CZ286576B6 - Klíčové meziprodukty při výrobě simvastatinu - Google Patents
Klíčové meziprodukty při výrobě simvastatinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286576B6 CZ286576B6 CZ19972650A CZ265097A CZ286576B6 CZ 286576 B6 CZ286576 B6 CZ 286576B6 CZ 19972650 A CZ19972650 A CZ 19972650A CZ 265097 A CZ265097 A CZ 265097A CZ 286576 B6 CZ286576 B6 CZ 286576B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- lovastatin
- cyclopropylamide
- preparation
- simvastatin
- Prior art date
Links
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 40
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 title claims abstract description 28
- HWDVTQAXQJQROO-UHFFFAOYSA-N cyclopropylazanide Chemical compound [NH-]C1CC1 HWDVTQAXQJQROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N Methyl butyrate Chemical group CCCC(=O)OC UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 claims 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 17
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 abstract description 17
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 abstract description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QLJODMDSTUBWDW-BXMDZJJMSA-N mevinolinic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 12
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 10
- -1 2- (S) -methylbutyryloxy chain Chemical group 0.000 description 8
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- FHSAZOGISLHXPK-SCSAIBSYSA-N (3r)-3-hydroxyoxan-2-one Chemical compound O[C@@H]1CCCOC1=O FHSAZOGISLHXPK-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 4
- AOIIYQZTRFOGNN-AXHZAXLDSA-N azanium;(3r,5r)-7-[(1s,2s,6r,8s,8ar)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical class [NH4+].C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C=C21 AOIIYQZTRFOGNN-AXHZAXLDSA-N 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VUAXHMVRKOTJKP-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylbutyric acid Chemical group CCC(C)(C)C(O)=O VUAXHMVRKOTJKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical group CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical group O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 2
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 2
- FJDQVJUXXNIHNB-UHFFFAOYSA-N lithium;pyrrolidin-1-ide Chemical compound [Li+].C1CC[N-]C1 FJDQVJUXXNIHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 241001465318 Aspergillus terreus Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N Compactin Natural products OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(CO)OC2Oc3cc(O)c4C(=O)C(=COc4c3)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C(O)C1O VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000000563 Hyperlipoproteinemia Type II Diseases 0.000 description 1
- 102100024640 Low-density lipoprotein receptor Human genes 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010045261 Type IIa hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSZJEPVVQWJCIF-UHFFFAOYSA-N butylazanide Chemical compound CCCC[NH-] MSZJEPVVQWJCIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000001386 familial hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 1
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000011911 α-alkylation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/26—All rings being cycloaliphatic the ring system containing ten carbon atoms
- C07C2602/28—Hydrogenated naphthalenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Cyklopropylamid lovastatinu obecného vzorce III', kde substituenty mají specifické významy, meziprodukt pro přípravu simvastatinu, a způsob jeho přípravy.ŕ
Description
Cyklopropylamid lovastatinu a způsob jeho přípravy.
Oblast techniky
Vynález se týká cyklopropylamid lovastatinu jako klíčového meziproduktu při výrobě simvastatinu a způsobu jeho přípravy.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny obecného vzorce I uvedené níže jsou velmi účinnými antihypercholesterolémickými činidly, jejichž funkcí je snížit biosyntézu cholesterolu inhibicí enzymu HMG-CoA reduktázy.
Sloučeniny obecného vzorce I zahrnují přírodní fermentační produkty mevinolin (vzorec la, kde R je CH3, zveřejněno vU.S. patentu č. 4,231,938 a také je známý jako lovastatin), compactin (vzorec lb, kde R je H, zveřejněno vU.S. patentu č. 3,983,140), a i jejich rozmanité semisyntetické nebo zcela syntetické analogy, které všechny mají přirozený vedlejší 2methylbutyrátový řetězec.
Sloučeniny vzorce II ukázané níže, mají vedlejší 2,2-dimethylbutyrátový řetězec (například simvastatin vzorce Ha, kde R je CH3). Je známo, že jsou účinnějšími inhibitory HMG-CoA reduktázy, než jejich 2-methylbutyrátové analogy a tedy jsou užitečnější při léčbě aterosklerózy, hyperlipémie, familiární hypercholesterolémie a podobných poruch.
(11) a: R - CH3
-1 CZ 286576 B6
Nedávné uvedení simvastatinu vzorce Ha na trh, jako silnějšího inhibitoru HMG-CoA reduktázy než je lavostatin vzorce la, vedlo k potřebě vývoje způsobu, který by zajistil vyšší výtěžek a který by byl ekonomicky účinný a šetrný vůči životnímu prostředí, než způsoby uveřejněné ve stavu techniky.
Sloučeniny obecného vzorce II (například simvastatin) s vedlejším 2,2-dimethylbutyrátovým řetězcem a způsoby jejich přípravy jsou uveřejněny v U.S. patentu č. 4,444,784 a EP zveřejněné patentové přihlášce č. 33538. Uveřejněný postup zahrnuje odlišné chemické kroky. Jsou to deesterifikace vedlejšího 2-methylbutyrátového řetězce, ochrana 4-hydroxy skupiny pyranonového kruhu, opětovná esterifikace vedlejšího řetězce za současného vzniku 2,2dimethylbutyrátu a odstranění ochrany ze 4-hydroxy skupiny. Tato cesta je těžkopádná, vykazuje nižší celkové výtěžky.
Simvastatin byl již také připraven α-alkylací esterové části, jak je popsáno v U.S. patentech č. 4,582,915 a 4,820,850.
Co se týče získání simastatinu uveřejňuje U.S. patent č. 4,582,915 (1986) přímou methylaci přirozeného vedlejšího 2-(S)-methylbutyryloxy řetězce mevinolinu v jednom chemickém kroku, užitím alkylamidu kovu a methylhalogenidu. Nedostatkem tohoto postupu je nízká rychlost přeměny při C-methylačním kroku. Dále při methylaci probíhá množství vedlejších reakcí na jiných částech molekuly. Rychlost C-methylační přeměny může být zlepšena v určitém rozsahu pomocí druhé nebo třetí dávky zásaditého amidu a methylhalogenidu. Přesto však jsou celkové výtěžky průměrné. Také čistota simvastatinu, získaného tímto postupem, se blíží hranici jeho užití, jako produktu pro léčbu.
U.S. patent číslo 4,820,850 (1989) uveřejňuje postup, který zahrnuje rychlou C-methylační přeměnu vedlejšího 2-(S)-methylbutyryloxy řetězce mevinolinu, probíhající s jednou dávkou zásaditého amidu a alkylhalogenidu. Postup popsaný v tomto patentu zahrnuje šest kroků a není ekonomicky výhodný, protože zahrnuje ochranu a zbavení ochrany dvou hydroxy skupin meziproduktu butylamidu lovastatinu užitím drahého silylačního činidla, tj. terc.butyldimethylsilylchloridu.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje nový způsob a nové meziprodukty pro přípravu simvastatinu vzorce Ha. Nový způsob je popsán v reakčním schématu níže.
Vynález poskytuje nový klíčový meziprodukt lovastatinu cyklopropylamid obecného vzorce ΙΙΓ
(1ΙΓ) kde R je methyl, R3 je cyklopropyl a n je 1 nebo 2 a způsob jeho přípravy.
-2CL 286576 B6
Výchozím materiálem pro přípravu je lovastatin vzorce I'a nebo forma soli kyseliny mevinolinové vzorce I'c. Reakcí s cyklopropylamidem vzniká nový meziprodukt vzorce Illb, který je pak přeměněn C-methylací na druhý nový meziprodukt vzorce IVb.
Následné kroky pak vedou přes amonnou sůl vzorce V a opětovnou laktonizaci pyranonového kruhu k simastatinu vzorce Ha.
Čistota i výtěžek simvastatinu, připraveného způsobem podle vynálezu, je vysoký za současné malé spotřeby reakčních činidel, času, práce a výdajů a je vyroben v méně krocích.
o
Reakční schéma
R2-NÍXNH4
(a)Rj-Butyi
W R3—<1
(«)R3-Butyi (b)R3- -4
-3CZ 286576 B6
Příklady provedení vynálezu
Výchozí látkou způsobu podle vynálezu je lovastatin vzorce I'a nebo kyselina mevinolinová vzorce I'c, což je pozdější otevřená forma lovastatinu. Kyselinu mevinolinovou produkuje Aspergillus terreus (viz U.S. patent č. 4,231,938). Typické je, že jako výchozí látka se použije buď lovastatin vzorce I'a, nebo forma soli kyseliny mevinolinové vzorce I'c. Pokud není termín „kyselina mevinolinová“ specifikován jinak, zahrnuje její vhodné formy soli. Je přípustná jakákoliv forma soli, která neinterferuje s ostatními reakčními činidly nebo podmínkami, při kterých se vynález uskutečňuje. Mohou být použity soli alkalických kovů, například Na a K nebo s výhodou forma amonné soli.
Lovastatin se získá z kyseliny mevinolinové laktonizací, postupy dobře známými ve stavu techniky a je izolován pomocí krystalizačních technik, při kterých dochází ke ztrátám. Při přeměně přírodně se vyskytující kyseliny mevinolinové na lovastatin dochází k pravděpodobně 20% ztrátě materiálu. Jedním z cílů vynálezu je eliminovat tuto ztrátu použitím kyseliny mevinolinové jako výchozího materiálu, lépe než lovastatinu.
Podle způsobu podle vynálezu je simvastatin vzorce Ha připraven reakcí lovastatinu vzorce la nebo kyseliny mevinolinové vzorce lc, která je s výhodou ve formě amonné soli, snalkylaminem nebo cykloalkylaminem vzorce R3-NH2, kde R3 je C3 až C6. S výhodou je amin R3NH2 cyklopropylaminem a meziprodukt, který vzniká je lovastatin cyklopropylamid Illb. Případně je aminem R3-NH2 n-butylamin a meziproduktem, který vzniká je n-butylamid lovastatinu vzorce lila.
Takto připravené cyklické meziprodukty, amidy vzorců lila a Illb, jsou rozpuštěny v suchém tetrahydrofuranu a jsou přidány do roztoku amidu alkylického kovu, například lithium pyrolididu v tetrahydrofuranu při teplotě asi -35 °C až -40 °C. Lithium pyrolidid se tvoří v in šitu reakcí n-BuLi s pyrolidinem v tetrahydrofuranu. Roztok meziproduktu, amidu lila nebo Illb a báze vzniklé v in šitu je ponechán stát jednu hodinu při asi -35 °C až -40 °C a poté je v jedné dávce přidán suchý alkylhalogenid, s výhodou methyljodid (2 až 3,5 molámí ekvivalent). Obsahy jsou hodinu míchány při asi -30 °C, dále zahřátý na -10 °C a 20 minut ponechány stát. Do reakční směsi je přidána voda a vrstvy jsou odděleny. Tetrahydrofuranová vrstva je promyta minerální kyselinou, s výhodou kyselinou chlorovodíkovou, a pak je koncentrována na olejovitou hmotu, která obsahuje meziprodukty vzorce IVa nebo vzorce IVb.
Do roztoku meziproduktu vzorce IVa nebo vzorce IVb v methanolu je bez předchozího přečištění přidán 2,0 M NaOH, přičemž probíhala refluxe při asi 80 °C až 81 °C 2 až 6 hodin, s výhodou 2 hodiny. Směs byla ochlazena na asi 50 °C a za sníženého tlaku je odstraněn methanol a pak je směs zředěna vodou. Směs je pak okyselena při asi 10 °C opatrným přidáváním 2,0M HC1, za současného udržování pH 6, dále je extrahována ethylacetátem, zatímco je provedeno další okyselení na pH 4. Ethylacetátová vrstva je oddělena a hydrolyzovaný produkt je vysrážen jako krystalická látka ve formě amonné soli vzorce V pomocí pomalého více jak 30 minutového přídavku methanolického hydroxidu amonného při asi 22 °C až 25 °C, přičemž následuje ochlazením na 5 °C.
Amonná sůl vzorce V je opětovně laktonizována zahřátím v uhlovodíkovém rozpouštědle například toluenu. Směs je suspendována v toluenu, zahřáta a míchána při asi 100 °C až 110 °C až 10 hodin, s výhodou při asi 105 °C 5 hodin pod proudem plynného dusíku. Směs je pak ochlazena na asi 35 °C, je přidán uhlík. Směs je zfiltrována a filtrát je koncentrován za sníženého tlaku při teplotě lázně asi 60 °C na jednu desetinu svého původního objemu. Lakton je krystalován z uhlovodíkového rozpouštědla, například cyklohexanu, aby se získal simvastatin vzorce Ha o vysoké čistotě.
-4CZ 286576 B6
Nejvýhodnějším provedením způsobu podle vynálezu je to, že je použita forma amonné soli kyseliny mevinolinové vzorce lc, jako výchozí materiál a je přeměněn na cyklopropylamid lovastatinu vzorce Illb. Sůl kyseliny mevinolinové je suspendována v toluenu a refluxována 5 až 6 hodin při asi 100 °C až 110 °C, a s výhodou při asi 105 °C až 107 °C. Výsledný roztok je koncentrován na jednu desetinu svého objemu destilací toluenu za sníženého tlaku při teplotě lázně asi 55 °C až 57 °C. Při 30 °C je přidán cyklopropylamin a směs je opět zahřívána 5 až 6 hodin při asi 40 °C až 50 °C. Toluen a nezreagovaný cyklopropylamin jsou vydestilovány za sníženého tlaku, čímž se získal cyklopropylamid lovastatinu vzorce Illb v kvantitativním výtěžku. Takto připravený cyklický amid je v příštím kroku C-methylace užit podobně, jak je popsáno výše bez ochrany dihydroxy systému, aby se získal simvastatin vzorce Ha.
Následující příklady vynález dále objasňují.
Příklad 1
Příprava simvastatinu vzorce Ha z amonné soli kyseliny mevinolinové vzorce I'c užitím cyklopropylaminu
Krok 1: amid N-cyklopropyl-7-[l,2,6,7,8,8a(R)-hexahydro-2(S),6(R)-dimethyl-8(S)-[[2(S)methylbutanoyl]oxy]-l (S)-naftyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanové kyseliny (Illb)
Amonná sůl kyseliny mevinolinové (lc) (12,5 g, 0,296 mol) byla suspendována v toluenu (400 ml). Směs byla zahřáta a míchána při 105 °C až 107 °C po dobu 5 hodin pod proudem dusíku. Poté byla teplota snížena na 60 °C a bylo oddestilováno asi 350 ml toluenu. Při 30 °C byl přidán cyklopropylamin (12 ml, 0,172 mol) a roztok byl znovu míchán 4 hodiny při 40 °C až 45 °C. Za sníženého tlaku a při teplotě lázně 55 °C byl toluen pomalu odstraněn, čímž se získala titulní sloučenina v podobě pryskyřice. HPLC čistota odpovídá 99,63 %, H NMR (CDC13, 300 MHz); 0,495 (m, 2H), 0,50 (m, 2H), 0,86 (m, 6H), 1,08 (m, 6H), 2,3 (d, 2H), 2,6 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 5,4 (m, 1H), 5,5 (bt, J=3,0Hz, 1H), 5,7 (dd, J=6,l, 9,5 Hz, 1H), 5,9 (d, J=9,6 Hz, 1H), 6,2 (bt, J=5,3 Hz, 1H); IR(CHC13): max 3500-3300 (b), 3000, 1740, 1660, 1530, 1450, 1210, 860, 760 cm1.
Tato sloučenina v podobě pryskyřice byla užita přímo v příštím kroku bez přečištění.
Krok 2: amid N-cyklopropyl-7-[l,2,6,7,8,8a(R)-hexahydro-2(S),6(R)-dimethyl-8(S)-[[2,2dimethylbutanoyl]oxy]-l (S)-naftyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanové kyseliny (IVb)
Pyrolidin (13,5 ml, 0,163 mol) v tetrahydrofuranu (50 ml) byl ochlazen na -45 °C a pod dusíkem byl přidán n-butyllithium v hexanu (1,6 M, 100 ml, 0,163 mol) takovou rychlostí, aby se udržela teplota od -20 °C do -15 °C. Směs byla po dokončení přídavku míchána při -20 °C až - 25 °C 40 minut.
Roztok sloučeniny vzorce Illb v tetrahydrofuranu (300 ml) byl připraven tak, jak je popsáno výše a pak byl pomalu přidáván kanylovou, za současného udržování teploty pod -35 °C v průběhu celého přídavku. Roztok byl ponechán 1 hodinu stát při -35 °C až -40 °C. V jedné dávce byl přidán prosetý, suchý methyljodid (4,82 ml, 0,077 mol). Takto získaný, ne zcela bílý, zakalený roztok byl 1 hodinu míchán při -35 °C až -40 °C, pak ohřát na -10 °C a nechán stát 20 minut. Do reakční směsi byla přidána destilovaná voda (105 ml) a obsah byl 5 minut silně míchán. Vrstvy byly odděleny a horní tetrahydrofuranová vrstva byla podrobena reakci s 1M HC1 (105 ml). Tetrahydrofuranová vrstva byla zakoncentrována za sníženého tlaku na objem asi 40 ml, aby se vytěžila titulní sloučenina vzorce IVb, kde R3 je cyklopropyl.
-5CZ 286576 B6
Krok 3: 6(R)-[2-[8(S)-2,2-dimethylbutyryloxy)-2(S),6(R)-dimethyl-l ,2,6,7,8,8a(R)-hexahydro-1 (S)-naftyl]ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on (Ha) (simvastatin)
Do zakoncentrovaného roztoku z předešlého kroku obsahujícího sloučeninu vzorce IVb byl přidán vodný roztok NaOH (2M, 25 ml) a methanol (175 ml). Směs byla 2 hodiny refluxována při 80 °C až 81 °C a ochlazena na 50 °C. Za sníženého tlaku bylo odstraněno maximum methanolu a směs byla rozpuštěna ve vodě (90 ml). Okyselení roztoku bylo provedeno opatrným přidáváním 2M HC1 (pH 6). Bylo přidáno 200 ml ethylacetátu a směs byla prudce promíchávána, zatímco probíhalo další okyselování na pH 4. Vrstva ethylacetátu byla oddělena od vodné vrstvy. Roztok hydroxidu amonného a methanolu v poměru 1:1 (10 ml) byl pomalu přidáván více jak 30 minut při 22 °C až 25 °C. Sraženiny byly míchány při 25 °C po dobu 1,5 hodiny, ochlazeny na 5 °C a 30 minut míchány při této teplotě. Po filtraci následovalo promytí studeným ethylacetátem (25 ml) a sušení ve vakuu při 35 °C, čímž se získala amonná sůl vzorce V.
Surová amonná sůl vzorce V z předešlého kroku (10 g, 0,022 mol) byla suspendována v toluenu (350 ml). Směs byla ohřátá a míchána při 105 °C pod proudem dusíku po dobu 5 hodin. Roztok byl ochlazen na 35 °C, bylo přidáno aktivované uhlí (0,5 g) za současného 0,35 hodinového míchání a pak byl roztok přefiltrován přes vrstvu celitu. Filtrát byl dále zakoncentrován ve vakuu na objem 40 ml při 60 °C lázně. Bylo přidáno 125 ml cyklohexanu a roztok byl 15 minut znovu refluxován a 1 hodinu chlazen na 25 °C a dále byl chlazen 30 minut na 10 °C až 12 °C. Sraženiny byly míchány při 10 až 12 °C 30 minut, filtrovány a promyty studeným cyklohexanem (50 ml), ve vakuu vysušeny při 35 °C, aby se získal bílý krystalický produkt vzorce Ha, který byl dále krystalován z bezvodého ethanolu, aby se získal titulní produkt o vyšší jak 99% čistotě.
Příklad 2
Příprava simvastatinu vzorce Ha z lovastatinu vzorce I'a užitím cyklopropylaminu
Krok 1: amid N-cyklopropyl-7-[l,2,6,7,8,8a(R)-hexahydro-2(S),6(R)-dimethyl-8(S)-[2(S)methylbutanoyl]oxy]-l (S)-naftyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanové kyseliny (IVb)
Lovastatin vzorce la (12,5 g, 0,03 mol) byl suspendován v cyklopropylaminu (13 ml, 0,174 mol) při 25 °C. Směs byla pomalu zahřívána na 40 °C až 45 °C a míchána při této teplotě 5 hodin. Přebytek aminu byl odpařen za sníženého tlaku a 40 °C lázni, aby se získala titulní sloučenina ve formě gumy. Tato guma byla přímo užita v příštím kroku bez předešlého přečištění.
Kroky 2, 3: Sloučenina vzorce Illb získaná z předcházejícího kroku byla přeměněna na simvastatin vzorce Ha stejným postupem jak je popsáno v příkladu I.
Příklady 3 a 4
Příprava simastatinu vzorce Ha z lovastatinu vzorce I'a amonné soli kyseliny mevinolinové vzorce Fc užitím n-butylaminu.
Simvastatin vzorce Ha byl připraven z lovastatinu vzorce la a amonné soli kyseliny mevinolinové vzorce lc jako výchozích látek. Postupovalo se podle stejných kroků, jak je popsáno v příkladu 1 a 2, ale na místo cyklopropylaminu bylo použito ekvimolámí množství n-butylaminu.
Specifická provedení podle vynálezu jsou pouze ilustrativní. Řada případných provedení, které budou patrné odborníkům v dané oblasti spadají do rozsahu nároků.
Claims (6)
1. Cyklopropylamid lovastatinu obecného vzorce ΙΙΓ (III') kde R' je methyl, R3 je cyklopropyl a kde n=l nebo n=2.
2. Cyklopropylamid lovastatinu podle nároku 1, kde n=l.
3. Cyklopropylamid lovastatinu podle nároku 1, kde n=2.
4. Způsob přípravy cyklopropylamid lovastatinu podle nároku 1, obecného vzorce Illb (lb) kde R3 je cyklopropyl, vyznačující se t í m , že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce Γ kde R] je nebo a R-2 je Na, K nebo NH4 s cyklopropylamidem.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že vychází ze stejné sloučeniny jako v nároku 4, ve které R2 je NH4.
6. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že dále zahrnuje methylaci postranního methylbutyrátového řetězce sloučeniny vzorce Illb za vzniku cyklopropylamidu lovastatinu obecného vzorce IVb kde R3 je definován výše.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/816,574 US5763653A (en) | 1997-03-13 | 1997-03-13 | Key intermediates in the manufacture of simvastatin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ265097A3 CZ265097A3 (cs) | 1998-09-16 |
| CZ286576B6 true CZ286576B6 (cs) | 2000-05-17 |
Family
ID=25221008
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19972650A CZ286576B6 (cs) | 1997-03-13 | 1997-08-20 | Klíčové meziprodukty při výrobě simvastatinu |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5763653A (cs) |
| EP (1) | EP0864560B1 (cs) |
| AT (1) | ATE209627T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ286576B6 (cs) |
| DE (1) | DE69708591T2 (cs) |
| ES (1) | ES2166932T3 (cs) |
| SI (1) | SI9700203A (cs) |
| SK (1) | SK282909B6 (cs) |
| ZA (1) | ZA974022B (cs) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0940395A1 (en) * | 1998-03-05 | 1999-09-08 | Synthon B.V. | Process for producing simvastatin and/or its derivatives |
| SI20070A (sl) * | 1998-09-18 | 2000-04-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Nove soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze |
| HUP0103021A3 (en) * | 1998-12-10 | 2002-04-29 | Kaneka Corp | Process for producing simvastatin derivatives |
| CO5140104A1 (es) * | 1999-02-16 | 2002-03-22 | Novartis Ag | Derivados de mevinolina y preparacion farmaceuticas que los contienen |
| AU2127500A (en) | 1999-11-11 | 2001-06-06 | Biocon India Limited | Process for manufacturing simvastatin and the novel intermediates |
| US6573385B1 (en) | 1999-11-11 | 2003-06-03 | Biocon India Limited | Process for manufacturing simvastatin and novel intermediates thereof |
| AU2001228796A1 (en) * | 2000-09-13 | 2002-04-02 | Biocon India Limited | Process for manufacturing simvastatin and the novel intermediates |
| KR100502833B1 (ko) * | 2002-03-25 | 2005-07-25 | 보령제약 주식회사 | 심바스타틴 및 이의 중간체 화합물들의 개선된 제조방법 |
| SI21187A (sl) | 2002-03-26 | 2003-10-31 | Krka, Tovarna Zdravil D.D., Novo Mesto | Postopek za pripravo 4-oksitetrahidropiran-2-onov |
| US6603022B1 (en) | 2002-05-10 | 2003-08-05 | Biocon India Limited | Process for manufacturing Simvastatin and novel intermediates thereof |
| US20060019269A1 (en) * | 2002-10-17 | 2006-01-26 | Decode Genetics, Inc. | Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment |
| US20080293750A1 (en) * | 2002-10-17 | 2008-11-27 | Anna Helgadottir | Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment |
| KR20050098313A (ko) | 2003-02-11 | 2005-10-11 | 플러스 케미칼스 비.브이. | 제어된 범위의 심바스타틴 이량체 함량을 갖는심바스타틴의 제조 방법 |
| KR20040092790A (ko) * | 2003-04-29 | 2004-11-04 | 씨제이 주식회사 | 심바스타틴 중간체 제조방법 |
| US8158362B2 (en) * | 2005-03-30 | 2012-04-17 | Decode Genetics Ehf. | Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype |
| US20100216863A1 (en) * | 2004-01-30 | 2010-08-26 | Decode Genetics Ehf. | Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment |
| CN1754870A (zh) * | 2004-09-30 | 2006-04-05 | 淮北市辉克药业有限公司 | 辛伐他汀的制备方法 |
| WO2007020079A2 (en) * | 2005-08-17 | 2007-02-22 | Synthon B.V. | Orally disintegratable simvastatin tablets |
| EP2483292B1 (en) | 2009-09-30 | 2014-11-12 | Codexis, Inc. | Variant lovd polypeptides and their uses |
| IN2012DN03403A (cs) | 2009-10-08 | 2015-10-23 | Univ California |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5612114B2 (cs) * | 1974-06-07 | 1981-03-18 | ||
| US4231938A (en) * | 1979-06-15 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
| US4293496A (en) * | 1980-02-04 | 1981-10-06 | Merck & Co., Inc. | 6(R)-[2-(8-Hydroxy-2,6-dimethylpolyhydronaphthyl-1)-ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-ones |
| US4444784A (en) * | 1980-08-05 | 1984-04-24 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| US4450171A (en) * | 1980-08-05 | 1984-05-22 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| US4582915A (en) * | 1983-10-11 | 1986-04-15 | Merck & Co., Inc. | Process for C-methylation of 2-methylbutyrates |
| US4584389A (en) * | 1983-10-11 | 1986-04-22 | Merck & Co., Inc. | Processes for preparing 6(R)-[2-[8(S)(2,2-dimethylbutyryloxy)-2(S),6(S)-dimethyl-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-decahydronaphthyl-1(S)]ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one |
| US4611081A (en) * | 1985-07-05 | 1986-09-09 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors intermediates |
| US4820850A (en) * | 1987-07-10 | 1989-04-11 | Merck & Co., Inc. | Process for α-C-alkylation of the 8-acyl group on mevinolin and analogs thereof |
| US4908452A (en) * | 1987-12-21 | 1990-03-13 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing nitriles |
| US5223415A (en) * | 1990-10-15 | 1993-06-29 | Merck & Co., Inc. | Biosynthetic production of 7-[1',2',6',7',8',8a'(R)-hexahydro-2'(S),6'(R)-dimethyl-8'(S)-hydroxy-1'(S)-naphthyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanoic acid (triol acid) |
| US5159104A (en) * | 1991-05-01 | 1992-10-27 | Merck & Co., Inc. | Process to simvastatin ester |
| US5393893A (en) * | 1993-11-08 | 1995-02-28 | Apotex, Inc. | Process for producing simvastatin and analogs thereof |
-
1997
- 1997-03-13 US US08/816,574 patent/US5763653A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-29 EP EP97107059A patent/EP0864560B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-29 DE DE69708591T patent/DE69708591T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-29 ES ES97107059T patent/ES2166932T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-29 AT AT97107059T patent/ATE209627T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-05-30 ZA ZA9704022A patent/ZA974022B/xx unknown
- 1997-07-29 SI SI9700203A patent/SI9700203A/sl not_active IP Right Cessation
- 1997-08-20 CZ CZ19972650A patent/CZ286576B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-25 SK SK1165-97A patent/SK282909B6/sk unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69708591T2 (de) | 2002-08-01 |
| US5763653A (en) | 1998-06-09 |
| CZ265097A3 (cs) | 1998-09-16 |
| ES2166932T3 (es) | 2002-05-01 |
| ZA974022B (en) | 1997-12-09 |
| ATE209627T1 (de) | 2001-12-15 |
| SK282909B6 (sk) | 2003-01-09 |
| EP0864560B1 (en) | 2001-11-28 |
| SI9700203A (sl) | 1998-10-31 |
| DE69708591D1 (de) | 2002-01-10 |
| SK116597A3 (en) | 1999-05-07 |
| EP0864560A1 (en) | 1998-09-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0864569B1 (en) | Process for manufacturing simvastatin from lovastatin or mevinolinic acid | |
| CZ286576B6 (cs) | Klíčové meziprodukty při výrobě simvastatinu | |
| US4820850A (en) | Process for α-C-alkylation of the 8-acyl group on mevinolin and analogs thereof | |
| US5393893A (en) | Process for producing simvastatin and analogs thereof | |
| AU606203B2 (en) | Novel hmg-coa reductase inhibitors | |
| EP0349063B1 (en) | 5-oxygenated HMG-COA reductase inhibitors | |
| EP0415488B1 (en) | 7-Substituted HMG-COA reductase inhibitors | |
| SK283319B6 (sk) | Spôsob výroby simvastatínu z lovastatínu alebo kyseliny mevinolínovej | |
| US7528265B2 (en) | Process for the preparation of simvastatin | |
| US6573392B1 (en) | Process for manufacturing simvastatin and the novel intermediates | |
| CZ290672B6 (cs) | Způsob výroby simvastatinu z lovastatinu nebo kyseliny mevinolinové | |
| JP2004520445A5 (cs) | ||
| KR100503923B1 (ko) | 심바스타틴제조에서의중간체 | |
| WO2006072963A1 (en) | Process for preparing simvastatin from lovastatin amine salts in three steps | |
| US4937259A (en) | Antihypercholesterolemic compounds | |
| WO2002024675A1 (en) | Process for manufacturing simvastatin and the novel intermediates | |
| HU187296B (en) | Process for the preparation of new 2-bracket-8-acyloxy-2,6-dimethyl-polyhydroxynaphthyl-1-bracket closed-ethane derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050820 |