CZ289090B6 - Derivát arylsulfonamidu a heteroarylsulfonamidu, způsob jeho přípravy a jeho pouľití - Google Patents

Derivát arylsulfonamidu a heteroarylsulfonamidu, způsob jeho přípravy a jeho pouľití Download PDF

Info

Publication number
CZ289090B6
CZ289090B6 CZ19971873A CZ187397A CZ289090B6 CZ 289090 B6 CZ289090 B6 CZ 289090B6 CZ 19971873 A CZ19971873 A CZ 19971873A CZ 187397 A CZ187397 A CZ 187397A CZ 289090 B6 CZ289090 B6 CZ 289090B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methoxyphenoxy
hydroxyethoxy
tert
butylbenzenesulfonylamino
phenyl
Prior art date
Application number
CZ19971873A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ187397A3 (en
Inventor
Volker Breu
Kaspar Burri
Jean Marie Cassal
Martine Clozel
Georges Hirth
Bernd Michael Löffler
Marcel Müller
Werner Neidhart
Henri Ramuz
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of CZ187397A3 publication Critical patent/CZ187397A3/cs
Publication of CZ289090B6 publication Critical patent/CZ289090B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Deriv t arylsulfonamidu a heteroarylsulfonamidu obecn ho vzorce I, kde znamen R.sup.1.n. alkylfenyl, alkoxyfenyl, alkylthiofenyl, trifluormethylfenyl, alkylendioxyfenyl nebo alkylpyridyl, R.sup.2.n. fenyl substituovan² alkoxy a/nebo halogenem, R.sup.3.n. H, CN, fenyl, 5-tetrazolyl, karboxy, alkoxykarbonyl nebo -CONR.sup.5.n.R.sup.6.n., R.sup.5.n. H, R.sup.6.n. fenyl, fenylovou substituovan² alkoxy, hydroxy, hydroxyalkylem, karboxy, alkylendioxy nebo fenylem, pyridyl, 5-tetrazolyl, alkyl, kyanoalkyl, hydroxyalkyl, dialkylaminoalkylovou, karboxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, alkoxykarbonylaminoalkyl nebo fenylalkoxykarbonyl, nebo NR.sup.5.n.R.sup.6.n. znamen morfolino, 2,6-dimethylmorfolino, piperidino, piperazino, N.sup.4.n.-alkylpiperazino, N.sup.4.n.-formylpiperazino nebo N.sup.4.n.-alkoxykarbonylpiperazinoskupinu, R.sup.a.n. H, alkyl nebo OH, R.sup.b.n. H nebo alkyl, Z OH, nebo kdy R.sup.a.n. znamen H nebo alkyl, znamen Z -C(O)NHR.sup.8.n., R.sup.8.n. fenyl nebo pyridyl, X at\

Description

(57) Anotace:
CD
CM
fl.R2
OCHzíCFťR^nCHíZ
Derivát arylsulfonamidu a heteroarylsulfonamidu obecného vzorce I, kde znamená
R1 alkylfenyl, alkoxyfenyl, alkylthiofenyl, trifluormethylfenyl, alkylendioxyfenyl nebo alkylpyridyl,
R2 fenyl substituovaný alkoxy a/nebo halogenem,
R3 H, CN, fenyl, 5-tetrazolyl, karboxy, alkoxykarbonyl nebo -CONRSR6,
R5 H,
R6 fenyl, fenylovou substituovaný alkoxy, hydroxy, hydroxyalkylem, karboxy, alkylendioxy nebo fenylem, pyridyl, 5-tetrazolyl, alkyl, kyanoalkyl, hydroxyalkyl, dialkylaminoalkylovou, karboxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, alkoxykarbonylaminoalkyl nebo fenylalkoxykarbonyl, nebo NRSR6 znamená morfolino, 2,6-dimethylmorfolino, piperidino, piperazino, N4-alkylpiperazino, N4formylpiperazino nebo N4-alkoxykarbonylpiperazinoskupinu, R* H, alkyl nebo OH,
Derivát arylsulfonamidu a heteroarylsulfonamidu, způsob jeho přípravy a jeho použití
Oblast techniky
Vynález se týká derivátu arylsulfonamidu a heteroarylsulfonamidu, způsobu jeho přípravy a jeho použití pro léčebné účely jakožto endothelinových antagonistú.
Dosavadní stav techniky
Jakkoliv je známa řada sloučenin, použitelných jako inhibitory endothelinových receptorů věnuje se stále pozornost vývoji dalších účinných látek, kterých by bylo možno používat na základě jejich účinnosti k ošetřování poruch spojených s endothelinovými aktivitami, zvláště s oběhovými poruchami, jako jsou vysoký krevní tlak, ischémie, vasospasmus a angína pektoris.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát arylsulfonamidu a heteroarylsulfonamidu obecného vzorce I (I),
kde znamená
R1 skupinu alkylfenylovou, alkoxyfenylovou, alkylthiofenylovou, trifluormethylfenylovou, alkylendioxyfenylovou nebo alkylpyridylovou skupinu,
R2 fenylovou skupinu substituovanou alkoxyskupinou a/nebo atomem halogenu,
R3 atom vodíku, kyanoskupinu, skupinu fenylovou, skupinu 5-tetrazolylovou, karboxyskupinu, skupinu alkoxykarbonylovou nebo -CONR5R6,
R5 atom vodíku,
R6 fenylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, hydroxyalkylovou skupinou, karboxyskupinou, alkylendioxyskupinou nebo fenylovou skupinou, skupinu pyridylovou, 5-tetrazolylovou, alkylovou, kyanoalkylovou, hydroxyalkylovou, dialkylaminoalkylovou, karboxyalkylovou, alkoxykarbonylalkylovou, alkoxykarbonylaminoalkylovou nebo fenylalkoxykarbonylovou skupinu, nebo NR5R6 znamená morfolinoskupinu, 2,6-dimethylmorfolinoskupinu, piperidinoskupinu, piperazinoskupinu, N4-alkylpiperazinoskupinu, N4-formylpiperazinoskupinu nebo Ň4-alkoxykarbonyIpiperazinoskupinu,
Ra atom vodíku, alkylovou skupinu nebo hydroxyskupinu,
Rb atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
-1 GZ 289090 B6
Z hydroxyskupinu, nebo v případě, kdy Ra znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, znamená Z skupinu -C(O)NHR8,
R8 fenylovou nebo pyridylovou skupinu,
X atom dusíku nebo skupinu CH, n 0, 1 nebo 2, přičemž alkyl a alkoxy jako skupina nebo podíl obsahuje vždy 1 až 6 atomů uhlíku, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Fenylová skupina může být substituována například skupinou ze souboru zahrnujícího nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, hydroxynižší alkylovou skupinu, thioalkylovou skupinu, karboxyskupinu, nižší alkylendioxyskupinu, například methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, mononižší alkylaminoskupinu a dinižší alkylaminoskupinu, fenylovou skupinu a atom halogenu.
Výrazem „nižší“ se zde vždy míní skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku. Alkylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina a alkylové skupiny jakožto podíl alkanoylové skupiny mají přímý nebo rozvětvený řetězec. Příkladně se jako takové skupiny uvádějí skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, sek.-butylová a terc.-butylová skupina. Atomem halogenu se vždy rozumí atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, přičemž atom chloru je výhodný. Nižší alkoxykarbonylová skupina, jsou příklady esterifikovaných karboxylových skupin.
Výhodnými skupinami symbolu R1 jsou fenylová skupina a alkylpyridylová. Jakožto příklady výhodných skupin symbolu R1 se uvádějí skupina nižší alkylfenylová, nižší alkoxyfenylová, nižší alkylthiofenylová, trifluormethylfenylová, nižší alkylendioxyfenylová a nižší alkylpyridylová skupina.
Výhodnými skupinami symbolu R2 jsou fenylová skupina substituovaná nižší alkoxyskupinou a/nebo atomem halogenu.
Výhodnými skupinami symbolu R3 jsou atom vodíku, kyanoskupina, fenylová skupina, 5-tetrazolylová skupina, karboxyskupina, nižší alkoxykarbonylová skupina a skupina obecného vzorce -CONR5R6, kde znamená R5 atom vodíku a R6 fenylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou nižší alkoxyskupinou, hydroxylovou skupinou, hydroxynižší alkylovou skupinou, karboxyskupinou, nižší alkylendioxyskupinou nebo fenylovou skupinou, pyridylovou skupinu, 5-tetrazolylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, kyannižší alkylovou skupinu, hydroxynižší alkylovou skupinu, dinižší alkylaminonižší alkylovou skupinu, karboxynižší alkylovou skupinu, nižší alkoxykarbonylnižší alkylovou skupinu, nižší alkoxykarbonylaminonižší alkylovou skupinu nebo fenylnižší alkoxykarbonylovou skupinu nebo je skupinou obecného vzorce NR5R6 morfolinoskupina, 2,6-dimethylmorfolinoskupina, piperidinoskupina, piperazinoskupina, N4-nižšíalkylpiperazinoskupina, N4-formylpiperazinoskupina nebo N4-nižšíalkoxykarbonylpiperazinoskupina.
Symbol R4 znamená s výhodou atom vodíku. Výhodnými skupinami symbolu Z jsou hydroxyskupina nebo v případě, kdy Ra znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, skupinu obecného vzorce -OC(O)NHR8, kde znamená R8 fenylovou nebo pyridylovou skupinu. Index n znamená s výhodou nulu.
-2CZ 289090 B6
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli jsou inhibitory endothelinových receptorů. Proto se jich může používat, k ošetřování poruch spojených s endothelinovými aktivitami, zvláště s oběhovými poruchami, jako jsou vysoký krevní tlak, ischémie, vasospasmus a angína pektoris.
Způsob přípravy derivátů arylsulfonamidu a heteroarylsulfonamidu obecného vzorce I spočívá podle vynálezu v tom, že
a) reaguje sloučenina obecného vzorce II
NH,
R4 X ^OR2
ΓΪ (II)
Ό CH2(CR*Rb)nCH2Z
kde R2, R3, R4, Ra, Rb, A, X, Y, Z a n mají shora uvedený význam a aminoskupiny nebo hydroxyskupiny, obsažené popřípadě ve skupině symbolu R3 a Z jsou v chráněné formě, s reaktivním derivátem sulfonové kyseliny obecného vzorce r’so2oh kde R1 má shora uvedený význam, nebo
b) reaguje sloučenina obecného vzorce III
(III) kde R1, R2, R3 a R4, A a X mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce
HalCH2(CRaRb)nCH2OH kde znamená Hal atom halogenu a hydroxylová skupina nebo skupiny jsou v chráněné formě, v přítomnosti zásady, nebo
c) reaguje sloučenina obecného vzorce I, kde znamená Z hydroxylovou skupinu nebo aminoskupinu a další aminoskupiny nebo hydroxylové skupiny jsou v chráněné formě, cl) s isokyanátem obecného vzorce
R*NCO nebo s karbamoylchloridem obecného vzorce
R*NCOC1
-3CZ 289090 B6 kde má R8 shora uvedený význam nebo c2) s fosgenem a následně s alkoholem obecného vzorce
RSOH nebo s esterem chlormravenčí kyseliny obecného vzorce
R8OC(O)C1 kde má R8 shora uvedený význam nebo
d) kondenzuje se sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R3 karboxyskupinu a ostatní symboly mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce NHRSR6, kde R5 a R6 mají shora uvedený význam, nebo
e) reaguje sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R3 kyanoskupinu a ostatní symboly mají shora uvedený význam, s chloridem amonným a s azidem sodným, nebo
f) se zpracovává sloučenina obecného vzorce IV
kde R1, R2, R3, R4 a Rb, A, X a Y mají shora uvedený význam, oxidačním činidlem a popřípadě se odstraňují skupiny chránící hydroxylovou skupinu a popřípadě se převádějí substituenty získané sloučeniny obecného vzorce I na jiné substituenty a/nebo se získaná sloučenina obecného vzorce I převádí na svoji sůl.
Reaktivními deriváty sulfonové kyseliny obecného vzorce
R’SO2OH které přicházejí v úvahu pro reakci se sloučeninou obecného vzorce II, jsou například halogenidy, jako chloridy. Reakce se může provádět o sobě známým způsobem pro přípravu sulfonamidů, například v inertním organickém rozpouštědle, jako je například dimethylsulfoxid, obvykle za zahřívání a v chránícím prostředí, například v prostředí argonu. Reaktivní aminoskupiny a hydroxylové skupiny, obsažené ve skupině symbolu R3 a/nebo Z mají být obsaženy v chráněné formě s obvyklými chránícími skupinami, jako jsou například skupina terc.-butoxykarbonylová nebo tetrahydropyranylová. Zavádění takových chránících skupin se zpravidla provádí v dřívějším stupni přípravy výchozí látky. Odštěpení chránících skupin za vytvoření sloučeniny obecného vzorce I je možné provádět o sobě známými způsoby, například zpracováním kyselinou pro odštěpení tetrahydropyranylové nebo terc.-butoxykarbonylové skupiny.
Způsob podle varianty b), kterého se s výhodou používá pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená X atom dusíku, využívá obvykle sloučenin, kde znamená Hal atom jodu, jakožto reakční složky obecného vzorce III. Jakožto zásada přichází v úvahu zvláště uhličitan
-4CZ 289090 B6 stříbrný. Reakce se zpravidla provádí zahříváním v inertním organickém rozpouštědle, například v toluenu, přičemž se teplota udržuje přibližně na 100 °C.
Způsob podle varianty c) se může provádět o sobě známým způsobem pro přípravu karbamátů a močovin z alkoholů, popřípadě z aminů. Při variantě způsobu cl) se sloučenina obecného vzorce I, kde znamená Z hydroxylovou skupinu, může nechávat reagovat s isokyanátem obecného vzorce R^NCO ve vhodném bezvodém organickém rozpouštědle, například v uhlovodíku, jako v toluenu, obvykle za zahřívání, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I, kde znamená Z skupinu obecného vzorce
-OC(O)NHR8 isokyanát se může generovat in sítu například z azidu obecného vzorce
R8CON3 tepelným rozkladem. V souhlase s tím se sloučenina obecného vzorce I, kde znamená Z skupinu obecného vzorce
-NHC(O)OR8 může získat ze sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Z aminoskupinu.
Způsobem podle varianty c2) se sloučenina obecného vzorce I, kde znamená Z atom kyslíku, může převádět na sloučeninu obecného vzorce I, kde znamená Z skupinu obecného vzorce
-OC(O)OR8 reakcí s fosgenem a posléze s alkoholem obecného vzorce
R8OH fosgenová sůl, například difosgen (C1-COOCC13) nebo trifosgen (CO(OCC13)2) se může používat místo fosgenu. Obdobně se sloučenina obecného vzorce I, kde znamená Z skupinu obecného vzorce
-NHC(O)OR8 může získat ze sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Z aminoskupinu. Fosgenu se zpravidla používá v podobě roztoku v inertním bezvodém organickém rozpouštědle, například v uhlovodíku, jako je toluen. Reakce s fosgenem se může provádět při teplotě místnosti. Chlorid kyseliny, získaný jakožto meziprodukt, se nechává reagovat bezprostředně s alkoholem obecného vzorce
R8OH zpravidla za zahřívání.
Způsob podle varianty d) se může provádět o sobě známým způsobem pro přípravu amidů kyselin. Reakce se obvykle provádí v přítomnosti kondenzačního činidla, jako je například BOP nebo dicyklohexylkarbodiimid v inertním organickém rozpouštědle, jako je například acetonitril nebo tetrahydrofuran.
-5CZ 289090 B6
Způsob podle varianty a) se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je například dimethylformamid, obvykle ze zahřívání, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R3 2-tetrazolylovou skupinu,
Způsobem podle varianty f) se získá sloučenina obecného vzorce I, kde znamená Ra a Z hydroxylovou skupinu. Oxidace se může provádět například oxidem osmičelým v rozpouštědle, jako je aceton.
Substituenty v takto získané sloučenině obecného vzorce I se mohou modifikovat. Například se esterový skupina může zmýdelnit na karboxylovou skupinu například zpracováním vodnou alkoholickou alkálií. Kromě toho se N-heterocyklické skupiny, například skupina pyridylová, mohou oxidovat na N-oxidy. Všechny tyto reakce se mohou provádět o sobě známými způsoby. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou o sobě známými způsoby převádět na své soli, například na alkalické soli jako sodné a draselné soli nebo na soli s kovy alkalických zemin, například na soli vápenaté a hořečnaté.
Sloučeniny, používané jako výchozí látky, pokud nejsou známé nebo sloučeniny, jejichž způsob přípravy je zde popsán, se mohou připravovat obdobnými způsoby jako jsou známé postupy nebo jaké jsou popsány v následujících příkladech praktického provedení. Sloučeniny obecného vzorce Π, kde znamená X skupinu CH, se mohou připravovat například z esteru 5-nitro-3,4dihydroxybenzoové kyseliny. Reakční sled zahrnuje náhradu 4-hydroxylové skupiny atomem chloru, například zpracováním chloračním činidlem jako oxalylchloridem v dimethylformamidu, pak reakcí se sloučeninou obecného vzorce
HalCH2(CRaRb)nCH2ORx kde znamená Hal atom halogenu a Rx chránící skupinu, například skupinu tetrahydropyranylovou a další hydroxylové skupiny v chráněné podobně, reakci s fenolem obecného vzorce R2OH nebo sthiofenolem obecného vzorce R2SH a redukci nitroskupiny na aminoskupinu za získání sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená X skupinu CH, Y atom kyslíku, Z chráněnou hydroxylovou skupinu, R3 esterifikovanou karboxylovou skupinu a R4 atom vodíku. Obdobného způsobu se může použít pro přípravu sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená Y atom síry. Esterifikovaná karboxylová skupina v takto získané sloučenině se může převádět na jinou skupinu symbolu R3 o sobě známým způsobem. Nebo za použití vhodně substituované výchozí látky při tomto reakčním sledu se také mohou připravit odpovídající sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená R4 nižší alkylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce ΠΙ, kde znamená X atom dusíku, se mohou připravit například reakcí sloučeniny obecného vzorce
R3-C(NH)CH2CN nejdříve s ethylbromidem hořečnatým a pak se sloučeninou obecného vzorce
C(NH)CH2CN za získání sloučeniny obecného vzorce
R2ACH2COC1
Uzavření kruhu za získání 2-hydroxy-3-AR2-4-amino-6-R3-pyridinu se provádí zpracováním zásadou, například amidem sodným, v dioxanu. Reakce se sloučeninou obecného vzorce
R'SO2C1
-6CZ 289090 B6 poskytuje Ο,Ν-disulfonylový derivát, ze kterého se sulfonyloxyskupina může odštěpit selektivně zahříváním s IN ethanolickým roztokem hydroxidu sodného k udržení na teplotě 60 °C. Takto získaná sloučenina se může převádět na sloučeninu obecného vzorce II reakcí se sloučeninou obecného vzorce
HalCH2(CRaRb)nCH2ORx kde znamená Rx chránící skupinu, například skupinu tetrahydropyranylovou, přičemž jsou obsažené hydroxylové skupiny ve chráněné formě. Obvykle se tento reakční sled provádí za použití jako výchozí látky sloučeniny, ve které znamená R3 substituent, jako například alkylovou nebo fenylovou skupinu, která je stabilní za použitých reakčních podmínek, například proti působení amidu sodného při cyklizaci nebo ve které je nestabilní nebo reaktivní substituent, například karboxylová skupina v derivatizované formě, například v podobě esteru a tento substituent se popřípadě posléze funkčně modifikuje.
Sloučenina obecného vzorce I vykazuje selektivní inhibiční působení na entothelinové receptory A a B (ETa a ETB), jak dokládají následující testy.
I: Inhibice endothelinové vazby na rekombinantní ETA receptory
Kódování pro lidské receptory ETA lidské placenty se klonovalo (M. Adachi, Y.-Y. Yang, Y. Furuichi a C. Miyamoto BBRC 180, str. 1265-1272) a expresovalo do buněčného systému hmyzího baculoviru. Hmyzí buňky, infikované baculovirem z 23 1 fermentoru, se odstředí (3000 x g, 15 minut, 4 °C) 60 hodin po infikování, resuspendují se v Tris-pufru (5mM, pH 7,4, 1 mM MgCl2) a opět se odstředí. Po dalším resuspendování a odstředění se buňky suspendují v 800 ml téhož pufru a vysuší se vymrazením při teplotě -120 °C. Buňky se rozvolní při tání suspense tohoto hypotonického pufru. Po opětovném cyklu vysušení vymrazením a roztáni se suspense homogenizuje a odstředí se (25000 x g, 15 minut, 4 °C). Po suspendování v Tris-pufru (75 mM, pH 7,4, 25 mM MgCl2, 250 mM sacharosy) se uchovávají 1 ml podíly (obsah proteinu přibližně 3,5 mg/ml) při teplotě -85 °C.
K testu vázání se zmrazením vysušené membránové preparáty nechají roztát a po odstředění při teplotě 20 °C při 25000 x g, 10 minut, se resuspendují ve zkušebním pufru (50 mM Tris-pufr, pH 7,4, obsahujícím 25 mM MnCl2, 1 mM EDTA a 0,5 % albuminu hovězího séra). Inkubuje se 100 μΐ této membránové suspense, obsahujících 5 pg proteinu, s 50 μΐ 125J-endotheIinu (specifická aktivita 2200 Ci/mMol) ve zkušebním pufru (25000 cpm, konečná koncentrace 20 pM) a 100 μΐ zkušebního pufru obsahujícího různé koncentrace zkoušené sloučeniny. Inkubace se provádí 2 hodiny při teplotě 20 °C nebo 24 hodiny při teplotě 4 °C. Separace volných a na membráně vázaných radioligandů se provede filtrací filtrem ze skelných vláken.
II: Inhibice endothelinové vazby na membrány lidské placenty (receptor ETB) (Life Sci 44, str. 1429, 1989)
Lidská placenta se homogenizuje v 5 mM. Tris pufru, pH 7,4, který obsahuje 1 mM MgCl2 a250mM sacharosy. Homogenizát se odstřeďuje 15 minut při teplotě 4 °C a 3000 xg, supematant obsahující frakci membránové plasmy se odstřeďuje 30 minut při 72000 x g aprecipitát se promyje 75 mM Tris-pufru, pH 7,4, který obsahuje 25 mM MgCl2. Pak se precipitát, získaný z každých 10 g původní tkáně, suspenduje v 1 ml 75 mM Tris-pufru, pH 7,4 obsahujícím 25 mM MgCl2 a 250 mM sacharosy a vysuší se vymrazením při teplotě -20 °C v podobě 1 ml podílů.
K testu vázání se zmrazením vysušené membránové preparáty nechají roztát a po odstředění při teplotě 20 °C při 25000 x g, 10 minut, se resuspendují ve zkušebním pufru (50 mM Tris-pufr, pH 7,4, obsahujícím 25 mM MnCl2, 1 mM EDTA a 0,5 % albuminu hovězího séra). Inkubuje se
-7CZ 289090 B6
100 μΐ této membránové suspenze, obsahující 35 pg proteinu, s μΐ 125J-endothelinu (specifická aktivita 2200 Ci/mMol) ve zkušebním pufru (25000 cpm, konečná koncentrace 20 pM) a 100 μΐ zkušebního pufru obsahujícího různé koncentrace zkoušené sloučeniny. Inkubace se provádí 2 hodiny při teplotě 20 °C nebo 24 hodiny při teplotě 4 °C. Separace volných a na membráně vázaných radioligandů se provede filtrací filtrem ze skelných vláken.
Inhibiční aktivita receptorů ETA a ETB sloučenin obecného vzorce I, zjištěná těmito testy, je uvedena v tabulce I jako IC50, to je jako koncentrace [μΜ] potřebná k inhibici 50 % specifického vázání 125Jendothelinu.
Tabulka I
Sloučenina podle příkladu ETAIC50rpMl ETBIC5oÍpM]
33 0,01 0,44
36 0,002 0,65
31 0,006 0,85
85 86,0 0,02
89 > 100 0,065
105 > 100 0,015
ΙΠ: Inhibice endothelinem navozených kontrakci v izolovaných prstencích krysí aorty
Hrudníkové aorty dospělých krys Wistar-Kyoto se nařežou na prstence o délce 5 mm. Odstraní se endothelium lehkým odíráním vnitřního povrchu. Každý prstenec se ponoří při teplotě 37 °C do 10 ml Krebs-Henseleitova roztoku v izolované lázni při probublávání systémem 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Měří se izometrické napětí prstenců. Prstence se napnou předběžným zatížením 3 g. Po 10-minutové inkubaci zkušební sloučeninou nebo nosičem se přidávají kumulativní dávky endothelinu 1. Aktivita zkoušené sloučeniny se posuzuje podle pozorovaného posunutí doprava křivky závislosti dávka-aktivita endothelinu 1 v přítomnosti různých koncentrací antagonistu. Posunutí doprava (nebo „dose ratio“ DR - „dávkový poměr“) odpovídá podílu hodnot EC50 endothelinu 1 v přítomnosti a v nepřítomnosti antagonistu, přičemž hodnota EC50 znamená endothelinovou koncentraci, potřebnou k poloviční maximální kontrakci.
Odpovídající hodnota pA2, která je měřítkem aktivity zkoušené sloučeniny, se vypočte pomocí počítačového programu podle rovnice z poměru DR pro každou jednotlivou křivku závislosti dávka-aktivita.
pA2 = log(DR-l)-log (koncentrace antagonistu).
EC50 endothelinu v nepřítomnosti zkušebních sloučenin je 0,3 nM.
Hodnoty pA2, získaná pro sloučeniny obecného vzorce I, jsou v tabulce II
Tabulka II
Sloučenina podle příkladu Dávkový poměr DR (posunutí doprava)
33 7,4
36 8,2
Vzhledem k schopnosti inhibovat endothelinovou vazbu, je možno sloučenin obecného vzorce I použít v léčivech k ošetřování poruch souvisejících s rostoucím výskytem zúžení cév. Příklady
-8CZ 289090 B6 takového zužování cév je vysoký krevní tlak, zejména plicní vysoký tlak a subarachnoidální krvácení. Dalšími indikacemi, při kterých lze sloučenin podle vynálezu použít, jsou koronární poruchy, srdeční nedostatečnost, ledvinová a myokardiální ischemie, ledvinová nedostatečnost, mozková ischemie, mozkový infarkt, migréna a Raynaudův syndrom. Sloučenin podle vynálezu lze také použít při atherosklerose, k prevenci restenosy po výduti vyvolané vaskulámím rozšířením, zánětech, žaludečních a dvanáctníkových vředech, bércových vředech, gramnegativní sepsi, šoku, glomerulonefthritis, ledvinové kolice, zeleného očního zákalu, astma, při dialýze a při terapii a profylaxi diabetických komplikací a při komplikacích s podáváním cykíosporinu, i při jiných onemocněních spojených s aktivitou endothelinu.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat orálně, rektálně, parenterálně, například intravenosně, intramuskulámě, subkutánně, intrathekálně nebo transdermálně, nebo subliguálně nebo jako ofitalmologické preparáty nebo jako aerosol. Kapsle, tablety, suspense nebo roztoky k orálnímu podání, čípky, injekční roztoky, oční kapky, masti nebo spreje jsou příklady forem podávání.
Výhodou formou podávání je intravenosní, intramuskulámí nebo orální podávání. Množství podávané dávky sloučeniny podle obecného vzorce I závisí na povaze specifické aktivní látky, na věku a potřebách pacienta a na způsobu podání. Obecně přicházejí v úvahu dávky přibližně 0,1 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti denně. Prostředky, obsahující sloučeniny obecného vzorce I, mohou obsahovat inertní a také farmakodynamicky účinné přísady. Tablety nebo granule mohou například obsahovat řadu plnidel, nosičů nebo ředidel. Tekuté prostředky mohou být například ve formě sterilních s vodou mísitelných roztoků. Kapsle mohou dále obsahovat plnidlo nebo zahušťovadlo vedle účinné látky. Kromě toho mohou farmaceutické prostředky obsahovat ochucovadla a látky obvykle používané k uchování, ke stabilizaci, k uchování vlhkosti, emulgační činidla jakož i soli pro úpravu osmotického tlaku, pufry a jiné přísady.
Používanými nosiči a ředidly mohou být organické a anorganické látky, například voda, želatina, laktosa, škrob, stearát hořečnatý, mastek, arabská klovatina a polyalkylenglykoly. Podmínkou je, aby takové látky byly netoxické.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
a) Rozpustí se 2,08 g methyl-3-amino-4-(2-methoxyfenoxy)-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzoátu v pyridinu (30 ml), po kapkách, za chlazení ledem se zpracuje roztokem 2,09 g 4-terc.-butylbenzensulfonylchloridu v toluenu (15 ml) a následně se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi vodu a ethylacetát, organická fáze se promyje 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové a vysuší se síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla se získá v podobě pryskyřice methyl-3-(terc.-butylbenzensulfonylamino)-4-(2methoxyfenoxy)-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzoát.
b) Roztok 4,6 g methyl-3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-4-(2-methoxyfenoxy)-5-[2(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzoátu v methanolu (50 ml) se zpracuje při teplotě místnosti 4 ml 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a roztok se následně míchá při teplotě místnosti po dobu dalších dvou hodin. Rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a zředěný roztok hydrogenuhličitanu draselného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce a surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/
-9CZ 289090 B6 ethylacetát (5/1). Tak se získá 2,57 g methyl-3-(4-terc.-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)benzoátu v podobě bílé pěny.
Příprava výchozí látky
c) Po kapkách se přidá 18,87 ml oxalylchloridu do 16,95 ml dimethylformamidu při teplotě 20 °C. Směs se nechá reagovat při teplotě -20 °C po dobu 10 minut. Pomalu po kapkách se přidá roztok 15,63 g methyl-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoátu v dimethylformamidu (100 ml), přičemž se teplota reakční směsi udržuje -10 až -20 °C. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a pak se udržuje na olejové lázni po dobu dalších pěti hodin na teplotě 100 °C (teplota lázně). Tmavý reakční roztok se vlije do ledové vody, extrahuje se při teplotě místnosti ethylacetátem, organická fáze se promyje třikrát vodou, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se na rotační odparce. Tak se získá methyl-4-chlor-3-hydroxy-5-nitrobenzoát v podobě žluté pevné látky, které se v následujícím stupni používá bez čištění.
d) Rozpustí se 6,84 g methyl—4-chlor-3-hydroxy-5-nitrobenzoátu v acetonu (150 ml), zpracuje se při teplotě místnosti postupně 10,19 g uhličitanu draselného a 11,19 g 2-(2-jodethoxy)tetrahydropyranu a reakční směs se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 16 hodin. Reakční směs se vlije do vody, extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentruje se na rotační odparce. Zbytek se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexan/ether (2/1). Tak se získá žádaný
4- chlor-3-nitro-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzoát v podobě bledě žluté pevné látky.
e) Rozpustí se 4,28 g 4-chlor-3-nitro-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzoát v acetonu (250 ml), zpracuje se při teplotě místnosti 5,0 g uhličitanu draselného, 1,93 g guaiakolu a reakční směs se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 20 hodin. Reakční směs se vlije do ledové vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje třikrát 5% roztokem hydroxidu sodného, pak vodou, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se na rotační odparce. Surový produkt (6 g) se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexan/ether (1/1). Tak se získá žádaný 4-(2-methoxyfenoxy)-3-nitro-5-[2(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzoát v podobě bledě žlutého prášku.
f) Rozpustí se 4,3 g methyl-4-(2-methoxyfenoxy)-3-nitro-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxyjbenzoátu v ethanolu (250 ml), zpracuje se 0,75 g Ra-Ni katalyzátoru a hydrogenuje se při teplotě místnosti po dobu 3,5 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a roztok se zkoncentruje na rotační odparce. Tak se získá žádaný 3-amino-4-(2-methoxyfenoxy)-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxyjbenzoát v podobě bledě žluté pevné látky.
Příklad 2
Rozpustí se 2,57 g methyl-3-(4-terc.-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(2methoxyfenoxy)benzoátu v methanolu (50 ml), zpracuje se 19,4 ml 1M roztoku hydroxidu sodného a následně se zahříváním udržuje na teplotě 65 °C po dobu dvou hodin. Reakční směs se vlije do ledové vody, okyselí se zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové (hodnota pH 1) a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zkoncentruje se a pevná látka se vysuší ve vysokém vakuu. Tak se získá žádaná 3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-
5- (2-hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)benzoová kyselina v podobě bílé pěny.
Příklad 3
Rozpustí se 77 mg 3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)benzoové kyseliny v acetonitrilu (5 ml) a postupně se přidá 28 μΐ n-ethyldiisopropyl
-10CZ 289090 B6 aminu, 73 mg benzotriazol-l-yl-oxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu a 14 μΐ morfolinu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2,5 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se na rotační odparce. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol (20/1). Tak se získá 4-terc.-butyl-N-[3-(2-hydroxyethoxy )-2-(2methoxyfenoxy)-5-(morfolino-4-karbonyl)fenyl]benzensulfonamid v podobě bílé pěny.
Příklad 4
Podobně jako podle příkladu 3 se z 3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)benzoové kyseliny a zpiperidinu získá 4-terc.-butyl-N-[3-(2hydroxyethoxy)-2-(2-methoxyfenoxy)-5-(piperidin-l-karbonyl)fenyl]benzensulfonamid
Příklad 5
Podobně jako podle příkladu 3 se z 3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)benzoové kyseliny a z 2-pyridin-2-yl-ethylaminu získá 3-(4terc.-butylbenzensulfonylamino)-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)-N-(2-pyridin2-yl-ethyl)benzamid.
Příklad 6
Podobně jako podle příkladu 3 se z 3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)benzoové kyseliny a z benzylaminoacetátu získá benzyl-[3-(4terc.-butylbenzensulfonylamino)-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(2methoxyfenoxy)benzoylamino]acetát.
Příklad 7
Podobně jako podle příkladu 3 se z 3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)benzoové kyseliny a z anilinu získá 3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)-N-fenylbenzamid.
MS: 589,4 (M-H)
Příklad 8
Podobně jako podle příkladu 3 se z 3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)benzoové kyseliny a z aminoacetonitrilu získá 3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-N-kyanomethyl-5-(2-hydroxyethoxy)—4-(2-methoxyfenoxy)benzamid.
Příklad 9
Podobně jako podle příkladu 3 se z 3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)benzoové kyseliny a z 2-dimethylaminoethylaminu získá 3-(4terc.-butylbenzensulfonylamino)-N-(2-dimethylaminoethyl)-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)benzamid.
-11 CZ 289090 B6
Příklad 10
Podobně jako podle příkladu 3 se z 3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)benzoové kyseliny a z terc.-butyl-(2-aminoethyl)karbamátu získá terc.-butyl-{2-[3-{4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)benzoylamino]ethyl} karbamát.
Přikladli
Podobně jako podle příkladu 3 se z 3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)benzoové kyseliny a z 3-pikolylaminu získá 3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)-N-pyridin-3-ylmethylbenzamid.
Příklad 12
Podobně jako podle příkladu 3 se z 3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)benzoové kyseliny a z benzylaminu získá N-benzyl-3-(4-terc.butylbenzensulfonylamino)-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)benzamid.
Příklad 13
Zmýdelněním zásadou benzyl-[3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-5-(2-hydroxyethoxy)-4(2-methoxyfenoxy)benzoylamino]acetátu se získá [3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-5-(2hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)benzoylamin]octová kyselina.
Příklad 14
Roztok 75 mg 4-terc.-butyl-N-[3-(2-hydroxyethoxy)-2-(2-methoxyfenoxy)-5-(morfolino-4karbonyl)fenyl]benzensulfonamidu, 40 mg azidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny a 7 mg p-dimethylaminopyridinu v toluenu (5 ml) se udržuje na teplotě 80 °C po dobu dvou hodin. Toluen se odstraní na rotační odparce a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a IN roztok chlorovodíkové kyseliny. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje se na rotační odparce. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/ethylacetát/methanol (60/60/3). Tak se získá 55 mg 2-[3-(4-terc.butylbenzensulfonylamino)-2-(2-methoxyfenoxy)-5-(morfolino-4-karbonyl)fenoxy]ethylesteru pyridin-2-ylkarbamové kyseliny v podobě bílé pevné látky.
Příklad 15
Podobně jako podle příkladu 14 se z 3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)-N-(2-(pyridin-2-yl-ethyl)benzamidu a z azidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny získá 2-[3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-2-(2-methoxyfenoxy)-5-(2pyridin-2-yl-ethylkarbamoyl)fenoxy]ethylester pyridin-2-ylkarbamové kyseliny.
Příklad 16
Podobně jako podle příkladu 14 se z 4-terc.-butyl-N-[3-(2-hydroxyethoxy)-2-(2-methoxyfenoxy)-5-(piperidin-l-karbonyl)fenyl]benzensulfonamidu a z azidu 2-pyridylkarboxylové
-12CZ 289090 B6 kyseliny získá 2-[3-(4-terc.-butylbenzensuIfonylamino)-2-(2-methoxyfenoxy)-5-(piperidin-
1- karbonyl)fenoxy]ethylester pyridin-2-ylkarbamové kyseliny.
Příklad 17
Podobně jako podle příkladu 14 se zN-benzyl-3-(4-terc.—butylbenzensulfonylamino-5-(2hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)benzamidu a z azidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny získá
2- [5-benzylkarbamoyl-3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-2-(2-methoxyfenoxy)fenoxy]ethylester pyridin-2-ylkarbamové kyseliny.
Příklad 18
Podobně jako podle příkladu 14 se z benzyl-[3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-5-(2hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)benzoylamino]acetátu a z azidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny získá benzyl-{3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-4-(2-methoxyfenoxy)-5-[2(pyridin-2-ylkarbamoyloxy)ethoxy]benzoylamino}acetát.
Příklad 19
Podobně jako podle příkladu 14 se z 3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)-N-pyridin-3-ylmethylbenzamidu a z azidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny získá 2-{3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-2-(2-methoxyfenoxy)-5-[(pyridin-3-ylmethyl)karbamoyl]fenoxy} ethylester pyridin-2-ylkarbamové kyseliny.
Příklad 20
Podobně jako podle příkladu 14 se z 3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)-N-fenylbenzamidu a z azidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny získá 2-[3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-2-(2-methoxyfenoxy)-5-fenylkarbamoylfenoxyjethylester pyridin-2-ylkarbamové kyseliny.
Příklad 21
a) Rozpustí se 0,417 g methyl-3-amino-4-(2-methoxyfenoxy)-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzoátu v pyridinu (7,5 ml), zpracuje se po kapkách za chlazení ledem roztokem 0,395 g 5-isopropylpyridin-2-sulfonylchloridu v toluenu (3,5 ml) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu, organická fáze se promyje 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové a následně 1M roztokem hydrogenuhličitanu draselného a vysuší se síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla se získá 0,6 g methyl-3-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylammo)-4-(2-methoxyfenoxy)-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzoátu v podobě pryskyřice.
b) Roztok 0,6 g methyl-3-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)—4-(2-methoxyfenoxy)-5[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzoátu v methanolu (10 ml) se zpracuje při teplotě místnosti 1 ml 2M vodného roztoku chlorovodíkové kyseliny a roztok se míchá další jednu hodinu při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní se na rotační odparce a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a zředěný roztok hydrogenuhličitanu draselného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje se na rotační odparce. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/ethylcetát (5/1). Tak se získá
-13CZ 289090 B6
0,459 g methyl-3-(2-hydroxyethoxy)-5-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-4-(2-methoxyfenoxy)benzoátu v podobě bílé pěny.
Příklad 22
Rozpustí se 0,459 g methyl-3-(2-hydroxyethoxy)-5-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino}-4(2-methoxyfenoxy)benzoátu v ethanolu (10 ml), zpracuje se 3,5 ml 1M roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se udržuje na teplotě 80 °C po dobu 1,5 hodin. Reakční směs se vlije do ledové vody, okyselí se zředěným roztokem chlorovodíkové kyseliny (hodnota pH 1) a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zkoncentruje se na rotační odparce a pevná látka se vysuší ve vakuu. Tak se získá 0,474 g 3-(2-hydroxyethoxy)-5-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-4-(2-methoxyfenoxy)benzoové kyseliny v podobě bílé pěny.
Příklad 23
Rozpustí se 55 mg 3-(2-hydroxyethoxy)-5-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-^4-(2-methoxyfenoxy)benzoové kyseliny v acetonitrilu (5 ml) a postupně se přidá při teplotě místnosti 19 μΐ n-ethyldiisopropylaminu, 49 mg benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoníumhexafluorfosfátu a 10 μΐ morfolinu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu, organická fáze se vysuší síranem sodným, odpaří se na rotační odparce a surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol (20/1). Tak se získá [3-(2-hydroxyethoxy)-2-(2--methoxyfenoxy)-5-(morfolin-4-karbonyl)fenyl]amid 5-isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny v podobě bílé pěny.
Příklad 24
Podobně jako podle příkladu 23 se z 3-(2-hydroxyethoxy)-5-(5-isopropylpyridin-2sulfonylamino)-4-(2-methoxyfenoxy)benzoové kyseliny a z piperidinu získá [3-(2-hydroxyethoxy)-2-(2-methoxyfenoxy)-5-(piperidin-l-karbonyl)fenyl]amid 5-isopropylpyridin-2sulfonové kyseliny.
Příklad 25
Podobně jako podle příkladu 23 se z 3-(2-hydroxyethoxy)-5-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-4-(2-methoxyfenoxy)benzoové kyseliny a z 1-methylpiperazinu získá [3-(2-hydroxyethoxy)-2-(2-methoxyfenoxy)-5-(4-methylpiperazin-l-karbonyl)fenyl]amid 5-isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny.
Příklad 26
Podobně jako podle příkladu 23 se z 3-(2-hydroxyethoxy)-5-(5-isopropylpyridin-2-suIfonylamino)-4-(2-methoxyfenoxy)benzoové kyseliny a z 2,6-dimethylmorfolinu získá [5-(2,6dimethylmorfolin-4-karbonyl)-3-(2-hydroxyethoxy)-2-(2-methoxyfenoxy)fenyl]amid 5-isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny.
-14CZ 289090 B6
Příklad 27
Podobně jako podle příkladu 23 se z 3-(2-hydroxyethoxy)-5-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-4-(2-methoxyfenoxy)benzoové kyseliny a z 2-pyridin-2-ylethylaminu získá 3-(2hydroxyethoxy)-5-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-4-(2-methoxyfenoxy)-N-(2-pyridin-2-ylethyl)benzamid.
Příklad 28
Podobně jako podle příkladu 23 se z 3-(2-hydroxyethoxy)-5-(5-isopropylpyridin-2-suifonylamino)-4-(2-methoxyfenoxy)benzoové kyseliny a z ethylpiperazin-l-karboxylátu získá ethyl-
4- [3-(2-hydroxyethoxy)-5-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-4-(2-methoxyfenoxy)benzoyljpiperazin-1 -karboxy lát.
Příklad 29
Podobně jako podle příkladu 23 se z 3-(2-hydroxyethoxy)-5-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-4-(2-methoxyfenoxy)benzoové kyseliny a z piperazin-l-karbaldehydu získá [5—(4— piperazin-l-karbonyl)-3-(2-hydroxyethoxy)-2-(2-methoxyfenoxy)fenyl]amid 5-isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny.
Příklad 30
Podobně jako podle příkladu 23 se z 3-(2-hydroxyethoxy)-5-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-4-(2-methoxyfenoxy)benzoové kyseliny a z propylaminu získá 3-(2-hydroxyethoxy)-
5- (5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-4-(2-methoxyfenoxy)-N-propylbenzamid.
Příklad 31
Roztok 50 mg [3-(2-hydroxyethoxy)-2-(2-methoxyfenoxy)-5-(morfolin-4-karbonyl)fenyl]amidu 5-isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny, 36 mg azidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny a 5 mg p-dimethylaminopyridinu v toluenu (5 ml) se udržuje na teplotě 135 °C (teplota lázně) po dobu dvou hodin. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a IN roztok kyseliny chlorovodíkové, vodná fáze se extrahuje několikrát methylenchloridem a organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol (20/1). Tak se získá
2-[3-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-2-(2-methoxyfenoxy)-5-(morfolin-4-karbonyl)fenoxyjethylester pyridin-2-yl-karbamové kyseliny v podobě pevné bílé látky.
Příklad 32
Podobně jako podle příkladu 31 se z [3-(2-hydroxyethoxy)-2-(2-methoxyfenoxy)-5-(piperidin-l-karbonyl)fenyl]amidu 5-isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny a z azidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny získá 2-[3-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-2-(2-methoxyfenoxy)-5(piperidin-l-karbonyl)fenoxy]ethylester pyridin-2-yl-karbamové kyseliny.
-15CZ 289090 B6
Příklad 33
Podobně jako podle příkladu 31 se z [3-(2-hydroxyethoxy)-2-(2-methoxyfenoxy )-5-(4methylpiperazin-l-karbonyl)fenyl]amidu 5-isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny a zazidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny získá 2-[3-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-2-(2-methoxyfenoxy)-5-(4-methylpiperazin-l-karbonyl)fenoxy]ethylester pyridin-2-yl-karbamové kyseliny.
Příklad 34
Podobně jako podle příkladu 31 se z [5-(2,6-dimethylmorfolin-4-karbonyl)-3-(2-hydroxyethoxy)-2-(2-methoxyfenoxy)fenyl]amidu 5-isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny a zazidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny získá 2-[5-(2,6-dimethylmorfolin-4-karbonyl)-3-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino-2-(2-methoxyfenoxy]ethylester pyridin-2-yl-karbamové kyseliny.
Příklad 35
Podobně jako podle příkladu 31 se z 3-(2-hydroxyethoxy)-5-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-4-(2-methoxyfenoxy)-N-(2-pyridin-2-ylethyl)benzamidu a z azidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny získá 2-[3-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino-2-(2-methoxyfenoxy)-5-(2pyridin-2-ylethylkarbamoyl)fenoxy]ethylester pyridin-2-yl-karbamové kyseliny.
Příklad 36
Podobně jako podle příkladu 31 se z 4-[3-(2-hydroxyethoxy)-5-(5-isopropylpyridin-2sulfonylamino)-4-(2-methoxyfenoxy)benzoyl]piperazin-l-karboxylátu a z azidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny získá 4-{3-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino-4-(2-methoxyfenoxy)5-[2-(pyridin-2-ylkarbamoyloxy)ethoxy]benzoyl}piperazin-l-karboxylát.
Příklad 37
Podobně jako podle příkladu 31 se z 5-(4-formylpiperazin-l-karbonyl)-3-(2-hydroxyethoxy)2-(2-methoxyfenoxy)fenylamidu 5-isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny a z azidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny získá 2-[5-(4-formylpiperazin-l-karbonyl)-3-(5-isopropylpyridin-2sulfonylamino)-2-(2-methoxyfenoxy)fenoxy]ethylester pyridin-2-ylkarbamové kyseliny.
Příklad 38
a) Rozpustí se 1,04 g methyl-3-amino-4-(2-methoxyfenoxy)-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzoátu v pyridinu (30 ml), zpracuje se po kapkách za chlazení ledem roztokem 1,1 g benzo[3,l]dioxol-5-sulfonylchloridu v toluenu (10 ml) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Reakční směs se vlije do systému led/3M kyselina chlorovodíková, produkt se extrahuje ethylacetátem a organická fáze se vysuší síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla se získá žádaný methyl-3-(benzo[l,3]dioxol-5-sulfonylamino)-4-(2-methoxyfenoxy)-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzoát v podobě pryskyřice.
b) Roztok 1,5 g methyl-3-(benzo[l,3]dioxol-5-sulfonylamino)-4-(2-methoxyfenoxy)-5-[2(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzoátu v methanolu (50 ml) se zpracuje při teplotě místnosti 3 mi 5M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu dalších 2,5 hodin. Rozpouštědlo se odpaří na rotační odparce, zbytek se vyjme do
-16CZ 289090 B6 ethylacetátu a promyje se 2N roztokem hydrogenuhličitanu draselného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odstraní se na rotační odparce a surový produkt (1,7 g) se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/ethylacetát (8/1). Tak se získá methyl-3-(benzo[l,3]dioxol-5-sulfonylamino)-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)benzoát v podobě bílé pevné látky.
Příklad 39
Rozpustí se 1,17 g methyl-3-(benzo[l,3]dioxol-5-sulfonylamino)-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(2methoxyfenoxy)benzoátu v methanolu (20 ml), zpracuje se 9 ml 1M roztoku hydroxidu sodného a následně se reakční směs udržuje na teplotě zpětného toku po dobu tří hodin. Směs se vlije do systému led-voda, okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, hodnota pH 1, a produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zkoncentruje se a pevný produkt se vysuší ve vysokém vakuu. Tak se získá 3-(benzo[l,3]dioxol-5-sulfonylamino)-5-(2hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)benzoová kyselina v podobě bílé pěny.
Příklad 40
Rozpustí se 50 mg 3-(benzo[l,3]dioxol-5-sulfonylamino)-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)benzoové kyseliny v acetonitrilu (5 ml) a postupně se přidá při teplotě místnosti 19 μΐ n-ethyldiisopropylaminu, 49 mg benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu a 10 μΐ morfolinu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu tří hodin. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu, organická fáze se vysuší síranem sodným, odpaří se na rotační odparce a surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol (20/1). Tak se získá [3-(2-hydroxyethoxy)-2-(2-methoxyfenoxy)-5-morfolin-4-karbonyl)fenyl]amid (benzo[l,3]dioxol-5-sulfonové kyseliny v podobě bílé pěny.
Příklad 41
Podobně jako podle příkladu 40 se z 3-(benzo[l,3]dioxol-5-sulfonylamino)-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)benzoové kyseliny a z 1-ethoxykarbonylpiperazinu získá ethylN-4-[3-benzo-[l,3]dioxol-5-sulfonylamino-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)benzoyl]piperazin-l-karboxylát.
Příklad 42
Podobně jako podle příkladu 40 se z 3-(benzo[l,3]dioxol-5-sulfonylamino)-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)benzoové kyseliny a z isobutylaminu získá 3-benzo-[l,3]dioxol5-sulfonylamino-5-(2-hydroxyethoxy)-N-isobutyl-4-(2-methoxyfenoxy)benzamid.
Příklad 43
Podobně jako podle příkladu 40 se z 3-(benzo[l,3]dioxol-5-sulfonylamino)-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)benzoové kyseliny a z isopropylaminu získá 3-benzo-[l,3]dioxol-5-sulfonylamino-5-(2-hydroxyethoxy)-N-isopropyM-(2-methoxyfenoxy)benzamid.
-17CZ 289090 B6
Příklad 44
Podobně jako podle příkladu 40 se z 3-(benzo[l,3]dioxol-5-sulfonylamino)-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)benzoové kyseliny a z ethanolaminu získá 3-benzo-[l,3]dioxol5-sulfonylamino-5-(2-hydroxyethoxy)-N-(2-hydroxyethyl)-4-(2-methoxyfenoxy)benzamid.
Příklad 45
Roztok 52 mg methyl-3-(benzo[l,3]dioxol-5-sulfonylamino)-4-(2-methoxyfenoxy)-5-[2(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzoátu, 44 mg azidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny a 5 mg p-dimethylaminopyridinu v toluenu (5 ml) se udržuje na teplotě 110 °C (teplota lázně) po dobu 1,5 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a IN roztok kyseliny chlorovodíkové, vodná fáze se extrahuje několikrát methylenchloridem a organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol (20/1). Tak se získá methyl-
3- (benzo[l,3]dioxol-5-sulfonylamino)-4-(2-methoxyfenoxy)-5-[2-(pyridin-2-ylkarbamoyloxy)ethoxy]benzoát v podobě pevné bílé látky.
Příklad 46
Podobně jako podle příkladu 45 se z [3-(2-hydroxyethoxy)-2-(2-methoxyfenoxy)-5-(morfolin-
4- karbonyl)fenylamidu benzo-[l,3]dioxol-5-sulfonové kyseliny a z azidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny získá 2-[3-(benzo[l ,3]dioxol-5-sulfonylamino)-2-(2-methoxyfenoxy)-5-(morfolin4-karbonyl)fenoxy]ethylester pyridin-2-ylkarbamové kyseliny.
Příklad 47
Podobně jako podle příkladu 45 se zethyl-4-[3-(benzo-[l,3]dioxol-5-sulfonylamino)-5-(2hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)benzoyl]piperazin-l-karboxylátu a z azidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny získá ethyl-4-{-3-(benzo[l,3]dioxol-5-sulfonylamino)-4-(2-methoxyfenoxy)-5-[2-(pyridin-2-ylkarbamoyloxy)ethoxy]benzoyl}piperazin-l-karboxylát.
Příklad 48
Podobně jako podle příkladu 45 se z 3-(benzo[l,3]dioxol-5-sulfonylamino)-5-(2-hydroxyethoxy)-N-isobutyl-4-(2-methoxyfenoxy)benzamidu a z azidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny získá 2-[3-(benzo[ 1,3]dioxol-5-sulfonylamino)-5-isobutylkarbamoyl)-2-(2-methoxyfenoxy)fenoxyjethylester pyridin-2-ylkarbamové kyseliny.
Příklad 49
Podobně jako podle příkladu 45 se z 3-(benzo[l,3]dioxol-5-sulfonylamino)-5-(2-hydroxyethoxy)-N-isopropyl-4-(2-methoxyfenoxy)benzamidu a z azidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny získá 2-[3-(benzo[l,3]dioxol-5-sulfonylamino)-5-isopropylkarbamoyl)-2-(2-methoxyfenoxy)fenoxyjethylester pyridin-2-ylkarbamové kyseliny.
-18CZ 289090 B6
Příklad 50
a) Rozpustí se 2,14 g methyl-3-amino-4-(2-methoxyfenoxy)-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzoátu v pyridinu (30 ml), zpracuje se po kapkách za chlazení ledem roztokem 1,488 g 4-methoxybenzensulfonylchloridu v toluenu (10 ml) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Reakční směs se vlije do systému led/3M kyselina chlorovodíková, produkt se extrahuje ethylacetátem a organická fáze se vysuší síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla se získá žádaný methyl-3-(4-methoxybenzensulfonylamino)-4-(2-methoxyfenoxy)-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzoát v podobě pryskyřice.
b) Roztok 2,17 g methyl-3-(4-methoxybenzensulfonylamino)-4-(2-methoxyfenoxy)-5-[2(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzoátu v methanolu (10 ml) se zpracuje při teplotě místnosti 10 ml 5,5M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu dalších pěti hodin. Rozpouštědlo se odpaří na rotační odparce, zbytek se vyjme do ethylacetátu a promyje se 2N roztokem hydrogenuhličitanu draselného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce a surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/ethylacetát (10/1). Tak se získá methyl-3-(2-hydroxyethoxy)-5-(4-methoxybenzensulfonylamino)-4-(2-methoxyfenoxy)benzoát v podobě bílé pevné látky.
Příklad 51
Rozpustí se 0,88 g methyl-3-(4-methoxybenzensulfonylamino)-4-(2-methoxyfenoxy)-5-[2(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzoátu vmethanolu (10 ml), zpracuje se 7 ml 1M roztoku hydroxidu sodného a následně se reakční směs udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 1,5 hodin. Směs se vlije do systému led-voda, okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, hodnota pH 1, a produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší ve vysokém vakuu. Tak se získá 3-(2-hydroxyethoxy)-5-(4-methoxybenzensulfonylamino)-4-(2-methoxyfenoxy)benzoová kyselina v podobě bílé pěny (0,75 g).
Příklad 52
Rozpustí se 49 mg 3-(2-hydroxyethoxy)-5-(4-methoxybenzensulfonylamino)-4-(2-methoxyfenoxy)benzoové kyseliny v acetonitrilu (5 ml) a postupně se přidá při teplotě místnosti 19 μΐ n-ethyldiisopropylaminu, 49 mg benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu a 10 μΐ morfolinu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu, organická fáze se vysuší síranem sodným, odpaří se na rotační odparce a surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol (30/1). Tak se získá N-[3-(2-hydroxyethoxy)-2-(2-methoxyfenoxy)-5-(morfolin—4-karbonyl)fenyl]—4-methoxybenzensulfonamid v podobě bílé pěny.
Příklad 53
Roztok 50 mg methyl-3-(2-hydroxyethoxy)-5-(4-methoxybenzensulfonylamino)-4-(2-methoxyfenoxy)benzoátu, 45 mg azidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny a 5 mg p-dimethylaminopyridinu v toluenu (5 ml) se udržuje na teplotě 110°C (teplota lázně) po dobu jedné hodiny. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a IN roztok kyseliny chlorovodíkové, vodná fáze se extrahuje několikrát methylenchloridem, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol (20/1). Tak se získá methyl3-(4~methoxybenzensulfonylamino)-4-(2-methoxyfenoxy)-5-[2-(pyridin-2-ylkarbamoyloxy)ethoxyjbenzoát v podobě pevné bílé látky.
-19CZ 289090 B6
Příklad 54
Podobně jako podle příkladu 53 se zN-[3-(2-hydroxyethoxy)-2-(2-methoxyfenoxy)-5(morfolin-4-karbonyl)fenyl]-4-methoxybenzensulfonamidu a z azidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny získá 2-[3-(4-methoxybenzensulfonylamino)-2-(2-methoxyfenoxy)-5-(morfolin—4karbonyl)fenoxy]ethylester pyridin-2-ylkarbamové kyseliny.
Příklad 55
a) Rozpustí se 0,626 g methyl-3-amino-4-(2-methoxyfenoxy)-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzoátu v pyridinu (30 ml), zpracuje se po kapkách za chlazení ledem roztokem 0,593 g 4-methylsulfanylbenzensulfonylchloridu v toluenu (10 ml) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Reakční směs se vlije do systému led/3M kyselina chlorovodíková, produkt se extrahuje ethylacetátem a organická fáze se vysuší síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla se získá žádaný methyl-4-(2-methoxyfenoxy)-3-(4-methylsulfanylbenzensulfonylamino)-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzoát v podobě žlutého oleje.
b) Roztok 0,91 g methyM-(2-methoxyfenoxy)-3-(4-methylsulfanylbenzensulfonylamino)-
5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzoátu v methanolu (30ml) se zpracuje při teplotě 0 °C 5 ml 5,5M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a roztok se míchá při teplotě 0 °C po dobu další jedné hodiny. Rozpouštědlo se odpaří na rotační odparce, zbytek se vyjme do ethylacetátu a promyje se 2N roztokem hydrogenuhličitanu draselného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce a surový produkt se chromatografúje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/ethylacetát (7/1). Tak se získá methyl-3-(2-hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)-5-(4-methylsulfanylbenzensulfonylamino)benzoát v podobě bílé pěny.
Příklad 56
Rozpustí se 0,78 g methyl-3-(2-hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)-5-(4-methylsulfanylbenzensulfonylamino)benzoátu v methanolu (30 ml), zpracuje se 9 ml 1M roztoku hydroxidu sodného a následně se reakční směs udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 1,5 hodin. Směs se vlije do systému led-voda, okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, hodnota pH 1, a produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zkoncentruje se a pevný produkt se vysuší ve vysokém vakuu. Tak se získá 3-(2-hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)-5-(4-methylsulfanylbenzensulfonylamino)benzoová kyselina v podobě bílé pěny (0,79 g).
Příklad 57
Rozpustí se 75 mg 3-(2-hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)-5-(4-methylsulfanylbenzensulfonylamino)benzoové kyseliny v acetonitrilu (15 ml) a postupně se přidá při teplotě místnosti 29 μΐ n-ethyldiisopropylaminu, 75 mg benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu a 14 μΐ morfolinu a směs se míchá při teplotě místností po dobu 20 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu, organická fáze se vysuší síranem sodným, odpaří se na rotační odparce a surový produkt se chromatografúje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol (20/1). Tak se získá N-[3-(2-hydroxyethoxy)-2-(2methoxyfenoxy)-5-(morfolin-4-karbonyl)fenyl]-4-methylsulfanylbenzensulfonamid (71 mg) v podobě bílé pěny.
-20CZ 289090 B6
Příklad 58
Podobně jako podle příkladu 57 se z 3-(2-hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)-5-(4-methylsulfanylbenzensulfonylamino)benzoové kyseliny a z 1-ethoxykarbonylpiperazinu získá ethyl-4[3-(2-hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)-5-(4-methylsulfanylbenzensulfonylamino)benzoyl]piperazin-l-karboxylát.
Příklad 59
Roztok 63 mg N-[3-(2-hydroxyethoxy)-2-(2-methoxyfenoxy)-5-(morfolin-4-karbonyl)fenyl]-4-methylsulfanylbenzensulfonamidu, 48 mg azidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny a 5 mg p-dimethylaminopyridinu v toluenu (15 ml) se udržuje na teplotě 110 °C (teplota lázně) po dobu dvou hodin. Reakční směs se rozdělí mezi methylenchlorid a IN roztok kyseliny chlorovodíkové, vodná fáze se extrahuje několikrát methylenchloridem a organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol (30/1). Tak se získá
2-[2-(2-methoxyfenoxy)-3-(4-methylsulfanylbenzensulfonylamino)-5-(morfolin-4-karbonyl)fenoxyjethylester pyridin-2-ylkarbamové kyseliny v podobě pevné bílé látky.
Příklad 60
Podobně jako podle příkladu 59 se z ethyl-4-[3-(2-hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)-5(4-methylsulfanylbenzensulfonylamino)benzoylpiperazin-l-karboxylátu a z azidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny získá ethyl-4-{4-(2-methoxyfenoxy)-3-(4-methylsulfanylbenzensulfonylamino)-5-[2-(pyridin-2-ylkarbamoyloxy)ethoxy]benzoyl}piperazin-l-karboxylát.
Příklad 61
a) Rozpustí se 1,04 g methyl-3-amino-4-(2-methoxyfenoxy)-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzoátu v pyridinu (30 ml), zpracuje se po kapkách za chlazení ledem roztok 0,953 g 4-metylbenzensulfonylchloridu v toluenu (10 ml) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Reakční směs se vlije do systému led/3M kyselina chlorovodíková, produkt se extrahuje ethylacetátem a organická fáze se vysuší síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla se získá žádaný methyl-4-(2-methoxyfenoxy)-3-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]-5-(toluen-4-sulfonylamino)benzoát v podobě žluté pevné látky.
b) Roztok 1,42 g methyl-4-(2-methoxyfenoxy)-3-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]-5(toluen-4-sulfonylamino)benzoátu v methanolu (50 ml) se zpracuje při teplotě místnosti 3 ml 5,5M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu dalších pěti hodin. Rozpouštědlo se odpaří na rotační odparce, zbytek se vyjme do ethylacetátu a promyje se 2N roztokem hydrogenuhličitanu draselného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce a surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použiti jako elučního činidla systému methylenchlorid/ethylacetát (9/1). Tak se získá 1,15 g methyl-3-(2-hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)-5-(toluen-4-sulfonylamino)benzoátu v podobě bílé pěny.
Příklad 62
Rozpustí se 1,069 g methyl-3-(2-hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)-5-(toluen-4-sulfonylamino)benzoátu v methanolu (50 ml), zpracuje se 11 ml 1M roztoku hydroxidu sodného a následně se reakční směs udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 20 hodin. Směs se vlije do
-21 CZ 289090 B6 systému led-voda, okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, hodnota pH 1, a produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zkoncentruje se a pevný produkt se vysuší ve vysokém vakuu. Tak se získá 3-(2-hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)5-(toluen-4-sulfonylamino)benzoová kyselina v podobě bílé pěny (0,75 g).
Příklad 63
Rozpustí se 70 mg 3-(2-hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)-5-(toluen-4-sulfonylamino)benzoové kyseliny v acetonitrilu (5 ml) a postupně se přidá při teplotě místnosti 29 μΐ n-ethyldiisopropylaminu, 75 mg benzotriazol-l-yloxytris-(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu a 14 μΐ morfolinu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu, organická fáze se vysuší síranem sodným, odpaří se na rotační odparce a surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol (30/1). Tak se získá N-[3-(2-hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)-5-(morfolin-4-karbonyl)fenyl]-4-methylbenzensulfonamid (71 mg) v podobě bílé pěny.
Příklad 64
Roztok 57 mg methyl-3-(2-hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)-5-(toluen-4-sulfonylamino)benzoátu, 51 mg azidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny a 5 mg p-dimethylaminopyridinu v toluenu (5 ml) se udržuje na teplotě 110 °C (teplota lázně) po dobu jedné hodiny. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a IN roztok kyseliny chlorovodíkové, vodná fáze se extrahuje několikrát methylenchloridem a organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/ethylacetát (12/1). Tak se získá 4-(2-methoxyfenoxy)-3-[2-pyridin-2-ylkarbamoyloxy)ethoxy]-5-(toluen-4-sulfonylamino)benzoát v podobě pevné bílé látky.
Příklad 65
Podobně jako podle příkladu 64 se zN-3-(2-hydroxyethoxy)-2-(2-methoxyfenoxy)-5(morfolin-4-karbonyl)fenyl-4-methylbenzensulfonamidu a z azidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny získá 2-[2-(2-methoxyfenoxy)-5-(morfolin-4-karbonyl)-3-(toluen-4-sulfonylamino)fenoxy]ethylester kyseliny pyridin-2-yl-karbamové.
Příklad 66
a) Rozpustí se 1,13 g methyl-3-amino-4-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzoátu v systému toluen/pyridin (20 ml/30 ml), zpracuje se po kapkách za chlazení ledem roztokem 1,05 g 4-terc.-butylbenzensulfonylchloridu v toluenu (30 ml) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Reakční směs se vlije do systému led/3M kyselina chlorovodíková, produkt se extrahuje ethylacetátem a organická fáze se vysuší síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla se získá žádaný methyl-4-(terc.-butylbenzensuIfonylamino)-4-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzoát v podobě žluté pevné látky.
b) Roztok 1,62 g methyl-3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-4-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzoátu v methanolu (30 ml) se zpracuje při teplotě místnosti 3,6 ml 5,5M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu dalších 3,5 hodin. Rozpouštědlo se odpaří na rotační odparce, zbytek se
-22CZ 289090 B6 vyjme do ethylacetátu a promyje se 2N roztokem hydrogenuhličitanu draselného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce a surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/ethylacetát (9/1). Tak se získá methyl-3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-4-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-5-[2-hydroxyethoxybenzoát.
Příprava výchozí látky
c) Rozpustí se 3,59 g methyM-chlor-3-nitro-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxý]benzoátu v acetonu (200 ml), zpracuje se při teplotě místnosti postupně 4,14 g uhličitanu draselného a 1,9 g 2-chlor-5-methoxyfenolu a reakční směs se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 20 hodin. Reakční směs se vlije do ledové vody, a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje třikrát 5% roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se na rotační odparce. Surový produkt (5,5 g) se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexan/ether (1/1). Tak se získá žádaný methyl-4-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-3-nitro-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzoát (3,5 g v podobě bledě žlutého prášku.
d) Rozpustí se 3,5 g methyl-4-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-3-nitro-5-[2-(tetrahydropyran-
2-yloxy)ethoxy]benzoátu v methanolu (150 ml), zpracuje se 0,5 g Ra-Ni katalyzátoru a hydrogenuje se při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a roztok se zkoncentruje na rotační odparce. Tak se získá žádaný methyl-3-amino-4-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzoát v podobě bledě žluté pevné látky.
Příklad 67
Rozpustí se 1,13 g methyl-3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-4-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-5-(2-hydroxyethoxy)benzoátu v methanolu (30 ml), zpracuje se 6 ml 1M roztoku hydroxidu sodného a následně se reakční směs udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 6 hodin. Směs se vlije do systému led-voda, okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, hodnota pH 1, a produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zkoncentruje se a pevný produkt se vysuší ve vysokém vakuu. Tak se získá 3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-4-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-5-(2-hydroxyethoxy)benzoová kyselina v podobě bílé krystalické pevné látky.
Příklad 68
Rozpustí se 55 mg 3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-4-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-5-(2hydroxyethoxy)benzoové kyseliny v acetonitrilu (5 ml) a postupně se přidá při teplotě místnosti 19 μΐ n-ethyldiisopropylaminu, 49 mg benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu a 10 μΐ morfolinu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu, organická fáze se vysuší síranem sodným, odpaří se na rotační odparce a surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol (20/1). Tak se získá 4-terc.-butyl-N-[2-(2-chlor-5methoxyfenoxy)-3-(2-hydroxyethoxy)-5-(morfolin-4-karbonyI)fenyl]benzensulfonamid (63 mg) v podobě bílé pěny.
Příklad 69
Podobně jako podle příkladu 68 se z 3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-4-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-5-(2-hydroxyethoxy)benzoové kyseliny a z anilinu získá 3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-4-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-5-(2-hydroxyethoxy)-N-fenylbenzamid.
-23CZ 289090 B6
Příklad 70
Roztok 28 mg methyl-3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-4-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)5-(2-hydroxyethoxy)benzoátu, 22 mg azidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny a 2 mg p-dimethylaminopyridinu v toluenu (5 ml) se udržuje na teplotě 110 °C (teplota lázně) po dobu 1,5 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a IN roztok kyseliny chlorovodíkové, vodná fáze se extrahuje několikrát methylenchloridem a organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/ethylacetát (10/1). Tak se získá methyl-
3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-4-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-5-[2-pyridin-2-ylkarbamoyloxy)ethoxy]benzoát v podobě pevné bílé látky.
Příklad 71
Podobně jako podle příkladu 70 se z (4-terc.-butyl-N-[2-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-3-(2hydroxyethoxy)-5-(morfolin-4-karbonyl)fenyl]benzensulfonamidu a z azidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny získá 2-[3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-2-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)5-(morfolin-4-karbonyl)fenoxy]ethylester pyridin-2-ylkarbamové kyseliny.
Příklad 72
a) Rozpustí se 1,12 g methyl-3-amino-4-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzoátu v systému toluen/pyridin (20 ml/30 ml), zpracuje se po kapkách za chlazení ledem roztokem 1,05 g 5-isopropylpyridin-2-sulfonylchloridu v toluenu (30 ml) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Reakční směs se vlije do systému led/3M kyselina chlorovodíková, produkt se extrahuje ethylacetátem a organická fáze se promyje vodou a vysuší se síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla se získá žádaný methyl-4-(2-chlor5-methoxyfenoxy)-3-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzoát v podobě žluté pevné látky.
b) Roztok 2,0 g methyl-4-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-3-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzoátu v methanolu (10 ml) se zpracuje při teplotě místnosti 5 ml 5,5M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu další jedné hodiny. Rozpouštědlo se odpaří na rotační odparce, zbytek se vyjme do ethylacetátu a promyje se 2N roztokem hydrogenuhličitanu draselného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odstraní se na rotační odparce a surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/ethylacetát (10/1). Tak se získá methyl-4-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-3-(2hydroxyethoxy)-5-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)benzoát.
Příklad 73
Rozpustí se 0,905 g 4-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-3-(2-hydroxyethoxy)-5-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)benzoátu v methanolu (10 ml), zpracuje se 6,57 ml 1M roztoku hydroxidu sodného a následně se reakční směs udržuje na teplotě zpětného toku po dobu jedné hodiny. Směs se vlije do systému led-voda, okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, hodnota pH 1, a produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje jednou vodou, vysuší se síranem sodným, zkoncentruje se a pevný produkt se vysuší ve vysokém vakuu. Tak se získá 4~(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-3-(2-hydroxyethoxy)-5-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)benzoová kyselina v podobě bílé krystalické pevné látky (1,05 g).
-24CZ 289090 B6
Příklad 74
Rozpustí se 54 mg 4-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-3-(2-hydroxyethoxy)-5-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)benzoové kyseliny v acetonitrilu (5 ml) a postupně se přidá při teplotě místnosti 19 μΐ n-ethyldiisopropylaminu, 49 mg benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfbsfátu a 10 μΐ morfolinu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu, organická fáze se vysuší síranem sodným, odpaří se na rotační odparce a surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol (25/1). Tak se získá [2-(2chlor-5-methoxyfenoxy)-3-(2-hydroxyethoxy)-5-(morfolin-4-karbonyl)fenyl]amid 5-isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny (60 mg) v podobě bílé pěny.
Příklad 75
Roztok 55 mg methyl-4-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-3-(2-hydroxyethoxy)-5-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)benzoátu, 44 mg azidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny a 4 mg p-dimethylaminopyridinu v toluenu (5 ml) se udržuje na teplotě 110 °C (teplota lázně) po dobu jedné hodiny. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a IN roztok kyseliny chlorovodíkové, vodná fáze se extrahuje několikrát ethylacetátem a organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/ethylacetát (10/1). Tak se získá methyl-
4-(2_chlor-5-methoxyfenoxy)-3-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-5-[(2-pyridin-2-ylkarbamoyloxy)ethoxy]benzoát v podobě pevné bílé látky.
Příklad 76
Podobně jako podle příkladu 75 se z [2-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-3-(2-hydroxyethoxy)-5(morfolin-4-karbonyl)fenyl]amidu 5-isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny a z azidu 2pyridylkarboxylové kyseliny získá 2-[2-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-3-(5-isopropylpyridin-2sulfonylamino)-5-(morfolin-4-karbonyl)fenoxy]ethylester pyridin-2-ylkarbamové kyseliny.
Příklad 77
a) Rozpustí se 135 mg methyl-3-amino-4-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzoátu v pyridinu (3 ml), zpracuje se po kapkách za chlazení ledem roztokem 111 mg 4-methoxybenzensulfonylchloridu v toluenu (1 ml) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Reakční směs se vlije do systému led/3M kyselina chlorovodíková, produkt se extrahuje ethylacetátem a organická fáze se promyje vodou a vysuší se síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla se získá žádaný methyl-4-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-
3-(4-methoxybenzensulfonylamino)-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzoát v podobě pěny.
b) Roztok 88 mg 4-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-3-(4-methoxybenzensulfonylamino)-5-[2(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzoátu v methanolu (5 ml) se zpracuje při teplotě místnosti 1 ml 5,5M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu další 1,5 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří na rotační odparce, zbytek se vyjme do ethylacetátu a promyje se 2N roztokem hydrogenuhličitanu draselného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce a surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/ethyl
-25CZ 289090 B6 acetát (10/1). Tak se získá methyl-4-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-3-(2-hydroxyethoxy)-5-(4methoxybenzensulfonylamino)benzoát.
Příklad 78
Podobně jako podle příkladu 73 se zmýdelněním v zásaditém prostředí methyl-4-(2-chlor-5methoxyfenoxy)-3-(2-hydroxyethoxy)-5-(4-methoxybenzensulfonylamino)benzoátu 1M roztokem hydroxidu sodného získá 4-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-3-(2-hydroxyethoxy)-5-(4methoxybenzensulfonylamino)benzoová kyselina.
Příklad 79
Podobně jako podle příkladu 74 se kondenzací 4-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-3-(2-hydroxyethoxy)-5-(4-methoxybenzensulfonylamino)benzoové kyseliny s anilinem získá 4-(2-chlor-5methoxyfenoxy)-3-(2-hydroxyethoxy)-5-(4-methoxybenzensulfonylamino)-N-fenylbenzamid.
Příklad 80
Podobně jako podle příkladu 77 se kondenzací methyl-3-amino-4-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzoátu s benzo[ 1,3]dioxol-5-sulfonylchloridem získá methyl-3-benzo[l ,3]dioxol-5-sulfonylamino)-4-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-
5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzoátu a z něho zpracováním 5,5M kyselinou chlorovodíkovou se získá methyI-3-benzo[l,3]dioxol-5-sulfonylamino)-4-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-5-(2-hydroxyethoxy)benzoát.
Příklad 81
Podobně jako podle příkladu 73 se zmýdelněním v zásaditém prostředí methyl-3-benzo- [1.3] dioxol-5-sulfonylamino)-4-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-5-(2-hydroxyethoxy)benzoátu 1M roztokem hydroxidu sodného získá 3-benzo[l,3]dioxol-5-sulfonylamino)-4-(2-chlor-5methoxyfenoxy)-5-(2-hydroxyethoxy)benzoová kyselina.
Příklad 82
Obdobně jako podle příkladu 74 se kondenzací 3-benzo[l,3]dioxol-5-sulfonylamino)-4-(2chlor-5-methoxyfenoxy)-5-(2-hydroxyethoxy)benzoové kyseliny s anilinem získá 3-benzo- [1.3] dioxol-5-sulfonylamino)-4-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-5-(2-hydroxyethoxy)-N-fenylbenzamid.
Příklad 83
Podobně jako podle příkladu 77 se kondenzací methyl-3-amino-4-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzoátu s 4-(trifluormethyl)benzensulfbnylchloridem získá methyl—4-(2-chíor-5-methoxyfenoxy)-3-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]-5-(4-trifluonnethylbenzensulfonylamino)benzoát a z něho zpracováním 5,5M kyselinou chlorovodíkovou se získá methyl-4-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-3-(2-hydroxyethoxy)-5-(4trifluormethylbenzensulfonylamino)benzoát.
-26CZ 289090 B6
Příklad 84
Podobně jako podle příkladu 73 se zmýdelněním v zásaditém prostředí methyl-4-(2-chlor-5methoxyfenoxy)-3-(2-hydroxyethoxy)-5-(4-trifluormethylbenzensulfonylamino)benzoátu 1M roztokem hydroxidu sodného získá 4-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-3-(2-hydroxyethoxy)-5-(4trifluormethylbenzensulfonylamino)benzoová kyselina.
Příklad 85
Obdobně jako podle příkladu 74 se kondenzací 4-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-3-(2-hydroxyethoxy)-5-(4-trifluormethylbenzensulfonylamino)benzoové kyseliny s anilinem získá 4-(2chlor-5-methoxyfenoxy)-3-(2-hydroxyethoxy)-N-fenyl-5-(4-trifluormethylbenzensulfonylamino)benzamid.
Příklad 86
a) Rozpustí se 0,35 g methyl-3-amino-4-(3-methoxyfenoxy)-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzoátu v pyridinu (10 ml), zpracuje se po kapkách za chlazení ledem roztokem 0,312 g 4—terc.-butylbenzensulfonylchloridu v toluenu (3 ml) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Reakční směs se vlije do systému led/3M kyselina chlorovodíková, produkt se extrahuje ethylacetátem a organická fáze se promyje 2M roztokem hydrogenuhličitanu draselného a vysuší se síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla se získá žádaný methyl3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-4-(3-methoxyfenoxyy-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxyjbenzoát v podobě pevné látky.
b) Roztok 0,566 g methyl-3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-4-(3-methoxyfenoxy)-5[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzoátu v methanolu (7 ml) se zpracuje při teplotě místnosti 5 ml 5,5M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu dalších jedné hodiny. Rozpouštědlo se odpaří na rotační odparce, zbytek se vyjme do ethylacetátu a promyje se 2N roztokem hydrogenuhličitanu draselného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce a surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/aceton (50/1). Tak se získá 0,113 g methyl-3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(3-methoxyfenoxy)benzoátu.
Příprava výchozí látky
c) Rozpustí se 3,57 g methyl^t-chlor-3-nitro-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzoátu v acetonu (100 ml), zpracuje se při teplotě místnosti postupně 4,15 g uhličitanu draselného a 2,82 ml 3-methoxyfenolu a reakční směs se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 20 hodin. Reakční směs se vlije do vody, extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se promyje třikrát 5% roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysuší síranem sodným a zkoncentruje se na rotační odparce. Surový produkt (5,5 g) se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexan/ether (1/1). Tak se získá žádaný methyl-3-nitro-4(3-methoxyfenoxy)-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy)benzoát v podobě bledě žlutého prášku.
d) Rozpustí se 3,5 g methyl-3-nitro-4-(3-methoxyfenoxy)-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxyjbenzoátu v methanolu (100 ml), zpracuje se 0,5 g Ra-Ni katalyzátoru a hydrogenuje se při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Katalyzátor se odfiltruje a roztok se zkoncentruje na rotační odparce. Tak se získá žádaný methyl-3-amino-4-(3-methoxyfenoxy)-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzoát v podobě bledě žluté pevné látky.
-27CZ 289090 B6
Příklad 87
Podobně jako podle příkladu 73 se zmýdelněním v zásaditém prostředí methyl-3-(4-terc.-butylbenzensulfony lamino)-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(3-methoxyfenoxy)benzoátu 1M roztokem hydroxidu sodného získá 3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(3methoxyfenoxy)benzoová kyselina.
Příklad 88
Obdobně jako podle příkladu 74 se kondenzací 3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-5-(2hydroxyethoxy)-4-(3-methoxyfenoxy)benzoové kyseliny s morfolinem získá 4-terc.-butyl-N[3/(2-hydroxyethoxy)-2-(3-methoxyfenoxy)-5-(morfolin/4-karbonyl)fenyl]benzensulfonamid.
Příklad 89
Obdobně jako podle příkladu 74 se kondenzací 3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-5-(2hydroxyethoxy)-4-(3-methoxyfenoxy)benzoové kyseliny s anilinem získá 3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(3-methoxyfenoxy)-N-fenylbenzamid.
Příklad 90
Obdobně jako podle příkladu 74 se kondenzací 3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-5-(2hydroxyethoxy)-4-(3-methoxyfenoxy)benzoové kyseliny s 2-aminobifenylem získá N-bifenyl2-yl-3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(3-methoxyfenoxy)benzamid.
Příklad 91
Obdobně jako podle příkladu 74 se kondenzací 3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-5-(2hydroxyethoxy)-4-(3-methoxyfenoxy)benzoové kyseliny s anisidinem získá 3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(3-methoxyfenoxy)-N-(3-methoxyfenylbenzamid.
Příklad 92
Obdobně jako podle příkladu 74 se kondenzací 3-(4-terc.-butylbenzensulfbnylamino)-5-(2hydroxyethoxy)-4-(3-methoxyfenoxy)benzoové kyseliny s L-leucinmethylesterem získá methyl-2-[3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(3-methoxyfenoxy)benzoylamino]-4-methylpentanoát.
Příklad 93
Obdobně jako podle příkladu 74 se kondenzací 3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-5-(2hydroxyethoxy)-4-(3-methoxyfenoxy)benzoové kyseliny s 3,4-methylendioxyanilinem získá N-benzo-[l,3]dioxol-5-yl-3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(3methoxyfenoxy)benzamid.
-28CZ 289090 B6
Příklad 94
Rozpustí se 37,5 mg methyl-2-[3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-5-(2-hydroxyethoxy)-
4-(3-methoxyfenoxy)benzoylamino]-4-methylpentanoátu v methanolu (5 ml), zpracuje se 0,23 ml 1M roztoku hydroxidu sodného a následně se reakční směs udržuje na teplotě 60 °C po dobu 3,5 hodin. Směs se vlije do systému led-voda, okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, hodnota pH 1, a produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zkoncentruje se a pevný produkt se vysuší na rotační odparce. Tak se získá
2- [3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(3-methoxyfenoxy)benzoylamino]-4-methylpentanová kyselina v podobě bílé pevné látky.
Příklad 95
Podobně jako podle příkladu 75 se z methyl-3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-5-(2hydroxyethoxy)-4-(3-methoxyfenoxy)benzoátu a z azidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny získá methyl-3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-4-(3-methoxyfenoxy)-5-[2-(pyridin-2-ylkarbamoyloxy)ethoxy]benzoát.
Příklad 96
Podobně jako podle příkladu 75 se z 4-terc.-butyl-N-[3-(2-hydroxyethoxy)-2-(3-methoxyfenoxy)-5-(morfolin-4-karbonyl)fenyl]benzensulfonamidu a z azidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny získá 2-[3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-2-(3-methoxyfenoxy)-5-(morfolin-4karbonyl)fenoxy]ethylester pyridin-2-ylkarbamové kyseliny.
Příklad 97
Podobně jako podle příkladu 75 se z 3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(3-methoxyfenoxy)-N-(3-methoxyfenylbenzamidu a z azidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny získá 2-[3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-2-(3-methoxyfenoxy)-5-(3-methoxyfenylkarbamoyl)fenoxy]ethylester pyridin-2-ylkarbamové kyseliny.
Příklad 98
Podobně jako podle příkladu 75 se z 3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(3-methoxyfenoxy)-N-fenylbenzamidu a z azidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny získá 2-[3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-2-(3-methoxyfenoxy)-5-fenylkarbamoylfenoxyjethylester pyridin-2-ylkarbamové kyseliny.
MS: 711,3 (M+H)
Příklad 99
Podobně jako podle příkladu 86 se kondenzací methyl-3-amino-4-(3-methoxyfenoxy)-5-[2(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzoátu s 4-methoxybenzensulfonylchloridem získá methyl-
3- (4-methoxybenzensulfonylamino)-4-(3-methoxyfenoxy)-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxyjbenzoát a z něho zpracováním 5,5M kyselinou chlorovodíkovou se získá methyl-3-(2hydroxyethoxy)-5-(4-methoxybenzensulfonylamino)-4-(3-methoxyfenoxy)benzoát.
-29CZ 289090 Β6
Příklad 100
Podobně jako podle příkladu 73 se zmýdelněním v zásaditém prostředí methyl-3-(2-hydroxyethoxy)-5-(4-methoxybenzensulfonylamino)-4-(3-methoxyfenoxy)benzoátu 1M roztokem hydroxidu sodného získá 3-(2-hydroxyethoxy)-5-(4-methoxybenzensulfonylamino)-4-(3methoxyfenoxy)benzoová kyselina.
Příklad 101
Obdobně jako podle příkladu 74 se kondenzací 3-(2-hydroxyethoxy)-5-(4-methoxybenzensulfonylamino)-4-(3-methoxyfenoxy)benzoové kyseliny s anilinem získá 3-(2-hydroxyethoxy)-5-(4-methoxybenzensulfonylamino)-4-(3-methoxyfenoxy)-N-fenylbenzamid.
Příklad 102
Podobně jako podle příkladu 75 se z 3-(2-hydroxyethoxy)-5-(4-methoxybenzensulfonylamino)-4-(3-methoxyfenoxy)-N-fenylbenzamidu a z azidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny získá 2-[3-(4-methoxybenzensulfonylamino)-2-(3-methoxyfenoxy)-5-fenylkarbamoylfenoxy]ethylester pyridin-2-ylkarbamové kyseliny.
Příklad 103
Podobně jako podle příkladu 86 se kondenzací methyl-3-amino-4-(3-methoxyfenoxy)-5-[2(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzoátu s 4-methylsulfonylbenzensulfonylchloridem získá methyl-4-(3-methoxyfenoxy)-3-(4-methylsulfanylbenzensulfonylamino)-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzoát a z něho zpracováním 5,5M kyselinou chlorovodíkovou se získá methyl-3-(2-hydroxyethoxy)-4-(3-methoxyfenoxy}-5-(4-methylsulfanylbenzensulfonylamino)benzoát.
Příklad 104
Podobně jako podle příkladu 73 se zmýdelněním v zásaditém prostředí methyl-3-(2-hydroxyethoxy)-4-(3-methoxyfenoxy)-5-(4-methylsulfanylbenzensulfonylamino)benzoátu IM roztokem hydroxidu sodného získá 3-(2-hydroxyethoxy)-4-(3-methoxyfenoxy)-5-(4-methylsulfanylbenzensulfonylamino)benzoová kyselina.
Příklad 105
Obdobně jako podle příkladu 74 se kondenzací 3-(2-hydroxyethoxy)-4-(3-methoxyfenoxy)-5(4-methylsulfanylbenzensulfonylamino)benzoové kyseliny s anilinem získá 3-(2-hydroxyethoxy)-4-(3-methoxyfenoxy)-5-(4-methylsulfanylbenzensulfonylamino)fenylbenzamid.
Příklad 106
Hydrogenací benzyl-{3-(4-terc.-butylbenzensulfonylammo)-4-(2-methoxyfenoxy)-5-[2(pyridin-2-ylkarbamoyloxy)ethoxy]benzoylamino}acetátu způsobem podle příkladu 18 v methanolu v přítomnosti palladia na uhlí se při teplotě místnosti za tlaku okolí získá {3-(4-terc.butylbenzensulfonylamino)-4-(2-methoxyfenoxy)-5-[2-(pyridin-2-ylkarbamoyloxy)ethoxy]benzoylamino} octová kyselina.
-30CZ 289090 B6
Příklad 107
Směs 290 mg p-terc.-butyl-N-[2-(2-hydroxy)-3-(o-methoxyfenoxy)-6-methyl-4-pyridyl]benzensulfonamidu, 341 mg jodethanolu, 362 mg uhličitanu stříbrného a 25 ml toluenu se udržuje na teplotě 100 °C pod zpětným chladičem po dobu pěti hodin, přidá se dalších 150 mg jodethanolu po čtyřech hodinách. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na 30 g silikagelu a za použití systému methylenchlorid + 1 % methanolu se může izolovat 110 mg čistého amorfního p-terc.-butyl-N-[2-(2-hydroxyethoxy)-3-(o-methoxyfenoxy)-6-methyl—4-pyridyl]benzensulfonamidu.
Hmotové spektrum: ΜΛ = 486
IR spektrum: pásy při 3211, 2963, 1600, 1498, 1339, 1252, 839, 751 cm-1.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
Převádí se 3-aminokrotononitril ethylmagnesiumbromidem a následně o-methoxyfenoxyacetylchloridem na 3-(o-methoxyfenoxyacetylamino)krotononitril, který se cyklizuje NaNH2 v dioxanu při teplotě 100 °C na 2-hydroxy-3-(O-methoxyfenoxy)-4-amino-6-methylpyridin. Reakcí s 4-terc.-butylbenzensulfonylchloridem v pyridinu při teplotě 100 °C se získá 2^(p-terc. -butylfenylsuIfonyloxy)-3-(o-methoxyfenoxy)-4-(p-terc.-butylfenylsulfonylamido-6-methylpyridin. Zpracováním hydroxidem sodným v ethanolu se získá amorfní p-terc.-butyl-N-[2-(2hydroxy)-3-(o-methoxyfenoxy)-6-methyl-4-pyridyl]benzensulfonamid.
Hmotové spektrum: M*7® = 442
NMR spektrum: 1,29(S)(9H,-C(CH3)3), 2,21(5,6-methyl), 4,01 (s, OCH3)
Příklad 108
Podobně jako podle příkladu 107 se získá z 270 mg p-terc.-butyl-N-[2-(2-hydroxy)-3-(3methoxyfenoxy)-6-methyl-4-pyridyl]benzensulfonamidu 122 mg čistého p-terc.-butyl-N-[2(2-hydroxyethoxy)-3-(3-methoxyfenoxy)-6-methyl-4-pyridyl]benzensulfonamidu o teplotě tání 138 až 139 °C (systém aceton/hexan).
IR spektrum: pásy při 3259,2963, 1601, 1490, 1340, 1177, 836, 571 cm’1.
Výchozí látka se připraví podobně jako podle příkladu 107 za použití M-methoxyfenoxyacetylchloridu.
Hmotové spektrum: M*7® = 442
NMR spektrum: 1,32(5,9H, -C(CH3)3), 2,09(s, 3H, 6-methyl), 3,75 (s, 3H, OCH3).
Příklad 109
Podobně jako podle příkladu 107 se získá z 200 mg p-terc.-butyl-N-[2-(2-hydroxyl]benzensulfonamidu 163 mg čistého p-terc.butyl-N-[2-(2-hydroxyethoxy)-3-(2-methoxyfenoxy)-6fenyl-4-pyrid-4-yl]benzensulfonamidu.
IR spektrum: pásy při 2964, 1597,1339, 1168, 1100, 750 cm-1.
Výchozí látka se připraví podobně jako podle příkladu 107 za použití 3-amino-3-fenylakrylonitrilu a o-methoxyfenoxyacetylchloridu.
-31 CZ 289090 B6
Hmotové spektrum: Mt'’e = 308
IR spektrum: pásy při 3442,1617,1499,1251,1217, 771 cm’1.
Příklad 110
Podobně jako podle příkladu 107 se získá z 500 mg N-[2-(2-hydroxy)-3-(2-methoxyfenoxy)6-methylpyridin-4-yl]-5-isopropylpyridin-2-sulfonamidu 194 mg čistého amorfního N-[2-(2hydroxyethoxy)-3-(2-methoxyfenoxy)-6-methylpyridin-4-yl]-5-isopropylpyridin-2-sulfonamidu.
IR spektrum: pásy při 3201, 2930, 1601,1498,1253, 1180, 847, 750 cm’1.
Výchozí látka se připraví podobně jako podle příkladu 1 za použití 5-isopropylpyridyl-2sulfonylchloridu.
Hmotové spektrum: Mt/c = 429
Příklad 111
Směs 93 mg N-[2-(2-hydroxyethoxy)-3-(2-methoxyfenoxy)-6-methylpyridin-4-yl]-5-isopropylpyridin-2-suIfonamidu, 43 mg azidu pyridin-2-karboxylové kyseliny, 10 ml toluenu a 10 mg 4-dimethylaminopyridinu se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 90 minut. Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí v methylenchloridu, promyje se vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Surový produkt se chromatografuje na 20 g silikagelu za použití jako elučního činidla methylenchloridu. Tak se může izolovat 96 mg čistého, amorfiíího 2-[4-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-3-(2-methoxyfenoxy)-6-methylpyridin-2-yloxy]ethylesteru pyridin-2-yl-karbamové kyseliny.
Hmotové spektrum: ΜΛ = 594
IR spektrum: pásy při 2963, 1734, 1596, 1438, 1181, 847, cm’1.
Příklad 112
Podobně jako podle příkladu 111 se získá ze 40 mg 4-terc.-butyl-N-[2-(2-hydroxyethoxy)-3(2-methoxyfenoxy)-6-fenylpyrid-4-yl]benzensulfonamidu 33 mg čistého amorfního 2-[4-(4terc.-butylbenzensulfonamino)-3-(2-methoxyfenoxy)-6-fenylpyridin-2-yloxy]ethylesteru pyridin-2-yl-karbamové kyseliny.
Hmotové spektrum: Mťe = 668
IR spektrum: pásy při 2964, 1735, 1596,1439,1169, 777 cm’1.
Příklad 113
Roztok 280 mg 4-terc.-butyl-N-[3-(2-tetrahydropyranyloxyethoxy)-2-(2-methoxyfenoxy)fenyljbenzensulfonamidu a 1,0 p-toluensulfonové kyseliny ve 20 ml methanolu se udržuje na teplotě místnosti po dobu 90 minut. K izolaci produktu se reakční směs odpaří ve vakuu, zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se vysuší a odpaří se ve vakuu. Zbytek se překrystaluje ze systému aceton/hexan. Tak se získá 170 mg čistého 4-terc.-butyl-N-[3-(2-hydroxyethoxy)-2-(2-methoxyfenoxy)fenyl]benzensulfonamidu o teplotě tání 131 až 132 °C.
-32CZ 289090 B6
IR spektrum: pásy při 3496,2967,1507,1499,1335,1168, 750 cm'1.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
Na teplotě 100 °C se udržuje 1,42 g 2-chlor-3-(2-tetrahydropyranyloxyethoxy)nitrobenzenu se 188 mg hydroxidu sodného, se 700 mg guaiakolu a s 200 mg měděného prášku v 15 ml dimethylsulfoxidu po dobu 12 hodin. Běžným zpracováním a chromatografií se získá 1,0 g čistého 2—(2— methoxyfenoxy)-3-(2-tetrahydropyranyloxyethoxy)nitrobenzenu se spektrem MS Mt/e = 359. Katalytickou redukcí v přítomnosti systému vodík/Raneyův nikl v ethanolu se získá 2-(2-methoxyfenoxy)-3-(2-tetrahydropyranyloxyethoxy)anilin.
LR spektrum: pásy při 3369, 2942,1623, 1327, 870 cm-1.
Reakcí s p-terc.-butylbenzensulfonylchloridem v systému pyridin/toluen při teplotě místnosti se získá čistý 4-terc.-butyl-N-[3-(2-tetrahydropyranyloxyethoxy)-2-(2-methoxyfenoxy)fenyl]benzensulfonamid se spektrem MS M*7' = 555.
Příklad 114
Podobně jako podle příkladu 111 se z 4-terc.-butyl-N-[3-(2-hydroxyethoxy)-2-(2-methoxyfenoxy)fenyl]benzensulfonamidu získá čistý 2-[3-(4-terc.-butylfenylsulfonylamino)-2-(2methoxyfenoxy)fenoxy]ethylester pyridin-2-yl-karbamové kyseliny. Teplota tání 118 až 119 °C (systém aceton/hexan)
IR spektrum: pásy při 2964,1733,1594,1498,1254, 769 cm-1.
Příklad 115
Roztok 250 mg 2-(2-methoxyfenoxy)-3-(2-tetrahydropyranyloxyethoxy)anilinu, 183 mg 5-isopropylpyridin-2-sulfonylchloridu, 7 ml pyridinu a 4 ml toluenu se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Běžným zpracováním se získá 335 mg oleje, který se rozpustí ve 20 ml methanolu a udržuje se na teplotě místnosti s 1,0 g p-toluensulfonové kyseliny po dobu jedné hodiny. Běžným zpracováním se získá 250 mg čistého amorfního 5-isopropyl-N-[3-(2-hydroxyethoxy)-2-(2-methoxyfenoxy)fenylpyridylsulfonamidu.
IR spektrum: pásy při 2931,1602,1339,1175,1021, 764 cm-1.
Příklad 116
Podobně jako podle příkladu 111 se z 5-isopropyl-N-[3-(2-hydroxyethoxy)-2-(2-methoxyfenoxy)fenyl-2-pyridylsulfonamidu získá čistý 2-[3-(5-isopropyl-2-pyridylsulfonylamino)-2(2-methoxyfenoxy)ethylester pyridin-2-yl-karbamové kyseliny.
Teplota tání 163 °C (systém aceton/hexan)
IR spektrum: pásy při 2963, 1732,1591, 1500, 1304, 1253,1034, 748 cm’1.
-33CZ 289090 B6
Příklad 117
Podobně jako podle příkladu 111 se z 2-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-3-(2-tetrahydropyranyloxyethoxy)anilinu a z 4-terc.-butylbenzensulfonylchloridu získá po následném zmýdelnění 4-terc.-butyl-N-[2-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-3-(2-hydroxyethoxy)fenyl]benzensulfonamid.
Teplota tání 131 až 134 °C.
Výchozí látka se připraví způsobem podle příkladu 113 z 2-chlor-3-(2-tetrahydropyranyloxyethoxy)nitrobenzenu a z 2-chlor-5-methoxyfenolu a následnou redukcí nitroskupiny.
IR spektrum: pásy při 2942, 1600, 1484, 1269, 1205, 1136, 747 cm’1.
Příklad 118
Podobně jako podle příkladu 111 se z 4-terc.-butyl-N-[2-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-3-(2hydroxyethoxy)fenyl]benzensulfonamidu získá čistý 2-[3-(4-terc.-butylfenylsulfonylamino)-2(2-chlor-5-methoxyfenoxy)ethylester pyridin-2-yl-karbamové kyseliny.
Teplota tání 204 až 206 °C (methylenchlorid/hexan)
Příklad 119
a) Rozpustí se 0,14 g methyl-3-amino-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-(3-methoxyfenoxy)benzoátu v pyridinu (4,50 ml), po kapkách, za chlazení ledem se zpracuje roztokem 0,16 g 4-terc.-butylbenzensulfonylchlorid v toluenu (1,5 ml) a následně se míchá při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi vodu a ethylacetát, organická fáze se promyje 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové a vysuší se síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla se zbytek chromatografie na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol (40/1). Tak se získá v podobě pryskyřice 121 mg methyl-3-(terc.-butylbenzensulfonylamino)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-(3-methoxyfenyl)benzoátu.
MS: 558,2 (M-H)
Příprava výchozí látky
b) Rozpustí se 3,67 g methyl-4-chlor-3-hydroxy-5-nitrobenzoátu v acetonu (100 ml), zpracuje se při teplotě místnosti postupně 6,57 g uhličitanu draselného a 2,68 ml allylbromidu a reakční směs se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 17 hodin. Reakční směs se zředí ethylacetátem, vlije se do vody, organická fáze se izoluje, vysuší síranem sodným a zkoncentruje se na rotační odparce. Tak se získá žádaný methyl-3-allyloxy-4-chlor-5-nitrobenzoát v podobě krystalické pevné látky.
MS:231(M)
c) Rozpustí se 5,3 g methyl-3-allyloxy-4-chlor-5-nitrobenzoátu v acetonu (100 ml), zpracuje se při teplotě místnosti 6,57 g uhličitanu draselného a 3,66 g 3-methoxyfenolu a reakční směs se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 24 hodin. Reakční směs se vlije do ledové vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje třikrát 5% roztokem hydroxidu sodného a pak vodou, vysuší síranem sodným a zkoncentruje se na rotační odparce. Surový produkt (6,2 g) se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexan/ether (3/1). Tak se získá žádaný methyl-3-allyloxy-^4-(3-methoxyfenoxy)-5-nitrobenzoát v podobě citrónově žluté krystalické pevné látky.
-34CZ 289090 B6
MS: 359 (M)
d) Rozpustí se 0,35 g methyl-3-allyloxy-4-(3-methoxyfenoxy)-5-nitrobenzoátu v systému aceton/voda (5 ml) a zpracuje se při teplotě místnosti 4-methylmorfolin-4-N-oxidem (0,165 g) a následně oxidem osmičelým (1 mg), rozpuštěným v 1 ml destilované vody. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu tří hodin, zpracuje se natriumpyrosulfitem (0,17 g) a míchá se při teplotě místnosti po dobu další hodiny. Získaná hnědá sraženina se odfiltruje přes Dicalite a propláchne se acetonem. Filtrát se zkoncentruje na rotační odparce a zbytek se vyjme do ethylacetátu a promyje se vodnou IN kyselinou chlorovodíkovou a posléze vodou. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zkoncentruje se na rotační odparce a surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol (30/1). Tak se získá methyl-3-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-(3-methoxyfenoxy)-5-nitrobenzoát v podobě piyskyřice.
MS: 393 (M)
e) Rozpustí se 0,33 g methyl-3-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-(3-methoxyfenoxy)-5-nitrobenzoátu v methanolu (10 ml), zpracuje se Ra-Ni katalyzátorem a hydrogenuje se při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Katalyzátor se odfiltruje a roztok se zkoncentruje na rotační odparce. Tak se získá žádaný methyl-3-amino-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-(3-methoxyfenoxy)benzoát v podobě bledě žluté krystalické pevné látky.
MS: 364 (M+H)
Příklad 120
Rozpustí se 0,15 g methyl-3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-
4- (3-methoxyfenoxy)benzoátu v methanolu (8 ml), zpracuje se 1,6 ml IN roztoku hydroxidu sodného a následně se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 16 hodin. Reakční směs se vlije do ledové vody, okyselí se zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové (hodnota pH 1) a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentruje se a pevná látka se vysuší ve vysokém vakuu. Tak se získá žádaná 3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-(3-methoxyfenoxy)benzoová kyselina v podobě bílé pěny.
MS: 544,2 (M-H)
Příklad 121
Rozpustí se 54 mg 3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-(3methoxyfenoxy)benzoové kyseliny v methylenchloridu (5 ml) a postupně se přidá 40 μΐ N-ethyldiisopropylaminu, 30 mg chloridu bis-(2-oxooxazolidinyl)fosfinové kyseliny a 11 μΐ anilinu při teplotě místnosti a reakční směs se míchá následně při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Reakční směs se vyjme do ethylacetátu, promyje se nejdříve vodou a pak IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, organická fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentruje se na rotační odparce. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol (30/1). Tak se získá 3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-
5- (2,3-dihydropropoxy)-4-(3-methoxyfenoxy)-N-fenylbenzamid v podobě bílé pěny.
MS: 619,3 (M-H)
-35CZ 289090 B6
Příklad 122
Podobně jako podle příkladu 119 se zmethyl-3-amino-5-(2,3-dihydroxypropoxy}-4-(3-methoxyfenoxy)benzoátu a z 4-methoxybenzensulfonylchloridu získá v podobě pryskyřice methyl-3(2,3-dihydroxypropoxy)-5-(4-methoxybenzensulfonylamino)-4-(3-methoxyfenoxy)benzoát.
MS: 532,1 (M-H)
Příklad 123
Podobně jako podle příkladu 120 se kyselým zmýdelněním methyl-3-(2,3-dihydroxypropoxy)5-(4-methoxybenzensulfonylamino)-4-(3-methoxyfenoxy)benzoátu získá 3-(2,3-dihydroxypropoxy)-5-(4-methoxybenzensulfonylamino)-4-(3-methoxyfenoxy)benzoová kyselina v podobě bílé pěny.
MS: 518 (M-H)
Příklad 124
Podobně jako podle příkladu 121 se kopulací 3-(2,3-dihydroxypropoxy)-5-(4-methoxybenzensulfonylamino)-4-(3-methoxyfenoxy)benzoové kyseliny s anilinem získá 3-(2,3—dihydroxypropoxy)-5-(4-methoxybenzensulfonylamino)-4-(3-methoxyfenoxy)-N-fenylbenzamid v podobě pěny.
MS: 593,2 (M-H)
Příklad 125
Podobně jako podle příkladu 119 se zmethyl-3-amino-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-(3-methoxyfenoxy)benzoátu a z 4-methylmerkaptobenzensulfonylchloridu získá methyl-3-(2,3-dihydroxypropoxy)~4-(3-methoxyfenoxy)-5-(4-methylsulfanylbenzensulfbnylamino)benzoát v podobě pěny.
MS: 548,1 (M-H)
Příklad 126
Podobně jako podle příkladu 120 se kyselým zmýdelněním methyl-3-(2,3-dihydroxypropoxy)-
4- (3-methoxyfenoxy)-5-(4-methylsulfanylbenzensulfonylamino)benzoátu získá 3-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-(3-methoxyfenoxy)-5-(4-methylsulfanylbenzensulfonylamino)benzoová kyselina v podobě bílé pevné látky.
MS: 534,1 (M-H)
Příklad 127
Podobně jako podle příkladu 121 se kopulací 3-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-(3-methoxyfenoxy)-
5- (4-methylsulfanylbenzensulfonylamino)benzoové kyseliny s anilinem získá 3-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-(3-methoxyfenoxy)-5-(4-methylsulfanylbenzensulfonylamino)-N-fenylbenzamid v podobě pěny.
-36CZ 289090 B6
MS: 609,1 (M-H)
Příklad 128
Podobně jako podle příkladu 121 se kopulací 3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-(3-methoxyfenoxy)benzoové kyseliny s 5-aminotetrazolem získá 3-(4terc.-butylbenzensulfonylamino)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-(3-methoxyfenoxy)-N-(lHtetrazol-5-yl)benzamid v podobě bílé pevné látky.
MS: 543,2 (M-CHN4-H)
Příklad 129
Podobně jako podle příkladu 121 se kopulací 3-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-(3-methoxyfenoxy)5-(4-methylsulfanylbenzensulfonylamino)benzoové kyseliny s 1-acetoxykarbonylpiperazinem získá ethyl-4-[3-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-(3-methoxyfenoxy)-5-(4-methylsulfanylbenzensulfonylamino)benzoyl]piperazin-l-karboxylát v podobě bílé pěny.
MS: 674,3 (M-H)
Příklad 130
Podobně jako podle příkladu 121 se kopulací 3-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-(3-methoxyfenoxy)5-(4-methylsulfanylbenzensulfonylamino)benzoové kyseliny s morfolinem získá N-[3-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-(3-methoxyfenoxy)-5-(morfolin-4-karbonyl)fenyl]-4-methylsuIfanylbenzensulfonamid v podobě bílé pěny.
MS: 603,3 (M-H)
Příklad 131
Rozpustí se methyl-3-(4-terc.-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)benzoát (132 mg) v N,N-dimethylacetamidu (2,5 ml), přidá se 30 mg 60% suspenze hydridu sodného při teplotě místnosti a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 minut a nakonec se zpracuje 2-chlorpyrimidinem (40 mg). Reakční směs se míchá při teplotě místnost po dobu 18 hodin, vlije se do směsi ledu a vody. Přidá se nasycený roztok chloridu amonného a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a nakonec se zkoncentruje na rotační odparce. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/ethylacetát (7/1). Tak se získá 3-(4-terc.-butylfenylsulfonylamino)-4-(2-methoxyfenoxy)-5[2-(pyrimidin-2-yloxy)ethoxy]benzoát v podobě pěny.
MS: 608,2 (M+H)
Příklad 132
Podobně jako podle příkladu 131 se získá z 4-terc.-butyl-N-[3-(2-hydroxyethoxy)-2-(2-methoxyfenoxy)-5^(morfolin-4-karbonyl)fenyl]benzensulfonamidu a z 2-chlorpyrimidinu 4-terc.
-37CZ 289090 B6 butyl-N-{2-(2-methoxyfenoxy)-5-(morfolin-4-karbonyl)-3-[2-(pyrimidin-2-yloxy)ethoxy]fenyl) benzensulfonamid v podobě bílé pěny.
MS: 661,3 (M-H)
Příklad 133
Podobně jako podle příkladu 131 se získá z 4-terc.-butyl-N-[3-(2-hydroxyethoxy)-2-(2-methoxyfenoxy)-5-(morfolin-4-karbonyl)fenyl]benzensulfonamidu a z 2-chlorpyridinu 4-terc. -butyl-N-{2-(2-methoxyfenoxy)-5-(morfolin-4-karbonyl)-3-[2-(pyridin-2-yloxy)ethoxy]fenyl}benzensulfonamid v podobě pěny.
MS: 660,3 (M-H)
Příklad 134
Podobně jako podle příkladu 131 se získá z 3-(2-hydroxyethoxy)-4-(3-methoxyfenoxy)-5-(4methylsulfanylbenzensulfonylamino)-N-fenylbenzaniidu a z 2-chlorpyrimidinu 4-(3-methoxyfenoxy)-5-(4-methylsulfanylbenzensulfonylamino)-N-fenyl-5-[2-(pyrimidin-2-yloxy)ethoxyjbenzamid v podobě pevné látky.
MS: 657,4 (M-H)
Příklad 135
Podobně jako podle příkladu 131 se získá z 3-(2-hydroxyethoxy)-4-(3-methoxyfenoxy )-5-(4methylsulfanylbenzensulfonylamino)-N-fenylbenzamidu a z 2-chlorpyridinu 4-(3-methoxyfenoxy)-3-(4-methylsulfanylbenzensulfonylamino)-N-fenyl-5-[2-(pyridin-2-yloxy)ethoxy]benzamid v podobě pevné látky.
MS: 656,3 (M-H)
Příklad 136
Podobně jako podle příkladu 121 se získá kopulací 3-(2-hydroxyethoxy)-4-(3-methoxyfenoxy)-5-(4—methylsulfanylbenzensulfonylamino)benzoové kyselina s morfolinem N-[3-(2hydroxyethoxy)-2-(3-methoxyfenoxy)-5-(morfolin-4-karbonyl)fenyl]-4-methylsulfanylbenzensulfonamid.
MS: 575 (M+H)
Příklad 137
Podobně jako podle příkladu 131 se získá zN-[3-(2-hydroxyethoxy)-2-(3-methoxyfenoxy)-5(morfolin-4-karbonyl)fenyl]-4-methylsulfanylbenzensulfonamidu a z 2-chlorpyrimidinu N-{2(3-methoxyfenoxy)-5-(morfblin-4-karbonyl)-3-[2-(pyrimidin-2-yloxy)ethoxy]fenyl}-4methylsulfanylbenzensulfonamid v podobě pěny.
MS: 651,3 (M-H)
-38CZ 289090 B6
Příklad 138
Podobně jako podle příkladu 131 se získá z N-[3-(2-hydroxyethoxy)-2-(3-methoxyfenoxy)-5(morfolin-4-karbonyl)fenyl]-4-methylsulfanylbenzensulfonamidu a z 2-chlorpyridinu N-{2(3-methoxyfenoxy)-5-(morfolin-4-karbonyl)-3-[2-(pyridin-2-yloxy)ethoxy]fenyl}-4-methylsulfanylbenzensulfonamid v podobě pěny.
MS: 650,3 (M-H)
Příklad 139
a) Rozpustí se 2,2 g 3-amino-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)benzonitrilu v pyridinu (45 ml), po kapkách, za chlazení ledem se zpracuje roztokem 3,06 g 4-terc.-butylbenzensulfonylchloridu v toluenu (15 ml) a následně se míchá při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi vodnou kyselinu chlorovodíkovou (hodnota pH 1) a ethylacetát, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla na rotační odparce se surový produkt chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/ethylacetát (8/1). Tak se získá 1,19 g 4-terc.-butyl-N-[5-kyano-3-(2hydroxyethoxy)-2-(2-methoxyfenoxy)fenyl]benzensulfonamidu v podobě pěny.
MS: 495,1 (M-H)
Příprava výchozí látky
b) Pro přípravu Vilsmeyerova komplexu se do dimethylformamidu (11,5 ml) o teplotě -20 °C přidá 12,9 ml oxalylchloridu pečlivě po kapkách o téže teplotě a směs se nechá reagovat při teplotě -20 °C po dobu 10 minut. Pomalu po kapkách se přidá roztok 9 g 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzonitrilu (způsob přípravy popsán vJ. Med. Chem. 849, 1989) v dimethylformamidu (11,5 ml), přičemž se teplota reakčního roztoku udržuje na -10 až -20 °C. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a pak se udržuje na olejové lázni na 100 °C (teplota lázně) po dobu pěti hodin. Tmavý reakční roztok se vlije do ledové vody, extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se promyje třikrát vodou, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se na rotační odparce. Tak se získá 4-chlor-3-hydroxy-5-nitrobenzonitrilu v podobě béžového prášku, kterého se v dalším stupni použije bez čištění.
MS: 197,1 (M-H)
c) Rozpustí se 3,96 g 4-chlor-3-hydroxy-5-nitrobenzonitrilu v acetonu (150 ml), zpracuje se při teplotě místnosti postupně 6,91 g uhličitanu draselného a 7,68 g 2-(2-jodethoxy)tetrahydropyranu a reakční směs se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 22 hodin. Reakční směs se vlije do vody, extrahuje se ethylacetátem organická fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentruje se na rotační odparce. Surový produkt se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexan/ethylacetát (3/1). Tak se získá žádaný 4-chlor-3-nitro-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzonitril v podobě bledě žluté pryskyřice.
MS: 326 (M)
d) Rozpustí se 2,6 g 4-chlor-3-nitro-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzonitrilu v acetonu (75 ml), zpracuje se při teplotě místnosti 3,3 g uhličitanu draselného a 1,48 g guaiakolu a reakční směs se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 20 hodin. Reakční směs se vlije do ledové vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje třikrát 5% roztokem hydroxidu sodného a pak vodou, vysuší síranem sodným a zkoncentruje se na rotační odparce.
-39CZ 289090 B6
Surový produkt (6,2 g) se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexan/ethylacetát (2/1). Tak se získá žádaný 4-(2-methoxyfenoxy)-3-nitro-5[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzonitril v podobě žluté pryskyřice.
MS: 414 (M)
e) Rozpustí se 3,5 g 4-(2-methoxyfenoxy)-3-nitro-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzonitrilu v ethanolu (100 ml), přidá se roztok dihydrátu chloridu cínatého (7,6 g) v 37% kyselině chlorovodíkové (17 ml) po kapkách při teplotě místnosti a reakční směs se následně míchá při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Reakční směs se vlije do ledové vody, hodnota pH se upraví na 7 a produkt se extrahuje ethylacetátem. Zpracováním organické fáze obvyklým způsobem se získá 3-amino-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)benzonitril v podobě krystalické pevné látky.
MS: 300 (M)
Příklad 140
Rozpustí se 4-terc.-butyl-N-[5-kyano-3-(2-hydroxyethoxy)-2-(2-methoxyfenoxy)fenyl]benzensulfonamidu (124 mg) v Ν,Ν-dimethylformamidu, zpracuje se při teplotě místnosti chloridem amonným (134 mg), následně azidem sodným (162 mg) a reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě 70 °C po dobu 24 hodin. Ν,Ν-Dimethylformamid se odstraní ve vysokém vakuu, zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát, organická fáze se promyje několikrát nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se na rotační odparce. Surový produkt se čistí na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol (5/1). Tak se získá 4-terc.-butyl-N-[3-(2-hydroxyethoxy)-2-(2methoxyfenoxy)-5-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]benzensulfonamid v podobě bílé pěny.
MS: 538,1 (M-H)
Příklad 141
a) Rozpustí se 0,89 g 3-amino-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(3-methoxyfenoxy)benzonitrilu v pyridinu (15 ml), po kapkách, za chlazení ledem se zpracuje roztokem 1,23 g 4-terc.-butylbenzensulfonylchloridu v toluenu (5 ml) a následně se míchá při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi vodnou kyselinu chlorovodíkovou (hodnota pH 1) a ethylacetát a organická fáze se vysuší síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla se zbytek chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/ethylacetát (5/1). Tak se získá 0,61 g 4-terc.-butyl-N-[5-kyano-3-(2-hydroxyethoxy)-2-(3methoxyfenoxy)fenyl]benzensulfonamidu v podobě bílé pevné látky.
MS: 495,2 (M-H)
Příprava výchozí látky
b) Rozpustí se 2,57 g 4-chlor-3-nitro-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzonitrilu v acetonu (100 ml), zpracuje se při teplotě místnosti postupně 3,24 g uhličitanu draselného a 1,48 g resorcinolmonomethyletheru a reakční směs se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 20 hodin. Reakční směs se vlije do ledové vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje třikrát 5% roztokem hydroxidu sodného a pak vodou, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se na rotační odparce. Surový produkt se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexan/ethylacetát (2/1). Tak se získá žádaný
-40CZ 289090 B6
4-(3-methoxyfenoxy)-3-nitro-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzonitril v podobě krystalické pevné látky.
c) Rozpustí se 2,0 g 4-(3-methoxyfenoxy)-3-nitro-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzonitrilu v ethanolu (60 ml), přidá se roztok dihydrátu chloridu cínatého (4,5 g) v 37% kyselině chlorovodíkové (12 ml) po kapkách při teplotě místnosti a reakční směs se následně míchá při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Reakční směs se vlije do ledové vody, hodnota pH se upraví na 7 a produkt se extrahuje ethylacetátem. Zpracováním organické fáze obvyklým způsobem se získá 3-amino-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(3-methoxyfenoxy)benzonitril v podobě bílé pevné látky.
MS: 301,2 (M+H)
Příklad 142
Podobně jako podle příkladu 140 se z 4-terc.-butyl-N-[5-kyano-3-(2-hydroxyethoxy)-2-(3methoxyfenoxy)fenyl]benzensulfonamidu a z azidu sodného v Ν,Ν-dimethylformamidu získá 4-terc.-butyl-N-[3-(2-hydroxyethoxy)-2-(3-methoxyfenoxy)-5-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]benzensulfonamid v podobě bílé pěny.
MS: 538,2 (M-H)
Příklad 143
a) Rozpustí se 0,25 g N-[3-allyloxy-5-kyano-2-(2-methoxyfenoxy)fenyl]-4-terc.-butylbenzensulfonamidu v acetonu (10 ml), zpracuje se při teplotě místnosti postupně 4-methylmorfolin-4-N-oxidem (0,082 g) a následně oxidem osmičelým (1 mg), rozpuštěným v 1 ml destilované vody. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 44 hodin, zpracuje se dalším oxidem osmičelým (1 mg ve 3 ml vody) k ukončení reakce a míchá se při teplotě místnosti po dobu šesti hodin. Následně se zpracuje natriumpyrosulfitem (0,085 g) a míchá se při teplotě místnosti po dobu další hodiny. Získaná hnědá sraženina se odfiltruje přes Dicalite a propláchne se acetonem. Filtrát se zkoncentruje na rotační odparce a zbytek se vyjme do ethylacetátu a promyje se vodnou IN kyselinou chlorovodíkovou a posléze vodou. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zkoncentruje se na rotační odparce a surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol (20/1). Tak se získá 4-terc.-butyl-N-[5-kyano-3-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-(2-methoxyfenoxy)fenyl]benzensulfonamidu v podobě bílé pevné látky.
MS: 525,1 (M-H)
Příprava výchozí látky
b) Rozpustí se 1,98 g 4-chlor-3-hydroxy-5-nitrobenzenonitrilu v acetonu (100 ml), zpracuje se při teplotě místnosti postupně 4,14 g uhličitanu draselného a 1,27 ml allylbromidu a reakční směs se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 20 hodin. Reakční směs se zředí ethylacetátem, vlije se do vody, organická fáze se izoluje vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se na rotační odparce. Zbytek se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexan/ether (4/1). Tak se získá žádaný 3-allyloxy-4-chlor-5-nitrobenzonitril v podobě krystalické pevné látky.
MS: 238 (M)
-41 CZ 289090 B6
c) Rozpustí se 2,27 g 3-allyloxy-4-chlor-5-nitrobenzonitrilu v acetonu (100 ml), zpracuje se při teplotě místnosti 3,94 g uhličitanu draselného, 1,76 g guaiakolu a reakční směs se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 20 hodin. Reakční směs se vlije do ledové vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje třikrát 5% roztokem hydroxidu sodného, pak vodou, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se na rotační odparce. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexan/ethylacetát (4/1). Tak se získá žádaný 3-allyloxy-4-(2-methoxyfenoxy)-5-nitrobenzonitril v podobě krystalické pevné látky.
MS: 326 (M)
d) Rozpustí se 3,59 g 3-allyloxy-4-(2-methoxyfenoxy)-5-nitrobenzonitrilu v ethanolu (120 ml), přidá se roztok dihydrátu chloridu cínatého (8,55 g) v 37% kyselině chlorovodíkové (25 ml) po kapkách při teplotě místnosti a směs se následně míchá při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Směs se vlije do ledové vody, hodnota pH se upraví na 7 a produkt se extrahuje ethylacetátem. Po obvyklém zpracování organické fáze se získá 3-allyloxy-5-amino-4-(2methoxyfenoxy)benzonitril v podobě bílé pevné látky.
MS: 296 (M+H)
e) Rozpustí se 0,3 g 3-allyloxy-5-amino-4-(2-methoxyfenoxy)benzonitrilu v pyridinu (9 ml), po kapkách, za chlazení ledem se zpracuje roztokem 0,42 g 4-terc.-butylbenzensulfonylchloridu v toluenu (3 ml) a následně se míchá při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi vodnou kyselinu chlorovodíkovou (hodnota pH 1) a ethylacetát a organická fáze se vysuší síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla na rotační odparce se surový produkt chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/ethylacetát (60/1). Tak se získá 0,61 g N-[3-allyloxy-5-kyano-2-(2-methoxyfenoxy)fenyl]—4terc.-butylbenzensulfonamidu v podobě bílé pevné látky.
MS: 491,2 (M-H)
Příklad 144
Rozpustí se 4-terc.-butyl-N-[5-kyano-3-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-(2-methoxyfenoxy)fenyljbenzensulfonamid (131 mg) v N,N-dimethylformamidu (2,5 ml), zpracuje se při teplotě místnosti chloridem amonným (134 mg), následně azidem sodným (162 mg) a reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě 70 °C po dobu 24 hodin. Přidá se další azid sodný (162 mg) a reakční směs se míchá při teplotě 70 °C po dobu dalších 16 hodin. Ν,Ν-Dimethylformamid se odstraní ve vysokém vakuu, zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát, organická fáze se promyje několikrát nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se na rotační odparce. Surový produkt se čistí na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol (3/1). Tak se získá 4-terc.-butyl-N-[3-(2,3-dihydroxypropoxy)-2(2-methoxyfenoxy)-5-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]benzensulfonamid v podobě bílé pěny.
MS: 568,3 (M-H)
Příklad 145
a) Podobně jako podle příkladu 143 se oxidací N-[3-allyloxy-5-kyano-2-(3-methoxyfenoxy)fenyl]-4-terc.-butylbenzensulfonamidu oxidem osmičelým získá 4-terc.-butyl-N-[5kyano-3-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-(3-methoxyfenoxy)fenyl]benzensulfonamid v podobě pevné látky.
-42CZ 289090 B6
MS: 525,1 (M-H)
Příprava výchozí látky
b) Podobně jako podle příkladu 143c) se z 3-allyloxy-4-chlor-5-nitrobenzonitrilu a z resorcinolmonomethyletheru získá 3-allyloxy-4-(3-methoxyfenoxy)-5-nitrobenzonitril.
MS: 326 (M)
c) Podobně jako podle příkladu 143d) se z 3-allyloxy-4-(3-methoxyfenoxy)-5-nitrobenzonitrilu získá redukcí 3-allyloxy-5-amino-4-(3-methoxyfenoxy)benzonitril v podobě krystalické pevné látky.
MS: 296 (M+H)
d) Podobně jako podle příkladu 143e) se z 3-allyloxy-5-amino-4-(3-methoxyfenoxy)benzonitrilu kopulací s 4-terc.-butylbenzensuifonylchloridem získá N-[3-allyloxy-5-kyano-2(3-methoxyfenoxy)fenyl]-4-terc.-butylbenzensulfonamid v podobě krystalické pevné látky.
MS: 491,2 (M-H)
Příklad 146
Podobně jako podle příkladu 144 se z 4-terc.-butyl-N-[5-kyano-3-(2,3-dihydroxypropoxy)-2(3-methoxyfenoxy)fenyl]benzensulfonamidu cyklizací sazidem sodným v N,N-dimethylformamidu jakožto rozpouštědle získá 4-terc.-butyl-N-[3-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-(3-methoxyfenoxy)-5-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]benzensulfonamid v podobě krystalické pevné látky.
MS: 568,3 (M-H)
Složení farmaceutických prostředků objasňují následující příklady:
Příklad A
Tablety, obsahující následující složky, se mohou připravovat o sobě známým způsobem.
Složka sloučenina obecného vzorce I laktóza kukuřičný škrob mastek stearát hořečnatý
Množství v tabletě v mg
10,0 až 100,0 125,0 75,0 4,0
1,0
Příklad B
Kapsle, obsahující následující složky, se mohou připravovat o sobě známým způsobem.
Složka sloučenina obecného vzorce I laktóza kukuřičný škrob mastek
Množství v kapsli v mg
25,0
150,0
20,0
5,0
-43CZ 289090 B6
Příklad C
Injekční roztoky mohou mít následující složení.
Složka sloučenina obecného vzorce I želatina fenol voda pro vstřikování
Množství v mg 3,0 150,0 4,7 1,0
Příklad D
Suspenduje se 500 mg sloučeniny obecného vzorce I v 3,5 ml Myglyolu 812 a v 0,08 g benzylalkoholu. Suspenze se plní do nádob opatřených dávkovacím ventilem. Do nádob se pod tlakem plní 5,0 g freonu 12 prostřednictvím ventilu. Freon se protřepáním rozpustí ve směsi Myglyolu a benzylalkoholu. Rozprašovací nádoba obsahuje přibližně 100 jednotlivých dávek, které se mohou individuálně aplikovat.
Průmyslová využitelnost
Derivát arylsulfonamidu a heteroarylsulfonamidu vhodný jakožto endothelinový antagonist pro 20 výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování poruch spojených s endothelinovými aktivitami, zvláště s oběhovými poruchami, jako jsou vysoký krevní tlak, ischémie, vasospasmus a angína pektoris.

Claims (28)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    30 1. Derivát aiylsulfonamidu a heteroarylsulfonamidu obecného vzorce I
    R’SO2NH
    OCHzíCFťR^CHaZ (I),
    35 kde znamená
    R1 skupinu alkylfenylovou, alkoxyfenylovou, alkylthiofenylovou, trifluormethylfenylovou, alkylendioxyfenylovou nebo alkylpyridylovou skupinu,
    40 R2 fenylovou skupinu substituovanou alkoxyskupinou a/nebo atomem halogenu,
    R3 atom vodíku, kyanoskupinu, skupinu fenylovou, skupinu 5-tetrazolylovou, karboxyskupinu, skupinu alkoxykarbonylovou nebo -CONR5R6,
    -44CZ 289090 B6
    R5 atom vodíku,
    R6 fenylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, hydroxyalkylovou skupinou, karboxyskupinou, alkylendioxyskupinou nebo fenylovou skupinou, skupinu pyridylovou, 5-tetrazolylovou, alkylovou, kyanoalkylovou, hydroxyalkylovou, dialkylaminoalkylovou, karboxyalkylovou, alkoxykarbonylalkylovou, alkoxykarbonylaminoalkylovou nebo fenylalkoxykarbonylovou skupinu, nebo NR5R6 znamená morfolinoskupinu, 2,6-dimethylmorfolinoskupinu, piperidinoskupinu, piperazinoskupinu, N4-alkylpiperazinoskupinu, N4-formylpiperazinoskupinu nebo N4-alkoxykarbonylpiperazinoskupinu,
    Ra atom vodíku, alkylovou skupinu nebo hydroxyskupinu,
    Rb atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
    Z hydroxyskupinu, nebo v případě, kdy Ra znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, znamená Z skupinu -C(O)NHR8,
    R8 fenylovou nebo pyridylovou skupinu,
    X atom dusíku nebo skupinu CH, n 0,1 nebo 2, přičemž alkyl a alkoxy jako skupina nebo podíl obsahuje vždy 1 až 6 atomů uhlíku, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. Derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená
    R3 atom vodíku, skupinu fenylovou, skupinu 5-tetrazolylovou, karboxyskupinu, skupinu alkoxykarbonylovou nebo -CONR5R6,
    R6 fenylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou alkoxyskupinou, hydroxyskupinou nebo alkylendioxyskupinou, skupinu pyridylovou, 5-tetrazolylovou, alkylovou, kyanoalkylovou, hydroxyalkylovou, karboxyalkylovou, alkoxykarbonylalkylovou nebo alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, nebo NR5R6 znamená morfolinoskupinu, 2,6-dimethylmorfolinoskupinu, piperidinoskupinu, piperazinoskupinu, N4-alkylpiperazinoskupinu, N4-formylpiperazinoskupinu nebo N4-alkoxykarbonylpiperazinoskupinu,
    R1, R2, R5, R8, Ra, Rb, X, Z a n mají v nároku 1 uvedený význam, přičemž alkyl a alkoxy jako skupina nebo podíl obsahuje vždy 1 až 6 atomů uhlíku, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  3. 3. Derivát podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde znamená X skupinu CH a a R1, R2, R3, R5, R6, R8, Ra, Rb, Za n mají v nároku 1 uvedený význam, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  4. 4. Derivát podle nároku 3 obecného vzorce I, kde znamená R1 skupinu alkylfenylovou, alkoxyfenylovou, alkylthiofenylovou, trifluormethylfenylovou nebo alkylendioxyfenylovou, přičemž alkyl a alkoxy jako podíl obsahuje vždy 1 až 6 atomů uhlíku, a R2, R3, R5, R6, R8, Ra, R, X a Z a n mají v nároku 1 uvedený význam, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
    -45CŽ 289090 B6
  5. 5. Derivát podle nároku 4 obecného vzorce I, kde znamená Z skupinu -OC(O)NHR8 a R1, R2, R3, R5, R6, R8, Ra, Rb, X a n mají v nároku 1 uvedený význam, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  6. 6. Derivát podle nároku 4 obecného vzorce I, kde znamená Z hydroxylovou skupinu a R1, R2, R3, R5, R6, R8, Ra, Rb, A, X a n mají v nároku 4 uvedený význam, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  7. 7. Derivát podle nároku 5 volený ze souboru zahrnujícího
    2-[3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-2-(2-methoxyfenoxy-5-morfolin-4-karbonyl)fenoxyjethylester pyridin-2-yl-karbamové kyseliny,
    2-[3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-2-(2-methoxyfenoxy-5-2-pyridin-2-yl-ethylkarbamoyl)fenoxy]ethylester pyridin-2-yl-karbamové kyseliny,
    2-[3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-2-(2-methoxyfenoxy-5-piperidin-l-karbonyl)fenoxyjethylester pyridin-2-yl-karbamové kyseliny,
    2-[5-benzylkarbamoyl-3-(4-terc.-butylbenzensulfbnylamino)-2-(2-methoxyfenoxy)fenoxyJethylester pyridin-2-yl-karbamové kyseliny, benzyl-{3-(4-terc.-butylbenzensuIfonylamino)-4-(2-methoxyfenoxy)-5-[2-(pyridin-2-ylkarbamoyloxy)ethoxy]benzoylamino}-acetát,
    2-{3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-2-(2-methoxyfenoxy)-5-[(pyridin-3-ylmethyl)karbamoyl]fenoxy}]ethylester pyridin-2-yl-karbamové kyseliny,
    2-[3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-2-(2-methoxyfenoxy-5-fenylkarbamoyl)fenoxy]ethylester pyridin-2-yl-karbamové kyseliny, methyl-3-(benzo[l,3]dioxol-5-sulfonylamino)-4-(2-methoxyfenoxy)-5-(2-pyridin-2-ylkarbamoyloxy)ethoxy]benzoát,
    2-[3-(benzo[l,3]dioxol-5-sulfonylamino)-2-(2-methoxyfenoxy)-5-morfolin-4-karbonyl)fenoxy])ethylester pyridin-2-yl-karbamové kyseliny, ethyl-4-[3-(benzo[l,3]dioxol-5-sulfonylamino)-4-(2-methoxyfenoxy)-5-[2-(pyridin-2-ylkarbamoyloxy)ethoxy]benzoyl}piperazin-l-karboxylát,
    2-[3-(benzo[l,3]dioxol-5-sulfonylamino)-5-isobutylkarbamoyl-2-(2-methoxyfenoxy)fenoxy]ethylester pyridin-2-yl-karbamové kyseliny,
    2-[3-(benzo[l,3]dioxol-5-sulfonylamino)-5-isopropylkarbamoyl-2-(2-methoxyfenoxy)fenoxyjethylester pyridin-2-yl-karbamové kyseliny, methyl-3-(4-methoxybenzensulfonylamino)-4-(2-methoxyfenoxy)-5-[2-(pyridin-2-ylkarbamoyloxy)ethoxy]karbamát,
    2-[3-(4-methoxybenzensulfonylamino)-2-(2-methoxyfenoxy)-5-{morfolin-4-karbonyl)fenoxy])ethylester pyridin-2-ylkarbamové kyseliny, ethyl-4-{4-(2-methoxyfenoxy)-3-(4-methylsulfanylbenzensulfonylamino)-5-[2-(pyridin-2ylkarbamoyloxy)ethoxy]benzoyl}-piperazin-l-karboxylát, methyl-4-(2-methoxyfenoxy)-3-[2-(pyridin-2-ylkarbamoyloxy)-ethoxy]-5-toluen-4-sulfonylamino)benzoát,
    2-[2-(2-methoxyfenoxy-5-(morfolin-4-karbonyl)-3-(toluen-4-sulfonylamino)fenoxy])ethylester pyridin-2-ylkarbamové kyseliny, methyl-3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-4-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-5-[2-(pyridin-
    2-ylkarbamoyloxy)ethoxy]-benzoát,
    2-[3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-2-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-5-(morfolin-4karbonyl)fenoxy]ethylester pyridin-2-ylkarbamové kyseliny, methyl-3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-4-(3-methoxyfenoxy)-5-[2-(pyridin-2-ylkarbamoyloxy)ethoxy]benzoát,
    2-[3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-2-(3-methoxyfenoxy)-5-(morfolin-4-karbonyl)fenoxyjethylester pyridin-2-ylkarbamové kyseliny,
    2-[3-(4~terc.-butylbenzensulfonylamino)-2-(3-methoxyfenoxy)-5-(3-methoxyfenylkarbamoyl)fenoxy]ethylester pyridin-2-yl-karbamové kyseliny,
    -46CZ 289090 B6
    2-[3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-2-(3-methoxyfenoxy)-5-fenylkarbamoylfenoxy]ethylester pyridin-2-ylkarbamové kyseliny,
    2-[3-(4-methoxybenzensulfonylamino)-2-(3-methoxyfenoxy)-5-fenylkarbamoylfenoxy]ethylester pyridin-2-ylkarbamové kyseliny, {3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-4-(2-methoxyfenoxy)-5-[2-(pyridin-2-ylkarbamoyloxy)ethoxy]benzoylamino} octová kyselina,
    2-[3-(4-terc.-butylfenylsulfonylamino)-2-(2-methoxyfenoxy)fenoxy]ethylester pyridin-2-ylkarbamové kyseliny,
    2-[3-(4-terc.-butylfenylsulfonylamino)-2-(2-chlor-5-methoxy)fenoxy]ethylesterpyridin-2-ylkarbamové kyseliny,
    2- [2-(2-methoxyfenoxy)-3-(4-methylsulfanylbenzensulfonylamino)-5-(morfolin-4-karbonyl)fenoxy]ethylester pyridin-2-ylkarbamové kyseliny.
  8. 8. Derivát podle nároku 6 volený ze souboru zahrnujícího methyl-3-(4-terc.-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)benzoát,
    3- (4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)benzoová kyselina,
    3- (4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-4-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-5-(2-hydroxyethoxy)N-fenylbenzamid,
    4- terc.-butyl-N-[3-(2-hydroxyethoxy)-2-(2-methoxyfenoxy)-5-(morfolin-4-karbonyl)fenyl]benzensulfonamid,
    4-terc.-butyl-N-[3-(2-hydroxyethoxy)-2-{2-methoxyfenoxy)-5-(piperidin-l-karbonyl)fenyl]benzensulfonamid,
    3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)-N-(2pyridin-2-ylethyl)benzamid, benzyl-[3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)benzoylaminojacetát,
    3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)-N-fenylbenzamid,
    3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-N-kyanomethyl-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)benzamid,
    3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-N-(2-dimethylaminoethyl)-5-(2-hydroxyethoxy )-4-(2methoxyfenoxy)benzamid, terc.-butyl-{2-[3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)benzoylamino]ethyl}karbamát,
    3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)-N-pyridin-3-ylmethylbenzamid, N-benzyl-3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)benzamid, [3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)benzoylaminojoctová kyselina, methyl-3-(benzo[l,3]dioxol-5-sulfonylamino)-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)benzoát,
    3-(benzo[l,3]dioxol-5-sulfonylamino)-5-(2-hydroxyethoxy)-4-{2-methoxyfenoxy)benzoová kyselina, [3-(2-hydroxyethoxy)-2-(2-methoxyfenoxy)-5-(morfolin-4-karbonyl)fenyl]amid benzo[ 1,3]dioxol-5-sulfonové kyseliny, ethyl-N-4-[3-benzo[l,3]dioxol-5-sulfonylamino)-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)benzoyl]piperazin-1 -karboxy lát,
    3-(benzo[ 1,3]dioxol-5-sulfonylamino)-5-(2-hydroxyethoxy)-N-isobutyl-4-(2-methoxyfenoxy)benzamid,
    3-(benzo[l,3]dioxol-5-sulfonylamino)-5-(2-hydroxyethoxy)-N-isopropyl-4-(2-methoxyfenoxy)benzamid,
    -47CZ 289090 B6
    3-(benzo[l,3]dioxol-5-sulfonylamino)-5-(2-hydroxyethoxy)-N-(2-hydroxyethyl)-4-(2-methoxyfenoxy)benzamid, methyl-3-(2-hydroxyethoxy)-5-(4~-methoxybenzensulfonylamino)-4-(2-methoxyfenoxy)benzoát,
    3-(2-hydroxyethoxy}-5-(4-methoxybenzensulfonylamino)-4-(2-methoxyfenoxy)benzoová kyselina,
    N-[3-(2-hydroxyethoxy)-2-(2-methoxyfenoxy)-5-(morfolin-4-karbonyl)fenyl]-4-methoxybenzensulfonamid, methyl-3-(2-hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)-5-(4-methylsulfanylbenzensulfonylamino)benzoát,
    3-(2-hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)-5-(4-methylsulfanylbenzensulfonylamino)benzoová kyselina,
    N-[3-(2-hydroxyethoxy)-2-(2-methoxyfenoxy)-5-(morfolin—4-karbonyl)fenyl]-4-methylsulfanylbenzensulfonamid, ethyl-4-[3-(2-hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)-5-(4-methylsulfanylbenzensulfonylamino)benzoyl]piperazin-l-karboxylát, methyl-3-(2-hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)-5-(toluen-4-sulfonylamino)benzoát,
    3-(2-hydroxyethoxy)-4-(2-methoxyfenoxy)-5-(toluen-4-sulfonylamino)benzoová kyselina, N-[3-(2-hydroxyethoxy)-2-(2-methoxyfenoxy)-5-(morfolin-4-karbonyl)fenyl]-4-methylbenzensulfonamid, methyl-3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-4-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-5-(2-hydroxyethoxy)benzoát,
    3- (4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-4-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-5-(2-hydroxyethoxy)benzoová kyselina,
    4- terc.-butyl-N-[2-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-3-(2-hydroxyethoxy)-5-(morfolin-4-karbonyl)fenyl]benzensulfonamid, methyl-4-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-3-(2-hydroxyethoxy)-5-(4-methoxybenzensulfonylamino)benzoát,
    4-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-3-(2-hydroxyethoxy)-5-(4-methoxybenzensulfonylamino)benzoová kyselina,
    4-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-3-(2-hydroxyethoxy)-5-(4-methoxybenzensulfonylamino)-Nfenylbenzamid, methyl-3-(benzo[l,3]dioxol-5-sulfonylamino)-4-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-5-(2-hydroxyethoxy)benzoát,
    3-(benzo[ 1,3 ]dioxol-5-sulfonylamino)~4-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-5-(2-hydroxyethoxy)benzoová kyselina,
    3- (benzo[l,3]dioxol-5-sulfonylamino)-4-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-5-(2-hydroxyethoxy)N-fenylbenzamid, methyl—4-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-3-(2-hydroxyethoxy)-5-(4-trifluormethylbenzensulfonylaminobenzoát,
    4- (2-chlor-5-methoxyfenoxy)-3-(2-hydroxyethoxy)-5-(4-trifluormethylbenzensulfonylaminobenzoová kyselina,
    4-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-3-(2-hydroxyethoxy)-N-fenyl-5-(4-trifluormethylbenzensulfonylaminobenzamid, methyl-3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(3-methoxyfenoxy)benzoát,
    3- (4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(3-methoxyfenoxy)benzoová kyselina,
    4- terc.-butyl-N-[3-(2-hydroxyethoxy)-2-(3-methoxyfenoxy)-5-(morfolin-4-karbonyl)fenyl]benzensulfonamid,
    3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(3-methoxyfenoxy)-N-fenylbenzamid,
    N-bifenyl-2-yl-3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(3-methoxyfenoxy)benzamid,
    -48CZ 289090 B6
    3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(3-methoxyfenoxy)-N-(3methoxyfenyl)benzamid, methyl-2-[3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(3-methoxyfenoxy)benzoylamino]-4-methylpentanoát, N-benzo[l,3]dioxol-5-yl-3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(3methoxyfenoxy)benzamid,
    2- [3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-5-(2-hydroxyethoxy)-4-(3-methoxyfenoxy)benzoylaminoj^l-methylpentanová kyselina, methyl-3-(2-hydroxyethoxy)-5-(4-methoxybenzensulfonylamino)-4-(3-methoxyfenoxy)benzoát,
    3- (2-hydroxyethoxy)-5-(4-methoxybenzensulfonylamino)-4—(3-methoxyfenoxy)benzoová kyselina, 3-(2-hydroxyethoxy)-5-(4-methoxybenzensulfonylamino)-4-(3-methoxyfenoxy)-N-fenylbenzamid, methyl-3-(2-hydroxyethoxy)-4-(3-methoxyfenoxy)-5-(4-methylsulfanylbenzensulfonylamino)benzoát, 3-(2-hydroxyethoxy)-4-(3-methoxyfenoxy)-5-(4-methylsulfanylbenzensulfonylamino)benzoová kyselina,
    3- (2-hydroxyethoxy)-4-(3-methoxyfenoxy)-5-(4-methylsulfanylbenzensulfonylamino)-Nfenylbenzamid,
    4- terc.-butyl-N-[3-(2-hydroxyethoxy)-2-(2-methoxyfenoxy)fenyl]benzensulfonamid,
    4-terc.-butyl-N-[2-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-3-(2-hydroxyethoxy)fenyl]benzensulfonamid.
  9. 9. Derivát podle nároku 6 volený ze souboru zahrnujícího methyl-3-(4-terc.-butylbenzensuIfonylamino)-5-[2,3-dihydroxypropoxy)-4-(3-methoxyfenoxy)benzoát,
    3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-5-[2,3-dihydroxypropoxy)-4-(3-methoxyfenoxy)benzoová kyselina, 3-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-5-[2,3-dihydroxypropoxy)-4-(3-methoxyfenoxy)-Nfenylbenzamid, methyl-3-(2,3-dihydroxypropoxy)-5-(4-methoxybenzensulfonylamino)—4-(3-methoxyfenoxy)benzoát, 3-(2,3-dihydroxypropoxy)-5-(4-methoxybenzensulfonylamino)-4-(3-methoxyfenoxy)benzoová kyselina, 3-(2,3-dihydroxypropoxy)-5-(4-methoxybenzensulfonylamino)-4-(3-methoxyfenoxy)-Nfenylbenzamid, methyl-3-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-(3-methoxyfenoxy)-5-(4-methylsulfanyIbenzensulfonylamino)benzoát, 3-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-(3-methoxyfenoxy)-5-(4-methylsulfanylbenzensulfonylamino)benzoová kyselina, 3-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-(3-methoxyfenoxy)-5-(4-methylsulfanylbenzensulfonylamino)N-fenylbenzamid,
    3- (4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-5-[2,3-dihydroxypropoxy)-4-(3-methoxyfenoxy)-N(1 H-tetrazol-5-yl)benzamid, ethyl-4- [3-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-(3-methoxyfenoxy)-5-(4-methylsulfanylbenzensulfonylamino)benzoyl]piperazin-l-karboxylát, N-[3-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-(3-methoxyfenoxy)-5-(morfolin-4-karbonyl)fenyl]-4methylsulfanylbenzensulfonamid, N-[3-(2,3-hydroxyethoxy)-2-(3-methoxyfenoxy)-5-(morfolin-4-karbonyl)fenyl]-4-methylsulfanylbenzensulfonamid,
    4- terc.-butyl-N-[5-kyano-3-(2-hydroxyethoxy)-2-(2-methoxyfenoxy)fenyl]benzensulfonamid,
    4-terc.-butyl-N-[3-(2-hydroxyethoxy}-2-(2-methoxyfenoxy)-5-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]benzensulfonamid,
    -49CZ 289090 B6
    4-terc.-butyl-N-[5-kyano-3-(2-hydroxyethoxy)-2-(3-methoxyfenoxy)fenyl]benzensulfonamid,
    4-terc.-butyl-N-[3-(2-hydroxyethoxy)-2-(3-methoxyfenoxy)-5-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]benzensulfonamid,
    5 4-terc.-butyl-N-[5-kyano-3-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-(2-methoxyfenoxy)fenyl]benzensulfonamid,
    4-terc.-butyl-N-[3-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-(2-methoxyfenoxy)-5-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]benzensulfonamid,
    4-terc.-butyl-N-[5-kyano-3-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-(3-methoxyfenoxy)fenyl]benzen-
  10. 10 sulfonamid,
    4—terc.-butyl-N-[3-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-(3-methoxyfenoxy)-5-(lH-tetrazol-5-yl)fenyljbenzensulfonamid.
    10. Derivát podle nároku 3 obecného vzorce I, kde znamená R1 alkylpyridylovou skupinu s 1 až
    15 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu a R2, R3, R5, R6, R8, Ra, Rb, X, Z a n mají v nároku 3 uvedený význam, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  11. 11. Derivát podle nároku 10 obecného vzorce I, kde znamená Z skupinu -OC(O)NHR8, R1, R2, R3, R5, R6, R8, Ra, Rb, X a n mají v nároku 10 uvedený význam, a jeho farmaceuticky přijatelné
    20 soli.
  12. 12. Derivát podle nároku 10 obecného vzorce I, kde znamená Z hydroxylovou skupinu a R1, R2, R3, R5, R6, R8, Ra, Rb, X a n mají v nároku 10 uvedený význam, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  13. 13. Derivát podle nároku 11 volený ze souboru zahrnujícího
    2-[3-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-2-(2-methoxyfenoxy)-5-(morfolin-4-karbonyl)fenoxyjethylester pyridin-2-ylkarbamové kyseliny,
    30 2-[3-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-2-(2-methoxyfenoxy)-5-(piperidin-l-karbonyl)fenoxyjethylester pyridin-2-ylkarbamové kyseliny, 2-[3-{5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-2-(2-methoxyfenoxy)-5-(4-methylpiperazin-lkarbonyl)fenoxy]ethylester pyridin-2-ylkarbamové kyseliny, 2-[5-(2,6-dimethylmorfolin-4-karbonyl)-3-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-2-(2-meth35 oxyfenoxy)fenoxy]ethylester pyridin-2-ylkarbamové kyseliny,
    2-[3-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-2-(2-methoxyfenoxy)-5-(2-pyridin-2-ylethylkarbamoyl)fenoxy]ethylester pyridin-2-ylkarbamové kyseliny, ethyl—4-{3-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)—4-(2-methoxyfenoxy)-5-[2-(pyridin-2-ylkarbamoyl)ethoxy]benzoyl}-piperazin-l-karboxylát,
    40 2-[5-(4-formylpiperazin-l-karbonyl)-3-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-2-(2-methoxyfenoxy)fenoxy]ethylester pyridin-2-ylkarbamové kyseliny, methyl-4-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-3-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-5-[2(pyridin-2-ylkarbamoyloxy)ethoxy]benzoát, 2-[2-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-3-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-5-[morfolin-445 karbonyl)fenoxy]ethylester pyridin-2-ylkarbamové kyseliny,
    2- [3-(5-isopropyl-2-pyridylsulfonylamino)-2-(2-methoxyfenoxy)fenoxy]ethylester pyridin-2ylkarbamové kyseliny.
  14. 14. Derivát podle nároku 12 volený ze souboru zahrnujícího methyl-3-(2-hydroxyethoxy)-5-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-4-(2-methoxyfenoxy)benzoát,
    3- (2-hydroxyethoxy)-5-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-4-(2-methoxyfenoxy)benzoová kyselina,
    -50CZ 289090 B6
    3-(2-hydroxyethoxy)-2-(2-methoxyfenoxy)-5-(morfolin-4-karbonyl)fenyl]amid 5-isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny,
    3-(2-hydroxyethoxy)-2-(2-methoxyfenoxy)-5-(piperidin-l-karbonyl)fenyl]amid 5-isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny, 3-(2-hydroxyethoxy)-2-(2-methoxyfenoxy)-5-(4-methylpiperazin-l-karbonyl)fenyl]amid
    5-isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny,
    5-(2,6-dimethylmorfolin-4-karbonyl)-3-(2-hydroxyethoxy)-2-(2-methoxyfenoxy)fenyl]amid
    5-isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny, 3-(2-hydroxyethoxy)-5-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-4-(2-methoxyfenoxy)-N-(2pyridin-2-ylethyl)benzamid, ethyl-4-[3-(2-hydroxyethoxy)-5-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-4-(2-methoxyfenoxy)benzoyl]piperazin-l-karboxylát, [5-(4-formylpiperazin-l-karbonyl)-3-(2-hydroxyethoxy)-2-(2-methoxyfenoxy)fenyl]amid
    5-isopropyípyridin-2-sulfonové kyseliny,
    3- (2-hydroxyethoxy)-5-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-4-(2-methoxyfenoxy)-Npropylbenzamid, methyl-4-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-3-(2-hydroxyethoxy)-5-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)benzoát,
    4- (2-chlor-5-methoxyfenoxy)-3-(2-hydroxyethoxy)-5-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)benzoová kyselina, [2-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-3-(2-hydroxyethoxy)-5-(morfolin-4-karbonyl)fenyl]amid
    5- isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny,
    5-isopropyl-N-[3-(2-hydroxyethoxy)-2-(2-methoxyfenoxy)fenylpyridylsulfonamid.
  15. 15. Derivát podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde znamená X atom dusíku a R1, R2, R3, R5, R6, R8, Ra, Rb, Z a n mají v nároku 1 nebo 2 uvedený význam, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  16. 16. Derivát podle nároku 15 obecného vzorce I, kde znamená R1 skupinu alkylfenylovou, alkoxyfenylovou, alkylthiofenylovou, trifluormethylfenylovou nebo alkylendioxyfenylovou, přičemž alkyl a alkoxy jako podíl obsahuje vždy 1 až 6 atomů uhlíku, a R2, R3, R5, R6, R8, Ra, Rb, X, Z a n mají v nároku 15 uvedený význam, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  17. 17. Derivát podle nároku 16 obecného vzorce I, kde znamená Z skupinu -OC(O)NHR8 a R1, R2, R3, R5, R6, R’, Ra, Rb, X a n mají v nároku 16 uvedený význam, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  18. 18. Derivát podle nároku 16 obecného vzorce I, kde znamená Z hydroxylovou skupinu a R1, R2, R3, R5, R6, R8, Ra, Rb, A, X a n mají v nároku 16 uvedený význam, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  19. 19. Derivát podle nároku 17, kterým je 2-[4-(4-terc.-butylbenzensulfonylamino)-3-(2-methoxyfenoxy)-6-fenylpyridin-2-yloxy]ethylester pyridin-2-yíkarbamové kyseliny.)
  20. 20. Derivát podle nároku 18, kterým je p-terc.-butyl-N-[2-{2-hydroxyethoxy)-3-(o-methoxyfenoxy)-6-methyl-4-pyridyl]benzensulfonamid, p-terc.-butyl-N-[2-(2-hydroxyethoxy)-3-(3-methoxyfenoxy)-6-methyl-4-pyridyl]benzensulfonamid,
    4-terc.-butyl-N-[2-(2-hydroxyethoxy)-3-(2-methoxyfenoxy)-6-fenylpyrid-4-yl]benzensulfonamid.
    -51 CZ 289090 B6
  21. 21. Derivát podle nároku 15 obecného vzorce I, kde znamená R1 alkylpyridylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, a R2, R3, R5, R6, R8, Ra, Rb, X, Z a na mají v nároku 15 uvedený význam, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  22. 22. Derivát podle nároku 21 obecného vzorce I, kde znamená Z skupinu -OC(O)NHR8, a R1, R2, R3, R5, R6, R8, Ra, Rb, X, Z a n mají v nároku 21 uvedený význam, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  23. 23. Derivát podle nároku 21 obecného vzorce I, kde znamená Z hydroxylovou skupinu, a R1, R2, R3, R5, R6, R8, Ra, Rb, X, Z a n mají v nároku 21 uvedený význam, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  24. 24. Derivát podle nároku 22, kterým je
    2-[4-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-3-(2-methoxyfenoxy)-6-methylpyridin-2-yloxy]ethylester pyridin-2-ylkarbamové kyseliny.
  25. 25. Derivát podle nároku 23, kterým je
    N-[2-(2-hydroxyethoxy)-3-(2-methoxyfenoxy)-6-methylpyridin-4-yl]-5-isopropylpyridin-2sulfonamid.
  26. 26. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku derivát obecného vzorce I podle nároku 1 až 24 a farmaceuticky vhodný nosič a pomocné látky.
  27. 27. Derivát podle nároků 1 až 25 pro použití jakožto léčivo.
  28. 28. Použití derivátu podle nároků 1 až 25 jakožto účinné látky pro výrobu léčiv k ošetřování poruch spojených s endothelinovými aktivitami, zvláště s oběhovými poruchami, jako jsou vysoký krevní tlak, ischémie, vasospasmus a angína pektoris.
CZ19971873A 1994-12-20 1995-12-04 Derivát arylsulfonamidu a heteroarylsulfonamidu, způsob jeho přípravy a jeho pouľití CZ289090B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH383894 1994-12-20
CH307995 1995-10-31
PCT/EP1995/004762 WO1996019455A1 (en) 1994-12-20 1995-12-04 Aryl- and hetaryl-sulfonamide derivatives, their preparation and their use as endothelin antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ187397A3 CZ187397A3 (en) 1997-09-17
CZ289090B6 true CZ289090B6 (cs) 2001-10-17

Family

ID=31189207

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19971873A CZ289090B6 (cs) 1994-12-20 1995-12-04 Derivát arylsulfonamidu a heteroarylsulfonamidu, způsob jeho přípravy a jeho pouľití

Country Status (25)

Country Link
US (2) US5962682A (cs)
EP (1) EP0799206B1 (cs)
JP (1) JP2930731B2 (cs)
KR (1) KR100432843B1 (cs)
CN (1) CN1136192C (cs)
AT (1) ATE223899T1 (cs)
AU (1) AU695255B2 (cs)
BR (1) BR9510533A (cs)
CA (1) CA2208011A1 (cs)
CZ (1) CZ289090B6 (cs)
DE (1) DE69528198T2 (cs)
DK (1) DK0799206T3 (cs)
ES (1) ES2180664T3 (cs)
FI (1) FI116622B (cs)
HU (1) HUT77307A (cs)
IL (1) IL116410A (cs)
MA (1) MA23745A1 (cs)
MX (1) MX9704588A (cs)
MY (1) MY113214A (cs)
NO (1) NO308297B1 (cs)
NZ (1) NZ297774A (cs)
PT (1) PT799206E (cs)
RU (1) RU2163598C2 (cs)
TW (1) TW474920B (cs)
WO (1) WO1996019455A1 (cs)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962490A (en) 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6613804B2 (en) 1993-05-20 2003-09-02 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6342610B2 (en) 1993-05-20 2002-01-29 Texas Biotechnology Corp. N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6541498B2 (en) 1993-05-20 2003-04-01 Texas Biotechnology Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6376523B1 (en) 1994-05-20 2002-04-23 Texas Biotechnology Corporation Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
ES2180664T3 (es) * 1994-12-20 2003-02-16 Hoffmann La Roche Derivados de aril- y heteroarilsulfonamida, obtencion y uso de los mismos en calidad de antagonistas de endotelina.
US5977117A (en) 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5804585A (en) 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
US6653331B2 (en) * 1996-07-03 2003-11-25 Pharmacia & Upjohn Company Targeted drug delivery using sulfonamide derivatives
PL197843B1 (pl) 1997-04-28 2008-05-30 Encysive Pharmaceuticals Inc Farmaceutycznie dopuszczalne sole metali alkalicznych ze związkami sulfonoamidowymi, środek farmaceutyczny, zastosowanie farmaceutycznie dopuszczalnych soli metali alkalicznych ze związkami sulfonoamidowymi, sposób wytwarzania liofilizowanego proszku i sposób wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli metali alkalicznych ze związkami sulfonoamidowymi
US5783705A (en) 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
US6191170B1 (en) * 1998-01-13 2001-02-20 Tularik Inc. Benzenesulfonamides and benzamides as therapeutic agents
CA2315614C (en) 1999-07-29 2004-11-02 Pfizer Inc. Pyrazoles
CN1407973A (zh) * 1999-12-22 2003-04-02 埃科特莱茵药品有限公司 丁炔二醇衍生物
HUP0203935A3 (en) 1999-12-31 2006-02-28 Encysive Pharmaceuticals Inc H Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin, pharmaceutical compositions containing them and their use
US6387915B2 (en) 2000-05-31 2002-05-14 Pfizer Inc. Isoxazole-sulfonamide endothelin antagonists
US6670362B2 (en) 2000-09-20 2003-12-30 Pfizer Inc. Pyridazine endothelin antagonists
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
ZA200505523B (en) 2002-12-20 2006-09-27 Amgen Inc Asthma and allergic inflammation modulators
WO2004073619A2 (en) * 2003-02-14 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Ccr8 antagonists
WO2004074438A2 (en) * 2003-02-14 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Ccr8 antagonists
EA201001029A1 (ru) 2007-12-19 2011-06-30 Амген Инк. Производные фенилуксусной кислоты в качестве модуляторов процесса воспаления
WO2010015623A1 (en) * 2008-08-05 2010-02-11 Farmaprojects, S. A. Process for the preparation of endothelin receptor antagonists
AR076221A1 (es) 2009-04-09 2011-05-26 Astrazeneca Ab Derivado de pirazol [4,5-e] pirimidina y su uso para tratar diabetes y obesidad
CN110092743B (zh) 2018-01-30 2022-03-15 中国医学科学院药物研究所 苯甲酰胺类化合物及其制备方法、用途和药物组合物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1521932A (en) * 1976-03-08 1978-08-16 Labaz Sulphonamide derivatives and process for preparing the same
GB8708233D0 (en) * 1987-04-07 1987-05-13 Smith Kline French Lab Pharmaceutically active compounds
ATE167473T1 (de) * 1990-08-20 1998-07-15 Eisai Co Ltd Sulfonamid-derivate
TW270116B (cs) * 1991-04-25 1996-02-11 Hoffmann La Roche
RU2086544C1 (ru) * 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
NZ247440A (en) * 1992-05-06 1995-04-27 Squibb & Sons Inc Phenyl sulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
TW287160B (cs) * 1992-12-10 1996-10-01 Hoffmann La Roche
IL111959A (en) * 1993-12-17 2000-07-16 Tanabe Seiyaku Co N-(polysubstituted pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9504854D0 (en) * 1994-03-31 1995-04-26 Zeneca Ltd Nitrogen derivatives
ES2180664T3 (es) * 1994-12-20 2003-02-16 Hoffmann La Roche Derivados de aril- y heteroarilsulfonamida, obtencion y uso de los mismos en calidad de antagonistas de endotelina.

Also Published As

Publication number Publication date
CA2208011A1 (en) 1996-06-27
EP0799206B1 (en) 2002-09-11
ATE223899T1 (de) 2002-09-15
PT799206E (pt) 2003-01-31
FI972629A0 (fi) 1997-06-18
NZ297774A (en) 1998-10-28
AU4301696A (en) 1996-07-10
EP0799206A1 (en) 1997-10-08
MX9704588A (es) 1998-07-31
CZ187397A3 (en) 1997-09-17
FI116622B (fi) 2006-01-13
WO1996019455A1 (en) 1996-06-27
BR9510533A (pt) 1998-07-14
NO972841L (no) 1997-08-18
DE69528198T2 (de) 2003-07-31
RU2163598C2 (ru) 2001-02-27
CN1170405A (zh) 1998-01-14
HUT77307A (hu) 1998-03-30
JP2930731B2 (ja) 1999-08-03
IL116410A0 (en) 1996-03-31
FI972629A (fi) 1997-06-18
DK0799206T3 (da) 2003-01-27
CN1136192C (zh) 2004-01-28
DE69528198D1 (de) 2002-10-17
KR100432843B1 (ko) 2004-10-14
JPH10500997A (ja) 1998-01-27
AU695255B2 (en) 1998-08-13
NO308297B1 (no) 2000-08-28
TW474920B (en) 2002-02-01
ES2180664T3 (es) 2003-02-16
US5962682A (en) 1999-10-05
NO972841D0 (no) 1997-06-19
IL116410A (en) 2000-08-13
MA23745A1 (fr) 1996-07-01
US6133442A (en) 2000-10-17
MY113214A (en) 2001-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ289090B6 (cs) Derivát arylsulfonamidu a heteroarylsulfonamidu, způsob jeho přípravy a jeho pouľití
RU2128644C1 (ru) Производные антраниловой кислоты или их фармакологически приемлемые соли, промежуточные продукты для их получения и лекарственный препарат на их основе
FI112944B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten sulfonyyliaminopyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi
AU2007241759B2 (en) Oxadiazolidinedione compound
RU2126388C1 (ru) 4-аминопиридины и фармацевтическая композиция
KR101475540B1 (ko) 혈관 신생 저해 활성을 갖는 신규 옥사디아졸 유도체 및 티아디아졸 유도체
UA34449C2 (uk) Похідні піперидину та піперазину, що мають антидепресантну і анксіолітичну активність, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція і спосіб її одержання
US20120202814A1 (en) Compounds with ddx3 inhibitory activity and uses thereof
US20100152188A1 (en) Novel Heterocyclic Compounds
AU2007282465B2 (en) Sulfonamide compound or salt thereof
AU2006327320A1 (en) Novel benzimidazole derivatives as vanilloid receptor 1 (VRL) inhibitors
NO164349B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(piperidinyl-alkyl)-karboksamider og deres salter.
US7326727B2 (en) Furanthiazole derivatives as heparanase inhibitors
US20050043304A1 (en) Novel amine derivative having human beta-tryptase inhibitory activity and drugs containing the same
US20030236288A1 (en) Use of substituted 3-phenyl-5-alkoxy-3H-(1,3,4)-oxadizol-2-ones for inhibiting pancreatic lipase
JP3396671B2 (ja) 新規な線状又は環状尿素、その製造法、及びそれを含有する医薬組成物
EP1270569A1 (en) Substituted tryptophan derivatives
JP2001525398A (ja) 選択的β３アドレナリン作動性アゴニスト
KR20020016942A (ko) 디아조신-디온 유도체 및 이것의 트립타제 억제제로서 용도
AU776803B2 (en) Benzimidazole compounds and medicaments comprising the same
AU775834B2 (en) Benzimidazole compounds and medicaments comprising the same
NO851035L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av nye 1,2,4-triazacykloalkaderivater
JP2858724B2 (ja) 血管新生阻害剤
JP2857575B2 (ja) Ｏ−置換フマギロール誘導体
WO2024033293A1 (en) Difluoro- and trifluoro-acetyl hydrazides as selective hdac6 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20021204