CZ291793B6 - Substituované benzensulfonylmočoviny a -thiomočoviny, způsob jejich výroby a léčivo, které je obsahuje - Google Patents

Substituované benzensulfonylmočoviny a -thiomočoviny, způsob jejich výroby a léčivo, které je obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ291793B6
CZ291793B6 CZ1996435A CZ43596A CZ291793B6 CZ 291793 B6 CZ291793 B6 CZ 291793B6 CZ 1996435 A CZ1996435 A CZ 1996435A CZ 43596 A CZ43596 A CZ 43596A CZ 291793 B6 CZ291793 B6 CZ 291793B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
formula
sulfonylamino
group
alkyl
Prior art date
Application number
CZ1996435A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ43596A3 (en
Inventor
Heinrich Dr. Englert
Uwe Dr. Gerlach
Dieter Dr. Mania
Heinz Dr. Gögelein
Joachim Dr. Kaiser
Original Assignee
Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19505398A external-priority patent/DE19505398A1/de
Priority claimed from DE19522920A external-priority patent/DE19522920A1/de
Application filed by Hoechst Aktiengesellschaft filed Critical Hoechst Aktiengesellschaft
Publication of CZ43596A3 publication Critical patent/CZ43596A3/cs
Publication of CZ291793B6 publication Critical patent/CZ291793B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/40—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of thiourea or isothiourea groups further bound to other hetero atoms
    • C07C335/42—Sulfonylthioureas; Sulfonylisothioureas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/58—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Benzensulfonylmo oviny a -thiomo oviny obecn ho vzorce I, ve kter m R(1) je vod k, (C.sub.1.n.-C.sub.7.n.)-alkyl nebo (C.sub.3.n.-C.sub.7.n.)-cykloalkyl, R(2) je vod k, fluor, chlor, (C.sub.1.n.-C.sub.6.n.)-alkyl, (C.sub.3.n.-C.sub.6.n.)-cykloalkyl, uhl kat² °et zec s 1 a 8 atomy uhl ku, ve kter m jsou 1 a 4 atomy uhl ku nahrazeny kysl kem, dus kem nebo s rou, R(3) a R(4) jsou v dy vod k, (C.sub.1.n.-C.sub.12.n.)-alkyl, (C.sub.3.n.-C.sub.10.n.)-cykloalkyl, (C.sub.1.n.-C.sub.6.n.)-fluoralkyl, (C.sub.3.n.-C.sub.6.n.)-fluorcykloalkyl, nebo uhl kat² °et zec s 1 a 10 atomy uhl ku, ve kter m jsou 1 a 4 atomy uhl ku nahrazeny kysl kem, dus kem nebo s rou, nebo R(3) a R(4) spolu tvo° °et zec (CH.sub.2.n.).sub.2-8.n., ve kter m m e b²t jedna ze skupin -CH.sub.2.n.- nahrazena kysl kem, dus kem nebo s rou, E je kysl k nebo s ra, X je kysl k nebo s ra, a Y je [CR(5)R(5')].sub.m.n., kde R(5) a R(5') jsou v dy vod k nebo (C.sub.1.n.-C.sub.2.n.)-alkyl, p°i em sou sti skupiny [CR(5)R(5')] jsou stejn nebo r zn , a m je 1, 2, 3 nebo 4, jako i jejich farmaceuticky p°ijateln soli. Tyto slou eniny vykazuj · inky na kardiovaskul rn syst m. D le se popisuje zp sob v²roby t chto slou enin a l ivo, kter je obsahuje.\

Description

Substituované benzensulfonylmočoviny a -thiomočoviny, způsob jejich výroby a léčivo, které je obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných benzensulfonylmočovin a -thiomočovin, které vykazují účinky na kardiovaskulární systém, způsobu výroby těchto sloučenin, léčiv, která je obsahují, a jejich použití.
Dosavadní stav techniky
Sulfonylmočoviny podobné sloučeninám podle vynálezu jsou známy z německé zveřejněné přihlášky č. 1 198 354. V ní jsou popsány jejich hypoglykemické účinky. Jak prototyp takovýchto hypoglykemicky účinných sulfonylmočovin je uznáván glibenklamid, který je terapeuticky používán jako prostředek k léčení diabetes mellitus a ve vědě slouží jako velmi uznávaná pomůcka při výzkumu tzv. ATP-senzitivních draslíkových kabelů. Kromě svého hypoglykemického účinku má glibenklamid ještě jiné účinky, které nemohou být až dosud terapeuticky využity, které ale vesměs lze vztahovat na blokádu právě těchto ATP-senzitivních draslíkových kanálů. K tomu patří zejména antifibrilační účinnost na srdce. Při léčení chvění komor nebo jeho předstupňů by však současné snižování hladiny krevního cukru bylo nežádoucí, nebo dokonce nebezpečné, poněvadž by mohlo pacientův stav dále zhoršit.
Podstata vynálezu
Úkolem tohoto vynálezu bylo proto syntetizovat takové sloučeniny, které by vykazovaly stejně dobré účinky na srdce jako glibenklamid, ale neovlivňovaly hladinu krevního cukru v kardioaktivních dávkách nebo koncentracích, nebo zřetelně méně než glibenklamid. Jako pokusná zvířata pro důkaz takových účinků jsou vhodné například myši, krysy, morčata, králíci, psi, opice nebo prasata.
Daný cíl splňují substituované benzensulfonylmočoviny a -thiomočoviny obecného vzorce I
ve kterém
R(l) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku,
R(2) představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3,4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, uhlíkatý řetězec s 1 až 8 atomy uhlíku, ve kterém je n atomů uhlíku nahrazeno heteroatomy, kterými je kyslík, dusík nebo síra, přičemž η = 1 až 4, atom fluoru nebo chloru,
R(3) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10,11 nebo 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7, 8,9 nebo 10 atomy uhlíku, fluoralkylovou
-1 CZ 291793 B6 skupinu s 1,2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, fluorcykloalkylovou skupinu se 3,4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, nebo uhlíkatý řetězec s 1 až 10 atomy uhlíku, ve kterém je n atomů uhlíku nahrazeno heteroatomy, kterými jsou kyslík, dusík nebo síra, přičemž n = 1,2, 3 nebo 4,
R(4) představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 nebo 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 atomy uhlíku, fluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, fluorcykloalkylovou skupinu se 3,4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, nebo uhlíkatý řetězec s 1 až 10 atomy uhlíku, ve kterém je n atomů uhlíku nahrazeno heteroatomy, kterými jsou kyslík, dusík nebo síra, přičemž n = 1,2,3 nebo 4, nebo
R(3) a R(4) spolu dohromady tvoří řetězec (CH2)2_8, ve kterém může být jedna z methylenových skupin -CH2- nahrazena heteroatomem, kterým je kyslík, dusík nebo síra, přičemž symboly R(3) a R(4) mohou být stejné nebo různé,
E znamená atom kyslíku nebo síry,
X představuje atom kyslíku nebo síry, a
Y znamená skupinu [CR(5)R(5')]m, kde
R(5) a R(5') nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, přičemž součásti skupiny [CR((5)R(5')J jsou stejné nebo různé, a m má hodnotu 1, 2,3 nebo 4, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Pojem „alkylová skupina“ označuje, není-li uvedeno jinak, nasycené uhlovodíkové zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Cykloalkylová skupina může nést navíc jako substituent jednu alkylovou skupinu. Halogeny mohou být fluor, chlor, brom a jod. Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat v alkylových řetězcích Y, R(3) a R(4) centra chirality. V tomto případě jsou součástí vynálezu nejen jednotlivé antipody samy o sobě, ale také směsi obou enantiomerů v různých poměrech, jakož i příslušné meso-sloučeniny nebo směsi mesosloučenin, enantiomerů nebo diastereomerů.
Sloučeniny obecného vzorce I slouží jako účinné látky léčiv v humánní a veterinární medicíně. Dále mohou být používány jako meziprodukty k výrobě dalších účinných složek léčiv.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde
R(l) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3,4,5,6 nebo 7 atomy uhlíku,
R(2) představuje atom vodíku, atom fluoru nebo chloru, alkylovou skupinu s 1,2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, nebo dvou- až sedmičlenný uhlíkatý řetězec, ve kterém jsou 1, 2, 3 nebo 4 methylenové skupiny -CH2- nahrazeny heteroatomy, kterými jsou kyslík, dusík nebo síra,
R(3) a R(4), které jsou stejné nebo různé, znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3,4, 5, 6, 7, 8, 9,10,11 nebo 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3,4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 atomy uhlíku, fluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, fluorcykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, nebo jedno- až desetičlenný
-2CZ 291793 B6 uhlíkatý řetězec, ve kterém jsou 1, 2, 3 nebo 4 methylenové skupiny -CH2- nahrazeny heteroatomy nebo heteroskupinami O, S nebo NH, nebo
R(3) a R(4) spolu dohromady tvoří řetězec (CH2)2_8, ve kterém může být jedna z methylenových skupin -CH2- nahrazena heteroatomem nebo heteroskupinou O, S, nebo NH,
E znamená atom kyslíku nebo síry, a
X představuje atom kyslíku nebo síry, a
Y znamená skupinu [CR(5)R(5')]m, kde
R(5) a R(5') nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, přičemž součástí skupiny [CR(5)R(5')] jsou stejné nebo různé, a m má hodnotu 1,2, 3 nebo 4, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Velmi výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde
R(l) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3,4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku,
R(2) představuje atom fluoru nebo chloru, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo dvou- až sedmičlenný uhlíkatý řetězec, ve kterém jsou 1, 2, 3 nebo 4 methylenové skupiny -CH2- nahrazeny heteroatomy nebo heteroskupinami O, S nebo NH,
R(3) a R(4), které jsou stejné nebo různé, znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, nebo jedno- až desetičlenný uhlíkatý řetězec, ve kterém je 1, 2, 3 nebo 4 methylenové skupiny -CH2- nahrazeny heteroatomy nebo heteroskupinami O, S nebo NH, nebo
R(3) a R(4) spolu dohromady tvoří řetězec (CH2)2_7, ve kterém může být jedna z methylenových skupin -CH2- nahrazena heteroatomem nebo heteroskupinou O, S nebo NH,
E znamená atom kyslíku nebo síry,
X představuje atom kyslíku nebo síry, a
Y znamená skupinu [CR(5)R(5')]m, kde
R(5) a R(5') nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, přičemž součásti skupiny [CR(5)R(5')] jsou stejné nebo různé, a m má hodnotu 1, 2, 3 nebo 4, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Velmi výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde
-3CZ 291793 B6
R(2) představuje alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo merkaptoalkylovou skupinu s 1,2, 3,4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, a zbývající obecné symboly mají významy definované výše, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Mimořádně výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde
R(l) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku,
R(2) představuje methoxylovou nebo ethoxylovou skupinu,
R(3) a R(4), které jsou stejné nebo různé, znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu se 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, nebo skupinu (C3_8H7_i7), ve které jsou 1, 2, 3 nebo 4 methylenové skupiny -CH2- nahrazeny heteroatomy nebo heteroskupinami O, S, nebo NH, nebo
R(3) a R(4) spolu dohromady tvoří řetězec (CH2)2_8, ve kterém může být jedna z methylenových skupin -CH2- nahrazena heteroatomem nebo heteroskupinou O, S, nebo NH,
E znamená atom kyslíku nebo síry,
X představuje atom kyslíku, a
Y znamená skupinu [CR(R)R(5')]m, kde
R(5) a R(5') nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, přičemž součásti skupiny [CR(5)R(5')] jsou stejné nebo různé, a m má hodnotu 1 nebo 2, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Právě tak mimořádně výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde
R(l) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 atomy uhlíku,
R(2) představuje methoxylovou nebo ethoxylovou skupinu,
R(3) a R(4), které jsou stejné nebo různé, znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku, nebo skupinu (C5_8Hn_i7), ve které jsou 1, 2, 3 nebo 4 methylenové skupiny ~CH2- nahrazeny heteroatomy nebo heteroskupinami O, S, nebo NH, nebo
R(3) a R(4) spolu dohromady tvoří řetězec (CH2)s_8, ve kterém může být jedna z methylenových skupin -CH2- nahrazena heteroatomem nebo heteroskupinou O, S, nebo NH,
E znamená atom kyslíku nebo súy,
X představuje atom kyslíku, a
Y znamená skupinu [CR(5)R(5')]m, kde
-4CZ 291793 B6
R(5) a R(5') nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, přičemž součástí skupiny [CR(5)R(5')j jsou stejné nebo různé, a m má hodnotu 1 nebo 2, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Dále jsou obzvláště výhodné rovněž sloučeniny obecného vzorce I, kde
R(l) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 atomy uhlíku,
R(2) představuje methoxylovou nebo ethoxylovou skupinu,
R(3) znamená atom vodíku,
R(4) představuje alkylovou skupinu s 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo skupinu (Cs-gHn-n), ve které jsou 1, 2, 3 nebo 4 methylenové skupiny -CH2- nahrazeny heteroatomy nebo heteroskupinami O, S nebo NH,
E znamená atom kyslíku nebo síiy,
X představuje atom kyslíku, a
Y znamená skupinu [CR(5)R(5')]m, kde
R(5) a R(5') nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, přičemž součásti skupiny [CR(5)R(5')J jsou stejné nebo různé, a m má hodnotu 1 nebo 2, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu jsou cenná léčiva k terapii poruch srdečního rytmu nejrůznějšího původu a k prevenci náhlé srdeční smrti podmíněné arytmií a mohou být proto používány jako antiarytmika. Jako příklady arytmických srdečních poruch lze uvést supraventrikulámí poruchy rytmu, jako je třeba předsíňová tachykardie nebo předsíňové kmitání, popřípadě paroxysmální supraventrikulámí poruchy rytmu či ventrikulámí poruchy rytmu, jako jsou ventrikulámí extrasystoly, zejména život ohrožující ventrikulámí tachykardie nebo obzvláště nebezpečné kmitání komor. Jsou proto mimořádně vhodné v takových případech, kde jsou arytmie důsledkem zúžení koronární cévy, jak se například objevují u angíny pectoris nebo v průběhu akutního srdečního infarktu nebo jeho chronický následek srdečního infarktu. Jsou proto mimořádně vhodné pro pacienty po infarktu, k prevenci náhlé srdeční smrti. Další chorobné stavy, kde hrají úlohu podobné poruchy rytmu a/nebo náhlá, arytmií podmíněná srdeční smrt, jsou například srdeční nedostatečnost nebo srdeční hypertrofie jako důsledek chronicky zvýšeného krevního tlaku.
Navíc mohou sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu pozitivně ovlivnit zmenšenou kotraktilitu srdce. V tomto případě může jít o chorobně podmíněné ubývání kontraktility srdce, jako například při srdeční insufícienci, ale také o akutní případy, jako je selhání srdce při působení šoku. Právě tak může srdce při transplantaci po provedené operaci rychleji a spolehlivěji získat opět svou výkonnost. Totéž platí pro operaci na srdci, při kterých je potřebné přechodné
-5CZ 291793 B6 zastavení srdeční aktivity pomocí kardioplegických roztoků, přičemž sloučeniny podle vynálezu mohou být použity jak pro ochranu orgánů, například při manipulaci nebo při jejich uložení ve fyziologických kapalinách lázní, tak i při převodu do organismu příjemce.
Vynález se dále týká způsobů výroby sloučenin obecného vzorce I.
Lze postupovat tak, že se /a/ sulfonamid obecného vzorce Π
/IX/ nebo jeho sůl obecného vzorce ΙΠ
/111/ převádí reakcí s R/l/-substituovaným isokyanatanem obecného vzorce IV
R/1/-N = C = O /IV/, ve kterém R/l/, R/2/, R/3/, R/4/, X, Y mají význam uvedený v nároku 1 a M je v úvahu přicházející kation alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, v substituovanou benzensulfonylmočovinu obecného vzorce la
R(1)
/la/
Jako ekvivalenty R/l/-substituovaných izokyanatanů obecného vzorce IV mohou být použity R/l/-substituované estery karbaminové kyseliny, R/l/-substituované halogenidy karbaminové kyseliny nebo R/l/-substituované močoviny.
Po! Benzensulfonylmočovina obecného vzorce la se může připravit z aromatického benzensulfonamidu obecného vzorce Π nebo jeho soli obecného vzorce ΙΠ reakcí s R/l/-substituovaným trichloracetamidem obecného vzorce V
C13C-C/C = O/NH-R/1/ /V/
-6CZ 291793 B6 v přítomnosti báze, v netečném organickém rozpouštědle, podle Synthesis 1987, str. 734 až 735, při teplotách v rozmezí od 25 až do 150 °C.
Jako báze jsou vhodné například hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin nebo také jejich alkoholáty, jako hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, methylát sodný, ethanolát sodný, methylát draselný nebo ethanolát draselný. Jako netečná rozpouštědla jsou použitelné ethery, jako tetrahydrofuran, dioxan, ethylenglykoldimethylether /diglym/, nitrily, jako acetonitril, amidy, jako dimethylformamid /DMF/ nebo N-methylpyrrolidon /NMP/, hexamethyltriamid kyseliny fosforečné, sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid /DMSO/, sulfony, jako sulfolan, uhlovodíky, jako benzen, toluen nebo xyleny. Dále jsou též vhodné směsi těchto rozpouštědel.
/c/ Benzensulfonylthiomočovina obecného vzorce lb
R( 1 )
se připravuje z benzensulfonamidu obecného vzorce Π nebo z jeho soli obecného vzorce IH a R/l/-substituovaného thioisokyanatanu obecného vzorce VI
R/1/-N = C = S /VI/.
lál Benzensulfonylmočovinu obecného vzorce la lze získat transformační reakcí zbenzensulfonylthiomočoviny obecného vzorce lb.
Náhradu atomu síry atomem kyslíku v příslušně substituované benzensulfonylthiomočovině obecného vzorce lb lze provádět například pomocí oxidů nebo solí těžkých kovů nebo také s použitím oxidačních činidel, jako peroxidu vodíku, peroxidu sodíku nebo kyseliny dusičné. Thiomočoviny mohou být rovněž odsířeny působením fosgenu nebo chloridu fosforečného. Jako meziprodukty se získají amidiny kyseliny chlormravenčí, popřípadě karbodiimidy, které se předvádějí například zmýdelněním nebo adicí vody v odpovídající substituované benzensulfonylmočoviny obecného vzorce la. Isothiomočoviny se při odsiřování chovají jako thiomočoviny a mohou proto právě tak dobře sloužit jako výchozí látky pro tytu reakce.
/e/ Benzensulfonylmočovinu obecného vzorce la lze připravit reakcí aminu obecného vzorce R/I/-NH2 s benzensulfonylizokyanatanem obecného vzorce VII
/vil/.
Stejně tak lze amin obecného vzorce R/1/-NH2 převést ve sloučeninu obecného vzorce la reakcí s esterem kyseliny benzensulfonylkarbaminové nebo s jejím halogenidem nebo s benzensulfonylmočovinou obecného vzorce la, ve kterém R/l/ značí atom vodíku.
/f/ Benzensulfonylthiomočovinu obecného vzorce Ib lze připravit reakcí aminu obecného vzorce R/I/-NH2 s benzensulfonylizothiokyanatanem obecného vzorce Vín
/g/ Benzensulfonylmočovinu obecného vzorce Ia lze připravit z benzensulfonylmočoviny obecného vzorce IX
/ix/ a aminu obecného vzorce R/3/R/4/-NH působením činidel odnímajících vodu nebo aktivaci pomocí halogenidů karboxylových kyselin, popřípadě tvorbou smíšených anhydridů. Jako činidla odnímající vodu jsou použitelné všechny sloučeniny, které jsou vhodné pro vytváření amidových vazeb, jako je například dicyklohexylkarbodiimid, karbonylbisimidazol nebo anhydrid kyseliny propanfosforečné, jako rozpouštědla jsou použitelná netečná aprotická rozpouštědla, jak je tetrahydrofuran /THF/, dimethylformamid /DMF/ diethylether, dichlormethan a také směsi těchto rozpouštědel.
/h/ Benzensulfonylthiomočovinu obecného vzorce Ib je možné připravit z benzensulfonylthiomočoviny obecného vzorce X
a aminu obecného vzorce R/3/R/4/-NH působením činidel odnímajících vodu nebo aktivací pomocí halogenidů karboxylových kyselin, popřípadě tvorbo smíšených anhydridů. Jako činidla odnímající vodu jsou použitelné všechny sloučeniny, které jsou vhodné pro vytváření amidových vazeb, jako je například dicyklohexylkarbodiimid, karbonylbisimidazol, anhydrid kyseliny propanfosforečné. Jako rozpouštědla jsou použitelná netečná aprotická rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran /THF/, dimethylformamid /DMF/, diethylether, dichlormethan a také směsi těchto rozpouštědel.
Sloučeniny obecného vzorce I, jakož i jejich fyziologicky nezávadné soli, jsou cenná léčiva, která jsou vhodná nejen jako antiarytmika, ale také jako profylaktika při poruchách kardiovaskulárního systému, srdeční insufícienci, při transplantaci srdce nebo onemocněních cerebrálních cév u lidí nebo u savců /například opic, psů, myší, kiys, králíků, morčat a koček/.
-8CZ 291793 B6
Pod pojmem fyziologicky nezávadné soli sloučenin obecného vzorce I se rozumějí podle
Remmington's Pharmaceutical Science, 17. vyd., 1985, str. 14 až 18, sloučeniny obecného vzorce XI
/XI/, které lze připravit z netoxických organických a anorganických bází a benzensulfonylmočovin obecného vzorce I.
V tomto případě mají přednost ty soli, ve kterých M v obecném vzorci XI znamená ionty sodíku, draslíku, rubidia, vápníku nebo hořčíku, jakož i adiční produkty s bazickými aminokyselinami, jako je například lysin nebo arginin.
Výchozí sloučeniny pro zmíněné postupy syntézy benzensulfonylmočovin obecného vzorce I se připravují známými metodami, které jsou popsány v literatuře /například ve standardních dílech jako je Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley and Sons, lne., New York; jakož i ve výše uvedených patentových přihláškách/, a to za takových reakčních podmínek, které jsou pro uvedené reakce známé a vhodné. Přitom lze také používat známé, ale zde blíže nejmenované varianty. Je-li to žádoucí, mohou být výchozí látky také připravovány in šitu, a to tak, že se z reakční směsi neizolují, ale ihned zpracovávají dále.
Tak se může vhodně substituovaná karboxylová kyselina obecného vzorce ΧΠ podrobit podle schématu 1 halogensulfonaci a sulfonamid obecného vzorce ΧΙΠ, který vznikl následující amonolýzou působením odpovídajícího aminu obecného vzorce R/3/R/4/-NH po aktivaci karboxylové skupiny, převést v amid karboxylové kyseliny obecného vzorce Π.
-9CZ 291793 B6
Z aktivačních metod je vhodná příprava chloridu karboxylové kyseliny nebo smíšených anhydridů působením halogenidů mravenčí kyseliny. Dále mohou být použita činidla, která jsou známá při vytváření amidových vazeb, jako je například karbonylbisimidazol, dicyklohexyl5 karbodiimid a anhydrid kyseliny propanfosforečné.
Sulfonamidy obecného vzorce ΧΙΠ, které se získají podle schématu 1 jako meziprodukty
/XIII/ lze převádět reakcí s odpovídajícími izokyanatany obecného vzorce
R/1/-N = C = X v karboxylové kyseliny benzensulfonylmočovin obecného vzorce XIV
/XIV/.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít jedno nebo více chirálních center. Lze je tedy při přípravě získávat jako racemáty, nebo, pokud se používají opticky aktivní výchozí sloučeniny, také v opticky aktivní formě. Pokud sloučeniny mají dvě nebo více chirálních center, pak se mohou při syntéze vyskytovat jak směsi racemátů, ze kterých lze izolovat jednotlivé isomery
-10CZ 291793 B6 v čisté formě, například krystalizací z netečných rozpouštědel. Získané racemáty pokud je to žádoucí, mohou být rozděleny známými metodami mechanicky nebo chemicky ve své enantiomery. Tak mohou vzniknout zracemátu působením opticky aktivního dělicího činidla diastereomery. Jako dělicí činidla pro bazické sloučeniny jsou vhodné například opticky aktivní kyseliny, jako R-, resp. R,R- a S-, resp. 5,//-formy kyseliny vinné, kyseliny dibenzoylvinné, kyseliny diacetylvinné, kyseliny karfsulfonových, kyselin mandlových, kyseliny jablečné nebo kyseliny mléčné. Karbinoly mohou být dále amidovány pomocí chirálních acylačních činidel, například R- nebo S-alfa-methylbenzylizokyanátu a potom rozděleny. Různé formy diastereomerů mohou být děleny známými způsoby, například frakční krystalizací, a enantiomery obecného vzorce I mohou být uvolňovány známým způsobem z diastereomerů. Dělení enantiomerů se dále daří chromatografií na opticky aktivních nosičích.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu a jejich fyziologicky nezávadné soli mohou být použity k výrobě farmaceutických přípravků. Při tom mohou být upravovány spolu nejméně s jedním pevným či kapalným nosičem nebo pomocnou látkou buď samotné nebo v kombinaci s jinými kardioaktivními či vasoaktivními léčivy, jako jsou například antagonisté vápníku, donátory NO nebo inhibitory ACE, do vhodné dávkovači formy. Tyto přípravky lze používat jako léčiva v humánní nebo veterinární medicíně. Jako nosiče přicházejí v úvahu organické nebo anorganické substance, které jsou vhodné pro enterální /například perorální/, parenterální, jako je například intravenózní aplikace, nebo topické použití, a nereagují s novými sloučeninami. Je to například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, glyceroltriacetát, želatina, cukry, jako laktóza nebo škrob, stearan hořečnatý, mastek, lanolin nebo vazelína. K perorálnúnu podání slouží především tablety, dražé, tobolky, sirupy, šťávy nebo kapky, k rektálnímu podání roztoky, s výhodou olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topickou aplikaci pak masti, krémy, pasty, lotiony, gely, spreje, pěny, aerosoly, roztoky /například v alkoholech, jako je ethanol nebo izopropylalkohol, acetonitril, 1,2-propandiol nebo jejich směsi nebo směsi s vodou/ nebo pudry. Sloučeniny obecného vzorce I lze také lyofilizovat a získané lyofilizáty používat například k výrobě injekčních preparátů. Zejména pro topickou aplikaci přicházejí v úvahu také liposomální přípravky. Přípravky mohou dále obsahovat stabilizátory a/nebo smáčedla, emulgátory a/nebo pomocné látky, jako klouzadla, konzervační látky, soli k úpravě osmotického tlaku, pufřy, barviva a ochucovadla a/nebo aromatické přísady. Je-li to žádoucí, mohou také obsahovat jednu nebo více dalších účinných látek, například jeden vitaminů.
Dávkování, která jsou nutná při léčení poruch srdečního rytmu sloučeninami obecného vzorce I, jsou závislá na tom, zda jde o terapii akutní nebo profylaktickou. Jestliže se provádí profylaxe, lze normálně vyjít s dávkováním v rozsahu nejméně asi od 0,1, s výhodou nejméně 1 mg až nejvíce asi do 100, s výhodou nejvíce 10 mg na 1 kg tělesné hmotnosti a 1 den. Přednost mají dávky v rozmezí od 1 do 10 mg na 1 kg a 1 den. Dávka může být v tomto případě podávána jako perorální nebo parenterální jednorázová dávka nebo může být rozdělena až do čtyř jednotlivých dávek. Když se léčí akutní případy poruch srdečního rytmu, například na jednotce intenzivní péče, může být výhodná parenterální aplikace. Preferované rozmezí dávek v kritických situacích může pak činit s výhodou 10 až 100 mg a může být podáváno například provedení získány také sloučeniny obecného vzorce I, které jsou sestaveny v následující tabulce:
/1/ N-methylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyloctové;
/2/ N-ethylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyloctové;
/3/ N-l-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyloctové;
/4/ N-2-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyloctové;
/5/ N-l-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyloctové;
-11 CZ 291793 B6 kyseliny kyseliny kyseliny kyseliny kyseliny kyseliny kyseliny kyseliny kyseliny
3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenylkyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methkyseliny 3-sulfonyIamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-meth3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl/6/ N-2-butylamid octové;
/7/ N-l-pentylamid octové;
/8/ N-2-pentylamid octové;
/9/ N-3-pentylamid octové;
/10/ N-l-butyl-2-methylamid oxyfenyl-octové;
/11/ N-l-butyl-3-methylamid oxyfenyl-octové;
/12/ N-hexylamid kyseliny octové;
/13/ N-2-hexylamid octové;
/14/ N-3-hexylamid octové;
/15/ N-l-heptylamid octové;
/16/ N-2-heptylamid octové;
/17/ N-3-heptylamid octové;
/18/N-oktylamid kyseliny octové;
/19/ N-2-oktylamid kyseliny octové;
/20/ N-l-adamantylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-niethoxyfenyl-octové;
/21/ N-2-adamantylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/—4-methoxyfenyl-octové;
/22/ N-dimethylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-niethoxyfenyloctové;
/23/ N-methyl-N'-ethylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/metbylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové;
/24/ N-methyl-N'-l-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/—4-methoxyfenyl-octové;
/25/ N-methyl-N'-2-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/—4-methoxyfenyl-octové;
/26/ N-methyl-N'-l-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové;
/27/ N-methyl-N'-2-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové;
/28/ N-diethylamid kyseliny octové;
/29/ N-ethyl-N'-l-propylamid oxyfenyl-octové;
/30/ N-ethyl-N'-2-propylamid oxyfenyl-octové;
/31/ Pyrrolidinylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylamínokarbonyl/-4-methoxyfenyloctové;
/32/ Piperidylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyloctové;
3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenylkyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methkyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4—meth-12CZ 291793 B6 /33/ Morfolinoamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyloctové;
/34/ /N-methyl-piperazinyl/amid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové;
/35/ 4-thio-morfolinylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové;
/36/ N-methylamid kyseliny octové;
/37/ N-ethylamid kyseliny octové;
/38/ N-l-propylamid octové;
/39/ N-2-propylamid octové;
/40/ N-l-butylamid octové;
/41/ N-2-butylamid octové;
/42/ N-l-pentylamid octové;
/43/ N-2-pentylamid octové;
/44/ N-3-pentylamid octové;
/45/ N-l-butyl-2-methylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové;
/46/ N-l-butyl-3-methylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylammokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové;
/47/ N-l-hexylamid octové;
/48/ N-2-hexylamid octové;
/49/ N-3-hexylamid octové;
/50/ N-l-heptylamid octové;
/51/ N-2-heptylamid octové;
/52/ N-3-heptylamid octové;
/53/ N-l-oktylamid octové;
/54/ N-2-oktylamid octové;
/55/ N-l-adamantylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylamÍnokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové;
/56/ N-2-adamantylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové;
/57/ N-dimethylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyloctové;
/58/ N-methyl-N'-ethylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové;
/59/ N-methyl-N'-l-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové;
3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4—methoxyfenyl3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenylkyseliny kyseliny kyseliny kyseliny kyseliny kyseliny kyseliny
3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl·
3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4~methoxyfenyl3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenylkyseliny kyseliny kyseliny kyseliny kyseliny kyseliny kyseliny kyseliny
3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-metlioxyfenyl3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4~methoxyfenyl3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4—methoxyfenyl3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-13CZ 291793 B6 /60/ N-methyl-N'-2-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové;
/61/ N-methyl-N'-l-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4—methoxyfenyl-octové;
/62/ N-methyl-N'-2-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové;
/63/ N-diethylamid kyseliny octové;
/64/ N-ethyl-N'-l-propylamid oxyfenyl-octové;
/65/ N-ethyl-N'-2-propylamid oxyfenyl-octové;
/66/ Pyrrolidinylamid kyseliny octové;
/67/ Piperidylamid kyseliny octové;
/68/ Morfolinoamid kyseliny octové;
/69/ N-methylpiperazinyl-amid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové;
/70/ 4-thiomorfolinylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové;
/71/ N-methylamid kyseliny propionové;
/72/ N-ethylamid kyseliny propionové;
/73/ N-l-propylamid propionové;
/74/ N-2-propylamid propionové;
/75/ N-l-butylamid propionové;
/76/ N-2-butylamid propionové;
/77/ N-l-pentylamid propionové;
/78/ N-2-pentylamid propionové;
/79/ N-3-pentylamid propionové;
/80/ N-1-buty 1-2-methylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-propionové;
/81/ N-l-butyl-3-methylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-propionové;
/82/ N-l-hexylamid propionové;
/83/ N-2-hexylamid propionové;
/84/ N-3-hexylamid propionové;
/85/ N-l-heptylamid propionové;
/86/ N-2-heptylamid propionové;
3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenylkyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methkyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-meth3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/—4—methoxyfenyl3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/—4-methoxyfenyl3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenylkyseliny kyseliny kyseliny kyseliny kyseliny kyseliny kyseliny
3-sulfonylammo-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl3-sulfonylamino-N-/methylammokarbonyl/-4-methoxyfenyl3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/—4-methoxyfenyl3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/—4-methoxyfenylkyseliny kyseliny kyseliny kyseliny kyseliny
3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4—methoxyfenyl- 14CZ 291793 B6 kyseliny kyseliny kyseliny
3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/—4-methoxyfenyl3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenylkyseliny kyseliny kyseliny kyseliny
3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-43-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-43-suIfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-43-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-43-sulfonyIamino-N-/methylaminokarbonyl/—4-methoxyfenylkyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/—4/87/ N-3-heptylamid propionové;
/88/ N-l-oktylamid propionové;
/89/ N-2-oktylamid propionové;
/90/ N-l-adamantylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-propionové;
/91/ N-2-adamantylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-propionové;
/92/ N-dimethylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenylpropionové;
/93/ N-methyl-N'-ethylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-propionové;
/94/ N-methyl-N-l-propylamid methoxyfenyl-propionové;
/95/ N-methyl-N'-2-propylamid methoxyfenyl-propionové;
/96/ N-methyI-N'-l-butylamid methoxyfenyl-propionové;
/97/ N-methyl-N'-2-butylamid methoxyfenyl-propionové;
/98/ N-diethylamid kyseliny propionové;
/99/ N-ethyl-N'-l-propylamid methoxyfenyl-propionové;
/100/ N-ethyl-N'-2-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4— methoxyfenyl-propionové;
/101/ Pyrrolidinylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-propionové;
/102/ Piperidylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenylpropionové;
/103/ Morfolinoamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenylpropionové;
/104/ N-methylpiperazinyl-amid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4methoxyfenyl-propionové;
/105/ 4—thiomorfolinylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-propionové;
/106/ N-methylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenylpropionové;
/107/ N-ethylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenylpropionové;
/108/ N-l-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/—4-methoxyfenyl-propionové;
/109/ N-2-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-propionové;
/110/ N-l-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenylpropionové;
/111/ N-2-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenylpropionové;
/112/ N-l-pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-propionové;
/113/ N-2-pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-propionové;
-15CZ 291793 B6 kyseliny kyseliny kyseliny
3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4—methoxy3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxy3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxy/114/ N-3-pentyIamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-propionové;
/115/ N-l-butyl-2-methylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4methoxyfenyl-propionové;
/116/ N-l-butyl-3-methylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4methoxyfenyl-propionové;
/117/ N-l-hexylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenylpropionové;
/118/ N-2-hexylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/—4-methoxyfenylpropionové;
/119/ N-3-hexylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenylpropionové;
/120/ N-l-heptylamid fenyl-propionové;
/121/ N-2-heptylamid fenyl-propionové;
/122/ N-3-heptylamid fenyl-propionové;
/123/ N-l-oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/—4-methoxyfenylpropionové;
/124/ N-2-oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/—4-methoxyfenylpropionové;
/125/ N-l-adamantylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-propionové;
IYIíjI N-2-adamantylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-propionové;
/127/ N-dimethylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-propionové;
/128/ N-methyl-N'-ethylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/—4—methoxyfenyl-propionové;
/129/ N-methyl-N'-propylamid kyseliny methoxyfenyl-propionové;
• /130/ N-methyl-N'-2-propylamid methoxyfenyl-propionové;
/131/ N-methyl-N-l-butylamid methoxyfenyl-propionové;
/132/ N-methyl-N'-2-butylamid methoxyfenyl-propionové;
/133/ N-diethylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-ínethoxyfenylpropionové;
/134/ N-ethyl-N-l-propylamid methoxyfenyl-propionové;
/135/ N-ethyl-N'-2-propylamid methoxyfenyl-propionové;
/136/ Pyrrolidinylamid kyseliny fenyl-propionové;
/137/ Piperidylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenylpropionové;
/138/ Morfolinoamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenylpropionové;
/139/ N-methylpoperazinylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4methoxyfenyl-propionové;
/140/ 4-thiomorfolinylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-propionové;
3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4kyseliny kyseliny kyseliny
3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/—43-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-43-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyLMkyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-43-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxy-16CZ 291793 B6 /141/ N-methylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methylfenyl-octové;
/142/ N-ethylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methylfenyloctové;
/143/ N-l-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methylfenyl-octové;
/144/ N-2-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methylfenyl-octové;
/145/ N-l-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methylfenyl-octové;
/146/ N-2-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methylfenyl-octové;
/147/ N-l-pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methylfenyl-octové;
/148/ N-2-pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methylfenyl-octové;
/149/ N-3-pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-A-methylfenyl-octové;
/150/ N-l-butyl-2-methylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4methylfenyl-octové;
/151/ N-l-butyl-3-methylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4methylfenyl-octové;
/152/ N-l-hexylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methylfenyl-octové;
/153/ N-2-hexylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methylfenyl-octové;
/154/ N-3-hexylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methylfenyl-octové;
/155/ N-l-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methylfenyl-octové;
/156/ N-2-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methylfenyl-octové;
/157/ N-3-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methylfenyl-octové;
/158/ N-l-oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methylfenyl-octové;
/159/ N-2-oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methylfenyl-octové;
/160/ N-l-adamantylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4methylfenyl-octové;
/161/ N-2-adamantylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4methylfenyl-octové;
/162/ N-dimethylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methylfenyl-octové;
/163/ N-methyl-N'-ethylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4methylfenyl-octové;
/164/ N-methyl-N'-l-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/4-methylfenyl-octové;
/165/ N-methyl-N'-2-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/4-methylfenyl-octové;
/166/ N-methyl-N'-l-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4methylfenyl-octové;
/167/ N-methy l-N'-2-buty lamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methy laminothiokarbonyl/-4methylfenyl-octové;
-17CZ 291793 B6 /168/ N-diethylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methylfenyl-octové;
/169/ N-ethyl-N'-l-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4methylfenyl-octové;
/170/ N-ethyl-N'-2-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylammothiokarbonyl/—4methylfenyl-octové;
/171/ Pyrrolidinylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/—4-methylfenyl-octové;
IY12I Piperidylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/—4-methyIfenyloctové;
/173/ Morfolinoamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methylfenyl-octové;
/174/ N-methylpiperazinylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4— methylfenyl-octové;
/175/ 4-thiomorfolinylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4methylfenyl-octové;
/176/ N-methylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methylfenyl-propionové;
/177/ N-ethylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methylfenylpropionové;
/178/ N-l-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/—4-methyIfenyl-propionové;
/179/ N-2-propylaxnid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4—methylfenyl-propionové;
/180/ N-l-butylamid kyseliny 3-sulfonylammo-N-/methylaminothiokarbonyl/—4-methylfenyl-propionové;
/181/ N-2-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methylfenyl-propionové;
/182/ N-l-pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methylfenyl-propionové;
/183/ N-2-pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/--!l—methylfenyl-propionové;
/184/ N-3-pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methylfenyl-propionové;
/185/ N-l-butyl-2-methylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4methylfenyl-propionové;
/186/ N-l-butyl-3-methylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4methylfenyl-propionové;
/187/ N-l-hexylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methylfenyl-propionové;
/188/ N-2-hexylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/—4-methylfenyl-propionové;
/189/ N-3-hexylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methylfenyl-propionové;
/190/ N-l-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methyIaminothiokarbonyl/-4-methylfenyl-propionové;
/191/ N-2-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/—4-methylfenyl-propionové;
/192/ N-3-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methylfenyl-propionové;
/193/ N-l-oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methylfenyl-propionové;
/194/ N-2-oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylammothiokarbonyl/-4-methylfenyl-propionové;
-18CZ 291793 B6 /195/ N-l-adamantylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4methylfenyl-propionové;
/196/ N-2-adamantylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4methylfenyl-propionové;
/197/ N-dimethylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methylfenyl-propionové;
/198/ N-methyl-N'-ethylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4methylfenyl-propionové;
/199/ N-methyl-N'-l-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/4-methylfenyl-propionové;
/200/ N-methyl-N'-2-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/4—methylfenyl-propionové;
/201/ N-methyl-N'-1 -butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbony 1/-4methylfenyl-propionové;
/202/ N-methyl-N'-2-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/—4methylfenyl-propionové;
/203/ N-diethylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methylfenyl-propionové;
/204/ N-ethyl-N'-l-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4methylfenyl-propionové;
/205/ N-ethyl-N'-2-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4methylfenyl-propionové;
/206/ Pyrrolidinyl kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methylfenylpropionové;
/207/ Piperidylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methylfenylpropionové;
/208/ Morfolinoamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/—4-methylfenyl-propionové;
/209/ N-methylpiperazinylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4methylfenyl-propionové;
/210/ 4-thiomorfolinylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4methylfenyl-propionové.
Příprava výchozích látek
Příprava 3-sulfonylaminofenylkarboxylových kyselin
4-substituované fenylkarboxylové kyseliny se přidají za míchání po částech k přebytečné chlorsulfonové kyselině. Míchá se po dobu 30 minut při teplotě místnosti, reakční směs se potom nalije na led a vzniklý sulfochlorid se odsaje. Ten se rozpustí v roztoku amoniaku, míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti a roztok se neutralizuje 2 N kyselinou chlorovodíkovou. Získaný produkt se odsaje.
Touto metodou se připraví:
3-sulfonylamino-4-methoxyfenyl-3-propionová kyselina, t.t 172 až 176 °C
OH
- 19CZ 291793 B6
3-sulfonylamino—4—methoxyfenyloctová kyselina t.t. 164 °C
3-sulfonylamino-4-ethoxyfenyloctová kyselina t.t. 183 až 185 °C
Příprava 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyloctové kyseliny
g 3-sulfonyIamino-4-methoxyfenyloctové kyseliny se rozpustí ve 3 ml dimethylformamidu a míchá s 245 mg hydroxidu sodného po dobu 30 minut při teplotě 40 °C. Přidá se 328 mg methylizothiokyanatanu a míchá se po dobu dalších 2 h při teplotě 70 °C. K ochlazenému roztoku 10 se přidá 2 N kyselina chlorovodíková a produkt se odsaje.
T.t. 174 °C.
Podle analogického předpisu se připraví:
3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-ethoxyfenyloctová kyselina s t.t. 152 až
154 °C
-20CZ 291793 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Cyklohexylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/M—methoxyfenylpropionové
CHj
500 mg cyklohexylamidu kyseliny 3-sulfonylamino-4-methoxyfenylpropionové se rozpustí v 10 ml dimethylformamidu, přidá se 88 mg hydroxidu sodného a míchá se po dobu 30 min při teplotě 40 °C. Potom se přidá 107 mg methylizothiokyanatanu a míchá se po dobu dalších 2 h při teplotě 70 °C. Po ochlazení a neutralizaci 2 N kyselinou chlorovodíkovou se produkt odsaje a vysuší. T.t. 163 °C.
Příklad 2
Cyklohexylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyloctové
Analogicky jako v předchozím příkladě se z 500 mg cyklohexylamidu kyseliny 3-sulfonylamino-4-methoxyfenyloctové připraví 360 mg titulní sloučeniny.
T.t. 185 °C.
Příklad 3
N-3-pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbony/-4-methoxyfenyloctové
CH,
-21 CZ 291793 B6
400 mg kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyloctové se rozpustí v 5 ml tetrahydrofuranu a přidá se 224 mg karbonylbisimidazolu. Míchá se po dobu 2 h při teplotě místnosti. Po přídavku 4-aminopentanu se míchá přes noc při teplotě místnosti. Část rozpouštědla se odstraní ve vakuu a odparek se smísí s 2 N kyselinou chlorovodíkovou. Pevná látka se odsaje.
T.t. 169 °C.
Příklad 4
N-/J?/-l-cyklohexyl-l-ethylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4methoxyfenyloctové
i
CHj
Analogicky jako v příkladu 3 se ze 300 mg kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyV-4-methoxyfenyloctové a 144 mg /R/-l-cyklohexyl-l-ethylaminu získá titulní sloučenina.
T. t. 84 °C.
Příklad 5
N-/5/-l-cyklohexyl-l-ethylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4— methoxyfenyloctové
i
CHj
Analogicky jako v příkladu 3 se ze 300 mg kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyloctové a 144 mg /57-1-cyklohexyl-l-ethylamino získá titulní sloučenina.
T. t. 84 °C.
Příklad 6
N-l-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyloctové
-22CZ 291793 B6
CH,
Analogicky jako v příkladu 3 se titulní sloučenina získá ze 300 mg titulní 3-sulfonylamino-N/methylaminothiokarbonyLM-methoxyfenyloctové a 83 mg butylaminu.
T. t. 136 °C.
Příklad 7
N-4-pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyl-3propionové
T.t. 116°C.
Příklad 8
N-isopropylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyI-3propionové
T.t. 172 °C.
Příklad 9
N-2-pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyloctové
T.t. 137 °C.
-23CZ 291793 B6
Příklad 10
N-2-pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyloctové
Olej.
Příklad 11
N-2-/R/-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyloctové
T. t. 123 °C.
Příklad 12
N-2-/S7-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyloctové
T. t. 119 °C.
Příklad 13
N-4-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyloctové
-24CZ 291793 B6
T.t. 118 °C.
Příklad 14
N-6-methyl-2-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové
T.t. 113 °C.
Příklad 15
N-2-undecylamid kyseliny 3-suIfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyloctové
Olej.
Příklad 16
N-2-hexylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyloctové
-25CZ 291793 B6
Příklad 17
N-3,3-dimethyl-2-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4methoxyfenyl-octové
T. t. 170 °C.
Příklad 18
N-2-/S7-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyloctové
Příklad 19
N-2-/Jř/-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové
-26CZ 291793 B6
Příklad 20
N-2-oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyloctové
T.t. 103 °C.
Příklad 21
N-6-/2-methyl/-heptan-2-ol-amid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/4-methoxyfenyl-octové
T. t. 85 °C.
Příklad 22
N-2-/.S7-pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyloctové
i
T.t. 102 °C.
Příklad 23
N-4-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-ethoxyfenyloctové
-27CZ 291793 B6
T. t. 157 °C.
Příklad 24
N-/ó7-l-cyklohexylethylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4ethoxyfenyl-octové
T. t. 162 °C.
Příklad 25
N-6-methyl-2-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-ethoxyfenyl-octové
T. 1.122 °C.
Příklad 26
N-2-/ó7-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-ethoxyfenyloctové
-28CZ 291793 B6
T. t. 137 °C.
Příklad 27
N-2-/ó7-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-e±oxyfenyloctové
Příklad 28
N-2-oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-ethoxyfenyl-octové
T. t. 123 °C.
Příklad 29
N-l-adamantylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-ethoxyfenyloctové
T. t. 170 °C.
-29CZ 291793 B6
Příklad 30
N-n-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyloctové
T. t. 139 °C.
Příklad 31
N-n-oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyloctové
T. t. 132 °C.
Příklad 32
N-n-nonylamid kyseliny 3-suilfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyloctové
T.t. 134 °C.
Příklad 33
N-2-/S7-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyloctové
-30CZ 291793 B6
T.t. 178 °C.
Příklad 34
N-2-oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyloctové
Olej.
Příklad 35
N-2-/57-heptylamid kyseliny 1 -[3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-(4-methoxy· fenyl)]-cyklopropan-l-karboxylové
T. 1.184 °C.
Příklad 36
N-2-oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/ethylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové
T. t. 125 °C.
-31 CZ 291793 B6
Příklad 37
N-2-oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/isopropylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyloctové
Příklad 38
N-2-oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/cyklopropylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové
t. 128
Příklad 39
N-2-oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/cyklohexylaninothiokarbonyl/-4-methoxyfenyloctové
Olej.
Příklad 40
N-2-oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/izopropylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyloctové
-32CZ 291793 B6
T.t. 118 °C.
Příklad 41
N-2-oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(cyklopropylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyloctové
Olej.
Příklad 42
N-2-oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/ethylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové
Olej.
Příklad 43
N-2-oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-ethoxyfenyl-octové
T. t. 78 °C.
-33CZ 291793 B6
Příklad 44
N-2-oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/isopropylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyl5 octové
T.t. 141 °C.
io Příklad 45
N-4-nonylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyloctové
T.t. 145 °C.
Příklad 46
N-3-methylamid kyseliny 3-sulfbnylamino-N-/methylarninothiokarbonyl/-4-methoxyfenyloctové
T. t. 100 °c.
-34CZ 291793 B6
Příklad 47
N-2-nonylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4—methoxyfenyloctové
0
T.t. 107 °C.
Příklad 48
N-2-AS7-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyloctové
0
T.t. 145 °C.
Příklad 49
N-2-/iS7-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/isopropylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové
T. 1.159 °C.
-35CZ 291793 B6
Příklad 50
N-2-oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/terc.-butylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyloctové
T. í. 126 °C.
Příklad 51
N-2-decylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/—4—methoxyfenyloctové
Příklad 52
N-2-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/cyklopropylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové
T. 1.165 °C.
-36CZ 291793 B6
Příklad 53
N-2-/ó7-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-propoxyfenyloctové
T.t. 120 °C.
Příklad 54
N-4-nonylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyloctové
T.t. 122 °C.
Příklad 55
N-4-nonyl“2-methylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové
T.t. 136 °C.
-37CZ 291793 B6
Příklad 56
N-4-nonyl-4-methylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové
S
T.t. 129 °C.
Příklad 57
N-3-oktyl-2,2-dimethylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4— methoxyfenyl-octové
Příklad 58
N-3-oktyl-2-methylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylammothiokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové
T.t. 123 °C.
-38CZ 291793 B6
Farmakologická data
Pomocí následujících modelů lze ozřejmit terapeutické vlastnosti sloučenin obecného vzorce I.
/1/ Trvání akčního potenciálu na papilámím svalu morčete /a/ Úvod
Stavy při nedostatku ATP, které tak, jak jsou pozorovány při ischemii v buňce srdečního svalu, vedou ke zkrácenému trvání akčního potenciálu. Jsou považovány za jednu z příčin tzv. reentry-arytmií, které mohou způsobit náhlou srdeční smrt. Za příčinu se pokládá otevření ATP-senzitivních draslíkových kanálů následkem poklesu ATP.
/b/ Metoda
K měření akčního potenciálu se používá standard technika mikroelektrod. K tomuto účelu se zabíjí morčata obojího pohlaví ranou do hlavy, odejme se jim srdce, vypreparují se papilámí svaly a zavěsí do orgánové lázně. Tato lázeň se propláchne Ringerovým roztokem /0,9 % chloridu sodného, 0,048 % chloridu draselného, 0,024 % chloridu vápenatého, 0,02 % hydrogenuhličitanu sodného a 0,1 % glukózy/ a probublává směsí 95 % obj. kyslíku a 5 % obj. oxidu uhličitého při teplotě 36 °C. Sval se dráždí pomocí elektrody s pravoúhlými impulzy s napětím 1 V a v trvání 1 ms s frekvencí 2 Hz. Akční potenciál se odvádí a registruje pomocí intracelulámě vbodnuté skleněné mikroelektrody, která je naplněna roztokem chloridu draselného o koncentraci 3 mmol. Zkoušené látky se přidávají kRingerovu roztoku v koncentraci 2,2.10'5 mol na l litr. Akční potenciál se zesiluje zesilovačem podle Hugo Sachse a zobrazuje na osciloskopu. Trvání akčního potenciálu se stanovuje při stupni repolarizace 95 % /APD95/. Zkracování akčního potenciálu se vyvolává buď přídavkem roztoku otvírače draslíkového kanálu Hoe 234 s koncentrací 1 μΜ /J. Kaiser, H. Gogelein, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharm. 1991, 343, R 59/ nebo přídavkem 2-desoxyglukózy. Účinek těchto látek na zkracování akčního potenciálu byl inhibován nebo zmenšován současným podáváním zkoušených látek. Zkoušené látky byly k roztoku lázně přidávány jako základní roztoky v propandiolu. Uvedené hodnoty se vztahují na měření 30 min po přidání. Glibenklamid sloužil při těchto měřeních jako standard. Testované koncentrace je ve všech případech 2,0 x 10’5 M.
/c/ Výsledky
Byly naměřeny tyto hodnoty:
Příklad č. APD95 - začátek /ms/ APD95 - 30 min /Ms/
1 150-21 157-11
Průmyslová využitelnost
Nové sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, tj. deriváty benzensulfonylmočovin a benzensulfonylthiomočovin a jejich farmaceuticky přijatelné soli, jsou díky svým farmakodynamickým vlastnostem použitelné jako léčiva při terapii a profylaxi srdečních a cévních onemocnění, s možností perorální, parenterální či místní aplikace, v podobě různých aplikačních forem, a to jak v humánní tak i ve veterinární medicíně. Několik možností přípravy sloučenin podle vynálezu je uvedeno.

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituované benzensulfonylmočoviny a -thiomočoviny obecného vzorce I ve kterém
    R(l) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku,
    R(2) představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, uhlíkatý řetězec s 1 až 8 atomy uhlíku, ve kterém je n atomů uhlíku nahrazeno heteroatomy, kterými jsou kyslík, dusík nebo síra, přičemž η = 1 až 4, atom fluoru nebo chloru,
    R(3) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 nebo 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7, 8,9 nebo 10 atomy uhlíku, fluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, fluorcykloalkylovou skupinu se 3,4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, nebo uhlíkatý řetězec s 1 až 10 atomy uhlíku, ve kterém je n atomů uhlíku nahrazeno heteroatomy, kterými jsou kyslík, dusík nebo síra, přičemž n = 1, 2, 3 nebo 4,
    R(4) představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 nebo 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 atomy uhlíku, fluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, fluorcykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, nebo uhlíkatý řetězec s 1 až 10 atomy uhlíku, ve kterém je n atomů uhlíku nahrazeno heteroatomy, kteiými jsou kyslík, dusík nebo síra, přičemž n = 1, 2, 3 nebo 4, nebo
    R(3) a R(4) spolu dohromady tvoří řetězec (CH2)2-8, ve kterém může být jedna z methylenových skupin -CH2- nahrazena heteroatomem, kterým je kyslík, dusík nebo síra, přičemž symboly R(3) a R(4) mohou být stejné nebo různé,
    E znamená atom kyslíku nebo síry,
    X představuje atom kyslíku nebo síry, a
    Y znamená skupinu [CR(5)R(5')]m, kde
    R (5) a R (5') nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, přičemž součásti skupiny [CR((5)R(5')J jsou stejné nebo různé, a m má hodnotu 1, 2, 3 nebo 4, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    -40CZ 291793 B6
  2. 2. Substituované benzensulfonylmočoviny a -thiomočoviny podle nároku 1, obecného vzorce I, kde
    R(l) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku,
    R(2) představuje atom vodíku, atom fluoru nebo chloru, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, nebo dvou- až sedmičlenný uhlíkatý řetězec, ve kterém jsou 1, 2, 3 nebo 4 methylenové skupiny —CH2— nahrazeny heteroatomy, kterými jsou kyslík, dusík nebo síra,
    R(3) a R(4), které jsou stejné nebo různé, znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 nebo 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 atomy uhlíku, fluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, fluorcykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, nebo jedno- až desetičlenný uhlíkatý řetězec, ve kterém jsou 1, 2, 3 nebo 4 methylenové skupiny -CH2- nahrazeny heteroatomy nebo heteroskupinami O, S nebo NH, nebo
    R(3) a R(4) spolu dohromady tvoří řetězec (CH2)2_8, ve kterém může být jedna z methylenových skupin —CH2— nahrazena heteroatomem nebo heteroskupinou O, S, nebo NH,
    E znamená atom kyslíku nebo síry, a
    X představuje atom kyslíku nebo síiy, a
    Y znamená skupinu [CR(5)R(5')]m, kde
    R(5) a R(5') nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, přičemž součástí skupiny [CR(5)R(5')J jsou stejné nebo různé, a m má hodnotu 1, 2, 3 nebo 4, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  3. 3. Substituované benzensulfonylmočoviny a -thiomočoviny podle nejméně jednoho z nároků 1 nebo 2, obecného vzorce I, kde
    R(l) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3,4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku,
    R(2) představuje atom fluoru nebo chloru, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo dvou- až sedmičlenný uhlíkatý řetězec, ve kterém jsou 1, 2, 3 nebo 4 methylenové skupiny -CH2- nahrazeny heteroatomy nebo heteroskupinami O, S nebo NH,
    R(3) a R(4), které jsou stejné nebo různé, znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, nebo jedno- až desetičlenný uhlíkatý řetězec, ve kterém je 1, 2, 3 nebo 4 methylenové skupiny -CH2- nahrazeny heteroatomy nebo heteroskupinami O, S nebo NH, nebo
    R(3) a R(4) spolu dohromady tvoří řetězec (CH2)2-7, ve kterém může být jedna z methylenových skupin -CHr- nahrazena heteroatomem nebo heteroskupinou O, S nebo NH,
    -41 CZ 291793 B6
    E znamená atom kyslíku nebo síry,
    X představuje atom kyslíku nebo síry, a
    Y znamená skupinu [CR(5)R(5')]m, kde
    R(5) a R(5') nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, přičemž součásti skupiny [CR(5)R(5')] jsou stejné nebo různé, a m má hodnotu 1,2,3 nebo 4, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  4. 4. Substituované benzensulfonylmočoviny a -thiomočoviny podle nároku 1, obecného vzorce I, kde
    R(2) představuje alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo merkaptoalkylovou skupinu s 1, 2, 3,4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, a zbývající obecné symboly mají významy definované v nároku 1, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  5. 5. Substituované benzensulfonylmočoviny a -thiomočoviny podle nejméně jednoho z nároků 1 až 4, obecného vzorce I, kde
    R(l) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku,
    R(2) představuje methoxy lovou nebo ethoxylovou skupinu,
    R(3) a R(4), které jsou stejné nebo různé, znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu se 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, nebo skupinu (C3_8H7_i7), ve které jsou 1, 2, 3 nebo 4 methylenové skupiny -CH2- nahrazeny heteroatomy nebo heteroskupinami O, S, nebo NH, nebo
    R(3) a R(4) spolu dohromady tvoří řetězec (CH2)2-8, ve kterém může být jedna z methylenových skupin -CH2- nahrazena heteroatomem nebo heteroskupinou O, S, nebo NH,
    E znamená atom kyslíku nebo síry,
    X představuje atom kyslíku, a
    Y znamená skupinu [CR(R)R(5')]m, kde
    R(5) a R(5') nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, přičemž součásti skupiny [CR(5)R(5')J jsou stejné nebo různé, a m má hodnotu 1 nebo 2, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    -42CZ 291793 B6
  6. 6. Substituované benzensulfonylmočoviny a -thiomočoviny podle nejméně jednoho z nároků 1 až 5, obecného vzorce I, kde
    R(l) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 atomy uhlíku,
    R(2) představuje methoxylovou nebo ethoxylovou skupinu,
    R(3) a R(4), které jsou stejné nebo různé, znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku, nebo skupinu (C5_gHii_I7), ve které jsou 1, 2, 3 nebo 4 methylenové skupiny -CH2- nahrazeny heteroatomy nebo heteroskupinami O, S, nebo NH, nebo
    R(3) a R(4) spolu dohromady tvoří řetězec (CH2)5_g, ve kterém může být jedna z methylenových skupin —CH2— nahrazena heteroatomem nebo heteroskupinou O, S, nebo NH,
    E znamená atom kyslíku nebo síry,
    X . představuje atom kyslíku, a
    Y znamená skupinu [CR(5)R(5')]m, kde
    R(5) a R(5') nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, přičemž součásti skupiny [CR(5)R(5')J jsou stejné nebo různé, a m má hodnotu 1 nebo 2, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  7. 7. Substituované benzensulfonylmočoviny a -thiomočoviny podle nejméně jednoho z nároků 1 až 6, obecného vzorce I, kde
    R(l) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 atomy uhlíku,
    R(2) představuje methoxylovou nebo ethoxylovou skupinu,
    R(3) znamená atom vodíku,
    R(4) představuje alkylovou skupinu s 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo skupinu (Cs-gHii-n), ve které jsou 1, 2, 3 nebo 4 methylenové skupiny -CH2- nahrazeny heteroatomy nebo heteroskupinami O, S nebo NH,
    E znamená atom kyslíku nebo síry,
    X představuje atom kyslíku, a
    Y znamená skupinu [CR(5)R(5')]m, kde
    -43CZ 291793 B6
    R(5) a R(5') nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, přičemž součásti skupiny [CR(5)R(5')J jsou stejné nebo různé, a m má hodnotu 1 nebo 2, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  8. 8. Způsob výroby substituované benzensulfonylmočoviny a -thiomočoviny podle nároku 1, obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se (a) sulfonamid obecného vzorce Π (II) nebo jeho sůl obecného vzorce HI kde R(2), R(3), R(4), X a Y mají významy uvedené v nároku 1 a M znamená kation alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, převádí reakcí s R(l)-substituovaným isokyanatanem obecném vzorce IV =0 (IV), ve kterém R(l) má význam uvedený v nároku 1, na substituovanou benzensulfonylmočovinu obecného vzorce la nebo že se (b) benzensulfonylmočovina obecného vzorce la kde jednotlivé obecné symboly mají významy uvedené v nároku 1, připravuje z aromatického benzensulfonamidu obecného vzorce Π nebo jeho soli obecného vzorce ΙΠ reakcí s R(l)-substituovaným trichloracetamidem obecného vzorce V
    C13C-C(=O)NH-R(1) (V)
    -44CZ 291793 B6 kde R(l) má význam uvedený v nároku 1, v přítomnosti báze, v netečném organickém rozpouštědle, při teplotách v rozmezí od 25 do 150 °C, nebo že se (c) benzensulfonylthiomočovina obecného vzorce Ib
    R(J)
    X (Ib), kde jednotlivé obecné symboly mají významy uvedené v nároku 1, připravuje z benzensulfonamidu obecného vzorce II nebo z jeho soli obecného vzorce IH reakcí s R(l)-substituovaným thioizokyanatanem obecného vzorce VI
    R(1)-N=C=S (VI), kde R(l) má význam uvedený v nároku 1, nebo že se (d) benzensulfonylmočovina obecného vzorce Ia připravuje transformační reakcí zbenzensulfonylthiomočoviny obecného vzorce Ib, nebo že se (e) benzensulfonylmočovina obecného vzorce Ia připravuje reakcí aminu obecného vzorce R(1)-NH2, kde R(l) má význam uvedený v nároku 1, s benzensulfonylizokyanatanem obecného vzorce VII (VII), kde jednotlivé obecné symboly mají významy uvedené v nároku 1, nebo že se (f) benzensulfonylthiomočovina obecného vzorce Ib připravuje reakcí aminu obecného vzorce R(1)-NH2, kde R(l) má význam uvedený v nároku 1, sbenzensulfonylizothiokyanatanem obecného vzorce VID
    \ 70 s.c-η^Ύ B(3) l VV < * > (VIII) ’ R(2)^ X
    -45CZ 291793 B6 kde jednotlivé obecné symboly mají významy uvedené v nároku 1, nebo ze se (g) benzensulfonylmočovina obecného vzorce la připravuje z benzensulfonylmočoviny obecného vzorce IX kde jednotlivé obecné symboly mají významy uvedené v nároku 1, a aminu obecného vzorce R(3)R(4)-NH, kde jednotlivé obecné symboly mají významy uvedené v nároku 1, působením činidel odnímajících vodu nebo aktivní pomocí halogenidů karboxylových kyselin, popřípadě tvorbou smíšených anhydridů, nebo že se (h) benzensulfonylthiomočovina obecného vzorce Ib připravuje z benzensulfonylthiomočoviny obecného vzorce X kde jednotlivé obecné symboly mají významy uvedené v nároku 1, a aminu obecného vzorce R(3)R(4)-NH, kde jednotlivé obecné symboly mají významy uvedené v nároku 1, působením činidel odnímajících vodu nebo aktivací pomocí halogenidů karboxylových kyselin, popřípadě tvorbou smíšených anhydridů.
  9. 9. Použití substituované benzensulfonylmočoviny nebo -thiomočoviny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle libovolného z nároků 1 až 7 k přípravě léčiva k terapii poruch srdečního rytmu.
  10. 10. Použití substituované benzensulfonylmočoviny nebo -thiomočoviny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle libovolného z nároků 1 až 7 k přípravě léčiva k prevenci náhlé srdeční smrti.
  11. 11. Použití substituované benzensulfonylmočoviny nebo -thiomočoviny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle libovolného z nároků 1 až 7 k přípravě léčiva k terapii ischemických stavů srdce.
  12. 12. Použití substituované benzensulfonylmočoviny nebo -thiomočoviny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle libovolného znároků 1 až 7 kpřípravě léčiva kterapii oslabené srdeční síly.
  13. 13. Použití substituované benzensulfonylmočoviny nebo -thiomočoviny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle libovolného z nároků 1 až 7 k přípravě léčiva ke zlepšení srdeční činnosti po transplantaci srdce.
    -46CZ 291793 B6
  14. 14. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství substituované benzensulfonylmočoviny nebo -thiomočoviny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle libovolného z nároků 1 až 7.
CZ1996435A 1995-02-17 1996-02-14 Substituované benzensulfonylmočoviny a -thiomočoviny, způsob jejich výroby a léčivo, které je obsahuje CZ291793B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19505398A DE19505398A1 (de) 1995-02-17 1995-02-17 Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung pharmazeutischer Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie sie enthaltende Heilmittel
DE19522920A DE19522920A1 (de) 1995-06-23 1995-06-23 Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung pharmazeutischer Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie sie enthaltende Heilmittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ43596A3 CZ43596A3 (en) 1996-09-11
CZ291793B6 true CZ291793B6 (cs) 2003-05-14

Family

ID=26012537

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1996435A CZ291793B6 (cs) 1995-02-17 1996-02-14 Substituované benzensulfonylmočoviny a -thiomočoviny, způsob jejich výroby a léčivo, které je obsahuje

Country Status (29)

Country Link
US (2) US5880155A (cs)
EP (1) EP0727417B1 (cs)
JP (1) JP3905573B2 (cs)
KR (1) KR100432259B1 (cs)
CN (1) CN1060162C (cs)
AR (1) AR002708A1 (cs)
AT (1) ATE199541T1 (cs)
AU (1) AU700254B2 (cs)
BR (1) BR9600779A (cs)
CA (1) CA2169696C (cs)
CZ (1) CZ291793B6 (cs)
DE (1) DE59606531D1 (cs)
DK (1) DK0727417T3 (cs)
ES (1) ES2155546T3 (cs)
FI (1) FI120391B (cs)
GR (1) GR3035710T3 (cs)
HR (1) HRP960076B1 (cs)
HU (1) HU226462B1 (cs)
IL (1) IL117152A (cs)
MY (1) MY115795A (cs)
NO (1) NO305795B1 (cs)
NZ (1) NZ280992A (cs)
PL (1) PL181792B1 (cs)
PT (1) PT727417E (cs)
RU (1) RU2198872C2 (cs)
SI (1) SI9600050B (cs)
SK (1) SK282131B6 (cs)
TR (1) TR199600117A2 (cs)
TW (1) TW357141B (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
PT964849E (pt) * 1997-01-29 2003-08-29 Pfizer Derivados de sulfonilureia e sua utilizacao no controlo da actovidade da interleucina-1
DE19832009A1 (de) 1998-07-16 2000-01-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh 2,5-Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharamazeutische Präparate
DE10129704A1 (de) * 2001-06-22 2003-01-02 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Benzolsulfonyl(thio)harnstoffen in der Behandlung des septischen Schocks
ATE447562T1 (de) * 2004-11-22 2009-11-15 Lilly Co Eli Verstärker von glutamat-rezeptoren
CN104649945B (zh) * 2015-02-05 2017-02-22 中国农业大学 一种磺酰脲类、磺酰胺基甲酸酯类化合物的制备方法
CN115703730A (zh) * 2021-08-16 2023-02-17 中国科学院上海药物研究所 磺酰脲化合物、制备方法及其应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1198354B (de) * 1963-09-25 1965-08-12 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Benzol-sulfonylharnstoffen
DE1185180B (de) * 1963-10-19 1965-01-14 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
BE754454A (fr) * 1969-08-06 1971-02-05 Bayer Ag Nouveaux composes hypoglycemiques du type d'arylsulfonylurees et d'arylsulfonylsemicarbazides contenant des groupes carbonamide
DE2413514C3 (de) * 1974-03-21 1982-03-04 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt N-Acylaminoathylbenzolsulfonyl-N'-methylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
EP0612724B1 (de) * 1993-02-23 1996-12-27 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe- Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Pharmazeutika

Also Published As

Publication number Publication date
GR3035710T3 (en) 2001-07-31
KR960031432A (ko) 1996-09-17
NZ280992A (en) 1996-10-28
RU2198872C2 (ru) 2003-02-20
ES2155546T3 (es) 2001-05-16
TW357141B (en) 1999-05-01
NO305795B1 (no) 1999-07-26
CN1060162C (zh) 2001-01-03
ATE199541T1 (de) 2001-03-15
SK282131B6 (sk) 2001-11-06
CN1134415A (zh) 1996-10-30
AR002708A1 (es) 1998-04-29
PL312530A1 (en) 1996-08-19
JPH08245556A (ja) 1996-09-24
FI960688A (fi) 1996-08-18
HU226462B1 (en) 2008-12-29
NO960628D0 (no) 1996-02-16
FI960688A0 (fi) 1996-02-15
TR199600117A2 (tr) 1996-10-21
HRP960076A2 (en) 1997-12-31
PT727417E (pt) 2001-08-30
KR100432259B1 (ko) 2004-09-18
CZ43596A3 (en) 1996-09-11
SI9600050B (en) 2001-12-31
AU4555996A (en) 1996-08-29
BR9600779A (pt) 1997-12-23
MY115795A (en) 2003-09-30
DE59606531D1 (de) 2001-04-12
IL117152A0 (en) 1996-06-18
HRP960076B1 (en) 2001-12-31
PL181792B1 (pl) 2001-09-28
FI120391B (fi) 2009-10-15
HU9503877D0 (en) 1996-02-28
EP0727417B1 (de) 2001-03-07
CA2169696C (en) 2008-09-02
US5880155A (en) 1999-03-09
SK21296A3 (en) 1996-10-02
JP3905573B2 (ja) 2007-04-18
SI9600050A (en) 1996-10-31
US5977177A (en) 1999-11-02
HUT73982A (en) 1996-10-28
AU700254B2 (en) 1998-12-24
CA2169696A1 (en) 1996-08-18
DK0727417T3 (da) 2001-07-09
IL117152A (en) 2002-07-25
NO960628L (no) 1996-08-19
EP0727417A1 (de) 1996-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ291271B6 (cs) Substituované benzensulfonylmočoviny a -thiomočoviny, způsob jejich výroby a léčivo, které je obsahuje
CZ291793B6 (cs) Substituované benzensulfonylmočoviny a -thiomočoviny, způsob jejich výroby a léčivo, které je obsahuje
JPH07196597A (ja) アミノ置換ベンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素、それらの製造方法および医薬としてのそれらの使用
KR100446565B1 (ko) 치환된벤젠설포닐티오우레아,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물
JP4132115B2 (ja) 置換されたクロマニルスルホニル（チオ）尿素、それらの製法、医薬製剤におけるそれらの使用およびそれらを含有する医薬製剤
CZ2001169A3 (en) 2,5-Substituted benzenesulfonyl ureas and -thioureas, process of their preparation, their use as well as pharmaceutical preparations in which they are comprised
HU217122B (hu) Benzol-szulfonil-karbamid- és -tiokarbamid-pirrol,-izoindol- és -dihidropiridin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US5633239A (en) Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas, processes for their preparation, their use for the production of pharmaceutical preparations, and medicaments containing them
CZ290738B6 (cs) Substituované thiofensulfonylmočoviny a thiomočoviny, způsob jejich výroby a léčivo, které je obsahuje

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20120214