CZ288464B6 - Substituted alkylcarbonyl and arylcarbonyl compounds - Google Patents
Substituted alkylcarbonyl and arylcarbonyl compounds Download PDFInfo
- Publication number
- CZ288464B6 CZ288464B6 CZ19963628A CZ362896A CZ288464B6 CZ 288464 B6 CZ288464 B6 CZ 288464B6 CZ 19963628 A CZ19963628 A CZ 19963628A CZ 362896 A CZ362896 A CZ 362896A CZ 288464 B6 CZ288464 B6 CZ 288464B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- piperidyl
- ethanone
- grams
- fluoro
- methoxyphenyl
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Oblast technikyTechnical field
Vynález se týká substituovaných alkylkarbonylových a aiylkarbonylových sloučenin, které představují meziprodukty používané v postupu přípravy substituovaných N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidinů a -heteroaiylpiperazinů dále uvedeného obecného vzorce I. Tyto látky obecného vzorce I představují účinná antipsychotická a analgetická činidla.The present invention relates to substituted alkylcarbonyl and alylcarbonyl compounds which are intermediates used in the process for preparing substituted N- (aryloxyalkyl) heteroarylpiperidines and -heteroylpiperazines of Formula I below. These compounds of Formula I are potent antipsychotic and analgesic agents.
Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Podle dosavadního stavu techniky je široce rozšířené terapeutické léčení schizofrenických nemocí podáváním neuroleptických látek, jako je chlorpromazin, haloperidol, sulpirid, a dalších chemicky podobných látek. Tímto způsobem je možno úspěšně potlačit projevy schizofrenních symptomů, avšak nelze vyléčit nemocného, takže choroba obvykle propukne opět po přerušení léčby. Je tedy zřejmé, že zde stále existuje potřeba vhodnějších látek pro léčbu těchto nemocí.There is widespread therapeutic treatment of schizophrenic diseases by administering neuroleptic agents such as chlorpromazine, haloperidol, sulpiride, and other chemically similar agents. In this way, the symptoms of schizophrenic symptoms can be successfully suppressed, but the patient cannot be cured, so the disease usually starts again after discontinuation of treatment. Thus, it is clear that there remains a need for more suitable agents for the treatment of these diseases.
Kromě toho je třeba uvést, že řada známých a běžně používaných látek tohoto typu projevuje nežádoucí vedlejší účinky. Častým vedlejším účinkem jsou tak zvané extrapyramidální příznaky, jako tuhost svalstva a třes, sklon neustále přecházet, záškuby mimických svalů a bezděčné pohyby obličeje a končetin. Často dochází také ke snížení krevního tlaku. Je tedy zřejmé, že by bylo zapotřebí najít takové látky s antipsychotickým účinkem, u kterých by nízkým docházelo k potlačení výskytu nebo intenzity výskytu těchto nepříjemných vedlejších účinků.In addition, many known and commonly used substances of this type exhibit undesirable side effects. Frequent side effects are so-called extrapyramidal symptoms such as muscle stiffness and tremor, tendency to pace constantly, twitching of mimic muscles and involuntary movements of the face and limbs. Blood pressure is also often reduced. Thus, there is a need for antipsychotic agents that are low in suppressing the incidence or severity of these unpleasant side effects.
Mimoto by bylo žádoucí najít látky, postupy jejich přípravy a vhodné meziprodukty těchto postupů, pomocí kterých by bylo možno připravit látky, které by projevovaly i další biologické účinky. Například se jedná o zmírňování pocitu bolesti. Byla sice již navržena řada přírodních i syntetických analgetik, avšak jejich škála stále ještě není dostatečná.In addition, it would be desirable to find substances, processes for their preparation and suitable intermediates of these processes, by means of which substances with other biological effects could be prepared. For example, pain relief. Although many natural and synthetic analgesics have been proposed, their range is still insufficient.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Podstatu předmětného vynálezu tvoří substituované alkylkarbonylové a arylkarbonylové sloučeniny obecného vzorce IAThe present invention provides substituted alkylcarbonyl and arylcarbonyl compounds of formula IA
O—CH2CH2CH2—Br (IA), ve kterémO-CH 2 CH 2 CH 2 -Br (IA) wherein
J znamená fenylovou skupinu nebo methylovou skupinu,J is phenyl or methyl,
G znamená methoxyskupinu, atom bromu, methylmerkaptoskupinu nebo methylovou skupinu, a m je 1 nebo 2.G is methoxy, bromo, methylmercapto or methyl, and m is 1 or 2.
-1CZ 288464 B6-1GB 288464 B6
Ve výhodném provedení jsou uvedenými sloučeninami obecného vzorce IA následující sloučeniny:Preferably, the compounds of formula IA are:
- sloučenina obecného vzorce IA, ve kterém J znamená fenylovou skupinu, G je 4methoxyskupinaamje l,tzn. [3-{3-brompropoxy)-4-methoxyfenyl]fenylmethanon,a compound of formula IA wherein J is phenyl, G is 4methoxy and is 1, i. [3- (3-bromopropoxy) -4-methoxyphenyl] phenylmethanone,
- sloučenina obecného vzorce IA, ve které J znamená methylovou skupinu, G je 3-brom a m je 1, tzn. l-[4-(3-brompropoxy)-3-bromfenyl]ethanon,a compound of formula IA wherein J is methyl, G is 3-bromo and m is 1, i. 1- [4- (3-bromopropoxy) -3-bromophenyl] ethanone,
- sloučenina obecného vzorce IA, ve které J znamená methylovou skupinu, G je 3,5-dibrom a m je 2, tzn. l-[4-(3-brompropoxy)-3,5-dibromfenyl]ethanon,a compound of formula IA wherein J is methyl, G is 3,5-dibromo and m is 2, i. 1- [4- (3-bromopropoxy) -3,5-dibromophenyl] ethanone,
- sloučenina obecného vzorce IA, ve které J znamená methylovou skupinu, G je methylmerkaptoskupina a m je 1, tzn. l-[4-(3-brompropoxy)-3-methylmerkaptofenyl]ethanon,a compound of formula IA wherein J is methyl, G is methyl mercapto, and m is 1, i.e. a methyl group; 1- [4- (3-bromopropoxy) -3-methylmercaptophenyl] ethanone,
- sloučenina obecného vzorce IA, ve které J znamená methylovou skupinu, G je 3-methylová skupina a m je 1, tzn. l-[4-(3-brompropoxy)-3-methylfenyl]ethanon, aa compound of formula IA wherein J is methyl, G is 3-methyl, and m is 1, i. 1- [4- (3-bromopropoxy) -3-methylphenyl] ethanone, a
- sloučenina obecného vzorce IA, ve které J znamená fenylovou skupinu, G znamená 3methoxyskupinu a m je 1, tzn. l-[4-(3-brompropoxy)-3-methoxyfenyl]fenylmethanon.a compound of formula IA wherein J is phenyl, G is 3methoxy, and m is 1, i.e., a compound of formula IA; 1- [4- (3-bromopropoxy) -3-methoxyphenyl] phenylmethanone.
Tyto látky představují vhodné meziprodukty používané v postupu přípravy substituovaných N(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidinů a -heteroarylpiperazinů dále uvedeného obecného vzorce I. Tyto látky představují účinná antipsychotická a analgetická činidla.These compounds are useful intermediates used in the process for preparing substituted N (aryloxyalkyl) heteroarylpiperidines and -heteroarylpiperazines of Formula I below. These compounds are potent antipsychotic and analgesic agents.
Tyto substituované N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidiny a -heteroarylpiperaziny je možno znázornit obecným vzorcem IThese substituted N- (aryloxyalkyl) heteroarylpiperidines and -heteroarylpiperazines can be represented by the general formula I
(I), ve kterém znamená(I), in which it means
X atom kyslíku, síry, skupinu -NH- nebo skupinu —N—R2, kde R2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu, kde alkyl má již uvedený význam, arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, aroylovou skupinu vzorce aryl-CO, alkanoylovou skupinu obsahující 2 až 11 atomů uhlíku nebo fenylsulfonylovou skupinu;X is oxygen, sulfur, -NH- or -N-R 2 wherein R 2 represents an alkyl group containing 1-6 carbon atoms, arylalkyl wherein alkyl has been defined above, an aryl group, a cycloalkyl group containing from 3 to 10 carbon atoms, an aroyl group of the formula aryl-CO, an alkanoyl group containing 2 to 11 carbon atoms, or a phenylsulfonyl group;
aryl znamená fenylovou skupinu nebo skupinuaryl represents a phenyl group or a group
-2CZ 288464 B6 ve které R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jódu, alkylaminoskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -NO2, -CN, -CF3 nebo -OCF3;Wherein R 1 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, hydroxy, fluoro, chloro, bromo or iodo, C 1 -C 6 alkylamino, - NO 2 , -CN, -CF 3, or -OCF 3 ;
P znamená číslo 1 nebo 2;P is 1 or 2;
Y znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jódu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinu, skupinu -NO2 nebo -NH2 v případě, že p je 1, přičemžY represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a hydroxy group, a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a trifluoromethyl group, a -NO 2 or -NH 2 group when p is 1, wherein
Y je alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v případě, že p je 2 a X je -O-;Y is C 1 -C 6 alkoxy when p is 2 and X is -O-;
I II I
Z znamená -CH- nebo -N-;Z is -CH- or -N-;
n znamená číslo 2, 3,4 nebo 5;n is 2, 3, 4 or 5;
R představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jódu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu, které obsahují 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, nitroskupinu, alkylthioskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -OCF3, kyanoskupinu, acylaminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluoracetylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, některou ze skupinR is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, hydroxy, carboxy, fluoro, chloro, bromo or iodo, amino, alkylamino or C 1 -C 6 dialkylamino parts, nitro, C 1 -C 6 alkylthio, -OCF 3 , cyano, acylamino, trifluoromethyl, trifluoroacetyl, aminocarbonyl, any of
O OOOORAbout OOOOR
II II II IIIII II II III
-C-alkyl, -C-O-alkyl, -C-aryl, -C-heteroaryl nebo -CH-alkyl, ve kterých znamená acyl následující skupiny-C-alkyl, -C-O-alkyl, -C-aryl, -C-heteroaryl or -CH-alkyl, in which acyl represents the following groups
OOOOOOOO
II II IIII alkyl-C-, CF3-C-, aryl-C- nebo heteroaryl -C-, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a aryl má již uvedený význam, a heteroaryl znamená skupinuII-IIII-alkyl-C-, CF 3 -C-, aryl-C- or heteroaryl -C-, wherein alkyl has 1 to 6 carbon atoms and aryl is as defined above, and heteroaryl means a group
kde Q znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupinywherein Q represents an oxygen atom, a sulfur atom or a group
-NH nebo-CH=N;-NH or -CH = N;
R3 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo acylovou skupinu, uvedenou výše, aR 3 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an acyl group mentioned above, and
-3CZ 288464 B6 m-3GB 288464 B6 m
znamená celé číslo 1, 2 nebo 3, s tou podmínkou, že Z není -N-jestliže X je -S- a R je vodík.represents an integer of 1, 2 or 3, with the proviso that Z is not -N-if X is -S- and R is hydrogen.
Uvedené substituované N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidiny a -heteroarylpiperaziny obecného vzorce I se připravují tak, že se:Said substituted N- (aryloxyalkyl) heteroarylpiperidines and -heteroarylpiperazines of formula I are prepared by:
(a) do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce Π(a) reacting a compound of formula Π
NHNH
ve kterém mají X, Y, Z a p již uvedený význam, za alkylačních podmínek se sloučeninou obecného vzorce ΙΠin which X, Y, Z and p are as previously defined, under alkylation conditions with a compound of formula ΙΠ
(ΠΙ), ve kterém R, m a n mají výše uvedený význam, a(ΠΙ) in which R, m and n are as defined above, and
Hal znamená atom chloru nebo bromu, (b) popřípadě se redukuje sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená -CH(OH)-alkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, (c) popřípadě se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinuHal represents a chlorine or bromine atom, (b) optionally reducing a compound of formula I wherein R is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms to form a compound of formula I wherein R is -CH (OH) -alkyl wherein the alkyl contains 1 to 6 carbon atoms, (c) optionally reacting a compound of formula I wherein R is a group
-CH(OR3)-alkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a R3 je atom vodíku, s anhydridem příslušné alkankyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, (d) popřípadě se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R znamená hydroxyskupinu, nejdříve se silnou bazickou sloučeninou, jako je hydroxid sodný nebo uhličitan alkalického kovu, a potom se sloučeninou obecného vzorce-CH (OR 3 ) -alkyl, wherein alkyl of 1 to 6 carbon atoms and R 3 is hydrogen, with the corresponding alkanoic anhydride to form a compound of formula I wherein R is C 1 -C 6 alkanoyl, (d) ) optionally reacting a compound of formula I wherein R is hydroxy, first with a strong basic compound such as sodium hydroxide or an alkali metal carbonate and then with a compound of formula
Hal-alkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a Hal znamená atom chloru nebo bromu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,Hal-alkyl, wherein alkyl of 1 to 6 carbon atoms and Hal is chlorine or bromine, to form a compound of formula I wherein R is C 1 -C 6 alkoxy,
-4CZ 288464 B6 (e) popřípadě se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce I, ve kterém X znamená skupinu N-R2, kde R2 znamená atom vodíku, s alkanoylhalogenidem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku nebo aroylhalogenidem, kde aroylová skupina má stejný výše uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená skupinu NR2, kde R2 znamená alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo aroylovou skupinu definovanou výše.(E) optionally reacting a compound of formula I wherein X is NR 2 , where R 2 is hydrogen, with a C 1 -C 6 alkanoyl halide, or an aroyl halide, wherein the aroyl group has the same aforementioned as defined above, to give a compound of formula I wherein X is NR 2 , wherein R 2 is C 1 -C 6 alkanoyl or aroyl as defined above.
Ve výhodném provedení tohoto postupu se reakce ve stupni (a) provádí v inertním rozpouštědle při teplotě 50 °C až při teplotě varu reakčního rozpouštědla pod zpětným chladičem za přítomnosti látky, která váže kyselinu, přičemž je zejména výhodné použít jako látky, která váže kyselinu, uhličitan alkalického kovu.In a preferred embodiment of the process, the reaction of step (a) is carried out in an inert solvent at a temperature of 50 ° C to the reflux temperature of the reaction solvent in the presence of an acid binding agent, alkali metal carbonate.
Redukce ve stupni (b) se ve výhodném provedení provádí působením borohydridu sodného.The reduction in step (b) is preferably carried out by treatment with sodium borohydride.
Ve stupni (d) se ve výhodném provedení jako silná báze použije hydrid sodný.In step (d), sodium hydride is preferably used as the strong base.
Při provádění tohoto postupuje výhodné použít následujících výchozích látek:In carrying out this process it is preferred to use the following starting materials:
- sloučenina obecného vzorce Π, ve kterém X znamená atom kyslíku, síry nebo skupina -NH-, a Y, Z a p mají již shora uvedený význam jako bylo uvedeno shora,- a compound of the formula Π in which X represents an oxygen, sulfur or -NH- group, and Y, Z and p are as defined above,
- sloučenina obecného vzorce Π, ve kterém Y znamená atom vodíku, chloru nebo fluoru v 6. poloze, p je 1 a X a Z mají stejný význam jako v nároku 1, a sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, ve kterém n je 2, 3 nebo 4 a R, m a Hal mají stejný význam jako bylo uvedeno shora,- a compound of formula Π in which Y represents a hydrogen, chlorine or fluorine atom in the 6th position, p is 1 and X and Z have the same meaning as in claim 1, and compounds of formula ΙΠ in which n is 2, 3, or 4 and R, m and Hal have the same meaning as above,
- sloučenina obecného vzorce ΠΙ, ve kterém R znamená atom vodíku, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,- a compound of formula ΠΙ in which R is hydrogen, haloalkyl of 1 to 6 carbon atoms, alkoxy of 1 to 6 carbon atoms, alkylthio of 1 to 6 carbon atoms, alkylamino of 1 to 6 carbon atoms,
O O 11 11 OO 11 11
-C-alkyl, -C-fenyl nebo -CH(OR3)-alkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a R3 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, m je 2 nebo 3 a n a Hal mají stejný význam jako bylo uvedeno shora,-C-alkyl, -C-phenyl or -CH (OR 3 ) -alkyl, wherein the alkyl contains 1 to 6 carbon atoms and R 3 is hydrogen or an alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms, m is 2 or 3 and Hal is have the same meaning as above,
- sloučenina obecného vzorce ΠΙ, ve kterém n je 3 nebo 4, m je 2, R je skupina -OCH3 neboa compound of formula ΠΙ in which n is 3 or 4, m is 2, R is -OCH 3 or
OO
IIII
-c-ch3, a Hal má stejný význam jako bylo uvedeno shora.-c-ch 3 , and Hal has the same meaning as previously described.
Výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I je možno použít jako antipsychotické látky a také jako analgetika. Tyto sloučeniny mohou vázat řadu různých substituentů a chemických skupin. Pokud bude některá z těchto skupin označována v dále uvedeném popisu jako „nižší“, jde o skupiny, které obsahují 1 až 6 atomů uhlíku.The aforementioned compounds of formula I can be used as antipsychotic agents as well as analgesics. These compounds can bind a variety of substituents and chemical groups. If any of these groups are referred to as "lower" in the description below, they are groups containing 1 to 6 carbon atoms.
Pod pojmem „alkylová skupina“ se rozumí nasycená uhlovodíková skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, například methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina, 2butylová skupina, neopentylová skupina nebo n-hexylová skupina.The term "alkyl" refers to a straight or branched chain saturated hydrocarbon group, for example methyl, ethyl, isopropyl, 2-butyl, neopentyl or n-hexyl.
Pod pojmem „alkoxyskupina“ se rozumí jednovazný substituent, obsahující alkylovou skupinu a vázaný přes etherový kyslík, přičemž volná valenční vazba vychází z tohoto etherového kyslíku,The term "alkoxy" refers to a monovalent substituent containing an alkyl group and bonded via ether oxygen, the free valence bond being based on the ether oxygen,
-5CZ 288464 B6 jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina nebo pentoxyskupina.Such as, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy or pentoxy.
Pod pojmem „alkylenová skupina“ se rozumí dvojvazný zbytek, odvozený od nižšího alkylového zbytku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jehož oba koncové uhlovodíkové atomy mají volnou vazbu, například ethylenová skupina -CH2CH2-, propylenový skupina -CH2CH2CH2nebo isopropylenová skupinaThe term "alkylene" refers to a divalent radical derived from a straight or branched chain lower alkyl radical in which both the terminal hydrocarbon atoms have a free bond, for example ethylene -CH 2 CH 2 -, propylene -CH 2 CH 2 CH 2 or isopropylene
IAND
-CH2CH-CH2-.-CH 2 CH-CH 2 -.
Pod pojmem „cykloalkylová skupina“ se rozumí nasycený uhlovodíkový zbytek s alespoň jedním karbocyklickým kruhem, který obsahuje 3 až 10 atomů uhlíku, jako je například cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina, cyklodecylová skupina, a podobně.The term "cycloalkyl" refers to a saturated hydrocarbon radical having at least one carbocyclic ring containing from 3 to 10 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclodecyl, and the like.
Pod pojmem „alkanoylová skupina“ se rozumí alkylkarbonylová skupina obsahující 2 až 11 atomů uhlíku, například skupinyThe term "alkanoyl" means an alkylcarbonyl group containing 2 to 11 carbon atoms, for example
O OO O
II IIII II
CHj-C-, CH3-CH2-C-, atd.CH3-C-, CH3-CH2-C-, etc.
Pod pojmem „alkanová kyselina“ se rozumí sloučenina, která je kombinací karboxylové skupiny a atomu vodíku nebo alkylového zbytku. Jako příklad těchto alkanových kyselin je možno uvést kyselinu mravenčí, kyselinu octovou, kyselinu propanovou, kyselinu 2,2-dimethyloctovou, kyselinu hexanovou, kyselinu oktanovou, kyselinu děkanovou a podobně.The term "alkanoic acid" refers to a compound that is a combination of a carboxyl group and a hydrogen atom or an alkyl radical. Examples of such alkanoic acids are formic acid, acetic acid, propanoic acid, 2,2-dimethylacetic acid, hexanoic acid, octanoic acid, decanoic acid and the like.
Pod pojmem „alkanoyl“ se rozumí zbytek vzniklý odstraněním hydroxylové skupiny z alkanové kyseliny. Těmito alkanoylovými zbytky mohou tedy být například formylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina, 2,2-dimethylacetylová skupina, hexanoylová skupina, oktanoylová skupina, dekanoylová skupina, a podobně.The term "alkanoyl" refers to a residue formed by removal of a hydroxyl group from an alkanoic acid. Thus, such alkanoyl radicals may be, for example, formyl, acetyl, propionyl, 2,2-dimethylacetyl, hexanoyl, octanoyl, decanoyl, and the like.
Pod pojmem „aryl-nižší alkyl“ se rozumí sloučeniny, v nichž aryl a nižší alkyl mají výše uvedený význam.The term "aryl-lower alkyl" refers to compounds in which aryl and lower alkyl are as defined above.
Pod pojmem „nižší alkylthioskupina“ se rozumí jednovazný substituent, který má vzorec: nižší alkyl-SPod pojmem „fenylsulfonylová skupina“ se rozumí jednovazný substituent fenyl-SO2-.The term "lower alkylthio" refers to a monovalent substituent having the formula: lower alkyl-SP "phenylsulfonyl" refers to a monovalent substituent of phenyl-SO 2 -.
Pod pojmem „acyl“ se rozumí zbytek vzorce:The term "acyl" means a radical of the formula:
OOO oOOO o
II II II II nižší alkyl-C-, nebo CF3-C-, nebo aryl-C-, nebo heteroaiyl-C-.Lower alkyl-C-, or CF 3 -C-, or aryl-C-, or heteroalyl-C-.
Pokud nebude uvedeno jinak, potom termín „atom halogenu“ znamená libovolný atom ze skupiny zahrnující atom fluoru, chloru, bromu a jodu.Unless otherwise indicated, the term "halogen atom" means any atom selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine and iodine.
V celém popisu zahrnují uvedené chemické vzorce nebo názvy sloučenin všechny geometrické isomery a stereoisomery v případě, že existují.Throughout the specification, the stated chemical formulas or names of the compounds include all geometric isomers and stereoisomers, if any.
Jak již bylo uvedeno, substituent X v obecném vzorci I znamená atom kyslíku, síry, skupinu NH- nebo skupinuAs mentioned above, the substituent X in formula I is an oxygen atom, a sulfur atom, an NH- group or a group
-6CZ 288464 B6-6GB 288464 B6
-N-R2.-NR 2 .
V případě, že X znamená atom kyslíku, obsahují tyto látky 1,2-benzisothiazolové jádro.When X is an oxygen atom, they contain a 1,2-benzisothiazole nucleus.
V případě, že X je -NH- neboWhen X is -NH- or
I 2 I 2
-N-R , obsahují tyto látky indazolové jádro.-N-R, these compounds contain an indazole core.
V případě výše uvedených sloučenin obecného vzorce I, kdy p má hodnotu 1, se volí substituent Y ze souboru zahrnujícího atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, nižší alkoxyskupinu, skupinu -CF3, -NO2 nebo -NH2. Substituent Y se s výhodou nachází v poloze 5 nebo 6 uvedeného kruhu. Kromě toho je třeba uvést, že ve výhodném provedení znamená atom vodíku, chloru nebo fluoru, zejména jsou výhodné sloučeniny, ve kterých Y znamená atom fluoru v poloze 6.In the above compounds of formula I wherein p is 1, Y is selected from hydrogen, lower alkyl, hydroxy, halogen, lower alkoxy, -CF 3, -NO 2, or -NH 2 . The substituent Y is preferably in the 5 or 6 position of said ring. In addition, it is preferred that a hydrogen atom, a chlorine atom or a fluorine atom is preferred, especially those in which Y represents a fluorine atom at the 6-position.
V případě, že p znamená ve výše uvedeném obecném vzorce 2 a X znamená atom kyslíku, je možno každý ze substituentů Y nezávisle volit ze souboru zahrnujících nižší alkoxyskupiny, přičemž výhodná je methoxyskupina.When p is 2 in the above formula and X is O, each of Y may be independently selected from the group consisting of lower alkoxy, with methoxy being preferred.
Hodnota n ve výše uvedeném vzorci I je 2, 3,4, nebo 5, s výhodou 2, 3 nebo 4, nejvýhodněji 3.The value of n in formula I above is 2, 3, 4, or 5, preferably 2, 3 or 4, most preferably 3.
V případě, že X znamená skupinuWhen X is a group
-N-R2, volí se substituent R2 ze souboru zahrnujícího nižší alkylové skupiny, aryl-nižší alkylové skupiny, arylové skupiny, cykloalkylové skupiny, aroylové skupiny, alkanoylové skupiny a fenylsulfonylovou skupinu.-NR 2, R is selected 2 from the group comprising lower alkyl, aryl-lower alkyl, aryl, cycloalkyl, aroyl, alkanoyl, and phenylsulfonyl group.
Substituent Z může znamenat ve výše uvedeném obecném vzorci I skupinuThe substituent Z may be a group in formula (I) above
IAND
-CH-, přičemž v tomto případě jsou uvedenými sloučeninami heteroarylpiperidinové deriváty, nebo může znamenat-CH-, in which case the compounds are or may be heteroarylpiperidine derivatives
-Na v tomto případě jde o heteroarylpiperazinové deriváty. Výhodnými sloučeninami výše uvedeného obecného vzorce I jsou heteroarylpiperidinové deriváty.-These are heteroarylpiperazine derivatives. Preferred compounds of formula (I) above are heteroarylpiperidine derivatives.
Uvedené látky obecného vzorce I mohou obsahovat jeden, dva nebo tři substituenty R. Tímto substituentem R může být atom vodíku, alkylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, karboxylová skupina, atom chloru, fluoru, bromu nebo jodu, aminoskupina, monoalkylaminová skupina nebo dialkylaminová skupina vždy obsahující 1 až 6 atomů uhlíku valkylové části, nitroskupina, nižší alkylthioskupina, skupina -OCF3, kyanoskupina, acylaminoskupina, skupina -CF3, trifluoracetylová skupina, to znamená skupinaThe compounds of formula I may contain one, two or three substituents R. The substituent R may be a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a hydroxy group, a carboxyl group, a chlorine, fluorine, bromine or iodine atom, a monoalkylamino group or a dialkylamino group each having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, nitro, lower alkylthio, -OCF 3 , cyano, acylamino, -CF 3 , trifluoroacetyl, i.e.
OO
IIII
-c-cf3, aminokarbonylová skupina, to znamená skupina-c-cf 3 , an aminocarbonyl group, i.e. a group
OO
IIII
-c-nh2, nebo některá z dále uvedených skupin:-c-nh 2 , or any of the following:
OOOO OR3 OOOO OR 3
II II II II III II II II
-C-alkyl, -C-O-alkyl, -C-aryl, -C-heteroaryl nebo -CH-alkyl, ve kterých alkyl znamená nižší alkylovou skupinu a aryl znamená fenylovou skupinu nebo skupinu-C-alkyl, -C-O-alkyl, -C-aryl, -C-heteroaryl or -CH-alkyl, in which alkyl is lower alkyl and aryl is phenyl or
kde Ri znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, atom bromu, chloru, fluoru nebo jodu, alkylaminoskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo některou ze skupin -NO2, -CN, -CF3 nebo -OCF3, heteroaryl znamená skupinuwherein R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a hydroxy group, a bromine, chlorine, fluorine or iodine atom, an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms or one of -NO 2 , -CN, -CF 3 or -OCF 3 , heteroaryl represents a group
kde Q znamená atom kyslíku, síry, -NH-, -CH—N,where Q is an oxygen, sulfur, -NH-, -CH — N,
R3 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo acylovou skupinu, a m znamená 1,2 nebo 3.R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an acyl group, and m represents 1,2 or 3.
V případě, že uvedené látky obsahují dva nebo tři substituenty R, je možno každý z nich nezávisle volit ze souboru výše uvedených významů. Ve výhodném provedení každý z těchto substituentů R představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, acylovou skupinu, alkanoylovou skupinu, atom chloru, fluoru, bromu, jodu, alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupiny -NO2, -CF3, -OCF3,In the case where said compounds contain two or three substituents R each can be independently selected from the above-mentioned meanings. Preferably each of R is hydrogen, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, hydroxy, acyl, alkanoyl, chloro, fluoro, bromo, iodo, alkylamino. up to 3 carbon atoms, -NO 2 , -CF 3 , -OCF 3 ,
O OR3 AB 3
II III I
-C-alkyl a -CH-alkyl.-C-alkyl and -CH-alkyl.
V dalším bude podrobně popsán postup přípravy sloučenin obecného vzorce I, při kterém se používá jako meziproduktu sloučeniny podle vynálezu, přičemž v tomto postupu mají R, R1, R2, R3, X, Y a Z stejně jako m, ň a j> stejný význam jako bylo uvedeno shora, pokud nebude výslovně uvedeno jinak.Hereinafter, a process for the preparation of compounds of formula (I) using an intermediate of a compound of the present invention, wherein R, R 1 , R 2 , R 3 , X, Y and Z as well as m, n and m are described. as defined above, unless expressly stated otherwise.
Jak již bylo uvedeno, sloučeninu obecného vzorce I je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce Π:As already mentioned, a compound of formula I can be prepared by reacting a compound of formula Π:
-8CZ 288464 B6-8EN 288464 B6
(Π) (III) za alkylačních podmínek. Tento postup je možno použít pro přípravu piperidinů a piperazinů, přičemž uvedená alkylační činidla budou specifikována detailněji v dalším popisu tohoto postupu.(Π) (III) under alkylation conditions. This process can be used to prepare piperidines and piperazines, wherein the alkylating agents will be specified in more detail below.
1. Příprava 3-( l-nesubstituovaný-4-piperazinyl)-l H-indazolů:1. Preparation of 3- (1-unsubstituted-4-piperazinyl) -1H-indazoles:
Sloučeniny obecného vzorce (5) a (6):Compounds of formula (5) and (6):
ΛΛΛΛ
kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, přičemž tyto sloučeniny se používají pro přípravu indazolyl-substituovaných piperazinů podle vynálezu, je možno připravit následujícím způsobem.wherein the individual symbols are as defined above and are used to prepare the indazolyl-substituted piperazines of the invention can be prepared as follows.
Pro tento postup se zvolí vhodný substituovaný arylester obecného vzorce 7, ve kterém R5 znamená nižší alkylovou skupinu a Hal znamená atom halogenu vybraný ze skupiny zahrnující atom chloru, bromu a jodu a ostatní symboly mají svrchu uvedený význam. Tento ester se uvede do reakce s hydrazinem:This procedure selects the appropriate substituted aryl ester of formula 7, wherein R5 is lower alkyl and Hal is a halogen atom selected from the group consisting of chlorine, bromine and iodine and the other symbols are as hereinbefore defined. This ester is reacted with hydrazine:
H2NNH2 H 2 NH 2
-9CZ 288464 B6 za obvyklých podmínek, při kterých se tvoří hydrazid. Tato reakce se obvykle provádí v nereaktivním rozpouštědle, jako je například ethanol, methanol nebo toluen, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu rozpouštědla pod zpětným chladičem a po dobu 4 až 16 hodin za vzniku hydrazidu obecného vzorce 8:Under normal conditions of formation of a hydrazide. This reaction is usually carried out in a non-reactive solvent such as ethanol, methanol or toluene at a temperature ranging from room temperature to the reflux temperature of the solvent and for 4 to 16 hours to give the hydrazide of formula 8:
(8), kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam. Tento hydrazid obecného vzorce 8 se uvede do reakce s fenylsulfonylhalogenidem obecného vzorce 9:(8), wherein each symbol has the meaning given above. The hydrazide of formula 8 is reacted with a phenylsulfonyl halide of formula 9:
(9), kde Hal znamená atom halogenu vybraný ze skupiny zahrnující atom chloru nebo bromu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 10:(9), wherein Hal represents a halogen atom selected from the group consisting of chlorine or bromine, to give a compound of formula 10:
(10), kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam.(10), wherein each symbol has the above meaning.
Tato reakce se typicky provádí v bazickém rozpouštědle, například pyridinu nebo collidinu při teplotě v rozmezí od 0 až 30 °C po dobu 2 až 16 hodin.This reaction is typically carried out in a basic solvent such as pyridine or collidine at a temperature ranging from 0 to 30 ° C for 2 to 16 hours.
Tato sloučenina obecného vzorce 10 se potom uvede do reakce s thionylchloridem při teplotě 50 až 79 °C (teplota varu rozpouštědla pod zpětným chladičem), přičemž se tato reakce provádí po dobu v rozmezí od 2 do 16 hodin za vzniku sloučeniny obecného vzorce 11:The compound of formula 10 is then reacted with thionyl chloride at 50-79 ° C (reflux temperature of the solvent) for 2 to 16 hours to give the compound of formula 11:
-10CZ 288464 B6 (11),-10GB 288464 B6 (11),
ClCl
kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam. Tato sloučenina obecného vzorce 11 se potom uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce 12:wherein each symbol has the meaning given above. The compound of formula 11 is then reacted with a compound of formula 12:
R6 R 6
H kde R6 znamená nižší alkylovou skupinu, za podmínek běžné nukleofilní reakce, například v interním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran (THF), toluen nebo diethylether, přičemž se tato reakce provádí při teplotě 5 až 50 °C po dobu 1 až 16 hodin a získá se sloučenina obecného vzorce 13:H where R 6 is lower alkyl under conventional nucleophilic reaction conditions, for example in an internal solvent such as tetrahydrofuran (THF), toluene or diethyl ether, at 5 to 50 ° C for 1 to 16 hours to obtain the compound of formula 13:
kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam.wherein each symbol has the meaning given above.
Tato sloučenina obecného vzorce 13 se potom uvede do reakce s kondenzačním činidlem, jako je například měď, oxid měďný, nebo kombinace měď-bronz, v rozpouštědle, jako je například dimethylformamid, dimethylacetamid nebo tetramethylmočovina, při teplotě v rozmezí od 120 do 177 °C po dobu 1 až 16 hodin za vzniku fenylsulfonylindazolu substituovaného piperazinem obecného vzorce 14:The compound of formula 13 is then reacted with a condensing agent such as copper, cuprous oxide, or a copper-bronze combination in a solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide or tetramethylurea at a temperature in the range of from 120 to 177 ° C. for 1 to 16 hours to give the piperazine-substituted phenylsulfonylindazole of formula 14:
-11CZ 288464 B6-11EN 288464 B6
(14) »(14) »
kde jednotlivé substituenty mají shora uvedený význam.wherein each substituent is as defined above.
Piperazinfenylsulfonylindazol substituovaný kyanovou skupinou se potom získá reakcí sloučeniny obecného vzorce 14 s běžným zdrojem kyanové skupiny, jako je například halogenkyanid, například BrCN nebo C1CN, kterou je možno uskutečnit za běžných kyanačních podmínek, obvykle v inertním rozpouštědle, jako je dimethylsulfoxid (DMSO) nebo chloroform CHC13, při teplotě místnosti a po dobu 12 až 16 hodin, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 15:The cyano-substituted piperazinphenylsulfonylindazole is then obtained by reacting a compound of formula 14 with a conventional cyano group source such as a halocyanide such as BrCN or C1CN which can be carried out under conventional cyanation conditions, usually in an inert solvent such as dimethylsulfoxide (DMSO) or chloroform. CHCl 3 , at room temperature and for 12 to 16 hours to give compound of formula 15:
(15), kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam.(15), wherein each symbol has the meaning given above.
Sloučenina obecného vzorce 15 se pak podrobí redukci působením hydridu kovu, například lithiumaluminiumhydridu (LÍAIH4). Tato redukce se typicky provádí za obvyklých podmínek v rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu nebo diethyletheru, při teplotě 35 až 67 °C a po dobu v rozmezí od 6 do 16 hodin, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce 16:The compound of formula (15) is then subjected to reduction with a metal hydride, for example lithium aluminum hydride (LiAlH 4). This reduction is typically carried out under conventional conditions in a solvent, for example tetrahydrofuran or diethyl ether, at a temperature of 35 to 67 ° C and for a time ranging from 6 to 16 hours to give a compound of formula 16:
(16), kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam.(16), wherein each symbol has the above meaning.
-12CZ 288464 B6-12GB 288464 B6
Tuto sloučeninu obecného vzorce 16 je možno také získat v alternativním provedení tak, že se nejprve uvede do reakce sloučenina obecného vzorce 14 se silnou bazickou sloučeninou, jako je například alkoxid kovu, například methoxid sodný, ethoxid sodný nebo butoxid sodný, nebo s hydroxidem draselným v tetrahydrofuranu, přičemž vznikne sloučenina obecného vzorce 17:Alternatively, the compound of Formula 16 may also be obtained by first reacting a compound of Formula 14 with a strong basic compound, such as a metal alkoxide such as sodium methoxide, sodium ethoxide or sodium butoxide, or potassium hydroxide tetrahydrofuran to give compound 17:
(17), kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam.(17), wherein each symbol has the meaning given above.
Tyto reakce se obvykle provádí v polárním rozpouštědle, například v methanolu nebo ethanolu, při teplotě místnosti až teplotě 50 °C po dobu 1 až 16 hodin.These reactions are usually carried out in a polar solvent, for example methanol or ethanol, at room temperature to 50 ° C for 1 to 16 hours.
Sloučeninu obecného vzorce 17 je možno také připravit alternativně redukcí sloučeniny obecného vzorce 14 lithiumaluminiumhydridem L1AIH4 za podmínek uvedených výše.Alternatively, the compound of formula 17 can be prepared by reducing the compound of formula 14 with lithium aluminum hydride L1AlH4 under the conditions outlined above.
Potom se tato sloučenina obecného vzorce 17 uvede do reakce s kyanačním činidlem, stejným jako bylo uvedeno shora, za vzniku piperazinindazolu substituovaného kyanoskupinou obecného vzorce 18:Thereafter, this compound of formula 17 is reacted with a cyanating agent as described above to give a piperazine-indazole substituted with a cyano group of formula 18:
(18), kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, a tato sloučenina se potom redukuje působením hydridu kovu, jak již bylo svrchu uvedeno, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 16.(18), wherein each symbol is as defined above, and this compound is then reduced by treatment with a metal hydride as described above to give a compound of formula (16).
V alternativním provedení je také možno postupovat tak, že se sloučenina obecného vzorce 18 uvede do reakce s vodným roztokem anorganické kyseliny, jako je například kyselina sírová nebo kyselina chlorovodíková, přičemž tato reakce probíhá při teplotě 50 až 120 °C po dobu 2 až 16 hodin a získá se sloučenina obecného vzorce 16.Alternatively, the compound of formula 18 may be reacted with an aqueous solution of an inorganic acid such as sulfuric acid or hydrochloric acid at a temperature of 50 to 120 ° C for 2 to 16 hours. to yield the compound of Formula 16.
2. Příprava 3-(l-nesubstituovaný-4-piperazinyl)-l,2-benzisoxazolů.2. Preparation of 3- (1-unsubstituted-4-piperazinyl) -1,2-benzisoxazoles.
Sloučeninu obecného vzorce 19:Compound of Formula 19:
(Y)(Y)
(19),(19),
-13CZ 288464 B6 kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, je možno získat běžným způsobem, například postupem podle publikace J. Med. Chem. 1986, 29, 359. Tyto sloučeniny obecného vzorce 19 jsou vhodné pro výrobu sloučenin obecného vzorce I.Wherein the individual symbols have the meanings given above, can be obtained in a conventional manner, for example by the method of J. Med. Chem. 1986, 29, 359. These compounds of formula 19 are useful in the preparation of compounds of formula I.
3. Příprava 3-(l-nesubstituovaný-4-piperazinyl)-l,2-benzisothiazolů.3. Preparation of 3- (1-unsubstituted-4-piperazinyl) -1,2-benzisothiazoles.
Sloučeninu obecného vzorce 20:Compound of Formula 20:
(20), kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, která se používá pro přípravu benzisothiazol-substituovaných piperazinů podle vynálezu, je možno získat postupem podle publikace J. Med. Chem. 1986, 29, 359, a také postupem podle patentu Velké Británie č. 2 163 432 A.(20), wherein each symbol is as defined above for the preparation of the benzisothiazole-substituted piperazines of the invention can be obtained by the method of J. Med. Chem. 1986, 29, 359, and also by the procedure of United Kingdom Patent No. 2,163,432 A.
4. Příprava 3-(nesubstituovaný-4-piperidyl)-lH-indazolů4. Preparation of 3- (unsubstituted-4-piperidyl) -1H-indazoles
Sloučeninu obecného vzorce 21 nebo 22:Compound of formula 21 or 22:
které se používají pro výrobu indazol-substituovaných piperidinů podle vynálezu, je možno připravit běžně známým způsobem, například postupem podle patentu Spojených států amerických č. 4 710 573.which are used for the preparation of the indazole-substituted piperidines of the invention can be prepared in a manner known per se, for example according to the method of U.S. Patent No. 4,710,573.
5. Příprava 3-( l-nesubstituovaný-4-piperidyl)-l ,2-benzisoxazolů.5. Preparation of 3- (1-unsubstituted-4-piperidyl) -1,2-benzisoxazoles.
Sloučeninu obecného vzorce 23:Compound of Formula 23:
-14CZ 288464 B6 (23),-14GB 288464 B6 (23),
je možno připravit postupem známým z několika publikací. Například v patentu Spojených států amerických č. 4 355 037 je uveden detailní popis přípravy sloučenin výše uvedeného obecného vzorce 23. Další popis postupů pro výrobu těchto sloučenin je možno nalézt také v patentu Spojených států amerických č. 4 327 103 a v publikaci: Strupczewski a kol. J. Med. Chem. 28:761-769 (1985). Sloučeniny obecného vzorce 23 je možno využít při výrobě piperidinů, substituovaných benzisoxazolovým zbytkem.can be prepared by the method known from several publications. For example, U.S. Pat. No. 4,355,037 provides a detailed description of the preparation of compounds of formula (23) above. Further description of processes for making these compounds can also be found in U.S. Patent No. 4,327,103 and in Strupczewski et al. col. J. Med. Chem. 28: 761-769 (1985). The compounds of formula 23 can be used in the preparation of piperidines substituted with a benzisoxazole moiety.
6. Příprava 3-(l-nesubstituovaný-4-piperidyl)-l,2-benzisothiazolů.6. Preparation of 3- (1-unsubstituted-4-piperidyl) -1,2-benzisothiazoles.
Některé 3-(4-piperidyl)-l,2-benzisothiazoly je možno použít pro výrobu N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidinů podle vynálezu. Například benzisothiazol obecného vzorce 24:Some 3- (4-piperidyl) -1,2-benzisothiazoles can be used to produce the N- (aryloxyalkyl) heteroarylpiperidines of the invention. For example, benzisothiazole of Formula 24:
(24), je možno uvést do reakce s alkylačním činidlem, popsaným výše, za vzniku N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidinů podle vynálezu. Sloučeniny obecného vzorce 24 a způsoby jejich výroby jsou podrobně popsány v patentu Spojených států amerických č. 4 458 076.(24), can be reacted with the alkylating agent described above to give the N- (aryloxyalkyl) heteroarylpiperidines of the invention. Compounds of formula 24 and methods for their preparation are described in detail in U.S. Patent 4,458,076.
7. Příprava alkylačních činidel.7. Preparation of alkylating agents.
Sloučeniny, které byly popsány v odstavcích 1 až 6, je možno uvést do reakce s alkylačním činidlem obecného vzorce ΙΠ:The compounds described in paragraphs 1 to 6 can be reacted with an alkylating agent of the formula:
Hal-(CH2)nOHal- (CH 2) n O
(ΙΠ) kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, za vzniku N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidinů a piperazinů podle vynálezu. Uvedená alkylační činidla a postupy jejich výroby jsou popsány v patentu Spojených států amerických č. 4 366 162. Další podrobnosti je možno nalézt ve zveřejněné Jihoafrické přihlášce č. ZA 86 14522.(ΙΠ) wherein each symbol is as defined above to give the N- (aryloxyalkyl) heteroarylpiperidines and piperazines of the invention. Said alkylating agents and processes for their preparation are described in U.S. Patent No. 4,366,162. Further details can be found in South African Application No. ZA 86 14522.
8. Alkylace heteroarylpiperidinů a piperazinů za vzniku sloučenin obecného vzorce I.8. Alkylation of heteroarylpiperidines and piperazines to form compounds of Formula I.
Heteroarylpiperidiny a piperaziny, které byly popsány v odstavcích 1 až 6, je možno uvést do reakce s alkylačními činidly z odstavce 7, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce I. Tuto reakci je možno provést tak, že se uvedené reakční složky rozpustí v inertním rozpouštědle, jako je například dimethylformamid, acetonitril nebo butanol, přičemž se nechají reagovat při teplotě v rozmezí od 50 °C do teploty varu pod zpětným chladičem za přítomnosti látky, která váže kyselinu, jako je například bazická sloučenina. Jako příklad vhodných bazických sloučenin je možno uvést uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan draselný, uhličitan sodnýThe heteroarylpiperidines and piperazines described in paragraphs 1 to 6 can be reacted with the alkylating agents of paragraph 7 to give compounds of Formula I. This reaction can be carried out by dissolving the reactants in an inert solvent, such as dimethylformamide, acetonitrile or butanol, and reacted at a temperature ranging from 50 ° C to reflux in the presence of an acid binding agent such as a basic compound. Examples of suitable basic compounds include alkali metal carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate
-15CZ 288464 B6 nebo hydrogenuhličitan sodný. Tuto reakci je možno popřípadě provádět za přítomnosti katalytického množství jodidu alkalického kovu, jako je například jodid draselný nebo jodid sodný, po dobu dostatečnou k získání sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu. Alkylační reakce se obvykle provádí po dobu v rozmezí od asi 4 do asi 16 hodin v závislosti na reaktivitě reakčních složek. Reakce může probíhat při teplotě přibližně od 50 °C do 120 °C. Vzniklé produkty je možno izolovat zpracováním reakčního produktu přidáním vody, přičemž potom následuje extrakce produktu organickým rozpouštědlem nemísitelným s vodou, promytí, vysušení a odpaření organického rozpouštědla, čímž se získá volná bazická sloučenina, načež je možno popřípadě převést výsledný produkt na adiční sůl s kyselinou, což se provede obvyklým způsobem.Or sodium bicarbonate. The reaction may optionally be carried out in the presence of a catalytic amount of an alkali metal iodide, such as potassium iodide or sodium iodide, for a period of time sufficient to provide the compound of formula I of the invention. The alkylation reaction is typically conducted for a time in the range of about 4 to about 16 hours, depending on the reactivity of the reactants. The reaction may be carried out at a temperature of about 50 ° C to 120 ° C. The resulting products can be isolated by treating the reaction product with water, followed by extracting the product with a water-immiscible organic solvent, washing, drying and evaporating the organic solvent to give the free base compound, optionally converting the resulting product into an acid addition salt, which is done in the usual way.
Jako příklad typických sloučenin, které je možno připravit výše uvedenými postupy, je možno uvést následující sloučeniny:Examples of typical compounds that can be prepared by the above procedures are:
l-[4—[3-[4-(lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl] ethanon, l-[4-[3-[4-(l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]-3-methoxyfenyl] ethanon, l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon, l-[4-[4~[4-(l,2-benzisoxazol-3-yI)-l-piperidyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon, l-[4-[4-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon, l-[4-[2-[4-(l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]ethoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonfumarát, l-[4-[4-[4-(lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonfumarát, l-[4-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]ethoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon, 4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]-3-methoxy-a-methylbenzenmethanol, l-[4-[3-[4~(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon, l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]-3-hydroxyfenyl]ethanon, l-[4-[3-[4-(6-fluor-lH-indazol-3-yl}-l-piperazinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon, l-[4-[4-[4-(6-fluor-lH-indazol-3-yl}-l-piperazinyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon, l-[4-[3-[4-(lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl] ethanon, l-[4-[3-[4-(6-chlor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon, l-[4-[4-[4~(6-chlor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonfumarát, l-[4-[3-[4-(5-fluor-l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon,1- [4- [3- [4- (1H-indazol-3-yl) -1-piperazinyl] propoxy] -3-methoxyphenyl] ethanone, 1- [4- [3- [4- (1,2- benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -3-methoxyphenyl] ethanone, 1- [4- [3- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -3-methoxyphenyl] ethanone, 1- [4- [4- [4- (1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] butoxy] -3-methoxyphenyl] ethanone, 1- [4 [4- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] butoxy] -3-methoxyphenyl] ethanone; 2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] ethoxy] -3-methoxyphenyl] ethanone fumarate 1- [4- [4- [4- (1H-indazol-3-yl) -1-piperazinyl] butoxy] - 3-methoxyphenyl] ethanone fumarate, 1- [4- [2- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] ethoxy] -3-methoxyphenyl] ethanone, 4- [3 - [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -3-methoxy-α-methylbenzenemethanol, 1- [4- [3- [4- (1,2) -benzisothiazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -3-methoxyphenyl] ethanone, 1- [4- [3- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1] - piperidyl] propoxy] -3-hydroxyphenyl] ethanone, 1- [4- [3- [4- (6-fluoro-1H-indazol-3-yl} -1-piperazinyl] propoxy] -3-methyl thoxyphenyl] ethanone, 1- [4- [4- [4- (6-fluoro-1H-indazol-3-yl} -1-piperazinyl] butoxy] -3-methoxyphenyl] ethanone, 1- [4- [3- [4- (1H-Indazol-3-yl) -1-piperazinyl] propoxy] -3-methoxyphenyl] ethanone, 1- [4- [3- [4- (6-chloro-1,2-benzisoxazole-3-)] yl) -1-piperidyl] propoxy] -3-methoxyphenyl] ethanone, 1- [4- [4- [4- (6-chloro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] butoxy] - 3-methoxyphenyl] ethanone fumarate, 1- [4- [3- [4- (5-fluoro-1,2-benzisothiazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -3-methoxyphenyl] ethanone,
6-fluor-3-[l-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]-4-piperidyl]-l,2-benzisoxazolfumarát [4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]fenylmethanon, —[4—[4—[4—( 1 H-indazol-3-yl)-l-piperidyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon, l-[4~[2-[4-(6-chlor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]ethoxy]-3-methoxyfenyl] ethanon, l-[3-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]fenyl]ethanonfiimarát, l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]-2-methylfenyl]ethanon, l-[2-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]-5-methylfenyl]ethanon, N-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]acetamidhemifumarát,6-fluoro-3- [1- [3- (2-methoxyphenoxy) propyl] -4-piperidyl] -1,2-benzisoxazolfumarate [4- [3- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazole- 3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -3-methoxyphenyl] phenylmethanone, - [4- [4- [4- (1H-indazol-3-yl) -1-piperidyl] butoxy] -3-methoxyphenyl] ethanone, 1- [4- [2- [4- (6-chloro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] ethoxy] -3-methoxyphenyl] ethanone, 1- [3- [3- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] phenyl] ethanone fimarate, 1- [4- [3- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazole) -3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -2-methylphenyl] ethanone, 1- [2- [3- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -5-methylphenyl] ethanone, N- [4- [3- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -3-methoxyphenyl] acetamide hemifumarate,
6-chlor-3-( l-piperazinyl)-lH-indazol, l-[4-[3-[4-(6-fluor-lH-indazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon, l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]-3-methylfenyl]ethanonhemifumarát, l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]fenyl]ethanon, l-[4-[3-[4-(6-chlor-lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon, l-[4-[4-[4-(lJ2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon, 4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-ylfyl-piperidyl]propoxy]-3-methoxybenzonitril, l-[4-[4~[4-(6-fluor-lH-mdazol-3-yl)-l-piperidyl]butoxy]-3-inethoxyfenyl]ethanon, l-[4-[3-[4-(l-benzoyl-6-fluor-lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]propoxy]-3-methylfenyl]ethanonseskvifumarát, l-[4-[4-[4~(6-chlor-lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon,6-chloro-3- (1-piperazinyl) -1H-indazole, 1- [4- [3- [4- (6-fluoro-1H-indazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -3- methoxyphenyl] ethanone, 1- [4- [3- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -3-methylphenyl] ethanone hemifumarate, 1- [4- [ 3- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] phenyl] ethanone, 1- [4- [3- [4- (6-chloro-1H-indazole)] 3-yl) -l-piperazinyl] propoxy] -3-methoxyphenyl] -ethanone, l- [4- [4- [4- (L 2 J-benzisothiazol-3-yl) -l-piperazinyl] butoxy] -3 -methoxyphenyl] ethanone, 4- [3- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-ylphenylpiperidyl] propoxy] -3-methoxybenzonitrile, 1- [4- [4- [4- (6) -fluoro-1H-indazol-3-yl) -1-piperidyl] butoxy] -3-inethoxyphenyl] ethanone, 1- [4- [3- [4- (1-benzoyl-6-fluoro-1H-indazol-3)] -yl) -1-piperazinyl] propoxy] -3-methylphenyl] ethanonesesquifumarate, 1- [4- [4- [4- (6-chloro-1H-indazol-3-yl) -1-piperazinyl] butoxy] -3 -methoxyphenyl] ethanone,
-16CZ 288464 B6 l-[4-[3-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonhemifumarát, l-[3,5-dibrom-4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]fenyl]ethanon, l-[4-[2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]ethoxy]-3-methoxyfenyl]ethanol, 6-fluor-3-[l-(3-fenoxypropyl)-4-piperidyl]-l,2-benzisoxazol, l-[4-[2-[4-(6-chlor-lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]ethoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon, l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]-3-methylmerkaptofenyl]ethanon, l-[4-[4-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperidyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanol, l-[4—[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyI]propoxy]-3-methoxyfenyl]fenylmethanon, l-[3-brom-4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]fenyl]ethanon, 3-[l-[3-[4-(l-ethoxyethyl)-2-methoxyfenoxy]propyl]^l-piperidyl]-6-fluor-l,2-benzisoxazolhydrochlorid,1- [4- [3- [4- (1,2-benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl] propoxy] -3-methoxyphenyl] ethanone hemifumarate, 1- [3,5-dibromo-4] - [3- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] phenyl] ethanone, 1- [4- [2- [4- (1,2-benzisothiazole) -3-yl) -1-piperazinyl] ethoxy] -3-methoxyphenyl] ethanol, 6-fluoro-3- [1- (3-phenoxypropyl) -4-piperidyl] -1,2-benzisoxazole, 1- [4- [2- [4- (6-Chloro-1H-indazol-3-yl) -1-piperazinyl] ethoxy] -3-methoxyphenyl] ethanone, 1- [4- [3- [4- (6-fluoro-1)] 1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -3-methylmercaptophenyl] ethanone, 1- [4- [4- [4- (1,2-benzisothiazol-3-yl) -1-piperidyl] butoxy] -3-methoxyphenyl] ethanol, 1- [4- [3- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -3-methoxyphenyl] phenylmethanone, 1 - [3-bromo-4- [3- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] phenyl] ethanone, 3- [1- [3- [4] - (1-ethoxyethyl) -2-methoxyphenoxy] propyl] -4-piperidyl] -6-fluoro-1,2-benzisoxazole hydrochloride,
3-[l-[3-[4-(l-acetoxyethyl)-2-methoxyfenoxy]propyl]-4-piperidyl]-6-fluor-l,2-benzisoxazolfůmarát,3- [1- [3- [4- (1-Acetoxyethyl) -2-methoxyphenoxy] propyl] -4-piperidyl] -6-fluoro-1,2-benzisoxazolformarate,
1- [4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]pentanon,1- [4- [3- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -3-methoxyphenyl] pentanone,
2- [3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]-N-methylbenzenaminhemifumarát,2- [3- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -N-methylbenzenamine hemifumarate,
3- (l-[3-(4-brom-2-methoxyfenoxy)propyl-4-piperidyl)-6-fluor-l,2-benzisoxazol, l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]propanon,3- (1- [3- (4-bromo-2-methoxyphenoxy) propyl-4-piperidyl) -6-fluoro-1,2-benzisoxazole, 1- [4- [3- [4- (6-fluoro- 1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -3-methoxyphenyl] propanone,
4- [3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]-3-methoxybenzamid, l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]-3-(methylamino)fenyl]ethanon a l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]-3-ethoxyfenyl]ethanon.4- [3- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -3-methoxybenzamide, 1- [4- [3- [4- (6-fluoro) -1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -3- (methylamino) phenyl] ethanone and 1- [4- [3- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazole- 3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -3-ethoxyphenyl] ethanone.
Sloučeniny uvedeného obecného vzorce I je možno použít k léčbě psychóz vzhledem k jejich schopnosti vyvolat u savců antipsychotickou odezvu. Antipsychotickou účinnost je možno stanovit pomocí testu zkoumajícího šplhání myší, to znamená podobnou metodou jaká je popsána v publikacích: P. Protais a kol., Psychopharmacol., 50:1 (1976); a B. Costall, Eur. J. Pharmacol., 50:39 (1978).The compounds of formula (I) may be used to treat psychoses because of their ability to elicit an antipsychotic response in mammals. Antipsychotic efficacy can be determined using a mouse climbing assay, a method similar to that described in P. Protais et al., Psychopharmacol., 50: 1 (1976); and B. Costall, Eur. J. Pharmacol., 50: 39 (1978).
K pokusu bylo užito myších samců CK-1 s hmotností 23 až 27 kg, tyto myši byly rozmístěny do klecí po skupinách, kde byly uchovávány za běžných laboratorních podmínek. Potom byly myši přemístěny po jednom do drátěných klecí s plochou 10 x 25 cm a zde byly ponechány 1 hodinu adaptovat na nové prostředí. Těmto samcům byl potom podkožně aplikován apomorfin v dávce 1,5 mg/kg, přičemž tato dávka způsobila šplhání trvající 30 minut u všech myší. Sloučeniny, které byly testovány na antipsychotický účinek byly podávány intraperitoneálně nebo perorálně v různých časových intervalech před podáním apomorfinu, to znamená 30 minut, 60 minut, atd. v dávce 10 až 60 mg/kg.Male CK-1 mice weighing 23-27 kg were used in the experiment, and were housed in cages in groups where they were kept under normal laboratory conditions. The mice were then moved one by one into 10 x 25 cm wire cages and allowed to adapt to the new environment for 1 hour. These males were then injected subcutaneously with apomorphine at a dose of 1.5 mg / kg, causing a 30-minute climb in all mice. The compounds tested for antipsychotic effect were administered intraperitoneally or orally at various time intervals prior to administration of apomorphine, i.e. 30 minutes, 60 minutes, etc. at a dose of 10 to 60 mg / kg.
K vyhodnocení šplhání byly myši třikrát pozorovány po 10, 20 a 30 minutách po podání apomorfinu, chování myší bylo hodnoceno podle následující stupnice:To assess climbing, mice were observed three times at 10, 20 and 30 minutes after apomorphine administration, the behavior of the mice was evaluated according to the following scale:
Myši, které šplhaly i před podáním apomorfinu bylo nutno z pokusu vyřadit.Mice that were climbing prior to apomorphine administration had to be discarded.
Při dosažení úplného šplhání po aplikaci apomorfinu visely myši na stěně klece, obvykle bez pohybu, po delší časové období. Na druhé straně šplhání, které je výsledkem pouhé stimulace motoriky, trvá obvykle pouze několik sekund.On complete climbing after apomorphine administration, mice hung on the wall of the cage, usually without movement, for an extended period of time. On the other hand, climbing, which is the result of mere motor stimulation, usually takes only a few seconds.
-17CZ 288464 B6-17GB 288464 B6
Získaná hodnocení se obvykle sčítají (což znamená, že nejvyšší hodnocení pro myš může být 6 po třech odečtech), přičemž celkový výsledek u kontrolní skupiny (jíž bylo podáno intraperitoneálně vehikulum a subkutánně apomorfm) se pokládá za 100 %. V následující tabulce I budou uvedeny hodnoty EDSo při 95 % spolehlivosti, vypočítané analýzou lineární regrese pro některé z těchto sloučenin uvedeného obecného vzorce I, přičemž pro porovnání je uveden výsledek pro standardní antipsychotickou sloučeninu.The scores obtained are usually summed (which means that the highest score for the mouse may be 6 after 3 readings), with the total result in the control group (administered intraperitoneally with vehicle and subcutaneously with apomorphine) to be 100%. In Table I are listed the ED value of S at the 95% confidence interval calculated from linear regression analysis for some of the compounds of formula I, wherein the comparison result is given for a standard antipsychotic compound.
Tabulka ITable I
Test na šplhání myšíMouse climbing test
Antipsychotická odpověď se vyvolá podáním sloučenin obecného vzorce I danému subjektu, který potřebuje toto léčení, v účinné dávce perorálně, parenterálně nebo intravenózně, přičemž tato účinná dávka se pohybuje v rozmezí 0,01 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti denně. Tato dávka se samozřejmě mění v závislosti na daném onemocnění a na jednotlivci, který léčbu potřebuje, přičemž přesnou dávku stanoví v závislosti na různých faktorech ošetřující lékař. Uvedené rozmezí je pouze příkladné a nijak neomezuje rozsah praktické aplikace těchto sloučenin, ať již se týká horní nebo dolní hranice uvedeného množství.The antipsychotic response is elicited by administering to a subject in need of such treatment an effective dose orally, parenterally, or intravenously, of an effective dose of 0.01 to 50 mg / kg body weight per day. This dose will, of course, vary depending on the disease and the individual in need of treatment, the exact dose being determined by the attending physician depending on various factors. This range is merely exemplary and is not intended to limit the scope of the practical application of these compounds, either in terms of the upper or lower limits.
Některé z uvedených látek obecného vzorce I působí rovněž jako analgetika, která mají schopnost zmírnit pocit bolesti u savců. Analgetická účinnost se obvykle stanoví pomocí standardního testu, při kterém se pomocí fenyl-p-chinonu vyvolávají bolestivé křeče u myší, viz. publikace: Proč. Soc. Exptl. Biol. Med., 95:729 (1957). N následující tabulce II jsou uvedeny pro aplikované subkutánní dávky hodnoty ED50 u myší při provádění tohoto testu.Some of the compounds of formula (I) also act as analgesics which have the ability to alleviate pain in mammals. Analgesic efficacy is usually determined using a standard test in which phenyl-β-quinone induces painful convulsions in mice, cf. publication: Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 95: 729 (1957). N The following Table II shows the dose administered subcutaneous ED50 values in mice in this test.
-18CZ 288464 B6-18GB 288464 B6
Tabulka ΠTable Π
Inhibování křečí vyvolaných fenylchinonem.Inhibition of phenylquinone-induced convulsions.
Analgetického účinku je možno dosáhnout podáním účinné dávky sloučeniny obecného vzorce I danému subjektu požadujícímu toto léčení, která se obvykle pohybuje v rozmezí 0,1 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti za den, přičemž se tato dávka aplikuje parenterálně, intravenózně nebo perorálně. V této souvislosti je třeba rovněž uvést, že velikost dávky závisí na různých okolnostech, takže vhodný dávkovači režim se upraví podle požadavků jednotlivce a vždy jej stanovuje ošetřující lékař. Rovněž je třeba uvést, že uvedené dávkové rozmezí je pouze příkladné, přičemž je možno použít i jiných dávek, ať již vyšších nebo nižších.An analgesic effect can be achieved by administering an effective dose of a compound of Formula I to a subject in need thereof, which is usually in the range of 0.1 to 100 mg / kg body weight per day, administered parenterally, intravenously or orally. It should also be noted in this context that the dosage level depends on various circumstances, so that the appropriate dosage regimen is adjusted to the individual's requirements and is always determined by the attending physician. It is also to be understood that the dosage range is exemplary only, and other doses, whether higher or lower, may be used.
Účinná množství podávaných sloučenin obecného vzorce I je možno aplikovat danému subjektu několika různými způsoby, například při perorálním podání může být určená látka zpracována například na kapsle nebo tablety, při parenterálním podání se obvykle užívají sterilní roztoky nebo suspenze, přičemž v některých případech je možno látku podávat také intravenózně ve formě sterilních roztoků.Effective amounts of the compounds of formula I administered may be administered to a subject in a variety of ways, for example, orally, the compound may be formulated into capsules or tablets. Parenteral administration typically involves sterile solutions or suspensions. also intravenously in the form of sterile solutions.
Sloučeniny obecného vzorce I, i když jsou účinné samy o sobě, je možno rovněž formulovat do formy jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí, což je mnohdy výhodné vzhledem k vyšší stálosti, schopnosti krystalizace, vyšší rozpustnosti a podobně. Jako příklad výhodných farmaceuticky přijatelných adičních solí je možno uvést soli s anorganickými kyselinami,například soli s kyselinou chlorovodíkovou, s kyselinou sírovou, s kyselinou dusičnou a podobně, dále soli sjednosytnými karboxylovými kyselinami, jako jsou například soli s kyselinou octovou, s kyselinou propionovou a podobně, dále soli s dvojsytnými karboxylovými kyselinami, jako například soli s kyselinou maleinovou, s kyselinou fumarovou a podobně, a soli strojsytnými karboxylovými kyselinami, jako například soli s kyselinou karboxyjantarovou, s kyselinou citrónovou a podobně.The compounds of formula (I), although effective on their own, may also be formulated into their pharmaceutically acceptable addition salts, which are often preferred due to their superior stability, crystallinity, higher solubility and the like. Examples of preferred pharmaceutically acceptable addition salts include salts with inorganic acids such as salts with hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid and the like, and salts with polyhydric carboxylic acids such as salts with acetic acid, propionic acid and the like. and salts with dibasic carboxylic acids such as salts with maleic acid, fumaric acid and the like, and salts with dibasic carboxylic acids such as salts with carboxysuccinic acid, citric acid and the like.
Účinné množství uvedených sloučenin obecného vzorce I je možno aplikovat perorálně, například v inertním ředidle nebo spolu s poživatelným nosičem. Tyto látky mohou být zapouzdřeny do želatinových kapslí nebo tablet. Pro účely perorální terapeutické aplikace je možno tyto sloučeniny spojovat s excipientem a použít je ve formě tablet, dražé, kapslí, elixírů, suspenzí nebo sirupů, oplatek, žvýkacích gum a podobně. Uvedené prostředky by měly obsahovat alespoň 0,5 % uvedené účinné látky, ovšem tato účinná dávka se může měnit v širokém rozmezí podle jednotlivé použité formy, přičemž obvykle se tato dávka pohybuje v rozmezí od 4 % do 70 % hmotnostních účinné látky na dávkovou jednotku. Množství účinné sloučeniny v tomto prostředku je takové, aby bylo dosaženo vhodné dávkové jednotky. Ve výhodném provedení se prostředky a přípravky obsahující jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I připravují tak, aby perorální dávková jednotka obsahovala 1,0 až 300 miligramů účinné látky.An effective amount of the compounds of formula (I) may be administered orally, for example in an inert diluent or together with an edible carrier. These may be encapsulated in gelatin capsules or tablets. For oral therapeutic application, the compounds may be combined with an excipient and used in the form of tablets, dragees, capsules, elixirs, suspensions or syrups, wafers, chewing gums and the like. The compositions should contain at least 0.5% of the active ingredient, but the effective dosage may vary within wide ranges depending on the particular form employed, typically from 4% to 70% by weight of the active ingredient per dosage unit. The amount of active compound in the composition is such that a suitable dosage unit is obtained. In a preferred embodiment, the compositions and preparations containing as active ingredient a compound of Formula I are formulated so that the oral dosage unit contains 1.0-300 milligrams of active ingredient.
-19CZ 288464 B6-19GB 288464 B6
Tablety, pilulky, kapsle a podobně mohou obsahovat ještě následující pomocné složky: pojivo, jako je například mikrokrystalická celulosa, tragakantová pryskyřice nebo želatina, excipient, například škrob nebo laktóza, dezintegrační činidlo, jako je například kyselina alginová, Primogel, kukuřičný škrob a podobně, dále může být přítomna kluzná látka, jako stearan hořečnatý nebo Sterotes, koloidní oxid křemičitý, sladidlo, například sacharóza nebo sacharin a chuťová přísada, jako mentol, methylsalicylát nebo pomerančová příchuť. V případě, že dávkovou jednotkou je kapsle, může být kromě již uvedených látek obsažen ještě kapalný nosič, například olej. I další lékové formy mohou obsahovat různé materiály, které modifikují fyzikální vlastnosti těchto forem, například povlaky. Je tedy možno povlékat tablety nebo pilulky cukrovým povlakem, šelakem nebo enterosolventními povlaky. Sirupy mohou obsahovat kromě účinné látky sacharózu jako sladidlo, konzervační látky, barviva a chuťové přísady. Látky používané pro přípravu těchto různých farmaceutických prostředků nebo přípravku musí být farmaceuticky čisté a netoxické v použitém množství.Tablets, pills, capsules and the like may contain the following additional ingredients: a binder such as microcrystalline cellulose, a tragacanth resin or gelatin, an excipient such as starch or lactose, a disintegrant such as alginic acid, Primogel, corn starch and the like, a glidant such as magnesium stearate or Sterotes, colloidal silica, a sweetener such as sucrose or saccharin, and a flavoring agent such as menthol, methyl salicylate, or orange flavoring may be present. When the dosage unit is a capsule, a liquid carrier, for example an oil, may be present in addition to the substances already mentioned. Other dosage forms may also contain various materials that modify the physical properties of such forms, such as coatings. Thus, tablets or pills may be coated with sugar coatings, shellac or enteric coatings. Syrups may contain, in addition to the active ingredient, sucrose as a sweetening agent, preservatives, coloring agents and flavoring agents. The substances used to prepare these various pharmaceutical compositions or preparations must be pharmaceutically pure and non-toxic in the amounts used.
Pro parenterální terapeutickou aplikaci jsou vhodné zejména roztoky nebo suspenze. Tyto látkové formy mohou obsahovat přinejmenším 0,1 % účinné látky obecného vzorce I, avšak obvykle obsahují 0,5 až 50 % hmotnostních této látky. Množství účinné látky má být takové, aby bylo možno dosáhnout vhodné dávkové formy při jednotlivém podání. Výhodné prostředky a přípravky se připraví tak, aby parenterální dávkové jednotky obsahovaly účinnou sloučeninu v množství v rozmezí od 0,5 do 100 miligramů.Solutions or suspensions are particularly suitable for parenteral therapeutic administration. Such dosage forms may contain at least 0.1% by weight of the active compound of the formula (I), but usually contain from 0.5 to 50% by weight of the compound. The amount of active ingredient should be such that a suitable dosage form can be obtained by single administration. Preferred compositions and preparations are prepared so that parenteral dosage units contain the active compound in an amount ranging from 0.5 to 100 milligrams.
Roztoky nebo suspenze mohou také obsahovat následující složky: sterilní ředidla, například vodu pro injekční podání, roztok chloridu sodného, stabilizované oleje, polyethylenglykoly, glycerol, propylenglykol nebo další syntetická rozpouštědla, antibakteriální látky, jako například benzylalkohol nebo methylparabeny, antioxidační látky, jako kyselinu askorbovou nebo hydrogensiřičitan sodný, chelatační činidla jako například kyselinu ethylendiamintetraoctovou, pufry, jako acetáty, citráty nebo fosfáty a činidla pro úpravu tlaku, jako chlorid sodný nebo dextrózu. Prostředky pro parenterální podání mohou být uloženy do ampulí, injekčních stříkaček pro jedno použití nebo lékovek s obsahem většího počtu dávek ze skla nebo z plastické hmoty.The solutions or suspensions may also contain the following components: sterile diluents, for example water for injections, sodium chloride solution, stabilized oils, polyethylene glycols, glycerol, propylene glycol or other synthetic solvents, antibacterial agents such as benzyl alcohol or methylparabens, antioxidants such as ascorbic acid or sodium bisulfite, chelating agents such as ethylenediaminetetraacetic acid, buffers such as acetates, citrates or phosphates, and pressure adjusting agents such as sodium chloride or dextrose. Compositions for parenteral administration may be presented in ampoules, disposable syringes or multiple dose vials made of glass or plastic.
Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Sloučeniny podle vynálezu a postup jejich přípravy a rovněž tak i postup přípravy sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém sloučeniny podle předmětného vynálezu představují meziprodukty, budou v dalším ilustrovány pomocí konkrétních příkladů provedení, které jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.The compounds of the invention and the process for their preparation, as well as the process for the preparation of the compounds of formula (I) in which the compounds of the present invention are intermediates, will be illustrated by the following non-limiting examples.
Příklad 1Example 1
Postup přípravy l-[4-[3-[4-(lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanolu.1- [4- [3- [4- (1H-Indazol-3-yl) -1-piperazinyl] propoxy] -3-methoxyphenyl] ethanol.
(A) Postup přípravy 2-fenylsulfonylhydrazinu kyseliny 2-brombenzoové.(A) Preparation of 2-phenylsulfonylhydrazine 2-bromobenzoic acid.
Podle tohoto provedení byl k roztoku obsahujícímu hydrazid kyseliny 2-brombenzoové (132 gramů) v pyridinu (1,2 mol) chlazenému na teplotu asi 10 °C na ledové lázni přidán benzensulfonylchlorid (78,3 mililitru). Po dokončení tohoto přídavku byla reakční směs promíchávána při teplotě okolí po dobu čtyř hodin a potom byla nalita do směsi ledu a kyseliny chlorovodíkové k vysrážení žluté pevné látky (v množství 135 gramů). Tento produkt byl potom rekrystalován z isopropanolu, přičemž bylo získáno 125 gramů 2-fenylsulfonylhydrazinu 2brombenzoové kyseliny.To a solution of 2-bromobenzoic acid hydrazide (132 grams) in pyridine (1.2 mol) cooled to about 10 ° C in an ice bath was added benzenesulfonyl chloride (78.3 mL). Upon completion of the addition, the reaction mixture was stirred at ambient temperature for four hours and then poured into a mixture of ice and hydrochloric acid to precipitate a yellow solid (135 grams). The product was recrystallized from isopropanol to give 125 grams of 2-phenylsulfonylhydrazine 2-bromobenzoic acid.
Teplota tání: 154 až 156 °C.Melting point: 154-156 ° C.
-20CZ 288464 B6 (B) Postup přípravy a-chlor-2-brombenzaldehydfenylsulfonylhydrazonu.(B) Preparation of α-chloro-2-bromobenzaldehyde phenylsulfonylhydrazone.
Podle tohoto postupu byla směs obsahující fenylsulfonylhydrazid 2-brombenzoové kyseliny (v množství 125 gramů, což je 0,35 mol) a thionylchlorid (265 mililitrů) promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Po asi 15-ti minutovém zahřívání při teplotě varu pod zpětným chladičem přešel podíl pevné látky do roztoku. Takto získaná reakční směs byla potom ponechána ochladit a potom byla nalita do hexanu. Výsledná bílá pevná látka byla oddělena, čímž bylo získáno 124 gramů a-chlor-2-brombenzaldehydfenylsulfonylhydrazonu. Teplota tání: 120 až 122 °C.The mixture containing 2-bromobenzoic acid phenylsulfonylhydrazide (125 grams, 0.35 mol) and thionyl chloride (265 ml) was stirred at reflux for 2 hours. After heating at reflux for about 15 minutes, a portion of the solid went into solution. The reaction mixture was allowed to cool and poured into hexane. The resulting white solid was collected to give 124 grams of α-chloro-2-bromobenzaldehyde phenylsulfonylhydrazone. Melting point: 120-122 ° C.
(C) Postup přípravy l-[[(fenylsu!fonyl)hydrazono]-(2-bromfenyl)methyl]-4-methylpiperazinu.(C) Preparation of 1 - [[(phenylsulfonyl) hydrazono] - (2-bromophenyl) methyl] -4-methylpiperazine.
Podle tohoto postupu byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval a-chlor-2-brombenzaldehydfenylsulfonylhydrazon (271,1 gramu, což je 0,72 mol) v tetrahydrofuranu (2 litry) pod atmosférou dusíku, přidáván po kapkách N-methylpiperazin (159,7 gramu, což je 1,6 mol). Takto získaná reakční směs byla promíchávána při teplotě okolí po dobu tří hodin a potom byla ponechána stát při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Tato reakční směs byla potom ochlazena na ledové lázni a potom byla zfiltrována za účelem odstranění hydrochloridu piperazinu, který takto vznikl. Získaný filtrát byl zkoncentrován, čímž vznikl hnědý gumovitý produkt. Tento gumovitý produkt byl potom triturován horkým acetonitrilem, načež byla tato směs ochlazena na ledové lázni a po ochlazení byla zfiltrována, čímž byly odstraněny nežádoucí vedlejší produkty. Filtrát byl potom zkoncentrován, čímž bylo získáno 392,9 gramu hnědé gumovité látky, přičemž touto látkou byl surový l-[[(fenylsulfonyl)hydrazono]-(2-bromfenyl)methyl]-4~methylpiperazin.To a stirred solution containing α-chloro-2-bromobenzaldehyde phenylsulfonylhydrazone (271.1 g, 0.72 mol) in tetrahydrofuran (2 liters) under N 2 was added N-methylpiperazine (159.7 g) dropwise. gram (1.6 mol). The reaction mixture was stirred at ambient temperature for three hours and then allowed to stand at ambient temperature for 16 hours. The reaction mixture was cooled in an ice bath and then filtered to remove piperazine hydrochloride. The filtrate was concentrated to give a brown gum. The gum was triturated with hot acetonitrile, cooled in an ice bath and filtered to remove unwanted by-products. The filtrate was concentrated to give 392.9 g of a brown gum which was crude 1 - [[(phenylsulfonyl) hydrazono] - (2-bromophenyl) methyl] -4-methylpiperazine.
(D) Postup přípravy 3-(4-methyl-l-piperazinyl)-l-fenylsulfonyl-lH-indazolu.(D) Preparation of 3- (4-methyl-1-piperazinyl) -1-phenylsulfonyl-1H-indazole.
Podle tohoto provedení byla směs, která obsahovala l-[[(fenylsulfonyl)-hydrazono]-(2bromfenyl)methyl]-4-methylpiperazin (31,0 gramů, což je 0,08 mol), měděnou bronz (3,1 gramu), uhličitan draselný (11,5 gramu) a dimethylformamid (500 mililitrů), promíchávána a zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Takto získaná reakční směs byla nalita do vody a tato vodná suspenze byla intenzivně promíchávána společně s ethylacetátem. Dvojfázová směs byla potom zfiltrována přes celit, přičemž se vytvořily dvě vrstvy, které byly odděleny. Vodný podíl byl potom extrahován dalším podílem ethylacetátu a takto získané extrakty byly promyty (vodou) a tento podíl byl usušen (síranem hořečnatým). Zkoncentrováním tohoto podílu extraktů byla získána pevná látka, ze které po triturování etherem bylo získáno 19,7 gramu pevného produktu. Tento pevný produkt byl potom rekrystalován z isopropanolu, čímž bylo získáno 17,7 gramu požadovaného konečného produktu (výtěžek 60 %).In this embodiment, the mixture that contained 1 - [[(phenylsulfonyl) -hydrazono] - (2-bromophenyl) methyl] -4-methylpiperazine (31.0 grams, 0.08 mol) was copper bronze (3.1 grams) potassium carbonate (11.5 grams) and dimethylformamide (500 mL) were stirred and refluxed for 1.5 hours. The reaction mixture was poured into water and the aqueous suspension was stirred vigorously with ethyl acetate. The biphasic mixture was then filtered through celite to form two layers which were separated. The aqueous portion was extracted with an additional portion of ethyl acetate, and the extracts were washed (water) and dried (magnesium sulfate). Concentration of the extracts gave a solid which, after trituration with ether, gave 19.7 g of a solid. The solid was recrystallized from isopropanol to give 17.7 g of the desired end product (60% yield).
Teplota tání: 158 až 160 °C.M.p .: 158-160 ° C.
Další rekrystalizací z isopropanolu (při současném zpracování aktivním uhlím) byl připraven analytický vzorek ve formě bezbarvých krystalů indazolu, tzn. 3-(4-methyl-l-piperazinyl)-lfenylsulfonyl-1 H-indazolu.Further recrystallization from isopropanol (while being treated with activated charcoal) gave an analytical sample in the form of colorless indazole crystals, i. 3- (4-methyl-1-piperazinyl) -1-phenylsulfonyl-1H-indazole.
Teplota tání: 160 až 161 °C.Melting point: 160-161 ° C.
Analýza pro C18H20N4O2S: vypočteno: 60,66 % C 5,66 % Η 15,72 % N nalezeno: 60,45 % C 5,62 % H 15,61 % N.N, 15.72. Found: 60.45%. C, 5.62%. H, 15.61%.
(E) Postup přípravy 4-[l-(fenylsulfonyl)-lH-indazol-3-yl]-l-piperazinkarbonitrilu.(E) 4- [1- (Phenylsulfonyl) -1H-indazol-3-yl] -1-piperazinecarbonitrile.
Podle tohoto postupu byl k promíchávané směsi, která obsahovala 3-(4-methyl-l-piperazinyl)1-fenylsulfonyl-lH-indazol (237 gramů, což je 0,67 mol), uhličitan draselný (102 gramů, což je 0,74 mol) a dimethylsulfoxid (DMSO, 2000 mililitrů) pod atmosférou dusíku, přidán bromkyan (72 gramů, což je 0,68 mol), rozpuštěný v DMSO (525 mililitrů). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 5,5 hodiny a potom byla nalita do vody (7 litrů).To the stirred mixture containing 3- (4-methyl-1-piperazinyl) 1-phenylsulfonyl-1H-indazole (237 grams, 0.67 mol), potassium carbonate (102 grams, 0, 74 mol) and dimethylsulfoxide (DMSO, 2000 ml) under a nitrogen atmosphere, cyanogen bromide (72 g, 0.68 mol) dissolved in DMSO (525 ml) was added. The reaction mixture was stirred at ambient temperature for 5.5 hours and then poured into water (7 L).
-21CZ 288464 B6-21EN 288464 B6
Z roztoku byla vysrážena pevná látka, která byla oddělena filtrací a dobře promyta vodou, přičemž tímto způsobem bylo získáno 168 gramů produktu (výtěžek 68%). Vzorek 5,2 gramu byl potom rekrystalován dvakrát ze směsi ethanolu a vody, Čímž byly získány 4,0 gramy 4—[l— (fenylsulfonyl)-lH-indazol-3-yl]-l-piperazinkarbonitril.A solid precipitated from the solution, which was collected by filtration and washed well with water to give 168 grams of product (68% yield). A sample of 5.2 grams was then recrystallized twice from ethanol-water to give 4.0 grams of 4- [1- (phenylsulfonyl) -1H-indazol-3-yl] -1-piperazinecarbonitrile.
Teplota tání: 178 až 180 °C.Melting point: 178-180 ° C.
Analýza pro C18H17N5O2S: vypočteno: 58,85 % C 4,66 % H 19,06 % N nalezeno: 59,01 % C 4,63 % H 19,09 % N.N, 19.06. Found:% C, 59.01;% H, 4.63;% N, 19.09.
(F) Postup přípravy 3-(l-piperazinyl)-lH-indazolu.(F) Preparation of 3- (1-piperazinyl) -1H-indazole.
Podle tohoto postupu byl k promíchávané směsi, která obsahovala 4—[l-(fenylsulfonyl)-lHindazol-3-yl]-l-piperazinkarbonitril (163 gramů, což je 0,44 mol) v tetrahydrofuranu (2,0 litry), přidáván po kapkách lithiumaluminiumhydrid (880 mililitrů, 0,88 molu 1 M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu). Po dokončení tohoto přídavku byla reakční směs zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem a promíchávána po dobu 6 hodin, načež byla promíchávána při teplotě okolí po dobu jedné hodiny a potom byla ponechána usadit při teplotě místnosti po dobu přes noc. Tato reakční směs byla potom ochlazena opatrným přídavkem vody, přičemž toto přidávání bylo prováděno po kapkách. Poté, co již nebyl zaznamenán žádný vývoj vodíku byla reakční směs zfiltrována a filtrační koláč obsahující litinovou sůl byl řádně promyt tetrahydrofuranem. Filtrát byl spojen s filtrátem z jiného pokusu (celý podíl použitého výchozího materiálu byl 300 gramů, což je 0,82 mol) a spojený podíl filtrátů byl potom zkoncentrován, čímž bylo získáno 372 gramů žluté pevné látky, která byla suspendována ve vodě. V dalším byly učiněny snahy rozdělit tento produkt mezi vodu a dichlormethan, ovšem ukázalo se, že je tento produkt pouze mírně rozpustný v dichlormethanu. Z tohoto důvodu byla dvojfázová suspenze obsahující produkt zfiltrována přes hrubou sintrovanou nálevku a bílý produkt byl oddělen a usušen, čímž bylo získáno 121 gramů materiálu. V dalším postupu byly odděleny dvě fáze filtrátu a vodná fáze byla znovu extrahována dichlormethanem. Všechny dichlormethanové fáze byly potom spojeny a tento spojený podíl byl dvakrát promyt vodou, usušen síranem hořečnatým a zkoncentrován, čímž bylo získáno 41 gramů hnědého zbytku. Tento zbytek byl potom triturován diethyletherem a zfiltrován, čímž bylo získáno 10 gramů béžové pevné látky.To a stirred mixture of 4- [1- (phenylsulfonyl) -1H-indazol-3-yl] -1-piperazinecarbonitrile (163 grams, 0.44 mol) in tetrahydrofuran (2.0 liters) was added lithium aluminum hydride (880 mL, 0.88 mol of 1 M lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran) dropwise. Upon completion of the addition, the reaction mixture was refluxed and stirred for 6 hours, then stirred at ambient temperature for one hour and then allowed to settle at room temperature overnight. The reaction mixture was cooled by the careful addition of water dropwise. After no more hydrogen evolution was observed, the reaction mixture was filtered and the filter cake containing the cast iron salt was washed thoroughly with tetrahydrofuran. The filtrate was combined with the filtrate from another experiment (all starting material was 300 grams, 0.82 mol) and the combined filtrate was concentrated to give 372 grams of a yellow solid which was suspended in water. Further efforts have been made to partition this product between water and dichloromethane, but this product has been shown to be only slightly soluble in dichloromethane. For this reason, the biphasic suspension containing the product was filtered through a coarse sintered funnel and the white product was collected and dried to give 121 grams of material. The two phases of the filtrate were separated and the aqueous phase was extracted again with dichloromethane. The combined dichloromethane phases were washed twice with water, dried over magnesium sulfate and concentrated to give 41 grams of brown residue. The residue was triturated with diethyl ether and filtered to give 10 grams of a beige solid.
Teplota tání: 139 až 150 °C.Melting point: 139-150 ° C.
NMR a MS spektra odpovídaly předpokládané struktuře. Rekrystalizací 10 gramů tohoto produktu bylo získáno 7,5 gramu 3-(l-piperazinyl)-lH-indazolu.NMR and MS spectra were consistent with the proposed structure. Recrystallization of 10 grams of this product yielded 7.5 grams of 3- (1-piperazinyl) -1H-indazole.
Teplota tání: 153 až 155 °C.Melting point: 153-155 ° C.
(G) Postup přípravy 3-(4-methyl-l-piperazinyl)-lH-indazolu.(G) Preparation of 3- (4-methyl-1-piperazinyl) -1H-indazole.
Podle tohoto postupu byla směs obsahující 3-(4-methyl-l-piperazinyl)-l-fenylsulfonyl-lHindazol (v množství 13,5 gramu, což je 0,038 mol), methanol (150 mililitrů) a 25% CH3ONa v methanolu (15,3 mililitru) promíchávána a potom byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodiny. Takto získaná reakční směs byla potom zkoncentrována na asi jednu desetinu svého objemu, načež byla k této reakční směsi přidána voda a tímto způsobem byl získán červený roztok. Tento roztok byl potom extrahován dichlormethanem, přičemž extrakt byl promyt vodou a usušen (za pomoci síranu hořečnatého) a použité rozpouštědlo bylo zkoncentrováno, čímž bylo získáno 6,6 gramu růžově zbarvené pevné látky. Po dvou rekrystalizacích ze směsi toluen-hexan bylo získáno 4,3 gramu (3-(4-methyl-l-piperazinyl)ΙΗ-indazolu (výtěžek 52 %).A mixture containing 3- (4-methyl-1-piperazinyl) -1-phenylsulfonyl-1H-indazole (13.5 g, 0.038 mol), methanol (150 mL) and 25% CH 3 ONa in methanol was added. (15.3 mL) was stirred and then heated at reflux for 2.5 hours. The reaction mixture was concentrated to about one tenth of its volume, water was added to give a red solution. The solution was extracted with dichloromethane, the extract was washed with water and dried (magnesium sulfate), and the solvent was concentrated to give 6.6 grams of a pink solid. After two recrystallizations from toluene-hexane, 4.3 g (3- (4-methyl-1-piperazinyl) ΙΗ-indazole) was obtained (yield 52%).
Teplota tání: 111 až 113 °C.Melting point: 111-113 ° C.
Analýza pro C12H16N4: vypočteno: 66,64 % 7,46 % H 25,91 % N nalezeno: 66,83 % C 7,42 % H 25,69 % N.N, 25.91. Found:% C, 66.83;% H, 7.42;% N, 25.69.
-22CZ 288464 B6 (H) Postup přípravy 4-(lH-indazol-3-yl)-l-piperazinkarbonitrilu.(H) Preparation of 4- (1H-indazol-3-yl) -1-piperazinecarbonitrile.
Při provádění tohoto postupu byl k promíchávané směsi, která obsahovala bromkyan (5,3 gramu, což je 0,05 mol) uhličitan draselný K2CO3 (7,1 gramu) a dimethylsulfoxid (40 mililitrů) přidáván po kapkách 3-(4-methyl-l-piperazinyl)-lH-indazol (v množství 11,0 gramu, což je 0,051 mol), který byl rozpuštěn v dimethylsulfoxidu (60 mililitrů). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 1 hodiny, načež byla nalita do vody. Vodná suspenze byla potom extrahována ethylacetátem, přičemž tento ethylacetátová podíl byl potom promyt (vodou), usušen (pomocí síranu hořečnatého) a zkoncentrován, čímž bylo získáno 7,8 gramu 4(lH-indazol-3-yl)-l-piperazinkarbonitrilu (výtěžek 67 %) ve formě žluté pevné látky. Tento vzorek byl potom zkombinován s dalším podílem produktu a celkový podíl byl rekiystalován dvakrát z toluenu, čímž byl získán analyticky čistý 4-(lH-indazol-3-yl)-l-piperazinkarbonitril ve formě bílé pevné látky.To the stirred mixture containing cyanogen bromide (5.3 grams, 0.05 mol) potassium carbonate K2CO3 (7.1 grams) and dimethylsulfoxide (40 ml) was added dropwise 3- (4-methyl- 1-piperazinyl) -1H-indazole (11.0 g, 0.051 mol) was dissolved in dimethylsulfoxide (60 mL). The reaction mixture was stirred at ambient temperature for 1 hour and poured into water. The aqueous suspension was extracted with ethyl acetate, washed with water, dried (magnesium sulfate) and concentrated to give 7.8 g of 4 (1H-indazol-3-yl) -1-piperazinecarbonitrile (yield). 67%) as a yellow solid. This sample was then combined with another portion of the product and the total recrystallized twice from toluene to give analytically pure 4- (1H-indazol-3-yl) -1-piperazinecarbonitrile as a white solid.
Teplota tání: 120 až 122 °C.Melting point: 120-122 ° C.
Analýza pro C12H13N5: vypočteno: 63,42 % C 5,76 % H nalezeno: 63,04 % C 5,84 % H.H, 5.76;% H, 63.04;% H, 5.84;% calculated.
(I) Postup přípravy 3-(l-piperazinyl)-lH-indazolu.(I) Preparation of 3- (1-piperazinyl) -1H-indazole.
Podle tohoto postupu byla směs, která obsahovala 4-(lH-indazol-3-yl)-l-piperazinkarbonitril (8 gramů, což je 0,04 mol) a 25% kyselinu sírovou (100 mililitrů), promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4,5 hodiny. Získaná reakční směs byla potom ochlazena na ledové lázni a zalkalizována přidáváním 50% hydroxidu sodného po kapkách. Získaný bazický roztok byl potom extrahován ethylacetátem. Ethylacetátový podíl byl potom promyt vodou, usušen síranem hořečnatým a zkoncentrován, čímž bylo připraveno 5,2 gramu požadované sloučeniny (výtěžek 73 %) ve formě pevné látky. Tato pevná látka byla potom rekiystalována dvakrát z toluenu, přičemž tímto způsobem byly získány 3,0 gramy 3-(l-piperazinyl)-lHindazolu.The mixture, which contained 4- (1H-indazol-3-yl) -1-piperazinecarbonitrile (8 grams, 0.04 mol) and 25% sulfuric acid (100 mL), was stirred at reflux. condenser for 4.5 hours. The reaction mixture was cooled in an ice bath and basified by dropwise addition of 50% sodium hydroxide. The basic solution was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate portion was washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated to give 5.2 g of the title compound (yield 73%) as a solid. The solid was recrystallized twice from toluene to give 3.0 grams of 3- (1-piperazinyl) -1H-indazole.
Teplota tání: 153 až 155 °C.Melting point: 153-155 ° C.
Analýza pro C11H14N4:Analysis for C11H14N4:
vypočteno: 65,32 % C 6,98 % H 27,70 % N nalezeno: 65,21 % C 6,99 % H 27,80 % N.calculated: 65.32% C 6.98% H 27.70% N found: 65.21% C 6.99% H 27.80% N.
(J) Postup přípravy l-[4-[3-[4-(lH-mdazol-3-yl)-l-piperazinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu.(J) 1- [4- [3- [4- (1H-Indazol-3-yl) -1-piperazinyl] propoxy] -3-methoxyphenyl] ethanone.
Podle tohoto postupu byla směs, která obsahovala 3-(l-piperazinyl)-lH-indazol (4,0 gramy, což je 0,02 mol), uhličitan draselný K2CO3 (3,0 gramy, což je 0,022 mol), několik krystalků jodidu draselného KI, a dimethylformamid (60 mililitrů), promíchávána při teplotě 90 °C po dobu 5 hodin. Tato reakční směs byla potom nalita do vody a vodná směs byla extrahována ethylacetátem. Získaný extrakt byl promyt (solankou) a usušen (pomocí síranu hořečnatého), načež bylo použité rozpouštědlo zkoncentrováno a tímto způsobem byla získána bílá pevná látka, která byla potom triturována s diethyletherem a oddělena, čímž bylo získáno 7,0 gramů produktu. Po dvou rekrystalizacích z absolutního ethylalkoholu bylo získáno 5,3 gramu (což je výtěžek 64 %) analyticky čistého l-[4-[3-[4-(lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]propoxy]-3-methoxyfenyljethanonu.According to this procedure, the mixture containing 3- (1-piperazinyl) -1H-indazole (4.0 grams, 0.02 mol) was potassium K 2 CO 3 (3.0 grams, 0.022 mol) , several crystals of potassium iodide KI, and dimethylformamide (60 ml) were stirred at 90 ° C for 5 hours. The reaction mixture was poured into water and the aqueous mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed (brine) and dried (magnesium sulfate), then the solvent was concentrated to give a white solid, which was then triturated with diethyl ether and collected to give 7.0 grams of product. After two recrystallizations from absolute ethanol, 5.3 g (64% yield) of analytically pure 1- [4- [3- [4- (1H-indazol-3-yl) -1-piperazinyl] propoxy] -3 was obtained. -methoxyphenyljethanone.
Teplota tání: 155 až 157 °C.M.p .: 155-157 ° C.
Analýza pro C23H2gN4O3: vypočteno: 67,62 % C 6,91 % H 13,72 % N nalezeno: 67,45 % C 6,74 % H 13,56 % N.Analysis for C 23 H 2 g of N 4 O 3: Calculated: 67.62% C 6.91% H 13.72% N Found: 67.45% C 6.74% H 13.56% N
-23CZ 288464 B6-23GB 288464 B6
Příklad 2Example 2
Postup přípravy 1—[4—[3—[4—(1,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu.Preparation of 1- [4- [3- [4- (1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -3-methoxyphenyl] ethanone.
Podle tohoto postupu byla směs, která obsahovala 3-(4-piperidyl)-l,2-benzisoxazolhydrochlorid (v množství 4,8 gramu, což je 0,02 mol), uhličitan draselný (5,2 gramu, což je 0,04 mol), 1—[4— (3-chlorpropoxy)-3-methoxyfenyl]ethanon (5,3 gramu, což je 0,022 mol), několik krystalků jodidu draselného KI a dimethylformamid (60 mililitrů), promíchávána při teplotě 90 °C po dobu 16 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom nalita do vody a tato vodná směs byla potom extrahována ethylacetátem. Získaný extrakt byl promyt (vodou), usušen (pomocí síranu hořečnatého) a zkoncentrován, čímž byl získán hnědý olej. Tento olej byl potom zpracováván chromatografíckým způsobem na koloně Waters Prep 500 za použití silikagelu jako náplně a směsi ethylacetátu a diethylaminu (2% roztok) jako elučního činidla. Zkoncentrováním vhodných frakcí bylo získáno 3,9 gramu produktu ve formě šedavě bílé pevné látky. Rekrystalizací z absolutního ethylalkoholu bylo připraveno 2,6 gramu (výtěžek 33%) l—[4—[3—[4—(l,2— benzisoxazol-3-yl}-l-piperidyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu, ve formě bezbarvých krystalků.The mixture containing 3- (4-piperidyl) -1,2-benzisoxazole hydrochloride (4.8 g, 0.02 mol) was potassium carbonate (5.2 g, 0.04 mole), 1- [4- (3-chloropropoxy) -3-methoxyphenyl] ethanone (5.3 g, 0.022 mol), several crystals of potassium iodide KI and dimethylformamide (60 ml), stirred at 90 ° C for for 16 hours. The reaction mixture was poured into water, and the aqueous mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed (water), dried (magnesium sulfate) and concentrated to give a brown oil. This oil was then chromatographed on a Waters Prep 500 column using silica gel as a pack and a mixture of ethyl acetate and diethylamine (2% solution) as eluent. Concentration of the appropriate fractions yielded 3.9 g of product as an off-white solid. Recrystallization from absolute ethanol gave 2.6 g (33% yield) of 1- [4- [3- [4- (1,2-benzisoxazol-3-yl} -1-piperidyl] propoxy] -3-methoxyphenyl] ethanone. , in the form of colorless crystals.
Teplota tání: 102 až 104 °C.Melting point: 102-104 ° C.
Analýza pro C24H28N2O4: vypočteno: 70,56 % C 6,91 % H 6,86 % N nalezeno: 70,73 % C 6,93 % H 6,85 % N.H, 6.91; N, 6.86. Found: 70.73;% C, 6.93;% H, 6.85%.
Příklad 3Example 3
Postup přípravy 1—[4—[3—[4—(6—fluor—1,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]-3methoxyfenyljethanonu.Preparation of 1- [4- [3- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -3-methoxyphenyl-ethanone.
Podle tohoto postupu byla směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidyl)-l,2-benzisoxazolhydrochlorid (v množství 5,1 gramu, což je 0,02 mol), uhličitan draselný (5,2 gramu, což je 0,04 mol), l-[4-(3-chlorpropoxy)-3-methoxyfenyl]ethanon (5,3 gramu, což je 0,022 mol) a dimethylformamid (60 mililitrů), zahřívána při teplotě 90 °C po dobu 16 hodin. Tato reakční směs byla potom nalita do vody a získaná vodná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátový podíl byl potom promyt (vodou), usušen (síranem hořečnatým) a zkoncentrován, čímž byla získána vlhká pevná látka. Rekrystalizací z ethylalkoholu (provedenou dvakrát) bylo získáno 5,0 gramů (výtěžek 58 %) požadovaného l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)l-piperidyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu, ve formě béžové pevné látky.The mixture containing 6-fluoro-3- (4-piperidyl) -1,2-benzisoxazole hydrochloride (5.1 grams, 0.02 mol) was potassium carbonate (5.2 grams, is 0.04 mol), 1- [4- (3-chloropropoxy) -3-methoxyphenyl] ethanone (5.3 g, 0.022 mol) and dimethylformamide (60 ml), heated at 90 ° C for 16 hours hours. The reaction mixture was poured into water and the aqueous mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate portion was then washed (water), dried (magnesium sulfate) and concentrated to give a wet solid. Recrystallization from ethanol (twice) gave 5.0 g (58% yield) of the desired 1- [4- [3- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy. 3-Methoxyphenyl] ethanone, as a beige solid.
Teplota tání: 118 až 120 °.Melting point: 118-120 °.
Analýza pro C24H27FN2O4: vypočteno: 67,70 % C 6,38 % H 6,57 %N nalezeno: 67,47 % C 6,40 % H 6,53 % N.N, 6.57. N, 6.57. Found: 67.47%. 6.40%. H, 6.53%.
Příklad 4Example 4
Postup přípravy 1—[4—[4—[4—(1,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu.Preparation of 1- [4- [4- [4- (1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] butoxy] -3-methoxyphenyl] ethanone.
Podle tohoto postupu byla směs, která obsahovala 3-(4-piperidyl)-l,2-benzisoxazolhydrochlorid (4,3 gramu, což je 0,018 mol) uhličitan draselný (5,5 gramu, což je 0,04 mol), 1—[4—(4— brombutoxy)-3-methoxyfenyl]ethanon (5,5 gramu, což je 0,018 mol) a dimethylformamid (60 mililitrů), promíchávána a zahřívána při teplotě 75 °C po dobu 16 hodin. Tato reakční směs byla potom nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Ethylacetátový podíl byl potom promytThe mixture containing 3- (4-piperidyl) -1,2-benzisoxazole hydrochloride (4.3 grams, 0.018 mol) was potassium carbonate (5.5 grams, 0.04 mol). [4- (4-Bromobutoxy) -3-methoxyphenyl] ethanone (5.5 g, 0.018 mol) and dimethylformamide (60 ml) were stirred and heated at 75 ° C for 16 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate portion was then washed
-24CZ 288464 B6 (vodou) a usušen (síranem hořečnatým), přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž bylo připraveno 7,2 gramu béžové pevné látky. Rekrystalizací z ethylalkoholu (provedenou dvakrát) bylo připraveno 3,3 gramu požadovaného l-[4-[4-[4-(l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu.(Water) and dried (magnesium sulfate), the solvent was evaporated to give 7.2 g of a beige solid. Recrystallization from ethanol (twice) gave 3.3 g of the desired 1- [4- [4- [4- (1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] butoxy] -3-methoxyphenyl] ethanone.
Teplota tání: 99 až 101 °C. Analýza pro C25H30N2O4: vypočteno: 71,11 % C 7,16 % H 6,63 % N nalezeno: 70,76 % C 7,24 % H 6,58 % N.Melting point: 99-101 ° C. N, 6.63. Found: 70.76%. C, 7.24%. H, 6.58%.
Příklad 5Example 5
Postup přípravy l-[4-[4-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]butoxy]-3methoxyfenyljethanonu.Preparation of 1- [4- [4- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] butoxy] -3-methoxyphenyl-ethanone.
Promíchávaná směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidyl)-l,2-benzisoxazolhydrochlorid (v množství 5,1 gramu, což je 0,02 mol), uhličitan draselný (5,2 gramu, což je 0,04 mol), 1—[4—(4— brombutoxy)-3-methoxyfenyl]ethanon (6,6 gramu, což je 0,022 mol) a dimethylformamid (60 mililitrů), zahřívána při teplotě 75 °C po dobu 5 hodin. Tato reakční směs byla potom nalita do vody a tato vodná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátový podíl byl potom promyt (vodou) a usušen (síranem hořečnatým), přičemž použité rozpouštědlo bylo zkoncentrováno, čímž byl získán zprvu olejový produkt, který po určité době stání ztuhnul. Pevná látka byla potom triturována hexanem a potom byla oddělena, čímž bylo získáno 7,7 gramu produktu ve formě voskovité pevné látky. Tato sloučenina byla potom zpracována chromatografícky v kolonách Waters Prep 500, přičemž jako náplně bylo použito silikagelu a jako elučního činidla bylo použito směsi dichlormethanu a methanolu (5% roztok). Zkoncentrováním vhodných frakcí bylo získáno 5,1 gramu l—[4—[4—[4—(6—fluor—l,2— benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu ve formě šedavé bílé pevné látky.The stirred mixture contained 6-fluoro-3- (4-piperidyl) -1,2-benzisoxazole hydrochloride (5.1 g, 0.02 mol), potassium carbonate (5.2 g, 0, 04 mol), 1- [4- (4-bromobutoxy) -3-methoxyphenyl] ethanone (6.6 g, 0.022 mol) and dimethylformamide (60 ml) were heated at 75 ° C for 5 hours. The reaction mixture was poured into water, and the aqueous mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate portion was washed (water) and dried (magnesium sulfate) and the solvent was concentrated to give an oily product which initially solidified upon standing. The solid was triturated with hexane and collected to give 7.7 g of the product as a waxy solid. The compound was chromatographed on a Waters Prep 500 column using silica gel as the eluent and dichloromethane / methanol (5%) as eluent. Concentration of the appropriate fractions yielded 5.1 g of 1- [4- [4- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] butoxy] -3-methoxyphenyl] ethanone as Grayish white solid.
Teplota tání: 88 až 90 °C.Melting point: 88-90 ° C.
Analýza pro C25H29FN2O4: vypočteno: 68,16 % C 6,64 % H 6,36 % N nalezeno: 67,96 % C 6,49 % H 6,29 % N.N, 6.66. N, 6.36. Found: 67.96%. C, 6.49%. H, 6.29%.
Příklad 6Example 6
Postup přípravy l-[4-[2-[4-(l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]ethoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonfumarátu.1- [4- [2- [4- (1,2-Benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] ethoxy] -3-methoxyphenyl] ethanone fumarate.
Podle tohoto příkladu byla směs, která obsahovala 3-(4-piperidyl)-l,2-benzisoxazolhydrochlorid (v množství 4,8 gramu, což je 0,02 mol), uhličitan draselný (5,2 gramu, což je 0,04 mol), l-[4-(2-chlorethoxy)-3-methoxyfenyl]ethanon (5,0 gramu, což je 0,022 mol) a dimethylformamid (90 mililitrů), zahřívána při teplotě 90 °C po dobu 16 hodin. Tato reakční směs byla potom nalita do vody a získaná vodná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátový podíl byl promyt (vodou) a usušen (síranem hořečnatým), přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž byl získán olejový produkt. Po určité době stání tento olej ztuhl, čímž byla získána béžová pevná látka. Tato surová pevná látka byla potom rekrystalována dvakrát z ethylalkoholu za vzniku 5,9 gramu šedavé bílé látky. Tato pevná látka byla potom rozpouštědla v ethylacetátu, načež byla přidána kyselina fumarová (1,2 gramu, což je 1,1 ekvivalentu). Získaná směs byla krátce zahřívána na parní lázni a potom byla promíchávána při teplotě okolí po dobu 2 hodin. Zpočátku zelený olej se usadil a roztok nad usazeninou byl dekantován. Dále byl k děkanátu přidán ether a oddělením byly získány 4,0 gramy bílé fumarátové soli. Tato sůl byla potom rekrystalována dvakrát ze směsi ethanolu a etheru, čímžIn this example, the mixture containing 3- (4-piperidyl) -1,2-benzisoxazole hydrochloride (4.8 g, 0.02 mol) was potassium carbonate (5.2 g, 0.04 mol), 1- [4- (2-chloroethoxy) -3-methoxyphenyl] ethanone (5.0 g, 0.022 mol) and dimethylformamide (90 ml) were heated at 90 ° C for 16 hours. The reaction mixture was poured into water and the aqueous mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate portion was washed (water) and dried (magnesium sulfate), and the solvent was evaporated to give an oily product. After standing for a while, the oil solidified to give a beige solid. The crude solid was recrystallized twice from ethanol to give 5.9 g of an off-white solid. The solid was solvent in ethyl acetate and fumaric acid (1.2 g, 1.1 equivalents) was added. The resulting mixture was briefly heated on a steam bath and then stirred at ambient temperature for 2 hours. The initially green oil settled and the supernatant solution was decanted. Next, ether was added to the decanate and collected to give 4.0 grams of white fumarate salt. This salt was then recrystallized twice from a mixture of ethanol and ether to give the title compound as a white solid
-25CZ 288464 B6 bylo získáno 1,7 gramu (výtěžek 17%) l-[4-[2-[4-(l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]ethoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonfumarátu.1,784 (17% yield) of 1- [4- [2- [4- (1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] ethoxy] -3-methoxyphenyl] ethanone fumarate was obtained. .
Teplota tání: 127 až 129 °C.127 DEG-129 DEG.
Analýza pro C23H26N2O4. C4H4O4:Analysis for C 23 H 26 N 2 O 4 . C4H4O4:
vypočteno: 63,52 % C 5,92 % H 5,49 % N nalezeno: 63,00 % C 5,87 % H 5,42 % N.calculated: 63.52% C 5.92% H 5.49% N found: 63.00% C 5.87% H 5.42% N.
Příklad 7Example 7
Postup přípravy 1 —[4—[4—[4—(1 H-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonfumarátu.Preparation of 1- [4- [4- [4- (1H-indazol-3-yl) -1-piperazinyl] butoxy] -3-methoxyphenyl] ethanone fumarate.
Podle tohoto příkladu byla promíchávaná směs, která obsahovala 3-(l-piperazinyl)-lH-indazol (4,0 gramy, což je 0,02 mol), uhličitan draselný (3,0 gramy, což je 0,023 mol), 1—[4—(4— brombutoxy)-3-methoxyfenyl]ethanon (5,3 gramu) a dimethylformamid (60 mililitrů), zahřívána při teplotě 75 °C po dobu 6 hodin. Tato reakční směs byla potom nalita do vody, čímž se z roztoku vysrážela bílá pevná látka. Tato pevná látka byl potom oddělena a usušena, čímž bylo získáno 7,2 gramu surového produktu. Tento surový pevný produkt byl potom rekiystalován dvakrát z ethylalkoholu, čímž bylo získáno 4,1 gramu volné báze, která byla potom převedena na svoji fumarátovou sůl přídavkem kyseliny fumarové (1,1 gramu) ktéto sloučenině rozpuštěné v acetonu zahřívanému při teplotě varu pod zpětným chladičem. Výsledná fumarátová sůl (5,0 gramů) byla potom rekrystalována z ethylalkoholu a tímto postupem bylo získáno 3,8 gramu (výtěžek 35 %) l-[4-[4~[4-(lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonfumarátu ve formě bílé pevné látky.The stirred mixture, which contained 3- (1-piperazinyl) -1H-indazole (4.0 grams, 0.02 mol), potassium carbonate (3.0 grams, 0.023 mol), 1- [4- (4-Bromobutoxy) -3-methoxyphenyl] ethanone (5.3 g) and dimethylformamide (60 mL), heated at 75 ° C for 6 hours. The reaction mixture was poured into water to precipitate a white solid from the solution. The solid was collected and dried to give 7.2 g of crude product. The crude solid was recrystallized twice from ethanol to give 4.1 grams of the free base, which was then converted to its fumarate salt by addition of fumaric acid (1.1 grams) to this compound dissolved in acetone heated to reflux. . The resulting fumarate salt (5.0 grams) was recrystallized from ethanol to give 3.8 grams (35% yield) of 1- [4- [4- [4- (1H-indazol-3-yl) -1]. -piperazinyl] butoxy] -3-methoxyphenyl] ethanone fumarate as a white solid.
Teplota tání: 163 až 165 °C.Melting point: 163-165 ° C.
Analýza pro C24H30N4O3. C4H4O4: vypočteno: 62,44 % C 6,36 % H 10,40 % N nalezeno: 62,28 % C 6,62 % Η 10,34 % NAnalysis for C 24 H 30 N 4 O 3. C4H4O4: calculated: 62.44% C 6.36% H 10.40% N found: 62.28% C 6.62% Η 10.34% N
Příklad 8Example 8
Postup přípravy l-[4-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]ethoxy]-3methoxyfenyljethanonu.Preparation of 1- [4- [2- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] ethoxy] -3-methoxyphenyl-ethanone.
Podle tohoto postupu byla promíchávaná směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidyl)-l,2benzisoxazolhydrochlorid (5,1 gramu, což je 0,02 mol), uhličitan draselný (5,2 gramu), 1—[4—<2— chlorethoxy)-3-methoxyfenyl]ethanon (5,0 gramů, což je 1,022 mol) a dimethylformamid (90 mililitrů), zahřívána při teplotě 90 °C po dobu 16 hodin. Tato reakční směs byla potom nalita do vody, načež byla tato vodná směs extrahována ethylacetátem. Ethylacetátový podíl byl potom promyt (vodou a usušen (síranem hořečnatým), přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno a získáno bylo 7,4 gramu žluté pevné látky. Tato pevná látka byla potom zpracována chromatografickým způsobem v kolonách Waters Prep LC 500 za použití směsi dichlormethanu a methanolu 4%-ní roztok) jako elučního činidla a následně byly vhodné frakce zkoncentrovány, čímž byly získány 4,0 gramy žluté pevné látky. Tato pevná látka byla potom rekrystalována z ethylalkoholu a tímto způsobem bylo připraveno 3,1 gramu (výtěžek 38%) l—[4—[2—[4—(6— fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]ethoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu ve formě slabě žlutých vloček.The stirred mixture, which contained 6-fluoro-3- (4-piperidyl) -1,2-benzisoxazole hydrochloride (5.1 g, 0.02 mol), potassium carbonate (5.2 g), 1 - [ 4- (2-chloroethoxy) -3-methoxyphenyl] ethanone (5.0 grams, 1.022 mol) and dimethylformamide (90 ml) were heated at 90 ° C for 16 hours. The reaction mixture was poured into water, and the aqueous mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate was washed (water and dried (magnesium sulfate) and the solvent was evaporated to give 7.4 g of a yellow solid. This solid was chromatographed on a Waters Prep LC 500 column using dichloromethane / methanol. 4% solution) as eluent, and then appropriate fractions were concentrated to give 4.0 grams of a yellow solid. The solid was recrystallized from ethanol to give 3.1 g (38% yield) of 1- [4- [2- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1]. -piperidyl] ethoxy] -3-methoxyphenyl] ethanone in the form of faint yellow flakes.
Teplota tání: 132 až 134 °C.M.p .: 132-134 ° C.
Analýza pro C23H25FN2O4: vypočteno: 66,98 % C 6,11 % H 6,79 % N nalezeno: 66,90 % C 6,20 % H 6,74 % N.Analysis for C2 3 H 25 FN 2 O 4: Calculated: 66.98% C 6.11% H 6.79% N Found: 66.90% C 6.20% H 6.74% N
-26CZ 288464 B6-26GB 288464 B6
Příklad 9Example 9
Postup přípravy 4-[3-[4-(6-fluor-l ,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]-3-methoxya-methylbenzenmethanolu.4- [3- [4- (6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -3-methoxymethylbenzenemethanol.
Podle tohoto provedení byl k promíchávané směsi, která obsahovala l—[4—[3—[4—(6—fluor—l,2— benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon (4,0 gramy, což je 0,0094 mol) ve směsi methanolu a tetrahydrofuranu (60 mililitrů, směs v poměru 1:1), přidán borohydrid sodný (0,4 gramu, což je 0,01 mol). Po počátečním vývoji plynu všechny nerozpuštěné složky přešly do roztoku. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 3 hodin, přičemž metodou TLC bylo v tomto časovém okamžiku zjištěno malé množství výchozího ketonu. Z tohoto důvodu bylo přidáno dalších 0,1 gramu borohydridu sodného a promíchávání této směsi bylo prováděno po dobu další 0,5 hodiny. Metodou TLC bylo nyní zjištěno úplné vymizení výchozího materiálu. Reakční směs byla potom zkoncentrována, čímž vznikl šedavé bílý zbytek, který byl zředěn vodou a oddělen a tímto postupem bylo získáno 3,4 gramu alkoholu. Tento produkt byl potom rekrystalován z toluenu (dvakrát, se současným zpracováním aktivním uhlím) a získáno bylo 2,7 gramu 4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3yl)-l-piperidyl]propoxy]-3-methoxy-<x-methylbenzenmethanolu ve formě bílé pevné látky. Teplota tání: 136 až 138 °C.In this embodiment, to the stirred mixture containing 1- [4- [3- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -3-methoxyphenyl] ethanone ( 4.0 grams (0.0094 mol) in methanol / tetrahydrofuran (60 mL, 1: 1) was added sodium borohydride (0.4 grams, 0.01 mol). After the initial gas evolution, all of the undissolved components went into solution. The reaction mixture was stirred at ambient temperature for 3 hours, at which point a small amount of starting ketone was detected by TLC. For this reason, an additional 0.1 g of sodium borohydride was added and stirring was continued for a further 0.5 hours. The complete disappearance of the starting material was now detected by TLC. The reaction mixture was concentrated to give an off-white residue, which was diluted with water and separated to give 3.4 g of alcohol. This product was recrystallized from toluene (twice, with concomitant charcoal treatment) to give 2.7 g of 4- [3- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy. 3-Methoxy-.alpha.-methylbenzenemethanol as a white solid. M.p .: 136-138 ° C.
Analýza pro C24H29FN2O4: vypočteno: 67,27 % C 6,82 % H 6,54 % N nalezeno: 67,59 % C 6,89 % H 6,47 % N.Analysis for C 24 H 29 FN 2 O4: Calculated: 67.27% C 6.82% H 6.54% N Found: 67.59% C 6.89% H 6.47% N
Příklad 10Example 10
Postup přípravy 1—[4—[3—[4—(1 ,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]-3-methoxyfenyljethanonu.Preparation of 1- [4- [3- [4- (1,2-benzisothiazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -3-methoxyphenyl-ethanone.
Podle tohoto příkladu byla směs, která obsahovala 3-(4-piperidyl)-l,2-benzisothiazol (3,0 gramy, což je 0,0137 mol), uhličitan draselný (2,3 gramu, což je 0,0165 mol), 1—[4—(3— chlorpropoxy)-3-methoxyfenyl]ethanon (4,0 gramy, což je 0,0165 mol), jodid draselný (200 miligramů) a acetonitril (100 mililitrů), promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem a pod atmosférou dusíku po dobu 24 hodin. Ochlazená reakční směs byla potom zfiltrována a filtrační koláč byl dobře promyt acetonitrilem. Získaný filtrát byl potom zkoncentrován za vzniku olejového zbytku, kteiý byl rozdělen mezi vodu a ethylacetát. Ethylacetátový extrakt byl dobře promyt vodou a usušen za pomoci síranu hořečnatého, načež byl tento podíl zkoncentrován, čímž bylo získáno 6,1 gramu béžového oleje, který po určité době stání ztuhnul. Tento produkt byl potom triturován diethyletherem a zfiltrován, čímž bylo získáno 4,2 gramu béžové pevné látky. Tato sloučenina byla potom rekiystalována z ethylalkoholu za vzniku 3,5 gramu produktu a další rekiystalizací z ethylalkoholu (za použití uhlíku pro odbarvení) bylo získáno 2,4 gramu (výtěžek 41 %) l-[4-[3-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-lpiperidyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu.In this example, the mixture containing 3- (4-piperidyl) -1,2-benzisothiazole (3.0 grams, 0.0137 mol) was potassium carbonate (2.3 grams, 0.0165 mol) 1- [4- (3-chloropropoxy) -3-methoxyphenyl] ethanone (4.0 grams, 0.0165 mol), potassium iodide (200 milligrams) and acetonitrile (100 milliliters), stirred at reflux. condenser and under a nitrogen atmosphere for 24 hours. The cooled reaction mixture was then filtered and the filter cake was washed well with acetonitrile. The filtrate was concentrated to an oily residue which was partitioned between water and ethyl acetate. The ethyl acetate extract was washed well with water and dried over magnesium sulfate and concentrated to give 6.1 g of a beige oil which solidified after standing for some time. The product was triturated with diethyl ether and filtered to give 4.2 g of a beige solid. This compound was recrystallized from ethanol to give 3.5 grams of product and further recrystallization from ethanol (using decolorizing carbon) gave 2.4 grams (41% yield) of 1- [4- [3- [4- (1)]. 2-benzisothiazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -3-methoxyphenyl] ethanone.
Teplota tání: 93 až 95 °C.Melting point: 93-95 ° C.
Analýza pro C24H28N2O3S: vypočteno: 67,90 % C 6,65 % H 6,60 % N nalezeno: 67,89 % C 6,61 % H 6,59 % NAnalysis for C 2 4 H 28 N 2 O 3 S: Calculated: 67.90% C 6.65% H 6.60% N Found: 67.89% C 6.61% H 6.59% N
Příklad 11Example 11
Postup přípravy l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]-3hydroxyfenyljethanonu.Preparation of 1- [4- [3- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -3-hydroxyphenyl-ethanone.
(A) Příprava l-[4-(3-chlorpropoxy)-3-hydroxyfenyl]ethanonu.(A) Preparation of 1- [4- (3-chloropropoxy) -3-hydroxyphenyl] ethanone.
-27CZ 288464 B6-27GB 288464 B6
Podle tohoto provedení byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval l-[4-(3-chlorpropoxy)3-methoxyfenyl]ethanon (10,0 gramů, což je 0,041 mol) v methylenchloridu (120 mililitrů), ochlazenému na teplotu -50 °C (směs suchého ledu a methanolu), přidáván po kapkách 1 M roztok bromidu boritého v methylenchloridu (123 mililitrů, což je 0,12 mol). Teplota byla udržována na —40 °C až -50 °C. Po dokončení tohoto přidávání byla teplota reakční směsi ponechána stoupnout na -30 °C a reakční směs byla analyzována metodou TLC (asi 15 minut po konečném přídavku bromidu boritého). Potom byl přidáván po kapkách nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a teplota byla udržována tak, aby v žádném případě nebyla vyšší než 0 °C během převážné části intervalu přidávání. Po přidání dostatečného množství hydrogenuhličitanu sodného ke zalkalizování roztoku byla organická vrstva oddělena. Tato vrstva byla potom promyta solankou, usušena (síranem hořečnatým) a zkoncentrována, čímž bylo získáno 8,1 gramu tmavě hnědého oleje, který po určité době stání ztuhl. Tento podíl byl potom chromatografícky zpracován na kolonách Prep 500 LC (2 kolony naplněné silikagelem, eluční činidlo 2% směs methanolu a methylenchloridu). Po zkoncentrování vhodných frakcí bylo získáno 5,8 gramu hnědé lepivé bílé látky. Tato látka byla potom rekrystalována z isopropyletheru (za současného dekantování žluté isopropyletherové vrstvy nad usazeninou od zbývajícího tmavě hnědého olejového zbytku), přičemž tímto způsobem bylo získáno 2?5 gramu žluté pevné látky. Zkoncentrováním matečného louhu bylo připraveno dalších 0,5 gramu produktu.To a stirred solution containing 1- [4- (3-chloropropoxy) 3-methoxyphenyl] ethanone (10.0 grams, 0.041 mol) in methylene chloride (120 mL) cooled to -50 ° C (a mixture of dry ice and methanol), a 1 M solution of boron tribromide in methylene chloride (123 ml, 0.12 mol) was added dropwise. The temperature was maintained at -40 ° C to -50 ° C. Upon completion of this addition, the temperature of the reaction mixture was allowed to rise to -30 ° C and the reaction mixture was analyzed by TLC (about 15 minutes after the final addition of boron tribromide). Saturated sodium bicarbonate solution was then added dropwise and the temperature was maintained at no greater than 0 ° C during most of the addition interval. After addition of sufficient sodium bicarbonate to make the solution alkaline, the organic layer was separated. The layer was washed with brine, dried (magnesium sulfate) and concentrated to give 8.1 g of a dark brown oil which solidified after standing for some time. This was chromatographed on Prep 500 LC columns (2 columns packed with silica gel, eluting with 2% methanol / methylene chloride). Concentration of the appropriate fractions yielded 5.8 g of a brown sticky white solid. This material was recrystallized from isopropyl ether (decanting the yellow isopropyl ether layer over the sediment from the remaining dark brown oil residue) to give 2-5 grams of a yellow solid. Concentration of the mother liquor yielded an additional 0.5 g of product.
Teplota tání: 110 až 113 °C.Melting point: 110-113 ° C.
(B) Příprava 1—[4—[3—[4—(6—fluor—1,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]-3-hydroxyfenyljethanonu.(B) Preparation of 1- [4- [3- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -3-hydroxyphenyl-ethanone.
Při tomto postupu byla promíchávaná směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidyl)-l,2benzisoxazol (v množství 2,8 gramu, což je 0,013 molu), hydrogenuhličitan sodný (1,1 gramu), několik krystalů jodidu draselného, l-[4-(3-chlorpropoxy)-3-hydroxyfenyl]ethanon a acetonitril (100 mililitrů), zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Tato reakční směs byla potom nalita do vody a tato vodná směs byla extrahována ethylacetátem. Organický extrakt byl promyt (vodou) a usušen (síranem hořečnatým), přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž bylo získáno 5,7 gramu hustého žlutého oleje. Tento olej byl potom chromatografícky zpracován v kolonách Waters Prep 500 LC na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi 7 % methanolu v methylenchloridu. Zkoncentrováním vhodných frakcí byl získán žlutý olej, který po určité době stání ztuhl a tímto způsobem bylo získáno 3,5 gramu požadované sloučeniny ve formě světle žluté pevné látky. Tato pevná látka byla rekrystalována z ethylalkoholu, čímž bylo získáno 2,7 gramu (výtěžek 50 %) 1—[4—[3—[4— (6-fluor-l ,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]-3-hydroxyfenyl]ethanonu ve formě světle žluté pevné látky.In this process, the stirred mixture containing 6-fluoro-3- (4-piperidyl) -1,2-benzisoxazole (2.8 grams, 0.013 mol), sodium bicarbonate (1.1 grams), several iodide crystals potassium, 1- [4- (3-chloropropoxy) -3-hydroxyphenyl] ethanone and acetonitrile (100 mL), heated at reflux for 16 hours. The reaction mixture was poured into water, and the aqueous mixture was extracted with ethyl acetate. The organic extract was washed (water) and dried (magnesium sulfate), and the solvent was evaporated to give 5.7 g of a thick yellow oil. The oil was chromatographed on a Waters Prep 500 LC silica gel column eluting with 7% methanol in methylene chloride. Concentration of the appropriate fractions gave a yellow oil which solidified after standing for a period of time to give 3.5 g of the title compound as a pale yellow solid. This solid was recrystallized from ethanol to give 2.7 g (50% yield) of 1- [4- [3- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -3-hydroxyphenyl] ethanone as a pale yellow solid.
Teplota tání: 122 až 124 °C.Melting point: 122-124 ° C.
Analýza pro C23H25FN2O4: vypočteno: 66,98 % C 6,11 % H 6,79 % N nalezeno: 66,97 % C 6,20 % H 6,69 % N.N, 6.79. Found: C, 66.97; H, 6.20; H, 6.69%.
Příklad 12Example 12
Postup přípravy l-[4-[3-[4~(6-fluor-lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]propoxy]-3-methoxyfenyljethanonu.1- [4- [3- [4- (6-Fluoro-1H-indazol-3-yl) -1-piperazinyl] propoxy] -3-methoxyphenyl] ethanone.
Podle tohoto příkladu byla směs, která obsahovala 6-fluor-3-(l-piperazinyl)-lH-indazol (2,3 gramu, což je 0,01 mol), uhličitan draselný (1,5 gramu), l-[4-(3-chlorpropoxy>-3methoxyfenyljethanon (2,8 gramu, což je 0,011 mol), několik krystalků jodidu draselného a dimethylformamid (60 mililitrů), zahřívána při teplotě 90 °C po dobu 16 hodin. Tato reakční směs byla potom nalita do vody a tato vodná suspenze byla potom extrahována ethylacetátem. Ethylacetátový podíl byl potom promyt (vodou) a usušen (síranem hořečnatým), načež bylIn this example, the mixture containing 6-fluoro-3- (1-piperazinyl) -1H-indazole (2.3 grams, 0.01 mol) was potassium carbonate (1.5 grams), 1- [4]. - (3-Chloropropoxy) -3-methoxyphenyl-ethanone (2.8 g, 0.011 mol), a few crystals of potassium iodide and dimethylformamide (60 ml), heated at 90 ° C for 16 hours, then poured into water and the aqueous suspension was extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate portion was washed (water) and dried (magnesium sulfate), followed by
-28CZ 288464 B6 zkoncentrován a tímto způsobem bylo získáno 5,0 gramů žlutého oleje. Tento olej byl potom zpracován chromatografíckým způsobem v kolonách Waters Prep 500 naplněných silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi methylenchloridu a methanolu (7%). Zkoncentrováním požadovaných frakcí byly získány 2,0 gramy (výtěžek 46 %) šedavě bílé pevné látky. Tento vzorek byl potom zkombinován s 1,0 gramem předchozího vzorku a tento podíl produktu byl potom rekrystalován z toluenu, čímž bylo připraveno 2,6 gramu požadovaného 1[4—[3—[4—(6-fluor-lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu ve formě bílé pevné látky.The mixture was concentrated to give 5.0 g of a yellow oil. The oil was chromatographed on a Waters Prep 500 column packed with silica gel, eluting with methylene chloride / methanol (7%). Concentration of the desired fractions yielded 2.0 grams (46% yield) of an off-white solid. This sample was combined with 1.0 g of the previous sample and recrystallized from toluene to give 2.6 g of the desired 1- [4- [3- [4- (6-fluoro-1H-indazole-3)]. -yl) -1-piperazinyl] propoxy] -3-methoxyphenyl] ethanone as a white solid.
Teplota tání: 135 až 137 °C.Melting point: 135-137 ° C.
Analýza pro C23H27FN4O3:Analysis for C23H27FN4O3:
vypočteno: 64,77 % C 6,38 % H 13,14 % N nalezeno: 64,66 % C 6,21 % H 13,02 % Ncalculated: 64.77% C 6.38% H 13.14% N found: 64.66% C 6.21% H 13.02% N
Příklad 13Example 13
Postup přípravy l-[4-[4-[4-(6-fluor-lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]butoxy]-3-methoxyfenyljethanonu.1- [4- [4- [4- (6-Fluoro-1H-indazol-3-yl) -1-piperazinyl] butoxy] -3-methoxyphenyl] ethanone.
Promíchávaná směs, která obsahovala 6-fluor-3-(l-piperazinyl)-lH-indazolhydrochlorid (v množství 5,0 gramů, což je 0,019 mililitru), uhličitan draselný (5,8 gramu) a 1—[4—(4— brombutoxy)-3-methoxyfenyl]ethanon (6,3 gramu, což je 0,021 mol) a dímethylformamid (80 mililitrů), byla podle tohoto postupu zahřívána při teplotě 75 °C po dobu 6 hodin. Tato reakční směs byla potom nalita do vody, ze které se vydělila šedavě bílá pevná látka. Tato pevná látka byla izolována a usušena, čímž bylo získáno 4,5 gramu surového produktu. Tato sloučenina byla potom rekrystalována z ethanolu (třikrát), přičemž byly získány 3,0 gramy šedavě bílé pevné látky. Tato pevná látka byla potom chromatograficky zpracovávána v kolonách Waters Prep 500, naplněných silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi methylenchloridu a methanolu (7% roztok). Zkoncentrováním vhodných frakcí bylo připraveno 2,3 gramu šedavě bílé pevné látky, která byla potom rekrystalována z ethanolu a tímto způsobem bylo získáno 1,9 gramu (výtěžek 26 %) analyticky čistého l-[4-[4-[4-(6-fluor-lH-indazol-3-yl)-lpiperazinyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu.The stirred mixture contained 6-fluoro-3- (1-piperazinyl) -1H-indazole hydrochloride (5.0 g, 0.019 mL), potassium carbonate (5.8 g) and 1- [4- (4 Bromobutoxy) -3-methoxyphenyl] ethanone (6.3 g, 0.021 mol) and dimethylformamide (80 ml) were heated at 75 ° C for 6 hours. The reaction mixture was then poured into water, from which an off-white solid separated. The solid was collected and dried to give 4.5 g of crude product. This compound was recrystallized from ethanol (3 times) to give 3.0 grams of off-white solid. The solid was chromatographed on a Waters Prep 500 column packed with silica gel, eluting with methylene chloride / methanol (7% solution). Concentration of the appropriate fractions gave 2.3 g of an off-white solid, which was recrystallized from ethanol to give 1.9 g (26% yield) of analytically pure 1- [4- [4- [4- (6- fluoro-1H-indazol-3-yl) -1-piperazinyl] butoxy] -3-methoxyphenyl] ethanone.
Teplota tání: 156 až 158 °C.Melting point: 156-158 ° C.
Analýza pro C24H29FN4O3: vypočteno: 65,44 % C 6,64 % H 12,72 % N nalezeno: 65,38 % C 6,49 % H 12,60 % NAnalysis for C 24 H 29 FN 4 O 3: calculated: 65.44% C 6.64% H 12.72% N found: 65.38% C 6.49% H 12.60% N
Příklad 14Example 14
Postup přípravy l-[4-[3-[4-(lH-indazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]-3~methoxyfenyl]ethanonu.1- [4- [3- [4- (1H-Indazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -3-methoxyphenyl] ethanone.
Podle tohoto příkladu byla směs, která obsahovala 3-(4-piperidyl)-lH-indazol (3,0 gramy, což je 0,015 mol), uhličitan draselný (1,6 gramu), l-[4-(3-chlorpropoxy)-3-methoxyfenyl]ethanon (5,3 gramu, což je 0,022 mol), několik krystalků jodidu draselného a acetonitril (100 mililitrů), promíchávána a zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Tato reakční směs byla potom nalita do vody a z tohoto se oddělila bílá pevná látka. Tato pevná látka byla potom izolována a usušena, čímž bylo připraveno 5,1 gramu produktu. Rekrystalizací z ethanolu bylo připraveno 3,6 gramu sloučeniny, která po chromatografíckém zpracování (preparativní HPLC metoda, vysokoúčinná kapalinová chromatografíe, na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9:1) byly připraveny 3,0 gramy (výtěžek 49 %) šedavě bílé pevné látky. Rekrystalizací z ethanolu byl připraven analyticky čistý 1—[4—[3—[4— (lH-indazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon ve formě bílé pevné látky. Teplota tání: 171 až 173 °C.In this example, the mixture containing 3- (4-piperidyl) -1H-indazole (3.0 grams, 0.015 mol), potassium carbonate (1.6 grams), 1- [4- (3-chloropropoxy) -3-methoxyphenyl] ethanone (5.3 g, 0.022 mol), a few crystals of potassium iodide and acetonitrile (100 ml) were stirred and heated to reflux for 16 hours. The reaction mixture was poured into water and a white solid separated. The solid was collected and dried to give 5.1 g of product. Recrystallization from ethanol gave 3.6 g of a compound which, after chromatographic work-up (preparative HPLC method, high performance liquid chromatography, on silica gel with methylene chloride / methanol 9: 1), gave 3.0 grams (49% yield) greyish white solids. Recrystallization from ethanol gave analytically pure 1- [4- [3- [4- (1H-indazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -3-methoxyphenyl] ethanone as a white solid. Melting point: 171-173 ° C.
-29CZ 288464 B6-29GB 288464 B6
Analýza pro C24H29N3O3:Analysis for C 24 H 2 9 N 3 O 3:
vypočteno: 70,74 % C 7,17 % H 10,31 % N nalezeno: 70,52 % C 7,27 % H 10,42 % N.calculated: 70.74% C 7.17% H 10.31% N found: 70.52% C 7.27% H 10.42% N.
Příklad 15Example 15
Postup přípravy l-[4-[3-[4-(6-chlor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]-3methoxyfenyljethanonu.1- [4- [3- [4- (6-Chloro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -3-methoxyphenyl-ethanone.
Podle tohoto příkladu byla promíchávaná směs, která obsahovala 6-chlor-3-(4-piperidyl)-l,2benzisoxazol (v množství 4,7 gramu, což je 0,02 mol), l-[4-(3-chlorpropoxy)-3-methoxyfenyljethanon (4,8 gramu, což je 0,02 mol), uhličitan draselný (2,8 gramu), několik krystalků jodidu draselného a acetonitril (120 mililitrů) zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Tato reakční směs byla potom zfíltrována a získaný filtrát byl zkoncentrován, čímž byla připravena směs pevné látky a oleje. Tento zbytek byl potom zpracován chromatografícky na kolonách Waters Prep 500, ve kterých bylo jako náplně použito silikagelu a jako elučního činidla směsi methylenchloridu a methanolu (5 %). Zkoncentrováním požadovaných frakcí bylo připraveno 3,2 gramu béžové pevné látky, která byla rekiystalována z ethanolu a tímto postupem bylo získáno 2,7 gramu (výtěžek 31 %) požadovaného produktu, 1[4-[3-[4-(6-chlor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu, ve formě béžové pevné látky.The stirred mixture containing 6-chloro-3- (4-piperidyl) -1,2-benzisoxazole (4.7 g, 0.02 mol), 1- [4- (3-chloropropoxy)] -3-methoxyphenyl-ethanone (4.8 g, 0.02 mol), potassium carbonate (2.8 g), a few crystals of potassium iodide and acetonitrile (120 mL) were heated at reflux for 16 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated to a solid-oil mixture. The residue was chromatographed on a Waters Prep 500 column using silica gel as the eluent and methylene chloride / methanol (5%). Concentration of the desired fractions afforded 3.2 g of a beige solid which was recrystallized from ethanol to give 2.7 g (31% yield) of the desired product, 1- [4- [3- [4- (6-chloro-2-carboxylic acid)]. 1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -3-methoxyphenyl] ethanone, as a beige solid.
Teplota tání: 116 až 118 °C. Analýza pro C24H27C1N2O4: vypočteno: 65,08 % C 6,14 % H 6,32 % N nalezeno: 65,35 % C 6,22 % H 6,28 % N.Melting point: 116-118 ° C. Analysis for C 2 4 H 27 C1N 2 O4: Calculated: 65.08% C 6.14% H 6.32% N Found: 65.35% C 6.22% H 6.28% N
Příklad 16Example 16
Postup přípravy l-[4-[4-[4-(6-chlor-l ,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]butoxy]-3methoxyfenyljethanonfumarátu.Preparation of 1- [4- [4- [4- (6-chloro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] butoxy] -3-methoxyphenyl-ethanone fumarate.
Promíchávaná směs, která obsahovala 6-chlor-3-(4-piperidyl)-l,2-benzisoxazol (v množství 4,7 gramu, což je 0,02 mol), l-[4-(4-brombutoxy)-3-methoxyfenyl]ethanon (v množství 6,0 gramů, což je 0,02 mol), uhličitan draselný (2,8 gramu) a acetonitril (120 mililitrů), byla podle tohoto postupu zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Tato reakční směs byla potom ponechána ochladit, načež byla zfíltrována a filtrát byl zkoncentrován, čímž bylo získáno 9,9 gramu hnědého oleje. Tento olej byl potom chromatografícky zpracován v kolonách Waters Prep 500, kde jako náplně bylo použito silikagelu a jako elučního činidla směsi methylenchloridu a methanolu (5% ní směs). Zkoncentrováním vhodných frakcí bylo připraveno 2,3 gramu šedavě-bílé pevné látky. Tato pevná látka byla potom rozpuštěna v ethanolu a potom byla odpařena, přičemž zbytková hnědá pevná látka byla potom přidána do acetonu zahřívaného při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení vykrystalovala z roztoku bílá pevná látka, přičemž tímto postupem bylo připraveno 2,2 gramu (výtěžek 19 %) požadovaného produktu, l-[4-[4-[4-(6-chlor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]butoxy]-3methoxyfenyljethanonfumarátu, ve formě bílé pevné látky.Stir mixture containing 6-chloro-3- (4-piperidyl) -1,2-benzisoxazole (4.7 g, 0.02 mol), 1- [4- (4-bromobutoxy) -3 -methoxyphenyl] ethanone (6.0 grams, 0.02 mol), potassium carbonate (2.8 grams) and acetonitrile (120 mL) was heated at reflux for 16 hours . The reaction mixture was allowed to cool, filtered, and the filtrate concentrated to give 9.9 g of a brown oil. The oil was then chromatographed on a Waters Prep 500 column using silica gel as the eluent and methylene chloride / methanol (5%) as eluent. Concentration of the appropriate fractions gave 2.3 g of an off-white solid. The solid was dissolved in ethanol and evaporated and the residual brown solid was added to refluxing acetone. Upon cooling, a white solid crystallized from the solution, yielding 2.2 g (19% yield) of the desired product, 1- [4- [4- [4- (6-chloro-1,2-benzisoxazole-3-)]. yl) -1-piperidyl] butoxy] -3-methoxyphenylethanone fumarate, as a white solid.
Teplota tání: 139 až 141 °C.Melting point: 139-141 ° C.
Analýza pro C25H29C1N2O4. C4H4O4: vypočteno: 60,78 % C 5,80 % H 4,89 % N nalezeno: 60,69 % C 5,74 % H 4,85 % NAnalysis for C 25 H 29 ClN 2 O 4 . H, 4.80; N, 4.79. Found: C, 60.69; H, 5.74;
-30CZ 288464 B6-30GB 288464 B6
Příklad 17Example 17
Postup přípravy 1 —[4—[3—[4—(5—fluor—1,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]-3methoxyfenyl]ethanonu.Preparation of 1- [4- [3- [4- (5-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -3-methoxyphenyl] ethanone.
Podle tohoto příkladu byla směs, která obsahovala 5-fluor-3-(4-piperidyl)-l,2-benzisoxazol (v množství 2,2 gramu, což je 0,01 mol), l-[(3-chlorpropoxy)-3-methoxyfenyl]ethanon (2,4 gramu, což je 0,01 mol), uhličitan draselný (1,4 gramu), několik krystalků jodidu draselného Kl a acetonitril (100 mililitrů), promíchávána a zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin. Tato reakční směs byla potom nalita do vody a tato vodná směs byla extrahována ethylacetátem. Tento ethylacetátový extrakt byl potom promyt (solankou), usušen (síranem hořečnatý) a zkoncentrován, přičemž byly vyrobeny 4,0 gramy bílé pevné látky. Tato pevná látka byla potom zpracována chromatografíckým postupem v kolonách Waters Prep 500 HPLC, ve kterých jako náplně bylo použito silikagelu a jako elučního činidla směsi methylenchloridu a methanolu (5 %). Zkoncentrováním vhodných frakcí byly připraveny 2,0 gramy (výtěžek 47 %) požadovaného produktu, l-[4-[3-[4-(5-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-lpiperidyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu, ve formě bílé krystalické pevné látky.In this example, the mixture containing 5-fluoro-3- (4-piperidyl) -1,2-benzisoxazole (2.2 g, 0.01 mol) was 1 - [(3-chloropropoxy) - 3-methoxyphenyl] ethanone (2.4 grams, 0.01 mol), potassium carbonate (1.4 grams), several crystals of potassium iodide K1 and acetonitrile (100 ml), stirred and heated to reflux for 3 hours. for 8 hours. The reaction mixture was poured into water, and the aqueous mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate extract was washed (brine), dried (magnesium sulfate) and concentrated to give 4.0 grams of a white solid. The solid was chromatographed on a Waters Prep 500 HPLC column using silica gel as the eluent and methylene chloride / methanol (5%). Concentration of the appropriate fractions gave 2.0 g (47% yield) of the desired product, 1- [4- [3- [4- (5-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -3 -methoxyphenyl] ethanone, as a white crystalline solid.
Teplota tání: 103 až 105 °C.Melting point: 103-105 ° C.
Analýza pro C24H27FN2O4: vypočteno: 67,59 % C 6,38 % H 6,57 % N nalezeno: 67,50 % C 6,47 % H 6,53 % N.N, 6.57. Found: 67.50%. C, 6.47%. H, 6.53%.
Příklad 18Example 18
Postup přípravy 6-fluor-3-[ 1 -[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]-4-piperidyl]-l ,2-benzisoxazolfiímarátu.Preparation of 6-fluoro-3- [1- [3- (2-methoxyphenoxy) propyl] -4-piperidyl] -1,2-benzisoxazolfiamate.
Podle tohoto příkladu byla promíchávaná směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidyl)-l,2benzisoxazol (v množství 2,45 gramu, což je 11,1 mmol), uhličitan draselný (2,0 gramy) 3—(2— methoxyfenoxy)propylchlorid (v množství 3,5 gramu, což je 17,4 mmol) v acetonitrilu (40 mililitrů), zahřívána při teplotě 90 °C po dobu 4 hodin. Na konci této reakce bylo použité rozpouštědlo odstraněno a získaný podíl pevných látek byl rozpuštěn v dichlormethanu (100 mililitrů). Tento roztok byl potom promyt vodou a solankou a potom byl usušen síranem hořečnatým. Surový materiál získaný z tohoto roztoku byl potom spojen s 1,2 gramu surového materiálu připravenému stejným způsobem (za použití 0,5 gramu výchozího materiálu). Tento spojený podíl byl potom přečištěn mžikovou chromatografíckou metodou v koloně naplněné silikagelem (49 gramů silikagelové náplně, eluční činidlo: 0,5 % diethylaminu : 1 % methanolu: 98,5 % dichlormethanu). Frakce obsahující čistý produkt byly potom spojeny a zkoncentrovány a tímto postupem byl získán světlý olej (3,68 gramu). Tento olej byl potom zpracován kyselinou fumarovou (1,14 gramu, což je 9,8 mmol) v ethanolu (13 mililitrů). Tímto postupem byl připraven požadovaný produkt, 6-fluor-3-[l-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]-4piperidyll-l,2-benzisoxazolfumarát, ve formě krystalků v množství 4,01 gramu (výtěžek 60 %). Teplota tání: 169 až 170 °C.The stirred mixture containing 6-fluoro-3- (4-piperidyl) -1,2-benzisoxazole (2.45 g, 11.1 mmol), potassium carbonate (2.0 grams) 3- (2-methoxyphenoxy) propyl chloride (3.5 g, 17.4 mmol) in acetonitrile (40 mL) was heated at 90 ° C for 4 hours. At the end of the reaction, the solvent was removed and the solids were dissolved in dichloromethane (100 mL). The solution was washed with water and brine and dried over magnesium sulfate. The crude material obtained from this solution was then combined with 1.2 grams of crude material prepared in the same manner (using 0.5 grams of starting material). The combined material was purified by flash chromatography on a silica gel column (49 grams of silica gel, eluent: 0.5% diethylamine: 1% methanol: 98.5% dichloromethane). Fractions containing pure product were combined and concentrated to give a light oil (3.68 g). The oil was treated with fumaric acid (1.14 g, 9.8 mmol) in ethanol (13 mL). The desired product, 6-fluoro-3- [1- [3- (2-methoxyphenoxy) propyl] -4-piperidyl-1,2-benzisoxazolfumarate, was obtained as crystals in an amount of 4.01 g (yield 60%). Melting point: 169-170 ° C.
Analýza pro C22H25FN2O3. C4H4O4: vypočteno: 62,39 % C 5,84 % H 5,60 % N nalezeno: 62,37 % C 5,88 % H 5,60 % N.Analysis for C22H25FN2O3. N, 5.60. Found: C, 62.37; H, 5.88; N, 5.60.
Příklad 19Example 19
Postup přípravy l-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]-4-methoxyfenyljfenylmethanonu.1- [3- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -4-methoxyphenyl] phenylmethanone.
-31CZ 288464 B6-31GB 288464 B6
Promíchávaná směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidyl)-l,2-benzisoxazol (v množství 2,01 gramu, což je 9,13 mmol), uhličitan draselný (2,0 gramy), l-[3-(3-chlorpropoxy)-4methoxyfenylj-fenylmethanon (3,93 gramu, 11,0 mmol) a acetonitril (50 mililitrů), byla podle tohoto postupu zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Na konci této reakce bylo použité rozpouštědlo odpařeno a získaný zbytek byl rozdělen mezi vodu (150 mililitrů) a dichlormethan (400 mililitrů). Dichlormethanový podíl byl potom promyt vodou a solankou (100 mililitrů), usušen (síranem hořečnatým) a potom zkoncentrován, čímž byl získán olej. Vyčištění tohoto produktu bylo provedeno mžikovou chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem (40 gramů SiO2, 1% methanol v dichlormethanu, 850 mililitrů). Takto získaný materiál představoval bezbarvý olej, který po určité době stání ztuhl. Rekrystalizací z ethanolu (150 mililitrů) byl získán požadovaný produkt, l-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol3-yl)-l-piperidyl]propoxy]-4-methoxyfenyl]fenylmethanon, ve formě bílých krystalků. Výtěžek 3,07 gramu (63 %).The stirred mixture, which contained 6-fluoro-3- (4-piperidyl) -1,2-benzisoxazole (2.01 g, 9.13 mmol), potassium carbonate (2.0 grams), 1- [ 3- (3-Chloropropoxy) -4-methoxyphenyl] -phenylmethanone (3.93 g, 11.0 mmol) and acetonitrile (50 mL) were heated at reflux for 4 hours. At the end of the reaction, the solvent was evaporated and the residue was partitioned between water (150 ml) and dichloromethane (400 ml). The dichloromethane portion was washed with water and brine (100 mL), dried (magnesium sulfate) and then concentrated to give an oil. The product was purified by flash chromatography on a silica gel column (40 g SiO 2 , 1% methanol in dichloromethane, 850 mL). The material thus obtained was a colorless oil which solidified after standing for some time. Recrystallization from ethanol (150 ml) gave the desired product, 1- [3- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -4-methoxyphenyl] phenylmethanone, as white solids. crystals. Yield 3.07 g (63%).
Teplota tání: 140 až 141 °C. Analýza pro C29H29FN2O4: vypočteno: 71,30 % C 5,98 % H 5,73 % N nalezeno: 71,09 % C 5,98 % H 5,73 % N.Melting point: 140-141 ° C. N, 5.73. Found:% C, 71.09.% H, 5.73%.
Příklad 20Example 20
Postup přípravy l-[4-[4-[4-(lH-indazol-3-yl)-l-piperidyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu.1- [4- [4- [4- (1H-Indazol-3-yl) -1-piperidyl] butoxy] -3-methoxyphenyl] ethanone.
Směs, která obsahovala 3-(4-piperidyl)-lH-indazol (v množství 3,2 gramu, což je 0,016 mol), l-[4-(4-brombutoxy)-3-methoxyfenyl]ethanon (v množství 5,0 gramů, což je 0,016 mol), uhličitan draselný (2,2 gramu) a acetonitril (100 mililitrů), byla podle tohoto provedení promíchávána a zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom nalita do vody a výsledná žlutá pevná látka byla potom oddělena, čímž bylo získáno 5,3 gramu produktu. Tato sloučenina byla potom rekrystalována z acetonitrilu a potom z ethylacetátu, čímž byly získány 3,0 gramy (výtěžek 45 %) požadovaného produktu, 1 —[4—[4—[4—(1 H-indazol-3-yl)-l-piperidyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu, ve formě světle žluté pevné látky.A mixture containing 3- (4-piperidyl) -1H-indazole (3.2 g, 0.016 mol), 1- [4- (4-bromobutoxy) -3-methoxyphenyl] ethanone (5, 0 g (0.016 mol), potassium carbonate (2.2 g) and acetonitrile (100 ml) were stirred and heated at reflux for 6 hours. The reaction mixture was poured into water and the resulting yellow solid collected to give 5.3 g of product. This compound was recrystallized from acetonitrile and then ethyl acetate to give 3.0 g (45% yield) of the desired product, 1- [4- [4- [4- (1H-indazol-3-yl) -1]. -piperidyl] butoxy] -3-methoxyphenyl] ethanone, as a pale yellow solid.
Teplota tání: 133 až 135 °C. Analýza pro C25H31N3O3: vypočteno: 71,23 % C 7,41 % H 9,97 % N nalezeno: 70,85 % C 7,61 % H 9,81 % N.M.p .: 133-135 ° C. H, 7.41; N, 9.97. Found: 70.85%; C, 7.61;% H, 9.81.
Příklad 21Example 21
Postup přípravy l-[4-[2-[4-(6-chloro-l ,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]ethoxy]-3methoxyfenyljethanon1- [4- [2- [4- (6-Chloro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] ethoxy] -3-methoxyphenyl-ethanone
Promíchávaná směs, která obsahovala 6-chlor-3-(4-piperidyl}-l,2-benzisoxazol (4,6 gramu, což je 0,019 mol), l-[4-(2-chlorethoxy)-3-methoxyfenyl]ethanon (4,3 gramu, což je 0,019 mol), uhličitan draselný (2,8 gramu, několik krystalků jodidu draselného a acetonitril (120 mililitrů), byla zahřívána podle tohoto postupu při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Tato reakční směs byla potom zfiltrována a filtrát byl zkoncentrován, čímž bylo připraveno 8,0 gramů žluté pevné látky. Tato pevná látka byla potom chromatografícky zpracována v kolonách Waters Prep 500 LC (náplň pro tyto kolony byl silikagel, jako elučního činidla bylo použito 5%-ní směsi methylenchloridu a methanolu). Zkoncentrováním vhodných frakcí bylo připraveno 3,2 gramu světle žluté pevné látky, která byla rekrystalována z ethylacetátu a tímto způsobem bylo připraveno 2,3 gramu (výtěžek 28 %) požadovaného produktu, l-[4-[2-[4—(6-chloro-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]ethoxy]-3-methoxyfenyljethanonu, ve formě světle žluté pevné látky.Stir mixture containing 6-chloro-3- (4-piperidyl} -1,2-benzisoxazole (4.6 g, 0.019 mol), 1- [4- (2-chloroethoxy) -3-methoxyphenyl] ethanone (4.3 g, 0.019 mol), potassium carbonate (2.8 g, a few crystals of potassium iodide and acetonitrile (120 ml) were heated at reflux for 16 hours. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated to give 8.0 g of a yellow solid which was then chromatographed on a Waters Prep 500 LC column (silica gel, 5% eluent). Concentration of the appropriate fractions gave 3.2 g of a pale yellow solid which was recrystallized from ethyl acetate to give 2.3 g (28% yield) of the desired product, 1- [4- [2- [ 4- (6-chloro-1,2-b.) enzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] ethoxy] -3-methoxyphenyl-ethanone, as a light yellow solid.
-32CZ 288464 B6-32GB 288464 B6
Teplota tání: 133 až 135 °C.M.p .: 133-135 ° C.
Analýza pro C23H25CIN2O4:Analysis for C23H25ClN2O4:
vypočteno: 64,41 % C 5,88 % H 6,53 % N nalezeno: 64,35 % C 5,87 % H 6,41 % N.calculated: 64.41% C 5.88% H 6.53% N found: 64.35% C 5.87% H 6.41% N.
Příklad 22Example 22
Postup přípravy [3-(3-brompropoxy)-4-methoxyfenyl]fenylmethanonu.Preparation of [3- (3-bromopropoxy) -4-methoxyphenyl] phenylmethanone.
Podle tohoto postupu byl roztok, který obsahoval 3-hydroxy-4-methoxybenzofenon (v množství 4,6 gramu, což je 20 mmol) v dimethylformamidu (35 mililitrů), zpracováván hydridem sodným (600 miligramů, 25 mmol) při teplotě 0 °C po dobu 20 minut, načež byl přidán 1,3-dibrompropan (5 gramů, což je 24,7 mmol) ve formě jednorázového přídavku. Tato směs byla potom zahřívána při teplotě 90 °C po dobu 1 hodiny a potom byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Na konci této reakce byla reakční směs nalita do vody (500 mililitrů) a extrahována ethylacetátem (400 mililitrů). Tento ethylacetátový podíl byl promyt vodou a solankou a potom byl usušen bezvodým síranem hořečnatým. Použité rozpouštědlo bylo odstraněno a surový olej byl vyčištěn mžikovou chromatografickou metodou v koloně naplnění silikagelem (SiO2, 85 gramů, eluční činidlo : směs hexanu a dichlormethanu v poměru 3 : 1, 1,6 litru, a směs hexanu a dichlormethanu v poměru 3 : 7, 1,4 litru). Tímto způsobem byl získán čistý produkt v množství 4,67 gramu (výtěžek 66 %) ve formě oleje. Rekrystalizací (provedenou dvakrát) z izopropyletheru (500 mililitrů) byl připraven analyticky čistý produkt, [3-(3-brompropoxy)-4methoxyfenyljfenylmethanon.A solution containing 3-hydroxy-4-methoxybenzophenone (4.6 g, 20 mmol) in dimethylformamide (35 mL) was treated with sodium hydride (600 mg, 25 mmol) at 0 ° C. 1,3-dibromopropane (5 grams, 24.7 mmol) was added as a one-time addition over 20 minutes. The mixture was heated at 90 ° C for 1 hour and then stirred at room temperature for 2 hours. At the end of this reaction, the reaction mixture was poured into water (500 mL) and extracted with ethyl acetate (400 mL). The ethyl acetate portion was washed with water and brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed and the crude oil was purified by silica gel flash column chromatography (SiO 2 , 85 grams, eluent: hexane / dichloromethane 3: 1, 1.6 L) and hexane / dichloromethane 3: 1. 7, 1.4 liters). The pure product was obtained as an oil (4.67 g, 66% yield). Recrystallization (twice) from isopropyl ether (500 mL) gave an analytically pure product, [3- (3-bromopropoxy) -4-methoxyphenyl] phenylmethanone.
Výtěžek: 2,42 gramu. Teplota tání: 81 až 83 °C.Yield: 2.42 g. Melting point: 81-83 ° C.
Analýza pro Ci7Hi7BrO3: vypočteno: 58,47 % C 4,91 % H nalezeno: 58,63 % C 4,82 % H.Analysis for C 7 Hi7BrO 3: calculated: 58.47% C 4.91% H Found: 58.63% C 4.82% H
Příklad 23Example 23
Postup přípravy l-[3-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]fenyl]ethanonfumarátu.Preparation of 1- [3- [3- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] phenyl] ethanone fumarate.
Směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidyl)-l,2-benzisoxazolhydrochlorid (4,53 gramu, což je 20,5 mmol), uhličitan draselný (4,5 gramu), l-[3-(3-chlorpropoxy)fenyl]ethanon (6,4 gramu, což je 29 mmol) v acetonitrilu (60 mililitrů), byla podle tohoto provedení zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Na konci této reakce bylo použité rozpouštědlo odstraněno a zbytek byl extrahován dichlormethanem (300 mililitrů). Anorganické nerozpuštěné látky byly potom odfiltrovány. Dichlormethanový roztok byl zkoncentrován na malý objem (10 mililitrů) a získaný produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem (SiO2, 75 gramů, eluční činidlo dichlormethan, 900 mililitrů, a 2% methanol v dichlormethanu, 800 mililitrů). Frakce obsahující čistý produkt byly potom spojeny a zkoncentrovány, čímž byl získán olejový produkt (2,87 gramu, což je výtěžek 35 %). Tento olej byl potom rozpuštěn v ethanolu a zpracován roztokem kyseliny filmařové (841 miligramů). Rekrystalizací (provedenou dvakrát) z ethanolu bylo získáno 2,53 gramu požadovaného produktu, l-[3-[3-[4-(6-fluor-l,l-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]fenyl]ethanonfumarátu, ve formě bílých krystalků.A mixture that contained 6-fluoro-3- (4-piperidyl) -1,2-benzisoxazole hydrochloride (4.53 g, 20.5 mmol), potassium carbonate (4.5 g), 1- [3- ( 3-chloropropoxy) phenyl] ethanone (6.4 g, 29 mmol) in acetonitrile (60 mL) was heated at reflux for 5 hours. At the end of the reaction, the solvent was removed and the residue was extracted with dichloromethane (300 mL). The inorganic insolubles were then filtered off. The dichloromethane solution was concentrated to a small volume (10 mL) and the product was purified by flash chromatography on a silica gel column (SiO 2 , 75 g, eluent dichloromethane, 900 mL, and 2% methanol in dichloromethane, 800 mL). Fractions containing pure product were then combined and concentrated to give an oily product (2.87 g, 35% yield). This oil was then dissolved in ethanol and treated with a solution of filmic acid (841 milligrams). Recrystallization (twice) from ethanol gave 2.53 g of the desired product, 1- [3- [3- [4- (6-fluoro-1,1-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] phenyl ] ethanone fumarate, in the form of white crystals.
Teplota tání: 172 až 174 °C.Melting point: 172-174 ° C.
Analýza pro C22H25FN2O3. C4H4O4: vypočteno: 63,27 % C 5,70 % H 5,47 % N nalezeno: 63,04 % C 5,63 % H 5,43 % N.Analysis for C 22 H 25 FN 2 O 3 . N, 5.47. Found: C, 63.04; H, 5.63; N, 5.43.
-33CZ 288464 B6-33GB 288464 B6
Příklad 24Example 24
Postup přípravy l-[4~[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]-2methylfenyljethanonu.Preparation of 1- [4- [3- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -2-methylphenyl-ethanone.
Promíchávaná směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidyl)-l,2-benzisoxazolhydrochlorid (5,5 gramu, 21,6 mmol), uhličitan draselný (3,5 gramu), l-[4-(3-brompropoxy)H2-methylfenyljethanon (v množství 4,83 gramu, což je 17,8 mmol) v dimethylformamidu (25 mililitrů) a acetonitril (75 mililitrů), byla podle tohoto provedení zahřívána při teplotě 120 °C po dobu 5 hodin. Na konci této reakce bylo použité rozpouštědlo odstraněno a zbytek byl extrahován dichlormethanem (300 mililitrů), přičemž tento roztok byl potom promyt vodou a solankou. Organický roztok byl usušen a odpařen, čímž byl získán surový olej. Vyčištění tohoto oleje bylo provedeno mžikovou chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem (80 gramů, eluční činidlo dichlormethan, 1 litr, 1% methanol v dichlormethanu, 1,2 litru, 2% methanol v dichlormethanu, 1,2 litru). Nejčistší frakce byly spojeny, čímž bylo získáno 2,91 gramu pevné látky. Rekrystalizací z dichlormethanu a ethanolu byl připraven konečný produkt, l—[4—[3—[4— (6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]-2-methylfenyl]ethanon, ve formě šedavě bílých krystalků.Stir mixture containing 6-fluoro-3- (4-piperidyl) -1,2-benzisoxazole hydrochloride (5.5 g, 21.6 mmol), potassium carbonate (3.5 g), 1- [4- (3) -bromopropoxy) H 2 -methylphenyljethanone (4.83 g, 17.8 mmol) in dimethylformamide (25 mL) and acetonitrile (75 mL) was heated at 120 ° C for 5 hours. At the end of the reaction, the solvent was removed and the residue was extracted with dichloromethane (300 mL) and washed with water and brine. The organic solution was dried and evaporated to give a crude oil. Purification of this oil was accomplished by flash chromatography on a silica gel column (80 grams, eluent dichloromethane, 1 liter, 1% methanol in dichloromethane, 1.2 liter, 2% methanol in dichloromethane, 1.2 liter). The purest fractions were combined to give 2.91 g of solid. Recrystallization from dichloromethane and ethanol gave the final product, 1- [4- [3- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -2-methylphenyl] ethanone, in the form of off-white crystals.
Výtěžek 2,42 gramu.Yield 2.42 g.
Teplota tání: 113 až 114 °C.Melting point: 113-114 ° C.
Analýza pro C24H27FN2O3: vypočteno: 70,22 % C 6,62 % H 6,82 % N nalezeno: 70,13 % C 6,63 % H 6,77 % N.N, 6.82. Found: 70.13.% H, 6.63%. H, 6.77%.
Příklad 25Example 25
Postup přípravy l-[3-[3-[4-(6-fluor-l ,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]-5methylfenyljethanonu.Preparation of 1- [3- [3- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -5-methylphenyl-ethanone.
Směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidyl)-l,2-benzisoxazolhydrochlorid (2,87 gramu, což je 11,23 mmol), uhličitan draselný (2,5 gramu, l-[2-(3-brompropoxy)-5-methylfenyl]ethanon (3,74 gramu, což je 13,8 mmol) v dimethylformamidu (10 mililitrů) a acetonitril (50 mililitrů), byla podle tohoto provedení zahřívána při teplotě 95 °C po dobu 6 hodin. Na konci této reakce bylo rozpouštědlo odpařeno a reakční směs byla extrahována pomocí dichlormethanu (300 mililitrů). Organický roztok byl potom promyt vodou a solankou, načež byl usušen síranem hořečnatým a zkoncentrován až na surový olejový produkt. Přečištění tohoto produktu bylo provedeno mžikovou chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem (S1O2, 60 gramů, eluční činidlo 1% methanol v dichlormethanu, 1,2 litru, 3% methanol v dichlormethanu, 600 mililitrů). Takto získaná látka byla potom vykiystalována z malého objemu etheru a hexanu, přičemž tímto způsobem bylo získáno 2,13 gramu (výtěžek 46%) šedavě bílého produktu, l-[3-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]-5-methylfenyljethanonu.A mixture that contained 6-fluoro-3- (4-piperidyl) -1,2-benzisoxazole hydrochloride (2.87 g, 11.23 mmol), potassium carbonate (2.5 g, 1- [2- (3 -bromopropoxy) -5-methylphenyl] ethanone (3.74 g, 13.8 mmol) in dimethylformamide (10 mL) and acetonitrile (50 mL) was heated at 95 ° C for 6 hours. At the end of the reaction, the solvent was evaporated and the reaction mixture was extracted with dichloromethane (300 mL), the organic solution was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to a crude oil. silica gel column (SiO2, 60 g, 1% methanol in dichloromethane, 1.2 L, 3% methanol in dichloromethane, 600 mL) and crystallized from a small volume of ether and hexane 2.13 g (46% yield) of an off-white product were obtained, 1- [3- [3- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -5- methylphenyljethanone.
Teplota tání: 92 až 93 °C.Melting point: 92-93 ° C.
Analýza pro C24H27FN2O3:Analysis for C24H27FN2O3:
vypočteno: 70,22 % C 6,63 % H 6,82 % N nalezeno: 70,21 % C 6,69 % H 6,81 % N.calculated: 70.22% C 6.63% H 6.82% N found: 70.21% C 6.69% H 6.81% N.
Příklad 26Example 26
Postup přípravy N-[3-[3-[4-(6-fluor-l ,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]-4methoxyfenyljacetamidhemifumarátu.Preparation of N- [3- [3- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -4-methoxyphenyl] acetamide hemifumarate.
-34CZ 288464 B6-34GB 288464 B6
Směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidyl)-l,2-beňzisoxazolhydrochlorid (v množství 3,94 gramu, což je 15,4 mmol), uhličitan draselný (3,67 gramu, což je 26,6 mmol), N-[3-(3brompropoxy)-4-methoxyfenyl]acetamid (5,56 gramu, což je 18,6 mmol) v dimethylformamidu (75 mililitrů) a acetonitril (100 mililitrů), byla podle tohoto příkladu zahřívána při teplotě 100 °C po dobu 3 hodin. Na konci této reakce bylo použité rozpouštědlo zkoncentrováno a získaná směs byla extrahována dichlormethanem (500 mililitrů). Organický roztok byl potom promyt vodou (500 mililitrů) a solankou (400 mililitrů), usušen a potom zkoncentrován za vzniku surového oleje. Přečištění tohoto produktu bylo provedeno mžikovou chromatografíckou metodou v koloně naplněné silikagel (S1O2, 65 gramů, eluční činidlo 1% methanol v dichlormethanu, 1,2 litru, a 3% methanol v dichlormethanu, 500 mililitrů). Tímto způsobem byl získán produkt v množství 2,33 gramu (výtěžek 34,3 %) ve formě oleje. Tento produkt byl potom rozpuštěn v ethanolu a zpracován roztokem kyseliny fumarové (661 miligramů) v ethanolu. Tímto shora uvedeným postupem byl získán požadovaný produkt, N—[3—[3—[4—(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-lpiperidyl]propoxy]-4-methoxyfenyl]acetamidhemifumarát, ve formě šedavé bílých krystalků. Teplota tání: 205 až 206 °C.A mixture that contained 6-fluoro-3- (4-piperidyl) -1,2-benzisoxazole hydrochloride (3.94 g, 15.4 mmol), potassium carbonate (3.67 g, 26.6 mmol), N- [3- (3-bromopropoxy) -4-methoxyphenyl] acetamide (5.56 g, 18.6 mmol) in dimethylformamide (75 ml) and acetonitrile (100 ml) were heated at 100 ° C for 3 hours. At the end of the reaction, the solvent was concentrated and the mixture was extracted with dichloromethane (500 mL). The organic solution was then washed with water (500 mL) and brine (400 mL), dried and then concentrated to give a crude oil. Purification by flash column chromatography on silica gel (SiO2, 65 g, 1% methanol in dichloromethane, 1.2 L, and 3% methanol in dichloromethane, 500 mL). The product (2.33 g, 34.3%) was obtained as an oil. This product was then dissolved in ethanol and treated with a solution of fumaric acid (661 mg) in ethanol. The above product, N- [3- [3- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -4-methoxyphenyl] acetamide hemifumarate, was obtained as a grayish product. white crystals. Mp .: 205-206 ° C.
Analýza pro C24H28FN3O4.0,5 C4H4O4: vypočteno: 62,50 % C 6,05 % H 8,41 % N nalezeno: 62,30 % C 6,05 % H 8,32 % N.N, 6.41. Found: C, 62.30;% H, 6.05;% H, 8.32%.
Příklad 27Example 27
Postup přípravy 6-chlor-3-( l-piperazinyl)-l H-indazolu.Preparation of 6-chloro-3- (1-piperazinyl) -1H-indazole.
K promíchávané suspenzi, která obsahovala 4-(6-chlor-l-fenylsulfonyl-lH-indazol-3-yl)-lpiperazinkarbonitril (192,5 gramu, což je 0,479 mol) v suchém tetrahydrofuranu (3,5 litru) pod atmosférou dusíku, byl podle tohoto postupu přidáván po kapkách lithiumaluminiumhydrid L1AIH4 (958 mililitrů 1,0 M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu, 0,958 mol). Po dokončení tohoto přídavku byla získaná reakční směs zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem a potom byla promíchávána pod atmosférou dusíku po dobu 4 hodin. Tato reakční směs byla potom ochlazena na teplotu 4 °C na lázni ledu a soli, přičemž přebytek lithiumaluminiumhydridu byl rozložen opatrným přídavkem vody. Tato reakční směs byla potom opatrným způsobem promíchávána po dobu dalších 30 minut a potom byla zfiltrována přes nálevku z hrubého sintrovaného skla. Filtrační koláč byl potom dobře promyt tetrahydrofuranem (tři podíly po 500 mililitrech) a potom methanolem (dva podíly po 500 mililitrech), přičemž filtrát byl zkoncentrován a tímto způsobem bylo získáno 151,0 gramu béžové gumovité hmoty. Triturací diethyletherem byla připravena pevná látka, která byla isolována a usušena a tímto způsobem bylo připraveno 75,0 gramů (výtěžek 66 %) požadovaného indazolu. Vzorek tohoto produktu v množství 4,0 gramy byl potom rekrystalován z toluenu a tímto způsobem bylo získáno 3,2 gramu produktu, který byl znovu rekrystalován z toluenu (za použití uhlíku pro odbarvení), a získáno bylo 2,1 gramu (výtěžek 35 %) 6-chlor-3-(l-piperazinyl)-lH-indazolu ve formě pevné látky.To a stirred suspension that contained 4- (6-chloro-1-phenylsulfonyl-1H-indazol-3-yl) -1-piperazinecarbonitrile (192.5 g, 0.479 mol) in dry tetrahydrofuran (3.5 L) under a nitrogen atmosphere , LiAlH 4 (958 mL of a 1.0 M solution of lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran, 0.958 mol) was added dropwise. After the addition was complete, the reaction mixture was heated to reflux and then stirred under nitrogen for 4 hours. The reaction mixture was cooled to 4 ° C in an ice-salt bath, and excess lithium aluminum hydride was quenched by careful addition of water. The reaction mixture was stirred gently for an additional 30 minutes and then filtered through a coarse sintered glass funnel. The filter cake was washed well with tetrahydrofuran (3 x 500 mL) and then methanol (2 x 500 mL), and the filtrate was concentrated to give 151.0 g of a beige gum. Trituration with diethyl ether gave a solid which was collected and dried to give 75.0 g (66% yield) of the desired indazole. A sample of 4.0 grams was recrystallized from toluene to give 3.2 grams of the product which was recrystallized again from toluene (using decolorizing carbon) to give 2.1 grams (35% yield). 16-chloro-3- (1-piperazinyl) -1H-indazole as a solid.
Teplota tání: 135 až 137 °C.Melting point: 135-137 ° C.
Analýza pro C11H13CIN4:Analysis for C11H13ClN4:
vypočteno: 55,82 % C 5,54 % H 23,67 % N nalezeno: 55,91 % C 5,54 % H 23,41 % Ncalculated: 55.82% C 5.54% H 23.67% N found: 55.91% C 5.54% H 23.41% N
Příklad 28Example 28
Postup přípravy l-[4-[3-[4-(6-fluor-lH-indazoI-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]-3-methoxyfenyljethanonu.Preparation of 1- [4- [3- [4- (6-fluoro-1H-indazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -3-methoxyphenyl-ethanone.
Promíchávaná směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidyl)-lH-indazol (v množstvíMixed mixture containing 6-fluoro-3- (4-piperidyl) -1H-indazole
3,5 gramu, což je 0,016 mol), uhličitan draselný (2,2 gramu), l-[4-(3-chlorpropoxy)-33.5 grams, 0.016 mol), potassium carbonate (2.2 grams), 1- [4- (3-chloropropoxy) -3
-35CZ 288464 B6 methoxyfenyl]ethanon (3,8 gramu, 0,016 mol) a acetonitril (90 mililitrů), byla podle tohoto příkladu zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Tato reakční směs byla potom nalita do vody, čímž vznikla bílá pevná látka, která byla vysrážena z roztoku, izolována a získáno bylo 5,5 gramu požadovaného produktu. Tato sloučenina byla rekiystalována z dimethylformamidu (dvakrát) a tímto postupem byl připraven požadovaný produkt, l—[4—[3— [4-(6-fluor-lH-indazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon, ve formě bílé pevné látky v množství 3,0 gramy (výtěžek 44 %).288464 B6 methoxyphenyl] ethanone (3.8 g, 0.016 mol) and acetonitrile (90 ml) were heated at reflux for 16 hours. The reaction mixture was poured into water to give a white solid, which was precipitated from solution, isolated to give 5.5 g of the desired product. This compound was recrystallized from dimethylformamide (twice) to give the desired product, 1- [4- [3- [4- (6-fluoro-1H-indazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -3 -methoxyphenyl] ethanone, as a white solid in an amount of 3.0 grams (yield 44%).
Teplota tání: 202 až 204 °C.Melting point: 202-204 ° C.
Analýza pro C24H2gFN3O3: vypočteno: 67,75 % C 6,63 % H 9,88 % N nalezeno: 67,59 % C 6,61 % H 9,96 % N.Analysis for C 24 H 3 FN 2 g O 3: Calculated: 67.75% C 6.63% H 9.88% N Found: 67.59% C 6.61% H 9.96% N
Příklad 29Example 29
Postup přípravy 1—[4—[3—[4—(6—fluor— 1 ,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]-3-methylfenyljethanonhemifumarátu.Preparation of 1- [4- [3- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -3-methylphenyl-ethanone hemifumarate.
Promíchávaná směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4—piperidyl)-l,2-benzisoxazolhydrochlorid (3,0 gramy, 11,7 mmol), uhličitan draselný (3,0 gramy) a l-[4-(3-brompropoxy)-3methylfenyl]ethanon (3,19 gramu) v dimethylformamidu (20 mililitrů) a acetonitril (50 mililitrů), byla podle tohoto postupu zahřívána při teplotě 95 °C po dobu 4 hodin. Na konci této reakce bylo použité rozpouštědlo zkoncentrováno na asi 30 mililitrů, načež byl tento podíl rozdělen mezi vodu (200 mililitrů) a dichlormethan (300 mililitrů). Dichlormethanový podíl byl potom oddělen a promyt vodou a solankou, načež byl usušen síranem hořečnatým. Surový produkt, získaný z odpařeného roztoku, byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem (SiO2, 60 gramů, eluční činidlo 1% methanol v dichlormethanu, 600 mililitrů, 2% methanol v dichlormethanu, 600 mililitrů). Takto získaný produkt byl ve formě světle žlutého oleje, přičemž byl získán v množství 2,07 gramu (výtěžek 43 %). Tento olej byl rozpuštěn v ethanolu a zpracován roztokem kyseliny filmařové (585 miligramů) v ethanolu. Po ochlazení na teplotu 0°C byl získán produkt, l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]-3-methylfenyl]ethanonhemifumarát, ve formě krystalků. Tyto krystalky byly odděleny, přičemž získáno bylo 1,5 gramu produktu.A stirred mixture that contained 6-fluoro-3- (4-piperidyl) -1,2-benzisoxazole hydrochloride (3.0 grams, 11.7 mmol), potassium carbonate (3.0 grams) and 1- [4- (3) (bromopropoxy) -3-methylphenyl] ethanone (3.19 grams) in dimethylformamide (20 ml) and acetonitrile (50 ml) was heated at 95 ° C for 4 hours. At the end of the reaction, the solvent was concentrated to about 30 mL and partitioned between water (200 mL) and dichloromethane (300 mL). The dichloromethane fraction was then separated and washed with water and brine, then dried over magnesium sulfate. The crude product obtained from the evaporated solution was purified by flash chromatography on a silica gel column (SiO 2 , 60 grams, 1% methanol in dichloromethane, 600 mL, 2% methanol in dichloromethane, 600 mL). The product was a pale yellow oil, 2.07 g (43% yield). This oil was dissolved in ethanol and treated with a solution of filmic acid (585 milligrams) in ethanol. After cooling to 0 ° C, 1- [4- [3- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -3-methylphenyl] ethanone hemifumarate was obtained , in the form of crystals. The crystals were collected to give 1.5 g of product.
Teplota tání: 185 až 187 °C.Melting point: 185-187 ° C.
Analýza pro C24H27FN2O3.0,5 C4H4O4: vypočteno: 66,65 % C 6,24 % H 5,98 % N nalezeno: 66,69 % C 6,23 % H 5,95 % N.Analysis for C 24 H 27 FN 2 O 3 .0.5 C4 H 4 O 4 : calculated: 66.65% C 6.24% H 5.98% N found: 66.69% C 6.23% H 5.95% N .
Příklad 30Example 30
Postup přípravy l-[4-[3-[4-(6-fluor-l ,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]fenyl]ethanonu.1- [4- [3- [4- (6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] phenyl] ethanone.
Směs obsahující 6-fluor-3-(4-piperidyl)-l,2-benzisoxazol (3,27 gramu, což je 14,8 mmol), uhličitan draselný (3 gramy), l-[4-(3-brompropoxy)fenyl]ethanon (4,5 gramu, což jeA mixture containing 6-fluoro-3- (4-piperidyl) -1,2-benzisoxazole (3.27 g, 14.8 mmol), potassium carbonate (3 grams), 1- [4- (3-bromopropoxy) phenyl] ethanone (4.5 grams which is
17,5 mmol) v acetonitrilu (60 mililitrů), byla podle tohoto příkladu zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodiny. Použité rozpouštědlo bylo odstraněno. Zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu (300 mililitrů) a promyt vodou a solankou, načež byl tento produkt usušen síranem hořečnatým. Surový produkt získaný z tohoto odpařeného roztoku byl vyčištěn mžikovou chromatografickou metodou (SiO2, 60 gramů, eluční činidlo 1 %-ní roztok methanolu v dichlormethanu, 1 litr). Nejčistší frakce byly spojeny a tímto způsobem bylo připraveno 2,8 gramu (výtěžek 48 %) požadovaného produktu, l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3yl)-l-piperidyl]propoxy]fenyl]ethanonu.17.5 mmol) in acetonitrile (60 mL) was heated at reflux for 4 hours. The solvent was removed. The residue was dissolved in dichloromethane (300 mL) and washed with water and brine, and dried over magnesium sulfate. The crude product obtained from this evaporated solution was purified by flash chromatography (SiO 2 , 60 g, 1% methanol in dichloromethane, 1 L). The pure fractions were combined to give 2.8 g (48% yield) of the desired product, 1- [4- [3- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] phenyl] ethanone.
Teplota tání: 111 až 112 °C.Melting point: 111-112 ° C.
-36CZ 288464 B6-36GB 288464 B6
Analýza pro C23H25FN2O3:Analysis for C23H25FN2O3:
vypočteno: 69,68 % C 6,36 % H 7,07 % N nalezeno: 69,80 % C 6,38 % H 7,07 % N.calculated: 69.68% C 6.36% H 7.07% N found: 69.80% C 6.38% H 7.07% N.
Příklad 31Example 31
Postup přípravy l-[4-[3-[4-(6-chlor-lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]propoxy]-3-methoxyfenylethanonu.1- [4- [3- [4- (6-Chloro-1H-indazol-3-yl) -1-piperazinyl] propoxy] -3-methoxyphenylethanone.
Směs, která obsahovala 6-chlor-[3-(l-piperazinyl)]-lH-indazol (v množství 3,4 gramu, což je 0,014 mol), uhličitan draselný (2,5 gramu, což je 0,018 mol), l-[4~(3-chlorpropoxy)-3methoxyfenyljethanon (3,8 gramu, což je 0,016 mol), jodid draselný (200 miligramů) a acetonitril (125 mililitrů), byla podle tohoto příkladu promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku po dobu 30 hodin. Potom byla tato reakční směs ponechána stát při teplotě místnosti po dobu 40 hodin, načež byla zfiltrována a filtrační koláč byl dobře promyt acetonitrilem. Získaný filtrát byl zkoncentrován za vzniku olejovité pevné látky, která byla rozdělena mezi vodu a ethylacetát. Ethylacetátový extrakt byl potom promyt vodou, usušen síranem hořečnatým a zkoncentrován, čímž bylo získáno 6,9 gramu tmavého oleje, který po 2 dnech udržování ve vakuu ztuhnul. Získaný produkt byl přečištěn preparativní HPLC (vysokoúčinná kapalinová chromatografie) metodou (Waters Associates Prep LC/System 500, za použití 2 kolon naplněných silikagelem a elučního činidla : 6% methanol v methylenchloridu), přičemž tímto způsobem bylo získáno 4,2 gramu produktu. Tento produkt byl rekiyštalován z ethanolu, čímž bylo získáno 3,4 gramu lesknoucího se béžového produktu, l-[4-[3-[4-(6chlor-lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu, ve formě krystalků.Mixture containing 6-chloro- [3- (1-piperazinyl)] - 1H-indazole (3.4 g, 0.014 mol), potassium carbonate (2.5 g, 0.018 mol), 1 [4- (3-chloropropoxy) -3-methoxyphenyl] ethanone (3.8 grams, 0.016 mol), potassium iodide (200 milligrams) and acetonitrile (125 milliliters) were stirred at reflux temperature under a nitrogen atmosphere. for 30 hours. The reaction mixture was allowed to stand at room temperature for 40 hours, filtered and the filter cake washed well with acetonitrile. The filtrate was concentrated to an oily solid which was partitioned between water and ethyl acetate. The ethyl acetate extract was then washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated to give 6.9 g of a dark oil which solidified after 2 days in vacuo. The product was purified by preparative HPLC (Waters Associates Prep LC / System 500 using 2 columns packed with silica gel and eluent: 6% methanol in methylene chloride) to give 4.2 g of product. This product was recrystallized from ethanol to give 3.4 grams of a glistening beige product, 1- [4- [3- [4- (6-chloro-1H-indazol-3-yl) -1-piperazinyl] propoxy] -3 -methoxyphenyl] ethanone, in the form of crystals.
Teplota tání: 132 až 134 °C.M.p .: 132-134 ° C.
Analýza pro C23H27CIN4O3: vypočteno: 62,37 % C 6,14 % H 12,65 % N nalezeno: 62,49 % C 6,16 % H 12,60 % N.N, 12.65%. Found: 62.49%. 6.16%. H, 12.60%.
Příklad 32Example 32
Postup přípravy l-[4-[4-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]butoxy]-3-methoxyfenyljethanonu.1- [4- [4- [4- (1,2-Benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl] butoxy] -3-methoxyphenyl] ethanone.
Směs, která obsahovala 3-(l-piperazinyl}-l,2-benzisothiazol (4,0 gramy, což je 0,0182 mol), 1[4-(4-brombutoxy)-3-methoxyfenyI]ethanon (6,0 gramů, což je 0,0200 mol), uhličitan draselný (3,0 gramy, 0,0218 mol), jodid draselný (200 miligramů) a acetonitril (125 mililitrů), byla podle tohoto provedení promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem a pod atmosférou dusíku po dobu 5 hodin. Většina z použitého rozpouštědla byla odstraněna za použití vakua a výsledný gumovitý zbytek byl potom rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organický extrakt byl potom promyt vodou, usušen síranem hořečnatým a zkoncentrován, čímž bylo získáno 7,8 gramu produktu. Tento produkt byl potom přečištěn HPLC metodou (vysokoúčinná kapalinová chromatografie, Waters Associates Prep LC/System 500, za použití 2 kolon naplněných silikagelem, eluční činidlo : 4% methanol v methylenchloridu) a tímto způsobem bylo získánoA mixture containing 3- (1-piperazinyl} -1,2-benzisothiazole (4.0 grams, 0.0182 mol), 1- [4- (4-bromobutoxy) -3-methoxyphenyl] ethanone (6.0 grams (0.0200 mol), potassium carbonate (3.0 grams, 0.0218 mol), potassium iodide (200 milligrams), and acetonitrile (125 milliliters) were stirred at reflux temperature and under stirring. Most of the solvent was removed in vacuo and the resulting gummy residue was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic extract was washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated to give 7.8 g of product. This product was then purified by HPLC (High Performance Liquid Chromatography, Waters Associates Prep LC / System 500, using 2 columns packed with silica gel, eluent: 4% methanol in methylene chloride) to yield
6,5 gramu vlhké, šedavé bílé pevné látky. Tento produkt byl potom rekrystalován dvakrát z toluenu, přičemž tímto postupem bylo připraveno 3,1 gramu (výtěžek 39 %) požadovaného 1[4-[4~[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu, ve formě bílé pevné látky.6.5 grams of wet, greyish white solid. The product was recrystallized twice from toluene to give 3.1 g (39% yield) of the desired 1 [4- [4- [4- (1,2-benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl]. butoxy] -3-methoxyphenyl] ethanone, as a white solid.
Teplota tání: 114 až 116 °C.Melting point: 114-116 ° C.
Analýza pro C24H29N3O3S: vypočteno: 65,58 % C 6,65 % H 9,56 % N nalezeno: 65,74 % C 6,66 % H 9,54 % N.Analysis: Found: C, 65.74;% H, 6.66;% H, 9.54%.
-37CZ 288464 B6-37GB 288464 B6
Příklad 33Example 33
Postup přípravy 4-[3-[4-(6-fluor-l ,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]-3-methoxybenzonitrilu.Preparation of 4- [3- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -3-methoxybenzonitrile.
Směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidyl)-l,2-benzisoxazol (3,0 gramy, což je 13,6 mmol), uhličitan draselný (2,8 gramu), 4-(3-brompropoxy)-3-methoxybenzonitril (4,0 gramy, což je 14,8 mmol) v acetonitrilu (70 mililitrů), byla podle tohoto provedení zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Na konci této reakce bylo použité rozpouštědlo odstraněno na rotačním odpařováku. Organický podíl byl potom extrahován dichlormethanem (250 mililitrů), přičemž podíl nerozpustných anorganických látek byl odfiltrován. Tento dichlormethanový roztok byl zkoncentrován na surový olej. Vyčištění tohoto oleje bylo provedeno mžikovou chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem (SiO2,55 gramů), přičemž jako elučního činidla bylo použito dichlormethanu, 600 mililitrů, a 1% methanolu v dichlormethanu, 600 mililitrů). Takto získaný materiál byl vykiystalován z malého množství dichlormethanu. Rekiystalizací z ethanolu (25 mililitrů) bylo připraveno 3,8 gramu (výtěžek 68%), požadovaného produktu, 4-[3-[4-(6--fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-lpiperidyl]propoxy]-3-methoxybenzonitrilu, ve formě bílých krystalů.A mixture that contained 6-fluoro-3- (4-piperidyl) -1,2-benzisoxazole (3.0 grams, 13.6 mmol), potassium carbonate (2.8 grams), 4- (3-bromopropoxy) -3-Methoxybenzonitrile (4.0 grams, 14.8 mmol) in acetonitrile (70 mL) was heated at reflux for 3 hours. At the end of this reaction, the solvent was removed on a rotary evaporator. The organic portion was extracted with dichloromethane (250 mL) and the insoluble inorganic material was filtered off. This dichloromethane solution was concentrated to a crude oil. Purification of this oil by flash chromatography on a silica gel column (SiO 2 , 55 grams), eluting with dichloromethane (600 mL, and 1% methanol in dichloromethane, 600 mL). The material so obtained was crystallized from a small amount of dichloromethane. Recrystallization from ethanol (25 ml) afforded 3.8 g (68% yield) of the desired product 4- [3- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy 3-Methoxybenzonitrile, as white crystals.
Teplota tání: 107 až 108 °C.Melting point: 107-108 ° C.
Analýza pro CmHmFNjOj: vypočteno: 67,47 % C 5,91 % H 10,26 % N nalezeno: 67,32 % C 5,90 % Η 10,24 % N.H, 10.21; N, 10.26. Found: 67.32%. C, 5.90%. 4 10.24%.
Příklad 34Example 34
Postup přípravy l-[4-[4-[4-(6-fluor-lH-indazol-3-yl)-l-piperidyl]butoxy]-3-methoxyfenyljethanonu.Preparation of 1- [4- [4- [4- (6-fluoro-1H-indazol-3-yl) -1-piperidyl] butoxy] -3-methoxyphenyl-ethanone.
Promíchávaná směs, která obsahovala 6-fhior-3-(4-piperidyl)-lH-indazol (v množství 1,9 gramu, což je 0,0086 mol), l-[4~(4-brombutoxy)-3-methoxyfenyl]ethanon (2,6 gramu, což je 0,0086 mol), uhličitan draselný (1,2 gramu) a acetonitril (75 mililitrů,) byla podle tohoto provedení zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Tato reakční směs byla potom nalita do vody, přičemž se z tohoto roztoku usadila bílá pevná látka. Tato látka byla potom oddělena a usušena, čímž bylo získáno 3,2 gramu produktu. Tento produkt byl potom rekrystalován z ethanolu a tímto postupem bylo získáno 2,7 gramu (výtěžek 71 %) požadovaného produktu, l-[4-[4-[4-(6-fluor-lH-indazol-3-yl)-l-piperidyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu, ve formě lesknoucích se bílých vloček.Stir mixture containing 6-fioro-3- (4-piperidyl) -1H-indazole (1.9 g, 0.0086 mol), 1- [4- (4-bromobutoxy) -3-methoxyphenyl] Ethanol (2.6 g, 0.0086 mol), potassium carbonate (1.2 g) and acetonitrile (75 mL) were heated at reflux for 6 hours. The reaction mixture was poured into water and a white solid settled from the solution. This material was collected and dried to give 3.2 g of product. The product was recrystallized from ethanol to give 2.7 g (71% yield) of the desired product, 1- [4- [4- [4- (6-fluoro-1H-indazol-3-yl) -1]. -piperidyl] butoxy] -3-methoxyphenyl] ethanone, in the form of glistening white flakes.
Teplota tání: 158 až 160 °C.M.p .: 158-160 ° C.
Analýza pro C25H3oFN303: vypočteno: 68,32 % C 6,88 % H 9,56 % N nalezeno: 68,00 % C 6,93 % H 9,51 % N.Analysis for C 5 H 2 OFN 3 3 0 3: calculated: 68.32% C 6.88% H 9.56% N Found: 68.00% C 6.93% H 9.51% N
Příklad 35Example 35
Postup přípravy l-[4-[3-[4-(l-benzoyl-6-fluor-lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]propoxý]-3methoxyfenyljethanonseskvifumarátu.1- [4- [3- [4- (1-Benzoyl-6-fluoro-1H-indazol-3-yl) -1-piperazinyl] propoxy] -3-methoxyphenyl] ethanesesquifumarate.
Směs, která obsahovala l-[4-[3-[4-(6-fluor-lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]propoxy]-3methoxyfenyljethanonu (v množství 3,2 gramu, což je 0,0075 mol) a benzoylchlorid (15 mililitrů), byla podle tohoto provedení zahřívána na parní lázni po dobu 15 minut. Nerozpustná šedavé bílá látka byla oddělena, přičemž bylo získáno 4,4 gramu produktu ve forměMixture containing 1- [4- [3- [4- (6-fluoro-1H-indazol-3-yl) -1-piperazinyl] propoxy] -3-methoxyphenyl-ethanone (3.2 g, 0.0075) mol) and benzoyl chloride (15 mL) was heated on a steam bath for 15 minutes. The insoluble off-white solid was collected to give 4.4 g of the product as a white solid
-38CZ 288464 B6 hydrochloridové soli. Tato sůl byla potom převedená na volnou bazickou sloučeninu zpracováním vodným roztokem hydroxidu amonného, přičemž po extrakčním zpracování methylenchloridem byly získány 3,0 gramy volné bazické látky, která byla oddělena jako bílá pevná látka. Tato volná báze byla potom rozpuštěna v ethylacetátu a k této reakční směsi byla přidána kyselina fumarová (0,72 gramu, což je 1,1 ekvivalentu) a tato reakční směs byla zahřívána na parní lázni po dobu 15 minut. Po 4 dnech stání při teplotě okolí byly získány 2,0 gramy šedavě bílé fumarátové soli, která byla oddělena, zatímco filtrát byl zkoncentrován a tímto způsobem byl získán další 1,0 gram soli. Rekiystalizací nejdříve z ethylacetátu a potom z ethanolu bylo získáno 1,4 gramu (výtěžek 26%) požadovaného produktu, l—[4—[3—[4—(l— benzoyl-6-fluor-lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonseskvifumarátu.-38EN 288464 B6 hydrochloride salts. The salt was then converted to the free base compound by treatment with aqueous ammonium hydroxide solution to give 3.0 grams of the free base after extraction with methylene chloride, which was collected as a white solid. The free base was dissolved in ethyl acetate and fumaric acid (0.72 g, 1.1 equivalents) was added and the reaction mixture was heated on a steam bath for 15 minutes. After standing at ambient temperature for 4 days, 2.0 grams of an off-white fumarate salt was collected, while the filtrate was concentrated to give an additional 1.0 gram of salt. Recrystallization first from ethyl acetate and then from ethanol gave 1.4 g (26% yield) of the desired product, 1- [4- [3- [4- (1-benzoyl-6-fluoro-1H-indazol-3-yl)] -1-piperazinyl] propoxy] -3-methoxyphenyl] ethanonesesquifumarate.
Teplota tání: 138 až 140 °C.Melting point: 138-140 ° C.
Analýza pro C30H31FN4O4 .1,5 C4H4O4: vypočteno: 61,35 % C 5,29 % H 7,95 % N nalezeno: 61,68 % C 5,31 % H 8,25 % N.H, 5.29; N, 7.95. Found: 61.68; C, 5.31; H, 8.25%.
Příklad 36Example 36
Postup přípravy 1—[4—[4—[4-(6-chlor-lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]butoxy]-3-methoxyfenyljethanonu.Preparation of 1- [4- [4- [4- (6-chloro-1H-indazol-3-yl) -1-piperazinyl] butoxy] -3-methoxyphenyl-ethanone.
Směs, která obsahovala 6-chlor-[3-(l-piperazinyl)]-lH-indazol (v množství 4,0 gramy, což je 0,017 mol), uhličitan draselný (2,8 gramu, což je 0,020 mol), l-[4-(4-brombutoxy}-3methoxyfenyljethanon (5,7 gramu, což je 0,019 mol), jodid draselný (100 miligramů) a acetonitril (125 mililitrů), byla podle tohoto provedení promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku po dobu 18 hodin. Ochlazená reakční směs byla potom nalita do vody a výsledná šedavě bílá pevná látka byla oddělena filtrací a usušena, čímž bylo získáno 7,0 gramů produktu. Tato sloučenina byla potom rekrystalována dvakrát z toluenu, čímž bylo připraveno 6,2 gramu surového produktu. Dalším přečištěním preparativní HPLC metodou (vysokoůčinná kapalinová chromatografie. Waters Associates Prep LC/System 500, za použití 5% methanolu v methylenchloridu jako elučního činidla a 2 kolon naplněných silikagelem) bylo získáno 5,3 gramu lesknoucích se béžových krystalků, které byly rekrystalovány čtyřikrát z toluenu a tímto postupem bylo připraveno 3,1 gramu bílé pevné látky. Analyticky čistý produkt byl získán následnou rekrystalizací z dimethylformamidu, a tímto postupem bylo připravenoA mixture containing 6-chloro- [3- (1-piperazinyl)] -1H-indazole (4.0 grams, 0.017 mol), potassium carbonate (2.8 grams, 0.020 mol), 1 - [4- (4-Bromobutoxy} -3-methoxyphenyl-ethanone (5.7 g, 0.019 mol), potassium iodide (100 milligrams) and acetonitrile (125 ml) was stirred at reflux under a nitrogen atmosphere. The cooled reaction mixture was then poured into water and the resulting off-white solid was collected by filtration and dried to give 7.0 grams of product, which was recrystallized twice from toluene to give 6.2 grams. Further purification by preparative HPLC (high performance liquid chromatography. Waters Associates Prep LC / System 500, eluting with 5% methanol in methylene chloride and 2 silica gel packed columns) yielded 5.3 grams of lyskn. The resulting beige crystals were recrystallized four times from toluene to give 3.1 g of a white solid. The analytically pure product was obtained by subsequent recrystallization from dimethylformamide to prepare
2,5 gramu (výtěžek 32 %) požadovaného produktu, l-[4-[4-[4~(6-chlor-lH-indazol-3-yl)-lpiperazinyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu ve formě šedavě bílého prášku.2.5 g (32% yield) of the desired product 1- [4- [4- [4- (6-chloro-1H-indazol-3-yl) -1-piperazinyl] butoxy] -3-methoxyphenyl] ethanone as greyish white powder.
Teplota tání: 189 až 191 °C.Melting point: 189-191 ° C.
Analýza pro C24H29CIN4O3: vypočteno: 63,08 % C 6,40 % H 12,26 % N nalezeno: 62,86 % C 6,57 % H 12,49 % N.Analysis: Found:% C, 62.86;% H, 6.57;% N, 12.49%.
Příklad 37Example 37
Postup přípravy 1—[4—[3—[4—(1,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]propoxy]-3-methoxyfenyljethanonhemiftimarátu.Preparation of 1- [4- [3- [4- (1,2-benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl] propoxy] -3-methoxyphenyl-ethanone hemiftimarate.
Směs, která obsahovala 3-(l-piperazinyl)-l,2-benzisothiazol (4,0 gramy, což je 0,0182 mol), uhličitan draselný (3,0 gramy, což je 0,0128 mol), jodid draselný (200 miligramů), 1—[4—(3— chlorpropoxy)-3-methoxyfenyl]ethanon (5,3 gramu, což je 0,0200 mol) a acetonitril (125 mililitrů), byla podle tohoto postupu promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku po dobu 26 hodin. Ochlazená reakční směs byla odfiltrována a filtrační koláč byl dobře promyt acetonitrilem. Filtrát byl zkoncentrován a tímto způsobem bylo získáno 10,7 gramu olejovitého zbytku, kteiý byl potom extrahován ethylacetátem. EthylacetátovýMixture containing 3- (1-piperazinyl) -1,2-benzisothiazole (4.0 grams, 0.0182 mol), potassium carbonate (3.0 grams, 0.0128 mol), potassium iodide ( 200 mg, 1- [4- (3-chloropropoxy) -3-methoxyphenyl] ethanone (5.3 g, 0.0200 mol) and acetonitrile (125 ml) were stirred at reflux temperature. condenser under nitrogen for 26 hours. The cooled reaction mixture was filtered off and the filter cake was washed well with acetonitrile. The filtrate was concentrated to give 10.7 g of an oily residue, which was then extracted with ethyl acetate. Ethyl acetate
-39CZ 288464 B6 extrakt byl potom promyt vodou, usušen síranem hořečnatým a zkoncentrován, čímž bylo získáno 8,0 gramů tmavého oleje. Tento olej byl potom vyčištěn preparativní HPLC metodou (vysokoůčinná kapalinová chromatografíe, Water Associates Prep IC/System 500, za použití 2 kolon naplněných silikagelem a jako elučního činidla 3% methanolu v methylenchloridu). Zkoncentrováním vhodných frakcí bylo získáno 4,6 gramu červeného oleje, který po určité době stání ztuhl. Vzorek 3,4 gramu tohoto produktu byl přemístěn do ethylacetátu (100 mililitrů), načež byla přidána kyselina fumarová (0,95 gramu). Tato směs byla potom promíchávána při mírném zahřívání při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny a potom při teplotě okolí po dobu 1,5 hodiny. Tímto způsobem byla získána béžová pevná látka, která byla oddělena odfiltrováním a usušena, čímž byly získány 4,0 gramy produktu. Tento produkt byl rekrystalován dvakrát z ethanolu, čímž bylo získáno 2,7 gramu (výtěžek 27 %) požadovaného produktu, l—[4— [3-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonhemifumarátu, ve formě béžového prášku.The extract was then washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated to give 8.0 grams of a dark oil. This oil was then purified by preparative HPLC (High Performance Liquid Chromatography, Water Associates Prep IC / System 500, using 2 columns packed with silica gel and 3% methanol in methylene chloride as eluent). Concentration of the appropriate fractions gave 4.6 g of a red oil which solidified after standing for some time. A sample of 3.4 grams of this product was taken up in ethyl acetate (100 mL) and fumaric acid (0.95 grams) was added. The mixture was stirred under gentle heating at reflux for 1 hour and then at ambient temperature for 1.5 hours. The beige solid was collected by filtration and dried to give 4.0 grams of product. This product was recrystallized twice from ethanol to give 2.7 g (27% yield) of the desired product, 1- [4- [3- (4- (1,2-benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl]]. propoxy] -3-methoxyphenyl] ethanone hemifumarate, in the form of a beige powder.
Teplota tání: 186 až 188 °C.Melting point: 186-188 ° C.
Analýza pro C23H27N3O3S . 0,5 C4H4O4: vypočteno: 62,09 % C 6,06 % H 8,69 % N nalezeno: 62,01 % C 6,06 % H 8,68 % N.Analysis for C 23 H 27 N 3 O 3 S. H, 8.66; N, 8.69. Found: C, 62.01; H, 6.06; H, 8.68%.
Příklad 38Example 38
Postup přípravy l-[3,5-dibrom-4-[3-[4~(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxyjfenyljethanonu.1- [3,5-Dibromo-4- [3- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] phenyl] ethanone.
Promíchávaná směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidyl)-l,2-benzisoxazol (v množství 2,0 gramy, což je 9,0 mmol), uhličitan draselný (1,3 gramu) l-[4-(3-brompropoxy)-3,5dibromfenyljethanon (2,65 gramu, což je 9,0 mmol) a acetonitril (50 mililitrů), byla podle tohoto provedení zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Na konci této reakce bylo použité rozpouštědlo odpařeno a zbytek byl extrahován dichlormethanem (150 mililitrů). Podíl nerozpustných látek byl odfiltrován. Dichlormethanový roztok byl zkoncentrován za vzniku oleje. Přečištění tohoto oleje bylo provedeno mžikovou chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem (SiO2, 47 gramů, eluční činidlo: dichlormethan, 300 mililitrů, 1% methanol v dichlormethanu, 600 mililitrů). Tento materiál byl potom přečištěn, čímž byl získán bezbarvý olej, který při stání ztuhl. Rekiystalizací z ethanolu byl získán požadovaný produkt, l-[3,5^dibrom-4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-lpiperidyl]propoxy]fenyl]ethanon, ve formě bílých krystalů.Stir mixture containing 6-fluoro-3- (4-piperidyl) -1,2-benzisoxazole (2.0 grams, 9.0 mmol), potassium carbonate (1.3 grams) 1- [4] (3-Bromo-propoxy) -3,5-dibromophenyl-ethanone (2.65 g, 9.0 mmol) and acetonitrile (50 mL) were heated at reflux for 3 hours. At the end of the reaction, the solvent was evaporated and the residue was extracted with dichloromethane (150 ml). The insoluble matter was filtered off. The dichloromethane solution was concentrated to an oil. Purification of this oil by flash chromatography on a silica gel column (SiO 2 , 47 g, eluent: dichloromethane, 300 mL, 1% methanol in dichloromethane, 600 mL). The material was purified to give a colorless oil which solidified on standing. Recrystallization from ethanol gave the desired product, 1- [3,5-dibromo-4- [3- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] phenyl] ethanone, m.p. in the form of white crystals.
Výtěžek: 2,93 gramu (57 %). Teplota tání: 102 až 103 °C.Yield: 2.93 g (57%). 102-103 ° C.
Analýza pro C23H23Br2FN2O3: vypočteno: 49,84 % C 4,18 % H 5,05 % N nalezeno: 49,91 % C 4,11 % H 4,98 % N.Analysis for C23H2 3 Br2FN 2 O3: Calculated: 49.84% C 4.18% H 5.05% N Found: 49.91% C 4.11% H 4.98% N
Příklad 39Example 39
Postup přípravy l-[4-[2-[4-(l ,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]ethoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu.1- [4- [2- [4- (1,2-Benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl] ethoxy] -3-methoxyphenyl] ethanone.
Směs, která obsahovala 3-(l-piperazinyl)-l,2-benzisothiazol (v množství 4,0 gramy, což je 0,0182 mol), l-[4-(2-chlorethoxy)-3-methoxyfenyl]ethanon (4,3 gramu, což je 0,0200 mol), uhličitan draselný (3,0 gramy, což je 0,0218 mol), acetonitril (125 mililitrů) a katalytické množství jodidu draselného, byla podle tohoto provedení zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem a potom byla promíchávána pod atmosférou dusíku po dobu 24 hodin. Potom byl přidán další podíl uhličitanu draselného (1,0 gram, 0,0072 mol) a alkylačního činidla (0,4 gramu, 0,0017 mol) a takto získaná reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičemA mixture containing 3- (1-piperazinyl) -1,2-benzisothiazole (4.0 grams, 0.0182 mol), 1- [4- (2-chloroethoxy) -3-methoxyphenyl] ethanone ( 4.3 grams (0.0200 mol), potassium carbonate (3.0 grams, 0.0218 mol), acetonitrile (125 milliliters), and a catalytic amount of potassium iodide were heated to reflux. condenser and then stirred under nitrogen for 24 hours. Additional portions of potassium carbonate (1.0 g, 0.0072 mol) and alkylating agent (0.4 g, 0.0017 mol) were then added and the reaction mixture was heated to reflux.
-40CZ 288464 B6 po dobu 24 hodin. Tato reakční směs byla potom ochlazena na teplotu okolí a zfíltrována. Filtrační koláč byl promyt acetonitrilem a filtrát byl zkoncentrován, čímž byl získán tmavý olej. Tento olej byl potom extrahován methylenchloridem a organický extrakt byl promyt vodou, usušen síranem hořečnatým a zkoncentrován, čímž bylo získáno 9,2 gramu oleje. Přečištění bylo provedeno preparativní HPLC metodou (vysokoůčinná kapalinová chromatografie, Waters Associated Prep LC/System 500, za použití dvou kolon naplněných silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito 3% methanolu v methylenchloridu), čímž bylo získáno 3,8 gramu měkkého béžově zbarveného gumovitého produktu, který snadno ztuhl. Tato sloučenina byla potom rekrystalizována dvakrát zethanolu, přičemž tímto postupem bylo získáno 2,1 gramu (výtěžek 28%) požadovaného produktu, l-[4-[2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]ethoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu, ve formě béžové pevné látky.-40GB 288464 B6 for 24 hours. The reaction mixture was cooled to ambient temperature and filtered. The filter cake was washed with acetonitrile and the filtrate was concentrated to give a dark oil. The oil was extracted with methylene chloride and the organic extract was washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated to give 9.2 g of an oil. Purification was by preparative HPLC (High Performance Liquid Chromatography, Waters Associated Prep LC / System 500, using two columns packed with silica gel, eluting with 3% methanol in methylene chloride) to give 3.8 g of soft beige colored gummy gum. a product that froze easily. The compound was recrystallized twice from ethanol to give 2.1 g (28% yield) of the desired product, 1- [4- [2- [4- (1,2-benzisothiazol-3-yl) -1-] - piperazinyl] ethoxy] -3-methoxyphenyl] ethanone, as a beige solid.
Teplota tání: 98 až 100 °C.Melting point: 98-100 ° C.
Analýza pro C22H25N3O3S: vypočteno: 64,21 % C 6,12 % H 10,21 % N nalezeno: 64,05 % C 6,09 % Η 10,12 % N.H, 10.21%. Found: 64.05% C. 6.09%. Η 10.12% N. Analysis for C22H25N3O3S: Calculated: C, 64.21;
Příklad 40Example 40
Postup přípravy 6-fluor-3-[l-(3-fenoxypropyl)-4-piperidyl]-l,2-benzisoxazolu.Preparation of 6-fluoro-3- [1- (3-phenoxypropyl) -4-piperidyl] -1,2-benzisoxazole.
Směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidyl)-l,2-benzisoxazol (v množství 4,0 gramy, což je 0,0182 mol), uhličitan draselný (3,0 gramy, 0,0218 mol), jodid draselný (100 miligramů), 3chlorpropoxybenzen (3,4 gramu, 0,0200 mol) a acetonitril, byla podle tohoto postupu promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku po dobu 30 hodin. Tato reakční směs byla potom nalita do vody a tato vodná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt byl promyt solankou, usušen síranem hořečnatým a zkoncentrován, čímž bylo získáno 6,2 gramu vlhké béžové pevné látky. Tato sloučenina byla potom rekrystalována dvakrát zethanolu, čímž byl získán požadovaný produkt, 6-fluor-3-[l-(3-fenoxypropyl)-4piperidyl]-l,2-benzisoxazol, ve výtěžku 47 % a ve formě světle béžové pevné látky.A mixture that contained 6-fluoro-3- (4-piperidyl) -1,2-benzisoxazole (4.0 grams, 0.0182 mol), potassium carbonate (3.0 grams, 0.0218 mol) potassium iodide (100 milligrams), 3-chloropropoxybenzene (3.4 g, 0.0200 mol) and acetonitrile were stirred at reflux under nitrogen for 30 hours. The reaction mixture was poured into water, and the aqueous mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate extract was washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give 6.2 g of a wet beige solid. This compound was recrystallized twice from ethanol to give the desired product, 6-fluoro-3- [1- (3-phenoxypropyl) -4-piperidyl] -1,2-benzisoxazole, in 47% yield as a light beige solid.
Teplota tání: 78 až 80 °C.Melting point: 78 to 80 ° C.
Analýza pro C21H23FN2O2: vypočteno: 71,17 % C 6,54 % H 7,90 % N nalezeno: 71,00 % C 6,52 % H 7,81 % N.Analysis: Calculated for C21H23FN2O2: C, 71.17; H, 6.54; N, 7.90. Found: C, 71.00; H, 6.52;
Příklad 41Example 41
Postup přípravy l-[4-[2-[4-(6-chlor-lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]ethoxy]-3-methoxyfenyljethanonu.1- [4- [2- [4- (6-Chloro-1H-indazol-3-yl) -1-piperazinyl] ethoxy] -3-methoxyphenyl] ethanone.
Směs, která obsahovala 6-chlor-[3-(l-piperazinyl)]-lH-indazol (v množství 2,1 gramu, což je 0,0089 mol), uhličitan draselný (1,5 gramu, 0,0107 mol), jodid draselný (100 miligramů), l-[4(2-chlorethoxy)-3-methoxyfenyl]ethanon (2,2 gramu, 0,0098 mol) a acetonitril (70 mililitrů), byla podle tohoto provedení promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 48 hodin pod atmosférou dusíku. Ochlazená reakční směs byla nalita do vody a tato vodná směs byla extrahována ethylacetátem. Organický extrakt byl promyt vodou, usušen síranem hořečnatým a zkoncentrován, přičemž tímto způsobem bylo připraveno 6,0 gramů světle žlutého oleje. Tento olej byl přečištěn preparativní HPLC metodou (vysokoůčinná kapalinová chromatografie, Waters, Associates Prep LC/System 500, za použití dvou kolon naplněných silikagelem, eluční činidlo : 5,5% methanol v methylenchloridu). Zkoncentrováním posledních frakcí bylo připraveno 1,6 gramu šedavé bílé pevné látky. Tato látka byla zkombinována s dalším podílem vzorku (celkem 3,4 gramu) a po dvou rekrystalizacích z ethanolu bylo vyrobenoA mixture that contained 6-chloro- [3- (1-piperazinyl)] - 1H-indazole (2.1 g, 0.0089 mol), potassium carbonate (1.5 g, 0.0107 mol) potassium iodide (100 milligrams), 1- [4- (2-chloroethoxy) -3-methoxyphenyl] ethanone (2.2 g, 0.0098 mol) and acetonitrile (70 ml) were stirred at boiling point below 70 ° C. under reflux for 48 hours under a nitrogen atmosphere. The cooled reaction mixture was poured into water and this aqueous mixture was extracted with ethyl acetate. The organic extract was washed with water, dried (MgSO4) and concentrated to give 6.0 g of a pale yellow oil. This oil was purified by preparative HPLC (high performance liquid chromatography, Waters, Associates Prep LC / System 500, using two columns packed with silica gel, eluent: 5.5% methanol in methylene chloride). Concentration of the last fractions gave 1.6 g of an off-white solid. This material was combined with another portion of the sample (a total of 3.4 grams) and after two recrystallizations from ethanol was produced
2,1 gramu (výtěžek 23 %) požadovaného produktu, l-[4-[2-[4-(6-chlor-lH-indazol-3-yl)-lpiperazinyl]ethoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu, ve formě šedavé bílé pevné látky.2.1 g (yield 23%) of the desired product, 1- [4- [2- [4- (6-chloro-1H-indazol-3-yl) -1-piperazinyl] ethoxy] -3-methoxyphenyl] ethanone, in the form of Grayish white solid.
-41CZ 288464 B6-41GB 288464 B6
Teplota tání: 154 až 156 °C.Melting point: 154-156 ° C.
Analýza pro C22H25CIN4O3:Analysis for C22H25ClN4O3:
vypočteno: 61,61 % C 5,88 % H 13,06 % N nalezeno: 61,66 % C 5,87 % H 13,06 % N.calculated: 61.61% C 5.88% H 13.06% N found: 61.66% C 5.87% H 13.06% N.
Příklad 42Example 42
Postup přípravy l-[4-[3-[4-(6-fluor-l ,2-benzisoxazol-3-yI)-l -piperidyl]propoxy]-3methoxyfenyl]-2,2,2-trifluorethanonu.1- [4- [3- [4- (6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -3-methoxyphenyl] -2,2,2-trifluoroethanone.
Směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidyl)-l,2-benzisoxazol (1,5 gramu, což je 0,0067 mol), l-[4-(3-chlorpropoxy)-3-methoxyfenyl]-2,2,2-trifluorethanon (2,0 gramy, 0,0067 mol), uhličitan draselný (0,88 gramu), jodid draselný (0,1 gramu) a acetonitril (50 mililitrů), byla podle tohoto postupu promíchávána a zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Po ochlazení byla tato reakční směs nalita do vody a tato vodná směs byla extrahována ethylacetátem. Tento extrakt byl promyt vodou a usušen (síranem hořečnatým), přičemž použité rozpouštědlo bylo zkoncentrováno za vzniku oleje, který se po evakuování za vysokého tlaku změnil na voskovkou pevnou látku, získanou v množstvíA mixture containing 6-fluoro-3- (4-piperidyl) -1,2-benzisoxazole (1.5 g, 0.0067 mol), 1- [4- (3-chloropropoxy) -3-methoxyphenyl] -2,2,2-trifluoroethanone (2.0 grams, 0.0067 mol), potassium carbonate (0.88 grams), potassium iodide (0.1 grams), and acetonitrile (50 mL) were stirred and heated at reflux for 16 hours. After cooling, the reaction mixture was poured into water and the aqueous mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried (magnesium sulfate), and the solvent was concentrated to an oil which, after evacuation under high pressure, turned into a waxy solid obtained in
3,2 gramu. Tato pevná látka byla zpracována chromatografickým způsobem v kolonách Waters Preparative LC Systém (kolony naplněné silikagelem, eluční činidlo : 3% methanol v dichlormethanu). Zkoncentrováním vhodných frakcí bylo připraveno 1,8 gramu (výtěžek 56 %) požadovaného produktu l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]-3methoxyfenyl]-2,2,2-trifluormethylethanonu, ve formě pevné látky.3.2 grams. This solid was chromatographed on a Waters Preparative LC System column (columns packed with silica gel, eluent: 3% methanol in dichloromethane). Concentration of the appropriate fractions gave 1.8 g (56% yield) of the desired product 1- [4- [3- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] - 3-methoxyphenyl] -2,2,2-trifluoromethylethanone, as a solid.
Teplota tání: 94 až 96 °C.Melting point: 94-96 ° C.
Analýza pro C24H24F4N2O4: vypočteno: 60,00 % C 5,03 % H 5,83 % N nalezeno: 60,01 % C 5,06 % H 5,68 % N.H, 5.83; N, 5.83. Found: C, 60.01; H, 5.06; H, 5.68%.
Příklad 43Example 43
Postup přípravy l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]-3methylmerkaptofenyljethanonu.1- [4- [3- [4- (6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -3-methyl mercaptophenyl-ethanone.
Promíchávaná směs, která obsahovala 6-fluor-3~(4-piperidyl)-l,2-benzisoxazol (v množství 1,88 gramu, což je 8,5 mmol), uhličitan draselný (1,8 gramu) a l-[4-(3-brompropoxy)-3methylmerkaptofenyljethanon (2,3 gramu, což je 7,6 mmol) v acetonitrilu (100 mililitrů), byla podle tohoto provedení zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Na konci této reakce bylo rozpouštědlo odpařeno a potom byl tento podíl zředěn dichlormethanem (250 mililitrů). Nerozpuštěné látky byly odfiltrovány. Dichlormethanový roztok byl zkoncentrován do sucha, čímž vznikl olej. Přečištění bylo provedeno mžikovou chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem (S1O2. 54 gramů, eluční činidlo dichlormethan, 500 mililitrů, 1% směs methanolu v dichlormethanu, 1,1 litru). Nejčistší frakce byly spojeny, čímž byl získán bezbarvý olej, který ztuhl na šedavé bílou látku (2,4 gramu). Rekrystalizací z ethanolu (100 mililitrů) byl získán požadovaný produkt, l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]-3-methylmerkaptofenyl]ethanon, ve formě jehličkovitých krystalů v množství 2,15 gramu.The stirred mixture which contained 6-fluoro-3- (4-piperidyl) -1,2-benzisoxazole (1.88 g, 8.5 mmol), potassium carbonate (1.8 g) and 1- [ 4- (3-Bromo-propoxy) -3-methylmercaptophenyl-ethanone (2.3 g, 7.6 mmol) in acetonitrile (100 mL) was refluxed for 4 hours. At the end of the reaction, the solvent was evaporated and then diluted with dichloromethane (250 ml). Insoluble materials were filtered off. The dichloromethane solution was concentrated to dryness to give an oil. Purification was by flash chromatography on a silica gel column (SiO 2, 54 grams, eluent dichloromethane, 500 mL, 1% methanol in dichloromethane, 1.1 L). The purest fractions were combined to give a colorless oil which solidified to an off-white solid (2.4 g). Recrystallization from ethanol (100 ml) gave the desired product, 1- [4- [3- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -3-methylmercaptophenyl] ethanone, in the form of needle crystals in an amount of 2.15 grams.
Teplota tání: 150 až 152 °C. Analýza pro C24H27FN2O3S: vypočteno: 65,14 % C 6,15 % H 6,33 % N nalezeno: 65,09 % C 6,10 % H 6,25 % N.Melting point: 150-152 ° C. H, 6.33; N, 6.33. Found: 65.09%. C, 6.10%. H, 6.25%.
-42CZ 288464 B6-42EN 288464 B6
Příklad 44Example 44
Postup přípravy l-[4-(3-brompropoxy)-3-bromfenyl]ethanonu.Preparation of 1- [4- (3-bromopropoxy) -3-bromophenyl] ethanone.
Promíchávaná směs, která obsahovala 3-brom-4-hydroxyacetofenon (4,5 gramu, což jeThe stirred mixture, which contained 3-bromo-4-hydroxyacetophenone (4.5 grams which is
21,2 mmol), uhličitan draselný (4 gramy) a 1,3-dibrompropan (7,6 gramu) v acetonitrilu (200 mililitrů), byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Na konci této reakce bylo použité rozpouštědlo odstraněno a zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu (400 mililitrů) a zfiltrován. Dichlormethanový roztok byl potom zkoncentrován za vzniku oleje. Tento olej byl potom přidán k isopropyletheru a tento podíl byl promícháván až do dosažení krystalizace (4,1 gramu produktu, výtěžek 58 %). Pevná látka byla potom rekrystalována z isopropyletheru, čímž bylo připraveno 3,5 gramu požadovaného produktu, 1-[4-(3brompropoxy)-3-bromfenyl]ethanonu, ve formě lesknoucích se krystalků.21.2 mmol), potassium carbonate (4 grams) and 1,3-dibromopropane (7.6 g) in acetonitrile (200 ml) were heated at reflux for 2 hours. At the end of the reaction, the solvent was removed and the residue was dissolved in dichloromethane (400 mL) and filtered. The dichloromethane solution was then concentrated to an oil. The oil was added to isopropyl ether and stirred until crystallization (4.1 g of product, 58% yield) was obtained. The solid was then recrystallized from isopropyl ether to give 3.5 g of the desired product, 1- [4- (3-bromopropoxy) -3-bromophenyl] ethanone, as glistening crystals.
Teplota tání: 83 až 84 °C.Melting point: 83-84 ° C.
Analýza pro CnHuBtyCty. vypočteno: 39,31 % C 3,60 % H nalezeno: 39,80 % C 3,55 % H.Analysis for CnHHBBtyCCty. calculated: 39.31% C 3.60% H found: 39.80% C 3.55% H.
Příklad 45Example 45
Postup přípravy l-[4-(3-brompropoxy)-3,5-dibromfenyl]ethanonu.Preparation of 1- [4- (3-bromopropoxy) -3,5-dibromophenyl] ethanone.
Promíchávaná směs, která obsahovala 3,5-dibrom-4—hydroxyacetofenon (v množství 3,0 gramy, což je 10,1 mmol), uhličitan draselný (2,8 gramu, což je 20,3 mmol), 1,3-dibrompropan (4,0 gramy, 19,8 mmol) v acetonitrilu (100 mililitrů), byla podle tohoto postupu zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Použité rozpouštědlo bylo odstraněno. Surový produkt byl extrahován do dichlormethanu (150 mililitrů), přičemž podíl nerozpustných anorganických látek byl odfiltrován. Tento roztok byl potom zkoncentrován znovu do sucha. Přečištění bylo provedeno mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu (45 gramů, SiO2, eluční činidlo : směs hexanu a dichlormethanu v poměru 1 : 1). Takto získaný materiál (v množství 2,8 gramu) byl potom rekrystalován dvakrát z isopropyletheru, přičemž tímto způsobem byl připraven analyticky čistý produkt, l-[4-(3-brompropoxy)-3,5-dibromfenyl]ethanon.The stirred mixture contained 3,5-dibromo-4-hydroxyacetophenone (3.0 grams, 10.1 mmol), potassium carbonate (2.8 grams, 20.3 mmol), 1,3- dibromopropane (4.0 grams, 19.8 mmol) in acetonitrile (100 mL) was heated at reflux for 5 hours. The solvent was removed. The crude product was extracted into dichloromethane (150 mL) and the insoluble inorganic material was filtered off. This solution was then concentrated again to dryness. Purification was performed by flash chromatography on silica gel (45 grams, SiO 2 , eluent: 1: 1 hexane / dichloromethane). The material (2.8 g) was recrystallized twice from isopropyl ether to give analytically pure product, 1- [4- (3-bromopropoxy) -3,5-dibromophenyl] ethanone.
Teplota tání: 87 až 88 °C.Melting point: 87-88 ° C.
Analýza pro CnHnBr3O2: vypočteno: 31,84 % C 2,67 % H nalezeno: 31,97 % C 2,63 % H.Analysis CnHnBr 3 O2: Calculated: 31.84% C 2.67% H Found: 31.97% C 2.63% H
Příklad 46Example 46
Postup přípravy l-[4-[4-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperidyl]butoxy]-3-methoxyfenyljethanonu.1- [4- [4- [4- (1,2-Benzisothiazol-3-yl) -1-piperidyl] butoxy] -3-methoxyphenyl-ethanone.
Promíchávaná směs, která obsahovala 3-(4-piperidyl)-l,2-benzisothiazol (2,6 gramu, což je 0,0119 mol), l-[4-(4-brombutoxy)-3-methoxyfenyl]ethanon (v množství 3,9 gramu, což je 0,0131 mol), uhličitan draselný (2,0 gramy, což je 0,0143 mol), jodid draselný (200 miligramů) a acetonitril (125 mililitrů), byla podle tohoto provedení promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem a pod atmosférou dusíku po dobu 18 hodin. Tato reakční směs byla potom ochlazena na teplotu okolí á potom byla zfiltrována. Filtrační koláč byl dobře promyt čerstvým acetonitrilem a filtrát byl zkoncentrován, čímž byl získán vlhký hnědý produkt ve formě pevné látky. Tento zbytek byl potom zředěn vodou a získaná vodná suspenze byla extrahována methylenchloridem. Organický extrakt byl potom promyt vodou, usušen síranem hořečnatým a zkoncentrován, přičemž tímto způsobem bylo získáno 6,5 gramu tmavě zbarveného oleje. Tento olej byl potom přečištěn preparativní HPLC metodou (vysokoúčinná kapalinová chromatografie,A stirred mixture that contained 3- (4-piperidyl) -1,2-benzisothiazole (2.6 g, 0.0119 mol), 1- [4- (4-bromobutoxy) -3-methoxyphenyl] ethanone (v). 3.9 grams (0.0131 mol), potassium carbonate (2.0 grams, 0.0143 mol), potassium iodide (200 milligrams) and acetonitrile (125 milliliters) were stirred at temperature under reflux and under nitrogen atmosphere for 18 hours. The reaction mixture was cooled to ambient temperature and filtered. The filter cake was washed well with fresh acetonitrile and the filtrate was concentrated to give a wet brown product as a solid. The residue was diluted with water and the aqueous suspension was extracted with methylene chloride. The organic extract was washed with water, dried (MgSO4) and concentrated to give 6.5 g of a dark colored oil. This oil was then purified by preparative HPLC (high performance liquid chromatography,
-43CZ 288464 B6-43GB 288464 B6
Waters Associates Prep LC/System 500, za použití dvou kolon naplněných silikagelem a 5%ního methanolu v methylenchloridu jako elučního činidla), přičemž tímto způsobem bylo připraveno 4,5 gramu béžové pevné látky. Vzorek v množství 3,1 gramu (0,0071 mol) byl vložen do absolutního ethanolu (80 mililitrů), načež byla přidána kyselina šťavelová (0,67 gramu, což je 0,0074 mol). Tento roztok byl potom mírným způsobem zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem na parní lázni po dobu 45 minut a potom byl promícháván při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Získaná suspenze byla zředěna bezvodým etherem (150 mililitrů) a promíchávána po dobu 5 minut. Pevný podíl byl izolován a usušen, přičemž tímto postupem bylo získáno 3,1 gramu světle béžové pevné látky. Sůl byla rekrystalována z ethanolu, přičemž výtěžek byl 2,8 gramu produktu. Tato sloučenina byla převedena zpět na volnou bázi přídavkem 50% hydroxidu sodného, čímž bylo připraveno 2,4 gramu produktu, který byl potom okamžitě rekrystalován z ethanolu, čímž bylo připraveno 1,5 gramu (výtěžek 29 %) konečného produktu, l-[4-[4-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperidyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu, ve formě béžového prášku.Waters Associates Prep LC / System 500, using two columns packed with silica gel and 5% methanol in methylene chloride as eluent) to give 4.5 g of a beige solid. A sample of 3.1 grams (0.0071 mol) was taken up in absolute ethanol (80 ml) and oxalic acid (0.67 grams, 0.0074 mol) was added. The solution was gently heated at reflux on a steam bath for 45 minutes and then stirred at ambient temperature for 1 hour. The resulting suspension was diluted with anhydrous ether (150 mL) and stirred for 5 minutes. The solid was collected and dried to give 3.1 g of a light beige solid. The salt was recrystallized from ethanol to yield 2.8 grams of product. This compound was converted back to the free base by the addition of 50% sodium hydroxide to give 2.4 grams of the product which was then recrystallized immediately from ethanol to give 1.5 grams (29% yield) of the final product, 1- [4]. - [4- [4- (1,2-Benzisothiazol-3-yl) -1-piperidyl] butoxy] -3-methoxyphenyl] ethanone, as a beige powder.
Teplota tání: 78 až 80 °C.Melting point: 78 to 80 ° C.
Analýza pro C25H30N2O3S: vypočteno: 68,46 % C 6,91 % H 6,39 % N nalezeno: 68,34 % C 6,85 % H 6,33 % N.H, 6.31; N, 6.39. Found: 68.34%. H, 6.85%. H, 6.33%.
Příklad 47Example 47
Postup přípravy [4-[3-[4-(6-fluor-l ,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]-propoxy]-3methoxyfenyljfenylmethanonu.Preparation of [4- [3- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -3-methoxyphenyl] phenylmethanone.
Směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidyl)-l,2-benzisoxazol (2,2 gramu, 10 mmol), uhličitan draselný (2,3 gramu) a l-[4-(3-brompropoxy)-3-methoxyfenyl]fenylmethanon (3,7 gramu, což je 10 mmol) v acetonitrilu (100 mililitrů), byla podle tohoto provedení zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Na konci této reakce byl acetonitril odpařen a vzniklá směs byla extrahována dichlormethanem (200 mililitrů). Podíl nerozpustných látek byl odfiltrován a použité rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž vznikl olej. Přečištění bylo provedeno mžikovou chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem (SiO2, 50 gramů, přičemž jako elučního činidla bylo použito dichlormethanu, 600 mililitrů, 1% roztoku methanolu v dichlormethanu, 600 mililitrů, 2 % methanolu a 98 % dichlormethanu, 600 mililitrů). Frakce obsahující čistý produkt byly spojeny a tento podíl byl zkoncentrován, čímž bylo získáno 4,24 gramu (výtěžek 87 %) šedavé bílého pevného produktu. Rekrystalizací z ethanolu (75 mililitrů) bylo získáno 3,9 gramu produktu, £4—[3—[4—(6-fluor-l,2-benzisoxazol3-yl)-l-piperidyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]fenylmethanonu, ve formě šedavé bílých krystalků. Teplota tání: 128 až 130 °C.A mixture containing 6-fluoro-3- (4-piperidyl) -1,2-benzisoxazole (2.2 g, 10 mmol), potassium carbonate (2.3 g) and 1- [4- (3-bromopropoxy)] 3-Methoxyphenyl] phenylmethanone (3.7 g, 10 mmol) in acetonitrile (100 mL) was heated at reflux for 3 hours. At the end of the reaction, the acetonitrile was evaporated and the resulting mixture was extracted with dichloromethane (200 mL). The insoluble matter was filtered off and the solvent was evaporated to give an oil. Purification was by flash chromatography on a silica gel column (SiO 2 , 50 g, eluting with dichloromethane, 600 mL, 1% methanol in dichloromethane, 600 mL, 2% methanol, and 98% dichloromethane, 600 mL). Fractions containing pure product were combined and concentrated to give 4.24 g (87% yield) of an off-white solid. Recrystallization from ethanol (75 mL) yielded 3.9 g of the product, 4- [3- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -3-methoxyphenyl] phenylmethanone. , in the form of grayish white crystals. Melting point: 128-130 ° C.
Analýza pro C29H29FN2O4: vypočteno: 71,30 % C 5,98 % H 5,73 % N nalezeno: 71,31 %C 5,99% H 5,75 %N.H, 5.73; N, 5.73. Found: C, 71.31; H, 5.99; N, 5.75.
Příklad 48Example 48
Postup přípravy l-[3-brom-4-[3-[4-(6-fluor-l ,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]fenyljethanonu.1- [3-Bromo-4- [3- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] phenyl] ethanone.
Směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidyl)-l,2-benzisoxazol (2,1 gramu, což je 9,5 mmol), uhličitan draselný (2,0 gramy), l-[3-brom-4~(3-brompropoxy)fenyl]ethanon (v množství 3,1 gramu, což je 9,2 mmol) v acetonitrilu (100 mililitrů), byla podle tohoto provedení zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Na konci této reakce bylo použité rozpouštědlo odpařeno a získaná směs byla extrahována dichlormethanem (200 mililitrů). Podíl nerozpustných látek byl odfiltrován. Dichlormethan byl potom znovu odpařen. Surový zbytek bylA mixture that contained 6-fluoro-3- (4-piperidyl) -1,2-benzisoxazole (2.1 grams, 9.5 mmol), potassium carbonate (2.0 grams), 1- [3-bromo] -4- (3-bromopropoxy) phenyl] ethanone (3.1 g, 9.2 mmol) in acetonitrile (100 mL) was heated at reflux for 3 hours. At the end of the reaction, the solvent was evaporated and the mixture was extracted with dichloromethane (200 mL). The insoluble matter was filtered off. The dichloromethane was then evaporated again. The crude residue was
-44CZ 288464 B6 potom přečištěn mžikovou chromatografíckou metodou v koloně naplněné silikagelem (S1O2, 49 gramů, eluční činidlo dichlormethan, 500 mililitrů, 1% methanol v dichlormethanu, 600 mililitrů, 3 % methanolu : 97 % dichlormethanu, 600 mililitrů). Takto získaný materiál (v množství 3,26 gramu, což je výtěžek 72 %) byl potom rekrystalován z ethanolu (40 mililitrů), čímž byl získán konečný produkt, l-[3-brom-4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-lpiperidyl]propoxy]fenyl]ethanon, ve formě světle žlutých krystalků.Purified by flash chromatography in a silica gel column (SiO 2, 49 grams, dichloromethane, 500 mL, 1% methanol in dichloromethane, 600 mL, 3% methanol: 97% dichloromethane, 600 mL). The material (3.26 g, 72% yield) was then recrystallized from ethanol (40 mL) to give the final product, 1- [3-bromo-4- [3- [4- (6)]. -fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1piperidyl] propoxy] phenyl] ethanone, as pale yellow crystals.
Výtěžek: 3,0 gramy.Yield: 3.0 g.
Teplota tání: 126 až 128 °C.Melting point: 126-128 ° C.
Analýza pro C23H24BrFN2O3: vypočteno: 58,12 % C 5,09 % H 5,89 % N nalezeno: 57,64 % C 5,35 % H 5,55 % N.Analysis for C2 3 H24BrFN 2 O 3: Calculated: 58.12% C 5.09% H 5.89% N Found: 57.64% C 5.35% H 5.55% N
Příklad 49Example 49
Postup přípravy 3-[ 1—[3—[4—( l-ethoxyethyl}-2-methoxyfenoxy]propyl]-4~piperidyl]-6-fluor-Preparation of 3- [1- [3- [4- (1-ethoxyethyl} -2-methoxyphenoxy] propyl] -4-piperidyl] -6-fluoro-
1.2- benzisoxazolhydrochloridu.1,2-benzisoxazole hydrochloride.
Podle tohoto provedení byl ke směsi, která obsahovala 4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3yl)-l-piperidyl]propoxy]-3-methoxy-a-methylbenzenmethanol (v množství 3,8 gramu, což je 0,089 mol) v pyridinu (25 mililitrů), přidán anhydrid kyseliny octové (5 mililitrů). Tato směs byla potom krátce ohřívána na parní lázni za účelem získání roztoku, načež byla tato reakční směs ponechána stát při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Většina z použitého pyridinu byla potom odpařena za sníženého tlaku a výsledný olej byl potom zředěn vodou. Vodný roztok byl zalkalizován zředěným hydroxidem sodným a následně byl tento podíl extrahován ethylacetátem. Organický extrakt byl promyt (vodou) a usušen (síranem hořečnatým), přičemž použité rozpouštědlo bylo zkoncentrováno, čímž bylo připraveno 3,7 gramu O-acetylového derivátu ve formě bezbarvého oleje. Tato sloučenina byla potom rozpuštěna v diethyletheru a potom byl přidán etherický roztok chlorovodíku za účelem vysrážení gumovité hydrochloridové soli, ze které po zpracování v ethylacetátu při teplotě varu pod zpětným chladičem bylo získáno 3,4 gramu krystalické soli.According to this embodiment, to the mixture containing 4- [3- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -3-methoxy-α-methylbenzenemethanol (3, 8 g (0.089 mol) in pyridine (25 ml) was added acetic anhydride (5 ml). The mixture was briefly heated on a steam bath to obtain a solution, and the reaction mixture was allowed to stand at ambient temperature for 16 hours. Most of the pyridine used was then evaporated under reduced pressure and the resulting oil was diluted with water. The aqueous solution was basified with dilute sodium hydroxide and extracted with ethyl acetate. The organic extract was washed (water) and dried (magnesium sulfate), and the solvent was concentrated to give 3.7 g of the O-acetyl derivative as a colorless oil. This compound was dissolved in diethyl ether and ethereal hydrogen chloride was added to precipitate the gummy hydrochloride salt, which was treated with ethyl acetate at reflux to give 3.4 g of the crystalline salt.
Teplota tání: 143 až 145 °C.M.p .: 143-145 ° C.
Potom byly činěny pokusy rekrystalovat tuto sůl ze směsi ethanolu a diethyletheru, což ovšem vedlo k nahražení acetátu ethyletherem. Sůl tohoto produktu (v množství 2,8 gramu) byla rekiystalována ze směsi ethanolu a diethyletheru, přičemž bylo připraveno 2,1 gramu (výtěžek 48 %) požadovaného produktu, 3-[l-[3-[4~(l-ethoxyethyl)-2-methoxyfenoxy]propyl]-4piperidyl]-6-fluor-l,2-benzisoxazolhydrochloridu.Attempts were then made to recrystallize this salt from a mixture of ethanol and diethyl ether, but this led to the replacement of the acetate with ethyl ether. The salt of this product (2.8 g) was recrystallized from a mixture of ethanol and diethyl ether to give 2.1 g (48% yield) of the desired product, 3- [1- [3- [4- (1-ethoxyethyl)]. -2-methoxyphenoxy] propyl] -4-piperidyl] -6-fluoro-1,2-benzisoxazole hydrochloride.
Teplota tání: 139 až 141 °C.Melting point: 139-141 ° C.
Analýza pro C26H33FN2O4 . HC1: vypočteno: 63,34 % C 6,95 % H 5,68 % N nalezeno: 63,06 % C 6,80 % H 5,63 % N.Analysis for C 26 H 33 FN 2 O 4 . H, 5.68;% N, 63.06. Found:% C, 63.06;% H, 5.63%.
Příklad 50Example 50
Postup přípravy 3-[l-[3-[4-(l-acetoxyethyl)-2-methoxyfenoxy]propyl]-4-piperidyl]-6-fluor-Preparation of 3- [1- [3- [4- (1-acetoxyethyl) -2-methoxyphenoxy] propyl] -4-piperidyl] -6-fluoro-
1.2- benzisoxazolfumarátu.Of 1,2-benzisoxazolfumarate.
Směs, která obsahovala 4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]-3-methoxy-amethylbenzenmethanol (v množství 4,8 gramu, což je 0,011 mol) v pyridinu (45 mililitrů), byla podle tohoto provedení krátce zahřívána k dosažení rozpuštění výchozích látek, načež byl přidán anhydrid kyseliny octové (6,3 mililitru). Tato reakční směs byla potom uchovávána při teplotě okolí po dobu 16 hodin, načež byl zkoncentrována ve vakuu a získaný bezbarvý olej byl rozpuštěn ve vodě. Vodný roztok byl potom zalkalizován nasyceným roztokem uhličitanu draselného a tato směs byla extrahována diethyletherem. Získaný extrakt byl promyt (vodou),A mixture that contained 4- [3- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] -3-methoxyamethylbenzenemethanol (4.8 g, 0.011 mol) ) in pyridine (45 ml) was heated briefly to dissolve the starting materials, then acetic anhydride (6.3 ml) was added. The reaction mixture was kept at ambient temperature for 16 hours, then concentrated in vacuo and the colorless oil obtained was dissolved in water. The aqueous solution was then basified with saturated potassium carbonate solution and this mixture was extracted with diethyl ether. The extract obtained was washed (with water),
-45CZ 288464 B6 usušen (síranem hořečnatým) a zkoncentrován, přičemž bylo získáno 5,2 gramu hustého bezbarvého oleje. Tento olej (v množství 4,8 gramu) byl rozpuštěn v bezvodém diethyletheru, načež byla přidána kyselina fumarová (1,2 gramu, což je 0,01 mol). Tato směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 4 hodiny, načež byla ponechána stát při teplotě okolí po dobu 4 hodiny, načež byla ponechána stát při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Získaný výsledný 3—[ 1—[3—[4—( l-acetoxyethyl)-2-methoxyfenoxy]propyl]-4-piperidyl]-6-fluor-l ,2-benzisoxazolfumarát bílé barvy byl potom oddělen a tímto způsobem byly získány 3,0 gramy produktu. Filtrát byl zpracován dalším podílem kyseliny fumarové (0,3 gramu) a získáno bylo dalších 0,9 gramu 3-[l-[3-[4-(l-acetoxyethyl)-2-methoxyfenoxy]propyl]-4-piperidyl]-6fluor-l,2-benzisoxazolfumarátu. Tyto dva podíly byly spojeny a rekrystalovány z acetonitrilu (dvakrát), přičemž výsledkem bylo 2,3 gramu (výtěžek 43 %) produktu.Dried (magnesium sulfate) and concentrated to give 5.2 g of a thick colorless oil. This oil (4.8 g) was dissolved in anhydrous diethyl ether and fumaric acid (1.2 g, 0.01 mol) was added. The mixture was stirred at ambient temperature for 4 hours, then allowed to stand at ambient temperature for 4 hours, then allowed to stand at ambient temperature for 16 hours. The resulting white 3- [1- [3- [4- (1-acetoxyethyl) -2-methoxyphenoxy] propyl] -4-piperidyl] -6-fluoro-1,2-benzisoxazolfumarate was collected and collected to give the title compound as a white solid. 3.0 grams of product. The filtrate was treated with an additional portion of fumaric acid (0.3 grams) to give an additional 0.9 grams of 3- [1- [3- [4- (1-acetoxyethyl) -2-methoxyphenoxy] propyl] -4-piperidyl] - 6-fluoro-1,2-benzisoxazolfumarate. The two fractions were combined and recrystallized from acetonitrile (twice) to give 2.3 g (43% yield) of product.
Teplota tání: 150 až 152 °C.Melting point: 150-152 ° C.
Analýza pro C26H31FN2O3. C4H4O4: vypočteno: 61,43 % C 6,01 % H 4,78 % N nalezeno: 61,06 % C 5,87 % H 4,73 % N.Analysis for C 26 H 31 FN 2 O 3. H, 4.78; N, 4.78. Found: C, 61.06; H, 5.87;
Příklad 51Example 51
Postup přípravy l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]-3methoxyfenyljpentanonu.1- [4- [3- [4- (6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -3-methoxyphenyl] pentanone.
Směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidyl)-l,2-benzisoxazol (v množství 2,2 gramu, což je 0,01 mol), uhličitan draselný (3 gramy) a l-[4-(3-brompropoxy)-3-methoxyfenyl]pentanon (3,7 gramu, což je 0,0113 mol) v acetonitrilu (140 mililitrů), byla podle tohoto provedení zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Na konci této reakce byla získaná reakční směs ochlazena a zfiltrována. Filtrát byl zkoncentrován na olej. Přečištění bylo provedeno mžikovou chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem (SiO2, 55 gramů, eluční činidlo : 1% methanol v dichlormethanu, 600 mililitrů, 3 % methanolu : 97 % dichlormethanu, 400 mililitrů). Frakce obsahující čistý produkt byly potom odděleny a spojeny a tento spojený podíl byl zkoncentrován za vzniku pevné látky (v množství 4,3 gramu, což je výtěžek 91 %). Rekrystalizací z ethanolu (10 mililitrů) byla získána práškovitá pevná látka, l—[4— [3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]pentanon, v množství 3,22 gramu.A mixture containing 6-fluoro-3- (4-piperidyl) -1,2-benzisoxazole (2.2 g, 0.01 mol), potassium carbonate (3 grams) and 1- [4- ( 3-Bromopropoxy) -3-methoxyphenyl] pentanone (3.7 g, 0.0113 mol) in acetonitrile (140 ml) was heated at reflux for 4 hours. At the end of the reaction, the resulting reaction mixture was cooled and filtered. The filtrate was concentrated to an oil. Purification was by flash chromatography on a silica gel column (SiO 2 , 55 grams, 1% methanol in dichloromethane, 600 mL, 3% methanol: 97% dichloromethane, 400 mL). The pure product fractions were collected and combined and concentrated to give a solid (4.3 g, 91% yield). Recrystallization from ethanol (10 mL) gave a powdery solid, 1- [4- [3- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -3-methoxyphenyl pentanone, in an amount of 3.22 grams.
Teplota tání: 79 až 80 °C.Melting point: 79-80 ° C.
Analýza pro C27H33FN2O4: vypočteno: 69,21 % C 7,10 % H 5,98 % N nalezeno: 69,00 % C 6,94 % H 6,39 % N.N, 5.98. Found: 69.00%. C, 6.94%. H, 6.39%.
Příklad 52Example 52
Postup přípravy 2-[3-[4-(6-fluor-l ,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]-N-methylbenzenaminohemifumarátu.Preparation of 2- [3- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -N-methylbenzenaminohemifumarate.
Směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidyl)-l,2-benzisoxazol (2,5 gramu, což je 0,0114 mol), uhličitan draselný (1,8 gramu, 0,0130 mol), 4—(3-chlorpropoxy)~2-methylaminobenzen (2,4 gramu, což je 0,0120 mol) a acetonitril (100 mililitrů), byla podle tohoto postupu promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena na teplotu okolí a potom byla nalita do vody. Vodná směs byla extrahována ethylacetátem, přičemž získaný ethylacetátový extrakt byl potom promyt vodou, usušen síranem hořečnatým a zkoncentrován, čímž bylo získáno 4,1 gramu hnědého oleje. Tento olej byl potom přečištěn preparativní HPLC metodou (vysokoúčinná kapalinová chromatografie, Water Associates Prep LC/System 500, za použití dvou kolon naplněných silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito 4% methanolu v methylenchloridu).A mixture that contained 6-fluoro-3- (4-piperidyl) -1,2-benzisoxazole (2.5 grams, 0.0114 mol), potassium carbonate (1.8 grams, 0.0130 mol), 4 - (3-chloropropoxy) -2-methylaminobenzene (2.4 g, 0.0120 mol) and acetonitrile (100 ml) were stirred at reflux for 18 hours. The reaction mixture was cooled to ambient temperature and poured into water. The aqueous mixture was extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate extract was washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated to give 4.1 g of a brown oil. The oil was then purified by preparative HPLC (High Performance Liquid Chromatography, Water Associates Prep LC / System 500, using two columns packed with silica gel, eluting with 4% methanol in methylene chloride).
-46CZ 288464 B6-46GB 288464 B6
Zkoncentrováním vhodných frakcí bylo získáno 2,45 gramu béžového oleje. Tento produkt byl vložen do ethylacetátu (50 mililitrů), načež byla přidána kyselina fumarová (0,78 gramu). Tato směs byla promíchávána při mírném zahřívání při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Získaný produkt byl izolován vakuovou filtrací, čímž bylo získáno 2,5 gramu světle žluté pevné látky. Rekrystalizací z ethanolu byly získány 2,0 gramy požadovaného produktu, 2[3-[4~(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]-N-methylbenzen-aminohemifumarátu, ve formě béžových krystalků.Concentration of the appropriate fractions gave 2.45 g of a beige oil. This product was taken up in ethyl acetate (50 mL) and fumaric acid (0.78 g) was added. The mixture was stirred under gentle heating at reflux for 1.5 hours. The product was isolated by vacuum filtration to give 2.5 g of a pale yellow solid. Recrystallization from ethanol gave 2.0 g of the desired product, 2- [3- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -N-methylbenzeneaminohemifumarate, as beige crystals.
Teplota tání: 180 až 182 °C.Melting point: 180-182 ° C.
Analýza pro C22H26FN3O2.0,5 C4H4O4: vypočteno: 65,28 % C 6,40 % H 9,52 % N nalezeno: 65,08 % C 6,35 % H 9,45 % N.N, 6.40. Found: C, 65.08; H, 6.35;%, H, 9.45%. Analysis for C22H26FN3O2.0.5 C4H4O4: Calculated: C, 65.28;
Příklad 53Example 53
Postup přípravy 3-[ 1 -[3-(4-brom-2-methoxyfenoxy)propyl]-4-piperidyl]-6-fluor-l ,2-benzisoxazolu.3- [1- [3- (4-Bromo-2-methoxyphenoxy) propyl] -4-piperidyl] -6-fluoro-1,2-benzisoxazole.
Podle tohoto provedení byla směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidyl-l,2-benzisoxazol (2,6 gramu, což je 0,0117 mol), uhličitan draselný (2,0 gramy, 0,0144 mol), 4-(3-chlorpropoxy)3-methoxybrombenzen (3,6 gramu, 0,0129 mol), acetonitril (100 mililitrů) a několik krystalků jodidu draselného, promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem a pod atmosférou dusíku po dobu 18 hodin. Ochlazená reakční směs byla potom nalita do vody a tato vodná směs byla extrahována do ethylacetátu. Ethylacetátový extrakt byl potom promyt vodou, usušen síranem hořečnatým a zkoncentrován, čímž bylo získáno 5,0 gramů zeleného oleje. Tento vzorek byl potom přečištěn preparativní HPLC metodou (Waters Associates Prep LC/System 500 za použití dvou kolon naplněných silikagelem a 4% methanolu v methylenchloridu jako elučního činidla). Zkoncentrováním vhodných frakcí bylo potom připraveno 3,15 gramu červenohnědé pevné látky. Získaná sloučenina byla dvakrát rekrystalována z ethanolu, přičemž tímto způsobem byly získány 2,0 gramy (výtěžek 37 %) požadovaného produktu, 3-[l-[3-(4-brom-2methoxyfenoxy)propyl]-4-piperidyl]-6-fluor-l,2-benzisoxazolu, ve formě béžové pevné látky. Teplota tání: 88 až 90 °C.In this embodiment, the mixture that contained 6-fluoro-3- (4-piperidyl-1,2-benzisoxazole (2.6 grams, 0.0117 mol) was potassium carbonate (2.0 grams, 0.0144 mol). , 4- (3-chloropropoxy) 3-methoxybromobenzene (3.6 g, 0.0129 mol), acetonitrile (100 ml) and several potassium iodide crystals, stirred at reflux and under nitrogen for 18 hours The cooled reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate, washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated to give 5.0 grams of green oil, which was purified by preparative HPLC ( Waters Associates Prep LC / System 500 using two columns packed with silica gel and 4% methanol in methylene chloride as eluent), and concentrated to yield 3.15 grams of a red-brown solid. The product was recrystallized twice from ethanol to give 2.0 g (37% yield) of the desired product, 3- [1- [3- (4-bromo-2-methoxyphenoxy) propyl] -4-piperidyl] -6-fluoro -1,2-benzisoxazole, in the form of a beige solid. Melting point: 88-90 ° C.
Analýza pro C22H24BrFN2O3: vypočteno: 57,03 % C 5,22 % H 6,05 % N nalezeno: 57,04 % C 5,19 % H 6,06 % N.Analysis for C 2 2H24BrFN 2 O3: Calculated: 57.03% C 5.22% H 6.05% N Found: 57.04% C 5.19% H 6.06% N
Příklad 54Example 54
Postup přípravy l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]-3methoxyfenyljpropanonu.1- [4- [3- [4- (6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -3-methoxyphenyl] propanone.
Směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidyl)-l,2-benzisoxazol (2,8 gramu, což jeA mixture that contained 6-fluoro-3- (4-piperidyl) -1,2-benzisoxazole (2.8 grams, which is
15,2 mmol), uhličitan draselný (3 gramy), l-[4-(3-brompropoxy)-3-methoxyfenyl]propanon (4,6 gramu, což je 18,2 mmol) v acetonitrilu (100 mililitrů), byla podle tohoto provedení zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Na konci této reakce byla tato směs zfrltrována a použité rozpouštědlo bylo odpařeno, přičemž zbytek byl extrahován dichlormethanem (300 mililitrů). Dichlormethanový podíl byl zfiltrován a znovu zkoncentrován. Surový materiál (v množství 6,4 gramu) byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou v koloně naplnění silikagelem (SiO2, 50 gramů, eluční činidlo dichlormethan, 700 mililitrů, 1% methanol v dichlormethanu, 1,4 litru). Takto získaný vyčištěný materiál (v množství 2,87 gramu, což je výtěžek 51 %) byl rekrystalován z ethanolu (25 mililitrů), přičemž bylo získáno 2,13 gramu požadovaného produktu, l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-lpiperidyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]propanonu, ve formě béžové zbarvených krystalků.15.2 mmol), potassium carbonate (3 g), 1- [4- (3-bromopropoxy) -3-methoxyphenyl] propanone (4.6 g, 18.2 mmol) in acetonitrile (100 mL) was according to this embodiment, heated at reflux for 2 hours. At the end of the reaction, the mixture was filtered and the solvent was evaporated, and the residue was extracted with dichloromethane (300 mL). The dichloromethane portion was filtered and re-concentrated. The crude material (6.4 g) was purified by silica gel flash column chromatography (SiO 2 , 50 g, eluent dichloromethane, 700 mL, 1% methanol in dichloromethane, 1.4 L). The purified material thus obtained (2.87 g, 51% yield) was recrystallized from ethanol (25 ml) to give 2.13 g of the desired product, 1- [4- [3- [4- (6)]. -fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -3-methoxyphenyl] propanone, in the form of beige-colored crystals.
Teplota tání: 118 až 119 °C. Analýza pro C25H29FN2O4:Melting point: 118-119 ° C. Analysis for C25H29FN2O4:
-47CZ 288464 B6 vypočteno: 68,16 %C 6,64 %H 6,36 %N nalezeno: 68,32 % C 6,63 % H 6,29 % N.H, 6.36; N, 6.36. Found: C, 68.32; H, 6.63;% H, 6.29%.
Příklad 55Example 55
Postup přípravy 4-[3-[4-(6-fluor-l ,2-benzisoxazol-3-yI)-l-piperidyl]propoxy]-3-methoxybenzamidu.4- [3- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -3-methoxybenzamide.
Směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidyl)-l,2-benzisoxazoI (2,2 gramu, 10,0 mmol), uhličitan draselný (2,0 gramy) a 4-(3-brompropoxy)-3-methoxybenzamid (2,32 gramu, což je 8,0 mmol) v acetonitrilu (80 mililitrů), byla podle tohoto příkladu zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Na konci této reakce bylo použité rozpouštědlo odpařeno. Získaný zbytek byl extrahován dichlormethanem. Anorganické nerozpustné podíly byly odfiltrovány. Dichlormethanový podíl byl potom znovu zkoncentrován. Surový zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem (55 gramů S1O2, eluční činidlo : 1% methanol v dichlormethanu, 1 litr, 2 % methanol v dichlormethanu, 1 litr). Tento materiál vážil 2,93 gramu (výtěžek 84 %), přičemž byl získán ve formě bílých krystalků. Rekiystalizací z horkého ethanolu (60 mililitrů) bylo připraveno 2,2 gramu požadovaného produktu, 4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l~piperidyl]propoxy]-3-methoxybenzamidu, ve formě bílých krystalků.A mixture that contained 6-fluoro-3- (4-piperidyl) -1,2-benzisoxazole (2.2 grams, 10.0 mmol), potassium carbonate (2.0 grams) and 4- (3-bromopropoxy) - 3-methoxybenzamide (2.32 g, 8.0 mmol) in acetonitrile (80 mL) was refluxed for 5 hours. At the end of this reaction, the solvent was evaporated. The residue was extracted with dichloromethane. The inorganic insolubles were filtered off. The dichloromethane portion was then re-concentrated. The crude residue was purified by flash chromatography on a silica gel column (55 grams SiO 2, eluent: 1% methanol in dichloromethane, 1 liter, 2% methanol in dichloromethane, 1 liter). This material weighed 2.93 g (84% yield) and was obtained as white crystals. Recrystallization from hot ethanol (60 ml) gave 2.2 g of the desired product, 4- [3- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -3- methoxybenzamide, in the form of white crystals.
Teplota tání: 163 až 164 °C. Analýza pro C23H26FN3O4: vypočteno: 64,62 % C 6,13 % H 9,83 % N nalezeno: 64,20 % C 6,06 % H 9,71 % N.Melting point: 163-164 ° C. Analysis for C 23 H 6 FN 2 3 O4: Calculated: 64.62% C 6.13% H 9.83% N Found: 64.20% C 6.06% H 9.71% N
Příklad 56Example 56
Postup přípravy 1—[4—[3—[4—(6—fluor— 1,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]-3(methylamino)fenyl]ethanonu.Preparation of 1- [4- [3- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -3 (methylamino) phenyl] ethanone.
Směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidyl)-l,2-benzisoxazol (2,3 gramu, 0,103 mmol), uhličitan draselný (1,4 gramu, 0,0103 mol), l-[4-(3-chlorpropoxy)-3-(methylamino)fenyl]ethanon (2,5 gramu, což je 0,103 mol) a jodid draselný (0,10 gramu) v acetonitrilu (100 mililitrů), byla podle tohoto příkladu zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem a pod atmosférou dusíku po dobu 23 hodin. Získaná reakční směs byla potom ochlazena na teplotu okolí, načež byla nalita do vody a tato vodná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt byl potom promyt dvakrát vodou, usušen síranem hořečnatým a zkoncentrován, čímž bylo získáno 4,8 gramu vlhké, hnědé pevné látky. Tato sloučenina byla potom izolována preparativní HPLC metodou (Waters Associates Prep LC/System 500, za použití dvou kolon naplněných silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito 4% methanolu v methylenchloridu). Zkoncentrováním vhodných frakcí bylo vyrobeno 2,4 gramu produktu. Rekrystalizací z ethanolu bylo získáno 2,1 gramu požadovaného produktu, l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)l-piperidyl]propoxy]-3-(methylamino)fenyl]ethanonu, ve formě béžové pevné látky.A mixture that contained 6-fluoro-3- (4-piperidyl) -1,2-benzisoxazole (2.3 g, 0.103 mmol), potassium carbonate (1.4 g, 0.0103 mol), 1- [4- (3-chloropropoxy) -3- (methylamino) phenyl] ethanone (2.5 g, 0.103 mol) and potassium iodide (0.10 g) in acetonitrile (100 ml) were heated at boiling point below 50 ° C. reflux and under nitrogen for 23 hours. The reaction mixture was cooled to ambient temperature, poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate extract was then washed twice with water, dried over magnesium sulfate and concentrated to give 4.8 g of a wet, brown solid. This compound was then isolated by preparative HPLC (Waters Associates Prep LC / System 500, using two columns packed with silica gel, eluting with 4% methanol in methylene chloride). Concentration of the appropriate fractions yielded 2.4 g of product. Recrystallization from ethanol gave 2.1 g of the desired product, 1- [4- [3- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -3- (methylamino) phenyl] ethanone, in the form of a beige solid.
Teplota tání: 151 až 153 °C.151-153 ° C.
Analýza pro C24H28FN3O3: vypočteno: 67,75 % C 6,63 % H 9,88 % N nalezeno: 67,83 % C 6,76 % H 9,90 % N.Analysis for C 24 H 28 FN 3 O 3: Calculated: 67.75% C 6.63% H 9.88% N Found: 67.83% C 6.76% H 9.90% N
Příklad 57Example 57
Postup přípravy 1—[4—[3—[4—<6—fluor— 1 ,2-benzisoxazol-3-yl)-l -piperidyl]propoxy]-3ethoxyfenyljethanonu.Preparation of 1- [4- [3- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -3-ethoxyphenyl-ethanone.
-48CZ 288464 B6-48GB 288464 B6
Podle tohoto postupu byla připravena suspenze hydridu sodného NaH (0,28 gramu látky ve formě 50% disperze v oleji, 0,0059 mol) v dimethylformamidu (20 mililitrů), která byla ochlazena při teplotě 4 °C na ledové lázni. K tomuto produktu byl potom po kapkách přidáván l—[4—[3—[4—(6— fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]-3-hydroxyfenyl]ethanon (2,3 gramu, což je 0,0056 mol), kteiý byl rozpuštěn v dimethylformamidu (40 mililitrů). Po dokončení tohoto přídavku byla reakční směs promíchávána pod atmosférou dusíku po dobu 1 hodiny, přičemž byla udržována na teplotě pod 10 °C. Potom byl k této reakční směsi přidáván po kapkách roztok bromethanu (1,3 gramu, což je 0,0118 mol), rozpuštěný v dimethylformamidu (15 mililitrů). Promíchávání této směsi bylo potom prováděno pod atmosférou dusíku po dobu dalších 3 hodin, načež byla teplota pomalu ponechána stoupnout na teplotu okolí. Tato reakční směs byla potom ochlazena na ledové lázni, načež byla přidána voda a tato vodná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt byl promyt vodou, usušen síranem hořečnatým a odpařen, za vzniku 3,9 gramu vlhké béžové pevné látky. Tato pevná látka byla potom triturována diethyletherem a zfíltrována, čímž bylo získáno 1,5 gramu produktu. Tento produkt byl potom spojen s dalším podílem vzorku (celkem 3,5 gramu) a tento podíl byl rekrystalován z ethanolu, čímž byly získány 3,0 gramy (výtěžek 57 %) lesknoucích se béžových krystalků požadovaného produktu, l-[4~[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]propoxy]-3-ethoxyfenyljethanonu.A suspension of sodium hydride NaH (0.28 g of a 50% dispersion in oil, 0.0059 mol) in dimethylformamide (20 ml) was prepared and cooled at 4 ° C in an ice bath. To this product was then added dropwise 1- [4- [3- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -3-hydroxyphenyl] ethanone. 3 g (0.0056 mol) was dissolved in dimethylformamide (40 ml). Upon completion of the addition, the reaction mixture was stirred under nitrogen for 1 hour while maintaining the temperature below 10 ° C. A solution of bromoethane (1.3 g, 0.0118 mol) dissolved in dimethylformamide (15 ml) was added dropwise to the reaction mixture. Stirring was continued under nitrogen for an additional 3 hours, then allowed to slowly rise to ambient temperature. The reaction mixture was cooled in an ice bath, water was added and the aqueous mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate extract was washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated to give 3.9 g of a wet beige solid. The solid was triturated with diethyl ether and filtered to give 1.5 g of product. This product was combined with an additional portion of the sample (3.5 grams total) and recrystallized from ethanol to give 3.0 grams (57% yield) of glistening beige crystals of the desired product, 1- [4- [3] - [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl] propoxy] -3-ethoxyphenyl-ethanone.
Teplota tání: 112 až 114 °C.Melting point: 112-114 ° C.
Analýza pro C25H29FN2O4: vypočteno: 68,16 % C 6,64 % H 6,36 % N nalezeno: 68,10 % C 7,03 % H 6,35 % N.N, 6.66; N, 6.36. Found: 68.10;% C, 7.03;% H, 6.35%.
Příklad 58Example 58
Postup přípravy l-[4-(3-brompropoxy)-3-(methylmerkapto)fenyl]ethanonu.Preparation of 1- [4- (3-bromopropoxy) -3- (methylmercapto) phenyl] ethanone.
Směs, která obsahovala l-[4—hydroxy-3-(methylmerkapto)fenyl]ethanon (v množství 5,4 gramu, což je 0,03 mol), uhličitan draselný (4,2 gramu), 1,3-dibrompropan (8 gramů, což je 0,039 mol) v acetonitrilu (150 mililitrů), byla podle tohoto provedení zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, načež byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu přes noc. Acetonitril byl potom odstraněn za sníženého tlaku a zbytek byl extrahován do dichlormethanu (250 mililitrů). Nerozpuštěné látky byly odfiltrovány. Surový produkt byl přečištěn v koloně naplněné silikagelem (SiO2, 100 gramů, eluční činidlo směs hexanu a dichlormethanu v poměru 3:2, 1,6 litru). Po zkoncentrování byla vykrystalována požadovaná sloučenina, načež byl tento produkt rekrystalován z ethanolu (40 mililitrů), čímž byl získán požadovaný produkt, 1—[4—(3— brompropoxy)-3-(methylmerkapto)fenyl]ethanon ve formě bílých jehliček.A mixture that contained 1- [4-hydroxy-3- (methylmercapto) phenyl] ethanone (5.4 g, 0.03 mol), potassium carbonate (4.2 g), 1,3-dibromopropane ( 8 grams (0.039 mol) in acetonitrile (150 ml) was refluxed for 3 hours, then stirred at room temperature overnight. The acetonitrile was then removed under reduced pressure and the residue was extracted into dichloromethane (250 mL). Insoluble materials were filtered off. The crude product was purified on a silica gel column (SiO 2 , 100 g, eluent hexane / dichloromethane 3: 2, 1.6 L). After concentration, the title compound was crystallized and recrystallized from ethanol (40 mL) to give 1- [4- (3-bromopropoxy) -3- (methylmercapto) phenyl] ethanone as white needles.
Výtěžek: 2,0 gramy.Yield: 2.0 g.
Teplota tání: 120 až 122 °C.Melting point: 120-122 ° C.
Analýza pro Ci2H15BrO2S: vypočteno: 47,53 % C 4,99 % H nalezeno: 47,74 % C 4,91 % H.Analysis: for C 12 H 15 BrO 2 S: calculated: 47.53% C 4.99% H found: 47.74% C 4.91% H.
Příklad 59Example 59
Postup přípravy 4-(3-brompropoxy)-3-methoxybenzonitrilu.Preparation of 4- (3-bromopropoxy) -3-methoxybenzonitrile.
Podle tohoto provedení byla směs, která obsahovala 4-hydroxy-3-methoxybenzonitril (v množství 7,5 gramu, 50 mmol), uhličitan draselný (12,5 gramu) a 1,3-dibrompropan (15 gramů, 75 mmol) v acetonitrilu (100 mililitrů), zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin a potom byla ponechána stát při teplotě místnosti po dobu přes noc. Použité rozpouštědlo bylo z této reakční směsi odstraněno na rotačním odpařováku, přičemž získaná surová pevná látka byla extrahována methylenchloridem (500 mililitrů). Nerozpustné látky bylyIn this embodiment, the mixture containing 4-hydroxy-3-methoxybenzonitrile (7.5 grams, 50 mmol), potassium carbonate (12.5 grams) and 1,3-dibromopropane (15 grams, 75 mmol) in acetonitrile (100 ml), refluxed for 3 hours and then allowed to stand at room temperature overnight. The solvent was removed by rotary evaporation and the crude solid was extracted with methylene chloride (500 mL). Insoluble substances were
-49CZ 288464 B6 odfiltrovány. Dichlormethanový roztok byl zkoncentrován a produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem (SiO2, 105 gramů, eluční činidlo dichlormethan a hexan v poměru 2:3a potom dichlormethan). Takto získaný přečištěný požadovaný produkt vážil 7,74 gramu (výtěžek 52 %). Rekrystalizací z ethanolu (provedenou dvakrát) byl získán analyticky čistý 4-(3-brompropoxy)-3-methoxybenzonitril. Teplota tání: 99 až 101 °C.-49GB 288464 B6 filtered. The dichloromethane solution was concentrated and the product was purified by flash chromatography in a silica gel column (SiO 2 , 105 grams, dichloromethane / hexane 2: 3 then dichloromethane). The purified desired product thus obtained weighed 7.74 g (52% yield). Recrystallization from ethanol (twice) gave analytically pure 4- (3-bromopropoxy) -3-methoxybenzonitrile. Melting point: 99-101 ° C.
Analýza pro C4Hi2BrNO2:Analysis for C 4 Hi 2 BrNO 2 :
vypočteno: 48,91 %C 4,48% H 5,19% N nalezeno: 49,49 % C 4,47 % H 5,21 % N.calculated: 48.91% C 4.48% H 5.19% N found: 49.49% C 4.47% H 5.21% N.
Příklad 60Example 60
Postup přípravy l-[4-(3-brompropoxy)-3-methylfenyl]ethanonu.Preparation of 1- [4- (3-bromopropoxy) -3-methylphenyl] ethanone.
Směs, která obsahovala 4-hydroxy-3-methylacetofenon (v množství 14,5 gramu, což je 96 mmol), uhličitan draselný (17,5 gramu, což je 144 mmol) a 1,3-dibrompropan (30 gramů, 144 mmol) v acetonitrilu (400 mililitrů), byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Na konci této reakce bylo použité rozpouštědlo odstraněno na rotačním odpařováku, přičemž surová pevná látka byla potom extrahována do dichlormethanu (750 mililitrů). Nerozpustný podíl anorganických látek byl potom odfiltrován. Dichlormethanový roztok byl znovu zkoncentrován, čímž byl získán surový olej (34,5 gramu). Přečištění bylo provedeno mžikovou chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem (SiO2, 150 gramů, eluční činidlo směs hexanu a dichlormethanu v poměru 7 : 3,2 litry, a dichlormethan, 2 litry). Tento přečištěný produkt vážil 14,6 gramu (výtěžek 56 %), přičemž tato látka byla potom rekrystalována z ethanolu. Další rekrystalizací z ethanolu byl získán analyticky čistý produkt, 1[4-(3-brompropoxy)-3-methylfenyl]ethanon.A mixture containing 4-hydroxy-3-methylacetophenone (14.5 grams, 96 mmol), potassium carbonate (17.5 grams, 144 mmol) and 1,3-dibromopropane (30 grams, 144 mmol) ) in acetonitrile (400 mL) was heated at reflux for 6 hours. At the end of the reaction, the solvent was removed on a rotary evaporator and the crude solid was extracted into dichloromethane (750 ml). The insoluble fraction of inorganic substances was then filtered off. The dichloromethane solution was concentrated again to give a crude oil (34.5 g). Purification was carried out by flash chromatography on a silica gel column (SiO 2 , 150 grams, 7: 3.2 L hexane / dichloromethane, and 2 L dichloromethane). The purified product weighed 14.6 g (56% yield) and recrystallized from ethanol. Further recrystallization from ethanol gave analytically pure product, 1- [4- (3-bromopropoxy) -3-methylphenyl] ethanone.
Teplota tání: 59 až 61 °C.Mp 59-61 ° C.
Analýza pro CnHuBrOi: vypočteno: 53,15 %C 5,58 %H nalezeno: 53,35 % C 5,52 % H.H, 5.58; Found: 53.35; C, 5.52%.
Příklad 61Example 61
Postup přípravy l-[4-(3-brompropoxy)-3-methoxyfenyl]fenylmethanonu.Preparation of 1- [4- (3-bromopropoxy) -3-methoxyphenyl] phenylmethanone.
Směs, která obsahovala l-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)fenylmethanonu (14 gramů, 61,4 mmol), uhličitan draselný (13 gramů, 61,4 mmol), uhličitan draselný (13 gramů, 92,1 mmol) a 1,3dibrompropan (28 gramů, 86 mmol) v acetonitrilu (400 mililitrů), byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Tato reakční směs byla potom zpracována chromatografickou metodou v tenké vrstvě. Na konci tohoto postupu byl podíl anorganických látek zfiltrován a použité rozpouštědlo bylo odstraněno na rotačním odpařováku. Získaný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem (SiO2, 140 gramů, eluční činidlo směs hexanu a dichlormethanu v poměru 4 : 1, 1,2 litru), čímž byl získán částečně ztuhlý produkt v množství 15,44 gramu (výtěžek 72%). Rekiystalizací z ethanolu (provedenou dvakrát) bylo připraveno 2,84 gramu požadovaného produktu, 1—[4—(3— brompropoxy)-3-methoxyfenyl]fenylmethanonu, ve formě bílých krystalků.A mixture that contained 1- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) phenylmethanone (14 grams, 61.4 mmol), potassium carbonate (13 grams, 61.4 mmol), potassium carbonate (13 grams, 92.1 mmol), and 1,3-dibromopropane (28 grams, 86 mmol) in acetonitrile (400 mL) was heated at reflux for 4 hours. The reaction mixture was then subjected to thin layer chromatography. At the end of this procedure, a portion of the inorganic matter was filtered and the solvent was removed on a rotary evaporator. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (SiO 2 , 140 grams, 4: 1 hexane: dichloromethane, 1.2 L) to give a partially solidified product of 15.44 g (yield) 72%). Recrystallization from ethanol (twice) gave 2.84 g of the desired product, 1- [4- (3-bromopropoxy) -3-methoxyphenyl] phenylmethanone, as white crystals.
Teplota tání: 88 až 89 °C.Melting point: 88-89 ° C.
Analýza pro C17H17B1O3: vypočteno: 58,47 % C 4,91 % H nalezeno: 59,03 % C 4,87 % H.H, 4.91%. Found: C, 59.03%; C, 4.87%.
Vynález poskytuje skupinu sloučenin, které jsou schopné projevovat antipsychotické účinky, přičemž jsou rovněž schopné příznivým způsobem postihovat negativní symptomy vyplývající zeThe invention provides a group of compounds which are capable of exerting antipsychotic effects and are also capable of beneficially affecting the negative symptoms resulting from
-50CZ 288464 B6 schizofrenie. Kromě toho mnoho těchto sloučenin má rovněž potlačené tendence vyvolávat extrapyramidální vedlejší účinky u savců.-50GB 288464 B6 schizophrenia. In addition, many of these compounds also have a suppressed tendency to induce extrapyramidal side effects in mammals.
Claims (7)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US45679089A | 1989-12-29 | 1989-12-29 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ288464B6 true CZ288464B6 (en) | 2001-06-13 |
CZ9603628A3 CZ9603628A3 (en) | 2001-06-13 |
Family
ID=23814169
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19963628A CZ9603628A3 (en) | 1989-12-29 | 1996-12-10 | Substituted alkylcarbonyl and arylcarbonyl compounds |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ9603628A3 (en) |
PH (1) | PH30447A (en) |
-
1992
- 1992-08-28 PH PH44870A patent/PH30447A/en unknown
-
1996
- 1996-12-10 CZ CZ19963628A patent/CZ9603628A3/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PH30447A (en) | 1997-05-09 |
CZ9603628A3 (en) | 2001-06-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0402644B1 (en) | N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidines and -heteroarylpiperazines,a process for their preparation and their use as medicaments | |
US5776963A (en) | 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility | |
KR100276764B1 (en) | Heteroarylpiperidine and piperazine, and their use as antipsychotics | |
CZ288464B6 (en) | Substituted alkylcarbonyl and arylcarbonyl compounds | |
CZ288710B6 (en) | 4-(3-Brompropoxy)-3-methoxybenzonitrile | |
CA2284569A1 (en) | N-(aryloxyalkyl) heteroarylpiperidines and-heteroarylpiperazines, a process for their preparation and their use as medicaments |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20100517 |