CZ294165B6 - Farmaceutický prostředek obsahující @@oxobutanové kyseliny - Google Patents

Farmaceutický prostředek obsahující @@oxobutanové kyseliny Download PDF

Info

Publication number
CZ294165B6
CZ294165B6 CZ1999498A CZ49899A CZ294165B6 CZ 294165 B6 CZ294165 B6 CZ 294165B6 CZ 1999498 A CZ1999498 A CZ 1999498A CZ 49899 A CZ49899 A CZ 49899A CZ 294165 B6 CZ294165 B6 CZ 294165B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
oxobutane
carbon atoms
benzyl
Prior art date
Application number
CZ1999498A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ49899A3 (cs
Inventor
Moinetágérard
Doareálilian
Kergoatámicheline
Maizerayáphilippe
Mesangeauádidier
Original Assignee
Merckápatentágmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merckápatentágmbh filed Critical Merckápatentágmbh
Publication of CZ49899A3 publication Critical patent/CZ49899A3/cs
Publication of CZ294165B6 publication Critical patent/CZ294165B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Farmaceutický prostředek obsahující jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce IŹ kde znamená AŹ B na sobě nezávisle popřípadě substituovaný mono@Ź bi@ nebo tricyklický C@sub@�@n@arylŹ pyridylŹ pyrimidylŹ pyrrolylŹ furyl a thienylŹ C@sub@�@�@n@alkylŹ C@sub@Q@Ú@n@cykloalkylŹ tetrahydrofurylŹ tetrahydropyranylŹ piperidyl nebo pyrrolidinylŹ solváty nebo soli těchto kyselin s farmaceuticky přijatelnými zásadami se hodí k ošetřování diabetesŕ

Description

Farmaceutický prostředek obsahující 4-oxobutanové kyseliny
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutických prostředků obsahujících 4-oxobutanové kyseliny, které jsou vhodné k ošetřování diabetes.
Podstata vynálezu
Farmaceutický prostředek podle vynálezu spočívá v tom, že obsahuje jako účinnou látku kyselinu obecného vzorce I
w η3 kde skupiny A a B jsou nezávisle voleny ze souboru zahrnujícího mono-, bi- nebo tricyklickou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroaromatickou skupinu volenou ze souboru zahrnujícího pyridylovou, pyrimidinylovou, pyrrolylovou, furylovou a thienylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 14 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, nasycenou heterocyklickou skupinu volenou ze souboru zahrnujícího skupinu tetrahydrofurylovou, tetrahydropyranylovou, piperidylovou a pyrrolidinylovou, přičemž jsou popřípadě skupiny symbolu A a B substituovány 1 až 3 substituenty volenými ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aiylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu volenou ze souboru zahrnujícího skupinu pyridylovou, pyrimidinylovou, pyrrolylovou, furylovou a thienylovou, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylovém podílu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylalkylarylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v každém arylovém podílu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, atom halogenu, skupinu trifluormethylovou, trifluormethoxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu, karbamoylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfoaminoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfamoylovou skupinu nebo alkylkarbonylamino skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo mohou dva ze substituentů znamenat methylendioxyskupinu, její solvát nebo sůl této kyseliny s farmaceuticky přijatelnou zásadou.
Ve výhodném provedení vynálezu zahrnují prostředky jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I, kde znamená A a B vždy arylovou skupinu. Jako příklady takových arylových skupin se uvádějí skupina fenylová, a-naftylová, β-naftylová a fluorenylová.
-1 CZ 294165 B6
Alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku mohou být lineární nebo rozvětvené. Příkladně se uvádějí skupina methylová, ethylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, terc-butylová a pentylová.
Podobně mohou být alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku lineární nebo rozvětvené. Příkladně se uvádějí methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina, butoxyskupina a izobutoxyskupina.
Atomy halogenu mohou být atom fluoru, chloru, bromu a jodu.
Vynález zahrnuje tautomemí formy, enantiomery, diastereoizomery a epimery sloučenin obecného vzorce I.
Jakožto příklady farmaceuticky přijatelných solí se uvádějí soli sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté, aminové a jiné soli stejného typu (příkladně hliníku, železa, vizmutu).
Ve výhodném provedení vynálezu se sloučeniny volí ze souboru zahrnujícího kyselinu
2-benzyl-4-(4-methoxyfenyl)-4-oxobutanovou,
2-benzyW-(4-fluorofenyl)-4—oxobutanovou, 2-cyklohexylmethyl-4-(4-methoxyfenyl)-4-oxobutanovou,
2-benzyl—4-fenyl-4-oxobutanovou,
2-([3-naftylmethyl)-4-fenyl-4-oxobutanovou,
2-benzyl-4-(p-naftyl)-4-oxobutanovou,
2-[(4-chlorfenyl)methylJ—4-(4-methoxyfenyl)—4-oxobutanovou, 2-benzyl-4-(4-methylfenyl)-4-oxobutanovou,
4-(4-fluorfenyl)-2-[(4-methoxyfenyl)methyl]-4-oxobutanovou, 2-benzyl-4-(3,4-methylendioxyfenyl)-4-oxobutanovou,
2-benzyl-4-cyklohexyl-4-oxobutanovou a 4-fenyl-2-[(2-tetrahydrofuryl)methyl]-4-oxobutanovou, solváty a soli těchto kyselin s farmaceuticky přijatelnými zásadami.
Některé sloučeniny obecného vzorce I jsou známé (Bioorg. Chem. 14, str. 148, 1986; Biochemistry 23, str. 2083, 1984; J. A.C.S. 100, str. 7750, 1978; EP-A-310918; a DE-A3 839 401).
Vynález se týká také nových sloučenin obecného vzorce I
COOH
kde A a B znamenají na sobě nezávisle monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroaromatickou skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu pyridylovou, pyrimidinylovou, pyrrolylovou, furylovou a thienylovou, alkylovou skupinu s 1 až 14 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, nasycenou heterocyklickou skupinu volenou ze souboru zahrnujícího skupinu tetrahydroxyfurylovou, tetrahydropyrranylovou, piperidylovou a pyrrolidilovou,
-2CZ 294165 B6 přičemž skupiny A a B jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aiylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu volenou ze souboru zahrnujícího skupinu pyridylovou, pyrimidinylovou, pyrrolylovou, furylovou a thienylovou skupinu, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v ary lovem podílu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylalkylarylovou skupinu vždy se 6 až 14 atomy uhlíku v arylovém podílu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, atom halogenu, skupinu trifluormethylovou, trifluormethoxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu, karbamoylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfoaminoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfamoylovou skupinu nebo alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo dva ze substituentů vytvářejí methylendioxyskupinu, s výjimkou sloučenin obecného vzorce I, kde B znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu a A znamená skupinu fenylovou, 4-methoxyfenylovou, 4-chlorfenylovou nebo cyklohexylovou, jejich solváty nebo soli těchto kyselin se zásadami.
Nové sloučeniny zahrnují soli kyselin s farmaceuticky přijatelnými zásadami nebo s jinými zásadami poskytujícími soli, které mohou sloužit k identifikaci, čištění nebo štěpení sloučenin obecného vzorce I.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, malonovou syntézou spočívá podle vynálezu v tom, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce Π
A—C
(Π), kde znamená X atom halogenu shora charakterizovaný a A má shora uvedený význam, s derivátem malonové kyseliny obecného vzorce ΠΙ
COOR
ROOC kde znamená R a R' vždy alkylovou skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a B má shora uvedený význam, v přítomnosti hydridu alkalického kovu nebo alkoxidu alkalického kovu za získání sloučeniny obecného vzorce IV
A
(IV) kde A, B, R a R' mají shora uvedený význam, sloučenina obecného vzorce IV se zmýdelní například reakcí se směsí alkalického hydroxidu, vody, tetrahydrofuranu a/nebo ethanolu, za získání sloučeniny obecného vzorce V
a sloučenina obecného vzorce V se dekarboxyluje zejména odpařením reakční směsi k suchu za získání sloučeniny obecného vzorce I.
-3CZ 294165 B6
Enantiomery obecného vzorce (I) se mohou oddělovat postupným překrystalováním soli kyseliny (I) s opticky aktivní zásadou v rozpouštědlech, jako jsou například aceton, ethylacetát a izopropanol, s následujícím vytěsněním opticky aktivní kyseliny ze soli anorganickou nebo organickou kyselinou o sobě známým způsobem.
Sloučenin podle vynálezu lze používat k ošetřování diabetes, zejména diabetes nezávislé na inzulínu, účinkem jejich hypoglycemického působení a jejich netoxicity v účinných dávkách.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být ve formě pro parenterální, orální, rektální, sliznicové nebo perkutánní podávání.
Mohou tedy být v podobě několikadávkových lékovek nebo injekčních roztoků nebo suspenzí, v podobě nepovlečených nebo povlečených tablet, cukrem povlečených tablet, kapslí, želatinových kapslí, pilulek, sáčků, prášků, čípků, rektálních kapslí, roztoků nebo suspenzí k perkutánnímu podání v polárním rozpouštědle nebo k podání prostřednictvím sliznic.
Vhodnými excipienty pro takové podávání jsou deriváty celulózy, nebo mikrokrystalické celulózy, uhličitany alkalických kovů, fosforečnan hořečnatý, škroby, modifikované škroby a laktóza pro pevné formy. Pro rektální použití jsou vhodnými excipienty kakaové máslo nebo polyethylenglykolstearáty. Pro parenterální použití se nejčastěji používá jako nosičů vody, vodných roztoků, fyziologické solanky a izotonických roztoků.
Dávky se mohou měnit v širokém rozmezí podle léčebné indikace a cesty podávání a podle věku a hmotnosti pacienta.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 2-benzyl-4-(4-methoxyfenyl)-4-oxobutanové kyseliny (produkt číslo 2)
A - Příprava diethyl-2-benzyl-2-[2-(4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]propandioátu
Směs 24 ml diethyl-2-benzylmalonátu, 3 g 80% hydridu sodného v oleji (předem promytého petroletherem) a 150 ml tetrahydrofuranu se udržuje jednu hodinu na teplotě 70 °C. Během jedné hodiny se při teplotě 5 °C přidá 24 g 2-brom-4'-methoxyacetofenonu rozpuštěného v 50 ml tetrahydrofuranu. Ponechá se přes noc při teplotě místnosti, reakční směs se vlije do 400 ml vody. Po extrakci ethylacetátem se organický roztok promyje solankou, vysuší se síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se odpaří k suchu. Získá se 40 g žlutého oleje, který vykrystaluje. Teplota tání produktu je 67 °C (hexan).
I.R. (KBr): v CO (keton) 1671 cm-1, v CO (ester) 1735 cm'1 ‘HNMRÍDMSO/TMS)
1,2 (6H, t, 2CH3), 3,35 (4H, d, 2CH2), 3,8 (3H, s, OCH3), 4,1 (4H, q, 2OCH2), 7,1 (7H, m, aromatické H), 7,85 (2H, d aromatické H).
B - Příprava kyseliny 2-benzyl-2-[(2-(4-methoxyfenyl-2-oxoethyl]propandiové
Za intenzivního míchání se smísí 30 g diethyl 2-benzyl-2-[2-(4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]propandioátu, 80 ml vodného 2N roztoku hydroxidu sodného a 250 ml tetrahydrofuranu. Ponechá
-4CZ 294165 B6 se pět dní při teplotě místnosti, reakční směs se vlije do 1 litru ledové vody. Směs se promyje dvakrát 200 ml ethylacetátu a pak se za chladu okyselí 60 ml vodné 3N kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se extrahuje třikrát 200 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje 100 ml neutrální vody, 100 ml solanky, vysuší se síranem hořečnatým a nakonec se odpaří k suchu za sníženého tlaku. Tuková žlutá pevná látka se nechá vykrystalovat z acetonitrilu. Získá se 18 g bílé pevné látky o teplotě tání 175 °C za rozkladu.
I.R. (KBr): v CO (keton) 1660 cm'1, v CO (kyselina) 1749 cm-1 'HNMRÍDMSO/TMS)
3,1 (4H, s, 2CH2), 3,8 (3H, s, OCH3), 7,0 (7H, m, aromatické H), 7,8 (2H, d, aromatické H), 13,7 (m, OH).
C - Příprava kyseliny 2-benzyl-4-(4-methoxyfenyl)-4-oxobutanové
Až do roztavení se za míchání zahřívá 17 g kyseliny 2-benzyl-2-[(2-(4-methoxyfenyl-2-oxoethyljpropandiové. Po ukončeném vývoji plynů se ohřev ukončí a materiál se ochladí na teplotu místnosti. Žlutá pevná látka se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 12 g bílé pevné látky o teplotě tání 131 °C.
I.R. (KBr): v CO (keton) 1664 cm'1, v CO (kyselina) 1729 cm-1 *H NMR (DMSO/TMS)
3,1 (5H, m, CH2), 3,8 (3H, s, OCH3), 7,1 (7H, m, aromatické H), 7,9 (2H, d, aromatické H), 13,5 (m, OH).
Příklad 2
Příprava (-)-2-benzyl—4-(4-methoxyfenyl)-4-oxobutanové kyseliny (produkt číslo 3)
Ve 200 ml teplého acetonu se rozpustí 20 g kyseliny získané v příkladu 1. Přidá se 8,12 g S-(-)-a-methylbenzylaminu rozpuštěného ve 40 ml acetonu. Směs se ochladí a bílá pevná látka se zfiltruje a propláchne. Po následném překrystalování z izopropanolu až do stabilní optické výchylky soli se získá 7,3 g soli, která se zpracuje 100 ml 2N kyselinou chlorovodíkovou a 50 ml ethyletheru za intenzivního míchání. Směs se oddělí po usazení a kyselá vodná fáze se znovu extrahuje 50 ml ethyletheru. Spojené etherové roztoky se promyjí jednou neutrální vodou a pak jednou solankou. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se k suchu za sníženého tlaku při teplotě místnosti. Získaný olej vykrystaluje zpentanu. Získá se 5,1 g bílé pevné látky o teplotě tání 94 °C.
Čistota podle chromatografie HPLC je větší než 95%.
[a]22 D = -18°l(c = 5, EtOAc).
Příklad 3
Příprava (+)-2-benzyl-4-(4-methoxyfenyl)-4-oxobutanové kyseliny (produkt číslo 4)
Postupuje se stejným způsobem jako při oddělení (-) kyseliny s tou výjimkou, že se použije R(+)-a-methylbenzylaminu. Získá se bílá pevná látka o teplotě tání 93 °C.
Čistota podle chromatografie HPLC je 98%.
[a]22 D = +17° 6 (c = 5, EtOAc).
-5CZ 294165 B6
Příklad 4
Příprava 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-4-oxobutanové kyseliny (produkt číslo 5)
A - Příprava ethyl-2-benzyl-2-[2-(4-fluorfenyl)-2-oxoethyl]propandioátu
Postupuje se stejným způsobem jako v příkladu 1, stupeň A. Získá se mědi podobný žlutý olej.
I.R. (film): v CO (keton) 1687 cm’1, v CO (ester) 1735 cm’1
Ή NMR (DMSO/TMS)
1,25 (6H, t, 2CH3), 3,5 (4H, d, 2CH2), 4,2 (4H, q, 2OCH2), 6,8 - 8,0 (9H, m, aromatické H).
B - Příprava kyseliny 2-benzyl-2-[2-(4—fluorfenyl)-2-oxoethyl]propandiové
Postupuje se stejným způsobem jako v příkladu 1, stupeň B. Získá se bílá pevná látka o teplotě tání 185 až 190 °C (acetonitril).
I.R. (KBr): v CO (keton) 1675 cm’1, v CO (kyselina) 1747 cm’1 ‘HNMR (DMSO/TMS)
3,3 (4H, d, 2CH2), 6,7 - 8,0 (9H, m, aromatické H), 13,0 (m, OH).
C - Příprava kyseliny 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-4-oxobutanové
Postupuje se stejným způsobem jako v příkladu 1, stupeň C. Získá se žlutá pevná látka, která překrystaluje z acetonitrilu. Získaná bílá pevná látka odpovídá kyselině. Teplota tání je 140 °C
I.R. (KBr): v CO (keton) 1683 cm’1, v CO (kyselina) 1708 cm’1
Ή NMR (DMSO/TMS) (5H, m, CH a 2CH2), 7,0 - 8,1 (9H, m, aromatické H), 12,2 (s, OH).
Příklad 5
Příprava (+)-2-benzyl-4-(4-fluorofenyl)-4-oxobutanové kyseliny (produkt číslo 6)
Postupuje se stejným způsobem jako v příkladu 4. Získá se bílá pevná látka o teplotě tání 88 °C.
Čistota podle chromatografie HPLC je 99,8%.
[a]22 D = +9° 9 (c = 5, EtOAc).
Příklad 6
Příprava (-)-2-benzyl-A-(4-fluorfenyl)-4-oxobutanové kyseliny (produkt číslo 7)
Postupuje se stejným způsobem jako v příkladu 3. Získá se bílá pevná látka o teplotě tání 89 °C
Čistota podle chromatografie HPLC je 98,5%.
[a]22 D = -8° 9 (c = 10, EtOAc)
Vlastnosti sloučenin obecného vzorce I jsou uvedeny v následující tabulce I.
Ve sloupci I je uvedeno číslo produktu, ve sloupci II struktura, ve sloupci III teplota tání ve °C (Kofler), ve sloupci IV vypočtená hodnota C (horní číslice) a H (spodní číslice), ve sloupci V
-6CZ 294165 B6 nalezená vypočtená hodnota C (horní číslice) a H (spodní číslice) a ve sloupci VI další fyzikální hodnoty.
Tabulka I
i II III IV ' 1 V VI
1 in ΤβΛΟ «/>1 73.95 S3J
2 13» 72,47 ¥· % •
2 •4 V í«|“ · *iri (β·α.»οΑ«)
4 η V 1φ$ 5” t«lo · ·ιτ· (e-S.eoA«}
5 * Ό *ua ’Φ 71JO F
6 Μ 71,32 Τ1.1» (α]^1 · *r » (c«5.eo*c )
7 «I ’Μ7 5?s {«j” · .fl (e«10.moAe J
8 11« 3? 7»,11
Tabulka I (pokračování)
I 11 III IV V vi
9 0 (2 j 139 $
to tsr v
Í1 2 va TMO
12 tt» «.43 V»
13 'Ό M •US V
54 <°x O 1*1-3 •»J2 V*
15 o .,βΟ,Η IL j) u 74,43 1,0* 74^S M6
15 o 1 u «<« *4,5$
Dále jsou uvedeny výsledky farmakologických studií.
1 - Studie antidiabetického působení v případě krys nOSTZ
Antidiabetické působení sloučenin obecného vzorce I se zjišťuje při orálním podání na pokusném modelu na inzulínu nezávislé diabetes vyvolané streptozocinem u krys.
Model na inzulínu nezávislé diabetes se získá neonatální injekcí (v den narození) streptozocinu. Použité diabetické krysy byly 8 týdnů staré.
ío Ode dne jejich narození až do dne pokusu jsou zvířata ustájena v klecích s řízenou teplotou 21 až 22 °C a s cyklováním světla (od 7,00 do 19,00) a tmy (od 19,00 do 7,00 hodin). Krmení udržovací dietou; voda a potrava „podle libosti“ s výjimkou 2-hodinového půstu před zkouškami, kdy byla potrava odstraněna (postabsorptivní stav).
-8CZ 294165 B6
Během dne jsou zvířata ošetřována orálně zkušebními produkty. 2 hodiny po konečném podání ' produktu a 30 minut po uspání perobarbitalem sodným (Nembutal®), se z ocasu odebere 300 μΐ krve.
V tabulce Π jsou shrnuty hlavní výsledky testu.
Ve sloupci I je uvedeno číslo produktu, ve sloupci II struktura sloučeniny.
Tyto výsledky ukazují účinnost sloučenin obecného vzorce I klesající clycemií v případě diabetických krys.
Některé sloučeniny obecného vzorce I mají též krátkodobý předčasný jev sekrece inzulínu.
Tabulka XI
I 11 GlycMtnta (%) 1nsaUna«mlai C&)
200 οποί Kg 20 mor Kg 200 mor Kg áomarifa
1 -9 -19 to -23
2 ’ Ό -15 -17 11 -28
3 (1OO ) -33 -8 (100) -27 -23
4 (100) -37 -22 (100) -25 -21
5 -39 -22 -25 -42
6 -30 -18 -33 -17
7 -37 -14 -7 -33
8 -21 -13 -20 36
-9CZ 294165 B6
Tabulka II (pokračování)
I li Glycaaml· (%) Inaultnaamia (%)
2»ΐφΠφ 20n>i/Ks 2CO<M0ff4}| 20|φΓφ
9 -29 -19 7 13
10 -25 -20 -25 -18
11 -30 -8 8 6
12 -16 -12 -7 12
13 l^^J*x-<-x-.e^<» '^s-^ocx, -18 13 -38 84
14 -11 -9 6 25
15 • So r14 -13 -41 2
16 Q^-xx-CO^ O U>°x -22 -15 -37 2
- 10CZ 294165 B6
- Studie nediabetických krys
V den testu se nediabetické krysy ošetří orálně zkoušeným produktem. Z konce ocasu krysy se odeberou 300 μΐ vzorky krve v prvních 30 minutách po podání produktu. Jako příklad jsou uvedeny získané výsledky s produktem číslo 5 (200 mg/kg tělesné hmotnosti).
Tabulka ΙΠ
Doba po podání (min) 5 10 15 20 30
% glycaemie -4 -11 -25 -31 -35
% insulinanemie 102 94 57 55 52
Je zřejmé snížení glycaemie bez významného nárůstu hladiny inzulínu, ale spíše pokles při této úrovni.
- Test toxicity
Produkty číslo 5 a 6 se podaly orálně v množství 200 mg/kg a nevyvolaly žádné známky toxicity.
- Působení na sekreci glukagonu
Pokusy provedené in vitro na infuzním pankreasu z nediabetických krys, izolovaném podle Sussmana a kol. (Diabetes 15, str. 466, 1966) a modifikované Assanem a kol. (Nátuře 239, str. 125, 1972) ukázaly, že v nepřítomnosti glukózy je v infúsním prostředí i v přítomnosti argininu, sekrece glukagonu stimulována sloučeninami obecného vzorce I. Za stejných podmínek měly sulfonylmočoviny výrazný inhibiční účinek. Nicméně v přítomnosti velké koncentrace glukózy sloučeniny obecného vzorce I nemodifikují inhibici sekrece glukanonu glukózou. Riziko hyperglycaemie spojené s ošetřováním sulfonylmočovinami se tedy vylučuje při ošetřování sloučeninami obecného vzorce I.
Průmyslová využitelnost
Farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny podle vynálezu se hodí k léčení diabetes.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (4)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Farmaceutický prostředek, vyznačující se kyselinu obecného vzorce I tím, že obsahuje jako účinnou látku
A (I), kde skupiny A a B jsou nezávisle voleny ze souboru zahrnujícího mono-, bi- nebo tricyklickou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroaromatickou skupinu volenou ze souboru zahrnujícího pyridylovou, pyrimidinylovou, pyrrolylovou, furylovou a thienylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 14 atomy uhlíku,
-11 CZ 294165 B6 cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, nasycenou heterocyklickou skupinu volenou ze souboru zahrnujícího skupinu tetrahydrofurylovou, tetrahydropyranylovou, piperidylovou a pyrrolidinylovou, přičemž jsou popřípadě skupiny symbolu A a B substituovány 1 až 3 substituenty volenými ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu volenou ze souboru zahrnujícího skupinu pyridylovou, pyrimidinylovou, pyrrolylovou, furylovou a thienylovou, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylovém podílu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylalkylarylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v každém aiylovém podílu asi až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, atom halogenu, skupinu trifluormethylovou, trifluormethoxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu, karbamoylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfoaminoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfamoylovou skupinu nebo alkylkarbonylamino skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo mohou dva ze substituentů znamenat methylendioxyskupinu, její solvát nebo sůl této kyseliny s farmaceuticky přijatelnou zásadou.
2~(P-naftylmethyl)-4-fenyl-4-oxobutanovou, 2-benzyl-4-(|3-naftyl)-4-oxobutanovou, 2-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-(4-methoxyfenyl)-4-oxobutanovou, 2-benzyl-4-(4-methylfenyl)-4-oxobutanovou, 4-(4-fluorfenyl)-2-[(4-methoxyfenyl)methyl]-4-oxobutanovou, 2-benzyl-4-(3,4-methylendioxyfenyl)-4-oxobutanovou, 2-benzyM-cyklohexyl-4-oxobutanovou a 4-fenyl-2-[(2-tetrahydrofuryl)methyl]-4-oxobutanovou, solváty a soli těchto kyselin s farmaceuticky přijatelnými zásadami.
2-benzyl-4-(4-methoxyfenyl)-4-oxobutanovou, 2-benzyl-4-(4-fluorofenyl)-4-oxobutanovou, 2-cyklohexylmethyl-4-(4-methoxyfenyl)-4-oxobutanovou, 2-benzyl-4-fenyl-4-oxobutanovou,
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku kyselinu obecného vzorce I, kde znamená A a B vždy arylovou skupinu.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku kyselinu obecného vzorce I volenou ze souboru zahrnujícího kyselinu
4. Derivát 4—oxobutanové kyseliny obecného vzorce I
COOH kde A a B znamenají na sobě nezávisle monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou aiylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroaromatickou skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu pyridylovou, pyrimidinylovou, pyrrolylovou, furylovou a thienylovou, alkylovou skupinu s 1 až 14 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku,
-12CZ 294165 B6 nasycenou heterocyklickou skupinu volenou ze souboru zahrnujícího skupinu tetrahydroxyfurylovou, tetrahydropyrranylovou, piperidylovou a pyrrolidinylovou, přičemž skupiny A a B jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu volenou ze souboru zahrnujícího skupinu pyridylovou, pyrimidinylovou, pyrrolylovou, furylovou a thienylovou skupinu, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylovém podílu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylalkylarylovou skupinu vždy se 6 až 14 atomy uhlíku v arylovém podílu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, atom halogenu, skupinu trifluormethylovou, trifluormethoxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu, karbamoylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfoaminoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfamoylovou skupinu nebo alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo dva ze substituentů vytvářejí methylendioxyskupinu, s výjimkou sloučenin obecného vzorce I, kde B znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu a A znamená skupinu fenylovou, 4-methoxyfenylovou, 4-chlorfenylovou nebo cyklohexylovou, její solváty nebo soli těchto kyselin se zásadami.
Konec dokumentu
CZ1999498A 1996-08-16 1997-08-05 Farmaceutický prostředek obsahující @@oxobutanové kyseliny CZ294165B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9610254A FR2752422B1 (fr) 1996-08-16 1996-08-16 Composition pharmaceutique contenant des acides 4-oxo-butanoiques

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ49899A3 CZ49899A3 (cs) 1999-05-12
CZ294165B6 true CZ294165B6 (cs) 2004-10-13

Family

ID=9495089

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1999498A CZ294165B6 (cs) 1996-08-16 1997-08-05 Farmaceutický prostředek obsahující @@oxobutanové kyseliny

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6143787A (cs)
EP (1) EP0925273B1 (cs)
JP (1) JP3105545B2 (cs)
KR (1) KR100488430B1 (cs)
CN (1) CN1082370C (cs)
AR (1) AR009251A1 (cs)
AT (1) ATE208364T1 (cs)
AU (1) AU725440B2 (cs)
BR (1) BR9711315A (cs)
CA (1) CA2263348C (cs)
CY (1) CY2298B1 (cs)
CZ (1) CZ294165B6 (cs)
DE (1) DE69708130T2 (cs)
DK (1) DK0925273T3 (cs)
ES (1) ES2166098T3 (cs)
FR (1) FR2752422B1 (cs)
HK (1) HK1021728A1 (cs)
HU (1) HUP0004223A3 (cs)
ID (1) ID17875A (cs)
NO (1) NO312290B1 (cs)
PL (1) PL187371B1 (cs)
PT (1) PT925273E (cs)
RU (1) RU2175966C2 (cs)
SI (1) SI0925273T1 (cs)
SK (1) SK283055B6 (cs)
TR (1) TR199900329T2 (cs)
TW (1) TW438764B (cs)
UA (1) UA57031C2 (cs)
WO (1) WO1998007681A1 (cs)
ZA (1) ZA977327B (cs)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04318852A (ja) * 1991-04-18 1992-11-10 Fujitsu Ltd レジスト・パターン形成方法
CZ20033394A3 (cs) 2001-06-12 2005-03-16 Wellstat Therapeutics Corporation Sloučeniny pro léčení metabolických poruch a způsob jejich přípravy
FR2832633B1 (fr) * 2001-11-28 2004-09-24 Lipha Composition pharmaceutique comprenant une association metformine et un acide 4-oxo-butanoique et son utilisation pour traiter le diabete
FR2832925B1 (fr) * 2001-12-03 2006-07-14 Lipha Utilisation de derives de l'acide 4-oxobutanoique dans le traitement de l'inflammation
FR2834214B1 (fr) * 2001-12-28 2004-09-24 Lipha Composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur d'alpha-glucosidase et un acide 4-oxo-butanoique et son utilisation pour traiter le diabete
FR2834640B1 (fr) * 2002-01-11 2004-09-24 Lipha Composition pharmaceutique comprenant une glitazone et un acide 4-oxobutanoique et son utilisation pour traiter le diabete
EP1556085A4 (en) * 2002-11-01 2012-08-22 Wellstat Therapeutics Corp COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF METABOLIC DISORDERS
ATE468114T1 (de) * 2002-11-08 2010-06-15 High Point Pharmaceuticals Llc Sichere chemische entkuppler zur behandlung von fettsucht
FR2849599B1 (fr) * 2003-01-07 2006-12-29 Merck Sante Sas Utilisation d'inhibiteurs de la kynurenine-3-hydroxylase pour le traitement du diabete
FR2849598B1 (fr) * 2003-01-07 2006-09-22 Merck Sante Sas Utilisation d'inhibiteurs de la kynurenine-3-hydroxylase pour le traitement du diabete, par augmentation du nombre de cellules des ilots de langerhans
US7514555B2 (en) * 2003-04-15 2009-04-07 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
AU2008333635A1 (en) 2007-12-03 2009-06-11 Merck Patent Gmbh Use of 4-oxobutanoic acid derivatives in the treatment of pathologies associated with immunological disorders

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK523288A (da) * 1987-10-06 1989-04-07 Hoffmann La Roche Aminosyrederivater
US5250517A (en) * 1987-10-06 1993-10-05 Hoffmann-La Roche Inc. Renin inhibiting compounds
CA1329680C (en) * 1987-11-23 1994-05-17 Harold Norris Weller, Iii N-heterocyclic alcohol derivatives
US5055466A (en) * 1987-11-23 1991-10-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-morpholino derivatives and their use as anti-hypertensive agents

Also Published As

Publication number Publication date
ES2166098T3 (es) 2002-04-01
EP0925273A1 (fr) 1999-06-30
KR100488430B1 (ko) 2005-05-10
AR009251A1 (es) 2000-04-12
RU2175966C2 (ru) 2001-11-20
JP3105545B2 (ja) 2000-11-06
TR199900329T2 (xx) 1999-04-21
ID17875A (id) 1998-02-05
PL331645A1 (en) 1999-08-02
PT925273E (pt) 2002-04-29
AU3942297A (en) 1998-03-06
HK1021728A1 (en) 2000-06-30
NO990707D0 (no) 1999-02-15
UA57031C2 (uk) 2003-06-16
CY2298B1 (en) 2003-07-04
SI0925273T1 (en) 2002-04-30
NO990707L (no) 1999-02-15
AU725440B2 (en) 2000-10-12
WO1998007681A1 (fr) 1998-02-26
ATE208364T1 (de) 2001-11-15
SK18099A3 (en) 2000-03-13
SK283055B6 (sk) 2003-02-04
JP2000506543A (ja) 2000-05-30
FR2752422B1 (fr) 1998-11-06
TW438764B (en) 2001-06-07
CA2263348C (en) 2008-05-13
US6143787A (en) 2000-11-07
CN1082370C (zh) 2002-04-10
FR2752422A1 (fr) 1998-02-20
DE69708130T2 (de) 2002-06-20
PL187371B1 (pl) 2004-06-30
HUP0004223A3 (en) 2001-12-28
CN1227538A (zh) 1999-09-01
ZA977327B (en) 1998-03-30
CA2263348A1 (fr) 1998-02-26
DE69708130D1 (de) 2001-12-13
EP0925273B1 (fr) 2001-11-07
KR20000068106A (ko) 2000-11-25
BR9711315A (pt) 1999-08-17
DK0925273T3 (da) 2002-02-18
CZ49899A3 (cs) 1999-05-12
HUP0004223A2 (hu) 2001-04-28
NO312290B1 (no) 2002-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2683557C (en) Inhibitors of histone deacetylase
US4943587A (en) Hydroxamate derivatives of selected nonsteroidal antiinflammatory acyl residues and their use for cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
WO1992009279A1 (en) 2-arylthiazole derivative and pharmaceutical composition containing the same
WO2004048379A1 (ja) キサンチン化合物
CZ294165B6 (cs) Farmaceutický prostředek obsahující @@oxobutanové kyseliny
KR870001027B1 (ko) 카르복시이미드 유도체의 제조방법
FR2993563A1 (fr) Derives de thiophenes utiles dans le traitement du diabete
NO811630L (no) Imidazoazolalkensyreamider, nye mellomprodukter for deres fremstilling, deres fremstilling og deres anvendelse som legemiddel
CS237348B2 (en) Processing of racemic or optically active 5-substituted oxazolidine-2,4-dione
EP0718289B1 (en) Novel parabanic acid derivatives as aldose reductase inhibitors
AU2016381152A1 (en) Indolizine derivatives, composition and methods of use
JP2013520484A (ja) 炎症性疾患の治療のためのピロリジン置換フラボン
JPS5852270A (ja) 置換された２−アミノ−３，４−ジヒドロピリジン誘導体、その製法およびその薬としての用途
DE60013607T2 (de) Bemzimidazolverbindungen und medikamente die diese enthalten
CA2011143C (en) Pyridinecarboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US4663319A (en) 3-(1,3-dithiol-2-ylidene)-2,4-dioxopyrrolidines, -piperidines, and -hexahydroazepines and use thereof against hepatic diseases
KR20000069544A (ko) 신규 4-(1-피페라진일)벤조산 유도체, 이의 제조방법 및 이를이용한 치료
AU759249B2 (en) Barbituric acid derivative and preventive and therapeutic agent for bone and cartilage containing the same
IE67059B1 (en) A process for the preparation of a 1,4-dihydropyridine derivative namely (-)-2-{[2-(aminoethoxy)ethoxy]methyl}-4-(2,3-dichlorophenyl)-3-ethoxy-carbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine and its salts
RU2198881C2 (ru) α-(1-ПИПЕРАЗИНИЛ)АЦЕТАМИДОПРОИЗВОДНЫЕ АРЕНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ
MXPA99001482A (en) Pharmaceutical composition containing 4-oxo-butynic acids
US4500542A (en) Dioxaheterocyclic compounds
EP0502498A1 (en) Phenoxyalkanoic acid derivatives and process for preparation thereof
PT94653A (pt) Processo para a preparacao de novos compostos heterociclicos contendo azoto e enxofre e de composicoes farmaceuticas que contem estes compostos
FR2539414A1 (fr) Derives de la pyrimidine, leur procede de preparation et les medicaments ayant une activite sur le systeme nerveux central qui en contiennent

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100805