CZ282168B6 - Oční místní prostředek obsahující hemihydrát (S)-timololu, jeho použití a způsob jeho přípravy - Google Patents
Oční místní prostředek obsahující hemihydrát (S)-timololu, jeho použití a způsob jeho přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ282168B6 CZ282168B6 CZ9544A CZ4495A CZ282168B6 CZ 282168 B6 CZ282168 B6 CZ 282168B6 CZ 9544 A CZ9544 A CZ 9544A CZ 4495 A CZ4495 A CZ 4495A CZ 282168 B6 CZ282168 B6 CZ 282168B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- composition
- eye
- hemihydrate
- timolol
- topical
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Je popsán oční místní prostředek obsahující hemihydrát (S)-(-)-3-morfolino-4-(3-terc.butylamino-2-hydroxy-
propoxy)-1,2,5-thiadiazolu, jeho použití pro místní podávání jako farmaceutického činidla pro léčení glaukomu a nitrooční hypertense a způsob jeho přípravy.
ŕ
Description
(57) Anotace:
Prostředek pro topickou aplikaci do očí při léčení glaukomu a nitrooční hypertenze, obsahující jako účinnou složku hemihydrát (S)-(-)-3-morfolino-4-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazolu.
CZ 282 168 B6
Prostředek pro topickou aplikaci do očí při léčení glaukomu a nitrooční hypertenze
Oblast techniky
Tento vynález se týká očního místního prostředku, obsahujícího hemihydrát (S)-timololu, jeho použití a způsobu jeho přípravy. Podrobněji se tento vynález týká očních prostředků, vyrobených z (S)-timololové báze, tj. (S)-l[(l,l-dimethylethyl)amino]-3-[[4-(4-morfolinyl)-l,2,5-thiadiazoI-
3-yl]oxy]-2-propanolu v krystalické formě, tj. ve formě jeho hemihydrátu, a také způsobu místního léčení glaukomu a nitrooční hypertenze aplikací těchto prostředků do oka člověka nebo zvířete, kteří takové léčení potřebují. Alternativní nomenklaturou, obvykle používanou odborníky při odkazu na timololovou bázi, je 3-morfolino-4-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropyl)-1,2,5-thiadiazol.
Dosavadní stav techniky β-Adrenergické blokátory byly jako látky, užitečné pro léčení glaukomu, poprvé popsány v roce 1967. Od té doby bylo zkoumáno obrovské množství β-blokátorů pro použití při léčení poruch očí, jako je glaukom. Některé z nich dosáhly klinického použití, např. timolol, betaxolol, karteolol. metipranolol, befunolol a levobunolol. Avšak všechny tyto sloučeniny, běžně používané pro léčení lidí, jsou spojeny s četnými vedlejšími účinky, zvláště na kardiovaskulární systém, respirační systém, centrální nervový' systém a s vedlejšími účinky na oko [viz např.
J. Clin. Pharmacol. 29, 97 (1989).].
Tato skutečnost platí i pro (S)-timolol, který se nejobvykleji používá ve formě své maleinátové soli jako lék pro léčení glaukomu. Volná (S)-timololová báze jako taková je však nekrystalická látka, se kterou se obvykle špatně zachází a špatně se připravují přesné dávkové formy. V USA patentu číslo 4 195 085 jsou popsány prostředky, které jako antiglaukomové činidlo obsahují pouze maleinát (S)-timolólu, což je dobře krystalizující látka, a také jejich použití. V těchto prostředcích se samotná timololová báze bez maleinátové aniontu nepoužívá. Přítomnost maleinátového aniontu je nutnou složkou prostředků, ale pokud jde o aktivitu přípravku, je naprosto tekutý' a sestává pouze z náplní, nutných pro oko.
Další a dobře známou nevýhodou očních roztoků maleinátové soli timololu je jeho citlivost na světlo, ze které plynou striktní požadavky na podmínky balení a skladování produktu maleinátové soli a také na pečlivost pacienta při zacházení s produktem. Dále pak může mít přítomnost maleinátového aniontu v některých prostředcích negativní vliv na účinnost složek, citlivých na ionty, a dokonce může tuto aktivitu zničit.
Použití forem solí, jako je maleinát timololu, obvykle vede k potřebě velkého množství dalších iontů, které jsou dodávány do oka, a které mohou mít škodlivé účinky.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je tedy získat oftalmologický prostředek z krystalické a dostatečně rozpustné formy (S)-timololu samotného bez další náplně ajiných negativních účinků dosud používaných solí aniontů, který dodává (S)-timolol do prostoru oka trvalým a kontrolovaným způsobem s minimální systémovou absorpcí a/nebo žádnými systémovými vedlejšími účinky.
Nedávno byla objevena a popsána krystalická forma (S)-timololové báze a její syntéza, konkrétně hemihydrátu (S)-timololové báze, viz spis WO 90/04592.
- 1 CZ 282168 B6
Na základě objevu výhodných vlastností při zacházení s tímto, hydrátem je jako výhodné v původní přihlášce diskutováno terapeutické použití uvedeného hemihydrátu (S)-timololové báze, zvláště jeho místní podávání. Nedávno byla vint. J. Pharm. 81. 59 (1992) publikována podrobná diskuze očních používání nekrystalických a nespecifikovaných forem (S)-timololové báze v různých ředidlech.
Podle tohoto vynálezu bylo nyní překvapivě objeveno, že mnohým nevýhodám, které jsou obsaženy při použití na jedné straně (S)-timololové báze a na druhé straně maleinátové soli (S)timololu se lze vy hnout tím, že se připraví oční prostředek, který jako účinné činidlo obsahuje krystalický hemihydrát (S)-timololové báze.
Podle tohoto vynálezu je možné získat četné nové prostředky pro léčení očí z hemihydrátu (S)timololové báze, přičemž tyto prostředky mají přirozené trvalejší a lépe kontrolované účinky, než odpovídající prostředky, vyrobené z maleinátové soli (S)-timololu. Chemické a fyzikální vlastnosti uvedeného hydrátu (S)-timololové báze obecně způsobují, že tento hemihydrát je velmi vhodný pro přípravu očních prostředků, zvláště prostředků, v nichž se jako účinná složka bez asociovaného maleinátu vybere báze (S)-timololu, výhodněji tehdy, jestliže se využije vysoká lipofilnost hemihydrátu (S)-timololové báze.
Byla provedena ilustrativní série fyzikálněchemických a in vitro testů. Předklinické studie s vybranými konvenčními nebo nekonvenčními prostředky hemihydrátu (S)-timololové báze ukázaly, vedle lepších fyzikálněchemických vlastností hemihydrátu báze, že prostředky podle vynálezu jsou alespoň tak vhodné pro léčení očí, jako konvenční prostředky, připravené z maleinátové soli (S)-timololu. Uvedený prostředek je velice účinný při snižování nitroočního tlaku po místní aplikaci, jak u normálního tak u glaukomového oka. Navíc mají prostředky podle vynálezu dobrou snášenlivost pacientem.
Prostředky podle tohoto vynálezu vykazují lepší stabilitu vůči světlu než známé prostředky s maleinátovou solí timololu. Vedle toho, že nemusí být pacientem chráněny před světlem, cožje zřetelná výhoda pro uživatele, světelná stabilita hemihydrátu (S)-timololové báze umožňuje využít nové možnosti technologie balení produktů, obsahujících timoíol. Ve srovnání s maleinátem timololu je vhodnější pro použití s ředidly a zařízeními (jako je jednotková dávka), kde je nutná nebo žádoucí průhlednost balení.
Jelikož chybí maleinát (nebo jakákoliv přísada soli, která není nutná), úprava pH prostředků, obsahujících hemihydrát báze (S)-timololu. se provádí snadněji, zvláště proto, že použití další báze není nutné a není používáno, pokud není žádoucí z jiných důvodů. V prostředcích podle tohoto vynálezu se mohou např. používat také složky citlivé na ionty, aniž by se tím nepříznivě ovlivnily jejich žádoucí vlastnosti.
Důležitým aspektem v souvislosti s tímto vynálezem je ta skutečnost, že hemihydrát (S)timololové báze dané krystalové struktury se může vytvořit v prakticky 100% čisté formě, tj. stopy enantiomemí, méně aktivní (R)-formy se mohou úplně odstranit jedním krystalizačním stupněm, jak je to popsáno v přihlášce WO 90/04592. V prostředkuje tedy možné používat čistší účinnou složku, než jakou lze získat výrobou maleinátové soli, způsobem výroby, který nevyhnutelně vede ke konečnému produktu, obsahujícímu nevýhodné množství-(R)-enantiomeru. pokud není připravován ze 100% čisté (S)-timololové báze, např. z hemihydrátu (S)-timololové báze, nebo pokud maleinátová sůl, obsahující (R)-enantiomer, není vyčištěna dalším a zdlouhavým čisticím postupem. Výroba prostředku je také jednodušší a neexistuje potřeba vyrábět maleinátovou sůl z hemihydrátu báze, protože hemihydrát timololové báze funguje pro zamýšlený účel alespoň tak dobře, jako maleinátová sůl.
-2CZ 282168 B6
Tento vynález tedy poskxtuje oční prostředek pro místní použití, který obsahuje terapeuticky efektivní množství čistého hemihydrátu (S)-timololové báze spolu s očním nosičem.
Dalším předmětem tohoto vynálezu je použití hemihydrátu (S)-timololové báze pro přípravu 5 očního prostředku pro místní použití, zvláště pro léčbu glaukomu a nitrooční hypertenze u lidí a zvířat.
Dalším předmětem tohoto vynálezu je získat způsob přípravy očního prostředku pro místní aplikaci nebo podávání do oka, zvláště při léčení glaukomu a nitrooční hypertenze, přičemž se 10 terapeuticky efektivní množství hemihydrátu (S)-timololové báze kombinuje s přijatelným a efektivním očním nosičem.
Podle výhodného uspořádání je prostředek podle vynálezu v jednotkové dávkové formě.
Prostředky podle tohoto vynálezu jsou zvláště vhodné pro místní použití. Příklady takových prostředků, vodných nebo nevodných, jsou roztoky, včetně olejů a gelů, suspenze, masti a pevné rozpustné nebo nerozpustné oční inzerty (vložky) a další přijatelné systémy pro dodávání léků, které jsou známy odborníkům. Koncentrace účinné složky v prostředku se může měnit, obvykle však leží v rozmezí od 0.01 do 5, s výhodou v mezích od 0,1 do 2 % hmot, z hmotnosti 20 celkového prostředku. Mohou se používat vyšší dávky, například až 10 % hmot., nebo nižší dávky než jak shora uvedeno, za předpokladu, že takové dávkování je účinné pro snižování nitroočního tlaku. Jednotková dávková forma typicky obsahuje množství 0,001 až 5,0 mg, s výhodou 0,005 až 2 mg účinného činidla.
Prostředky podle tohoto vynálezu obsahují alespoň oftalmologicky vhodný nosič, známý odborníkům. V případě roztoků a mastí může být takovým nosičem voda, nižší alkanol. polyoly, polymemí alkoholy, přírodní vazelína, fyziologicky přijatelné oleje, jako je silikonový olej, minerální olej, bílý olej a rostlinné oleje, například ricinový olej, podzemnicový olej a další přijatelné nosiče nebo jakékoliv směsi dvou nebo více předcházejících nosičů.
'
Pevné inzerty jsou vyrobeny z vhodného polymeru, jako jsou akryláty, přírodní produkty, škrobové deriváty , jiné syntetické deriváty, a např. deriváty celulózy. Tyto četné produkty jsou komerčně dostupné v různých rozmezích molekulových hmotností a jsou známy odborníkům. Obvykle není pro uvolňování účinné látky potřeba žádné zesilující činidlo, jako je tomu 35 v případě maleinátu timololu.
Oční inzerty se typicky vyrábějí tak, že se smíchá účinná složka s případnými přísadami s příslušným polymerem v roztaveném stavu a z takto získané směsi se lisováním vytvoří inzerty jakéhokoliv vhodného tvaru. Alternativní cestou výroby je rozpuštění složek ve vhodném 40 rozpouštědle a následující odpaření rozpouštědla za tvorby inzertu, např. ve formě filmu.
Prostředky podle vynálezu mohou obsahovat také vybraná oftalmologicky přijatelná pomocná činidla, smíchaná s účinným činidlem hemihydrátu (S)-timololu, například a) pro úpravu isotoničnosti, jako je chlorid sodný, chlorid draselný, glycerol, manitol, sorbitol, boritan sodný, 45 octan sodný a podobné, b) pro úpravu viskozity, jako jsou deriváty celulózy, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, karboxyvinylové polymery a podobné, c) pro úpravu nebo stabilizování pH, jako jsou konvenční báze, kyseliny nebo pufry, jako je fosforečnanový pufr, boritanový pufr nebo podobné, d) pro zvýšení rozpustnosti ae) pro stabilizování a ochranu prostředku, jako jsou kvartemí amoniové sloučeniny, fenylrtuťnaté soli, thiomersal, methyl50 a propylparaben, benzylalkohol, fenylethanol a podobné. Prostředky bez antimikrobiálních ochranných činidel se připravují v jednotkové dávkové formě.
pH prostředkuje s výhodou od 4 do 9.5, nej výhodněji od 6.5 do 7.5. pH prostředku může být, jak shora uvedeno, upraveno přidáním vhodného pufru, jako je fosforečnanový nebo boritanový
-3 CZ 282168 B6 pufr. Pro některé aplikace se pH s výhodou upraví přidáním kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, octová, boritá, citrónová, a/nebo báze, jako je anorganická báze, např. hydroxid alkalického kovu, jako je hydroxid sodný, nebo organická báze, jako je vhodný amin. pH prostředků roztoků, a jestliže je to možné, suspenzí, mastí a inzertů, se tedy může upravovat na vyšší nebo nižší hodnoty podle povahy nosiče, aby se zlepšilo pronikání účinné složky při jejím uvolňování z ředidla nosiče. Lze použít také nosič s pH okolí nebo bez úpravy pH.
Podle tohoto vynálezu je tedy možné připravit rozmanité různé prostředky, které mohou být optimalizovány, pokud jde o jejich aktivitu, selektivním výběrem vhodných nosičů a/nebo pomocných činidel. Hemihydrát (S)-timololové báze poskytuje širší možnosti přípravy bez jakéhokoliv omezení ve srovnání s maleinátovou solí, u níž se musí vzít v úvahu přítomnost a role maleinátové složky účinného činidla, jako v tom případě, když se používají složky citlivé na ionty.
Následující část spisu popisuje neomezující typické příklady prostředků, vhodných pro místní aplikaci do očí při léčení glaukomu a nitrooční hypertenze, tj. snížení nitroočnrho tlaku, podle tohoto vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Roztok
složky | více dávek | jednotková dávka |
hemihydrát (S)-timololové báze | 2,56 mg | 2,56 mg |
benzalkoniumchlorid | 0,1 mg | - |
dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného | 10,53 mg | 10,53 mg |
dihydrát monohydrogenfosforečnanu sodného | 12,01 mg | 12,01 mg |
voda pro injekci q-.s. do | 1,0 ml | 1,0 ml |
Shora uvedené složky se smíchají rozpuštěním ve vodě. Výsledný roztok se nejdříve sterilizuje filtrací a potom se asepticky naplní do vhodných nádobek.
Příklad 2
Roztok
složky | více dávek | jednotková dávka |
hemihydrát (S)-timololové báze benzalkoniumchlorid dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného dihydrát monohydrogenfosforečnanu sodného voda pro injekci q.s. do | 5,12 mg 0,1 mg 11,58 mg 10,81 mg 1,0 ml | 5,12 mg 11,58 mg 10,81 mg 1,0 ml |
Shora uvedené složky se smíchají rozpuštěním ve vodě. Výsledný roztok se nejdříve sterilizuje filtrací a potom se asepticky naplní do vhodných nádobek.
-4 CZ 282168 B6
Příklad 3
Roztok
Prostředek ve formě očních kapek se připraví spojením následujících složek v uvedených množstvích:
hemihydrát (S)-timololové báze 0,2 % hmot, manitol 5,4 % hmot, voda pro injekci q.s. do 1,0 ml pH tohoto prostředku se může upravit například na pH 7 přidáním vhodné kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková.
Příklad 4
Gel
složky | více dávek | jednotková dávka |
hemihydrát (S)-timololové báze | 2.56 mg | 2,56 mg |
benzalkoniumchlorid | 0,1 mg | - |
methylcelulóza 4000 | 15,0 mg | 15,0 mg |
dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného | 10,53 mg | 10,53 mg |
dihydrát monohydrogenfosforečnanu sodného | 12,01 mg | 12,01 mg |
voda pro injekci q.s. do | 1,0 ml | 1,0 ml |
V části sterilní vody se rozpustí methylcelulóza. Roztok se sterilizuje autoklávováním. Všechny další složky se rozpustí ve zbývající části vody a sterilizují se filtrací. Vodný roztok, obsahující další složky, se asepticky spojí s methylcelulózovým gelem.
Příklad 5
Olej
Hemihydrát (S)-timololové báze 2,56 mg ricinový olej q.s. do 1 ml
Hemihydrát (S)-timololové báze se rozpustí v ricinovém oleji.
Příklad 6
Mast
Hemihydrát (S)-timololové báze přírodní vazelína q.s. do | 2,56 mg 1,0 mg |
Shora uvedené složky se asepticky smíchají.
-5CZ 282168 B6
Příklad 7
Inzert
Hemihydrát (S)-timololové báze 1 mg hydroxypropylcelulóza q.s. do 12 mg
Shora uvedené složky se spolu známým způsobem vylisují, takže se vytvoří oční inzerty.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Prostředek pro topickou aplikaci do očí při léčení glaukomu a nitrooční hypertenze, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku hemihydrát (S)-(-)-3-morfolino-4-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazol, spolu s oftalmovým nosičem.
- 2. Prostředek pro topickou aplikaci do očí podle nároku 1, vyznačující se tím.že je ve formě roztoku.
- 3. Prostředek pro topickou aplikaci do očí podle nároku 2, vyznačující se tím.že je jako oftalmový nosič použita voda.
- 4. Prostředek pro topickou aplikaci do očí podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že obsahuje 0.01 až 5% hmotn., s výhodou 0,1 až 2 % hmotn. hemihydrátu (S)-(-)-3morfolino-4-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazolu spolu s oftalmovým nosičem.
- 5. Prostředek pro topickou aplikaci do očí podle nároku 2, vyznačující se tím. že sestává z hemihydrátu (S)-(-)-3-morfolino-4-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropoxy)-l,2,5thiadiazolu, vodného nosiče a pufru.
- 6. Prostředek pro topickou aplikaci do očí podle nároku 1, vyznačující se tím. že dále obsahuje alespoň jedno pomocné činidlo, které je farmaceuticky přijatelné pro místní aplikaci do oka, jako jsou pomocná činidla, vybraná ze skupiny, sestávající z činidla upravujícího isotoničnost, činidel upravujících viskozitu, činidel upravujících pH, činidel upravujících rozpustnost, ochranných činidel a činidel zvyšujících uvolňování.
- 7. Prostředek pro topickou aplikaci do očí podle nároků 2 a 6, vyznačující se tím. že jediným přítomným aniontem je ten aniont, který pochází z činidla upravujícího pH. nebo z pufru, přičemž neobsahuje aniont z případného činidla upravujícího viskozitu a případného antimikrobiálního činidla.-6CZ 282168 B6
- 8. Prostředek pro topickou aplikaci do očí podle nároků 2 a6, vyznačující se tím, že pomocná činidla sestávají z neiontových pomocných činidel, jako je činidlo zvyšující isotoničnost.
Konec dokumentu 10
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US91066592A | 1992-07-08 | 1992-07-08 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ4495A3 CZ4495A3 (en) | 1995-09-13 |
CZ282168B6 true CZ282168B6 (cs) | 1997-05-14 |
Family
ID=25429138
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ9544A CZ282168B6 (cs) | 1992-07-08 | 1993-06-23 | Oční místní prostředek obsahující hemihydrát (S)-timololu, jeho použití a způsob jeho přípravy |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0577913B1 (cs) |
JP (1) | JP3094233B2 (cs) |
KR (1) | KR100278851B1 (cs) |
AT (1) | ATE154513T1 (cs) |
AU (1) | AU678972B2 (cs) |
BR (1) | BR9306800A (cs) |
CA (1) | CA2139781C (cs) |
CZ (1) | CZ282168B6 (cs) |
DE (1) | DE69220484T2 (cs) |
DK (1) | DK0577913T3 (cs) |
EE (1) | EE03078B1 (cs) |
ES (1) | ES2106852T3 (cs) |
FI (1) | FI112321B (cs) |
GR (1) | GR3024648T3 (cs) |
HK (1) | HK1007503A1 (cs) |
HU (1) | HU221618B1 (cs) |
NO (1) | NO306535B1 (cs) |
NZ (1) | NZ253164A (cs) |
PL (1) | PL172503B1 (cs) |
SG (1) | SG49770A1 (cs) |
WO (1) | WO1994001115A1 (cs) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ300850B6 (cs) * | 1998-04-07 | 2009-08-26 | Dupont Pharmaceuticals Company | Farmaceutický prostredek ve forme kapsle nebo lisované tablety a zpusob jeho výroby |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998018471A1 (fr) | 1996-10-28 | 1998-05-07 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicaments pour le traitement des troubles circulatoires oculaires |
IT1298758B1 (it) * | 1998-03-19 | 2000-02-02 | Angelini Ricerche Spa | Soluzione umettante e lubrificante per uso oftalmico |
WO2004098592A1 (ja) * | 2003-05-06 | 2004-11-18 | Senju Pharmaceutical Co. Ltd. | オキサゾリジノン誘導体含有組成物 |
US7862552B2 (en) | 2005-05-09 | 2011-01-04 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices for treating urological and uterine conditions |
JP2014024794A (ja) * | 2012-07-27 | 2014-02-06 | Nippon Tenganyaku Kenkyusho:Kk | チモロールまたはその薬学的に許容される塩を含有する水性組成物およびその光安定化方法 |
GR1008483B (el) * | 2013-12-23 | 2015-05-12 | Rafarm Α.Ε.Β.Ε., | Οφθαλμικη φαρμακευτικη συνθεση και μεθοδος για την παρασκευη αυτης |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4195085A (en) | 1975-09-26 | 1980-03-25 | Merck & Co., Inc. | Compositions and methods for treating glaucoma by the topical administration of t-butylamino-3-(4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yloxy-2-phopanol hydrogen maleate |
AU540656B2 (en) * | 1980-02-19 | 1984-11-29 | Merck & Co., Inc. | S-(-)-1-(tert-butylamino-3((4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3- yl)-oxy)-2-propanol pamoate |
US4752478A (en) * | 1984-12-17 | 1988-06-21 | Merck & Co., Inc. | Transdermal system for timolol |
GB8822285D0 (en) * | 1988-09-22 | 1988-10-26 | Ddsa Pharmaceuticals Ltd | Opthalmic preparations |
FI82240C (fi) | 1988-10-20 | 1991-02-11 | Huhtamaeki Oy | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt s-timolol-hemihydrat. |
-
1992
- 1992-12-16 DK DK92850297.0T patent/DK0577913T3/da active
- 1992-12-16 ES ES92850297T patent/ES2106852T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 DE DE69220484T patent/DE69220484T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 EP EP92850297A patent/EP0577913B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 SG SG1996005344A patent/SG49770A1/en unknown
- 1992-12-16 AT AT92850297T patent/ATE154513T1/de not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-23 NZ NZ253164A patent/NZ253164A/en unknown
- 1993-06-23 JP JP06502994A patent/JP3094233B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-23 CZ CZ9544A patent/CZ282168B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-06-23 HU HU9500035A patent/HU221618B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-06-23 WO PCT/FI1993/000269 patent/WO1994001115A1/en active IP Right Grant
- 1993-06-23 BR BR9306800A patent/BR9306800A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-06-23 KR KR1019950700060A patent/KR100278851B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-06-23 AU AU43296/93A patent/AU678972B2/en not_active Ceased
- 1993-06-23 CA CA002139781A patent/CA2139781C/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-11-15 EE EE9400128A patent/EE03078B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-01-04 FI FI950050A patent/FI112321B/fi active
- 1995-01-05 PL PL93307051A patent/PL172503B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-01-06 NO NO950059A patent/NO306535B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-09-08 GR GR970402286T patent/GR3024648T3/el unknown
-
1998
- 1998-06-25 HK HK98106760A patent/HK1007503A1/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ300850B6 (cs) * | 1998-04-07 | 2009-08-26 | Dupont Pharmaceuticals Company | Farmaceutický prostredek ve forme kapsle nebo lisované tablety a zpusob jeho výroby |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EE03078B1 (et) | 1998-04-15 |
GR3024648T3 (en) | 1997-12-31 |
SG49770A1 (en) | 1998-06-15 |
AU678972B2 (en) | 1997-06-19 |
FI950050A0 (fi) | 1995-01-04 |
EP0577913A1 (en) | 1994-01-12 |
PL307051A1 (en) | 1995-05-02 |
ES2106852T3 (es) | 1997-11-16 |
NZ253164A (en) | 1996-01-26 |
KR950702422A (ko) | 1995-07-29 |
DE69220484T2 (de) | 1998-02-05 |
HUT72657A (en) | 1996-05-28 |
DE69220484D1 (de) | 1997-07-24 |
PL172503B1 (pl) | 1997-10-31 |
EP0577913B1 (en) | 1997-06-18 |
HU9500035D0 (en) | 1995-03-28 |
NO950059L (no) | 1995-01-06 |
DK0577913T3 (da) | 1998-01-26 |
KR100278851B1 (ko) | 2001-01-15 |
CA2139781C (en) | 2003-09-23 |
HK1007503A1 (en) | 1999-04-16 |
FI950050A (fi) | 1995-01-04 |
JPH07508745A (ja) | 1995-09-28 |
WO1994001115A1 (en) | 1994-01-20 |
FI112321B (fi) | 2003-11-28 |
AU4329693A (en) | 1994-01-31 |
NO950059D0 (no) | 1995-01-06 |
ATE154513T1 (de) | 1997-07-15 |
BR9306800A (pt) | 1998-12-08 |
NO306535B1 (no) | 1999-11-22 |
CZ4495A3 (en) | 1995-09-13 |
HU221618B1 (hu) | 2002-12-28 |
CA2139781A1 (en) | 1994-01-20 |
JP3094233B2 (ja) | 2000-10-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5710182A (en) | Ophthalmic composition | |
US7402609B2 (en) | Olopatadine formulations for topical administration | |
EP0755246B1 (en) | Ophthalmic composition containing an ion sensitive, hydrophilic polymer and an inorganic salt in a ratio which gives low viscosity | |
AU2002310461A1 (en) | Olopatadine formulations for topical administation | |
US5767143A (en) | Ophthalmological preparation | |
CZ282168B6 (cs) | Oční místní prostředek obsahující hemihydrát (S)-timololu, jeho použití a způsob jeho přípravy | |
US20210177753A1 (en) | Ophthalmic pharmaceutical composition containing a combination of brinzolamide and brimonidine and method of preparation thereof | |
RU2100020C1 (ru) | Средство для местного лечения глазной гипертензии и глаукомы и способ его получения | |
US5496820A (en) | Ophthalmic use of S-timolol hemihydrate | |
JPH03106816A (ja) | 緑内障治療用点眼剤 | |
RU2099049C1 (ru) | Капли для лечения глазной гипертензии и глаукомы и способ их получения | |
EA004050B1 (ru) | Способ изготовления состава местных бета-блокаторов улучшенного действия | |
EP0375319A2 (en) | Angiotensin converting enzyme inhibitors in the treatment of glaucoma | |
JPH04134029A (ja) | 緑内障治療剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100623 |