CZ291217B6 - N-Substituované deriváty chinolinu, způsob jejich přípravy, tyto deriváty jako léčiva, farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující a pouľití těchto derivátů pro přípravu léčiva - Google Patents

N-Substituované deriváty chinolinu, způsob jejich přípravy, tyto deriváty jako léčiva, farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující a pouľití těchto derivátů pro přípravu léčiva Download PDF

Info

Publication number
CZ291217B6
CZ291217B6 CS1992357A CS35792A CZ291217B6 CZ 291217 B6 CZ291217 B6 CZ 291217B6 CS 1992357 A CS1992357 A CS 1992357A CS 35792 A CS35792 A CS 35792A CZ 291217 B6 CZ291217 B6 CZ 291217B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
formula
methyl
butyl
compound
Prior art date
Application number
CS1992357A
Other languages
English (en)
Inventor
Michel Fortin
Jean-Luc Ing. Haesslein
Francois Ing. Clemence
Original Assignee
Aventis Pharma S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9101372A external-priority patent/FR2672597B1/fr
Priority claimed from FR9110433A external-priority patent/FR2680511B1/fr
Priority claimed from FR9114282A external-priority patent/FR2684671B1/fr
Application filed by Aventis Pharma S.A. filed Critical Aventis Pharma S.A.
Publication of CZ35792A3 publication Critical patent/CZ35792A3/cs
Publication of CZ291217B6 publication Critical patent/CZ291217B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/28—Cinnolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

N-Substituovan deriv ty chinolinu obecn ho vzorce I, ve kter m D.sub.1.n. a D.sub.4.n. znamenaj methinovou, nebo methylenovou skupinu, R.sub.1.n. znamen methylovou skupinu, A znamen atom dus ku, x znamen atom kysl ku, nebo s ry a y znamen fenylovou skupinu. L tky jsou vhodn pro l en arteri ln hypertenze, srde n nedostate nosti, glaukomu, ren ln nedostate nosti, gastrointestin ln ch nebo gynekologick²ch poruch, poruch pam ti a pozn vac schopnosti, ·zkosti, deprese, seniln demence a Alzheimerovy choroby a pro prevenci postangioplastick²ch resten z.\

Description

N-Substituované deriváty chinolinu, způsob jejich přípravy, tyto deriváty jako léčiva, farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro přípravu léčiva
Oblast techniky
Vynález se týká N-substituovaných derivátů chinolinu, způsob jejich příprav}', těchto derivátů jako léčiv, farmaceutických kompozic, které tyto deriváty obsahují jako účinnou látku, a použití těchto derivátů pro přípra\u léčiv.
Dosavadní stav techniky
V patentovém dokumentu EP 0 434 574 jsou popsány deriváty chinolinu, které vykazují stimulační účinek na srdeční sval a jsou takto použitelné při léčení některých kardiovaskulárních chorob.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou N-substituované deriváty chinolinu obecného vzorce I ve kterém
kde
Di a D2 oba znamenají methinovou skupinu nebo methylenovou skupinu, případně substituovanou skupinou zvolenou z množiny zahrnující R2 a R3,
D3 a D4, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom dusíku, methinovou skupinu nebo methylenovou skupinu, případně substituovanou skupinou zvolenou z množiny zahrnující R2
-1 CZ 291217 B6 a R3, přičemž alespoň jeden z D: a D4 znamená methinovou skupinu nebo methylenovou skupinu, případně substituovanou skupinou zvolenou z množiny zahrnující R2 a R3,
Ri znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, n-propenylovou skupinu nebo n-butvlovou skupinu.
R2 a R3, které jsou stejné nebo odlišné jsou zvoleny z množiny zahrnující atom vodíku,
- merkapto-skupinu nebo alky lthio-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů, případně substituované jedním nebo více stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, mono a dialkylamino-skupinu, ve kterých alkylový zbytek obsahuje vždy 1 až 6 uhlíkových atomů, pyrolidinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu a piperidinylovou skupinu,
- volnou karboxylovou skupinu, karboxylovou skupinu ve formě soli s minerální nebo organickou bází nebo karboxy lovou skupinu esterifikovanou přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou obsahující nejvýše 4 uhlíkové atomy a
- pyrrolidinyl-karbonyiovou skupinu, morfolinyl-karbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, dialkvlkarbamoylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů a piperidinylkarbonylovou skupinu,
A znamená atom dusíku nebo skupinu CH,
X znamená atom kyslíku nebo atom síry a
Y znamená fenylovou skupinu nebo bifeny lovou skupinu, případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny zahrnující kyano-skupinu, volnou karboxylovou skupinu, karboxylovou skupinu ve formě soli s minerální nebo organickou bází, karboxylovou skupinu esterifikovanou alkylovou skupinou obsahující nejvýše 4 uhlíkové atomy, tetrazolovou skupinu a izoxazolovou skupinu, s výjimkou sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
ve které
D], D2, D3 a D4 každý znamená methinylovou skupinu, X znamená atom kyslíku a A znamená skupinu CH, přičemž Rb R2 a R3 jsou stejné a všechny tři znamenají methylovou skupinu a Y znamená fenylovou skupinu, přičemž sloučeniny obecného vzorce I jsou ve všech možných racemických, enantiomemích a adiastereoizomemích formách, jakož i ve formě adičních solí
-2CZ 291217 B6 s minerálními a organickými kyselinami nebo s minerálními a anorganickými bázemi uvedených sloučenin obecného vzorce I.
Výhodnými N-substituovanými deriváty chinolinu obecného vzorce I podle vynálezu jsou kyselina 4'—((3—buty 1—1,4-dihydro-7-formyl-4-oxo-l-chinolinyl)methyl)-( 1,1 '—bifenyl)—2— karboxylová, kyselina 3-butyl-l-(2'-karboxy-(l,r-bifenyl)-4-yl)methyl)-l,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinpropanová, kyselina 4'-((3-butyl-6-(2-karboxyethenyl)-l ,4-dihydro-4-oxo-l-chinolinyl)methyl)-( 1,1'bifenyl)-2-karboxylová, kyselina 4'-((3-butyl-l,4-dihydro-6-formyl-4-oxo-l-chinolinyl)methyl)-l-(l,l'-bifenyl}-2karboxylová, kyselina 4'-(3-butyl-l,4-dihydro-7-(3-hydroxy-3-oxo-l-propenyl)-4-oxo-chinolinyl)methyl)-( 1,1 '-bifenyl)-2-karboxylová, kyselina 3-butyl-l-((2'-karboxy-(l,r-bifenyl)-4-yl)methyl)-l,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinoctová, kyselina 4'-((3-butyl-l ,4-dihydro—4-oxo-7-(2-( l-pyrrolidinyl)-2-oxoethyl)-l-chinolinyl)methy 1)—(1,1 '-bifeny l)-2-karboxy lová, kyselina 1,4-dihydro-4-oxo-l-((2'-( 1 H-tetrazol-5-yl)(l, 1 '-bifenyl)-4-yl)methylchinolin-3,8dikarboxylová,
3—butyl— 1 —((2'—(1 H-tetrazol-5-yl)-l, 1 '-bifenyl)-4-yl)methyl)-6,7,8-trifluor-4( 1 H)-chinolin a
3-butyl-6,8-difluor-7-( 1 —pyrrolidinyl)— 1 —<(2'—(1 H-tetrazol-5-yl)-( 1,1 '-bifenyl)—4—yl)methyl)—4-( 1 H)-chinolin, přičemž tyto sloučeniny jsou ve všech možných racemických, enantiomemích a diastereoizomemích formách, jakož i ve formě adičních solí s minerálními a organickými kyselinami nebo s minerálními a organickými bázemi uvedených sloučenin.
Obzvláště výhodnými N-substituovanými deriváty chinolinu obecného vzorce I podle vynálezu jsou kyselina 4'—[(3—buty 1— 1,4-dihydro-4-oxo-l-chinolinyl)methyl](l, 1 'bifenyl)-2-karboxylová, kyselin 4'—[(3—buty 1— 1,4-dihydro-4-thioxo-l-chinolinyl)methyl]( 1,1 '-bifenyl)-2-karboxylová, kyselina 3-butyl-l-[(2'-karboxy-( 1,1'—bifenylý—4—yl)methyl]—1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinkarboxylová,
4'—[(3—buty 1— 1,4-dihydro-7-(hydroxymethyl)-4-oxo-l-chinolinyl)methyl]( 1,1 '-bifenyl)-2karboxylová, kyselina 4'-[(3-butyl-l,4-dihydro—4-oxo-7-[(l-pyrrolidinyl)karbonyl]-l-chinolinyl)methyl](1,1 '-bifenyl)-2-karboxylová,
-3CZ 291217 B6 kyselina 4'-[(3-butyl-l,4,5,6,7,8-hexahydro-4-oxo-l-[(l-chinolinyl)methyl](l,l'-bifenyl)-2karboxylová, kyselina 4'-[(3-butyl-l ,4,5,6,7,8-hexahydro-6-methyl—4-oxo-l-chinolinyl)methyl]( 1,1 '-bifenyl)-2-karboxylová, kyselina 3-butyl-l ,4-dihydro-l —[[2'—(1 H-tetrazol-5-yl)( 1,1 -bifenyl)-4-yl]-methyl]-4-oxo8-chinolinkarboxylová, kyselina
1.4- dihydro-3-methyM-oxo-1—[ [2'—(1 H-tetrazol-5-yl)( 1,1 '-bifenyl)-4-yl]methyl-8chinolinkarboxylová a
1.4- dihydro-3-ethyl-4-oxo-l -[[2'-( 1 H-tetrazol-5-yl)( 1,1 '-bifenyl)-4-yl]methyl-8-chinolinkarboxylová.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy výše definovaných N-substituovaných derivátů chinolinu, jehož podstata spočívá v tom, že se buď sloučenina obecného vzorce II
ve kterém D'i, D'2, D'3, D'4, R'2 a R'3 mají výše uvedené významy pro Di, D2, D3, D4, R2 a R3, nebo specifické významy obsažené ve výše uvedených specifických sloučeninách pro Db D2, D3, D4, R2 a R3, přičemž ve sloučenině obecného vzorce II jsou případné reaktivní skupiny případně chráněny ochrannými skupinami, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce III
R'j-HC-C-0 I I alkO2C R\ (III) , ve kterém R'i má výše uvedený význam pro Rb R'4 znamená atom vodíku nebo karboxy-skupinu a alk znamená alkylovou skupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů, ve které jsou případně reaktivní skupiny chráněny ochrannými skupinami za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV
-4CZ 291217 B6 (IV),
ve kterém D'b D'2, D'3, D'4, R'i, R'2, R'3, R'4 a alk mají výše uvedené významy, která se cyklizuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce V
ve kterém D'i, D'2, D'3, D'4, Rř 1; R'2, R'3 a R'4 mají výše uvedené významy, nebo se sloučenina obecného vzorce VI
(VI) , ve kterém D'i, D'2, D'3, D'4, R'2 a R'3 mají výše uvedené významy a Hal znamená atom halogenu, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce VII
R',-C=CH (VII), ve kterém R'i má výše uvedený význam za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII
-5CZ 291217 B6 (VIII),
ve kterém D'b D'2, D'3. D'4, R'b R'2 a R'3 mají výše uvedené významy, která se podrobí cyklizační reakci za vzniku sloučeniny obecného vzorce IX
H (IX) , ve kterém D'b D'2, D'3, D'4, R'b R'2 a R'3 mají výše uvedené významy, načež se sloučeniny obecných vzorců V a IX případně podrobí hydrogenační reakci za vzniku sloučeniny obecného vzorce VB
(VQ), resp. sloučeniny obecného vzorce IXB
(IXB),
-6CZ 291217 B6 přičemž v obecných vzorcích VB a IXB D'i, D'2, D'3, D'4, R'b R'2, R'3 a R'4 mají výše uvedené významy, načež se sloučeniny obecných vzorců V, VB, IX a 1XB, které se případně podrobí reakci, která převede oxo-skupinu na thioxo-skupinu, uvedou v reakci se sloučeninou obecného vzorce X
Hal-CH2-Y' (X), ve kterém Hal znamená atom halogenu, a Y' má význam uvedený výše pro Y, ve které jsou případně reaktivní skupiny chráněny ochrannými skupinami, za vzniku sloučeniny obecného 10 vzorce Γ
kde D'b D'2, D'3, D'4, R'b R'2, R'3, R'4 a R'5 a Y' mají výše uvedené významy, A znamená skupinu C-R'4 nebo atom dusíku a X má výše uvedený význam, načež se sloučeniny obecného vzorce Γ, ve kterém
znamená
případně podrobí hydrogenační reakci za vzniku sloučenin obecného vzorce Γ ve kterém
znamená
a získané sloučeniny obecného vzorce Γ se v případě, že je to žádoucí nebo nezbytné, podrobí v libovolném pořadí alespoň jedné z reakcí zahrnujících
- reakci, která převede skupinu C=O na skupinu C=S, reakci, která odstraní ochranné skupiny, které mohou být neseny chráněnými reaktivními skupinami,
- solitvomou reakci působením minerální nebo organické kyseliny nebo minerální nebo organické báze za vzniku odpovídající soli,
- esterifikační reakci karboxylové skupiny,
- zmýdelňování reakci esterové skupiny na karboxylovou skupinu,
- konverzní reakci alkyloxy-skupiny na hydroxylovou skupinu,
- konverzní reakci kyano-skupiny na karboxylovou skupinu,
- redukční reakci karboxylové skupiny na alkoholovou skupinu a
- reakci štěpící racemické formy, přičemž takto získané sloučeniny jsou ve všech možných racemických, enantiomemích a diastereoizomerních formách.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy N-substituovaných derivátů chinolinu podle vynálezu obecného vzorce I, ve kterém A znamená skupinu CH, a odpovídajících výše uvedených specifických sloučenin, jehož podstata spočívá v tom, že se buď sloučenina obecného vzorce IIE
-8CZ 291217 B6 ve kterém R'2 a R'3 mají výše uvedené významy pro R2 resp. R3, nebo odpovídající specifickým sloučeninám uvedeným výše, ve které jsou případné reaktivní funkce případně chráněny ochrannými skupinami, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce XI
R'i-HC-C-0
I I &IICO2C COjalkj.
(XI) , ve kterém R'i má výše uvedený význam pro Ri a alk a alk], které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů, ve které jsou případné reaktivní funkce případně chráněny ochrannými skupinami, za vzniku sloučenin obecného vzorce XII
(XII), ve kterém R'b R'2, R'3 a alk mají výše uvedené významy, nebo se sloučenina obecného vzorce IIF
(IIF)z ve kterém R'2 a R'3 mají výše uvedené významy, uvede v reakci s výše uvedenou sloučeninou obecného vzorce XI za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIII
(XIII),
-9CZ 291217 B6 ve kterém R'b R'2, R'3, alk a alkj mají výše uvedené významy, načež se sloučeniny obecných vzorců XII a XIII převedou na sloučeninu obecného vzorce XIV
(XIV), ve kterém R'b R'2, R'3 a alkj mají výše uvedené významy a D3 a D4 mají významy uvedené v nároku 1, přičemž se sloučenina obecného vzorce XIV případně podrobí hydrogenační reakci za vzniku sloučenin obecného vzorce XV
(XV) , ve kterém D3, D4, R'b R'2 a R'3 a alki mají výše uvedené významy, načež se sloučeniny obecných vzorců XIV a XV podrobí zmýdelňovací reakci a potom dekarboxylační reakci za vzniku io sloučeniny obecného vzorce XIV'
(XIV'), a sloučeniny obecného vzorce XV'
(XV'),
-10CZ 291217 B6 načež se sloučeniny obecných vzorců XIV' a XV' případně podrobí konverzní reakci oxo-skupiny na thioxo-skupinu a potom uvedou v reakci se sloučeninou obecného vzorce X
Hal-CH2-Y' (X), ve kterém Y' má výše uvedený význam pro Y, ve které jsou případné reaktivní funkce případně chráněny, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I'EB
kde D3, D4, R'1; R'2, R'3 a Y' mají výše uvedené významy, AE znamená skupinu CH a X má výše uvedený význam, načež se sloučenina obecného vzorce I'EB, ve kterém
případně podrobí hydrogenační reakci za vzniku sloučeniny obecného vzorce I'EB, kde
-11 CZ 291217 B6
znamená
a získaná sloučenina I'EB může být podrobena v libovolném pořadí alespoň jedné z reakcí zahrnujících reakci, která převede skupinu C=O na skupinu C=S,
- reakci, která odstraní ochranné skupiny, které mohou být neseny chráněnými reaktivními skupinami,
- solitvomou reakci působením minerální nebo organické kyseliny nebo minerální nebo organické báze za vzniku odpovídající soli,
- esterifíkační reakci karboxylové skupiny,
- zmýdelňovací reakci esterové skupiny na karboxylovou skupinu,
- konverzní reakci alkyloxy-skupiny na hydroxylovou skupinu,
- konverzní reakci kyano-skupiny na karboxylovou skupinu,
- redukční reakci karboxylové skupiny na alkoholovou skupinu a
- reakci štěpící racemické formy, přičemž takto získané sloučeniny jsou ve všech možných racemických, enantiomemích a diastereoizomemích formách.
Předmětem vynálezu jsou rovněž N-substituované deriváty chinolinu obecného vzorce I, které jsou ve všech možných racemických, enantiomemích a diastereoizomemích formách, jakož i ve formě adičních solí s farmaceuticky přijatelnými minerálními a organickými kyselinami nebo minerálními nebo organickými bázemi, jako léčiva.
Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že jako účinnou látku obsahuje alespoň jeden N-substituovaný derivát chinolinu výše definovaného obecného vzorce I.
Předmětem vynálezu je také použití N-substituovaných derivátů chinolinu výše definovaného obecného vzorce I, které jsou ve všech možných racemických, enantiomemích a diastereoizomemích formách, jakož i ve formě adičních solí s farmaceuticky přijatelnými minerálními a organickými kyselinami nebo minerálními a organickými bázemi, pro přípravu léčiva určeného buď pro léčení arteriální hypertenze, srdečních nedostatečností, glaukomu, renálních nedostatečností a pro prevenci postangioplastických restenóz nebo pro léčení některých gastrointestinálních nebo gynekologických poruch,
- 12CZ 291217 B6 nebo pro léčení poruch paměti a poznávacích schopností, úzkosti, deprese, senilní demence a Alzheimerovy choroby.
Léčiva podle vynálezu mohou být použita při léčení kardiovaskulárních poruch, při kterých dochází ke zhoršení vasomotorických vlastností a mezi které patří infarkt myokardu, srdeční nedostatečnost, renální nedostatečnost, angína pektoris. vaskulámí cerebrální spasus, Rayneudova nemoc, arteriální hypertenze a všechny poruchy související s ischemií. Tato léčiva podle vynálezu mohou být rovněž použita pro léčení glaukomu. záduchy a různých typů viscerálních spasmů a jako neuronální ochranné látky anebo při prevenci postangioplastikých restenóz.
Tyto sloučeniny mohou být použity při léčení některých gastrointestinálních a gynekologických poruch a zejména pro vyvolání relaxačního účinku v úrovně dělohy.
Léčiva podle vynálezu mohou být rovněž použita pro léčení poruch paměti a chápání, úzkosti, deprese, senilní demence a Alzheimerovy choroby.
Farmaceutické kompozice mohou být podávány bukálně, rektálně, parenterálně nebo lokálně topickou aplikací na kůži a sliznici.
Tyto kompozice mohou mít pevnou nebo kapalnou formu a mohou být formulovány ve všech farmaceutických formách běžně používané v humánní medicíně, na příklad ve formě tablet, dražé, granulí, čípků, injikovatelných přípravků, pomád, krémů, gelů a aerosolových přípravků, přičemž tyto farmaceutické formy se připravují obvyklými postupy. V těchto kompozicích může být účinná látka inkorporována do pomocných látek běžně používaných ve farmaceutických kompozicích, jakými jsou například talek, arabská guma, laktóza, škrob, stearát hořečnatý, kakaové máslo, vodná nebo nevodná vehikula, tuky rostlinného nebo živočišného původu, parafínové deriváty, glykoly, různá smáčedla, dispergační nebo emulgační činidla a konzervační látky.
Obvyklé dávkování bude odviset od konkrétní použité sloučeniny, pacienta a léčeného onemocnění a bude se snad například pohybovat od 1 do 100 mg na den v případě dospělého pacienta a perorálního podávání.
Výchozí sloučeniny obecných vzorců II, IIE, Uf, III, VI. VII a XI jsou buď komerčně dostupné, nebo mohou být připraveny o sobě známými postupy.
Ze sloučenin obecného vzorce II, které mohou být komerčně dostupné, lze například uvést sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém jeden z R'; nebo R'3 znamená aminovou skupinu, například methylmetaaminobenzoát, který je dostupný ve formě produktu dodávaného na trh firmou Lancaster.
Z ostatních komerčně dostupných sloučenin obecného vzorce II lze například uvést některé sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R'2 nebo R'3 znamená nitro-skupinu, například orthonitroanilin, který je komerčně dostupným produktem firmy UCB.
Jako výchozí látky obecného vzorce II lze například uvést
který je komerčně dostupným produktem firmy Collumbia, nebo
-13 CZ 291217 B6
který je komerčně dostupným produktem firmy Aldrich.
Sloučeniny obecného vzorce III mohou být tvořeny estery odvozenými od kyseliny formyloctové.
Z odkazů týkajících se přípravy takových sloučenin obecného vzorce III lze zejména uvést:
J. Hel. Chem. 20, str. 623-628 (1983)
Liebigs Ann. Chem. 697, str. 62-68 (1966).
Sloučeniny obecných vzorců VI mohou být zejména tvořeny deriváty orthohalogenilinu.
Z odkazů týkajících se přípravy takových sloučenin obecného vzorce VII lze zejména uvést: J. Am. Chem. Soc. 1937, 59, str. 1490.
Příklady přípravy sloučenin obecného vzorce X jsou popsány v příslušné odborné literatuře a zejména v patentech US 4 880 804 a EP 0253310.
Způsob přípravy některých sloučenin obecného vzorce X může spočívat v tom, že se methyljodbenzoát uvede v reakci s jodtoluenem, přičemž se tato reakce provádí například v přítomnosti měděného prášku při teplotě asi 100 až 300 °C a získá se sloučenina obecného vzorce Xc
z jejíž esterifikované karboxylové funkce může být uvolněna alkylová skupina klasickými postupy nebo výše uvedenými postupy, například kyselou nebo alkalickou hydrolýzou, a která může být podrobena bromační reakci na methylové skupině klasickými o sobě známými postupy, například působením n-bromsukcinimidu v tetrachlormethanu.
Jako výchozí sloučeninu obecného vzorce XI lze například uvést sloučeniny
připravené například reakcí
-14CZ 291217 B6
(J. of Het. Chem. 20, str. 623, 1983) a
COzEt
CO2Ec (diethyloxalpropionát), který je komerčně dostupným produktem firmy Aldrich.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují vlastní rozsah vynálezu, který je jednoznačně \ymezen formulací patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
3-Butyl-l H-chinolinon
Sloučenina použitá jako výchozí látka v příkladu 1 byla připravena následujícím způsobem.
Stupeň A
Diethyl-2-butyl-3-oxobutadioát
K suspenzi ethoxidu sodného (připravenému jednohodinovým mícháním při teplotě 40 °C, 2,3 g sodíku a 150 cm3 ethanolu a následným odpařením rozpouštědla) ve 100 cm3 etheru se přidá 13,55 cm3 diethoxylátu. Směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 15 minut, mírně se ochladí, přidá se k ní 50 cm3 ethylkaproátu a potom ještě po dobu 16 hodin při teplotě 30 až 35 °C. Přidá se 50 cm3 vody, vodná fáze se oddělí dekantací, dvakrát se promyje etherem a okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou. Po trojnásobné extrakci etherem se organické fáze promyjí vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a zbaví rozpouštědla odpařením. Získaný produkt se jako takový použije v následujícím reakčním stupni.
Výtěžek: 9,5 g.
Stupeň B
Diethyl-2-butyl-3-(fenylamino)-2-butendioát
Směs 1 g anilinu, 2,65 g produktu získaného ve stupni A a 150 mg siliporitu NK10 se zahřívá na teplotu 75 °C po dobu 3 dnů, načež se reakční směs ochladí a chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 9:1. Z příslušné frakce eluátu se potom získá požadovaný produkt.
-15CZ 291217 B6
Výtěžek: 1,55 g, infračervené spektrum (v CHC13) =C-NH
C=O
C=O +
aromatický podíl
3260 cm'1
1733- 1656 cm'1 1610 cm'1 (větve) 1596 cm’1 1584 cm’1 1500 cm1.
Stupeň C
E thyl-3-butyl-4-hydroxy-2-chinolinkarboxylát a ethy 1—3—buty 1—1,4-dihydro-4-oxo-2chinolinkarboxylát
Směs 2,5 g produktu získaného v předcházejícím stupni B a 30 cm3 difenyletheru se zahřívá na lázni s teplotou 250 °C po dobu 30 minut. Reakční směs se potom ponechá vychladnout na okolní teplotu, odstředí a promyje pentanem, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 1,82 g, infračervené spektrum (v CHC13):
=C-NH
C=O jiná C=O
C=C +
aromatický podíl
Stupeň D
3425-3383 cm'1
1746- 1706 cm’1 (F)
1624 cm'1 | 1605 cm-1 | 1585 cm’1 | 1572 cm’1 | 1532 cm’1.
Kyselina 3-butyl-l ,4-dihydro-4-oxo-2-chinolinkarboxylová
Směs 1,8 g esteru získaného v předcházejícím stupni C a 25 cm3 IN roztoku hydroxidu sodného se zahřívá po dobu jedné hodiny na teplotu 60 °C. Reakční směs se potom ochladí a okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou, zfiltruje, podíl na filtru se promyje vodou a vysuší při teplotě 60 °C za sníženého tlaku, přičemž se získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 1,58 g, nukleární magnetickorezonanční spektrum (60 MHz, DMSO)
CH3-CH2-CH2-CH2C-C-C-C C-C-C-CH6aH7
H5aH8 mobilní proton ppm
0,89 (t)
I, 39 (m)
2,78
7,30 (t)- 7,63 (t)
7,80 (d)- 8,08 (d)
II, 64.
-16CZ 291217 B6
Stupeň E
3-Buty 1—4-( 1 H)-chinolinon
Směs 1,55 g produktu získaného v předcházejícím stupni D a 10 cm3 difenyletheru se zahřívá na teplotu 250 °C po dobu 30 minut. Reakční směs se ochladí, zfiltruje, podíl na filtru se promyje pentanem a vysuší za sníženého tlaku. Získá se 1,17 g produktu, který se rozpustí v 80 cm’ ethanolu a získaný roztok se v přítomnosti aktivního uhlí zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Roztok se potom zfiltruje přes hyflosupercel, z filtrátu se odpaří ethanol až do sucha, zbytek se vyjme pentanem, zfiltruje a zbytek na filtru se promyje pentanem a vysuší při teplotě 50 °C za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 971 mg, infračervené spektrum (v CHC13):
(směs dvou forem: enol a keto) =C-NH
C=C
C=O +
aromatický podíl
3440 cm’1 a obecná absorpce | 1632 cm'1 | 1590 cm'1 | 1570 cm'1 (větve) | 1558 cm'1 | 1524 cm’1.
| 1506 cm’1.
Příklad 1
4-(3-Butyl-l,4-dihydro-4-oxochinolinylmethyl)benzonitril
K suspenzi 2,3 g produktu, získaného v předcházejícím stupni E v rámci přípravy příkladu 1, v 50 cm3 acetonu se přidá 3.3 g aktivovaného uhličitanu draselného. Směs se míchá po dobu 10 minut, načež se kní přidá 4,7 g 4-brombenzonitrilu a získaná směs se zahřívá po dobu 4 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Aceton se odpaří a zbytek se vyjme 100 cm vody. Směs se extrahuje ethylacetátem, promyje nasyceným roztokem chloridu amonného, vysuší a odpaří k suchu. Získá se 4,1 g požadovaného produktu, který se chromatografuje, přičemž se jako eluční soustava použije směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 98:2. Z odpovídající frakce eluátu se potom izoluje požadovaný produkt.
Výtěžek: 3,3 g, teplota tání: 168 °C, infračervené spektrum (v CHCI3): absence NH
ON >00 c=c +
aromatický podíl
2235 cm’1
1630 cm'1
11587 cm’1 | 1558 cm'1 | 1510 cm'1 | 1490 cm1.
-17CZ 291217 B6
Příklad 2
Kyselina 4—/(3—butyl— 1,4-dihydro-4-oxo-l-chinolinyl)methyl/benzoová
Směs 0,5 g produktu získaného v příkladu 1, 8 cm3 ethanolu a 1,6 cm3 5N roztoku hydroxidu sodného se za míchání zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C a okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Směs se potom míchá přes noc při teplotě 0 °C, odstředí, promyje vodou, vysuší a odpaří k suchu. Získá se 0,48 g produktu, který se ponechá vykrystalizovat z 20 cm3 ethanolu. Tímto způsobem se získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 275 mg, teplota tání: 224 °C, elementární analýza:
C21H21NO3 = 335,41
C(%) H(%) N (%)
vypočteno 75,20 6,31 4,17
nalezeno 75,3 6,3 4,1,
infračervené spektrum (CHC13): absence ON komplexní absorpce kyselinové OH-skupiny
C=O
-C=C +
aromatický podíl jiné C=O
1699 cm’1 | 1623 cm’1 | 1614 cm’1 | 1562 cm’1 | 1535 cm'1 | 1494 cm'1.
Příklad 3
Methyl-4'-/(3-butyl-l,4-dihydro-4-oxo-l-chinolinyl)methyl/-(l,r-bifenyl)-2-karboxylát
Postupně se stejně jako v příkladu 1 a vychází se z 4,02 g sloučeniny, získané ve stupni F přípravy příkladu 1, 5,52 g uhličitanu draselného a 6,2 g methyl-brommethyl-(l,l'-bifenyl)-2karboxylátu (příprava podle EP 0253310). Po chromatografii na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 98:2, se z příslušné frakce eluátu získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 8 g, infračervené spektrum (CHC13):
O
-C-CH3 jiná C=O
C=C + aromatický podíl | 1723 cm1
11437 cm'1 | 1628 cm’1 | 1583 cm’1 | 1556 cm’1 | 1492 cm'1.
-18CZ 291217 B6
Příklad 4
Kyselina 4'—/(3—butyl— 1,4-dihydro-4-oxo-l-chinolinyl)methy 1/—(1,1 '-bifenyl)-2-karboxylová
Postupuje se stejně jako v příkladu 2, přičemž se vychází z 0.48 g produktu získaného v příkladu 3. Po rekrystalizaci z ethanolu se izoluje 0,240 g požadovaného produktu.
Teplota tání: 214 °C, elementární analýza:
C27H25NO3 = 411,51
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 78,8 6,12 3.403
nalezeno 78,7 6,1 3.4.
infračervené spektrum (CHC13): komplexní absorpce v oblasti OH/NH
C=O
-C=C +
aromatický podíl
1665- 1615 cm’1 | 1602 cm'1 | 1560 cm’1 | 1530 cm'1.
Příklad 5
Methyl-4'-/(3-butyl-l ,4-dihydro-4-thioxo-l -chinolinyl)methyl/-( 1,1 '-bifenyl)-2-karboxylát
K roztoku 400 mg produktu získaného v příkladu 3 ve 20 cnr toluenu se přidá 210 mg Lawessonova reakčního činidla a získaná směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny a 30 minut, načež se nalije do 100 cmJ vody a extrahuje ethylacetátem. Po promytí vodou, vysušení a odpaření k suchu se získá 0.6 požadovaného produktu, který se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs methylenchloridu a acetonu v objemovém poměru 98:2. Z odpovídající frakce eluátu se potom izoluje požadovaný produkt.
Výtěžek: 0,42 g, teplota tání: 158 °C, infračervené spektrum (CDC13):
C=O (ester) 1724 cm1 konjugovaný systém | 1616 cm1
11602 cm1 aromatický podíl | 1548 cm1
11548 cm1 | 1499 cm1.
-19CZ 291217 B6
Příklad 6
Kyselina 4'—/(3—butyl— 1,4-dihydro-4-thioxo-l-chinolinyl)methyl/-( 1,1 '-bifenyl)-2-karboxylová
Postupuje se stejně jako v příkladu 2, přičemž se výchozí ze 400 mg produktu získaného v příkladu 5 a používá se 15 cnť koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného. Izoluje se 0,35 g surového produktu s teplotou tání vyšší než 260 °C. Po rekrystalizaci zethanolu se získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 270 mg, teplota tání: vyšší než 260 °C, elementární analýza: C27H25NO2S = 427,58
C(%) H(%) N (%) S(%)
vypočteno 75,85 5,89 3,27 7,5
nalezeno 75,7 5,8 3,2 7,5,
infračervené spektrum (nujol): absorpce v oblasti kyselinové OH-skupiny
C=O
C=C +
aromatický podíl
1701 -1675 cm’1
1612 cm’1 | 1602 cm’1 | 1574 cm'1 | 1545 cm'1
I 1500 cm’1.
Příprava příkladu 7
3-Butyl-5-(methyIthio)-4-( 1 H)-chinolinon
Stupeň A
DiethyI-2-butyl-3-//(3-methylthio)fenyl/amino/-2-butendioát
K roztoku 4,3 g produktu, získaného ve stupni A přípravy příkladu 1, a 2 cm3 3-methylmerkaptoanilinu ve 100 cm3 toluenu se přidá 50 mg kyseliny paratoluensulfonové. Získaná směs se za míchání zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin, přičemž se eliminuje tvořená reakční voda. Reakční směs se potom odpaří k suchu a zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije 30% roztok methylenchloridu v hexanu. Z odpovídající frakce eluátu se získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 5,1 g, teplota tání: 55 °C, infračervené spektrum (CHC13):
=C-NH, komplex 3240 cm’1
C=O 1732- 1658 cm'1
C=C |1598 cm’1
-20CZ 291217 B6 +
aromatický podíl
Stupeň B | 1583 cm’1 | 1488 cm'1.
Ethyl-3-butyl-l,4-dihydro-5-(methylthio)-4-oxo-2-chinolinkarboxylát g produktu získaného ve stupni A se zahřívá po dobu 45 minut na teplotu 250 °C. Produkt se potom ochladí a chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční činidlo použije methylenchlorid. Z odpovídající frakce se potom izoluje požadovaný produkt.
Výtěžek: 700 mg, teplota tání: 80 °C, infračervené spektrum (CHCk):
NH, komplex
C=O
C=O + c=c + aromatický podíl
3330 cm’1 (F)
1743 cm’1
1707 (f)
1610 cm’1
1596 cm'1
1559 cm'1
1530 cm-1.
Stupeň C
Hydrochlorid kyseliny 3-butyl-l ,4-dihydro-5-(methylthio)-4-oxo-2-chinolinkarboxylové
0,63 g produktu, získaného v předcházejícím stupni B, v 10 cm3 IN roztoku hydroxidu sodného se zahřívá po dobu dvou hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom nalije do ledové vody, okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, odstředí, promyje vodou, vysuší a rozetře ve 100 cm3 ethylacetátu, přičemž se získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 495 mg, teplota tání: 240 °C, infračervené spektrum (nujol):
absorpce OH/NH
C=O
C=O +
c=c +
aromatický podíl
Stupeň D
3-Butyl-5-(methylthio)-4-( 1H )-chinolinon
390 mg produktu, získaného v předcházejícím stupni C, se zahřívá na teplotu 260 °C po dobu 5 minut, přičemž se získá požadovaný produkt.
-21 CZ 291217 B6
Výtěžek: 300 mg, teplota tání: 144 °C, infračervené spektrum (CHC13):
=C-NH
C=O +
c=c +
aromatický podíl
3365 cm'1 | 1627 cm'1 | 1609 cm’1 | 1585 cm’1 | 1560 cm'1 | 1520 cm’1.
Příklad 7
Methyl-4'-//3-butyl-l ,4-dihydro-5-(methylthio)-4-oxo-l-chinolinyl/methyl/-( 1,1 -bifenyl)-
2-karboxylát
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se vychází z 1,1 g produktu získaného ve stupni D přípravy příkladu 7 a použije se 1,63 g methyl-4-brommethyl-(l,r-bifenyl)-2-karboxylátu (připraveného podle EP 0253310) a 1,2 g uhličitanu draselného. Po chromatografií na silikagelu, kdy se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 5:5, se z odpovídající frakce eluátu získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 270 mg, nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDCI3, 250 MHz) chhch2)2-ch2-cCH3-CH7-CH7-CH2-CCH3-CH2-CH2-CH2-CCH3-(CH2)2-CH2-Csch3
N-CH=C
N-Cff-Cftlf
CO7-CH1 aromatický podíl
0,91 (t)
1.36 (m)
1,58 (m)
2,56 (m)
2.37 (s)
7,47 (s)
5,99(o)
3,57(o)
7,04-7,21 (dl) a 7,25 až 7,83 (m) (6H)
8,44 (dd)(lH).
Příklad 8
Kyselina 4'—/(3—buty 1— 1,4-dihydro-5-(methylthio)-4-oxo-l-chinolinyl)methyl/-( 1,1 -bifenyl)2-karboxylová
Směs 270 mg produktu, získaného v příkladu 7, a 5 cm3 5N roztoku hydroxidu sodného v 5 cm3 ethanolu se míchá po dobu dvou hodin za zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se nalije do vody a okyselí hydrogenfosforečnanem sodným, extrahuje ethylacetátem, promyje vodou a odpaří k suchu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 9:1. Získaný produkt se rozetře ve směsi 55 cm3 ethylacetátu a 5 cm3 izopropyletheru. Tímto způsobem se získá požadovaná sloučenina.
-22CZ 291217 B6
Výtěžek; 90 mg, teplota tání: 155 °C, elementární analýza:
C28H27NO3S = 457,60
C(%) H(%) N (%) S(%)
vypočteno 73,5 5,95 3,06 7,00
nalezeno 73,5 5,8 3.2 6,8,
infračervené spektrum (CHC13):
C=O
C=O +
C=C + aromatický podíl | 1728 cm’1 (ep) kyselina | 1698 cm'1 (max) | 1624 cm’1 | 1604 cm’1 1577 cm’1 | 1542 cm’1.
Příprava příkladu 9
Methyl-3-butyl-l,4-dihydro—l-oxo-7-chinolinkarboxylát
Stupeň A
Diethyl-2-butyl-3-//3-(methoxykarbonyl)fenyl/amino-2-butendioát
Připraví se roztok 3,02 g methylmetaaminobenzoátu a 4.9 g diethyl-2-butyl-3-oxobutandioátu, získaného ve stupni A přípravy příkladu 1, ve 100 cmJ toluenu, ke kterému se přidá 20 mg kyseliny paratoluensulfonové. Směs se za míchání zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin, načež se odpaří k suchu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 2:8. Z odpovídající frakce eluátu se potom izoluje požadovaný produkt.
Výtěžek: 6,5 g, infračervené spektrum (CHC13) =C-NH, komplex
C=O z čehož C-OCH3 s CH3
II o
c=o c=c + aromatický podíl
3250 cm'1
1725 cm'1 konjugované estery
1438 cm'1
1655 cm'1 chelátovaný ester
1596 cm'1 (F)
1493 cm'1.
Stupeň B
2-Ethyl-7-methyl-(3-butyl-l,4-dihydro-4-oxo-2,7-chinolin)dikarboxylát
Postupuje se stejně jako ve stupni B přípravy příkladu 7, přičemž se vychází ze 6 g produktu získaného v předcházejícím stupni A. Po chromatografň na silikagelu, při které se jako eluční
-23CZ 291217 B6 soustava použije směs ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 4:6, se z příslušné frakce eluátu získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 1,8 g, teplota tání: 210 °C, infračervené spektrum (CHC13):
=C-NH C=O, komplex oblast C=O C=C + | 3422 cm'1 [ 3377 cm’1 max: 1724 cm’1 (estery) |1631 cm1 | 1605 cm'1
aromatický podíl CH3zCO2CH3 [ 1569 cm’1 | 1537 cm'1 1439 cm'1.
Stupeň C
Kyselina 3-butyl-l ,4-dihydro-4-oxo-2,7-chinolindikarboxylová
Postupuje se stejně jako ve stupni C přípravy příkladu 7, přičemž se vychází z 1.8 g produktu získaného v předcházejícím stupni B, přičemž se získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 1,27 g, teplota tání: vyšší než 260 °C, infračervené spektrum (nukol):
oblast OH/NH max 3385 cm’1 3280 cm’1 + obecná absorpce
C=O C=C + aromatický podíl 1688 cm’1 komplex |1631 cm'1 1593 cm'1 | 1550 cm’1 1520 cm’1.
Stupeň D
Kyselina 3-butyl-l ,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinkarboxylová
Postupuje se stejně jako ve stupni D přípravy příkladu 7, přičemž se vychází z 1,23 g produktu získaného v předcházejícím stupni C, přičemž se získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 1 g, teplota tání: vyšší než 260 °C, infračervené spektrum (nujol): komplexní absorpce oblasti OH/NH
C=O | 1710 cm’1 i 1692 cm'1 | 1640 cm'1
c=c + | 1619 cm'1 1 1594 cm'1
-24CZ 291217 B6 aromatický podíl
Stupeň E | 1570 cm'1 | 1517 cm'!
Methyl-3-butyl-l ,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinkarboxylát
K roztoku produktu, získaného v předcházejícím stupni D, v methylenchloridu se přidá diazomethan až do trvalého žlutého zbarveni. Přebytek diazomethanu se rozloží kyselinou octovou. Směs se odpaří k suchu, přičemž se získá požadovaný produkt.
Příklad 9
Methyl-3-butyl-l-//2'-(metho.xykarbonyl)-( 1,1 '-bifenyl)-4-yl/methyl/-l ,4-dihydro-4-oxo-7chinolinkarboxylát
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se vychází z 220 mg produktu, získaného ve stupni E přípravy tohoto příkladu, a použije se 285 mg methyl-brommethyl-(l,l'-bifenyl)-2-karboxylátu, (připraveného podle EP 0253310). Po chromatografií na silikagelu, při které se jako eluční soustava použije směs methylenchloridu a acetonitrilu v objemovém poměru 87:13, se z odpovídající frakce eluátu izoluje požadovaný produkt.
Výtěžek: 340 mg, infračervené spektrum (CHC13):
C=O
C=O +
aromatický podíl +
C=C
ester | 1631 cm' | 1590 cm' | 1548 cm‘ | 1514 cm-' | 1495 cm''.
Příklad 10
Kyselina 3-butyl-l-//2'-karboxy-(l,l'-bifenyl)-4-yl/methyl/-l,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinkarboxylová
Postupuje se stejně jako v příkladu 2, přičemž se vychází z 290 mg produktu získaného v příkladu 9 a použije se 5 cnr 5N roztoku hydroxidu sodného. Tímto způsobem se získá 210 mg požadovaného produktu.
Teplota tání: vyšší než 260 °C, elementární analýza:
C28H25NO5 = 455,515
C(%) F (%) N (%)
vypočteno 73,83 5,53 3,07
nalezeno 73,7 5,5 3,0,
-25CZ 291217 B6 infračervené spektrum (nujol): obecná absorpce OH/NH
C=O
C=C +
aromatický podíl | 1706 cm’1 | 1628 cm'1 | 1590 cm’1 | 1576 cm’1
I 1540 cm’1 1498 cm'1.
Příprava příkladu 11
3-Butyl-7-hydroxymethyl-4-( 1 H)-chinolinon
K roztoku 240 mg produktu, získaného ve stupni E přípravy příkladu 9, v 50 cm3 tetrahydrofuranu se přidá 35 mg lithiumaluminiumhydridu a získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 30 minut. Přidá se 10% roztok tetrahydrofuranu ve vodě a potom ještě 50 cm3 vody. Směs se extrahuje ethylacetátem, promyje vodou, vysuší a odpaří k suchu. Po chromatografii na silikagelu, při které se jako eluční soustava použije směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 9:1, se z odpovídající frakce eluátu získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 170 mg, teplota tání: 200 °C, infračervené spektrum (nujol): absence esterové C=O komplexní absorpce v oblastech OH/NH aromatický podíl C=C
C=O | 1640 cm'1 | 1616 cm’1 | 1558 cm’1 1526 cm'11503 cm’1.
Příklad 11
Methyl-4'-//3-butyl-l,4-dihydro-7-(hydroxymethyl)-4-oxo-l-chinolinyl/methyl/-(l,l'-bifenyl)-2-karboxylát
Postupuje se stejně jako v příkladu 1 a vychází se ze 160 mg produktu, získaného v předcházející přípravě, za použití 260 mg methyl-brommethyl-( 1,l'-bifenyl)-2-karboxylátu (připraveného podle EP 0253310). Po chromatografii na silikagelu, při které se jako eluční soustava použije směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 95:5, se z odpovídající frakce eluátu získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 280 mg, teplota tání: 140 °C, infračervené spektrum (CHC13):
OH C=O 3610 cm’1 + přidružený pás (silný) 11719 cm'1 ester | 1628 cm’1 konjugovaný keton
C=C + aromatický podíl 1 1583 cm’1 1548 cm'1 | 1518 cm’1 1501 cm’1.
-26CZ 291217 B6
Příklad 12
Kyselina 4'—//3—butyl—1,4-dihydro-7-(hydroxymethyl)-4-oxo-l -chinolinyl/methyl/-( 1,1 '-bifenyl)-2-karboxylová
Postupuje se stejně jako v příkladu 2 a vychází se z 280 mg produktu, získaného v příkladu 11, za použití 5 cm3 IN roztoku hydroxidu sodného. Po rekrystalizací z 50% vodného roztoku ethanolu se získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 200 mg, elementární analýza:
C28H27NO4 = 441,5
C(%) H(%) N (%)
vypočteno 76,17 6,16 3,17
nalezeno 76,4 6,0 3.1.
infračervené spektrum (CHCI3): obecná absorpce OH/NH
C=O
C=O +
aromatický podíl | 1727 cm’1 (F) 1714 cm’1 | 1626 cm’1 | 1618 cm’1 i 1527 cm'1 1506 cm’1
I 1492 cm’1.
Příprava příkladu 13
3-Butyl-4-hydroxyc i nnol in
Stupeň A
2-( 1 -Hexinyl)benzenamin
K roztoku 4,4 g 2-jodanilinu ve 100 cm3 triethylaminu se přidá 32 mg jodidu mědného a 140 mg bis(trifenylfosfm)paladiumchloridu a potom ještě 2,3 cm3 1-hexinu. Tato směs se míchá po dobu 15 hodin při okolní teplotě, načež se odpaří k suchu, zbytek se vyjme etherem, nerozpouštěný podíl se odfiltruje a promyje etherem a filtrát se odpaří k suchu. Odparek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 9:1 Z odpovídající frakce se potom získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 3,27 g, infračervené spektrum (CHCI3):
-C6H4-NH2 nh2 +
aromatický podíl
3486 cm’1
3390 cm’1 | 1613 cm'1 | 1570 cm’1
11493 cm’1.
-27CZ 291217 B6
Stupeň B
3-ButyM-hydroxycinnolin
K suspenzi 3,2 g produktu, získaného ve stupni A, ve 100 cm3 koncentrované kyseliny chlorovodíkové, připravené při teplotě 0 °C, se při teplotě 0 °C přidá roztok 2 g dusitanu sodného v 60 cm3 vody. Tato směs se míchá po dobu jedné hodiny a 30 minut při teplotě 0 °C a potom ještě po dobu jedné hodiny při teplotě 100 °C. Ochlazená reakční směs se potom nalije do 100 cm3 ledové vody. Směs se odstředí, pevný podíl se promyje vodou a vlhký produkt se vyjme 100 cm3 vody zalkalizované koncentrovaným amoniakem, načež se směs znovu odstředí a pevný podíl se promyje vodou a vysuší při teplotě 70 °C, přičemž se získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 1,47 g, teplota tání: 180 °C, infračervené spektrum (nujol): absorpce v oblasti NH/OH
C=O +
aromatický podíl | 1636 cm'1 | 1604 cm'1 | 1580 cm’1 | 1578 cm’1 | 1498 cm’1
Příklad 13
4-//3-butyl-l,4-dihydro-4-oxo-cinnolinyl/methyl/benzonitril
Postupuje se stejně jako v příkladu 1 a vychází se z 406 mg produktu získaného ve stupni B přípravy příkladu 13, za použití 430 mg 4-brommethylbenzonitrilu a 830 mg uhličitanu draselného. Po chromatografií na silikagelu, při které se jako eluční soustava použije směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 98:2, se z příslušné frakce eluátu získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 460 mg, teplota tání: 180 °C, infračervené spektrum (CHC13):
absence OH
C=N konjugovaná C=C C=N aromatický podíl C=O 2233 cm'1 | 1622 cm’1 | 1606 cm'1 11574 cm'1 1 1526 cm'1 |1510.
-28CZ 291217 B6
Příklad 14
Kyselina 4-//3-butyl-l,4-dihydro-4-oxo-l-chinnolinyl/methyl/benzoová
Postupuje se stejně jako v příkladu 2 a vychází se ze 400 mg produktu, získaného v příkladu 13, za použití 4 cm3 5N roztoku hydroxidu sodného. Získá se 400 mg požadovaného produktu s teplotou tání 220 °C. Po rekrystalizaci z acetonitrilu (50 cm3) se izoluje 270 mg přečištěného produktu.
io Teplota tání: 220 °C, elementární analýza:
C2oH2oN203 = 336,393
15 C (%) H(%) N (%)
vypočteno 71,41 5,99 8.33
nalezeno 71,3 6,0 8,3,
infračervené spektrum (nujol):
absence CsN kyselina s C=O aromatický podíl + heteroatom
1700 cm’1 | 1609 cm'1 (ep) | 1596 cm’1 | 1577 cm’1 | 1523 cm'1 |1490 cm'1.
Příklad 15
MethyM'-//3-butyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-/(l-propyllidinyl)karbonyl/-l-chinolinyl/methyl/(1,1 '-bifeny l)-2-karboxylát
Stupeň A
3-Butyl-l ,4-dihydro-4-oxo-7-/( 1 -pyrrolidinyl)karbonylchinolin
Připraví se suspenze 1,52 g produktu, získaného ve stupni D přípravy příkladu 9, ve 100 cm3 40 tetrahydrofuranu, ke které se přidá 0,65 cm' pyrrolidinu. Tato směs se ochladí na teplotu 0 °C, načež se kní postupně přidá lem3 triethylaminu, 100 cm3 methylenchloridu, lg hydroxybenzotriazolu a 1,82 g l-Á3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu. Směs se míchá po dobu 3 hodin při okolní teplotě, načež se k ní přidá ledová voda, směs se okyselí na pH 5 až 6 0,lN kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáze se promyje vodou, vysuší a odpaří 45 k suchu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 9:1. Z odpovídající frakce eluátu se potom izoluje požadovaný produkt.
Výtěžek: 1,8 g,
-29CZ 291217 B6 infračervené spektrum (CHC13):
NH-komplexní absorpce
C=O + aromatický podíl + heterocykl.
| 3430 cm'1 | 3240 cm'1 |3190 cm’1 |3130 cm’’ | 3090 cm'1 | 1638 cm’1 | 1605 crrT1 (komplex)
Stupeň B
Methyl-4'-//3-butyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-/(l-pyrcolidinyl)karbonyl/-l-chinolinyl/methyl/(1,1 '-bifenyl)-2-karboxylát
Postupuje se stejně jako v příkladu 3 a vychází se z 500 mg produktu, získaného v předcházejícím stupni A. Získá se 0,675 g požadovaného produktu.
Teplota tání: 191 °C (po rozetření v izopropyletheru), infračervené spektrum (CHC13)
C=O (ester) jiná skupina C=O +
aromatický podíl + heterocykl
1723 cm'1 | 1618 cm1 (komplex) | 1588 cm’1 | 1543 cm’1
I 1498 cm1.
Příklad 16
Kyselina 4'-//3-butyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-/(l-pyrrolidinyl)karbonyl/-l-chinolinyl/methyl/(1,1 'bifenyl)-2-karboxylová
Postupuje se stejně jako v příkladu 2 a vychází se z 1,1 g produktu získaného v příkladu 15. Po rekrystalizací z ethanolu se získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 0,67 g, teplota tání: vyšší než 260 °C, infračervené spektrum (nujol):
absorpce v oblasti OH/NH
C=O aromatický podíl + heteroaromatický podíl j 1714 cm’(ep) | 1695 cm'1 (max)
11618 cm'1 (ep) | 1607 cm'1 (max)
11598 cm'1 | 1563 cm'1
11524 cm'1 | 1500 cm'1,
-30CZ 291217 B6 elementární mikroanalýza:
C32H32N2O4 = 508,63
vypočteno nalezeno C (%) H (%) N (%) 75,57 6,34 5,51 75,4 6,2 5,3.
Příprava příkladu 17
4-//3-butyl-8-brom-4-chinolinyl/oxybenzyl
Stupeň A
Diethyl-2-butyl-3-//2-bromfenyl/amino/-2-butendioát
Roztok 5g bromanilinu a 7,9 g diethyl-2-butyl-3-oxo-butandioátu ve 100 cm3 toluenu a 100 mg kyseliny paratoluensulfonové se za míchání zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Reakční směs se odpaří a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs methylenchloridu a hexanu v objemovém poměru 6:4. Z odpovídající frakce eluátu se potom získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 7,2 g, infračervené spektrum (CHCI3):
NH C=O C=C + aromatický podíl 3230 cm'1 1732- 1658 cm’1 | 1600 cm'1 | 1572 cm’1 1 1490 cm-1.
Stupeň B
Ethyl-3-butyl-l,4-dihydro-8-brom-4-oxo-2-chinolinkarboxylát
Postupuje se stejně jako ve stupni B přípravy příkladu 7 a vychází se ze 7 g produktu získaného v stupni A. Po chromatografií na silikagelu, při které se jako eluční činidlo použije methylenchlorid, se z odpovídající frakce eluátu získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 6,3 g, teplota tání: 88 °C, infračervené spektrum (CHCI3):
=C-NH C=O C=O + C=C + aromatický podíl 3398 - 3350 cm’1 1744- 1708 cm’1 | 1620 cm'1 | 1598 cm'1 i 1558 cm’1 I 1530 cm*1.
-31 CZ 291217 B6
Stupeň C
Kyselina 3-butyl-l ,4-dihydro-8-brom-4-oxo-2-chinolinkarboxylová
Postupuje se stejně jako ve stupni C přípravy příkladu 7 a vychází se z 6,3 g produktu, získaného v předcházejícím stupni B, přičemž se získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 6 g, teplota tání: 220 °C, infračervené spektrum (nujol):
absorpce OH/NH
-C=O
C=O +
c=c +
aromatický podíl
3376 - 3316 cm'1 1734- 1704 cm'1 11618 cm'1 | 1590 cm'1 | 1560 cm'’ 11542 cm'1 | 1518 cm'1.
Stupeň D
3-Buty l-8-brom-4-( 1 H)-chinol inon
Postupuje se stejně jako ve stupni D přípravy příkladu 7 a vychází se z 6 g produktu získaného v předcházejícím stupni C, přičemž se získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 3,4 g, teplota tání: 172 °C, infračervené spektrum (nujol):
C=O +
C=C +
aromatický podíl | 1638 cm'1
11626 cm'1 | 1610 cm'1 | 1580 cm'1 | 1546 cm'1 | 1520 cm'1.
Stupeň E
4-/(3-Butyl-8-brom-4-chinolinyl)oxy/benzyl
2g produktu, získaného v předcházejícím stupni D, ve 100 cm3 acetonu, 1 cm3 benzylbromidu a 2 g uhličitanu draselného se míchají a zahřívají po dobu 5 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po chromatografii na silikagelu, při které se jako eluční činidlo použije methylenchlorid, se z příslušné frakce eluátu získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 2,12 g,
-32CZ 291217 B6 infračervené spektrum (CHC13):
C=C aromatický podíl | 1598 cm'1 | 1554 cm'1 | 1498 cm'1
Příklad 17
Methyl-4'-//3-butyl-l ,4-dihydro-8-brom-4-oxo-l-chinolinyl/-methyl/-( 1,1'—bifenyl)—2— karboxylát
Směs 500 mg produktu, získaného ve stupni E přípravy příkladu 17, a 500 mg methyl-brommethyl-(l,l'-bifenyl)-2-karboxylátu se zahřívá na teplotu 130 °C po dobu 15 hodin. Po chromatografií na silikagelu, při které se jako eluční soustava použije směs tvořená methyíenchloridem a methanolem v objemovém poměru 95:5, se z příslušné frakce eluátu získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 490 mg, infračervené spektrum (CHC13):
C=O aromatický podíl +
C=C
1720 cm'1 | 1625 cm'1 | 1614 cm'1 | 1583 cm'1 1540 cm'1.
Příklad 18
Kyselina 4'—/(3—butyl—1,4-dihydro-8-brom-4-oxo-l-chinolinyl)methyl/-( 1,1 '—bifenyl)—2— karboxylová
Postupuje se stejně jako v příkladu 2 a vychází se z 380 mg produktu, získaného v příkladu 17, za použití 10 cm3 IN roztoku hydroxidu sodného a 5 cm3 ethanolu, přičemž se získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 120 mg, teplota tání: 180 °C (po rekrystalizaci z ethylacetátu), elementární analýza:
C27H24NO3Br = 490,45
C(%) H(%) N (%) Br (%)
vypočteno 66,13 4,93 2,86 16,29
nalezeno 66,4 4,9 2,8 16,2,
infračervené spektrum (nujol):
C=O
OC +
aromatický podíl
1706 cm'1 | 1622 cm'1 | 1602 cm'1 | 1556 cm'1
I 1528 cm'1.
-33CZ 291217 B6
Příprava příkladu 19
4-// (2-buty 1-4-ch inol iny l)oxy/methy 1/benzy 1
Stupeň A
Ethyl-3-oxoheptanoát
Ksuspenzi 27,3 g hydridu sodného (50% voleji, třikrát promyt voleji) ve 250cmJ etheru se přidá 70,8 h ethylkarbonátu v roztoku v 50 cm3 etheru. Směs se míchá po dobu 10 minut, načež se k ní přidá 30 g hexanonu. Směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Potom se ke směsi přidá 35 cm3 etheru obsahujícího 12 cm5 ethanolu. Roztok se ochladí na teplotu 0 °C, načež se přidá roztok 36 cm3 kyseliny octové ve 300 cm', potom ještě 12 cm3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, načež se provede extrakce etherem, promytí vodou, vysušení, zfíltrování a odpaření filtrátu k suchu. Získá se lOOg oleje, který se destiluje za tlaku 300 Pa při teplotě 70 °C, přičemž se získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 32,5 g, nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDC13, 250 MHz)
CH3-CH, centrální CH2
CH2-C
II o
CO2Et c-ch2-c
0,01 ppm
1,34 - 1,59 ppm
2,55 ppm (t)
1,28 ppm (t)
4,20 ppm (q)
3,44 ppm (s)
II II o o
Stupeň B
Ethyl-3-(fenylamino)-2-heptenoát
Směs 17,9 g anilinu a 45 g ethyl-3-oxoheptanoátu. získaného jako ve stupni A, se v přítomnosti 5 g aktivovaného siliporitu míchá po dobu 48 hodin. Reakční směs se potom chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 95:5, načež se z příslušné frakce eluátu získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 28,7 g, infračervené spektrum (CHC13):
NH >C=O
C=C +
aromatický podíl
3260 cm’1
1648 cm’1 | 1612 cm'1 | 1594 cm'1 | 1588 cm'1.
CZ 291217 B6
Stupeň C
2-Butyl-4( 1 H)-chinolinon
Roztok 28,7 g sloučeniny, získané ve stupni B, v 60 cm3 difenyletheru se zahřívá na teplotu 250 °C po dobu 45 minut. Směs se ponechá vychladnout, načež se rozetře ve 400 cm3 pentanu, směs se odstředí a pevný podíl se promyje pentanem, přičemž se získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 16,95 g, teplota tání: 140 °C, infračervené spektrum (CHCI3):
=C-NH C=O+ | C=C+ 1 C=N+ | Aromatický podíl | 1 3428 cm3 1636 cm3 1606 cm3 1596 cm3 1547 cm3 1502 cm3.
Stupeň D
4-//(2-ButyM-chinolinyl)oxy/methyl/benzyl g produktu, získaného ve stupni C, 2,8 cm3 benzylbromidu a 4,1 g uhličitanu draselného v 70 cm3 acetonu se za míchání zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Reakční směs se nalije do 100 cm3 vody a extrahuje ethylacetátem. Po chromatografii na silikagelu, při které se jako eluční soustava použije směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 95:5, se z odpovídající frakce eluátu získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 3,2 g, infračervené spektrum (CHCI3):
absence OH
C=C + aromatický podíl | 1620 cm’1 | 1598 cm’1 | 1568 cm’1 I 1508 cm'1.
Příklad 19
Methyl—4'-/(2-butyl-l,4-dihydro-4-oxo-l-chinolinyl)methyl/-( 1,1'-bifenyl)-2-karboxylát
Směs 1 g 4-/(2-butyl-4-chinolinyl)oxy/benzylu, získaného ve stupni D přípravy příkladu 19, a 1,4 g methyl-brommethyl-(l,r-bifenyl)-2-karboxylátu se zahřívá na teplotu 130 °C po dobu 15 hodin. Po chromatografii na silikagelu se zodpovídající frakce eluátu získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 1,3 g,
infračervené spektrum (CHC13):
c=o konjugovaný systém J- 1725 cm'1 | 1623 cm1 | 1602 cm1
aromatický podíl |1575 cm1.
Příklad 20
Kyselina 4'-/(2-butyl-l,4-dihydro-4-oxo-l-chinolinyl)methyl/-(l,r-bifenyl)-2-karboxylová
Postupuje se stejně jako v příkladě 2 a vychází se z produktu, získaného v příkladu 19, za použití 3 cm' IN roztoku hydroxidu sodného a 2 cm3 ethanolu. Po rekrystalizaci z dimethylformamidu se získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 155 mg, teplota tání: vyšší než 260 °C, elementární analýza:
C27H2JNO3 = 411,48
vypočteno nalezeno C (%) H (%) N (%) 78,80 6,12 3,4 78,6 6,0 3,3,
infračervené spektrum (nujol):
C=O C=O 1692 cm1 | 1616 cm1 | 1596 cm1
C=C U- | 1550 cm1 | 1532 cm1
aromatický podíl | 1496 cm1.
Příprava příkladu 21
3-Butyl-l,4,5,6,7,8-hexahydro-4-oxo-l-chinolin g produktu, získaného ve stupni E přípravy příkladu 1, se zavede do 60 cm3 methanolu. Přidá se asi 10 mg oxidu platičitého a směs se hydrogenuje za tlaku asi 20 kPa. Po asi 3 hodinách míchání při okolní teplotě se přidá 10 mg oxidu platičitého, načež se hydrogenační směs míchá po dobu 16 hodin při tlaku vodíku 20 lPa. Hydrogenační katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří. Po chromatografií odparku na silikagelu, při které se jako eluční soustava použije směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 98:2, se z příslušné frakce eluátu získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 0,6 g, teplota tání: 223 °C,
CZ 291217 B6
infračervené spektrum (chloroform):
=C-N-H >C=O konjugované systémy | 1 3430 cm’1 1632 cm'1 1538 cm*1 1510 cm’1.
Příklad 21 A
Methyl-4'-/(3-butyl-l ,4,5,6,7,8-hexahydro-4-oxo-l-chinolinyl)-methyl/-( 1,1 '-bifenyl-2karboxylát, jakož í Příklad 21 B
Methyl-4'-/((3-butyl-l ,4,5,6,7,8-hexahydro-4-chinolinyl)oxy/methyl/-( 1,1 '-bifenyl)-2-karboxylát
0,4 g produktu, získaného v přípravě příkladu 21, se zavede do 10 cm3 bezvodého acetonu. Přidá se 0,52 g uhličitanu draselného a 0,6 g methyl-brommethyl-(l,l'-bifenyl)-2-karboxylátu. Směs se zahřívá přes noc na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se nalije do 100 cm3 vody a vodná fáze se třikrát extrahuje 50 cm3 ethylacetátu. Extrakt se vysuší a odpaří. Po chromatografii odparku, při které se jako eluční soustava použije směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 98:2, se z odpovídajících frakcí eluátu získá jak produkt A, tak i produkt C.
Výtěžek produktu A: 0,45 g, výtěžek produktu B: 0,15 g, infračervené spektrum (chloroform) produktu A:
>C=O C=C aromatický podíl C=O 1726 cm'1 | 1637 cm’1 | 1595 cm*1 | 1547 cm’1 | 1495 cm’1,
infračervené spektrum (chloroform) produktu B:
>C=O aromatický podíl 1720 cm’1 | 1617 cm’1 | 1600 cm*1 | 1589 cm*1 | 1519 cm*1 | 1482 cm*1.
Příklad 22
Kyselina 4'—/(3—buty 1— 1,4,5,6,7,8-hexahydro-4-oxo-l-chinolinyl)-methyl/-( 1,1 '-bifenyl)-2karboxylová
0,43 g produktu A z příkladu 21 se zavede do 10 cm3 IN roztoku hydroxidu sodného. Směs se potom zahřívá jednu hodinu na teplotu 60 °C, načež se po dobu jedné hodiny míchá pří okolní teplotě. Potom se ke směsi přidá 1 cm3 ethanolu. Směs se míchá přes noc při teplotě asi 40 °C, načež se ochladí na okolí teplotu a pomalu se kní přidává ledová kyselina octová, až do
okamžiku krystalizace kyseliny. Směs se potom míchá ještě jednu hodinu, odstředí se a pevný podíl se promyje vodou a potom ještě etherem. Po rekrystalizaci z 80 cm3 ethanolu se získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 0,310 g, teplota tání: 260 °C, infračervené spektrum (nujol):
>C=O konjugovaný systém C=O
C=C aromatický podíl
1672 cm’1
1630 cm'1
1600 cm'1 11535 cm'1 | 1520 cm'1.
Z produktu B, který byl rovněž získán z příkladu 21, se za stejných podmínek získá kyselina 4'-/((3-butyl-l,4,5,6,7,8-hexahydro-4-oxo-l-chinolinyl)oxy)methyl/-(l,l'-bifenyl)-2-karboxylová.
Příprava příkladu 23
Stupeň A
2-Methyl-6-methyl-(3-butyl-4-hydroxy-2,6-chinolin)dikarboxylát
a) Diethyl-2-butyl-3-/(4-methoxykarbonyl)fenyl)amino/-2-butendioát
27,8 g methyl-4-aminobenzoátu se zavede do 47 g diethyl-2-butyl-3-oxobutandioátu a ke směsi se přidají 2 g aktivovaného siliporitu. Směs se míchá po dobu 30 hodin při teplotě 60 °C. Po chromatografii, při které se jako eluční soustava použije směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 95:5, se z odpovídající frakce eluátu získá 70 g požadovaného produktu.
b) 2-Ethyl-6-methyl-(3-butyl-4-hydroxy-2,6-chinolin)dikarboxylát g produktu, získaného ve stupni a) s smísí se 70 cm3 produktu Dowtherm. Směs se zahřívá na teplotu asi 250 °C po dobu asi 30 minut, ochladí, rozetře s etherem a odstředí, přičemž se získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 45 g, teplota tání: 160 °C, infračervené spektrum (chloroform):
=C-NH- | 3422 cm'1 | 3380 cm'1
>00 i 1742 cm'1 1 1715 cm'1 11631 cm'1
aromatický podíl 1 1603 cm'1
C=C 11577 cm'1 | 1525 cm'
-38CZ 291217 B6
Stupeň B
Kyselina 3-butyl-4-hydroxy-6-chinolinkarboxylová
a) Kyselina 3-butyl-l, 4-dihydro-4-hydroxy-2,6-chinolindikarboxylová g produktu, získaného ve stupni A, se zavede do 150 cm3 koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného a k této směsi se přidá 15 cm3 ethanolu. Směs se potom zahřívá po dobu asi 4 hodin na teplotu asi 80 °C, načež se k ní přidá 100 cm3 směsi ledu a vody, směs se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, odstředí, promyje vodou a vysuší. Tímto způsobem se získá 24 g požadovaného produktu.
Teplota tání: vyšší než 260 °C.
b) Kyselina 3-butyl-4-hydroxy-6-chinolinkarboxylová g produktu získaného ve stupni a) se zavede do 350 cm3 produktu Dowtherm a získaná směs se zahřívá na teplotu asi 250 °C po dobu 5 hodin, ochladí se na okolní teplotu, rozetře s etherem a odstředí. Pevný podíl se promyje vodou a vysuší, přičemž se získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 17,8 g, teplota tání: vyšší než 260 °C, infračervené spektrum (nujol):
>c=o | 1702 cm'1
c=c | 1682 cm’' | 1640 cm'1 | 1616 cm'1
aromatický podíl | 1597 cm''
| 1568 cm'1 I 1492 cm’!
Stupeň C
3-Butyl-6-hydroxymethyl-4-(lH)-chinolin g produktu, získaného v předcházejícím stupni B, se zavede do 800 cm3 tetrahydrofuranu. Přidá se 1,8 g lithiumaluminiumhydridu a směs se míchá po dobu 5 hodin při okolní teplotě. Potom se přidá asi 5 cm3 směsi tetrahydrofuranu a vody v objemovém poměru 80:20 a potom se pomalu přidává nasycený roztok podvojného vínanu. Směs se zfíltruje, sraženina se promyje tetrahydrofuranem a vysuší, přičemž se získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 2,5 g, teplota tání: vyšší než 260 °C, infračervené spektrum (nujol):
C=O 1638cm' konjugovaný systém 1620cm' aromatický podíl 1568cm'
1550 cm’1
1508 cm’1
1490 cm’1
CZ 291217 B6
Stupeň D
3-Butyl-l,4,5,6,7,8-hexahydro-6-methyl-4-(lH)-chinolin (1) (jakož i 3-butyl-l,4,5,6,7,8hexahydro-6-hydroxymethyl—l-(lH)-chinolin 22)).
0,5 g produktu, získaného v předcházejícím stupni C, se zavede do 100 cm3 methanolu a k získané směsi se přidá 10 mg oxidu platičitého a směs se hydrogenuje po dobu asi 24 hodin za tlaku asi 300 kPa. Hydrogenační směs se zfiltruje, pevný podíl se promyje methanolem a vysuší. Po chromatografií, při které se jako eluční soustava použije směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 95:5, se z příslušné frakce eluátu získá 0,47 g požadovaného produktu (1).
Teplota tání: asi 260 °C, infračervené spektrum (nujol):
>C=O konjugovaný systém C=N C-N 1632 cm’1 1603 cm'1 | 1500 cm’1 I.
Příklad 23 (A)
Methyl-4'-/(3-butyl-l ,4,5,6,7,8-hexahydro-6-methyl-4-oxo-l -chinolinyl)methyl/-( 1,1 '—bifenyly—2—karboxylát, jakož i
Příklad 23 (B)
Methyl-4'-/((butyl-l ,4,5,6,7,8-hexahydro-6-methyl-4-chinolinyl)oxy)methyl/-( 1, Γ-bifenyl)2-karboxylát
Postupuje se stejně jako v příkladu 21 a výchozí se z 0,45 g produktu (A), získaného v předcházejícím stupni D přípravy příkladu 23, ve 20 cm3 bezvodého acetonu, načež se přidá 0,55 g uhličitanu draselného a 0,61 g methyl-brommethyl-(l,l'-bifenyi)-2-karboxylátu. Směs se zahřívá po dobu asi 3 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se nalije do 100 cm3 vody a vodná fáze se extrahuje 3 x 50 cm3 ethylacetátu. Organická fáze se potom vysuší a odpaří. Po chromatografíi odparku, při které se jako eluční soustava použije směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 95:5, se z příslušné frakce eluátu získá 0,58 g požadovaného produktu (A). Obdobně se získá 1 0,1 g produktu (B).
Infračervené spektrum (chloroform) produktu (A):
-C-OCHj O C=O C=C aromatický podíl | 1725 cm’1 11434 cm’1 i 1638 cm'1 | 1600 cm'1 11545 cm’1 11494 cm’1.
Příklad 24
Kyselina 4'-/(3-butyl-l,4,5,6,7,8-hexahydro-6-methyl-4-oxo-l-chinolinyl)methyl/-(l,r-bifenyl)-2-karboxylová
Postupuje se stejně jako v příkladu 22, přičemž se vychází z 0,4 g produktu z příkladu 23 (tj. produktu A) v 10 cm 2N roztoku hydroxidu sodného. Směs se míchá přes noc při teplotě asi 60 °C, ochladí na okolní teplotu, okyselí ledovou kyselinou octovou, dekantuje, rozetře s 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové, odstředí, vysuší a rekrystalizuje z 50 cm3 směsi ethanolu a vody v objemovém poměru 49:1, přičemž se získá 0,220 g požadovaného produktu.
Teplota tání: 255 °C, infračervené spektrum (nujol):
>C=O
C=C aromatický podíl | 1675 cm’1 | 1628 cm’1 | 1600 cm’1 | 1533 cm'1
I 1517 cm'1
- Z produktu (B) rovněž získaného v příkladu 23 a za použití podmínek, které jsou vhodné s podmínkami pro zpracování produktu (A) z příkladu 23 v příkladu 24, lze získat kyselinu 4'-//(3-butyl-l,4,5,6,7,8-hexahydro-6-methyl-4-chinolinyl)oxy)-methyl/-(l,r-bifenyl)-2karboxylovou.
- Z produktu (2) rovněž získaného ve stupni D přípravy příkladu 23 a za použití podmínek, které jsou shodné s podmínkami použitými v příkladu 23 pro zpracování produktu (1) získaného ve stupni D přípravy příkladu 23, mohou být získány produkty (AI): methyl-4'-/(3-butyl1,4,5,6,7,8-hexahydro-6-hydroxymethyl-4-oxo-l-chinolinyl)methyl/(l,l'-bifenyl)-2-karboxylát a (Bl): methyl-4'-//(3-butyl-l,4,5,6,7,8-hexahydro-6-hydroxymethyl-4-chinolinyl)oxy/methyl/-( 1,1 '-bifenyl)-2-karboxylát.
- Z produktů (AI) a (Bl) a za použití podmínek, které jsou shodné s podmínkami použitými v příklad 24, lze z produktu (AI) získat kyselinu 4'-/(3-butyl-l,4,5,6,7,8-hexahydro-6-hydroxymethyl-4-oxo-l-chinolinyl)methyl/-(l,r-bifenyl)-2-karboxylovou, zatímco z produktu (Bl) lze získat kyselinu 4'-//(3-butyl-l,4,5,6,7,8-hexahydro-6-hydroxymethyl-4-chinolinyl)oxy/methyl/( 1,1 '-bifenyl)-2-karboxylovou.
Následující příklady 25 až 52 se týkají sloučenin podle vynálezu odpovídajících obecnému vzorci IB, ve kterém X znamená atom vodíku, R] znamená n-butylovou skupinu, R5-Y znamená skupinu
a R2, R3, R4 a M mají významy uvedené v následující tabulce.
-41 CZ 291217 B6
1-----------------------------------1 (Příklad | 1 1 i r2 1 ! . 1 1---------------------------------------------r 1 r3 1 1 1 ---------j— r4 1 I M
1 1 1 25 | 1 i 6-COOCHj I | f 1 H 1 1 Η 1 co2ch3
1 26 I | 6-COOH | 1 ’· 1 1 COOH
1 27 1 I 6-ch2oh 1 1 - 1 11 1 co2ch3
1 28 | i ·· 1 1 ” 1 11 1 COOH
1 29 1 1 H 1 | 8-COOCH3 1 ·’ 1 co2ch3
1 30 I 1 ·· 1 1 8-COOH 1 1 COOH
1 31 | 1 · 1 1 H | COOEt | co2ch3
1 32 I 1 1 ·’ 1 COOH 1 COOH
1 33 | | 6-CON ) 1 1 1 co2ch3
1 34 | 1 í 1 ·· 1 1 COOH
1 35 1 1 H I | 7-CHO I 1 co2ch3
1 36 | 1 ·’ ! 1 1 ·· 1 COOH
1 37 I 1 ·· 1 | 7(CH2)2COOCH3| ” 1 co2ch3
1 38 1 1 1 7(CH2)2COOH 1 ·· 1 COOH
1 39 | | 6 cooch3 j 1 H 1 ” 1 C02CH3
1 40 1 | 6 COOH 1 ” 1 ·' 1 COOH
1 41 1 [ 6-CHO 1 ” 1 · 1 co2ch3
1 42 1 1 1 ·· 1 11 1 COOH
1 43 1 1 6-(CH2)2-Ph I 1 1 11 1 co2ch3
1 44 1 1 1 1 ” 1 ” [ COOH
1 45 1 1 H I | 7 COOCH3 1 1 co2ch3
1 46 | 1 i 1 7 COOH 1 ·· 1 COOH
1 47 1 i ” : 1 8-CF3 1 1 co2ch3
1 48 1 1 i 1 ” 1 1 COOH
1 49 | 1 1 | 7-CH2-COOCH3 1 1 co2ch3
1 50 I 1 1 1 7-CH2-COOH I · 1 COOH
1 1 1 1 1 ΛΛ 1 1 N-N
1 51 | i ” 1 | 7-CON^y I ” 1 N^N-CO
1 1 1 1 1 1
1 52 I ” I 1 1 1 N-N
1 1 1 1 1 1 1 ----------------------------------------------------------------------------1 1 1 1 1 'L 1 1 1 N^NH
Produkty z příkladů 25 až 52 byly připraveny způsobem uvedeným v předcházejících příkladech.
V následující tabulce jsou uvedeny teploty tání a výsledky elementární mikroanalýzy pro produkty z příkladů 26, 28, 30, 34, 36, 38, 40,44,46, 48, 50 a 52.
-42CZ 291217 B6
Příklad Teplota tání Elementární mikroanalýza
Vypočteno Nalezeno
C% H% N% C% H% N%
26 >260 °C 73,83 5,53 3,07 73,1 5,4 3,0
28 258 °C 76,17 6,16 3,14 76,1 6,2 3,1
30 219 °C 73,83 5,53 3,07 73,7 5,2 2,9
32 248 °C 73,83 5,53 3,07 73,9 5,5 3,1
34 150 °C 75,57 6,3 5,5 75,7 6,2 5,4
36 225 °C 76,51 5,73 3,18 76,7 5,7 3,0
38 210 °C 74,52 6,04 2,90 74,4 5,9 2,9
40 >260 °C 74,83 5,65 2,9 74,6 5,6 2,7
42 >260 °C 76,5 5,73 3,18 76,1 5,8 3
44 250 °C 81,5 6,45 2,72 81,2 6,4 2,6
46 >260 °C 74,83 5,65 2,91 74,6 5,9 3,1
48 196 °C 70,14 5,04 70,2 5,1
50 245 °C 74,18 5,80 2,98 74,0 5,9 2,9
52 rozkl. 190-195 °C 72,16 6,05 15,78 71,9 6,1 15,1
Produkty uvedené v dále zařízené tabulce jako produkty z příkladů 53 až 128 odpovídají následu· jícímu obecnému vzorci
ve kterém A, B a C mají významy a umístění na kruhu (polohy 5, 6, 7 nebo 8) uvedené v následující tabulce, L znamená čísla 1,2, 3, 5, 6, 7 nebo 8, která mají následující významy:
- čísla 1 až 6 znamenají bifenylovou skupinu obecného vzorce:
. číslo 1 odpovídá LI znamenajícímu -CH=CH-CO2CH3.
. číslo 2 odpovídá LI znamenajícímu -CH=CH-CO2H, . číslo 3 odpovídá LI znamenajícímu -CO2CH3,
-43CZ 291217 B6 číslo 4 odpovídá LI znamenajícímu -CO2H, číslo 5 odpovídá LI znamenajícímu tetrazolylovou skupinu převedenou trifenylmethylovou skupinou na odpovídající skupinu soli, číslo 6 odpovídá Li znamenajícímu tetrazolylovou skupinu
H . číslo 7 odpovídá LI znamenajícímu -CO2-NH-CO-NH-CH2-CH=CH2,
- čísla 8 a 9 odpovídají fenylové skupině obecného vzorce:
přičemž:
. číslo 8 odpovídá L2 znamenajícímu -CH2-CO2CH3 . číslo 9 odpovídá L2 znamenajícímu -CH2-CO2H,
K má význam uvedený v následující tabulce a
znamená buď skupinu
uvedenou ve sloupci „N“ následující tabulky písmenem G nebo skupinu
uvedenou ve sloupci „N“
-44CZ 291217 B6 následující tabulky písmeny TQ.
Tyto produkty byly získány způsobem, který je analogický se způsobem uvedeným v předcházejících příkladech.
Pnkla£ ~ I c. j _______L í 53 i !
I i
i
T---------1-------------------->------------1---------1----------------; C · K ; L ; N «teplota
II lil , > «CL·.·
I I ; · [tam ( C) j_______i________ ΐ :
>pyrrolidinyl Η i nBu i 7-C-1Q i II i o í i í
t i
54 í H ; II í j : It j (4) j H I
55 j I* H j M i 11 i (8) 11 •
.............i. ........™.................— -i—— —------------- i----------;......... ------------s.. — -ΐ--------- i---------------
56 ; II w : II i II ΐ (9) : 11 1 166
57 I 6-CH3 H : 11 í 11 :j (3) 11 i
58 ! II 11 II i< : i (4) 1 2 215
-----------r ---------------------------- ,i------- .................................. i-------------------- ............ — *t......... .-----—------
59 ΐ H • H ΐ M ; w i (5) i TQ
---------- — -------- — í-----------í------- ---------- — “ΐ-------- l---------------
60 j 11 i II i 11 É : : II ΐ (6) ΐ ” I > 260
---------L ....................... J-------- ------------------------------- :------------....... —----------- ------- -í.......- í.----------------
611 6-Ο-1/Ί II II : li : (3) H t
0 : í j i i
------------*- — J----- -------------------------- i-....... :----- ---------------J. — f—----------------
62 I II II II II í (4) | ii 1 191
63 H 7-C02CH3 Š 11 II i (3) i
----------- ------------------— .i.---- ----------------------------- t·------••‘•í------- -----------í- — -í........... ΐ-----------
64 | ít 7-CO2H í li ti i (4) : li 1 236
65 ; 6-CH2-S-C6H5 H i it j 11 i (3) ΐ Q
66 ΐ 11 ί II Í 11 : I! j (4) Ϊ II 1 210
----------------- -j.------ — $----------------- ---------- — -*·—— t-----------
67 ! H II i W l 1 ii j (1) i
i 68 = 11 : 11 í υ 1 II ! (2) t 11 ΐ 140
i I i : i : i i i i ...............í. i(roddad)
69 i n i 8-CH3 ΐ n ί II í (3) 1 n i
70 : 11 i 11 i ! II : (4) 11 | 2 20i
......—í· — ·------ — ;----------í----- -------------- — -f------ i---------------
71 i 6-CH2-O-C2H5 t H ΐ ” : W ! (3) i 11 i
--------- —--------- -i------ -----------— ;——:------- ------— :--------------
72 ΐ i n i II : ti ; : : t : i : >1 | (4) í i 1 ! 175
-45CZ 291217 B6
-46CZ 291217 B6
-47CZ 291217 B6
1 Příkla^ Μ 1 C. 1 __L A ! 1 1 1 ... ... . _ .. - . .. 1 B » i 1 1 1 1 1 L. c κ ! 1 1 1 1 . _.L 1 1 1 1 _ _L N 1 ! Teplota ! tání(°C)
109 i t t J 6-CH_-S-C,Hr I 2/x 6 5 i O 0 t 11 | 11 11 í í z (5) . II
no | 11 11 j 11 11 j (6) 11
m 1 6-CH2-S-CH3 H i H I nBu l (5) Q
112 | tl II II II i (6) II 210
113 | 6-F 7-F í 8F • 11 : (5) 11
114 j II II i II I II í (6) II 243
115 1 6-F z 11 i 11 (5) II
i i j 7-O z
116 | II 11 « i U J (6) II 203
11-7 j H 8-C02CH3 H H (7) 11
118 ! •t :: 8-CO2H i 11 11 I (7) 11
119 Í 11 j 8-CO2CH3 i 11 i C02CH3 í (5) 11
120 | li i 8-CO2H j 11 t c°2h [ (6) 11
121 j 11 ί 8-CO2CH3 • 11 nPr : (5) TQ
122 | 11 : 8-C00H i 11 II : (6) II
123 | »1 i 8-CO2CH3 í 11 • C2H5 1 (7) Q
124 1 II : 8-C02H 11 11 i (7) 11
» 125 i i X ” 8-CO2CH3 X 11 cyclo- (5) II
? i : t propyle |
126 | M ! 8-CO2H t 11 š 11 (6) II
127 I 11 ; H í II nPr | (5) H
128 | t 11 i 11 z 11 : (6) 11
-48CZ 291217 B6
Z produktů podle vynálezu obecného vzorce ID mohou být zejména uvedeny dále zobrazené sloučeniny, které představují sloučeniny příkladů 129 až 146:
-49CZ 291217 B6
-50CZ 291217 B6
Výše popsaným postupem mohou být získány sloučeniny, které jsou analogické se sloučeninami z příkladu 131 až 138, ve kteiých atom dusíku v poloze 8 je situován v poloze 7 chinolinu, zatímco substituent v poloze 7 je situován v poloze 8. Tyto sloučeniny tvoří sloučeniny z příkladu 139 až 146.
Příklad 147
Farmaceutická kompozice
Připraví se tablety následujícího složení:
Sloučenina z příkladu 10 10 mg
Pomocná látka doplňující hmotnost tablety na 100 mg.
Uvedená pomocná látka je tvořena laktózou, talkem, škrobem a stearátem hořečnatým.
Farmakologícké testy
1) Test stanovující inhibiční účinek na vazbu receptor-angiotensin II
Při tomto testu se používá čerstvý membránový preparát, získaný z krysích jater. Tkáň krysích jater se zhomogenizuje mletím v polytronu v přítomnosti Tris-pufru (50 mM, pH 7,4), načež se homogenizát v Tris-pufru třikrát po sobě 15 minut odstřeďuje při 30 000 g, přičemž se získaná homogenizační peleta, získaná po odlití supematantu, vždy znovu rozmíchá snovým podílem Tris-pufru, pH 7,4.
Peleta získaná po poslední dekantaci supematantu se suspenduje v inkubačním pufru (Tris 20 mM, NaCl 135 mM, K.C1 10 mM, glukóza 5 mM, MgCl2 10 mM, fenylmethylsulfonylfluorid 0,3 mM, bicatracine 0,1 mM (0,2 % bovinní sérový albumin).
ml alikvotní frakce uvedené suspenze se zavedou do hemolyzačních kyvet, načež se do kyvet přidá !25J-angiotensin II (25 000 DPM/kyveta) a testovaná sloučenina). Nejdříve se testují tři stejné vzorky sloučeniny s koncentrací této sloučeniny 3 x 10_5M. V případě, že se ukáže, že testovaná sloučenina v této koncentraci vytěsní více než 50 % radioaktivity specificky vázané v receptorů, testuje se tato sloučenina znovu za použití řady 7 snižujících se koncentrací za účelem stanovení koncentrace, která inhibuje 50 % specifické vazby radioaktivita-receptor. Takto se stanoví inhibiční koncentrace IC5o·
Nespecifická vazba se stanoví přidáním produktu z příkladu 94 evropského patentu 0253310 v množství 10’5M (v trojnásobné replice). Směs se inkubuje při teplotě 25 °C po dobu 150 minut, ponechá po dobu 5 minut na vodní lázni s teplotou 0 °C, zfiltruje za vakua, načež se pevný podíl promyje Tris-pufrem, pH 7,4 a jeho radioaktivita se vyhodnotí v přítomnosti scintilačního činidla Triton.
Výsledek se přímo vyjádří jako inhibiční koncentrace CI50, tzn. koncentrace testované sloučeniny, vyjádřená v nM, nezbytná k vytěsnění 50 % radioaktivity, specificky vázané na studovaný receptor.
-51 CZ 291217 B6
Výsledky
Produkt z příkladu č. CI5o v nanomolech
10 92
4 180
6 400
16 79
18 74
22 90
30 54
52 8,7
2) Demonstrace antagonizujícího účinku vůči angiotensinu II na izolované žíle vrátnicové
Žíla vrátnicová se vypreparuje z krysích samečků Wistar (tělesná hmotnost asi 350 g, IFFA Crédo, Francie) po předcházející cervikální dislokaci pokusných zvířatech a zavede se rychle do fyziologického roztoku (viz níže) majícího okolní teplotu. Asi 1 mm prstenec uvedené žíly se fixuje v nádobě pro izolované orgány obsahující 20 ml následujícího fyziologického roztoku (složení je uvedeno vmM): NaCl 118,3, KC1 4,7, MgSO4, 1,2, KH2PO4, l,2NaHCO3 25, glukóza 11,1 a CaCl22,5). Tento fyziologický roztok je udržován na teplotě 37 °C a je probubláván směsí obsahující 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Výchozí vložená tenze činí 1 g a prstence uvedené žíly jsou ponechány v klidu po dobu 60 až 90 minut. Aby se zabránilo spontánním kontrakcím, přidá se do inkubační lázně verapamil (1 x ÍO^M).
Po ukončení uvedené klidové periody se k inkubační lázni přidá angiotensin II (hypertensin, Ciba) v množství 3.10’8 a ponechá se ve styku s preparátem po dobu jedné minuty. Tato operace se opakuje vždy po 30 minutách, přičemž tkáň se vždy mezi dvěma stimulacemi angiotensinem 3 krát nebo 4 krát promyje. Studovaná sloučenina se do inkubační lázně zavede 15 minut před novou stimulací angiotensinem. Používá se stále vyšších koncentrací testované látky a vypočte se inhibiční koncentrace IC5o (což je koncentrace, která má za následek inhibici 50 % odezvy na stimulaci angiotensinem), která se vyjádří v nanomolech.
Výsledky
Produkt z příkladu č. CI50 v nanomolech
10 31
4 96,5
6 66
12 49
16 31,7
3) Test stanovující antagonizující účinek vůči angiotensinu IIU demodulovaných krys
Krysí samečkové Sprague-Dawley (s tělesnou hmotností 250 až 350 g) se anestetizují intraperitoneální injekcí pentaborbitalu sodného (60 mg/kg). Diastolický asteriální tlak se zaznamenává pomocí heparinovaného katétru (PE50) zavedeného do levé karotidy pokusného zvířete a spojeného s měřicím zařízením tlaku (Gould, Pressure Proccesor) snímaného tlakovou sondou gould. Testované sloučeniny se zavádí katétrem zavedeným do pravé žíly hrdelní. Pokusnému zvířeti se zavede umělé dýchání a provede se bilaterální sekce bloudivých nervů. Krysa je takto demedulována. Po dostatečné stabilizační periodě se započne studium antagonizujícího účinku testovaných sloučenin vůči angiotensinu II (hypertensin, Ciba) následujícím způsobem.
1) Tři následné injekce antiotensinu II (0,75 mikrogramu/kg) oddělené časovou periodou 15 minut umožňují získat reprodukovatelnou a stabilní tlakovou odezvu.
-52CZ 291217 B6
2) Při zachování 15 minutových period podávání angiotensinu II se testované sloučeniny injikují vždy 5 minut před aplikací angiotensinu II.
Tlakové odezvy na stimulaci angiotensinem II v přítomnosti antagonisty se vyjádří v procentech vztažených na tlakovou odezvu samotného angiotensinu II. Takto se stanoví 50% inhibiční dávka testovaných sloučeniny.
Každé pokusné zvíře takto současně slouží jako kontrolní pokusné zvíře (slepý pokus).
o
Získané výsledky jsou shrnuty v následující tabulce.
Výsledky
Produkt z příkladu č. 50% inhibiční dávka (mg/kg)
10 1,27
4 7,55
6 6,65
12 3,76
16 1,2
18 3,9
50 0,61
52 0,23
22 1
30 0,21
4) Test s temnou komůrkou
Krysí samečkové (CDi Charles River) s tělesnou hmotností 25 až 30 g se umístí do světlé často boxu se dvěmi odděleními spojenými otvorem (F. Barzaghhi a G. Giuliani, Brit. J.Pharmacol.).
V okamžiku, kdy myš přejde ze světlého oddělení do temného oddělení, otvor se zavře a myš je potrestána elektrickým výbojem do tlapek. Pokusné zvíře se tak naučí pamatovat si tento trest. Jestliže se po potrestání znovu umístí do světlého oddělení, již se vyhýbá prolézti otvorem do tmavého oddělení.
Aby se pokusným zvířatům indukovala amnézie (ztráta paměti), podá se jim intraperítoneálně dávka 0,7 mg/kg skopolaminu; 15 minut před zaučením pokusných zvířat se jím podají perorální dávky 0,1, 0,25, 1, 2,5, 10, 25, 100, 250 a 1000 pg/kg testovaných sloučenin. Pro každou dávku se použije 10 až 50 pokusných zvířat. Antiamnézní účinek testovaných produktů se vyhodnotí 24 hodin po aplikaci za použití stejného protokolu, jaký byl použit při získávání zkušenosti pokusných zvířat s trestem po vstupu do tmavého oddělení. Jakožto vyhodnocovací parametr se použije doba, za kterou (tato doba je limitována 180 sekundami) se pokusné zvíře vrátí do temného oddělení. Za stejných experimentálních podmínek se pokusná zvířata vracejí do temného oddělení v průběhu 40 až 50 sekund. Účinnými sloučeninami jsou v tomto ohledu ty sloučeniny, které vyvolávají významné prodloužení doby latence účinku skopolaminu s křivkou 35 dávka-odezva ve formě zvonu.
Výsledky se vyjádří v procentech prodloužení doby latence vzhledem k době latence odpovídajících kontrolních zvířat. Tyto výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.

Claims (9)

1. N-Substituované deriváty chinolinu obecného vzorce I ve kterém kde
Di a D2 oba znamenají methinovou skupinu nebo methylenovou skupinu, případně substituovanou skupinu zvolenou z množiny zahrnující R2 a R3,
D3 a D4, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom dusíku, methinovou skupinu nebo methylenovou skupinu, případně substituovanou skupinou zvolenou z množiny zahrnující R2 a R3, přičemž alespoň jeden z D3 a D4 znamená methinovou skupinu nebo methylenovou skupinu, případně substituovanou skupinou zvolenou z množiny zahrnující R2 a R3,
Ri znamená methylenovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, n-propenylovou skupinu nebo n-butylovou skupinu,
-54CZ 291217 B6
R.2 a R3, které jsou stejné nebo odlišné jsou zvoleny z množiny zahrnující
- atom vodíku,
- merkapto-skupinu nebo alkylthio-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů, případně substituované jedním nebo více stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, mono a dialkylamino-skupinu, ve kterých alkylový zbytek obsahuje vždy 1 až 6 uhlíkových atomů, pyrrolidinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu a piperidinylovou skupinu,
- volnou karboxylovou skupinu, karboxylovou skupinu ve formě soli s minerální nebo organickou bází nebo karboxylovou skupinu esterifikovanou přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou obsahující nejvýše 4 uhlíkové atomy a
- pyrrolidinyl-karbonylovou skupinu, morfolinyl-karbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, dialkylkarbamoylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů a piperidinylkarbonylovou skupinu,
A znamená atom dusíku nebo skupinu CH,
X znamená atom kyslíku nebo atom síry a
Y znamená fenylovou skupinu nebo bifenylovou skupinu, případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny zahrnující kyano-skupinu, volnou karboxylovou skupinu, karboxylovou skupinu ve formě soli s minerální nebo organickou bází, karboxylovou skupinu esterifikovanou alkylovou skupinou obsahující nejvýše 4 uhlíkové atomy, tetrazolovou skupinu s izoxazolovou skupinu, s výjimkou sloučenin obecného vzorce I, ve kterém ve které
Dj, D2, D3 a D4 každý znamená methinovou skupinu, X znamená atom kyslíku a A znamená skupinu CH, přičemž Rb R2 a R3 jsou stejné a všechny tři znamenají methylovou skupinu s Y znamená fenylovou skupinu, přičemž sloučeniny obecného vzorce I jsou ve všech možných racemických, enantiomemích a diastereoizomerních formách, jakož i ve formě adičních solí s minerálními a organickými kyselinami nebo s minerálními a organickými bázemi.
-55CZ 291217 B6
2. N-substituované deriváty chinolinu podle nároku 1, který jsou kyselina 4'-((3-butyl-1,4-dihydro-7-formyl-4-oxo-l -chinolinyl)methy l)-( 1,1 '-bifeny l)-2karboxylová, kyselina 3-butyl-l-(2'-karboxy-(l,l'-bifenyl)-4-yl)methyl)-l,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinpropanová, kyselina 4'-((3-butyl-6-(2-karboxyethenyl)-l ,4-dihydro-4-oxo-l-chinolinyl)methyl)-( 1,1'bifenyl)-2-karboxylová, kyselina 4'-((3-butyl-l ,4-dihydro-6-formyl-4-oxo-l-chinolinyl)methyl)-l-(l, 1 '-bifenyl)-2karboxylová, kyselina 4'-(3-butyl-l,4-dihydro-7-(3-hydroxy-3-oxo-l-propenyl)-4-oxo-l-chinolinyl)methyl)-( 1,1 '-bifenyl)-2-karboxylová, kyselina 3-butyl-l-((2'-karboxy-( 1,1 '-bifenyl)-4-y l)methyl)-l ,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinoctová, kyselina 4'-((3-butyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-(2-(l-pyrrolidinyl)-2-oxoethyl)-l-chinolinyl)methyl)-( 1,1 '-bifenyl)-2-karboxylová, kyselina 1,4-dihydro-4-oxo-l-((2'-( 1 H-tetrazol-5-yl)( 1,1 '-bifenyl)-4-yl)methylchinolin-3,8dikarboxylová,
3—buty 1— 1 —f(2'—(1 H-tetrazol-5-yl)-l, 1 '-bifenyl)-4-yl)methyl)-6,7,8-trifluor-4( 1 H)-chinolin a
3-butyl-6,8-difluor-7-( 1 —pyrrol id iny 1)— 1 —((2'—(1 H-tetrazol-5-yl)-( 1,1bifeny 1)—4—yl)methyl)-4-( 1 H)-chinolin, přičemž tyto sloučeniny jsou ve všech možných racemických, enantiomemích a diastereoizomemích formách, jakož i ve formě adičních solí s minerálními a organickými kyselinami nebo s minerálními a organickými bázemi.
3. N-Substituované deriváty chinolinu podle nároku 1 odpovídající následujícím sloučeninám kyselina 4'-[(3-butyl-l,4-dihydro-4-oxo-l-chinolinyl)methyl](l,l'bifenyl)-2-karboxylová, kyselin 4'-[(3-butyl-l,4-dihydro-4-thioxo-l-chinolinyl)methyl](l,l'-bifenyl)-2-karboxylová, kyselina 3-butyl-l-[(2'-karboxy-( 1,1 '-bifenyl)-4-yl)methyl]-l,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinkarboxylová,
4'-[(3-butyl-l,4-dihydro-7-(hydroxymethyl)-4-oxo-l-chinolinyl)methyl](l,r-bifenyl)-2karboxylová, kyselina 4'-[(3-butyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-[(l-pyrrolidinyl)karbonyl]-l-chinolmyl)methylJ(1,1 '-bifenyl)-2-karboxylová, kyselina 4'-[(3-butyl-l,4,5,6,7,8-hexahydro-4-oxo-l-[(l-chinolinyl)methyl](l,r-bifenyl)-2karboxylová,
-56CZ 291217 B6 kyselina 4'-[(3-butyl-l ,4,5,6,7,8-hexahydro-6-methyM-oxo-l-chinolinyl)methyi]( 1,1 '—bifenyl)—2—karboxylová, kyselina 3-butyl-l ,4-dihydro-l-[[2'-( 1 H-tetrazol-5-yl)( 1,1 '-bifenyl)-4-yl]-methyl]-4-oxo8-chinolinkarboxylová, kyselina
1.4- dihydro-3-methyl-4-oxo-l-[[2'-( lH-tetrazol-5-yl)( 1,1 '—bifenyl)—4—y ljmethyl—8— chinolinkarboxylová a
1.4- dihydro-3-ethyl-4-oxo-l-[[2'-( 1 H-tetrazol-5-yl)( 1,1 '-bifenyl)-4-yl]methyl-8-chinolinkarboxylová.
4. Způsob přípravy N-substituovaných derivátů chinolinu podle nároků 1 a2, vyznačený tím, že se buď sloučenina obecného vzorce II ve kterém D'b D'2, D'3, D'4, R'2 a R'3 mají významy uvedené v nároku 1 pro Db D2, D3, D4, R2 aR3, přičemž ve sloučenině obecného vzorce II jsou případné reaktivní skupiny případně chráněny ochrannými skupinami, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce III
R’í-HC-C-0 I I alkOjC (III), ve kterém R'| má význam uvedený v nároku 1 pro Rb R'4 znamená atom vodíku nebo karboxy-skupinu a alk znamená alkylovou skupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů, ve které jsou případné reaktivní skupiny chráněny ochrannými skupinami, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV (IV),
-57CZ 291217 B6 ve kterém D'b D'2, D'3, D'4, R'b R'2, R'3, R'4 a alk mají výše uvedené významy, která se cyklizuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce V ve kterém D'b D'2, D'3, D'4, R'b R'2, R'3 a R'4 mají výše uvedené významy, nebo se sloučenina obecného vzorce VI (VI) , ve kterém D'b D'2, D'3, D'4, R'2 a R'3 mají výše uvedené významy a Hal znamená atom halogenu, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce VII
R',-OCH (VII), ve kterém R'] má výše uvedený význam za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII (VIII),
15 ve kterém D'b D'2, D'3, D'4, R'b R'2 a R'3 mají výše uvedené významy, která se podrobí cyklizační reakci za vzniku sloučeniny obecného vzorce IX
-58CZ 291217 B6 (IX) , ve kterém D'i, D'2, D'3, D'4, Rj, R'2 a R'3 mají výše uvedené významy, načež se sloučeniny obecných vzorců V a IX případně podrobí hydrogenační reakci za vzniku sloučeniny obecného vzorce VB
%), resp. sloučeniny obecného vzorce IXB (IXB) , přičemž v obecných vzorcích VB a IXB D'b D'2, D'3, D'4, R'i, R'2, R'3 a R'4 mají výše uvedené významy, načež se sloučeniny obecných vzorců V, VB, IX a IXB, které se případně podrobí 10 reakci, která převede oxo-skupinu na thioxo-skupinu, uvedou v reakci se sloučeninou obecného vzorce X
Hal-CH2-Y' (X),
15 ve kterém Hal znamená atom halogenu a Y' má význam uvedený výše pro Y, ve které jsou případné reaktivní skupiny chráněny ochrannými skupinami, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Γ
-59CZ 291217 B6 (Γ), ve kterém znamená kde D'i, D'2, D'3, D'4, R'13 R'2, R'3, R'4, R'5 a Y' mají výše uvedené významy, A znamená skupinu
5 C-R'4 nebo atom dusíku a X mají výše uvedený význam, načež se sloučeniny obecného vzorce Γ, ve kterém znamená případně podrobí hydrogenační reakci za vzniku sloučenin obecného vzorce Γ ve kterém *3
10 a získané sloučeniny obecného vzorce Γ se v případě, že je to žádoucí nebo nezbytné, podrobí v libovolném pořadí alespoň jedné z reakcí zahrnujících
-60CZ 291217 B6
- reakci, která převede skupinu C=O na skupinu C=S,
- reakci, která odstraní ochranné skupiny, které mohou být neseny chráněnými reaktivními skupinami,
- solitvomou reakci působením minerální nebo organické kyseliny nebo minerální nebo organické báze za vzniku odpovídající soli,
- esterifikační reakci karboxylové skupiny,
- zmýdelňovací reakci esterové kyseliny na karboxylovou skupinu,
- konverzní reakci alkyloxy-skupiny na hydroxylovou skupinu,
- konverzní reakci kyano-skupiny na karboxylovou skupinu,
- redukční reakci karboxylové skupiny na alkoholovou skupinu a
- reakci štěpící racemické formy.
5. Způsob přípravy N-substituovaných derivátů chinolinu podle nároků 1 obecného vzorce I, ve kterém A znamená skupinu CH, a sloučenin podle nároku 2, vyznačený tím, že se buď sloučenina obecného vzorce IIE (HE)' R3 ve kterém R'2 a R'3 mají významy uvedené v nároku 1 pro R2 resp. R3, ve kterém jsou případné reaktivní funkce případně chráněny ochrannými skupinami, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce XI
R'x-HC-00
I I alkO2C CO3alki (Xi), ve kterém R'! má význam uvedený v nároku 1 pro Ri a alk a alkb které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů, ve které jsou případné reaktivní funkce případně chráněny ochrannými skupinami, za vzniku sloučenin obecného vzorce XII
-61 CZ 291217 B6 (XII), ve kterém R'b R'2, R'3 a alk mají výše uvedené významy, nebo se sloučenina obecného vzorce 1IF ve kterém R'2 a R'3 mají výše uvedené významy, uvede v reakci svýše uvedenou sloučeninou
5 obecného vzorce XI za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIII (XIII), ve kterém R'b R'2, R'3, alk a alk] mají výše uvedené významy, načež se sloučeniny obecných vzorců XII a XIII převedou na sloučeninu obecného vzorce XIV (XIV),
10 ve kterém R'b R'2, R'3 a alkt mají výše uvedené významy a D3 a D4 mají významy uvedené v nároku 1, přičemž se sloučenina obecného vzorce XIV případně podrobí hydrogenační reakci za vzniku sloučenin obecného vzorce XV
-62CZ 291217 B6 (XV) , ve kterém D3, D4, R'b R'2 a R'3 a alk, mají výše uvedené významy, načež se sloučeniny obecných vzorců XIV a XV podrobí zmýdelňovací reakci a potom dekarboxylační reakci za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIV' (XIV'), a sloučeniny obecného vzorce XV' (XV'), načež se sloučeniny obecných vzorců XIV' a XV' případně podrobí konverzní reakci oxoskupiny na thioxo-skupinu a potom uvedou v reakci se sloučeninou obecného vzorce X
Hal-CH2-Y' (X), ve kterém Y' má význam uvedený v nároku 1 pro Y, ve které jsou případné reaktivní funkce případně chráněny, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I'Eb
- 63 CZ 291217 B6 kde D3, D4, R'i, RS, R'3 a Y' mají výše uvedené významy, AE znamená skupinu CH a X má výše
5 uvedený význam, načež se sloučenina obecného vzorce I'EB, ve kterém znamená případně podrobí hydrogenační reakci za vzniku sloučeniny obecného vzorce I'EB, kde znamená a získaná sloučenina I'Eb může být podrobena v libovolném pořadí alespoň jedné z reakcí
10 zahrnujících
-64CZ 291217 B6
- reakci, která převede skupinu C=O na skupinu C=S,
- reakci, která odstraní ochranné skupiny, které mohou být neseny chráněnými reaktivními skupinami,
- solitvomou reakci působením minerální nebo organické kyseliny nebo minerální nebo organické báze za vzniku odpovídající soli,
- esterifikační reakci karboxylové skupiny,
- zmýdelňovací reakci esterovou skupiny na karboxylovou skupinu,
- konverzní reakci alkyloxy-skupiny na hydroxylovou skupinu,
- konverzní reakci kyano-skupiny na karboxylovou skupinu,
- redukční reakci karboxylové skupiny na alkoholovou skupinu a
- reakci štěpící racemické formy.
6. N-Substituované deriváty chinolinu podle nároků 1 až 3, které jsou ve všech možných racemických, enantiomemích a diastereoizomemích formách, jakož i v formě adičních solí s farmaceuticky přijatelnými minerálními a organickými kyselinami nebo minerálními a organickými bázemi, jako léčiva.
7. N-Substituované deriváty chinolinu podle nároku 2, jakož i jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými minerálními nebo organickými kyselinami nebo minerálními a organickými bázemi jako léčiva.
8. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že jako účinnou látku obsahuje alespoň jedno léčivo podle některého z nároků 6 a 7.
9. Použití N-substituovaných derivátů chinolinu podle nároků 1 až 3, které jsou ve všech možných racemických, enantiomemích a diastereoizomemích formách, jakož i ve formě adičních solí s farmaceuticky přijatelnými minerálními a organickými kyselinami nebo minerálními a organickými bázemi, pro přípravu léčiva určeného buď pro léčení arteriální hypertenze, srdečních nedostatečností, glaukomu, renálních nedostatečností a pro prevenci postangioplastických restenóz, nebo pro léčení některých gastrointestinálních nebo gynekologických poruch, nebo pro léčení poruch paměti a poznávacích schopností, úzkosti, deprese, senilní demence a Alzheimerovy choroby.
CS1992357A 1991-02-07 1992-02-07 N-Substituované deriváty chinolinu, způsob jejich přípravy, tyto deriváty jako léčiva, farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující a pouľití těchto derivátů pro přípravu léčiva CZ291217B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9101372A FR2672597B1 (fr) 1991-02-07 1991-02-07 Nouveaux derives n-substitues de la quinoleine, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR9110433A FR2680511B1 (fr) 1991-08-20 1991-08-20 Derives n-substitues de la quinoleine, leur procede de preparation, intermediaires obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant.
FR9114282A FR2684671B1 (fr) 1991-11-20 1991-11-20 Nouveaux derives de la quinoleine, leur procede de preparation et intermediaires et leur application a titre de medicaments.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ35792A3 CZ35792A3 (en) 1993-10-13
CZ291217B6 true CZ291217B6 (cs) 2003-01-15

Family

ID=27252397

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS1992357A CZ291217B6 (cs) 1991-02-07 1992-02-07 N-Substituované deriváty chinolinu, způsob jejich přípravy, tyto deriváty jako léčiva, farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující a pouľití těchto derivátů pro přípravu léčiva

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5985894A (cs)
EP (1) EP0498721B1 (cs)
JP (1) JP3599350B2 (cs)
KR (1) KR100334208B1 (cs)
CN (1) CN1064076A (cs)
AT (1) ATE187964T1 (cs)
BR (1) BR9200432A (cs)
CA (1) CA2060843A1 (cs)
CZ (1) CZ291217B6 (cs)
DE (1) DE69230449T2 (cs)
DK (1) DK0498721T3 (cs)
ES (1) ES2141098T3 (cs)
FI (1) FI103574B1 (cs)
GR (1) GR3032711T3 (cs)
HU (1) HUT64524A (cs)
IE (1) IE920395A1 (cs)
IL (1) IL100555A (cs)
MA (1) MA22410A1 (cs)
NZ (1) NZ241546A (cs)
OA (1) OA09528A (cs)
PL (1) PL169672B1 (cs)
PT (1) PT498721E (cs)
RU (1) RU2125047C1 (cs)
TW (1) TW214554B (cs)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU1625192A (en) * 1991-05-31 1992-12-03 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
GB9121727D0 (en) * 1991-10-14 1991-11-27 Ici Plc Heterocyclic compounds
JPH05310732A (ja) * 1992-03-12 1993-11-22 Mitsubishi Kasei Corp シンノリン−３−カルボン酸誘導体
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
EP1314726A4 (en) * 2000-08-29 2005-07-13 Yamanouchi Pharma Co Ltd NEW ESTER OR AMID DERIVATIVES
EG24415A (en) * 2002-03-07 2009-05-25 Novartis Ag Quinoline derivatives
US20040092427A1 (en) * 2002-09-25 2004-05-13 Anil Gulati Method and composition for treating alzheimer's disease and dementias of vascular origin
SK2662004A3 (sk) 2002-11-20 2005-06-02 Japan Tobacco, Inc. Zlúčenina s obsahom 4-oxochinolínu a jej použitie ako inhibítora integráz
MY134672A (en) 2004-05-20 2007-12-31 Japan Tobacco Inc Stable crystal of 4-oxoquinoline compound
US7531554B2 (en) 2004-05-20 2009-05-12 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
EP2332538A1 (en) 2004-05-21 2011-06-15 Japan Tobacco, Inc. Combinations comprising a 4-isoquinolone derivative and anti-HIV agents
US20070071679A1 (en) * 2005-09-29 2007-03-29 Hilakivi Ilkka T Methylamine risks and treatment of hyperactivity, depression, and alcoholism with epinephrine-N-quinolines
JP2009525261A (ja) * 2006-02-01 2009-07-09 日本たばこ産業株式会社 レトロウイルス感染症の治療のための、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはその塩の使用
AP2914A (en) 2006-03-06 2014-05-31 Japan Tobacco Inc Method for producing 4-oxoquinoline compound
EA020466B1 (ru) 2007-06-04 2014-11-28 Синерджи Фармасьютикалз Инк. Агонисты гуанилатциклазы, пригодные для лечения желудочно-кишечных нарушений, воспаления, рака и других заболеваний
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
GB0716532D0 (en) * 2007-08-24 2007-10-03 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
CA2730603C (en) 2008-07-16 2019-09-24 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP3023426A1 (en) 2008-07-17 2016-05-25 Critical Outcome Technologies, Inc. Thiosemicarbazone inhibitor compounds and cancer treatment methods
TWI472525B (zh) * 2008-12-05 2015-02-11 Otsuka Pharma Co Ltd 喹啉酮化合物及藥學組成物
EP2552915B1 (en) 2010-04-01 2017-07-19 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds for the treatment of hiv
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US9180242B2 (en) 2012-05-17 2015-11-10 Tandem Diabetes Care, Inc. Methods and devices for multiple fluid transfer
US9173998B2 (en) 2013-03-14 2015-11-03 Tandem Diabetes Care, Inc. System and method for detecting occlusions in an infusion pump
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CN113388007A (zh) 2013-06-05 2021-09-14 博士医疗爱尔兰有限公司 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2555943A (en) * 1947-06-28 1951-06-05 Sterling Drug Inc Dihalo-4-(aliphatic tertiaryamino-alkylamino)quinolines
US3002001A (en) * 1958-04-03 1961-09-26 Sterling Drug Inc 4-alkylimino-1-[aromatic-(lower - alkyl)]-1,4-dihydroquinolines and their preparation
GB1419788A (en) * 1972-08-02 1975-12-31 Pfizer Herbicidal method using 2-trifuluromethyl-4-quinolinols
GB1432649A (cs) * 1973-09-07 1976-04-22 Ici Ltd
GB1472767A (en) * 1974-11-07 1977-05-04 Ici Ltd Process for the preparation of cinnoline derivatives
FR2377400A2 (fr) * 1977-01-18 1978-08-11 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
NZ193167A (en) * 1979-03-27 1984-08-24 Boots Co Plc Quinoline derivatives and pharmaceutical compositions
JPS58219166A (ja) * 1982-06-14 1983-12-20 Nippon Shinyaku Co Ltd ４−キノロン誘導体
US4920131A (en) * 1987-11-03 1990-04-24 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
US5081121A (en) * 1988-05-24 1992-01-14 Tatsushi Osawa 4(1h)-quinolone derivatives
US4918081A (en) * 1988-06-20 1990-04-17 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene d4
US5064825A (en) * 1989-06-01 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists
US4959363A (en) * 1989-06-23 1990-09-25 Sterling Drug Inc. Quinolonecarboxamide compounds, their preparation and use as antivirals.
YU155290A (sh) * 1989-08-11 1993-05-28 Imperial Chemical Industries Plc. Dusikove spojine
CA2037630C (en) * 1990-03-07 2001-07-03 Akira Morimoto Nitrogen-containing heterocylic compounds, their production and use
US5157040A (en) * 1991-04-05 1992-10-20 Merck & Co., Inc. Substituted quinolines as angiotensin ii antagonists
US5162325A (en) * 1991-05-07 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element
US5162340A (en) * 1991-05-10 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Substituted 1-(2h)-isoquinolinones bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
CA2060843A1 (fr) 1992-08-08
IE920395A1 (en) 1992-08-12
ATE187964T1 (de) 2000-01-15
US5985894A (en) 1999-11-16
FI103574B (fi) 1999-07-30
EP0498721B1 (fr) 1999-12-22
KR100334208B1 (ko) 2002-08-09
EP0498721A1 (fr) 1992-08-12
JP3599350B2 (ja) 2004-12-08
OA09528A (fr) 1992-11-15
KR920016432A (ko) 1992-09-24
PT498721E (pt) 2000-04-28
DK0498721T3 (da) 2000-06-26
MA22410A1 (fr) 1992-10-01
DE69230449D1 (de) 2000-01-27
BR9200432A (pt) 1992-10-13
HU9200367D0 (en) 1992-04-28
CZ35792A3 (en) 1993-10-13
FI103574B1 (fi) 1999-07-30
HUT64524A (en) 1994-01-28
ES2141098T3 (es) 2000-03-16
IL100555A (en) 2000-08-31
TW214554B (cs) 1993-10-11
PL169672B1 (pl) 1996-08-30
JPH04360872A (ja) 1992-12-14
GR3032711T3 (en) 2000-06-30
NZ241546A (en) 1995-03-28
IL100555A0 (en) 1992-09-06
PL293414A1 (en) 1993-05-04
FI920504A (fi) 1992-08-08
FI920504A0 (fi) 1992-02-06
RU2125047C1 (ru) 1999-01-20
DE69230449T2 (de) 2000-08-03
CN1064076A (zh) 1992-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ291217B6 (cs) N-Substituované deriváty chinolinu, způsob jejich přípravy, tyto deriváty jako léčiva, farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující a pouľití těchto derivátů pro přípravu léčiva
FI96768B (fi) Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta bentso/5,6/sykloheptapyridiiniä
NO311977B1 (no) (Azetidin-1-ylalkyl) laktamer som tachykinin-antagonister
JPH04346974A (ja) 新規の窒素系二環式誘導体、その製造方法、その薬剤としての使用及びそれを含有する製薬組成物
JPH11501640A (ja) ５−ｈｔ▲下４▼拮抗作用を有するジ−置換１，４−ピペリジンエステル類及びアミド類
EP0100200A1 (en) 2-Substituted 4-amino-6,7-dimethoxyquinolines
KR920003980B1 (ko) 축합 디아제핀온의 제조방법
NO884174L (no) Framgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tricykliske amidinoderivater.
DE69828284T2 (de) Naphthyridinderivate oder salze davon
AU646784B2 (en) {(Arylalkylpiperdin-4-YL)methyl}-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2H)- acenaphthylen-1-ones and related compounds
WO1997044321A1 (en) Antagonists of gonadotropin releasing hormone
EP3512849B1 (de) 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
EP3700895B1 (en) Polycyclic amides as muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators
CZ282002B6 (cs) Substituované 4-amino-3-pyridinoly, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv
US5523305A (en) Tachykinin receptor antagonists, isoquinolones and their production
US4652567A (en) Benzo(c)-1,5-naphthyridines useful for treating a patient having drug induced memory impairment in need of memory enhancement
NO177053B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av teraupeutisk aktive (1,2,3,4-tetrahydro-9-akridinimino)cykloheksankarboksylsyrer
FR2580646A1 (fr) Derives de 2(1h)-quinolinone, leur preparation et leur application en therapeutique
US4742061A (en) Benzoc[c]-1,5-naphthyridines and related compounds as memory enhancing agents
US5198439A (en) Angiotension II antagonizing pyridine derivatives
HU208815B (en) Process for producing 1-aryl-sulfonyl-pirrolidine-2-thion- and 1-arylsulfonyl-piperidine-2-thion derivatives
FR2672597A1 (fr) Nouveaux derives n-substitues de la quinoleine, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR2684671A1 (fr) Nouveaux derives de la quinoleine, leur procede de preparation et intermediaires et leur application a titre de medicaments.
NO173062B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzo(5,6)cykloheptapyridiner
FR2680511A1 (fr) Derives n-substitues de la quinoleine, leur procede de preparation, intermediaires obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant.

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20040207