CZ287998B6

CZ287998B6 - Způsob výroby částic S(+)-ibuprofenu

Info

Publication number: CZ287998B6
Application number: CZ19962131A
Authority: CZ
Inventors: Torsten Möller; Gerhard Hantich; Ernst Hesse
Original assignee: Gebro Pharma Gmbh
Priority date: 1994-01-28
Filing date: 1995-01-26
Publication date: 2001-03-14
Also published as: NO962966D0; SK282433B6; FI962866A; HU217798B; AT401871B; GR3033841T3; ES2146744T3; ATE191848T1; ATA15894A; PT741565E; DE59508198D1; SI9520030A; FI112030B; JPH09503522A; NZ278551A; AU689531B2; PL315655A1; FI962866A0; SK96496A3; NO962966L

Abstract

Způsob výroby částic S(+)-ibuprofenu se zlepšenou tekutostí prováděný tak, že se roztavený, hrubě krystalický S(+)-ibuprofen disperguje do chladicí tekutiny, ve které se nerozpustí, ale schladí za vzniku jemně krystalické primární struktury, načež se produkt přefiltruje a vysuší ve formě vzniklých aglomerátů jako nově vzniklý sekundární produkt. Takto získané částice jsou velmi vhodné k přímému slisování do tablet a s přídavkem pomocných prostředků k výrobě tablet se zpožděným uvolňováním účinné látky.ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby částic S(+)-ibuprofenu se zlepšenou tekutostí, zvláště k plnění do kapslí nebo ke slisování do tablet.

Dosavadní stav techniky

Jsou známy parametry ovlivňující velikost částic a krystalickou formu pro farmaceutickotechnologické vlastnosti racemického, resp. opticky čistého ibuprofenu. Rovněž je známo, že různými reakčními cestami získaný ibuprofen vykazuje jehlovité krystaly, které mají velmi špatnou tekutost a smáčivost. Z těchto důvodů dochází k těžkostem při lékárenském zpracování, např. při slisovávání tablet nebo při výrobě kapslí. Zkoušelo se překonat tyto potíže tím, že racemický ibuprofen byl zpracováván překrystalizací, o čemž hovoří spisy EP-A-120587, WO 90/03782 a WO 92/08686, nebo zpracováván roztavením, což je zase předmětem EP-A362728. Prvně zmíněný způsob zpracování je podmíněn použitím organického ředidla, což je z ekologických důvodů často problematické. Tato nevýhoda je sice u jako druhého jmenovaného způsobu odstraněna, ale tato metoda zase vyžaduje velké a drahé přístrojové vybavení, neboť racemát se taví a následně se na kontaktních plochách ochladí. Získá se šupinatá struktura, která se pak speciálním způsobem musí rozemlít. S tím spojená potřeba přístrojů je příliš velká na to, aby výroba byla ekonomická.

K tomu je třeba vzít v úvahu, že S(+)-ibuprofen, jehož farmaceutická účinnost daleko přesahuje účinnost racemátu, nemá v porovnání s racemátem (75 až 78 °C) pouze nižší bod tavení a to 50 až 54 °C, ale i zcela jiné fyzikální vlastnosti, jako je např. jiné chování při rozpouštění v běžných rozpouštědlech, takže výše uvedené postupy se pro S(+)-ibuprofen z těchto důvodů vůbec nehodí.

Vynález si klade za cíl představit způsob výroby částic S(+)-ibuprofenu se zlepšenou tekutostí, zvláště k plnění do kapslí nebo ke slisování do tablet, kteiý by dovolil ekonomickou výrobu ve velkém množství bez použití organických rozpouštědel a tak bez škodlivého vlivu na životní prostředí a přitom aby byla jen malá náročnost na přístrojové vybavení, přičemž by se však zajistila kontinuální výroba.

Podstata vynálezu

Výše uvedené nedostatky odstraňuje způsob výroby částic S(+)-ibuprofenu podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se roztavený, hrubě krystalický S(+)-ibuprofen disperguje do chladicí tekutiny, ve které se nerozpustí, ale schladí za vzniku jemně krystalické primární struktury, načež se produkt přefiltruje a vysuší ve formě vzniklých aglomerátů jako nově vzniklý sekundární produkt. Náhlý pokles teploty, ke kterému dojde působením tekutiny na roztavený S(+)-ibuprofen, způsobí ztuhnutí roztavené látky a vykrystalizaci do tvaru částic, které se překvapivě podobají granulátu. Překvapivé je především to, že jako primární struktura se objeví ve formě nepravidelně tvarovaných krystalů, jejichž poměr délky k šířce je v zásadě 1:2. Tyto krystaly aglomerují do sekundární struktury, která je ve tvaru zrnek všeobecně o průměru kolem 1 mm, která jsou v zásadě sféroidní a proto dobře smáčivá. Tyto částečky se dají potom při použití běžných prostředků lisovat do tablet nebo může proběhnout přesné dávkování pro výrobu tablet, kapslí nebo jiných galenických forem. Rozdrcení získaných zrnek není zpravidla nutné, jen tehdy pokud je potřeba zrnek v jednotné velikosti, lze zrna roztřídit např. přesíváním.

-1CZ 287998 B6

Způsob podle vynálezu lze realizovat bez použití organických rozpouštědel a zamezit tak negativním dopadům na životní prostředí. Lze dosáhnout vysoké výnosnosti přes 99 % a v porovnání s metodami, které pracují při použití organických rozpouštědel vyššího výkonu. Náročnost na vybavení přístroji a na čas je v porovnání se známými metodami podstatně menší. Dále přináší 5 možnost nastavením variabilních parametrů určovat velikost zrn konečného produktu, o čemž bude ještě pojednáno později. Způsob se dá použít při výrobě po dávkách nebo při kontinuální produkci a může následovat hned po běžné výrobě opticky čistého S(+)-ibuprofenu z racemátu, respektive po běžném konečném čištění pomocí krystalizace z hexanu. Na trhu běžný S(+)ibuprofen má zpravidla minimální obsah asi 98% látky, nepatrné podíly R(-)-ibuprofenu ío nepůsobí při způsobu podle vynálezu rušivě. Výhody způsobu podle vynálezu a kvalita výrobku jsou o to zřetelnější, čím čistší je výchozí substance.

U způsobu podle vynálezu je dále výhodné, že získaný produkt umožňuje redukovat množství pomocné látky pro další galenické zpracování, což umožní větší rozsah možností při galenickém 15 zpracování.

Důvod proč při způsobu podle vynálezu vznikají granulím podobné částice, jejichž poměr délky k šířce je zhruba 1:1, zatím není znám. Dá se předpokládat, že mezi tekutinou a vlévanou látkou je podstatným faktorem vytvořený silný střih, neboť velikost střihu určuje rozhodujícím 20 způsobem o velikosti zma a tím také o rychlosti rozpouštění vznikajícího aglomerátu S(+>ibuprofenu, takže úpravou střihu lze také nastavit potřebné parametry stejně jako pohybem prostředku neobsahujícího rozpouštědlo způsobené rychlé rozdělení přidávaného roztaveného S(+)-ibuprofenu.

Ve výhodném provedení se roztavený S(+)-ibuprofen přidá do tekutiny za míchání. Míra míchání a velikost střihu rozhodují podstatně o velikosti zma vznikajícího S(+)-ibuprofenu. Je výhodné, když míchání probíhá za vysokých otáček. Lze užít např. přístroje Ultra-Turrax nebo turbomíchadla, protože takto se dosáhne malé velikosti zma aglomerátu a odpadne pak následné mechanické drcení získaného produktu.

Roztavený S(+)-ibuprofen je možné přidávat do tekutiny nalitím souvislým proudem nebo vstřikováním při současném ohřevu.

Ve výhodném provedení je taviči teplota S(+)-ibuprofenu až 62 °C. Při této teplotě dojde 35 k úplnému roztavení.

Je rovněž výhodné, když se krystalický produkt suší při teplotě nejvýše 40 °C, s výhodou ve vakuu. Při této teplotě se zamezí případnému novému roztavení. Sušení ve vakuu je zvláště výhodné, protože se tak snáze zabrání opětovnému roztavení.

Při vyhodnocování výsledků vyplynulo, že je výhodné, když je procento hmotností tekutiny třikrát až sedmkrát větší než procento hmotnosti S(+)-ibuprofenu, s výhodou pětkrát větší. Zvýšení hmotnostního podílu tekutiny nad doporučenou mez vlastnosti produktu nezlepšuje. Toto poměrně malé množství umožní větší dávky než při způsobu s použitím organických 45 rozpouštědel. Jako tekutinu je nej výhodnější použít studenou vodu.

Pro ochlazení však lze využít směsi vody s malým procentním přídavkem alespoň jedné organické kapaliny, např. metanolu, etanolu apod., přičemž parametry, zvláště teplota použité kapaliny a/nebo množství nasazeného S(+)-ibuprofenu, jsou zvoleny tak, aby nedošlo k žádnému 50 podstatnějšímu rozpuštění účinné látky, tzn., že při podmínkách způsobu zůstane zachována schopnost ochlazovací tekutiny nerozpouštět ibuprofen nebo není podstatně dotčena. Přípustné je rozpuštění pouze nepatrného podílu účinné látky.

Přidáním různých pomocných látek, např. rozkládacích nebo spojovacích látek, se dají parametry 55 galeniky upravit. V průběhu zkoumání se překvapivě ukázalo, že při použití S(+}-ibuprofenu

-2CZ 287998 B6 vyrobeného způsobem podle vynálezu je možné nejen přímé lisování tablet, tzn. bez nákladných granulovacích kroků, ale že je také možná výroba orálních dávkovačích forem se zpožděným uvolňováním účinné látky, tzv. retardačních tablet. Dá se předpokládat, že jemně krystalická forma získaných krystalů při aglomeraci na sféroidní částečky sekundární struktury má za následek zhutnění těchto částeček, takže rozpustnost částeček účinné látky se zmenšením povrchové plochy sníží. Tak se získá výhoda, že není nutná žádná zvláštní matrice, aby se dosáhlo retardačního účinku galenického produktu. Takto se rovněž rozšíří vějíř galenických možností.

Ve výhodném provedení se k tavenině z S(+)-ibuprofenu přidají prostředky urychlující rozpad, např. příčně síťovaná karboxymetylcelulóza, příčně síťovaný polyvinylpyrrolidon nebo mikrokrystalická celulóza a/nebo pojivo jako jsou např. deriváty celulózy, zvláště hydroxypropylmethylcelulóza.

Způsobem podle vynálezu se získají částice S(+)-ibuprofenu podle vynálezu, které sestávají z krystalů s jemnou primární krystalickou strukturou, aglomerovaných do aglomerátů jakožto sekundární struktury.

Popis obrázků na výkresech

Obr. 1 až 4 znázorňují různé grafy, které byly vytvořeny při zkoumání chování účinné látky při různém zpracování, na obr. 5 až 12 jsou zvětšené tvary krystalů vzniklé při výrobě účinné látky při různých vstupních hodnotách a obr. 13 a 14 představují zvětšený pohled na odebrané vzorky, při porovnávání látky vyrobené stávajícím způsobem a způsobem podle vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

100,0 g hrubě krystalického S(+)-ibuprofenu se ohřeje v nádobě z ušlechtilé oceli pomocí ohřevné desky. Při teplotě 60 °C se účinná látka zcela roztaví.

500,0 g studené vody o 20 °C se vlije do vhodné nádoby z pohárového skla a zamíchá magnetovým míchadlem.

Tavenina S(+)-ibuprofenu se přidá nalitím při pokračujícím míchání do vody. Po krátkém čase se vytvoří pevný granulovitý produkt, který je následně oddělen vhodným filtrem od vodné fáze. Konečný produkt je sušen 2 hodiny při 40 °C ve vakuu a nakonec se přeseje přes síto o velikosti ok 1,25 mm. Konečná teplota vody po ztuhnutí taveniny byla 27 °C.

Příklad 2

100,0 g hrubě krystalického S(+)-ibuprofenu přejde nájemně krystalickou strukturu stejně jako u příkladu 1 v 500,0 g studené vody. Místo turbomíchání se požije míchadlo Ultra-Turrax. Konečný produkt je sušen 2 hodiny při 40 °C ve vakuu a přesetí jako u příkladu 1 není nutné, protože velikost zrn je menší než 1,25 mm. Konečná teplota vody po ztuhnutí taveniny byla 27 °C.

-3CZ 287998 B6

Příklad 3

120,0 g hrubě krystalického S(+)-ibuprofenu se roztaví stejně jako u příkladu 1 nebo 2 a do taveniny se přidá za magnetového míchání 13,0 g vápenné karboxymethylcelulózy. Disperze se přilije do 800,0 g studené vody při míchání míchadlem Ultra-Turrax. Konečný produkt je sušen 2 hodiny při 40 °C ve vakuu a přesetí jako u příkladu 1 není nutné, protože velikost zrn je menší než 1,25 mm. Konečná teplota vody po ztuhnutí taveniny byla 23 °C.

Příklad 4 kg hrubě krystalického S(+)-ibuprofenu se ohřeje v nádobě z ušlechtilé oceli pomocí ohřevné desky. Při teplotě produktu 62 °C se účinná látka zcela roztaví.

kg studené vody o teplotě 20 °C se vleje do nádoby z niklové nerezoceli typu 1501 a zamíchá turbomíchadlem.

Tavenina S(+)-ibuprofenu se přidá nalitím při pokračujícím míchání do vody. Po 20 vteřinách produkt vykrystalizuje, je následně odfiltrován a sušen 2 hodiny při 40 °C ve vakuu a nakonec se přeseje přes síto o velikosti ok 1,25 mm. Konečná teplota vody po ztuhnutí taveniny byla 26 °C.

Příklad 5

200 g hrubě krystalického S(+)-ibuprofenu se ohřeje v nádobě z ušlechtilé oceli pomocí ohřevné desky. Při teplotě produktu 60 °C se účinná látka zcela roztaví.

1000 g studené vody o teplotě 20 °C se vleje do nádoby z pohárového skla a zamíchá míchadlem Ultra-Turrax.

Tavenina S(+)-ibuprofenu se přidá kontinuálním kapáním přičemž se získá produkt s jemnou krystalickou strukturou. Tento je následně sušen 2 hodiny při 40 °C ve vakuu. Drcení není nutné. Konečná teplota vody po ztuhnutí taveniny byla 28 °C.

Příklad 6

200 g hrubě krystalického S(+)-ibuprofenu se roztaví podobně jako v příkladu 5, přidá do vody a získá se produkt s jemnou krystalickou strukturou. Přidávání taveniny do vody probíhalo vstřikováním přes ohřívanou trysku.

Vzniklý jemný produkt je následně odfiltrován a sušen 2 hodiny při 40 °C ve vakuu. Další drcení není nutné. Konečná teplota vody po ztuhnutí taveniny byla 27 °C.

Příklad 7

300,0 g hrubě krystalického S(+)-ibuprofenu se ohřeje v nádobě z pohárového skla, přičemž probíhá míchání míchadlem Ultra-Turrax. Při teplotě produktu 60 °C se účinná látka zcela roztaví.

1,5 kg studené vody o teplotě 20 °C se vleje dovnitř a při míchání vzniká konečný produkt, který je následně odfiltrován a sušen 2 hodiny při 40 °C ve vakuu. Další drcení není nutné. Konečná teplota vody po ztuhnutí taveniny byla 27 °C.

-4CZ 287998 B6

Příklad receptury pro tabletu S(+)-ibuprofenu se zapracovanou účinnou látkou vyrobenou způsobem podle vynálezu

Pro výrobu tablety se spolu smíchají následující látky:

S(+)-ibuprofen vyrobený podle příkladu 4 mikrokrystalická celulóza vápenná karboxymethylcelulóza talek

300,0 g

96,0 g

15,0 g

15,0g

Ze směsi se vyrobí tableta přímým slisováním. Hotová tableta má následující parametry:

Hmotnost tablety:

Pevnost v lomu:

Tvar:

Průměr:

Rozpad v H₂O (37 °C):

425 mg

107,9 N kulatá, vypouklá mm max. 1:45 min.

Bylo zkoumáno uvolnění účinné látky z takto vyrobené tablety. Jako médium posloužil fosfátový prášek o pH 7,2. Výsledek je vidět z grafu na obr. 1, přičemž na kolmici je uvolněná účinná látka v % a na vodorovné základně je znázorněn čas.

Příklad receptury pro kapsli z tvrdé želatiny se zapracovanou účinnou látkou vyrobenou způsobem podle vynálezu

Byly smíchány následující látky:

S(+)-ibuprofen vyrobený podle příkladu 1 talek

100,0 g 5,0 g

Směs se vyznačuje velmi dobrou smáčivostí. Plnění kapslí probíhalo na běžném laboratorním přístroji.

Na každou kapsli bylo použito 190,5 mg plnicí hmoty, což odpovídá 181,5 mg S(+)-ibuprofenu.

Bylo zkoumáno uvolněn účinné látky z takto vyrobené kapsle. Výsledek je vidět z grafu na obr. 2, přičemž na kolmici je uvolněná účinná látka v % a na vodorovné základně je znázorněn čas.

Příklad receptury pro retardovanou tabletu S(+)-ibuprofenu se zapracovanou účinnou látkou vyrobenou způsobem podle vynálezu

Pro výrobu tablety se spolu smíchají následující látky:

S(+)-ibuprofen vyrobený podle příkladu 4 hydroxypropylmethylcelulóza montaglykolový vosk vysoce dispergovaný oxid křemíku talek

400,0 mg

40,0 mg

2,7 mg

33,3 mg

Hmotnost tablety: Pevnost v lomu:

516 mg

88,3 N

-5CZ 287998 B6

Tvar: kulatá, vypouklá

Průměr: 11 mm

Bylo zkoumáno uvolnění účinné látky z takto vyrobené tablety. Jako médium posloužil fosfátový prášek o pH 7,2. Zároveň se zkoumala za stejných podmínek vyrobená známá tableta s hrubým krystalem. Výsledek srovnání je vidět z grafu na obr. 3, přičemž na kolmici je uvolněná účinná látka v % a na vodorovné základně je znázorněn čas. Průběh uvolňování účinné látky u tablety se zapracovanou účinnou látkou vyrobenou způsobem podle vynálezu je znázorněn plnou čarou, zatímco čárkovaně je znázorněn průběh u známé tablety s hrubým krystalem. Je zřejmé, že průběh retardace u tablety se zapracovanou účinnou látkou vyrobenou způsobem podle vynálezu je podstatně příznivější.

Rozpustnost S(+)-ibuprofenu

Byl proveden následující pokus:

Bylo přesně odváženo 400 g S(+)-ibuprofenu a přidáno do 900 ml na 37 °C temperovaného fosfátového prášku o pH 7,2. Po 2, 4, 6, 8, 10 a 12 minutách byl proveden odběr a provedenou určení množství rozpuštěné látky. Pokusy s rozpustností byly provedeny na obvyklém testovacím přístroji pomocí metody podle Paddleho, tzn. šestinásobný odběr.

Získané výsledky byly následovně:

Po vyhodnocení se zjistilo, že způsobem podle vynálezu získaný S(+)-ibuprofen se v prvních minutách rozpouštěl pomaleji než hrubě krystalická látka. Po 10 minutách se jak hrubě krystalický, tak i způsobem podle vynálezu získaný S(+)-ibuprofen zcela rozpustily. Pravděpodobná příčina zpožděného uvolňování je zhutnění krystalu do větších aglomerátů, takže do kontaktu s médiem přichází poměrně menší plocha látky.

Výsledky jsou znázorněny v tabulce na obr. 4, přičemž na kolmici je uvolněná účinná látka v % a na vodorovné základně je znázorněn čas. Průběh uvolňování účinné látky u tablety se zapracovanou účinnou látkou vyrobenou způsobem podle vynálezu je znázorněn plnou čarou, zatímco čárkovaně je znázorněn průběh u známé tablety s hrubým krystalem.

Strukturální charakteristika S(+)-ibuprofenu

Struktury způsobem podle vynálezu zpracovaného S(+)-ibuprofenu a u známým způsobem vyrobeného S(+)-ibuprofenu byly zkoumány pod mikroskopem. Výsledky jsou znázorněny na obr. 5 až 12, přičemž na obr. 5, 7, 9 a 11 jsou znázorněny primární struktury při 80násobném zvětšení, zatímco na obr. 6, 8,10 a 12 je sekundární struktura ve 20násobném zvětšení.

Zjistilo se, že:

a) U hrubě krystalického, běžným způsobem vyrobeného S(+)-ibuprofenu odpovídá primární struktura (obr. 5) sekundární struktuře (obr. 6). Jedná se o sklovitě průhledné sloupovité krystaly s hladkým povrchem. Materiál obsahuje relativně mnoho střepin. Délka jednotlivých krystalů je asi 500 pm, šířka až 150 pm a poměr délky k šířce v průměru 1:3.

b) U podle vynálezu s magnetickým míchadlem získaného S(+)-ibuprofenu podle příkladu 1 se získaly jako primární struktura (obr. 7) nepravidelně tvarované sféroidní krystaly s relativně jednotnou velikostí. Délka těchto krystalů byla asi 60 pm, šířka až 30 pm a poměr délky k šířce v průměru 1:1 až 1:2. Jako sekundární struktura (obr. 8) se vytvořily krystalické aglomeráty s částečně hladkým povrchem. Zčásti jsou jednotlivé krystaly zřetelné. Průměr aglomerátů silně kolísá a je v průměru asi 1,5 mm.

-6CZ 287998 B6

U s použitím Ultra-Turrax míchadla získaného S(+)-ibuprofenu.podle příkladu 2 se získaly jako primární struktura (obr. 9) nepravidelně tvarované sféroidní krystaly s relativně jednotnou velikostí. Délka těchto krystalů byla až 50 pm, šířka až 20 pm a poměr délky k šířce v průměru 1:1. Jako sekundární struktura (obr. 10) se vytvořily krystalové aglomeráty se silně strukturovaným povrchem. Průměr aglomerátů kolísá málo a je asi 1,0 mm.

Při použití vápenné karboxymethylcelulózy jako pomocné látky při výrobě S(+)-ibuprofenu podle příkladu 3 se získaly jako primární struktura (obr. 11) nepravidelně tvarované sféroidní krystaly s relativně jednotnou velikostí. Délka těchto krystalů byla až 50 pm, šířka až 30 pm a poměr délky k šířce v průměru 1:1. Jako sekundární struktura (obr. 12) se vytvořily zčásti výrazné krystalové aglomeráty s mnoha jednotlivými krystaly. Převládal lesklý povrch. Průměr aglomerátů je asi 1,0 mm.

Identifikace způsobem podle vynálezu zapracovaného S(+)-ibuprofenu v pevných lékárenských formách (tablety, dražé, kapsle)

Rozdíly ve tvaru a velikosti krystalů obvykle vyrobených hrubých krystalů a způsobem podle vynálezu získaného S(+)-ibuprofenu jsou o to zřetelnější, že je (v závislosti na množství pomocných látek) možná relativně jistá identifikace účinné látky. Zpravidla bývá obsah S(+)ibuprofenu stále velmi vysoký, takže je nutné určení hlavní součásti lékárenské formy. K tomu se šetrně zbrousí povrchy tablet, dražé nebo kapslí a získaný prášek se pozoruje pod mikroskopem.

Na obr. 13 a 14 je vidět vzorek obvyklým způsobem vyrobené hrubě krystalické účinné látky (obr. 13) a látky získané způsobem podle vynálezu (obr. 14), vždy v asi 90násobném zvětšení.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby částic S(+)-ibuprofenu, vyznačující se tím, že se roztavený, hrubě krystalický S(+)-ibuprofen disperguje do chladicí tekutiny, ve které se nerozpustí, ale zchladí za vzniku jemně krystalické primární struktury, načež se produkt přefiltruje a vysuší ve formě vzniklých aglomerátů jako nově vzniklý sekundární produkt.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že roztavený S(+)-ibuprofen se přidá do chladicí tekutiny za stálého míchání.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že míchání probíhá za vysokých otáček.
4. Způsob podle nároku 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že roztavený S(+)- ibuprofen se do chladicí tekutiny přidá v jednom souvislém proudu.
5. Způsob podle nároku 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že roztavený S(+)- ibuprofen se do chladicí tekutiny přidá vstřikováním při jeho současném ohřevu.
6. Způsob podle jednoho z nároků laž5, vyznačující se tím, že taviči teplota S(+)-ibuprofenu je až 62 °C.
7. Způsob podle jednoho z nároků laž6, vyznačující se tím, že krystalický produkt se suší při teplotě nejvýše 40 °C.

-7CZ 287998 B6
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím., že kiystalický produkt se suší ve vakuu.
9. Způsob podle jednoho z nároků laž8, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr mezi S(+)-ibuprofenem a chladicí tekutinou je 1:3 až 1:7.
10. Způsob podle jednoho z nároků laž9, vyznačující se tím, že chladicí tekutinou, ve které se hrubě kiystalický S(+)-ibuprofen nerozpustí, je studená voda.
11. Způsob podle jednoho z nároků lažlO, vyznačující se tím, že do vody se přidá alespoň jedna organická kapalina, jako je metanol a etanol, přičemž parametry, zvláště teplota přidané kapaliny a/nebo množství nasazeného S(+)-ibuprofenu, jsou zvoleny tak, aby nedošlo k jeho podstatnějšímu rozpuštění.
12. Způsob podle jednoho z nároků lažll, vyznačující se tím, že do roztaveného S(+)-ibuprofenu se přidají prostředky urychlující rozpad, jako jsou příčně síťovaná karboxymethylcelulóza, příčně síťovaný polyvinylpyrrolidon nebo mikrokrystalická celulóza a/nebo pojivo jako jsou deriváty celulózy, zvláště hydroxypropylmethylcelulóza.
13. Částice S(+)-ibuprofenu vyrobitelné způsobem podle jednoho z nároků 1 až 12, a sestávající z krystalů s jemnou primární krystalickou strukturou, aglomerovaných do aglomerátů jakožto sekundární struktury.
14. Použití částic S(+)-ibuprofenu vyrobených způsobem podle nároků 2 až 13, k výrobě farmaceutického prostředku pro přímé podávání, které jsou zvláště ve formě tablet nebo kapslí obalených v tvrdé želatině.
15. Použití částic S(+)-ibuprofenu podle nároku 14 pro výrobu tablet se zpožděným uvolňováním účinné látky.