
Zde používaný výraz „alkoxykarbonylalkyl“ označuje skupinu R34-C(O)-R35-, kde R34 je alkoxyskupina a R35 je alkylenová skupina. Příklady alkoxykarbonylalkylů zahrnují methoxykarbonylmethyl, methoxykarbonylethyl, ethoxykarbonylmethyl apod.
Zde používaný výraz „alkoxykarbonylaminoalkyl“ označuje skupinu R38-C(O)-NH-R39-, kde R38 je alkoxyskupina a R39 je alkylenová skupina.
Zde používaný výraz „alkoxykarbonyloxyalkyl“ označuje skupinu R36-C(O)-O-R3t-, kde R36 je alkoxyskupina a R37 je alkylenová skupina.
Zde používaný výraz „(alkoxykarbonyl)thioalkoxy“ označuje výše definovanou alkoxykarbonylovou skupinu, navázanou na thioalkoxyradikál. Příklady (alkoxykarbonyl)thioalkoxyskupin zahrnují methoxykarbonylthiomethoxy, ethoxykarbonylthiomethoxy apod.
Zde používaný výraz „alkoxyhaloalkyl“ označuje haloalkylový radikál, na nějž je navázána alkoxyskupina.
Zde používané výrazy „alkyl“ a „nižší alkyl“ označují alkylové radikály s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 15 uhlíkových atomů, zahrnující, aniž by se na ně omezovaly, methyl, ethyl, n-propyl, izo-propyl, n-butyl, izo-butyl, xeA-butyl, r-butyl, n-pentyl, 1methylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2-methylpentyl, 2,2-dimethylpropyl, w-hexyl apod.
-11 CZ 296660 B6
Zde používaný výraz „(N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl“ označuje skupinu R85C(O)N(R86)R87-, kde R85 je výše definovaný alkanoyl, R86 je nižší alkyl a R87 je alkylen.
Zde používaný výraz „alkylamino“ označuje skupinu R5]NH-, kde R5I je nižší alkylová skupina, například ethylamino, butylamino apod.
Zde používaný výraz „alkylaminoalkyl“ označuje nižší alkylový radikál, na nějž je navázána alkylaminoskupina.
Zde používaný výraz „alkylaminokarbonyl“ označuje výše definovanou alkylaminoskupinu, navázanou na hlavní molekulu přes karbonylovou vazbu (-C(O)-). Příklady alky lam inokarbonylů zahrnují methylaminokarbonyl, ethylaminokarbonyl, izoprcpylaminokarbonyl apod.
Zde používaný výraz „alkylaminokarbonylalkenyl“ označuje alkenylový radikál, na nějž je navázána alkylaminokarbonylová skupina.
Zde používaný výraz „alkylaminokarbonylalkyl“ označuje nižší alkylový radikál, na nějž jenavázána alkylaminokarbonylová skupina.
Zde používaný výraz „alkylaminokarbonylaminoalkyl“ označuje skupinu lUo-C/Oj-NH-Rn-, kde R40 je alkylaminoskupina a R,, je alkylenová skupina.
Zde používaný výraz „alkylen“ označuje dvojvaznou skupinu, odvozenou od nasyceného uhlovodíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, majícího 1 až 15 uhlíkových atomů, odstraněním dvou vodíkových atomů, například -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2- apod.
Zde používaný výraz „alkylsulfonylamidoalkyl“ označuje skupinu R88S(O)2NHR89-, kde R88 je nižší alkyl a R^ je alkylen.
Zde používaný výraz „alkylsulfonylamino“ označuje výše definovanou alkylovou skupinu, navázanou na hlavní molekulu přes sulfonylaminoskupinu (-S(O)2-NH-). Příklady alkylsulfonylaminoskupin zahrnují methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, izopropylsulfonylamino apod.
Zde používaný výraz „alkynyl“ označuje přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový radikál s 2 až 15 uhlíkovými atomy, obsahující alespoň jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík. Příklady alkynylů zahrnují-C=C-H, H-C=C-CH2-, H-C=C-CH(CH3)-apod.
Zde používaný výraz „alkynylen“ označuje dvojvaznou skupinu, odvozenou odstraněním dvou vodíkových atomů z přímé nebo rozvětvené acyklické uhlovodíkové skupiny s 2 až 15 uhlíkovými atomy, obsahující trojnou vazbu uhlík-uhlík. Příklady alkynylenů zahrnují -C=C-, -C=CCH2-, -C=C-CH(CH3)- apod.
Zde používaný výraz „aminoalkyl“ označuje skupinu -NH2, alkylamino nebo dialkylamino, navázanou na hlavní molekulu přes alkylen.
Zde používaný výraz „aminokarbonyl“ označuje skupinu H2N-C(O)-.
Zde používaný výraz „aminokarbonylalkenyl“ označuje alkenylový radikál, na nějž je navázána aminokarbonylová skupina (NH2C(O)-).
Zde používaný výraz „aminokarbonylalkoxy“ označuje skupinu H2N-C(O)-, navázanou na výše definovanou alkoxyskupinu. Příklady aminokarbonylalkoxyskupin zahrnují aminokarbonylmethoxy, aminokarbonylethoxy apod.
-12CZ 296660 B6
Zde používaný výraz „aminokarbonylalkyl“ označuje nižší alkylový radikál, na nějž je navázána aminokarbonylová skupina (NH2C(O)-).
Zde používaný výraz „trialkylaminoalkyl“ označuje skupinu (R90)(R91)(R92)N(R93)-, kde R90, R91 a R92 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující nižší alkyly a R>3 je alkylen.
Zde používaný výraz „aroyloxyalkyl“ označuje skupinu R32-C(O)-O-R33-, kde R32 je arylová skupina a R33 je alkylenová skupina. Příklady aroyloxyalkylů zahrnují benzoyloxymethyl, benzoyloxyethyl apod.
Zde používaný výraz „aryl“ označuje mono- nebo bicyklický karbocyklický kruhový systém s jedním nebo dvěma aromatickými kruhy, zahrnující, avšak neomezující se na fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl, indenyl apod. Arylové skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jedním, dvěma nebo třemi substituenty, nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující nižší alkyl, halogen, halogenalkyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, alkenyloxy, alkoxy, alkoxyalkoxy, alkoxykarbonyl, alkoxykarbonylalkenyl, (alkoxykarbonyl)thioalkoxy, thioalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, aminoalkyl, trialkylaminoalkyl, aminokarbonyl, aminokarbonylalkoxy, alkanoylamino, arylalkoxy, aryloxy, merkapto, kyan, nitro, karboxaldehyd, karboxy, karboxyalkenyl, karboxyalkoxy, alkylsulfonylamino, kyanalkoxy (heterocyklyl)alkoxy, hydroxy, hydroxyalkoxy, fenyl a tetrazolylalkoxy. Dále substituované arylové skupiny zahrnují tetrafluorfenyl a pentafluorenyl.
Zde používaný výraz „arylalkenyl“ označuje alkenylový radikál, na nějž je navázána aiylová skupina, například fenylethenyl apod.
Zde používaný výraz „arylalkoxy“ označuje skupinu R42O-, kde R42 je arylalkylová skupina, například benzyloxy apod.
Zde používaný výraz „arylalkoxyalkyl“ označuje nižší alkylový radikál, na nějž je navázána arylalkoxyskupina, například benzyloxymethyl apod.
Zde používaný výraz „arylalkyl“ označuje výše definovanou arylovou skupinu, navázanou na nižší alkylový radikál, například benzyl apod.
Zde používaný výraz „aryloxy“ označuje skupinu R45O-, kde R45 je arylová skupina, například fenoxy apod.
Zde používaný výraz „arylalkylkarbonyloxyalkyl“ označuje nižší alkylový radikál, na nějž je navázána arylalkylkarbonyloxyskupina (tj., R^QOjO-, kde R62 je arylalkylová skupina).
Zde používaný výraz „aryloxyalkyl“ označuje výše definovanou aryloxyskupinu, navázanou na alkylový radikál. Příklady aryloxyalkylů zahrnují fenoxymethyl, 2-fenoxyethyl apod.
Zde používaný výraz „karboxaldehyd“ označuje formaldehydový radikál,-C(O)H.
Zde používaný výraz „karboxy“ označuje radikál karboxylové kyseliny,-C(O)OH.
Zde používaný výraz „karboxyalkenyl“ označuje výše definovanou karboxyskupinu, navázanou na výše definovaný alkenylový radikál. Příklady karboxyalkenylů zahrnují 2-karboxyethenyl, 3karboxy-l-ethenyl apod.
Zde používaný výraz „karboxyalkoxy“ označuje výše definovanou karboxyskupinu, navázanou na výše definovaný alkoxyradikál. Příklady karboxyalkoxyskupin zahrnují karboxymethoxy, karboxyethoxy apod.
-13CZ 296660 B6
Zde používaný výraz „kyanalkoxy“ označuje výše definovaný alkoxyradikál, na nějž je navázána kyanskupina (-CN). Příklady kyanalkoxyskupin zahrnují 3-kyanpropoxy, 4-kyanbutoxy apod.
Zde používaný výraz „cykloalkanoyloxyalkyl“ označuje nižší alkylový radikál, na nějž je navázána cykloalkanoyloxyskupina (tj. R60-C(O)-O-, kde Rň0 je cykloalkylová skupina).
Zde používaný výraz „cykloalkyl“ označuje alifatický kruhový systém s 3 až 10 uhlíkovými atomy a 1 až 3 kruhy, zahrnující, aniž by se na ně omezoval, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, norbomyl, adamantyl apod. Cykloalkylové skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jedním, dvěma nebo třemi substituenty, nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující nižší alkyl, halogenalkyl, alkoxy, thioalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, halogen, merkapto, nitro, karboxaldehyd, karboxy, alkoxykarbonyl a karboxamid.
Zde používaný výraz „cykloalkylalkyl“ označuje cykloalkylovou skupinu, navázanou na nižší alkylový radikál, zahrnující, avšak neomezující se na cyklohexylmethyl.
Zde používaný výraz „dialkylamino“ označuje skupinu R56R57N-, kde R56 a R57 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující nižší alkyly, například diethylamino, methyl propylamino apod.
Zde používaný výraz „dialkylaminoalkyl“ označuje nižší alkylový radikál, na nějž je navázána dialkylaminoskupina.
Zde používaný výraz „dialkylaminokarbonyl“ označuje výše definovanou dialkylaminoskupinu, napojenou na hlavní molekulární skupinu přes karbonylovou vazbu (-C(O)-). Příklady dialkylaminokarbonylů zahrnují dimethylaminokarbonyl, diethylaminokarbonyl apod.
Zde používaný výraz „dialkylaminokarbonylalkenyl“ označuje alkenylový radikál, na nějž je navázána dialkylaminokarbonylová skupina.
Zde používaný výraz „dialkylaminokarbonylalkyl“ označuje skupinu R50-C(O)-R5i-, kde R50 je dialkylaminoskupina a R51 je alkylenová skupina.
Zde používané výrazy „halogen“ označují I, Br, Cl nebo F.
Zde používaný výraz „halogenalkenyl“ označuje alkenylový radikál, na nějž je navázán alespoň jeden halogenovaný substituent.
Zde používaný výraz „halogenalkoxy“ označuje výše definovaný alkoxyradikál, nesoucí alespoň jeden halogenový substituent, například 2-fluorethoxy, 2,2,2-trifluorethoxy, trifluormethoxy, 2,2,3,3,3-pentafluorpropoxy apod.
Zde používaný výraz „halogenalkoxyalkyl“ označuje nižší alkylový radikál, na nějž je navázána halogenalkoxyskupina.
Zde používaný výraz „halogenalkyl“ označuje výše definovaný nižší alkylový radikál, na nějž je navázán alespoň jeden halogenový substituent, například chlormethyl, fluorethyl, trifluormethyl nebo pentafluorethyl apod.
Zde používaný výraz „heterocyklický kruh“ nebo „heterocyklyl“ nebo „heterocyklus“ označuje jakýkoli 3- nebo 4—členný kruh, obsahující heteroatom zvolený z kyslíku, dusíku a síry; nebo 5-, 6- nebo 7-členný kruh, obsahující jeden, dva nebo tři dusíkové atomy; jeden kyslíkový atom; jeden atom síry; jeden atom dusíku a jeden atom síry; jeden dusíkový a jeden kyslíkový atom; dva kyslíkové atomy v nesousední poloze; nebo dva atomy síry v nesousední poloze. Pětičlenný kruh má 0 až 2 dvojné vazby a 6- a 7-členný kruh má 0 až 3 dvojné vazby. Dusíkové heteroatomy mohou být popřípadě kvartemizovány. Výraz „heterocyklus“ zahrnuje rovněž bicyklické
- 14CZ 296660 B6 skupiny, v nichž je kterýkoli z výše uvedených heterocyklických kruhů kondenzován s benzenovým nebo cyklohexanovým nebo jiným heterocyklickým kruhem (například indolyl, dihydroindolyl, chinolyl, izochinolyl, tetrahydrochinolyl, tetrahydroizochinolyl, dekahydrochinolyl, dekahydroizochinolyl, benzofuryl, dihydrobenzofuryl nebo benzothienyl apod.). Heterocyklyly zahrnují: aziridinyl, azetidinyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyridyl, piperidinyl, homopiperidinyl, pyrazinyl, piperazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, izoxazolyl, izoxazolidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, thiazolyl, ťhiazolidinyl, izothiazolyl, izothiazolidinyl, indolyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, oxetanyl, furyl, tetrahydrofuranyl, thienyl, thiazolidinyl, izothiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, izoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyrrolyl, pyrimidyl a benzothienyl. Heterocyklyly zahrnují dále sloučeniny vzorce, kde X* je -CH2- nebo -O- a Y* je -C(O)- nebo [-C(R)2-]V, kde R” je vodík nebo Ci-C4-alkyl a v je 1, 2 nebo 3, jako je 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl apod. Heterocyklyly zahrnují dále bicyklické kruhy, jako je chinuklidinyl apod.
Heterocyklyly mohou být nesubstituované nebo monosubstituované nebo disubstituované substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující hydroxy, halogen, oxo (=0), alkylimino (R*N=, kde R* je nižší alkylová skupina), amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkoxyalkoxy, aminoalkyl, trialkylaminoalkyl, halogenalkyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, -COOH, -SO3H, alkoxykarbonyl, nitro, kyan a nižší alkyl. Dusíkové heterocykly mohou být navíc N-chráněny.
Zde používaný výraz „(heterocyklyl)alkoxy“ označuje výše definovanou heterocyklylovou skupinu, navázanou na výše definovaný alkoxyradikál. Příklady (heterocyklyl)alkoxyskupin zahrnují 4-pyridylmethoxy, 2-pyridylmethoxy apod.
Zde používaný výraz „(heterocyklyl)alkyl“ označuje výše definovanou heterocyklylovou skupinu, navázanou na výše definovaný nižší alkylový radikál.
Zde používaný výraz „heterocyklylkarbonyloxyalkyl“ označuje skupinu R46-C(O)-O-R47-, kde R46 je heterocyklylová skupina a R47 je alkylenová skupina.
Zde používaný výraz „hydroxy“ označuje skupinu -OH.
Zde používaný výraz „hydroxyalkenyl“ označuje alkenylový radikál, na nějž je navázána hydroxyskupina.
Zde používaný výraz „hydroxyalkoxy“ označuje dříve definovaný alkoxyradikál, na nějž je navázána hydroxyskupina (-OH). Příklady hydroxyalkoxyskupin zahrnují 3-hydroxypropoxy, 4— hydroxybutoxy apod.
Zde používaný výraz „hydroxyalkyl“ označuje nižší alkylový radikál, na nějž je navázána hydroxyskupina.
Zde používaný výraz „odstupující skupina“ označuje halogenid (například Cl, Br nebo I) nebo sulfonát (například mesylát, tosylát, triflát apod.).
Zde používaný výraz „merkapto“ označuje skupinu-SH.
-15 CZ 296660 B6
Zde používané výrazy „methylendioxy“ a „ethylendioxy“ označují řetězce s jedním nebo dvěma uhlíky, navázané na hlavní molekulu přes dva kyslíkové atomy. V případě skupiny methylendioxy vznikne kondenzovaný 5-členný kruh. V případě skupiny ethylendioxy, vznikne kondenzovaný 6-členný kruh. Skupina methylendioxy, substituovaná na fenylový kruh, vytvoří benzodioxolylový radikál.
Skupina ethylendioxy, substituovaná na fenylový kruh, vytvoří benzodioxanylový radikál
Zde používaný výraz „v podstatě čistý“ znamená 95% nebo více specifikované sloučeniny.
Zde používaný výraz „tetrazolyl“ označuje radikál vzorce
Ηχ
Vn
nebo jeho tautomer.
Zde používaný výraz „tetrazolylalkoxy“ označuje výše definovaný tetrazolylový radikál, navázaný na výše definovanou alkoxyskupinu. Příklady tetrazolylalkoxyskupin zahrnují tetrazolylmethoxy, tetrazolylethoxy apod.
Zde používaný výraz „thioalkoxy“ označuje skupinu R70S-, kde R70 je nižší alkyl. Příklady thioalkoxyskupin zahrnují, aniž by se na ně omezovaly, methylthio, ethylthio apod.
Zde používaný výraz „thioalkoxyalkoxy“ označuje skupinu R80S-R8iO-, kde R80 je výše definovaný nižší alkyl a R8i je alkylen. Reprezentativní příklady alkoxyalkoxyskupin zahrnují CH3SCH2O-, EtSCH2O-, t-BuSCH2O- apod.
Zde používaný výraz „thioalkoxyalkoxyalkyl“ označuje thioalkoxyalkoxyskupinu, navázanou na alkylový radikál. Reprezentativní příklady alkoxyalkoxyalkylových skupin zahrnují CH3SCH2CH2OCH2CH2- CH3SCH2OCH2- apod.
Zde používaný výraz .trans, trans označuje tuto orientaci substituentů (R| a R2) vzhledem k centrálnímu substituentu R:
- 16CZ 296660 B6
Zde používaný výraz „trans,cis“ označuje tuto orientaci substituentů (Ri a R2) vzhledem k centrálnímu substituentu R:
nebo
Tato definice zahrnuje jak případ, kdy R a R2 jsou cis a R a R, jsou trans, tak případ, kdy R2 a R jsou trans a R a Ri jsou cis.
Zde používaný výraz „cis,cis“ označuje tuto orientaci substituentů (Ri a R2) vzhledem k centrálnímu substituentu R:
Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou vybrány ze skupiny zahrnující:
Zra»5-íra«5-2-(4-methoxyfenyl)-4—(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[3-(N-propyl-N-72-pentansulfonylamino)propyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, Zra«5-2-(4-methoxymethoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-(2-(N-propyl-N-rapentansulfonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans.trans-2-(3 A-dimethoxyfenyl)K—(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N-propyl-N-n-pentansulfonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
/ran5Tra«5-2-(3,4-dimethoxyfenyl)^l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N-propyl-N-M-hexansulfonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, rra/is-2-(4-propoxyfenyl)K—( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[2-(N-propyl-N-«-pentansulfonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
- 17CZ 296660 B6 trans, trans-2-(3,4-difluorfenyl)^- (1,3 ,-benzodioxol-5-yl)-l-(((N,N-dibutylamino)karbonyl)methylpyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, trans-2-(3,4-difluorfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N-propyl-N-w-pentansulfonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, /ra«.v-2-(3-fluor4—methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N-propyl-N-whexansulfonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, Zra«5-2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)^4- (1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2-(N-propyl-N-(3chlorpropansulfonyl)amino)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
Zra«s,íra«s-2-(3-fluor-4-rnethoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2--(N-izobutyl-N-(3chlorpropansulfonyl)amino)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, /ra«5-2-(3-fluorM-methoxyfenyl)-4- (1,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N-propyl-N-(4methylbutansulfonyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
řranVrans-2-(4-rnethoxy-3-fluorfenyl)-4-(7-niethoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(Npropyl-N-(n-pentansulfonyl)arnino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, Zraws-2-(3-fluor-4—methoxyfenyl )-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N-propyl-N(2,2,3,3,3-pentafluorpropoxyethansulfonyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, Zra»5-2-(l,4-benzodioxan-6-yl)-4-(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(Npropyl-N-(n-pentansulfonyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, Zra«5-2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2-(N-izobutyl-N(pentansulfonylamino)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, Zra«5-2-(3-fluor-4-rnethoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2-(N-(2-methoxyethyl)-N-(3-chlorpropansulfonyl)amino)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans,trans-2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-4- (l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2-(N-(2-methoxyethyl)-N-(pentansulfonyl)amino)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, Zra«s-2-(3-fluor-4—methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N-propyl-N((2,2,2-trifluorethoxyethan)sulfonyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, trans—2—(3—fluor-4—methoxyfenyl)-4—(1,3—benzodioxol—5—yl)—1—(2—(N—(2—methoxyethyl)-N-(butansulfonylamino)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, Zra«5-2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N-propyl-N-(2methylpropansulfonyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, Zrans-2-(3-fluor-^l-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2-(N-izobutyl-N(butansulfonylamino)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, Zra».s-2-(2-methylpentyl)M—(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dibutylammokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
ZraM5,Zra«5-2-(2,2-dimethylpentyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
-18CZ 296660 B6 trans, trans-2-(2-( 1,3—di oxo-2-yl)ethyl )-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, Zrms'-2-(2-(2-tetrahydro-277-pyran)ethyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l -(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, trans-2-(2,2,4-trimethyl-3-pentenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, iraw.v-2-(2,2-dimethyl-2-( 1,3-dioxolan-2-yl)ethyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,Ndibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, trans-2-(2-( 1,3-dioxo-2-yl)ethyl)-4—( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-[[N-4-heptyl-N-(2methyl-3-fluorfenyl)]aminokarbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, trans-2-(2-(l,3-dioxol-2-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, íra/ís-2-((2-methoxyfenoxy)methyl)—4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
(2S, 37?, 45)-2-(2,2-dimethylpentyl)-4—(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-4-heptyl-N-(4-fluor-3methylfenyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, ira»5-2-(2-(2-oxopyrrolidin-l-yl)ethyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, trans-2-(2-( 1,3-dioxol-2-yl)ethyl)-4—(7-methoxy-l ,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-4heptyl-N-(4-fluor-3-methylfenyl))aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, Zrans-2-(2,2-dimethylpentyl)-4-(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
íra«.$',íra/rs’-2-(2,2-dimethylpentyl)-4-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, trans-2-(2,2-dimethyl-2-( 1,3-dioxolan-2-yl)ethyl)-4—(7-methoxy-l ,3-benzodioxol-5yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans,trans—2—(2—(2—methoxyfenyl)ethyl)-4-(1,3—benzodioxol-5—yl)— 1-(N,N—dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
/ra«5,íra«5-2-(2,2-dimethyl-3-(E)-pentenyl)-4-(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,Ndibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
írans,/rans-2-(2-(2-pyridyl)ethyl)—4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
(2ó',37?,45)-2-(2-(2-oxopyrrolidin-l-yl)ethyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
(2S,37?,4S)-2-(2-(2-oxopyiTolidin-l-yl)ethyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-4- heptyl-N(4-fluor-3-methylfenyl))aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
-19CZ 296660 B6
Zra»5',Zraws-2-(2-(l-pyrazolyl)ethyl)^l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
Zraw.s',Zra/rs-2-(4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N-butyl-~N-(4- dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
(2S,37?,4S)-2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)^4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2-(N-propyl-Npentansulfonylamino)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, Zra«ó-2-(2,2-dimethylpentyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-((N-butyl-N-(4-dimethylamino)butyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
ZraM5,Zra«x-2-(2,2-dimethylpentyl)-4-(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-4-heptyl-N(4-fluor-3-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
Zra«.s-,Zra«5-2-(2,2-dimethylpentyl)-4-(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-l-((N-butyl-N-(4dimethylamino)butyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, Zra»s-2-(2,2-dimethylpent-3-enyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N—4-heptyl-N-(4fluor-3-methylfenyl))aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
Zraw.s’,ZraM5'-2-(2,2-dimethylpent-3-enyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-((N-butyl-N-(4-dimethylamino)butyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
Zraws,Zraws-2-(2,2-dimethylpent-3-enyl)-4-(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-l-((N,N-dibutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, trans-2-(2,2-dimethylpent-3-enyl)-4—(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)_1 -(N-4heptyl-N-(4- fluor-3-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, trans-2-(2,2-dimethylpent-3-enyl)-4- (7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-l-((N-butylN-(4-dimethylamino)butyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, trans-2-(2,2,4-trimethylpent-3-enyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-4-heptyl-N-(4— fluor-3-methylfenyl))aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, trans-2-(2,2,4-trimethylpent-3-enyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-((N-butyl-N-(4—dimethylamino)butyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, trans—2—(2,2,4—trimethylpent—3—eny 1)—4- (7—methoxy— 1,3—benzodioxol—5—yl)— 1 —((N,N— dibutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
Zra«5',ZraM5-2-(2,2,4-trimethylpent-3-enyl)-4-(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-4heptyl-N-(4—fluor-3-methylfenyl))aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, trans-2-(2,2,4—trimethylpent-3-enyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-l -((Nbutyl-N-(4-dimethylamino)butyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
Zra«s,Zra«.s-2-(2-(l,3-dioxol-2-yl)ethyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N-butyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, trans-2-(2-( 1,3-dioxol-2-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-l ,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N-butylN-(4-dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
-20CZ 296660 B6
Zrans,Zrans-2-(2,2-dimethyl-2-(l,3-dioxol-2-yl)ethyl)^l-(l ,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N^lheptyl-N-(4-fluor-3-methylfenyl)ammokarbonylmethyl)pyrrolidm-3-karboxylovou kyselinu;
trans, Zrans-2-(2,2-dimethy 1-2-( 1,3-dioxolan-2-yl)ethyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(Nbutyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, /ra«.s'-2-(2,2-dimethyl-2-(l,3-dioxol-2-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5yl)-l-(N-4-heptyl-N-(4—fluor-3-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3karboxylovou kyselinu;
Zrans,Zrans-2-(2,2-dimethyl-2-(l,3-dioxolan-2-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5yl)-l-[(N-butyl-N-(4~dimethylarninobutyl)arnino)karbonylrnethyl]pyrrolidm-3-karboxylovou kyselinu;
Zran5,Zran5-2-(2-(2-methoxyfenyl)ethyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-4-heptyl-N-(4fluor-3-methylfenyl))amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
Zra«5,/ríZW5'-2-(2-(2-methoxyfenyl)ethyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N-butyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
Zran.s,Zrans-2-(2-(2-niethoxyfenyl)ethyl)-4—(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[((N,N-dibutyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, Zrans-2-(2-(2-methoxyfenyl)ethyl)-4—(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-4heptyl-N-(4-fluor-3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
Zrans,Zrans-2-(2-(2-methoxyfenyl)ethyl)-4—(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N-butylN-(4-dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, Zra«5-2-((2-methoxy fenyl )methyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(N-4—heptyl-N-(4fluor-3-methylfenyl))amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, Zran.s-2-((2-methoxyfenyl)methyl)-4- (1,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N-butyl-N-(4—dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, Zrans-2-((2-methoxyfenyl)methyl)-4-(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[((N,N-dibutyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, Zra«s-2-((2-methoxyfenyl )methyl)-4—(7-methoxy-1,3 ,-benzodioxol-5-yl)-1 -(N-4heptyl—N—(4—fluor—3—methylfenyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin—3—karboxylovou kyselinu;
Zra/7ó'>Zrawó'-2-(2-(2-methoxyfenyl)methyl)-4-(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(Nbutyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, Zrans-2-(2-(2-oxo-l,2-dihydropyridin-l-yl)ethyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[((N,Ndibutyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, Zrans-2-(2-(2-oxopyridin-1 -yl)ethyl)-4—(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[(N-4—heptyl-N-(4— fluor-3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, Zranó-2-(2-(2-oxopyridm-l-yl)ethyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N-butyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, Zrans-2-(2-(2-oxopyridin-1 -yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[((N,Ndibutyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidm-3-karboxylovou kyselinu;
-21 CZ 296660 B6 řrans,/rans-2-(2-(2-oxopyridin-l-yl)ethyl)^l-(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N-4heptyl-N-(4-fluor-3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
Zran5,Zrans-2-(2-(2-oxopyridin-l-yl)ethyl)-M—(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(Nbutyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, zra/w-2-(2-(2-oxopipendin-1 -yl)ethyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[((N,N-dibutyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
/r«/7.s',Zra/?5-2-(2-(2-oxopiperidm-l-yl)ethyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N-4-heptyl-N(4-fluor-3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, íra«s-2-(2-(2-oxopiperidin-1 -yl)ethyl)-4—(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1 [((N,N-dibutyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, Zrans-2-(2-(2-oxopiperidm-1 -yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1 [((N,N-dibutyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
Zraziv,/rans-2-(2-(2-oxopiperidm-l-yl)ethyl)-4- (7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N-4— heptyl-N-(4-fluor-3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, Zrans-2-(2-(2-oxopiperidin-l-yl)ethyl)-4—(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(Nbutyl-N-(4—dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, Zra«x-2-(2-(2-oxopyrrolidin-l-yl)ethy 1)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N-butyl-N-(3hydroxypropyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, Zranx-2-(2-(2-oxopyrrolidin-l-yl)ethyl)-4—(1,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N-butyl-N(propoxy)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, Zrazw-2-(2-(2-oxopyrrolidin-l-yl)ethyl)-4—(1,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N-butyl-N-(4dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, Zrans-2-(2-(2-oxopyrrolidin-l-yl)ethyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N-butyl-N-(4— trimethylamoniumbutyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
ZraM.s',Zra«5-2-(2-(2-oxopyrrolidin-l-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,Ndibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, Zrans-2-(2-(2-oxopyrrolidin-l-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-l.,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(Nbutyl-N-(3-hydroxypropyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin—3-karboxylovou kyselinu;
írans,/rans-2-(2-(2-oxopyrrolidin-l-yl)ethyl)-4—(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N4—heptyl-N-(4-fluor-3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
ZraMs,/ra«5-2-(2-(2-oxopyrrolidin-l-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(Nbutyl-N-(propoxy)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, Zra«s-2-(2-(2-oxopyrrolidin-1 -yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[(Nbutyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
-22CZ 296660 B6 trans, Zran.s-2-(2-(2-oxopyrrolidin- l-yl)ethyl)^4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1 —[(N— butyl-N-(4—trimethylamoniumbutyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, Zran5-2-(2-(2-oxopyrrolidin-l-yl)ethyl)^l-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, řrans-2-(2-(2-oxopyrrolidin-1 -yl)ethyl)-4-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-1 -[(N-4heptyl-N-(4-fluor-3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
írans,/rans-2-(2-(2-oxopyrrolidin-l-yl)ethyl)-4— (2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-l-[(Nbutyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
frans,írans-2-(2-(3,3-dimethyl-2-oxopyrrolidm-l-yl)ethyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
/ranyZrans-2-(2-(3,3-dimethyl-2-oxopyrrolidin-l-yl)ethyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l[(N-4-heptyl-N-(4—fluor-3-inethylfenyl)arnino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, trans-2-(2-(3,3-dimethyl-2-oxopyrrolidin-l-yl)ethyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l[(N-butyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, trans-2-(2-(A,A-dimethyl-2-oxopyrrolidin-l-yl)ethyl)-4—(1,3-benzodioxol-5-yl)-l(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, Zraní-2-(2-(4,4-dimethyl-2-oxopyrrolidin-l-yl)ethyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l[(N-4-heptyl-N-(4-fluor-3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, Zrans-2-(2-(4,4-dimethyl-2-oxopynOlidin-l-yl)ethyl)-4—(l,3-benzodioxol-5-yl)-l[(N-butyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidm-3-karboxylovou kyselinu;
trans, trans-2-(2-( 1 -propansultamyl)ethy 1)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
/ran5,Zra«5-2-(2-(l-propansultamyl)ethyl)^-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N-4-heptyl-N-(4fluor— 3—meťhylfenyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin—3—karboxylovou kyselinu;
trans, trans~2-(2-( l-propansultamyl)ethyl)-4—(1,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N-butyl-N-(3hydroxypropyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, trans-2-(2-( 1 -propansultamyl)ethyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l -[(N-butyl-N(propoxy)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, Zran.s-2-(2-(l-propansultamyl)ethyl)-4—(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N-butyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, trans-2-(2-( l-propansultamyl)ethyl)^-(7-methoxy-l ,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, Zran5,-2-(2-(l-propansultamyl)ethyl)-4—(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N-4heptyl-N-(4-fluor-3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
-23CZ 296660 B6 trans, trans-2-(2-(l-propansultamyl)ethyl)-4-(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(Nbutyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, trans-2-(2-(l-propansultamyl)ethyl)-4-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, trans-2-(2~( 1 -propansultamyl)ethylfy4-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-1 -[(N-4-heptylN-(4—fluor-3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, trans-2-(2-( 1 -propansultamyl)ethyl)-4-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-1 -[(N-butyl-N(4-dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, trans-2-(2-(l-pyrazolyl)ethyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N-4-heptyl-N-(4-fluor3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, trans-2-(2-( 1 -pyrazolyl)ethyl)-4—( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l -[(N-butyl-N-(3-hydroxypropyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, írans-2-(2-(l-pyrazolyl)ethyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-butyl-N-(propoxy)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, trans-2-(2-( l-pyrazolyl)ethy 1)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N-butyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, trans-2-(2-(l-pyrazolyl)ethyl)-4-(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, trans-2-(2-(l-pyrazolyl)ethyl)-4-(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N-4-heptylN-(4-fluor-3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, trans-2-(2-(l-pyrazolyl)ethyl)-4-(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N-butyl-N(4-dimethylaminobutyl)ammo)karbonylmethyl]pyrrolidm-3-karboxylovou kyselinu;
trans, trans-2-(2-(l-pyrazolyl)ethyl)-4-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, trans-2-(2-( 1 -pyrazolyl)ethyl)^4-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-1 -[(N-4-heptyl-N(4-fluor-3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, trans-2-(2-(l-pyrazolyl)ethyl)-4—(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-l-[(N-butyl-N-(4dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, trans-2-(2-(l-pyrazolyl)ethyl)-4-(1, 3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, trans-2-(2-(oxazol-2-yI)ethyl)^l·- (1,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N-4-heptyl-N-(4-fluor3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, trans-2-(2-(oxazol-2-yl)ethyl)-4- (1,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N-butyl-N-(3-hydroxypropyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, trans-2-(2-(oxazol-2-yl)ethyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N-butyl-N-(propoxy)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
-24CZ 296660 B6 trans, Zran.s-2-(2-(oxazol-2-yl)ethyl)M-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N-butyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]pynOlidin-3-karboxylovou kyselinu;
řraM5,/ra»5-2-(2-(oxazol-2-yl)ethyl)M-(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
ZraM5,Zran5-2-(2-(oxazol-2-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N-4-heptylN-(4—fluor-3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, Zra»5-2-(2-(oxazol-2-yl)ethyl)^4-(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N-butyl-N(4-dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
Zra»5,Zran5-2-(2-(5-methyloxazol-2-yl)ethyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, Zrans-2-(2-(5-methyloxazol-2-yl)ethyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N-4-heptyl-N(4-fluor-3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
Zra«5,Zra«5-2-(2-(5-methyloxazol-2-yl)ethyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N-butyl-N-(4— dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, ZraM5-2-(2-(2,5-dioxopyrrolidin-l-yl)ethyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, Zra«s-2-(2-(2,5-dioxopyrrolidin-l-yl)ethyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N-4-heptylN-(4—fluor-3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
Zra/j5,Zra/2ó’-2-(2-(2,5-dioxopyrrolidin-l-yl)ethyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l“[(N-butyl-N(3-hydroxypropyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, Zra«s-2-(2-(2,5-dioxopyrrolidin-l-yl)ethyl)-4—(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N-butyl-N(propoxy)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, Zr««.s-2-(2-(2,5-dioxopyrrolidm-l-yl)ethyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)~l-[(N-butyl-N(4-dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, Zrans-2-(2-(2,5-dioxopyrrolidin-l-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-l(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
Zrans,Zra«5'-2-(2-(2,5-dioxopyrrolidin-l-yl)ethyl)^l—(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-l[(N-4-heptyl-N-(4-fluor-3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, Zra«s-2-(2-(pyridin-2-yl)ethyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N-Á—heptyl-N-(4—fluor3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, Zrans-2-(2-(pyridin-2-yl)ethyl)-4--( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N-butyl-N-(3-hydroxypropyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, ZraMs-2-(2-(pyridin-2-yl)ethyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N-butyl-N-(propoxy)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, Zra»s-2-(2-(pyridin-2-yl)ethyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l -[(N-butyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
-25CZ 296660 B6 trans, tra/is-2-(2-(pyridin-2-yl)ethyl)M—(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, trans-2-(2-(pyridin-2-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N-4-heptylN-(4-fluor-3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, írans-2-(2-(pyridin-2-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N-butyl-N(4-dimethylammobutyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, trans-2-(2-(pyrimidin-2-yl)ethyI)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, írans-2-(2-(pyrirnidin-2-yl)ethyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N-4-heptyl-N-(4fluor-3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, trans-2-(2-(pyrimidin-2-yl)ethyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N-butyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, trans-2-(2-(l,3-benzodioxolM—yl)ethyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, trans-2-(2-( 1,3-benzodioxol-4-yl)ethyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l -[(N-4-heptyl-N(4-fluor-3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu a trans, írans--2-(2-(l,3-benzodioxolM—yl)ethyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N-butyl-N-(4dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
nebo farmaceuticky přijatelnou sůl.
Nejvýhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou vybrány ze skupiny zahrnující:
trans, trans-2-(2-(l,3-dioxol-2-yl)ethyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dibutylammokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, trans-2-(2-( 1,3-dimethyl-2-( 1,3-dioxolan-2-yl)ethyl)-4-(l ,3-benzodioxol-5-yl)-l(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, trans-2-(2-(l,3-dioxol-2-yl)ethyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-[[N-4—heptyl-N-(2methyl-3-fluorfenyl)]aminokarbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, írans-2-(2-(l,3-dioxol-2-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, írans-2-((2-methoxyfenoxy)methyl-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, trans-2-(2-(2-oxopyrrolidin-l-yl)ethyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, trans-2-(2-( 1,3-dioxol-2-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-l ,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-4heptyl-N-(4-fluor-3-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, trans-2-(2,2-dimethylpentyl)-4-(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N, N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
-26CZ 296660 B6 trans, tra«s-2-(2,2-dimethyl-2-( 1,3-dioxolan-2-yl)ethyl)—4—(7-methoxy-l ,3-benzodioxol-5yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, Uwó'-2-(2-(2-methoxyfěnyl)-ethy 1)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, Zrans-2-(2,2-dimethyl-3-(E)-pentenyl)-4-(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,Ndibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, trans-2-(2-(2-pyridyl)ethyl)K-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
(2S, 3R, 4S)-2-(2-(2-oxopyrrolidin-l-yl)ethyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
(2S, 3R, 4S)-2-(2-(2-oxopyrrolidm-l-yl)ethyl)-4—(1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-A-heptyl-N(4—fluor-3-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, trans-2-(2-{ l-pyrazolyl)ethyl)-4—(1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu a (2S 3R, 4S)-2-(3-fluor-4—methoxyfenyl)K—(1,3-benzodioxol-5-yl)-l-[((N-propyl-N-pentansulfbnyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.
Způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu jsou znázorněny na schématech I až XV.
Schéma I ilustruje obecný postup pro přípravu sloučenin podle vynálezu, kde n a m jsou O, Z je —CH2— a W je -CO2H. β-Ketoester 1, kde E je nižší alkyl nebo chránící skupina karboxyskupiny, se nechá reagovat s nitrovinylsloučeninou 2 v přítomnosti báze (například 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (DBU) nebo ethoxidu sodného nebo hydridu sodného apod.) v inertním rozpouštědle, jako je toluen, benzen, tetrahydrofuran nebo ethanol apod. Kondenzační produkt 3 se redukuje (například hydrogenací s použitím Raneyova niklu nebo platinového katalyzátoru). Vzniklý amin cyklizuje za vzniku dihydropyrrolu 4. Redukcí 4 (například kyanborohydridem sodným nebo katalytickou hydrogenací apod.) v protickém rozpouštědle jako je ethanol nebo methanol apod. se získá pyrrolidin 5 jako směs produktů cis-cis, trans,trans a cis,trans. Chromatografíckým dělením se odstraní cis-cis izomer a zbude směs trans,trans a cis,trans izomerů, která se dále zpracuje. Izomer cis-cis může být epimerizován (například s použitím ethoxidu sodného v ethanolu) za vzniku trans,trans izomeru a pak zpracován dále uvedeným způsobem. Pyrrolidinový dusík se (1) acyluje nebo sulfonyluje pomocí R3-X (R3 je R4-C(O)- nebo ReS(O)2- a X je a odstupující skupina, jako je halid (výhodný je Cl), nebo X společně s R4-C(O)nebo Rg—S(O)2— tvoří aktivní ester včetně esterů nebo anhydridů odvozených od kyseliny mravenčí, octové apod., alkoxykarbonylhalidů, N-hydroxysukcinimidu, N-hydroxyftalimidu, Nhydroxybenzotriazolu, N-hydroxy-5-norbomen-2,3-dikarboxamidu, 2,4,5-trichlorfenolu apod.) nebo (2) alkyluje pomocí R3-X, kde X je odstupující skupina (X je například halid (například Cl, Br nebo I) nebo X je odstupující skupina, jako je sulfonát (například mesylát, tosylát, triflát apod.)) v přítomnosti báze, jako je diizopropylethylamin nebo triethylamin apod., za vzniku Nderivatizovaného pyrrolidinu 6, který je stále směsí trans,trans a cis,trans izomeru. Hydrolýza esteru 6 (například s použitím báze, jako je hydroxid sodný v EtOH/H2O) selektivně hydrolyzuje trans,trans ester na směs 7 a 8, která se snadno rozdělí.
Schéma II ilustruje obecný postup pro přípravu sloučenin podle vynálezu, kde n je 1, m je O, Z je —CH2— a W je -CO2H. Substituovaný benzylchlorid 9 se nechá reagovat s lithiodithianem 10 v inertním rozpouštědle jako je THF nebo dimethoxyethan za vzniku alkylovaného aduktu 11.
-27CZ 296660 B6
Vytvoří se anion sloučeniny 11 s použitím báze, jako je π-butyllithium, a nechá se reagovat s R]CH2-X', kde X' je odstupující skupina, jako je halid nebo sulfonát, za vzniku sloučeniny 12. Dithianová chránicí skupina se odštěpí (například použitím rtuťnaté soli ve vodě) a vznikne ketosloučenina 13. Reakcí ketonu 13 sbenzylaminem a formaldehydem se získá ketopiperidinová sloučenina 14. Zpracováním sloučeniny 14 aktivním nitrilem jako je trimethylsilylkyanid a dehydratačním činidlem jako je oxychlorid fosforitý vzniknou izomerní ennitrily 15. Redukcí dvojné vazby (například s použitím borohydridu sodného) se získá piperidinylnitril 16. Hydrolýza nitrilu pomocí kyseliny chlorovodíkové v přítomnosti karboxy-chránicího činidla (například alkylalkoholu) poskytne ester 17 (kde E je chránicí skupina karboxyskupiny). Debenzylací katalytickou hydrogenací za kyselých podmínek se získá piperidinosloučenina 18. Sloučenina 18 se dále zpracuje postupem uvedeným ve schématu I pro sloučeninu 5 na konečný produkt, kterým je sloučenina 19.
Schéma III ilustruje obecný postup pro přípravu sloučenin podle vynálezu, kde m a n jsou O, Z je —C(O)— a W je -CO2H. β-Ketoester 20 (kde E je nižší alkyl nebo chránicí skupina karboxyskupiny) se nechá reagovat s a-halogenesterem 21 (kde J je nižší alkyl nebo chránicí skupina karboxyskupiny a halogen je brom, jod nebo chlor) v přítomnosti báze jako je NaH nebo tercbutoxid draselný nebo diizopropylamid lithný v inertním rozpouštědle jako je THF nebo dimethoxyethan za vzniku diesteru 22. Reakcí sloučeniny 22 s R3-NH2 a zahříváním v kyselině octové vznikne cyklická sloučenina 23. Dvojná vazba se redukuje (například katalytickou hydrogenací pomocí palladia na uhlí nebo redukcí kyanborohydridem sodným) na pyrrolidon 24. Epimerizací ethoxidem sodným v ethanolu za vzniku požadované konfigurace trans,trans s následnou hydrolýzou esteru hydroxidem sodným se získá požadovaná trans,trans karboxylová kyselina 25.
Schéma IV ilustruje obecný postup pro přípravu sloučenin podle vynálezu, kde n je 0, m je 1, Z je —CH2— a W je -CO2H. trans, trans Sloučenina 7, připravená podle schématu I, se homogenizuje Amdt-Eistertovou syntézou. Karboxykonec se aktivuje (například vytvořením chloridu kyseliny pomocí thionylchloridu) za vzniku sloučeniny 52, kde L je odstupující skupina (v případě chloridu kyseliny L je Cl). Na sloučeninu 52 se působí diazomethanem za vzniku diazoketonu 53. Přesmykem sloučeniny 53 (například pomocí vody nebo alkoholu a oxidu stříbrného nebo benzoátu stříbrného a triethylaminu nebo zahříváním nebo fotolýzou v přítomnosti vody nebo alkoholu) vznikne sloučenina kyseliny octové 54 nebo ester, který může být hydrolyzován. Sloučeniny, kde m je 2 až 6, mohou být získány opakováním výše uvedeného postupu.
Výhodné provedení je znázorněno na schématech V a VI. Benzoylacetát 26 se nechá reagovat s nitrovinylbenzodioxolylsloučeninu 27 s použitím l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (DBU) jako báze v toluenu za vzniku sloučeniny 28. Katalytická hydrogenace pomocí Raneyova niklu vede k redukci nitroskupiny amin a následné cyklizaci na dihydropyrrol 29. Dvojná vazba se redukuje kyanborohydridem sodným za vzniku pyrrolidinové sloučeniny 30 jako směsi cis-cis, trans-trans a cis,trans izomeru. Chromatografií se oddělí cis-cis izomer a zbude směs trans,trans a cis,trans izomeru (31).
Schéma VI ilustruje další zpracování trans,trans izomeru. Směs (31) trans,trans a cis,trans pyrrolidinu, znázorněná na schématu IV, se nechá reagovat s N-propylbromacetamidem v acetonitrilu v přítomnosti ethyldiizopropylaminu za vzniku alkylované pyrrolidinové sloučeniny 32, stále jako směsi trans,trans a cis,trans izomeru. Hydroxid sodný ve směsi ethanol-voda hydrolyzuje ethylester trans,trans sloučeniny, ale zanechává neporušený ethylester cis,trans sloučeniny, takže umožňuje oddělení trans,trans karboxylové kyseliny 33 od cis,trans esteru 34.
Schéma VII ilustruje přípravu konkrétní piperidinylové sloučeniny. Benzodioxolylmethylchlorid 35 se nechá reagovat s lithiodithianem 36 za vzniku alkylované sloučeniny 37. Zpracováním sloučeniny 37 4-methoxybenzylchloridem v přítomnosti lithiumdiizopropylamidu se získá sloučenina 38. Odštěpením dithianové chránicí skupina pomocí rtuťnaté soli ve vodném roztoku vznikne keton 39. Zpracováním 39 benzylaminem a formaldehydem vzniká ketopiperidin 40.
-28CZ 296660 B6
Zpracování sloučeniny 40 trimethylsilylkyanidem a pak fosforoxychloridem poskytuje ennitril jako směs izomerů 41. Redukcí dvojné vazby borohydridem sodným vzniká piperidinylnitril 42. Hydrolýzou kyselinou chlorovodíkovou v přítomnosti ethanolu vzniká ethylester 43. N Bcnzyl chránící skupina se odstraní katalytickou hydrogenací za vzniku volné piperidinové sloučeniny 44. Sloučenina 44 se dále zpracuje postupy uvedenými ve schématu V pro sloučeninu 31 za vzniku N-derivatizované karboxylové kyseliny 45.
Výhodné provedení postupu podle schématu III je znázorněno na schématu VIII. 4-Methoxybenzoylacetát 46 (kde E je nižší alkyl nebo chránící skupina karboxyskupiny) se nechá reagovat s benzodioxolyl-a-bromacetát 47 (kde E je nižší alkyl nebo chránící skupina karboxyskupiny) v přítomnosti NaH v THF za vzniku diesteru 48. Zpracování sloučeniny 48 ethoxypropylaminem a zahřívání v kyselině octové poskytuje cyklickou sloučeninu 49. Dvojná vazba se redukuje katalytickou hydrogenací pomocí palladia na uhlí a získá se pyrrolidin 50. Epimerizací ethoxidem sodným v ethanolu se získá požadovaná trans,trans konfigurace, načež se ester hydrolyzuje hydroxidem sodným za vzniku požadované trans, trans karboxylové kyseliny 51.
Schéma IX ilustruje přípravu sloučenin, kde n je O, Z je -CH2- a W je jiné než karboxylová kyselina. Sloučenina 55, která může být připravena postupy podle schématu IV, se převede (například za podmínek kondenzace peptidů, například pomocí N-methylmorfolinu, EDC1 a HOBt v přítomnosti amoniaku nebo jinými reakcemi vzniku amidů) na karboxamid 56. Karboxamid se dehydratuje (například s použitím fosforoxychloridu v pyridinu) na nitril 57. Nitril 57 se nechá reagovat za standardních podmínek tvorby tetrazolu (azid sodný a triethylaminhydrochlorid nebo trimethylsilylazid a oxid cínu) za vzniku tetrazol 58. Alternativně se nitril 57 nechá reagovat s hydroxylaminhydrochloridem v přítomnosti báze (například uhličitanu draselného, uhličitanu sodného, hydroxidu sodného, triethylaminu, methoxidu sodného nebo NaH) v rozpouštědle jako je DMF, DMSO nebo dimethylacetamid za vzniku amidoximu 59. Amidoxim 59 se nechá reagovat s methyl- nebo ethylchlorformiátem v běžném organickém rozpouštědle (jako je chloroform, methylenchlorid, dioxan, THF, acetonitril nebo pyridin) v přítomnosti báze (například triethylaminu, pyridinu, uhličitanu draselného a uhličitanu sodného) za vzniku O-acylové sloučeniny. Zahříváním O-acylamidoximu v inertním rozpouštědle (jako je benzen, toluen, xylen, dioxan, THF, dichlorethan nebo chloroform apod.) dojde k cyklizaci na sloučeninu 60. Alternativně se reakcí amidoximu 59 s thionylchloridem v inertním rozpouštědle (například chloroformu, dichlormethanu, dioxanu a THF apod.) získá oxathiadiazol 61.
Schéma X ilustruje přípravu sloučenin, kde R3 je acylmethylenová skupina. Karboxylová kyselina 62 (kde Ri má výše uvedený význam) se nechá reagovat s oxalylchloridem v roztoku methylenchlorid obsahujícím katalytické množství Ν,Ν-dimethylformamidu za vzniku chloridu kyseliny. Zpracování chloridu kyseliny s přebytkem etherického diazomethanu vznikne diazoketon a následným zpracováním bezvodou HC1 v dioxanu vznikne a-chlorketon 63. Pyrrolidinový ester 5, kde E je nižší alkyl nebo chránící skupina karboxyskupiny, připravený podle schématu I, se alkyluje a-chlorketonem 63 za vzniku alkylovaného pyrrolidinu 64. Sejmutím chránící skupiny karboxyskupiny (například hydrolýzou alkyl esteru s použitím hydroxidu lithného nebo sodného ve směsi ethanol-voda) se získá alkyl ováná pyrrolidinová kyselina 65.
Schéma XI ilustruje přípravu „obrácených amidů a sulfonamidů“. Pyrrolidin s chráněnou karboxyskupinou 5, připravený podle schématu I, se nechá reagovat s difunkcionalizovanou sloučeninu X-Rs-X, kde R8 je alkylen a X je odstupující skupina (například halid, přičemž výhodný je Br) za vzniku N-alkylované sloučeniny 66. Zpracováním 66 s aminem (R20NH2) se získá sekundární amin 67. Tento amin (67) se může nechat reagovat s aktivní acylovou sloučeninu (například R4C(O)-Cl) a pak sejmout chránící skupinu karboxyskupiny (například hydrolýzou esteru nebo hydrogenací benzylové skupiny) za vzniku amidu 68. Alternativně se může amin 67 nechat reagovat s aktivní sulfonylsloučeninu (například R6-S(O)2-C1) a pak odejmout chránící skupinu karboxyskupiny (například hydrolýzou ester nebo hydrogenací benzylové skupiny) za vzniku sulfonamidu 69.
-29CZ 296660 B6
Schéma XII ilustruje způsob syntézy pyrrolidinů [3+2]-cykloadicí azomethinylidového typu na akrylát. Je známo, že obecné struktury jako je sloučenina 70 se adují na nenasycené estery jako je 71 za vzniku pyrrolidinů jako je sloučenina 72 (O. Tsuge, S. Kanemasa, K. Matsuda, Chem. Lett. 1131—4 (1983), O. Tsuge, S. Kanemasa, T. Yamada, K. Matsuda, J. Org. Chem. 52 2523-30 (1987), a S. Kanemasa, K. Skamoto, O. Tsuge, Bull. Chem. Soc. Jpn. 62 1960-68 (1989)). Na schématu XII je rovněž znázorněn konkrétní příklad. Silylimin 73 reaguje s akrylátem 74 v přítomnosti trimethylsilyltriflátu a tetrabutylamoniumfluoridu za vzniku požadovaného pyrrolidinů 75 jako směsi izomerů. Tato metoda může být modifikována tak, aby poskytovala N-acetamidoderiváty přímo reakcí 73 a 74 s příslušným bromacetamidem (například dibutylbromacetamidem) v přítomnosti tetrabutylamoniumjodidu a cesiumfluoridu za vzniku sloučeniny76.
Schéma XIII ilustruje způsob získání enantiomemě čistého pyrrolidinů 80, který může být dále zpracován na pyrrolidinovém dusíku. Racemický pyrrolidinester 77 jako meziprodukt (připravený například postupem znázorněným na schématu V) se na dusíku chrání Boc (například působením Boc2O) a pak se hydrolyzuje (například pomocí hydroxidu sodného nebo lithného v ethanolu a vodě) na /-butylkarbamoylpyrrolidmkarboxylovou kyselinu 78. Tato karboxylová kyselina se převede na (+)-cinchoninovou sůl, která může být rekrystalizována (například z ethylacetátu a hexanu nebo chloroformu a hexanu) za vzniku diastereomemě čisté soli. Tato diastereomerně čistá sůl může být neutralizována (například uhličitanem sodným nebo kyselinou citrónovou) na enantiomemě čistou karboxylovou kyselinu 79. Z pyrrolidinového dusíku může být sejmuta chránící skupina (například pomocí trifluoroctové kyseliny) a znovu vytvořen ester použitím ethanolické kyseliny chlorovodíkové za vzniku soli 80. Alternativně je možno k odštěpení chránící skupiny použít ethanol-HCl a vytvořit ester v jednom stupni. Pyrrolidinový dusík může být dále zpracován (například působením dibutylamidu nebo bromacetamidu v acetonitrilu v přítomnosti diizopropylethylaminu) za vzniku opticky aktivní sloučeniny 81. Použitím (-)-cinchoninu se získá opačný enantiomer.
Schéma XIV popisuje jiný způsob přípravy pyrrolidinů. Pyrrolidiny je možno syntetizovat s použitím azomethinylidové cykloadice na akrylátový derivát, jak popisují Cottrell, I. F. et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 5: 1091-97 (1991). Azomethinylidový prekurzor 82 (kde R55 je vodík nebo methyl) se kondenzuje se substituovaným akrylátem 83 (kde R2 má zde popizovaný význam a R56 je nižší alkyl) za kyselých podmínek za vzniku substituovaného pyrrolidinů 84. N-chránicí skupinu je možno sejmout (například hydrogenolýzou N-benzylové skupiny) a získat 85, který může být alkylován za výše uvedených podmínek na N-substituovaný pyrrolidin 86. Standardní hydrolýza esteru 86 požadovanou pyrrolidinkarboxylovou kyselinu 87.
Výhodný postup je znázorněn na schématu XV. Nitrovinylsloučenina (88) se nechá reagovat s beta-ketoesterem 89 v přítomnosti báze jako je ethoxid sodný apod. nebo trialkylaminem jako je triethylamin nebo diizopropylethylamin apod. nebo amidinem jako je DBU apod. v inertním rozpouštědle jako je THF, toluen, DMF, acetonitril, ethylacetát, izopropylacetát nebo methylenchlorid apod. při teplotě asi 0 až asi 100 °C pod dobu asi 15 min až přes noc za vzniku sloučeniny 90. Redukce nitroskupiny s následnou cyklizací byla provedena například katalytickou hydrogenací sloučeniny 90 při tlaku vodíku od asi atmosférického tlaku do 2,07 MPa (300 p.s.i.) po dobu asi 1 h až asi 1 dne v inertním rozpouštědle jako je THF, ethylacetát, toluen, ethanol, izopropanol, DMF nebo acetonitril apod., s použitím hydrogenačního katalyzátoru jako je Raneyův nikl, palladium na uhlí, platinového katalyzátoru, jako je oxid platičitý, platina na uhlí nebo platina na alumině apod., nebo rhodiového katalyzátoru, jako je rhodium na uhlí nebo rhodium na aluminiu apod., poskytuje jako meziprodukt nitron 91a nebo směs nitronu 91a a iminu 91b. Na reakční směs obsahující nitron nebo směs nitron/imin se působí kyselinou, jako je kyselina trifluoroctová nebo octová nebo sírová nebo fosforečná nebo methansulfonová apod., a pokračuje se v hydrogenaci za vzniku pyrrolidinové sloučeniny 92 jako cA,cA-izomeru. Epimerizace na C-3 se provede působením báze na sloučeninu 92, jako je ethoxid sodný, t-butoxid draselný, t-butoxid lithný nebo t-amyloxid draselný apod., nebo trialkylaminu jako je triethylamin nebo diizopropylethylamin apod. nebo amidinu jako je DBU apod. v inertním rozpouštědle jako je ethanol, ethylacetát, izopropylacetát, THF, toluen nebo DMF apod. při teplotě asi -20 až asi 120 °C za vzniku
-30CZ 296660 B6 trans,trans sloučeniny 93. Sloučeninu 93 je možno popřípadě rozštěpit na enantiomery a pak nechat reagovat sX-R3. V podstatě čistý (tj. alespoň 95% požadovaného izomerů) opticky aktivní (+)-izomer sloučeniny 93 se získá zpracováním směsi (+)-izomeru a (-)-izomeru 93 kyselinou S-(+)-mandlovou, D-vinnou nebo D-dibenzoylvinnou apod. v rozpouštědle jako je 5 acetonitril, ethylacetát, izopropylacetát, ethanol nebo izopropanol apod. (+)-izomer 93, selektivně krystaluje jako sůl a zanechává (-)-izomer 93 v roztoku. Alternativně je možno v podstatě čistý (tj. alespoň 95% požadovaného izomerů) opticky aktivní (-)-izomer sloučeniny 93 selektivně vykrystalovat reakcí směsi (+)-izomeru a (-)-izomeru 93 s kyselinou L-vinnou, Ldibenzoylvinnou nebo L-pyroglutamovou apod., přičemž požadovaný (+)-izomer sloučeniny 93 ío zůstane v roztoku.
Sloučenina 93 (racemická nebo opticky aktivní) se nechá reagovat s X-R3 (kde X je odstupující skupina (například halid nebo sulfonát) a R3 má výše uvedený význam) s použitím báze jako je diizopropylethylamin, triethylamin, bikarbonát sodný nebo draselný apod. v inertním rozpouštěd15 le jako je acetonitril, THF, toluen, DMF nebo ethanol apod. při teplotě asi 0 až asi 100 °C za vzniku esteru 94 jako meziproduktu. Ester může být izolován nebo převeden in šitu na karboxylovou kyselinu (95) za podmínek hydrolýzy jako je báze jako je hydroxid sodný nebo lithný nebo draselný apod. v rozpouštědle jako je ethanol-voda nebo THF-ethanol apod.
-31 CZ 296660 B6
Schéma I
CisTransCis-
ČOzH __________Transit směs TransCis-
CO2E 8
Cis-32CZ 296660 B6
-33CZ 296660 B6
Schéma lil
COzE
Halogen = Cl, Br nebo I
-34CZ 296660 B6
Schéma IV z**
ČO2H
CH2N2
-35CZ 296660 B6 z
Schéma V
smés
Cís-Cis
Trans-Trans
Cis-Trans
Chnomatografická separace
Cis-Cis + směs Trans-Trans a Cis-Trans z
Schéma
VI
OCH,
COOEt
Cis-Trans
OCH,
ÍPrjNEt
BrCH íCONHC ,1
Λ
-36CZ 296660 B6
Schéma VII
-37CZ 296660 B6 z
Schéma VII - pokrač.
-38CZ 296660 B6
Schéma Vlil
Vó
Trans-39CZ 296660 B6 z
Schéma IX
-40CZ 296660 B6
Schéma X
-41 CZ 296660 B6
Schéma XI
χΗ Rg—X
CChE r cose
5 66
Ί
COzE
CO2H
-42 CZ 296660 B6
Schéma XII
Crt>'
COzEt
Rz
-43CZ 296660 B6 z
Schéma XIII
(±) 77 (±) 78
1. (+)-cinchonin
2. rekrystalizace z ElOAc/hexan
3. Na2CO3
HCI
(+) 80
HCI EtOH
(*) 79
Bu2NC(O)CH,Br
EtNiPr2, CH3CN
-44CZ 296660 B6
Schéma XIV
TFA, CH2CI2
h2
Pd(OH)2/C
RgBr B114NI nebo Nal
ČH3CN*
NaOH nebo LiOH
EtOH, H2O
-45CZ 296660 B6
/*
ČQH CQE
95 94
-46CZ 296660 B6
Sloučeniny, použitelné jako meziprodukty pro přípravu sloučenin podle vynálezu, jsou:
kde n je 0 nebo 1;
m je 0 až 6;
W je (a) -C(O)2-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny, (b) -PO3H2, (c) -P(O)(OH)E kde E je vodík, nižší alkyl nebo arylalkyl, (d) -CN, (e) -C(O)NHR17 kde R]7 je nižší alkyl, (f) alkylaminokarbonyl, (g) dialkylaminokarbonyl, (h) tetrazolyl, (i) hydroxy, (j) alkoxy, (k) sulfonamido, (l) -C(O)NHS(O)2R16, kde R16 je nižší alkyl, halogenalkyl, fenyl nebo dialkylamino, (m) -S(O)2NHC(O)R16,
(O)
-47CZ 296660 B6
Ri a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, hydroxyalkyl, halogenalkyl, halogenalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, 5 thioalkoxyalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonylalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl, aminokarbonylalkenyl, alkylaminokarbonylalkenyl, dialkylaminokarbonylalkenyl, hydroxyalkenyl, ary, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, (Nalkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl, heterocyklus, (heterocyklyl)alkyl a (Raa)(Rbb)N-R€C-, kde Raa je aryl nebo arylalkyl, Rbb je vodík nebo alkanoyl a R<c je alkylen, 10 s podmínkou, že význam alespoň jednoho zR] a R2 je jiný než vodík;
nebo jejich sůl;
nebo sloučenina vzorce:
r2^ < ^nh | R2///„x < ^NH
(CH2)m I \ (CH2)n I \v (CH2)m I | L^JCH2)n
1 w R1 u nebo I w Ř1
(iv) (V) f kde n je 0 nebo 1;
-48CZ 296660 B6 m je 0 až 6;
W je (a) -C(O)2-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny, (b) -PO3H2, (c) -P(O)(OH)E kde E je vodík, nižší alkyl nebo arylalkyl, (d) -CN, (e) -C(O)NHRi7 kde RI7 je nižší alkyl, (f) alkylaminokarbonyl, (g) dialkylaminokarbonyl, (h) tetrazolyl, (i) hydroxy, (j) alkoxy, (k) sulfonamido, (l) -C(O)NHS(O)2R16, kde R16 je nižší alkyl, halogenalkyl, fenyl nebo dialkylamino, (m) -S(O)2NHC(O)R16,
HO.
(n) (O)
HO
OH (P)
-49CZ 296660 B6
u-y fH
Ri a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, hydroxyalkyl, halogenalkyl, halogenalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, thioalkoxyalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonylalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl, aminokarbonylalkenyl, alkylaminokarbonylalkenyl, dialkylaminokarbonylalkenyl, hydroxyalkenyl, ary, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, (Nalkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl, heterocyklus, (heterocyklyl)alkyl a (RaaXRbbjN-Rcc-, kde Raa je aryl nebo arylalkyl, Rbb je vodík nebo alkanoyl a R^ je alkylen, s podmínkou, že význam alespoň jednoho zR] a R2 je jiný než vodík;
nebo její sůl.
Výhodné meziprodukty zahrnují sloučeniny vzorce III, IV a V, kde m je nula nebol;
W je -CO2-G kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny, a Ri a R2 mají výše uvedený význam; nebo v jejich podstatě čisté (+)-nebo (-)-izomery.
Zvlášť výhodné meziprodukty jsou sloučeniny vzorce (III), (IV) a (V) kde n a m jsou rovny 0;
W je -CO2-G kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny;
a Rj je (i) nižší alkyl, (ii) alkenyl, (iii) alkoxyalkyl, (iv) cykloalkyl, (v) fenyl, (vi) pyridyl, (vii) furanyl nebo (viii) substituovaný nebo nesubstituovaný 4—methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4—ethoxyfenyl, 4-ethylfenyl, 4-methylfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 4-pentafluorethylfenyl, 3-fluor-4—methoxyfenyl, 3-fluor-^l-ethoxyfenyl, 2-fluorfenyl, 4—methoxymethoxyfenyl, 4—hydroxyfenyl, 4-L-butylfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofura
-50CZ 296660 B6 nyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, (ix) arylalkyl, (x) aryloxyalkyl, (xi) heterocyklyl(alkyl), (xii) (N-alkanoyl-Nalkyljaminoalkyl a (xiii) alkylsulfonylamidoalkyl, a R2 je substituovaný nebo nesubstituovaný 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-l,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-l,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4—methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkoxy a halogpn; nebo jejich v podstatě čisté (+)- nebo (-)-izomery.
Dalšími sloučeninami, vhodnými jako meziprodukty pro přípravu sloučenin podle vynálezu, jsou:
kde n 0 nebo 1;
m je 0 až 6;
R5b je alkylen;
Q je odstupující skupina;
W je (a) -C(O)2-G, kde G je vodík nebo chránicí skupina karboxyskupiny, (b) -PO3H2, (c) -P(O)(OH)E kde E je vodík, nižší alkyl nebo arylalkyl, (d) -CN, (e) -C(O)NHRi7 kde R17 je nižší alkyl, (f) alkylaminokarbonyl, (g) dialkylaminokarbonyl, (h) tetrazolyl, (i) hydroxy, (j) alkoxy, (k) sulfonamido, (l) -C(O)NHS(O)2R16, kde R16 je nižší alkyl, halogenalkyl, fenyl nebo dialkylamino, (m) -S(O)2NHC(O)R16,
-51 CZ 296660 B6
Ri a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, hydroxyalkyl, halogenalkyl, halogenalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, 5 thioalkoxyalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonylalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl, aminokarbonylalkenyl, alkylaminokarbonylalkenyl, dialkylaminokarbonylalkenyl, hydroxyalkenyl, ary, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, (Nalkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl, heterocyklus, (heterocyklyl)alkyl a (Raa)(Rbb)N-RcC-, kde Raa je aryl nebo arylalkyl, Rbb je vodík nebo alkanoyl a RcC je alkylen, 10 s podmínkou, že význam alespoň jednoho zRj a R2 je jiný než vodík;
nebo jejich soli;
-52CZ 296660 B6 nebo sloučenina vzorce:
(Vil) kdenjeOnebo 1;
m je 0 až 6;
R5b je alkylen;
Q je odstupující skupina;
W je (a) -C(O)2-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny, (b) -PO3H2, (c) -P(O)(OH)E kde E je vodík, nižší alkyl nebo arylalkyl, (d) -CN, (e) -C(O)NHRi7 kde Ri7 je nižší alkyl, (f) alkylaminokarbonyl, (g) dialkylaminokarbonyl, (h) tetrazolyl, (i) hydroxy, (j) alkoxy, (k) sulfonamido, (l) -C(O)NHS(O)2Ri6, kde R16 je nižší alkyl, halogenalkyl, fenyl nebo dialkylamino, (m) -S(O)2NHC(O)R16,
-53CZ 296660 B6
Ri a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, hydroxyalkyl, halogenalkyl, halogenalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, 5 thioalkoxyalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonylalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl, aminokarbonylalkenyl, alkylaminokarbonylalkenyl, dialkylaminokarbonylalkenyl, hydroxyalkenyl, ary, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, (Nalkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl, heterocyklus, (heterocyklyl)alkyl a (Raa)(Rbb)N-Rte-, kde Raa je aryl nebo arylalkyl, Rbb je vodík nebo alkanoyl a RtC je alkylen, 10 s podmínkou, že význam alespoň jednoho zR] a R2 je jiný než vodík;
nebo její sůl.
-54CZ 296660 B6
Výhodné meziprodukty zahrnují sloučeniny vzorce VI, VII a VIII, kde m je nula nebol;
R5b je alkylen;
Q je odstupující skupina;
W je —CO2—G, kde G je vodík, nebo chránící skupina karboxyskupiny, a R] a R2 mají výše uvedený význam; nebo jejich v podstatě čistý (+)- nebo (-)-izomer.
Zvlášť výhodné meziprodukty jsou sloučeniny vzorce VI, VII a VIII, kde n a m jsou oba 0;
R5b je alkylen;
Q je odstupující skupina;
W je -CO2-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny;
a Ri je (i) nižší alkyl, (ii) alkenyl, (iii) alkoxyalkyl, (iv) cykloalkyl, (v) fenyl, (vi) pyridyl, (vii) furanyl nebo (viii) substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-ethoxyfenyl, 4—ethylfenyl, 4-methylfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 4-pentafluorethylfenyl, 3-fluor-A—methoxyfenyl, 3-fluor-4-ethoxyfenyl, 2-fluorfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-t-butylfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxoanyl, nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, halogenalkyl, alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, (ix) arylalkyl, (x) aryloxyalkyl, (xi) heterocyklyl (alkyl), (xii) (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, a (xiii) alkylsulfonylamidoalkyl, a R2 je substituovaný nebo nesubstituovaný 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-l,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4—methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo diíluorfenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkoxy a halogen; nebo jejich v podstatě čistý (+)- nebo (-)-izomer.
Další sloučeniny, vhodné jako meziprodukty pro přípravu sloučenin podle vynálezu, jsou:
kde n je 0 nebo 1; m je 0 až 6;
R5b je alkylen;
-55 CZ 296660 B6
R2oa je vodík, nižší alkyl, alkenyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl, halogenalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo arylalkyl;
W je (a) -C(O)2-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny, (b) -PO3H2, (c) -P(O)(OH)E kde E je vodík, nižší alkyl nebo arylalkyl, (d) -CN, (e) -C(O)NHR]7 kde R17 je nižší alkyl, (f) alkylaminokarbonyl, (g) dialkylaminokarbonyl, (h) tetrazolyl, (i) hydroxy, (j) alkoxy, (k) sulfonamido, (l) -C(O)NHS(O)2Ri6, kde R16 je nižší alkyl, halogenalkyl, fenyl nebo dialkylamino, (m) -S(O)2NHC(O)R16,
(O)
-56CZ 296660 B6
Ri a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, hydroxyalkyl, halogenalkyl, halogenalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, 5 thioalkoxyalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonylalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl, aminokarbonylalkenyl, alkylaminokarbonylalkenyl, dialkylaminokarbonylalkenyl, hydroxyalkenyl, ary, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, (Nalkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl, heterocyklus, (heterocyklyl)alkyl a (Raa)(Rbb)N-Rcc-, kde Raa je aryl nebo arylalkyl, Rbb je vodík nebo alkanoyl a RcC je alkylen, 10 s podmínkou, že význam alespoň jednoho zRi a R2 je jiný než vodík;
nebo jejich sůl;
nebo sloučenina vzorce:
(X) R2///,, xR5b-NHR20a γ N
I (CH2)n (CH2)m nebo W Rl (XI) kde n je 0 nebo 1;
-57CZ 296660 B6 m je 0 až 6;
R5b je alkylen;
R2oa je vodík, nižší alkyl, alkenyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl, halogenalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo arylalkyl;
W je (a) -C(O)2-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny, (b) -PO3H2, (c) -P(O)(OH)E kde E je vodík, nižší alkyl nebo arylalkyl, (d) -CN, (e) -C(O)NHR17 kde Ri? je nižší alkyl, (f) alkylaminokarbonyl, (g) dialkylaminokarbonyl, (h) tetrazolyl, (i) hydroxy, (j) alkoxy, (k) sulfonamido, (l) -C(O)NHS(O)2R]6, kde R]6 je nižší alkyl, halogenalkyl, fenyl nebo dialkylamino, (m) -S(O)2NHC(O)RI6,
HO.
(Π)
-58CZ 296660 B6
Ri a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, hydroxyalkyl, halogenalkyl, halogenalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, thioalkoxyalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonylalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl, aminokarbonylalkenyl, alkylaminokarbonylalkenyl, dialkylaminokarbonylalkenyl, hydroxyalkenyl, ary, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, (Nalkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl, heterocyklus, (heterocyklyl)alkyl a (Raa)(Rbb)N-RcC-, kde Raa je aryl nebo arylalkyl, Rbb je vodík nebo alkanoyl a R<;C je alkylen, s podmínkou, že význam alespoň jednoho zR] a R2 je jiný než vodík;
nebo jejich sůl.
Výhodné meziprodukty zahrnují sloučeniny vzorce IX, X a XI, kde m je nula nebol;
R5b je alkylen;
R20a je vodík, nižší alkyl, alkenyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl, halogenalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo arylalkyl;
W je -CO2—G kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny, a Ri a R2 mají výše uvedený význam; nebo
-59CZ 296660 B6 jejich v podstatě čistý (+)- nebo (-)-izomer.
Zvlášť výhodnými meziprodukty jsou sloučeniny vzorce IX, X a XI, kde n a m jsou oba 0;
R5b je alkylen;
R20a je vodík, nižší alkyl, alkenyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl, halogenalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo arylalkyl;
W je -CO2-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny;
a Ri je (i) nižší alkyl, (ii) alkenyl, (iii) alkoxyalkyl, (iv) cykloalkyl, (v) fenyl, (vi) pyridyl, (vii) furanyl nebo (viii) substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-ethoxyfenyl, 4-ethylfenyl, 4-methylfenyl, 4—trifluormethylfenyl, 4-pentafluorethylfenyl, 3-fluor-4—methoxyfenyl, 3-fluor-A-ethoxyfenyl, 2-fluorfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-í-butylfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4—benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, halogenalkyl, alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, (ix) arylalkyl, (x) aryloxyalkyl, (xi) heterocyklyl (alkyl), (xii) (Nalkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, a (xiii) alkylsulfonylamidoalkyl, a R2 je substituovaný nebo nesubstituovaný 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-l,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8methoxy-1,4—benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkoxy a halogen; nebo jejich v podstatě čistý (+)- nebo (-)-izomer.
Příklady provedení vynálezu
Vynález je blíže osvětlen pomocí dále uvedených příkladů provedení, které však nemají omezovat jeho rozsah. Jsou použity tyto zkratky: Boc - íerc-butyloxykarbonyl, Cbz - benzyloxykarbonyl, DBU - l,8-ďiazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, EDC1 - l-(3-dimethylaminopropyl-3ethylkarbodiimidhydrochlorid, EtOAc - ethylacetát, EtOH - ethanol, HOBt - 1-hydroxybenzotriazol, Et3N - triethylamin, TFA - kyselina trifluoroctová a THF - tetrahydrofuran.
Příklad 1 trans, /ra«.s-2-(4-Methoxyfenyl)-4—( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(propylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 1A
Ethyl 2-(4-methoxybenzoy 1)—4-n i tromethyl-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)butyrát
K ethyl(4-methoxybenzoyl)acetátu (23,0 g, 0,104 mol), připravenému metodou podle Krapchoeí al., Org. Syn. 47, 20 (1967), a 5-(2-nitrovinyl)-l,3-benzodioxolu (17,0 g, 0,088 mol) rozpuštěnému ve 180 ml toluenu a zahřívanému na 80 °C byl za míchání přidán 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU, 0,65 g). Směs byla míchána, dokud se nerozpustila všechna výchozí nitrosloučenina. Roztok byl 30 min míchán bez zahřívání a pak bylo přidáno dalších 0,65 g DBU. Po dalších 45 min míchání ukázala tenkovrstvá chromatografle (5% ethylacetát v methylenchloridu) nepřítomnost výchozí nitrosloučeniny. Byl přidán toluen (200 ml) a organic
-60CZ 296660 B6 ká fáze byla promyta zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a roztokem NaCl. Organická fáze byla vysušena nad síranem sodným a pak zkoncentrována za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl podroben chromatografií na silikagelu s elucí směsí 3;1 hexan-ethylacetát a poskytl 21,22 g požadovaného produktu jako směsi izomerů a 9,98 g regenerovaného ethyl (4-methoxybenzoyl)acetátu.
Příklad 1B
Ethyl 2-(4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4,5-dihydro-3H”pyrrol-3-karboxylát
Sloučenina získaná v příkladu 1A (21 g) v 500 ml ethanolu byla hydrogenována pod tlakem vodíku 4 atm (405,3 kPa) s použitím Raneyova niku 2800 jako katalyzátoru (51 g). (Raneyův nikl byl před použitím třikrát promyt ethanolem). Katalyzátor byl odfiltrován a roztok byl zkoncentrován za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl podroben chromatografií na silikagelu selucí směsí 8,5 % ethylacetátu v methylenchloridu a poskytl 12,34 g požadovaného produktu.
Příklad 1C
Ethyl 2-(4—methoxyfenyl^l-(l,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylát) jako směs cis-cis; trans,trans·, a cis,trans-vzomem
Sloučenina získaná v příkladu 1B (11,89 g, 0,324 mol) byla rozpuštěna v 27 ml tetrahydrofuranu a 54 ml ethanolu. Byl přidán kyanborohydrid sodný (2,35 g, 0,374 mol) a 5 mg bromkresolové zeleně. K tomuto modrému roztoku byl po kapkách přidáván roztok 1:2 koncentrované HC1 v ethanolu takovou rychlostí, aby byla barva udržována jako světle zelenožlutá. Poté, co žlutá barva přetrvávala bez přídavku HC1, byl roztok ještě 20 min míchán. Roztok byl zkoncentrován ve vakuu a pak rozdělen mezi chloroform a vodný roztok hydrogenuhličitanu draselného. Organická fáze byla oddělena, vysušena nad síranem sodným a zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben chromatografií na silikagelu s elucí směsí 85:15 ethylacetát-hexan a poskytl 5,96 g směsi 64% sloučeniny trans,trans a 34% sloučeniny cis,trans. Další elucí čistým ethylacetátem bylo získáno 0,505 g neznámé pevné látky a pak 3,044 g čisté sloučeniny cis,cis.
Příklad ID trans, Zra«.s-2-(4-Methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(propylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Směs 64% trans,trans- a 34% cis,Zra«.s-pyrrolidinu (získaná podle příkladu 1C) (5,72 g, 15,50 mmol), ethyldiizopropylaminu (4,20 g, 32,56 mmol) a N-propylbromacetamidu (3,42 g, 19,0 mmol), připravená způsobem, který popsali Weaver, W. E. a Whaley, W. M., J. Amer. Chem. Soc., 69: 515 (1947), ve 30 ml acetonitrilu byla 1 h zahřívána na 50 °C. Roztok byl zkoncentrován ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v toluenu, vytřepán s roztokem hydrogenuhličitanu draselného, vysušen nad síranem sodným a zkoncentrován ve vakuu a poskytl 7,16 g produktu jako směsi trans,trans- a cis,Zrans-ethylesteru.
Tato směs byla rozpuštěna v roztoku 50 ml ethanolu a 15 ml vody, obsahujícím 5,00 g hydroxidu sodného, a míchána 3 h při teplotě místnosti. Roztok byl zkoncentrován ve vakuu a bylo přidáno 60 ml vody. Směs byla extrahována etherem pro odstranění nezreagováného cis,trans-ethylesteru. K vodné fázi byla přidávána kyselina chlorovodíková do vzniku lehkého zákalu. Pak byla dále neutralizována kyselinou octovou a poskytla surovou kyselinu. Tento surový produkt byl přefiltrován a přečištěn rozpuštěním v tetrahydrofuranu, vysušením nad síranem sodným, zkoncentrováním ve vakuu a překrystalováním z etheru a poskytl 3,230 g titulní sloučeniny; t.t. 151—
-61 CZ 296660 B6
153 °C. ‘H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0,87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,49 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 2,84 (d, J = 16 Hz, 1H), 2,95 - 3,20 (m, 4H), 3,20 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,34 - 3,42 (m, 1H), 3,58-3,66 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,88 (d, J = 10 Hz, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 8 Hz, J = 1 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 9 Hz, 2H).
Příklad 2 trans,trans-2-(A-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Způsobem popsaným v příkladu ID bylo 300 mg směsi 64% trans,trans- a 34% cis,transpyrrolidinu (získané podle příkladu 1C), 220 mg diizopropylethylaminu a 184 mg jodacetamidu podrobeno reakci při 45 °C v 1 ml acetonitrilu a bylo získáno 291 mg směsi trans,transa cz5,Zraní-N-alkylovaného esteru. Část (270 mg) byla hydrolyzována 200 mg NaOH v 1 ml vody a 3 ml ethanolu; k odstranění nezreagováného cis,trans-ethylesteru byla použita extrakce chloroformem. Byla použita metoda izolace a čištění popsaná v příkladu ID a poskytl a 134 mg titulní sloučeniny; t.t. 246-248 °C. !H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,61 (d, J = 16 Hz, 1H), 2,71 (t, J = 9 Hz, 1H), 2,90 (t, J = 9 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,25 - 3,35 (m, 1H), 3,45 3,55 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,75 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,00 (s, 2H), 6,81 (s, 2H), 6,90 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8 Hz, 2H).
Příklad 3 íra»5>íra«5-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(4—fluorbenzyl)pyrrolidin-3karboxylová kyselina
Způsobem popsaným v příkladu ID bylo 300 mg směsi 64% trans,trans- a 34% cis,transpyrrolidinu (získané podle příkladu 1C), 220 mg diizopropylethylaminu a 185 mg 4—fluorbenzylbromidu podrobeno reakci po dobu 3 h při teplotě místnosti v 1 ml acetonitrilu a bylo získáno 387 mg směsi trans,trans- a cis,Zranx-N-alkylovaného esteru. Část (360 mg) byla hydrolyzována 250 mg NaOH v 1 ml vody a 4 ml ethanolu a poskytla 160 mg titulní sloučeniny jako amorfního prášku. Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 2,74 (t, J = 9 Hz, 1H), 2,95 (t, J = 7 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 14, 1H), 3,07 (dd, J = 9 Hz, 1 Hz, 1H), 3,42 - 3,53 (m, 1H), 3,70 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 14, 1H), 3,81 (s, 3H), 5,92 (s, 2H), 6,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,94 - 7,00 (m, 3H), 7,20 - 7,25 (m, 1H), 7,44 (d, J = 9 Hz, 2H).
Příklad 4 trans, Zran5-2-(4-Methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2-ethoxyethyl)pyrrolidin-3karboxylová kyselina
Způsobem popsaným v příkladu ID bylo 300 mg směsi 64% trans,trans- a 34% cis,transpyrrolidinu (získané podle příkladu 1C), 220 mg diizopropylethylaminu a 152 mg 2-bromethylethyletheru refluxováno 3 h v 1,5 ml acetonitrilu (teplota lázně 95 °C) a bylo získáno 346 mg směsi trans, trans- a cis,řra«s-esteru. Hydrolýzou 250 mg NaOH v 1 ml vody a 3 ml ethanolu bylo získáno 140 mg titulní sloučeniny; t.t. 88 - 90 °C. ]H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,25 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,21 - 2,32 (m, 1H), 2,70 - 2,80 (m, 1H), 2,85 - 2,94 (m, 2H), 3,38 - 3,55 (m, 6H), 3,67 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,84 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 9 Hz, 2H).
-62CZ 296660 B6
Příklad 5 trans, tran5-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2-propoxyethyl)pyrrolidin-3karboxylová kyselina
Způsobem popsaným v příkladu ID bylo 520 mg směsi získané podle příkladu 1C, 364 mg diizopropylethylaminu, 50 mg jodidu draselného a 350 mg 2-chlorethylpropyletheru podrobeno reakci při 125 °C v 0,5 ml acetonitrilu po dobu 4h a bylo získáno 517 mg směsi trans,transa cis,trans-esÁ.cru. Část (500 mg) byla hydro lyžována 315 mg NaOH v 1 ml vody a 4 ml ethanolu a bylo získáno 225 mg titulní sloučeniny jako amorfní prášek. 'H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,53 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 2,28 - 2,41 (m, 1H), 2,71 - 2,83 (m, 1H), 2,92 - 3,08 (m, 2H), 3,30 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,40 - 3,60 (m, 4H), 3,72 - 3,83 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 5,92 (s, 2H), 6,71 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,74 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz), 6,71 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 9 Hz, 2H).
Příklad 6 trans, íra«.s'-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l, 3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 6A
Ethyl trans, íra«.s’-2-(4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylát
K čisté sloučenině cis,cis, získané podle příkladu 1C (3,02 g), rozpuštěné v 10 ml ethanolu, bylo přidáno 20 kapek roztoku 21% ethoxidu sodného v ethanolu. Reakční směs byla přes noc refluxována, načež tenkovrstvá chromatografie v ethylacetátu ukázala absenci výchozí látky. NaOEt byl neutralizován pomocí HC1 v ethanolu a roztok byl zkoncentrován ve vakuu. Zbytek byl vyjmut do toluenu a extrahován hydrogenuhličitanem draselným ve vodě. Toluenový roztok byl vysušen nad síranem sodným a zkoncentrován za sníženého tlaku a poskytl 2,775 titulní sloučeniny, která byla podle TLC (ethylacetát) čistá.
Příklad 6B trans, Zra«s-2-(4-Methoxyfenyl)-4—( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l -[2-(2-methoxyethoxy)ethyl] pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Způsobem popsaným v příkladu ID bylo 250 mg sloučeniny získané v příkladu 6A, 150 mg 2(2-methoxyethoxy)ethylbromidu a 175 mg diizopropylethylaminu v 1 ml acetonitrilu zahříváno 3 h na 100 °C a bylo získáno 229 mg trans,trans-cstcm. Část (200 mg) byla hydrolyzována 125 mg NaOH v 1 ml vody a 2 ml ethanolu a poskytla 151 mg titulní sloučeniny jako amorfní prášek. Ή NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,9 - 3,9 (m, 13H), 3,81 (s, 3H), 4,49 (d, J = 10 Hz, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,79 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 9 Hz, 2H).
-63CZ 296660 B6
Příklad 7 trans, /n7/w-2-(4-Methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(2-pyridyl)ethyl]pyrrolidin3-karboxylová kyselina
Sloučenina získaná podle příkladu 6A (250 mg), 2-vinylpyridin (355 mg) a jedna kapka kyseliny octové byla rozpuštěna v 2-methoxyethanolu a směs byla míchána 2,5 h při 100 °C. Byl přidán toluen a roztok byl promyt roztokem hydrogenuhličitanu draselného. Roztok byl vysušen nad uhličitanem draselným a zkoncentrován ve vakuu. Byl přidán toluen a roztok byl znovu zkoncentrován. To bylo prováděno, dokud nezmizel pach 2-vinylpyridinu. Zbytek vyjmut do horkého heptanu, malé množství nerozpustných nečistot bylo odfiltrováno a roztok byl zkoncentrován ve vakuu a poskytl 225 mg esteru jako meziproduktu. Tento ester byl hydrolyzován způsobem popsaným v příkladu ID a poskytl 202 mg titulní sloučeniny jako dihydrát; t.t. 77-80 °C. Ή NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,8 - 3,3 (m, 6H), 3,55 - 3,70 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,99 (d, J = 10 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 1 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz), 6,85 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,20 - 7,32 (m, 2H), 7,70 - 7,80 (m, 2H), 8,40 (d, J = 4Hz, 1H).
Příklad 8 trans, /raw.y-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(morfolin^l—ylkarbonyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Ke sloučenině, získané podle příkladu 6A (300 mg), a 164 mg triethylaminu rozpuštěného ve 2 ml methylenchloridu a chlazeného na ledové lázni bylo přidáno 146 mg 1-morfolinkarbonylchloridu. Směs byla míchána 3 h při teplotě místnosti. Byl přidán toluen a roztok byl promyt roztokem hydrogenuhličitanu draselného, vysušen nad síranem sodným a zkoncentrován ve vakuu a poskytl ester jako meziprodukt. Tento ester byl hydrolyzován způsobem popsaným v příkladu ID a poskytl 288 mg titulní sloučeniny; t.t. 244-246 °C. *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,96 (dd, J = 12 Hz, 13 Hz, 1H), 3,03 - 3,13 (m, 2H), 3,20 - 3,30 (m, 2H), 3,40 - 3,60 (m, 5H), 3,74 (s, 3H), 3,70 - 3,85 (m, 3H), 5,10 (d, J = 10 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 1 Hz, 2H), 6,80 - 6,90 (m, 2H), 6,87 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,25 (d, J = 9 Hz, 2H).
Příklad 9 trans, //Ym-2-(4~Methoxyfenyl)—4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(butylaminokarbonyl)pyrrolidin3-karboxylová kyselina
Ke sloučenině, získané podle příkladu 6A (300 mg), rozpuštěné ve 2 ml tetrahydrofuranu a chlazené na ledové lázni, bylo přidáno 88 mg butylizokyanátu. Po 40 min při teplotě místnosti byl přidán toluen a roztok byl zkoncentrován ve vakuu a poskytl ester jako meziprodukt. Tento ester byl hydrolyzován způsobem popsaným v příkladu ID a poskytl 232 mg titulní sloučeniny; t.t. 220-221 °C. ’HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,78 (t, J= 7 Hz, 3H), 1,10 (sextet, J = 7Hz, 2H), 1,22 (kvintet, J = 7 Hz, 2H), 2,78 - 3,05 (m, 3H), 3,40 - 3,56 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,95 4,05 (m, 1H), 4,93 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,80 (t, široký, J = 7 Hz, 1H), 5,99 (s, 2H), 6,78 - 6,86 (m, 2H), 6,88 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 9 Hz, 2H).
-64CZ 296660 B6
Příklad 10 trans, řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(4-methoxyfenylaminokarbonyl)-3-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Ke sloučenině, získané podle příkladu 6A (300 mg), bylo postupem popsaným v příkladu 9 přidáno 133 mg 4-methoxyfenylizokyanátu. Vzniklý ester byl způsobem popsaným v příkladu ID hydrolyzován NaOH a poskytl 279 mg titulní sloučeniny; t.t. 185-187 °C. 'HNMR (CDC13, 300 MHz) δ 3,23 (dd, J = 12 Hz, 13 Hz, 1H), 3,55 - 3,68 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,50 - 4,65 (m, 1H), 5,06 (d, J = 10 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,72 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,7 6,8 (m, 3H), 6,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 9 Hz, 2H).
Příklad 11 /ra«5,/ran.s--2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-acetylpyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Ke sloučenině, získané podle příkladu 6A (250 mg), v 0,5 ml toluenu bylo přidáno 200 mg acetanhydridu. Po 2 h míchání při teplotě místnosti byla přidána voda a kyselina octová byla neutralizována hydrogenuhličitanem draselným. Směs byla extrahována toluenem a poskytla 273 mg ester jako meziproduktu. Část esteru (200 mg) byla hydrolyzována způsobem podle příkladu ID a poskytla 211 mg titulní sloučeniny; t.t. 248 - 250 °C. Podle NMR jsou patrné rotační izomery. !H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,55 a 2,00 (s, 3H), 2,94 a 3,03 (dd, J = 12 Hz, 13 Hz, 1H), 3,3 - 3,6 (m, 2H), 3,72 a 3,76 (s, 3H), 4,12 a 4,28 (dd, J = 12 Hz, 7 Hz, 1H), 4,95 a 5,04 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,00 (s, 2H), 6,75 - 6,87 (m, 3H), 6,95 a 7,04 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,18 a 7,32 (d, J = 9Hz, 2H).
Příklad 12 trans, /ra«ó'-2-(4-Methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2-furoyl)-pyrrolidin-3karboxylová kyselina
Ke sloučenině, získané podle příkladu 6A (300 mg), a 164 mg triethylaminu rozpuštěného ve 2 ml methylenchloridu a chlazeného na ledové lázni bylo přidáno 138 mg 2-furoylchloridu. Směs byla míchána 30 min při teplotě místnosti a pak zpracována postupy popsanými v příkladu 8 a poskytla ester jako meziprodukt. Tento ester byl hydrolyzován způsobem popsaným v příkladu ID a poskytl 269 mg titulní sloučeniny jako amorfní prášek. *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3,06 (dd, J= 12 Hz, 13 Hz, 1H), 3,3 - 3,6 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 5,19 (d, J= 10 Hz, 1H), 6,67,4 (m, 8H), 7,8 - 7,9 (m, 1H).
Příklad 13 trans, írans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(fenylaminokarbonyl)pyrrolidin3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena s použitím sloučeniny získané podle příkladu 6A, fenylizokyanátu a postupů popsaných v příkladu 9; t.t. 209-211 °C. ]H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3,03 (dd, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 4,15 (m, 1H), 5,13 (d, 1H), 6,00 (s, 2H), 6,88 (m, 5H), 7,07 - 7,20 (m, 3H), 7,30 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 8,20 (bs, 1H).
-65CZ 296660 B6
Příklad 14 trans, trans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l -(allylaminokarbonylmethyl) pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena s použitím postupů popsaných v příkladu 1; t.t. 138-140 °C. Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 2,84 (d, 1H), 2,90 - 3,10 (dt, 2H), 3,28 (d, 1H), 3,35 (dd, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,72 - 3,97 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 5,13 (bd, 2H), 5,80 (m, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,74 6,97 (m, 5H), 7,38 (d, 2H).
Příklad 15 tran.s,,/ran.s'-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(M-butylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena s použitím postupů popsaných v příkladu 1; t.t. 105-107 °C. ’H NMR (CDCh, 300 MHz) δ 0,90 (t, 3H), 1,30 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 2,80 (d, 1H), 2,87 - 3,35 (m, 6H), 3,62 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 5,97 (s, 2H), 6,75 - 6,92 (m, 5H), 7,28 (d, 2H).
Příklad 16 trans, írans-2-(4-Methoxyfenyl)^l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-(n-propyl)-N-methylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena jako amorfní pevná látka s použitím postupů popsaných v příkladu 1. V NMR jsou patrné rotační izomery. *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,73, 0,84 (2t, 3H), 1,49 (m, 2H), 2,80 (dd, 1H), 2,85 (2s, 3H), 2,95 - 3,20 (m, 3H), 3,20 - 3,40 (m, 1H), 3,40 (d, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 5,93 (s, 2H), 6,73 (d, 1H), 6,86 (m, 2H), 7,03 (m, 1H), 7,32 (d, 2H).
Příklad 17 trans, Zra«5-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l, 3-benzodioxol-5-yl)-l-(pyrrolidin-l-ylkarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena jako amorfní pevná látka s použitím postupů popsaných v příkladu 1. Ή NMR (CDC13, 300 MHz), δ 1,40 - 1,70 (m, 6H), 2,80 (d, 1H), 3,00 (m, 2H), 3,24- 3,43 (m, 5H), 3,60 (m, 2H), 3,73 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,806,90 (m, 3H), 7,04 (d, 1H), 7,30 (d, 2H).
Příklad 18 trans, trans-2-(4-Methoxyfenyl)^4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(izobutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena s použitím postupů popsaných v příkladu 1; t.t. 175-177 °C. Ή NMR (CD3OD, 300 MHz), δ 0,87 (dd, 6H), 1,75 (septet, 1H), 2,85 (d, 1H), 2,90- 3,10 (m, 4H), 3,23 (d, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,58 - 3,67 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,89 (d, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 6,91 (d, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,40 (d, 2H).
-66CZ 296660 B6
Příklad 19
Zraw5,tran5-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(cyklopentylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena s použitím postupů popsaných v příkladu 1. t.t. 137-139 °C. *H NMR (CDClj, 300 MHz), δ 1,34 (m, 2H), 1,62 (m, 4H), 1,90 (m, 2H), 2,76 (d, 1H), 2,90 (t, 1H), 3,04 (dd, 1H), 3,22 (d, 1H), 3,28 (dd, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,15 (m, 1H), 5,97 (d, 2H), 6,75 - 6,95 (m, 5H), 7,27 (m, 2H).
Příklad 20 trans, Zra«5-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(morfolin-4-ylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena jako amorfní pevná látka s použitím postupů popsaných v příkladu 1. Ή NMR (CDClj, 300 MHz), δ 2,82 (d, 1H), 3,00 (m, 2H), 3,24 (m, 1H), 3,303,52 (m, 4H), 3,52 - 3,75 (m, 8H), 3,80 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,84 (d, 3H), 7,00 (s, 1H), 7,28 (d, 2H).
Příklad 21 trans, trans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2-fenoxyethyl)pyrrolidin-3karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena jako amorfní pevná látka s použitím postupů popsaných v příkladu 4. ’H NMR (CD3OD, 300 MHz), δ 2,82 (m, 1H), 2,96 (dd, 1H), 3,13 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,51 - 3,70 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,00 (d, 1H), 4,07 (m, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,72 (d, 1H),
6,80 - 6,95 (m, 6H), 7,03 (d, 1H), 7,22 (dd, 2H), 7,39 (d, 2H).
Příklad 22 trans, trans-2-(A-Methoxyfenyl)—4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2-methoxyethylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena s použitím postupů popsaných v příkladu 1; t.t. 107-109 °C. Ή NMR (CD3OD, 300 MHz), δ 2,82 (d, 1H), 2,97 (q, 2H), 3,21 (d, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,44 (m, 4H), 3,62 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,86 (d, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,91 (d, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,38 (d, 2H).
Příklad 23 íranVrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2-butoxyethyl)pyrrolidin-3karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena s použitím postupů popsaných v příkladu 4; t.t. 53-55 °C. 'H NMR (CDC13, 300 MHz), δ 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,32 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 1,50 (pentet, J = 7Hz, 2H), 2,27 (tt, J = 6 Hz, 6 Hz, 1H), 2,92 (q, J= 10 Hz, 2H), 3,35 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,42 - 3,56 (m, 4H), 3,68 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,82 - 6,87 (m, 1H), 7,06 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 9 Hz, 2H). MS m/e 442 (M+H)+.
-67CZ 296660 B6
Příklad 24 trans, tra«5-2-(l,3-Benzodioxol-5-yl)^4-(4-methoxyfenyl)-l-(propylammokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla získána postupy popsanými v příkladu 1 a s použitím ethyl (1,3-benzodioxol-5-ylkarbonyl)acetátu místo ethyl (4-methoxybenzoyl)acetátu a 4-(2-nitrovinyl)anizolu místo 5-(2-nitrovinyl)-1,3-benzodioxolu; t.t. 97-99 °C. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,78 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,39 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 2,72 (d, J = 16 Hz, 1H), 2,74 (t, J = 10 Hz, 1H), 2,80-3,10 (m, 4H), 3,26 - 3,38 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,80 (d, J = 10 Hz, 2H),
7,80 (t, J = 6 Hz, 1H). MS (DC1/NH3) m/e 441 (M+H)+.
Příklad 25 trans, trans-2-( 1,3-Benzodioxol-5-yl)-4-(4-methoxyfenyl)-l-(2-propoxyethyl)pyrrolidin-3karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla získána postupy popsanými v příkladu 5 a s použitím ethyl (1,3-benzodioxol-5-ylkarbonyl)acetátu místo ethyl (4-methoxybenzoyl)acetátu a 4-(2-nitrovinyl)anizolu místo 5-(2-nitrovinyl)-l,3-benzodioxolu; t.t. 67-69 °C. 'HNMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,56 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 2,33 (m, 1H), 2,78 - 3,00 (m, 3H), 3,32 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,45 - 3,57 (m, 4H), 3,73 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 5,93 (s, 2H), 6,22 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8 Hz, 3H), 6,98 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (DC1/NH3) m/e 428 (M+H)+.
Příklad 26 trans, /ranó'-2-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-4-(4-methoxyfenyl)-l-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl)]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla získána postupy popsanými v příkladu 4 a s použitím výchozích látek popsaných v příkladu 25 a 2-(2-methoxyethoxy)ethylbromidu pro alkylací pyrrolidinového dusíku; t.t. 85-86 °C. ’H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 3,18 - 3,90 (m, 15H), 3,79 (s, 3H), 4,57 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,02 (s, 2H), 6,91 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,06 (dd, J = 8 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 1 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1/NH3) m/e 444 (M+H)+.
Příklad 27 trans, íran5-2-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-4-(4-methoxyfenyl)-l-(butoxyethyl)pyrrolidin-3karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla získána postupy popsanými v příkladu 4 a s použitím výchozích látek popsaných v příkladu 25 a 2-ethoxyethylbromidu pro alkylací pyrrolidinového dusíku; t.t. 54— 56 °C. Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,44 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 1,52 (pentet, J = 7 Hz, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,74 - 2,98 (m, 3H), 3,46 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,42 - 3,56 (m, 4H), 3,68 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 5,93 (dd, J = 6 Hz, 1Hz, 2H), 6,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 9 Hz, 3H), 6,96 (s, 1H), 7,36 (d, J = 9 Hz, 2H).
-68CZ 296660 B6
Příklad 28 trans, írans-2-(Methoxyfenyl)^4—(1,4—benzodioxan-6-yl)-1 -(propylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla získána postupy popsanými v příkladu 1 a s použitím 6-(2-nitrovinyl)1,4-benzodioxanu místo 5-(2-nitrovinyl)-l,3-benzodioxolu; t.t. 80-81 °C. 'HNMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,49 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 2,78 (d, J = 16 Hz, 1H), 2,92 (t, J = 10 Hz, 1H), 3,05 - 3,43 (m, 5H), 3,24 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,52 - 3,62 (m, 1H), 3,80 (s, 3H),
3,80 (t, J = 10 Hz, 1H), 4,27 (s, 4H), 6,74 - 6,93 (m, 5H), 7,29 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1/NH3) m/e 455 (M+H)+.
Příklad 29 trans, trans-2-(Methoxy fenyl)-4-( 1,4—benzodioxan-6-yl)-1 -(N-methyl-N-propylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla získána postupy popsanými v příkladu 1 a s použitím 6-(2-nitrovinyl)1,4-benzodioxanu místo 5-(2-nitrovinyl)-l,3-benzodioxolu a alkylací pyrrolidinového dusíku N-methyl-N-propylbromacetamidem; t.t. 74-76 °C. V NMR jsou patrné rotační izomery. ’HNMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,73, 0,83 (2t, J = 7 Hz, 3H), 1,48 (m, 2H), 2,78 (dd, 1H), 2,85 (2s, 3H), 2,96- 3,15 (m, 3H), 3,27 - 3,42 (m, 3H), 3,52 - 3,60 (m, 1H), 3,75 (d, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,22 (s, 4H), 6,80 - 6,98 (m, 5H), 7,32 (d, 2H). MS (DC1/NH3) m/e 469 (M+H)+.
Příklad 30 trans, trans-2-(Methoxyfenyl)K-(1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-methyl-N-butylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1. V NMR jsou patrné rotační izomery. Ή NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0,86 (2t, 3H), 1,04 - 1,50 (m, 4H), 2,85 (2s, 3H), 2,93 3,20 (m, 4H), 3,40 (m, 2H), 3,52 (dd, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,85 (m, 1H), 5,91 (s, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,83 - 6,95 (m, 3H), 7,03 (dd, 1H), 7,35 (dd, 2H).
Příklad 31 trans, tran.s-2-(Methoxy-2-methoxymethoxy fenyl )-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-methylN-butylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 31A
Ethyl-2-(4—methoxy-2-methoxymethoxyfenyl-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidm-3karboxylát)
Postupy popsanými v příkladech 1A a 1B a s použitím ethyl (4-methoxy-2-methoxymethoxybenzoyl)acetátu místo ethyl (4—methoxybenzoyl)acetátu byl získán ethyl 2-(4-methoxy-2methoxymethoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4,5-dihydro-3H-pyrrol-3-karboxylát.
Tento dihydropyrrolkarboxylát (3,0 g, 7,0 mmol) byl rozpuštěn ve 20 ml methanolu, bylo přidáno 500 mg 10% Pd/C a směs byla vložena na 32 h do vodíkové atmosféry. Katalyzátor byl odfiltro
-69CZ 296660 B6 ván a filtrát byl zkoncentrován za sníženého tlaku a chromatografován na silikagelu s elucí ethylacetátem, přičemž byla získána titulní sloučenina (1,9 g, 63%) jako cis-cis izomer.
Příklad 31B
ZraH.s',Zra/?.s-2-(Methoxy-2-methoxymethoxyfenyl)—4—(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-methylN-butylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Sloučenina, získaná podle příkladu 31 A, byla epimerizována postupem popsaným v příkladu 6A. Vzniklá trans,trans sloučenina (100 mg, 0,23 mmol) pak byla postupy popsanými v příkladu ID podrobena reakci s použitím N-methyl-N-butyl-bromacetamidu místo N-propylbromacetamidu a poskytla titulní sloučeninu (75 mg, 62 %); t.t. 65-67 °C. V NMR jsou patrné rotační izomery. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) d, 0,64, 0,68 (2t, J = 7 Hz, 3H), 1,14, 1,12 (2 sextet, J = 7 Hz, 2H), 1,40 - 1,48 (m, 2H), 2,86, 2,89 (2s, 3H), 2,95 - 3,42 (m, 6H), 3,50 (s, 3H), 3,43 - 3,65 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,30 (t, J = 7 Hz, 1H), 5,09 (q, J = 7 Hz, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,55 (dd, J = 3 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,85 (2t, J = 1 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 1 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 3 Hz, 1H).
Příklad 32 trans, /raw.s’-2-(Methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(3-ethoxypropyl)-pyrrolidin-5on-3-karboxylová kyselina
Příklad 32A
Ethyl 2-(4-methoxybenzoyl)-3-karbomethoxy-l,3-benzodioxol-5-propionát
K ethyl-(4-methoxybenzoyl)acetátu (4,44 g, 0,02 mmol), rozpuštěnému ve 20 ml bezvodého THF, bylo po částech přidáno 480 mg NaH. Směs byla míchána 30 min pod dusíkem při teplotě místnosti. Byl přidán methyl-(l,3-benzodioxol-5-yl)bromacetát (5,46 g, 0,02 mol) v 5 ml THF. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti, zředěna 200 ml EtOAc a promyta vodou a solankou. Organická fáze byla vysušena nad síranem sodným a zkoncentrována ve vakuu poskytla titulní sloučeninu (7,67 g, 92 %), která byla použita bez dalšího čištění.
Příklad 32B
Ethyl l-(3-ethoxypropyl)-2-(4-methoxyfenyl)—4—(1,3-benzodioxol-5-yl)-4,5—dihydro—5—oxo1 H-pyrrol-3-karboxylát
Směs sloučeniny získané podle příkladu 32A (700 mg, 1,69 mmol), 3-ethoxypropylaminu (348 mg, 3,38 mmol) a 1 ml kyseliny octové v zatavené zkumavce byla 18 h zahřívána na 125 °C. Po ochlazení obsahu zkumavky na okolní teplotu bylo přidáno 5 ml vody a směs byla extrahována ethylacetátem (2x100 ml). Spojené organické extrakty byly promyty nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou, vysušeny nad síranem sodným a zkoncentrovány za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu s elucí směsí 3:2 hexan-ethylacetát a poskytl 330 mg (42 %) titulní sloučeniny.
-70CZ 296660 B6
Příklad 32C
Ethyl-l-(3-ethoxypropyl)-2-(4-methoxyfenyl)^-(l,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-5-on-3karboxylát
Sloučenina získaná podle příkladu 32B (300 mg, 0,64 mmol) v 15 ml methanolu byla redukována 100 mg 10% Pd/C pod vodíkem po dobu 3 h při teplotě místnosti. Katalyzátor byl odfiltrován a filtrát byl zkoncentrován za sníženého tlaku a poskytl titulní sloučeninu.
Příklad 32D trans,trans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(3-ethoxypropyl)pyTrolidin-5on-3-karboxylová kyselina
Ke sloučenině získané podle příkladu 32C (100 mg, 0,21 mmol), rozpuštěné v 1 ml ethanolu, byly přidány 3 kapky roztoku 21% ethoxidu sodného v ethanolu. Směs byla 3 h zahřívána na 70 až 80 °C, pak byl přidán roztok hydroxidu sodného (100 mg) v 1 ml vody a v zahřívání se ještě 1 h pokračovalo. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti, ethanol odstraněn za sníženého tlaku a ke zbytku byla přidána voda a promyto etherem. Vodná vrstva byla neutralizována 3 M HC1 a ponechána stát přes noc. Bílá krystalická látka byla odfiltrována a poskytla titulní sloučeninu (60 mg, 64 %). t.t. 134-140 °C. Ή NMR (DMSO-df„ 300 MHz), d 1,04 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,55 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 2,48 - 2,56 (m, 1H), 2,93 (dd, J = 9 Hz, 1H), 3,25 (t, J =
Hz, 2H), 3,28 - 3,40 (m, 2H), 3,48 - 3,57 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,88 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,02 (s, 2H), 6,74 (dd, J = 8 Hz, 1H, 1H), 6,87 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,98 (d, J =
Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (DC1/NH3) m/e 442 (M+H)+.
Příklad 33 trans,trans-2-(4-Methoxyfenyl)—4—(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(3-methoxybenzyl)pyrrolidin-5on-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 32 a s použitím 3-methoxybenzylaminu místo 3-ethoxypropylaminu byla získána titulní sloučeninu (123 mg, 65 %). t.t. 150-152 °C. 'HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,96 (dd, J = 8 Hz, 10 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,06 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,92 (q, J = 16 Hz, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,55 - 6,63 (m, 2H), 6,82 (d, J= 8 Hz, 4H), 6,94 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,15 - 7,22 (m, 3H). MS (DC1/NH3) m/e 475 (M+H)+.
Příklad 34
ZraM57raMs-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-diizoamylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena jako amorfní látka postupy popsanými v příkladu 1. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,70 - 0,90 (m, 12H), 1,10 - 1,60 (m, 10H), 2,75 (d, J = 13 Hz, 1H), 2,90 3,10 (m, 4H), 3,15 - 3,30 (m, 2H), 3,40 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,40 - 3,52 (m, 2H), 3,55 - 3,62 (m, 1H), 3,75 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 5,93 (dd, J = 1 Hz, 3 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,82 - 6,90 (m, 3H), 7,03 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 9 Hz, 2H).
-71 CZ 296660 B6
Příklad 35 trans,trans-2-{4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dipentylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena jako amorfní látka postupy popsanými v příkladu 1. ’H NMR (CDCfi, 300 MHz) δ 0,82 (t, J = 7 Hz, 6H), 0,95 - 1,03 (m, 2H), 1,10 - 1,30 (m, 8H), 1,40-1,51 (m, 2H), 2,72 (d, J = 13 Hz, 1H), 2,90 - 3,08 (m, 4H), 3,25 - 3,50 (m, 3H), 3,37 (d, J = 13 Hz, 1H), 3,52 - 3,60 (m, 1H), 3,70 (J = 10 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 5,92 (dd, J = 2 Hz, 5 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,80 - 6,88 (m, 3H), 7,03 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 9 Hz, 2H).
Příklad 36 trans,trans-2-(4-Methoxyfenyl)-4- (l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-di(2-methoxyethyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1. t.t. 120-122 °C. ’H NMR (CDCfi, 300 MHz) δ 2,82 (d, J = 13, 1H), 2,94 - 3,08 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 3,20 3,70 (m, 11H), 3,73 (d, J= 10 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 5,92 (dd, J= 2 Hz, 2 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,80 - 6,90 (m, 3H), 7,04 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 9 Hz, 2H).
Příklad 37 trans, /ra«s-2-(4—Methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(2-hexynyl)pyrrolidin-3karboxylová kyselina
S použitím postupů popsaných v příkladu 4 a 200 mg čistého trans, trans izomerů byla sloučenina získaná podle příkladu 6A podrobena reakci 1 h při 55 °C se 109 mg l-brom-2-hexanu, připraveného metodou popsanou vPerkin I., 2004 (1987), a bylo získáno 226 mg esterového meziproduktu. Tento ester byl hydrolyzován 3 h při okolní teplotě pomocí NaOH ve směsi ethanolvoda a poskytl 175 mg titulní sloučeniny. Ti NMR (CDCfi, 300 MHz) δ 1,00 (t, J = 7 Hz, 3H),
1.54 (m, 2H), 2,14 - 2,22 (m, 2H), 2,96 (dd, J = 7 Hz, 13 Hz, 1H), 3,07 (dd, J = 18 Hz, 2 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 9 Hz, 2Hz, 1H), 3,26 (t, J = 9 Hz, 1H), 3,36 (dd, J = 18 Hz, 2 Hz, 1H), 3,47 -
3.55 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,88 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,80 -
6,88 (m, 3H), 7,03 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 9 Hz, 2H).
Příklad 38 trans, trans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)— l-(N-cyklopropylmethyl-Npropylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1. t.t. 167-169 °C. V NMR byly patrné rotační izomery. *H NMR (CDCfi, 300 MHz) δ -0,1 (m), 0,05 (m), 0,12 - 0,25 (m), 0,32 - 0,51 (m), 0,67 a 0,74 (2 triplety, 3H), 0,90 - 1,00 (m), 1,20 - 1,55 (m), 2,72 (d, J = 13 Hz, 1H), 2,85 - 3,29 (m, 4H), 3,30 - 3,50 (m, 3H), 3,52 - 3,62 (m, 1H), 3,65 - 3,73 (2 dublety, J = 10 Hz, 2 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,95 (2 singlety, 2H), 6,72 (2 dublety, 2H), 6,80 - 6,90 (m, 3H), 7,00 a 7,05 (2 dublety, J = 9 Hz, 2H).
-72CZ 296660 B6
Příklad 39 trans, íra«5-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-methyl-N-pentylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena jako amorfní látka postupy popsanými v příkladu 1. V NMR byly patrné rotační izomery. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,85 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,00 - 1,08 (m), 1,13 - 1,32 (m)), 1,35 - 1,50 (m), 2,72 - 2,82 (2 dublety, J = 13 Hz, 1H), 2,83 a 2,86 (2 singlety, 3H), 2,92 - 3,20 (m, 3H), 3,22 - 3,45 (m, 3H), 3,52 - 3,62 (m, 1H), 3,72 (2 dublety, 1H), 3,75 a 3,76 (2 singlety, 3H), 5,92 (2 singlety, 2H), 6,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,80 - 6,87 (m, 3H), 7,03 (2 dublety, J = 2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 9 Hz, 2H).
Příklad 40 trans, řran.s-2-(4-Methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l -(N,N-diizobutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1. t.t. 141-143 °C. 'HNMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,54 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,70 - 0,90 (3 dublety, J = 7 Hz, 9H), 1,60 - 1,75 (m, 1H), 1,90 - 2,02 (m, 1H), 2,67 (d, J = 13 Hz, 1H), 2,70 (d, J = 13 Hz, 1H), 2,84 (dd, J = 6 Hz, 15 Hz, 1H), 2,96 - 3,06 (m, 2H), 3,20 (dd, J = 9 Hz, 15 Hz, 1H), 3,35 (dd, J = 2 Hz, 10 Hz, 1H), 3,44 - 3,60 (m, 4H), 3,70 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 5,94 (dd, J = 2 Hz, 2 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,82 - 6,90 (m, 3H), 7,03 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 9 Hz, 2H).
Příklad 41 trans, írans,-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-methyl-N-(2-propinyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena jako amorfní látka postupy popsanými v příkladu 1. V NMR byly patrné rotační izomery. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 2,09 a 2,32 (2 triplety, J = 2 Hz, 1H),
2.80 - 3,10 (m, 3H), 2,90 a 2,99 (2 singlety 3H), 3,35 - 3,50 (m, 2H), 3,52 - 3,62 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,03 (d, J = 13 Hz, 1H), 4,00 - 4,30 (m, 3H), 5,93 (s, 2H), 6,72 (2 dublety, J = 8 Hz, 1H),
6.80 - 6,90 (m, 3H), 7,02 a 7,11 (2 dublety, J = 2 Hz, 1H), 7,30 (2 dublety, J = 9 Hz, 2H).
Příklad 42 trans, /ra/ís-2-(4-Methoxyfenyl)-4- (1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-methyl-N-(»-hexyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena jako amorfní látka postupy popsanými v příkladu 1. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,85 (2 triplety, J = 7 Hz, 3H), 1,00 - 1,50 (m, 8H), 2,72 - 2,82 (2 dublety, J= 13 Hz, 1H), 2,81 a 2,86 (2 singlety, 3H), 2,92 - 3,20 (m, 3H), 3,22 - 3,45 (m, 3H), 3,523,62 (m, 1H), 3,72 (2 dublety, 1H), 3,75 a 3,76 (2 singlety, 3H), 5,94 (2 singlety, 2H), 6,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,80 - 6,87 (m, 3H), 7,03 (2 dublety, J = 2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 9 Hz, 1H).
-73 CZ 296660 B6
Příklad 43 trans, rra«5'-2-(4-Methoxyfcnyl)—4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(jV,jV-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1. t.t. 123-125 °C. 'HNMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,79 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,85 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,00 - 1,50 (m, 8H), 2,74 (d, J= 13 Hz, 1H), 2,90-3,09 (m, 4H), 3,23 - 3,50 (m, 3H), 3,38 (d, J = 13 Hz, 1H), 3,52-3,62 (m, 1H), 3,75 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,93 (dd, J = 2 Hz, 4 Hz), 6,71 (d, J =8 Hz, 1H),
6,81 - 6,89 (m, 3H), 7,03 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1/NH3) m/e 511 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C29H38N2O6: C, 68,21; H, 7,50; N, 5,49. Nalezeno: C, 68,07; H, 7,47; N, 5,40.
Příklad 44
ZranVran.s-2-(4-Methoxyfenyl)-4—(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-diethylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1. t.t. 132-134 °C. 'HNMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,98 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,06 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,78 (d, J = 13 Hz, 1H), 2,95 3,20 (m, 4H), 3,30 - 3,50 (m, 4H), 3,55 - 3,65 (m, 1H), 3,76 (d, J= 12 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 5,93 (s, 2H), 6,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,80 - 6,90 (m, 3H), 7,02 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 9 Hz, 2H).
Příklad 45 trans,trans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-methyl-N-fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena jako amorfní látka postupy popsanými v příkladu 1. *H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,75 - 2,85 (m, 2H), 3,05 - 3,13 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,40- 3,58 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,88 (d, J = 12 Hz, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,75 - 6,85 (m, 3H), 7,00 - 7,12 (m, 5H), 7,82 - 7,92 (m, 3H).
Příklad 46 íran.y.Zra«5-2-(4-Methoxyfenyl)-4“(l,3-bcnzodioxol—5-yl)-l-(N-methyl-N-cyklohexylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena jako amorfní látka postupy popsanými v příkladu 1. V NMR byly patrné rotační izomery. 'HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,00- 1,85 (m, 10H), 2,72 a 2,78 (2 singlety, 3H), 2,75 - 2,82 (2 dublety, J = 12 Hz, 1H), 2,96 - 3,22 (m, 3H), 3,40 - 3,65 (m, 3H), 3,68 a 3,82 (2 dublety, J = 10 Hz, 1H), 3,77 a 3,78 (2 singlety, 3H), 5,92 (s, 2H), 6,72 (2 dublety, J = 8 Hz, 1H), 6,82 - 6,88 (m, 3H), 7,02 (2 dublety, J = 2 Hz, 1H), 7,30 - 7,40 (2 dublety, J = 9 Hz, 2H).
-74CZ 296660 B6
Příklad 47 trans, traws-2-(4-Methoxyfenyl)^l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-di(n-propyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1. t.t. 170-172 °C. 'HNMR (CD3C1, 300 MHz) δ 0,69 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,85 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,20 - 1,55 (m, 4H), 2,72 (d, J = 13 Hz, 1H), 2,90 - 3,10 (m, 4H), 3,25 - 3,47 (m, 4H), 3,35 - 3,62 (m, 1H), 3,72 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,72 (d, d, J = 8 Hz, 1H), 6,80 - 6,90 (m, 3H), 7,02 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 9Hz, 2H).
Příklad 48 trans,/rans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-methyl-N-izobutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena jako amorfní látka postupy popsanými v příkladu 1. V NMR byly patrné rotační izomery. ’H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0,65 - 0,85 (4 dublety, J = 7 Hz, 6H), 1,75 - 1,95 (m, 1H), 2,80 a 2,90 (2 singlety, 3H), 2,90 - 3,10 (m, 4H), 3,10 - 3,65 (m, 4H), 3,74 (s, 3H), 3,81 a 3,88 (2 dublety, J = 10 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,80 6,90 (m, 3H), 7,02 (2 dublety, J = 2 Hz, 1H), 7,80 - 7,90 (2 dublety, J = 9 Hz, 2H).
Příklad 49
Alternativní příprava
Ethyl-2-(4—methoxybenzoyl)-A-nitromethyl-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)butyrátu
Příklad 49A £-2-(3,4-Methylendioxyfenyl)-l-mtroethen
K míchanému roztoku piperonalu (75 g, 500 mmol) v methanolu (120 ml) o teplotě 10 °C byl přidán nitromethan (27,1 ml, 500 mmol, 1 ekv.) a pak za udržování teploty na 10 až 15 °C po kapkách hydroxid sodný (21 g, 525 mmol, 1,05 ekv.) v dostatečném množství vody pro získání celkového objemu 50 ml. Reakční směs se zakalila a změnila se v hustou pastu. Po dokončení přídavku byla reakční směs 30 min míchána a pak zředěna vodou s ledem (~350 ml) do rozpuštění za udržování teploty pod 5 °C. Vzniklý roztok byl tenkým proudem (tak, aby se právě nerozpadal na kapky) do rychle míchaného roztoku 36% kyseliny chlorovodíkové (100 ml) ve vodě (150 ml). Vznikla žlutá sraženina (nitrostyren), která byla odfiltrována a promyta vodou (1,5 1) do neutrální reakce filtrátu. Filtrační koláč byl vysušen na vzduchu a pak překrystalován z horkého ethanolu (3 1) a poskytl E-2-(3,4-methylendioxy)nitrostyrenjako žluté jehličky (53 g, 55 %). Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,94 (1H, d, J = 13,5 Hz), 7,47 (1H, d, J = 13,5 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 7,5 & 2 Hz), 7,01 (1H, d, J = 2 Hz), 6,87 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,06 (2H, s). MS (DC1/NH3) m/e 194 (M+H)+, 211 (M+H+NH3)+.
-75 CZ 296660 B6
Příklad 49B
Ethyl-2-(4-methoxyfenyl)oxo-4-nitro-3-(3,4-methylendioxyfenyl)butyrát
K míchanému roztoku nitrostyrenu, vzniklého v příkladu 49A (14,17 g, 73,34 mmol, 1,2 ekv.), ve směsi propan-2-olu (75 ml) a tetrahydrofuranu (175 ml) o teplotě místnosti byl postupně přidán roztok ethyl-(4—methoxybenzoyl)acetátu (11,5 g, 51,7 mmol) v THF (50 ml) a pak 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU), (0,45 ml, 3,0 mmol, 0,55 ekv.). Vzniklá směs byla 1 h míchána při teplotě místnosti, načež byl přidán další DBU (0,45 ml, 3,0 mmol, 0,05 ekv.). Směs byla míchána další 1 h, načež byl ve vakuu odstraněn těkavý podíl a zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií na 500 g silikagelu, s elucí směsí 20% ethylacetát-hexany změněnou v průběhu eluce produktu na 25% ethylacetát-hexany. Odstraněním rozpouštědel ve vakuu byl získán nitroketoester (19,36 g, 76%) jako viskózní olej. V NMR byly patrné diastereomery. *H NMR (300 MHz, CDClj) 6 8,06 (2H, d, J = 9 Hz), 7,89 (2H, d, J = 9 Hz), 6,96 (2H, d, J = 9 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 9 Hz, 3H), 6,73 (1H, d, J = 9 Hz), 6,65 (1H, d, J = 3 Hz), 5,95 (2H, s), 5,89 (1H, d, J = 4 Hz), 5,88 (1H, d, J = 4 Hz), 4,90 - 4,60 (3H, m), 4,39 (1H, m), 4,18 (2H, q, J = 7 Hz), 3,94 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,78 (3H, s), 1,19 (3H, t, J = 7 Hz), 0,99 (3H, t, J = 7 Hz), MS (DCI/NH3) m/e 416 (M+H)+, 433 (M+H+NH3)+.
Příklad 50 trans, Zra/w-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yI)-l-(Z-butyloxykarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
K míchanému roztoku sloučeniny vzniklé v příkladu 1C (100 mg, 0,27 mmol) v acetonitrilu (2 ml) byl postupně přidán diizopropylethylamin (70 μΐ, 0,40 mmol, 1,5 ekv.) a Z-butylbromacetát (48 μΐ, 0,29 mmol, 1,1 ekv.). Směs byla 2 h míchána a odstraněním rozpouštědla ve vakuu poskytla surový diester. K míchanému roztoku diesteru v ethanolu (1 ml) o teplotě místnosti byl přidán 50% hm/hm roztok hydroxidu sodného (300 mg, 3,75 mmol) ve vodě. Směs byla 2 h míchána, načež byl ve vakuu odstraněn těkavý podíl. Zbytek byl rozpuštěn ve vodě (5 ml) a roztok byl promyt etherem. Vodná fáze byla okyselena kyselinou octovou (300 μΐ) a pak extrahována ethylacetátem (2x). Spojené organické extrakty byly vysušeny (Na2SO4), přefiltrovány a zkoncentrovány a poskytly titulní sloučeninu (74 mg, 60 %) jako bílou pevnou látku. 'H NMR (300 MHz, CDClj) δ 7,36 (2H, d, J = 8 Hz), 7,13 (1H, d, J = 3 Hz), 6,90 (1H, dt, J = 3 Hz, 8 Hz),
6,88 (2H, d, J = 8 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8 Hz), 5,96 (2H, s), 3,96 (1H, d, J = 9 Hz), 3,81 (3H, s), 3,58 (1H, ddd, J = 12, 10 Hz, 3 Hz), 3,52 (1H, dd, J = 9 Hz, 3 Hz), 3,32 (1H, d, J = 17 Hz), 3,08 (1H, t, J = 10 Hz), 2,92 (1H, dd, J = 9 Hz, 7 Hz), 2,83 (1H, d, J = 17 Hz). MS (DC1/NH3) m/e 456 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C29H29NO7 0,3 H2O: C, 65,07; H, 6,48; N, 3,04. Nalezeno: C, 65,02; H, 6,42; N, 2,93.
Příklad 51
ZraMS,/raM5-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l-naftyl)-l-(N-methyl-N-propyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1 a 49 náhradou piperonalu v příkladu 49A naftalen-l-karboxaldehydem. V NMR jsou patrné rotační izomery. ‘H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,29 (1H, bd, J = 8 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8 Hz), 7,49 (3H, m), 7,34 (2H, dd, J = 3 Hz, 9 Hz), 6,83 (2H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 4,50 (1H, m), 3,94 (1H, dd, J = 9 Hz, Hz), 3,78 (3H, s), 3,65 (1H, m), 3,49 (1H, d, J = 14 Hz), 3,40 - 2,93 (5H, m), 2,91, 2,83 (3H, s), 1,48 (2H, sept, J = 7 Hz), 0,83, 0,77 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DC1/NH3) m/e 461 (M+H)+.
-76CZ 296660 B6
Analýza: vypočteno pro €29Η29ΝΟ7 0,5 HOAc: C, 71,00; H, 6,99; N, 5,71. Nalezeno: C, 70,95; H, 7,00; N, 5,46.
Příklad 52
Zrans,ZraMs-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-l-(N-methyl-N-propyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 52A
2,3-Dihydrobenzofuran-5-karboxaldehyd
K míchanému roztoku α,α-dichlormethylmethyletheru (2,15 g, 19 mmol, 1,35 ekv.) methylenchloridu (30 ml) o teplotě -40 °C byl postupně přidán chlorid cíničitý (1,65 g, 17 mmol, 1,2 ekv.) a po 15 min roztok 2,3-dihydrobenzofuranu (1,68 g, 14 mmol) vCH2C12 (5 ml) za udržování teploty na nebo pod -35 °C. Směs byla zahřáta na 0 °C, 1 h míchána, pak nalita do směsi ledu a vody a míchána dalších 30 min. Pak byla směs zředěna etherem a byly rozděleny fáze. Organická fáze byla zkoncentrována ve vakuu a zbytek přečištěním vakuovou destilací poskytl titulní sloučeninu (1,25 g, 60 %) jako bezbarvou kapalinu, t.v. 119-121 °C při 0,3 mm Hg. (39,997 Pa).
Příklad 52B trans, ZraM.v-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-l-(N-methyl-N-propyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49 s náhradou piperonalu v příkladu 49A sloučeninou vzniklou v příkladu 52A. V NMR jsou patrné rotační izomery. ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,33 (1H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1H, m), 7,19 (1H, m), 6,87 (1H, d, J = 8 Hz), 6,73 (1H, d, J = 8 Hz), 4,56 (1H, t, J = 8 Hz), 3,83 (1H, d, J = 10 Hz), 3,80 (3H, s), 3,63 (1H, m), 3,4 - 3,0 (9H, m), 2,87, 2,84 (3H, s), 1,51 (2H, septet, J = 7 Hz), 0,88, 0,78 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 453 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C26H32N2O5 · 0,25 H2O: C, 68,33; H, 7,17; N, 6,13. Nalezeno: C, 68,60; H, 6,88; N, 5,80.
Příklad 53 rrans,Zrans-2,4-Bis(4—methoxyfenyl)-l-(N-methyl-N-propyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49 s náhradou piperonalu v příkladu 49A 4-methoxybenzaldehydem. V NMR jsou patrné rotační izomery. *H NMR (300 MHz, CDClj) δ 7,37 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,32 (2H, d, J = 7,5 Hz), 6,86 (4H, m), 3,83 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,64 (1H, m), 3,48 - 2,97 (6H, m), 2,87, 2,83 (3H, s), 2,85 (1H, m), 1,45 (2H, m), 0,84, 0,74 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (DC1/NH3) m/e 441 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C2SH32N2O5 · 0,5 H2O: C, 66,80; H, 7,40; N, 6,23. Nalezeno: C, 67,15; H, 7,31; N, 6,00.
-77 CZ 296660 B6
Příklad 54 tran5,/rans-2-(4-Methoxyfenyl)-4—(3,4-dimethoxyfenyl)-l-(N-methyl-N-propyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49 s náhradou piperonalu v příkladu 49A 3,4-dimethoxybenzaldehydem. V NMR jsou patrné rotační izomery. ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,33 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,07 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,98 (1H, m), 6,85 (1H, d,
7,5 Hz), 6,82 (2H, d, J = 7,5 Hz), 3,91 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,83 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,64 (1H, m), 3,50 - 2,95 (6H, m), 2,87 (1H, m), 2,85, 2,83 (3H, s), 1,45 (2H, m), 0,84, 0,74 (3H, t, J =
7,5 Hz). MS (DC1/NH3) m/e 471 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C26H34N2O6 · 0,5 H2O: C, 65,12; H, 7,36; N, 5,84. Nalezeno: C, 65,22; H, 7,27; N, 5,59.
Příklad 55 trans, trans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(3-methoxyfenyl)-l-(N-methyl-N-propyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49 s náhradou piperonalu v příkladu 49A 3-methoxybenzaldehydem. V NMR jsou patrné rotační izomery. *HNMR (300 MHz, CDC13) δ 7,33 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,24 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,05 (2H, m), 6,85 (2H, dd, J = 7,5 & 2 Hz), 6,76 (1H, m), 3,83 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,64 (1H, m), 3,48 2,97 (6H, m), 2,87, 2,83 (3H, s), 2,85 (1H, m), 1,45 (2H, m), 0,84, 0,74 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (DC1/NH3) m/e 441 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C25H32N2O5 · 0,5 H2O: C, 66,80; H, 7,40;
N, 6,23. Nalezeno: C, 66,76; H, 7,36; N, 6,05.
Příklad 56 trans, trans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(2-naftyl)-1 -(N-methyl-N-propyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49 s náhradou piperonalu v příkladu 49A naftylen-2-karboxaldehydem. V NMR jsou patrné rotační izomery. ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,82 (4H, m), 7,69 (1H, m), 7,47 (2H, m), 7,37 (2H, dd, J = 7,5 & 2 Hz), 6,85 (2H, dd, J = 7,5 & 2 Hz), 3,90 (1H, d, J = 8 Hz), 3,78 (3H, s), 3,57 (1H, m), 3,52 - 2,97 (6H, m), 2,93, 2,85 (3H, s), 2,90 (1H, m), 1,52 (2H, m), 0,86, 0,76 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (DC1/NH3) m/e 461 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C28H32N2O4 · 0,5 H2O: C, 71,62; H, 7,08; N, 5,97. Nalezeno: C, 71,58; H, 7,11; N, 6,01.
Příklad 57 trans, řraw.s-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2-ethylsulfinyl)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Ke sloučenině vzniklé v příkladu IC (100 mg, 0,27 mmol) a 2-chlorethylethylsulfídu (67,5 mg,
O, 5 mmol, 2 ekv.), rozpuštěným v 6 ml acetonitrilu, bylo přidáno 10 mg K1 a 0,5 ml diizopropylethylaminu. Směs byla 4 h refluxována a pak zkoncentrována ve vakuu. Získaný zbytek byl přečištěn rychlou chromatografii na silikagelu s elucí směsí 4:1 hexan-ethylacetát a bylo získáno 93 mg (75 %) ethylthioethyl-sloučeniny.
-78CZ 296660 Β6
Κ sulfidu (90 mg, 0,2 mmol), rozpuštěnému v 5 ml CH2C12 na ledové lázni bylo přidáno 68 mg 3-chlorperoxybenzoové kyseliny. Směs byla míchána 40 min na ledové lázni a 3 h při teplotě místnosti. Byl přidán 10% roztok hydroxidu sodného (2 ml) a směs byla extrahována EtOAc (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty byly promyty vodou a solankou, vysušeny nad síranem sodným a zkoncentrovány ve vakuu. Získaný zbytek byl podroben chromatografií na silikagelu s elucí EtOAc a 10% MeOH v CH2C12, která poskytla sulfoxid (62 mg, 65 %).
Ethylester byl hydrolyzován postupem popsaným v příkladu ID a poskytl titulní sloučeninu jako směs diastereomerů. t.t. 61-63 °C. MS (DC1/NH3) m/e 446 (M+H)+. !H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,25, 1,32 (t, J = 9 Hz, 3H), 2,45 - 2,75 (m, 4H), 2,84 - 2,96 (m, 3H), 3,02 - 3,08 (m, 1H), 3,32, 3,36 (d, J = 3 Hz, 1H), 3,47 - 3,58 (m, 2H), 3,65, 3,68 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,76, 3,80 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,72 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,84 - 3,89 (m, 3H), 7,02 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,30, 7,34 (d, J = 7,5 Hz, 2H).
Příklad 58 trans, trans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2-(izopropylsulfonylainino)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
K 2-bromethylaminhydrobromidu (1 mmol), suspendovanému vbezvodém CH3CN, byl přidán 1 ekvivalent Et3N. Směs byla 30 min míchána a pak byl přidán 1 ekvivalent izopropylsulfonylchloridu a 1 ekvivalent Et3N. Vzniklá směs byla míchána 2 h při teplotě místnosti a pak přidána k roztoku sloučeniny vzniklé v příkladu 1C (185 mg, 0,5 mmol) ve 3 ml CH3CN. Směs byla 2 h zahřívána na 50 až 60 °C, ochlazena na teplotu místnosti, zředěna vodou a extrahována EtOAc. Spojené organické extrakty byly promyty vodou a solným roztokem, vysušeny a zkoncentrovány ve vakuu. Získaný zbytek byl podroben chromatografií na silikagelu s elucí směsí 3:2 hexanEtOAc a poskytl 195 mg (75 %) ethylesteru. Ethylester (160 mg, 0,31 mmol) byl hydrolyzován postupem popsaným v příkladu ID a poskytl titulní sloučeninu (133 mg, 88 %). t.t. 94-96 °C. *H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,26 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,97 (s, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,77 (m, 1H),
2,88 (t, J = 9 Hz, 1H), 3,04 (m, 1H), 3,14 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,92 (s, 2H), 6,74 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1/NH3) m/e (M+H)+.
Příklad 59 trans, tran.s'-2-(4-Methoxy feny 1)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(2-(izobutoxy)ethyl)pyrrolidin3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu ID ze sloučeniny vzniklé v příkladu 1C a 2-(izobutoxy)ethylbromidu, t.t. 68-70 °C. 'H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,88 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,82 (kvintet, J = 6 Hz, 1H), 2,22 (m, 2H), 2,72 - 2,79 (m, 1H), 2,86 - 2,95 (m, 2H), 3,13 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,45 - 3,56 (m, 4H), 3,68 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,72 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 9 Hz, 7,5 Hz, 3H), 7,08 (s, 1H), 7,34 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1/NH3) m/e 442 (M+H)+.
Příklad 60 trans, trans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(butylsulfonyl)-pyrrolidm-3karboxylová kyselina
Ke 100 mg (0,271 mmol) sloučeniny vzniklé v příkladu 1C, rozpuštěné v 10 ml THF, byl přidán 1-butansulfonylchlorid (46,7 mg, 1,1 ekvivalentu) a diizopropylethylamin (53 mg, 1,5 ekvivalen
-79CZ 296660 B6 tu). Vzniklá směs byla míchána 2,5 h při teplotě místnosti a pak bylo odpařeno rozpouštědlo. Surový produkt byl přečištěn rychlou chromatografíí na silikagelu s elucí směsí 3:2 hexanEtOAc a poskytl 120 mg (90 %) ethylesteru.
Ester (120 mg, 0,244 mmol) byl rozpuštěn v 1 ml EtOH, a byl přidán roztok 100 mg NaOH v 1 ml vody. Směs byla míchána 3 h při teplotě místnosti a pak zkoncentrována za sníženého tlaku. Byla přidána voda (5 ml) a roztok byl promyt etherem k odstranění nehydrolyzovaného trans-cis izomeru. Vodný roztok byl okyselen kyselinou octovou na pH~6 a pak extrahován EtOAc (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty byly promyty solankou, vysušeny nad síranem sodným a zkoncentrovány za sníženého tlaku a poskytly čistou titulní sloučeninu (60 mg, 53 %) jako bílou pevnou látku, t.t. 67-69 °C. *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,82 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,20 - 1,33 (m, 2H), 1,58 - 1,68 (m, 2H), 2,48 - 2,69 (m, 2H), 3,28 (dd, J = 9 Hz, 1H), 3,49 (t, J= 12 Hz, 1H), 3,65 (dd, J = 12 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,32 (dd, J = 12 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 9 Hz, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,70 - 6,78 (m, 3H), 6,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1/NH3) m/e 462 (M+H)+.
Příklad 61 trans, /rarcs-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l, 3-benzodioxol-5-yl)-l-(2-(N-methyl-N-izopropylkarbonylamino)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 61A
ZraMs,Zrazzx-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2-bromethyl)pyrrolidin-3karboxylová kyselina, ethyl ester
Ke směsi cis,trans a trans, trans pyrrolidinu, vzniklé v příkladu 1C (400 mg), rozpuštěné v 9 ml 1,2-dibromethanu, bylo přidáno 0,7 ml diizopropylethylaminu a 30 mg jodidu sodného. Vzniklá směs byla 1 h zahřívána na 100 °C a pak byla ve vakuu odstraněna rozpouštědla. Zbytek byl vyjmut do EtOAc a promyt postupně vodou a solankou, vysušen a zkoncentrován za sníženého tlaku. Surový produkt byl přečištěn rychlou chromatografíí na silikagelu s elucí směsí 4:1 hexanEtOAc a poskytl 470 mg titulního produktu.
Příklad 61B trans, Zran.s-2-(4—Methoxyfenyl)-4—(l,3-benzodioxol-5-yl)—1—(2-(methylamino)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, ethyl ester
Ke sloučenině, vzniklé v příkladu 61A (450 mg), rozpuštěné v 10 ml EtOH, bylo přidáno 0,5 ml 40% vodného methylaminu a 50 mg jodidu sodného. Směs byla zahřívána 1 h na 80 °C a pak byla ve vakuu odstraněna rozpouštědla. Zbytek byl vyjmut do EtOAc a promyt postupně vodou a solankou, vysušen a zkoncentrován ve vakuu. Vzniklý produkt byl použit dále bez dalšího čištění.
Příklad 61C řrarcs,řra«s-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2-(N-methyl-N-izobutyrylamino)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Ke sloučenině vzniklé v příkladu 61B (-150 mg), rozpuštěné v 5 ml 1,2-dichlorethanu, bylo přidáno 0,3 ml diizopropylethylaminu. Roztok byl ochlazen na -40 °C, byl přidán izobutyrylchlorid
- 80CZ 296660 B6 (0,17 ml), lázeň byla odstraněna a roztok byl po samovolném ohřátí na teplotu místnosti míchán 15 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu; zbytek byl vyjmut do EtOAc a pomyt postupně roztokem 1:1 hydrogenuhličitan sodný/voda a solankou, vysušen a zkoncentrován ve vakuu. Produkt byl přečištěn rychlou chromatografíí na silikagelu s elucí gradientem 1:1 EtOAc-hexany s přechodem na EtOAc a nakonec s použitím 10% MeOH-EtOAc. Ester byl rozpuštěn v 1,5 ml EtOH; bylo přidáno 0,75 ml 17% vodného roztoku NaOH a vzniklá směs byla 3 h míchána při teplotě místnosti. Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu; zbytek byl vyjmut do vody a promyt etherem. Vodná fáze byla okyselena 1 N H3PO4 na pH 3 a extrahována dvakrát etherem. Spojené organické extrakty byly promyty solankou a vysušeny nad Na2SO4. Odpařením rozpouštědel ve vakuu bylo získáno 82 mg titulní sloučeniny jako bílá pěna. V NMR byly patrné rotamery. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) většinového rotameru δ 1,06 (d, 3H, J = 10 Hz), 1,12 (d, 3H, J = 10 Hz), 2,15 (m, 1H), 2,5 - 3,0 (m, 3H), 2,91 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 5,92 (s, 2H), 6,73 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,75 - 6,9 (m, 4H), 6,96 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,29 (m, 1H). MS (DC1/NH3) m/z 469 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C26H32N2O6 · 0,3 TFA: C, 63,55; H, 6,48; N, 5,57. Nalezeno: C, 63,44; H, 6,71; N, 5,24.
Příklad 62 trans, Zran.v-2-(4-Methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l -(2-(N-methyl-N-propionylamino)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 61 s náhradou izobutyrylchloridu v příkladu 61C propionylchloridem. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) převažujícího rotameru δ 1,13 (t, 3H, J = 8 Hz), 2,19 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 2,65 - 3,0 (m, 3H), 2,85 (s, 3H), 3,25 - 3,4 (m, 2H), 3,5 - 3,7 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 5,92 (s, 2H), 6,74 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,75 - 6,9 (m, 4H), 7,00 (bd s, 1H), 7,29 (bd, s, 1H). MS (DC1/NH3) m/z455 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C25H30N2O6 1,0 H2O: C, 63,55; H, 6,83; N, 5,93. Nalezeno: C, 63,55; H, 6,52; N, 5,73.
Příklad 63 trans, trans-2-(4-Methoxyfenyl)-4- (l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-methyl-N-benzylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. 'H NMR (CDC13, 300 MHz) převažujícího rotameru δ 2,79 (s, 3H), 2,8 - 3,2 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 4,3 - 4,5 (m, 2H), 5,95 (d, 2H, J = 2 Hz), 6,7 - 6,9 (m, 4H), 7,00 (m, 1H), 7,15-7,35 (m, 7H). MS (FAB/NBA) m/z 503 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C29H30N2O6 0,5 H2O: C, 68,36; H, 5,74; N, 5,50. Nalezeno: C, 68,41; H, 5,74; N, 5,36.
Příklad 64 trans,trans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-ethyl-N-butylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) převažujícího rotameru δ 0,88 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,06 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,27 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 2,8 - 3,6 (m, 11H), 3,79 (s, 3H), 3,80 (m, 1H), 5,92 (bd s, 2H), 6,75 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,92 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,03 (s, 1H), 7,33 (d, 1H, J = 8 Hz). MS (DC1/NH3) m/z 483 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C27H34N2O6 · 0,5 HOAc: C, 65,61; H, 7,08; N, 5,46. Nalezeno: C, 65,51; H, 6,70; N, 5,66.
-81 CZ 296660 B6
Příklad 65 trans, ZraH.s-2-(4-Methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l -(N-methyl-N-(2,2-dimethylpropyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ]H NMR (CDC13, 300 MHz) převažujícího rotameru δ 0,90 (s, 9H), 2,8 - 3,1 (m, 4H), 2,94 (s, 3H), 3,3 - 3,5 (m, 3H), 3,61 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,82 (m, 1H), 5,94 (bd s, 2H), 6,74 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,86 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,87 (m, 1H), 7,03 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,33 (d, 2H, J = 8 Hz). MS (DC1/NH3) m/z 483 (M+H)+.
Příklad 66 trans, trans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l -(2-(N-methyl-N-butylsulfonylamino)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Ke sloučenině získané podle příkladu 61B (60 mg, 0,13 mmol), rozpuštěné v 5 ml CH3CN, bylo přidáno 0,2 ml of Et3N a 22 mg (0,143 mmol, 1,1 ekvivalentu) 1-butansulfonylchloridu. Směs byla míchána 1 h při teplotě místnosti a pak zkoncentrována ve vakuu. Surový produkt byl přečištěn sloupcovou chromatografíí na silikagelu s elucí směsí 1:1 EtOAc-hexan a poskytl 64 mg (90%) esteru.
Hydrolýzou esteru postupem popsaným v příkladu ID byla získána titulní sloučenina, t.t. 6466 °C. 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,39 (hexáda, J = 7,5 Hz, 2H), 1,68 1,76 (m, 2H), 2,16 - 2,25 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,75 - 2,92 (m, 5H), 3,12 - 3,20 (m, 1H), 3,25 3,34 (m, 1H), 3,46 - 3,55 (m, 2H), 3,65 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,53 (s, 2H), 6,72 (d, J =
7,5 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 7,5 Hz, 3 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1/NH3) m/e 519 (M+H)+.
Příklad 67 tra«5,tra«5-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5~yl)-l-(2-(N-methyl-N-propylsulfonylamino)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 66 s náhradou 1-butansulfonylchloridu 1-propansulfonylchloridem. t.t. 69-70 °C. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,02 (t, J =
7,5 Hz, 3H), 1,78 (hexáda, J = 7,5 Hz, 2H), 2,18 - 2,26 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,75-2,95 (m, 6H), 3,13 - 3,22 (m, 1H), 3,25 - 3,35 (m, 1H), 3,47 - 3,58 (m, 2H), 3,66 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,74 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,84 (d,d, J = 7,5 Hz, 3 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1/NH3) m/e 505 (M+H)+.
Příklad 68 trans, Zrarcs-2-(4-Methoxyfenyl)^l—(1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2-(propylsulfonyl)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
K l-propanthiolu (3,5 g, 46,05 mmol), rozpuštěnému v 10 ml bezvodého THF, bylo v dusíkové atmosféře po částech přidáno 632 mg (26,32 mmol)NaH. Směs byla 1 h zahřívána na 60-70 °C. Ktéto směsi byla přidána sloučenina získaná podle příkladu 61 (180 mg, 0,38 mmol) ve 2 ml THF. V zahřívání na 60-70 °C se pokračovalo ještě 2 h, načež byl za sníženého tlaku odstraněn těkavý podíl. Surový propylthioethylový adukt byl přečištěn rychlou chromatografíí na silikagelu s elucí směsí 3:2 hexan-EtOAc a poskytl 170 mg (95 %).
-82CZ 296660 B6
K roztoku 170 mg (0,36 mmol) sulfidu a 93 mg (0,8 mmol) N-methylmorfolin N-oxidu (NMO) ve směsi 20 ml acetonu a 5 ml H2O byl přidán roztok oxidu osmičelého (10 mg) v 0,3 ml tbutanolu. Vzniklá směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a pak zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl rozdělen mezi EtOAc a H2O. Organická fáze byla promyta solankou, vysušena nad Na2SO4 a zkoncentrována ve vakuu. Rychlou chromatografii se získalo 177 mg (98 %) ethylesteru, který byl hydrolyzován postupy popsanými v příkladu ID a poskytl titulní sloučeninu, t.t. 73-75 °C. Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,04 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,78 (hexáda, J = 7,5 Hz, 2H), 2,59 - 2,66 (m, 1H), 2,84-3,08 (m, 7H), 3,43 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 3,53 -
3,60 (m, 1H), 3,68 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,75 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 7,5 Hz, 3 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1/NH3) m/e 476 (M+H)+.
Příklad 69 trans, ZraM.v-2-(4-Methoxy fenyl )-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-N-((/ra«s-5-methylhex-2enyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 69A íra«5-5-Methylhex-2-enová kyselina, ethylester
Olejová disperze hydridu sodného (0,85 g) byla promyta hexany a suspendována v THF (20 ml), načež byla směs ochlazena na ledové lázni na 0 °C. Pomalu byl přidán diizopropyl(ethoxykarbonylmethyl)fosfonát (5,0 ml) a směs byla míchána 20 min při 0 °C. V průběhu 5 min byl po kapkách přidán izovaleraldehyd (2,0 ml) v THF (5 ml). Ledová lázeň byla odstraněna a směs byla míchána 18 h při teplotě místnosti. Byl přidán nasycený roztok chloridu amonného (50 ml) a směs byla extrahována diethyletherem (3 x 50 ml). Etherové extrakty byly spojeny, vysušeny nad Na2SO4, odpařeny a poskytly bezbarvý olej, který byl přečištěn rychlou chromatografíí na silikagelu s elucí směsí hexanů. Titulní sloučenina byla izolována jako bezbarvý olej (2,1 g).
Příklad 69B /ra«.v-5-Methylhex-2-en-1 -ol
Sloučenina získaná podle příkladu 69A (2,0 g) byla rozpuštěna v toluenu a ochlazena na ledové lázni na 0 °C. Po kapkách byl přidán diizobutylaluminiumhydrid (1,5 N v toluenu, 20 ml) a roztok byl míchán 2 h při 0 °C. K ochlazenému roztoku byl velmi pomalu přidán roztok kyseliny citrónové (25 ml). Vzniklá směs byla míchána 18 h při teplotě místnosti. Byl přidán diethylether (50 ml), odfiltrován pevný podíl a promyt dalším etherem (2 x 25 ml). Filtrát byl extrahován etherem (2 x 25 ml). Etherové extrakty a filtráty byly spojeny, vysušeny a odpařeny a poskytly bezbarvý olej, který byl přečištěn rychlou chromatografíí na silikagelu s elucí směsí 25% EtOAchexany. Titulní sloučenina byla izolována jako bezbarvý olej (1,25 g).
Příklad 69C trans-1 -Brom-5-methylhex-2-en
Sloučenina získaná podle příkladu 69B (1,0 g) byla rozpuštěna v diethyletheru a ochlazena na ledové lázni na 0 °C. Po kapkách byl přidán bromid fosforitý (2,5 g, 0,87 ml) a roztok byl míchán 2 h při 0 °C. Roztok byl nalit na led, odděleny vrstvy a vodná vrstva byla extrahována dalším
-83CZ 296660 B6 etherem (3 x 25 ml). Etherové vrstvy byly spojeny, vysušeny a odpařeny a poskytly bezbarvý olej, který byl použit bez dalšího čištění (0,95 g).
Příklad 69D trans, /ra«s-2-(4-Methoxyfényl)-4- (1,3-benzodioxol-5-yl)-l -N-(Zrans-5-methylhex-2enyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla syntetizována postupy podrobně popsanými v příkladu ID, avšak s náhradou N-propylbromacetamidu sloučeninou získanou podle příkladu 69C. ’HNMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,84 (d, 6H, J = 8 Hz), 1,57 (heptet, 1H, J = 8 Hz), 1,87 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,60 (dd, 1H, J = 8 Hz, 14 Hz), 2,86 (t, 1H, J = 10 Hz), 2,96 (dd, 1H, J = 8 Hz, 10 Hz), 3,20 (dd, 1H, J = 5 Hz, 14 Hz), 3,29 (dd, 1H, J = 3 Hz, 10 Hz), 3,50 (m, 1H), 3,70 (d, 1H, J = 10 Hz), 3,78 (s, 3H), 5,47 (m, 2H), 5,93 (s, 2H), 6,71 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,83 (d, 3H, J = 9 Hz), 7,05 (s, 1H), 7,32 (d, 2H, J = 9 Hz). MS (DC1/NH3) m/e 438 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C26H3iNO5: C, 71,37; H, 7,14; N, 3,20. Nalezeno: C, 71,16; H, 7,24; N, 3,17.
Příklad 70 trans, Zrarcs-2-(4-Methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l -N-(/raras-3,5-dimethylhex-2enyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 69, avšak s náhradou izovaleraldehydu v příkladu 60A 4-methyl-2-pentanonem, přičemž byla získána ~7:1 směs olefinů trans/cis. Surový produkt byl přečištěn preparativní HPLC (Vydac pC18) s elucí gradientem 1070% CH3CN v 0,1% TFA. Požadované frakce byly lyofilizovány a poskytly produkt (a jeho diastereomer) jako bílou pevnou látku. *H NMR převažujícího (trans) izomeru: (CDC13, 300 MHz) δ 0,83 (d, 6H, J = 8 Hz), 1,56 (s, 3H), 1,74 (m, 1H), 1,92 (d, 2H, J = 6 Hz), 3,3 - 3,5 (m, 3H), 3,6 - 3,8 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 3,9 - 4,0 (m, 1H), 5,22 (m, 1H), 5,90 (d, 2H, J = 12 Hz), 6,63 (m, 1H), 6,78 (m, 3H), 6,95 (s, 1H), 7,45 (d, 3H, J = 8 Hz). MS (DC1/NH3) m/e 438 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C27H33NO5 · 1,0 TFA: C, 61,59; H, 6,06; N, 2,48. Nalezeno: C, 61,36; H, 6,10; N, 2,34.
Příklad 71 /rans,/rans-2-(4-Methoxy fenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(4—heptylkarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 71A l-Chlor-3-propyl-2-hexanon
Ke kyselině 2-propylpentanové (156,6 μΐ, 1,00 mmol), rozpuštěné vbezvodém dichlormethanu (2 ml), byl přidán DMF (3 μΐ, 4 mol. %), a roztok byl v dusíkové atmosféře ochlazen na 0 °C. K roztoku byl během několika minut po kapkách přidán oxalylchlorid (94,3 μΐ, 1,08 mmol). Reakční směs byla 18 h míchána za oteplování na teplotu místnosti. Pak byla směs ochlazena na 0 °C a byl přidán přebytek ~0,3 M etherického roztoku diazomethanu. Reakční směs byla 18 h míchána za oteplování na teplotu místnosti. Pak byla reakční směs promyta 1 M vodným roztokem uhličitanu sodného (30 ml), vysušena nad bezvodým síranem sodným, přefiltrována a zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v etheru (2 ml) a ochlazen v dusíkové
-84CZ 296660 B6 atmosféře na 0 °C. Během několika min byl přidán chlorovodík jako 4 N roztok v dioxanu (275 μΐ, 1,10 mmol). Reakční směs byla 18 h míchána za oteplování na teplotu místnosti. Pak byla reakční směs zkoncentrována za sníženého tlaku a vzniklý olej byl použit v příštím stupni bez dalšího čištění.
Příklad 71B trans,trans-Ethyl 2-(4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(4-heptylkarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylát
K sloučenině získané podle příkladu 71A (1,00 mmol, maximální teoretický výtěžek) byl přidán roztok trans,trans ethylkarboxylát z příkladu 1C (295 mg, 0,80 mmol, jako 50 % roztok v toluenu), diizopropylethylamin (700 μΐ, 4,00 mmol) a acetonitril (4 ml). K vzniklému roztoku byl přidán jodid sodný (12 mg, 10 mol. %), a reakční směs byla 18 h míchána při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře. Poté byl přidán další jodid sodný (24 mg, 20 mol. %) a acetonitril (4 ml) a reakční směs byla za míchání 18 h udržována na 45 až 50 °C. Pak byla reakční směs zkoncentrována za sníženého tlaku a zbytek byl podroben chromatografií na silikagelu s elucí směsi 1:9 ethylacetát-hexan a poskytl 237 mg (46%) titulní sloučeniny jako žlutý olej.
Příklad 71C trans, /raws-2-(4~-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(4-heptylkarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Ke sloučenině získané podle příkladu 71B (231 mg, 0,4532 mmol), rozpuštěné v ethanolu (10 ml), byl přidán roztok hydroxidu lithného (38 mg, 0,9065 mmol) ve vodě (2,5 ml). Roztok byl 18 h zahříván v dusíkové atmosféře, byl přidán další hydroxid lithný (19 mg, 0,4532 mmol) ve vodě (0,5 ml) a v míchání se pokračovalo 24 h. Reakční směs byla zkoncentrována za sníženého tlaku k odstranění ethanolu a vodný zbytek byl zředěn vodou (45 ml) a promyt etherem (50 ml). Vodná vrstva byla neutralizována 1 N kyselinou chlorovodíkovou do zákalu a pak byla přidána 10% vodná kyselina citrónová pro úpravu pH na ~5. Tento roztok byl pak extrahován 10% ethanolem v chloroformu (4 x 25 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny nad bezvodým síranem sodným, přefiltrovány a zkoncentrovány za sníženého tlaku. Zbytek byl přečištěn pomocí preparativní TLC na silikagelu s elucí směsí 1:1 ethylacetát-hexan a poskytl 86 mg (39 %) titulní sloučeniny jako špinavě bílého prášku. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,73 - 0,97 (m, 6H), 1,03 - 1,33 (m, 6H), 1,36 - 1,58 (m, 2H), 2,46 (m, 1H), 2,80 - 2,98 (m, 3H), 3,38 - 3,64 (m, 3H), 3,85 - 3,90 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,75 (d, 1 H), 6,86 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,32 (d, 2H). MS (FAB) m/e 482 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C28H35NO6: C, 69,83; H, 7,32; N, 2,91. Nalezeno: C, 69,57; H, 7,41; N, 2,73.
-85CZ 296660 B6
Příklad 72 trans, Zraw.$-2-(4-Methoxyfenyl)—4—(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(valerylmethyl)pyrrolidin-3karboxylové kyselina
Příklad 72A
-Chlor-2-hexanon
Postupem popsaným v příkladu 71A a s náhradou 2-propylpentanové kyseliny kyselinou pentanovou byla získána titulní sloučenina jako olej, který byl použit v příštím stupni bez dalšího čištění.
Příklad 72B trans,Zrans-Ethyl 2-(4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(valerylmethyl)pyrrolidin3-karboxylát
S náhradou l-chlor-3-propyl-2-hexanonu sloučeninou získanou v příkladu 72A a postupem popsaným v příkladu 71B, avšak s vynecháním prvního přídavku jodidů sodného, mícháním po dobu 18 h při teplotě místnosti a čištěním chromatografíi na silikagelu s elucí směsí 3:17 ethylacetát-hexan byla získána titulní sloučenina 305 mg (65%) jako žlutý olej.
Příklad 72C trans, Zrans-2-(4-Methoxyfeny 1)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(valerylmethyl)-pyrrolidin-3karboxylová kyselina
Náhradou trans,trans-ethyl 2-(4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(4—heptylkarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylátu sloučeninou získanou v příkladu 72B a postupem popsaným v příkladu 71C, přičemž však byl přidán pouze jeden roztok hydroxidu lithného (81,5 mg, 1,942 mmol) ve vodě (3,5 ml) a následovalo míchání po dobu 18 h, byla získána titulní sloučenina 130 mg (46%) jako špinavě bílý prášek. Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,87 (t, 3H), 1,26 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 2,79 - 2,98 (m, 3H), 3,31 - 3,49 (m, 2H), 3,56 (m, 1H), 3,77, 3,79, (d, s, 4H), 5,94 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,81 - 6,93 (m, 3H), 7,09 (d, 1H), 7,33 (d, 2H). MS (FAB) m/e 440 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C25H29NO6: C, 68,32; H, 6,65; N, 3,19. Nalezeno: C, 67,95; H, 6,64; N, 3,05.
Příklad 73 trans, Zra«ó'-2-(4-Me thoxy fenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(N-(3,4-dimethoxybenzyl)-Nmethylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 73A trans,trans- a cřs’,Zran.y-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-((3,4—dimethoxybenzyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, ethylester
Postupem podle příkladu ID, odstavec 1, a s náhradou dipropylbromacetamidu 3,4-dimethoxybenzylbromacetamidem byl požadovaný produkt získán jako bílá pěna s 81% výtěžkem.
-86CZ 296660 B6
Příklad 73 B trans,trans- a cis, ira«.s-2-(4--Methoxyfeny 1)--4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-(3,4-dimethoxybenzyl)-N-methylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, ethylester
Získaný produkt z příkladu 73A (220 mg, 0,404 mmol) byl rozpuštěn v 2 ml suchého THF a v argonové atmosféře po kapkách přidán k míchané chlazené (0 °C) suspenzi hydridu sodného (23 mg, 60 hmotn. % suspenze v minerálním oleji, 16,5 mg, 0,69 mmol) v 0,2 ml THF. Vzniklá směs byla 1 h míchána při 0 °C, pak byl přidán methyljodid (28 μΐ, 64 mg, 0,45 mmol). Reakční směs byla míchána 45 min při 0 °C. TLC (Et2O) ukázala neúplné zreagování. Byla přidána další část methyljodidu (28 μΐ, 64 mg, 0,45 mmol) a suchý l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(17:/)pyrimidinon (50 μΐ, 0,41 mmol). Reakční směs byla míchána 2 dny při teplotě místnosti. Reakční směs byla nalita do 25 ml 0,5 M vodné kyseliny citrónové a extrahována 2 x 25 ml EtOAc. Spojené organické extrakty byly promyty postupně 30 ml vody a 30 ml solanky, pak vysušeny (Na2SO4), přefiltrovány a zkoncentrovány za sníženého tlaku za vzniku 270 mg surové látky. Rychlou chromatografií na silikagelu s elucí směsí Et2O byly získány titulní sloučeniny jako nedělitelná směs s výtěžkem 43 %. 'H NMR (CDCfi, 300 MHz) δ 2,79 (s) a 2,81 (s), pro signály N-CH3. MS m/z 591 (M+H)+.
Příklad 73C trans, trans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-(3,4-dimethoxybenzyl)-Nmethylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Ke vzniklé sloučenině z příkladu 73B (98 mg, 0,17 mmol) rozpuštěné v 1 ml EtOH a chlazené na 0 °C byl přidán roztok monohydroxidu hydroxidu lithného (17 mg, 0,41 mmol) v 0,5 ml H2O. Vzniklý roztok byl 16 h míchán v dusíkové atmosféře. Roztok byl zkoncentrován ve vakuu a zbytek byl rozdělen mezi 15 ml IfiO a 15 ml Et2O. Vodná fáze byla extrahována 5 ml Et2O, pak byla vodná fáze okyselena 10% vodnou kyselinou citrónovou. Okyselená vodná fáze byla nasycena NaCl a extrahována 3 x 15 ml EtOAc. Extrakty EtOAc byly spojeny, vysušeny (Na2SO4), pak přefiltrovány a zkoncentrovány ve vakuu a poskytly 40 mg (42%) titulní sloučeniny jako bílá pěna. 'H NMR (CD3OD, 300 MHz, dvě rotamemí formy) δ 2,85 (s, 3H), 2,94 - 3,25 (br m, 3H), 3,35 - 3,70 (br m) a 3,64 (s, 4 H celkem), 3,70 - 3,97 (br m), 3,74 (s), 3,76 (s), 3,78 (s), 3,79 (s), 3,81 (s) a 4,03 (br d, J = 14 Hz, 8H celkem), 4,43 (AB, 1H), 5,91 (s) a 5,93 (s, 2H celkem), 6,50 -
6,60 (m, 1H), 6,67 - 7,02 (br m, 6H), 7,29 (br d) a 7,35 (br d, 2H celkem). HRMS vypočteno pro C3iH35N2O8 (M+H)+: 563,2393. Nalezeno: 563,2385.
Příklad 74 trans, /ra«.y-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-(3,4-dimethoxybenzyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Byl použit postup podle příkladu 73C s náhradou vzniklé sloučeniny z příkladu 73B vzniklou sloučeninou z příkladu 73A a byla získána titulní sloučenina. 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,85 (d, J = 16 Hz, 1H), 2,92 (br t, J = 9 Hz, 1H), 2,98 (br t, J = 10 Hz, 1H), 3,32 - 3,39 (br m, 2H), 3,54 - 3,65 (br m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,85 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 15 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 15 Hz, 1H), 5,91 (s, 2H), 6,67 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,75 - 6,95 (m, 7H), 7,33 - 7,40 (m, 2H). HRMS vypočteno pro C30H32N2Os (M+H)+: 549,2237. Nalezeno: 549,2224.
-87CZ 296660 B6
Příklad 75 (2R, 3R,4R)-2-(4—Methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((1 R)-1 -(N,N-dipropylaminokarbonyI)-l-butyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 75A trans, Zrans-2-(4-Methoxyfenyl )-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-l-((lR)-l-(benzyloxykarbonyl)butyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, ethylester
Byl přizpůsoben postup podle Fung, et al., J. Med. Chem., 35(10): 1722-34 (1992). Vzniklá sloučenina z příkladu 6A (103 mg, 0,279 mmol) byla rozpuštěna v 0,7 ml nitromethanu a bylo přidáno 0,7 ml H2O, uhličitan amonný (34 mg, 0,35 mmol) a (2S)-benzyl 2-brompentanoát (78 mg, 0,30 mmol). Reakční směs byla 24 h refluxována. Reakční směs byla rozdělena mezi 15 ml 1 M vodného Na2CO3 a 25 ml CH2C12. Vodná fáze byla extrahována 2 x 10 ml CH2C12 a spojené organické fáze byly promyty 15 ml solanky, vysušeny (Na2SO4), pak přefiltrovány a zkoncentrovány za sníženého tlaku na hnědý olej (169 mg). Surový produkt byl přečištěn chromatografíí na silikagelu s elucí směsí 3:1 CH2Cl2-hexan a poskytl 106 mg (68 %) titulní sloučeniny jako voskovitou pevnou látku. ’H NMR ukázala přítomnost dvou diastereomemích produktů.
Příklad 75B trans, írans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(( 1R)-1 -(N,N-dipropylaminokarbonyl)-l-butyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, ethylester
Vzniklá sloučenina z příkladu 75A (101 mg, 0,180 mmol) a 30 mg 10% palladia na uhlí byly 4 h míchány ve 2 ml EtOAc pod tlakem 1 atmosféry H2. Reakční směs byla přefiltrována přes vrstvu Celitu spromytím katalyzátoru pomocí 15 ml MeOH. Spojené filtráty byly zkoncentrovány ve vakuu a poskytly 81,4 mg (96 %) surové kyseliny jako bílou pevnou látku.
Tato surová kyselina byla spojena s hydrátem HOBt (41 mg, 0,27 mmol), dipropylaminem, (26 mg, 0,26 mmol) a 4-methylmorfolinem (37 mg, 0,37 mmol) ve 2 ml suchého DMF. Roztok byl ochlazen na -15 °C, pak byl přidán l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid hydrochlorid (44 mg, 0,23 mmol). Směs byla míchána při -15 °C a ponechána přes noc se pomalu ohřát na teplotu místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku a zbytek byl rozdělen mezi 20 ml EtOAc a 10 ml 1 M vodného Na2CO3. Organická fáze byla promyta 10 ml solanky, vysušena (Na2SO4), pak přefiltrována a zkoncentrována ve vakuu. Surový produkt byl přečištěn rychlou chromatografíí na silikagelu, s elucí směsí 1:2 Et2O-hexan. Dalším přečištěním překrývajících se frakcí pomocí preparativní TLC s elucí směsí 1:2 Et2O-hexan bylo získáno 32 mg (34%) méně polárního produktu a 44 mg (46 %) polárnějšího produktu.
Příklad 75C (2R,3R,4R)-2-(4-Methoxyfenyl)-4—(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-((lR)-l-(N,N-dipropylaminokarbony 1)-1 -butyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Bylo postupováno podle příkladu 73C, přičemž byl získaný produkt z příkladu 73B nahrazen méně polárním izomerem z příkladu 75B, a byla získána titulní sloučenina s výtěžkem 94 %. [a]D = -52° (c = 0,235, CH3OH). ’H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0,55 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 7 Hz) a 0,87 - 0,94 (m, 6H celkem), 1,03 - 1,25 (br m, 2H), 1,25 - 1,68 (br m, 4H), 1,90 2,07 (br m, 1H), 2,75 - 2,94 (br m, 2H), 2,94 - 3,02 (br m, 2H), 3,20 - 3,40 (m, překrývající se signálem CD2HOD), 3,40 - 3,60 (br m, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,04 (br d, J = 9 Hz, 1H), 5,92 (dd, J =
-88CZ 296660 B6
3,5 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 1,5, 8 Hz, 1H), 6,92 - 6,98 (br m, 3H), 7,29 7,39 (m, 2H). MS m/z 525 (M+H)+.
Příklad 76 (2 S, 3 S ,4S)-2-(4-Methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(( 1R)-1 -(N,N-dipropylaminokarbonyl)-l-butyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Bylo postupováno podle příkladu 73C, přičemž získaný produkt z příkladu 73B byl nahrazen polárnějším izomerem z příkladu 75B, a byla získána titulní sloučenina s výtěžkem 88 %. [a]D = +58° (c = 0,37, CH3OH). *H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0,57 (br t, J = 7 Hz, 3H), 0,88 - 0,98 (m, 6H), 1,08- 1,35 (brm, 2H), 1,35 - 1,68 (brm, 4H), 1,75 - 1,90 (brm, 1H), 2,75-2,86 (br m, 2H), 3,10 - 3,30 (br m, 2H), 3,51 - 3,65 (br m, 2 H), 3,69 (s, 3H), 4,03 - 4,16 (br m, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,71 - 6,83 (m, 2H), 6,86 - 6,97 (m, 3H), 7,32 (br d, J = 9 Hz, 2H). MS m/z 525 (M+H)+.
Příklad 77 (2S,3S,4S)-2-(4-Methoxyfenyl)-4—(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-((lS)-l-(N,N-dipropylaminokarbonyl)-l-butyl)pyrrolídin-3-karboxylová kyselina
Příklad 77A trans, trans-2—(4—Metho xyfeny 1)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)—1-((1 S)-l-(N,N-dipropylaminokarbonyl)-l-butyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, ethylester (2R)-N,N-Dipropyl-2-hydroxypentanamid (106 mg, 0,528 mmol, získaný standardním postupem) byl v argonové atmosféře rozpuštěn v 2 ml THF, byl přidán diizopropylethylamin (75 mg, 0,58 mmol), pak byl roztok ochlazen na -20 °C. K chlazenému roztoku byl během 1 min přidán anhydrid trifluormethansulfonové kyseliny (95 μΐ, 159 mg, 0,565 mmol) a reakční směs byla 1 h míchána při -20 °C a pak ještě 1 h při teplotě místnosti. Vzniklá suspenze byla znovu ochlazena na 0 °C a byl přidán roztok vzniklé sloučeniny z příkladu 6A (195 mg, 0,528 mmol) a diizopropylethylaminu (101 μΐ, 75 mg, 0,58 mmol) ve 3 ml CH2C12. Reakční směs byla míchána 3 h při 0 °C a pak ještě 2 dny při teplotě místnosti. TLC (Et2O-hexan 1:2) ukázala zbývající výchozí látku, a tak byla směs po dobu 4 h zahřívána k refluxu. Reakční směs byla ochlazena, pak rozdělena mezi 30 ml EtOAc a 15 ml 1 M vodného Na2CO3. Vodná fáze byla extrahována 15 ml EtOAc, pak byly spojené organické fáze promyty 20 ml solanky, vysušeny (Na2SO4), přefiltrovány a zkoncentrovány ve vakuu na nažloutlý olej. Přečištěním rychlou chromatografíi na silikagelu s elucí směsí 1:2 Et2O-hexan bylo získáno 19,9 mg (7 %) méně polárního produktu a 20,1 mg (7 %) polárnějšího produktu. *H NMR spektra a MS byly stejné jako v příkladu 76B.
Příklad 77B (2S,3S,4S)-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-((IS)-l-(N,N-dipropylaminokarbonyl)-l-butyl)pyrrolidm-3-karboxylová kyselina
Bylo postupováno podle příkladu 73C, přičemž získaný produkt z příkladu 73B byl nahrazen méně polárním izomerem z příkladu 77A, a byla získána titulní sloučenina s výtěžkem 100 %. 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) a MS byly identické jako v příkladu 75C.
-89CZ 296660 B6
Příklad 78 (2R,3R,4R)-2-(4-Methoxyfenyl)K-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-((lS)-l-(N,N-dipropylaminokarbonyl)-1 -butyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Bylo postupováno podle příkladu 73C, přičemž získaný produkt z příkladu 73B byl nahrazen polárnějším izomerem z příkladu 77A, a byla získána titulní sloučenina s výtěžkem 88 %. ]H NMR (CD3OD, 300 MHz) a MS byly identické jako v příkladu 76.
Příklad 79 trans, trans-2-(4-Methoxyfenyl)-4- (1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)-3-(5-tetrazolyl)pyrrolidin
Karbonyldiimidazol (510 mg, 3,148 mmol) byl přidán k 1,020 g (2,00 mmol) sloučeniny vzniklé v příkladu 43 v 2,7 ml THF a směs byla 40 min zahřívána na 50 °C. Reakční směs byla ochlazena na ledové lázni a byl přidán 25% roztok amoniaku v methanolu. Po 30 min byla odfiltrována pevná látka, která se vytvořila, promyta ethanolem a nakonec etherem a poskytla 850 mg (83%) 3-karboxamidové sloučeniny, t.t. 194-196 °C.
K tomuto amidu v 7 ml pyridinu byl přidán fosforoxychlorid (1,06 g) a směs byla 1 h míchána při teplotě místnosti. Přidán dichlormethan, roztok byl promyt roztokem hydrogenuhličitanu draselného, vysušen nad síranem sodným a zkoncentrován. Zbytek byl podroben chromatografií na silikagelu s elucí směsí 2:1 hexan-ethylacetát a poskytl 790 mg (96 %) 3-karbonitrilové sloučeniny.
K tomuto nitrilu v 5 ml toluenu bylo přidáno 385 mg trimethylcínchloridu a 126 mg azidu sodného. Směs byla 20 h zahřívána na 125 °C (teplota lázně). Po ochlazení byl přidán methanol (5 ml) a roztok byl zkoncentrován ve vakuu. Ke vzniklému zbytku bylo přidáno 6 ml methanolu a 6 ml vody obsahující 0,2 g kyseliny fosforečné. Po 1 h míchání při teplotě byla přidána voda a směs byla extrahována dichlormethanem. Spojené organické extrakty byly vysušeny a zkoncentrovány a získaný zbytek po překrystalování z etheru poskytl pevnou látku. Tato látka byla rozpuštěna v roztoku hydroxidu sodného, odfiltrována od nerozpustného podílu a okyselena kyselinou octovou; bylo získáno 532 mg (62 %) titulní sloučeniny, t.t 165-167 °C. *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,85 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,10 - 1,50 (m, 8H), 3,0 - 3,6 (m, 8H), 3,70 (s, 3H), 3,7 - 3,8 (m, 1H), 3,90 (t, J = 9 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,86 (s, 2H), 6,62 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,65 - 6,73 (m, 3H), 6,95 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 9 Hz, 2H).
Příklad 80 trans, Zrans-2-(4-Fluorfenyl)-4—(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina jako amorfní pevná látka z methyl-(4-fluorbenzoyl)u a 5-(2-nitrovinyl)-l,3benzodioxolu s použitím postupů popsaných v příkladech 1 a 43. 'H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,81 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,0 - 1,55 (m, 8H), 2,81 (d, J= 13 Hz, 1H), 2,90 - 3,10 (m, 4H), 3,15 - 3,30 (m, 1H), 3,32 - 3,45 (m, 3H), 3,55 - 3,65 (m, 1H), 3,86 (d, J = 10 Hz, 1H), 5,94 (dd, J = 2 Hz, 4 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,95 7,07 (m, 3H), 7,32 - 7,45 (m, 2H).
-90CZ 296660 B6
Příklad 81 trans, rrawx-2-(4-Methoxyfenyl)-4-( 1,3-bcnzodioxol-5-yl)-l-(N,N-di(A/-butyl)ammomethylkarbonyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
K N,N-dibutylglycinu (150 mg, 0,813 mmol), připraveného metodou podle Bowman, R. E., J. Chem. Soc. 1346 (1950), v 0,7 ml THF bylo přidáno 138 mg (0,852 mmol) karbonyldiimidazolu a směs byla 30 min udržována na 50 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti bylo přidáno 250 mg (0,678 mmol) ethyl-řra«s,řrarcs-2-(4—methoxyfenyl)-4—(l,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylátu, sloučeniny získané podle příkladu 6A, a směs byla 30 min zahřívána na 45 °C. Produkt byl podroben chromatografii na silikagelu s elucí směsí 1:1 hexan-ethylacetát a poskytl 306 mg ethylesteru jako meziproduktu.
Ester byl hydrolyzován hydroxidem sodným ve vodě a ethanolu a poskytl 265 mg titulní sloučeniny jako bílý prášek. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ rotační izomery - 0,75 a 0,85 (2 t, J = 7 Hz, 3H), 1,05 - 1,5 (m, 8H), 2,65- 3,20 (m, 6H), 3,43 - 3,70 (m, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,87 (d, J = 15 Hz, 1H), 4,49 (dd, J = 12 Hz, 6 Hz), a 5,23 (dd, J = 12 Hz, 8 Hz), 2H, 5,90 (dd, J = 2 Hz, 4 Hz, 2H), 6,63 - 6,78 (m, 3H), 6,86 a 7,04 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 9 Hz, 2H).
Příklad 82 /ran.s’,/ra«ó'-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-»-butyl)-N-(M-propyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1. t.t 160-162 °C. ‘H NMR (CDC13, 300 MHz) rotační izomery δ 0,69, 0,80, 0,84, 0,87 (čtyři triplety, J = 7 Hz, 6H), 1,00 - 1,52 (m, 6H), 2,63 a 2,66 (dva dublety, J = 13 Hz, 1H), 2,90 - 3,10 (m, 4H), 3,23 - 3,61 (m, 5H), 3,71 a 3,75 (dva dublety, J = 10 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,92-5,96 (m, 2H), 6,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,83 - 6,89 (m, 3H), 7,03 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 9 Hz, 2H).
Příklad 83 trans,trans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N,N-di(«-propyl)aminokarbonyl)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Sloučenina získaná podle příkladu 6A (250 mg, 0,677 mmol), 205 mg (1,36 mmol) diallylakrylamidu (Polysciences, lne.), a 10 mg kyseliny octové bylo po dobu 1 h zahříváno v 0,75 ml methoxyethanolu na 85 °C. Byl přidán toluen a roztok byl promyt roztokem bikarbonátu, vysušen a zkoncentrován. Chromatografii na silikagelu s elucí směsí 3:1 hexan-ethylacetát bylo získáno 283 mg (80%) diallyl-sloučeniny.
Diallyl-sloučenina byla hydrogenována s použitím katalyzátoru 10% Pd/C (27 mg) v ethylacetátu (25 ml) ve vodíkové atmosféře. Katalyzátor byl odfiltrován a filtrát byl zkoncentrován a poskytl ethylester dipropylamidu s výtěžkem 100 %.
Tento ester byl hydrolyzován na titulní sloučeninu postupem podle příkladu ID s výtěžkem 83 %. Ή NMR (CDClj, 300 MHz) δ 0,82 a 0,83 (dva triplety, J = 7 Hz, 6H), 1,39- 1,54 (m, 4H), 2,35 - 2,60 (m, 3H), 2,80 - 3,07 (m, 5H), 3,14 - 3,21 (m, 2H), 3,31 - 3,38 (m, 1H), 3,51 -
3,61 (m, 1H), 3,73 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,71 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,79 6,85 (m, 3H), 7,04 (d, J = 2 Hz, 1H)< 7,32 (d, J = 9 Hz, 2H).
-91 CZ 296660 B6
Příklad 84 trans, frans-2-(4-Methoxyfenyl)^l-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-di(M-butyl)aminokarbonyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 8 s použitím dibutylkarbamoylchloridu, připraveného metodou podle Hoshino et al., Syn. Comm., 17: 1887-1892 (1987), jako výchozí látky. Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,86 (t, J = 7 Hz, 6H), 1,14-1,28 (m, 4H), 1,35 1,48 (m, 4H), 2,81 - 2,94 (m, 2H), 3,11 (t, J = 12 Hz, 1H), 3,30 - 3,41 (m, 2H), 3,59 - 3,68 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,78 - 3,85 (m, 1H), 5,81 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,73 - 6,86 (m, 5H), 7,24 (d, J = 9 Hz, 2H).
Příklad 85 trans,trans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, sodná sůl
Ke sloučenině získané podle příkladu 43 (610 mg, 1,196 mmol) v 5 ml MeOH byl přidán hydroxid sodný (48,2 mg čistoty 98,3 %, 1,184 mmol) ve 2 ml MeOH. Roztok byl zkoncentrován do sucha a vzniklý prášek byl rozmíchán s heptanem. Heptan byl odstraněn ve vakuu a poskytl prášek, který byl 2 h sušen ve vakuové sušárně při 60 °C a poskytl 627,5 mg titulní sloučeniny.
Příklad 86 trans, trans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N,N-di(«-butyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Roztok bromethyl-sloučeniny, vzniklé v příkladu 61A (150 mg), dibutylaminu (150 mg) a jodidu sodného (18 mg) v 0,75 ml ethanolu byl 1 h zahříván na 80 °C. Po ochlazení byl přidán toluen a roztok byl promyt roztokem hydrogenuhličitanu draselného, vysušen nad Na2SO4 a zkoncentrován. Byl přidán další toluen a roztok byl znovu zkoncentrován pro odstranění přebytečného dibutylaminu. Zbytek byl rozpuštěn v teplém heptanu a odfiltrován od malého množství nerozpustného podílu. Heptan byl odstraněn ve vakuu a bylo získáno 143 mg (87 %) ethylesterového meziproduktu.
Tento ester byl hydrolyzován postupem podle příkladu ID a poskytl titulní sloučeninu jako bílý prášek. 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0,89 (t, J = 7 Hz, 6H), 1,16 - 1,30 (m, 4H), 1,44 - 1,56 (m, 4H), 2,48 - 2,57 (m, 1H), 2,80 - 3,08 (m, 8H), 3,14 - 3,25 (m, 1H), 3,31 - 3,38 (m, 1H), 3,59 - 3,60 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,75 (d, J = 10 Hz, 1H), 5,89 (s, 2H), 6,71 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 10 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 10 Hz, 2H).
Příklad 87 trans,trans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-{2-[N-(N-di(/?-butyl)ammokarbonyl)-N-methylamino]ethyl}pyrrolidm-3-karboxylová kyselina
Dibutylkarbamoylchlorid (135 mg) byl přidán ke sloučenině získané podle příkladu 61B (250 mg) a 150 mg triethylaminu v 1 ml dichlormethanu. Po 1 h míchání při teplotě místnosti byl přidán toluen a roztok byl promyt roztokem hydrogenuhličitanu draselného, vysušen nad Na2SO4 a zkoncentrován. Zbytek byl podroben chromatografií na silikagelu s elucí směsí 38% EtOAc a 62% hexanu a poskytl 194 mg ethylesterového meziproduktu.
-92 CZ 296660 B6
Ester byl hydrolyzován způsobem podle příkladu ID a poskytl 141 mg titulní sloučeniny. ‘H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0,92 (t, J = 7 Hz, 6H), 1,21-1,32 (m, 4H), 1,42 - 1,53 (m, 4H),
2,62 (s, 3H), 2,65 - 2,76 (m, 1H), 3,00 - 3,20 (m, 8H), 3,44 - 3,55 (m, 1H), 3,62 - 3,78 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,07 (d, J = 12 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,75 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 10 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 10 Hz, 2H).
Příklad 88 trans, Zra/n-2-(4--Methoxyfenyl)-4—(1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-di(n-butyl)aminokarbonyl)methyl)pyrrolidin-3-(N-methansulfonyl)karboxamid
Karbonyldiimidazol (75 mg, 0,463 mmol) byl přidán k 150 mg (0,294 mmol) sloučeniny vzniklé v příkladu 43 v 0,4 ml tetrahydrofuranu a roztok byl 2 h míchán při 60 °C. Po ochlazení bylo přidáno 50 mg (0,526 mmol) methansulfonamidu a 68 mg (0,447 mmol) DBU v 0,3 ml THF. Směs byla 2 h míchána při 45 °C. Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn ve vodě. Bylo přidáno několik kapek kyseliny octové, roztok byl lyofilizován a poskytl 121 mg (70%) titulní sloučeniny, t.t. 170-173 °C. Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,82 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,05-1,51 (m, 8H), 2,75 - 2,86 (m, 2H), 2,83 - 3,25 (m, 4H), 3,17 (s, 3H), 3,32 - 3,50 (m, 3H), 3,70 - 3,78 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,87 (d, J = 10 Hz, 1H), 5,96 (dd, J = 2 Hz, 4 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 10 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 10 Hz, 2H).
Příklad 89 íraM.s',Zraws-2-(4—Methoxyfenyl )-4-( l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-di(n-butyl)aminokarbonyl)methyl)pyrrolidin-3-(N-benzensulfonyl)karboxamid
Sloučenina získaná podle příkladu 43 byla přeměněna na titulní sloučeninu způsobem podle příkladu 88 s náhradou methansulfonamidu benzensulfonamidem. t.t. 169-171 °C pro vzorek překrystalovaný z acetonitrilu. 'H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,81 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,02 - 1,50 (m, 8H), 2,65 - 2,80 (m, 2H), 2,90 - 3,25 (m, 4H), 3,80 - 3,95 (m, 3H), 3,50 - 3,60 (m, 1H), 3,65 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,70 (s, 2H), 6,81 - 6,90 (m, 3H), 7,17 (d, J = 10 Hz, 2H), 7,55 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,66 (t, J = 7 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 7 Hz, 2H).
Příklad 90
Zraw5'4ra«5-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[N,N-di(«-butyl)aminosulfonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Chlormethylsulfenylchlorid, připravený postupem podle Brintzinger et al., Chem. Ber. 85: 455^457 (1952), se postupem podle E. Vilsmaiera, popsaném v Liebigs Ann. Chem. 1055-1063 (1980), nechá reagovat s dibutylaminem a poskytne N,N-dibutylchlormethylsulfenylchlorid. Alternativně se nechá dimethyl(methylthio)sulfoniumtetrafluoroborát reagovat s dibutylaminem a poskytne Ν,Ν-dibutylmethylsulfenylchlorid, který se chloruje N-chlorsukcinimidem a poskytne chlormethylsulfenylchlorid postupem podle E. Vilsmaiera, popsaným ve výše citovaném odkazu.
Ν,Ν-Dibutylchlormethylsulfenylchlorid se nechá reagovat se sloučeninou získanou podle příkladu 6A a poskytne ethyl-Zran.s’,Zran.s-2-(4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[N,Ndi(n-butyl)aminosulfenylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylát. Ten se oxiduje oxidem osmičelým
-93 CZ 296660 B6 a N-methylmorfolm-N-oxidem postupem podle S. Kaldor a M. Hammond, Tet. Lett. 32: 50435045 (1991) a po hydrolýze ethylesteru poskytne titulní sloučeninu.
Příklad 91 trans, Zra»5-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N,N-dibutylamino)karbonyl)-(RS)-ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 91A (±)-Dibutyl-2-brompropanamid
2-Brompropanová kyselina (510 mg, 3,33 mmol) a 4—methylmorfolin (0,74 ml, 6,73 mmol) byly rozpuštěny v 10 ml CH2C12, roztok byl v atmosféře N2 ochlazen na °C a pak byl po kapkách přidán izobutylchlorformiát (0,45 ml, 3,5 mmol). Po 10 min při 0 °C byl přidán dibutylamin (0,57 ml, 3,4 mmol). Reakční směs byla 1 h míchána při 0 °C a dalších 16 h při teplotě místnosti. Směs byla rozdělena pomocí 25 ml 1,0 M vodného roztoku Na2CO3, pak byla organická fáze promyta postupně 25 ml 1 M vodného NaHSO4 a 25 ml solanky, vysušena (Na2SO4), přefiltrována a zkoncentrována za sníženého tlaku a poskytla 698 mg (2,64 mmol, 79 %) surového bromamidu jako bezbarvého oleje. Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,93 (t, J = 7 Hz) a 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 6H celk.), 1,26 - 1,60 (m, 7H), 1,60 - 1,78 (m, 1H), 1,82 (d, J = 6 Hz, 3H), 3,04 - 3,27 (m, 2H), 3,42 - 3,64 (m, 2H), 4,54 (q, J = 7 Hz, 1H). MS (DC1/NH3) m/e 264 a 266 (M+H)+.
Příklad 91B trans,trans- a cis, Zra«s-2-(4-Methoxyfenyl)-4—( 1,3-benzodioxol-5-yl )-1-( (Ν,Ν-dibu tyl amino)karbonyl-l-(7?5)-ethyl)pyrrolidm-3-karboxylová kyselina, ethylester
K roztoku vzniklé směsi trans, trans a cis, trans sloučenin z příkladu 1C (232 mg, 0,628 mmol) a vzniklé sloučeniny z příkladu 91A (183 mg, 0,693 mmol) ve 2 ml CH3CN byl přidán diizopropylethylamin (0,22 ml, 1,3 mmol). Roztok byl 16 h v atmosféře N2 míchán při 60 až 80 °C. Reakční směs byla zkoncentrována za sníženého tlaku, pak byl zbytek rozdělen mezi 30 ml Et2O a 10 ml 1 M vodného roztoku Na2CO3. Organická fáze byla promyta 20 ml vody a 20 ml solanky, vysušena nad Na2SO4, přefiltrována a zkoncentrována za sníženého tlaku a poskytla surový aminoamid jako hnědý olej (339 mg, surový 98%). Produkt byl získán rychlou chromatografií na silikagelu s elucí směsí 20% EtOAc-hexan a poskytl 224 mg (70 %) titulních sloučenin jako směs 4 diastereomerů. Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,66 - 1,55 (několik m, 19H), 2,63 - 3,00 (m, 3H), 3,05 - 3,39 (m, 2H), 3,40 - 3,76 (m, 4H), 3,78 - 3,80 (4 s, 3H), 3,84 - 4,25 (m, 2,6H), 4,38 (d, J = 10,5 Hz, 0,2H) a 4,58 (d, J = 10,5 Hz, 0,2H), 5,90 - 5,97 (m, 2H), 6,68 - 6,96 (m, 5H), 7,38 - 7,43 (m, 2H). MS (DC1/NH3) m/e 553 (M+H)+.
Příklad 91C írans,írans-2-(4-Methoxyfenyl)-4- (l,3-benzodioxol-5-yl)-l-((N,N-dibutylammo)karbonyll-(RÓ)-ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Byl použit postup podle příkladu 73C s náhradou vzniklé sloučeniny z příkladu 73B vzniklou sloučeninou z příkladu 91B a byla získána titulní sloučenina s výtěžkem 61%. *H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0,70 - 1,05 (několik m, 8H), 1,14 (d, J = 6 Hz, 2H), 1,17 - 1,55 (m, 6H), 2,79 - 3,03 (m, 3,5H), 3,20 - 3,65 (br m, 4,6H plus CD2HOD), 3,70 - 3,78 (m, 0,4H), 3,79 (s, 3H), 3,98 (d, J = 8 Hz, 0,6H), 4,06 (t, J = 7,5 Hz, 0,4H), 4,25 (d, J = 8 Hz, 0,4H), 5,92 (s) a 5,94 (s, 2H celk.
-94CZ 296660 B6
6H), 6,73 (d, J = 2,5 Hz) a 6,75 (d, J = 3 Hz, 1H celk.), 6,78 - 6,85 (m, 1H), 6,91 - 7,00 (m, 3H), 7,30 - 7,38 (m, 2H). MS (DC1/NH3) m/e 525 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C30H4oN206 0,5H2O: C, 67,52; H, 7,74; N, 5,25. Nalezeno: C, 67,63; H, 7,65; N, 5,21.
Příklad 92 trans, írans-2-(Pentyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 92A
Methyl 2-(4-hexenoyl)-4-nitro-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)butyrát
Roztok methyl-3-oxo-6-oktenoátu (502 mg, 2,95 mmol) v 10 ml izopropanolu byl přidán k roztoku 5-(2-nitrovinyl)-l,3-benzodioxolu (712 mg, 3,69 mmol) v 10 ml THF a pak byl přidán DBU (22 μΐ, 0,15 mmol). Vzniklý načervenalý roztok byl uchováván 20 min při teplotě místnosti. TLC (ethylacetát-hexan, 1:3) ukázala úplné spotřebování ketoesteru. Roztok byl zkoncentrován ve vakuu a podroben rychlé chromatografii na silikagelu s elucí směsí 18% ethylacetátu v hexanu a poskytl 879 mg (2,42 mmol, 82%) titulní sloučeniny jako směsi diastereomerů v poměru 1:1. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,55 - 1,66 (m, 3H), 2,02 - 2,17 (br m, 1H), 2,20-2,37 (m, 1,5H), 2,49 - 2,76 (m, 1,5H), 3,57 (s, 1,5H), 3,74 (s, 1,5H), 3,97 (d, J = 7,5 Hz, 0,5H) a 4,05 (d, J = 8 Hz, 0,5H), 4,10 - 4,20 (m, 1H), 4,68 - 4,82 (m, 2H), 5,06 - 5,52 (m, 2H), 5,95 (2s, 2H), 6,65 (m, 1H), 6,68 (br s, 1H), 6,75 (d, 7,5 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 381 (M+NH4)+. Analýza: vypočteno pro C18H21NO7: C, 59,50; H, 5,82; N, 3,85. Nalezeno: C, 59,32; H, 5,71; N, 3,72.
Příklad 92B
Methyl trans, Zrans-2-(pentyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylát
Bylo postupováno podle příkladů 1B a 1C, přičemž vzniklá sloučenina z příkladu 1A byla nahrazena vzniklou sloučeninou z příkladu 92A a vzniklá sloučenina z příkladu 1B byla nahrazena takto vzniklou sloučeninou, a byla získána titulní sloučenina v surové formě jako žlutý olej. Tato surová sloučenina byla epimerizována za následujících podmínek. K roztoku surové sloučeniny (660 mg, 2,07 mmol) ve 3 ml methanol byl přidán roztok methoxidu sodného (získaného přídavkem kovového sodíku (14 mg, 0,61 mmol) k 1 ml methanolu). Vzniklý roztok byl 18 h zahříván při teplotě varu. Reakční směs byla zkoncentrována za sníženého tlaku a zbytek byl rozdělen mezi 25 ml nasyceného NaHCO3 zředěného 10 ml vody a 30 ml CH2C12. Vodná fáze byla extrahována (2 x 30 ml CH2C12), pak byly spojené organické fáze promyty 20 ml solanky, vysušeny nad Na2SO4, přefiltrovány a filtrát byl zkoncentrován za sníženého tlaku a poskytl surový produkt. Přečištěním rychlou chromatografií na silikagelu s elucí směsí 3,5% methanol vCH2C12 vzniklo 336 mg (57%) titulní sloučeniny jako žlutý olej. 'H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,90 (br t, 3H), 1,25- 1,70 (brm, 8H), 1,83- 2,02 (br s, 2H), 2,58 (dd, J= 8,9 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 8,14 Hz, 1H), 3,34 - 3,45 (m, 2H), 3,53 (q, J = 9 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,65 - 6,75 (m, 3H). MS (DCI/NH3) m/e 320 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C]8H25NO4: C, 67,69; H, 7,89; N, 4,39. Nalezeno: C, 67,39; H, 7,84; N, 4,37.
-95CZ 296660 B6
Příklad 92C trans, Zran.v-2-(Pentyl )-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Byly použity postupy podle příkladů 1B-1D, přičemž vzniklá sloučenina z příkladu 1B byla nahrazena vzniklou sloučeninou z příkladu 92A a byla získána titulní sloučenina jako bílá pěna. Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,87 (br t) a 0,89 (br t, 6H celk.), 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,21 1,42 (br m, 10), 1,43 - 1,78 (br m, 6H), 2,76 (t, J = 7 Hz, 1H), 3,02 - 3,30 (br m, 6H), 3,40 - 3,60 (m, 3H), 3,73 (d, J = 14 Hz, 1H), 5,98 (AB, 2H), 6,70 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 1,5, 7 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 1,5 Hz, 1H). MS (DC1/NH3) m/e 475 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C27H42N2O5-0,5H2O: C, 67,05; H, 8,96; N, 5,79. Nalezeno: C, 67,30; H, 8,77; N, 5,68.
Příklad 93 trans, /rans-2-(Pentyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N-propyl-N-propylsulfonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 93 A
Methyl íranyZran5-2-(pentyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2-bromethyl)pyrrolidm-3karboxylát
Byl použit postup podle příkladu 61 A, přičemž byla vzniklá sloučenina z příkladu 1C nahrazena vzniklou sloučeninou z příkladu 92B, a byla získána titulní sloučenina jako žlutý olej. *HNMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,89 (br t, J = 7 Hz, 3H), 1,24 - 1,40 (br m, 6H), 1,60 - 1,80 (br m, 2H), 2,61 - 2,75 (m, 2H), 2,76 - 2,91 (m, 2H), 3,10 - 3,22 (m, 2H), 3,36 - 3,47 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 5,92 (s, 2H), 6,69 - 6,77 (m, 2H), 6,90 - 6,94 (m, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 426, 428 (M+H)+.
Příklad 93 B
Methyl trans, írans-2-(pentyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N-propyl-N-propylsulfonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylát
K roztoku vzniklé sloučeniny z příkladu 93A (102 mg, 0,24 mmol) a tetrabutylamoniumjodidu (6 mg, 16 μηιοί) v 1 ml EtOH byl přidán propylamin (60 μΐ, 0,73 mmol). Roztok byl podobu 4 h zahříván na 80 °C. Reakční směs byla zkoncentrována za sníženého tlaku, pak byl zbytek rozpuštěn v 35 ml ethylacetátu a extrahován 2x15 ml 1 M vodného Na2CO3. Organická fáze byla promyta 15 ml solanky, pak vysušena nad Na2SO4, přefiltrována a zkoncentrována za sníženého tlaku, přičemž byl získán surový sekundární amin jako žlutý olej (94,2 mg). Surový amin byl rozpuštěn v 1 ml CH2C12, byl přidán diizopropylethylamin (65 μΐ, 0,373 mmol) a pak propylsulfonylchlorid (29 μΐ, 0,26 mmol). Roztok byl po dobu 4 h míchán při teplotě místnosti. K reakční směsi byla přidána 10% vodná kyselina citrónová (do pH 4) a směs byla extrahována 2 x 3 ml CH2C12. Spojené organické extrakty byly promyty 2 ml solanky, pak vysušeny nad Na2SO4, přefiltrovány a zkoncentrovány ve vakuu. Přečištěním rychlou chromatografií s elucí směsí 20% ethylacetát v hexanu bylo získáno 65,0 mg (53%) titulní sloučeniny jako voskovitá pevná látka. Rf = 0,17 (20% EtOAc-hexan). MS (DCI/NH3) m/e 511 (M+H)+.
-96CZ 296660 B6
Příklad 93C tra/i.y,/ra/í.s,-2-(Pentyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)T[2-(Npropyl--N-propylsulfbnylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Bylo postupováno podle příkladu 71C, přičemž byla vzniklá sloučenina z příkladu 71B nahrazena vzniklou sloučeninou z příkladu 93B, a byla získána titulní sloučenina jako bílá pěna (47 mg, 80 %), Rf = 0,14 (5% MeOH-CH2Cl2). Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,88 (br t) a 0,92 (t, J = 7 Hz, 6H celk.), 1,22 - 1,52 (br m, 6H), 1,63 (sextet, J = 8 Hz, 2H), 1,75-2,10 (br m, 4H), 2,89 - 2,98 (m, 2H), 3,05 (br t, J = 9 Hz, 1H), 3,10-3,30 (m, 3H), 3,30 - 3,80 (br m, 7H), 5,94 (s, 2H), 6,71 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 1,5, 8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 1,5 Hz, 1H). MS (DC1/NH3) m/e 497 (M+H)+.
Příklad 94 trans, tra«s-2-(Propyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dibutylammokarbonylinethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 94A
Ethyl 2-(4—butanoyl)-4-nitro-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)butyrát
Bylo postupováno podle příkladu 92A, přičemž byl methyl-3-oxo-6-oktenoát nahrazen ethyl butyrylacetátem, a byla získána titulní sloučenina jako směs trans a cis izomerů (47 mg, 80 %), Rf= 0,28 (25 % EtOAc-hexan). ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,74 (t, J= 7,5 Hz) a 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H celk.), 1,08 (t, J = 7 Hz) a 1,28 (t, J = 7 Hz, 3H celk.), 1,45 (sextet, J = 7 Hz, 1,5H), 1,63 (sextet, J = 7 Hz, přibl. 1,5H), 2,17 (t, J = 7 Hz) a 2,24 (t, J = 7 Hz, 0,5H celk.), 2,40 - 2,54 (m, 1H), 2,60 (t, J = 7,5 Hz) a 2,67 (t, J = 7,5 Hz, 0,5H celk.), 3,93 - 4,09 (m, 2H), 4,10 4,20 (br m, 1H), 4,23 (q, J = 7 Hz, 1H), 4,67 - 4,85 (9m, 2H), 5,94 (s, 2H), 6,62 - 6,75 (m, 3H). MS (DC1/NH3) m/e 369 (M+NH4)+. Analýza: vypočteno pro Ci7H2]NO7: C, 58,11; H, 6,02; N, 3,99. Nalezeno: C, 58,21; H, 5,98; N, 3,81.
Příklad 94B
Ethyl trans, trans-2-(propyl)-4—(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylát
Bylo postupováno podle příkladu 92B, přičemž byla vzniklá sloučenina z příkladu 92A nahrazena vzniklou sloučeninou z příkladu 94A, a poskytla titulní sloučeninu. MS (DC1/NH3) m/e 306 (M+H)+.
Příklad 94C trans, trans-2-(Propyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-((N,N-dibutylamino)karbonyl)methylpyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Bylo postupováno podle příkladu 92C, přičemž byl získaný produkt z příkladu 92B nahrazen získaným produktem z příkladu 94B, a poskytl titulní sloučeninu. *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,89 (t, J = 7,5 Hz), 0,92 (t, J = 7,5 Hz) a 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 9H celk.), 1,22 - 1,80 (br m, 12H),
2,83 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,40 - 3,55 (br m, 2H), 3,55 - 3,68 (m, 1H), 3,78 (d, J = 15 Hz, 1H), 5,92 (q, J = 1 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 1 Hz, 8 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 1 Hz,
-97CZ 296660 B6
H). MS (DCI/NH3) m/e 447 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C25H38N2O5O,5 H2O: C, 65,91; H, 8,63; N, 6,15. Nalezeno: C, 65,91; H, 8,68; N, 5,94.
Příklad 95 (2R,3R,4S)-(+)-2-(4—Methoxyfenyl )-4-( l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(íerc-butyloxykarbonylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 95A trans, Zrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-([/erc-butyloxykarbonylaminokarbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Směs 64% trans,trans- a cis,trans- pyrrolidinu, získaná v příkladu 1C (3,01 g, 8,15 mmol), byla rozpuštěna v 50 ml methylenchloridu. Po kapkách byl pod dusíkovou atmosférou přidán roztok di-terc-butyldikarbonátu (1,96 g, 8,97 mmol) ve 20 ml methylenchloridu a vzniklý roztok byl míchán po dobu 30 min, načež TLC (ethylacetát:hexan, 1:1) ukázala, že všechna výchozí látka byla spotřebována. Zkoncentrováním reakční směsi a vysušením ve vysokém vakuu poskytla
3,94 g ethylesteru jako žlutohnědý olej. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,99, 1,07 (br t, br t, J = 7 Hz, 3H), 1,11 - 1,62 (několik br m, 9H), 3,05 (brm, 1H), 3,44- 3,95 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,04 (q, J = 7 Hz, 1H), 4,14 - 4,28 (br m, 1H), 4,89 - 5,24 (br m, 1H), 5,94 (d, J = 3 Hz, 2H), 6,69 - 6,90 (m, 5H), 7,06 - 7,20 (m, 2H). MS (DC1/NH3) m/e 470 (M+H)+.
K ethylesteru rozpuštěnému v 170 ml ethanolu byl přidán roztok hydroxidu lithného (1,06 g, 25,17 mmol) v 60 ml vody. Reakční směs byla intenzivně míchána v dusíkové atmosféře po dobu 18 h. Pak byla reakční směs zkoncentrována k odstranění ethanolu, zředěna 250 ml vody a extrahována třikrát 250 ml etheru. Organická fáze byla okyselena 1 N kyselinou chlorovodíkovou do lehkého zákalu (pH ~7), pak 10 % kyselinou citrónovou do pH 4 a extrahována 5 % ethanolu v methylenchloridu (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny (Na2SO4), a přefiltrováním, zkoncentrováním a vysušením za vysokého vakua poskytly titulní sloučeninu jako bílou pěnu (2,19 g,60 %). Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,16 (v br s, 9H), 3,11 (br m, 1H), 3,50 - 3,64 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,24 (br m, 1H), 4,96 (br m, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,71 - 6,79 (m, 3H), 6,84 6,91 (m, 2H), 7,19 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 442 (M+H)+.
Příklad 95B (2R,3R,4S)-(+)-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(íerc-butyloxykarbonylaminokarbonylmethyl)pyrrolídin-3-karboxylová kyselina
Sloučenina získaná podle příkladu 95A (2,15 g, 4,86 mmol) a (+)-cinchonin (1,43 g, 4,86 mmol) byly přidány do 100 ml methylenchloridu; tato suspenze byla za zahřívání rozviřována pro rozpuštění veškerého pevného podílu. Roztok byl pak zkoncentrován a vysušen za vysokého vakua na bílou pěnu. Tato látka byla překrystalována ze směsi vroucího chloroformu (64 ml) a hexanu (360 ml). Získané krystaly byly izolovány filtrací a překrystalovány ještě sedmkrát za stejných podmínek. Pokaždé byly vznikající krystaly a filtrát monitorovány pomocí ’H NMR a chirální HPLC. Množství (2S,3S,4R)-(-) enantiomeru klesalo nejprve v krystalech a pak ve filtrátu, přičemž koncový bod byl předem stanoven tak, že ve filtrátu již nelze detekovat (2S,3S,4R)-(-)enantiomer. Takto získaný čistý (2R,3R,4S)-(+)-enantiomer byl rozdělen mezi 100 ml 10% kyseliny citrónové a 100 ml etheru. Vodná vrstva byla dále extrahována dvakrát 100 ml etheru. Spojené etherové vrstvy byly promyty solankou, vysušeny (Na2SO4) a po přefiltrování, zkoncentrování a vysušení za vysokého vakua poskytly bílý prášek (550 mg, 55 % teoretického maxima 50 %, >99,5 ee). Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,05 - 1,50 (brm, 9H), 3,12 (brm, 1H), 3,50
-98CZ 296660 B6
3,65 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,24 (m, 1H), 4,96 (br m, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,70 - 6,79 (m, 3H), 6,86 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1/NH3) m/e 442 (M+H)+.
Příklad 95C (2R,3R,4S)-(+)-Ethyl 2-(4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylát
Sloučenina získaná podle příkladu 95B (251 mg, 0,568 mmol) byla rozpuštěna v 20 ml nasyceného roztoku bezvodé HCl(g) v bezvodém ethanolu. Vzniklý roztok byl po dobu 18 h za míchání zahříván na 50 °C, po kteréžto době se rozpustila všechny vysrážená pevná látka. Reakční směs byla zkoncentrována na pevnou látku, která byla rozdělena mezi 0,8 M vodný uhličitan sodný (50 ml) a methylenchlorid (50 ml). Vodná vrstva byl dále extrahována methylenchloridem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny (Na2SO4) a přefiltrováním, zkoncentrováním a vysušením za vysokého vakua poskytly titulní sloučeninu jako téměř bezbarvý olej (158 mg, 69 %). ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,11 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,18 (v br s, 1H), 2,93 (t, J = 9 Hz, 1H), 3,19 - 3,22 (dd, J = 7 Hz, 1H), 3,50 - 3,69 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,07 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,49 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,73 (d, J = 2 Hz, 2H), 6,81 - 6,92 (m, 3H), 7,34 - 7,41 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 370 (M+H)+.
Příklad 95D (2R,3R,4S)-(+)-2-(4-Methoxyfenyl )-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(íerc-butyloxykarbonylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Ke sloučenině získané podle příkladu 95C (131 mg, 0,355 mmol) byl přidán diizopropylethylamin (137 mg, 185 ml, 1,06 mmol), acetonitril (2 ml), N,N-di-(n-butyl)bromacetamid (133 mg, 0,531 mmol) a směs byla po dobu 1,5 h zahřívána na 50 °C. Reakční směs byla zkoncentrována na pevnou látku, vysušena za vysokého vakua a chromatografíí na silikagelu s elucí směsí 1:3 ethylacetát-hexan poskytla čistý ester jako bezbarvý olej. *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,81 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,10 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,00 - 1,52 (m, 8H), 2,78 (d, J = 14 Hz, 1H), 2,89 - 3,10 (m, 4H), 3,23 - 3,61 (m, 5H), 3,71 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,04 (q, J = 7 Hz, 2H), 5,94 (dd, J = 1,5 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,83 - 6,90 (m, 3H), 7,03 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 539 (M+H)+.
K ethylesteru, rozpuštěnému v 7 ml ethanolu, byl přidán roztok hydroxidu lithného (45 mg, 1,06 mmol) ve vodě (2,5 ml). Směs byla míchána 1 h při teplotě místnosti a pak byla pomalu zahřívána po dobu 2,5 h na 40 °C, po kteréžto době byla spotřebována veškerá výchozí látka. Reakční směs byla zkoncentrována k odstranění ethanolu, zředěna 60 ml vody a extrahována etherem (3 x 40 ml). K vodnému roztoku byla do zákalu přidávána 1 N vodná kyselina chlorovodíková a pak bylo pH upraveno na ~4-5 10% vodnou kyselinou citrónovou. Tato směs byla extrahována směsí 1:19 ethanol-methylenchlorid (3 x 50 ml). Spojené extrakty byly vysušeny (Na2SO4) a po přefiltrování, zkoncentrování a vysušení za vysokého vakua poskytla titulní sloučeninu jako bílou pěnu (150 mg, 83%). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,80 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,08 (m, 2H), 1,28 (m, 3H), 1,44 (m, 3H), 2,70 - 3,77 (svr br m, 12H), 3,79 (s, 3H), 5,95 (m, 2H), 6,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,87 (br d, J = 8 Hz, 3H), 7,05 (br s, 1H), 7,33 (v br s, 2H). MS (CDI/NH3) m/e 511 (M+H)+. [a]22 = +74,42°. Analýza: vypočteno pro C29H38N2O6-0,5 H2O: C, 67,03; H, 7,56; N, 5,39. Nalezeno: C, 67,03; H, 7,59; N, 5,33.
-99CZ 296660 B6
Příklad 95E
Alternativní příprava (2R,3R,4S)-(+)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(tercbutyloxykarbonylaminokarbonylmethyl)pyrrolidm-3-karboxylové kyseliny
Produkt podle příkladu 95A (2,858 g) byl suspendován v 10 ml EtOAc. Bylo přidáno 0,7833 g R (+) alfa-methylbenzylaminu ve 3 ml ethylacetátu. Rozvířením se rozpustil veškerý pevný podíl. Ethylacetát byl odstraněn pomocí vakua. Ke zbytku byl přidán ether (13 ml). Jakmile se veškerý zbytek rozpustil, bylo přidáno 5 mg krystalů pro naočkování a tyto krystaly byly rozdrceny kovovým tloučkem za chlazení na ledu. Produkt krystalizoval velmi pomalu. Po 1 h byla odfiltrována pevná látka a promyta etherem, čímž se získalo 1,4213 g látky o t.t. 163-167 °C. Zkoncentrováním filtrátu, ochlazením a seškrábáním špachtlí bylo získáno 0,1313 g druhého podílu o t.t. 164168 °C. Poté, co byl filtrát znovu zkoncentrován, umístěn do lednice a ponechán v ní v klidu přes noc, bylo získáno 1,6906 g o t.t. 102-110 °C. (Pomocí HPLC bylo zjištěno 20 % požadovaného a 80% nežádoucího enantiomeru).
První dvě šarže krystalické látky byly spojeny a suspendovány ve 20 ml dichlormethanu (Pozn.: nežádoucí izomer je rozpustnější v dichlormethanu) a míchány po dobu 2 min. Směs byla zkoncentrována, ale ne k suchu, a byl přidán ether (10 ml). Po několika minutách míchání byly odfiltrovány krystaly. Výtěžek: 1,401 g, t.t. 164-172 °C.
Zpracováním produktu pomocí 10% kyseliny citrónové a etheru postupem popsaným v příkladu 95B byla získána titulní sloučenina.
Příklad 96 trans, trans-2-(4-Methoxyfenyl)-4—(1,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N-propyl-N-butyrylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 61, avšak methylamin v příkladu 61B byl nahrazen propylaminem a izobutyrylchlorid v příkladu 61C byl nahrazen butyrylchloridem. Produkt byl přečištěn pomocí preparativní HPLC (Vydac pC18) s elucí 10-70% gradientem CH3CN v 0,1% TFA. Požadované frakce byly lyofilizovány a poskytly produkt jako bílou pevnou látku. 'H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,80 (m, 3H), 0,90 (t, 3H, J = 8 Hz), 1,42 (m, 2H), 1,58 (heptet, 2H, J = 8 Hz), 2,20 (t, 3H, J = 8 Hz), 2,94 (br m, 2H), 3,10 (br m, 2H), 3,48 (br m, 4H), 3,76 (br m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,30 (br s, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,75 (d, 1H, J = 8 Hz),
6,84 (m, 1H), 6,85 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 1 Hz), 7,40 (d, 2H, J = 8 Hz). MS (DC1/NH3) m/e 497 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C28H36N2O6 · 1,0 TFA: C, 58,82; H, 6,42; N, 4,57. Nalezeno: C, 58,77; H, 6,30; N, 4,42.
Příklad 97 trans, íra«s-2-(4-Methoxyfenyl)^4—(1,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N-propyl-N-(ethylaminokarbonyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 61, avšak methylamin v příkladu 61B byl nahrazen propylaminem a izobutyrylchlorid v příkladu 61C byl nahrazen ethylizokyanátem. Surový produkt byl přečištěn triturací směsí 1:1 diethylether-hexan. Vzniklá pevná látka byla rozpuštěna v CH3CN a vodě a lyofdizována a poskytla produkt jako bílou pevnou látku. Ή NMR (CDClj, 300 MHz) směr rotamerů δ 0,80 (t, J = 8 Hz) a 1,05 (t, J = 8 Hz) a 1,20 (m) a 1,42 (m) celkem 8H pro čtyři píky, 2,35 (br s, 1H), 2,70 (m, 1H), 3,0 (m, 3H), 3,2 (m, 3H), 3,25 (dq, 1H, J = 1,8 Hz), 3,42 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,8 (br s, 1H),
-100CZ 296660 B6
5,95 (s, 2H), 6,74 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,85 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 7,30 (d, 2H, J = 8 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 498 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C27H35N3O6 · 0,75 H2O: C, 63,45; H, 7,20; N, 8,22. Nalezeno: C, 63,38; H, 7,29; N, 8,44.
Příklad 98 /ra«Vrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N-butyl-N--butyrylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 61, avšak methylamin v příkladu 61B byl nahrazen butylaminem a izobutyrylchlorid v příkladu 61C byl nahrazen butyrylchloridem. Surový produkt byl přečištěn triturací směsí 1:1 diethylether-hexan. Vzniklá pevná látka byla rozpuštěna v CH3CN a vodě a lyofilizována a poskytla produkt jako bílou pevnou látku. 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,80 (m, 3H), 0,90 (t, 3H, J = 8 Hz), 1,45 (m, 4H), 1,6 (m, 2H), 2,20 (t, 3H, J = 8 Hz), 2,94 (br m, 2H), 3,10 (br m, 2H), 3,5 (br m, 4H), 3,80 (br m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,30 (br s, 1), 5,95 (s, 2H), 6,75 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,84 (m, 1H), 6,85 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 1 Hz), 7,40 (d, 2H, J = 8 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 511 (M+H)+. HRMS vypočteno pro C29H38N2O6: 511,2808. Nalezeno: 511,2809.
Příklad 99 trans, /ra«5-2-(4—Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N-propyl-N-ethoxykarbonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 61, avšak methylamin v příkladu 61B byl nahrazen propylaminem a izobutyrylchlorid v příkladu 61C byl nahrazen ethylchlorformiátem. Surový produkt byl přečištěn triturací směsí 1:1 diethylether-hexan. Vzniklá pevná látka byla rozpuštěna v CH3CN a vodě a lyofilizována a poskytla produkt jako bílou pevnou látku. Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,80 (t, 3H, J = 8 Hz), 1,05 (m, 2H), 1,22 (m, 3H), 1,45 (m, 3H), 2,08 (br s, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,88 (br q, 2H, J = 8 Hz), 3,08 (br m, 2H), 3,27 (br m, 2H), 3,44 (m, 1H), 3,54 (dt, 1H, J = 1,8 Hz), 3,63 (d, 1H, J = 8 Hz), 3,78 (s, 3H), 4,02 (br d, 2H), 5,93 (s, 2H), 6,72 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,81 (dd, 1H, J = 1,8 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,00 (s, 1H), 7,30 (d, 2H, J = 8 Hz). MS (DC1/NH3) m/e 499 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C27H34N2O7 · 0,5 H2O: C, 63,89; H, 6,95; N, 5,52. Nalezeno: C, 64,03; H, 6,71; N, 5,30.
Příklad 100 trans, trans-2-(A~Methoxyfenyl)-A-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N-methyl-N-(2-ethylbutyryl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Ke sloučenině získané podle příkladu 61B (190 mg) rozpuštěné v THF (2 ml) byl přidán HOBt (60 mg), EDC1 (85 mg), N-methylmorfolin (50 ml) a DMF (2 ml). Byla přidána 2-ethylmáselná kyselina a roztok byl přes noc míchán při teplotě místnosti. Byla přidána voda (10 ml) a směs byla extrahována EtOAc (2 x 25 ml). Spojené organické extrakty byly promyty nasyceným roztokem bikarbonátu sodného, 1 N H3PO4 a solankou, vysušeny nad Na2SO4 a odpařením poskytly olej, který byl přečištěn rychlou chromatografíí na silikagelu s elucí směsí 1:3 EtOAc-hexan. Vzniklý ethylester byl zmýdelněn postupem popsaným v příkladu 61C. Surový produkt byl rozpuštěn v CH3CN a vodě a lyofilizován a poskytl produkt jako bílou pevnou látku. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) (směs rotamerů) δ 0,66, 0,74, 0,80, 0,88 (vše triplety, celkem 6H, J = 8 Hz), 1,05 (m, 2H), 1,25 - 1,75 (m, 5H), 2,16 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,86, 2,94 (s, celkem 3H), 2,95 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 5,94,
5,96 (s, celkem 2H), 6,73 (m, 1H), 6,84 (m, 3H), 6,97 (m, 1H), 7,30 (m, 2H). MS (DC1/NH3) m/e
-101 CZ 296660 B6
497 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C28H36N2O6 · 0,25 H2O: C, 67,11; H, 7,34; N, 5,59. Nalezeno: C, 67,13; H, 7,24; N, 5,56.
Příklad 101 trans, tra«.v-2-(4-Methoxy feny 1)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[2-(N-methyl-N-(2-propylvaleryl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 100, avšak 2-ethylmáselná kyselina byla nahrazena 2-propylpentanovou kyselinou. Surový produkt byl přečištěn pomocí preparativní HPLC (Vydac pC18) s elucí gradientem 10-70% CH3CN v 0,1% TFA. Požadované frakce byly lyofílizovány a poskytly produkt jako bílou pevnou látku. ]H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,79 (t, 3H, J = 8 Hz), 0,82 (t, 3H, J = 8 Hz), 1,10 (m, 4H), 1,2-1,5 (m, 4H), 2,55 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 3,15 (br m, 1H), 3,32 (br m, 1H), 3,56 (m, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,70 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 4,65 (br d, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,75 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,84 (m, 1H),
6,85 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,05 (s, 1H), 7,42 (d, 2H, J = 8 Hz). MS (DC1/NH3) m/e 525 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C30H40N2O6 · 1,25 TFA: C, 58,51; H, 6,23; N, 4,20. Nalezeno: C, 58,52; H, 6,28; N, 4,33.
Příklad 102 traw.s',traM5'-2-(4-Methoxyfenyl)—4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N-propyl-N-(/erc-butyloxykarbonylmethyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 61, avšak methylamin v příkladu 61B byl nahrazen propylaminem a izobutyrylchlorid v příkladu 61C byl nahrazen íerc-butylbromacetátem. Surový produkt byl přečištěn triturací se směsí 1:1 diethylether-hexan. Vzniklá pevná látka byla rozpuštěna v CH3CN a vodě a lyofilizována a poskytla produkt jako bílou pevnou látku. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,82 (t, 3H, J = 8 Hz), 1,18 (m, 2H), 1,19 (s, 9H), 2,12 (m, 1H), 2,46 (m, 2H), 2,70 (m, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,20 (s, 2H), 3,40 (dd, 1H, J = 2,8 Hz), 3,50 (dt, 1H, J = 2,8 Hz), 3,62 (d, 1H, J = 8 Hz), 3,78 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,72 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,84 (m, 1H), 6,85 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,05 (s, 1H), 7,16 (d, 2H, J = 8 Hz). MS (DC1/NH3) m/e 541 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C30H40N2O7 1,0 H2O: C, 64,50; H, 7,58; N, 5,01. Nalezeno: C, 64,75; H, 7,35; N, 4,86.
Příklad 103 /ra»5’,/rawv-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N-propyl-N-(/2-propylaminokarbonylmethyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 61, avšak methylamin v příkladu 61B byl nahrazen propylaminem a izobutyrylchlorid v příkladu 61C byl nahrazen N-propylbromacetamidem. Surový produkt byl přečištěn pomocí preparativní HPLC (Vydac pC18) s elucí 10-70% gradientem CH3CN v 0,1% TFA. Požadované frakce byly lyofílizovány a poskytly produkt jako bílou pevnou látku. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,78 (t, 3H, J = 8 Hz), 0,88 (t, 3H, J = 8 Hz), 1,45 (m, 2H), 1,48 (m, 3H, J = 8 Hz), 2,55 - 2,7 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 3,15 (m, 3H), 3,28 (t, 1H, J = 8 Hz), 3,45 (t, 1H, J = 8 Hz), 3,60 (m, 2H), 3,70 (d, 2H, J = 8 Hz), 3,75 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,25 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,95 (s, 2H), 6,75 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,86 (dt, 1H, J= 1,8 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 1 Hz), 7,40 (d, 2H, J = 8 Hz). MS (DC1/NH3) m/e 526 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C29H39N3O6 1,85 TFA: C, 53,32; H, 5,59; N, 5,70. Nalezeno: C, 53,45; H, 5,62; N, 5,63.
-102CZ 296660 B6
Příklad 104 trans, trans-2-(4- Methoxyfenyl)-4—(1,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N-propyl-N-(4-methoxyfenoxykarbonyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 61, avšak methylamin v příkladu 61B byl nahrazen propylaminem a izobutyrylchlorid v příkladu 61C byl nahrazen 4-methoxyfenylchlorformiátem. Surový produkt byl přečištěn triturací směsí 1:1 diethylether-hexan. Vzniklá pevná látka byla rozpuštěna v CH3CN a vodě a lyofilizována a poskytla produkt jako bílou pevnou látku. Ή NMR (CD3OD, 300 MHz) směs rotamerů δ 0,88 (m, 3H), 1,57 (m, 2H), 2,45 (br s) a 2,60 (br s, celkem 1H), 2,90 - 3,15 (m, 4H), 3,42 - 3,7 (m, 5H), 3,78 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,85 (m) a 4,0 (m, celkem 1H), 5,95 (s) a 5,98 (s, celkem 2H), 6,63 (m, 1H), 6,72 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,81 (m, 2H), 6,93 (m, 5H), 7,40 (m, 2H). MS (DC1/NH3) m/e 577 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C32H36N2O8 · 1,0 H2O: C, 64,63; H, 6,44; N, 4,71. Nalezeno: C, 64,70; H, 6,38; N, 4,63.
Příklad 105
Zra«.s',Zra«5-2-(4—Methoxyfenyl)—4—(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N-propyl-N-(4-methoxybenzoyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 61, avšak methylamin v příkladu 61B byl nahrazen propylaminem a izobutyrylchlorid v příkladu 61C byl nahrazen anizoylchloridem. Surový produkt byl přečištěn triturací směsí 1:1 diethylether-hexan. Vzniklá pevná látka byla rozpuštěna v CH3CN a vodě a lyofilizována a poskytla produkt jako bílou pevnou látku. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) směr rotamerů δ 0,78 (m) a 0,98 (t, J = 8 Hz) celkem 3H, 1,47 (m) a 1,52 (q, J = 8 Hz) celkem 2H, 2,25 (br s, 1H), 2,78 (br s, 1H), 2,90 (br t, 2H), 3,12 - 3,68 (m, 7H), 3,80 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,75 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,83 (m, 5H), 6,94 (m, 1H), 7,22 (m, 4H). MS (FAB) m/e 561 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C32H36N2O7 0,75 H2O: C, 66,94; H, 6,58; N, 4,88. Nalezeno: C, 67,00; H, 6,38; N, 4,59.
Příklad 106 trans, řra«.v-2-(4-Methoxyfenyl)-A—(1,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N-propyl-N-(benzoylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 61, avšak methylamin v příkladu 61B byl nahrazen propylaminem a izobutyrylchlorid v příkladu 61C byl nahrazen benzoylchloridem. Surový produkt byl přečištěn triturací směsí 1:1 diethylether-hexan. Vzniklá pevná látka byla rozpuštěna v CH3CN a vodě a lyofilizována a poskytla produkt jako bílou pevnou látku. *H NMR (CDC13, 300 MHz) směs rotamerů δ 0,65 a 0,9 (m, celkem 3H), 1,4 a 1,55 (m, celkem 2H), 2,05 a 2,15 (m, celkem 1H), 2,6 - 3,6 (m, 8H), 5,92 (s, 2H), 6,70 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,82 (m, 4H), 7,2 - 7,4 (m, 6H). MS (DC1/NH3) m/e 531 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C31H34N2O6 · 0,3 H2O: C, 69,46; H, 6,51; N, 5,23. Nalezeno: C, 69,48; H, 6,19; N, 4,84.
- 103 CZ 296660 B6
Příklad 107 trans, tra«s-2-(4-Methoxyfenyl)K-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N-propyl-N-(benzoyloxykarbonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 61, avšak methylamin v příkladu 61B byl nahrazen propylaminem a izobutyrylchlorid v příkladu 61C byl nahrazen benzylchlorformiátem. Surový produkt byl přečištěn pomocí preparativní HPLC (Vydac μΚ8) s elucí 10-70% gradientem CH3CN v 0,1% TFA. Požadované frakce byly lyofilizovány a poskytly produkt jako bílou pevnou látku. ]H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,8 (m, 3H), 1,45 (m, 2H), 2,20 (br m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,32 (m, 3H), 3,52 (m, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,00 (m, 2H), 5,94 (s, 2H), 6,72 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,82 (m, 3H), 7,0 (br d, 1H, J = 15 Hz), 7,2 (s, 4H), 7,30 (m, 3H). MS (FAB) m/e 561 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C32H36N2O7 1,0 TFA: C, 60,53; H, 5,53; N, 4,15. Nalezeno: C, 60,66; H, 5,34; N, 4,28.
Příklad 108 trans,trans-2-(4—Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N-propyl-N-(4-methoxybenzoyloxykarbonyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 61, avšak methylamin v příkladu 61B se nahradí propylaminem a izobutyrylchlorid v příkladu 61C se nahradí 4—methoxybenzylchlorformiátem.
Příklad 109 trans, trans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N-butyl-N-ethoxykarbonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 61, avšak methylamin v příkladu 61B byl nahrazen butylaminem a izobutyrylchlorid v příkladu 61C byl nahrazen ethylchlorformiátem. Surový produkt byl přečištěn pomocí preparativní HPLC (Vydac pC18) s elucí 10-70% gradientem CH3CN v 0,1% TFA. Požadované frakce byly lyofilizovány a poskytly produkt jako bílou pevnou látku. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,82 (t, 3H, J = 8 Hz), 1,20 (m, 5H), 1,34 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,06 (q, 2H, J = 8 Hz), 4,35 (br s, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,76 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,92 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,03 (br s, 1H), 7,17 (br s, 1H), 7,7 (br s, 2H). MS (FAB) m/e 513 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C28H36N2O7 · 0,5 TFA: C, 61,15; H, 6,46; N, 4,92. Nalezeno: C, 60,99; H, 6,80; N, 4,93.
Příklad 110 trans, tra«s-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l, 3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N-butyl-N-propoxykarbonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 61, avšak methylamin v příkladu 61B byl nahrazen butylaminem a izobutyrylchlorid v příkladu 61C byl nahrazen propylchlorformiátem. Surový produkt byl přečištěn triturací směsí 1:1 diethylether-hexan. Vzniklá pevná látka byla rozpuštěna v CH3CN a vodě a lyofilizována a poskytla produkt jako bílou pevnou látku. Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,80 (br s, 1H), 0,85 (t, 3H, J = 8 Hz), 0,92 (br s, 1H), 1,22 (m, 3H), 1,40 (m, 3H), 1,62 (br m, 1H), 2,15 (br s, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 3,1 - 3,45
-104CZ 296660 B6 (m, 5H), 3,55 (m, 1H), 3,64 (d, 1H, J = 8 Hz), 3,79 (s, 3H), 3,88 (br s, 1H), 3,97 (br s, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,73 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,85 (m, 3H), 7,0 (s, 1H), 7,30 (d, 2H, J = 8 Hz). MS (FAB) m/e 527 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C29H38N2O7 -0,15 H2O: C, 65,80; H, 7,29; N, 5,29. Nalezeno: C, 65,79; H, 7,30; N, 5,21.
Příklad 111 trans, íra«.s-2-(4-Methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[2-(N-propyl-N-propoxykarbonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 61, avšak methylamin v příkladu 61B byl nahrazen propylaminem a izobutyrylchlorid v příkladu 61C byl nahrazen propylchlorformiátem. Surový produkt byl přečištěn triturací směsí 1:1 diethylether-hexan. Vzniklá pevná látka byla rozpuštěna v CH3CN a vodě a lyofilizována a poskytla produkt jako bílou pevnou látku. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,80 (t, 3H, J = 8 Hz), 0,93 (m, 3H), 1,43 (m, 3H), 1,62 (m, 1H), 2,15 (br s, 1H), 2,68 - 3,45 (m, 8H), 3,54 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,94 (m, 2H), 5,94 (s, 2H), 6,72 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,82 (m, 1H), 6,84 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,00 (br s, 1H), 7,33 (m, 2H). MS (DC1/NH3) m/e 513 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C28H36N2O7 0,15 H2O: C, 65,26; H, 7,10; N, 5,44. Nalezeno: C, 65,22; H, 6,74; N, 5,06.
Příklad 112 trans,trans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-2,4-di(l,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Ethyl (3,4—methylendioxybenzoyl)acetát, připravený způsobem podle Krapcho et al., Org. Syn. 47, 20 (1967) s použitím 3,4-methylendioxyacetofenonu jako výchozí látky místo 4-methoxyacetofenonu, byl podroben reakcím postupy popsanými v příkladu 1 a poskytl titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku, t.t. 58-60 °C. ]H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,87 (kvintet, J = 6 Hz, 6H), 1,12 (sextet, J = 6 Hz, 2H), 1,24- 1,51 (m, 6H), 2,80 (d, J = 13 Hz, 1H), 2,94-3,12 (m, 4H), 3,28 - 3,50 (m, 4H), 3,58 - 3,62 (m, 1H), 3,78 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,95 (s, 4H), 6,73 (dd, J = 8 Hz, 3 Hz, 2H), 6,84 - 6,89 (m, 2H), 6,62 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 1 Hz, 1H). MS (DC1/NH3) m/e 525 (M+H)+.
Příklad 113
Zran.s-,íra/75-l-(2-(N-(/?-Butyl)-N-propylsulfonylamino)ethyl)-2-(4—methoxy feny 1)-4-( 1,3benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka, t.t. 6465 °C. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,83 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,98 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,12 - 1,25 (m, 2H), 1,32 - 1,41 (m, 2H), 1,75 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 2,23 - 2,31 (m, 2H), 2,72 - 3,22 (m, 8H), 3,43 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 3,53 - 3,59 (m, 1H), 3,65 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1/NH3) m/e 547 (M+H)+.
-105CZ 296660 B6
Příklad 114 trans, /ra/7S-l-(N,N-Di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4—(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladech 28 a 43 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka, t.t. 74-76 °C. Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,80 (t, J = 6 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 8 Hz, 3H), 1,08 (sextet, J = 8 Hz, 2H), 1,21 - 1,48 (m, 6H), 2,75 (d, J = 12 Hz, 1H), 2,95 - 3,09 (m, 4H), 3,26 3,59 (m, 5H), 3,75 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,28 (s, 4H), 6,78 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,61 (d,d, J = 3 Hz, 9 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1/NH3) m/e 525 (M+H)+.
Příklad 115 trans, řraM.s-1 -(2-(N-Propyl-N-propylsulfonylammo)ethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4—(1,3benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka, t.t. 7273 °C. ]H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,79 (t, J = 8 Hz, 3H), 0,98 (t, J = 8 Hz, 3H), 1,43 (sextet, J = 8 Hz, 2H), 1,75 (sextet, J = 8 Hz, 2H), 2,22 - 2,32 (m, 1H), 2,69 - 3,22 (m, 9H), 3,42 (dd, J = 3 Hz, 12 Hz, 1H), 3,52 -3,58 (m, 1H), 3,64 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,73 (d, J = 11 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 1 Hz, 11 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 11 Hz, 2H), 7,0 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 11 Hz, 2H). MS (DC1/NH3) m/e 533 (M+H)+.
Příklad 116 /ra«.v,ZraM.s-l-(2-(N-Butyl-N-butylsulfbnylammo)ethyl)-2-(4—methoxyfenyl)~4—(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka, t.t. 6263 °C. Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,82 (t, J = 6 Hz, 3H), 0,91 (t, J = 6 Hz, 3H), 1,20 (sextet, J = 6 Hz, 2H), 1,33 - 1,42 (m, 4H), 1,68 (kvintet, J = 6 Hz, 3H), 2,23 - 2,32 (m, 1H), 2,70 - 3,28 (m, 9H), 3,41 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,52 - 3,58 (m, 1H), 3,65 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,01 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (DC1/NH3) m/e 561 (M+H)+.
Příklad 117 /ra«5,/ran5-l-(2-(N,N-Dibutylaminokarbonylmethyl)-2-(4-methoxymethoxyfenyl)-4-(l,3benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
4-Hydroxyacetofenon byl podroben působení chlormethylmethyletheru a triethylaminu v THF při teplotě místnosti a poskytl ethyl 4-methoxymethoxybenzoylacetát, který byl zpracován postupy popsanými v příkladu 1 a poskytl titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku, t.t. 48^19 °C. 'H NMR (CDClj, 300 MHz) δ 0,81 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,06 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 1,20 - 1,35 (m, 4H), 1,44 (kvintet, J = 7 Hz, 2H), 2,75 (d, J = 12 Hz, 1H), 2,94 - 3,10 (m, 4H), 3,25 - 3,25 (m, 1H), 3,40 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,43 - 3,52 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,55 - 3,62 (m, 1H), 3,77 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 5,94 (m, 2H), 6,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 1 Hz, 8 Hz, 1H), 7,0 (d, J= 8 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (DC1/NH3) m/e 541 (M+H)+.
-106CZ 296660 B6
Příklad 118 trans, trans-1 -(2-(N,N-Dibutylaminokarbonylmethyl)-2-(4-hydroxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina hydrochlorid salt
Sloučenina získaná podle příkladu 116 byla podrobena působení koncentrované HC1 v 1:1 THFizopropanolu a poskytla titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku, t.t. 211-212 °C. 'HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0,90 (t, J = 8 Hz, 6H), 1,12 - 1,27 (m, 6H), 1,36 - 1,45 (m, 2H), 3,04 (bs, 1H), 3,14 - 3,25 (t, J = 9 Hz, 1H), 3,90 (bs, 3H), 4,27 (d, J = 15 Hz, 1H), 5,96 (s, 2H), 6,82 - 6,63 (m, 4H), 7,03 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,42 (bs, 2H). MS (DC1/NH3) m/e 497 (M+H)+.
Příklad 119 trans, Zrans-l-(2-(N-Izobutyl-N-propylsulfbnylamino)ethyl)-2-(4-methoxyfenyl)—4—(1,3benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka, t.t. 7374 °C. Ή NMR (CDCfi, 300 MHz) δ 0,80 (d, J = 6 Hz, 6H), 0,98 (t, J = 8 Hz, 3H), 1,62 (sextet, J = 6 Hz, 1H), 1,74 (sextet, J = 8 Hz, 2H), 2,23 - 2,34 (m, 1H), 2,68 - 2,98 (m, 7H), 3,08 - 3,18 (m, 1H), 3,26 - 3,42 (m, 2H), 3,52 - 3,58 (m, 1H), 3,65 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 5,90 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8 Hz, 6,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (DC1/NH3) m/e 547 (M+H)+.
Příklad 120 rraM5,/ra»5-l-(2-(N-Benzensulfonyl-N-propylamino)ethyl)-2-(4—methoxyfenyl)-4—(1,3— benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka, t.t. 8991 °C. Ή NMR (CDCfi, 300 MHz) δ 0,74 (t, J = 6 Hz, 3H), 1,33 (sextet, J = 6 Hz, 2H), 2,20 -
2,30 (m, 1H), 2,62 - 2,72 (m, 1H), 2,85 - 3,05 (m, 4H), 3,12 - 3,22 (m, 1H), 3,28 (dd, J = 3 Hz, 9 Hz, 1H), 3,49- 3,57 (m, 1H), 3,62 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 1 Hz, 8 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,39 - 7,54 (m, 3H), 7,70 (d, J = 7 Hz, 2H). MS (DC1/NH3) m/e 567 (M+H)+.
Příklad 121 trans, /ra/7.s-l-(2-(N-(4-Methoxybenzensulfonyl)-N-propylammo)ethyl)-2-(4-methoxyfenyl)4-(l ,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka, t.t. 9697 °C. Ή NMR (CDCfi, 300 MHz) δ 0,73 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,34 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 2,20 -
2,30 (m, 1H), 2,62 - 2,71 (m, 1H), 2,82 - 3,03 (m, 4H), 3,08 - 3,18 (m, 2H), 3,28 (dd, J = 3 Hz, 9 Hz, 1H), 3,48 - 3,56 (m, 1H), 3,62 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,81 - 6,89 (m, 5H), 7,01 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (DC1/NH3) m/e 597 (M+H)+.
- 107CZ 296660 B6
Příklad 122 /ra«5',/ra«5-l-(N,N-Di(M-butyl)aminokarbonylmethyl)-2-(2-methoxyethoxy-4-methoxyfenyl)-4—(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
2-Hydroxy-5-methoxyacetofenon byl podroben působení hydridu sodného a bromethylmethyletheru v THF při 70 °C a poskytl ethyl-2-methoxyethoxy-4-methoxybenzoylacetát, který zpracováním postupy popsanými v příkladu 1 poskytl titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku, t.t. 63-65 °C. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,84 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,16 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 1,28 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 1,45 - 1,52 (m, 4H), 2,87 - 2,94 (m, 2H), 3,00 - 3,16 (m, 3H), 3,26 - 3,26 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,47 - 3,54 (m, 3H), 3,66 - 3,72 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,76 - 3,94 (m, 1H), 4,02 - 4,20 (m, 2H), 4,25 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,40 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,52 (dd, J - 2 Hz, 9 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 1 Hz, 8 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 9 Hz, 1H). MS (DC1/NH3) m/e 585 (M+H)+,
Příklad 123 /ra«5,/raM5-l-(2-(N-Propyl-N-(2,4—dimethylbenzensulfonyl)amino)ethyl)-2-(4-methoxyfeny 1)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka, t.t. 8890 °C. Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,69 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,32 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 2,12 2,20 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,62 - 2,69 (m, 1H), 2,78 (t, J = 9 Hz, 1H), 2,89 (dd, J =
Hz, 1H), 3,02 (sextet, J = 9 Hz, 2H), 3,15-3,22 (m, 3H), 3,46 - 3,55 (m, 1H), 3,60 (d, J =
Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,72 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 1 Hz, 9 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,67 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,03 (bs, 2H), 7,29 (d, J = 9 Hz, 1H). MS (DC1/NH3) m/e 595 (M+H)+.
Příklad 124 trans, traws-l-(2-(N-Propyl-N-(3-chlorpropylsulfbnyl)amino)ethyl)-2-(4-rnethoxyfenyl)-4(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka, t.t. 7576 °C. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,80 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,45 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 2,15 -
2,31 (m, 3H), 2,70 - 2,80 (m, 1H), 2,85 - 3,10 (m, 6H), 3,23 - 3,21 (m, 2H), 3,43 (bd, J = 9 Hz, 1H), 3,55 - 3,66 (m, 4H), 3,91 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,00 (s, ÍH), 7,33 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (DC1/NH3) m/e 567 (M+H)+.
Příklad 125 trans, íra«s-l-(2-(N-Propyl-N-(2-methoxyethylsulfonyl)ammo)ethyl)-2-(4—methoxyfenyl)—4(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena Pxm,/raz?.y-l-(2-(N-Propyl-N-(vinylsulfonyl)amino)ethyl)-2-(4—methoxyfenyl)M—(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina. Esterovou hydrolýzou s použitím vodného hydroxidu sodného v methanolu byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka, t.t. 62-64 °C. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,78 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,42 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 2,23 - 2,32 (m, 1H), 2,72 - 2,79 (m, 1H), 2,86 - 3,05 (m, 4H), 3,10 - 3,27 (m, 4H), 3,22 (s, 3H), 3,43 (dd, J = 3 Hz, 9 Hz, 1H), 3,53 - 3,58 (m, 1H), 3,65 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,69 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,82
-108CZ 296660 B6 (dd, J = 1 Hz, 8 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (DC1/NH3) m/e 549 (M+H)+.
Příklad 126 rraMS,íra«5-l-(2-(N-Propyl-N-(2-ethoxyethylsulfonyl)amino)ethyl)-2-(4-methoxyfenyl)^l— (1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka, t.t. 5860 °C. Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,78 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,18 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,43 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 2,24 - 2,33 (m, 1H), 2,70 - 2,80 (m, 1H), 2,87 - 3,05 (m, 4H), 3,13 - 3,20 (m, 2H), 3,22 - 3,22 (m, 2H), 3,42 (dd, J = 2 Hz, 9 Hz, 1H), 3,46 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,52 - 3,58 (m, 1H), 3,65 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,72 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,73 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 1 Hz, 7 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (DC1/NH3) m/e 563 (M+H)+.
Příklad 127 trans, trans-1 -(2-(N-Propyl-N-(5-dimethoxyammo-1 -naftylsulfonyl)amino)ethyl)-2-(4methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako žlutý pevná látka, t.t. 102-104 °C. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,62 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,28 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 2,12 - 2,20 (m, 1H), 2,78 (t, J = 9 Hz, 1H), 2,88 (s, 6H), 2,72 - 2,89 (m, 1H), 3,05 - 3,12 (m, 2H), 3,26 - 3,45 (m, 3H), 3,45 - 3,52 (m, 1H), 3,58 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,42 - 7,50 (m, 2H), 8,08 (dd, J = 1 Hz, 7 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 8 Hz, 1H). MS (DC1/NH3) m/e 660 (M+H)+.
Příklad 128 trans, /ra«s-l-(2-(N-Propyl-N-(ethylsulfonyl)ammo)ethyl)-2-(4-methoxyfenyl)^-( 1,3benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka, t.t. 7072 °C. *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,79 (t, J = 8 Hz, 3H), 1,28 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,43 (q, J = 8 Hz, 2H), 2,22 - 2,30 (m, 1H), 2,71 - 2,80 (m, 1H), 2,82 - 3,10 (m, 6H), 3,18 - 3,22 (m, 2H), 3,43 (dd, J = 3 Hz, 9 Hz, 1H), 3,53 - 3,60 (m, 1H), 3,65 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,73 (d, J= 7 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 1 Hz, 7 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (DC1/NH3) m/e 519 (M+H)+.
Příklad 129 /ranVraws-l-(2-(N-Propyl-N-(4—methylbenzensulfonyl)amino)ethyl)-2-(4-rnethoxyfenyl)-4(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka, t.t. 7879 °C. Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,73 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,33 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 2,20 2,30 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,61 - 2,72 (m, 1H), 2,83 - 3,05 (m, 4H), 3,08 - 3,19 (m, 2H), 3,48 (dd, J = 3 Hz, 9 Hz, 1H), 3,49 - 3,57 (m, 1H), 3,62 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,29 (d, J - 8 Hz, 2H), 7,57 (d, J - 8 Hz, 2H). MS (DC1/NH3) m/e 581 (M+H)+.
-109CZ 296660 B6
Příklad 130
ZraMs,/raM5-l-(N,N-Di(M-butyl)aminokarbonylmethyl)-2-(3-pyridyl)-4-(l,3-benzodioxol-5yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Methylnikotinoylacetát byl připraven metodou podle Wenkerta, et al., J. Org. Chem. 48: 5006 (1983) a zpracován postupy popsanými v příkladu 1 na titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku. t.t. 167-168 °C. Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,82 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,14 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 1,23 - 1,48 (m, 6H), 2,86 - 3,20 (m, 6H), 3,24 - 3,43 (m, 2H), 3,57 (dd, J = 3 Hz, 9 Hz, 1H), 3,75 - 3,93 (m, 1H), 4,08 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 2 Hz, 8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 4 Hz, 8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 2 Hz, 4 Hz, 2H). MS (DC1/NH3) m/e 482 (M+H)+.
Příklad 131 trans, íra«ó'-l-(2-(N-Propyl-N-(n-butylsulfonyl)amino)ethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-( 1,3benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka, t.t. 6566 °C. Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,78 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,92 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,31-1,46 (m, 4H), 1,68 (kvintet, J = 7 Hz, 2H), 2,21 - 2,32 (m, 1H), 2,70 - 3,08 (m, 7H), 3,12 - 3,23 (m, 2H), 3,42 (dd, J = 2 Hz, 9 Hz, 1H), 3,52 - 3,58 (m, 1H), 3,64 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,72 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 1 Hz, 7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (DC1/NH3) m/e 547 (M+H)+.
Příklad 132
Zran.s-,/raM.s-l-(2-(N-Propyl-N-(4-chlorbenzensulfonyl)amino)ethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka, t.t. 105-106 °C. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,72 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,34 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 2,56 - 2,62 (m, 1H), 2,78 - 2,86 (m, 1H), 2,96 - 3,03 (m, 3H), 3,13 - 3,26 (m, 3H), 3,51 (dd, J = 5 Hz, 9 Hz, 1H), 3,62 - 3,68 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,94 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 2 Hz, 8 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8 Hz, 1H). MS (DC1/NH3) m/e 601 (M+H)+.
Příklad 133 íra«s',rrans'-l-(2-(N-Propyl-N-(benzylsulfonyl)amino)ethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(l,3benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka, t.t. 8889 °C. ’H NMR (CDClj, 300 MHz) δ 0,72 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,32 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 2,06 2,16 (m, 1H), 2,56 - 2,67 (m, 1H), 2,75 - 3,10 (m, 6H), 3,20 (dd, J = 2 Hz, 9 Hz, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,73 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 1 Hz, 7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,67 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,27 - 7,35 (m, 7H). MS (DC1/NH3) m/e 581 (M+H)+·
-110CZ 296660 B6
Příklad 134 íran5,Zran5-l-(2-(N-Propyl-N-(4-fluorbenzensulfonyl)amino)ethyl)-2-(4-methoxyfenyl)^l— (1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka, t.t. 9193 °C. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,73 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,44 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 2,18 2,27 (m, 1H), 2,56 - 2,67 (m, 1H), 2,78 - 2,87 (m, 2H), 2,97 (septet, J = 8 Hz, 2H), 3,11 - 3,16 (m, 2H), 3,23 (dd, J = 2 Hz, 9 Hz, 1H), 3,43 - 3,50 (m, 1H), 3,57 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 7,08 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,69 (dd, J = 5 Hz, 8 Hz, 2H). MS (DC1/NH3) m/e 585 (M+H)+.
Příklad 135 trans, trans-1 -(N-Methyl-N-propylaminokarbonylethyl)-2-(4—methoxyfenyl)-4—(4—benzofuranyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 135 A
Benzofuran-A-karboxaldehyd
K suspenzi 60% hydridu sodného v minerálním oleji (4,00 g, 100 mmol, 1,25 ekv.) vDMF (60 ml) o teplotě 0 °C byl přidán roztok 3-bromfenolu (13,8 g, 80 mmol) vDMF (5 ml). Po 10 min byl přidán diethylacetal bromacetaldehydu (14,9 ml, 96,6 mmol, 1,24 ekv.) a vzniklá směs byla pak 2,5 h zahřívána na 120 °C. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti a nalita do vody a pak jednou extrahována etherem. Organický roztok byl vysušen nad MgSO4, zfíltrován, odpařen a vakuově předestilován a poskytl bezbarvou kapalinu (17,1 g, 74 %), t.v. 160-163 °C při 0,4 mm Hg.
K teplé polyfosforečné kyselině (15,3 g) byl přidán roztok výše uvedené sloučeniny (17,1 g, 59,3 mmol) v benzenu (0 ml). Vzniklá směs byla 4 h zahřívána za refluxu a za intenzivního míchání, načež byla benzenová vrstva pečlivě dekantována a spodní vrstva byla jednou promyta hexany. Spojené organické roztoky byly zkoncentrovány ve vakuu a pak vakuově odpařeny a poskytly tak bezbarvou kapalinu (8,13 g, 70 %), t.v. 62-72 °C při 0,6 mm Hg (79,993 Pa).
K roztoku výše uvedených sloučenin (8,11 g, 41,5 mmol) v etheru (80 ml) o teplotě -78 °C bylo přidáno 1,7 M íerc-butyllithium (48,8 ml, 83 mmol, 2 ekv.) tak, aby teplota nepřekročila -70 °C. Po 15 min míchání byl přidán roztok DMF (6,5 ml, 83 mmol, 2 ekv.) v etheru (20 ml) a směs byla ponechána během 2 h ohřát na teplotu místnosti. Směs byla nalita do vody a rozděleny fáze. Organický roztok byl vysušen nad MgSO4 a zkoncentrován ve vakuu. Zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu s elucí 10% etherem v hexanech a poskytl benzofuran-6karboxaldehyd (1,22 g) a benzofuran-4-karboxaldehyd (1,86 g); oba ve formě bezbarvého oleje.
Příklad 135B trans, trans-1 -(N-Methyl-N-propylaminokarbonylmethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(4—benzofuranyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena s použitím postupů popsaných v příkladech 1 a 49, přičemž piperonal v příkladu 49A byl nahrazen sloučeninou vzniklou podle příkladu 135A. 'H NMR (300 MHz, CDCI3) (minoritní rotamer) δ 7,59 (1H, t, J = 3 Hz), 7,4 - 7,2 (6H, m), 6,8 (2H, d, J =
-111 CZ 296660 B6
Hz), 4,03 (1H, m), 3,94 (1H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 3,77 (3H, s), 3,61 (1H, dd, J = 8 Hz, 7 3 Hz), 3,42 (1H, dd, J= 11 Hz, 5 Hz), 3,40 - 2,90 (5H, m), 2,82 (2,81) (3H, s), 1,50 (2H, septet, J = 7 Hz), 0,82 (0,75) (3H, t, J = 7 Hz). MS (DC1/NH3) m/e 541 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C26H30N2O5 AcOH: C, 65,87; H, 6,71; N, 5,49. Nalezeno: C, 66,04; H, 6,42; N, 5,60.
Příklad 136 trans, trans-1 -(N-Methyl-N-propylaminokarbonylmethyl )-2-(4-methoxyfenyl)-4-(6-benzofuranyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena s použitím postupů popsaných v příkladech 1 a 49, přičemž piperonal v příkladu 49A byl nahrazen benzofuran-6-karboxaldehydem, připraveným podle příkladu 135A. ’H NMR (300 MHz, CDC13) (minoritní rotamer) δ 7,65 (1H, bd), 7,60 (1H, d, J = 2 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8 Hz), 7,35 (3H, m), 6,85 (2H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 6,75 (1H, dd, J = 3 Hz, 2 Hz), 3,83 (2H, m), 3,79 (3H, s), 3,60 - 3,0 (7H, m), 2,91 (2,83) (s, 3H), 1,51 (2H, septet, J = 7 Hz), 0,83 (0,78) (3H, t, J = 7 Hz). MS (DC1/NH3) m/e 451 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C26H30N2O5 0,5 H2O: C, 67,96; H, 6,80; N, 6,10. Nalezeno: C, 67,90; H, 6,71; N, 6,07.
Příklad 137 trans, trans-1 -(N-Methyl-N-propylaminokarbonylmethy 1)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(6-benzo2,3-dihydrofuranyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena katalytickou hydrogenací (4 atmosféry H2 (405,3 kPa) v AcOH, poté preparativní HPLC sloučeniny získané podle příkladu 136. *H NMR (300 MHz, CDC13) (minoritní rotamer) δ 7,49 (7,47) (2H, d, J = 8 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8 Hz), 7,00 (1H, m), 7,82 (3H, m), 5,40 (1H, dd, J = 11 Hz, 7 Hz), 4,58 (2H, t, J = 8 Hz), 4,18 (1H, m), 4,10 (1H, m), 3,88 (lH,m), 3,79 (3H, s), 3,60 (1H, m), 3,35 (1H, m), 3,19 (2H, t, J = 8 Hz), 3,00 (4H, m), 2,91 (2,78) (s, 3H), 1,53 (1,40) (2H, septet, J = 7 Hz), 0,88 (0,78) (3H, t, J = 7 Hz). MS (DC1/NH3) m/e 453 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C26H32N2O5 · 1,25 TFA: C, 57,33; H, 5,63; N, 4,71. Nalezeno: C, 57,68; H, 5,68; N, 4,70.
Příklad 138 íranó',rran5-l-(N,N-Dibutylaminokarbonylmethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(4-benzofuranyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49, přičemž piperonal v příkladu 49A byl nahrazen benzofuran-4-karboxaldehydem a N-methyl-N-propylbromacetamid byl nahrazen Ν,Ν-dibutylbromacetamidem. ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,62 (1H, d, J = 3 Hz), 7,39 (1H, dt, J = 8 Hz, 2 Hz), 7,34 (3H, m), 7,26 (1H, d, J = 2 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8 Hz), 4,02 (1H, ddd, J = 8, 6 Hz, 4 Hz), 3,89 (1H, d, J = 9 Hz), 3,79 (3H, s), 3,67 (1H, dd, J = 10 Hz, 3 Hz), 3,44 (2H, m), 3,35 - 3,15 (3H, m), 3,00 (2H, m), 2,84 (1H, d, J = 14 Hz), 1,43 (3H, m), 1,23 (3H, m), 1,08 (2H, m), 0,87 (3H, t, J = 7 Hz), 0,82 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DC1/NH3) m/e 507 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C30H38N2O5: C, 71,12; H, 7,56; N, 5,53. Nalezeno: C, 70,86; H, 7,45; N, 5,24.
-112CZ 296660 B6
Příklad 139 /ra/2.s',Zra«.v-l-(N,N“Dibutylaminokarbonylmethyl)-2-(4methoxyfenyl)-4-(4-benzofuranyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49, přičemž piperonal v příkladu 49A byl nahrazen benzofuran-55-karboxaldehydem, připraveným podle příkladu 135A s náhradou 3-bromfenolu 4-bromfenolem, a N-methyl-N-propylbromacetamid byl nahrazen Ν,Ν-dibutylbromacetamidem. ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,64 (1H, bd), 7,59 (1H, d, J = 2 Hz), 7,43 (2H, m), 7,33 (2H, d, J = 8 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 3 Hz, 1 Hz), 3,82 (1H, d, J = 11 Hz), 3,89 (1H, d, J = 9 Hz), 3,79 (3H, s), 3,53 (1H, dd, J = 10 Hz, 3 Hz), 3,44 (2H, m), 3,30 (1H, m), 3,20 - 2,95 (5H, m), 2,82 (1H, d, J = 14 Hz), 1,43 (3H, m), 1,23 (3H, m), 1,08 (2H, m), 0,87 (3H, t, J = 7 Hz), 0,82 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DC1/NH3) m/e 507 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C30H38N2O5: C, 71,12; H, 7,56; N, 5,53. Nalezeno: C, 70,73; H, 7,45; N, 5,29.
Příklad 140 trans, rraHS-l-(N,N-Dibutylaminokarbonylmethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4—(6-benzofuranyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49, přičemž piperonal v příkladu 49A byl nahrazen benzofuran-6-karboxaldehydem a N-methyl-N-propylbromacetamid byl nahrazen Ν,Ν-dibutylbromacetamidem. ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,63 (1H, bd), 7,59 (1H, d, J = 2 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8 Hz), 7,36 (3H, m), 6,85 (2H, d, J = 8 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 3 Hz, 1 Hz), 3,82 (1H, d, J = 11 Hz), 3,89 (1H, d, J = 9 Hz), 3,79 (3H, s), 3,53 (1H, dd, J = 10 Hz, 3 Hz), 3,44 (2H, m), 3,30 (1H, m), 3,20 - 2,95 (5H, m), 2,80 (1H, d, J = 14 Hz), 1,43 (3H, m), 1,23 (3H, m), 1,08 (2H, m), 0,87 (3H, t, J = 7 Hz), 0,82 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DC1/NH3) m/e 507 (M+H). Analýza: vypočteno pro C3oH38N205 · 0,75 H2O: C, 69,28; H, 7,65; N, 5,39. Nalezeno: C, 69,11; H, 7,33; N, 5,32.
Příklad 141 írart5,traw5-l-(N,N-Dibutylaminokarbonylmethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(6-benzo-2,3-dihydrofuranyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena katalytickou hydrogenací sloučeniny vzniklé podle příkladu 140 (4 atmosféry H2 (405,3 kPa) v AcOH, následováno preparativní HPLC. ’H NMR (300 MHz, CDClj) δ 7,40 (2H, d, J = 8 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 6,89 (3H, m), 5,90 (1H, bs), 4,57 (2H, t, J = 9 Hz), 4,93 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,70- 3,58 (2H, m), 3,40 (1H, m), 3,30 - 2,90 (8H, m), 1,40 (2H, m), 1,29 (3H, m), 1,08 (2H, m), 0,92 (3H, t, J = 7 Hz), 0,82 (3H, t, J - 7 Hz). MS (DC1/NH3) m/e 509 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C30H4oN205 · 0,85 TFA: C, 62,88; H, 6,80; N, 4,63. Nalezeno: C, 63,04; H, 6,66; N, 4,60.
-113CZ 296660 B6
Příklad 142 trans, trans-l-(N-Methyl-N-propylaminokarbonylmethyl)-2-(4-methoxyfenyl)^—(5-indanyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 142 A
Indan-5-karboxaldehyd
Indan-5-karboxaldehyd byl připraven formylací indanu za podmínek uvedených pro 2,3-dihydrobenzofuran v příkladu 52A. Vzniklá směs 4- a 5-karboxaldehydu byla čištěna takto: ke směsi 6:1 indan-4—karboxaldehydu a indan-5-karboxaldehydu (3,46 g, 23 mmol) byl přidán anilin (2,20 g, 23 mmol, 1 ekv.). Vzniklý roztok pomalu ztuhl na směs iminů, která překrystalováním z horkého acetonitrilu poskytla 5-aldimin jako bílou pevnou látku. Tento aldimin (2,65 g) byl suspendován ve vodě (6 ml) a byl přidán 4 N hydrochlorid dioxanu (10 ml). Směs byla po dobu 1 h podrobena varu, ochlazena na teplotu místnosti a nalita do etheru. Organický roztok byl vysušen nad MgSO4, zfíltrován a zkoncentrován ve vakuu. Vakuovou destilací zbytku byl získán indan-5-karboxaldehyd (1,54 g, 88 %) jako bezbarvá kapalina, t.v. 88-90 °C při 0,9 mm Hg (119,99 Pa).
Příklad 142B trans, trans-1 -(N-Methyl-N-propylaminokarbonylmethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(5-indanyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49, přičemž piperonal v příkladu 49A byl nahrazen indan-5-karboxaldehydem. *H NMR (300 MHz, CDC13) (minoritní rotamer) δ 7,25 - 7,1 (5H, m), 6,78 (2H, d, J = 8 Hz), 3,89 (1H, d, J = 8 Hz), 3,75 (3H, s), 3,50 2,90 (6H, m), 2,88 (6H, t, J = 6 Hz), 2,82 (2,80) (3H, s), 2,04 (2H, t, J = 8 Hz), 1,48 (2H, septet, J = 7 Hz), 0,83 (0,73) (3H, t, J = 7 Hz). MS (DC1/NH3) m/e 451 (M+H)+, 473 (M+Na)+. Analýza: vypočteno pro C27H34N2O4 · 2,5 H2O: C, 65,44; H, 7,93; N, 5,65. Nalezeno: C, 65,36; H, 7,45; N, 5,53.
Příklad 143 trans, trans-1 -(N-Methyl-N-propylaminokarbonylmethyl)-2-(4—methoxyfenyl)—4-(6-mdolyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49, přičemž piperonal v příkladu 49A byl nahrazen indol-6-karboxaldehydem, připraveným postupem, který popsal Rapoport, J. Org. Chem. 51: 5106 (1986). ’H NMR (300 MHz, CDC13) (minoritní rotamer) δ 8,43 (1H, brs), 7,57 (1H, d, J = 8 Hz), 7,43 (1H, s), 7,31 (2H, dd, J = 6 Hz, 3 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8 Hz), 7,1 (1H, t, J = 3 Hz), 6,78 (2H, dd, J = 6 Hz, 3 Hz), 6,45 (1H, m), 3,93 (1H, dd, J = 6 Hz, 3 Hz), 3,80 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,60 - 2,90 (6H, m), 2,86 (2,82) (3H, s), 1,47 (2H, septet, J = 7 Hz), 0,83 (0,73) (3H, t, J = 7 Hz). MS (DC1/NH3) m/e 450 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C26H31N3O4 · 0,75 H2O: C, 67,44; H, 7,07; N, 9,07. Nalezeno: C, 67,42; H, 7,09; N, 8,91.
-114CZ 296660 B6
Příklad 144
Zrans4rafls-l-(N-Methyl-N-propylaminokarbonylmethyl)-2-(4-methoxyfenyl)^4-(3,4-di fluorfenyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49, přičemž piperonal v příkladu 49A byl nahrazen 3,4-difluorbenzaldehydem. ’H NMR (300 MHz, CDC13) (minoritní rotamer) δ 7,60 - 7,3 (4H, m), 7,13 (1H, q, J = 9 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8 Hz), 3,90 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,60 - 2,95 (6H, m), 2,92 (2,78) (3H, s), 1,55 (2H, septet, J - 7 Hz), 0,88 (0,73) (3H, t, J = 7 Hz). MS (DC1/NH3) m/e 447 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C24H28F2N2O4 1,80 H2O: C, 60,19; H, 6,65; N, 5,85. Nalezeno: C, 60,13; H, 6,34; N, 5,84.
Příklad 145 trans, trans-1 -(N-Methyl-N-propy laminokarbonylmethyl)-2-(4-methoxy feny l)-4(fenyl)pyrrolidín-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49, přičemž piperonal v příkladu 49A byl nahrazen benzaldehydem. 'H NMR (300 MHz, CDC13) (minoritní rotamer) δ 7,53 (4H, d, J = 6 Hz), 7,40 - 7,20 (3H, m), 6,88 (2H, d, J = 8 Hz), 3,90 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,70 - 2,95 (8H, m), 2,90 (2,79) (3H, s), 1,50 (2H, sept, J = 7 Hz), 0,87 (0,72) (3H, t, J = 7 Hz). MS (DC1/NH3) m/e 411 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C24H30N2O4 · 2,00 H2O: C, 64,55; H, 7,67; N, 6,27. Nalezeno: C, 64,37; H, 7,43; N, 6,29.
Příklad 146 trans, trans-1 -(N-Methyl-N-propylaminokarbonylmethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(4-hydroxyfenyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49, přičemž piperonal v příkladu 49A byl nahrazen 4-hydroxybenzaldehydem. *H NMR (300 MHz, CDC13-CD3OD) (minoritní rotamer) δ 7,35 (2H, d, J = 8 Hz), 7,28 (2H, dd, J = 7 Hz, 3 Hz), 6,90 (2H, dd, J =
Hz, 3 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8 Hz), 3,81 (3H, s), 3,65 (1H, d, J = 8 Hz), 3,70 - 3,00 (8H, m), 2,92 (2,83) (3H, s), 1,50 (2H, septet, J = 7 Hz), 0,87 (0,77) (3H, t, J = 7 Hz). MS (DC1/NH3) m/e 427 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C24H30N2O5 · 1,00 H2O: C, 64,85; H, 7,26; N, 6,30. Nalezeno: C, 64,82; H, 7,39; N, 6,46.
Příklad 147 íra«.s’,ZraH.v-l-(N-Methyl-N-propylaminokarbonylmethyl)-2-(4-methoxyfenyl)^l-(2,4-dimethoxyfenyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49, přičemž piperonal v příkladu 49A byl nahrazen 2,4-dimethoxybenzaldehydem. *H NMR (300 MHz, CDC13CD3OD) (minoritní rotamer) δ 7,61 (1H, d, J = 8 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8 Hz), 6,82 (2H, d, J =
Hz), 6,55 (1H, d, J = 8 Hz), 6,45 (1H, d, J = 3 Hz), 3,90 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,70 - 2,90 (8H, m), 2,85 (3H, s), 1,50 (2H, sept, J = 7 Hz), 0,87 (0,77) (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 471 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C26H34N2O6 · 0,75 H2O: C, 64,51; H, 7,39; N, 5,79. Nalezeno: C, 64,65; H, 7,07; N, 5,75.
-115 CZ 296660 B6
Příklad 148
Zra«s,Zra»s-l-(N,N-Dibutylaminokarbonylmethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(5-benzo-2,3-dihydrofuranyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49, přičemž piperonal v příkladu 49A byl nahrazen 2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxaldehydem. ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,31 (2H, d, J = 8 Hz), 7,27 (1H, d, J = 2 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 7 Hz, 3 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8 Hz), 6,72 (1H, d, J = 8 Hz), 4,56 (2H, t, J = 7 Hz), 3,78 (3H, s), 3,62 (1H, m), 3,50 - 3,25 (4H, m), 3,17 (2H, t, J = 7 Hz), 3,15 - 2,90 (5H, m), 2,79 (1H, d, J = 14 Hz), 1,43 (3H, m), 1,26 (3H, m), 1,08 (2H, m), 0,87 (3H, t, J = 7 Hz), 0,81 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DC1/NH3) m/e 509 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C3oH40N205 · 0,25 H2O: C, 70,22; H, 7,95; N, 5,46. Nalezeno: C, 70,21; H, 7,92; N, 5,36.
Příklad 149 trans, Zrans-l-(N,N-Dibutylaminokarbonylmethyl)-2-(4-meťhoxyfenyl)-4-(4-methoxyfenyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49, přičemž piperonal v příkladu 49A byl nahrazen 4-methoxybenzaldehydem. 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,38 (2H, d, J = 8 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8 Hz), 6,87 (4H, dd, J = 7 Hz, 3 Hz), 3,78 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,63 (1H, m), 3,50 - 3,20 (4H, m), 3,15 - 2,90 (5H, m), 2,78 (1H, d, J = 14 Hz), 1,43 (3H, m), 1,27 (3H, m), 1,09 (2H, m), 0,87 (3H, t, J = 7 Hz), 0,81 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DC1/NH3) m/e 497 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C29H4oN205: C, 70,13; H, 8,12; N, 5,64. Nalezeno: C, 69,78; H, 8,10; N, 5,54.
Příklad 150 tra«x,ZraH5-l-(N,N-Dibutylaminokarbonylmethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(3,4-difluorfenyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49, přičemž piperonal v příkladu 49A byl nahrazen 3,4-difluorbenzaldehydem. *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,35 (1H, m), 7,30 (2H, d, J = 8 Hz), 7,20 - 7,00 (2H, m), 6,87 (2H, d, J = 8 Hz), 3,78 (3H, s), 3,79 (1H, m), 3,62 (1H, m), 3,50 - 3,30 (3H, m), 3,23 (1H, m), 3,15 - 2,90 (4H, m), 2,78 (1H, d, J = 14 Hz), 1,43 (2H, m), 1,27 (4H, m), 1,08 (2H, m), 0,85 (3H, t, J = 7 Hz), 0,80 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DC1/NH3) m/e 503 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C28H36F2N2O4 · 1 H2O: C, 64,60; H, 7,36; N, 5,38. Nalezeno: C, 64,59; H, 7,20; N, 5,35.
Příklad 151 trans, trans-1 -(N,N-Dibutylammokarbonylmethyl)-2-(4-methoxy fenyl)-4-(2,4-dimethoxyfenyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49, přičemž piperonal v příkladu 49A byl nahrazen 2,4-dimethoxybenzaldehydem. ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,37 (2H, d, J = 8 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8 Hz), 6,60 (1H, d, J = 3 Hz), 6,49 (1H, dd, J = 6 Hz, 2 Hz), 5,35 (1H, d, J = 8 Hz), 4,20 (3H, m), 4,10 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,75 (3H, m), 3,17 (2H, hep, J = 7 Hz), 3,05 (2H, t, J = 7 Hz), 1,30 (4H, m), 1,07 (4H, m), 0,87
- 116CZ 296660 B6 (3H, t, J = 7 Hz), 0,80 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DC1/NH3) m/e 527 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C30H42N2O6 · 1,30 TFA: C, 58,02; H, 6,47; N, 4,15. Nalezeno: C, 57,92; H, 6,43; N, 4,07.
Příklad 152 trans, trans- l-(N,N-Dibutylaminokarbonylmethyl)-2-fenyl-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49, přičemž v příkladu 49B byl použit ethylbenzoylacetát. *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,50 - 7,25 (5H, m), 7,04 (1H, d, J = 3 Hz), 6,87 (1H, dd, J = 7 Hz, 3 Hz), 6,74 (1H, d, J = 8 Hz), 5,94 (1H, d, J = 4 Hz), 5,92 (1H, d, J = 4 Hz), 3,85 (1H, d, J = 8 Hz), 3,64 (1H, m), 3,42 (3H, m), 3,27 (2H, m), 3,20 - 2,90 (5H, m), 2,81 (1H, d, J = 14 Hz), 1,43 (2H, m), 1,27 (4H, m), 1,05 (2H, m), 0,85 (3H, t, J = 7 Hz), 0,80 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DC1/NH3) m/e 481 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C28H36N2O5: C, 69,98; H, 7,55; N, 5,83. Nalezeno: C, 69,69; H, 7,63; N, 5,71.
Příklad 153 trans, trans-l-(N,N-Dibutylaminokarbonylmethyl)-2-fenyW—(5-benzo-2,3-dihydrofuranyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49, přičemž v příkladu 49B byl použit ethylbenzoylacetát a piperonal v příkladu 49A byl nahrazen 2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxaldehydem. *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,53 (2H, m), 7,40 (4H, m), 7,13 (1H, dd, J = 7 Hz, 3 Hz), 6,72 (1H, d, J = 8 Hz), 5,40 (1H, d, J = 10 Hz), 4,56 (2H, t, J = 8 Hz), 4,18 (1H, d, J = 14 Hz), 4,07 (2H, m), 3,79 (2H, m), 3,48 (1H, d, J = 14 Hz), 3,35 (1H, m), 3,28 (3H, m), 2,95 (2H, m), 1,47 (2H, m), 1,28 (4H, m), 1,10 (2H, m), 0,93 (3H, t, J = 7 Hz), 0,78 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DC1/NH3) m/e 479 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C29H38N2O4 · 1,10 TFA: C, 62,04; H, 6,52; N, 4,64. Nalezeno: C, 61,89; H, 6,44; N, 4,57.
Příklad 154 trans, trans-l-(N,N-Dibutylaminokarbonylmethyl)-2-(4-t-butylfenyl)-4—(5-benzo-2,3-dihydrofuranyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49, přičemž v příkladu 49B byl použit tera-butylbenzoylacetát, připravený způsobem, který popsal Krapcho et al., Org. Syn. 47:20 (1967), z 4-t-butylacetofenonu, a piperonal v příkladu 49A byl nahrazen 2,3—dihydrobenzofuran-5-karboxaldehyd. *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,60 - 7,30 (6H, m), 6,90 (1H, m), 4,50 (2H, m), 3,95 (1H, m), 3,85 - 2,95 (11H, m), 2,90 (1H, d, J = 14 Hz), 1,58 (2H, m), 1,50 (7H, m), 1,41 (6H, s), 1,10 (2H,m), 1,00 (3H, t, J = 7 Hz), 0,90 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DC1/NH3) m/e 535 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C33H46N2O4 0,25 H2O: C, 73,50; H, 8,69; N, 5,19. Nalezeno: C, 73,57; H, 8,58; N, 5,14.
- 117CZ 296660 B6
Příklad 155 /ra».s',Zra».s-2-(N,N-Dibutylammokarbonylmethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(4-fluorfenyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49, přičemž piperonal v příkladu 49A byl nahrazen 4-fluorbenzaldehydem. ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,50 (1H, m), 7,42 (1H, dd, J = 7 Hz, 3 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8 Hz), 7,01 (3H, t, J = 8 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8 Hz), 3,83 (lH,m), 3,8 (3H, s), 3,67 (1H, m), 3,47 (3H, m), 3,30 - 2,90 (5H, m), 2,82 (1H, d, J = 14 Hz), 1,43 (2H, m), 1,28 (4H, m), 1,08 (2H, m), 0,90 (3H, t, J = 7 Hz), 0,82 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DC1/NH3) m/e 485 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C28H37FN2O4: C, 69,40; H, 7,70; N, 5,78. Nalezeno: C, 69,03; H, 8,00; N, 5,74.
Příklad 156 trans, trans-l-(N,N-Dibutylaminokarbonylmethyl)-2-(3-fury 1)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49, přičemž v příkladu 49B byl použit β-οχο-3-furanpropionát. *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,41 (2H, m), 6,97 (1H, d, J = 3 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 7 Hz, 3 Hz), 6,72 (1H, d, J = 8 Hz), 6,42 (1H, s), 5,94 (1H, d, J = 4 Hz), 5,92 (1H, d, J = 4 Hz), 3,90 (1H, m), 3,70 - 3,25 (5H, m), 3,20 - 2,90 (4H, m), 2,85 (lH,d, J = 14 Hz), 1,43 (2H, m), 1,40 - 1,05 (6H,m), 0,90 (6H, m). MS (DC1/NH3) m/e 471 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C26H34N2O6: C, 66,36; H, 7,28; N, 5,95. Nalezeno: C, 66,09; H, 7,24; N, 5,87.
Příklad 157 trans, /ran.s-l-(N,N-Dibutylaminokarbonylmethyl)-2-(izopropyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49, přičemž v příkladu 49B byl použit ethylizobutyrylacetát. ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 6,85 (1H, d, J = 2 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 6 Hz, 2 Hz), 6,71 (1H, d, J = 8 Hz), 5,92 (2H, s), 3,75 (1H, d, J = 14 Hz), 3,66 (1H, q, J = 7 Hz), 3,42 (3H, m), 3,25 (3H, m), 3,11 (2H, m), 2,83 (1H, t, J = 7 Hz), 1,88 (1H, m), 1,55 (4H, m), 1,32 (4H, m), 0,92 (12H, m). MS (DC1/NH3) m/e 447 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C25H38N2O5 · 0,50 H2O: C, 65,91; H, 8,63; N, 6,15. Nalezeno: C, 66,07; H, 8,10; N, 6,03.
Příklad 158 trans, írans-l-(N,N-Dibutylaminokarbonylmethyl)-2-(4-t-butylfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49, přičemž v příkladu 49B byl použit ethyl-4-terc-butylbenzoylacetát, připravený postupem, který popsal Krapcho et al., Org. Syn. 47: 20 (1967), z 4-í-butylacetofenonu. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,32 (4H, d, J = 3 Hz), 7,04 (1H, d, J = 2 Hz), 6,87 (1H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 6,74 (1H, d, J = 9 Hz), 5,94 (1H, d, J = 4 Hz), 5,92 (1H, d, J = 4 Hz), 3,77 (1H, d, J = 14 Hz), 3,65 - 3,25 (5H, m), 3,15 - 2,85 (4H, m), 2,73 (1H, d, J = 14 Hz), 1,45 (2H, m), 1,29 (13H, s), 1,00 (2H, m), 0,86 (3H, t, J = 7 Hz), 0,76 (3H, t, J= 7 Hz). MS (DC1/NH3) m/e 537 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C32H44N2O5: C, 71,61; H, 8,26; N, 5,22. Nalezeno: C, 71,43; H, 8,09; N, 5,11.
- 118CZ 296660 B6
Příklad 159 tra»5,/ra«5-l-(N,N-Dibutylaminokarbonylmethyl)-2-(4-t-butylfenyl)-4-(5-benzo-2,3-dihydrofuranyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49, přičemž v příkladu 49B byl použit ethylizobutyrylacetát a piperonal v příkladu 49A byl nahrazen 2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxaldehydem. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,30 (1H, s), 7,13 (1H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8 Hz), 4,68 (2H, t, J = 8 Hz), 4,48 (1H, s), 3,19 (3H, m), 3,80 (3H, m), 3,48 (2H, m), 3,3 (5H, m), 2,41 (1H, m), 1,65 (4H, m), 1,44 (4H, m), 1,21 (3H, d, J = 5 Hz), 1,17 (3H, d, J = 5 Hz), 1,05 (6H, m). MS (DC1/NH3) m/e 445 (M+H)+· Analýza: vypočteno pro C26H40N2O4 · 1,2 TFA: C, 58,67; H, 7,14; N, 4,82 Nalezeno: C, 58,54; H, 7,25; N, 4,74.
Příklad 160 /ra«s,traws-l-(N,N-Dibutylaminokarbonylmethyl)-2-(anti-4—methoxycyklohexyl)-4-(l,3benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 160A syn a anti Ethyl 4—methoxycyklohexanoylacetát syn, anti-4-Methoxycyklohexankarboxylová kyselina (5,00 g, 31,6 mmol) a karbonyldiimidazol (6,15 g, 37,9 mmol, 1,2 ekv.) byly míchány v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml) po dobu 6 h při teplotě místnosti. Současně byl v bezvodém tetrahydrofuranu (75 ml) míchán chlorid hořečnatý (3,01 g, 31,6 mmol) a draselná sůl ethylmalonátu (7,52 g, 44,2 mmol, 1,4 ekv.) po dobu 6 h při 50 °C. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti a byla k ní přidána směs imidazol-kyselina. Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku a zbytek byl vyjmut do směsi chloroform/voda. Organická fáze byla promyta 5% bisulfátem draselným, vodou a solankou, vysušena síranem hořečnatým, zfiltrována a zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl přečištěn rychlou chromatografíí na 175 g silikagelu s elucí 20% ethylacetátem v hexanech. Byly získány čisté frakce syn a anti methoxycyklohexyl β-ketoesterů. Rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku a byl získán transů—methoxycyklohexyl β-ketoester (914 mg) jako bezbarvý olej a cis 4—methoxycyklohexyl β-ketoester (1,07 g) jako bezbarvý olej.
Příklad 160B trans, tra«s-l-(N,N-Dibutylaminokarbonylmethyl)-2-(anti-4-methoxycyklohexy 1)-4-( 1,3benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49, přičemž v příkladu 49B byla použita anti-sloučenina, vzniklá podle příkladu 160A. ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 6,84 (1H, d, J = 2 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 6,61 (1H, d, J = 8 Hz), 5,92 (2H, s), 3,69 (2H, m), 3,50 - 3,27 (5H, m), 3,26 (3H, s), 3,25 - 3,00 (3H, m), 2,88 (1H, m), 1,95 (2H, m), 1,62 (7H, m), 1,33 (9H, m), 0,97 (3H, t, J = 7 Hz), 0,92 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DC1/NH3) m/e 517 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C29H44N2O6 · 0,50 H2O: C, 66,26; H, 8,63; N, 5,33. Nalezeno: C, 66,27; H, 8,50; N, 5,13.
- 119CZ 296660 B6
Příklad 161 trans, rrans-l-(N,N-Dibutylaminokarbonylmethyl)-2-(syn^l·-methoxycyklohexyl)-4-( 1,3benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49, přičemž v příkladu 49B byla použita syn-sloučenina, vzniklá podle příkladu 160A. ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 6,84 (1H, d, J = 2 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 6 Hz, 2 Hz), 6,61 (1H, d, J = 8 Hz), 5,92 (2H, s), 3,65 (2H, m), 3,42 (2H, m), 3,32 (3H, s), 3,30 - 3,00 (6H, m), 2,82 (1H, m), 2,10 (2H, m), 1,83 (2H, m), 1,52 (6H, m), 1,33 (4H, m), 1,20 - 1,00 (4H, m), 0,96 (3H, t, J = 7 Hz), 0,91 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DC1/NH3) m/e 517 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C29H44N2O6 · 0,30 H2O: C, 66,72; H, 8,61; N, 5,37. Nalezeno: C, 66,76; H, 8,65; N, 5,28.
Příklad 162 /rarcsTra«s-l-(N,N-Dibutylaminokarbonylmethyl)-2,4—di(5-benzo-2,3-dihydrofuranyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 162 A
5-Acetyl-2,3-dihydrobenzofuran
K roztoku acetylchloridu (1,64 ml, 23,0 mmol, 1,3 ekv.) v methylenchloridu (30 ml) o teplotě 0 °C byl přidán chlorid cíničitý (2,49 ml, 21,3 mmol, 1,2 ekv.), přičemž byla teplota udržována pod 5 °C. Roztok byl míchán 15 min při 0 °C a pak byl po kapkách za udržování teploty pod 8 °C přidán roztok 2,3-dihydrofuran (2,00 ml, 17,7 mmol) v methylenchloridu (5 ml). Tmavě červený roztok byl míchán 1 h při 2 °C a pak nalít do 50 ml ledová voda. Směs byla míchána dalších 30 min a pak byly odděleny fáze. Organická vrstva byla promyta vodou a vodným bikarbonátem sodným, vysušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií na 150 g silikagelu s elucí směsí 18% ethylacetátu v hexanech. Rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku a byla získána titulní sloučenina (2,68 g, 93 %) jako žlutá pevná látka.
Příklad 162B trans, trans-1 -(N,N-Dibutylaminokarbonylmethyl)-2,4—di(5-benzo-2,3-dihydrofuranyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49, přičemž v příkladu 49B byla použita sloučenina vzniklá podle příkladu 162A a piperonal v příkladu 49A byl nahrazen 2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxaldehydem. ‘H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,43 (1H, s), 7,38 (1H, s), 7,06 (2H, m), 6,75 (1H, d, J = 6 Hz), 6,70 (1H, d, J = 6 Hz), 5,40 (1H, d, J = 9 Hz), 4,58 (4H, q, J = 7 Hz), 4,16 (1H, d, J = 14 Hz), 4,09 (2H, m), 3,82 (2H, m), 3,57 (1H, d, J = 14 Hz), 3,38 (1H, m), 3,30 - 3,05 (6H, m), 2,95 (2H, q, J = 6 Hz), 1,50 (2H, m), 1,30 (4H, m), 1,15 (2H, m), 0,94 (3H, t, J = 7 Hz), 0,83 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DC1/NH3) m/e 521 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C3iH40N2O5 1,25 TFA: C, 60,67; H, 6,27; N, 4,22. Nalezeno: C, 60,49; H, 6,18; N, 4,13.
- 120CZ 296660 B6
Příklad 163 trans, Zra«s-l-(N,N-Dibutylaminokarbonylmethyl)-2-(3-furyl)-4-(5-benzo-2,3-dihydrofuranyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49, přičemž v příkladu 49B byl použit β-οχο-3-furanpropionát a piperonal v příkladu 49A byl nahrazen 2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxaldehydem. ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,42 (1H, m), 7,38 (1H, m), 7,13 (1H, s), 7,16 (1H, dd, J = 7 Hz, 3 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8 Hz), 6,41 (1H, m), 4,57 (2H, t, J = 7 Hz), 3,95 (1H, d, J = 8 Hz), 3,63 (1H, m), 3,55 (1H, d, J = 14), 3,50 - 3,25 (4H, m), 3,18 (2H, t, J = 6 Hz), 3,15 - 2,95 (3H, m), 2,87 (1H, d, J = 14 Hz), 1,45 (4H, m), 1,35 - 1,10 (4H, m), 0,85 (6H, m). MS (DCI/NH3) m/e 469 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C27H36N2O5 · 0,25 H2O: C, 68,55; H, 7,78; N, 5,92. Nalezeno: C, 68,62; H, 7,68; N, 5,82.
Příklad 164 trans,/rans-l-(N,N-Dibutylaminokarbonylmethyl)-2-(4—methoxyfenyl)-4-(3-fluorfenyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49, přičemž piperonal v příkladu 49A byl nahrazen 3-fluorbenzenkarboxaldehydem. ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,30 (2H, d, J = 8 Hz), 7,22 (2H, m), 6,91 (1H, m), 6,86 (2H, d, J = 8 Hz), 3,79 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,68 (1H, m), 3,55 - 3,37 (3H, m), 3,29 (1H, m), 3,15 - 2,90 (5H, m), 2,78 (1H, d, J = 14 Hz), 1,43 (2H, m), 1,25 (4H, m), 1,07 (2H, m), 0,87 (3H, t, J = 7 Hz), 0,80 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 485 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C28H37FN2O4 · 0,25 H2O: C, 68,76;
H, 7,73; N, 5,73. Nalezeno: C, 68,87; H, 7,69; N, 5,67.
Příklad 165 trans, Zran.s'-l-(N,N-Dibutylaminokarbonylmethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(3-pyridyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49, přičemž piperonal v příkladu 49A byl nahrazen 3-pyridinkarboxaldehyd. Nitrostyren byl připraven způsobem, který popsal Bourguignon, et al., Can. J. Chem. 63:2354 (1985). ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,82 (1H, bs), 8,73 (1H, bd, J = 9 Hz), 8,62 (1H, bd, J = 7 Hz), 7,78 (1H, bdd, J = 9 Hz, 3 Hz), 7,38 (2H, d, J = 10 Hz), 6,90 (2H, d, J = 10 Hz), 4,39 (1H, d, J = 12 Hz), 3,95 (1H, m), 3,80 (3H, s),
3,79 (1H, m), 3,68 (1H, d, J = 18 Hz), 3,50 - 3,30 (3H, m), 3,25 - 2,90 (6H, m), 1,47 (2H, m),
I, 31 (4H, m), 1,20 (2H, m), 0,92 (3H, t, J = 7 Hz), 0,83 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH3) m/e
468 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C27H37N3O4 1,65 TFA: C, 55,50; H, 5,94; N, 6,41. Nalezeno: C, 55,53; H, 5,90; N, 6,27.
Příklad 166 trans, trans-1 -(N,N-Dibutylaminokarbonylmethyl)-2-(2-fluorfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49, přičemž v příkladu 49B byl použit ethyl-2-fluorbenzoylacetát. *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,52 (1H, dt, J = 7 Hz, 3 Hz), 7,25 (1H, m), 7,13 (1H, dt, J = 7 Hz, 3 Hz), 7,02 (2H, m), 6,88 (1H, dd, J = 7 Hz, 3 Hz),
- 121 CZ 296660 B6
6,73 (1H, d, J = 8 Hz), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 5,92 (1H, d, J = 4 Hz), 4,25 (1H, d, J = 9 Hz), 3,68 (1H, m), 3,42 (3H, m), 3,39 (1H, m), 3,20 - 2,95 (4H, m), 2,91 (1H, d, J = 14 Hz), 1,45 (3H, m),
1.26 (3H, m), 1,08 (2H, m), 0,87 (3H, t, J = 7 Hz), 0,81 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DC1/NH3) m/e 499 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C28H35FN2O5 · 0,25 H2O: C, 66,85; H, 7,11; N, 5,57. Nalezeno: C, 66,51; H, 6,67; N, 5,18.
Příklad 167 traní7ran5-l-(N,N-Dibutylaminokarbonylmethyl)-2-(3-fluorfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49, přičemž v příkladu 49B byl použit ethyl-3-fluorbenzoylacetát. *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,38 (1H, m), 7,18 (1H, d, J = 7 Hz), 7,15 (1H, m), 7,00 (1H, d, J = 2 Hz), 6,95 (1H, m), 6,86 (1H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8 Hz), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 5,92 (1H, d, J = 4 Hz), 3,94 (1H, d, J = 14 Hz), 3,63 (1H, m), 3,42 (3H, m), 3,35 - 2,95 (5H, m), 2,87 (1H, d, J = 14 Hz), 1,44 (3H, m),
1.27 (3H, m), 1,10 (2H, m), 0,88 (3H, t, J = 7 Hz), 0,81 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DC1/NH3) m/e 499 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C28H35FN2O5: C, 67,45; H, 7,08; N, 5,62. Nalezeno: C, 67,32; H, 7,05; N, 5,40.
Příklad 168 trans, řrans-l-(4-N,N-Dibutylaminofenyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
4—Nitro-l-fluorbenzen, ethyl trans,trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-3-karboxylát (sloučenina vzniklá podle příkladu 6A) a diizopropylethylamin se zahřívají vdioxanu za vzniku ethyl Zraní,Zrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(4nitrofenyl)pyrrolidin-3-karboxylátu. Nitrosloučenina se hydrogenuje na odpovídající aminofenylsloučeninu. Aminofenylsloučenina se nechá reagovat s butyraldehydem a kyanoborohydridem sodným způsobem, který popsal Borch, J. Am. Chem. Soc. 93: 2897 (1971), a získá se odpovídající Ν,Ν-dibutylaminofenylsloučenina. Hydrolýzou hydroxidem sodným způsobem podle příkladu 1D se získá titulní sloučenina.
Příklad 169
Zraní, Zraní-l-(2-N,N-Dibutylaminopyrimidin-A-yl)-2-(4—methoxyfenyl)-4- (1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
2-(Dibutylamino)-4-chlorpyrimidin se připraví z 2,4-dichlorpyrimidinu způsobem, který popsal Gershon, J. Heterocyclic Chem. 24: 205 (1987), a nechá se reagovat s ethyl trans,trans-2-(4methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-3-karboxylátem (sloučenina vzniklá podle příkladu 6A) a diizopropylethylaminem za zahřívání v dioxanu za vzniku ethylesterového meziproduktu, který se hydrolyzuje hydroxidem sodným způsobem podle příkladu ID na titulní sloučeninu.
Příklad 170-266
Postupy popsanými v příkladech 1, 4, 5, 7, 8 a 9 a na schématu X mohou být připraveny tyto sloučeniny.
- 122CZ 296660 B6
Název trans, írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l“(izopropylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, írans-2-(4-methoxyfenyl)-A-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(ethylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
Zrans,írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(l-methylpropylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, íran.s'-2-(4—methoxyfenyl)^l—(1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(piperidinylkarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-( 1-(propylaminokarbonyl)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, íraMs-2-(4-methoxyfenyl)^l- (1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(a-(propylammokarbonyl)benzyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(bis-(propylaminokarbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, írans-2-(4—methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2-(propylaminokarbonyl)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, Zrans-2-(4—methoxyfenyl)-4- (1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(propylaminosulfonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, írans-2-(4—methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(2-fenethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, Zra«ó-2-(4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l -(pentanoylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
írans,/rans-2-(4-methoxyfenyl)-4—(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(benzoylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans,trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(hexyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, trans-2-(4-methoxyfenyl )^4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(2-hexynyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, írans-2-(4-methoxyfenyl)^k-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(propoxymethylkarbonyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(fenylacetyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, írans-2-(4~methoxyfenyl)^l-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(anilmylkarbonyl)pyrrolídin-3-karboxylová kyselina;
-123CZ 296660 B6 trans, Zrazi5-2-(4-methoxyfenyl)CT- (1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2-acetylammoethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, Zrazis-2-(4-methoxyfenyl)CT-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2-fenoxyethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, Zra«s-2-(4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2-benzodioxanylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, Zra/7.s-2-(4-methoxy feny 1)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2-tetrahydrofuranylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, Zrazis-2-(4-methoxy feny 1)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2-(propylaminokarbonylamino)ethenyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, Zra«s-2-(4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2-(propylaminokarbonylamino)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
Zraziv, Zrans-2-(4-methoxy fenyl )-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(3-oxohex-1 -enyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, trans-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(propylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, Zrazzv-2-(2-karboxy-4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol—5—y 1)— 1 -(propylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, Zrazis-2-(2-Aminokarbonyl-4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(propylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, Zrazzs-2-(2-methansulfonamido-4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)~ -l-(propylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, Zraziy-2-(2-aminokarbonylmethoxy-4—methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(propylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, Zra«s-2-(2-methoxyethoxy-4-methoxyfenyl)CT-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(propylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, íra«5'-2-(2-karboxymethoxy-4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(propylaminokarbonylmelhyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, Zrazis-2-(4-methoxy-2-tetrazolylmethoxy feny 1)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(propylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, Zrazis-2-(2-allyloxy-4-methoxy fenyl)-4—(1,3-benzodioxol—5—y 1)— 1 -(propylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans,trans 2,4-bis(4-methoxyfenyl)-l-(propylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans,trans 2,4-bis(l,3-benzodioxol-5-yl)-l~(propylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
- 124CZ 296660 B6 trans, Zra«.v-2-(4-methoxyfenyl)4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-methyl-N-propylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-methyl-N-butylaminokarbonyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, trans-2-(4~methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-methyl-N-(4-methoxyfenyl)aminokarbonyl)-3-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, íra«s-2-(4-methoxyfenyl)-4— (1,3~benzodioxol-5-yl)-l-(N-methyl-N-fenylaminokarbonyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans,trans-2-(4-methoxyfenyl)A—(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-methyl-N-allylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, /rans-2-(4-methoxyfenyl)-A-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-methyl-N-(n-butyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, Zran.<>-2-(4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(N-methyl-N-izobutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, trans-2-(4-methoxyfenyl)-4—( 1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(N-methyl-N-cyklopentylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, írans-2-(4-methoxyfenyl)-4—(1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-methyl-N-(2-methoxyethyl)aminokarbonyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, írans-2-(4-methoxyfeny 1)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(N-methyl-N-butoxyethylaminokarbonyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, Zrans-2-(4-methoxyfenyl)-4—(1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-methyl-N-propylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, Zra«.$'-2-(4-methoxyfenyl)-4—( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-methyl-N-propylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, trans-2-(4-methoxyfenyl)-4- (1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(N-methyI-N-izopropylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, írans-2-(4-methoxy feny 1)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-methyl-N-ethylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, /ra/7.s-2-(4-methoxyfeny] )-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-methyl-N-(l-methylpropyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, Zraw.s-2-(4—methoxy feny 1)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(N-methyl-N-fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, Zrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-methyl-N-propylaminokarbonyl)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, Zrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(a-(N-methyl-N-propylaminokarbonyl)benzyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
-125CZ 296660 B6 trans, Zrartx-2-(4-methoxy feny 1)4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l -(N-ethyl-N-propylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-ethyl-N-butylaminokarbonyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, írans-2-(4—methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-ethyl-N-(4-methoxyfenyl)aminokarbonyl)-3-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
Zranx7ra«.s'-2-(4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yI)-l-(N-ethyl-N-fenylaminokarbonyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, Zraws-2-(4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-ethyl-N-allylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, Zrawó-2-(4-methoxyfeny 1)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-ethyl-N-izobutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
/ra«5,/rart.s-2-(4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-ethyl-N-cyklopentylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l -(N-ethyl-N-methoxyethylaminokarbonyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, ZraM.s-2-(4—methoxy feny 1)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(N-ethyl-N-butoxyethylaminokarbonyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-ethyl-N-propylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, írans-2-(4-methoxyfenyl)—4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-ethyl-N-propylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, traws-2-(4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(N-ethyl-N-izopropylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, Zrarcs-2-(4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)~ 1 (N,N-diethylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, 2—(4—methoxyfenyl)-4—(1,3—benzodioxol—5—yl)~ 1—(N—
-ethyl-N-(l-methylpropyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-ethyl-N-fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidm-3-karboxylová kyselina;
trans, /rans-2-(4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-ethyl-N-propylaminokarbonyl)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, trans-2-(4-methoxyfěnyl)^4-( 1,3-benzodioxoI-5-yl)-l-(a-(N-ethyl-N-propylaminokarbonyl)benzyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, trans-2-(4—methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-methyl-N-izobutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
-126CZ 296660 B6 trans, trans~2-(4-methoxyfenyl)^!—(1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-methyl-N-cyklohexylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, íraws-2-(4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dipropylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, řra«.s'-2-(4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(izobutyloxyethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, íra«5-2-(4-methoxyfenyl)-4—( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(butylsulfonyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, íraM.$-2-(4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(izopropylsulfonylaminoethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, /rans-2-(4-methoxyfeny 1)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(ethoxymethylkarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2-ethylbutyrylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, írans-2-(4-methoxyfenyl)-4—( 1,3-benzodioxol-5-yl)~ 1 -(N-methyl-N-(3,4-dimethoxybenzyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(lR)-l-(N-methyl-N-propylaminokarbonyl)butyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, trans-2-(4-methoxyfenyl)-4—(1,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(lS)-l-(N-methyl-N-propylaminokarbonyl)butyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, íraHS-2-(4-~methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(3-izopropoxypropyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, Zra«ó--2-(4—methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l -(5-methylhexyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, Zrarcs-2-(4-methoxyfeny 1)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(5-methyl-2-hexenyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, Zrarcs-2-(4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)—l-(5-methyl-4-hexenyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(3,5-dimethyl-2-hexenyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, írarcs-2-(4—methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2-(N-methyl-N-izobutyrylamino)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, íra«s-2-(4-methoxyfenyl)-4—(1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-methyl-N-(2,2-dimethylpropyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, Zra«s-2-(4-methoxyfenyl)-4—(1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-ethyl-N-butylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
- 127CZ 296660 B6
260 trans, trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-methyl-N-benzylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
261 trans, Zrans-2-(4-methoxy í'eny 1 )K-(5-indany 1)-1 -(N-methyl-N-propylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
262 trans, trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-l-(N-methyl-N-propylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
263 trans, Zrans-2-(4-methoxyfenylK4-(l-methylindol-5-yl)-l-(N-methyl-N-propylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
264 trans, trans-2-(4-methoxyfenyI)K- (2-naftyl)-l-(N-methyl-N-propylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
265 trans, trans-2-(4-methoxyfenyl)-4- (1,2-dimethoxy-4—fenyl)-l-(N-methyl-N-propylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
266 trans, trans-2-(4—methoxy feny 1)-4-( l-methoxy-3-fenyl)-l-N-methyl-N-propylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina.
Příklad 267-288
Postupy popsanými v příkladu 1 a na schématu II mohou být připraveny tyto sloučeniny.
267 trans, trans-3-(4-methoxyfenyl)-5-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(propylaminokarbonylmethyl)piperidin—4-karboxylová kyselina;
268 trans, trans-3-(4-methoxyfenyl)-5-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(aminokarbonylmethyl)piperidin-4—karboxylová kyselina;
269 trans, trans-3-(4-methoxyfenyl)-5-(l, 3-benzodioxol-5-yl)-l-(4— -fluorbenzyl)piperidin-4—karboxylová kyselina;
270 trans, trans-3-(4-methoxyfeny 1)-5-(1, 3-benzodioxol-5-y 1)-1-(2-ethoxyethyl)piperidin-4—karboxylová kyselina;
271 trans, trans-3-(4-methoxyfenyl)-5-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2-propoxyethyl)piperidin-4—karboxylová kyselina;
272 trans, trans-3-(4-methoxyfenyl)-5-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina;
273 trans, írans-3-(4-methoxyfenyl)-5-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(2-pyridyl)ethyl]piperidin-4—karboxylová kyselina;
274 trans, trans-3-(4-methoxyfenyl )-5-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(morfolin-4-ylkarbonyl)piperidin-4-karboxylová kyselina;
275 trans, trans-3-(4—methoxyfenyl)-5-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(butylaminokarbonyl)piperidin-4—karboxylová kyselina;
-128CZ 296660 B6
276 Zraní, Zranx-3-(4-methoxyfenyl)-5-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(4-methoxyfenylaminokarbonyl)-3-pipendin-4-karboxylová kyselina;
277 trans, Zraní-3-(4-methoxyfenyl)-5-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-acetylpiperidin-3-karboxylová kyselina;
278 Zraní, Zraní-3-(4-methoxyfenyl)-5-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-furoyl)piperidin-3-karboxylová kyselina;
279 trans,trans-3-(4-methoxyfenyl)-5-(l ,3-benzodioxol-5-yl)-l-(fenylaminokarbonyl)piperidin-4-karboxylová kyselina;
280 trans, Zra«í-3-(4-methoxyfenyl)-5-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(allylaminokarbonylmethyl)piperidin-4—karboxylová kyselina;
281 trans, Zraní-3-(4-methoxyfenyl)-5-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(n-butylaminokarbonylmethyl)piperidin-4-karboxylová kyselina;
282 trans, Zraní-3-(4—methoxyfeny 1)-5-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(N-n-butyl-N-methylaminokarbonylmethyl)piperidin-4-karboxylová kyselina;
283 trans, trans-3-(4-methoxyfenyl)-5-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(pyrrolidin-1 -ylkarbonylmethyl )piperidm-4—karboxylová kyselina;
284 trans, Zraní-3-(4-methoxyfenyl)-5-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(izobutylaminokarbonylmethyl)piperidin-4-karboxylová kyselina;
285 trans, trans-3-(4—methoxyfenyl)-5-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(cyklopentylaminokarbonylmethyl)piperidin^4—karboxylová kyselina;
286 Zraní,Zraní-3-(4—methoxyfenyl)-5-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(morfolin-4-ylaminokarbonylmethyl)piperidin-4-karboxylové kyselina;
287 trans, trans-3-(4-methoxyfenyl)-5-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2-fenoxyethyl)piperidin-4—karboxylové kyselina;
288 trans, trans-3-(4-methoxy feny 1)-5-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(methoxyethylaminokarbonyl)piperidin-4-karboxylová kyselina.
Příklad 289 trans, Zraní-2-(4-Methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(4—dibutylaminofenyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
4—Nitrofluorbenzen, ethyl trans, Zraní-2-(4-methoxyfenyl)^4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylát (příklad 6A) a di-izopropyl ethylamin se zahřívají v dioxanu za vzniku ethyl i o trans, Zrans-2-(4-methoxy fenyl )-4—(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(4-nitrofenyl)pyrrolidin-3karboxylátu. Nitrosloučenina se hydrogenuje na odpovídající aminofenylsloučeninu. Ta se nechá reagovat s butyraldehydem a kyanborohydridem sodným způsobem, který popsal Borch (J. Am. Chem. Soc., 93, 2897, 1971), a získá se odpovídající Ν,Ν-dibutylaminofenylsloučenina, která se hydro lyžuje hydroxidem sodným způsobem podle příkladu ID a poskytne titulní sloučeninu.
-129CZ 296660 B6
Příklad 290 trans, íran5-2-(4-Methoxyfenyl)^l—(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2-dibutylaminopyrimidin-4yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
2-(Dibutylammo)-4-chlorpyrimidin se připraví z 2-4-dichlorpyrimidinu způsobem, který popsal Gershon (J. Heterocyclic Chem. 24, 205, 1987). Tato sloučenina se spolu s ethyl trans, Zrans-2-(4-methoxyfenyl)-4—(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylátem (příklad 6A) a di-izopropylethylaminem zahřívá v dioxanu za vzniku ethylesterového meziproduktu, který se hydrolyzuje hydroxidem sodným způsobem podle příkladu ID a poskytne titulní sloučeninu.
Příklad 291 trans, trans-2-(4~Methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-butyl-N-fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena obecným postupem podle příkladu 1. *H NMR (CD3OD): δ 0,87 (t, 3H, J = 8); 1,2 - 1,35 (m, 2H); 1,35 - 1,5 (m, 2H); 2,78 (m, 2H); 3,10 (t, 1H, J = 9); 3,26 (d, 1H, J = 15); 3,44 (dd, 1H, J = 5,10); 3,5 - 3,7 (m, 3H); 3,77 (m, 1H); 3,78 (s, 3H); 5,93 (s, 2H); 6,7 - 6,9 (m, 4H); 7,0 - 7,2 (m, 5H); 7,4 (m, 3H). MS (DC1/NH3): m/e 531 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C3iH34N2O6: C, 70,17; H, 6,46; N, 5,28. Nalezeno: C, 70,36; H, 6,52; N, 4,99.
Příklad 292
Sodná sůl trans,írazzs-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylátu
Příklad 292A
Ethyl-3-(4-methoxyfenyl)-3-oxopropionát
Reakce byly prováděny současně v reaktorech o objemu 65 a 35 1, které sdílejí společný refluxní systém. V obou byla udržována dusíková atmosféra. Do reaktorů bylo při teplotě místnosti předloženo 4,0 kg (100 mol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji a 32 1 toluenu. Směs byla 5 min míchána a ponechána se usadit. Bylo odsáto 20 1 toluenového roztoku. Pak bylo přidáno 28 1 toluenu, směs byla 5 min míchána, ponechána usadit a bylo odsáto 28 1 toluenového roztoku. Poté bylo přidáno 68 1 toluenu a 8,4 1 (69,7 mol) diethylkarbonátu. Bylo zapnuto míchání a do plášťů reaktorů byl uváděn Syltherm (Notě 4). Během 20 min byl přidán roztok 5,0 kg (33,3 mol) 4-methoxyacetofenonu v 12 1 toluenu. Po ukončení přídavků byla teplota plášťů snížena na 10 °C a v míchání se pokračovalo 16 h. Stejnou rychlostí, jaká byla předtím použita pro roztok acetofenonu, byl přidáván roztok 6,7 1 (117 mol) ledové kyseliny octové ve 23 1 deionizované vody. Po ukončení přídavku bylo zastaveno míchání a rozděleny vrstvy. Vodná vrstva byla promyta jednou 13 1 toluenu. Spojené organické vrstvy byly promyty dvakrát vždy 6,7 1 7% (w:w) vodného bikarbonátu sodného. Toluenový roztok byl promyt jednou 6,7 1 23% (w:w) vodného chloridu sodného. Organický roztok byl vysušen nad 10 kg síranu sodného, zfíltrován a odpařením rozpouštědla v rotační odparce byl získán požadovaný produkt.
-130CZ 296660 B6
Příklad 292B
3.4- Methylendioxy-l-(2-nitroethenyl)benzen
V kryogenním reaktoru o objemu 45 1 s profilovým kotvovým míchadlem bylo rozpuštěno 5,537 kg (36,9 mol) piperonalu v 9 1 methanolu a 2,252 kg (36,9 mol) nitromethanu při 15-20 °C. Teplota pláště byla nastavena na -5 °C a reakční roztok byl ochlazen na +3,5 °C. Byl přičerpán roztok 3,10 kg (38,8 mol) 50% (w:w) vodného hydroxidu sodného o teplotě 21 °C, zředěný 3,7 1 vody. Reakční teplota byla udržována mezi 10-15 °C. Po ukončení přídavku byla teplota pláště znovu upravena na 1 °C v míchání se pokračovalo 30 min. Byla přidána směs 7 kg ledu v 19 1 vody pro rozpuštění většiny pevného podílu. Reakční směs byla přefiltrována přes plátno a pak přes filtr 27R10SV Honeycomb. Zfiltrovaný roztok byl odměřen do směsi 7,4 1 koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 11,1 1 deionizované vody o teplotě 21 °C. Konečná reakční teplota byla 26 °C. Vzniklý produkt byl odstředěn a promýván a promýván, dokud pH filtrátu nestouplo na alespoň 6 (indikačním papírkem). Surový produkt byl rozpuštěn v 92 1 dichlormethanu a byly rozděleny vrstvy. Vodná vrstva byla promyta jednou 8 1 dichlormethanu. Spojené organické podíly byly vysušeny nad 1,32 kg síranu hořečnatého a zfíltrovány přes papír Whatman #1. Objem byl snížen na 20 % a roztok byl ochlazen na 4 °C. Filtrací přes papír Whatman #1 a následným sušením při okolní teplotě ve vakuu s únikem vzduchu bylo získáno 1,584 kg (22%) prvního podílu. Zkoncentrováním MLS na 25 % a podobným ochlazením, filtrací a sušením bylo získáno 0,262 kg (4 %) druhého podílu. Žlutý produkt stáním na světle a vzduchu tmavl.
Příklad 292C
Ethyl 2-(4-methoxybenzoyl)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-4-nitrobutanoát
Do míchaného reaktoru o objemu 45 1 bylo při teplotě místnosti předloženo 5,819 kg (30,1 mol)
3.4— methylendioxy-l-(2-nitroethenyl)benzenu a 24 1 ethylacetátu. Byl přidán roztok 5,355 kg (24,1 mol) ethyl-3-(4-methoxyfenyl)-3-oxopropionátu v 16 1 ethylacetátu. V průběhu 2,5 hbylo ve čtyřech stejných dílech přidáno 280 g (275 ml, 1,84 mol) l,8-diaza-bicyklo[5,4,0]undec-7enu. Reakční směs byla zfiltrována přes dicalite a vzniklý filtrát byl použit v dalším stupni bez dalšího čištění.
Příklad 292D
Ethyl 2-(4—methoxyfenyl)-4—(1,3-benzodioxol-5-yl)-4,5-dihydro-3H-pynOl-3-karboxylát
Produkt z příkladu 292C (1316 ml roztoku tvořeného 300 g ethyl 2-(4—methoxybenzoyl)-3(3,4-methylendioxyfenyl)-4-nitrobutanoátu v ethylacetátu) byl přidán do skleněného reaktoru obsahujícího RaNi # 28 (300 g). Reakční směs byla 18 h třepána v prostředí 4 atm vodíku (405,3 kPa) při teplotě místnosti a přefiltrována přes millipore nylon 0,20micron 47 mm.
Filtrát byl zkoncentrován na 1,4 kg temného roztoku a přečištěna chromatografíi s normálními fázemi na silikagelu s elucí směsí 85:15 hexany:ethylacetát. Čisté frakce byly spojeny azkoncentrovány (výše uvedeným způsobem) do vzniku krystalů. Roztok byl ochlazen na 0 °C a zfíltrován. Pevná látka byla promyta 2 1 směsi 85:15 hexan:ethylacetát (0 °C). Pevný podíl byl vysušen ve vakuu při 50 °C do konstantní hmotnosti 193,4 g (výtěžek 21 %, teplota tání 80-81 °C) titulní sloučeniny. Dalších 200 g (výtěžek 23 %) produktu bylo získáno z matečných louhů.
-131 CZ 296660 B6
Příklad 292E
Ethyl 2-(4-methoxyfenyl)-4-(l ,3-benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin 3-karboxylát
Do baňky o objemu 12 1, vybavené magnetickým mícháním, kapací nálevkou, teplotní sondou a přívodem dusíku bylo předloženo 0,460 kg ethyl 2-(4-methoxyfenyl)-4-(3,4-methylendioxyfenyl)-4,5-dihydro-3H-pyrrole-3-karboxylátu (1,25 mol). Reakční nádoba byla odplyněna dusíkem. Bylo přidáno 3,7 1 absolutního ethanolu a 1,12 1 THF. Pak bylo přidáno 31 mg bromkresolové zeleně a 94,26 g kyanborohydridu sodného (1,5 mol). Poté byl přidán roztok obsahující 400 ml absolutního ethanolu a 200 ml 12 M HC1. Po ukončení přídavku byla reakční směs míchána 30 min. Po spotřebování výchozí látky bylo přidáno 0,5 1 7% vodného NaHCO3. Reakční směs byla zkoncentrována a zředěna 5 1 ethylacetátu. Organická vrstva byla promyta dvakrát 2 1 7% vodného NaHCO3 a jednou 2,5 1 23% vodného NaCl, zbytek byl vysušen nad 190 g MgSO4, zfíltrován a zkoncentrován a poskytl 447 g titulní sloučeniny jako hustého žlutého oleje.
Příklad 292F
Ethyl 2-(4-methoxyfenyl)—4—(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin 3-karboxylát
Do baňky o objemu 22 1, vybavené visutým mícháním, přívodem dusíku a chladičem, byl předložen ethyl 2-(4-methoxyfenyl)-4-(3,4-methylendioxyfenyl)pyrrolidin-3-karboxylát (2,223 kg, 6,02 mol). Reakční nádoba byla odplyněna dusíkem. Bylo přidáno 13,2 1 acetonitrilu, 3,66 1 diizopropylethylaminu (2,71 kg, 20,9 mol) a 1,567 kg dibutylamidomethylbromidu (6,26 mol). Směs byla refluxována po dobu 17 h při 78 °C. Po vymizení výchozí látky byla směs zkoncentrována do vzniku krystalů. Pevný podíl byl odfiltrován a promyt 4 1 ethylacetátu (0 °C). V koncentrování filtrátu se pokračovalo výše uvedeným způsobem do odstranění těkavého podílu. Zbytek byl zředěn 40 1 ethylacetátu a promyt 20 1 deionizované vody. Organická vrstva byla promyta 8 1 23% vodného NaCl a vysušena nad 0,399 kg MgSO4 a zfiltrována. Koncentrací výše uvedeným způsobem se získalo 3,112 kg (výtěžek 96 %) titulní sloučeniny jako tmavého oleje.
Příklad 292G trans, íra72$-2-(4-Methoxyfenyl)—4-(l,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin 3-karboxylát a příprava ethylesteru trans, trans 2-(4-methoxyfenyl)-4-(3,4-dioxyfenyl)pyrrolidin-3-karboxylové kyseliny
Do reaktoru o objemu 35 1, vybaveného visutým mícháním, přívodem dusíku a chladičem bylo předloženo 3,112 kg ethyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-(3,4-methylendioxyfenyl)pyrrolidin 3-karboxylátu (5,78 mol). Bylo přidáno 16,4 1 absolutního ethanolu a reakční směs byla odplyněna dusíkem. Bylo přidáno 0,115 kg ethoxidu sodného (1,69 mol) a směs byla 1 h refluxována při 79 °C. Směs byla ochlazena na 15 °C a bylo přidáno 5 1 7,6 M roztoku NaOH (38,1 mol). Směs byla míchána 18 h při 15 °C. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl rozpuštěn v 15,8 1 deionizované vody a extrahován 28 1 etheru. Etherový roztok byl promyt 9,5 1 deionizované vody. Vodný filtrát byl extrahován 3 1 etheru. K vodné vrstvě bylo přidáno 0,340 1 12 M HC1. Vodná vrstva byla extrahována 24 1 ethylacetátu. Organická vrstva byla promyta 9 1 23% vodného NaCl, vysušena 0,298 kg MgSO4, zfiltrována a zkoncentrována a poskytla 2,132 kg tmavého oleje. Olej byl triturován s 18 1 ether. Nežádoucí pevný podíl byl odfiltrován a uschován pro pozdější použití. Zkoncentrováním matečných louhů bylo získáno 1,102 kg světlé pěny. Pěna byla rozpuštěna v 5,5 1 ethylacetátu za zahřívání na 65 °C. Pomalu, tak, aby byl roztok udržován v refluxu, bylo přidáno 14 1 hexanu. Reakční směs byla ochlazena na 10 °C a zfiltrována. Krystaly byly promyty
- 132CZ 296660 B6
1 etheru (0 °C) a vysušeny ve vakuu při 50 °C do konstantní hmotnosti, což poskytlo 0,846 kg (výtěžek 43 %, teplota tání 119-120 °C) surového produktu, který byl dále přečištěn chromatografií s normálním fázemi na silikagelu.
Příklad 292H trans, tran5-2-(4-Methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)- l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin 3-karboxylát sodný
Do baňky o objemu 20 1 byla předložena trans,trans 2-(4-methoxyfenyl)^!—(3,4-methylendioxyfenyl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina (0,927 kg, 1,819 mol). Byl přidán roztok 0,0720 kg NaOH (1,80 mol), rozpuštěného v 4,65 1 methanolu. Reakční směs byla zkoncentrována na olej. Byl přidán pentan (4 1) a roztok znovu zkoncentrován. Znovu byl přidán pentan (4 1) a zkoncentrováním tohoto roztoku byla získána světle hnědý pěna. Pěna byla vysušena ve vakuu při 50 °C do konstantní hmotnosti 0,937 kg (výtěžek 97 %) titulní sloučeniny.
Příklad 293 tran-trans-2-(A~Methoxyfenyl)—4—(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[dekahydroizochinolm-2karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1. NMR (CD3OD, 300 MHz) ukazuje směs izomerů. MS (DC1/NH3) m/z 521. Analýza: vypočteno pro C30H36N2O6 · 1,3 TFA: C, 58,54; H, 6,62; N, 4,19. Nalezeno: C, 58,34; H, 5,58; N, 4,00.
Příklad 294 traws-rrans-2-(4-Methoxyfenyl)—4—(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[3,3-dimethylpiperidinylkarbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1. NMR (CD3OD, 300 MHz) indikuje přítomnost rotamerů. δ 0,84 (s, 3H), 0,86 (s, 3H), 1,35 - 1,6 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,81 (d, 1H, J = 8), 6,90 (dd, 1H, J = 1,8), 7,01 (d, 2H, J = 9), 7,03 (s, 1H), 7,47 (d, 2H, J= 9). MS (DC1/NH3) m/z 495. Analýza: vypočteno pro C28H34N2O6 1,4 TFA: C, 56,55; H, 5,45; N, 4,28. Nalezeno: C, 56,52; H, 5,83; N, 4,26.
Příklad 295 íra«.s'-/ran.s--2-(4-Methoxy feny 1)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[2-(N-propyl-N-izobutoxykarbonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 61, avšak s náhradou methylaminu v příkladu 61B propylaminem a izobutyrylchloridu v příkladu 61C izobutylchlorformiátem. Surový produkt byl přečištěn triturací směsí 1:1 diethylether/hexan. Vzniklá pevná látka byla rozpuštěna v CH3CN a vodě a lyofílizována na produkt jako bílou pevnou látku. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,80 (t, 3H, J = 7), 0,92 (m, 3H), 1,43 (h, 2H, J = 7 Hz), 1,7-1,9 (m, 1H),
2,72 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,7 - 3,9 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,72 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,82 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 7,30 (d, 2H, J = 8 Hz). MS (DC1/NH3) m/e 527 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C29H38N2O6 · 0,5 H2O: C, 65,03; H, 7,34; N, 5,23. Nalezeno: C, 65,13; H, 6,96; N, 4,95.
-133 CZ 296660 B6
Příklad 296 /ra/i.s'-íra«.s'-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[l,2,3,4-tetrahydroizochmolin2-karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1. NMR (CD3OD, 300 MHz) indikuje přítomnost rotamerů. δ 2,97 (m, 2H), 4,68 (s, 3H), 5,97 (s, 2H), 6,83 (d, 1H, J = 8), 6,9 7,0 (m, 3H), 7,03 (d, 1H, J = 2), 7,1 - 7,3 (m, 4H), 7,4 - 7,5 (m, 2H). MS (DCl/NHj) m/z 515.
Příklad 297 rra«5-/ra«5-2-(4-Methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)~ 1 -[2-(N-propyl-N-dimethylaminokarbonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 61, avšak s náhradou methylaminu v příkladu 61B propylaminem a izobutyrylchloridu v příkladu 61C dimethylkarbamoylchloridem. Surový produkt byl přečištěn preparativní HPLC (Vydac pC18) s elucí 10-70% gradientem CH3CN v 0,1% TFA. Požadované frakce byly lyofílizovány a poskytly produkt jako bílou pevnou látku. Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,70 (t, 3H, J = 7), 1,28 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 3,1 - 3,45 (m, 4H), 3,70 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,90 (m, 3H), 4,72 (m, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,75 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,87 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 7,40 (d, 2H, J = 8 Hz). MS (DC1/NH3) m/e 498 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C27H35N3O6 · 1,25 TFA: C, 55,35; H, 5,71; N, 6,56. Nalezeno: C, 55,41; H, 5,71; N, 6,41.
Příklad 298 trans, trans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(2-(N-propyl-N-(4-ni trobenzensulfonyl)amino)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako žlutá pevná látka, t.t. 85-87 °C. Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,77 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,38 (sextet, J = 7,5 Hz, 2H), 2,20 - 2,29 (m, 1H), 2,57 - 2,66 (m, 1H), 2,82 - 3,15 (m, 4H), 3,22 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,38 (dd, J = 3 Hz, J = 9 Hz, 1H), 3,49 - 3,57 (m, 1H), 3,59 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 5,96 (s, 2H),
6,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 1 Hz, J = 8 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,23 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 612 (M+H)+.
Příklad 299 trans, fra«x-2-(4-Methoxy fenyl )-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(2-(N-propyl-N-w-pentansulfonylamino)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka, t.t. 5961 °C. Ή NMR (CDCb, 300 MHz) δ 0,79 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 6 Hz, 3H), 1,26 - 1,32 (m, 4H), 1,43 (sextet, J = 7,5 Hz, 2H), 1,67 - 1,76 (m, 2H), 2,23 - 2,32 (m, 1H), 2,70 - 3,08 (m, 7H), 3,15-3,32 (m, 2H), 3,42 (dd, J = 3 Hz, J = 9 Hz, 1H), 3,52 - 3,57 (m, 1H), 3,63 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 1 Hz, J = 7,5 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 561 (M+H)+.
- 134CZ 296660 B6
Příklad 300 /raM5,Zran.s'-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2-(N-propyl-N-(4-tri fluormethoxybenzensulfonyl)ammo)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka, t.t. 122-124 °C. Ή NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0,75 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,26 - 1,45 (m, 2H), 2,96 3,08 (m, 2H), 3,23 (bs, 2H), 3,35 - 3,45 (m, 2H), 3,52 (t, J = 10 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 9 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,92 (t, J = 9 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 10 Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,82 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 3 Hz, J = 9 Hz, 1H), 7,06 - 7,08 (m, 3H), 7,46 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1/NH3) m/e 651 (M+H)+.
Příklad 301 trans, trans-2-(4~Methoxyfenyl )-4- (1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(2-(N-propyl-N-(2-methyl-2propensulfonyl)amino)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka, t.t. 6971 °C. Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,79 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,93 (sextet, J = 7,5 Hz, 2H), 1,92 (s, 3H), 2,25 - 2,35 (m, 1H), 2,68 - 2,77 (m, 1H), 2,85 - 3,28 (m, 7H), 3,40 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,52 - 3,68 (m, 2H), 3,66 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,92 (s, 1H), 5,07 (s, 1H), 5,97 (s, 2H),
6,74 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,82 - 6,89 (m, 3H), 7,01 (s, 1H), 7,33 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1/NH3), m/e 545 (M+H)+.
Příklad 302
Zra«5-řraH5-2-(4-Methoxyfenyl)^l—(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(2-ethylpiperidinylkarbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1. NMR (CD3OD, 300 MHz) ukazuje směs izomerů. δ 0,75 (t, 3H, J = 7), 1,4 - 1,7 (m, 8H), 3,84 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,83 (d, 1H, J = 8), 6,91 (d, 1H, J = 8), 7,0 - 7,1 (m, 3H), 7,52 (d, 2H, J = 9). MS (DC1/NH3) m/z 495. Analýza: vypočteno pro C28H34N2O6 · 1,6 TFA: C, 55,35; H, 5,30; N, 4,14. Nalezeno: C, 55,26; H, 5,37; N, 4,01.
Příklad 303 trans, řran.s'-2-(4-Methoxyfcnyl )-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)- l-(2-(N-propyl-N-(2-methylpropansulfonyl)amino)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka, t.t. 7273 °C. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,82 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,44 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,15 - 2,33 (m, 2H), 2,57 - 2,75 (m, 2H), 2,84 - 3,08 (m, 3H), 3,12 - 3,21 (m, 1H), 3,23 - 3,45 (m, 1H), 3,43 (d, J = 11 Hz, 1H), 3,55 - 3,62 (m, 1H), 3,66 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,75 (d, J= 9 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 1 Hz, J = 9 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1/NH3) m/e 547 (M+H)+.
- 135CZ 296660 B6
Příklad 304 trans, Zra«ó-2-(4-Methoxy fenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)- 1 -(2-(N-propyl-N-heptansulfonylamino)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka, t.t. 58- °C. Ή NMR (CDClj, 300 MHz) δ 0,80 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,23 - 1,36 (m, 8H), 1,94 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,71 (kvintet, J = 7 Hz, 2H), 2,23 - 2,32 (m, 1H), 2,70 - 3,09 (m, 7H), 3,13 - 3,32 (m, 2H), 3,43 (dd, J - 3 Hz, J - 9 Hz, 1H), 3,52 - 3,58 (m, 1H), 3,65 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,73 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 1 Hz, J = 7 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCl/NHj) m/e 589 (M+H)+.
Příklad 305 trans-tra«s-2-(4—Methoxyfenyl)-4—(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N-ethyl-Nethoxykarbonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 61, avšak s náhradou methylaminu v příkladu 61B ethylaminem a izobutyrylchloridu v příkladu 61C ethylchlorformiátem. Surový produkt byl přečištěn preparativní HPLC (Vydac pC18) s elucí 10-70% gradientem CH3CN v 0,1% TFA. Požadované frakce lyofílizací poskytly produkt jako bílou pevnou látku. Ή NMR (CDClj, 300 MHz) δ 0,90 (t, 3H, J = 7), 1,22 (m, 3H), 3,0 - 3,2 (m, 4H), 3,42 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,82 (m, 4H), 4,10 (q, 2H, J = 7 Hz), 3,5 (br s, 1H), 5,97 (dd, 2H, J = 1,7 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,84 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 7,42 (d, 2H, J = 8 Hz). MS (DCl/NHj) m/e 485 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C26H32N2O7 · 1,2 TFA: C, 54,90; H, 5,39; N, 4,51. Nalezeno: C, 55,01; H, 5,36; N, 4,56.
Příklad 306
ZraM.s,Zraws-2-(4-Methoxy fenyl )-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-propyl-N-hexansulfonylamino)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka, t.t. 59- °C. Ή NMR (CDClj, 300 MHz) δ 0,80 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,25 - 1,36 (m, 6H), 1,53 (sextet, J = 7,5 Hz, 2H), 1,72 (kvintet, J = 7 Hz, 2H), 2,23 - 2,32 (m, 1H), 2,72 3,08 (m, 7H), 3,15- 3,32 (m, 2H), 3,43 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,55 - 3,62 (m, 1H), 3,65 (d,J = 10 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,74 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,01 (s, 1H), 7,32 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCl/NHj), m/e 575 (M+H)+.
Příklad 307 /raHX-/rzz»x-2-(4-Ethylfenyl)~4-(l,3“benzodioxol-5-yl)-l~[N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49, přičemž v postupu 49B byl použit 4-ethylbenzoylacetát (připravený metodou, kterou popsal Krapcho et al., Org. Syn. 47, 20 (1967), z výchozího 4'-ethylacetofenonu). NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,31 (2H, d, J = 8 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8 Hz), 7,03 (1H, d, J = 3 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 8 & 3 Hz), 6,73 (1H, d, J = 9 Hz), 5,94 (1H, d, J = 4 Hz), 5,92 (1H, d, J = 4 Hz), 3,77 (1H, d, J = 9 Hz), 3,60 (1H, m),
-136CZ 296660 B6
3,53 - 3,23 (5H, m), 3,13 - 2,90 (4H, m), 2,73 (1H, d, J = 14 Hz), 2,62 (2H, q, J = 9 Hz), 1,45 (2H, m), 1,40 - 1,10 (6H, m), 1,02 (2H, m), 0,87 (3H, t, J = 7 Hz), 0,78 (3H, t, J = 7 Hz), m/e (DC1, NH3) 509 (MH+) Analýza: vypočteno pro C30H4oN205 C 70,84, H, 7,93, N 5,51. Nalezeno: C 70,80, H 7,85, N 5,25.
Příklad 308 trans-trans-2-(4-Methoxy feny l)-4- (1,3-benzodioxol-5-yl)— 1 -[2-(N-propyl-N-(2-chlorethoxy)karbonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 61, avšak s náhradou methyl aminu v příkladu 61B propylaminem a izobutyrylchloridu v příkladu 61C 2-chlorethylchlorformiátem. Surový produkt byl přečištěn triturací směsí 1:1 diethylether/hexan. Vzniklá pevná látka byla rozpuštěna v CH3CN a vodě a lyofilizována a poskytla produkt jako bílou pevnou látku. Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,80 (t, 3H, J = 7), 1,22 (m, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,1 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,5 (m, 3H), 3,65 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,18 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 5,98 (s, 2H), 6,72 (m, 1H), 6,82 (m, 3H), 7,00 (m, 1H), 7,30 (m, 2H). MS (DC1/NH3) m/e 533 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C27H33N2O7C1: C, 60,84; H, 6,24; N, 5,26. Nalezeno: C, 60,48; H, 6,04; N, 5,10.
Příklad 309 trans-/rans-2-(2-Methoxyfenyl)-4—(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1, avšak s náhradou ethyl-4methoxybenzoylacetátu v příkladu 1A 5-methoxy-3-oxopentanoátem. Titulní sloučenina je žlutá pěna. Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,91 (t, J = 7 Hz) a 0,95 (t, J = 7 Hz, celkem 6H), 1,28 1,41 (br m, 4H), 1,45 - 1,63 (br m, 4H), 2,00 - 2,20 (br m, 2H), 3,06 (br t, J = 9 Hz, 1H), 3,30 (s) a 3,20 - 3,68 (br m, celkem 11H), 3,72 - 4,10 (br m, 4H), 5,92 (s, 2H), 6,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 1,5, 8,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 1,5 Hz, 1H); MS (FAB) m/e 463 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C25H38N2O5H2O: C, 62,48; H, 8,39; N, 5,83. Nalezeno: C, 62,13; H, 8,15; N, 5,69.
Příklad 310 trans, Zra«s-2-(4-Methoxyfenyl)-4—(1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2-(N-ethyl-N-n-pentansulfonylammo)ethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 66 byla titulní sloučenina připravena jako bílá pevná látka, t.t. 5758 °C. Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,06 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,26 - 1,37 (m, 4H), 1,72 (kvintet, J = 7,5 Hz, 2H), 2,22 - 2,32 (m, 1H), 2,71 - 2,96 (m, 5H), 3,08 - 3,30 (m, 4H), 3,95 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,53 - 3,60 (m, 1H), 3,67 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,80 (s, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,73 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,33 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (CD1/NH3) m/e 547 (M+H)+.
- 137CZ 296660 B6
Příklad 311 /raw.$--zra«.s’-2-(4-Methoxyfenyl)—4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-l-[N,N-dicyklohexylaminokarbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1. NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,0 - 2,0 (m, 20H), 3,0 - 3,1 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,75 (d, 1H, J = 8), 6,86 (dd, 1H, J = 2,8), 6,95 (d, 2H, J = 9), 7,04 (d, 1H, J = 2), 7,38 (d, 2H, J = 9). MS (DC1/NH3) m/z 563. Analýza: vypočteno pro C33H42N2O6 · 0,5 H2O: C, 69,33; H, 7,58; N, 4,90. Nalezeno: C,69,42; H, 7,29; N, 4,78.
Příklad 312 trans~trans-2-(4-Methoxyfenyl)-4—(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N-propyl-N-terc-butoxykarbonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 61, avšak s náhradou vodného methylaminu v příkladu 61B propylaminem a izobutyrylchloridu v příkladu 61C di/erc-butyldikarbonátem. NMR (CD3OD, 300 MHz) indikuje přítomnost rotamerů δ 0,81 (t, 3H, J = 7), 1,2 — 1,5 (m, 11H), 3,78 (s, 3H), 5,92 (dd, 2H, J = 1,2), 6,74 (d, 1H, J = 8), 6,84 (dd, 1H, J = 2,8), 6,92 (d, 2H, J = 9), 6,99 (bd s, 1H), 7,35 (d, 2H, J = 9). MS (DC1/NH3) m/z 527. Analýza: vypočteno pro C29H38N2O7: C, 66,14; H, 7,27; N, 5,32. Nalezeno: C, 66,05; H, 7,36; N, 5,15.
Příklad 313 trans-trans-2-{4-Methoxyfenyl)-4—(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[N,N-di(«-butyl)aminokarbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1 a 43, s použitím 4-methoxy3-fluoracetofenonu místo 4-methoxyacetofenonu. t.t. 142-143 °C. NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,82 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,03 - 1,50 (m, 8H), 2,82 (d, J = 13 Hz, 1H), 2,90 - 3,13 (m, 4H), 3,20- 3,50 (m, 3H), 3,39 (d, J= 13 Η, 1H), 3,55 - 3,65 (m, 1H), 3,82 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 5,91 (dd, J = 2 Hz, 4 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,83 - 6,91 (m, 2H), 6,99 (d, J= 2 Hz, 1H), 7,06 (m, 2H). Analýza: vypočteno pro C29H37N2O6F: C, 65,89; H, 7,06; N, 5,30. Nalezeno: C, 65,82; H, 7,13; N, 5,29.
Příklad 314 trans, tra«.s-2-(Propyl)-4—(1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2-(N-propyl-pentansulfonylamino)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 314A
Propil pentansulfonamid
Pentansulfonylchlorid (687 mg, 4,03 mmol) byl rozpuštěn v 5 ml CH2C12 a přidán v dusíkové atmosféře do ledem chlazeného roztoku n-propylaminu (0,40 ml, 4,82 mmol) a ethyldiizopropylaminu (0,85 ml, 4,88 mmol) v 5 ml CH2C12. Reakční směs byla míchána 30 min při 0 °C a pak 4 h při 25 °C. Roztok byl rozdělen mezi 20 ml 1,0 M vodného NaHSO4 a 25 ml CH2C12. Organická fáze byla promyta postupně 25 ml H2O a 25 ml solanky, pak vysušena (Na2SO4), zfiltro
-138CZ 296660 B6 vána a zkoncentrována ve vakuu na 739 mg (3,83 mmol, 95 %) titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. TLC (25% EtOAchexan) Rf 0,23; Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,92 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,97 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,28 - 1,50 (br m, 4H), 1,52 - 1,68 (m, 2H), 1,75 - 1,90 (br m, 2H), 2,98 3,06 (m, 2H), 3,08 (q, J = 6 Hz, 2H), 4,10 - 4,23 (br m, 1H); MS (DC1/NH3) m/e 211 (M+NH4)+.
Příklad 314B
Ethyl trans,/ra«.s-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2-bromethyl)-2-propylpyrrolidin-3~karboxylát
Titulní sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 61A s náhradou pyrrolidinové směsi sloučeninou podle příkladu 94B.
Příklad 314C
Ethyl Zrans,Zrans-2-(propyl)-4—(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2-(N-propylpentansulfonylamino)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylát
K roztoku sloučeniny vzniklé podle příkladu 314A (6,6 mg, 34 pmol) v 0,1 ml DMF byl přidán hydrid sodný (2 mg, 60% disperze voleji, 1,2 mg NaH, 50 pmol). Vzniklá směs byla míchána 15 min při teplotě místnosti, pak byl přidán roztok sloučeniny podle příkladu 189B (9,0 mg, 22 pmol) v 0,1 ml DMF a pak 0,5 mg tetra-n-butylamoniumjodidu. Reakční směs byla uzavřena pod argonem a míchána přes noc při 60 °C. Pak byla reakční směs zkoncentrována za vysokého vakua a zbytek byl rozdělen mezi 2 ml nasyceného vodného NaHCO3, 1 ml vody a 5 ml EtOAc. Organická fáze byla promyta 1 ml solanky, vysušena průchodem vrstvou Na2SO4 a filtrát byl zkoncentrován ve vakuu na olej. Surový produkt byl přečištěn pomocí preparativní TLC (silikagel, 8 x 20 cm, tloušťka 0,25 mm, eluce směsí 20% EtOAc-hexan) a poskytl 8,4 mg (73%) titulní sloučeniny ve formě vosku.
Příklad 314D trans, trans-4-( 1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(propyl)-l-(2-(N-propylpentansulfonylamino)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 71C. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,88 - 1,00 (m, 9H), 1,20 - 1,55 (br m, 6H), 1,55 - 1,68 (m, 3H), 1,70 - 1,85 (br m, 2H), 1,90 2,16 (br m, 2H), 2,84 - 3,26 (br m, 6H), 3,26 - 3,90 (br m, 6H), 5,95 (s, 2H), 6,76 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,79 (m, 1H), 6,93 (br s, 1H); HRMS (FAB) vypočteno pro C25H41N2O6S (M+H)+ 497,2685, nalezeno 497,2679.
Příklad 315 íran5,řraM5'-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2-(N-propyl-N-dimethylsulfamoylamino)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupem popsaným v příkladu 66 byla titulní sloučenina připravena jako bílá pevná látka, t.t. 59-61 °C. !H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,79 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,45 (sextet, J = 7,5 Hz, 2H), 2,22 - 2,31 (m, 1H), 2,65 (s, 6H), 2,70 - 2,79 (m, 1H), 2,85 - 3,04 (m, 4H), 3,09 - 3,32 (m, 2H), 3,40 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,55 (t, J = 9 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 5,96 (s, 2H),
6,75 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,34 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1/NH3) m/e 534 (M+H)+.
-139CZ 296660 B6
Příklad 316 íra«5-/ra«5-2-(4-Methoxyfenyl)^4- (l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N-propyl-N-[4~methoxyfenyl] sulfonylamino)propyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 316A
Ethyl trans-trans a cis-trans 2-(4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(3-brompropyl)pyrrolidin-3-karboxylát
Směs 2:1 trans-trans a cis-trans ethyl 2-(4-methoxyfenyl)^4—(l,3-benzodiox-5-yl)pyrrolidin3-karboxylátu (4,00 g; připravená podle příkladu 1C), 32 ml dibrompropanu a 200 mg jodidu sodného se zahřívalo 1,25 h při 100 °C. Přebytek dibrompropanu byl odstraněn ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v toluenu. Po protřepání s bikarbonátem sodným byl roztok vysušen (Na2SO4) a zkoncentrován. Zbytek byl podroben chromatografíi na silikagelu s elucí směsí 5:1 hexan:EtOAc a poskytl 5,22 (98 %) titulní sloučeniny.
Příklad 316B
Ethyl trans-trans a cis-trans 2-(4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodiox-5-yl)-l-(3-propylaminopropyl)pyrrolidin-3-karboxylát
Sloučenina popsaná v příkladu 316A (5,22 g) byla zahřívána 2 h při 80 °C s 35 ml ethanolu, 2,5 g propylamin a 35 mg jodidu sodného. Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v toluenu, protřepán s roztokem bikarbonátu draselného a vysušen (Na2SO4). Zkoncentrováním roztoku ve vakuu bylo získáno 4,96 g titulní sloučeniny jako oranžového oleje. Ten byl použit bez čištění v dalším stupni.
Příklad 316C íra«5-/ra«5-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N-propyl-N-[4-methoxyfenyl] sulfonylamino)propyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupem popsaným v příkladu 66 byla sloučenina připravená v příkladu 316B podrobena reakci s 4—methoxybenzensulfonylchloridem v acetonitrilu obsahujícím diizopropylethylamin. Vzniklý produkt byl podroben chromatografíi na silikagelu (30% EtOAc v hexanu) a hydrolyzován na titulní sloučeninu způsobem podle příkladu ID. NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,83 (t, J= 7 Hz, 3H), 1,40 - 1,52 (m, 2H), 1,56 - 1,70 (m, 2H), 2,00 - 2,11 (m, 1H), 2,40 - 2,51 (m, 1H), 2,69 2,78 (m, 1H), 2,84 - 3,03 (m, 4H), 3,19 - 3,34 (m, 2H), 3,48 - 3,59 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8 Hz, 3H), 6,93 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,02 (d, J= 2 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8 Hz, 2H). Analýza: vypočteno pro C32H38N2O8S: C, 62,93; H, 6,27; N, 4,59. Nalezeno: C, 62,97; H, 6,39; N, 4,45.
Příklad 317 tra«.s'-/ra«s-2-(4—Methoxyfeny 1)^1-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N-propy 1-N-propylsulfonylamino)propyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupem popsaným v příkladu 66 byla propylaminosloučenina připravená v příkladu 316B podrobena reakci s propansulfonylchloridem v acetonitrilu obsahujícím diizopropylethylamin.
-140CZ 296660 B6
Vzniklý produkt byl podroben chromatografii na silikagelu (30% EtOAc v hexanu) a hydrolyzován na titulní sloučeninu způsobem podle příkladu ID. NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,85 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,02 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,47 - 1,60 (m, 2H), 1,65 - 1,85 (m, 4H), 2,04 - 2,16 (m, 1H), 2,42 - 2,57 (m, 1H), 2,72 - 3,11 (m, 5H), 3,25 - 3,41 (m, 2H), 3,50 - 3,62 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,85 (s, 2H), 6,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,80 - 6,90 (m, 3H), 7,02 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 9 Hz, 2H). Analýza: vypočteno pro C28H38N2O7S: C, 61,52; H, 7,01; N, 5,12. Nalezeno: C, 61,32; H, 7,01; N, 5,01.
Příklad 318 trans, /rans-2-(3-Fluor-^-methoxyfenyl)-4-(l, 3-benzodioxol-5-yl)-l-(2-(N-propyl-Npentansulfonylamino)ethyl)-pynOlidin-3-karboxylová kyselina
S použitím postupů popsaných v příkladech 313 a 66 byla titulní sloučenina připravena jako bílá pevná látka, t.t. 66-68 °C. Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,81 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,26 - 1,35 (m, 4H), 1,45 (sextet, J = 7,5 Hz, 2H), 1,68 - 1,76 (m, 2H), 2,25 - 2,33 (m, 1H), 2,72- 2,92 (m, 5H), 2,97 - 3,12 (m, 2H), 3,16 - 3,33 (m, 2H), 3,43 (dd, J = 3 Hz, J = 9 Hz, 1H), 3,53 - 3,60 (m, 1H), 3,66 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 1 Hz, J = 8 Hz, 1 H), 6,92 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 1 Hz, J = 12 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 579 (M+H)+.
Příklad 319 trans-írans-2-(4-Pyridinyl)-4—(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 43 s použitím methyl-3oxo-3-(4-pyridyl)propanoátu (J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 11705) místo ethyl (4-methoxybenzoyl)acetátu, t.t. 131-132 °C. NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,82 (t, J+7 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,05 - 1,50 (m, 8H), 2,90 (dd, J = 7 Hz, 9 Hz, 1H), 2,97 (d, J = 13 Hz, 1H), 3,00 3,25 (m, 4H), 3,32 (m, 1H), 3,39 (d, J = 13 Hz, 1H), 3,45 - 3,52 (m, 1H), 3,67 - 3,78 (m, 1H), 4,10 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,92 (dd, J = 2 Hz, 4 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,50 (d, J = 8 Hz, 2H). Analýza: vypočteno pro C27H35N3O5: C, 67,34; H, 7,33; N, 8,73. Nalezeno: C, 67,39; H, 7,45; N, 8,61.
Příklad 320 /ra«.s'-/raws-2-(4-Methoxyfenyl)-4—(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N-propyl-N-diethylaminokarbonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 61, přičemž vodný methylamin v příkladu 61B byl nahrazen propylaminem a izobutyrylchlorid v příkladu 61C byl nahrazen diethylkarbamoylchloridem. NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0,74 (t, 3H, J = 7), 1,09 (t, 6H, J = 7), 1,33 (m, 2H), 3,17 (q, 4H, J= 7), 3,78 (s, 3H), 4,04 (m, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,86 (d, 1H, J= 8), 7,06 (dd, 1H, J = 2,8), 6,94 (d, 2H, J = 9), 7,04 (d, 1H, J = 2), 7,40 (d, 2H, J = 9). MS (DC1/NH3) m/z 526. Analýza: vypočteno pro C29H39N3O6 · 0,1 TFA: C, 65,31; H, 7,34; N, 7,82. Nalezeno: C,65,33; H, 7,43; N, 8,14.
- 141 CZ 296660 B6
Příklad 321 íran.s'-/rans-2-(4-Methoxyfenyl)^4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[3,5-dimethylpiperidinylkarbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1. NMR (CD3OD, 300 MHz) ukazuje směs izomerů. δ 0,88 (d, 3H, J = 7), 0,93 (d, 3H, J = 7), 3,82 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,82 (d, 1H, J= 8), 6,89 (dd, 1H, J = 1,8), 7,00 (d, 2H, J = 9), 7,03 (m, 1H), 7,47 (d, 2H, J= 9). MS (DC1/NH3) m/z 495.
Příklad 322 /ran5-/ran5-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[N,N-di(5-butyl)aminokarbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1. NMR (CD3OD, 300 MHz) indikuje směs izomerů. δ 0,83 (t, 6H, J = 8), 1,27 (d, 6H, J = 7), 1,6 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 5,93 (s, 2H), 6,75 (d, 1H, J = 8), 6,86 (d, 1H, J = 8), 6,94 (d, 2H, J = 9), 7,03 (d, 1H, J = 2), 7,35 (d, 2H, J = 9). MS (DC1/NH3) m/z 511.
Příklad 323 trans-trans-2-(4~-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[N-[2-Methylfenyl)-N-butylaminokarbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1. MS (DC1/NH3) m/z 545. Analýza: vypočteno pro C32H36N2O6 · 0,9 H2O: C, 68,53; H, 6,79; N, 4,99. Nalezeno: C, 68,56; H, 6,62; N, 4,71.
Příklad 324 íra»-Zraw.s’-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[N-[3-Methylfenyl)-N-butylaminokarbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1. NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0,88 (t, 3H, J = 7), 1,2 - 1,5 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,14 (t, 1H, J = 10), 3,3 (m, 1H), 3,44 (dd, 1H, J = 5, 10), 3,53 (m, 1H), 3,60 (t, 2H, J = 7), 3,79 (s, 3H), 3,82 (m, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,74 (d, 1H, J = 8), 6,8 - 6,9 (m, 5H), 7,06 (d, 1H, J = 2), 7,09 (d, 2H, J = 9), 7,18 (d, 1H, J = 7), 7,27 (t, 1H, J = 7). MS (DC1/NH3) m/z 545. Analýza: vypočteno pro C32H36N2O6 · 0,8 H2O: C, 68,75; H, 6,78; N, 5,01. Nalezeno: C, 68,70; H, 6,67; N, 4,85.
- 142CZ 296660 B6
Příklad 325 trans, trans-4-( 1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(benzyloxymethyl)-l-((N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 325A
Ethyl trans,trans-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(benzyloxymethyl)-l-((N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupovalo se podle příkladu 1A-1D, přičemž 4-methoxybenzoylacetát v příkladu 1A byl nahrazen ethyl-4-benzyloxy-3-oxobutyrátem, a titulní sloučenina byla získána jako bezbarvý olej. TLC (30% EtOAc-hexan) Rf 0,18; ]H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,88 (t, J = 7 Hz, 6H), 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,20 - 1,34 (br m, 4H), 1,40 - 1,56 (br m, 3H), 2,85 (t, J = 8 Hz, 1H), 2,98 - 3,30 (m, 5H), 3,39 - 3,60 (m, 3H), 3,64 - 3,75 (m, 2H), 3,92 (d, J = 14 Hz, 1H), 4,10 (dva překrývající se q, J = 6,5 Hz, 2H), 4,53 (s, 2H), 5,91 (m, 2H), 6,69 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 1,5, 9 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 1,5 Hz, 1H); MS (DC1/NH3) m/e 553 (M+H)+.
Příklad 325B trans, trans-4-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(benzyloxymethyl)-l-((N,N-dibutylammokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 71C jako bezbarvé sklo. TLC (5% MeOH-CH2Cl2) Rf 0,13; 'H NMR (CDC13,3OO MHz) δ 0,86 (t, J = 7 Hz), a 0,90 (t, J = 7 Hz, celkem 6H), 1,15 - 1,52 (br m, 8H), 2,96 - 3,35 (br m, 5H), 3,50 - 3,75 (br m, 2H), 3,80 (dd, J = 3, 13 Hz, 1H), 3,88 - 4,40 (br m, 6H), 4,45 (AB, 2H), 5,90 (s, 2H), 6,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 1,8 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,28 - 7,39 (m, 5H); MS (DC1/NH3) m/e 524 (M+H)+.
Příklad 326 trans, trans-4-( 1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(hydroxymethyl)-l-((N,N-dibutylammokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 326A
Ethyl trans, trans-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(hydroxymethyl)-l -((N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidm-3-karboxylová kyselina
Produkt vzniklý podle příkladu 325A (128 mg, 0,232 mmol) byl spolu s 25 mg 20% Pd(OH)2 na uhlí v 7 ml EtOH míchán 48 h při 1 atm vodíku. Směs byla přefdtrována přes vrstvu celitu a katalyzátor byl promyt 2 x 10 ml EtOH, pak byly spojené filtráty zkoncentrovány za sníženého tlaku na surový produkt. Přečištěním rychlou chromatografií (40% EtOAc-hexan) byla získána titulní sloučenina.
- 143 CZ 296660 B6
Příklad 326B trans, trans-4-( 1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(hydroxymethyl)-l-((N,N-dibutylamino)karbonyl)methylpyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 71C.
Příklad 327 trans, /rans-4-(l,3-Benzodioxol-5--yl)-2-(N-methylpropenamid-3-yl)-l-((N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 327A
Ethyl trans,řrans-4—(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-(fbnnyl)-l-((N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylát
Titulní sloučenina byla získána selektivní oxidací (například Swemovou oxidací pomocí DMSO, oxalylchloridu, ethyldiizopropylaminu nebo s použitím Dess-Martinova jodistanu) sloučeniny podle příkladu 326A.
Příklad 327B
Ethyl trans,trans-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(O-/erc-butylpropenoat-3-yl)-l-((N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylát
Titulní sloučenina se získá kondenzací sloučeniny podle příkladu 327A s Zerc-butyltrifenylfosforanylidinacetátem v roztoku CH2C12.
Příklad 327C
Ethyl trans, trans-4—(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(propenová kyselina-3-yl)-l-((N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylát
Titulní sloučenina se získá reakcí sloučeniny podle příkladu 327B s trifluoroctovou kyselinou vCH2C12 (1:1).
Příklad 327D
Ethyl trans, trans-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(N-methylpropenamid-3-yl)-l-((N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylát
Titulní sloučenina se získá kondenzací sloučeniny podle příkladu 327C s methylaminhydrochloridem v přítomnosti karbodiimidu (například N-ethyl-N-(3-dimethylamino)propylkarbodiimidu, DCC).
- 144CZ 296660 B6
Příklad 327E trans,ZraMS-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-(N-methylpropenamid-3-yl)-l-((N,N-dibutylarninokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina se získá reakcí sloučeniny podle příkladu 327D s lithiumhydroxidem postupem podle příkladu 71C.
Příklad 328 trans, Zrans-4-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(l-hydroxy-2-propen-3-yl)-l-((N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 328A
Ethyl trans, trans-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-(l-hydroxy-2-propen-3-yl)-l-((N,N-dibutylaminokarbonyl)pyrrolidin-3-karboxylát
Titulní sloučenina se získá reakcí sloučeniny podle příkladu 327C s komplexem boran-methylsulfíd.
Příklad 328B trans, írans-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-(l-hydroxy-2-propen-3-yl)-l-((N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina se získá kondenzací sloučeniny podle příkladu 328A s lithiumhydroxidem postupem podle příkladu 71C.
Příklad 329 trans, trans-4-( 1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(N,N-benzylaminomethyl)-1 -((N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 329A
Ethyl trans, trans-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-(N-benzylaminomethyl)-l-((N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylát
Titulní sloučenina se získá kondenzací sloučeniny podle příkladu 327A s benzylaminem v přítomnosti kyanborohydridu sodného v ethanolu.
Příklad 329B trans, trans-4-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(N-benzylaminomethyl)-l-((N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina se získá reakcí sloučeniny podle příkladu 329A s lithiumhydroxidem postupem podle příkladu 71C.
-145 CZ 296660 B6
Příklad 330 íra«Vra«s-4-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(N-acetyl-N-benzylaminornethyl)-l-((N,N-dibutyl5 aminokarbonyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 33OA ío Ethyl íraw.s',íraH.sM-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-(N-acetyl-N-benzylaminomethyl)-l-((N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylát
Titulní sloučenina se získá reakcí sloučeniny podle příkladu 329A s acetanhydridem v přítomnosti pyridinu nebo triethylaminu.
Příklad 3 3 OB íraw5,/ran5-4-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(N-acetyl-N-benzylaminomethyl)-l-((N,N-dibutyl20 aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina se získá reakcí sloučeniny podle příkladu 330A s lithiumhydroxidem postupem podle příkladu 71C.
Příklad 331 trans, trans-A-ý 1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(ethynyl)-l-((N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 331A
Ethyl trans,trans-A-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-(ethynyl)-l-((N,N-dibutylaminokarbonyl35 methyl)pyrrolidin-3-karboxylát
Titulní sloučenina se získá postupem, který popsal Corey a Fuchs (Tetrahedron Lett, 1972, 3769-72). S použitím sloučeniny podle příkladu 327A.
Příklad 331B trans, trans—4-( 1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(ethynyl)-l-((N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina se získá reakcí sloučeniny podle příkladu 331A s lithiumhydridem postupem podle příkladu 71C.
-146CZ 296660 B6
Příklad 332 írans,řrans-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-(l-pentynyl)-l-((N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 332A
Ethyl trans,trans-A-(\,3-benzodioxol-5-yl)-2-(pentynyl)-l-((N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylát
Titulní sloučenina se získá palladiem katalyzovanou kondenzací sloučeniny podle příkladu 26A a propyljodidu s použitím postupem, který popsal Taylor, et al. (J. Org. Chem. 1989, 54(15), 3618-24).
Příklad 332B trans, trans-4-( 1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-( 1 -pentynyl)-1 -((N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina se získá reakcí sloučeniny podle příkladu 332A s lithiumhydroxidem postupem podle příkladu 71C.
Příklad 333 trans, trans-2-(4-Methoxfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(2,6-dioxopiperidinyl)-ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Sloučenina podle příkladu 61A se přidá k roztoku sodné soli glutarimidu v dimethylformamidu. Po 24 h míchání se přidá voda a směs se extrahuje etherem. Vzniklý glutarimid se hydrolyzuje na titulní sloučeninu způsobem podle příkladu 1D.
Příklad 334 trans, trans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-[N,N-difenylaminokarbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina se připraví postupy popsanými v příkladu 1. *H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,83 (dd, 1, J = 8,1, 9,7), 2,99 (D, 1, J = 15,4), 3,19 (t, 1, J = 9,5), 3,49 (d, 1, J = 15,3), 3,51 (dd, 1, J = 4,6, 9,5). 3,57 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,85 (d, 1, J = 9,5), 5,90 (s, 2H), 6,71 (d, 1, J = 8,0), 6,84 (m, 3), 7,04 (d, 1, J = 1,6), 7,14-7,16 m, 6H), 7,19-7,34 (m, 6H); MS (DC1/MH3) m/z 551; Analýza: vypočteno pro C33H30N2O6. 0,65H2O.0,35C2H5OCOCH3: C, 69,77; H, 5,77, N, 4,76. Nalezeno: C, 69,75, H, 5,55, N, 4,64.
- 147CZ 296660 B6
Příklad 335 trans, trans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-( 1,3 -benzodioxol-5-yl)-l-[N,N-diizopropylaminokarbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina se připraví postupy popsanými v příkladu 1. ‘HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,95 (d, 3, J = 6,5), 1,24 (d, 3, J = 6,4), 1,30 (d, 6, J = 6,8, 2,85 (d, 1, J = 12,5), 3,04 (dd, 1, J = 8,1, 9,8), 3,14 (t, 1, J = 9,7), 3,32-3,55 (m, 3H), 3,63 (m, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,75 (d, 1, J = 8,1), 6,85 (dd, 1, J = 1,7, 8,1), 6,93 (m, 2H), 7,02 (d, 1, J = 1,7), 7, 35 (m, 2). MS (DC1/NH3) m/z 483. Analýza: vypočteno pro C27H34N2O6. 0,65 Et OAc: C, 65,86, H, 7,32, N, 5,19. Nalezeno: C, 5,74, H, 7,26, N, 5,52.
Příklad 336 trans, /ra«x-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2-N-propyl-N-butansulfonylamino)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
S použitím postupů podle příkladu 313 a 66 byla titulní sloučenina připravena jako bílá pevná látka, t.t. 65-66 °C. *C NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,82 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,34-1,52 (m, 4H), 1,72 (kvintet, J = 7,5 Hz, 2H), 2,25-2,35 (m, 1H), 2,72-2,94 (m, 5H), 2,97-3,12 (m, 2H), 3,19-3,46 (m, 2H), 3,44 (d, J = 9Hz, 1H), 3,53-3,60 (m, 1H), 3,67 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 9 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,12 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 12 Hz, 1H). MS (DC1/NH3) m/e 565 (M+H)+.
Příklad 337
S použitím způsobů popsaných ve výše uvedených příkladech mohou být připraveny sloučeniny uvedené v tabulce 1.
Tabulka 1
- 148 CZ 296660 B6
Tabulka 1 - pokračování
- 149CZ 296660 B6
Tabulka 1 - pokračování
0*0 (23)
F H i-Cx^^-xg- Nx^x-jí. o*o (29)
FHjXX c^s-f^xx^/·
F2 0*0 (32)
F2HCx (y^s-f^x-^^/·· f2 o*'o (34)
-^l
F3&.
F2 0*0 (36)
-Ί <?'o (37) r^srN^Y· ď O (39)
-150CZ 296660 B6
Tabulka 1 - pokračování
R R R
(40) FjCYl <411 cTo (42)
<?o (43) cfo (44) H3Sr> do (45)
OOyy. óV ČřP
(46) (47) (48)
9v 9v Ápyy
(49) (50) (51) δ
Pr 9 ΟΎ*
(52) (53) (54)
'-''i ΟΎ* (55) PT (56) (57)
(58) (59) (60)
- 151 CZ 296660 B6
Tabulka 1 - pokračování
R (61) R OY^ (62) R (63)
qqC* (64) C' CrY^ (65) CýC, (66)
(^<yCÍ
(67) (68) (69)
Qtt (70) (71) (YY^- (72)
ΟγΟτ Ů/4
(73) (74) (75)
.A/Nsjpí. A A '-γ*
(76) (77) (78)
- 152CZ 296660 B6
Tabulka 1 - pokračování
(79)
O (82)
A (85)
(88)
(91)
o (94)
-153 CZ 296660 B6
Tabulka 1 - pokračování
R (97) R i r (98) R „ C' (99)
r·' ΓΤ Λ f O
(100) (101) (102)
O n r- VkÁ/Y
(103) (104) (105)
Ί n h r''' CrY^4
006) (107) (108)
ΟΗ,Γ^ ΟΎ^- ch3 -./<' tíV^
(109) (110) (ni)
(112) (113) (114)
v (115) ?h3 (116)
- 154CZ 296660 B6
Tabulka 1 - pokračování
R R R
CrV TPr Έν
(1I8> (119) (120)
COr* (121) ---------------1 CrV (122) (123)
Sv (124) 'π *(125) .O'’' (126)
- Kl _
ay Qry XrV
(127) Cl (128) (129)
w qV
(130) och3 (131) (132)
x?v y óv
(133) (134) (135)
-155 CZ 296660 B6
Tabulka 1 - pokračování
(137)
h3c ηΛΜ o' O (151)
/b ř (150)
CrV (153)
- 156CZ 296660 B6
Tabulka 1 - pokračováni
(163) (164) (165)
o o (166) (167) ď o (168)
- 157CZ 296660 B6
Tabulka 1 - pokračování
R
(169) (170)
R
(174)
(176)
(178)
(179)
(182)
(184)
(186)
(187)
(188)
(189)
- 158CZ 296660 B6
Tabulka 1 - pokračování
R R R
h3co<N
(190)
(192)
(195)
(197)
(198)
F F cř O (199)
(202)
(205)
- 159CZ 296660 B6
Tabulka 1 - pokračování
R R R
oV ry w Vv
(208) (209) (210)
Ψ vv V ΧτΤ Vv
(211) (212) (213)
,V w OH Vr
(214) (215) (216)
- 160CZ 296660 B6
Tabulka 1 - pokračování r R R
W (223) r· Syr (224) (225)
V w (226) V (227) V V' (228)
ν' (229) Ψ xyr (230) Ψ XrYx (231)
V w (232) V w (233) V XrV' (234)
ν' (235) Ψ XrY* (236) yv (237)
- 161 CZ 296660 B6
Tabulka 1 - pokračování
R
R
R
V (238) (239) (240)
0 XX (241) V ,Yr (242) 0 Xf (243)
V (244) X“ (245) box (246)
XrY' (247) X (248) icrr* (249)
box (250) X* (251) 'r XT (252)
-162CL 296660 B6
Tabulka 1 - pokračování
R R R
W (253) Ψ (254) (255)
V (256) uf (257) Vv’1 (258)
ΛΤ Lyr (259) Ψ w (260) w (261)
v (262) Vr (263) ýyv' (264)
.V (265) (266) húrV (267)
-163CZ 296660 B6
Tabulka 1 - pokračováni
R R R
(268) Syř (269) cf3 η ÝxV (270)
λ ‘tav (271) ΊχΤ (272) Vv (273)
XrV (274) VV (275) VV (276)
Tyr (277) Va* (278) Va* (279)
- 164CZ 296660 B6
Tabulka 1 - pokračování
R R R
AT γνγ* (283) \vr* V o (284) Vr (285)
(286) \rr (287) \γτ< (288)
rv w (289) \V uV (290) Tyv (291)
(292) '' (293) Ψ (294)
Ψ XYV (295) V (296) A- (297)
- 165 CZ 296660 B6
R Tabulka 1 - pokračování R
Γ\ v 0'·' (298) IX V 0 (299) R Yv (300)
uoV (301) *r uúrr (302) Ψ uófYx (303)
V (304) —Y UĎV (305) V V’'' (306)
Ύ uŮY (307) (308) (309)
ψ \ΛΥΓ (310) verv (311) YXjV (312)
- 166CZ 296660 B6
Tabulka 1 - pokračování
V -\r
T (W (313) T fW (314) wr (315)
(316) 0 (317) ÝyV 0 (318)
(319) , v γγγ* 0 (320) 0 (321)
\yr (322) \γτ* IW1 0 (323) Xví* M1 o (324)
(325) (326) (327)
- 167CZ 296660 B6
Tabulka 1 - pokračování
(342)
- 168CZ 296660 B6
Tabulka 1 - pokračování
R
(345)
- 169CZ 296660 B6
Tabulka 1 - pokračování
(359)
Áy-’' (362)
(371) (372)
- 170CZ 296660 B6
Tabulka 1 - pokračováni
(387)
- 171 CZ 296660 B6
Tabulka 1 - pokračování
π V V
ux
(391) (392) (393)
(394) (395) y* (396)
(401) (402)
- 172 CZ 296660 B6
Tabulka 1 - pokračování
R
- 173 CZ 296660 B6
Tabulka 1 - pokračování
(431)
- 174CZ 296660 B6
Tabulka 1 - pokračování
R R R
V (433) V (434) (435)
O ' O (436) v O (437) v O (438)
V Ό+* • (439) ιρν ' (440) xrr 1 (441)
Ύ n/· X
yv (442) w (443) m’ (444)
'y φτΎ* (445) V 'tyv (446) V XrV (447)
- 175 CZ 296660 B6
Tabulka 1 - pokračování
R R R
Tyr (448) Xu* (449) κ Tyr (450)
K' Tyr (451) Ψ Tyr (452) ψ XrV (453)
V Tyr (454) ΜβΟ^^'^Κ (455) Me0Y> ι (456)
Msaró (457) ° ΜβοΑΑχΓ'γ'Χ (458) δ Μθ°^ ΜβΟ'^Α^ΝγΟί (459)
Me0YA i* O (460) Μδ<λγ^ϊ| ^γ'· (461) Μ6θγΑι^Υ^” (462)
- 176CZ 296660 B6
Tabulka 1 - pokračování
R R R
ΓΤ T (463) ρΛ (464) ° JV Μβθ'^Χί?ί1^Νγ^ (465) 0
nV' (466) nY (467) ° (468) °
jP*L Sr MeO-^^^^Sf^rí (469) ΜθοΧύγ-Λ (470) ° (471) 0
(472) “ «TG, (473) θ (474) 0
XÓJ (475) χύγ* (476) toLc, (477) “
- 177CZ 296660 B6
Tabulka 1 - pokračování
R R R
xu£ (478) θ “YjM (479) δ c'yt\ (480) 0
°Yv (481) 0 ciyJV^ (482) δ 01 ΊΡί (483) δ
οΧώγ-Χ (484) O (485) 0 (486) Ο
íoK (487) ’χιΚ (488) * (489) 0
(490) Χύγ< (491) Χύγ« (492)
-178CZ 296660 B6
Tabulka 1 - pokračování
R
(505)
-179CZ 296660 B6
Tabulka 1 - pokračování
R
R
R
(511)
(514)
(516) (515)
(520)
(521)
- 180CZ 296660 B6
Tabulka 1 - pokračování
R R R
(523) (524) OMe τΫ (525)
ΟΜδ fer (526) V w (527) 'W (528)
V w (529) Ψ w (530) XrY4 (531)
'CrY' (532) BW (533) χΐν (534)
V (535) w (536) •γw (537)
- 181 CZ 296660 B6
Tabulka 1 - pokračování
R R R
Ψ Ψ
(538) (539) ΊΧΤ (540)
V V
ΌΤ (541) OT (542) M* (543)
Ψ Kl _r
XCC XrV
(544) (545) (546)
ς
.XrY' XrT'
(547) (548) (549)
V V Ά-
XrV (550) xry (55 n
-182CZ 296660 B6
Tabulka 1 - pokračování
(566)
- 183 CZ 296660 B6
Tabulka 1 - pokračování
R
R
R
- 184CZ 296660 B6
R Ψ ΧχΧχ-^γ^Χ (586) ° Tabulka 1 - pokračování R r Ψ X/^^X/X (587) δ R ώ <χΧζ^γγ (588) J
v π -\r
XxXjX^j^ří (589) ύύ (590) (591)
Ψ ψ \
χχ'^-ΝγΊ'ί
(592) (593) (594)
K1 M V v
χ^γζ (595) (596) 'χ^γ^γ^ί Χ> 0 (597)
Ά γτΎ X ψ ΌτΎ*
(598) (599) (600)
V
(601) χτ'ν (602) ΌΥ (603)
- 185 CZ 296660 B6
-186CZ 296660 B6
Tabulka 1 - pokračováni
- 187CZ 296660 B6
Tabulka 1 - pokračování
R
R
R
(640) (641) (642)
xy (643) 0 ~ό}ϊ£ (644) 0 (645) O
(646) θ XCx (647) Ο XČv (648) δ
(649) ° (650) (651)
CKCrVí (652) χίν (653) (654)
-188 CZ 296660 B6
Tabulka 1 - pokračování
- 189CZ 296660 B6
Tabulka 1 - pokračování
- 190CZ 296660 B6
Tabulka 1 - pokračování
R
R
(688) (689)
(695)
- 191 CZ 296660 B6
Tabulka 1 - pokračování
R
R
R
(709)
(711)
O O (714)
(715)
- 192CZ 296660 B6
Příklad 338
Postupy popsanými ve výše uvedených příkladech je možno připravit sloučeniny se základní strukturou vybranou ze struktur uvedených v tabulce 2A a se substituentem R vybraným ze 5 substituentem R vybraným ze substituentů uvedených v tabulce 2B.
Tabulka 2A
MOMO
MOMO
- 193 CZ 296660 B6
Tabulka 2A- pokračování
MOMO
- 194CZ 296660 B6
Tabulka 2A - pokračování
- 195CZ 296660 B6
Tabulka 2A - pokračování
- 196CZ 296660 B6
Tabulka 2A - pokračování
-197CZ 296660 B6
Tabulka 2A - pokračování /V
- 198CZ 296660 B6
Tabulka 2A - pokračování
- 199CZ 296660 B6
Tabulka 2A - pokračování
(89)
(92)
-200CZ 296660 B6
Tabulka 2A - pokračování
-201 CZ 296660 B6
Tabulka 2A - pokračování
(118)
-202CZ 296660 B6
Tabulka 2A - pokračováni
-203 CZ 296660 B6
Tabulka 2A - pokračování
-204CZ 296660 B6
Tabulka 2A - pokračování
(154)
-205 CZ 296660 B6
Tabulka 2A - pokračování
-206CZ 296660 B6
Tabulka 2A - pokračování
MOMO
-207CZ 296660 B6
Tabulka 2A - pokračování
F i iy r’nČÓl (185)
(192)
-208 CZ 296660 B6
Tabulka 2A - pokračování
MOMO
-209CZ 296660 B6
Tabulka 2A - pokračování
Tabulka 2A - pokračování
(227) r~\
-211 CZ 296660 B6
Tabulka 2A - pokračování
-212CZ 296660 B6
Tabulka 2A - pokračování
-213 CZ 296660 B6
Tabulka 2A - pokračování
(253)
(260)
(261)
(262)
(263)
(264)
(265)
(267)
-214CZ 296660 B6
Tabulka 2A - pokračování
(271)
(272)
-215CZ 296660 B6
Tabulka 2A - pokračování
(284)
(286)
(292)
(293)
-216CZ 296660 B6
Tabulka 2A - pokračování
(296)
(297)
(298)
(300)
-217CZ 296660 B6
Tabulka 2A - pokračování
(309)
(320) (321)
-218CZ 296660 B6
Tabulka 2A - pokračování
-219CZ 296660 B6
Tabulka 2A - pokračování
-220CZ 296660 B6
Tabulka 2A - pokračování
-221 CZ 296660 B6
Tabulka 2A - pokračováni
(367)
(369)
h3c
(373)
-222CZ 296660 B6
Tabulka 2A - pokračování
-223 CZ 296660 B6
Tabulka 2A - pokračování
-224CZ 296660 B6
Tabulka 2A - pokračování
(403)
(404)
(407)
(408)
(409)
(410)
(414)
-225 CZ 296660 B6
Tabulka 2A - pokračování
(418)
(421)
-226CZ 296660 B6
Tabulka 2A - pokračování
(430)
(436)
(437)
(439)
(440)
(442)
-227 CZ 296660 B6
Tabulka 2A - pokračování
<448) (449) (450)
(454)
(455)
(453)
-228 CZ 296660 B6
Tabulka 2A - pokračování
(457)
(458)
(461)
(462)
(464) (463)
-229 CZ 296660 B6
Tabulka 2B
(11)
(19)
(20)
-230CZ 296660 B6
Tabulka 2B - pokračováni
R R R
0 0 (22) ΎΧΑ ó^b (23) “ClO /o (24)
H3C0s^ZXeA</YK (fo (25) <Λ> (26) σ o (27)
ď ° (28) FH2G^x£J<zY (To (29) fh2cs^S{A>/y. (30)
f2(To (31) A f2 ó'o (34) Ί í/b (32) FaHC.^Jk/y. F2 (fo (33)
F2<rb (35) (36)
Λ (37) (38) Ύύ^~ (39)
(40) o 0 (41) o 0 (42)
-231 CZ 296660 B6
Tabulka 2B - pokračování
R R R
'Ί 0 0 FsCYl
(43) (44) oz'o (45)
Vc, oz‘o ΎΡί “OjC, ďJo
(46) (47) (48)
CrV σν
(49) (50) (51)
Sv (52) CrY* ‘ (53) j9d (54)
0¼ gV xír
(55) F (56) (57)
ox qV
(58) Cl (59) (60)
-232 CZ 296660 B6
Tabulka 2B - pokračování
ch3 χ-ν (XV
- 233 CZ 296660 B6
(88) (89) (90)
V ο ο FÝ 0% *
(91) (92) (93)
V cTo
(94) (95) (96)
-234CZ 296660 B6
Tabulka 2B - pokračování
h3co<V H3C0<>| (y3 H3CC<X F3VvM F F 0 0
(103) (104) (105)
h3cc<X (106) H3C0<X (107) F F H3CO^>] (108)
- 235 CZ 296660 B6
Tabulka 2B - pokračování
R
R
-236CZ 296660 B6
Tabulka 2B - pokračování
R
R
-237 CZ 296660 B6
-238 CZ 296660 B6
Tabulka 2B - pokračování
(166)
(168) (169)
(172)
(175)
(171)
-239 CZ 296660 B6
Tabulka 2B - pokračování
R
R
(18P (188)
(190)
(191)
-240CZ 296660 B6
Tabulka 2B - pokračování
R
-241 CZ 296660 B6
Tabulka 2B - pokračováni
R Yv (208) R 0 (209) R xrr (210)
Ψ uCrr (211) V \YYN 0 (212) (213)
V (214) v JĎV (215) XYV (216)
Yr (217) oYr (218) Ψ (219)
uxr (220) Yr (221) Yv (222)
-242CZ 296660 B6
Tabulka 2B - pokračování
R V (223) R (224) R w (225)
w (226) Ψ W (227) V verv (228)
T wr (229) V verr (230) V verv (231)
verv (232) SoV (233) (234)
Sere Tyr
(236) (237)
-243 CZ 296660 B6
Tabulka 2B - pokračování
(240)
(247)
-244CZ 296660 B6
Tabulka 2B - pokračování
(262) A* (263) Λ ,ιχ·'·' (264)
, V v A
(265) (266) (267)
-245 CZ 296660 B6
Tabulka 2B - pokračování
(280) (281) (282)
-246CZ 296660 B6
Tabulka 2B - pokračování
R
Yíí-N (283) y v vvVx IL^n (284) y^ (285)
Us-N (286) uy·'* (287) Ψ \>U.N (288)
Ψ jy (289) V (290) XY^Z (291)
V (292) 'V' yy- (293) \ -“x 1 / \zM (294)
ucY (295) ucY (296) υΰΧ (297)
-247CZ 296660 B6
Tabulka 2B - pokračování
R (298) R 'V (299) R V OY (300)
ν' (301) ur1 (302) VY (303)
(304) Ψ (305) V (306)
'V VY (307) V VY (308) Ύ VY (309)
OcX' (310) n Η1?Ί
-248CZ 296660 B6
Tabulka 2B - pokračování
-249CZ 296660 B6
Tabulka 2B - pokračování
COOEt (336)
ar (339)
(340)
(341)
ar (342)
-250CZ 296660 B6
Tabulka 2B - pokračování
λ ar v
/VV* CN CN
(343) (344) (345)
V ar y
VIN (346) (347) (348)
V. ar*
(349) (350) (351)
(352)
-251 CZ 296660 B6
Tabulka 2B - pokračování
R R
xrr (364) (365) X (366)
X Ψ c
xrr i
(367) (368) (369)
V (370) :xX (371) MeoX (372)
-252 CZ 296660 B6
Tabulka 2B - pokračování
RRR
(382)
G88) (3g9) (390)
-253 CZ 296660 B6
Tabulka 2B - pokračování
(408)
-254 CZ 296660 B6
Tabulka 2B - pokračování
OMe O (424)
- 255 CZ 296660 B6
Tabulka 2B - pokračování
(430)
(432)
(436)
(437)
(435)
(441)
(442) (443) (444)
-256CZ 296660 B6
Tabulka 2B - pokračování
R R R
(445) (446) (447)
(448) (449) ΒΓχχΥζ (450)
V V
vy·' CO w*
(451) (452) (453)
Ψ
OOf χχτ χχτ
(454) (455) (456)
V V
(457) ΌΤ (458) .w (459)
-257 CZ 296660 B6
Tabulka 2B - pokračování
(463)
(466)
(465)
(473)
-258CZ 296660 B6
Tabulka 2B - pokračování
R R
(475) (476) (477)
(481)
-259 CZ 296660 B6
Tabulka 2B - pokračování
V*
(492)
(493)
(496)
(502)
(503)
(505)
-260CZ 296660 B6
Tabulka 2B - pokračování
R R R
Ψ Ψ T
(508) (509) (510)
(511) v (512) (513)
X-r 7r X Ψ XrV
(514) (515) (516)
*r XrV ΥΓΓ XrV
(517) (518) (519)
Táv (520) ýjV (521) (522)
-261 CZ 296660 B6
Tabulka 2B - pokračování
-262CZ 296660 B6
Tabulka 2B - pokračování
(539)
-263 CZ 296660 B6
η Tabulka 2B - pokračování D R
R ψ /-Ο ο (553) rx X' (554) IX ok (555)
ο (556) V XV (557) xO (558)
ok* (559) xO (560) ok (561)
'''O'^r'kg<}d (562) (563) 0 '--O (564) 0
ok (565) “Ο (566) Ό* (567)
-264CZ 296660 B6
Tabulka 2B - pokračování
-265 CZ 296660 B6
Tabulka 2B - pokračování
(584)
(586)
A4 (587)
(590)
(591)
-266CZ 296660 B6
R 0¼ (598) Tabulka 2B - pokračování R /oÝ (599) R xrr (600)
w (601) xÝ (602) (603)
XrV (604) xrV* (605)
Ά· Xír ν' ^OvO ) X/F
(607) (608) (609)
0 (610) v ,χπ* (611) (612)
-267 CZ 296660 B6
Tabulka 2B - pokračování
R R R
(619)
(620)
(621)
(622)
O (625)
O (624)
(627)
-268 CZ 296660 B6
Tabulka 2B - pokračování
σ o (630) 'X cTo (631) (632)
Příklad 339
Postupy popsanými ve výše uvedených příkladech je možno připravit sloučeniny se základní strukturou vybranou ze struktur uvedených v tabulce 3A a se substituentem R vybraným ze substituentů uvedených v tabulce 3B.
-269CZ 296660 B6
Tabulka 3A
-270CZ 296660 B6
Tabulka 3A - pokračováni
(20)
-271 CZ 296660 B6
Tabulka 3B
-272CZ 296660 B6
Tabulka 3B - pokračování
R R R
o' O (22) “CmA Λ (23) h+xcí o' o (24)
(25) X h3cXx$>Vý (To (26) X F3CX<^ (27)
XX (28) (To (29) X FHí(N^X (30)
F2 o θ (31) X FHA(O.?M F2 (fO (32) x =2HCXíM f2 do (33)
F2 o o (34) X FAcXXX F2á 0 (35) faXX F2 ď o (36)
XX (37) m ^Ί rx (39)
τχ^· (40) 0 θ (41) (42)
-273 CZ 296660 B6
Tabulka 3B - pokračování
R R R
0 0 F3c^^r<-z*7í· 0 o F3CYi rxz * í~\
(43) (44) o u (45)
ry 0 H3Yi zÝ* D «,γ. O 0
kj V-· (46) O (47) (48)
oV ÚV σν
(49) (50) (51)
oV (YV XrV
(52) (53) (54)
sy* (55) oV (56) xrV (57)
ς?ν 1-
(58) Cl (59) (60)
-274CZ 296660 B6
Tabulka 3B - pokračování
-275 CZ 296660 B6
Tabulka 3B - pokračování
(90)
(97)
(98)
(99)
-276 CZ 296660 B6
Tabulka 3B - pokračování
R
HaCCf^]
O''o (100)
HjCO^ ď'O * h3co^X (103)
HjCOO] (106) ď\>
(112)
A < * o o (115)
(101) (102)
(104) h3cc<x F3GXxxsfh<-zV F F 0*0 * (105)
h3cc<X (107) E p Η300<π FacX^^^X/ O 0 (108)
A o*'o (no) A ΑΧ/ΑχΑ erb (lil)
j^X^Cx^ o O (113) A F3Cx^Xk^*/ oo F (114)
A (116) 0 0 (117)
-277 CZ 296660 B6
Tabulka 3B - pokračování
(125)
(128)
-278 CZ 296660 B6
Tabulka 3B - pokračování
(142) (143) (144)
Ψ .. . k| —
(145) YrV (146) W (147)
-279CZ 296660 B6
Tabulka 3B - pokračování O D
R V r\ v V
wz (148) (149) XV (150)
ν' Ψ
XrV
(151) (152) (153)
V V V
XrY (154) Xrv (155) w (156)
Ψ v
XrY*
(157) (158) (159)
V w (160) (161) (162)
-280CZ 296660 B6
Tabulka 3B - pokračováni
(166) (167) (168)
-281 CZ 296660 B6
Tabulka 3B - pokračování
(178)
icrr (181) (182) (183)
FA^N 0 (184) OH (185) (186)
Xůr (187) CrV (188) ýyV (189)
XrV (190) W (191) Lxr (192)
-282 CZ 296660 B6
Tabulka 3B - pokračování
(196)
(199)
(202)
(205) (206) (207)
-283 CZ 296660 B6
Tabulka 3B - pokračování
R (208) R \ rW vV o (209) R xr (210)
Ψ 0 (2Π) V \Λ*Ν θ (212) K uXr (213)
V (214) V (215) χχ (216)
ixw (217) oX (218) Ψ XX (219)
uyv (220) U&V (221) V ixYr (222)
-284CZ 296660 B6
Tabulka 3B - pokračování n
R 'V' (223) R (224) R (225)
wv (226) Ψ wv (227) V (228)
(229) V VYT (230) χτ vyr (231)
(232) A (233) Vv (234)
Ά1 O \yr
(236) (237)
- 285 CZ 296660 B6
Tabulka 3B - pokračování
R
(238)
R
(240)
O (241)
(243)
(244)
(247)
(250)
-286CZ 296660 B6
Tabulka 3B - pokračování
R
R
V cV (256) (257) , b ba* (258)
br*'* (259) ar ba* (260) (261)
br (262) v ba* (263) ,ba* (264)
, V yyw (265) , V ba* (266) ,v ,b^ (267)
-287CZ 296660 B6
Tabulka 3B - pokračováni
(280) (281)
- 288 CZ 296660 B6
Tabulka 3B - pokračování
R rv (283) R SV (284) R \V •Un (285)
(286) '-YLA (287) A aY (288)
Ψ uY^ (289) V uY^ (290) ~v _Cr (291)
V (292) (293) oY^ (294)
(295) uY (296) Ψ uY (297)
-289 CZ 296660 B6
Tabulka 3B - pokračování
(299)
(304) Ψ W'* (305) V \Λ·~ (306)
~v y
(307) \jX-~ (308) (309)
(310) yY (311) (312)
-290CZ 296660 B6
Tabulka 3B - pokračování
R
(317) (318)
(319)
-291 CZ 296660 B6
Tabulka 3B - pokračování
(335)
(340)
ar (339)
(342)
-292CZ 296660 B6
Tabulka 3B - pokračování
R
R
R
-293 CZ 296660 B6
Tabulka 3B - pokračování
ν'
XrV (367)
(372)
-294CZ 296660 B6
Tabulka 3B - pokračování
R R R
(387) °
(390)
-295 CZ 296660 B6
Tabulka 3B - pokračování
(407)
(408)
-296CZ 296660 B6
Tabulka 3B - pokračování
(423)
(425) (426)
-297CZ 296660 B6
Tabulka 3B - pokračování
(427)
(428) (429)
(430)
(432)
(433)
(434)
(435)
(436) (437) (438)
(439)
OMe
(441)
(442) (443) (444)
-298 CZ 296660 B6
Tabulka 3B - pokračování
R R R
'V Ψ γ
w w
(445) (446) (447)
BrOrV Yv . v w
(448) (449) (450)
V _ K1 f ν'
χχτ AU ! \ W v
(4Ή) (452) (453)
Y Y
χχτ γχγ χχτ
(454) (455) (456)
ΌΤ V V
Ό,ν v
(457) (458) (459)
-299CZ 296660 B6
Tabulka 3B - pokračování
(467)
(472)
(473)
-300CZ 296660 B6
Tabulka 3B - pokračování
R R R
XrV (475) w (476) V (477)
χχ (478) Xx (479) χΧτ (480)
(481) . v χν (482) X Xx (483)
χτν (484) ČV' Xx (485) iV χΧ (486)
ζάήτ (487) F\ χχ (488) Λ χΧ (489)
-301 CZ 296660 B6
Tabulka 3B - pokračování
-302CZ 296660 B6
Tabulka 3B - pokračování
R ov (508) R Ψ X(509) R (510)
(511) V yv <512) V w (513)
a (514) V w (515) Ψ Y (516)
Ý w (517) xyv <5IS) V Y (519)
ÓV (520) (521) xyr (522)
-303 CZ 296660 B6
Tabulka 3B - pokračování
(523) (524)
Y H στ (526)
(529)
(530)
(532) (535)
(534)
(537)
-304CZ 296660 B6
Tabulka 3B - pokračováni
(538)
(539)
(544)
V π v
(550) (551) (552)
-305 CZ 296660 B6
Tabulka 3B - pokračování
R R R
V
v (553) xnr (554) XrYz (555)
'i w V ;jr'
(556) (557) (558)
xkx (559) (560) ° (561) °
(562) ° (563) 0 Ύν (564) 0
X (565) v “oV (566) “V?* (567)
-306CZ 296660 B6
Tabulka 3B - pokračování r R R
-307 CZ 296660 B6
Tabulka 3B - pokračování
R
(593)
(596)
-308 CZ 296660 B6
Tabulka 3B - pokračování
R R R
XrVx ,ότ
(598) (599) (600)
χπ^* XrV v Xnr
(601) (602) I (603)
xf (604) XrV* (605) χη^ (606)
A' XrX (607) v XrX (608) χΧ^ /£ΑΛ\
xr v χητ (ouy) xÝ4
(610) (611) (612)
-309CZ 296660 B6
Tabulka 3B - pokračování
(613)
(615)
(618)
(619)
(622)
(625)
(627)
-310CZ 296660 B6
Tabulka 3B - pokračování
R R R
άν ď 0
T (628) (629) (630)
ď O
(632) (631)
Příklad 340
Zra«s,íra«.s,V-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-l-(N-(3-methylbut-l-yl)-Nfenyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina.1!! NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,85 (d, J = 6 Η, 6H), 1,25 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,42-1,56 (m, 1H), 3,43-3,85 (m, 9H), 3,88s (3),
5,95 (s, 2H), 6,80 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 9 Hz, 1H), 6,89-7,00 (m, 2H), 6,97 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,40-7,47 (m, 3H). MS (C.I.) m/e C (53,12, 53,12), H, 4,63, 4,80), N, (3,33, 3,28).
Příklad 341 rra«5,/raM.s-4-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-l-(N-butyl-N-(4—methylfenyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ‘H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,20-1,47 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,83 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,06-3,25 (m, 2H), 3,40-3,50 (m, 1H), 3,51-3,63 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,87 (d, J = 9Hz, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,80-6,86 (m, 3H), 6,89 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,19 (d, J - 8 Hz, 2H). MS (DC1) m/e 545 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C32H36N2O6: C, 70,57; H, 6,66; N, 5,14. Nalezeno: C, 70,20; H, 6,81; N, 5,03.
-311 CZ 296660 B6
Příklad 342 trans, trans-4-( 1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-propoxyfenyl)-l-(((N,N-dibutylamino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ’H (300 MHz, CDC13) δ 7,30 (2H, d, J = 9), 7,03 (1H, d, J =), 6,83 (3H, m), 6,72 (1H, d, J = 9 Hz), 5,95 (1H, d, J = 2), 5,93 (1H, d, J = 2), 3,88 (2H, t, J = 7), 3,73 (1H, d, J = 12), 3,58 (1H, m), 3,53-3,20 (4H, m), 3,102,90 (4H, m), 2,72 (1H, d, J = 15), 1,79 (2H, q, J = 8), 1,50-1,05 (8H, m), 1,02 (3H, t, J = 7), 0,87 (3H, t, J = 7), 0,80N (3H, t, J = 7). MS (DC1/NH3) m/e 539 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C31H42N2O6.0,5H2O: C, 67,98; H, 7,91; N, 5,11. Nalezeno: C, 68,24; H, 7,70; N, 5,03.
Příklad 343 trans, Zran.sM-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-propylfenyl)-l-(((N,N-dibutylamino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ’H (300 MHz, CDC13) δ 7,31 (2H, d, J = 9), 7,13 (2H, d, J = 9), 7,13 (2H, d, J = 9), 7,03 (1H, d, J = 2), 6,84 (1H, dd, J = 6,2), 6,73 (1H, d, J = 9), 5,95 (1H, d, J = 2), 5,93 (1H, d, J = 2), 3,76 (1H, d, J = 10). 3,60 (1H, m), 3,55-3,20 (4H, m), 3,13-2,88 (4H, m), 2,75 (1H, d, J = 15), 2,55 (2H, t, J = 8), 1,62 (2H, q, J = 8), 1,50-1,00 (8H, m), 0,92 (3H, t, J = 7), 0,85 (3H, t, J = 7), 0,78 (3H, t, J = 7). MS (DC1/NH3) m/e 523 (MH+). Analýza: vypočteno pro C3iH42N2O5,0,25 H2O: C, 70,63; H, 8,13; N, 5,31. Nalezeno: C,70,55; H, 8,08; N, 5,18.
Příklad 344 trans, Zrazw-2-(4—Methoxyfenyl )-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[3-(N-propyl-N-«-pentansulfonylamino)propyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 316 byla připravena titulní sloučenina. ’HNMR (300 MHz, CDCIj) δ 0,85 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,3-1,4 (m, 4H), 1,5-1,6 (sextet, J = 7, 2H), 1,65-1,8 (m, 4H), 2,05-2,15 (m, 1H), 2,43-2,56 (m, 1H), 2,72-3,1 (m, 7H), 3,27-3,4 (m, 2H), 3,5-3,6 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,8-6,9 (m, 1H), 6,85 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 9 Hz, 2H).
Příklad 345 trans,trans-A- (l,2-Dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(4-ethylfenyl)-l-(((N,N-dibutylamino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ’H (300 MHz, CDC13) δ 7,40 (3H, m), 7,22 (2H, d, J = 8), 7,13 (1H, dd, J = 8,3), 6,72 (1H, d, J = 9), 5,28 (1H, d, J = 12), 4,55 (2H, t, J = 9), 4,15 (1H, d, J = 18), 4,03 (2H, m), 3,75 (2H, m), 3,40 (2H, m), 3,20 (2H, t, J = 9), 3,15 (1H, m), 3,10-2,90 (2H, m), 2,63 (2H, q, J = 9), 1,47 (2H, m), 1,31 (4H, m), 1,12 (3H, t, J = 8), 1,10 (2H, m), 0,92 (3H, t, J = 9), 0,80 (3H, t, J = 9), MS (DC1/NH3) m/e 507 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C31H42N2O4 . 1,0 TFA: C, 63,86; H, 6,98; N, 4,51. Nalezeno: C, 63,95; H, 7,12; N, 4,43.
-312CZ 296660 B6
Příklad 346 trans,trans-4~(l,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-l-(((N-(3-pentyl)-N-fenylamino)karbonyl)methyl)pyrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. 'H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,33 (m, 4H), 2,72 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 2,81 (m, 1H), 3,11-3,23 (m, 2H), 3,45-3,57 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,83 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,54 (m, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,83 (m, 3H), 6,98 (bs, 2H), 7,04 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,07 (2), 7,37 (m, 3H). MS (DC1) m/e 545 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C32H33N2O6. 0,35H2O: C, 69,76; H, 6,72; N, 5,08. Nalezeno: C 69,72; H, 6,66; N, 4,94.
Příklad 347 trans, trans-4-( 1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4—methoxyfenyl)-l-(((N-butyl)-N-(3-trifluormethyl)amino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,87 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 1,17-1,45 (m, 4H), 2,65 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 2,72 (m, 1H), 3,10 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 3,21-3,27 (m, 1H), 3,40 (dd, J = 4,1, 9,9 Hz, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,61-3,74 (m, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 6,73-6,85 (m, 4H), 7,02 (m, 3H), 7,33, (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,58 (t, J = 7,8Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,5Hz, 1H). MS (DC1) m/e 599 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C32H33F3N2O6: C, 64,21; H, 5,56; N, 4,68. Nalezeno: C, 64,09; H, 5,63; N, 4,57.
Příklad 348 trans, trans-4-( 1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-1 -(N-propyl-N-(4—morfolinylkarbonyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,78 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,43 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,07-3,01 (m, 1H), 2,76 (dd, J = 7,9 Hz, 2H), 2,77-3,00 (m, 5H), 3,05 (3,70, J = m Hz, 11H), 3,76 (s, 3H), 5,88 (s, 2H), 6,67 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 7 Hz, 1H), 6,83-6,90 (m, 2H), 6,98 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,32-7,39 (m, 2H), MS m/e vypočteno pro (M+H)C29H39N3O7: (M+H) 540,2710. Nalezeno (M+H) 540,2713.
Příklad 349 trans, trans-4- (l,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4—methoxyfenyl)-l-(civ-2,6-dimethylpiperidin-lyl)karbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příklad 1 byla připravena titulní sloučenina. *H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,94 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,15d (7, 3H), 1,10-1,70 (m, 6H), 1,70-1,90 (m, 1H), 2,9 (d, J = 13 Hz, 1H), 3,00-3,20 (m, 2H), 3,50 (3,70, J = m Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,80-4,00 (m, 1H), 4,10-4,65 (m, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,70 (7,10, J = m, Hz, 5H), 7,35 (m, 2H). MS m/e vypočteno pro (M+H)+ C28H35N2O6: (M+H)+ 495,2495. Nalezeno (M+H) 495,2493.
-313 CZ 296660 B6
Příklad 350
Zrans,íraMS-2-(4—Methoxymethoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2-(N-propyl-N-npentansulfonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako bílá pevná látka, t.t. 57-59 °C. !H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,78 (t, J = 7 Hz), 3H), 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,28-1,36 (m, 4H), 1,93 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 1,72 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,20-2,32 (m, 1H), 2,723,10 (m, 7H), 3,18-3,41 (m, 2H), 3,43 (dd, J = 3 Hz, J = 9 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,52-3,59 (m, 1H), 3,68 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,15 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 1 Hz, J = 8 Hz, 1H), 6,98-7,02 (m, 3H), 7,32 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1/NH3) m/e 591 (M+H)+.
Příklad 351 trans, trans-4-( 1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4—methoxyfenyl)-l-(((N-(2-butyl)-N-fenylamino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ]H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,79-0,89 (m, 6H), 1,14-1,21 (m, 1H), 1,25-1,40 (m, 1H), 2,64 (dd, J = 4,6, 15,4 Hz, 1H), 2,76 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,05-3,13 (m, 2H), 3,37-3,49 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,80 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,53 (m, 1H), 5,83 (m, 2H), 6,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,72-6,76, J = m Hz, 3H), 6,87 (m, 2H),
6,95 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,03 (m, 2H), 7,29 (m, 3H). MS (CD1) m/e 531 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C31H34N2O6.0,4H2O: C, 69,23; H, 6,52; N, 5,21. Nalezeno: C 69,19; H, 6,52; N, 5,03.
Příklad 352 řraws,/ra«.s-4-(l,3-Benzodioxol-5-y 1)-2-(4-methoxyfenyl)—l-(((N-(2-propyl)-N-fenylamino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. 'H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,99 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,71 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 2,84 (m, 1H), 3,13-3,18 (m, 2H), 3,45-3,58 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,88 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,80 (m, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,83 (m, 3H), 6,96 (br s, 2H), 7,04 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,38 (m, 3H). MS (DC1) m/e 517 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C30H32N2O6 . 0,4H2O . 0,08CH3C02C2H5: C, 68,65; H, 6,28; N, 5,28. Nalezeno: C, 68,64; H, 6,35; N, 5,14.
Příklad 353 trans, ZrawsM—(4-Propoxy fenyl)-2-(4-methoxyfenyl)-1 -(((N,N-dibutylamino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ’H (300MHz, CDC13) δ 7,42 (2H, d, J = 10 Hz), 7,38 (2H, d, J = 10 Hz), 6,92 (2H, d, J = 10 Hz), 6,88 (2H, d, J = 10 Hz), 5,13 (1H, bd, J = 12 Hz) 4,02 (2H, m), 3,90 (2H, t, J = 8 Hz), 3,80 (3H, s), 3,71 (3H, m), 3,40 (2H, m), 3,19 (1H, m), 3,10-2,90 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,48 (2H, m), 1,29 (4H, m), 1,13 (2H, m), 1,03 (3H, t, J = 8 Hz), 0,92 (3H, t, J = 9 Hz), 0,82 (3H, J = 9 Hz). MS (DC1/NH3) m/e 525 (MH+). Analýza: vypočteno pro C3]H44N2O5. 1 TFA: C, 62,06 H 7,10; N, 4,39. Nalezeno: C, 62,43; H, 7,28; N, 4,39:
-314CZ 296660 B6
Příklad 354 trans,trans-4-( 1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-l-(( 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-lyl)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,88 (kvintet, J = 6,5 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 3,14 (m, 2H), 3,42 (dd, J = 4,6, 9,7 Hz, 1H), 3,53-3,70 (m, 3H), 3,72-3,78 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,86 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,91 (s, 2H), 6,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,83 (m, 3H), 6,98 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,027,23 (m, 6H). MS (DC1) m/e 515 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C3oH3oN206.0,3H2O .0,15 CH3CO2C2H5: C, 68,93; H, 6,01; N, 5,25. Nalezeno: C, 68,91; H, 5,86; N, 5,19.
Příklad 355 trans, írans-2-(3,4-Dimethoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-di(M-butyl)ammo)karbonyl)methyl)-pynOlidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako bílá pevné látka, t.t. 64-65 °C. Ή NMR (CDC13, 300MHz) δ 0,79 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,07 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 1,20-1,35 (m, 4H), 1,43 (sextet, J = 7H, 2H), 2,83 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 2,94-3,17 (m, 4H), 3,22-3,42 (m, 1H), 3,40-3,48 (m, 3H), 3,58-3,65 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,85 (s, 4H), 5,92 (s, 2H), 6,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,86-6,96 (m, 3H), 7,07 (d, J = 3 Hz, 1H). MS (CD1/NH3) m/e 541 (M+H)+.
Příklad 356 trans, trans-2-(3,4-Dimethoxyfeny 1)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[2-(N-propyl-N-n-pentansulfonylamino)ethyl]propylidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako bílá pevná látka. t.t. 75-86 °C. Ή NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0,75 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,82 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,32-1,43 (m, 6H), 1,65-1,77 (m, 2H), 3,0-3,09 (m, 4H), 3,23-3,27 (m, 2H), 3,44 (t, J = 6 Hz, 1H), 3,47-3,56 (m, 2H), 3,78 (d, J = 9Hz, 1H), 3,83-3,93 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,63 (d, J = 13H, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,82 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 3 Hz, J = 7 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 3 Hz, 1H). MS (DC1/NH3) m/e 591 (M+H)+.
Příklad 357 trans, trans-2-(3,4-Dimethoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[2-(N-propyl-N-n-hexansulfonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako bílá pevná látka, t.t. 65-66 °C. Ή NMR (CDC13, 300 MHz), δ 0,80 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,23-1,48 (m, 6H), 1,43 (sextet, J = 7Hz, 2H), 1,72 (sextet, J = 7Hz, 2H), 2,25-2,35 (m, 1H), 2,73-3,10 (m, 7H), 3,19-3,32 (m, 2H), 3,45 (dd, J = 3 Hz, J = 9 Hz, 1H), 3,53-3,59 (m, 1H), 3,68 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,87 (s, 6H), 5,95 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,79-6,86 (m, 2H), 6,92-6,97 (m, 2H), 7,02 )s, 1H). MS (DC1/NH3) m/e 605 (M+H)+.
-315 CZ 296660 B6
Příklad 358 trans, trans-2-(4—Methoxyfenyl)—4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[2-(ftalimido)ethyl]pyrrolidin3-karboxylová kyselina
Sloučenina podle příkladu 1C (250 mg) byla spolu s N-bromethylftalimidim (206 mg) a diizopropylethylaminem (175 mg) rozpuštěna v 1 ml acetonitrilu a zahřívána 2,5 h na 95 °C. Byl přidán toluen a směs byla promyta roztokem KHCO3. Roztok byl vysušen (Na2SO4) a zkoncentrován. Produkt byl přečištěn chromatografií na silikagelu elucí směsi 3:1 EtOAc-hexan a poskytl 216 mg ethylesterového meziproduktu, který hydrolýzou způsobem podle příkladu ID poskytl 130 mg titulní sloučeniny ve formě bílého prášku. ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,12-3,26 (m, 2H), 3,60-3,75 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,98^,12 (m, 2H), 4,45-4,55 (m, 1H), 4,69 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,76-4,88 (m, 1H), 5,96 (s, 2H), 6,55 (d, J = 8Hz, 1H), 6,60-6,70 (m, 3H), 6,79 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,05-7,45 (m, 5H), 7,75 (d, J = 7 Hz, 1H).
Příklad 359 trans, Zranx-4—(l,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4—methoxyfenyl)-l-(((N-(2-pentyl)-N-fenylamino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. *H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,86-0,98 (m, 6H), 1,17-1,22 (m, 1H), 1,23-1,41 (m, 3H), 2,70 (dd, J = 11,2, 15,3 Hz, 1H, 2,83 (m, 1H), 3,10-3,21 (m, 2H), 3,45-3,60 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,86 (m, 1H), 4,74 (m, 1H), 5,91 (m, 2H), 6,73 (dd, J = 1,1, 7,7 Hz, 3H), 6,82 (m, 2H), 7,04-7,14 (m, 3H), 7,36 (m, 3H), MS (DC1) m/e 545 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C32H36N2O6. 0,25 CH3CO2C2H5: C, 69,95; H, 6,76 N, 4,94. Nalezeno: C, 70,03; H, 6,54; N, 4,78.
Příklad 360 trans, ZrawsX—(l,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4—methoxyfenyl)-l-(N-butyl-N-(2-naftyl)ammokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,83 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,23-1,39 (m, 4H), 1,40-1,55 (m, 3H), 2,60-2,72 (m, 2H), 3,00-3,80 (m, 5H), 3,66 (s, 3H), 5,87 (s, 2H), 6,39 (d, J = 9 Hz), 2H), 6,74-6,85 (m, 3H), 7,17 (dm, J = 2 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8 Hz, 1H), 7,52-7,62 (m, 3H), 7,80-7,90 (m, 1H), 7,90-8,00 (m, 2H). MS (DC1) m/e 581 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C35H36N2O6 . 0,3 H2O: C, 71,73; H, 6,29; N, 4,78. Nalezeno: C 71,74; H, 6,26; N, 4,72.
Příklad 361 trans, Zrans-2-(4—Propoxy feny 1)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N-propyl-N-n-pentansulfonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako bílá pevná látka. t.t. 53-54°C; Ή NMR (CDC13, 300 MHz), δ 0,79 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,03 (t, J = 7Hz, 3H), 1,24-1,34 (m, 4H), 1,43 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 1,67-1,75 (m, 2H), 1,80 (sextet, 2H), 2,23-2,33 (m, 1H), 2,72-2,93 (m, 5H), 3,05 (septet, J = 7 Hz, 2H), 3,15-3,35 (m, 2H), 3,42 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,54-3,62 (m, 1H), 3,67 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,90 (t, J = 7 Hz, 2H),
5,95 (s, 2H), 6,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (DC1/NH3) m/e 589 (M+H)+.
-316CZ 296660 B6
Příklad 362 trans, trans-A~ (l,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4—methoxyfenyl)-l-((2-methylindolin-l-yl)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ]H NMR (300 MHz, CD3OD) δ směs diastereomerů indolu C2, 0,95 (m, 1,5 (CH3)), 1,05 (d, 6,3H, 1,5 (CH3)), 2,62 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 3,14-3,25 (m, 1H), 3,37-3,52 (m, 1,5H), 3,56-3,80 (m, 2H), 3,65 (s, 1,5 (CH3O)), 3,76 (s, 1,5 (CH3O)), 3,93 (m, 0,5H), 4,05^4,13 (m, 0,5H), 4,42 (m, 0,5H), 4,65-4,74 (m, 1H), 5,91 (m, 2H), 6,72 (d, J = 8,1 Hz, 0,5H), 6,75 (m, 0,5H), 6,85 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,00-7,06 (m, 2H), 7,14 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,99 (m, 1H). MS (DC1) m/e 515 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C3oH3oN206.0,35H2O . 0,3 CH3CO2C2H5: C, 68,47; H, 6,10; N, 5,12. Nalezeno: C, 68,46; H, 5,97; N, 5,07.
Příklad 363 trans, Zrans-4-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4—methoxyfenyl)-l-(2-hydroxy-3-propylhex-l-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. 'H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,06 (m, 6H), 1,26-1,60 (m, 9H), 3,16 (dd, J = 10,9, 12,6 Hz, 1H), 3,18 (d, J = 11 Hz, 1H), 3,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,61 (t, J = 11 Hz, 1H), 3,73 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,96-4,17 (m, 2H), 4,02 (s, 1,5 (CH3CO diastereomer)), 4,03 (s, 1,5 (CH3O diastereomer)), 6,15 (s, 2H), 7,01 (d, J = 8,1 Hz, 0,5H), 7,00 (d, J = 8,1 Hz, 0,5H), 7,10 (m, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,77 (m, 2H). MS (DC1) m/e 484 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C28H37NO6.0,33 H3PO4: C, 65,34; H, 7,44; N, 2,72. Nalezeno: C 65,39; H, 7,40; N, 2,60.
Příklad 364 trans, Zrans-4-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-l-(((N-(4-heptyl)-N-(3,4—dimethoxybenzyl)amino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. *H NMR (300 MHz, CD3OD) δ směs rotamerů 1:1, 0,61 (t, J = 7,1 Hz, 1,5H), 0,72 (7,3, 1,5H), 0,76 (t, J = 7,1, 1,5, 0,83, t, 7,3 Hz), 1,5H), 1,05-1,60 (m, 8H), 2,84-3,10 (m, J = 2,5, 3,18, t, 9,7 Hz, 0,5H), 3,41-3,52 (m, 2H), 3,47-3,69 (m, 2H), 3,66 (s, 1,5H), 3,73 (s, 1,5H), 3,77 (s, 1,5H), 3,78 (s, 1,5H), 3,79 (s, 1,5H), 3,86 (d, J = 9,8 Hz, 0,5H), 4,19 (d, J = 17,7 Hz, 0,5H), 4,29 (d, J = 15,2 Hz, 0,5), 4,404,49 (m, 0,5H), 4,47 (d, J = 15,3 Hz, 0,5H), 4,60 (d, J = 17,6 Hz, 0,5H), 5,93 (m, 2H), 4,60 (dd, J = 1,7, 8,2 Hz, 0,5H), 6,52 (d, J = 2,0Hz, 0,5H), 6,74 (m, 2,5H), 6,80 (s, 1H), 6,83-6,88 (m, 1H), 6,92 (m, 1,5H), 7,03 (dd, J= 1,7, 6,8 Hz), 1H), 7,19 (m, 1H), 7,36 (m, 1H). MS (DC1) m/e 647 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C37H46N2O8: C, 68,71; H, 7,17; N, 4,33. Nalezeno: C, 68,41; H, 7,26; N, 4,11
Příklad 365 trans, trans-4-( 1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-l-(indol-l-yl)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,97 (dd, J = 8,1, 9,5 Hz, 1H), 3,10 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 3,16-3,22 (m, 2H), 3,51-3,68 (m, 3H), 3,73 (m, 3H), 3,83-^1,05 (m, 3H), 5,90 (m, 2H), 6,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,86 (m, 3H), 6,99 (dt,
-317CZ 296660 B6
J = 1,1, 7,4 Hz), 1H), 7,08 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,18 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,02 (8,1, 1H). MS (C.I.) m/e (M+H+). Analýza: vypočteno pro C29H28N2O6. 0,5 H2O . 0,15 CH3CO2C2H5: C 68,01; H, 5,82; N, 5,36. Nalezeno: C 68,03; H, 5,65; N, 5,25.
Příklad 366 trans, trans-4-{ 1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-l-(N-butyl-N-(2-chlorfenyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. 'H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,89 (dt, J = 7 Hz, 3H), 1,23-1,51 (m, 4H), 2,52-4,00 (m, 8H, 3,78 (d, J = 6 Hz, 3H), 5,92 (d, J= 6 Hz, 2H), 6,70-6,87 (m, 4H), 7,02-7,21 (m, 4H), 7,27-7,52 (m, 3H). MS (DC1) m/e 565 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C3iH32N2O6C1.0,6H2O: C, 64,66; H, 5,99; N, 4,86. Nalezeno: C, 64,59; H, 6,00; N, 4,64.
Příklad 367 trans, trans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Sloučenina vzniká v příkladu 1C (0,25 g) byla podrobena reakci s 0,169 g 3,4,5-trimethoxybenzylchloridu a 0,175 g diizopropylethylaminu v 1 ml acetonitrilu po dobu 2 h při teplotě místnosti. Vzniklý ester byl izolován a pak hydrolyzován způsobem podle příkladu ID a poskytl 0,193 g titulní sloučeniny, t.t. 108-110°C. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,75 (t, J = 9 Hz, 1H), 2,95-3,05 (m, 2H), 3,20 (d, J= 11 Hz, 1H), 3,45-3,55 (m, 1H), 3,7-3,8 (m, 2H), 3,84 (s, 3H),
3,95 (dd, J = 2 Hz, 6 Hz, 2H), 6,55 (s, 2H), 6,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,30-6,35 (m, 1H), 6,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 9 Hz, 2H).
Příklad 368 trans, trans-4-{ 1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-l-(N-butyl-N-(3-chlorfenyl)aminokarbonylmethyl)-pynOlidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,20-1,42 (m, 4H), 3,42-3,87 (m, 9H), 3,9 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,75 (7,10, J = mHz, 7H), 7,33-7,50 (m, 4H). MS (C.I) m/e 565 (M+H). Analýza: vypočteno pro C3iH33N2O6Cl.l,0CF3COOH: C,58,37; H, 5,05; N, 4,13. Nalezeno: C, 58,41; H, 4,99; N, 4,08.
Příklad 369 trans, traws-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(di-»-butylamino)pyrimidin4-yl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Sloučenina vzniklá v příkladu 1C (0,25 g) byla podrobena reakci s 0,11 g 2,4-dichlorpyrimidinu a 0,175 g diizopropylethylaminu v 1 ml acetonitrilu po dobu 2 h při teplotě místnosti a poskytla 0,218 g ethyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2-chlor-4-pyrimidin)pyrrolidin-3-karboxylátu. Tato sloučenina byla podrobena reakci s 1 ml dibutylaminu v 2 ml toluenu při 125 °C po dobu 17 h. Vzniklý ethylester byl hydrolyzován způsobem podle příkladu ID a poskytl 0,142 g titulní sloučeniny ve formě bílého prášku. 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,75-0,90 (široký, 6H), 1,1-1,3 (br, 4H), 1,35-1,55 (br, 4H), 3,05 (m, 1H), 3,3-3,5 (br, 2H), 3,55-3,67 (m,
-318CZ 296660 B6
2H), 3,75 (s, 3H), 4,6 (br, 1H), 5,2 (br, 1H), 5,45 (br, 1H), 5,87 (s, 2H), 6,3 (br, 1H), 6,67 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,7-6,85 (m, 4H), 7,10 (d, J = 9 Hz, 2H).
Příklad 370 trans, trans-4-( 1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-l-(((N-(2-methylbutyl-2-yl)-Nfenylamino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. *H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 2,06 (q, J = 7,5Hz, 2H), 2,73 (d,J = 15,3 Hz, 1H), 2,91 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 3,11 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,21 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,503,61 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,00 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,91 (s, 2H), 6,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,85 (m, 3H), 3,93 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,03 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,36 (m, 3H). MS (DC1) m/e 545 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C32H36N2O6: C 70,57; H, 66; N, 5,14. Nalezeno: C, 70,17; H, 6,53; N, 4,97.
Příklad 371 trans, trans-2-(4-Ethylfenyl)-4—(5-mdanyl)-l-(N,N-dibutylammo)karbonylmethyl)pyrrolidin3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ’H (300MHz, CDC13) δ 7,25 (3H, m), 7,21 (1H, d, 3 Hz), 7,17 (3H, m), 3,80 (1H, d, 10 Hz), 3,65 (1H, ddd, 6, 5 3 Hz), 3,4 (4H, m), 3,10 (2H, m), 2,97 (2H, m), 2,88 (5H, m), 2,79 (1H, d, 16 Hz), 2,62 (2H, q, 7 Hz), 2,05 (2H, m), 1,42 (2H, m), 1,32 (1H, m), 1,21 (3H, t, 7 Hz), 1,05 (2H, sext, 7 Hz), 0,87 (3H, t, 7 Hz), 0,79 (3H, t, 7 Hz), MS (DC1, NH3) m/e 505 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C32H44N2O3: C, 76,15; H, 8,79; N, 5,55. Nalezeno: C,75,96; H, 8,75; N, 5,36.
Příklad 372 trans,trans-2-(3,4-Difluorfenyl)-4—(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(((N,N-dibutylamino)karbonyl)methyl)-pyrrolidm-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako bílá pevná látka, t.t. 62-63 °C. Ή NMR (CDC13, 300 MHz), δ 0,83 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,13 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 1,20-1,32 (m, 3H), 1,36-1,49 (m, 3H), 2,85-2,93 (m, 2H), 2,98-3,23 (m, 4H), 3,36-3,45 (m, 3H), 3,58-3,66 (m, 1H), 3,94 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,72 (d, J = 7,5Hz, 1H), 6,84 (dd, J=lHz, J = 7,5Hz, 1H), 6,98 (d, J = 7,5Hz, 1H), 7,08-7,15 (m, 2H), 7,22-7,28 (m, 1H). MS (DC1/NH3) m/e 517 (M+H+)Příklad 373 trans, trans-2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N-propyl-N-n-pentansulfonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako bílá pevná látka, t.t. 71-72 °C. Ή NMR (CDC3, 300 MHz) δ 0,82 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,25-1,38 (m, 4H), 1,46 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 1,74 (kvintet, J = 7 Hz, 2H), 2,26-2,36 (m, 1H), 2,72-2,95 (m, 5H), 2,93-3,12 (m, 2H), 3,15-3,34 (m, 2H), 3,45 (dd, J = 3Hz, J = 9Hz, 1H), 3,53-3,60 (m, 1H), 3,71 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,96 (s, 2H), 6,75 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,82 (dd, J = 2 Hz,
-319CZ 296660 B6
J = 9 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,09-7,18 (m, 2H), 7,23-7,34 (m, 1H). MS (DC1/NH3) m/e 567 (M+H)+.
Příklad 374 trans, íra«s^-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(ethoxymethyl)-l-(((N,N-dibutylamino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. TLC (10% MeOH-CH2Cfi) Rf = 0,53. *H NMR (CDCfi, 300 M Hz, rotamemí formy) δ 0,70 (t, J = 7 Hz), 0,80 (t, J = 7 Hz) a 0,96-1,04 (m, celkem 6H), 1,04-1,75 (m, 11H), 1,34-1,53 (br m, 4H), 2,65 (AB) a 2,80-3,08 (m, celkem 2H), 3,10-3,82 (br m, 12H), 4,03 (m) a 4,22^1,45 (br m, celkem 2H), 5,90 (s) a 5,91 (s, celkem 2H), 6,65-6,84 (m) a 6,93 (m) a 6,99 (m, celkem 3H). MS (FAB) m/e 463 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C25H38N2O6 . 1,5 H2O: C, 61,33; H, 8,44; N, 5,72. Nalezeno: C, 61,28; H, 7,78; N, 5,62.
Příklad 375 trans, ZraM5-4-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(n-butyl)-l-(((N,N-dibutylammo)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako bezbarvý vosk. TLC (10% MeOH-CH2Cl2) Rf = 0,37. ’H NMR (CDCfi, 300 MHz, rotamemí formy) δ 0,71 (t, J = 7Hz), a 0,77-1,05 (m, celkem 9H), 1,05-1,20 (m, 2H), 1,20-1,72 (br, m), 13H), 2,48-2,52 (m, 1H), 2,87-3,00 (m, 1H), 3,05-3,60 (m, 5H), 3,60-3,80 (br, m, 2H), 3,88-4,05 (br, m, 1H), 4,28 (br d, J = 15 Hz, celkem 1H), 5,90 (s) a 5,92 (s, celkem 2H), 6,67-6,82 (m, celkem 3H), MS (FAB) m/e 461 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C26H40N2O5. 1,75 H2O: C 63,45; H, 8,90, N, 5,69. Nalezeno: C, 63,18; H, 8,22; N, 5,60.
Příklad 376 trans,trans-A- (l,3-benzodioxol-5-yl)-2-(2-methylbutyl)-l-(((N,N-dibutylamino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako bezbarvé sklo. TLC (10% MeOH-CH2Cl2) Rf = 0,49. ’H NMR (CDCfi, 300 MHz, rotamemí formy a směs diastereomerů) δ 0,69 (br t, J = 7 Hz), a 0,75-2,15 (několik br m, přibl. celkem 26H), 2,48-2,65 (br m, 1H), 2,87-3,01 (br, m, 1H), 3,06-3,82 (br m, 7H), 3,90-4,40 (br m, 2H), 5,90 (s) a 5,92 (s, celkem 2H), 6,67-6,90 (m, celkem 3H). MS (FAB) m/e 475 (M+H)+.
Příklad 377 trans, trans-4-( 1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(3-methylbutyl)-l-(((N,N-dibutylamino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. TLC (10% MeOH-CH2Cl2) Rf = 0,41. 'HNMR (CDCfi, 300 MHz, rotamemí formy) δ 0,73 (t, J - 7 Hz), a 0,77-1,05 (m, 1 celkem 2H), 1,07-1,75 (m, přibl. 14H plus H2O), 2,48-2,63 (m, 1H), 2,87-3,05 (m, 1H), 3,05-3,60 (několik br m, 5H), 3,62-4,02 (br m, 2H), 4,29 (br d, J - 15 Hz, 1H), 5,89 (s) a 5,93 (s, celkem 2H), 6,65-6,90 (m, celkem 3H). MS (FAB) m/e 475 (M+H)+.
- 320CZ 296660 B6
Příklad 378 íra»5,/ra»5-2-(4-Methoxyfenyl)—4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N-propyl-N-((N-methylN-propylamino)sulfonyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako bílá pevná látka, t.t. 58-59 °C. Ή NMR (CDC13, 300MHz), δ 0,78 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,90 (t, J = Hz, 3H), 1,27 (sextet, J = 7Hz, 2H), 1,48 (m, 4H), 2,22-2,30 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,68-2,78 (m, 1H), 2,84-3,03 (m, 5H), 3,08-3,31 (m, 3H), 3,39 (dd, J = 3 Hz, J = 9H, 1H), 3,50-3,58 (m, 1H), 3,63 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 3,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 2H, 1H), 7,33 (d, J = 9 Hz, 2H), MS (DC1/NH3) m/e 576 (M+H)+.
Příklad 379 trans,trans-2A-Di(3,4-difluorfenyl)-l-(((N,N-dibutylamino)karbonyl)methyl)pyrrolidm-3karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. 'H NMR (300MHz, CDC13) δ 7,35 (2H, m), 7,18 ( 4H, m), 4,87 (1H, d, J = 12), 4,00-3,60 (5H, m), 3,60-3,10 (3H, m), 3,102,90 (2H, m), 1,45 (2H, m), 1,29 (4H, m), 1,15 (2H, m), 0,91 (3H, t, J = 9), 0,83 (3H, t, J = 9). MS (DC1/NH3) m/e 509 (M+H+)· Analýza: vypočteno pro C27H32F4N2O3. 0,75 TFA: C, 57,62; H, 5,56; N, 4,72. Nalezeno: C, 57,72; H, 5,67; N, 4,66.
Příklad 380 trans, rrans-4-(3,4-Dirnethylfenyl)-2-(4-rnethoxyfenyl)-l-(((N,N-dibutylamino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,43 (2H, d, J = 9), 7,25 (1H, bs), 7,18 (1H, dd, J = 8,3), 7,11 (1H, d, J = 9), 6,90 (2H, d, J = 10), 5,48 (1H, d, J = 12), 4,26 (1H, d, J = 18), 4,16 (2H, m, 3,83 (2H, m), 3,81 (3H, s), 3,56 (1H, bd, J = 18), 3,37 (1H, m), 3,20 (1H, m), 2,96 (2H, m), 2,24 (3H, s), 2,22 (3H, s), 1,47 (2H, m), 1,27 (4H, m), 1,10 (2H, m), 0,93 (3H, t, J = 9), 0,81 (3H, t, J = 9). MS (DC1/MH3) m/e 495 (M+H+)· Analýza: vypočteno pro C3oH42N204. 1,25 TFA: C 61,26; H, 6,84; N, 4,40. Nalezeno: C 61,16; H, 7,05; N, 4,38.
Příklad 381 írans,/rans-2,4-Di(3-fluor-4—methoxyfenyl)-l-(((N,N-dibutylamino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,20 (2H, m), 7,17 (2H, m), 6,93 (2H, m), 5,48 (1H, m), 4,26 (1H, m), 4,16 (2H, m), 3,83 (2H, m), 3,87 (6H, s), 3,56 (1H, m), 3,37 (1H, m), 3,20 (1H, m), 2,96 (2H, m), 1,47 (2H, m), 1,27 (4H, m), 1,10 (2H, m), 0,93 (3H, t, J = 9), 0,81 (3H, t, J = 9). MS (DC1/NH3) m/e 533 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C29H38F2N2O5.0,75 H2O: C, 63,78; H, 7,29; N, 5,13. Nalezeno: C, 63,77; H, 7,08; N, 4,99.
-321 CZ 296660 B6
Příklad 382
Zraný Zraws^l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-l-(((N-(2-pentyl),N-(3-methylfenyl)amino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy opsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ]H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,90 (m, 3H), 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,13-1,37 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,34 (s, (CH3 rotamer)), 2,73-2,91 (m, 2H), 3,17-3,26 (m, 2H), 3,32-3,62 (m, 2H), 3,77-4,08 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,71 (m, 1H), 5,92 (m, 2H), 6,61-6,84 (m, 6H), 7,04-7,16 (m, 3H), 7,23-7,29 (m, 2H). MS (DC1) m/e 559 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C33H38N2O6.0,35 H2O . 0,05 CH3CO2C2H5: C, 70,03; H, 6,92; N, 4,92. Nalezeno: C, 70,08; H, 6,82; N, 4,95.
Příklad 383 trans, trans-4-{ 1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-l-(N-butyl-N-(l-naftyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. *H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,20-1,40 (m, 2H), 1,40-1,60 (m, 2H), 2,42-2,80 (m, 2H), 2,85-4,00 (m, 6H), 3,77 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 4,05-4,20 (m, 1H), 5,94 (d, J = 2 Hz, 2H), 6,6 (dd, J= 9, 10 Hz, 1H), 6,70-6,85 (m, 4H), 6,95-7,02 (m, 2H), 7,17 (dd, 8H, 1/2), 7,25 (dd, 8H, 1/2), 7,38-7,60 (m, 4H), 7,87-8,00 (m, 2H). MS (E.S.I) m/e (M+H) 581. Analýza: vypočteno pro C35H36N2O6. 1,4 H2O: C, 69,38; H, 6,45; N, 4,62. Nalezeno: C, 69,36; H, 6,07; N, 4,41.
Příklad 384 trans, Zra«.y-2-(4-Methoxyfenyl)-4—(l,3-benzodioxol-5-yl)—1-[2—(N-fenyl-N-«-hexansulfonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako hnědá pevná látka, t.t 67-68°C. 'H NMR (CD3OD, 300 MHz), δ 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,25-1,40 (m, 6H), 1,73 (kvintet, J = 7 Hz, 2H), 2,13-2,23 (m, 1H), 2,64-2,88 (m, 3H), 3,02 (sextet, J = 8 Hz, 2H), 3,44-3,53 (m, 2H), 3,58 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,56-3,75 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,88-3,98 (m, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,72 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,78-5,84 (m, 3H), 6,96 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,27-7,36 (m, 5H). MS (DC1/NH3) m/e 609 (M+H)+.
Příklad 385 trans, trans-4-( 1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4—methoxyfenyl)- l-(2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydrochinolin-1 -yl)karbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,03 (m, 3H), 1,10-1,45 (m, 1H), 2,10-2,85 (m, 4H), 2,90-4,00 (m, 7H), 3,76 (s, 1,5H), 3,77 (s, 1,5H, izomer), 5,90 (m, 2H), 6,70-7,40 (m, 11H). MS (DC1) m/e 529 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C31H32N2O6 . 0,3 H2O: C, 69,73, H, 6,15; N, 5,25. Nalezeno: C, 69,974; H, 6,10; N, 5,01.
-322CZ 296660 B6
Příklad 386 trans, trans^4-(\, 3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-l-(3-butyl-hept-2-en-l-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,86 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,20-1,41 (m, 8H), 1,95-2,06 (m, 4H), 3,24 (d, J= 11,0 Hz, 1H), 3,51-3,59 (m, 3H), 3,60-3,71 (m, 1H), 3,77-3,84 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,45 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 5,52 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 1,8, 8,1 Hz, 1H), 6,99 (m, 3H), 7,46 (m, 2H), MS (DC1) m/e 494 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C30H39NO5: C, 72,99; H, 7,96; N, 2,84. Nalezeno: C, 72,73; H, 7,89; N, 2,64.
Příklad 387 trans, tra«s-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4—(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N-propyl-N-nhexansulfonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postup popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako bílá pevná látka, t.t. 63-65 °C. Ή NMR (CDC13, 300MHz), δ 0,82 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 6H, 3H), 1,23-1,47 (m, 6H), 1,44 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 1,71 (kvintet, J = 6 Hz, 2H), 2,24-2,34 (m, 1H), 2,70-2,93 (m, 5H), 2,96-3,12 (m, 2H), 3,15-3,35 (m, 2H), 3,43 (dd, J = 3Hz, J = 9Hz, 1H), 3,52-3,59 (m, 1H), 3,66 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,42 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,12 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 12 Hz, 1H). MS (DC1/NH3) m/e 593 (M+H)+.
Příklad 388 trans, trans-4—(l,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4—methoxyfenyl)-l-((3-pyridyl)methyl)pyrrolidin3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. *H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,87 (m, 2H), 3,04 (dd, J = 3,2, 9,7 Hz, 1H), 3,21 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,76-3,85 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 5,90 (m, 2H), 6,71 (m, 1H), 6,79 (dd, J= 1,7 Hz, 7,8H), 6,94 (m, 3H), 7,36-7,45 (m, 3H), 7,81 (m, 1H), 8,39 (m, 1H), 8,46 (dd, J= 1,4 Hz, 1H). Analýza: vypočteno pro C25H24N2O5.0,70 H2O. 0,05 CH3CO2C2H5: C, 67,34; H, 5,79; N, 6,23. Nalezeno: C, 67,31; H, 5,63; N, 5,90.
Příklad 389 trans, Zra«.s-2-(n-Hexyl )-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. 'H NMR (CDC13, 300 MHz), δ 0,82-1,00 (m, 9H), 1,20-1,40 (m, 12H), 1,45-1,60 (m, 4H), 1,70-1,90 (br m, 2H), 3,10-3,46 (m, 6H), 3,65 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 3,76 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 3,92-4,06 (m, 2H), 4,14-4,34 (m, 2H), 5,94 (s, 2H), 6,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (DC1/NH3) m/e 489 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C28H44N2O5.0,9 TFA: C, 60,53; H, 7,65; N, 4,74. Nalezeno: C, 60,62; H, 7,69; N, 4,61.
-323 CZ 296660 B6
Příklad 390 řraM.s,7ra«.s-4-(l,3-Berizodioxol-5-yl)-2-(4-methoxy fenyl)-l-(((N-(2-pentyl)-N-(4-fluor-3methylfenyl)amino)karbonyl)methyl)pyrrolidm-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,92 (m, 3H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,13-1,40 (m, 4H), 2,22 (m, 3H), 2,58-2,74 (m, 1H), 2,78-2,87 (m, 1H), 3,09-3,25 (m, 2H), 3,39-3,60 (m, 2H), 3,70-3,90 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,70 (m, 1H), 5,93 (m, 2H), 6,70-6,76 (m, 1H), 6,75 (dd, J= 1,4, 8,1 Hz, 1H), 6,80-6,94 (m, 4H), 6,96-7,13 (m, 4H). MS (DC1.) m/e 577 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C33H37FN2O6.
0,25 H2O: C, 68,20; N, 6,50; N, 4,82. Nalezeno: C, 68,21; H, 6,46; N, 4,74.
Příklad 391 trans, Zranx-4—(l,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-l-((2-pyridyl)methyl)pyrrolidin3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. *H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,97 (dd, J = 7,9, 9,7 Hz, 1H), 3,04 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 3,180 (dd, J = 4,4 Hz, 9,9H), 3,47 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,96 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 5,90 (m, 2H), 6,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 1,7, 7,9 Hz, 1H), 6,92 (m, 2H), 6,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,80 (dt, J = 1,8, 7,7 Hz, 1H), 8,42 (m, 1H). MS (DC1) m/e 433 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C25H24N2O5 . 0,35 H2O: C, 68,43; H, 5,67; N, 6,38. Nalezeno: C, 68,44; H, 5,61; N, 6,24.
Příklad 392
Zrans,írans-2-(3-fenylpropyl)-4—(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ’H NMR (CDC13, 300 MHz, δ 0,89-0,97 (m, 6H),1,22-1,36 (m, 4H), 1,411-1,55 (m, 4H), 1,63-1,95 (m, 4H), 2,62 (dt, J = 7,2, 2,1 Hz, 2H), 3,05-3,44 (m, 7H), 3,53-3,60 (m, 2H), 3,65-3,76 (m, 1H), 3,82-3,90 (m, 1H), 3,96-4,10 (m, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,10-7,28 (m, 5H). MS (DC1/NH3) m/e 523 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C31H42N2O5.0,6 TFA: C, 65,43; H, 7,26; N, 4,74. Nalezeno: C, 65,28; H, 7,29; N, 4,50.
Příklad 393 írans-/rans-2-(4-Methoxy-3-fluorfenyl)-4-(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N,N-di(n-butyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako bílá pevná látka, t.t. 115-117 °C. ΉNMR (300MHz, CDC13) δ 0,82 (t, J = 7Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,05-1,5 (m, 8H), 2,85 (d, J = 13 Hz, 1H), 2,90-3,17 (m, 5H), 3,20-3,35 (m, 1H), 3,35-3,50 (m, 3H), 3,55-3,65 (m, 1H), 3,84 (d, J= 10 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 5,94 (dd, J = 4 Hz, 2 Hz, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,90 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,05-7,20 (m, 2H).
-324CZ 296660 B6
Příklad 394 írans-íran.v-2-(l,4-Benzodioxan-6-yl)-4-(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[N,N-di(nbutyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako bílá pevné látka, t.t. 107-110 °C. ‘HNMR (300 MHz, CDC13) δ 0,82 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7Hz, 3H), 1,05-1,50 (m, 8H), 2,75 (d, J = 13 Hz, 1H), 2,90-3,12 (m, 4H), 3,32-3,60 (m, 5H), 3,69 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 4,23 (s, 4H), 5,95 (dd, J = 4 Hz, 2 Hz, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,78-6,93 (m, 3H).
Příklad 395 trans,trans-4- (l,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-l-(3-butyl-2-fluor-hept-2-en-lyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,84 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,16-1,37 (m, 8H), 1,83 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,03-2,08 (m, 2H), 2,76-2,92 (m, 2H), 3,02 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 3,32-3,42 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,71 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,91 (m, 2H), 6,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 1,7, 8,1 Hz, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,02 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H). MS (DC1) m/e 512 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C30H38FNO5: C, 70,43; H, 7,49; N, 2,74. Nalezeno: C, 70,58; H, 7,54; N, 2,66.
Příklad 396
ZraM.s',tra«.s-2-(3-Fluor-4-ethoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N-propyl-N-npentansulfonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina izolována jako bílá pevná látka, t.t. 65-66 °C. Ή NMR (CDC13, 300 MHz), δ 0,82 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,26-1,36 (m, 4H), 1,41-1,52 (m, 5H), 1,73 (kvintet, J = 7 Hz, 2H), 2,23-2,33 (m, 1H), 2,692,96 (m, 5H), 2,97-3,12 (m, 2H), 3,16-3,37 (m, 2H), 3,42 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,52-3,59 (m, 1H), 3,66 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,08 (q, J = 7 Hz, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 12 Hz, 1H). MS (DC1/NH3) m/e 593 (M+H)+.
Příklad 397 trarcs,/rans-2-(4-Methoxy-3-fluorfenyl)V—(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N-butylN-propylamino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako bílá pevná látka: t.t. 118-120 °C. *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,70-0,90 (4 triplety, J = 7 Hz), 1,05-1,55 (m, 8H), 2,80-3,50 (m, 9H), 3,55-3,65 (m, 1H), 3,82 (d, J= 10 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,90 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,08-7,22 (m, 2H).
-325 CZ 296660 B6
Příklad 398 trans, trans-A-{ 1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-l-(N-butyl-N-(4-chlorfenyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy opsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,20-1,50 (m, 4H), 2,66-4,00 (m, 9H), 3,81 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,77 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,20-1,50 (m, 4H), 2,66-4,00 (m, 9H), 3,81 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,77 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8 Hz, 3H), 7,05 (m, 5H), 7,33-7,42 (m, 2H). MS (C.I,) m/e 565 (M+H). Analýza: vypočteno pro C3]H33N2O6C1 . 0,25 H3PO4: C 63,16; H, 5,77; N, 4,75. Nalezeno: C, 63,14; H, 5,59; N, 4,53.
Příklad 399 trans,trans-4- (l,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-l-(4-methyl-l,2,4-tetrahydrochinolin-l-yl)karbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. *H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,27 (d, J = 7 Hz, 1,5H), 1,28 (d, 7H, 1,5-diastereomer), 1,39-1,55 (m, 1H), 2,02-2,15 (m, 1H), 2,60-3,25 (m, 5H), 3,33^1,00 (m, 5H), 3,78 (s, 3H), 5,92 (d, J = 3 Hz. 2H), 6,73 (dd, J = 8 Hz, 1H), 6,75-6,90 (m, 3H), 6,91-7,35 (m, 7H). MS (DC1) m/e 529 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C31H32N2O6: C, 70,44; H, 6,10; N, 5,30. Nalezeno: C 70,16; H, 6,04; N, 5,04.
Příklad 400 trans, írans-2-(3-Fluor-4—me thoxyfeny 1)-4-( l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N-propyl-N-(2piperidm-l-yl)ethansulfonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako bílá pevná látka, tt. 95-96 °C. ’HNMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,82 (t, J = 7Hz, 3H), 1,43-1,55 (m, 4H), 1,63-1,72 (m, 4H), 2,29-2,38 (m, 1H), 2,64-2,78 (m, 5H), 2,87 (t, J = 8 Hz, 1H), 2,95-3,04 (m, 5H), 3,20-3,30 (m, 1H), 3,32-3,43 (m, 4H), 3,54-3,63 (m, 1H), 3,78 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 5,92 (s, 2H), 6,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,78 (dd, J - 2 Hz, H=8 Hz, 1H), 6,88 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,08-7,20 (m, 2H), MS (DC1/NH3) m/e 620 (M+H)+.
Příklad 401 trans, írans-2-(n-Heptyl)—4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,83-0,98 (s, 9H), 1,18-1,40 (m, 14H), 1,44-1,60 (m, 4H), 1,72-1,96 (br m, 2H), 3,12-3,45 (m, 6H), 3,65 (t, J= 10,5 Hz, 1H), 3,76 (t, J= 11,2 1H), 3,90-4,06 (m, 2H), 4,13-4,33 (m, 2H), 5,93 (s, 2H), 6,73 (d, J = 7,8Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 6,87 (d, J= 1,7 Hz, 1H). MS(DC1/NH3) m/e 503 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C29H46N2O5 . 0,75 TFA: C, 62,28; H, 8,01; N, 4,76. Nalezeno: C, 62,20; H, 7,99; N, 4,50.
-326CZ 296660 B6
Příklad 402 trans, trans-4-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4—methoxyfenyl)-l-(3-methyl-l, 2,3,4-tetrahydrochinolin-l-yl)karbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ‘H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,99 (d, 1,5H), 1,03 (d, J = 6Hz, 1,5H, druhý diastereomer), 2,60V,00m (12), 3,78 (s, 1,5H), 3,79 (s, 1,5H, druhý diastereomer), 5,92 (s 1H), 5,93 (s, 1H, diastereomer), 6,65-7,40 (m, 11H). MS (DC1) m/e 529 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C3iH32N2O6.0,8. H2O: C, 68,57; H, 6,24; N, 5,16. Nalezeno: C, 70,44; H, 6,10; N, 5,30
Příklad 403 trans, trans-4-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-l-(N-butyl-N-(4—fluorfenyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,2-1,47 (m, 4H), 2,7 (d, J = 12 Hz, 1H), 2,80 (t, J = 9 Hz, 1H), 3,09 (t, J = 9 Hz, 1H), 3,25 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,40-3,47 (m, 1H), 3,49-3,65 (m, 3H), 3,75 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,72-6,86 (m, 4H), 7,00-7,15 (m, 7H). MS (DC1) m/e 549 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C3iH33N2O6F . 0,4 H2O: C 66,99; H, 6,13; N, 5,04. Nalezeno: C, 66,99; H, 6,94; N, 4,99.
Příklad 404 trans, Zrans-l-(N-Butyl-N-(3-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(5benzofuranyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. *H NMR (300MHz, CDC13) δ 7,66 (1H, bs), 7,60 (1H, d, J = 3 Hz), 7,45 (2H, s), 7,15 (4H, m), 6,75 (5H, m), 3,96 (1H, d, J = 10 Hz), 3,78 (3H, s), 3,74 (1H, m), 3,59 (3H, m), 3,21 (1H, t, J = 9 Hz), 3,19 (1H, d, J = 16 Hz), 2,92 (1H, t, J = 9H), 2,70 (1H, d, J = 16 Hz), 2,29 (3H, s), 1,41 (2H, m), 1,24 (2H, m), 0,85 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DC1, NH3) m/e 541 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C33H34N2O . 1 H2O: C, 71,21; H, 6,52; N 5,03. Nalezeno: C, 71,31; H, 6,30; N, 4,98.
Příklad 405 trans, Zrans-l-(N-Butyl-N-(3-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)-2-(4-fluorfenyl)-4-(5benzofuranyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,67 (1H, bs), 7,60 (1H, d, J = 3 Hz), 7,45 (2H, m), 7,18 (3H, m), 7,12 (1H, d, J = 7 Hz), 6,93 (2H, m), 6,76 (1H, d, J = 3 Hz), 6,70 (2H, bd), 4,02 (1H, m). 3,77 (1H, m), 3,59 (3H, m), 3,29 (1H, m), 3,19 (m, 1H), 2,94 (1H, m), 2,71 (1H, m), 2,30 (3H, s), 1,45 (2H, m), 1,26 (2H, sext, J = 7 Hz), 0,84 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DC1, NH3) m/e 529 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C33H34N2O5.0,2 HOAc: C, 71,98; H, 6,30; N 5,18. Nalezeno: C, 71,68; H, 5,89; N, 5,25.
-327 CZ 296660 B6
Příklad 406 trans, trans-4-( 1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-l-((N,N-(di-(3-methylfenyl)amino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. *H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,27 (s, 6H), 2,81 (dd, J = 8,1, 9,4 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 3,20 (t, J = 16,6 Hz, 1H), 3,47-3,60 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,85 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,91 (s, 2H), 6, 73 (d, J = 7,8 Hz, 1H),
6,85 m, 3H), 6,95 (m, 4H), 7,05 (d, J= 1,7 Hz), 1H), 7,06-7,24 (m, 6H). MS (DC1) m/e 579 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C35H34N2O6.0,15 H2O . 0,20 CH3CO2C2H5: C, 71,79; H, 6,04; N, 4,68. Nalezeno: C, 71,81; H, 5,79; N, 4,51.
Příklad 407 trans, trans-4-( 1,2-Dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(4—methoxyfenyl)-l-(((N-butyl-N-3-methylfenyl)amino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ’H (300 MHz, CDC13) δ 7,73 (2H, m), 7,40-7,10 (4H, m), 6,92 (2H, m), 6,72 (2H, d, J = 9), 6,63 (1H, m), 5,40 (1H, m), 4,55 (2H, t, J = 9), 4,30-4,10 (3H, m), 3,84 (3H, s), 3,82 (1H, m), 3,65 (1H, m), 3,39 (1H, m), 3,21 (2H, t, J = 9), 3,10-2,90 (2H, m), 2,26 (3H, s), 1,55 (2H, m), 1,45 (2H, m), 0,92 (3H, t, J = 9). MS (CD1/NH3) m/e 543 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C33H38N2O5 . 0,65 H2O: C, 71,50; H, 7,15; N, 5,05. Nalezeno: C, 71,47; H, 6,96; N, 4,83.
Příklad 408 /raHs,/raw.s-2-(3-Fluor-4—methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-{2-(N-propyl-N-[2(N,N-dimethylamino)]ethansulfonylamino)ethyl}pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako bílá pevné látka, t.t 81-82 °C. *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,70 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,43 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 2,15-2,24 (m, 1H), 2,36 (s, 6H), 2,66-2,76 (m, 1H), 2,83-3,04 (m, 6H), 3,18-3,41 (m, 5H), 3,55-3,63 (m, 1H), 3,72 (,d, J = 8 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,90 (d, J = 6 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz, 1H), 6,84 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 2 Hz, J = 12 Hz, 1H). MS (DC1/NH3) m/e 580 (M+H)+.
Příklad 409 /ranVra>7.s'-l-(N,N-Dibutylaminokarbonylmethyl)-2-(4-fluorfenyl)-4- (5-benzofuranyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,88 (1H, bs), 7,80 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 3 Hz) 7,55 (1H, bd, J = 8 Hz), 7,46 (1H, d, J = 8 Hz), 7,07 (2H, t, J = 8 Hz), 6,76 (1H, d, J = 3 Hz), 5,53 (1H, bd, J = 11 Hz), 4,18 (2H, m), 3,91 (3H, m), 3,55 (1H, d, J = 16 Hz), 3,30 (3H, m), 3,12 (1H, dd, J = 10&9 Hz), 2,95 (1H, m), 1,51 (2H, m), 1,31 (4H, m), 1,12 (2H, m), 0,92 (3H, m), 0,83 (3H, t, J = 7 Hz), MS m/e (DC1, NH3) 595 (M+H+).
- 328 CZ 296660 B6
Příklad 410 íraM5,írawsV-(l,2-Dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(4-ethylfenyl-l-(((N-butyl-N-3-methylfenyl)amino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,35 (2H, m), 7,20-7,00 (7H, m), 6,70 (2H, d, J = 9), 5,38 (1H, m), 4,55 (2H, t, J = 9), 4,05 (1H, m), 3,64 (2H, m), 3,45 (1H, m), 3,21 (2H, t, J = 9), 2,95 (1H, m), 2,75 (1H, m), 2,63 (2H, q, J = 8), 2,38 (2H, m), 2,27 (3H, s), 1,43 (2H, m), 1,30 (2H, m), 1,22 (3H, t, J = 9), 0,89 (3H, t, J = 9). MS (DC1/NH3) m/e 541 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C34N40N2O4. 1,6 AcOH: C, 70,17; H, 7,34; N, 4,40. Nalezeno: C, 70,11; H 7,06; N, 4,80.
Příklad 411 trans, trans-4-( 1,2-Dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(4-fluorfenyl)-1 -(((N,N-dibutylamino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,40 (2H, m), 7,28 (1H, bs), 7,18 (1H, dd, J = 8,3), 7,00 (2H, t, J = 9), 6,72 (1H, d, J = 9), 4,53 (2H, t, J = 9), 3,92 (1H, m), 3,65 (1H, m), 3,42 (3H, m), 3,19 (2H, t, J = 9), 3,15-2,90 (6H, m), 1,43 (3H, m), 1,25 (3H, m), 1,10 (2H, m), 0,90 (3H, t, J = 8), 0,83 (3H, t, J = 8), MS (DC1/NH3) m/e 497 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C29H37FN2O4.0,25 H2O: C, 69,15; H, 7,54; N, 5,59. Nalezeno: C, 69,45; H, 7,60; N, 5,44.
Příklad 412 trans, trans-4-( 1,2-Dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(4-fluorfenyl)-l-(((N-butyl-N-(3-methylfenyl)amino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,28 (1H, bs), 7,25-7,00 (5H, m), 6,91 (2H, m), 6,72 (3H, d, J = 9), 4,54 (2H, t, J = 9), 4,00 (1H, m), 3,60 (3H, m), 3,45 (1H, m), 3,19 (2H, t, J = 9), 3,11 (2H, m), 2,84 (1H, m), 2,67 (1H, bd, J = 18, 2,26 (3H, s), 1,42 (2H, m), 1,25 (2H, m), 0,88 (3H, t, J = 8). MS (DC1/NH3) m/e 531 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C32H35FN2O4.0,25 H2O: C, 71,82; H, 6,69; N, 5,23, Nalezeno: C, 71,66; H, 6,55; N, 5,03.
Příklad 413 trans, trans-4- (Indan-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-l-(((N,N-dibutylamino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,32 (3H, m), 7,18 (2H, m), 6,85 (2H, d, J = 9), 3,83 (1H, m), 3,9 (3H, s), 3,67 (1H, m), 3,503,20 (4H, m), 3,20-2,92 (4H, m), 2,87 (5H, m), 2,79 (1H, bd, J = 15), 2,06 (2H, m), 1,43 (2H, m), 1,27 (4H, m), 1,08 (2H, m), 0,88 (3H, t, J = 8), 0,82 (3H, t, J = 8), MS (DC1/NH3) m/e 507 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C31H42N2O4: C, 73,49; H, 8,36, N, 5,53. Nalezeno: C, 73,18; H, 8,29; N, 5,17.
-329 CZ 296660 B6
Příklad 414 /ra/zVra«5-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(3,4-- difluorfenyl)-l-[(N-butyl-N-(3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,86 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,10-1,35 (m, 2H), 1,35-1,52 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,63 (d, J = 13 Hz, 1H), 2,76 (t, J = 7 Hz, 1H), 3,06-3,20 (m, 2H), 3,42-3,53 (m, 1H), 3,50-3,64 (m, 3H), s, 3H),
3,86 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,66-6,82 (m, 4H), 7,20-7,22 (m, 6H), 7,30-7,40 (m, 1H).
Příklad 415 trans, trans-1 -(N-Butyl-N-(3-chlorfenyl)aminokarbony lmethy l)-2-(4-fluorfenyl)^4-(5-benzofuranyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,64 (1H, d, J = 2Hz), 7,61 (1H, d, J = 3Hz), 7,47 (1H, d, J = 8Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8&3 Hz), 7,30 (1H, dt, J = 8&2 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8 Hz), 7,19 (2H, m), 7,00 (1H, bs), 6,94 (2H, t, J = 8 Hz), 6,83 (1H, bd, J = 8 Hz), 6,74 (1H, dd, J = 2&1 Hz), 3,96 (1H, d, J = 10 Hz), 3,75 (1H, ddd, 6, 5&3 Hz), 3,59 (3H, m), 3,23 (1H, t, J = 10 Hz), 3,18 (1H, d, J = 16 Hz), 2,92 (1H, dd, J= 10&9Hz), 2,69 (1H, d, J= 16 Hz), 1,41 (2H, m), 1,23 (2H, m), 0,87 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DC1, NH3), 549, 551 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C3iH30C1FN2O: C, 67,82; H, 5,51; N, 5,10. Nalezeno. C, 67,43; H, 5,33; N, 4,78.
Příklad 416 trans,trans-A-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-l-(((N-propyl-N-(4- fenoxybenzyl)amino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. *H NMR (300 MHz, CDC13) δ (rotamer) 7,40-7,20 (5H, m), 7,13 (2H, m), 6,98 (2H, m), 6,93-6,60 (7H, m), 5,93 (1H, d, J = 2), 5,88 (5,85)(1H, d, J = 2), 4,90 (4,50) (1H, d, J = 15), 4,10 (4,25) (1H, d, J = 15), 3,77 (3,73) (3H, s), 3,72 (1H, m), 3,60 (1H, m), 3,53-3,20 (3H, m), 3,15-2,75 (4H, m), 1,60-1,20 (2H, m), 0,83 (0,64) (3H, t, J = 8). MS (DC1/NH3) m/e 623 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C37H38N2O7. 0,25 H2O: C, 70,85; H, 6,19; N, 4,47. Nalezeno: C, 70,68; H, 6,10; N, 4,42.
Příklad 417 trans, trans-A-{ 1,2-Dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(4-ethylfenyl)-l-(((N-(2-pentyl)-N-(4-fluor3-methylfenyl)amino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,30 (1H, bs), 7,20-7,00 (5H, m), 6,87 (1H, m), 6,73 (2H, d, J = 9), 6,57 (1H, m), 4,81 (1H, m), 4,55 (2H, t, J = 9), 3,92 (1H, bd, J = 11), 3,60 (1H, m), 3,43 (1H, m), 3,18 (2H, t, J - 9), 3,17 (1H, m), 3,06 (1H, dd, J = 15, 6), 2,88 (1H, dd, J = 11,9), 2,61 (2H, q, J = 8), 2,59 (1H, m), 2,18 (3H, m), 1,40-1,10 (4H, m), 1,22 (3H, t, J = 9), 1,00-0,80 (6H, m). MS (DC1/NH3) m/e 573 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C35H4iFN2O4.0,75 H2O: C 71,71; H, 7,31; N, 4,78. Nalezeno: C, 71,56; H, 7,33; N, 4,56.
-330CZ 296660 B6
Příklad 418 trans, íra«5-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N-propyl-N-[2-pyrimidinyl] amino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Ethyl 2-(4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N-propylammo)propyl]pyrrolidm3-karboxylát, připravený postupy podle příkladu 61B (300 mg), byl spolu s 138 mg 2-brompyrimidinu a 150 mg diizopropylethylaminu zahříván po dobu 15 h na 95 °C ve 2 ml acetonitrilu. Vzniklý trans-trans ethylesterový meziprodukt byl izolován chromatografíí na silikagelu s elucí směsí 5-10% EtOAc vCH2C12 a hydrolyzován s použitím NaOH v ethanolu/vodě a poskytl 95 mg titulní sloučeniny. 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,82 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,50 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 2,15-2,30 (m, 1H), 2,75-2,97 (m, 3H), 3,40-3,55 (m, 4H), 3,60-3,70 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,34 (t, J = 4 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,75-6,82 (m, 1H), 6,78 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,20 (d, J = 4 Hz, 2H).
Příklad 419
Zran.s’,/ra/?.s'-4-(l,3-Benzodioxol-5-yr)-2-(4-methoxyfenyl)-l-(3-butyl-2-chlor-hept-2-en-lyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. *H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,84 (t, J = 6,8Hz, 3H), 0,88 (t, J = 6,7Hz, 3H), 1,19-1,39 (m, 8H), 2,05-2,09 (m, 2H), 2,17-2,23 (m, 2H), 2,78 (dd, J = 6,6, 9,2 Hz, 1H), 2,95 (t, J = 9,2Hz, 1H), 3,32-3,37 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,70 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 5,91 (m, 2H), 6,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 1,9, 8,1 Hz, 1H), 6,89 (m, 2H), 7,08 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,36 (m, 2H). MS (DC1) m/e 528 (M+H+)· Analýza: vypočteno pro C30H38ClNO5.0,25 H2O. C, 67,66; H, 7,29; N, 2,63. Nalezeno: C, 67,62; H, 7,18; N, 2,40.
Příklad 420 trans, trans-4-{ 1,2-Dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-l -(((N-(2-pentyl)-N-(4fluor-3-methoxyfenyl)amino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,28 (1H, bs), 7,15 (3H, m), 6,90 (1H, m), 6,77 (2H, dd, J = 9, 3), 6,71 (2H, d, J = 9), 6,56 (1H, m), 4,80 (1H, m), 4,53 (2H, t, J = 9), 3,92 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,60 (1H, m), 3,45 (1H, m), 3,19 (2H, t, J = 9), 3,18 (1H, m), 3,03 (1H, dd, J = 15, 6), 2,85 (1H, m), 2,55 (1H, m), 2,18 (3H, m), 1,40-1,05 (4H, m), 1,00-0,80 (6H, m). MS (DC1/NH3) m/e 575 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C34H39FN2O5.0,35 H2O: C, 70,29; H, 6,89; N, 4,82. Nalezeno: C, 70,37; H, 6,92; N, 4,30.
Příklad 421 trans, transů—(l,2-Dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-l-(((N-butyl-N-(3-chlorfenyl)amino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,29 (1H, d, J = 3), 7,25-7,05 (5H, m), 6,98 (1H, bs), 6,80 (2H, m), 6,72 (2H, d, J = 9), 4,53 (2H, t, J = 9), 3,85 (1H, d, J = 10), 3,79 (3H, s), 3,58 (3H, m), 3,42 (1H, dd, J = 10, 6), 3,18 (4H, m), 2,87 (1H, m,), 2,66 (1H, m), 1,40 (2H, m), 1,25 (2H, m), 0,86 (3H, t, J = 9). MS (DC1/NH3) m/e 563 (M+H+)- Analýza: vypočteno pro C32H35C1N2O5.0,25 H2O: C, 67,72; H, 6,30; N, 4,94. Nalezeno: C, 67,72; H, 6,21; N, 4,55.
-331 CZ 296660 B6
Příklad 422
Zra»s,/ra»s-4-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(5-ethylfuran-2-yl)-l-(((N,N-dibutylamino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. *H NMR (300 MHz, CDC1J δ 7,77 (1H, bs), 7,11 (1H, d, J = 3), 7,02 (1H, dd, J = 9, 3), 6,82 (1H, d, J = 9), 6,52 (1H, d, J = 4), 6,08 (1H, d, J = 4), 5,98 (2H, s), 5,80 (1H, d, J = 6), 4,70 (1H, bd, J = 15), 4,37 (2H, m), 3,70 (2H, m), 3,39 (2H, m), 3,20 (1H, m), 3,10-2,82 (2H, m), 2,76 (2H, q, J = 8), 1,45 (2H, m), 1,32 (3H, t, J = 9), 1,30-1,10 (6H, m), 0,87 (3H, t, J = 9), 0,85 (3H, t, J = 9), MS (DC1/NH3) m/e 499 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C28N38N2O6 . 1,75 HC1: C, 59,80; H, 7,12; N, 4,98. Nalezeno: C 59,51; H, 6,96; N, 4,88.
Příklad 423 trans, trans-4-{ 1,2-Dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(4-fluorfenyl)-l -(((N-(2-pentyl)-N-(4—fluor3-methylfenyl)amino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,30-7,10 (4H, m), 6,92 (3H, m), 6,73 (2H, d, J = 9), 6,59 (1H, m), 4,80 (1H, m), 4,53 (2H, t, J = 9), 4,00 (1H, bd, J = 10), 3,62 (1H, m), 3,45 (1H, m), 3,22 (1H, m), 3,21 (2H, t, J = 9), 3,02 (1H, dd, J = 15,6), 3,85 (1H, t, J = 10), 2,58 (1H, bd, J = 18), 2,20 (3H, bs), 1,40-1,30 (3H, m),
1.15 (1H, m), 1,00-0,80 (6H, m). MS (DC1/NH3) m/e 563 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C33H36F2N2O4: C, 70,44; H, 6,45; N, 4,98. Nalezeno: C, 70,06; H, 6,47; N, 4,71.
Příklad 424 trans, trans-A-( 1,2-Dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(4—fluorfenyl)-l-(((N-butyl-N-(3-chlorfenyl)amino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,30 (2H, m), 7,25-7,10 (4H, m), 6,95 (3H, m), 6,82 (1H, bd), J = 9), 6,73 (1H, d, J = 9), 4,55 (2H, m), t, J = 9), 3,92 (1H, bd, J = 11), 3,60 (3H, m), 3,43 (1H, dd, J = 9,6), 3,21 (2H, t, J = 9),
3.16 (2H, m), 2,87 (1H, m), 2,69 (1H, m), 1,42 (2H, m), 1,26 (2H, m), 0,87 (3H, t, J = 9). MS (DC1/NH3) m/e 551 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C3iH32ClFN2O4 . 0,25 H2O: C 67,02; H, 5,90; N, 5,04. Nalezeno: C 66,98; H, 5,71; N, 4,76.
Příklad 425 trans, (l,2-Dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(4-ethylfenyl)-l-(((N-butyl-N-(3-chlorfenyl)amino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,30 (1H, m), 7,21 (1H, d, J = 9), 7,15 (2H, m), 7,09 (4H, bs), 6,96 (1H, bs), 6,80 (1H, bd, J = 9), 6,73 (1H, d, J = 9), 4,54 (2H, t, J = 9), 3,89 (1H, db, J = 11), 3,60 (3H, m), 3,42 (1H, m), 3,22 (2H, t, J = 9), 3,18 (2H, m), 2,92 (1H, m), 2,72 (1H, m), 2,62 (2H, q, J = 8), 1,41 (2H, m), 1,26 (2H, m), 1,23 (3H, t, J = 9), 0,87 (3H, t, J = 9), MS (DC1/NH3) m/e 561 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C33H37C1N2O4. 0,25 H2O: C, 70,08; H, 6,68; N, 4,95. Nalezeno: C 70,13; H, 6,59; N, 4,65.
-332 CZ 296660 B6
Příklad 426 trans, íra/i5-l-(N-Butyl-N-(3-chlorfenyl)karboxyamidomethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(5benzofuranyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,67 (1H, bs), 7,60 (1H, d, J = 3 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 8&3 Hz), 7,29 (1H, dt, J = 8&3 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8 Hz), 7,14 (2H, m), 6,99 (1H, bs), 6,76 (4H, m), 3,88 (1H, d, J= 10 Hz), 3,75 (1H, ddd, J = 6, 5&3 Hz), 3,59 (2H, m), 3,53 (1H, dd, J= 10&3Hz), 3,22 (1H, t, J = 9 Hz), 3,19 (1H, m), 2,96 (1H, m), 2,70 (1H, d, J = 16 Hz), 1,42 (2H, m), 1,26 (2H, m), 0,87 (3H, t, J = 7Hz). MS (DC1, NH3) m/e 563, 561 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C32H33C1N2O5.0,5 H2O. C, 67,42; H, 6,01; n, 4,91. Nalezeno: C 67,45; H, 5,82; N, 4,68.
Příklad 427 trans, trans-4-( 1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-l-(((N-cyklohexyl-N-butylamino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. *H NMR (300 MHz, CDC13) (rotamer) δ 0,78 (0,86) (t, 3H, J = 7Hz), 0,90-1,90 (obal, 14H), 2,69 (2,80) (d, 1H, J = 9Hz),
6,86 (m, 3H), 7,03 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,34 (m, 2H). MS (DC1/NH3) m/e 537 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C3iH40N2O6. 1 H2O: C, 67,13; H, 7,63; N, 5,05. Nalezeno: C, 67,09; H, 7,34; N, 4,92.
Příklad 428 trans, /ra«s^4-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-ethylfenyl)-l-(((N-(3-methylfenyl)-N-butylamino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,86 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,22 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,25 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,6 (q, 2H, J=7 Hz), 2,68 (d, 1H, J = 12 Hz), 2,86 (t, 1H, J = 8 Hz), 3,19 (q, 2H, J = 7 Hz), 3,44 (dd, 1H, J= 3 Hz, 10 Hz), 3,59 (m, 3H), 3,94 (d, 1H, 9 Hz), 5,92 (s, 2H), 6,75 (m, 3H), 6,86 (dd, 1H, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,08 (m, 6H), 1,17 (t, 1H, J = 8 Hz). MS (DC1/NH3) m/e 543 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C33H38N2O5 . 0,60 H2O: C, 71,61; H, 7,14; N, 5,06. Nalezeno: C, 71,57; H, 6,80; N, 4,87.
Příklad 429 tra«Vrarcs-4-(Benzofuran-5-yl)-2-(4—ethylfenyl)-l-(((N-(3-methylfenyl)-N-butylamino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,90 (t, 3H, J = H7), 1,30 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,31 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,73 (q, 2H, J = 7 Hz), 3,15 (d, 2H, J = 17 Hz), 3,61 (t, 2H, J = 8 Hz), 3,82 (m, 2H), 4,00 (t, 1H, 12 Hz), 4,26 (m, 2H), 5,53 (br d, 1H), 6,54 (br s, 2H), 6,76 (d, 1H, J - 2 Hz), 7,14 (m, 3H), 7,28 (s, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,48 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,73 (s, 1H). HRMS. vypočteno pro C34H39N2O4 (M+H)+. 539,2910. Nalezeno: 539,2891
- 333 CZ 296660 B6
Příklad 430 trans, trans-4-( 1,4-Benzodioxan-6-yl)-2-(4-ethylfenyl)-1 -(((N-(3-methylfenyl)-N-butylamino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,87 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,22 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,24 (m, 2H) 1,42 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,61 (q, 2H, J = 7 Hz), 2,67 (d, 1H, J = 14 Hz), 2,86 (t, 1H, J = 8 Hz), 3,18 (q, 2H, J = 7 Hz), 3,41 (dd, 1 H, J = 4,10 Hz), 3,59 (m, 3H), 3,39 (d, 1H, J = 10 Hz), 4,25 (m, 4H), 6,74 (br s, 2H), 6,80 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,93 (dd, 1H, J = 2 Hz, 8 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,07 (m, 5H), 7,17 (t, 1H, J = 8 Hz). MS (CDI/NH3) m/e 557 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C34H40N2O5 . 0,40 H2O: C, 72,42; H, 7,29; N, 4,97. Nalezeno: C, 72,49; H, 7,16; N, 4,62.
Příklad 431 trans, tra«s-2-(3-Fluor-4—methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N-propyl-N-2mesitylensulfonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako bílá pevná látka, t.t. 80-82 °C. Ή NMR (CDC13, 300 MHz), δ 0,69 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,37 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 2,09-2,17 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,53 (s, 6H), 2,54-2,64 (m, 1H), 2,73-2,86 (m, 2H), 3,02 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 3,13-3,28 (m, 3H))), 3,44-3,53 (m, 1H), 3,57 (d, J = 9 Hz), 1H), 3,89 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 2H, J = 8 Hz, 1H), 6,85 (s, 2H), 6,92 (d, J = 8 Hz, 1H), 9,94 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 2 Hz, J = 12 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 627 (M+H)+.
Přiklad 432 /ra«Vra«s-2-(4—Methoxyfenyl)M-(3,4-difluorfenyl)-l-[(N-butyl-N-(3-chlorfenyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,86 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,18-1,32 (m, 2H), 1,35-1,48 (m, 2H), 2,64 (d, J = 13 Hz, 1H), 2,71 (t, J = 7 Hz, 1H), 3,08-3,18 (m, 2H), 3,42-3,48 (m, 1H), 3,53-3,64 (m, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,80 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,73-6,85 (m, 3H), 6,94 (s, 1H), 7,04-7,40 (m, 7H).
Příklad 433 trans, Zraws-2-(3-Fluor-4—methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2-(N-propyl-N-(3chlorpropansulfonyl)amino)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ’H NMR (CD3OD, 300 MHz), δ 0,80 (t, 3H, J = 7), 1,47 (bd hex, 2H, J = 8), 2,15 (pen, 2H, J = 7), 2,32 (m, 1H), 2,7-3,2 (m, 9H), 3,46 (dd, 1H, J = 4, 10), 3,57 (m, 1H), 3,64 (t, 2H, J = 6), 3,67 (d, 1H, J = 9),
3,86 (s, 3H), 5,92 (s, 2H), 6,74 (d, 1H, J = 8), 6,84 (dd, 1H, J = 2, 8), 6,96 (d, 1H, J = 2), 7,06 (t, 1H, J = 9), 7,12 (m, 2H). MS (CDI/NH3) m/e 585 (M+H; 35C1)+; 587 (M+H; 37C1)+. Analýza: vypočteno pro C27H34N2O7C1FS: C, 55,43; H, 5,86; N, 4,79. Nalezeno: C 55,65; H, 5,81; N, 4,70.
-334CZ 296660 B6
Příklad 434 trans, traws-2-(3-Fluor-4—methoxyfenyl)M-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2-(N-izobutyl-N-(3chlorpropansulfonyl)amino)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina. ’H NMR (CD3OD, 300 MHz, δ 0,79 (d, 3H, J = 7), 0,84 (d, 3H, J = 7), 1,68 (hept. 1H, J = 7), 2,18 (pen 2H, J = 7), 2,8-3,4 (m, 10H), 3,5-3,8 (m, 3H), 3,65 (t, 2H, J = 6), 3,90 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,77 (d, 1H, J = 8), 6,87 (dd, 1H, J = 2,8), 6,99 (d, 1H, J = 2), 7,13 (t, 1H, J = 9), 7,27 (m, 2H). MS (CD1/NH3) m/e 599 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C28H36N2O7C1FS . 0,3 TFA: C, 54,24; H, 5,78; N, 4,42. Nalezeno: C, 54,19; H, 5,71; N, 4,01.
Příklad 435 trans, Zra«5-2-Propoxymethyl-4—(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ’H NMR (CDC13, 300 MHz), δ 0,87-0,98 (m, 9H), 1,21-1,39 (m, 4H), 1,43-1,57 (m, 4H), 1,58-1,70 (m, 2H), 3,13-3,29 (m, 4H), 3,34-3,43 (m, 3H), 3,45-3,55 (m, 3H), 3,69 (dd, J= 10,2, 4,5 Hz, 1H), 3,80-4,20 (m, 4H), 5,93 (s, 2H), 6,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 1,7 Hz, 1H). MS (DC1/NH3) m/e 477 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C26H4oN206.0,50 TFA: C, 60,77; H, 7,65; N, 5,25. Nalezeno: C, 60,73; H, 7,74; N, 5,22.
Příklad 436 /ra»5,traw5-2-(3-Fluor-4—methoxyfenyl)-4—(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N-propyl-N-(4— methylbutansulfonyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako bílá pevná látka. t.t. 65-67 °C. Ή NMR (CDC13, 300 MHz), δ 0,82 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 5 Hz, 6H), 1,46 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 1,56-1,64 (m, 3H), 2,24-2,33 (m, 1H), 2,68-2,93 (m, 5H), 2,98-3,12 (m, 2H), 3,15-3,35 (m, 2H), 3,43 (dd, J = 3Hz, J = 9Hz, 1H), 3,52-3,58 (1H), 3,65 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 8Hz, 1H), 6,97 (d, J = 2Hz, 1H), 7,10 (d, J = 9Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 2Hz, J = 12 Hz, 1H). MS (DC1/NH3) m/e 579 (M+H)+.
Příklad 437 traM5',íra«5-2-(4-Methoxy-3-fluorfenyl)-4-(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(Npropyl-N-(«-pentansulfonyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina. ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,81 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 9 Hz, 3H), 1,25-1,35 (m, 4H), 1,44 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 1,67-1,78 (m, 2H), 2,22-2,34 (m, 1H), 2,30-2,95 (m, 5H), 2,95-3,10 (m, 2H), 3,15-3,33 (m, 2H), 3,45 (dd, J = 3 Hz, 9H, 1H), 3,47-3,56 (m, 1H), 3,65 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,92 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,17 (d, J= 12 Hz, 1H).
-335 CZ 296660 B6
Příklad 438 trans, tra«5-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N-propyl-N-(2,2,3,3,3-pentafluorpropoxyethansulfonyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako bílá pevná látka, t.t. 63-64 °C. Ή NMR (CDCfi, 300MHz), δ 0,82 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,45 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 2,24-2,33 (m, 1H), 2,70-2,82 (m, 1H), 2,85-3,09 (m, 5H), 3,14-3,28 (m, 4H), 3,43 (dd, J = 3 Hz, J = 9 Hz, 1H), 3,52-3,58 (m, 1H), 3,65 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,92-3,98 (m, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 2 Hz, J = 12 Hz, 1H). MS (DC1/NH3) m/e 685 (M+H)+.
Příklad 439 trans, trans-2-( 1,4-Benzodioxan-6-yl )-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[2-(Npropyl-N-(n-pentansulfonyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina. *H NMR (CDCfi) δ 0,81 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,23-1,36 (m, 4H), 1,45 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 1,65-1,78 (m, 2H), 2,20-2,30 (m, 1H), 2,30-2,95 (m, 5H), 2,95-3,10 (m, 2H), 3,15-3,35 (m, 2H), 3,42 (dd, J = 3 Hz, 9H, 1H), 3,46-3,56 (m, 1H), 3,59 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 4,24 (s, 4H), 5,95 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 2 Hz, 8H, 1H), 6,95 (d, J = 2 Hz, 1H).
Příklad 440 trans, trans-4-ý 1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-l-(((N-butyl-N-(4-methoxybenzyl)amino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ]H NMR (300 MHz, CDCfi) δ (rotamer) 7,32 (1H, d, J= 10), 7,22 (1H, m), 7,10 (1H, d, J = 9), 7,03 (6,98) (1H, d, J = 3), 6,90-6,80 (4H, m), 6,79 (2H, d, J = 9), 6,77 (1H, t, J = 8), 5,85 (2H, s), 4,92 (4,10) (1H, d, J 15), 4,42 (4,22) (1H, d, J = 15), 3,81 (1H, m), 3,79 (3,78) (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,62 (1H, m), 3,43 (2H, m), 3,30-2,70 (5H, m), 1,42 (1H, m), 1,23 (2H, m), 1,01 (1H, m), 0,83 (0,75) (3H, t, J = 8). MS (DC1/NH3) m/e 575 (M+H'). Analýza: vypočteno pro ΰ33Η38Ν207.0,5 H2O: C, 67,91; H, 6,73; N, 4,80. Nalezeno: C, 68,78; H, 6,44; N, 4,55.
Příklad 441 trans, řra«.s’-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2-(N-izobutyl-Npentansulfonylamino)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina. 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0,76 (d, 3H, J = 7), 0,84 (d, 3H, J = 7), 0,92 (t, 3H, J = 7), 1,36 (m, 4H), 1,70 (m, 3H), 2,90 (m, 2H), 3,02 (m, 2H) 3,1-3,8 (m, 7H), 3,84 (d, 2H, J = 8), 3,91 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,80 (d, 1H, J = 8), 6,88 (dd, 1H, J = 2, 8), 7,00 (dd, 1H, J = 2), 7,19 (t, 1H, J = 9), 7,35 (m, 2H), MS (CD1/NH3) m/e 593 (M+H)+. Analýza vypočteno pro C30H4iN2O7F . 0,5 TFA: C, 57,31; H, 6,44; N, 4,31. Nalezeno: C, 57,08; H, 6,15; N, 3,95.
-336 CZ 296660 B6
Příklad 442 íraMs,íra«s-4-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-l-(N-butyl-N-(3-fluorfenylamino)karbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ‘H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,10-1,30 (m, 4H), 2,70-2,90 (m, 2H), 3,13 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,40-3,90 (m, 6H), 3,79 (s, 3H), 5,93 (s, 2H), 5,93 (s, 2H), 6,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,80-7,20 (m, 9H), 7,40 (m, 1H), MS (DC1) m/e 549 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C3iH33N2O6F. 0,8 H2O: C, 66,13; H, 6,19; N, 4,98. Nalezeno: C, 66,21; Ν, 5,83; N, 4,84.
Příklad 443 trans, trans-4- (l,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-fluorfenyl)-l-(N-butyl-N-(3-chlorfenylamino)karbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,20-1,50 (m, 4H), 2,65-2,85 (m, 2H), 3,05-3,85 (m, 7H), 5,93 (s, 2H), 6,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8 Hz, 1H), 6,90-7,10 (m, 4H), 7,10-7,25 (m, 3H), 7,33-7,5 (m, 2H), MS (DC1) m/e 553 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C30H30N2O5FCl: C, 65,16; H, 5,47; N, 5,07. Nalezeno: C, 65,37; H, 5,41; N, 4,98
Příklad 444 trans, Zraws-A-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-l-(((N-butyl-N-(3,4-dimethoxybenzyl)amino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy opsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ rotamer) 7,33 (1H, d, J = 10), 7,23 (1H, m), 7,03 (6,97) (1H, d, J = 3), 6,90-6,60 (6H, m), 6,47 (m, 1H), 5,93 (2H, m), 4,83 (4,09), 1H, d, J = 15), 4,45 (4,22) (1H, d, J = 15), 3,83 (3,86) (3H, s), 3,79 (1H, m), 3,77 (3,76), (3H, s), 3,75 (3,65) (3H, s), 3,60 (1H, m), 3,43 (2H, m), 3,28 (1H, m), 3,20-2,70 (4H, m), 1,43 (1H, m), 1,23 (2H, m), 1,02 (1H, m), 0,84 (0,77) (3H, t, J = 8), MS(DC1/NH3) m/e 605 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C34H40N2O8: C, 67,53; H, 6,67; N, 4,63. Nalezeno: C, 67,28; H, 6,63; N, 4,38.
Příklad 445 /ra«s,/raws-4-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-l-(((N-butyl-N-(2-methoxybenzyl)amino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ (rotamer) 7,33 (1H, d, J= 10), 7,11 (2H, m), 7,03 (1H, dd, J = 8,3), 6,90-6,60 (7H, m), 5,93 (2H, m), 4,83 (4,15), (1H, d, J= 15), 4,47 (4,30) (1H, d, J= 15), 3,81 (1H, m), 3,78 (3,73) (3H, s), 3,72 (3H, s), 3,59 (1H, m), 3,43 (2H, m), 3,30 (1H, m), 3,20-2,70 (4H, m), 1,42 (1H, m), 1,23 (2H, m), 1,01 (1H, m), 0,83 (0,77) (3H, t, J = 8). MS (DC1/NH3) m/e 575 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C33H38N2O7: C 68,97; H, 6,66; N, 4,87. Nalezeno: C, 68,70; H, 6,56; N, 4,61.
-337CZ 296660 B6
Příklad 446 trans, trans—4-( 1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-l-(((N-butyl-N-(3-methoxybenzyl)amino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ (rotamer), 7,31 (1H, d, J= 10), 7,13 (1H, d, J = 9), 7,16 (1H, dt, J = 8, 3), 7,03 (1H, dd, J = 10,2), 6,90-6,60 (6H, m), 6,50 (1H, m), 5,94 (2H, m), 4,82 (4,19) (1H, d, J = 15), 4,50 (4,23 (1H, d, J= 15), 3,78 (3, 76) (3H, s), 3,77 (1H, m), 3,75 (3,67) (3H, s), 3,59 (1H, m), 3,57-3,35 (2H, m), 3,25 (1H, m), 3,20-2,70 (4H, m), 1,43 (1H, m), 1,23 (2H, m), 1,02 (1H, m), 0,84 (0,77) (3H, t, J = 8). MS (DC1/NH3) m/e 575 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C33H38N2O7: C, 68,97; H, 6,66; N, 4,87. Nalezeno: C 68,72; H, 6,55; N, 4,60.
Příklad 447 trans, Zra«.s-2-(3-FluorK-methoxyfenyl)-4—(1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2-(N-(2-methoxyethyl)-N-(3-chlorpropansulfonyl)amino)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina. 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,15 (pen, 2H, J = 7), 2,33 (m, 1H), 2,81 (m, 2H); 2,93 (t, 1H, J = 9); 3,1-3,6 (m, 10H), 3,24 (s, 3H); 3,65 (t, 2H, J = 6), 3,70 (d, 1H, J = 9), 3,87 (s, 3H), 5,92 (s, 2H), 6,74 (d, 1H, J = 8), 6,84 (dd, 1H, J = 2, 8), 6,97 (d, 1H, J = 2), 7,07 (t, 1H, J = 9), 7,17 (m, 2H). MS (DC1/NH3) m/e 601 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C27H34N2O8CIFS: C, 53,95; H, 5,70; N, 4,66. Nalezeno: C, 53,65; H, 5,49; N, 4,26.
Příklad 448 trans, Zran.s-2-(3-Fluor—4-methoxyfenyl)-4—(1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2-N-(2-methoxyethyl)-N-pentansulfonyl)amino)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina.
Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina. 'HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0,93 (m, 3H), 1,34 (m, 4H), 1,69 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 2,75-3,1 (m, 7H), 3,23 (s, 3H), 3,3-3,6 (m, 6H), 3,70 (d, 1H, J = 9), 3,86 (s, 3H), 5,92 (s, 2H), 6,74 (d, 1H, J = 8), 6,84 (dd, 1H, J = 2, 8), 6,97 (d, 1H, J = 2), 7,07 (t, 1H, J = 9), 7,18 (m, 2H). MS (DC1/NH3) m/e 595 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C29H39N2O8FS: C, 58,57; H, 6,61; N, 4,71. Nalezeno: C, 58,21; H, 6,29; N, 4,29.
Příklad 449 trans, trans-4-( 1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4—methoxyfenyl)-l-(((N-4-heptyl)-N-(4-fluor-3methylfenylamino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,89 (m, 6H), 1,18-1,36 (m, 8H), 2,15 (bs, 1,5 (CH3 rotamer)), 2,28 (bs, 1,5 (CH3 rotamer)), 2,64 (t, J = 14,9 Hz, 1H), 2,82 (m, 1H), 3,07-3,29 (m, 2H), 3,32-3,41 (m, 1H), 3,53-3,60 (m, 1H), 3,70-3,79 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,68 (m, 1H), 5,92 (m, 2H), 6,69-6,90 (m, 6H), 6,93-7,07 (m, 4H). MS (DC1) m/e 605 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C35H4IFN2O6: C, 69,52; H, 6,83; N, 4,63. Nalezeno: C, 69,31; H, 6,78; N, 4,35.
- 338 CZ 296660 B6
Příklad 450 trans, trans -4—(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4—methoxyfenyl)-l-(((N-(5-nonyl)-N-(4—fluor-3methoxyfenyl)amino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,81-0,90 (m, 6H), 1,30 (m, 12H), 2,14 (s, 1,5 (CH3 rotamer)), 2,30 (s, 1,5 (CH3 rotamer)), 2,60 (t, J= 14,8 Hz, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,09-3,24 (m, 2H), 3,33-3,42 (m, 1H), 3,50-3,55 (m, 1H), 3,65-3,77 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,64 (m, 1H), 5,93 (m, 2H), 6,70-6,84 (m, 5H), 6,91-7,13 (m, 5H), MS (DC1) m/e 633 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C37H45FN2O6: C, 70,23; H, 7,17; N, 4,43. Nalezeno: C, 70,14, H, 7,13; N, 4,19.
Příklad 451 trans,trans-A-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-l-((N-(5-nonylamino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,80 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,84 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,15-1,55 (m, 12H), 2,88 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,07 (m, 2H), 3,26 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 3,36 (dd, J = 4,4, 9,8 Hz, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,98 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,93 (m, 2H), 6,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 1,7, 8,1 Hz, 1H), 6,93 (m, 2H), 6,99 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 7,39 (m, 2H). MS (DC1) m/e 525 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C30H46N2O6 . 0,35 H2O: C, 67,86; H,7,73; N, 5,28. Nalezeno: C, 67,87; H, 7,63; N, 5,11.
Příklad 452 trans, 4-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-l-((N-butyl-N-(2-fluorfenyl)amino)karbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,87 (dt, J = 7 Hz, 3H), 1,15-1,32 (m, 4H), 3,77 (d, J = 2 Hz, 3H), 2,65-5,92 (m, 9H), 5,93 (d, J = 4 Hz, 2H), 6,70-6,90 (m, 4H), 7,00-7,45 (m, 7H). MS (DC1) m/e 549 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C3]H33N2O6.0,4 H2O: C, 66,99; H, 6,13; N, 5,04. Nalezeno: C, 67,01; H, 6,23; N, 4,68.
Příklad 453 trans, íran.s--2-(4-Methoxyfeny 1)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[2-(N-propyl-N-(2-benzothiazolyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena způsobem podle příkladu 418, přičemž 2-brompyrimidin byl nahrazen 2-chlorbenzothiazolem. 'HNMR (300 MHz, CDC13) δ 0,88 (t, J = 7Hz, 3H), 1,59 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 2,25-2,37 (m, 1H), 2,85-2,97 (m, 3H, 3,28-3,36 (m, 2H), 3,50-3,58 (m, 3H), 3,60-3,65 (m, 1H), 3,67 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,71 (s, (3H), 5,87 (d, J = 2 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,57 (d, J - 8 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 2 Hz, 9 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,40 (d, J - 7 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7 Hz, 1H).
-339 CZ 296660 B6
Příklad 454 trans, Zrans-2-(2-Ethoxyethyl)-4-(l, 3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,24-1,38 (m, 5H), 1,45-1,60 (m, 4H), 2,03-2,12 (m, 2H), 3,07 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,07-3,34 (m, 6H), 3,43-3,52 (m, 3H), 3,59-3,74 (m, 3H), 3,80-4,01 (m, 2H), 5,93 (s, 2H), 6,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,2 Hz, 1H, Hz, 1H), 6,87 (d, J = 1,7 Hz, 1H). MS (DC1/NH3) m/e 477 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C26H40N2O6.0,4 TFA: C, 61,64; H, 7,80; N, 5,36. Nalezeno: C, 61,63; H, 7,84; N, 5,29.
Příklad 455 trans, trans-2-(4-Methoxy-3-fluorfenyl)-4—(1,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N-propyl-N-(2morfolin-4-ylethyl)sulfonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Ethyl 2-(4—methoxy-3-fluourfenyl)-4—(1,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N-propyl-N-[2-vinylsulfonyl]amino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, připravená postupy podle příkladu 125, byla podrobena reakci s morfolinem po dobu 4 h při teplotě místnosti. Chromatografii na silikagelu s elucí EtOAc byl získán 65% výtěžek ethylesterového meziproduktu, který byl hydrolyzován na titulní sloučeninu pomocí NaOH v ethanolu/vodě. ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,81 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,46 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 2,43-2,52 (m, 4H), 2,70-2,92 (m, 5H), 2,97-3,33 (m, 6H), 3,60 (dd, J = 3 Hz, 9H, 1H), 3,51-3,59 (m, 1H), 3,62-3,70 (m, 5H), 3,88 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 2 Hz, 8 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 9 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 2 Hz, 12 Hz, 1H).
Příklad 456 trans, írans-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N-propyl-N((2,2,2-trifluorethoxyethan)sulfonyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako bílá pevná látka, t.t. 95-96 °C. Ή NMR (CD3OD, 300 MHz), δ 0,80 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,35-1,48 (m, 2H), 3,07 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 3,23-3,55 (m, 8H), 3,80-3,87 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,94-4,02 (m, 4H), 4,66 (d, J = 12 Hz, 1H), 5,96 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 9 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 2 Hz, J = 12 Hz, 1H). MS (DC1/NH3) m/e 635 (M+H)+.
Příklad 457 trans, trans-4-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4—fluorfenyl)-l-(N-butyl-N-(3-methoxyfenyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. *H NMR (300 MHz, CD3OD) d 0,87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,20-1,50 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,65-2,80 (m, 2H), 3,19 (t, J = 7 Hz, 1H), 3,25 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,35-3,65 (m, 4H), 3,79 (d, J = 10 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,74 (d, J= 7 Hz, 1H), 6,80-6,90 (m, 3H), 6,91-7,09 (m, 3H), 7,10-7,35 (m, 4H). MS (DC1) m/e 533 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C31H33N2O5F: C, 69,91; H, 6,25; N, 5,26. Nalezeno: C, 69,56; H, 6,26; N, 5,23.
- 340CZ 296660 B6
Příklad 458 trans, traws-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(2-(N-(2-methoxyethyl)-N-(butansulfonylammo)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina. ’H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0,94 (m, 3H), 1,23 (hex, 2H, J = 8), 1,69 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,33,5 (m, 10H), 3,77 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,60 (m, 1H), 5,96 (s, 2H), 6,81 (d, 1H, J = 8), 6,88 (dd, 1H, J = 2,8), 6,99 (d, 1H, J = 2), 7,22 (t, 1H, J = 9), 7,38 (m, 2H). MS (APCI) m/e 581 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C28H37N2O8FS . 1,1 TFA: C, 51,37; H, 5,44; N, 3,97. Nalezeno: C, 51,27; H, 5,35; N, 4,11.
Příklad 459 trans, Zra«.s-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N-propyl-N-(2methylpropansulfonyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako bílá pevné látka, t.t 77-78 °C. Ή NMR (CDC13, 300 MHz), δ 0,83 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,45 (q, J = 7Hz, 2H), 2,20 (septet, J = 6Hz, 1H), 2,26-2,36 (m, 1H), 2,62-2,78 (m, 3H), 2,85-2,95 (m, 2H), 2,97-3,10 (m, 2H), 3,15-3,35 (m, 2H), 3,43 (dd, J = 3Hz, J = 9Hz, 1H), 3,53-3,62 (m, 1H), 3,66 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 2 Hz, J = 12 Hz, 1H). MS (DC1/NH3) m/e 565 (M+H)+.
Příklad 460 trans, trans-4-( 1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-l-(((N-butyl-N-(4-nitrobenzyl)amino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ (rotamer), 8,11 (2H, m), 7,32 (3H, dd, J = 9,2), 7,16 (7,07) (1H, bd, J = 10), 6,98 (6,94)(1H, d, J = 2), 6,85 (2H, d, J = 9), 6,83-6,70 (2H, m), 5,99 (5,97), (2H, d, J = 2), 5,02 (4,18) (1H, d, J = 15), 4,63 (4,38) (1H, d, J = 15), 3,79 (3,77), (3H, s), 3,72 (1H, d, J = 10), 3,61 (1H, m), 3,84 (1H, bd, J = 15), 3,43-3,20 (2H, m), 3,06 (2H, m), 2,90 (1H, m), 3,79 (1H, bd, J = 14), 1,43 (1H, m), 1,23 (2H, m), 1,02 )1H, m), 0,84 (0,78), (3H, t, J = 8). MS (DC1/NH3) m/e 590 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C32H35N3O8: C, 65,18; H, 5,98; N,7,13. Nalezeno: C. 65,89; H, 5,85; N, 6,85.
Příklad 461 trans, Zrans-2-(4-Ethylfenyl)-4-(3,4-difluorfenyl)-l-(N,N-dibutylamínokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. *H NMR (CD3OD, 300 MHz), δ 0,78 (t, 3H, J = 7), 0,87 (t, 3H, J = 7), 1,02 (hex, 2H, J = 7), 1,22 (t, 3H, J = 7), 1,27 (m, 2H), 1,45 (m, 2H, J = 7), 2,63 (q, 2H, J = 7), 2,77 (d, 1H, J = 14), 2,94 (dd, 1H, J = 7, 9), 3,05 (m, 3H), 3,3-3,5 m, 3H), 3,44 (d, 1H, J= 14), 3,66 (m, 1H), 3,75 (d, 1H, J= 10), 7,20 (td, 2H, J = 1,8), 7,22 (m, 2H), 7,32 (td, 2H, J = 1,8), 7,43 (ddd, 1H, J = 2,8,12). MS (DC1/NH3) m/e 501 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C29H38N2O3F2.0,6 H2O: C, 68,11; H, 7,73; N, 5,48. Nalezeno: C, 68,03; H, 7,53; N, 5,37.
-341 CZ 296660 B6
Příklad 462 trans, trans-4-( 1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-l-(N-butyl-N-(4—fluor-3methoxyfenyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. *H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,20-1,50 (m, 4H), 2,21 (d, J = 2 Hz, 3H), 2,64 (d, J = 14 Hz, 1H), 2,75 (dd, J = 10 Hz, 1H), 3,05 (t, J = 7 Hz, 1H), 3,25 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,35-3,70 (m, 5H), 3,77 (s, 3H), 5,92 (s, 2H), 6,70-6,92 (m, 6H), 6,96-7,10 (m, 4H). MS (DC1) m/e 563 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C32H35N2O6F . 0,5 H2O . C, 67,24; H, 6,35; N, 4,90. Nalezeno: C, 67,16; H, 6,06; N, 4,81.
Příklad 463 trans, trans-4-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-l-(N-butyl-N-((3-izopropyl)fenyl)amino)karbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ]H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,87 (t, 3H), 1,17 (d, J = 7Hz, 6H), 1,20-1,50 (m, 4H), 2,63 (d, J= 15 Hz, 1H), 2,75 (t, J = 7 Hz, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,00 (t, J = 7 Hz, 1H), 3,25 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,40-3,70 (m, 5H), 3,75 (s, 3H), 5,90 (s, 2H), 6,65-6,80 (m, 3H), 6,71 (dt, J = 7Hz, 3H), 7,07 (m, 3H), 7,20-7,35 (m, 2H). MS (DC1) m/e 573 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C34H40N2O6.0,15 H3PO4: C, 69,52; H, 6,94; N, 4,77. Nalezeno: C, 63,31; H, 6,72; N, 4,43.
Příklad 464 trans, trans-4-( 1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-l-(N-butyl-N-(3-ethylfenyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,87 (m, J = 7 Hz, 3H), 1,16 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,20-1,47 (m, 4H), 2,50 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,702,85 (m, 2H), 3,13 (t, J = 7 Hz, 1H), 3,20-4,5 (m, 6H), 3,78 (s, 3H), 3,83 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,80-6,90 (m, 5H), 7,02-7,13 (m, 3H), 7,15-7,25 (m, 2H). MS (DC1) m/e 559 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C33H38N2O6 . 0,3 H2O: C, 70,27; H, 6,90; N, 4,97. Nalezeno: C, 70,31; H, 6,63; N, 4,60.
Příklad 465 trans, Zrans-4—(l,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-ethylfenyl)-l-(((N-(3-chlorfenyl)-N-butylamino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,87 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,23 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,28 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 2,63 (q, 2H, J = 7 Hz), 2,67 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,60 (q, 2H, J = 7 Hz), 3,93 (m, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,75 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,84 (m, 3H), 6,95 (br s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,10 (br s, 3H), 7,25 (m, 2H). MS (APC1) m/e 563 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C32H35N2O5C1.0,80 H3PO4: C, 59,92; H, 5,88; N, 4,37. Nalezeno: C, 59,90; H, 5,83; N, 4,07.
-342 CZ 296660 B6
Příklad 466
Zra«.sXra«5-4-(l,4-Benzodioxan-6-yl)-2--(4-ethylfenyl)-l-(((N-(3-chlorfenyl)-N-butylamino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,87 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,23 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,25 (m, 2H)m, 1,40 (m, 2H), 2,64 (q, 2H, J = 7 Hz), 2,70 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,57 (m, 3H), 3,90 (m, 1H), 4,25 (s, 4H), 6,80 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,95 (m, 2H), 7,07 (br s, 3H), 7,22 (m, 3H). MS (APC1) m/e 577. (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C33H37N2O5C1.0,85 H2O: C, 66,90; H, 6,58; N, 4,73. Nalezeno: C, 66,92; N, 6,25; N, 4,36.
Příklad 467 trans, trans—4-(Benzofuran-5-yl)-2-(4-ethylfenyl)-l-(((N-(3-chlorfenyl)-N-butylamino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,85 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,26 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,30 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 2,60 (q, 2H, J = 7 Hz), 2,72 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,90 (br d, 1H), 6,75 (d, 1H, J = 1 Hz), 6,80 (br d, 1H), 6,95 (br s, 1H), 7,08 (m, 4H), 7,20 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,28 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,42 (m, 2H), 7,58 (d, 1H, J = 1 Hz), 7,63 (s, 1H). MS (APC1) m/e 559 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C33H35N2O4C1.0,45 H2O: C, 69,88; H, 6,38; N, 4,94. Nalezeno: C, 69,83; H, 6,04; N, 4,87.
Příklad 468 trans,trans-2-(4-Methoxy-3-fluorfenyl)—4-(7-methoxy-l ,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(Nbutyl-N-fenylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Ethyl-2-(4-methoxy-3-fluorfenyl)-4-(7-methoxy- 1,3-benzodioxol-5-yl)~ 1 -[2-(bromethyl] pyrrolidin-3-karboxylát, připravený postupy podle příkladu 61A (300 mg), byl podroben reakci s N-butylanilinem (190 mg) v 1 ml dioxanu s obsahem 130 mg diizopropylethylaminu za vzniku ethylesteru. Ester byl hydrolyzován pomocí hydroxidu sodného a poskytl 148 mg titulní sloučeniny jako bílý prášek. 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,90 (t, J = 9 Hz, 3H), 1,28 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 1,46 (kvintet, J = 7Hz, 2H), 2,20-2,32 (m, 1H), 2,68-2,77 (m, 1H), 2,82-2,95 (m, 2H), 3,12-3,22 (m, 2H), 3,30-3,44 (m, 3H), 3,45-3,55 (m, 1H), 3,62 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,51 (d, J = 7 Hz, 2H), 6,55-6,62 (m, 2H), 6,69 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,84 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,02-7,15 (m, 3H), 7,19 (dd, J = 2 Hz, 12 Hz, 1H).
Příklad 469 trans, trans—4- (1,4-Benzodioxan-6-yl)-2-(4—ethylfenyl)-l-(((N,N-dibutylamino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,78 (t, 3H, J = 7 Hz), 0,88 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,05 (q, 2H, J = 7 Hz), 1,23 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,28 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 2,64 (q, 2H, J = 7 Hz), 2,78 (m, 1H), 2,9-3,2 (obal, 4H), 3,30 (m, 1H), 3,40 (m, 3H), 3,60 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 4,25 (s, 4H), 6,80 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,90 (m, 1H), 6,98 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,17 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,30 (m, 2H), MS (APCI) m/e 523 (M+H)+. Analýza:
-343 CZ 296660 B6 vypočteno pro C31H42N2O5 . 1,1 HOAc: C, 67,73; H, 7,94; N, 4,76. Nalezeno: C, 67,81; H, 7,55; N, 4,48.
Příklad 470 trans, írans-4-(l,4-Benzodioxol-6-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-l-((N-butyl-N-(3-methoxyfenylamino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. *H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,87 (t, J = 7,l Hz, 3H), 1,30 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,80 (d, J= 15,2 Hz, 1H), 2,85 (t, J - 9,3 Hz, 1H), 3,19 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 3,33 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,42-3,61 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,91 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,22 (m, 4H), 6,75-6,86 (Hz, 2H), 7,22 (d, J = 10,2 Hz), 1H), 7,26 (t, J = 7,6 Hz, 1H), MS (DC1) m/e 559 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C33H38N2O6. 0,4 CH3CO2C2H5: C, 69,97; H, 6,99; N, 4,72. Nalezeno: C, 0,06; H, 6,66; N, 4,48.
Příklad 471 trans, írans-4-(l,4-Benzodioxan-6-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-l-((N-butyl-N-(3-chlorfenylamino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,87 (t, J = 7,0Hz, 3H), 1,25 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 2,78 (d, J= 14,6 Hz, 1H), 2,86 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,16 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 3,34-3,43 (m, 2H), 3,48-3,62 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,85 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,22 (m, 4H), 6,78 (d, J = 8,5Hz, 1H), 6,81-6,86 (m, 3H), 6,93-7,09 (m, 5H), 7,33-7,38 (m, 2H). MS (DC1) m/e 579 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C32H35C1N2O6.1,1 CH3CO2C2Hs . 0,15 H3PO4. C, 63,30; H, 6,46; N, 4,06. Nalezeno: C, 63,54; H, 6,09; N, 3,98.
Příklad 472 trans, trans-4-( 1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-l-(4-pyridylmethyl)pyrrolidm-3karboxylové kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,84 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 2,88 (d, J = 9,6, 7,3 Hz, 1H), 3,09 (dd, J = 3,3, 9,6 Hz, 1H), 3,21 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,81 (m, 2H), 5,92 (m, 2H), 6,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 1,8, 8,1 Hz, 1H), 6,93 (m, 2H), 6,95 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,43 (m, 4H), 8,44 (d, J = 5,2 Hz, 2H). MS (DC1) m/e 433 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C25H24N2O5 .
0,3 CH3CO2C2H5: C, 68,57; H, 5,80; N, 6,10. Nalezeno: C, 68,68; H, 5,60; N, 5,81.
Příklad 473 trans, trans-4-( 1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-l-((N-butyl)-N-(3-terc-butylfenylamino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. 'H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,23 (s, 9H), 1,26-1,45 (m, 4H), 2,74 (dd, J = 15,1 Hz), 1H), 2,84 (m, 1H), 3,13 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,29 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 3,50-3,66 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 3,84 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,74 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,79-6,85 (m, 4H), 6,86-6,90 (m, 1H), 6,99 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,33 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,42 (m, 1H), MS (DC1) m/e 587 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C35H42N2O6: C, 71,65; H, 7,22; N, 4,77. Nalezeno: C, 71,56; H, 7,33; N, 4,69.
-344CZ 296660 B6
Příklad 474 trans, trans-4-( 1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-l-((N-butyl-N-(3-n-butylfenylamino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,23-1,59 (m, 8H), 2,58 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,75 (d, J= 15,3 Hz, 1H) 2,80 (dd, J = 8,5, 9,5 Hz, 1H), 3,12 (t, J = 9,3Hz, 1H), 3,29 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 4,9, 9,7 Hz, 1H), 3,52-3,64 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,83 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,79-6,87 (m, 4H), 7,05 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,8Hz, 2H), 7,20 (d, 7,8H), 7,29 (t, J = 7,6 Hz, 1H). MS (DC1) m/e 587 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C35H42N2O6: C, 71,65; H, 7,22; N, 4,77. Nalezeno: C, 71,33; H, 7,28; N, 4,74.
Příklad 475
Zra«.v/ra«s-4-(3,4-Difluorfenyl)-2-(4~ethylfenyl)-l-(N-(w-butyl)-N-(3-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ’H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0,87 (t, 3H, J = 7), 1,19 (t, 3H, J = 7), 1,28 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,60 (q, 2H, J = 7), 2,66 (m, 2H), 3,06 (m, 1H), 3,21 (d, 1H, J = 15), 3,42 (dd, 1H, J = 4,9), 3,58 (m, 3H), 3,71 (d, 1H, J = 9), 6,80 (s, 2H), 7,06 (s, 4H), 7,18 (m, 4H), 7,45 (m, 1H). MS (APC1) m/e 535 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C32H36N2O3F2. 1,3 HOAc: C, 67,83; H, 6,78; N, 4,57. Nalezeno: C, 67,83; H, 6,46; N, 4,70.
Příklad 476 /ran5,/raM5'-2-(4-Ethylfenyl)-4-(3,4-difluorfenyl)-l-(N-(n-butyl)-N“(3-chlorfenyl)ammokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0,82 (t, 3H, J = 7), 1,16 (t, 3H, J = 7), 1,23 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 2,55 (q, 2H, J = 7), 2,66 (m, 2H), 3,01 (t, 1H, J = 9), 3,16 (d, 1H, J = 15), 3,32 (dd, 2H, J = 4,9), 3,56 (m, 3H), 3,67 (d, 1H, J = 9), 6,94 (d, 1H, J = 7), 7,02 (m, 5H), 7,14 (m, 2H), 7,32 (m, 3H). MS (APCI) m/e 555 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C31H33N2O3C1F2. 0,6 TFA: C, 61,88; H, 5,42; N, 4,48. Nalezeno: C, 61,90; H, 5,62; N, 3,98.
Příklad 477 trans, írans^k-(l,4-Benzodioxan-6-yl)-2-(4—fluorfenyl)-l-(N-butyl-N-(3-chlorfenyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. 'H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,10-1,30 (m, 4H), 2,60-2,75 (m, 2H), 3,03 (t, J = 7 Hz, 1H), 3,15-3,75 (m, 6H), 4,02 (m, 4H), 6,75 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 7 Hz, 1H), 6,90 (7,19, J = m Hz, 6H), 7,32-7,43 (m, 3H). MS (DC1) m/e 567 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C3iH32N2O5FCl . 1,6 H2O: C, 62,49; N, 5,95; N, 4,70. Nalezeno: C, 62,20; H, 5,54; N, 4,42.
-345 CZ 296660 B6
Příklad 478
Zraws,/ra«sCT-(Benzofuran-5-yl)- 2-(4-ethylfenyl)-l-(((N,N-dibutylamino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,78 (t, 3H, J = 7 Hz), 0,84 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,05 (q, 2H, J = 7 Hz), 1,21 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,25 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 2,62 (q, 2H, J = 7 Hz), 2,80 (d, 1H, J = 13 Hz), 3,0 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 4,40 (m, 2H), 6,73 (d, 1H, J = 1 Hz), 7,14 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,26 (s, 1H), 7,31 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,40 (s, 2H), 7,60 (d, 1H, J = 1 Hz), 7,65 (s, 1H). MS (APC1) m/e 505 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C3IH40N2O4: C, 73,78; H, 7,99; N, 5,55. Nalezeno: C, 73,69; H, 7,97; N, 5,21.
Příklad 479 trans, ZraM.s-2-(4-Methoxy-3-fluorfenyl)-4-(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(Npropyl-N-(pyrrolidin-1 -karbonylmethyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Ethyl-2-(4—methoxy-3-fluorfenyl)-4—(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N-propylaminoethyl]-pyrrolidin-3-karboxylát, připravený postupy podle příkladu 61B (300 mg) byl po dobu 1 h zahříván s N-bromacetylpyrrolidinem (132 mg) a diizopropylethylaminen (154 mg) na 50 °C v 1 ml z acetonitrilu a byl získán ethylesterový meziprodukt. Ester byl hydrolyzován na titulní sloučeninu způsobem podle příkladu ID. ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,30-1,45 (m, 2H), 1,75-1,92 (m, 4H), 2,30-2,40 (m, 1H), 2,47-2,58 (m, 2H), 2,70-3,00 (m, 5H), 3,24-3,45 (m, 6H), 3,50-3,70 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,86 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 5,93 (s, 2H), 6,58 (d, J = 2Hz, 1H), 6,70 (d, J = 2Hz, 1H), 6,87 (t, J = 8Hz, 1H), 7,10 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 2 Hz, 12 Hz, 1H).
Příklad 480 trans, íranó'-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2-((N-perhydroazepinylkarbonyl)-(D)-leucyl)amino)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 480A
D-Leucin-O-benzyl ester, tosylátová sůl
K benzylalkoholu (8,2 g), rozpuštěnému v benzenu (30 ml), byl přidán D-leucin (5,0 g) a monohydrát kyselina μ-toluensulfonové (8,0 g). Reakční směs byla přes noc zahřívána k refluxu za odstraňování vody. Jakmile TLC ukázala spotřebování výchozí látky, byla reakční směs ochlazena a vzniklá pevná látka byla zfiltrována a promyta EtOAc a byla získána titulní sloučenina jako bílý prášek (14,26 g, 99 %).
Příklad 480B
N-Perhydroazepinylkarbonyl-D-leucin-D-benzyl ester
Ke sloučenině získané podle příkladu 480A (1,0 g), rozpuštěné v chloroformu (20 ml), byl přidán triethylamin (0,4 ml). Roztok byl ochlazen na 0 °C a byl přidán karbonyldiimidazol. Po 1,5 h ukázala TLC úplné spotřebování výchozí látky, načež byl přidán hexamethylenimin (0,327 ml).
-346CZ 296660 B6
Po 1 h bylo přidáno další množství hexamethyleniminu (0,330 ml) a reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Roztok byl promyt bikarbonátem sodným (2 x 20 ml), 1 N H3PO4 (2 x 20 ml) a solankou (20 ml), vysušen nad Na2SO4, dekantován a odpařen. Zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu s elucí 25 až 50% EtOAc v hexanech a byla získána titulní sloučenina jako krystalická pevná látka (0,835 g, 89 %).
Příklad 480C
N-perhydroazepinylkarbonyl-D-leucin
Ke sloučenině získané podle příkladu 480B (200 mg), v rozpuštěné v suchém ethanolu (1,0 ml), bylo přidané 10% palladium na uhlí (10 mg). Po propláchnutí baňky dusíkem byla reakční směs intenzivně po dobu 1 h míchána v atmosféře vodíku. Reakční směs byla zfiltrována přes infuzoriovou hlinku a odpařena a byla získána titulní sloučenina (140 mg).
Příklad 480D
Zra/?5,řraM5'-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol--5-yl)-l-(kyanomethyl)-pyrrolidin-3karboxylová kyselina ethyl ester
Ke sloučenině získané podle příkladu 1C (510 mg, 50% hm. roztoku v toluenu), rozpouštěné v acetonitrilu (2,0 ml), byl přidán diizopropylethylamin (0,24 ml) a pak bromacetonitril (0,072 ml). Po 2 h ukázala TLC úplné spotřebování výchozí látky. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu s elucí 20 až 40% EtOAc v hexanech a byla získána titulní sloučenina jako bezbarvý olej (0,28 g, 99 %).
Příklad 480E trans, írarcs-2-(4-Methoxyfenyl)-4—(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2-aminoethyl)pyrrolidin-3karboxylová kyselina, ethylester
Ke sloučenině získané podle příkladu 480D (275 mg), rozpuštěné v 10 ml triethylaminu a 10 ml ethanolu byla přidán katalyzátor na bázi Raneyova niklu (0,2 g) a reakční směs byla 3 dny udržována ve vodíkové atmosféře (4 atm; 405,3 kPa). Reakční směs byla zfiltrována a odpařena. Zbytek byl rozpuštěn v methylenchloridu (10 ml) a extrahován 1 M HC1 (5x1 ml). Spojené vodné extrakty byly zalkalizovány a pak extrahovány methylenchloridem (5x2 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny nad MgSO4, zfiltrovány a odpařeny a byla získána titulní sloučenina jako nestálý olej (0,14 g).
Příklad 480F trans,trans-2-A~Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2-((N-perhydroazepinylkarbonyl)leucyl)amino)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, ethylester
Sloučenina získaná podle příkladu 480E (0,10 g) byla rozpuštěna v methylenchloridu (3,0 ml) a byla přidána sloučenina získaná podle příkladu 480C (0,07 g). Roztok byl ochlazen na 0 °C a byl přidán EDC1 (0,052 g). Po 4 h byla reakční směs odpařena a rozdělena mezi vodu (1 ml) a EtOAc (10 ml). Organický roztok byl promyt vodou (1 ml) a solankou (1 ml), vysušen nad MgSO4, zfíltrován a odpařen. Zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu s elucí 50 až 60% EtOAc v hexanech a byla získána titulní sloučenina jako bezbarvý olej (0,075 g, 48 %).
-347 CZ 296660 B6
Příklad 480G trans, trans-2-(A—Methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2-((N-perhydroazepinylkarbonyl)leucyl)amino)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Sloučenina získaná podle příkladu 480F (0,75 g) byla rozpuštěna v ethanolu (1,0 ml) a byl přidán 5 M NaOH (0,05 ml). Po 2 h byl přidán další 5 M NaOH (0,090 ml). Po dalších 3,5 h byla reakční směs odpařena. Zbytek byl rozpuštěn ve vodě (5 ml) a promyt diethyletherem (2x2 ml). Vodný roztok byl okyselen pomocí 1 N H3PO4 na pH « 3. Pevná látka, která se vysrážela, se rozpustila, když byla směs extrahována chloroformem (3x3 ml). Chloroformové extrakty byly promyty solankou (2 ml), vysušeny nad MgSO4, zfiltrovány a odpařeny a byla získána titulní sloučenina jako hnědá pevná látka (0,053 g). Přečištěním pomocí HPLC (Vydac mC18) s elucí 1070% gradientem CH3CN v 0,1% TFA byl získán vhodný materiál (0,049 g) po lyofilizaci požadovaných frakcí. Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ %,82 (dd, 6,4, 4,4 Hz, 6H), 0,87 (dd, J = 5,7, 5,7 Hz, 6H), 1,04-1,28 (m, 3H), 1,34-1,65 (m, 19H), 2,95 (br m, 2H), 3,15-3,40 (m, 14H), 3,403,55 (m, 4H), 3,58-3,68 (m, 2H), 3,70-3,76 (br, m,. 2H), 3,80 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,15 (br m, 2H), 5,10 (br m, 2H), 5,93 (s, 3H), 5,95 (s, 3H), 6,70-6,97 (m, 13H), 7,43-7,565 (br m, 3H), 8,2 (br s, 1H), 8,5 (br s, 1H). MS(DC1/NH3) m/e 623 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C34H46N4O7. 2,00 TFA: C, 53,65; H, 5,69; N, 6,58. Nalezeno: C, 53,66; H, 5,66; N, 6,54.
Příklad 481 trans, trans-4-( 1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-l-(N,N-di(«-hexyl)ammokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,80-0,95 (m, 6H), 1,0 (m, 2H), 1,07 (1,55, J = m Hz, 14H), 2,70 (d, J = 13 Hz, 1H), 2,85-3,15 (m, 4H), 3,20-3,60 (m, 9H), 3,64 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 5,90 (m, 2H), 6,70 (d, 8H), 1, 6,80-6,93 (m, 3H), 7,05 (2, 1H), 7,35 (d, J = 10 Hz, 2H). Analýza: vypočteno pro C33H46N2O6 . 1,7 H2O: C, 66,35; H, 8,34; N, 4,69. Nalezeno: C, 66,32; H, 8,04; N, 4,52.
Příklad 482 trans, íra«.s'V-(l,4-Benzodioxan-6-yl)-2-(4-fluorfenyl)-l-(N-butyl-N-(3-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. 'H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,20-1,35 (m, 2H), 1,35-1,40 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,55-2,70 (m, 2H), 2,97 (t, J = 7Hz, 1H), 3,22 (d, J= 14 Hz, 1H), 3,25-3,70 (m, 5H), 4,20 (m, 4H), 6,97 (d, J2 Hz, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,15-7,35 (m, 2H), MS (DC1) m/e 547 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C32H35N2O5F . 1,2 H2O: C, 67,64; H, 6,63; N, 4,93. Nalezeno: C,67,73; H, 6,37; N, 4,70.
Příklad 483 trans, trans-4~( 1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-l-(((N-butyl-N-(3-nitrobenzyl)amino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ (rotamer) 8,14 (2H, m), 8,05 (7,83) (1H, m), 7,60-7,30 (3H, m), 7,13 (1H, m), 7,10-6,70 (5H, m), 5,94 (2H, m), 5,43 (5, 33), 1H, d, J = 12), 4,75 (1H, bd, J = 15), 4,60-4,20 (2H, m), 4,10 (2H, m), 3,80 (3,76) (3H, s), 3,75-3,40 (3H, m), 3,20-2,80 (2H, m), 1,50 (1H, m), 1,30 (1H, m),
-348 CZ 296660 B6
1,20-1,00 (2H, m), 0,91 (0,78) (3H, t, J = 8). MS (DC1/NH3) m/e 590 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C32H35N3O8. 2,1 TFA: C, 52,44; H, 4,51; N, 5,07. Nalezeno: C, 52,25; H, 4,83; N, 5,71.
Příklad 484
Zrans,trans-4-(l,2-Dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(4-ethylfenyl)-l-(((N-butyl-N-(3,4—dimethoxybenzyl)amino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. 'H (3000MHz, CDC13) δ (rotamer) 4,70 (2H, m), 7,30-7,10 (4H, m), 6,90-6,70 (3H, m), 4,48 (1H, m), 5,45 (1H, m), 4,65 (1H, d, J = 15), 4,57 (2H, dt, J = 9, 3), 4,40^,00 (5H, m), 3,87 (3,85) (3H, s), 3,84 (1H, m), 3,83 (3,79), (3H, s), 3,56 (2H, m), 3,20 (2H, t, J = 10), 2,90 (1H, m), 2,64 (2H, q, J = 8), 1,52 (1H, m), 1,31 (2H, m), 1,22 (3H, dt, J = 9, 2), 1,07 (1H, m), 0,92 (0,78), (3H, t, J = 8). MS (DC1/NH3) m/e 601 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C36H44N2O6 . 1,35 TFA: C, 61,59; N, 6,06; N, 3,71. Nalezeno:, 61,69; H, 6,04; N, 3,63.
Příklad 485 trans,/rans-4-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-l-(((N-butyl-N-(4-heptyl)amino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. *H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,71-1,04 (m, 11H), 1,07-1,35 (m, 6H), 1,73-1,53 (m, 4H), 2,79-3,25 (m, 5H), 3,35-3,44 (m, 1H), 3,51-3,68 (m, 3H), 3,79-3,89 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 5,92 (m, 2H), 6,74 (dd, J = 1,7, 8,1 Hz, 1H), 6,85 (td, J = 1,7, 8,1 Hz, 1H), 6,93 (m, 2H), 7,02 (dd, J = 1,7, 9,5 Hz, 1H), 7,36 (m, 2H). MS (C.I.) m/e 553 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C32H44N2O6: C, 69,54; N, 8,02; N, 5,07. Nalezeno: C, 69,31; H, 7,89; N, 5,06.
Příklad 486 trans, írans-2-(4-Methylcyklohexyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako amorfní látka. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,88 (3H, d, J = 7 Hz), 0,92 (3H, t, J = 7 Hz), 0,96 (3H, t, J = 7 Hz), 1,05 (1H, m), 1,22-1,40 (7H, m), 1,45-1,65 (6H, m), 1,67-1,84 (4H, m), 3,17-3,45 (6H, m), 3,70 (1H, brm), 3,82 (1H, dd, J = 9 Hz, 15 Hz), 3,86 (1H, d, J = 15 Hz), 5,93 (2H, s), 6,73 (1H, d, J = 8 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 6,88 (1H, d, J = 2 Hz). MS (DC1/NH3) m/e 501 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C29H44N2O5.0,25 CF3CO2H: C, 66,96; H, 8,43; N, 5,29. Nalezeno: C, 66,79; H, 8,60; N, 4,87.
Příklad 487 trans,írans-2-(2-Propylpentyl)-4—(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako amorfní látka. ’H NMR (CDClj, 300 MHz), δ 0,85 (6H, m), 0,92 (3H, t, J = 7 Hz), 0,97 (3H, t, J = 7 Hz), 1,12-1,40 (13H, m), 1,42-1,68 (6H, m), 2,90 (1H, m), 3,14-3,30 (2H, m), 3,33 (4H, m), 3,72 (1H, brm), 3,90 (1H, brm), 5,93 (2H, dd, J = 2 Hz, 4 Hz), 6,73 (1H, d, J = 8 Hz), 6,78 (1H, dd,
-349CZ 296660 B6
J = 2 Hz, 8 Hz), 6,88 (1H, d, J = 2 Hz), MS (DC1/NH3) m/e 517 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C30H48N2O5.0,35 CF3CO2H: C, 66,24; H, 8,76; N, 5,03. Nalezeno: C, 66,26; H, 8,82; N, 4,98.
Příklad 488 írans,írans-4-(l,4-Benzodioxan-6-yl)-2-(4—fluor fenyl)-1-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. 'H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,83 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,90-1,17 (m, 4H), 1,20-1,65 (m, 5H), 2,77d (13, 1H), 2,87 (dd, J = 8 Hz, 1H), 2,95-3,60 (m, 7H), 3,71 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,21 (s, 4H), 6,72 (d, 1H), 6,91 (dd, J = 8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,40-7,50 (m, 2H). MS (DC1) m/e 513 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C29H37N2O5F . 1,2C F3COOH: C, 58,07; H, 5,93; N, 4,31. Nalezeno: C,57,94; H, 5,81; N, 4,56.
Příklad 489 /raM5,/rans-2-(3-Methylpentyl)^l- (l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako amorfní látka. Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,83 (3H, t, J = 7 Hz), 0,85 (3H, d, J = 7 Hz), 0,91 (3H, t, J = 7 Hz), 0,97 (3H, t, J = 7 Hz), 1,05-1,22 (2H, m), 1,22-1,41 (7H, m), 1,73-1,68 (5H, m), 1,89 (1H, m), 2,94 (1H, t, J = 6 Hz), 3,15-3,27 (3H, m), 3,29-3,60 (5H, m), 3,72 (1H, brd, J = 6 Hz), 3,92 (1H, brd, J = 13,5 Hz), 5,93 (2H, dd, J = 2 Hz, 4 Hz), 6,73 (1H, d, J = 8 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 2 Hz, 8H), 6,88 (1H, d, J = 2 Hz). MS (DC1/NH3) m/e 489 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C28H44N2O5.0,30, CF3CO2H: C, 65,70; H, 8,54; N, 5,36. Nalezeno: C, 65,93; H,8,81; N, 4,84.
Příklad 490 trans, /ra«.s-2-(2-Ethylbutyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako amorfní látka. Ή NMR (CDClj, 300 MHz), δ 0,85 (6H, m), 0,92 (3H, t, J = 7 Hz), 0,97 (3H, t, J = 7 Hz), 1,13-1,41 (13H, m), 1,43-1,72 (6H, m), 2,96 (1H, brm), 3,12-3,52 (6H, m), 3,55-3,70 (1H, m), 3,70-3,86 (2H, m), 3,99 (1H, brm), 5,93 (2H, dd, J = 2 Hz, 4 Hz), 6,73 (1H, d, J = 8 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 6,88 (1H, d, J = 2 Hz). MS (DC1/NH3) m/e 489 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C28H44N2O5 . 0,45 CF3CO2H: C, 64,28; H, 8,30; N, 5,19. Nalezeno: C, 64,16; H, 8,38; N, 5,08.
Příklad 491 trans, /ra«.s'-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4—(1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2-(N-izobutyl-N(butansulfonylamino))ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina. ’H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0,74 (d, 3H, J = 7), 0,83 (d, 3H, J = 7), 0,94 (t, 3H, J = 7), 1,44 (hex, 2H), 1,67 (m, 4H), 2,91 (d, 2H, J = 8), 3,04 (dd, 2H, J = 8,10), 3,1-3,6 (m, 5H), 3,78 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,60 (m, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,82 (d, 1H, J = 8), 6,89 (dd, 1H, J = 2, 8), 7,01 (d, 1H, J = 2), 7,22 (t, 1H, J = 9), 7,39 (m, 2H). MS (ESI) m/e 579 (M+H)+.
- 350 CZ 296660 B6
Příklad 492 /raHs,/r«Ms-2-(4-Methoxy-3-fluorfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N-propyl-N-[4— (ethylpyrimidin-2-yl]amino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina l-dimethylamino-l-penten-3-on, připravený způsobem popsaným v Syn. Comm. 12 (1), 35 (1982), byl převeden na 2-amino-4-ethylpyrimidin s použitím guanidinu způsobem podle Chem. Ber. 97, 3397 (1964). Tato látka byla převedena na 2-brom-4-ethylpyrimidin pomocí NaNO2 a HBr s použitím způsobu podle Helv. Chim. Acta 75, 1629 (1992). Tento brompyrimidin byla podroben reakci s ethyl 2-(4—methoxyfenyl)-4—(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N-propylamino)propyl]pyrrolidin-3-karboxylátem, připraveným postupy podle příkladu 61B, s použitím postupu podle příkladu 418 a byla získána titulní sloučenina jako bílý prášek. 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,83 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,11 (t, J = 7Hz, 3H), 1,45 (sextet, J = 7Hz, 2H), 2,18-2,27 (m, 1H), 2,45 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,80-2,97 (m, 3H), 3,40-3,75 (m, 7H), 3,83 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,25 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 2 Hz, 8 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 9 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 2 Hz, 12 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 4 Hz, 1H).
Příklad 493 trans, /ransM-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-l-((N-butyl-N-(3,4—dimethylfenyl)aminokarbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ]H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,23-1,36 (m, 2H), 1,38-1,43 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,79 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 2,84 (dd, J = 8,6, 9,7 Hz, 1H), 3,16 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 3,32 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 3,43-3,61 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 3,88 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,74 (m, 3H), 6,83 (m, 3H), 7,04 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,11 (m, 3H). MS (C.I.) m/e 559 (MH+). Analýza: vypočteno pro C33H38N2O6.0,3H2O: C, 70,27; H, 6,90; N, 4,97. Nalezeno: C, 70,24; H, 6,62; N, 4,58.
Příklad 494 trans, /ra«s-2-(3-Methylpent-3-en-l-yI)-4—( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupem popsaným v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako amorfní látka. Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,92 (3H, t, J = 7 Hz), 0,97 (3H, t, J = 7 Hz), 1,22-1,40 (5H, m), 1,44-1,61 (8H, m), 1,82 (1H, brm), 2,02 (2H, m), 3,05-3,30 (4H, m), 3,3,8 (1H, m), 3,55 (1H, brm), 3,85 (2H, m), 4,12 (1H, brd, J = 15 Hz), 5,11 (1H, dd, J = 6 Hz, 12 Hz), 5,93 (2H, s), 6,73 (1H, d, J = 8 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 6,88 (1H, d, J = 2 Hz). MS (DC1/NH3) m/e 487 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C28H42N2O5 . 0,7 CF3CO2H: C, 62,34; H, 7,60; N, 4,95. Nalezeno: C, 62,49; H, 7,43; N, 4,73.
-351 CZ 296660 B6
Příklad 495 l-(N-Fenylaminokarbonylmethyl)-2-(methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3karboxylová kyselina
Příklad 495A
N-Fenylbromacetamid
K míchanému roztoku anilinu (7,40 mmol) v methylenchloridu (25 ml) o teplotě -50 °C byl přidán postupně N,N-diizopropylethylamin (1,58 m, 8,14 mmol, 1,4 ekv.) a bromacetylbromid (0,72 ml, 7,40 mmol, 1 ekv.) tak, že teplota nepřekročila -40 °C. Po skončení přídavku byla odstraněna chladicí lázeň a reakční směs byla ponechána ohřát se na teplotu místnosti. Po dalších 30 min míchání byla směs zředěna etherem (70 ml) a nalita do 1 N roztoku bisulfátu sodného. Byly rozděleny fáze a horní vrstva byla promyta postupně vodou a solankou. Organická fáze byla vysušena (Na2SO4) a rozpouštědlo odpařeno na poloviční objem, načež vykrystaloval produkt. Odstraněním krystalů vakuovou filtrací byla získána titulní sloučenina.
Příklad 495B
Zrans,/rans-l-(N-Fenylaminokarbonylmethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
S použitím postupů popsaných v příkladu 1 a sloučeniny získané podle příkladu 495A byla připravena titulní sloučenina. 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,8 (bs, 1H), 7,49 (2H, d, J = 8 Hz), 7,38 (4H, m), 7,11 (1H, tt, J = 8&2 Hz), 6,99 (1H, d, J = 2 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8 Hz), 6,86 (1H, d, J = 2 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8 Hz), 5,99 (1H, d, J = 2 Hz), 5,98 (1H, d, J = 2 Hz), 3,94 (1H, d, J = 10 Hz), 3,78 (3H, s), 3,70 (1H, ddd, J = 6, 5&3 Hz), 3,42 (1H, dd, J = 10&3 Hz), 3,41 (1H, d, J=16Hz), 3,18 (1H, dd, J=ll&9Hz), 3,01 (1H, t, J=10Hz), 2,93 (1H, d, J=16Hz). MS (DC1, NH3) m/e 475 (M+H+). Analýza: Vypočteno pro C27H25N2O6. 1 H2O: C, 65,85; H, 5,73; N 5,69. Nalezeno: C, 65,95; H, 5,52; N, 5,38.
Příklad 496
Zran5jran.s'-l-(N-(2,3-Dimethylfenyl)ammokarbonylmethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(l,3benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,68 (1H, bs), 7,64 (d, J = 8 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8 Hz), 7,09 (1H, t, J = 8 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8 Hz), 6,90 (1H, d, J = 2 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 8&3 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8 Hz), 5,97 (1H, d, J = 2 Hz), 5,96 (1H, d, J = 2 Hz), 3,95 (1H, d, J = 10 Hz), 3,80 (3H, s), 3,70 (1H, ddd, J = 6, 5&3 Hz), 3,48 (1H, dd, J= 10&3 Hz), 3,44 (1H, d, J= 16 Hz), 3,18 (1H, dd, J= ll&9Hz), 3,06 (1H, t, J= 10 Hz), 2,96 (1H, d, J= 16 Hz), 2,31 (3H, s), 2,16 (3H, s), MS (DC1, NH3) m/e 503 (M+H+). Analýza: Vypočteno pro C29H30N2O6.0,5 H2O: C, 68,09; H, 6,11; N, 5,48. Nalezeno: C, 68,13; H, 5,91; N, 5,29.
-352 CZ 296660 B6
Příklad 497 trans,trans-\-QA-{2,4-Dimethylfenyl)arninokarbonylmethyl)-2-(4-methoxyfenyl )-4-(1,3benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ’H NMR (300 MHz, CDCfi) δ 8,60 (1H, bs), 7,78 (d, J = 8 Hz), 7,38, (2H, d, J = 8 Hz), 6,99 (1H, m), 6,95 (1H, d, J = 8 Hz), 6,94 (1H, d, J = 2 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 8&3 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8 Hz), 5,97 (1H, d, J = 2 Hz), 5,96 (1H, d, J = 2 Hz), 3,92 (1H, d, J = 10 Hz), 3,79 (3H, s), 3,68 (1H, ddd, J = 6, 5&3 Hz), 3,43 (1H, dd, J= 10&3 Hz), 3,42 (1H, d, J= 16 Hz), 3,18 (1H, dd, J = 11&9 Hz), 3,04 (1H, t, J = 10 Hz), 2,95 (1H, d, J = 16 Hz), 2,29 (3H, s), 2,24 (3H, s). MS (DC1, NH3) m/e 503 (M+H+). Analýza: Vypočteno pro C29H30N2O6 . 0,75 H2O: C, 67,50; H, 6,15; N 5,43. Nalezeno: C, 67,42; H, 5,95; N, 5,13.
Příklad 498 /ra«Vran.v-l-(N-(2,5-Dimethylfenyl)aminokarbonylmethyl)-2-(4—methoxyfenyl)-4-(l,3benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ‘H NMR (300 MHz, CDCfi) δ 8,62 (1H, bs), (1H, bs), 7,79 (1H, s), 7,38 (2H, d, J = 8 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8 Hz), 6,94 (1H, d, J = 2 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 8&3 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8 Hz), 5,97 (2H, s), 3,92 (1H, d, J = 10 Hz), 3,78 (3H, s), 3,70 (1H, ddd, J = 6, 5&3z), 3,48 (1H, dd, J= 10&3 Hz), 3,42 (1H, d, J= 16Hz), 3,18 (1H, dd, J= ll&9Hz), 3,04 (1H, t, J = 10 Hz), 2,95 (1H, d, J= 16 Hz), 2,29 (3H, s), 2,24 (3H, s). MS (DC1, NH3) m/e 503 (M+H+). Analýza: Vypočteno pro C29H30N2O6.0,5 H2O: C, 68,09; H, 6,11; N, 5,48. Nalezeno: C, 67,72; H, 5,89; N, 5,25.
Příklad 499 trans, trans-1 -(N-(3,4—Dimethoxyfenyl)aminokarbonylmethyl-2-(4-methoxyfeny 1)-4-( 1,3— benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. *H NMR (300 MHz, CDCfi) δ 8,73 (1H, bs), 7,38 (2H, bd, J = 8 Hz), 7,30 (1H, d, J = 3 Hz), 7,20 (1H, bs), 7,08 (1H, d, J = 8 Hz), 7,01 (1H, bs), 6,90 (2H, d, J = 8 Hz), 6,85 (1H, bs), 6,80 (1H, d, J = 8 Hz), 5,99 (1H, d, J = 3 Hz), 5,98 (1H, d, J = 3Hz), 3,92 (1H, d, J=10Hz), 3,78 (3H, s), 3,70 (1H, ddd, J = 6, 5&3 Hz), 3,48 (1H, dd, J= 10&3 Hz), 3,42 (1H, d, J= 16 Hz), 3,18 (1H, dd, J = 11&9 Hz), 3,04 (1H, t, J = 10 Hz), 2,95 (1H, d, J = 16 Hz), 2,25 (3H, s), 2,21 (3H, s). MS (DC1, NH3) m/e 503 (M+H+). Analýza: Vypočteno pro C29H30N2O6.0,75 H2O: C, 67,50; H, 6,15; N, 5,43. Nalezeno: C, 67,24; H, 5,94; N, 5,20.
Příklad 500
Zrart.v,/rawx-l-(N-(3,5-Dimethylfenyl)ammokarbonylmethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4—(1,3— benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ’H NMR (300 MHz, CDCfi) δ 8,75 (1H, bs), 7,35, (2H, d, J = 8 Hz), 7,10 (2H, s), 7,02 (1H, d, J = 3 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8 Hz), 6,84 (1H, d, J = 2 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8 Hz), 6,76 (1H, bs), 5,99 (1H, d, J = 3 Hz), 5,98 (1H, d, J = 3 Hz), 3,92 (1H, d, J = 10 Hz), 3,79 (3H, s), 3,68 (1H, ddd, J = 6, 5&3 Hz), 3,40 (2H, m), 3,18 (1H, dd, J = 11&9 Hz), 2,98 (1H, t, J - 10 Hz), 2,88 (1H, d, J - 16 Hz), 2,3 (6H, s). MS
-353 CZ 296660 B6 (DC1, NH3) m/e 503 (M+H+). Analýza: Vypočteny pro C29H30N2O6.0,5 H2O: C, 68,09; H, 6,11; N, 5,48. Nalezeno: C, 67,93; H, 6,01; N, 5,19.
Příklad 501
Hydrochloridu (+)-Zra/í.s,ZraM.s-l--(N,N-di-«-butyIaminokarbonyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidm-3-karboxylové kyseliny
Příklad 501A
Ν,Ν-Dibutyl bromacetamid
K roztoku bromacetylbromidu (72,3 ml, 830 mmol) v toluenu (500 ml), chlazenému na 0 °C, byl pomocí dělicí nálevky na udržování reakční teploty pod 10 °C přidán roztok dibutylaminu (280,0 ml, 1,66 mol) v toluenu (220 ml). Po skončení přídavku byla reakční směs 15 min míchána při 0 °C. Pomalu byl přiveden roztok 2,5% vodné H3PO4 (500 ml) a reakční směs byla za intenzivního míchání ponechána ohřát se na teplotu místnosti. Roztok obsahuje hmotnostně 2,5 % kyseliny fosforečné. Byly rozděleny vrstvy a organická fáze byla promyta vodou (500 ml) a zkoncentrována a poskytla bromacetamid jako roztok v toluenu.
Příklad 501B
5-(2-Nitrovinyl)-l ,3-benzodioxol
Kpiperonalu (15,55 kg, 103,5 mmol) byl za mechanického míchání a pod dusíkem postupně přidán acetát amonný (13,4 kg, 173,8 mol), kyselina octová (45,2 kg) a nitromethan (18,4 kg, 301,4 mol). Směs byla ohřátá na 70 °C. Po asi 30 min začal krystalizovat žlutý produkt. Reakční teplota byla zvýšena na 80 °C a směs byla míchána asi 10 h, dokud zbývalo minimum piperonalu. Poněkud hustá reakční směs byla ochlazena na 10 °C a zfíltrována. Sraženina byla promyta kyselinou octovou (2x8 kg) a pak vodou (2 x 90 kg). Produkt byl sušen pod proudem dusíku a pak 2 dny při 50 °C ve vakuové sušárně a bylo získáno 15,94 kg (80%) titulní sloučeniny jako jasně žlutá pevná látka.
Příklad 501C
4—Methoxybenzoylacetát
K terc.amylátu draselnému (25 hm. %, 50,8 kg, 99,26 mol) v toluenu (15,2 kg), chlazenému na 5 °C, byla za mechanického míchání a pod dusíkem během 1 h přidána směs 4-methoxyacetofenonu (6,755 kg, 44,98 mol) a diethylkarbonátu (6,40 kg, 54,18 mol) v toluenu za udržování teploty pod 10 °C. Reakční směs byla 8 h zahřívána na 60 °C, pokud nebyl pomocí HPLC detekován žádný 4-methoxyacetofenon. Směs byla ochlazena na 20 °C a během 30 min přidána ke směsi kyseliny octové (8 kg) a vody (90 kg) za udržování teploty na <20 °C. Byly rozděleny vrstvy a organická vrstva byla promyta 5% roztokem bikarbonátu sodného (41 kg) a zkoncentrována na 14,65 kg. Během destilace se teplota udržuje pod 50 °C. Žlutý koncentrát produktu byl analyzován pomocí HPLC proti vnějšímu standardu a byl zjištěn výtěžek 9,40kg (94 %).
-354 CZ 296660 B6
Příklad 50ID
Ethyl 2-(4-methoxybenzoyl)-4-nitromethyl-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)butyrát
Ke sloučenině získané podle příkladu 501B (7,5 kg, 37,9 mol), suspendované v THF (56 kg) za mechanického míchání pod dusíkem byla přidána sloučenina získaná podle příkladu C (8,4 kg, 37,9 mol). Směs byla ochlazena na 17 °C, byl přidán ethoxid sodný (6,4 g, 0,095 mol) a reakční směs byla míchána po dobu 30 min. Po asi 15 min byl nitrostyren úplně rozpuštěn. Byl přidán ethoxid sodný (6,4 g, 0,095 mol) a směs byla míchána při 25 °C, dokud HPLC neukázala méně než 1 plošné % zbylého ketoesteru. Reakční směs byla zkoncentrována na 32,2 kg, které byly analýzou HPLC jako ~ 14,9 kg (95 %).
Příklad 501E
Ethyl cis, cz5-2-(4-methylfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylát
Raneyův nikl (20,0 g), z něhož byla dekantována voda, byl předložen do míchaného hydrogenátu vybaveného termočlánkem. Postupně byl přidá THF (20 ml), surová sloučenina získaná podle příkladu 501D (40,82 g, 0,0482 mol) a kyselina octová (2,75 ml, 0,0482 mol). Směs byla udržována ve vodíkové atmosféře 414 kPa (69 psi), dokud se dramaticky nezpomalil příjem vodíku. Byla přidána TFA a směs byla hydrogenována při 1,38 MPa (200 psi), dokud HPLC neukazovala žádný zbytkový imin a <2 plošných % nitronu. Katalyzátor byl odfiltrován a promyt 100 ml methanolu. Filtrát byl analyzován pomocí HPLC a byl zjištěn výtěžek 13,3 g (výtěžek 75 %), cis, cis-pyrrolidinové sloučeniny. Filtrát byl zkoncentrován a promyt dalším THF (200 m) na konečný objem 100 ml. Směs byla neutralizována 2 N roztokem NaOH (50 ml), zředěna vodou (200 ml) a extrahována ethylacetátem (2 x 100 ml). Spojené téměř bezbarvé ethylacetátové vrstvy byly analyzovány pomocí HPLC proti vnějšímu standardu jako 13,0 g (73 %) titulní sloučeniny.
Příklad 501F
Ethyl trans, ZraM.s'-2-(4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylát
Roztok sloučeniny získané podle příkladu 501E (38,1 g, 0,103 mol) byl promyt ethanolem (200 ml) na konečný objem 100 ml a byl přidán ethoxid sodný (3,40 g, 0,050 mol). Směs byla zahřáta na 75 °C. Jakmile HPLC ukazovala <3% zbylého cis,cis izomeru, byla směs ochlazena na teplotu místnosti. Produkt byl analyzován pomocí HPLC proti vnějšímu standardu a bylo zjištěno, že obsahuje 34,4 g (výtěžek 90%) titulní sloučeniny. Roztok surové sloučeniny byl zkoncentrován a zbytek vyjmut do izopropylacetátu (400 ml). Organická vrstva byla promyta vodou (2 x 150 ml) a pak extrahována 0,25 M roztokem kyseliny fosforečné (2 x 400 ml). Spojené fosfátové vrstvy byly míchány s ethylacetátem (200 ml) a neutralizovány na pH 7 pevným bikarbonátem sodným (21 g). Organická vrstva byla oddělena a bylo zjištěno, že obsahuje 32,9 g (87%) titulní sloučeniny.
Příklad 501G
Ethyl (2R,3R,4S)-(+)-2-(4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylát, (S)-(+)-mandelát
Roztok získaný podle příkladu 501F byl promyt acetonitrilem (100 ml) na konečný objem 50 ml. Byla přidána kyselina (S)-(+)-mandlová (2,06 g, 0,0136 mmol) a ponechána rozpustit. Směs byla naočkována produktem a míchána při teplotě místnosti po dobu 16 h. Reakční směs byla
- 355 CZ 296660 B6 ochlazena na 0 °C a míchána po dobu 5 h. Produkt byl zfiltrován a sušen po dobu 1 dne při 50 °C ve vakuové sušárně s proplachováním dusíkem a poskytl 5,65 g (40 %) titulní sloučeniny. Čistotu produktu je možno stanovit pomocí chirální HPLC s použitím Chiralpak AS, izokratické eluce směsí 95:5:0,05 hexan-ethanol-diethylamin; s průtokem - 1 ml/min.; UV detekce při 227 nm. Retenční doby: (+)-enantiomer: 15,5 min.; (-)-enantiomer: 21,0 min.
Příklad 501H (2R,3R,4S)-(+)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Sloučenina získaná podle příkladu 501G (20,0 g, 0,0383 mol) byla suspendována v ethylacetátu (150 ml) a 5% roztoku bikarbonátu sodného (150 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti, dokud se nerozpustila sůl a neustal vývin oxidu uhličitého. Organická vrstva byla oddělena a zkoncentrována. Zbytek byl promyt acetonitrilem (200 ml) na konečný objem 100 ml a ochlazen na 10 °C. Byl přidán diizopropylethylamin (11,8 ml, 0,0574 mol) a sloučenina získaná podle příkladu A (10,5 g, 0,0421 mol) a směs byla míchána po dobu 12 h při teplotě místnosti. Reakční směs byla zkoncentrována a promyta ethanolem (200 ml) na konečný objem 100 ml. Byl přidán roztok hydroxidu sodného (40 %, 20 ml, 0,200 mol) a směs byla po dobu 4 h zahřívána na 60 °C, dokud HPLC neukázala žádnou zbylou výchozí látku. Reakční směs byla nalita do vody (400 ml) a promyta hexany (2 x 50 ml). Vodná vrstva byla promyta hexanem (2 x 20 ml). Míchaná směs vodné vrstvy a ethylacetátu (400 ml) byla neutralizována na pH 5 koncentrovanou HC1 (12 ml). Organická vrstva byla oddělena a bylo zjištěno, že obsahuje 18,3 g (výtěžek 94 %) titulní sloučeniny.
Příklad 5011 (2R,3R,4S)-(+)-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina hydrochlorid
K roztoku sloučeniny podle příkladu 501H v ethylacetátu o teplotě místnosti v mechanicky míchané nádobě, vybavené termočlánkem, bylo přidán o 39,4 ml 1 N HC1 v ethanolu (0,0394 mol). Vzniklý roztok byl zfiltrován k odstranění cizorodých látek, zkoncentrován ve vakuu a promlet ethylacetátem (400 ml). V průběhu odstraňování rozpouštědla byl roztok opakovaně naočkováván, dokud nebyla zahájena krystalizace. Směs byla zkoncentrována na objem 100 ml a produkt byl zfiltrován a promyt ethylacetátem (25 ml). Vzniklá bílá pevná látka byla sušena ve vakuové sušárně při 50 °C po proudem dusíku a poskytla 17,6 g (90 %) titulní sloučeniny.
Příklad 502 trans, Zra«5-(2-(2-Methylpentyl)-4—(1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 5 02A (±)-Ethyl 3-methylhexanoát
K suspenzi 60% hydridu sodného (2,26 g, 57 mmol) v lOml hexanů a 100 ml diethyletheru byl přidán triethylfosfonoacetát (10,3 ml, 52 mmol). Jakmile ustal vývin plynu, byl přidán 2-pentanon (6,0 ml, 64 mmol). Po 3 h při teplotě místnosti byla reakční směs zředěna vodou a rozdělena do etheru. Organická vrstva byla promyta vodou a solankou, vysušena bezvodým síranem sod
-356CZ 296660 B6 ným, zfíltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v 50 ml ethanolu a bylo přidáno 10% palladium na uhlí (6,0 g). Nádoba byla natlakována 4 atm vodíku a 3 h třepána při teplotě místnosti. Reakční směs byla zfíltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku; bylo získáno 3,0 g titulní sloučeniny.
Příklad 502B (±)-Ethyl 5-methyl-3-oxooktanoát
K roztoku ethyl 3-methylhexanoátu v 150ml ethanolu byl přidán hydroxid sodný (2,3 g, 57,6 mmol). Po 48 h při teplotě místnosti bylo za sníženého tlaku odstraněno rozpouštědlo a zbytek byl rozpuštěn v 150 ml vody. Roztok byl promyt etherem, pak okyselen koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a promyt methylenchloridem. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem hořečnatým, zfíltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku; bylo získáno 2,7 g odpovídající kyseliny, z níž bylo přidáno 3,9 g titulní sloučeniny způsobem podle Bram a Vilkas, Bul, Chem. Soc. Fr. 945 (1964).
Příklad 502C trans, /razM-2-(2-Methylpentyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 a s náhradou ethyl (4-methoxybenzoyl)acetátu ethyl-5-methyl3-oxooktanoátem byla získána titulní sloučenina, která byla izolována lyofílizací ze zředěné vodné směsi TFA/CH3CN. Pozn.: Multiplicita signálů v arylové oblasti NMR spektra odráží směs diastereomerů 1:1 na alkylovém řetězci. 'H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,8-1,0 (m, 12H), 1,2-1,4 (m, 7H), 1,45-1,6 (m, 6H), 1,6-1,74 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 1H), 3,1-3,4 (m, 5H), 3,67-3,78 (m, 1H), 3,8-3,91 (m, 1H), 4,0-4,2 (m, 2H), 4,3-4,5 (m, 2H), 5,93 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 6,73 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 6,79 (ddd, J = 7,8, 1,8, 1,8 Hz, 1H), 6,86 (dd, J =3,9, 1,5 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 489 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C28H44N2O5 . 1,0 TFA . 0,5 H2O: C, 58,91; H, 7,58; N, 4,58. Nalezeno: C,58,91; H, 7,58; N, 4,45.
Příklad 503 trans, rra«s-2-(2,2-Dimethylpentyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyseliny
Ethyl-3,3-dimethylhexanoát obecným postupem popsaným v Cahiez et al., Tetrahedron Let, 31, 7425 (1990). Postupy popsaným v příkladu 502 a s náhradou ethyl-3-methylhexanoátu ethyl3,3-dimethylhexanoátem byla získána titulní sloučenina, která byla izolována lyofílizací ze zředěné vodné směsi TFA/CH3CN. ‘HNMR (CDC13, 300 MHz), δ 0,80-0,99 (m, 15H), 1,10-1,37 (m, 8H), 1,43-1,58 (m, 4H), 1,77-1,97 (m, 2H), 3,48-3,12 (m, 5H), 3,60-3,69 (m, 1H), 3,753,86 (m, 1H), 3,95-4,16 (m, 2H), 4,28K,4 (m, 2H), 5,94 (s, 2H), 6,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,8 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 1,8 Η, 1H), MS (DC1/NH3) m/e 503 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C29H46N2O5 . 1,05 TFA: C, 60,01; H, 7,62; N, 4,50. Nalezeno: C, 60,21; H, 7,37; N, 4,33.
- 357 CZ 296660 B6
Příklad 504
Zra«.s',Zraw.s'-2-(2-(l,3-Dioxo—2-yl)ethyl)—4-(1.3-benzodioxol-5-yl)—l-(N,N-dibutylammokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyseliny
Příklad 504A
Ethyl 5-( 1,3-dioxolyl)-3-oxopentanoát
Titulní sloučenina byla syntetizována z ethylacetoacetátu a 2-brommethyl-l,3-dioxanu postupem popsaným v Huckin a Weiler, Tetrahedron Lett. 3927, (1971).
Hydrid sodný, 4,97 g (0,124 mol), jako 60% disperze v minerálním oleji, byl navážen do baňky 250 ml, do níž bylo přímo přidáno 80 ml tetrahydrofuranu. Baňka byla utěsněna sépiovým uzávěrem, propláchnuta dusíkem a chlazena v ledové lázni. K uvedené míchané suspenzi bylo po kapkách přidáno 15,0 ml (0,118 mol) ethylacetoacetátu. Po ukončení přídavku byla vzniklá směs míchána dalších 10 min při 0 °C. Ke směsi pak bylo po kapkách přidáno 48,4 ml (0,121 mol) n-butyllithia ve formě 2,50 M roztoku v hexanu. Vzniklý oranžově zbarvený roztok byl míchán po dobu 10 min, načež bylo v jedné dávce přidáno 13,5ml (0,130 mol) brommethyl-l,3-dioxanu. Reakční směs byla pak ponechána ohřát na teplotu místnosti a míchána po dobu dalších 120 min, načež byla zředěna pomalým přídavkem 9,8 ml (cca 0,12 mol) koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Dvoufázová směs byla nalita do 50 ml vody a extrahována 150 ml ethyletheru. Vodná vrstva byla důkladně extrahována dalším ethyletherem. Etherové extrakty byly spojeny, promyty 2x50 ml nasycené solanky, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovány a odpařeny za sníženého tlaku na hnědý olejovitý zbytek. Surový produkt byl přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu s elucí směsí 20% ether/hexan a poskytl 5,40 g (20 %) β-ketoesteru jako světle žlutý olej.
Příklad 504C trans, trans-2-(2-( 1,3-Dioxo-2-yl)-ethyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 502 a s náhradou ethyl-3-methylhexanoátu ethyl-5-(l,3-dioxolyl)-2-oxopentanoátu byla získána titulní sloučenina. *H NMR (CDC13, 300 MHz), δ 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,23-1,38 (m, 4H), 1,52 (sextet, J = 7,9 Hz, 4H), 1,851,95 (m, 2H), 2,02-2,17 (m, 2H), 3,18 (dd, J = 6,0 Hz, 9,9 Hz), 2H), 3,30 (dd, J = 9,0 Hz, 18,0 Hz, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,79 (dd, J = 3,6 Hz, 6,9 Hz, 1H), 3,83-3,88 (m, 3H), 3,97 (dd, J = 4,8 Hz, 6,0 Hz, 1H), 4,05 (q, J = 9,6 Hz, 2H), 4,30^1,40 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,87 (t, J = 3,6 Hz, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 1,8 Hz, 8,1 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ při m/e 505. Analýza: vypočteno proC27H40N2O7. 1,2 TFA: C, 55,05; H, 6,48; N, 4,37. Nalezeno: C, 55,12; H, 6,44; N, 4,27.
- 358 CZ 296660 B6
Příklad 505 trans, Zra«.s'-2-(2-(2-Tetrahydro-2//--pyran)ethyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 505A
Ethyl-5-(2-tetrahydro-2/7-pyran)-3-oxopentanoát
Postupem popsaným vHuckin a Weiler, Tetrahedron Lett. 3927, (1971), byla připravena titulní sloučenina z ethylacetoacetátu a 2-(brommethyl)tetrahydro-2/f-pyranu jako světle žlutý olej.
Příklad 505B trans, Zra«s-2-(2-(2-Tetrahydro-2ř7-pyran)ethyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 502 a s náhradou ethyl-3-methylhexanoátu ethyl-5-(2-tetrahydro-2/7-pyran)-2-oxopentanoátem byla získána titulní sloučenina jako amorfní látka. ’H NMR (CDC13, 300 MHz), jako směs dvou diastereoizomerů: δ 0,89 (t, J = 8,1 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 8,1 Hz, 3H), 0,91 (t, J = 8,1 Hz, 3H), 0,91 (t, J = 8,1 Hz, 3H), 1,20-1,40 (m, 10H), 1,42-1,66 (m, 18H), 1,71 (brm, 2H), 1,85 (brm, 2H), 1,96-2,23 (brm, 4H), 3,10-3,29 (m, 8H), 3,29-3,52 (m, 6H), 3,54-3,81 (m, 6H), 4,01 (q, J = 9 Hz, 2H), 4,12-4,25 (m, 4H), 4,43 (d, J = 9 Hz, 2H), 4,50 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 5,94 (s, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,76 (s, 2H), 6,76 (s, 2H), 6,81 (s, 1H), 6,81 (s, 1H). MS (APCI) (M+H)+ při m/e 517. Analýza: vypočteno pro C29H44N2O6. 1,4 TFA: C, 56,48; H, 6,77; N, 4,14. Nalezeno: C, 56,46; H, 6,99; N, 3,83.
Příklad 506 trans, Zra«s-2-(2,2,4-Trimethyl-3-pentenyl)-X—(1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 506A
Methyl 3,3,5-trimethyl-4-hexenoát
K suspenzi izopropyltrifenylfosfoniumjodidu (20,5 g, 47 mmol) v 200ml tetrahydrofuranu bylo přidáno n-butyllithium (27 ml 1,6M roztoku v hexanu, 43 mmol) a roztok byl krátce ohřát na 0 °C. Po opětném ochlazení byl přidán roztok methyl-3,3-dimethyl-4—oxobutenoátu (5,7 g, 40 mmol), připravený postupem popsaným vHudlicky et al., Synth. Commun., 16 169 (1986), v lOml tetrahydrofuranu a reakční směs byla 30 min ohřívána na 0 °C. Reakční směs byla zředěna zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a rozdělena ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a solankou, vysušena bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu s elucí 10% ethylacetátem v hexanech a poskytl 2,1 g (30 %) titulní sloučeniny.
-359 CZ 296660 B6
Příklad 506B rra«1s-,Zran.s-2-(2,2,4-Tnmethyl-3-pentenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 502 a s náhradou ethyl-3-methylhexanoátu methyl-3,3,5-trimethyl-4-hexanoátem byla získána titulní sloučenina, která byla izolována lyofilizaci ze zředěné vodné směsi TFA/CH3CN. ‘H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,92 (t, J - 7,2 Hz, 3H), 0,94 (t, J =
7.2 Hz, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,24-1,37 (m, 4H), 1,46-1,59 (m, 4H), 1,61 (d, J =
1.2 Hz, 3H), 1,69 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 2,04-2,11 (m, 3H), 3,10-3,20 (m, 2H), 3,30-3,39 (m, 3H), 3,67-3,82 (m, 2H), 3,95-4,08 (m, 1H), 4,32 (m, 2H), 4,37-4,47 (m, 1H), 4,99 (s, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J=l,2Hz, 1H). MS (DC1/NH3) m/e 515 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C30H46N2O5. 1,05 TFA: C, 60,77; H, 7,48; N, 4,42. Nalezeno: C, 60,83; H, 7,20; N, 4,43.
Příklad 507 trans, Zra«.5-2-(2,2-Dimethy 1-2-( 1,3-dioxolan-2-yl)ethyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,Ndibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 507A
Methyl 3,3-dimethyl-3-( 1,3-dioxolan-2-yl)propanoát
Methyl 3,3-dimethyl-4-oxobutanoát (10 g, 70 mmol), připravený postupem popsaným v Hudlicky et al., Synth. Commun., 16 169 (1986), byl rozpuštěn v 40ml benzenu, načež byl přidán ethylenglykol (20ml) a monohydrát kyseliny p-toluensulfonové (1,3 g). Reakční směs byla 1 h refluxována s azeotropickým odstraňováním vody. Reakční směs byla nalita do 200 ml etheru, promyta nasyceným bikarbonátem sodným, vodou a solankou, vysušena bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku; bylo získáno 12,4 g (94%) titulní sloučeniny.
Příklad 507B írans,írans-2-(2,2-Dimethyl-2-(l,3-dioxolan-2-yl)ethyl)-4—(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,Ndibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 502 a s náhradou ethyl-3-methylhexanoátu methyl-3,3-dimethy 1-3-( 1,3-dioxolan-2-yl)propanoátem byla získána titulní sloučenina, která byla izolována lyofilizaci ze zředěné vodné směsi TFA/CH3CN. ’HNMR (CDC13, 300 MHz), δ 0,82-1,00 (m, 12H), 1,24-1,40 (m, 4H), 1,43-1,64 (m, 5H), 1,76-1,84 (m, 1H), 2,93-3,00 (m, 1H), 3,15-3,47 (m, 6H), 3,60-3,70 (m, 3H), 3,74-3,95 (m, 5H), 4,48 (s, 1H), 5,94 (m, 2H), 6,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 1,2 Hz, 1H). MS (DC1/NH3) m/e 533 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C29H44N2O7.1,1 TFA 0,2 H2O: C, 56,63; H, 6,93; N, 4,23. Nalezeno: C, 56,60; H, 6,96; N, 4,25.
-360CZ 296660 B6
Příklad 508 trans, trans-2-(2-( 1,3-Dioxo-2-yl)ethyl)-4- (1,3-benzodioxol-5-yl)-l-[[A-4—heptyl-V-(2methyl-3-fluorfenyl)]aminokarbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 508A
4-Heptanol
K ledem chlazenému roztoku 1,14 g (10,0 mmol) 4-heptanonu ve 20 ml diethyletheru bylo po částech přidáno 370 mg (10,0 mmol) LiAlH4, aby byl reflux etheru udržován na minimu. Po 45 min byla reakční směs zředěna postupným přikapáváním 0,4 ml H2O, 0,4 ml 15% (w/v) NaOH (aq) a 1,2 ml H2O. Po dalších 45 min míchání byl přidáván MgSO4, dokud nebyly soli sypké, a pak byla reakční směs zfíltrována. Soli byly promyty diethyletherem (3x5 ml) a pak byly filtráty zkoncentrovány na bezbarvý olej. Výtěžek 1,16g (100 %).
Příklad 508B
4—Methansulfonyloxyheptan
K ledem chlazenému roztoku 835 mg (7,19 mmol) 4-heptanolu ve 35 ml CH2C12 bylo přidáno
1,5 ml triethylaminu. Poté bylo během 1 min po kapkách přidáno 0,7 ml (9 mmol) methansulfonylchloridu. Směs byla 30 min míchána při 0 °C, pak extrahována H2O (1x15 ml). 5% NH4OH (2x15 ml), lm HCI (2 x 15 ml) a solankou (1 x 15 ml), vysušena nad MgSO4, zfiltrována a zkoncentrována na olej. Výtěžek 1,31 g (94 %). ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,96 (t, 6, J = 9), 1,43 (m, 4), 1,64 (m, 4H), 3,00 (s, 3H), 4,73 (kvintet, 1, J = 5).
Příklad 508C
4-Fluor-3-methylanilin
K roztoku 20 g (129 mmol) 2-fluor-5-nitrotoluenu ve 400 ml ethanolu byly přidány 2g 10% Pd-C. Směs byla třepána pod tlakem 310,5 kPa (45 P.S.I.) H2, dokud neustal příjem vodíku. Katalyzátor byl odfiltrován a promyt ethanolem a pak byly spojené filtráty zkoncentrovány na
15,2 g (94 %) bezbarvého oleje.
Příklad 508D
V-Heptyl-4—fluor-3-methylanilin
K roztoku 4,10 g, (3,28 mmol) 4—fluor-3-methylanilinu v 30 ml acetonitrilu bylo přidáno 7,64 g (3,93 mmol) 4—methansulfonyloxyheptanu a 3,4 g (4,1 mmol) NaHCO3(.s). Směs byla míchána 24 h refluxu, pak nalita do 150 ml H2O a extrahována diethyletherem (2 x 30 ml). Spojené etherové vrstvy byly zpětně extrahovány solankou (1x30 ml), vysušeny nad MgSO4, zfiltrovány a zkoncentrovány na olej. Ten byl přečištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí 97,5:2,5 hexany: ethylacetát a poskytl 2,56 g (35 %) bledě žlutého oleje.
-361 CZ 296660 B6
Příklad 508E
W-(4-Heptyl)-(4-fluor-3-methyl)fenylbromacetamid
K ledem chlazenému roztoku 4,88 g (21,9 mmol) N-(4—heptyl)-4-fluor-3-methylanilmu a 4,9 ml (61 mmol) pyridinu ve 100 ml toluenu byl přidán roztok 4,90 ml (56,2 mmol) bromacetylbromidu v 7 ml toluenu. Roztok byl míchán po dobu 24 h s postupným ohříváním na 25 °C a pak extrahován 1M HC1 (1 x 100 ml). Vodná vrstva byla zpětně extrahována diethyletherem (1 x 50 ml), pak byly spojené organické vrstvy promyty H2O (2 x 50 ml), nasyceným NaHCO3(flf;) (2 x 50 ml) a solankou (1 x 50 ml), vysušeny nad MgSO4, zfiltrovány a zkoncentrovány ve vakuu na olej. Ten byl přečištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí 90:10 hexany:ethylacetát a poskytl 7,48 g (99 %) světle žlutého oleje. *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,94 (t, 6, J = 5), 1,33 (m, 4H), 1,43 (m, 4), 2,30 (s, 1,5), 2,31 (s, 1,5), 3,54 (s, 2H), 4,72 (kvintet, 1, J = 5), 6,967,04 (m, 2), 7,07 (d, 1, J = 7).
Příklad 508F íran5,/ra»5-2-(2-(l,3-Dioxol-2-yl)ethyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[[N-A-heptyl-N-(2methyl-3-fluorfenyl)]aminokarbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 502 s náhradou ethyl-3-methylhexanoátu ethyl-5-(l,3-dioxolyl)-2-oxopentanoátem a Ν,Ν-dibutylbromacetamidu N,N-(4-heptyl)-(4-fluor-3-methyl)fenylbromacetamidem byla získána titulní sloučenina jako amorfní látka. ’H NMR (CDC13, 300 MHz), δ 0,39 (brt, 6H), 1,23-1,47 (m, 8H), 1,67-2,10 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 3,16 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,52-3,67 (brm, 2H), 3,73 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,81-4,02 (m, 6H), 4,13 (brm, 1H), 4,72 (kvintet, J = 6,9 Hz, 1H), 4,86 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 1,8 Hz, 8,1 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,96 (m, 2H), 7,08 (t, J = 9,0 Hz, 1H). MS (DC1/NH3) (M+H)+ při m/e 599. Analýza: vypočteno pro C33H43N2O7F . 0,8TFA: C, 60,24;
H, 6,40; N, 4,06. Nalezeno: C, 60,21; H, 6,14; N, 3,86.
Příklad 509 trans, trans-2-(2-( 1,3-Dioxol-2-yl)ethyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 502, s náhradou ethyl-3-methylhexanoátu ethyl-5-(l,3-dioxolyl)-2-oxopentanoátem a piperonalu 6-methoxypiperonalem byla získána titulní sloučenina jako amorfní látka. Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,93 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,8 Hz, 3H),
I, 31 (m, 4H), 1,53 (m, 4H), 1,90 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 3,19 (dd, J = 8,4 Hz, 8,4 Hz, 2H), 3,30 (q, J = 9,6 Hz, 2H), 3,5-3,42 (m, 1H), 3,73 (q, J = 10,5 Hz, 1H), 3,78-3,94 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 3,96 (dd, J = 5,1 Hz, 6,0 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 3,0 Hz, 6,3 Hz, 2H), 4,33 (m, 3H), 4,87 (t, J =
3,6 Hz, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,53 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (DC1/NH3) (M+H)+ při m/e 535. Analýza: vypočteno pro C28H42N2O8. 1,05 TFA: C, 55,25; H, 6,63; N, 4,28. Nalezeno: C, 55,39; H, 6,66; N, 4,26.
Příklad 510 trans, Zrans-2-((2-Methoxyfenoxy)-methyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 502 s náhradou 3-methylhexanové kyseliny o-methoxyfenoxyoctovou kyselinou byla připravena výše uvedená sloučenina jako amorfní látky. 'H NMR
-362 CZ 296660 B6 (CDClj, 300 MHz) δ 0,85 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,15-1,35 (m, 4H), 1,40-1,55 (m, 4H), 3,05-3,25 (m, 4H), 3,28-3,55 (m, 4H), 3,58-3,68 (m, 1H), 3,75-3,80 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,91 (d, J= 14 Hz, 1H), 4,05 4,15 (m, 1H), 4,23^,33 (m, 1H), 5,91 (s, 2H), 6,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,82-6,95 (m, 5H), 7,03 (s, 1H). MS (DC1/NH3) (M+H)+ při m/e 541. Analýza: vypočteno pro C30H40N2O7: C, 66,65; H, 7,46; N, 5,18. Nalezeno: C, 66,37; H, 7,61; N, 5,09.
Příklad 511 (2S, 3R, 4S)-2-(2,2-Dimethylpentyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-4-heptyl-N-(4—fluor-3methylfenyl))aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 511A trans, trans-N-/erc-Butoxykarbonyl-2-(2,2-dimethylpentyl)—4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Ethyl-trans, trans-2-(2,2-dimethylpentyl)-4—(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylát (2,5 g, 6,9mmol), připravený podle příkladu 503, byl rozpuštěn v 50 ml methylenchloridu a byl přidán di-Zerc-butyldikarbonát (1,5 g). Po míchání přes noc při teplotě místnosti bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu s elucí směsí 10% ethylacetát/hexany a byl získán ethylester titulní sloučeniny (2,8 g) jako bezbarvý olej. Ester byl rozpuštěn v 50 ml ethanolu s následným přídavkem hydroxidu sodného (10 ml 5M vodného roztoku). Po 20 h míchání při teplotě místnosti bylo odstraněno rozpouštědlo za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v 150 ml vody a okyselen koncentrovanou kyselinou fosforečnou. Směs byla extrahována chloroformem (3x50 ml) a organické vrstvy byly promyty solankou, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a byla získána titulní sloučenina (2,4 g) jako bílá pěna.
Příklad 511B
Methyl-trans, trans-2-(2,2-dimethylpentyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(N-4-heptyl-N-(4fluor-3-methylfenyl))aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylát: jako jediný enantiomer
Produkt z příkladu 510A (1,97 g, 4,5 mmol) byl rozpuštěn ve 20 ml THF a chlazen na 0 °C, načež byl přidán DMF (0,017 ml, 5 %) a oxalylchlorid (0,437 ml, 5,00 mmol). Po 1 h bylo při 0 °C v proudu dusíku odstraněno rozpouštědlo. Zbytek byl rozpuštěn v 5 ml benzenu a odpařen. Ve zvláštní baňce byl (S)—4—benzyl—2-oxazolidinon (1,2 g, 6,8 mmol) rozpuštěn ve 30 ml THF s následným přídavkem n-butyllithia (4,0 ml 1,6M roztoku v hexanech) při 0 °C a suspenze byla míchána po dobu 15 min. Chlorid kyseliny byl rozpuštěn ve 20 ml THF a ochlazen na 0 °C s následným přikapáváním suspenze lithiumoxazolidinu pomocí kanyly. Po 30 min byla reakční směs rozdělena mezi ether a nasycený bikarbonát. Organická fáze byla promyta vodou a pak solankou, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu s elucí směsí 15% ethylacetát/hexany a byl získán nežádoucí diastereomer (1,17 g, 43 %), pak byl elucí směsí 20% ethylacetát/hexany získán požadovaný diastereomer (1,04 g, 38%).
Požadovaný diastereomer N-acyloxazolidinonu (0,84 g, 1,42 mmol) byl rozpuštěn v 2,5 ml dichlormethanu a bylo přidáno 2,5 ml trifluoroctové kyseliny. Po 30 min byl v proudu dusíku odstraněn těkavý podíl a zbytek byl dvakrát rozpuštěn v 5 ml toluenu a odpařen za sníženého tlaku.
-363 CZ 296660 B6
Sůl sTFA byla míchána se 4 ml acetonitrilu, načež byl přidán diizopropylethylamin (1,0 ml,
5,7 mmol) a N-4-heptyl-N-(4-fluor-3-methylfenyl)bromacetamid (589 mg, 1,7 mmol) jak roztok ve 2 ml acetonitrilu. Po 21 h byla reakční směs ohřívána po dobu 3,5 na 50 °C. Reakční směs byla ochlazena, rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu s elucí směsí 20-30% ethylacetát/hexany a poskytl 0,939 g amidu jako bezbarvý olej.
Výše uvedený amid (200 mg, 0,26 mmol) byl rozpuštěn ve 2,0 ml THF a 0,7 ml vody. Při 0 °C byl přidán pevný monohydrát hydroxidu lithného (22 mg, 0,53 mmol) a pak 30% peroxid vodíku (0,050 ml, 0,55 mmol). Po 1 h byla reakční směs ohřátá na teplotu místnosti. Po další hodině byla reakční směs rozdělena mezi 1:1 ethylacetát:hexany a vodu, bylo přidáno 0,15 g thiosíranu sodného a směs byla důkladné rozmíchána. Organická vrstva byla promyta vodou a solankou, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, zfdtrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Surový zbytek byl rozpuštěn ve 2 ml etheru a 1 ml methanolu. Po kapkách byl přidáván roztok (trimethylsilyl)diazomethanu v hexanech, dokud nezůstávalo žluté zbarvení. Reakční směs byla zředěna 2 kapkami ledové kyseliny octové a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl přečištěn rychlou chromatografíí na 10 g silikagelu s elucí směsí 15-20% ethyl acetát/hexany a poskytl 70 mg titulní sloučeniny jako krystalické látky (t.t. 137,5 °C).
Příklad 511C (2S,3R,4S)-írans,írans-2-(2,2-Dimethylpentyl)-4- (l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-4-heptyl-N(4-fluor-3-methylfenyl))aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylát
Produkt zpříkladu 51 OB (65 mg, 0,10 mmol) byl rozpuštěn v 1,0 ml methanolu a byl přidán hydroxid sodný (0,1 mol 5M vodného roztoku). Po 2 h byla reakční směs zahřáta krefluxu. Po 6 h byla reakční směs ochlazena a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn ve vodě a okyselen koncentrovanou kyselinou fosforečnou. Vodný roztok byl promyt chloroformem (3x5ml), který pak byl promyt solankou, vysušen bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrován a odpařen za sníženého tlaku. Titulní sloučenina byla izolována lyofilizací ze zředěné vodné směsi TFA/CH3CN. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,78-0,95 (m, 15H), 1,041,46 (m, 12H), 1,76-2,95 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,23-3,33 (m, 1H), 3,47-3,58 (m, 1H), 3,6-3,75 (m, 2H), 3,80-3,95 (m, 2H), 4,05^1,15 (m, 1H), 4,73 (m, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,70-6,80 (m, 2H), 6,82-6,93 (m, 2H), 6,96-7,14 (m, 2H). MS (DC1/NH3) m/e 597 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C35H49N2FO5. 0,05H20.0,8TFA: C, 63,81; H, 7,30; N, 4,07. Nalezeno: C, 63,84; H, 7,18; N, 3,93. [a]21D = +46° (c 2,7 g/1, CHC13).
Příklad 512 trans, trans-2-(2-(2-Oxopyrrolidin-l-yl)ethyl)-4—(1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 512A
2-Oxopyrrolidin-1 -ylpropionová kyselina
K míchanému roztoku 5,0 ml (40,5 mmol) 2-oxopyrrolidin-l-ylpropionitrilu v 15 ml dioxanu bylo přidáno 8,1 ml kyseliny chlorovodíkové jako 6,0 M vodného roztoku. Vzniklá směs pak byla přes noc refluxována při 110 °C. Reakční směs byla pak ponechána zchladnout na teplotu místnosti a extrahována třikrát methylenchloridem. Extrakty byly spojeny a promyty jednou nasyceným roztokem solanky, vysušeny nad bezvodým síranem sodným, zfiltrovány a odpařeny za sníženého tlaku a poskytly 1,60 g (25 %) kyseliny jako hnědý olej.
-364CZ 296660 B6
Příklad 512B
Ethyl-5-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-3-oxopentanoát
Titulní sloučenina byla připravena z výše uvedené kyseliny upravenou metodou podle Bram a Vilkas, Bul. Chem. Soc. FR., 945 (1964).
Příklad 512C trans, /rans-2-(2-(2-Oxopyrrolidin-1 —yl)ethy 1)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 502 s náhradou ethyl 3-methylhexanoátu ethyl-5-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-3-oxopentanoátem byla získána titulní sloučenina jako amorfní látka. 'H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,23-1,38 (m, 4H), 1,44-
1.60 (m, 4H), 2,05 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,12-2,25 (m, 1H), 2,38 (td, J = 4,2 Hz, 8,4 Hz, 2H), 2,47-
2.61 (m, 1H), 3,17 (dd, J = 6,0 Hz, 8,7 Hz, 2H), 3,24 (t, J = 9 Hz, 1H), 3,32 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,38-3,48 (m, 3H), 3,52 (t, J = 9 Hz, 1H), 3,66 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 3,96 (m, 2H), 4,14 (m, 1H), 4,38 (brs, 2H), 5,393 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 1,8 Hz, 8,1 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ při m/e 516. Analýza: vypočteno pro C28H4iN2O6 .1,4 TFA: C, 54,78; H, 6,33; N 6,22. Nalezeno: C, 54,69; H, 6,33; Ν, 6,14.
Příklad 513 trans, Zrans-2-(2-(l,3-Dioxol-2-yl)ethyl)—4—(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-4heptyl-N-(4-fluor-3-methylfenyl))aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 502 s náhradou ethyl-3-methylhexanoátu ethyl-5-(l,3-dioxolyl)-2-oxopentanoátem, Ν,Ν-dibutylbromacetamidu N-4—heptyl-N-(4-fluor-3-methylfenyl)bromacetamidem a piperonalu 6-methoxypiperonalem byla získána titulní sloučenina jako amorfní látka. Ή NMR (CDC13, 300 MHz), δ 0,93 (br, t, 6H), 1,23-1,47 (m, 8H), 1,67-2,10 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 3,16 (t, J = 9 Hz, 1H), 3,60-4,03 (m, 8H), 3,88 (s, 3H), 4,21 (brs, 1H), 4,72 (kvintet, J = 6,6 Hz, 1H), 4,86 (t, J = 3,6 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,49 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,96 (m, 2H), 7,08 (t, J = 9 Hz, 1H). MS (DC1/NH3) (M+H)+ při m/e 629. Analýza: vypočteno pro C34H45N2O8F . 1,0 TFA: C, 58,21; H, 6,24; N, 3,77. Nalezeno: C, 58,11; H, 6,1; N, 3,58.
Příklad 514 trans, /ra«í-2-(2,2-Dimethylpentyl)-4-(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 502 s náhradou ethyl-3-methylhexanoátu ethyl-5-methyl-3-oxooktanoátem a piperonalu 6-methoxypiperonalem byla získána titulní sloučenina jako amorfní látka. Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,81 (s, 3H), 0,84 (s, 3H), 0,86 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,09-1,38 (m, 8H), 1,45-1,59 (m, 4H), 1,84-2,00 (m, 2H), 3,15 (dd, J = 6,9 Hz, 10,0 Hz, 2H), 3,30-3,42 (m, 3H), 3,72 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 3,86 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 4,02 (q, J = 10,0 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,41 (brm, 1H), 5,94 (s, 1H), 6,52 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (DC1/NH3) (M+H)+ při m/e 533. Analýza: vypočteno pro C30H48N2O6. 0,9 TFA: C, 60,12; H, 7,76; N, 4,41. Nalezeno: C, 60,18; H, 7,62; N, 4,33.
-365 CZ 296660 B6
Příklad 515 trans, íra«s-2-(2,2-Dimethylpentyl)CT-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 502 s náhrado ethyl-3-methylhexanoátu ethyl-3,3-dimethylhexanoátem a piperanolu 2,3-dihydro-benzofuran-5-karbaldehydem byla získána titulní sloučenina jako amorfní látka lyofílizací s CH3CN/TFA/H2O. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,83 (s, 3H), 0,85 (s, 3H), 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,09-1,39 (m, 8H), 1,44-1,59 (m, 4H), 1,88 (dd, J = 15,0, 7,2 Hz, 1H), 2,00 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,09 (m, 2H), 3,18 (t, J = 9 Hz, 2H), 3,27-3,38 (m, 3H), 3,65-3,95 (m, 2H), 4,05 (q, J= 10,0 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,30CT,45 (m, 2H), 4,55 (t, J = 9 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,23 (brs, 1H). MS (DC1/NH3) při m/e 501 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C30H48N2O4 . 1,05 TFA: C, 62,14; H, 7,97; N, 4,51. Nalezeno: C, 62,19; H, 8,00; N, 4,43.
Příklad 516 traws,/raM5-2-(2,2-Dimethyl-2-(l,3-dioxolan-2-yl)ethyl)-4—(l-methoxy-l,3-benzodioxol-5yl)-1 -(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 502 s náhradou ethyl-3-methylhexanoátu methyl-3,3-dimethyl-
3-(l,3-dioxolan-2-yl)propanoátem a piperonalu 6-methoxypiperonalem byla získána titulní sloučenina jako amorfní látka lyofílizací s CH3CN/TFA/H2O. 'H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,95 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 1,31 (sextet, J = 7,2 Hz, 4H), 1,45 (m, 4H), 1,93 (dd, J = 15,9, 6,0 Hz, 1H), 2,13 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,20 (dd, J = Ί,Ί,
7,7 Hz, 1H), 3,26-3,40 (m, 3H), 3,60 (m, 1H), 3,75-3,86 (m, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,93-4,01 (m, 3H), 4,00-4,11 (m, 1H), 4,23 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,37-4,48 (m, 2H), 4,49 (s, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,51 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,64, d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (DC1/NH3) při m/e 563 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C30H46N2O8.0,9 TFA: C, 57,41; H, 7,11; N, 4,21; Nalezeno: C,57,35; H, 6,86; N, 4,05.
Příklad 517 /ra«5,,/ra«5-2-(2-(2-Methoxyfenyl)-ethyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 502 s náhradou 3-methylhexanové kyseliny kyselinou omethoxyfenylpropionovou byla připravena výše uvedená sloučenina jako amorfní látka. 'H NMR (CDC13, 300 MHz), δ 0,85 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,91 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,10-1,27 (m, 4H), 1,42-1,60 (m, 4H), 1,72-1,89 (m, 1H), 1,91-2,02 (m, 1H), 2,55-2,77 (m, 2H), 2,97 (t, J = 6 Hz, 1H), 3,053,30 (m, 6H), 3,59-3,82 (m, 3H), 3,73 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 5,91 (s, 2H), 6,70 (d, J = 8 Hz, 1H). 6,78-6,88 (m, 3H), 6,92 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,08-7,19 (m, 2H). MS (DC1/NH3) (M+H)+ při m/e 539. Analýza: vypočteno pro C3iH42N2O6: C, 69,12; H, 7,86; N, 5,20. Nalezeno: C, 68,89; H, 7,70; N, 4,99.
-366CZ 296660 B6
Příklad 518 trans, /raAz.s’-2-(2,2-Dimethyl-3-(E)-pentenyl )-4-( 1-methoxy-l ,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,Ndibutylaminokarbonyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příkladu 518A
4—Methyl-3-penten-2-ol
K míchanému roztoku 3-methyl-2-butenalu (8,7g, 103 mol) ve 100 ml tetrahydrofuranu pod N2 při 0 °C byl po kapkách přidán methylmagnesiumbromid (38 ml 3,0M roztoku v ethyletheru, 114 mmol). Vzniklá směs byla ponechána pomalu se ohřát na teplotu místnosti a míchána 1 h při teplotě místnosti, načež byla zředěna 25 ml nasyceného NH4C1. Vzniklá dvojfázová směs byla rozdělena mezi ethylether a vodu. Organická vrstva byla promyta solankou, vysušena bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a bylo získáno 8,4 g (81 %) alkoholu jako bezbarvý olej.
Příklad 518B trans-Ethyl 3,3-dimethyl-4-pentenoát
Směs 4-methyl-3-penten-2-olu (7,4 g, 74 mmol), triethylorthoacetátu (13,6 ml, 74 mmol) a kyseliny propionové (0,28 ml, 3,7 mmol) byla po dobu 7 h zahřívána na 150 °C. Produkt byl pak předestilován za normálního tlaku (200-220 °C) a poskytl 5,0 g surového esteru jako bezbarvý olej.
Příklad 518C trans,trans-2-(2,2-Dimethyl-3-(E)-pentenyl)-4- (1-methoxy-l ,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,Ndibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 502 s náhradou ethyl-3-methylhexanoátu trans-e thyl-3,3-dimethyl-4-pentanoátem a piperonalu 6-methoxypiperonalem byla získána titulní sloučenina jako amorfní látka lyofilizací ze zředěné vodné směsi TFA/CH3CN. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,97 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 1,31 (sextet, J = 7,2 Hz, 4H), 1,52 (kvintet, J = 7,2 Hz, 4H), 1,58 (d, J = 5,4 Hz, 3H), 1,92 (dd, J = 15,0, 6,6 Hz, 1H), 2,04 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 3,30-3,40 (m, 3H), 3,75 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,99 (q, J = 9 Hz, 2H), 4,1 W,30 (m, 3H), 5,29 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,38 (dd, J = 15,6 Hz, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,50 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (DC1/NH3) při m/e 531 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C3oH46N206.0,95 TFA: C, 59,95; H, 7,41; N, 4,38; Nalezeno: C, 60,00; H, 7,33; N, 4,35.
-367 CZ 296660 B6
Příklad 519 írans,íran5-2-(3-(2-Pyridyl)ethyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxy!ová kyselina
Příklad 519A
3-(2-Pyridyl)propionová kyselina
Do 50 ml baňky s kulatým dnem, vybavené míchací tyčinkou, byl předložen 3-(2-pyridyl)propanol (1 g, 7,6 mmol), voda (13 ml) a koncentrovaná kyselina sírová (0,5 g, 5,1 mmol). K tomuto míchanému roztoku byl přidán v průběhu 30 min manganistan draselný (1,8 g, 11,3 mmol) za udržování reakční teploty na 50 °C. Po ukončení přídavku byla směs udržována na 50 °C, dokud se zbarvení reakční směsi nezměnilo na hnědé, pak 1 h zahřívána na 80 °C a zfíltrována. Filtrát byl odpařen do sucha a kvantitativně poskytl požadovanou kyselinu (1,14 g), vhodnou pro následující stupeň bez dalšího čištění. Pro přípravu čisté kyseliny byl takto získaný zbytek vařen po dobu 5 min v ethanolu (10 ml) v přítomnosti aktivního uhlí (0,1 g), zfíltrován a ochlazen a poskytl krystalickou 3-(2-pyridyl)propionovou kyselinu (0,88 g, 78 %).
Příklad 519B trans, Zrans-2-(3-(2-Pyridy l)ethyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
S použitím postupu popsaného v příkladu 502 byla titulní sloučenina izolována lyofilizací ze zředěné vodné směsi TFA/CH3CN jako amorfní látka. 'H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,65 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,06 (t, J = 6,91 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 6,91 Hz, 1H), 6,826,66 (m, 3H), 5,91 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,29-4,18 (m, 1H), 4,04 (dd, J = 20,1 Hz, 10,5 Hz, 1H), 3,84 (t, J = 12,6 Hz, 1H), 3,62 (dd, J = 13,8, 9,6 Hz, 1H), 3,46-3,13 (m, 7H), 2,51 (široký s, 2H), 1,60-1,43 (m, 4H), 1,37-1,22 (m, 4H), 0,91 (t, J = 8,4 Hz, 6H). MS (DC1/NH3) m/e 510 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C29H39N30s . 1,75 TFA: C, 55,04; H, 5,79; N, 5,92. Nalezeno: C, 55,08; H, 5,64; N, 5,81.
Příklad 520 (2R,37?,4S)-2-(2-(2-Oxopyrrolidin-l-yl)ethyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 520A (25,3R,4S)-Ethyl-2-(2-(2-oxopyrrolidin-l-yl)ethyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3karboxylát-(S)-mandelát
Racemický aminoester z příkladu 512 (3,45 g, 8,98 mmol) v 10 ml ethylacetátu byl podroben reakci s (5)-(+)-mandlovou kyselinou (0,75 g, 4,93 mmol). Po vytvoření čirého roztoku byl pomalu za míchání přikapáván hexan, dokud se roztok mírně nezakalil. Roztok se nechal míchat přes noc při teplotě místnosti. Krystaly pak byly odfiltrovány, rekrystalizovány dvakrát ze směsi ethylacetát/hexan a poskytly výtěžek 800 mg (17 %) čisté soli.
-368 CZ 296660 B6
Příklad 520B (2S, 3R, 45)-Ethyl-2-(2-(2-oxopyrrolidin-1 -yl)ethyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)- l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylát
K míchanému roztoku čistého mandelátu (150 mg, 0,28 mmol) vCH3CN byl přidán Λζ/V-dibutylbromacetamid (84 mg, 0,34 mmol) a diizopropylethylamin (98 μΐ, 0,56 mmol). Vzniklá směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Pak bylo za sníženého tlaku odstraněno rozpouštědlo a surový produkt byl přečištěn rychlou chromatografii na silikagelu a poskytl 140 mg (90 % výtěžek) titulní sloučeniny.
Příklad 520C (2S,37?,45')-2-(2-(2-Oxopyrrolidin-l-yl)ethyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 502 byla připravena titulní sloučenina jako amorfní látka lyofilizací s CH3CN/TFA/H2O. ‘H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,23-1,38 (m, 4H), 1,44-1,60 (m, 4H), 2,05 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,12-2,25 (m, 1H), 2,38 (dt, J = 4,2 Hz, 8,4 Hz, 2H), 2,47-2,61 (m, 1H), 3,17 (dd, J = 6,0 Hz, 8,7 Hz, 2H), 3,24 (t, J = 9 Hz, 1H), 3,32 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,38-3,48 (m, 3H), 3,52 (t, J = 9 Hz, 1H), 3,66 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 3,96 (m, 2H), 4,14 (m, 1H), 4,38 (brs, 2H), 5,93 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,89 (dd, J =
1,8 Hz, 8,1 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (DC1/NH3) (M+H)+ při m/e 516. Analýza: vypočteno pro C28H41N3O6.0,85 TFA: C, 58,23; H, 6,89; N, 6,86. Nalezeno: C, 58,37; H, 6,90; N, 6,84.
Příklad 521 (2S, 3R, 45)-2-(2-(2-Oxopyrrolidin-l-yl)ethyl)-4- (1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-4—heptyl-N(4-fluor-3-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 520 s náhradou ΛζΑ-dibutylbromacetamidu N,N-(4-heptylý-(4— fluor-3-methyl)fenylbromacetamidem byla získána titulní sloučenina jako amorfní látka lyofilizací s CH3CN/TFA/NH2. Ή NMR (CDC13, 300 MHz), δ 0,85-0,98 (m, 6H), 1,22-1,55 (m, 8H), 2,04 (kvintet, J = 7,9 Hz, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,36 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,61 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,25-3,61 (m, 5H), 3,66-3,77 (m, 1H), 3,79-3,90 (m, 2H), 3,92-4,03 (m, 1H), 4,69 (kvintet, J =
6,8 Hz, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,71 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,93-7,13 (m, 3H); MS (DC1/NH3) při m/e 610 (M+H)+. Anal.: vypočteno pro C^H^OsF, . 1,45 TFA: C, 57,18; H, 5,91; N, 5,42; Nalezeno: C, 57,20; H, 5,62; N, 5,52.
Příklad 522 trans, trans-2-(2-( 1 -Pyrazolyl)ethyl)-4—(1,3-benzodioxol-5-yl)-l -(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 522A
3-(l-Pyrazoly)propionová kyselina
Do 10 ml baňky s kulatým dnem, vybavené chladičem s míchací tyčinkou, byl předložen pyrazol (0,50 g, 7,3 mmol), kyselina akrylová (0,50 ml, 7,3 mmol) a triethylamin (3 ml). Reakční směs
-369 CZ 296660 B6 byla refluxována po dobu 6 h. Po odstranění triethylaminu byl viskózní olej po dobu 12 h sušen ve vysokém vakuu a poskytl kvantitativně požadovanou kyselinu(l,0 g), vhodnou pro následující stupeň bez dalšího čištění.
Příklad 522B trans, trans-2-(2-( 1 -Pyrazolyl)ethyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)- 1 -(N,N-dibutylaminokarbonyl)pyrrolidm-3-karboxylová kyselina
S použitím postupu popsaného v příkladu 502 byla titulní sloučenina izolována lyofilizací ze zředěné vodné směsi TFA/CH3CN jako amorfní látka. ’H NMR (CDC13, 300 MHz), δ 7,56 (d, J = 3,0 Hz, 1H),7,5O (d, J = 3 Hz, 1H), 6,83-6,66 (m, 3H), 6,28 (t, J = 3 Hz, 1H), 5,91 (s, 2H), 4,553,98 (m, 6H), 3,83-3,72 (t, J - 10,0 Hz, 1H), 3,61-3,40 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 3,36-3,12 (m, 5H), 2,69-2,43 (m, 2H), 1,59-1,42 (m, 4H), 1,38-1,21 (m, 4H), 0,91 (t, J = 7,5Hz, 6H). MS (DC1/NH3) při m/e 499 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C27H38N4O5. 0,75 TFA: C, 58,60; H, 6,69; N, 9,59. Nalezeno: C. 58,53; H, 6,45; N, 9,67.
Příklad 523 trans, Zrans-2-(4-Methoxyfenyl)—4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N-butyl-N—(3-hydroxypropyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 523A
N-Butyl-N-(3-hydroxypropyl)amin
K roztoku 15,9 g (100 mmol) methyl-3-/V-(n-butyl)aminopropionátu ve 150 ml diethylether při 0 °C bylo přidáno 50 ml (0,35 mmol) l,0M LiAlH4 v diethyletheru za udržování refluxu na minimu. Směs byla 2,25 h míchána při 0 °C for 2,25 h a pak zředěna pomalým postupným přikapáváním 1,9 ml H2O, 1,9 ml 15% w/v NaOH (aq) a 5,7 ml H2O. Po 30 min míchání byly soli zfiltrovány a promyty diethyletherem, načež byl filtrát zkoncentrován na 11,3 g (86 %) světle žlutého oleje.
Příklad 523B
N-Butyl-N-(3-hydroxypropyl)chloracetamid
K ledem chlazenému roztoku 1,31 g (10,0 mmol) A-butyl,A-(3-hydroxypropyI)aminu ve 20 ml ethylacetátu byl přidán roztok 1,71 g (10,0 mmol) chloracetanhydridu v 10 ml ethylacetátu. Směs byla míchána a postupně během 18 h ohřívána na teplotu místnosti. Reakční směs byla extrahována H2O (1 x 50 ml), nasyceným NaHCO3 (aq) (2 x 50 ml) a solankou (1 x 50 ml), vysušena nad MgSO4, zfiltrována a zkoncentrována na olej. Produkt byl přečištěn chromatografíi na silikagelu s elucí směsí 80:20 hexany:ethyl acetát a poskytl 723 mg (35 %) světle žlutého oleje.
- 370 CZ 296660 B6
Příklad 523C trans, řra«s-2-(4-Methoxyfenyl) -4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N-butyl-N-(3-hydroxypropyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu ID s náhradou N-propylbromacetamidu N-butyl-N-(3-hydroxypropyl)chloracetamidem a s přídavkem DMSO jako pomocného rozpouštědla byla získána titulní sloučenina, která byla izolována lyofílizací ze zředěné vodné směsi TFA/CH3CN. ’H NMR (CD3OD, 300 MHz), δ 0,78-0,95 (m, 3H), 1,00-1,80 (m, 4H), 2,80-3,65 (m, 15H), 3,80 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 5,93 (s, 2H), 6,72-7,05 (m, 5H), 7,33-7,40 (m, 2H). MS (DC1/NH3) při m/e 513 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C28H36N2O7 . 1,6 H2O: C, 62,12; H, 7,30; N, 5,17. Nalezeno: C, 62,04; H, 7,21; N, 4,88.
Příklad 524 trans, rraiw-2-(4-Methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l -[(N-propyl-N-propoxyamino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 524A
N-Boc-O-allylhydroxylamin
O-Allyhydroxylaminhydrochloridhydrát (5,0 g) byl rozpuštěn v THF (15 ml). Roztok byl v ledové lázni ochlazen na 0 °C. Byl přidán diizopropylethylamin (8 ml) a di-tórc-butyldikarbonát (10,0 g). Směs byla míchána při 0 °C po dobu 1 h, načež byla lázeň odstraněna a reakční směs ponechána ohřát se na teplotu místnosti a míchána přes noc. THF byl odstraněn ve vakuu a zbytek vyjmut do EtOAc (25 ml) a promyt vodou (1 x 50 ml), nasyceným roztokem bikarbonátu sodného (3 x 50 ml) IN kyselinou fosforečnou (3 x 50 ml) a solankou (1 x 50 ml). Organická vrstva byla vysušena síranem sodným a odpařena a poskytla světle žlutý olej (6,5 g), který byl použit bez dalšího čištění.
Příklad 524B
N-Boc-N-propyl-O-allylhydroxylamin
N-Boc-O-allylhydroxylamin (6,5 g), získaný výše uvedeným postupem, byl rozpuštěn v suchém THF (25 ml) a roztok ochlazen v ledové lázni na 0 °C. V průběhu 5 min byl po dávkách přidán hydrid sodný (1,5 g, 60% disperze v oleji). Vzniklá směs byla míchána po dobu 30 min při 0 °C. Ke směsi byl po kapkách přidán 1-jodpropan (3,8 ml). Reakční směs byla míchána při 0 °C po dobu 1 h, pak míchána přes noc při teplotě místnosti. THF byl odstraněn ve vakuu a zbytek vyjmut do EtOAc (50 ml) a promyt vodou (1 x 50 ml), nasyceným roztokem bikarbonátu sodného (3 x 50 ml), IN kyselinou fosforečnou (3 x 50 ml) a solankou (1 x 50 ml). Organická vrstva byla vysušena síranem sodným a odpařena a poskytla světle žlutý olej, který byl přečištěn rychlou chromatografii na silikagelu s elucí směsí 5% EtOAc/hexany a byla získána titulní sloučenina jako bezbarvý olej (6,0 g).
-371 CZ 296660 B6
Příklad 524C
N-Boc-N-propyl-N-propoxyamin
N-BoC-N-propyl-O-allylhydroxylamin (6,0 g byl rozpuštěn v EtOAc (100 ml). Bylo přidáno 10% palladium na uhlí (0,5 g) a směs byla probublávána dusíkem. Přívod dusíku byl vyměněn za vodíkový balon a směs byla 6 h míchá na při teplotě místnosti. Katalyzátor byl odstraněn filtrací přes vrstvu Celíte a odstraněním rozpouštědel ve vakuu byl získán žlutý olej, který byl přečištěn rychlou chromatografíí na silikagelu s elucí směsí 5% EtOAc/hexany a byla získána titulní sloučenina jako bezbarvý olej (5,8 g).
Příklad 524 D
N-Propyl-N-propylaminhydrochlorid
N-Boc-N-propyl-N-propoxyamin (5,8 g) byl rozpuštěn ve směsi 4N HCl/dioxan (10 ml) a míchán při teplotě místnosti po dobu 7 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek rozetřen s diethyletherem. Vzniká žlutá pevná látka (2,1 g) byla shromážděna filtrací a promyta diethyletherem.
Příklad 524E
N-Propyl-N-propoxy-bromacetamid
N-Propyl-N-propoxyaminhydrochlorid (0,30 g) byl rozpuštěn v acetonitrilu a ochlazen na -20 °C. Byl přidán pyridin (0,2 ml). V průběhu 5 min byl po kapkách přidán bromacetylbromid (0,15 g). Roztok byl 30 min míchán při -20 °C. Po odstranění lázně byl roztok míchán po dobu 6 h při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek vyjmut do EtOAc (50 ml) a promyt vodou (1 x 25 ml), IN kyselinou fosforečnou (3 x 25 ml) a solankou (1 x 25 ml). Organická vrstva byla vysušena síranem sodným a odpařena a poskytla tmavě oranžový olej (0,35 g). Produkt je směs chlor- a bromacetamidu v poměru —3:1.
Příklad 524F trans, tra«5-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N-butyl-N-(3-hydroxypropyl)amino)karbonyImethyl]pyrrolidm-3-karboxylová kyselina
Připraven postupem popsaným v příkladu 523C s použitím N-propyl-N-propoxy-bromacetamidu a ethyl-2-(4—methoxyfenyl)-4—(l,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylátu. Surový produkt byl přečištěn pomocí preparativní HPLC (Vydac mC18) s elucí 10-70% gradientem CH3CN v 0,1% TFA. Lyofilizací příslušné frakce byl získán produkt jako bílá pevná látka. Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,87 (m, 6H, J = 8 Hz), 1,49 (m, 2H, J = 8 Hz), 1,61 (m, 2H, J = 8 Hz), 3,55 (m, 6H), 3,80 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,00 (m, 2H), 4,13 (d, 2H, J = 17 Hz), 5,96 (s, 2H), 6,77 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,90 (m, 3H), 7,05 (d, 1H, J = 1 Hz), 7,44 (d, 2H, J = 9 Hz). MS (DC1/NH3) m/e 499 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C27H34N2O7. 1,20 TFA: C, 55,57; H, 5,58; N, 4,41. Nalezeno: C 55,59; H, 5,59; H, 5,58; N, 4,55.
-372CZ 296660 B6
Příklad 525 /ra«.S',Zra«.s’-2-(4-Methoxyfenyl )-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N-butyl-N-propoxyamino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 525A
N-butyl-N-(2-hydroxyethyl)amin
V tlustostěnné skleněné zkumavce byl 5 ml (100 mmol) ethylenoxidu zkondenzováno při-78 °C. K tomu bylo přidáno 12,5 ml (120 mmol) butylaminu a zkumavka byla zatavena. Vzniklý roztok se 18 h vyhříval na 50 °C v olejové lázni. Nezreagované látky byly odstraněny odpařením a byla získána titulní sloučenina.
Příklad 525B
N-Butyl-N-(2-azidoethyl)chloracetamid
K 500 mg N-butyl,N-2-hydroxyethylaminu byly po kapkách přidány 2 ml thinoylchloridu. Poté, co ustala počáteční reakce, byla reakční směs míchána po dobu 10 min, pak zkoncentrována na olej. Byl přidán diethylether a odpařen pro usnadnění odstranění thionylchloridu. Zbytek byl vyjmut do 10 ml DMF a bylo přidáno 1,0 g (16 mmol) azidu sodného. Reakční směs byla míchána při 75 °C po dobu 2 h, pak nalita do 50 ml 0,6M NaHCO3 (aq.) a extrahována diethyletherem (3x15 ml). Spojené etherové vrstvy byly zpětně extrahovány solankou (1x15 ml) vysušeny nad MgSO4 a zfíltrovány. K etherovému roztoku bylo přidáno 850 mg (4,97 mmol) chloracetanhydridu. Reakční směs byla míchána po dobu 10 min, pak zkoncentrována na olej. Ten byl vyjmut do 10 ml nasyceného NaHCO3 (aq.) a extrahován diethyletherem (3x5 ml). Spojené etherové vrstvy byly zpětně extrahovány solankou (1x5 ml), vysušeny nad MgSO4, zfíltrovány a zkoncentrovány na olej. Ten byl přečištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí 30% ethyl acetát: hexany a poskytl 161 mg (17 %) oleje.
Příklad 525C trans, Zra«ó-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N-butyl-N-(2-aminoethyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupem podle příkladu 523C byl N-butyl-N-(2-azidoethyl)chloracetamid podroben reakci s ethyl-2-(4-methoxyfenyl)—4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-pyiTolidin-3-karboxylátem. Surový produkt byl podroben chromatografií na silikagelu s elucí 40% EtOAc v hexanech. Produkt byl rozpuštěn v roztoku ethanol a vodného 2,5 N hydroxidu sodného a míchán po dobu 3 h při teplotě místnosti. Roztok byl zkoncentrován ve vakuu a přidána voda. Směs byla extrahována etherem; vodná vrstva byla okyselena na pH 4 pomocí IN H3PO4 a extrahována EtOAc. Posledně uvedený organický extrakt byl promyt solankou a vysušen nad Na2SO4. Ke 100 mg 0,10 mmol azidu byl přidán lml 1M HC1 (aq.), 0,5 ml dioxanu a 5 mg 10% Pd-C. Suspenze byla míchána po dobu 5 h pod 1 atm. H2, pak zfíltrována a zkoncentrována na bílou pevnou látku. Produkt byl přečištěn pomocí HPLC s elucí gradientem 0 až 70 CH3CN v 0,1% vodné TFA a byla získána titulní sloučenin ave formě své soli s TFA. Ή NMR (CD3OD, 300 MHz), δ 0,92 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,96 (t, rotamer), 1,23 (m, 3H), 1,41 (m, 2H), 3,06 (m, 4H), 3,39 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,94 (m, 3H), 4,18 (m, 2H), 5,05 (bd, J = 10,7 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 6,84 (d, J = 7,7 Hz), 1H), 6,93 (dd, J = 1,8, 8,1 Hz, 1H), 7,05 (m, 3H), 7,56 (m, 2H). MS (DC1/NH3) při m/e 498 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C27H35N3O6. 3,15 TFA: C, 46,68. H, 4,49. N, 4,90. Nalezeno: C, 46,61; H, 4,73; N, 4,79.
-373 CZ 296660 B6
Příklad 526
Zrans,Zrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N-butyl-N-(3-aminopropyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
K ledem chlazenému roztoku sloučeniny podle příkladu 523C (100 mg, 0,19 mmol) v 1 ml dichlormethanu bylo přidáno 17ml methansulfonylchloridu a 39 ml triethylaminu. Směs byla míchána po dobu 20 min, pak zředěna 15 ml dichlormethanu a extrahována jednou 5ml vody, k níž byla přidána 1 kapka 85% H3PO4, pak 5% hydroxidem amonným (1 x 2,5 ml) a solankou (1 x 2,5 ml), vysušena nad MgSO4, zfíltrována a zkoncentrována na olej. K roztoku 81 mg (0,13 mmol) mesylátu v lml DMF bylo přidáno 65 mg (10 mmol) azidu sodného. Směs byla míchána po dobu 1 h pří 50 °C, pak nalita do 10 ml vody a extrahována diethyletherem (3x5 ml). Spojené etherové vrstvy byly zpětně extrahovány solankou (1x5 ml), vysušeny nad MgSO4, zfiltrovány a zkoncentrovány na olej. Ten byl přečištěn chromatografíí na silikagelu s elucí směsí 60,40 hexany:ethylacetát a poskytl 57 mg bezbarvého oleje. Produkt byl rozpuštěn v roztoku ethanolu a vodného 2,5 N hydroxidu sodného a míchán po dobu 3 h při teplotě místnosti. Roztok byl zkoncentrován ve vakuu a přidána voda. Směs byla extrahována etherem; vodná vrstva byla okyselena na pH 4 pomocí IN H3PO4 a extrahována EtOAc. Posledně uvedený organický extrakt byl promyt solankou a vysušen nad Na2SO4. K tomuto azidu byl přidán 1 ml 1M HC1 (aq.), 0,5 ml dioxanu a 5 mg 10% Pd-C. Suspenze byla míchána po dobu 5 h pod 1 atm. H2, pak zfiltrována a zkoncentrována na bílou pevnou látku. Produkt byl přečištěn pomocí HPLC, s elucí gradientem 0 až 70 CH3CN v 0,1% vodné TFA a byla získána titulní sloučenina ve formě své TFA soli. ’H NMR (D6-DMSO, 300 MHz) δ 0,85 (zdánlivý q, J = 6,8 Hz, 3H), 1,17 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 3,04 (m, 1H), 3,21 (m, 3H), 3,45 (m, 1H), 3,75 (m, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,85-4,80 (široký m, 3H), 6,03 (m, 2H), 6,87 (dd, J = 1,4, 8,1 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 7,8Hz, 1H), 7,01 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,85 (m, 1H),; MS (DC1/NH3) (M+H)+ při m/e 512. Analýza: vypočteno pro C28H37N3O6. 3,0 TFA: C, 47,84; H, 4,72; N, 4,92. Nalezeno: C, 47,86; H, 4,75; N, 4,97.
Příklad 527
Zrazíš,Zraws-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N-butyl-N-(3-dimethylaminopropyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 527A
N-butyl-N-(3-brompropyl)bromacetamid
K 1,50 g (11,4 mmol) N-butyl—4-(3-hydroxy)-propylaminu byly přidány 3 ml 48% HBr (aq.) a 1,5 ml konc. H2SO4. Reakční směs byla míchána 3 h za refluxu, pak ochlazena na teplotu místnosti a míchána po dobu 22 h. Směs byla nalita na 50 ml ledu a k roztoku bylo přidáno 50 ml 2M NaOH (aq.). Alkalický roztok byl extrahován ethylacetátem (3 x 25 ml), pak byly spojené ethylacetátové vrstvy zpětně extrahovány solankou (1 x 25 ml), vysušeny a zfiltrovány. K ledem chlazenému ethylacetátovému roztoku byly přidány 3 ml triethylaminu, pak 1,5 ml bromacetylbromidu jako roztok v 3,5 ml ethylacetátu. Reakční směs byla míchána při 0 °C po dobu 30 min, pak extrahována 1M HC1 (aq.) (2 x 25 ml), nasyceným NaHCO3 (aq.) (1 x 25 ml) a solankou (1 x 25 ml). Organická vrstva byla vysušena nad MgSO4, zfíltrována a zkoncentrována na olej. Ten byl přečištěn chromatografíí na silikagelu s elucí směsí 30% ethylacetát v hexanech a poskytl 1,47 g bezbarvého oleje.
-374CZ 296660 B6
Příklad 527B
Ethyl-/ran5,Zra«5-2-(4—methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N-butyl-N-(3-brompropyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylát
Postupem podle příkladu 523C byl N-butyl-N-(3-brompropyl)bromacetamid podroben reakcí s ethyl-2-(4-methoxyfenyl)-A-(l,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylátem. Surový produkt byl podroben chromatografií na silikagelu s elucí 40% EtOAc v hexanech.
Příklad 527C trans, írara$'-2-(4-Methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N-butyl-N-(3-dimethylaminopropyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Ke 400 mg (0,663 mmol) sloučeniny podle příkladu 527B v 4 ml absolutního EtOH bylo přidáno 1,2 ml 2,0 M Me2NH v THF. Reakční směs byla zahřívána po dobu 3 h na 50 °C, pak míchána při teplotě místnosti po dobu 18 h. Směs byla zkoncentrována, pak znovu zkoncentrována zCH3CN pro odstranění většiny trimethylamin. Produkt byl přečištěn chromatografií na silikagelu s elucí 9:1 CH2CI2: MeOH na asi 20 ml silikagelu a byl získán ethylester. Produkt byl rozpuštěn v roztoku ethanolu a vodného 2,5 N hydroxidu sodného a míchán po dobu 3 h při teplotě místnosti. Roztok byl zkoncentrován ve vakuu a přidána voda. Směs byla extrahována etherem; vodná vrstva byla okyselena na pH 4 pomocí IN H3PO4 a produkt byl přečištěn pomocí preparativní HPLC. Ή NMR (CDC13OD, 300 MHz) δ 0,92 (t, J = 7,0Hz, 3H), 1,22 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,87 (s, 6H), 3,07 (m, 4H), 3,24 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,88 (m, 3H), 4,07 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,97 (m, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 1,7, 8,1 Hz, 1H), 7,05 (m, 3H), 7,53 (m, 2H). MS (DC1/NH3) při m/e 540 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C30H4iN3O6.2,95 TFA: C, 49,22. H, 5,06. N, 4,80. Nalezeno: C, 49,16; H, 5,11; N, 4,62.
Příklad 528 trans, Zra«5-2-(4—Methoxyfeny 1)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[(N-butyl-N-(3trimethylaminopropyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Připravený postup podle příkladu 527C a náhradou Me2NH vodným Me3N. ‘H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0,91 (m, 3H), 1,24 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 3,13 (s, 9H), 3,18 (s, rotatner), 3,20 (m, 3H), 3,39 (m, 4H), 3,72 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,03 (m, 3H), 4,35 (m, 1H), 5,19 (m, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 1,7, 7,9 Hz, 1H), 7,10 (m, 3H), 7,62 (m, 2H). MS (DC1/NH3) při m/e 554 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C3]H44N3O6. 0,1 H2O . 1,65 TFA: C, 47,25; H, 4,96; N, 4,32. Nalezeno: C, 47,25; H, 4,74; N, 4,75.
-375 CZ 296660 B6
Příklad 529 trans,trans-2-(A-Methoxyfenyl )-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N-butyl-N-(4- aminobutyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 529A
N-Butyl-N-(4-hydroxybutyl)amin
Roztok 8,1 g (110 mmol) n-butylaminu a 8,6 g butyrolaktonu v 50 ml toluenu byl po dobu 50 h refluxován v dusíkové atmosféře. Těkavá rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. K roztoku 3,18 g (20 mmol) vzniklého N-butyl-4-hydroxybutyramidu v 50 ml toluenu bylo přidáno 120 ml (120 mmol). DIBAL (25 % hmotn.). Roztok byl za míchání zahříván na 70 °C po dobu 18 h. Po ochlazení na 0 °C byla reakční směs zředěna methanolem (byla použita 1/3 množství roztoku DIBAL), načež byl přidán nasycený roztok Rochellovy soli. Směs byla extrahována dvakrát EtOAc; organické extrakty byly promyty solankou a vysušeny nad Na2SO4.
Příklad 529B
N-Butyl-N-(4—hydroxybutyl)chloracetamid
Pyridin (2 ml) byl přidán k ledem chlazenému roztoku 0,58 g (4 mmol) N-butyl-N-(4—hydroxybutyl)aminu v 10 ml EtOAc. K tomuto roztoku bylo po malých částech přidáno 0,769 g (4,5 mmol) chloracetanhydridu. Reakční směs byla míchána po dobu 5 h při 0 °C a pak byla ponechána ohřát se na teplotu místnosti. Byl přidán bikarbonát a vzniklá směs byla extrahována EtOAc. Organická vrstvy byla promyta vodou a solankou. Surová látka byla přečištěna sloupcovou chromatografií.
Příklad 529C
Ethyl-/rans,/rans-2-(4-methoxyfenyl)-4—(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N-butyl-N-(4-hydroxybutyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylát
Postupem podle příkladu 523C byl N-butyl-N-(4-hydroxybutyl)chloracetamid podroben reakcí s ethyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylátem. Surový produkt byl podroben chromatografií na silikagelu.
Příklad 529D
Ethyl-írans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N-butyl-N-(4-brombutyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylát
K roztoku 0,180 g (0,33 mmol) sloučeniny podle příkladu 529C ve 2 ml DMF bylo přidáno 0,086 g (1 mmol) lithiumbromidu a 0,120 ml (0,66 mmol) PBr3. Reakční směs byla míchána při 0 °C po dobu 2 h a pomalu ohřátá na teplotu místnosti. Byl přidán bikarbonát a vzniklá směs byla extrahována EtOAc. Organická vrstva byla promyta vodou a solankou. Surová látka byla přečištěna sloupcovou chromatografií.
-376CZ 296660 B6
Příklad 529E
Zran,tranx-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N-butyl-N-(4-aminobutyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
K roztoku 0,135 g (0,21 mmol) sloučeniny podle příkladu 529D v 2 ml DMF bylo přidáno 0,1 g azidu sodného. Reakční směs se po dobu 18 h v dusíkové atmosféře míchala při teplotě místnosti. Po přídavku vody byl produkt extrahován do EtOAc. Surový produkt (117 mg) byl v dusíkové atmosféře rozpuštěn v 10 ml ethanolu. Bylo přidáno 45 mg katalyzátoru 10% PdPC, z reakční baňky byl odsát dusík a po umístění balonu naplněného vodíkem byla baňka propláchnuta vodíkem. Reakční směs byla míchána po dobu 4 h ve vodíkové atmosféře a zpracována filtrací přes vrstvu Celíte. Produkt byl rozpuštěn v roztoku ethanolu a vodného 2,5 N hydroxidu sodného a míchán po dobu 8 h při teplotě místnosti. Roztok byl zkoncentrován ve vakuu a přidána voda. Směs byla extrahována etherem; vodná vrstva byla okyselena na pH 4 pomocí IN H3PO4 a produkt byl přečištěn pomocí preparativní HPLC. 'H NMR (CD3OD, 300 MHz), δ 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,10-1,65 (m, 6H), 2,85-2,95 (m, 2H), 3,00-4,10 (m, 14H), 5,50 (d, J = 3 Hz, 2H), 5,97 (s, 2H), 6,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 7 Hz, 1H), 7,00-7,06 (m, 3H), 7,45-7,55 (m, 2H). MS (DC1/NH3) při m/e 526 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C29H39N3O62. 2 TFA: C, 51,75; H, 5,35; N, 5,41. Nalezeno: C, 51,75; H, 5,31; N, 5,30.
Příklad 530 trans, řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l -[(N-butyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena ze sloučeniny podle příkladu 529D s použitím postupů podle příkladu 527C. ‘HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0,90 (dt, J = 7 Hz, 3H), 1,1-1,75 (m, 8H), 2,75 (d, J = 7 Hz, 6H), 3,0-4,25 (m, 16H), 5,97 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8 Hz, 1H), 7,02-7,08 (m, 3H), 7,49-7,56 (m, 2H). MS (DC1/NH3) při m/e 554 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C3iH43N3O6. 2,1 TFA: C, 53,31; H, 5,73; N, 5,30. Nalezeno: C, 53,50; H, 5,38; N, 5,34.
Příklad 531 trans, íra»5-2-(4-Methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N-butyl-N-(3-pyridyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 531A
N-Butyl-N-(3-pyridyl)amin
K roztoku 941 mg (10 mmol) 3-aminopyridinu a 0,9 ml butyraldehydu v 30 ml CH3OH bylo přidáno 10 ml ledové kyseliny octové. Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 h, pak byla ochlazena na ledové lázni a bylo přidáno 650 mg (10,3 mmol) kyanoborohydridu sodného. Ledová lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána po dobu 4,5 h při teplotě místnosti. Směs byla nalita do 300 ml 0,67M NaOH (aq.) a extrahována ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy byly zpětně extrahovány solankou (1 x 50 ml), vysušeny nad MgSO4, zfiltrovány a zkoncentrovány na olej. Produkt byl izolován chromatografií na silikagelu s elucí směsí 3:1 ethylacetát: hexany a poskytl 1,18 g (79 %) bezbarvé pevné látky.
-377 CZ 296660 B6
Příklad 531B trans, írans-2-(4—Methoxyfenyl)-4-(l, 3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N-butyl-N-(3-pyridyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Sloučenina podle příkladu 531A byla podrobena reakcím postupem podle příkladu 523 a byla získána titulní sloučenina. *H NMR (D6-DMSO, 300 MHz) δ 0,80 (t, J = 6,4 Hz, 3H), 1,15-1,99 (m, 4H), 2,59 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,56 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 6,00 (s, 2H), 6,80 (m, 3H), 6,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,04 (m, 1H), 7,41 (dd, J= 1, 4,7 Hz, 8,1H), 7,58 (m, 1H), 8,36 (bs, 1H), 8,54 (bs, 1H), 12,12 (bs, 1H). MS (DC1/NH3) při m/e 532 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C30H33N3O6.0,1 H3PO4: C, 66,55; H, 6,20; N, 7,76. Nalezeno: C, 66,59; H, 6,06; N, 7,60.
Příklad 532 trans, Zran5-2-(4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N-butyl-N-(3-aminomethylfenyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 532A
N-Butyl-N-(3-hydroxymethylfenyl)amin
K roztoku 3,69 g (30 mmol) 3-aminobenzylalkoholu ve 20 ml DMSO bylo přidáno 3,78 g (45 mmol) pevného NaHCO3 a 2,91 ml (27 mmol) 1-brombutanu. Reakční směs byla po dobu 18 h (přes noc) míchána při 50 °C. Reakční směs byla zpracována přídavkem 250 ml vody a produkt byl extrahován do ethylacetátu. Byla přidána voda a vzniklá směs byla extrahována EtOAc. Organická vrstva byla promyta vodou a solankou.
Příklad 532B
N-Butyl-N-(3-hydroxymethylfenyl)bromacetamid
K roztoku 3,42 g (19,2 mmol) sloučeniny podle příkladu 532A v 20 ml toluenu bylo přidáno 2,42 ml (30 mmol) pyridinu. Směs byla ochlazena na 0 °C; po kapkách bylo přidáno 4,025 g (20,0 mmol) bromacetylbromidu (zředěného 5 ml toluenu). Reakční směs byla míchána po dobu 5 h při 0 °C a pak ponechána ohřát na teplotu místnosti. Byl přidán nasycený roztok uhličitanu draselného a směs byla intenzivně míchána po dobu 2 h. Směs byla extrahována EtOAc; organická vrstva byla promyta IN H3PO4, vodou a solankou.
Příklad 532C
Ethyl-Zrans,írans-2-(4—methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N-butyl-N-(3-chlormethylfenyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylát
Postupem podle příkladu 523C byla N-butyl-N-(3-hydroxymethylfenyl)bromacetamid podroben reakci s ethyl-2-(4—methoxyfenyl)^4-(l,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidm-3-karboxylátem. Surový produkt (129 mg) byl rozpuštěn v 0,5 ml DMF a ochlazen na 0 °C; bylo přidáno 19 mg LiCl a pak 85 μΐ thionylchloridu. Směs byla míchána po dobu 30 min; byla přidána voda a směs byla extrahována EtOAc. Organické extrakty byly promyty vodou a solankou a vysušeny nad Na2SO4.
-378 CZ 296660 B6
Příklad 532D trans, /rans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N-butyl-N-(3-aminomethylfenyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Sloučenina podle příkladu 532C (182 mg) byla rozpuštěna v 1 ml DMF. Byly přidány 2 kapky vody a pak 126 mg (2,0 mmol, 6,5 ekv.) azidu sodného. Vzniklý roztok byl 3 h zahříván při 115 °C. Byla přidána voda a směs byla extrahována EtOAc. Organické extrakty byly promyty vodou a solankou a vysušeny nad Na2SO4.
Příklad 532E
Zra«ó',/ra/?.s’-2-(4-Methoxyfenyl)-4—(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N-butyl-N-(3-aminomethylfenyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
V 50 ml baňce s kulatým dnem bylo 0,090 g chloridu cínatého suspendováno v 1 ml acetonitrilu. Byl přidán triethylamin (0,2 ml) a pak 0,19 ml thiofenolu; reakční směs zežloutla. Reakční baňka byla v ledové lázni ochlazena na 0 °C a byl přidán roztok 0,185 g sloučeniny podle příkladu 532D ve 2 ml acetonitrilu. Směs byla po dobu 30 min míchána. Byl přidán ether (10 ml) a pak 10 ml 2N HC1. Vodný extrakt byl alkalizován 4N NaOH a extrahován dichlormethan. Organická vrstva byla promyta vodou a solankou. Surový produkt byl rozpuštěn v roztoku ethanolu a vodného 2,5 N hydroxidu sodného a míchán po dobu 8 h při teplotě místnosti. Roztok byl zkoncentrován ve vakuu a přidána voda. Směs byla extrahována etherem; vodná vrstva byla okyselena na pH 4 pomocí IN H3PO4 a produkt byl přečištěn pomoci preparativní HPLC. *H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,15-1,45 (m, 4H), 3,40-4,20 (m, 14H), 5,97 (s, 2H), 6,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8 Hz, 1H), 6,97-7,20 (m, 5H), 7,40 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 5 Hz, 2H). MS (DC1/NH3) při m/e 560 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C32H37N3O6. 4,2 TFA: C, 46,72; H, 4,00; N, 4,05. Nalezeno: C, 46,66; H, 4,06; N, 4,00.
Příklad 533 trans, tran.s-2-(4-Methoxyfeny 1)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[(N-butyl-N-(3-trimethylaminomethylfenyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
K míchanému roztoku 0,128 g sloučeniny podle příkladu 532C v 0,5 ml methanolu bylo přidáno 0,25 ml vodného roztoku trimethylaminu. Směs byl 4 h míchána v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti. Byla přidána IN HC1; vodná vrstva byla promyta etherem k extrakci organických nečistot. Vodná vrstva byla azeotropicky vysušena s toluenem a zbytek byl vysušen ve vysokém vakuu. Výtěžek 0,115 g. 'H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 0,83 (t,. J = 7 Hz, 3H), 1,15-1,40 (m, 4H), 2,62 (s, 2H), 3,35 (s, 9H), 3,40-3,80 (m, 10H), 4,47 (s, 2H), 6,00 (s, J = 3 Hz, 2H), 6,75-6,90 (m, 3H), 7,25-7,37 (m, 2H), 7,45-7,60 (m, 3H). MS (DC1/NH3) při m/e 602 (M+H)+.
-379 CZ 296660 B6
Příklad 534 (2R, 3R, 4S)-2-(3-Fluor—4-methoxy feny 1)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2-(N-propyl-Npentansulfonylamino)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 534A
Ethyl-(3-Fluor-4-methoxy)benzoylacetát
Hydrid sodný (17 g 60% suspenze v minerálním oleji) se promyje třikrát toluenem. Prášek se suspenduje v 138 ml toluenu a přidá se 35 ml diethylkarbonátu. Směs se vyhřeje na 90 °C a po částech se přidá roztok 25 g 3-fluor-A—methoxyacetofenonu a 50 ml diethylkarbonátu v 50 ml toluenu. V zahřívání se pokračuje ještě 30 min, pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti. Pomalu se přidá roztok 50 ml koncentrované HC1 v 75 ml ledové vody a směs se míchá. Směs se extrahuje toluenem; spojené organické extrakty se promyjí solankou a roztokem bikarbonátu. Produkt se suší nad Na2SO4 a po odbarvení aktivním uhlím poskytuje 34,5 g (97 %) titulní sloučeniny.
Příklad 534B
Ethyl-2-(3-fluor—4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-3-karboxylát
Sloučenina podle příkladu 534A (12,5 g) a 5-(nitrovinyl)-l,3-benzodioxol (13,1 g, 20% přebytek) byly suspendovány ve směsi 75 ml THF a 13 ml iPrOH. Byl přidán DBU (0,25 a směs byla míchána při teplotě místnosti po sobu 30 minut. Bylo přidáno dalších 0,1 g DBU a roztok byl míchán po dobu 1 h. Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu; byl přidán toluen spolu se solankou obsahující 3 ml koncentrované HC1. Směs byla extrahována dvakrát toluenem; organický podíl byl vysušen nad MgSO4. Zbytek byl podroben rychlé chromatografii na silikagelu s elucí CH2C12. Výtěžek 75%. K této látce (17,4 g) bylo přidáno 35 g Raneyova niklu (promytý v 250 ml EtOAc. Směs se 18 h třepe pod 4 atm vodíku. Roztok se zkoncentruje ve vakuu; zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu s elucí 4% EtOAc vCH2Cl2. Výtěžek 10,13 g = 66%. K produktu se přidá 26 ml THF a 50 ml EtOH; pak 2,18 g NaBH3CN spolu se stopami bromkresolové zeleně jako indikátoru. Pro udržování pH v zelenožluté oblasti se přikapává roztok 1:2 koncentrovaná HCl/EtOH; poté, barva přetrvává, míchá se reakční směs dalších 20 min. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu; zbytek se míchá se směsí toluenu a roztoku KHCO3. Organická fáze se promyje vodou a solankou a vysuší nad MgSO4. Surový produkt se přečistí rychlou chromatografíí na silikagelu s elucí 2:1. EtOAc/hexany. Výtěžek 5,92 g (58 %) směsi 2:1 trans-trans a cis-trans izomeru.
Příklad 534C
Ethyl-(27?, 3R, 4S)-S-(3-fluor-4-methoxyfenyl)—4—(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3karboxylát
Kvýše uvedenému racemickému aminoesteru (15,0 g, 38,8 mmol), rozpuštěného v 75 ml methylenchloridu a chlazenému v ledové lázni, byl přidán Boc anhydrid (9,30 g, 42,7 mmol). Po 2 h míchání při teplotě místnosti byl roztok zkoncentrován ve vakuu; zbytek byl rozpuštěn v 50 ml ethanolu a byl přidán roztok 3,75 g hydroxidu sodného v 19 ml vody. Roztok byl zahříván do úplného rozpouštění. Po 2 h míchání při teplotě místnosti byl roztok zkoncentrován a znovu rozpuštěn ve 200 ml vody. Směs byla extrahována 75 ml diethyletheru. Etherová vrstva byla extrahována 40 ml vody. Spojené vodné fáze byly okyseleny 7,5 g kyseliny octové; směs byla míchána do vzniku pevné látky. Pevná látka byla zfíltrována, promyta vodou a rozpuštěn
- 380 CZ 296660 B6 v methylenchloridu. Po vysušení síranem sodným byl roztok zkoncentrován a zbytek překrystalován ze směsi 1:1 ether:hexan a poskytl 15,99 g produktu, t.t. 200-203°C (90 % výtěžek). Surová kyselina byla suspendována v 80 ml ethylacetátu a bylo přidáno 4,00 g (33,1 mmol) (S)(-)-a-methylbenzylaminu. Po zahřátí za účelem rozpuštění kyseliny bylo přidáno 80 ml etheru. Poškrábání skleněnou tyčinkou vyvolalo krystalizaci produktu. Pevný podíl byl odfiltrován a promyt roztokem ether-ethylacetát a poskytl 8,22 g (81 % výtěžek, vztaženo na maximální zisk 50%) soli, t.t. 165-168 °C. Po jedné rekrystalizaci ukázala analýza chirální HPLC s použitím kolony Regis Whelk-O>99,5 % e.e. Sůl byla rozpuštěna v 500 ml 36% HC1 v ethanolu; vznikla bílá pevná látka. Vzniklá suspenze byla zahřívána po dobu 16 h na 52 °C. po zkoncentrování ve vakuu byl ke zbytku přidán toluen a směs byla 30 min míchána s bikarbonátem draselným ve vodě. Byl oddělen toluen, směs vysušena (Na2SO4) a zkoncentrována. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu s elucí směsí 33% hexan-67% ethylacetát a poskytl 6,9 g (99 %) rozštěpeného aminoesteru.
Příklad 534D
Ethyl-(2R,3R4S)-2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2-(N-propylamino)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylát
Sloučenina z příkladu 534C byla rozpuštěna v 1,2-dibromethanu (10 ml na 1 g výchozí látky); byl přidán diizopropylethylamin (1 ml na 1 g výchozí látky) a Nal (100 mg na 1 g výchozí látky) a směs byla míchána při 100 °C po dobu 1 h. Byl přidán toluen a směs byla promyta bikarbonátem. Rozpouštědla byla zkoncentrována a vzniklý černý zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu s elucí směsí 4:1 hexan-EtOAc a byl získán N-(2-bromethyl)pyrrolidin (85-92%). K této sloučenině byl přidán n-propylamin (3,5 ekv.) a Nal (10% hmotn. bromidu) v ethanolu (5 ml na 1 g bromidu) a směs byla 2 h zahřívána na 80°C. Byl přidán toluen a směs byla promyta bikarbonátem, vysušen (Na2SO4) a zkoncentrována. Byl přidán další toluen a odstraněn ve vakuu za účelem odstranění primárního aminu. Zbytek byl rozpuštěn v heptanu a zfiltrován pro odstranění malého množství nerozpustného podílu. Odpařením rozpouštědla byl získán požadovaný produkt (86-93% výtěžek), který byl použit v následujícím stupni bez dalšího čištění.
Příklad 534E
1-Pentansulfonylchlorid
Sodná sůl 1-pentansulfonové kyseliny (10 g, 57,5 mmol) byla předložena do 250 ml baňky s kulatým dnem (s ponecháním horního prostoru). Přidá se thionylchlorid (20 ml); vyvíjí se plyn a vzniká bílá pevná látka. Směs se 3 h zahřívá na 60 °C. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu; přidá se toluen a odstraní ve vakuu k odstranění zbytku SOC12. Zbytek se rozdělí mezi CH2C12 a ledovou vodu; organická vrstva se vysuší nad Na2SO4. Surový produkt se přečistí destilací (t.v. 5456 ;C @ 0,5 mm Hg (66,661 Pa)) a poskytuje čirý olej, 61% výtěžek.
Příklad 534F (2R,37?,4S)-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4- (l,3-benzodioxol-5-yl)l-(2-(N-propyl-N-pentansulfonylamino)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Sloučenina z příkladu 534D (200 mg, 0,43 mmol) byla rozpuštěna v 5 ml CH3CN; postupně bylo přidáno 110 mg (2 ekv.) Ν,Ν-diizopropylethylaminu a 72,8 mg (1,2 ekv.) 1-pentansulfonylchloridu; vzniklý roztok se 30 minut nechal míchat při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v EtOAc. Roztok byl promyt nasyceným roztokem NaHCO3, IN H3PO4 a solankou, vysušen nad Na2SO4 a odpařen a poskytl nažloutlý olej,
-381 CZ 296660 B6 který byl přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu s elucí směsí 40% EtOAc/hexan a poskytl 220 mg produktu (85%). Tento ester byl rozpuštěn v 5 ml EtOH a byl přidán roztok NaOH (46 mg, 3 ekv.) v 2 ml H2O. Tato směs byla míchána po dobu 3 h při teplotě místnosti. Roztok byl zkoncentrován ve vakuu s použitím mírného (<40 °C) tepla. Byla přidána voda (10 ml) a ether (50 ml); etherová vrstva byla extrahována 5 ml vody. Spojená vodná směs byla zpětně extrahována etherem a pak neutralizována kyselinou octovou. Tento roztok byl extrahován dvakrát etherem. Ether byl vysušen (Na2SO4) a zkoncentrován ve vakuu. Pro rozpuštění produktu byl přidán EtOAc (1 ml) a ether (1 ml) a po kapkách byl přidán hexan, čímž vznikla bílá pevná látka. Tato látka byla shromážděna a vysušena ve vakuu a poskytla 125 mg titulní sloučeniny.
Příklad 534H (2R, 3R, 4S)-2-(3-Fluor-A~methoxyfenyl)-4—(1,3-benzodioxol-5-yl) l-(2-(N-propyl-N-pentansulfonylamino)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina-hydrochlorid
Vodný amin se rozpustí v iPrOH; přidá se mírný přebytek HC1 v iPrOH a roztok se zkoncentruje ve vakuu. Přidá se další IPA a roztok se znovu zkoncentruje. Vzniká lepivá látka se míchá přes noc s etherem za vzniku bílého prášku, který se shromáždí filtrací a vysuší přes noc ve vakuu při 60 °C. Výtěžek 95 %.
-382 CZ 296660 B6
Příklad 535
Sloučeniny v tabulce 3C je možno připravit postupy popsanými ve výše uvedených příkladech.
TatK 3C
- 383 CZ 296660 B6
-384 CZ 296660 B6
- 385 CZ 296660 B6
-386CZ 296660 B6
(61)
COOH
«COOH
-«COOH
'COOH
- 387 CZ 296660 B6
- 388 CZ 296660 B6
-389 CZ 296660 B6
-390CZ 296660 B6
(123)
(126)
(129)
-391 CZ 296660 B6
- 392 CZ 296660 B6
(157) (158) (159)
-393 CZ 296660 B6
o (179)
-394CZ 296660 B6
-395 CZ 296660 B6
(196)
(199)
(202)
(205)
(208)
-396CZ 296660 B6
-397CZ 296660 B6
(235) (236) (237)
(238) (239) (240)
- 398 CZ 296660 B6
-COOH
-«COOH
->COOH •««COOH uiCOOH «iCOOH (253)
-hCOOH
-itCOOH (248)
-399CZ 296660 B6
-400CZ 296660 B6
-401 CZ 296660 B6
(289)
(294)
-402CZ 296660 B6
(305) (306)
(310) (311) (312)
-403 CZ 296660 B6
-404CZ 296660 B6 (325)
(328)
(331)
(337) (338) (339)
-405 CZ 296660 B6
-406CZ 296660 B6
(358)
(361)
(364)
(367)
-407CZ 296660 B6 (370) (371) (372)
-408CZ 296660 B6 (385) (386) (387)
-409CZ 296660 B6 (402)
(403)
(405)
(406)
(411) (409)
(412)
(414)
-410CZ 296660 B6
-411 CZ 296660 B6 (427)
(430) (428)
(436) (431)
(434)
(437)
(440)
-412CZ 296660 B6
-413 CZ 296660 B6 (454)
(457)
(460)
(463)
-414CZ 296660 B6
(469) (470) (471)
(472) (473) <474)
-415 CZ 296660 B6
-416CZ 296660 B6 (498)
(502)
(508)
(509)
(501)
-mCOOH (504)
(507)
(510)
-417CZ 296660 B6
-418CZ 296660 B6
-419CZ 296660 B6
••‘iCOOH tCOOH
-1COOH
COOH
O
-uCOOH •COOH •«COOH “COOH (551) iCOOH
-iCOOH ••«COOH nyn
COOH
-420CZ 296660 B6
I (566)
(560)
(563)
-421 CZ 296660 B6
(577) (578) (579)
-422CZ 296660 B6
-423CZ 296660 B6
-424CZ 296660 B6
(606)
(609)
(613) (614) (615)
-425 CZ 296660 B6
-426CZ 296660 B6
(637) (638) (639)
-427CZ 296660 B6
(649) (650) (651)
(655) (656) (657)
-428CZ 296660 B6
-COOH
-<«COOH “'COOH
COOH
-COOH
-COOH “«COOH
-»COOH •iCOOH •COOH (672)
-429CZ 296660 B6
(681)
(683)
(678)
H2rr''s'^Y''vN o
•“COOH
O
(684)
-430CZ 296660 B6
-'COOH
COOH
-COOH
-COOH (687)
•COOH
(695) (696)
-431 CZ 296660 B6
(706) (707) (708)
-432CZ 296660 B6
-COOH
-COOH
-•COOH
-COOH >COOH
COOH ••«COOH
O “COOH «COOH
-433 CZ 296660 B6
(723)
k—ó
-434 CZ 296660 B6
-435 CZ 296660 B6
-436CZ 296660 B6
-437CZ 296660 B6 (770)
-COOH •«COOH “«COOH •«COOH
-COOH
COOH
(776) (777)
a a
-COOH VVc Y-COOH H2 Y^T+^S-hCOOH
A -/O A.
ch3c \—/O >==/ 0 CH3CJV
-COOH
-438 CZ 296660 B6
(789)
-439CZ 296660 B6
(798)
(801)
(805) (806)
-440CZ 296660 B6
(808) (809)
(810)
(811)
(813)
(814) (815)
(816)
(819)
-441 CZ 296660 B6
(828)
(829) (830) (831)
-442CZ 296660 B6
(841) (842) (843)
-443 CZ 296660 B6
(847) (848)
(851)
(855)
-444CZ 296660 B6
-445 CZ 296660 B6
(875) (876)
-446CZ 296660 B6
(889) (890) (891)
-447CZ 296660 B6
•«COOH
-«COOH ••«COOH (906)
-448CZ 296660 B6
<919> (920) (921)
-449CZ 296660 B6
•COOH “COOH 'COOH “•COOH
COOH
COOH '«COOH
COOH
-450cz 296660 B6
-451 CZ 296660 B6
(966)
(963)
O
-452 CZ 296660 B6
(977)
(976)
o L \-COOH
Λύ X /**·
(979) \ / U
(980)
(981) (978)
-453 CZ 296660 B6
(989)
(987)
(990) (988)
(993)
(996)
-454CZ 296660 B6
-455 CZ 296660 B6 (1000) (1006)
-COOH
-COOH (1005)
-COOH
-COOH (1009) (1010)
-COOH 'Άο
O
-COOH
COOH
-COOH
-456CZ 296660 B6 (1027)
-«COOH '«COOH 'COOH (1024) “«COOH 'COOH (1028) «COOH (1030)
COOH (1018) (1019) (1020) fil n-n
COOH «COOH (1022) (1025) •«COOH
ΟΝ 026) (1029) «COOH
-457CZ 296660 B6
Ν'
-“COOH
-'•COOH (1038) •iCOOH ••'iCOOH
-COOH ••COOH (1044) (1043) iiCOOH ••.COOH •'COOH (1046) “COOH (1033) (1035) •“COOH
-458 CZ 296660 B6
-COOH (1052)
-•COOH
-COOH
-COOH
O
N'n (1055) (1056) (1054)
(1057)
-COOH (1060) (1061) ••COOH
-COOH
-COOH
-459 CZ 296660 B6
(1066)
Hí
-COOH
COOH
-ICOOH •«COOH
-COOH (1064) (1067) (1070)
O (1073) o
•'COOH
-COOH ••'COOH •COOH (1076) «COOH (1069) (1071)
Jo (1074) Go
o
Y-COOH Cm \<COOH
řyo
\ / v (1077) \ /~o
-460CZ 296660 B6
(1078)
(1081)
(1083)
(1084)
(1087)
(1090) (1082) (1086)
-iiCOOH
-nCOOH •••iCOOH (1091) (1092)
-mCOOH
-COOH ••'COOH
-461 CZ 296660 B6
N
N IJ
•«COOH (1094)
-«COOH (1097)
N
-462CZ 296660 B6
(1108)
(1111)
14) c/^l yjN
0 L- /'•COOH
\_/Ό
(11Π)
(1120)
(1121)
(1122)
-463 CZ 296660 B6
(1123)
-464CZ 296660 B6
(1138)
“«COOH (H42)
«COOH (1143) (1141)
'V
O
“«COOH
COOH
(Π45)
“COOH
•COOH (1152)
-465 CZ 296660 B6
(1153)
(1156)
(H59)
(1162)
(1164) (1163)
-466CZ 296660 B6
(1170)
(1173)
(1174) (1175)
••COOH (1176)
-467CZ 296660 B6
-468 CZ 296660 B6
(1192)
-469CZ 296660 B6
-COOH 'COOH
-•COOH «COOH
•«COOH (1202) (1208) (1203) (1206)
-'COOH
-470CZ 296660 B6 (1214) (1215)
(1217)
N
-iCOOH
(1218)
(1221)
(1220)
(1223) «COOH
CHj (1224)
-471 CZ 296660 B6
(1237)
(1238)
-472CZ 296660 B6
-473CZ 296660 B6
(1258) (1256)
(1261) (1259)
(1264)
(1265)
(1267)
(1268)
-474CZ 296660 B6
-475 CZ 296660 B6
(1287)
(1297)
(1298)
(1299)
-476CZ 296660 B6
-COOH
-COOH
-COOH
-COOH
COOH
-COOH
-'COOH
-•COOH
-COOH '«COOH
-'COOH
COOH (1309) (1304)
-COOH
-477CZ 296660 B6
O
«COOH (1317)
(1320)
COOH (1323)
(1327) (1328)
-478 CZ 296660 B6
(1330)
(1333)
(1336)
(1339)
-479CZ 296660 B6
-480CZ 296660 B6
-481 CZ 296660 B6
-482CZ 296660 B6 (1387)
-iCOOH
-'•COOH (1399) (1400) •»»iCOOH
n p
r
(^S-iCOOH ^ý-iCOOH
A.
\ ZO
(1394)
p nO
X''x 1
>-«COOH o ú. >-'>COOH
(1389)
(1392)
(1395)
(1398)
(1401)
-483 CZ 296660 B6
(1402)
(1405)
(1404)
(1407)
(1408)
(1409)
(1410)
(1412) (1411)
-484CZ 296660 B6 (1414)
(1426)
(1416) (1415)
1425 •COOH
-iCOOH
-iCOOH
-COOH
(1418) (1419)
n tQ
ΟΎΎΥ00“ ^iC^,n'o^'u5icooh
•COOH
(1422) Λ y,N
JO
YY o X- YcOOH
-485 CZ 296660 B6 (1429) (1430) (1431)
(1441) (1442) (1443)
-486CZ 296660 B6
(1446)
(1452)
-487CZ 296660 B6 (1456) (1459) ο
(1465) (1468)
(1471)
(1460)
(1463)
(1469)
(1472)
(1470) γ
(1473)
-488CZ 296660 B6 o,
(1477)
(1479)
(1480) (1478)
(1482)
(1483)
(1486)
(1485)
-489 CZ 296660 B6
(1501) (1502) (1503)
-490CZ 296660 B6
(1504)
(1507)
(1510)
(1513)
(1516)
(1514)
(1517)
(1506)
(1509)
(1512)
(1518)
-491 CZ 296660 B6
(1528)
(1521)
(1527)
C^oV
(1533)
-492CZ 296660 B6
(1546)
(1541)
(1547)
(1545)
(1548)
-493 CZ 296660 B6
(1561)
(1556)
(1562)
(1563)
-494CZ 296660 B6
O
(1568)
-495 CZ 296660 B6
(1586) (1587)
-496CZ 296660 B6
(1591)
O
(1594)
O
(1592)
(1597)
(1598)
-497CZ 296660 B6
(1606) (1607) (1608)
Q Q
— ο%ο _/ CHjO J
o χ/ n I>Cooh o ky COOH
ΛΛ v
V—/ o (1609) X /~ o (1610) V (1611) v
-498CZ 296660 B6
(]62)) (1622) (1623)
-499CZ 296660 B6
-500CZ 296660 B6
-501 CZ 296660 B6
(1654)
(1649) (1650)
ú652> (1653)
r
I CH3°
O
-COOH (1657)
(1655) (1656)
Po
chjO Jr CHsO y
---VyCooh j » V)—COOH
1
Vvo o-^
(1658) (1659)
- 502 CZ 296660 B6
(1666)
(1669)
(1670)
(1662)
(1665)
(1668)
(1671)
- 503 CZ 296660 B6
(1672)
(1675)
(1678)
(1681)
(1673)
(1676)
(1679)
(1682)
(1674)
(1677)
(1683)
- 504CZ 296660 B6
(1687)
(1692)
-505 CZ 296660 B6
(1696)
(1705)
(1697)
-•COOH (1709) (1703)
-tCOOH (1698) (1704)
-COOH
- 506CZ 296660 B6
-507 CZ 296660 B6 (1724) (1725) (1727) (1730)
Xfn
COOH
I
1731) (1729)
-«COOH (1737)
COOH
-COOH (1726) (1735) (1728) (1733)
-508 CZ 296660 B6 (1738)
(1741)
I
(1739)
(1740)
(1744)
(1748)
(1747)
(1751)
(1754)
-509 CZ 296660 B6
(1762)
(1765)
(1768)
I
(1757)
(1761) (1760)
(1763)
(1766)
(1769) (1767)
(1764)
-510CZ 296660 B6
I
(1773)
(1774) (1775) ι
-511 CZ 296660 B6
Jako potvrzení, že sloučeniny podle vynálezu působí skrze vazbu na receptory endothelinu, byla hodnocena schopnost sloučenin vytěsňovat endothelin z jeho receptoru.
Vazebný test
ETa receptor
Příprava membrán z buněk MMQ:
Buňky MMQ [buněčná linie MacLeod/MacQueen/Login (buňky krysí hypofýzy vylučují prolaktin)] ze 150 ml kultivačních baněk byly shromážděny odstředěním (lOOOxg po dobu 10 min) a pak homogenizovány v 25 ml 10 mM Hepes (pH 7,4) s obsahem 0,25 M sacharózy a inhibitorů proteázy [3 mM EDTA, 0,1 mM PMSF a 5 pg/ml Pepstatin A] s použitím mikroultrazvukového rozrušovače buněk (Kontes). Směs byla odstřeďována při lOOOxg po dobu 10 min. Byl shromážděn supematant a odstřeďován při 60,000xg po dobu 60 min. Sraženina byla resuspendována v 20 mM Tris, pH 7,4, s obsahem výše uvedených inhibitorů proteázy a znovu odstředěna. Konečná peleta byla respendována v 20 mM Tris, pH 7,4, s obsahem inhibitorů proteázy a do použití uchovávána při -80 °C. Pomocí testu vazby barviv proteiny Bio-Rad byl stanoven obsah proteinů.
Vazba [125I]ET-1 na membrány:
Vazebné testy byly prováděny v 96-jamkových mikrotitračních plotnách, předem ošetřených 0,1% BSA. Membrány připravené z buněk byly -100 násobně zředěny v pufru B (20 mM Tris, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2, pH 7,4, s, 0,2% BSA, 0,1 mM PMSF, 5 pg/ml Pepstatin A, 0,025% bacitracin a 3 mM EDTA) na konečnou koncentraci 0,2 mg/ml proteinu. V kompetičních studiích byly membrány (0,02 mg) inkubovány s 0,1 nM [125I]ET-1 v pufru B (konečný objem: 0,2 ml) v přítomnosti zvyšujících se koncentrací neznačeného ET-1 nebo testované sloučeniny po dobu 4 h při 25 °C. Po inkubaci byly nenavázané ligandy odděleny od navázaných metodou vakuové filtrace s použitím proužků filtru ze skleněných vláken ve sběrném zařízení PHD (Cambridge Technology, lne., MA), načež byly proužky filtru promyty třikrát solankou (1 ml). Nespecifická vazba byla stanovena v přítomnosti 1 μΜ ET-1. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4. Je uvedeno procento inhibice při koncentraci 1 mM. Výsledky ukazují, že sloučeniny podle vynálezu se vážou na receptor endothelinu.
-512CZ 296660 B6
Tabulka 4
Vazebné údaje
Příklad % Inhibice ETa při 1 mM Příklad % Inhibice ETa při 1 mM
1D 96,4 34 95,5
2 58,4 35 91,8
3 42,2 36 94,5
4 78,2 37 47,9
5 95,1 38 100,0
6B 34,9 39 83,6
7 63,4 40 94,8
8 53,7 41 89,9
9 69,2 42 95,2
10 66,1 43 99,2
14 86,6 44 91,3
15 84,8 45 85,4
16 96,0 46 90,4
17 73,9 47 95,1
18 97,3 48 96,3
19 90,3 52 84,0
20 80,9 54 64,6
21 56,3 55 50,5
22 86,3 56 34,3
23 85,9 57 93,2
26 83,0 58 81,9
27 61,2 59 70,8
28 63,8 60 42,8
29 85,3 61C 90,6
30 80,0 62 94,1
31B 93,6 63 92,0
-513CZ 296660 B6
Příklad % Inhibice ETa při 1 mM Příklad % Inhibice ETa při 1 mM
64 95,0 98 86,8
65 82,8 99 92,1
66 87,7 100 76,8
67 96,3 101 89,2
68 84,6 102 75,2
69D 37,4 103 69,0
70 62,7 104 98,0
71 81,4 105 98,6
72C 80,7 106 90,0
73C 96,3 107 97,2
74 95,6 109 96,8
75C 95,3 110 94,4
76 93,1 111 101,8
79 100,4 112 94,9
80 89,4 113 94,3
82 90,3 114 86,2
83 85,0 115 88,4
84 65,3 116 79,3
86 52,6 117 95,2
87 62,4 118 93,2
88 84,3 119 86,6
89 84,6 120 99,5
91C 91,6 121 98,6
92C 107,4 122 95,3
93C 59,2 125 97,2
95D 82,1 126 91,7
96 86,1 127 91,4
97 89,0 128 95,4
-514CZ 296660 B6
Příklad % Inhibice ETa při 1 mM Příklad % Inhibice ETa při 1 mM
123 89,7 156 92,6
124 91,0 157 83,8
129 100,1 158 91,8
130 91,0 159 36,2
131 89,5 160B 80,3
132 90,0 161 93,6
133 88,6 162B 91,5
134 92,2 163 90,6
135B 77,7 164 98,6
136 79,4 165 54,1
138 83,0 166 91,6
139 98,6 167 94,4
140 106,3 291 100,0
141 92,8 293 89,8
142B 78,7 294 77,7
143 20,6 295 93,0
144 78,2 296 87,1
145 32,4 297 84,4
146 25,0 298 93,3
147 73,0 299 90,4
148 94,7 300 96,1
149 84,6 301 96,7
150 93,6 302 86,6
151 80,5 303 87,2
152 86,9 304 89,7
153 97,1 305 87,4
154 80,2 306 93,3
155 92,7 307 92,2
-515CZ 296660 B6
Příklad % Inhibice ETa při 1 mM Příklad % Inhibice ETa při 1 mM
308 93,0 351 99,0
309 80,7 352 96,2
310 87,1 353 73,7
311 92,3 354 79,3
312 88,2 355 100
313 96,3 356 93,5
314 86,0 357 96,3
315 82,7 358 62,7
316 74,0 359 94,7
317 68,5 360 93,7
318 79,0 361 92,8
319 79,0 362 94,1
320 82,2 363 82,3
322 95,6 365 59,2
323 91,3 366 91,5
324 95,0 367 71,0
334 88,0 368 94,6
335 84,1 370 84,3
340 94,0 371 97,2
341 87,4 372 91,6
342 89,9 373 92,9
343 98,7 374 91,4
344 95,6 375 97,8
345 86,6 376 90,2
346 88,9 377 85,6
348 91,3 378 91,1
349 73,0 379 90,7
350 92,1 380 99,0
-516CZ 296660 B6
Příklad % Inhibice ETa při 1 mM Příklad % Inhibice ETa při 1 mM
381 95,7 408 100
382 96,8 409 89,4
383 91,4 410 91,4
384 79,4 411 93,5
385 86,2 412 86,4
386 47,8 413 99,5
387 98,7 414 91,4
388 69,2 415 87,3
389 100 416 86,4
390 98,2 417 98,7
391 45,6 418 100
392 93,7 420 100
393 100 421 100
394 97,8 422 96,6
395 79,8 423 89,1
396 98,7 424 85,8
397 100 425 90,8
398 90,0 426 97,2
399 59,9 427 100
400 93,0 428 100
401 96,5 429 100
402 80,5 430 94,1
403 96,1 431 99,1
404 95,4 432 95,5
405 86,4 433 99,6
406 94,5 434 100
407 100 435 97,8
-517CZ 296660 B6
Příklad % Inhibice ETa při 1 mM Příklad % Inhibice ETa při 1 mM
436 100 459 97,4
437 100 460 91,6
438 94^3 461 99,6
439 94,3 462 98,3
440 100 463 96,1
441 98)3 100 464 97,1
442 465 95,1
443 100 466 94,2
444 100 467 93,6
445 98,1 468 88,7
446 97,8 469 98,7
447 96,9 470 100
448 97,4 471 100
449 100,0 475 91,6
450 99,7 476 82,3
451 100 477 80,1
452 100 479 96,5
453 94,4 495 95,9
454 96,8 496 92,7
455 99K1 497 83,7
456 95,3 498 81,6
457 88,9 499 68,5
458 93,4 500 55,7
-518CZ 296660 B6
Příklad % Inhibice ETa při 1 mM
502
503
504
505
506
507
508
509
510
511
512
513
514
515
516
517
518
519
520
521
523
524
525
526
527
528
529
531
532
533
95.7 97,0
97.1
95.8
99,7
99,3
97.6 100 100
99.2
98.9 98,0 100
99.1
99.7
94.1
96.3
99.1
97.4 100 99,0
99.2 100 100
96,6
98.3 98,1
99.8 100
97.9
-519CZ 296660 B6
Jako další důkaz účinnosti popisovaných sloučenin jako funkčních antagonistů endothelinu byla zjišťována schopnost popisovaných sloučenin inhibovat hydrolýzu fosfatidylinositolu vyvolanou ET-1.
Stanovení hydrolýzy fosfatidylinositolu (PI)
Buňky MMQ (0,4 x 106 buněk/ml) byly značeny po dobu 16 h pomocí 10 pCi/ml [3H]myoinositolu v RPMI. Buňky byly promyty PBS, pak inkubovány po dobu 60 min s pufrem A, obsahujícím inhibitory proteázy a 10 mM LiCl. Poté byly buňky inkubovány po dobu 5 s testovanými sloučeninami a pak uvedeny do styku s 1 nM ET-1. Působení ET-1 bylo ukončeno přídavkem 1,5 ml směsi 1:2 (v/v) chloroform-methanol. Po přídavku chloroformu a vody byly extrahovány celkové inositolfosfáty a poskytly konečný poměr 1:1:0,9 (v/v/v) směsi chloroform-methanolvoda, jak je popsáno vBerridge (Biochem. J. 206 (587-595 (1982)). Vrchní vodná fáze (1 ml) byla uschována a malý podíl (100 pl) byl podroben sčítání. Zbytek vodného vzorku byl analyzován vsázkovou chromatografií s použitím aniontovýměnné pryskyřice AG1-X8 (Bio-Rad). IC50 je koncentrace testované sloučeniny nutná k inhibici zvýšení přeměny PI o 50 %, vyvolaného působením ET. Výsledky této studie jasně potvrzují, že sloučeniny působí jako funkční antagonisté ET.
Tabulka 5
Hydrolýza fosfatidylinositolu
Příklad IC50 mM
1D 0,025
14 0,017
15 0,010
16 0,009
18 0,009
19 0,024
30 0,001
31B 0,002
43 0,0001
46 0,002
47 0,0005
48 0,0004
291 0,0098
300 0,0012
534 0,05
Tabulka 6
Buňky MMQ, prasečí cerebelární tkáň (o níž je známo, že obsahuje receptory ETB) a vaječníkové buňky křečka (CHO), trvale transfíkované lidským receptorem ETA nebo ETB, byly s použitím ultrazvukového rozrušovače buněk homogenizovány v 25 ml 10 mM Hepes (pH 7,4) s obsahem 0,25 M sacharózy a inhibitoru proteázy [50 mM EDTA, 0,1 mM PMSF, 5 pg/ml Pepstatin A a 0,025 % bacitracin]. Směs byla odstřeďována při lOOOxg po dobu 10 min. Byl odebrán supematant a odstřeďován při 60 OOOxg po dobu 60 min. Sraženina byla resuspendována ve 20 mM Tris, pH 7,4, s obsahem inhibitoru proteázy, a znovu odstředěna. Konečná membráno
- 520CZ 296660 B6 vá peleta byla resuspendována ve 20 mM Tris, pH 7,4, s obsahem inhibitorů proteázy a do použití uchovávána ve 20 mM Tris, pH 7,4, s obsahem inhibitorů proteázy a do použití uchovávána při -80 °C. Obsah proteinů byl stanoven s použitím testu vazby barviv proteinu Bio-Rad.
Testy vazby byly prováděny v 96-jamkových mikrotitračních plotnách, předem ošetřených 0,1% BSA. Membrány připravené z buněk byly zředěny ~ 100 násobně vpufr B (20 mM, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2, pH 7,4, s obsahem 0,2 % BSA, 0,1 mM PMSF, 5 pg/ml Pepstatin A, 0,025% bacitracin a 50 mM EDTA) na konečnou koncentraci 0,1 mg/ml proteinu. V kompetičních vazebných studiích byly membrány (0,02 mg) inkubovány po dobu 3 h při 25 °C s 0,1 nM [125IJET-1 (při testu na ETA v MMQ nebo CHO buňkách transfíkovaných receptorem ETA) nebo [125I]ET-3 (při testu ne ETB v prasečích cerebelámích nebo CHO buňkách transfíkovaných lidských receptorech ETB) v pufru B (konečný objem: 0,2 ml) v přítomnosti zvyšujících se koncentrací testované sloučeniny. Po inkubaci byly odděleny nenavázané ligandy od navázaných metodou vakuové filtrace se použitím proužků filtru ze skleněných vláken ve sběrném zařízení PHD (Cambridge Technology, lne., MA), načež byly proužky filtru promyty třikrát solankou (1 ml). Nespecifická vazba byla stanovena v přítomnosti 1 μΜ ET-1. Hodnoty IC50 se počítají s použitím průměru alespoň dvou samostatných stanovení. Výsledky dokládají selektivitu sloučenin podle vynálezu při vazbě na receptory endothelinu.
Tabulka 6
Příklad č. mET-A (%I @ ΙμΜ) mET-A ic50 (nM) pET-B ic50 (nM) Selektivita (poměr mA/pB) hET-A IC50 (nM) hET-B IC50 (nM) Selektivita (poměr hA/hB)
502 95,7 3,0 71,000 23,000
503 97,0 1,4 50,000 35,000 0,92 52,000 56,000
504 97,1 3,1 >100,000 >32,000 4,6 >100,000 >21,000
505 95,8 2,0 60,000 30,000 5,7 68,000 12,000
506 99,7 3,2 >100,000 >31,000 3,0 61,000 20,000
507 99,3 3,0 >100,000 >33,000 1,63 >100,000 >60,000
508 97,6 1,9 45,000 23,000 2,1 51,000 24,000
509 100 0,56 30,000 53,000 0,51 23,000 45,000
510 100 0,50 35,000 68,000 1,0 11,000 11,000
511 99,2 0,81 N.D. - 0,60 15,000 25,000
512 98,9 0,42 >80,000 >190,000 0,58 60,000 >102,000
513 98,0 0,30 8,800 29,000 0,36 14,000 37,000
514 100 1,0 26,000 26,000 0,36 9,800 29,000
515 99,1 1,6 >62,000 >37,000 6,7 >100,000 >15,000
-521 CZ 296660 B6
516 99,7 0,71 29,000 40,000 1,8 37,000 21,000
517 54,1 1,0 30,000 30,000 0,43 12,000 29,000
518 96,3 1,3 85,000 63,000 0,31 38,000 124,000
519 99,1 0,38 14,000 36,000 0,23 19,000 83,000
520 97,4 0,20 28,000 130,000
521 100 0,67 37,000 54,000
523 99,0 0,42 360 880 0,33 290 880
524 99,2 0,79 1,700 2,100 0,82 890 1,100
525 100 8,2 569 70
526 100 42 - - 17 7,400 440
527 69,6 7,9 10,000 1,300
528 98,3 11 43,000 3,800
529 98,1 3,6 6,300 1,700
531 99,8 1,2 - - 0,71 870 1,200
532 100 5,1 3,200 630
533 97,9 76 7,900 100 40 22,000 560
534 0,12 0,36 3,0 0,08 0,28 3,5
Stanovení vazby plazmových proteinů
Zásobní roztok testované sloučeniny v 50% ethanolu (2 mg/ml) byl 10X naředěn do PBS. Vzorek 0,4 ml tohoto sekundárního zásobního roztoku byl přidán k 3,6 ml čerstvé plazmy a inkubován při teplotě místnosti po dobu 1 h. Vzorek 1 ml této inkubační směsi byl přenesen do ultrafiltrační zkumavky Centrifree. Vzorek byl přibližně 2 min odstřeďován v odstředivce s pevnými úchyty a fdtrát byl kanalizován. Vzorek byl odtřeďován ještě dalších 15 až 30 min. Vzorek 100 μΐ ultraío filtrátu byl přenesen do mikronádobky HPLC s obsahem 150 ml mobilní fáze HPLC a důkladně promíchán. Byl nastříknut vzorek 50 μΐ a analýzou HPLC a důkladně promíchán. Byl nestříknut vzorek 50 μΐ a analýzou HPLC v porovnání se standardním vzorkem, připraveným identicky v nepřítomnosti plazmy byla stanovena koncentrace léčiva v ultrafiltrátu. Koncentrace v ultrafiltrátu se počítají z kalibrační křivky. Vazba proteinu se počítá podle rovnice:
% PB= [l-(Cu/Ci)J* 100% kde Cu je koncentrace v ultrafiltrátu a Čije počáteční koncentrace v plazmě.
- 522 CZ 296660 B6
Výsledky
Příklad #43 > 99,5 %
Příklad # 532 96,8%
Příklad # 533 82,6%
Schopnost sloučenin podle vynálezu snižovat krevní tlak může být demonstrována metodami popsanými vMatsumur, et al., Eur. J. Pharmacol. 185 103 (1990) a Takata, et al., Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 10 131 (1983).
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit městnavé selhání srdce může být demonstrována metodou popsanou v Margulies, et al., Circulation 82 2226 (1990).
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit myokardiální ischemii může být demonstrována metodou popsanou v Watanabe, et al., Nátuře 344 114 (1990).
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit koronární angínu může být demonstrována metodou popsanou v Heistad, et al., Circ. Res. 54 711 (1984).
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit cerebrální vasospasmus může být demonstrována metodami popsanými vNakagomi, et al., J. Neurosurg. 66 915 (1987) nebo Matsumura, et al., Life Sci.49, 841-848(1991).
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit cerebrální ischemii může být demonstrována metodou popsanou v Hara et al., European, J.Pharmacol. 197, 75-82, (1991).
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit akutní selhání ledvin může být demonstrována metodou popsanou v Kon, t al., J. Clin. Invest. 83 1762 (1989).
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit chronické selhání ledvin může být demonstrována metodou popsanou v Benigní, et al. Kidney, Int. 44 440M44 (1993).
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit žaludeční vředy může být demonstrována metodou popsanou v Wallace, et al., Am. J. Physiol. 256 G661 (1989).
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit nefrotoxicitu vyvolanou cyklosporinem může být demonstrována metodou popsanou v Kon, et al., Kidnes Int. 37 1487 (1990).
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit endotoxiny vyvolanou toxicitu (šok) může být demonstrována metodou popsanou v Takahashi, et al., Clinical Sci. 79 619 (1990).
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit astma může být demonstrována metodou popsanou v Potvin a Varma, Can. J. Physiol. and Pharmacol. 67 1213 (1989).
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit transplantací vyvolanou aterosklerózu může být demonstrována metodou popsanou v Foegh, et al, Atherosclerosis 78 229-236 (1989).
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit aterosklerózu může být demonstrována metodou popsanou vBobik, et al., Am. J. Physiol. 258 C 408 (1990) a Chobanian, et al., Hypertension 15 327 (1990).
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit lipoproteinové poruchy související s LPL může být demonstrována metodou popsanou v Ishida, et al., Biochem. Pharmacol. 44, 1431-1436 (1992).
- 523 CZ 296660 B6
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit proliferativní onemocnění může být demonstrována metodou popsanou v Bunchman Et and CA Broockshire, Transplantation Proceed. 23 967-968 (1991); Yamagishi, et al., Biochem, Biophys. Res. Comm. 191 840-846 (1993); a Shichiri, et al., J. Clin Invest. 87 1867-1871 (1991). Proliferativní onemocnění zahrnují proliferaci hladkého svalstva, systemickou sklerózu, cirrhosu jater, syndrom respirační tísně u dospělých, idiopatickou kardiomyopatii, lupus erythematosus, diabetickou retinopatii nebo jiné retinopatie, psoriasis, skleroderma, prostetickou hyperplasii, kardiakální hyperplasii, restenózu po poškození tepen nebo jinou patologickou stenózu cév.
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit akutní nebo chronickou pulmonální hypertenzi může být demonstrována metodou popsanou vBonvallet et al., Am. J. Physiol. 266 H1327 (1994). Pulmonální hypertenze může být spojena s městnavým selháním srdce, stenózou mitrální chlopně, emfysemem, fibrózou plic, chronickým obstrukčním onemocněním plic (COPD), syndromem akutní respirační tísně (ARDS), výškovou chorobou, chemickou exposicí nebo může být idiopatická.
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit shlukování destiček a trombózu může být demonstrována metodou popsanou v McMurdo et al. Eu. J. Pharmacol. 259 51 (1994).
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit rakovinu může být demonstrována metodou popsanou v Schichiri, et al., J. Clin, Invest. 87 1867 (1991).
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit kardiotoxicitu zprostředkovanou IL-2 (a jinými cytokiny) a poruchy propustnosti cév může být demonstrována metodou popsanou v Klemm et al., proč. Nati Acad. Sci. 92 2691 (1995).
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit nocicepci může být demonstrována metodou popsanou v Yamamoto et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 271 156 (1994).
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit kolitidu může být demonstrována metodou popsanou v Hogaboam et al. (EUR. J. Pharmacol. 1996, 309, 261-269).
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit ischemicko-reperfuzní poškození při transplantaci ledvin může být demonstrována metodou popsanou v Aktan et al. (Transplant Int 1996, 9, 201207).
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit angínu, pulmonální hypertenzi, Raynaudovu chorobu a migrénu může být demonstrována metodou popsanou vFerro a Webb (Drugs 1996, 51, 12-27).
Sloučeniny podle vynálezu mohou být používány ve formě solí odvozených od anorganických nebo organických kyselin. Tyto soli zahrnují, ale neomezují se na acetáty, adipáty, algináty, citráty, aspartáty, benzoáty, benzensulfonáty, bisulfáty, butyráty, kamforáty, kamforsulfonáty, diglukonáty, cyklopentanpropionáty, dodecylsulfáty, ethansulfonáty, glukoheptanoáty, glycerofosfáty, hemisulfáty, heptanoáty, hexanoáty, fumaráty, hydrochloridy, hydrochromidy, hydrojodidy, 2hydroxy-ethansulfonáty, laktáty, maleáty, methansulfonáty, nikotináty, 2-naftalensulfonáty, oxaláty, pamoáty, pektináty, persulfáty, 3-fenylpropionáty, pikráty, pivaláty, propionáty, sukcináty, tartráty, thiokyanáty, p-toluensulfonáty a undekanoáty. Skupiny obsahující bazický dusík mohou být dále kvartemizovány pomocí činidel, jako jsou nižší alkylhalogenidy, jako je methylethyl-, propyl- a butylchlorid, -bromid a -jodid; dialkylsulfáty, jako je dimethyl-, diethyldibutyl- a diamylsulfát, halogenidy s dlouhým řetězcem, jako je decyl-, lauryl-, myristyla stearylchlorid, -bromid a -jodid, aralkylhalogenidy, jako je benzyl- a fenethylbromid a jiné. Získávají se tak produkty rozpustné nebo dispergovatelné ve vodě nebo oleji.
-524CZ 296660 B6
Příklady kyselin, které mohou být použity k vytváření farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, zahrnují anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná, a organické kyseliny, jako je kyselina šťavelová, maleinová, jantarová a citrónová.
Bazické adiční soli mohou být připravovány in šitu během konečné izolace a čištění sloučenin vzorce I nebo zvlášť rekcí karboxylové funkční skupiny s vhodnou bází, jako je hydroxid, uhličitan nebo bikarbonát farmaceuticky přijatelného kovového kationtu nebo s amoniakem nebo s organickým primárním sekundárním nebo terciálním aminem. Takové farmaceuticky přijatelné soli zahrnují, avšak neomezují se na kationty na bázi alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako je sodík, lithium, draslík, vápník, hořčík, hliník apod., jakož i netoxické amonné, kvartérní amonné kationty, zahrnující, ale neomezující se na amonium, tetramethylamonium, tetraethylamonium, methylamin, dimethylamin, trimethylamin, triethylamin, ethylamin apod. Další reprezentativní organické aminy, použitelné pro tvorbu adičních solí s bázemi zahrnující diethylamin, ethylendiamin, ethanolamin, diethanolamin, piperazin apod.
Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné pro antagonizaci endothelinu u člověka nebo jiných savců. Kromě toho jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné (u člověka nebo jiných savců) pro léčbu hypertenze, akutní nebo chronické pulmonální hypertenze, Raynaudovy choroby, městnavého selhání srdce, myokardiální ischemie, reperfuzního poškození, koronární angíny, cerebrální ischemie, cerebrálního vasospasmu, chronického nebo akutního selhání ledvin, žaludečních vředů vyvolaných nesteroidními protizánětlivými léky, nefrotoxicity vyvolané cyklosporinem, toxicity vyvolané endotoxiny, astmatu, fibrotických nebo proliferativních onemocnění, včetně proliferace hladkého svalstva, systemické sklerózy, cirrhosy jater, syndromu respirační tísně dospělých, idiopatické kardiomyopatie, lupus erythemotosus, diabetické retinopatie nebo jiných retinopatií, psoriasis, skleroderma, prostatické hyperplasie, kardiakální hyperplasie, restenózy po poškození tepen nebo jiné patologické stenózy cév, lipoproteinových poruch souvisejících s LPL, aterosklerózy vyvolané transplantací nebo aterosklerózy obecně, shlukování destiček, trombózy, nádorů, rakoviny prostaty, kardiotoxicity a poruch permeability zprostředkované IL-2 a jinými cytokiny a nocicepce, zejména bolestí kostí spojených s rakovinou kostí.
Celková denní dávka, podávaná hostiteli v jediné nebo rozdělených dávkách, může být v množství například od 0,001 do 1000 mg/kg tělesné hmotnosti denně, obvykleji 0,1 až 100 mg/kg pro orální aplikaci nebo 0,01 až 10 mg/kg pro parenterální aplikaci. Složení jednotkových dávek může obsahovat tato množství nebo jejich zlomky, poskytující v součtu denní dávku.
Dané množství účinné složky může být kombinováno s nosným materiálem za vzniku jednotkové dávky, která se liší v závislosti na ošetřovaném hostiteli a konkrétním způsobu aplikace.
Je však pochopitelné, že konkrétní velikost dávky pro každého konkrétního pacienta závisí na různých faktorech, zahrnujících účinnost konkrétní použité sloučeniny, věk, tělesnou hmotnost, zdravotní stav, pohlaví, dietu, dobu podávání způsob podávání, rychlost vylučování, kombinaci léčiv a vážnost konkrétního onemocnění, které je léčeno.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány orálně, parenterálně, sublinguálně, v inhalačních sprejích, rektálně nebo lokálně v dávkových formulacích s obsahem běžných netoxických farmaceuticky přijatelných nosičů, adjuvans a vehikul podle potřeby. Lokální aplikace může zahrnovat také použití transdermální aplikace, jako jsou transdermální náplasti a zařízení pro iontoforézu. Výraz „parenterální“, jak je zde používán, zahrnuje subkutánní, intravenózní, intramuskulámí a intrastemální injekce nebo infuzní techniky.
Injekční preparáty, například sterilní injekční vodné nebo olejové suspenze, mohou být formulovány známým způsobem s použitím vhodných dispergačních nebo smáčecích prostředků a suspenzních činidel. Sterilním injekčním preparátem může být rovněž sterilní injekční roztok nebo suspenze v netoxickém parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, například roztok
-525 CZ 296660 B6 v 1,3-propandiolu. Mezi přijatelná vehikula a rozpouštědla, která mohou být použita, patří voda, Ringerův roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Kromě toho se jako rozpouštědlo nebo suspenzní činidlo používají sterilní fixní oleje. Pro tento účel se hodí jakýkoli neutrální stabilní olej včetně syntetických mono- nebo diglyceridů. Při přípravě injekčních preparátů lze mimoto použít mastných kyselin, jako je kyselina olejová.
Cípky pro rektální aplikaci léčiva mohou být připravovány míšením léčiva s vhodným nedráždivým nosičem, jako je kakaové máslo a polyethylenglycoly, které jsou při běžné teplotě tuhé, avšak při rektální teplotě kapalné, a proto v rektálním prostředí tají a uvolňují léčivo.
Pevné dávkové formy pro orální aplikaci mohou zahrnovat kapsle, tablety, pilulky, prášky a granule. V těchto pevných dávkových formách může být účinná sloučenina smísena s alespoň jedním inertním ředidlem, jak oje sacharóza, laktóza nebo škrob. Tyto dávkové formy mohou také zahrnovat, jak je běžná praxe, další látky jiné než inertní ředidla, například maziva, jako je stearát hořečnatý. V případě kapslí, tablet a pilulek mohou dávkové formy také obsahovat pufry. Tablety a pilulky mohou být navíc připravovány s enterosolventním povlakem.
Kapalné dávkové formy pro orální aplikaci mohou zahrnovat farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a elixíry s obsahem v oboru běžně používaných inertních ředidel, jako je voda. Tyto kompozice mohou dále obsahovat adjuvans, jako jsou smáčedla, emulgátory a suspenzní činidla, a sladící, ochucovací a parfemační přísady.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány také ve formě liposomů. Jak je známo, liposomy jsou obecně odvozeny od fosfolipidů nebo jiných lipidických látek. Liposomyjsou tvořeny mono- nebo multilamelámími hydratovanými kapalnými krystaly, které jsou dispergovány ve vodném prostředí. Může být použit jakýkoli netoxický, fyziologicky přijatelnýa metabolizovatelný lipid, schopný tvořit liposomy. Kompozice podle vynálezu ve formě liposomů mohou kromě sloučenin podle vynálezu obsahovat stabilizátory, konzervační prostředky, excipienty apod. Výhodnými lipidy jsou fosfolipidy a fosfatidylcholiny (lecithiny), jako přírodní, tak syntetické.
Metody tvoření liposomů jsou známé, viz například Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academie Press, New York, N.Y. (1976), p. 33 et seq.
Reprezentativní pevná dávková forma, například tableta nebo kapsle, má složení:
sloučenina podle vynálezu: škrob, předželatinovaný, NF mikrokrystalická celulóza, NF talek, práškový, USP
35% hmotn.
% hmotn.
% hmotn.
% hmotn.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány jako jediné účinné léčivo, avšak mohou být také používány v kombinaci s jedním nebo více kardiovaskulárními léčivy, nezávisle volenými z diuretik, adrenergních blokátorů, vasodilatátorů, blokátorů vápníkového kanálu, inhibitorů reninu, inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin (ACE), antagonistů angiotensinu II, aktivátorů draslíkového kanálu a jiných kardiovaskulárních prostředků.
Reprezentativní diuretika zahrnují hydrochlorothiazid, chlorothiazid, acetazolamid, amilorid, bumetanid, benzthiazid, kyselinu ethakrynovou, furosemid, indakrinon, metolazon, spironolakton, triamteren, chlorthalidon apod. nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Reprezentativní adrenergní blokátory zahrnují fentolamin, fenoxybenzamin, prazosin, terazosin, tolazin, atenolol, metoprolol, nadolol, propranolol, timolol, carteolol apod. nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
-526CZ 296660 B6
Reprezentativní vasodilatátory zahrnují hydralazin, minoxidil, diazoxid, nitroprussid apod. nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Reprezentativní blokátory vápníkového kanálu zahrnují amrinon, bencyklan, diltiazem, fendilin, ílunarizn, nicardipin, nimodipin, perhexilen, varapamil, gallopamil, nifedipin apod. nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Reprezentativní inhibitory reninu zahrnují enalkiren, zankiren, RO 42-5892, PD-134672 apod. nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Reprezentativní antagonisté angiotensinu II zahrnují DUP 753, A-81988 apod.
Reprezentativní ACE inhibitory zahrnují captopril, enalapril, lisinopril apod. nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Reprezentativní aktivátory draslíkového kanálu zahrnují pinacidil apod. nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další reprezentativní kardiovaskulární prostředky zahrnují sympatholytika jako je methyldopa, clonidin, guanabenz, reserpin apod. nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny podle vynálezu a kardiovaskulární prostředek mohou být podávány v doporučené maximální klinické dávce nebo v nižších dávkách. Velikost dávky účinné sloučeniny v kompozicích podle vynálezu se může měnit podle požadované terapeutické odpovědi v závislosti na způsobu aplikace, vážnosti onemocnění a reakci pacienta. Kombinace může být podávána ve formě oddělených přípravků nebo jako jediná dávková forma s obsahem obou činidel.
Podávají-li se jako kombinace, mohou být léčiva formulována jako jednotlivé kompozice, které se podávají současně nebo v rozdílných časech, nebo mohou být podávány jako jediná kompozice.
Výše uvedené skutečnosti jsou uvedeny pouze pro objasnění vynálezu a neomezují vynález na popsané sloučeniny, způsoby, kombinace a metody. Obměny a modifikace, které jsou odborníkovi zřejmé, se považují za spadající do rozsahu a charakteru vynálezu, který je definován v připojených patentových nárocích.

Claims (28)

1. Benzo-l,3-dioxolyl- a benzofuranyl-substituované pyrrolidinové deriváty obecného vzorce I (l), kde
Z je -C(Ri8)(Ri9)- nebo -C(O)-, kde R 18 a Ri9 jsou nezávisle zvoleny z vodíku a Ci~Cm alkylu;
R je (a) -C(O)2-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny, vybraná ze souboru zahrnujícího vodík, nižší alkyl a arylalkyl, (b) -PO3H2, (c) -P(O)(OH)E, kde E je vodík, Ci-C]Oalkyl nebo arylalkyl, (d) -CN, (e) -C(O)NHR17, kde Rl7 je Q-Cwalkyl, (f) alkylaminokarbonyl, (g) dialkylaminokarbonyl, (h) tetrazolyl, (i) hydroxy, (j) alkoxy, (k) sulfonamido, (l) -C(O)NHS(O)2R]6, kde Ri6 je C]-CiOalkyl, halogenalkyl, fenyl nebo dialkylamino, (m) -S(O)2NHC(O)Ri6, kde R]6 má výše uvedený význam,
- 528 CZ 296660 B6
Ri je substituent zvolený ze skupiny zahrnující Ci-CiOalkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl, 5 alkoxykarbonylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, thioalkoxyalkoxyalkyl, cykloalkyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonylalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl, aminokarbonylalkenyl, alkylaminokarbonylalkenyl, dialkylaminokarbonylalkenyl, hydroxyalkenyl, aryl, arylalkoxyalkyl, zbytek heterocyklu a (Raa)(Rbb)N-RtC-, kde Raa je aryl nebo arylalkyl, Rbb je vodík nebo alkanoyl a RcC je alkylen;
o
R2 je substituent zvolený ze skupiny zahrnující aryl a zbytek heterocyklu, který může být popřípadě substituován, jak uvedeno dále, přičemž uvedený heterocyklus je vybrán ze skupiny
- 529 CZ 296660 B6 zahrnující indolyl, dihydroindolyl, chinolyl, izochinolyl, tetrahydrochinolyl, tetrahydroizochinolyl, benzofuryl, benzothienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, izoxazolyl, thiazolyl, izothiazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, furyl, thienyl, triazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl a skupiny vzorce kde X* je -CH2- nebo -O- a Y* je -C(O)- nebo [-C(R)2-]V, kde R'' je vodík nebo Ci-C4alkyl a v je 1, 2 nebo 3;
R3 je (a) R4-C(O)-R5- R6-S(O)2-Rt- nebo R26-S(O)-R27-, kde R5 je (i) kovalentní vazba, (ii) alkylen, (iii) alkenylen, (iv) -N(R20)-R8- nebo -R8a-N(R20)-R8)-, kde R8 a R8a jsou nezávisle zvoleny z alkylenů a R20 je vodík, Ci-Cioalkyl, alkenyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl, nebo (v) -O-R9- nebo.-R9a-O-R9-, kde R9 a R9a jsou nezávisle zvoleny z alkylenů;
R7 je (i) kovalentní vazba, (ii) alkylen, (iii) alkenylen nebo (iv) -N(R2i)-Ri0- kde R10 je alkylen a R2] je vodík nebo Ci-CiOalkyl;
R4 a Ré jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující (i) (Rh)(Ri2)N-, kde Rn a Ri2 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující (1) vodík, (2) Cj-Qoalkyl, (3) alkoxyalkyl, (4) alkenyl, (5) alkynyl, (6) cykloalkyl, (7) cykloalkylalkyl, (8) aryl, (9) zbytek heterocyklu, (10) arylalkyl a (11) (heterocyklyl)alkyl, (ii) Ci-C]Oalkyl, (iii) alkenyl,
-530CZ 296660 B6 (iv) alkynyl, (v) cykloalkyl, (vi) cykloalkylalkyl, (vii) aryl, (viii) arylalkyl, (ix) zbytek heterocyklu, (x) (heterocyklyl)alkyl a (xi) alkoxyalkyl;
R26 je (i) Ci-CiOalkyl, (ii) halogenalkyl, (iii) alkenyl, (iv) alkynyl, (v) cykloalkyl, (vi) cykloalkylalkyl, (vii) aryl, (viii) arylalkyl, (ix) zbytek heterocyklu, (x) (heterocyklyl)alkyl, (xi) alkoxyalkyl nebo (xii) alkoxy-substituovaný halogenalkyl; a
R27 je alkylen nebo alkenylen;
(b) R22-O-C(O)-R23-, kde R22 je chránící skupina karboxyskupiny nebo zbytek heterocyklu a R23 je (i) kovalentní vazba, (ii) alkylen, (iii) alkenylen nebo (iv) -N(R24j-R25-, kde R25 je alkylen a R24 je vodík nebo Ci-CiOalkyl, (c) C[—CiOalkyl, (d) alkenyl, (e) alkynyl, (f) cykloalkyl, (g) cykloalkylalkyl, (h) aryl, (i) arylalkyl, (j) aryloxyalkyl, (k) zbytek heterocyklu, (l) (heterocyklyl)alkyl, (m) alkoxyalkyl, (n) alkoxyalkoxyalkyl nebo (o) R13-C(O)-CH(R14)-, kde RI3 je amino, alkylamino nebo dialkylamino a R]4 je aryl nebo R]5-C(O)-, kde Ri5 je amino, alkylamino nebo dialkylamino;
-531 CZ 296660 B6 kde alkyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny může mít 1 až 15 uhlíkových atomů, není-li uvedeno jinak, aryl jako takový nebo jako součást jiné skupiny je vybrán ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl a indenyl a tento aryl může být popřípadě substituován jednou, dvěma nebo třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující C]-CiOalkyl, halogen, halogenalkyl, halogenalkoxy, alkenyloxy, alkoxy, alkoxyalkoxy, alkoxykarbonyl, alkoxykarbonylalkenyl, (alkoxykarbonyl)thioalkoxy, thioalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, aminokarbonyl, aminokarbonylalkoxy, alkanoylamino, arylalkoxy, aryloxy, merkapto, nitro, karboxaldehyd, karboxy, karboxyalkenyl, karboxyalkoxy, alkylsulfonylamino, kyanoalkoxy, (heterocyklyl)alkoxy, hydroxy, hydroxyalkoxy a tetrazolylalkoxy, nebo může tímto arylem být tetrafluorfenyl nebo pentafluorfenyl, cykloalkyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny může mít 3 až 10 uhlíkových atomů a 1 až 3 kruhy a může být popřípadě substituován jednou, dvěma nebo třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující Ci-Ctoalkyl, halogenalkyl, alkoxy, thioalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, halogen, merkapto, nitro, karboxaldehyd, karboxy, alkoxykarbonyl a karboxamid, zbytek heterocyklu jako takový nebo jako součást jiné skupiny je vybrán ze skupiny zahrnující indolyl, dihydroindolyl, chinolyl, izochinolyl, tetrahydrochinolyl, tetrahydroizochinolyl, dekahydrochinolyl, dekahydroizochinolyl, benzofuryl, benzothienyl, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyridyl, piperidinyl, homopiperidinyl, pyrazinyl, piperazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, izoxazolyl, izoxazolidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, thiazolyl, thiazolidinyl, izothiazolyl, izothiazolidinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, oxetanyl, furyl, tetrahydrofuranyl, thienyl, triazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, chinuklidinyl a skupiny vzorce kde X* je -CH2- nebo -O- a Y* je -C(O)- nebo [—C(R)2—]v, kde R je vodík nebo Ci-C4alkyl a v je 1,2 nebo 3, přičemž tento heterocyklus může být substituován jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující hydroxy, halogen, oxo, Ci-Ci0alkylamino, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkoxyalkoxy, halogenalkyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, -COOH, -SO3H a Ci-Cioalkyl nebo dusíkaté heterocykly mohou být N-chráněny, neboje sloučeninou vzorce I trans, trans-2-(4-methoxyfenyl)-4—(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(N,N-di(n-butyl)aminomethylkarbonyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina nebo trans, íran5-2-(4-methoxyfenyl)^4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N-propyl-N-(fórc-butyloxykarbonylmethyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
-532 CZ 296660 B6
2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce kde R, R), R2, R3 a Z mají význam uvedený v nároku 1.
3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde Zje -CH2-
4. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde Z je -CH2- a R3 je R4-C(O)-R5R6-SO2-Rt- nebo R26-S(O)-R27-, kde R4, R5, R^, R7, R26 a R27 mají význam uvedený v nároku 1.
5. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde Zje -CH2- a R3 je alkoxyalkyl nebo alkoxyalkoxyalkyl.
6. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde Zje -CH2- a R3 je R4-C(O)-R5-, kde R4 význam (Rn)(R12)N- definovaný v nároku 1, a R5 je alkylen nebo R3 je R^-SC^-Rtnebo R26-S(O)-R27-, kde R7 je alkylen, R27 je alkylen a R6 a R26 a mají význam uvedený v nároku 1.
7. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde Zje -CH2- a R3 je R4-C(O)-N(R2o)—R8— nebo R6-S(0)2-N(R2i)-Rio-, kde R8 a R10 jsou alkylen a R4, R^, R20 a R21 mají význam uvedený v nároku 1.
8. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde R je tetrazolyl nebo -C(O)2-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny, vybraná ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl a arylalkyl, nebo R je -C(O)-NHS(O)2Ri6, kde Ri6 je Ci-Cwalkyl nebo aryl, Zje -CH2Ri je substituent vybraný ze skupiny zahrnující (i) C^Cioalkyl, (ii) cykloalkyl, (iii) substituovaný aryl, kde aryl je fenyl substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty, nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující Ci-C]Oalkyl, alkoxy, halogen, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy a (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný zbytek heterocyklu, R2 je substituent vybraný ze skupiny zahrnující (i) substituovaný aryl, kde arylem je fenyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující C,-CiOalkyl, alkoxy, halogen, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy a (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný zbytek heterocyklu, kde zbytek heterocyklu je vybrán ze skupiny zahrnující indolyl, dihydroindolyl, chinolyl, izochinolyl, tetrahydrochinolyl, tetrahydroizochinolyl, benzofuryl, benzothienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimídinyl, pyridazinyl, oxazolyl, izoxazolyl, thiazolyl, izothiazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, furyl, thienyl, triazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl a skupiny vzorce kde X* je -CH2- nebo -O- a Y* je -C(O)- nebo [-C(R'')2-]V, kde R je vodík nebo Ci-C4alkyl a v je 1,2 nebo 3, a R3 je R4-C(O)-R5-, kde R4 je (Rn)(R12)N-, kde Rn a R]2 jsou nezávisle
- 533 CZ 296660 B6 vybrány ze skupiny zahrnující C]-C]Oalkyl, aryl a arylalkyl a R5 je alkylen; nebo R3 je R4-C(O)N(R2o)~Re- nebo R6-S(O)2-N(R21)-Ri0- kde R4 je Ci-C10alkyl, aryl, alkoxy, alkylamino, aryloxy nebo arylalkoxy a Reje C)-CiOalkyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl, aryl nebo arylalkyl, R8 a Rio jsou alkylen a R20 a R2i jsou Ci-CiOalkyl; nebo R3 je R6-S(O)2-Rt- nebo R26-S(O)-R2^, kde R6 je Ci-Cioalkyl, R7 je alkylen, R26 je C^Cioalkyl a R27 je alkylen.
9. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde R je -C(O)2-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny, vybraná ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl a arylalkyl, Z je —CH2—, Ri je (i) Ci-C]Oalkyl, (ii) cykloalkyl, (iii) fenyl, (iv) pyridyl, (v) furanyl nebo (vi) substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-terc-butylfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4—benzodioxolyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, R2 je 1,3-benzodioxolyl, 1,4—benzodioxolyl, dihydrobenzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl, kde substituent je zvolen ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkoxy a halogen, a R3 je R4-C(0)-N(R2o)-R8- nebo R6-S(O)2-N(R2i)-Rio-, kde R8 a Rw jsou alkylen, R20 a R2i jsou Ci-CiOalkyl, R4 je C^^alkyl, aryl, alkoxy, alkylamino, aryloxy nebo arylalkoxy a R^ je Ci-CiOalkyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl, aryl nebo arylalkyl.
10. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde R je -C(O)2-G, G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny, vybrané ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl a arylalkyl, Z je —CH2—, Ri je (i) Ci-CiOalkyl, (ii) cykloalkyl, (iii) fenyl, (iv) pyridyl, (v) furanyl nebo (vi) substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4—fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 4— methoxymethoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4—Zerc-butylfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je zvolen ze skupiny zahrnující alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, R2 je 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, 4methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl, nebo difluorfenyl a R3 je R4-C(O)-R5-, kde R5 je alkylen a R4 je (Rn)(R12)N-, kde Rn a R)2 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující CpC10alkyl, aryl a arylalkyl.
11. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde R je -C(O)2-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny, vybraná ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl a arylalkyl, Z je —CH2—, Rj je substituovaný nebo nesubstituovaný 4—methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4—hydroxyfenyl, 4—terc-butylfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je zvolen ze skupiny zahrnující alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, R2 je 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a R3 je R4C(O)-R5- kde R5 je alkylen a R4 je (Rn)(R12)N- kde Rn a R12 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující Cj-Cioalkyl, aryl a arylalkyl.
12. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde R je -C(O)2-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny, vybraná ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl a arylalkyl, Z je —CH2—, Ri je substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 4—methoxymethoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4—terc-butylfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je zvolen ze skupiny zahrnující alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, R2 je 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a R3 je R4C(O)-R5-, kde R5 je alkylen a R4 je (Rn)(Ri2)N-, kde Rn a R)2 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující Ci-CiOalkyl.
13. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde R je -C(O)2-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny, vybraná ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl a arylalkyl, Z je —CH2—, Rj je (i) fenyl nebo (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-íerc-butylfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je zvo
- 534 CZ 296660 B6 len ze skupiny zahrnující alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, R2 je 1,3-benzodioxolyl, 1,4benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a R3 je R6-S(O)2-N(R21)-RI0-, kde R10 je alkylen, R6 je Ci-Cioalkyl, aryl nebo arylalkyl a R2i je Ci-Cioalkyl.
14. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde R je -C(O)2-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny, vybraná ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl a arylalkyl, Z je —CH2—, Ri je substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4—hydroxyfenyl, 4-tera-butylfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je zvolen ze skupiny zahrnující alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, R2 je 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a R3 je R6-S(0)2-N(R2i)-Rio-, kde R]0 je alkylen, R6 je Ci-C]Oalkyl a R21 je Ci-C10alkyl.
15. Sloučenina podle nároku 1, vybraná ze skupiny, kterou tvoří trans, írans-2-(4-methoxyfenyl)—4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(propylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2-propoxyethyl)pynOlidin-3karboxylová kyselina;
trans, trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-(n-propyl)-N-methylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(izobutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, tran.s-2-(4—methoxyfenyl)-4—(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(cyklopentylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, trans-2-(4-methoxy-2-methoxymethoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-methylN-butylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, trans-2-(4—methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-diizoamylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, Zrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-dipentylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, trans-2-(4-methoxyfenyl)-4—(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-di(2-methoxyethyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-cyklopropylmethyl-Npropylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-diizobutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(l, 3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-methyl-N-(2-propynyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, trans-2-(4-methoxyfenyl)-4—( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-methyl-N-(n-hexyl)ammokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
- 535 CZ 296660 B6
Zra/i5,/raws-2-(4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-di(M-butyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, íran5-2-(4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l -(N,N-diethylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
/raM5,/ra«5'-2-(4-methoxyfenyl)-4- (l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-methyl-N-cyklohexylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-di(rt-propyl)ammokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
íra«VTans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-methyl-N-izobutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, /ra«x-2-(4-methoxyfenyl )-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l -(2-ethylsulfinyl)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
/r<2M.s',/ra«5-2-(4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2-(N-methyl-N-izopropylkarbonylamino)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
íranx, íra«5,-2-(4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2-(N-methyl-N-propionylamino)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, íraM5-2-(4-methoxyfenyl)-4-(l, 3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-methyl-N-benzylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
/rans,/ra«s-2-(4-methoxyfenyl)-4—(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-ethyl-N-butylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, Zra«s-2-(4-methoxyfenyl )-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l -(2-(N-methyl-N-propylsulfonylamino)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, /raws-2-(4-methoxyfeny 1)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)_ 1 -(N-(3,4-dimethoxybenzyl)-Nmethylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, Zra«.s--2-(4-methoxyfenyl)-4—(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(N-(3,4-dimethoxybenzyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
(2R,3R,4R)-2-(4—methoxyfenyl)-4—(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-((lR)-l-(N,N-dipropylaminokarbonyl)-1 -butyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
(2S,3S,4S)-2-(4—methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol)-5-yl)-l-((lR)-l-(N,N-dipropylaminokarbonyl)-1 -butyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, Zra«.s-2-(4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)~ 1 -(N,N-di(/i-butyl)ammokarbonylmethyl)-3-(5-tetrazolyl)pyrrolidin;
/ra«s,Zra«.s-2-(4-fluorfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-di(«-biityl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, íra«s-2-(4—methoxyfeny 1)^1-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(N-n-butyl)-N-(n-propyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
-536 CZ 296660 B6 trans, Zraní-2-(4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N,N-di(n-propyl)aminokarbonyl)ethyl]pyrrolidin-3-~karboxylová kyselina;
trans, Zrans-2-(4-methoxyfenyl)^4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l -(N,N-di(n-butyl)aminokarbonyl)methyl)pyrrolidin-3-(N-methansulfonyl)karboxamid;
trans, Zraní-2-(4-methoxyfenyl)^4—(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-di(n-butyl)aminokarbonyl)methyl)pyrrolidin-3-(N-benzensulfonyl)karboxamid;
Zraní, Zrans-2-(4-methoxyfenyl)-4— (l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[(N,N-dibutylamino)karbonyll-(7?5)-ethylpyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, Zraní-2-(pentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[(N,N-dibutylamino)karbonylmethyl] pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
Zraní.Zraní—2-(4-methoxyfenyl)—4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N-propyl-N-butyrylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, Zraní-2-(4-methoxyfenyl)-4—(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N-propyl-N-(ethylaminokarbonyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, Zraní-2-(4-methoxyfenyl)~4-(l, 3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N-butyl-N-butyrylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, Zraní-2-(4-methoxyfenyl)M-(l, 3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N-propyl-N-ethoxykarbonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
Zraní, Zraní-2-(4_methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N-methyl-N-(2-propylvaleryl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, Zrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N-propyl-N-(4-methoxyfenoxykarbonyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, Zraní-2~(4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N-propyl-N-(4-methoxybenzoyl)amino)ethyl]pyrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans,trans-2-(A-methoxyfenyl)-4—(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N-propyl-N-benzoylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, Zraní-2-(4-methoxyfenyl)M-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N-propyl-N-benzoyloxykarbonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-l -[2-(N-butyl-N-ethoxykarbonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, Zrans-2-(4—methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)--l-[2-(N-butyl-N-propoxykarbonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, Zraní-2-(4—methoxyfenyl)^-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N-propyl-N-propoxykarbonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
Zraní, Zraní-l-(N,N-di(n-biityl)ammokarbonyl)methyl-2,4-di(l,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
-537 CZ 296660 B6
Zra/?yZranx-l-(2-(N-di(rt-butyl)-N-propylsulfonylamino)ethyl)-2-(4-methoxyfeny])^l-(l,3benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, Z/Y»!s-l-(N,N-di(n-butyl)ammokarbonylmethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, Zra/?x-l-(2-(N-propyl-N-propylsiilfonylammo)ethyI)-2-(4-methoxy feny 1)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, trart.s’-l-(2-(N-butyl-N-butylsulfonylammo)ethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
Zra«s,Zra»s-l-(2-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)-2-(4-methoxymethoxyfenyl)-4-(l,3benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
íra«s,trans'-l-(2-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)-2-(4-hydroxyfenyl)^4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, hydrochlorid;
trans, Zrans-l-(2-(N-izobutyl-N-propylsulfonylamino)ethyl-2-(4-rnethoxyfenyl)-4-( 1,3benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, Zrans-l-(2-(N-benzensulfonyl-N-propylammo)ethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4- (1,3— benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, Zrans-l-(2-(N-(4-methoxybenzensulfonyl)-N-propylamino)ethyl-2-(4—methoxyfenyl)4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, Zraws-l-(N,N-di(rt-butyl)aminokarbonylmethyl)-2-(2-methoxyethoxy-4-methoxyfenyl)4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
Zra«s,Zran.s'-l-(2-(N-propyl-N-(2,4-dimethylbenzensulfonyl)ammo)-ethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(l ,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
Zra«ó',ZraMS-l-(2-(N-propyl-N-(3-chlorpropylsulfonyl)amino)ethyl)-2-(4-methoxyfenyl)—4(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
Zrans,Zra»s-l-(2-(N-propyl-N-(2-methoxyethylsulfonyl)amino)ethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4— (1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, Zra«5-l-(2-(N-propyl-N-(2-ethoxyethylsulfonyl)amino)ethyl)-2-(4-methoxyfenyl)^1— (1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
Zrans,Zrans-l-(2-(N-propyl-N-(5-dimethylamino-l-naftylsulfonyl)aniino)ethyl)-2-(4methoxyfenyl)-4- (1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
írans,Zrazzs-l-(2-(N-propyl-N-(ethylsulfonyl)amino)ethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(l,3benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
Zrart.s’,Zrart.s-l-(2-(N-propyl-N-(4-methylbenzensulfonyl)amino)ethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
Zrarts,Zrans-l-(N,N-di(zz-butyl)aminokarbonylmethyl)-2-(3-pyridyl)-4-(l,3-benzodioxol-5yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
-538 CZ 296660 B6 řra«s,Zrarcs-l-(2-(N-propyl-N-(n-butylsulfonyl)amino)ethyl)-2-(4-rnethoxyfenyl)-4-(l,3benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, trans-1 -(2-(N-propyl-N-(4-chlorbenzensulfonyl)amino)ethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, trans-1 -(2-(N-propyl-N-(benzylsulfonyl)amino)ethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-( 1,3benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
ZraMS,/rarc5-l-(2-(N-propyl-N-(4-fluorbenzensulfonyl)amino)ethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, trans-1 -(N-methyl-N-propylaminokarbonylmethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(6-benzofuranyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, trans-1 -(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(4-benzofuranyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
/rawó-,Zra«5-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(4-benzofuranyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, Zra»x-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(6-benzofuranyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, /rans-l-(N,N-dibutylaminokarbonylinethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(5-benzo-2,3-dihydrofuranyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
/raH5,/rans-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(4-methoxyfenyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
Zra«x,Zra«x-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)-2-(4—methoxyfenyl)-4-(3,4-difluorfenyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, Zrans-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(2,4-dimethoxyfenyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, Zraní-l-(N,N-dibutylaniinokarbonylmethyl)-2-fenyl-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, Zra/7ó-l-(N,N—dibutylaminokarbonylmethyl)-2-fenyl-4—(5-benzo—2,3-dihydrofuranyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
/raw5,Zra«5'-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)-2-(4-Zerc-butylfenyl)-4-(5-benzo-2,3-dihydrofuranyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
Zra/zV'’V7u-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)-2-(4-methoxyfenyl)^l·-(4—fluorfenyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, /ra«s-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)-2-(3-furyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
Zra«5,Zrarcs-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)--2-(izopropyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
-539CZ 296660 B6
ZranyZrans-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)-2-(4-Zerc-butylfenyl)-4—(5-benzo-2,3dihydrofuranyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
Zrans,Zran5-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)-2-(anZz-4-methoxycyklohexyl)-4-(l,3benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, trans-1 -(Ν,Ν-dibuty laminokarbonylmethyl)-2-(yyn-4-rnethoxycyklohexyl)-4-( 1,3benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
Zraný Zrans-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)-2,4--di(5-benzo-2,3-dihydrofuranyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
Zraný Zranx-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)-2-(3-furyl)-4-(5-benzo-2,3-dihydrofuranyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
Zraný Zrans-l-(N,N-dibutylammokarbonylmethyl)-2--(4-methoxyfenyl)-4-(3-fluorfenyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, Zrans-2-(4—methoxyfenyl)-4—( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-butyl-N-fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, Zran.$'-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)-2-(2-fluorfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5yl))pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
(2R,3R,4S)-(+)-2-(4-methoxyfenyl)Y-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-N,N-di(n-butyl)ammokarbonylmethyl)pyrroIidin-3-karboxylová kyselina;
trans, trans-1 -(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)-2-(3-fluor fenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, Zrans-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)-2-(3-fluorfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, Zran5-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)-2-(4—ethylfenyl)-4—(l,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, Zran3,-l-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)-2-(3-fluor—4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
ZranyZrans-l-(2-(N-propyI-(n-pentylsulfonyl)amino)ethyl)-2_(3-fluor—4-methoxyfenyl)—4(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, trans-2-(4-methoxyfenyl)-^—(1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-di(n-butyl)aminomethylkarbonyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, Zran.$-2-(4-methoxyfenyl)Y-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(N-propyl-N-(Zera-butyloxykarbonylmethyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
16. Sloučenina podle nároku 1, kterou je trans,Zranó-2-(4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol5-yl)-l-(N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
-540CZ 296660 B6
17. Sloučeniny podle nároku 1 nebo 2, kterou je (2R,3R,4S)-(+)-2-(4-methoxyfenyl)-4—(1,3— benzodioxol-5-yl)-l-(N,N-di(zz-butyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
18. Sloučenina obecného vzorce II nebo její sůl, kde Rb R2, a R mají význam uvedený v nároku 1.
19. Sloučenina podle nároku 18 obecného vzorce kde Rb R2 a R mají význam uvedený v nároku 18.
20. Sloučenina podle nároku 18 nebo 19 obecného vzorce Π, kde R je -CO2-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny, vybraná ze souboru zahrnujícího vodík alkyl a arylalkyl.
21. Sloučenina podle nároku 18 nebo 19 obecného vzorce II, kde R je -CO2-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny, vybraná ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl a arylalkyl, a Ri je (i) Cj-Cioalkyl, (ii) cykloalkyl, (iii) fenyl, (iv) pyridyl, (v) furanyl nebo (vi) substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4—terc-butylfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je zvolen ze skupiny zahrnující alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, a R2 je 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl.
22. Farmaceutická kompozice pro antagonizaci endothelinu, vyznačující se tím, že zahrnuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1,2, 15, 16 nebo 17 a farmaceuticky přijatelný nosič.
23. Použití sloučeniny podle nároku 1,2, 15, 16 nebo 17 k výrobě léčiva pro antagonizaci endothelinu u savce.
24. Použití sloučeniny podle nároku 1,2, 15, 16 nebo 17 k výrobě léčiva pro léčení hypertenze, městnavého selhání srdce, restenózy po poškození tepen, cerebrální nebo myokardiální ischemie nebo aterosklerózy.
25. Použití sloučeniny podle nároku 1,2, 15, 16 nebo 17 v kombinaci s jedním nebo více kardiovaskulárními činidly k přípravě léčiva pro léčení hypertenze, městnavého selhání srdce, restenózy po poškození tepen, cerebrální nebo myokardiální ischemie nebo aterosklerózy.
26. Sloučenina podle nároku 1,2, 15, 16 nebo 17 pro použití jako terapeutické činidlo.
-541 CZ 296660 B6
27. Použití sloučeniny podle nároku 1,2, 15, 16 nebo 17 k výrobě léčiva pro léčení rakoviny.
28. Použití sloučeniny podle nároku 1, 2, 15, 16 nebo 17 k výrobě léčiva pro léčení rakoviny prostaty.
CZ0253798A 1996-02-13 1997-02-12 Benzo-1,3-dioxolyl- a benzofuranyl-substituované pyrrolidinové deriváty jako antagonisté endothelinu CZ296660B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60062596A 1996-02-13 1996-02-13
US79450697A 1997-02-04 1997-02-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ253798A3 CZ253798A3 (cs) 1999-07-14
CZ296660B6 true CZ296660B6 (cs) 2006-05-17

Family

ID=27083659

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0253798A CZ296660B6 (cs) 1996-02-13 1997-02-12 Benzo-1,3-dioxolyl- a benzofuranyl-substituované pyrrolidinové deriváty jako antagonisté endothelinu

Country Status (17)

Country Link
EP (2) EP0885215B1 (cs)
JP (1) JP2002504081A (cs)
KR (1) KR100508200B1 (cs)
CN (2) CN1091768C (cs)
AR (1) AR006309A1 (cs)
AT (1) ATE323697T1 (cs)
AU (1) AU2262097A (cs)
BR (1) BR9707509A (cs)
CA (2) CA2245587C (cs)
CZ (1) CZ296660B6 (cs)
DE (1) DE69735710T2 (cs)
DK (1) DK0885215T3 (cs)
ES (1) ES2259803T3 (cs)
IL (2) IL125177A0 (cs)
NZ (1) NZ330818A (cs)
PT (1) PT885215E (cs)
WO (1) WO1997030045A1 (cs)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7208517B1 (en) 1994-08-19 2007-04-24 Abbott Labortories Endothelin antagonists
DE19743681A1 (de) * 1997-10-02 1999-04-08 Knoll Ag Methode zur Verhinderung der Transplantatabstoßung
US6410554B1 (en) 1998-03-23 2002-06-25 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of benign prostatic hyperplasia
HUP0105062A3 (en) * 1998-07-15 2005-11-28 Bristol Myers Squibb Co Stereoselective reductive amination of ketones
CA2342217C (en) * 1998-09-14 2009-12-15 Abbott Laboratories Process for producing stereoselective nitro compounds
TWI306760B (en) * 2000-08-07 2009-03-01 Abbott Lab Use of an endothelin et-a receptor antagonist and orally delivered pharmaceutical composition comprising the same
WO2002017912A1 (en) * 2000-08-31 2002-03-07 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
CN1678608A (zh) 2002-07-02 2005-10-05 先灵公司 新的神经肽yy5受体拮抗剂
FR2874015B1 (fr) * 2004-08-05 2006-09-15 Sanofi Synthelabo Derives de n-(1h-indolyl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2880625B1 (fr) * 2005-01-07 2007-03-09 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2697057A1 (en) 2007-08-22 2009-02-26 Gilead Colorado, Inc. Therapy for complications of diabetes
DK2227466T3 (da) * 2007-11-30 2011-08-08 Bayer Schering Pharma Ag Heteroaryl-substituerede piperidiner
WO2011114103A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Biolipox Ab Pyrimidinones for use as medicaments
JO2998B1 (ar) 2010-06-04 2016-09-05 Amgen Inc مشتقات بيبيريدينون كمثبطات mdm2 لعلاج السرطان
WO2013049250A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Amgen Inc. Heterocyclic compounds as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer
US11407721B2 (en) 2013-02-19 2022-08-09 Amgen Inc. CIS-morpholinone and other compounds as MDM2 inhibitors for the treatment of cancer
CA2902856C (en) 2013-02-28 2021-02-16 Amgen Inc. A benzoic acid derivative mdm2 inhibitor for the treatment of cancer
JP6377123B2 (ja) 2013-03-14 2018-08-22 アムジエン・インコーポレーテツド 癌の治療のためのｍｄｍ２阻害剤としてのヘテロアリール酸モルホリノン化合物
JOP20200296A1 (ar) 2013-06-10 2017-06-16 Amgen Inc عمليات صنع وأشكال بلورية من mdm2 مثبط
CN109400567A (zh) * 2018-12-05 2019-03-01 华中药业股份有限公司 一种合成甘草素的方法
AU2020404984A1 (en) 2019-12-17 2022-07-14 Chinook Therapeutics, Inc. Methods of treating IgA nephropathy with atrasentan
WO2023030470A1 (zh) * 2021-09-03 2023-03-09 深圳信立泰药业股份有限公司 一种内皮素a(eta)受体拮抗剂化合物及其制备方法和医药用途
WO2024022262A1 (zh) * 2022-07-25 2024-02-01 深圳信立泰药业股份有限公司 一种内皮素a(eta)受体拮抗剂化合物的盐及其制备方法和医药用途
WO2024092240A1 (en) 2022-10-28 2024-05-02 Chinook Therapeutics, Inc. Treatment of iga nephropathy using an endothelin receptor antagonist and an april binding antibody

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0612244T3 (da) * 1991-11-05 2002-01-14 Smithkline Beecham Corp Endothelinreceptorantagonister
WO1994002474A1 (en) * 1992-07-17 1994-02-03 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
DE69527072T2 (de) * 1994-08-19 2003-02-13 Abbott Lab Endothelin antagoniste

Also Published As

Publication number Publication date
CN1219172A (zh) 1999-06-09
EP0885215B1 (en) 2006-04-19
AR006309A1 (es) 1999-08-25
CN1384100A (zh) 2002-12-11
DE69735710T2 (de) 2007-03-29
ES2259803T3 (es) 2006-10-16
CZ253798A3 (cs) 1999-07-14
CN1091768C (zh) 2002-10-02
NZ330818A (en) 2000-05-26
KR100508200B1 (ko) 2005-12-16
EP1609790A2 (en) 2005-12-28
AU2262097A (en) 1997-09-02
CA2245587A1 (en) 1997-08-21
ATE323697T1 (de) 2006-05-15
JP2002504081A (ja) 2002-02-05
DK0885215T3 (da) 2006-08-14
BR9707509A (pt) 1999-07-27
PT885215E (pt) 2006-08-31
KR19990082514A (ko) 1999-11-25
WO1997030045A1 (en) 1997-08-21
EP0885215A1 (en) 1998-12-23
DE69735710D1 (de) 2006-05-24
CA2245587C (en) 2008-12-30
EP1609790A3 (en) 2006-01-04
IL125177A0 (en) 1999-03-12
IL125177A (en) 2007-12-03
CA2634973A1 (en) 1997-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3741441B2 (ja) エンドセリン・アンタゴニスト
CZ296660B6 (cs) Benzo-1,3-dioxolyl- a benzofuranyl-substituované pyrrolidinové deriváty jako antagonisté endothelinu
US6462194B1 (en) Endothelin antagonists
US6946481B1 (en) Endothelin antagonists
BG104216A (bg) Производни на пиролидин-3-карбонови киселини и тяхното приложение като ендотелинови антагонисти
WO2002017912A1 (en) Endothelin antagonists
US7365093B2 (en) Endothelin antagonists
AU714597B2 (en) 4-(benzo-1,3-dioxolyl)-pyrrolidine-3-carboxylic acid derivatives as endothelin antagonists
AU781355B2 (en) Novel benzo-1,3-dioxolyl-and benzofuranyl substituted pyrrolidine derivatives as endothelin antagonists
AU2005201160B2 (en) Endothelin antagonists
CZ2000348A3 (cs) Deriváty pyrrolidin-3-karboxylové kyseliny a jejich použití jako antagonistů endothelinu
AU725122B2 (en) Endothelin antagonists
NZ514170A (en) Benzo-1, 3-dioxolyl- and benzofuranyl substituted pyrrolidine derivatives as endothelin antagonists
NZ514171A (en) Benzo-1,3-dioxolyl- and benzofuranyl substituted pyrrolidine derivatives as endothelin antagonists
KR19990087042A (ko) 엔도텔린 길항제로서의 4-(벤조-1,3-디옥솔릴)-피롤리딘-3-카복실산 유도체
AU2008201198A1 (en) Endothelin anatagonists

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20170212