CZ289525B6 - Derivát ľlučové kyseliny a léčivo tento derivát obsahující - Google Patents

Derivát ľlučové kyseliny a léčivo tento derivát obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ289525B6
CZ289525B6 CZ19941134A CZ113494A CZ289525B6 CZ 289525 B6 CZ289525 B6 CZ 289525B6 CZ 19941134 A CZ19941134 A CZ 19941134A CZ 113494 A CZ113494 A CZ 113494A CZ 289525 B6 CZ289525 B6 CZ 289525B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
atom
carbon atoms
nba
formula
Prior art date
Application number
CZ19941134A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ113494A3 (en
Inventor
Alfons Dr. Enhsen
Heiner Dr. Glombik
Werner Dr. Dr. Kramer
Günther Dr. Wess
Original Assignee
Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Aktiengesellschaft filed Critical Hoechst Aktiengesellschaft
Publication of CZ113494A3 publication Critical patent/CZ113494A3/cs
Publication of CZ289525B6 publication Critical patent/CZ289525B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
    • C07J41/0011—Unsubstituted amino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
    • C07J41/0027—Azides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
    • C07J41/0061—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives one of the carbon atoms being part of an amide group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0066—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by a carbon atom forming part of an amide group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0088—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing unsubstituted amino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa
    • C07J7/002—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/0065—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by an OH group free esterified or etherified
    • C07J7/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by an OH group free esterified or etherified not substituted in position 17 alfa
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Deriv ty lu ov kyseliny obecn ho vzorce G1-X-G2, ve kter m skupina G1 je p°ipojena prost°ednictv m bo n ho °et zce na atomu uhl ku . 17 kruhu D p°es X k atomu uhl ku . 3 kruhu A skupiny G2, p°i em G1 znamen skupinu obecn ho vzorce II, X znamen jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu obsahuj c 3 a 10 uhl kov²ch atom , kter je p° m nebo rozv tven a jej °et zec m e b²t p° padn p°eru en lenem -O- nebo -S-, a G2 znamen skupinu obecn ho vzorce IV. Jsou pops na i l iva, kter tyto deriv ty obsahuj jako · innou l tku. Vzhledem k farmakologick²m · ink m t chto deriv t mohou b²t tyto deriv ty pou ity jako antihyperlipidemikum.\

Description

Oblast techniky
Vynález se týká derivátů žlučové kyseliny a léčiv, která tyto deriváty obsahují jako účinnou látku.
Dosavadní stav techniky
Žlučové kyseliny mají důležitou fyziologickou funkci při trávení tuků, například jako kofaktory pankreatických lipáz a jako přírodní detergenty pro solubilizaci tuků a vitamínů rozpustných v tucích. Žlučové kyseliny jsou syntetizovány v játrech jako koncový produkt metabolismu cholestinu, ukládány ve žlučníku a uvolňovány ze žlučníku kontrakcí do tenkého střeva, ve kterém realizují svůj fyziologický účinek. Největší podíl uvolněných žlučových kyselin se zpětně získá přes enterohepatický oběh. Žlučových kyseliny takto znovu dospějí přes mesenterální žíly tenkého střeva a vstupní žilní systém jater do jater. Při opětovné resorpci ve střevě hrají úlohu jak aktivní, tak pasivní transportní procesy. Hlavní množství žlučových kyselin se na konci tenkého střeva, tj. vterminálním kyčelníku, zpětně resorbují specifickým, na Na+ závislým transportním systémem a dospějí tak prostřednictvím mesenteriálního žilního řečiště a žilního vchodu zpět do jater, aby odtud mohly být buňkami jater znovu vylučovány do žluče. V enterohepatickém oběhu vystupují žlučové kyseliny jako volné kyseliny, ale také ve formě glycinových a taurinových konjugátů. Většina přírodních žlučových kyselin má v bočním řetězci na D-kruhu steroidního skeletu C-24-karboxylovou skupinu ve volné nebo konjugované formě. Žlučové kyseliny, u kterých je boční řetězec zkrácen o jeden nebo více uhlíkových atomů, jsou také označovány jako nor-žlučové kyseliny a mají podle toho volnou nebo konjugovanou karboxylovou skupinu na atomech uhlíku 23, 22 nebo 20. Mnohé z těchto sloučenin se vyskytují ve stopových množstvích v přírodní žlučové tekutině. Nor-žlučové kyseliny se od C24-žlučových kyselin liší některými metabolickými a fyziologickými vlastnostmi (J. Lip. Res. 29,1387,1988).
Již delší dobu jsou k vázání žlučových kyselin používány neresorbovatelné, nerozpustné, bazické zesíťované polymery a tyto látky jsou na základě těchto vlastností terapeuticky využívány. Deriváty žlučových kyselin popsané v patentové přihlášce EP—A-0 489 423 mají vysokou afinitu k intestinálnímu transportnímu systému žlučových kyselin a umožňují proto specifickou inhibici enterohepatického oběhu. Za předmět takové terapie je třeba považovat všechna onemocnění, při kterých je žádoucí inhibice resorpce žlučových kyselin ve střevě, zejména v tenkém střevě. Tímto způsobem jsou například léčeny cholagenní diarrhoea (průjem) po resekci kyčelníku nebo také zvýšená krevní hladina cholesterolu. V případě zvýšené hladiny cholesterolu v krvi může být dosaženo snížení této hladiny zásahem do enterohepatického oběhu. Snížením množství žlučových kyselin nacházejících se v enterohepatickém oběhu se stimuluje odpovídající nová syntéza žlučových kyselin z cholesterolu probíhající v játrech. Ke krytí spotřeby cholesterolu v játrech je třeba použít LDL-cholesterol nacházející se v krevním oběhu, přičemž se zapojuje zvýšené množství hepatických LDL-receptorů. Takto dosažené urychlení LDL-katabolismu se projevuje snížením atherogenního podílu cholesterolu v krvi.
Vzhledem k výše uvedenému je stále nezbytné hledat nová léčiva, která by byla schopna snížit hladinu atherogenního cholesterolu, popřípadě ovlivnit enterohepatický oběh se zřetelem na zvýšené vylučování žlučových kyselin a následné snížení hladiny cholesterolu v krvi.
Tento úkol je řešen deriváty žlučových kyselin podle vynálezu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou deriváty žlučové kyseliny obecného vzorce I
G1-X-G2 (I) ve kterém skupina G1 je připojena prostřednictvím bočního řetězce na atomu č. 17 kruhu D přes X k atomu č. 3 kruhu A skupiny G2, přičemž
G1 znamená skupinu obecného vzorce Π
(II) ve kterém
Z znamená jednu z následujících skupin
H,C 5 X
h-ch2
-CH2CH-CHjI 1
CHI nebo jednoduchou vazbu,
R(l) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů nebo alkenylovou skupinu obsahující 2 až 10 uhlíkových atomů,
R(2),R(3), R(4) a R(5) nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, skupinu OH nebo R(2) a R(3) nebo R(4) a R(5) společně tvoří atom kyslíku karbonylové skupiny,
X znamená jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů, která je přímá nebo rozvětvená a jejíž řetězec může být případně přerušen členem -O- nebo -S-, a
G2 znamená skupinu obecného vzorce TV
-2CZ 289525 B6
(IV) ve kterém
Z má výše uvedený význam s výhradou spočívající v tom, že Z může znamenají skupinu
H,CX
CH-CHj-CHjpouze v jedné ze skupin obecných vzorců II a IV,
V znamená člen -0-, skupinu -NH-, skupinu -CH2- nebo skupinu -CHr-CH^,
W znamená atom vodíku nebo také skupinu OH v případě, že V znamená skupinu -CH2- nebo skupinu —CH2—CH2—,
Y znamená skupinu -OL, skupinu NHL, skupinu -N(L)2 nebo skupinu aminokyseliny nebo aminosulfonové kyseliny připojenou přes aminoskupinu a zvolenou z množiny zahrnující skupinu -NH-CH2-COOH, skupinu -NH-CHy-CHz-SOjH, skupinu -NCCHjj-CHr-COOH a skupinu -N(CH3)-CH2-CH2-SO3H, přičemž
L znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 10 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a
R(6), R(7), R(8) a R(9) nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo skupinu OH nebo R(6) a R(7) nebo R(8) a R(9) společně tvoří atom kyslíku karbonylové skupiny.
Předmětem vynálezu je rovněž léčivo, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje výše uvedený derivát žlučové kyseliny obecného vzorce I, ve kterém Gl, G2 a X mají výše uvedené významy.
-3CZ 289525 B6
Předmětem vynálezu je rovněž Hypolipidemikum, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje výše uvedený derivát žlučové kyseliny obecného vzorce I, ve kterém Gl, G2 a X mají výše uvedené významy.
Sloučeniny podle vynálezu mají vysokou afinitu ke specifickému transportnímu systému žlučových kyselin tenkého střeva a inhibují koncentračně závislé a kompetitivně resorpci žlučových kyselin.
Kromě toho nejsou samotné sloučeniny podle vynálezu resorbovány a nedospějí tudíž do krevního oběhu. Aplikací tohoto principu účinku může být velmi specificky a účinné přerušen enterohepatický oběh žlučových kyselin.
Použitím sloučenin podle vynálezu je možné snížit množství žlučových kyselin nacházejících se v enterohepatickém oběhu, takže dochází ke snížení hladiny cholesterolu v krevním séru.
Při použití sloučenin podle vynálezu lze rovněž jen v malé míře očekávat avitaminózy a stejně tak lze jen v omezené míře očekávat ovlivnění resorpce ostatních léčiv nebo také negativní účinek na střevní flóru. Rovněž nebyly pozorovány vedlejší účinky (zácpa, steatorrhoea), které jsou známé u použití polymerů, tzn. že dochází k nepříznivému ovlivnění trávení tuků. S ohledem na vysokou afinitu ke specifickému transportnímu systému žlučových kyselin tenkého střeva, stačí použít sloučeniny podle vynálezu v malých dávkách, takže léčiva s obsahem účinných látek podle vynálezu jsou pro lékaře a pacienta obzvláště přijatelné.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mohou být připraveny tak, že se
a) v případě, že X znamená jednoduchou vazbu, uvedou v reakci vhodné reaktivní formy Gl a G2 za použití v principu známého způsobu nebo se
b) v případě, že X znamená můstkovou skupinu, uvedou v reakci bl) reaktivní formy Gl-X a G2, popřípadě b2) reaktivní formy G2-X a Gl za použití v principu známého způsobu.
Tyto způsoby mohou být provedeny následujícím způsobem:
a) X znamená jednoduchou vazbu
Žlučové kyseliny Gl se použijí buď ve volné formě nebo v chráněné formě. Po navázání G2, která je rovněž ve volné nebo chráněné formě, se případně provede odštěpení ochranných skupin a převedení karboxylové funkce na výše uvedený derivát. Jako ochranné skupiny pro alkoholové skupiny se hodí formylová skupina, acetylová skupina, tetrahydropyranylová skupina nebo terc.butyldimethylsilylová skupina. Jako ochranné skupiny pro karboxylovou skupinu bočního řetězce přichází v úvahu alkyl- nebo benzylesterové skupiny, ale také například orthoesterové skupiny.
Žlučová kyselina například reaguje výhodně v poloze 3, ale také v poloze 7 s aktivními formami karboxylových kyselin, jakými jsou chloridy kyselin nebo smíšené anhydridy, za přídavku bází, jakými jsou trialkylamin nebo pyridin, ale také hydroxid sodný, při okolní teplotě ve vhodných rozpouštědlech, jakými jsou tetrahydrofuran, methylenchlorid nebo ethylacetát, ale také dimethylformamid nebo dimethoxyethan. Jednotlivé izomery mohou být například děleny chromatograficky. Použitím vhodných ochranných skupin může být reakce provedena selektivně.
-4CZ 289525 B6
Analogicky mohou být odpovídající aminožlučové kyseliny převedeny na odpovídající amidy. Také tato reakce může být provedena buď s chráněnými nebo volnými žlučovými kyselinami.
Analogicky mohou být další sloučeniny podle vynálezu připraveny známými standardními způsoby.
b) X znamená můstkovou skupinu
Způsoby uvedené v rámci odstavce a) se použijí také k provedení spojení Gl-X s G2, popřípadě G1 s X-G2. Účelně se také zde použije část žlučové kyseliny buď v chráněné nebo v nechráněné formě.
Výhodný způsob přípravy uvedených sloučenin spočívá v tom, že se uvedou v reakci reaktivní formy G1 s reaktivními formami X-G2. Po provedení uvedeného spojení případně následuje odštěpení ochranných skupin a převedení karboxylové skupiny na její deriváty.
Příprava reaktivních stavebních jednotek žlučových kyselin je popsána v následujících reakčních schématech (1 až 4) na příkladu derivátů kyseliny cholové (reakční schémata 1 a 2 se týkají zkrácení bočního řetězce, zatímco reakční schémata 3 a 4 se týkají aktivace polohy 3).
Schéma 1
V I I
Syntéza kyseliny nor-cholové z kyseliny cholové byla popsána Hofmann-em a kol. (J. Lip.
Res. 29, (1988), 1287). Po provedení této syntézy může být boční řetězec také dále zkrácen za
-5CZ 289525 B6 vzniku C-22-karboxylové kyseliny vzorce VIII, popřípadě IX. Hydroxy-skupiny kyseliny nor-žlučové vzorce V jsou chráněny například formylovou, acetylovou nebo benzoylovou ochrannou skupinou (R). Reakcí sloučeniny vzorce VI se systémem tvořeným kyselinou trifluoroctovou, anhydridem kyseliny trifluoroctové a dusitanem sodným se získá nitril vzorce VII, který 5 vede po zmýdelnění silnou bází k volné, o další uhlíkový atom zkrácené žlučové kyselině vzorce
VIII. K další reakci může být tato sloučenina použita v nechráněné nebo v opětovně chráněné formě IX (přičemž jako R přichází v úvahu také acylové, silylové nebo také tetrahydropyranylové ochranné skupiny (THP)).
Schéma 2
R = Formyl, Acetyl R' - CH3, CF3
Sloučenina vzorce X se redukuje natriumborohydridem na alkohol vzorce XI. Alkoholová funkce se aktivuje například methansulfonylovým nebo trifluormethansulfonylovým zbytkem (sloučenina XII) a sloučenina vzorce XII se následně vhodnou bází, například diazabicykloundecenem, převede na vinylový systém XIII. 20,21-dvojná vazba se potom štěpí systémem oxid osmičelý/jodistan sodný nebo ozonem ve vhodném rozpouštědle za vzniku aldehydu vzorce XIV. Oxidace 20 sloučeniny vzorce XIV známým způsobem, například za použití chloritanu sodného, vede k odpovídajícímu derivátu C-20-karboxyl-žlučové kyseliny vzorce XV.
-6CZ 289525 B6
Schéma 3
OMe
Po aktivaci 3-hydroxy-funkce, například methansulfonylovou skupinou, jako je tomu ve sloučenině vzorce XVI, může být zavedena nitrilová skupina nukleofilní substitucí za použití kyanidu sodného ve vhodném rozpouštědle při zvýšené teplotě. Takto získaná sloučenina vzorce XVII může být převedena na aminomethylovou stavební jednotku vzorce XVIII hydrogenací 10 vodíkem v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jakým je například rhodium na oxidu hlinitém.
-7CZ 289525 B6
Schéma 4
XX I
Trimethylsilylkyanid může být v dobrých výtěžcích adován na ester kyseliny 3-ketocholanové vzorce XIX. Za zvolených reakčních podmínek (TMSCN, ZnJ2, CH2C12) se získá nitrilový derivát vzorce XX, ve kterém jsou všechny hydroxy-skupiny silylovány. V důsledku prostorové objemnosti trimethylsilylové skupiny je nitrilová skupina vedena do axiální polohy beta, přičemž diastereoselektivita je vyšší než 9:1 (Evans a kol., J. Org. Chem. 39 (1974) 914). Nitrilová funkce může být redukována systémem tvořeným natriumborohydridem a kyselinou trifluoroctovou v tetrahydrofuranu za vzniku 3beta-aminomethylového derivátu vzorce XXI.
Tímto způsobem se získají deriváty kyseliny cholanové, u kterých vedle dodatečného spojovacího členu X zůstává zachována původní Šalfa-hydroxy-funkce.
Vynález se dále týká použití sloučenin podle vynálezu pro výrobu léčiva. Za tímto účelem se sloučeniny obecného vzorce I rozpustí nebo suspendují ve farmakologicky přijatelných rozpouštědlech, jakými jsou jedno- nebo vícesytné alkoholy, jako například ethanol nebo glycerol, vtriacetinu, olejích, jakými jsou například slunečnicový olej, rybí tuk, etherech, například v diethylenglykoldimethyletheru, nebo také v polyetherech, například v polyethylenglykolu, nebo také v přítomnosti dalších farmakologicky přijatelných polymemích nosičů, například polyvinylpyrrolidonu, nebo dalších farmaceuticky přijatelných přísad, jakými jsou škrob, cyklodextrin nebo polysacharidy. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také podávány v kombinaci s jinými léčivy.
Sloučeniny obecného vzorce I se podávají v různých dávkovačích formách, výhodně perorálně ve formě tablet, kapslí nebo kapalin. Denní dávka se v závislosti na tělesné hmotnosti a konstituci pacienta pohybuje v rozmezí od 3 mg do 5000 mg, výhodně však v rozmezí od 10 do 1000 mg.
Sloučeniny podle vynálezu mají cenné farmakologické vlastnosti a hodí se zejména pro použití jako hypolipidemika.
Předmětem vynálezu je proto také léčivo na bázi sloučeniny obecného vzorce I, jakož i použití těchto sloučenin jako léčiv, zejména pro snížení hladiny cholesterolu.
-8CZ 289525 B6
Ověření biologických účinků sloučenin podle vynálezu se provádí stanovením inhibice absorpce /3H/-taurocholátu v buněčné membráně s kartáčkovým lemem králičího kyčelníku. Inhibiční test se provádí následujícím způsobem:
1. Příprava buněčné membrány s kartáčkovým lemem z králičího kyčelníku
Příprava buněčné membrány s kartáčkovým lemem z buněk tenkého střeva se provádí tzv. Mg2*-precipitační metodou. Králičí samečkové (Neuseeland, tělesná hmotnost 2 až 2,5 kg) se usmrtí intravenózní injekcí 0,5 ml vodného roztoku 2,5 mg Tetracain-HCl, 100 T 61® a 25 ml Mebezoniumjodidu. Vyjme se tenké střevo, načež se promyje ledově chladným fyziologickým roztokem. K přípravě buněčné membrány s kartáčkovým lemem se použije koncových sedm desetin tenkého střeva (měřeno v orálně-rektálním směru, tzn. koncový kyčelník, který obsahuje Na*-závislý transportní systém žlučových kyselin). Vyjmutá střeva se v sáčcích z umělé hmoty zmrazí pod atmosférou dusíku na teplotu -80 °C. Za účelem přípravy membránových vehikul se zmražená střeva nechají roztát ve vodní lázni o teplotě 30 °Č. Seškrábe se sliznice a takto oddělená sliznice se suspenduje v 60 ml ledově chladného 12 mM Tris-HCl-pufru (pH7,l), obsahujícího 300 mM manitu, 5 mM EGTA, 10 mg/1 fenylmethylsulfonylfluoridu, 1 mg/1 trypsinového inhibitoru ze sójových bobů (32 U/mg), 0,5 mg/1 trypsinového inhibitoru z hovězích plic (193 U/mg) a 5 mg/1 Bacitracinu. Po zředění ledově chladnou destilovanou vodou na objem 300 ml se směs homogenizuje za chlazení ledem v zařízení Ultraturrax (18-Stab, IKA Werk Stuafen, SRN) po dobu 3 minut při 75 % z maximálního výkonu zařízení. Po přidání 3 ml 1M roztoku chloridu hořečnatého (finální koncentrace 10 mM) se homogenizovaná směs ponechá stát při teplotě 0 °C přesně po dobu jedné minuty. Přídavek iontů Mg + má za následek agregaci a precipitaci buněčných membrán s výjimkou buněčných membrán s kartáčkovým lemem. Po 15 minutovém odstřeďování při 3000 xg (5000 otáček za minutu, rotor SS-34) se usazení peleta zavede do odpadu a supematant, který obsahuje buněčné membrány s kartáčkovým lemem, se odstřeďuje po dobu 30 minut při 267000 x g (15000 otáček za minutu, rotor SS-34). Supematant se odstraní a usazená peleta se opětovně homogenizuje vPotter Elvejhemově homogenizátoru (Braun, Melsungen, 900 otáček za minutu, 10 zdvihů) v 60 ml 12 mM Tris-HCl-pufru (pH 7,1) obsahujícího 60 mM manitu a 5 mM EGTA. Po přidání 0,1 ml 1M roztoku chloridu hořečnatého a 15 minutové inkubační době při teplotě 0 °C se směs znovu odstřeďuje při 3000 x g. Supematant se potom ještě odstřeďuje po dobu 30 minut při 46000 x g (15000 otáček za minutu, rotor SS-34). Usazená peleta se vyjme 30 ml 10 mM Tris/Hepes-pufru (pH7,4) obsahujícího 300 mM manitu a resuspenduje 20 zdvihy v Potter Elvejhemově homogenizátoru při 1000 otáčkách za minutu. Po 30minutovém odstřeďování při 48000xg (2000 otáček za minutu, rotor SS-34) se usazená peleta vyjme 0,5 až 2 ml Tris/Hepes-pufru (pH 7,4) obsahujícího 280 mM manitu (finální koncentrace 20 mg/ml) a resuspenduje pomocí tuberkulínové stříkačky s jehlou kalibru 27. Získané vesikuly membrán s kartáčkovým lemem se buď bezprostředně po jejich získání použijí k inhibičnímu testu anebo se přechovávají při teplotě -196 °C pod kapalným dusíkem ve 4 mg porcích.
2. Inhibice na Na+-závislé absorpce /3H/-taurocholátu ve vesikulách membrány s kartáčkovým lemem kyčelníku
Absorpce substrátů ve výše popsaných vesikulách membrán s kartáčkovým lemem se stanoví tzv. membránofiltrační technikou. 10 μΐ vesikulámí suspenze (100 pg proteinu) se odpipetuje ve formě kapky na stěnu polystyrénové inkubační trubičky (11 x 70 mm), která obsahuje inkubační prostředí (90 μΐ) s odpovídajícími ligandy. Toto inkubační prostředí obsahuje 0,75 μΐ (=0,75 pCi/3H(G)/-taurocholátu (specifická aktivita 2,1 Ci/mMol), 0,5 μΐ lOmM taurocholátu, 8,75 μΐ Natrium-transport-pufru (10 mM Tris/Hepes (pH 7,4), 100 mM manitu, 100 mM NaCl) (Na-T-P), popřípadě 8,75 μΐ Kalium-transport-pufru (10 mM Tris/Hepes (pH 7,4), 100 mM manitu, 100 mM KC1) (K-T-P) a 80 μ příslušného inhibičního roztoku, ve kterém je inhibitor rozpuštěn podle charakteru experimentu vNa-T-pufru, popřípadě K-T-pufru. Toto inkubační
-9CZ 289525 B6 prostředí se zfiltruje přes polyvinylidenfluoridový membránový filtr (SYHV LO 4NS, 0,45 pm, 4 mm 0, Millipore, Eschbom, SRN). Smíšením vesikul s inkubačním prostředím je zahájeno měření transportu. Koncentrace taurocholátu na počátku inkubace činí 50 μΜ. Po uplynutí požadované inkubační doby (obvykle 1 minuta) se transport zastaví přidáním 1 ml ledově chladného přerušovacího roztoku (10 mM Tris/Hepes (pH 7,4), 150 mM KC1). Vzniklá směs se rychle odsaje za vakua 2,5 až 3,5 kPa přes membránový filtr z nitrátu celulózy (ME 25, 0,45 pm, 25 mm průměr, Schleicher u. Schuell, Dassell, SRN). Filtr se potom promyje 5 ml ledově chladného přerušovacího roztoku.
Za účelem změření absorpce radioaktivně značeného taurocholátu se membránový filtr rozpustí ve 4 ml scintilátoru Quickszint 361 (Zinsser Analytik GmbH, Frankfurt, SRN) a radioaktivita se změří kapalinově-scintilačním měřením v měřicím přístroji TriCarb 2500 (Canberra Packard GmbH, Frankfurt, SRN). Naměřené hodnoty se po kalibraci přístroje pomocí standardních vzorků a po korekci na případnou chemiluminiscenci získají jako rpm (rozpady za minutu).
Kontrolní hodnoty se stanoví jak v Na-T-P, tak i v K-T-P. Rozdíl mezi absorpcí v Na-T-P a K-T-P odpovídá Na+-závislému podílu transportu. Jako hodnota IC50Na+ se označuje taková koncentrace inhibitoru, která má za následek snížení Na+-závislého transportního podílu o 50 %, vztaženo na kontrolní hodnoty.
Farmakologické údaje zahrnují sérii testů, při kteiých byla zkoumána interakce sloučenin podle vynálezu s intestinálním transportním systémem žlučových kyselin v tenkém střevu. Získané výsledky jsou shrnuty v dále zařazené tabulce 11.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn příklady jeho konkrétního provedení, které mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
g (122 mmol) kyseliny 3alfa,7alfa,12alfa-trihydroxy-24-nor-23-cholanové (= kyselina norcholová), 200 ml kyseliny mravenčí a 1 ml kyseliny chloristé (60%) se míchá při teplotě 50 °C po dobu 1,5 hodiny, načež se směs ochladí na okolní teplotu a k takto ochlazené směsi se přidá 160 m anhydridu kyseliny octové. Směs se potom míchá ještě 15 minut, načež se nalije na 1,51 vody. Pevný podíl se odsaje a promyje 11 vody. Zbytek se rozpustí v 700 ml etheru a získaný roztok se třikrát promyje vodou. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí. Výtěžek: 52 g (89 %) sloučeniny z příkladu 1.
-10CZ 289525 B6
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy, 3-NBA/LiCl) C26H38O8 (478), 485 (M+Li+).
Příklad 2
5g (10,4 mmol) sloučeniny z příkladu 1 se při teplotě 0°C rozpustí ve 20 ml kyseliny trifluoroctové a 5 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové. V průběhu jedné hodiny se k získanému roztoku po částech přidá 840 mg (12 mmol) dusitanu sodného. Směs se potom ještě míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom po dobu dvou hodin při teplotě 40 °C. Roztok se znovu ochladí na teplotu 0 °C, neutralizuje se 5N hydroxidem sodným a extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí. Po chromatografií získaného zbytku na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 2:1 se získá 3,1 g (67 %) sloučeniny z příkladu 2.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy, 3-NBA/LiCl): C25H35NO6 (445), 452 (M+Li+).
Příklad 3
1,5 g (3,37 mmol) sloučeniny z příkladu 2 a 5 g hydroxidu draselného se rozpustí v 50 ml směsi ethanolu a vody v objemovém poměru 1:1 a získaný roztok se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po ukončení reakce (průběh reakce je sledován chromatografií na tenké vrstvě) se ethanol odežene a zbytek se promyje etherem. Vodná fáze se okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou a třikrát extrahuje ethylacetátem. Sloučené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí. Získá se 1,25 g (97 %) sloučeniny z příkladu 3.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy, 3-NBA/LiCl):
-11 CZ 289525 B6
C22H36O5 (380), 387 (M+Li+).
Příklad 4
500 mg (12,87 mmol) kyseliny 3alfa,7alfa,12alfa-trihydroxy-24-nor-23-cholanové a 370mg (36 mmol) N-methylmorfolinu se rozpustí ve 20 ml tetrahydrofuranu. K získanému roztoku se při teplotě 10 °C přidá 0,34 ml (36 mmol) ethylesteru kyseliny chlormravenčí. Po 15 minutách se po kapkách přidá roztok 270 mg (36 mmol) glycinu v 5 ml IN hydroxidu sodného. Směs se míchá při okolní teplotě po dobu 18 hodin při teplotě okolí. Reakční směs se potom zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 8:2. Získá se 320 mg (56 %) sloučeniny z příkladu 4.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy, 3-NBA): C25H4iNO6 (451), 452 (M+H+).
Příklad 5
Způsobem popsaným v příkladu 4 se z 500 mg (12,67 mmol) kyseliny norcholové a 450 mg (836 mmol) taurinu získá 340 mg (53 %) sloučeniny z příkladu 5.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy, 3-NBA): C25H43NO7S (501), 502 (M+H)+.
-12CZ 289525 B6
Příklad 6
g (25,3 mmol) kyseliny norcholové se rozpustí v 50 ml pyridinu. K získanému roztoku se potom po kapkách přidá při teplotě 0 °C 2,6 ml chloridu kyseliny methansulfonové. Směs se potom míchá po dobu 3 hodin při okolní teplotě. Reakční směs se nalije do ledové vody a směs se třikrát extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí. Surový produkt se ponechá vykrystalizovat z diisopropyletheru, krystaly se odsají a vysuší za vakua. Získá se 11,2 g (93 %) sloučeniny z příkladu 6.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy, 3-NBA/LiCl): C24H40O7S (472), 485 (M+2Li+-H+).
Příklad 7
38,7 g (81,9 mmol) sloučeniny z příkladu 6 a 6,9 g (106 mmol) azidu sodného se míchá po dobu
2,5 hodiny při teplotě 130 °C ve 350 ml dimethylformamidu. Po ochlazení se směs nalije na 1,5 1 ledové vody a získaná směs se třikrát extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí. Surový produkt se potom esterifíkuje po dobu 2 hodin při okolní teplotě v methanolickém roztoku kyseliny chlorovodíkové připraveném ze 100 ml methanolu a 14 ml acetylchloridu. V rámci zpracování se směs částečně zahustí a produkt se nalije na 11 vody a třikrát extrahuje ethylacetátem. Po vysušení a zahuštění organické fáze se surový produkt chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 6:4. Získá se 9,0 g (25 %) sloučeniny z příkladu 7.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy, 3-NBA/LiCl): C24H39N3O4 (433), 440 (M+Li+).
-13CZ 289525 B6
Příklad 8
8,0 g (18,5 mmol) sloučeniny z příkladu 7 se ve 200 ml ethylacetátu hydrogenuje vodíkem v přítomnosti asi 50 mg 10% paladia na uhlí. Po ukončení reakce se katalyzátor odfiltruje a filtrát se zahustí. Po chromatografii zbytku za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu a triethylaminu v objemovém poměru 95:5 se získá 6,0 g (80 %) sloučeniny z příkladu 8.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy, 3-NBA/LiCl): C24H41NO4 (407), 414 (M+Li+).
Příklad 9
4,3 g (8,6 mmol) mesylátu (viz EP-A-0 489 423) v 80 ml bezvodého dimethylformamidu se zahřívá s 0,42 g (8,6 mmol) kyanidu sodného po dobu 3 hodin na teplotu 100 až 110 °C. Směs se nalije na ledovou vodu, extrahuje ethylacetátem a zbytek po zahuštění organické fáze se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a heptanu v objemovém poměru 2:1). Získá se 890 mg (25 %) nitrilu.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy, 3-NBA/LiCl): C26H41NO4 (431), 438 (M+Li+).
- 14CZ 289525 B6
Příklad 10
1,5 g (3,48 mmol) nitrilu z příkladu 9 se hydrogenuje po dobu 24 hodin při tlaku 14MPa a teplotě 50 °C ve 100 ml methanolu s přídavkem 10 ml koncentrovaného roztoku amoniaku a 1 g 5% rhodia na oxidu hlinitém. Hydrogenační katalyzátor se odsaje, filtrát se zahustí a zbytek se přečistí na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu, methanolu a koncentrovaného roztoku amoniaku v objemovém poměru 100:15:2. Získá se 1,1 g (73 %) aminu z příkladu 10.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy, 3-NBA/LiCl): C26H45NO4 (435), 442 (M+Li+).
Příklad 11A
K. 9g (21,4 mmol) ketonu (viz schéma 4) se pod ochrannou atmosférou argonu a v 50 ml bezvodého dichlormethanu přidá 270 mg bezvodého jodidu zinečnatého, načež se za chlazení ledem po částech přidá 10 ml (3,5 ekv.) trimethylsilylkyanidu. Po asi 1,5 hodiny je reakce ukončena. Zbytek získaný po zahuštění se přečistí chromatografícky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí n-heptanu a ethylacetátu v objemovém poměru 10:1. Získá se 12,1 g (85 %) produktu ve formě bezbarvého oleje, který je z velké míry (více než 9:1) tvořen jedním stereoizomerem.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy, 3-NBA, LiCl): C35H65NO5Si3 (664), 671 (M+Li+).
-15CZ 289525 B6
Příklad 11B
K suspenzi 1,036 g (827,4 mmol) natriumborohydridu v bezvodém tetrahydrofuranu se nejdříve přidá 2,1 ml (27,4 mmol) kyseliny trifluoroctové, načež se směs míchá po dobu 15 minut a následně se přidá za chlazení ledem 12,1 g (18,2 mmol) nitrilu z příkladu 11A ve 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Po 24 hodinách při okolní teplotě se směs zpracuje přidáním vody a etheru, načež se organická fáze vytřepe do hydrogenuhličitanového roztoku a zbytek se přečistí chromatograficky za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu, methanolu a koncentrovaného roztoku amoniaku v objemovém poměru 100:10:1,5. Získá se 7,83 g (48 %) aminu.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy, 3-NBA/LiCl): QzHe^OjSh (596), 603 (M+Li+).
Příklad 12 A
g (42 mmol) methylketonu (viz schéma 2) se rozpustí ve 400 ml methanolu, načež se k získanému roztoku přidá 2,48 g (64 mmol) natriumborohydridu a získaná směs se míchá po dobu 45 minut. Po přidání 400 ml vody se opatrně přidává 2N kyselina chlorovodíková až k dosažení pH3. Směs se zahustí, ke zbytku se opětovně přidá voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší a zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1.
Výtěžek: 15,1 g (75 %).
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy, 3-NBA/LiCl):
C27H42O7 (478), 485 (M+Li+).
- 16CZ 289525 B6
Příklad 12B
15,1 g (31,5 mol) alkoholu (příklad 12A) se rozpustí ve 250 ml dichlormethanu a 250 ml pyridinu, načež se k získanému roztoku přidají při teplotě 0 °C 4 g (35 mmol) chloridu kyseliny methansulfonové a směs se míchá po dobu dvou hodin při okolní teplotě. V rámci zpracování se přidá voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Po vysušení a zahuštění ethylacetátové fáze se získá 17,5 g mesylové sloučeniny, která může být použita v následujícím reakčním stupni bez dalšího čištění.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy, 3-NBA/LiCl): C28HmO9S (556), 563 (M+Li+).
Příklad 12C
g (32,3 mmol) sloučeniny z příkladu 12B a 80 ml diazabicykloundecenu se rozpustí ve 400 ml dimethylformamidu. Získaný roztok se potom zahřívá po dobu 16 hodin na teplotu 100 °C. Po ochlazení se reakční směs zahustí a chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 7:3. Výtěžek činí 9,6 g (64 %).
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy, 3-NBA/LiCl): C27H4o06 (460), 467 (M+Li+).
-17CZ 289525 B6
Příklad 12D
g (28,2 mmol) sloučeniny z příkladu 12C se rozpustí ve 100 ml dichlormethanu a k získanému roztoku se přidá 10 ml pyridinu, načež se směs ochladí na teplotu -60 °C. Potom se do směsi zavádí za míchání ozon až do modrého zbarvení směsi. Směs se potom propláchne dusíkem, ohřeje na okolní teplotu a k takto ohřáté směsi se přidá dimethylsulfíd. Reakční směs se zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 7:3. Získá se 5,8 g (44 %) aldehydu.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy, 3-NBA/LiCl): C26H38O7 (462), 469 (M+Li+).
Příklad 12E
Aldehyd z příkladu 12D se oxiduje Jonesovou oxidací (J. Chem. Soc. 1953, 2548) na volnou C-20-karboxylovou kyselinu z příkladu 12E.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy, 3-NBA/LiCl):
C26H38O8 (478), 485 (M+Li+).
-18CZ 289525 B6
Příklad 12F
550 mg (1,15 mmol) sloučeniny z příkladu 12E se rozpustí ve 20 ml ethanolu a k získanému roztoku se přidá 10 ml 2N hydroxidu sodného a získaná směs se míchá po dobu 24 hodin při okolní teplotě. Přidá se voda a organické rozpouštědlo se odežene. Hodnota pH se nastaví 2N kyselinou chlorovodíkovou na 3 až 4. Potom se směs zcela zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí chloroformu a methanolu v objemovém poměru 4:1. Získá se 270 mg (67 %) požadovaného produktu.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy, 3-NBA/LiCl): C20H32O5 (352), 359 (M+Li+).
Příklad 13
-19CZ 289525 B6
2,0 g (5,01 mmol) kyseliny 2alfa,7alfa,12alfa-trihydroxy-24-nor-23-cholanové, 2,1 g (4,98 mmol) methylesteru kyseliny 3beta-amino-7alfa,12alfa-dihydroxy-24-cholanové (viz EPA-0 417 725), 1,36 g (10 mmol) hydrobenzotriazolu a 1,04 g (5,4 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu se míchá ve lOOm bezvodého tetrahydrofuranu po dobu 24 hodin při okolní teplotě.
Reakční směs se zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí chloroformu a methanolu v objemovém poměru 85:15. Získají se 3,0 g (75 %) sloučeniny z příkladu 13.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy, 3-NBA/LiCl):
C48N79NO8 (798), 805 (M+Li+).
Postupem, kteiý je analogický s postupem popsaným v příkladu 13, se připraví sloučeniny z příkladů 14 až 31 uvedené v tabulkách 1 až 3 (reaktivní deriváty -X-G2 jsou popsané v EP-A0 489 423 nebo v EP-A-0 417 725).
-20CZ 289525 B6
Př. -X-G2 MS (FAB, 3-NBA/LiCI)
14 HO I Η I) Q^OMe 0 0H H C5OH83NO9 (842>' 849 (M+Li+)
15 HO ___ | ί I) Ο'ΟΚ» „ £ Η H -Η „ H ^52^87^010 (836), 893 (M + Li+)
MS(FAB,3-NBA/LiCl) = hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy,
3-NBA/hiCl)
-21CZ 289525 B6
Př.
-X-G2
MS (FAB, 3-NBA/LiCl)
C54H91NO9 (898),
905 (M + Li+)
C48H79N07 (782), 789 (M + Li+)
-22CZ 289525 B6
Př. -X-G2 MS (FAB, 3-NBA/LiCl)
19 OH COACH, - Η N \x^»0 H H C55H97NO9SI2 (972), 979 (M + Li+)
Tabulka 2
-23CZ 289525 B6
Př. -X-G2 MS (FAB, 3-NBA/LiCl)
20 1 R H HO . __ Ϊ V^l H \ 0 OMβ Η Η C47H77NO8 (784), 791 (M + Li+)
21 HO ____ ? Γ 1 1 Η > Ο'ΟΜ» Η Η X___ ΟΗ 4 C49H81NO9 (828), 835 (M + Li+)
22 HO 1 Η 1) 0^0 M« -Η H C51H85NO10 <872»' 879 (M + U+)
-24CZ 289525 B6
F - X - G2 MS (FAB, 3'NBA/LiCI)
23 -H NzS^Y'O*l\Y H no AjJT^L H ”) 0^0M« 1 R ΌΚ C53H89NO9 (884), 891 (M + Li+)
24 f < i 1 H H O^OUe 1 )H C47H77NO7 (768), 775 (M + Li+)
25 [ 1 -H ? HC l· |) O^OMe Yi7 H S0H C49HaiNO8 (812), 819 (M + Li+)
-25CZ 289525 B6
Př. -X-G2
MS ÍFAB, 3-NBA/LiCl)
-26CZ 289525 B6
j Př. -X-G2 MS (FAB, 3-NBA/LiCl)
1 28 H HO H i 1) ο'ΟΜ· H %0H C47H77NO9 (800), 807 |M+Li+)
29 -H « HO ϊ2Γ^1 1 H ’*) O^OMt ^τΨΤ^ Η 1 H ''''“''XJH C49H81NO1o (844), 851 (M + Li+)
30 1 1 H H i O^OMe 1 >H C45H73NO7 (740), 747 (M + U+)
-27CZ 289525 B6
MS (FAB, 3-NBA/LiCI)
C46H75NO7 (754), 761 (M + Li*)
Příklad 32
-28CZ 289525 B6
3,0 g (3,76 mmol) sloučeniny z příkladu 13 se rozpustí v 80 ml ethanolu, načež se k získanému roztoku přidá 30 mol IN vodného hydroxidu sodného a získaná směs se míchá po dobu 16 hodin při okolní teplotě. V rámci zpracování reakční směsi se přidá 30 ml vody a alkohol se zcela 5 odežene. Po okyselení IN kyselinou chlorovodíkovou se vyloučená sraženina odsaje, promyje vodou a vysuší za vakua. Získá se 2,5 g (85 %) sloučeniny z příkladu 32.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy, 3-NBA/LiCl): C47H77NO8 (784), 791 (M+Li+).
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 32, se z příslušných methylesterů (tabulky 1 až 3) získají sloučeniny z příkladů 33 až 50 uvedené v tabulkách 4 až 6.
Tabulka 4
Př. -X-G2 MS (FAB, 3-NBA/LiCl)
33 HO 1 H **> 0<θΗ -hn~~ H C49H8iNO9 (828), 835 (M + Li+)
-29CZ 289525 B6
l·· -X-G2 MS (FAB, 3-NBA/LiCl)
34 l· H H η |A O^OH '^P7 H OH C5iH85N010 (872), 879 (M + Li+)
35 -H H HO ____ I >-- | H |> 0 ''OH Η I H ''''OH C53H89NO9 (884), 891 (M + Li+)
36 Γ f i 1 H H 4 1 H O^OH H C47H77NO7 (768), 775 (M + Li+)
-30CZ 289525 B6
MS (FAB, 3-NBA/LiCI)
C4aH79NOa (798), 805 (M + Li+)
C4aH79NO9 (814),
821 (M + Li+)
Tabulka 5
-31 CZ 289525 B6
Př. -X-G2
MS (FAB, 3-NBA/LICl)
^46Η75Νθ8 <77θ>'
777 (M+Li+)
Ο48Η79ΝΟ9 (814), 821 (M + Li+)
^5Ο^83^θ1Ο (858), 865 (M + Li+)
-32CZ 289525 B6
MS (FAB, 3-NBA/LiCI)
C52H87NO9 (870), 877 (M + Li+)
C46H75N07 (754), 755 (M + Li+)
-33CZ 289525 B6
Tabulka 6
1př· -X-G2 MS (FAB, 3-NBA/LíCI)
146 HO | 4 (Γ'ΟΗ -H H H C44H7tN08 (742), 749 (M+Li+)
-34CZ 289525 B6
-35CZ 289525 B6
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 5, se z výše popsaných kyselin připraví sloučeniny z příkladů 51 až 54 uvedené v tabulce 7
Tabulka 7
-36CZ 289525 B6
F -X-G2 MS (FAB, 3-NBA/LiCl) í
51 1 ho X1JI δο,Η Γ T \ n 111/ H Η 1 ^49^82^2010$ (891), 892 (M+H+)
52 H HO 1 X SOjH Γ 'λ jL/ « H 'OH C51H86N20l1S (935), 942 (M + H+)
53 HO JL t J Á .SO.M Γ?Τ\ο^ jíl / H 4Ψ17 Η 1 H 4 053^0^0-( 2^ (979), 1024 (M + H+)
54 -ηιγΧ/ f»JL>° h Η 1 H 4 CitgHgj^OgS (875), 920 (M+H+)
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 4, se získají sloučeniny z příkladů 55 až 57 uvedené v tabulce 8.
-37CZ 289525 B6
Tabulka 8
1př* -X-G2 MS (FAB, 3-NBA/LiCl)
1 55 HO | h [2 °<^^ΖΧ(:ΰ0Η f Η H -H H H ^*49^8Ο^2θ9 842 (M + H+)
56 HO |H [/ 0 ° °H -H 0 QH H C51H84N2O10 (885), 892 (M + Li+)
-38CZ 289525 B6
Př. -X-G2 MS (FAB, 3-NBA/UCI)
57 -ΗΜχχ'°'^0*^Χ/ HO x--- Íh ) JpcooH ΑΨΑ7 H 1 H 4 CsaHeaNjO^ (929), 936 (M + Li+)
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 13, se připraví sloučeniny 5 z příkladů 58 až 63 uvedené v tabulce 9.
Tabulka 9
(v následujících vzorcích není vyznačena volná valence od Gl)
-39CZ 289525 B6
^48^79^θ7 (782),
789 (M + U+)
-40CZ 289525 B6
MS (FAB, 3-NBA/LiCI)
C48H79NO8 (798), 805 (M + Li+)
Η
C47H77NO8 (784), 79Ί (M + LÍ+)
-41 CZ 289525 B6
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 32, se získají následující sloučeniny z příkladů 64 až 69 uvedené v tabulce 10
Tabulka 10
OH io (v následujících vzorcích není vyznačena volná valence od Gl)
Př. Gl - MS (FAB, 3-NBA/LiCl)
64 H( F ) t i \ 0Z ^47^77^θ8 C7S4J, 791 (M + Li+)
HO l H 1 i i H
-42CZ 289525 B6
Gl 65
MS (FAB, 3-NBA/LiCI)
C47H77NO7 (768),
775 (M + U+)
C47H77NO7 (768), 775 (M + Li+)
C^H-^NOg (784),
791 (M + Li+)
-43CZ 289525 B6
MS (FAB, 3-NBA/LiCI) θ4βΗ75Ν08 (770b
771 (M+LÍ+)
C45H73N°8 (756),
763 (M + Li+)
Ze sloučeniny z příkladu 32 a ze všech sloučenin z příkladů uvedených v tabulkách 4 až 8 a 10 mohou být připraveny sodné soli. Sloučenina se rozpustí v methanolu, k získanému roztoku 5 se přidá ekvimolámí množství IN vodného hydroxidu sodného a směs se odpaří za vakua.
V následující tabulce 11 jsou uvedeny naměřené hodnoty inhibice absorpce /3H/-taurocholátu ve vesikulách membrán s kartáčkovitým lemem králičího kyčelníku. V tabulce jsou uvedeny podíly hodnot IC5o, popřípadě IC50Na získané pro taurochenodesoxycholát (TCDC), který zde byl použit 10 jako standardní inhibitor, a pro jednotlivé testované sloučeniny podle vynálezu.

Claims (3)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát žlučové kyseliny obecného vzorce I
    G1-X-G2 (I), ve kterém skupina G1 je připojena prostřednictvím bočního řetězce na atomu uhlíku č. 17 kruhu D přes X k atomu uhlíku č. 3 kruhu A skupiny G2, přičemž
    G1 znamená skupinu obecného vzorce II (XI) ve kterém
    Z znamená jednu z následujících skupin
    -45CZ 289525 B6 nebo jednoduchou vazbu,
    R(l) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů nebo alkenylovou skupinu obsahující 2 až 10 uhlíkových atomů,
    R(2), R(3), R(4) a R(5) nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, skupinu OH nebo R(2) a R(3) nebo R(4) a R(5) společně tvoří atom kyslíku karbonylové skupiny,
    X znamená jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů, která je přímá nebo rozvětvená a jejíž řetězec může být případně přerušen členem -O- nebo -S-, a
    G2 znamená skupinu obecného vzorce IV (IV) ve kterém
    Z má výše uvedený význam s výhradou spočívající v tom, že Z může znamenat skupinu
    H,C^ ’ ^H-CHřCHr pouze v jedné ze skupin obecných vzorců II a IV,
    V znamená člen -O-, skupinu -NH-, skupinu -CH2- nebo skupinu -CHr-CHr-,
    W znamená atom vodíku nebo také skupinu OH v případě, že V znamená skupinu -CHr- nebo skupinu -CH2-CH2-,
    -46CZ 289525 B6
    Y znamená skupinu -OL, skupinu NHL, skupinu -N(L)2 nebo skupinu aminokyseliny nebo aminosulfonové kyseliny připojenou přes aminoskupinu a zvolenou z množiny zahrnující skupinu -NH-CH2-COOH, skupinu -NH-CHr-CHz-SOaH, skupinu -N(CH3)-CH2-COOH a skupinu -N(CH3)-CH2-CH2-SO3H, přičemž
    L znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 10 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo benzylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a R(6), R(7), R(8) a R(9) nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo skupinu OH nebo R(6) a R(7) nebo R(8) a R(9) společně tvoří atom kyslíku karbonylové skupiny.
  2. 2. Léčivo, vyznačené tím, že obsahuje derivát žlučové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce 1, ve kterém Gl, G2 a X mají významy uvedené v nároku 1.
  3. 3. Hypolipidemikum, vyznačené tím, že obsahuje derivát žlučové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Gl, G2 a X mají významy uvedené v nároku 1.
CZ19941134A 1993-05-08 1994-05-06 Derivát ľlučové kyseliny a léčivo tento derivát obsahující CZ289525B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4315370 1993-05-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ113494A3 CZ113494A3 (en) 1994-12-15
CZ289525B6 true CZ289525B6 (cs) 2002-02-13

Family

ID=6487580

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19941134A CZ289525B6 (cs) 1993-05-08 1994-05-06 Derivát ľlučové kyseliny a léčivo tento derivát obsahující

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5512558A (cs)
EP (1) EP0624595B1 (cs)
JP (1) JPH07316186A (cs)
KR (1) KR100333150B1 (cs)
AT (1) ATE169633T1 (cs)
AU (1) AU669278B2 (cs)
CA (1) CA2123051C (cs)
CZ (1) CZ289525B6 (cs)
DE (1) DE59406637D1 (cs)
DK (1) DK0624595T3 (cs)
ES (1) ES2122076T3 (cs)
FI (1) FI942074A (cs)
HU (1) HU217446B (cs)
IL (1) IL109578A (cs)
NO (1) NO304793B1 (cs)
NZ (1) NZ260468A (cs)
TW (1) TW289020B (cs)

Families Citing this family (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6642268B2 (en) 1994-09-13 2003-11-04 G.D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors
US6107494A (en) * 1994-09-13 2000-08-22 G.D. Searle And Company Substituted 5-aryl-benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US6268392B1 (en) 1994-09-13 2001-07-31 G. D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors
US6262277B1 (en) 1994-09-13 2001-07-17 G.D. Searle And Company Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US5994391A (en) * 1994-09-13 1999-11-30 G.D. Searle And Company Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US6489366B1 (en) 1998-12-23 2002-12-03 G. D. Searle, Llc Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and nicotinic acid derivatives for cardiovascular indications
NZ512536A (en) 1998-12-23 2003-11-28 G Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and cholesteryl ester transfer protein inhibitors for cardiovascular indications
ES2203239T3 (es) 1998-12-23 2004-04-01 G.D. Searle Llc Combinaciones de inhibidores de la proteina de transferencia de ester de colesterilo y de agentes secuestrantes de acidos biliares para indicaciones cardiovasculares.
AU776664B2 (en) 1998-12-23 2004-09-16 G.D. Searle Llc Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications
IL143947A0 (en) * 1998-12-23 2002-04-21 Searle Llc Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications
JP2002533414A (ja) * 1998-12-23 2002-10-08 ジー．ディー．サール エルエルシー 心臓血管に適用するための回腸胆汁酸輸送阻害剤および胆汁酸隔離剤の組み合わせ
US6462091B1 (en) 1998-12-23 2002-10-08 G.D. Searle & Co. Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and HMG coA reductase inhibitors for cardiovascular indications
WO2000038725A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle Llc Combinations for cardiovascular indications
SE9901387D0 (sv) * 1999-04-19 1999-04-19 Astra Ab New pharmaceutical foromaulations
US6794544B2 (en) 2000-03-10 2004-09-21 Pharmacia Corporation Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines
US20020061888A1 (en) * 2000-03-10 2002-05-23 Keller Bradley T. Combination therapy for the prophylaxis and treatment of hyperlipidemic conditions and disorders
US20040077625A1 (en) * 2001-07-25 2004-04-22 Tremont Samuel J. Novel 1,4-benzothiazepine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium codependent bile acid transport abd taurocholate uptake
JP2005518347A (ja) * 2001-11-02 2005-06-23 ジー．ディー． サール エルエルシー 頂端ナトリウム共依存性胆汁酸輸送（ａｓｂｔ）およびタウロコール酸塩取り込みの阻害剤としての新規一および二フッ化ベンゾチエピン化合物
MXPA04006255A (es) 2002-01-17 2004-09-27 Pharmacia Corp Compuestos novedosos de alquil/aril hidroxi o ceto tiepina como inhibidores del transporte del acido biliar codependiente del sodio apical y la captacion de taurocolato.
GB0307918D0 (en) 2003-04-05 2003-05-14 Astrazeneca Ab Therapeutic use
US7435757B2 (en) * 2004-07-02 2008-10-14 Schering Ag 2-substituted D-homo-estra-1,3,5(10)-trienes as inhibitors of 17β-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
ME02544B (me) 2005-05-12 2017-02-20 Univ Graz Medizinische 24-norUDCA za liječenje autoimunog hepatitisa
TR201901012T4 (tr) * 2007-07-25 2019-02-21 Univ Graz Medizinische Arteriosklerozun tedavisinde nor-safra asitlerinin kullanımı.
WO2011150286A2 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Satiogen Pharmaceuticals,Inc. Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions
BR112013010157B1 (pt) 2010-11-08 2020-02-04 Albireo Ab iinibidores do ibat, seus usos, e composição e combinações farmacêuticas
AU2011326872C1 (en) 2010-11-08 2015-02-19 Albireo Ab A pharmaceutical combination comprising an IBAT inhibitor and a bile acid binder
EP2468762A1 (en) * 2010-11-30 2012-06-27 Dr. Falk Pharma Gmbh Optimized synthesis of pure, non-polymorphic, crystalline bile acids with defined particle size
KR102051030B1 (ko) 2011-10-28 2019-12-02 루메나 파마수티컬즈, 인코포레이티드 소아 담즙울체성 간 질환 치료용 담즙산 재순환 억제제
CN104023718B (zh) 2011-10-28 2017-04-05 鲁美纳医药公司 用于治疗高胆血症和胆汁淤积性肝病的胆汁酸再循环抑制剂
CA2907214A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of barrett's esophagus and gastroesophageal reflux disease
US20140275090A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of primary sclerosing cholangitis and inflammatory bowel disease
JO3301B1 (ar) 2013-04-26 2018-09-16 Albireo Ab تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات
US11571431B2 (en) 2013-12-04 2023-02-07 Galmed Research And Development Ltd Aramchol salts
CN106659726A (zh) 2014-06-25 2017-05-10 Ea制药株式会社 固体制剂及其着色防止或着色减少方法
EP3012252A1 (en) 2014-10-24 2016-04-27 Ferring BV Crystal modifications of elobixibat
AU2015343025A1 (en) 2014-11-06 2017-06-08 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bile acid analogs an FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof
US10208081B2 (en) 2014-11-26 2019-02-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bile acid derivatives as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof
KR20170099909A (ko) 2014-11-26 2017-09-01 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Fxr/tgr5 작용제로서의 담즙산 유사체 및 이의 이용 방법
WO2016086115A1 (en) 2014-11-26 2016-06-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Tetrazole derivatives of bile acids as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof
AU2016219266A1 (en) 2015-02-11 2017-08-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bile acid analogs as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof
DK3277286T3 (da) 2015-03-31 2021-07-05 Enanta Pharm Inc Galdesydererivater som fxr/tgr5-agonister og anvendelsesmetoder deraf
JP6954927B2 (ja) 2016-02-09 2021-10-27 アルビレオ・アクチボラグ 経口コレスチラミン製剤及びその使用
ES2874669T3 (es) 2016-02-09 2021-11-05 Albireo Ab Formulación oral de colestiramina y uso de la misma
US10441604B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof
US10786529B2 (en) 2016-02-09 2020-09-29 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10441605B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10364267B2 (en) 2016-02-23 2019-07-30 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Deuterated bile acid derivatives as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof
US10323060B2 (en) 2016-02-23 2019-06-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzoic acid derivatives of bile acid as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof
WO2017147174A1 (en) 2016-02-23 2017-08-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl containing bile acid analogs as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof
JP7057783B2 (ja) 2016-11-29 2022-04-20 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド スルホニル尿素胆汁酸誘導体の調製方法
WO2018152171A1 (en) 2017-02-14 2018-08-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bile acid derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
MX2019011844A (es) 2017-04-07 2021-11-30 Enanta Pharm Inc Proceso para la preparación de derivados de ácidos biliares de sulfonil carbamato.
JP2020530448A (ja) 2017-08-09 2020-10-22 アルビレオ・アクチボラグ コレスチラミン顆粒、経口コレスチラミン製剤、及びそれらの使用
CA3071182A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Albireo Ab Cholestyramine pellets, oral cholestyramine formulations and use thereof
WO2019148291A1 (en) 2018-02-02 2019-08-08 Interface Biologics, Inc. Ocular inserts comprising a covalently linked steroid dimer
US10793534B2 (en) 2018-06-05 2020-10-06 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
ES2942443T3 (es) 2018-06-05 2023-06-01 Albireo Ab Compuestos de benzotia(di)azepina y su uso como moduladores de ácidos biliares
CN112262130A (zh) 2018-06-20 2021-01-22 阿尔比里奥公司 奥德昔巴特的结晶修饰物
US11801226B2 (en) 2018-06-20 2023-10-31 Albireo Ab Pharmaceutical formulation of odevixibat
US10722457B2 (en) 2018-08-09 2020-07-28 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US11007142B2 (en) 2018-08-09 2021-05-18 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US11549878B2 (en) 2018-08-09 2023-01-10 Albireo Ab In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant
CN113453753A (zh) 2019-02-06 2021-09-28 阿尔比里奥公司 苯并硫氮杂环庚三烯化合物及其用作胆汁酸调节剂的用途
US10941127B2 (en) 2019-02-06 2021-03-09 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US10975045B2 (en) 2019-02-06 2021-04-13 Aibireo AB Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
MX2021008981A (es) 2019-02-06 2021-09-08 Albireo Ab Compuestos de benzotiadiazepina y su uso como moduladores del acido biliar.
CA3129827A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Mirum Pharmaceuticals, Inc. Genotype and dose-dependent response to an asbti in patients with bile salt export pump deficiency
GB201911821D0 (en) 2019-08-16 2019-10-02 Provost Fellows Found Scholars And The Other Members Of Board Of The College Of The Holy And Undivid Compounds for use in the treatment of liver disease
TW202134222A (zh) 2019-12-04 2021-09-16 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途
WO2021110887A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US11014898B1 (en) 2020-12-04 2021-05-25 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
CA3158181A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
AR120682A1 (es) 2019-12-04 2022-03-09 Albireo Ab Compuestos de benzotiadiazepina y su uso como moduladores del ácido biliar
PL4069360T3 (pl) 2019-12-04 2024-04-29 Albireo Ab Związki benzotio(di)azepinowe i ich zastosowanie jako modulatory kwasów żółciowych
PT4069360T (pt) 2019-12-04 2024-03-06 Albireo Ab Compostos de benzotia(di)azepina e a sua utilização como moduladores de ácido biliar
TW202134220A (zh) 2019-12-04 2021-09-16 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途
JP2023504644A (ja) 2019-12-04 2023-02-06 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチアジアゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
CN114786772B (zh) 2019-12-04 2024-04-09 阿尔比里奥公司 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途
WO2021220061A2 (en) 2020-05-01 2021-11-04 Ripple Therapeutics Corporation Heterodimer compositions and methods for the treatment of ocular disorders
EP4188541A1 (en) 2020-08-03 2023-06-07 Albireo AB Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2022029101A1 (en) 2020-08-03 2022-02-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
AU2021379076A1 (en) 2020-11-12 2023-06-08 Albireo Ab Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic)
AU2021390172A1 (en) 2020-12-04 2023-06-22 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
TW202313579A (zh) 2021-06-03 2023-04-01 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途
WO2023203248A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Albireo Ab Subcutaneous administration of an asbt inhibitor
WO2023237728A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Albireo Ab Treating hepatitis
WO2024008766A1 (en) 2022-07-05 2024-01-11 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4104285A (en) * 1977-04-22 1978-08-01 Hoffmann-La Roche Inc. Taurine and glycine derivatives
DE3930696A1 (de) * 1989-09-14 1991-03-28 Hoechst Ag Gallensaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung als arzneimittel
US5250524A (en) * 1990-12-06 1993-10-05 Hoechst Aktiengesellschaft Bile acid derivatives, process for their preparation and use of these compounds as pharmaceuticals
EP0624593A3 (de) * 1993-05-08 1995-06-07 Hoechst Ag Gallensäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel.
TW289021B (cs) * 1993-05-08 1996-10-21 Hoechst Ag
TW289757B (cs) * 1993-05-08 1996-11-01 Hoechst Ag

Also Published As

Publication number Publication date
HUT67653A (en) 1995-04-28
ES2122076T3 (es) 1998-12-16
AU6194694A (en) 1994-11-10
CZ113494A3 (en) 1994-12-15
AU669278B2 (en) 1996-05-30
KR100333150B1 (ko) 2002-09-17
FI942074A0 (fi) 1994-05-05
EP0624595A3 (de) 1995-06-28
EP0624595B1 (de) 1998-08-12
DK0624595T3 (da) 1999-05-17
EP0624595A2 (de) 1994-11-17
US5512558A (en) 1996-04-30
JPH07316186A (ja) 1995-12-05
IL109578A0 (en) 1994-08-26
FI942074A (fi) 1994-11-09
HU9401445D0 (en) 1994-08-29
HU217446B (hu) 2000-01-28
TW289020B (cs) 1996-10-21
DE59406637D1 (de) 1998-09-17
NZ260468A (en) 1995-02-24
ATE169633T1 (de) 1998-08-15
CA2123051C (en) 2004-01-20
NO304793B1 (no) 1999-02-15
CA2123051A1 (en) 1994-11-09
IL109578A (en) 1999-08-17
NO941678D0 (no) 1994-05-06
NO941678L (no) 1994-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ289525B6 (cs) Derivát ľlučové kyseliny a léčivo tento derivát obsahující
CA2123052C (en) Monomeric bile acid derivatives, processes for their preparation and the use of these compounds as medicaments
US5466815A (en) Tetrazole derivatives of bile acids, and their use as lipid level lowering medicaments
US5428182A (en) Bile acid derivatives, process for their preparation and use of these compounds as pharmaceuticals
AU667009B2 (en) Bile acid derivatives, processes for their preparation and the use of these compounds as medicaments
JP3237882B2 (ja) 胆汁酸誘導体、その製法および医薬としてのこれらの化合物の使用
JP2642089B2 (ja) 胆汁酸誘導体
Toshifumi et al. Synthesis of N-acetylglucosaminides of unconjugated and conjugated bile acids

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20030506