CZ282168B6

CZ282168B6 - Oční místní prostředek obsahující hemihydrát (S)-timololu, jeho použití a způsob jeho přípravy

Info

Publication number: CZ282168B6
Application number: CZ9544A
Authority: CZ
Inventors: Markku Perälampi; Kari Lehmussaari; Olli Oksala; Esko Pohjala; Timo Reunamáki; Jarkko Ruohonen
Original assignee: Santen Oy
Priority date: 1992-07-08
Filing date: 1993-06-23
Publication date: 1997-05-14
Also published as: EE03078B1; GR3024648T3; SG49770A1; AU678972B2; FI950050A0; EP0577913A1; PL307051A1; ES2106852T3; NZ253164A; KR950702422A; DE69220484T2; HUT72657A; DE69220484D1; PL172503B1; EP0577913B1; HU9500035D0; NO950059L; DK0577913T3; KR100278851B1; CA2139781C

Abstract

Je popsán oční místní prostředek obsahující hemihydrát (S)-(-)-3-morfolino-4-(3-terc.butylamino-2-hydroxy- propoxy)-1,2,5-thiadiazolu, jeho použití pro místní podávání jako farmaceutického činidla pro léčení glaukomu a nitrooční hypertense a způsob jeho přípravy. ŕ

Description

(57) Anotace:

Prostředek pro topickou aplikaci do očí při léčení glaukomu a nitrooční hypertenze, obsahující jako účinnou složku hemihydrát (S)-(-)-3-morfolino-4-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazolu.

CZ 282 168 B6

Prostředek pro topickou aplikaci do očí při léčení glaukomu a nitrooční hypertenze

Oblast techniky

Tento vynález se týká očního místního prostředku, obsahujícího hemihydrát (S)-timololu, jeho použití a způsobu jeho přípravy. Podrobněji se tento vynález týká očních prostředků, vyrobených z (S)-timololové báze, tj. (S)-l[(l,l-dimethylethyl)amino]-3-[[4-(4-morfolinyl)-l,2,5-thiadiazoI-

3-yl]oxy]-2-propanolu v krystalické formě, tj. ve formě jeho hemihydrátu, a také způsobu místního léčení glaukomu a nitrooční hypertenze aplikací těchto prostředků do oka člověka nebo zvířete, kteří takové léčení potřebují. Alternativní nomenklaturou, obvykle používanou odborníky při odkazu na timololovou bázi, je 3-morfolino-4-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropyl)-1,2,5-thiadiazol.

Dosavadní stav techniky β-Adrenergické blokátory byly jako látky, užitečné pro léčení glaukomu, poprvé popsány v roce 1967. Od té doby bylo zkoumáno obrovské množství β-blokátorů pro použití při léčení poruch očí, jako je glaukom. Některé z nich dosáhly klinického použití, např. timolol, betaxolol, karteolol. metipranolol, befunolol a levobunolol. Avšak všechny tyto sloučeniny, běžně používané pro léčení lidí, jsou spojeny s četnými vedlejšími účinky, zvláště na kardiovaskulární systém, respirační systém, centrální nervový' systém a s vedlejšími účinky na oko [viz např.

J. Clin. Pharmacol. 29, 97 (1989).].

Tato skutečnost platí i pro (S)-timolol, který se nejobvykleji používá ve formě své maleinátové soli jako lék pro léčení glaukomu. Volná (S)-timololová báze jako taková je však nekrystalická látka, se kterou se obvykle špatně zachází a špatně se připravují přesné dávkové formy. V USA patentu číslo 4 195 085 jsou popsány prostředky, které jako antiglaukomové činidlo obsahují pouze maleinát (S)-timolólu, což je dobře krystalizující látka, a také jejich použití. V těchto prostředcích se samotná timololová báze bez maleinátové aniontu nepoužívá. Přítomnost maleinátového aniontu je nutnou složkou prostředků, ale pokud jde o aktivitu přípravku, je naprosto tekutý' a sestává pouze z náplní, nutných pro oko.

Další a dobře známou nevýhodou očních roztoků maleinátové soli timololu je jeho citlivost na světlo, ze které plynou striktní požadavky na podmínky balení a skladování produktu maleinátové soli a také na pečlivost pacienta při zacházení s produktem. Dále pak může mít přítomnost maleinátového aniontu v některých prostředcích negativní vliv na účinnost složek, citlivých na ionty, a dokonce může tuto aktivitu zničit.

Použití forem solí, jako je maleinát timololu, obvykle vede k potřebě velkého množství dalších iontů, které jsou dodávány do oka, a které mohou mít škodlivé účinky.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je tedy získat oftalmologický prostředek z krystalické a dostatečně rozpustné formy (S)-timololu samotného bez další náplně ajiných negativních účinků dosud používaných solí aniontů, který dodává (S)-timolol do prostoru oka trvalým a kontrolovaným způsobem s minimální systémovou absorpcí a/nebo žádnými systémovými vedlejšími účinky.

Nedávno byla objevena a popsána krystalická forma (S)-timololové báze a její syntéza, konkrétně hemihydrátu (S)-timololové báze, viz spis WO 90/04592.

- 1 CZ 282168 B6

Na základě objevu výhodných vlastností při zacházení s tímto, hydrátem je jako výhodné v původní přihlášce diskutováno terapeutické použití uvedeného hemihydrátu (S)-timololové báze, zvláště jeho místní podávání. Nedávno byla vint. J. Pharm. 81. 59 (1992) publikována podrobná diskuze očních používání nekrystalických a nespecifikovaných forem (S)-timololové báze v různých ředidlech.

Podle tohoto vynálezu bylo nyní překvapivě objeveno, že mnohým nevýhodám, které jsou obsaženy při použití na jedné straně (S)-timololové báze a na druhé straně maleinátové soli (S)timololu se lze vy hnout tím, že se připraví oční prostředek, který jako účinné činidlo obsahuje krystalický hemihydrát (S)-timololové báze.

Podle tohoto vynálezu je možné získat četné nové prostředky pro léčení očí z hemihydrátu (S)timololové báze, přičemž tyto prostředky mají přirozené trvalejší a lépe kontrolované účinky, než odpovídající prostředky, vyrobené z maleinátové soli (S)-timololu. Chemické a fyzikální vlastnosti uvedeného hydrátu (S)-timololové báze obecně způsobují, že tento hemihydrát je velmi vhodný pro přípravu očních prostředků, zvláště prostředků, v nichž se jako účinná složka bez asociovaného maleinátu vybere báze (S)-timololu, výhodněji tehdy, jestliže se využije vysoká lipofilnost hemihydrátu (S)-timololové báze.

Byla provedena ilustrativní série fyzikálněchemických a in vitro testů. Předklinické studie s vybranými konvenčními nebo nekonvenčními prostředky hemihydrátu (S)-timololové báze ukázaly, vedle lepších fyzikálněchemických vlastností hemihydrátu báze, že prostředky podle vynálezu jsou alespoň tak vhodné pro léčení očí, jako konvenční prostředky, připravené z maleinátové soli (S)-timololu. Uvedený prostředek je velice účinný při snižování nitroočního tlaku po místní aplikaci, jak u normálního tak u glaukomového oka. Navíc mají prostředky podle vynálezu dobrou snášenlivost pacientem.

Prostředky podle tohoto vynálezu vykazují lepší stabilitu vůči světlu než známé prostředky s maleinátovou solí timololu. Vedle toho, že nemusí být pacientem chráněny před světlem, cožje zřetelná výhoda pro uživatele, světelná stabilita hemihydrátu (S)-timololové báze umožňuje využít nové možnosti technologie balení produktů, obsahujících timoíol. Ve srovnání s maleinátem timololu je vhodnější pro použití s ředidly a zařízeními (jako je jednotková dávka), kde je nutná nebo žádoucí průhlednost balení.

Jelikož chybí maleinát (nebo jakákoliv přísada soli, která není nutná), úprava pH prostředků, obsahujících hemihydrát báze (S)-timololu. se provádí snadněji, zvláště proto, že použití další báze není nutné a není používáno, pokud není žádoucí z jiných důvodů. V prostředcích podle tohoto vynálezu se mohou např. používat také složky citlivé na ionty, aniž by se tím nepříznivě ovlivnily jejich žádoucí vlastnosti.

Důležitým aspektem v souvislosti s tímto vynálezem je ta skutečnost, že hemihydrát (S)timololové báze dané krystalové struktury se může vytvořit v prakticky 100% čisté formě, tj. stopy enantiomemí, méně aktivní (R)-formy se mohou úplně odstranit jedním krystalizačním stupněm, jak je to popsáno v přihlášce WO 90/04592. V prostředkuje tedy možné používat čistší účinnou složku, než jakou lze získat výrobou maleinátové soli, způsobem výroby, který nevyhnutelně vede ke konečnému produktu, obsahujícímu nevýhodné množství-(R)-enantiomeru. pokud není připravován ze 100% čisté (S)-timololové báze, např. z hemihydrátu (S)-timololové báze, nebo pokud maleinátová sůl, obsahující (R)-enantiomer, není vyčištěna dalším a zdlouhavým čisticím postupem. Výroba prostředku je také jednodušší a neexistuje potřeba vyrábět maleinátovou sůl z hemihydrátu báze, protože hemihydrát timololové báze funguje pro zamýšlený účel alespoň tak dobře, jako maleinátová sůl.

-2CZ 282168 B6

Tento vynález tedy poskxtuje oční prostředek pro místní použití, který obsahuje terapeuticky efektivní množství čistého hemihydrátu (S)-timololové báze spolu s očním nosičem.

Dalším předmětem tohoto vynálezu je použití hemihydrátu (S)-timololové báze pro přípravu 5 očního prostředku pro místní použití, zvláště pro léčbu glaukomu a nitrooční hypertenze u lidí a zvířat.

Dalším předmětem tohoto vynálezu je získat způsob přípravy očního prostředku pro místní aplikaci nebo podávání do oka, zvláště při léčení glaukomu a nitrooční hypertenze, přičemž se 10 terapeuticky efektivní množství hemihydrátu (S)-timololové báze kombinuje s přijatelným a efektivním očním nosičem.

Podle výhodného uspořádání je prostředek podle vynálezu v jednotkové dávkové formě.

Prostředky podle tohoto vynálezu jsou zvláště vhodné pro místní použití. Příklady takových prostředků, vodných nebo nevodných, jsou roztoky, včetně olejů a gelů, suspenze, masti a pevné rozpustné nebo nerozpustné oční inzerty (vložky) a další přijatelné systémy pro dodávání léků, které jsou známy odborníkům. Koncentrace účinné složky v prostředku se může měnit, obvykle však leží v rozmezí od 0.01 do 5, s výhodou v mezích od 0,1 do 2 % hmot, z hmotnosti 20 celkového prostředku. Mohou se používat vyšší dávky, například až 10 % hmot., nebo nižší dávky než jak shora uvedeno, za předpokladu, že takové dávkování je účinné pro snižování nitroočního tlaku. Jednotková dávková forma typicky obsahuje množství 0,001 až 5,0 mg, s výhodou 0,005 až 2 mg účinného činidla.

Prostředky podle tohoto vynálezu obsahují alespoň oftalmologicky vhodný nosič, známý odborníkům. V případě roztoků a mastí může být takovým nosičem voda, nižší alkanol. polyoly, polymemí alkoholy, přírodní vazelína, fyziologicky přijatelné oleje, jako je silikonový olej, minerální olej, bílý olej a rostlinné oleje, například ricinový olej, podzemnicový olej a další přijatelné nosiče nebo jakékoliv směsi dvou nebo více předcházejících nosičů.

'

Pevné inzerty jsou vyrobeny z vhodného polymeru, jako jsou akryláty, přírodní produkty, škrobové deriváty , jiné syntetické deriváty, a např. deriváty celulózy. Tyto četné produkty jsou komerčně dostupné v různých rozmezích molekulových hmotností a jsou známy odborníkům. Obvykle není pro uvolňování účinné látky potřeba žádné zesilující činidlo, jako je tomu 35 v případě maleinátu timololu.

Oční inzerty se typicky vyrábějí tak, že se smíchá účinná složka s případnými přísadami s příslušným polymerem v roztaveném stavu a z takto získané směsi se lisováním vytvoří inzerty jakéhokoliv vhodného tvaru. Alternativní cestou výroby je rozpuštění složek ve vhodném 40 rozpouštědle a následující odpaření rozpouštědla za tvorby inzertu, např. ve formě filmu.

Prostředky podle vynálezu mohou obsahovat také vybraná oftalmologicky přijatelná pomocná činidla, smíchaná s účinným činidlem hemihydrátu (S)-timololu, například a) pro úpravu isotoničnosti, jako je chlorid sodný, chlorid draselný, glycerol, manitol, sorbitol, boritan sodný, 45 octan sodný a podobné, b) pro úpravu viskozity, jako jsou deriváty celulózy, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, karboxyvinylové polymery a podobné, c) pro úpravu nebo stabilizování pH, jako jsou konvenční báze, kyseliny nebo pufry, jako je fosforečnanový pufr, boritanový pufr nebo podobné, d) pro zvýšení rozpustnosti ae) pro stabilizování a ochranu prostředku, jako jsou kvartemí amoniové sloučeniny, fenylrtuťnaté soli, thiomersal, methyl50 a propylparaben, benzylalkohol, fenylethanol a podobné. Prostředky bez antimikrobiálních ochranných činidel se připravují v jednotkové dávkové formě.

pH prostředkuje s výhodou od 4 do 9.5, nej výhodněji od 6.5 do 7.5. pH prostředku může být, jak shora uvedeno, upraveno přidáním vhodného pufru, jako je fosforečnanový nebo boritanový

-3 CZ 282168 B6 pufr. Pro některé aplikace se pH s výhodou upraví přidáním kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, octová, boritá, citrónová, a/nebo báze, jako je anorganická báze, např. hydroxid alkalického kovu, jako je hydroxid sodný, nebo organická báze, jako je vhodný amin. pH prostředků roztoků, a jestliže je to možné, suspenzí, mastí a inzertů, se tedy může upravovat na vyšší nebo nižší hodnoty podle povahy nosiče, aby se zlepšilo pronikání účinné složky při jejím uvolňování z ředidla nosiče. Lze použít také nosič s pH okolí nebo bez úpravy pH.

Podle tohoto vynálezu je tedy možné připravit rozmanité různé prostředky, které mohou být optimalizovány, pokud jde o jejich aktivitu, selektivním výběrem vhodných nosičů a/nebo pomocných činidel. Hemihydrát (S)-timololové báze poskytuje širší možnosti přípravy bez jakéhokoliv omezení ve srovnání s maleinátovou solí, u níž se musí vzít v úvahu přítomnost a role maleinátové složky účinného činidla, jako v tom případě, když se používají složky citlivé na ionty.

Následující část spisu popisuje neomezující typické příklady prostředků, vhodných pro místní aplikaci do očí při léčení glaukomu a nitrooční hypertenze, tj. snížení nitroočnrho tlaku, podle tohoto vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Roztok

složky	více dávek	jednotková dávka
hemihydrát (S)-timololové báze	2,56 mg	2,56 mg
benzalkoniumchlorid	0,1 mg	-
dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného	10,53 mg	10,53 mg
dihydrát monohydrogenfosforečnanu sodného	12,01 mg	12,01 mg
voda pro injekci q-.s. do	1,0 ml	1,0 ml

Shora uvedené složky se smíchají rozpuštěním ve vodě. Výsledný roztok se nejdříve sterilizuje filtrací a potom se asepticky naplní do vhodných nádobek.

Příklad 2

Roztok

složky	více dávek	jednotková dávka
hemihydrát (S)-timololové báze benzalkoniumchlorid dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného dihydrát monohydrogenfosforečnanu sodného voda pro injekci q.s. do	5,12 mg 0,1 mg 11,58 mg 10,81 mg 1,0 ml	5,12 mg 11,58 mg 10,81 mg 1,0 ml

-4 CZ 282168 B6

Příklad 3

Roztok

Prostředek ve formě očních kapek se připraví spojením následujících složek v uvedených množstvích:

hemihydrát (S)-timololové báze 0,2 % hmot, manitol 5,4 % hmot, voda pro injekci q.s. do 1,0 ml pH tohoto prostředku se může upravit například na pH 7 přidáním vhodné kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková.

Příklad 4

Gel

složky	více dávek	jednotková dávka
hemihydrát (S)-timololové báze	2.56 mg	2,56 mg
benzalkoniumchlorid	0,1 mg	-
methylcelulóza 4000	15,0 mg	15,0 mg
dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného	10,53 mg	10,53 mg
dihydrát monohydrogenfosforečnanu sodného	12,01 mg	12,01 mg
voda pro injekci q.s. do	1,0 ml	1,0 ml

V části sterilní vody se rozpustí methylcelulóza. Roztok se sterilizuje autoklávováním. Všechny další složky se rozpustí ve zbývající části vody a sterilizují se filtrací. Vodný roztok, obsahující další složky, se asepticky spojí s methylcelulózovým gelem.

Příklad 5

Olej

Hemihydrát (S)-timololové báze 2,56 mg ricinový olej q.s. do 1 ml

Hemihydrát (S)-timololové báze se rozpustí v ricinovém oleji.

Příklad 6

Mast

Hemihydrát (S)-timololové báze přírodní vazelína q.s. do

2,56 mg 1,0 mg

Shora uvedené složky se asepticky smíchají.

-5CZ 282168 B6

Příklad 7

Inzert

Hemihydrát (S)-timololové báze 1 mg hydroxypropylcelulóza q.s. do 12 mg

Shora uvedené složky se spolu známým způsobem vylisují, takže se vytvoří oční inzerty.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Prostředek pro topickou aplikaci do očí při léčení glaukomu a nitrooční hypertenze, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku hemihydrát (S)-(-)-3-morfolino-

4-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazol, spolu s oftalmovým nosičem.
2. Prostředek pro topickou aplikaci do očí podle nároku 1, vyznačující se tím.

že je ve formě roztoku.
3. Prostředek pro topickou aplikaci do očí podle nároku 2, vyznačující se tím.

že je jako oftalmový nosič použita voda.
4. Prostředek pro topickou aplikaci do očí podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že obsahuje 0.01 až 5% hmotn., s výhodou 0,1 až 2 % hmotn. hemihydrátu (S)-(-)-3morfolino-4-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazolu spolu s oftalmovým nosičem.
5. Prostředek pro topickou aplikaci do očí podle nároku 2, vyznačující se tím. že sestává z hemihydrátu (S)-(-)-3-morfolino-4-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropoxy)-l,2,5thiadiazolu, vodného nosiče a pufru.
6. Prostředek pro topickou aplikaci do očí podle nároku 1, vyznačující se tím. že dále obsahuje alespoň jedno pomocné činidlo, které je farmaceuticky přijatelné pro místní aplikaci do oka, jako jsou pomocná činidla, vybraná ze skupiny, sestávající z činidla upravujícího isotoničnost, činidel upravujících viskozitu, činidel upravujících pH, činidel upravujících rozpustnost, ochranných činidel a činidel zvyšujících uvolňování.
7. Prostředek pro topickou aplikaci do očí podle nároků 2 a 6, vyznačující se tím. že jediným přítomným aniontem je ten aniont, který pochází z činidla upravujícího pH. nebo z pufru, přičemž neobsahuje aniont z případného činidla upravujícího viskozitu a případného antimikrobiálního činidla.

-6CZ 282168 B6
8. Prostředek pro topickou aplikaci do očí podle nároků 2 a6, vyznačující se tím, že pomocná činidla sestávají z neiontových pomocných činidel, jako je činidlo zvyšující isotoničnost.

Konec dokumentu 10