CZ281793A3 - Hiv protease inhibitor, suitable for aids treatment, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which it is comprised - Google Patents

Hiv protease inhibitor, suitable for aids treatment, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which it is comprised Download PDF

Info

Publication number
CZ281793A3
CZ281793A3 CZ932817A CZ281793A CZ281793A3 CZ 281793 A3 CZ281793 A3 CZ 281793A3 CZ 932817 A CZ932817 A CZ 932817A CZ 281793 A CZ281793 A CZ 281793A CZ 281793 A3 CZ281793 A3 CZ 281793A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino
tert
hydroxy
butyl
oxo
Prior art date
Application number
CZ932817A
Other languages
English (en)
Inventor
Kwan Yuk Hui
Charles David Jones
Louis Nickolaus Jungheim
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CZ281793A3 publication Critical patent/CZ281793A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
    • C07C275/16—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C07C307/06—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky o i í: i l ·
Vynález se týká sloučenin a jejich farmaceutický vhodných solí. které inhibují preteasu kodovanou virem lidské nedošTatéČ~ nosti imunity (HIV) typu 1 (HIV-1) nebo typu 2 (HIV-2).Tyto sloučeniny jsou užitečné pro ošetřování nebo pro předcházení infekcí HIV a pro ošetřování nebo prevenci následného získaného syndromu nedostatečnosti imunity (AIDS). Sloučeniny podle vynálezu, jejich farmaceuticky vhodné soli a farmaceutické prostředky, které je obsahují, se mohou používat samotné nebo ve směsi s jinými protivirovými činidly, s modulátory imunity, s antibiotiky nebo s vakcinami. Vynález se tedy týká ošetřování nebo prevence AIDS, způsobu ošetřování nebo prevence infekcí HIV a způsobu inhibice replikace viru HIV.
Dosavadní stav techniky
Retrovirus, označovaný jakožto vir lidské nedostatečnosti Imunity, je příčinou komplexního onemocnění označovaného jakožto syndrom získané nedostatečnosti imunity (Acquired Immune Deficiency Syndrome - AIDS) a je členem rodu lentiviru retrovirů (M.
A. Gonda. F.Vong-Staal. R.C. Gallo. Sequence Homology and Morphological Similarity of HTLV III And Visna Virus, A Pathogenic Lentivirus Sekvenční homologie a morfologická podobnost HTLV III a visna viru, patogenní lentivirus]. Science. 227, str-173, 1986: P- Sonigo, N- Alizon a kol., Mucleotide Sequence of the Visna Lentivirus: Relationship to -the AIDS Virus” [Mukleotidová sekvence visna viru: Vztah k viru AIDS], Cell, 42, str. 369, 1985). Komplexní onemocnění AIDS zahrnuje progresivní destrukci imunitního systému a degeneraci centrálního a periferního nervového systému. Vir HIV byl dříve znám a označován jakožto LAV. HTLV-III nebo ARV.
Běžnou charakteristikou replikace retroviru je post translační zpracování prekursorových polyproteinů virálně kodovanou proteasou ke generaci zralých virálních proteinů nutných pro virální povely a funkci. Přerušení tohoto procesu se jeví jakožto prevence produkce normálně infekčního viru. Nezpracované struktu- \ rální proteiny byly rovněž zjištěny v klonech neinfekčních HIV kmenů izolovaných od lidských pacientů. Výsledky vedou k poznání, že inhibice HIV proteasy představuje schůdný způsob pro ošetřování nebo prevenci AIDS a/nebo pro ošetřování nebo prevenci infekce virem HIV.
HIV genom kóduje strukturální proteinové prekursory, známé jakožto “gag and pol. které se zpracovávají na žádanou proteasu, reverzní transkriptasu a systém endonukleasa/integrasa. Proteasa dále štěpí “gag a gag-pol“ proteiny za získání zralých strukturálních proteinů jádra viru.
Vyvíjí se značné úsilí zaměřené na kontrolu HIV prostřednictvím strukturálních proteinových prekursorů. které se zpracovávají k získání retrovirální proteasy, reverzní transkriptasy a systému endonukleasa/integrasa. Například běžně používaný terapeutický prostředek AZT je inhibitorem virální reversní transkriptasy CH. Mitsuya, NS. Broder, Inhibition of the In Vitro Infectivity in Cytopathic Effects of HTLV III“ [Inhibice* in vitro infekčnosti cytopatlckého působení HTLV III]. Proč. Nati. Acad. Sci. USA. 83. str. 1911. 1986).
Výzkumné úsilí se rovněž zaměřuje na inhibitory HIV proteasy. Například se v evropském patentovém spise číslo 346847 popisují sloučeniny, o nichž se uvádí, že jsou užitečné jakožto inhibitory HIV proteasy.
Na neštěstí jsou však známé inhibitory HIV proteasy spojeny s problémy toxicity, biologioké dostupnosti nebo krátkého poločasu in vivo. Proto nehledě na terapeutickou sílu spojenou s inhibitorem proteasy a vynaložené úsilí se ještě nezískalo schůdné terapeutické činidlo.
Vynález se proto týká nových inhibitorů HIV proteasy. které jsou užitečné pro ošetřování nebo prevenci infekce HIV a/nebo »
následného syndromu získané nedostatečnosti imunity CAIDS)
Podstata vyná1ezu
Podstatou vynálezu je sloučenina obecného vzorce I kde
R1
R2 znamená atom vodíku, skupinu formy lovou, karbamoy lovou, alkarioylovou s 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce -CCCDCFs nebo -SCO^žR. kde znamená
R alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, arylovou skupinu, ary laikylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, heterocyklickou skupinu, nenasycenou heterocyklickou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, skupinu arylovou, cykloalkylovou s 5 až 7 atomy uhlíku nebo skupinu -S-Rlx, kde znamená Rlx skupinu arylovou nebo cykloalkylovou s 5 až 7 atomy uhlíku.
aminokyselinový vedlejší řetězec nebo skupinu obecného vzorce -<CH2Íy-X-R23, kyanalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu
-CCH2)y-SCO)w-[l-N(R2c >-tetrazol-5-y13 ovou kde znamená y 0,1.2 nebo 3,
X vazbu, dvouvaznou alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, dvouvaznou a1kinylovou skupinu s 2 až 4
Y R3 atomy uhlíku, skupinu -CCO)-O-, -O-CCO)-CC0>-NR2b-. -NR2b-C<0)-, -NR2b- , -C<0>-, -0-, -S(0)v-, v 0, 1 nebo 2
R2a skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou, heterocyklickou skupinu nebo nenasycenou heterocyk1ickou skupinu, ary laikylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nenasycenou heterocyklalky lovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo heterocyklalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu,
R2b atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2c atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou, nenasycenou heterocyklickou skupinu, arylalkýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo nenasycenou heterocyklalkýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu arylovou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu, skupinu obecného vzorce
1)
-C(O)-NR4R4,
R'
2)
3) o II —C-N o
4) —N-C—R6 ,
kde znamená
P 4 nebo 5
3,4 nebo 5
R4 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxyalkýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
R5 a R6 na sobě nezávisle atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atorny uhlíku, hydroxyalkýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, karbamoylovou skupinu, N-alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylovou skupinu, heterocyklickou skupinu. nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu, za podmínky, že v případě, kdy Z znamená atom vodíku, skupinu formylovou, karbamoylovou, alkanoylovou s 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, R2 aminokyselinový vedlejší řetězec nebo skupinu obecného vzorce -CCH2jy-X-R23, kde y znamená O, 1, 2 nebo 3, X vazbu, skupinu -CCO)-O- nebo
-CC0)-NR2b- , R2b atom vodíku a R2a skupinu arylovou, heterocyk 1ickou skupinu nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu, musí znamenat R1 skupinu arylovou, cykloalkylovou s 5 až 7 atomy uhlíku , nebo její farmaceuticky vhodná sůl.
Zde uváděné teploty jsou vždy míněny ve C. Všechna jednotky jsou míněny hmotnostně s výjimkou kapalin, jejichž množství jsou uváděna v objemových jednotkách.
Výrazem alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku se zde vždy míní alkylová uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je například skupina \ methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, sek. butylová, terč.-butylová, pentylová, neo-pentylová a hexylová skupina. Výraz alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku” zahrnuje ve své definici také významy výrazu alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku.
Výrazem dvojvazná alkenylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku” se zde vždy míní dvojvazná alkenylová skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 2 až 4 atomy uhlíku, jako je například skupina ethenylová, 1-propeny lová, 2-propeny lová, 1-buter.ylová a 2-butenylová skupina.
Výrazem dvojvazná alkinylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku” se zde vždy míní dvojvazná alkinylová skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 2 až 4 atomy uhlíku, jako je například skupina ethinylová, 1-prop iny lová, 2-propiny lová, 1-butiriy lová a 2-butinylová skupina.
Výrazem halogen” se míní atom chloru, fluoru, bromu nebo jodu.
Výrazem halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku se zde vždy míní alkylová uhlovodíková skupina s přímenu nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku s vázaným jedním až třemi atomy halogenu, jako je například skupina chlormethylová, 2-bromethylová. 1-chlorisopropylová, 3-fluorpropylová, 2,3-dibrombutylová, 3-chlorisobutylová, jod-terc.-butylová a trifluormethy lová skupina.
Výrazem hydroxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku“ se zde vždy míní alkylová . uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku s vázanou hydroxylovou skupinou, jako je například skupina hydroxymethylová, 2-hydroxyethylová, 2-hydroxypropylová. i-hydroxyisopropylová a 2-hydroxybutylová, 3-hydroxyisobutylová a hydroxy-terc.-butylová sku7 pina.
Výrazem kyanoaIkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku“ se zde vždy míní alkylová uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku vázaná na kyanoskupinu. jako je například skupina kyanomethylová, 2-kyanoethylová, 2-kyanopropylová, 1-kyanoisopropylová. 2-kyanobutylová, 3-kyanoisobutylová a kyano-terc.-butylová,skupina.
Výrazem alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku se zde vždy míní alkylová uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 8 atomy uhlíku, vázaná na zbytek molekuly prostřednictvím atomu síry. Jako typické příklady takové skupiny se uvádějí methylthioskupina, ethylthioskupina, propylthioskupina, isopropylthioskupina a butylthioskupina.
Výrazem alkylthioalkylová skupina vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu se zde vždy míní alkylová uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku, vázaná na zbytek molekuly prostřednictvím alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku. Jako typické příklady takové skupiny se uvádějí methylthioethylová skupina, ethylthiobutylová skupina, propylthioisopropylová skupina, isopropylthiomethylová skupina a butylthioethylová skupina.
Výrazem alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku se zde vždy míní alkylová uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku, vázaná na aminoskupinu. Jako typické příklady se uvádějí methylaminoskupina, ethylaminoskupina, propylaminoskupina. iso-propylaminoskupina. n-butylaminoskupina a sek.-butylaminoskupina.
Výrazem dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu” se zde vždy míní dvě alkylové uhlovodíkové skupiny s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku, vázané na společnou aminoskupinu. Jako typické příklady se uvádějí dimethylaminoskupina, ethyImethylaminoskupina, methylpropy1aminoskupina, terč.-buty1isopropylaminoskupina a di-terč.buty1methy1aminoskupina.
Výrazem alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku se zde vždy míní alkylová uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku, vázaná na zbytek molekuly prostřednictvím atomu kyslíku. Jako typické příklady takové skupiny se uvádějí methoxyskupina. ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina a butoxyskupina, terč.-butoxyskupina a pentoxyskupina. \ Výraz ’* a 1 koxyskupi na s 1 až 6 atomy uhlíku zahrnuje také významy výrazu “alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku.
Výrazem alkanoylová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku se zde vždy míní alkylová uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 5 atomy uhlíku, vázaná na karbonylový podíl. Jako typické příklady takové skupiny se uvádějí skupina ethanoylová, propanoylová, isopropanoylová. butanoylová, terč.-butanoylová, pentanoylová, hexanoylová a 3-methylpentanoylová skupinaVýrazem alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu se zde vždy míní skupina s přímým nebo rozvětveným alkoxyřetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku, vázaná na karbonylový podíl. Jako typické příklady takové skupiny se uvádějí skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová. propoxykarbony1ová, isopropoxykarbonylová, butoxykarbonylová a terč.-butoxykarbonylová skupina.
Výrazem karbamoylaikylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu se zde vždy míní skupina s přímým nebo rozvětveným a1kýlovým řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku, vázaná na karbamoylový podíl. Jako typické příklady takové skupiny se uvádějí skupina karbamoylmethylová, karbamoylethylová. karbamoylpropylová. karbamoylisopropylová, buty1karbamoy1butylová a terč.-buty 1 karbamoyl -terč . -buty lová skupina.
Výrazem N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu se zde vždy skupina s přímým nebo rozvětveným alkylovým řetězcem s j až 4 atomy uhlíku, vázaná na atom dusíku karbamoylového podílu. Jako typické příklady takové skupiny se uvádějí skupina N-methy1karbamoylová, N-ethylkarbamoylová,
N-propy1karbamoy1ová, N - i sopropy1karbamoylová, N-buty1karbamoylová a N-terc.-butylkarbamoylová skupina.
Výrazem cykloalkylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku se
- 9 zde vždy míní nasycená uhlovodíková skupina s 5 až 7 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu, karbamoylovou skupinu, N-alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu a skupinu obecného vzorce -CCHzía-R7, kde znamená a 1, 2, 3 nebo 4 a R7 hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu, karbamoylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu. Jako typické příklady takové skupiny se uvádějí skupina cyklopentylová. cyklohexylová, cykloheptylová, methylcyklopentylová, 4-ethoxycyklohexylová, 5-karboxycykloheptylová a 6chlorcyklohexylová skupina.
Výrazem heterocyklická skupina se zde vždy míní nesubstituovaná nebo substituovaná stabilní pětičlenná až sedmičlenná monocyklická skupina nebo sedmičlenná až desetičlenná bicyklická heterocyklické skupina, která je nasycená a která obsahuje atomy uhlíku a jeden až tři heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž každý heteroatom dusíku a síry může být popřípadě oxidován a každý heteroatom dusíku může být kvartemizaván, přičemž je zahrnuta bicyklická skupina, ve které je kterákoliv ze shora definovaných heterocyklických skupin kondenzována na benzenové jádro. Heterocyklické jádro může být vázáno na kterémkoliv heteroatomu nebo na atomu uhlíku za vytvoření stabilní struktury. Heterocyklické jádro je nesubstituováno nebo je substituováno jedním, dvěma nebo třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu. halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu, karbamoylovou skupinu. N-alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, dial- \ kýlaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu a skupinu obecného vzorce -CCH2>a-R7, kde znamená a 1, 2, 3 nebo 4 a R7 hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu. alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu. karbamoy1ovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, dialkylarainoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu.
Výrazem “nenasycená heterocyklická skupina se zde vždy míní nesubstituovaná nebo substituovaná stabilní pětičlenná až sedmičlenná monocyklická skupina nebo sedmičlenná až desetičlenná bicyklická heterocyklická, skupina, která má jednu nebo několik dvojných vazeb a která obsahuje atomy uhlíku a jeden až tři heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku. kyslíku nebo síry, přičemž každý heteroatom dusíku a síry může být popřípadě oxidován a každý heteroatom dusíku může být kvarternizován, přičemž je zahrnuta bicyklická skupina, ve které je kterákoliv ze shora definovaných heterocyklických skupin kondenzována na benzenové jádro. Heterocyklické. jádro může být vázáno na kterémkoliv heteroatomu nebo na atomu uhlíku za vytvoření stabilní struktury. Heterocykl ické jádro je nesubstituováno nebo je substituováno jedním, dvěma nebo třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu. karbamoy1ovou skupinu. N-alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, dialkyiaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu a skupinu obecného vzorce -CCHzía-R7. kde znamená a 1, 2. 3 nebo 4 a R7 hydroxyskupinu. alkoxyskupinu
1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v a1koxypodί1u. karbamoylovou skupinu, amí\ ' noskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu.
Jakožto příklady takových heterocyklických a nenasycených heterocyklických skupin se uvádějí skupina piperidinylová, piperazinylová, azepinylová pyrrolylová. pyrrolidinylová, pyrazolylová, pyrazolidinylová, imidazolylová. imidazlinyová, imidazolidinylová, pyridyová. pyrazinyová, pyrimidinylová, pyridazinylová, oxazolylová, oxazolidinylová, isoxazolylová, isoxazolidinylová, morfo1inylová, thiazolylová, thiazolidinylová, isothiazolylová, chinuklidinylová. isothaizolidinylová, indolylová, chinolinylová. isochinolinylová, benzimidazolylová, thiadiazolylová, benzopyránylová. benzothiazolyíová. behzoazolylová, furylová, tetrahydrófurylová. tetrahydropyranýlová, thienylová, benzothienylová, thiamofolinylová, thiamofolinylsulfoxidová, thiamofolinylsulf trnová, oxadiazolylová, triazolylová, tetrahydrochinolinylová, tetrahy droi soch i no1 i ny1ová, 3-methy1im i dazoly1ová. 3-methoxypyr i dy1ová, 4-chlorchinolinylová, 4-aminothiazolylová, 8-methylchinolinylová, 6-chlorchinoxalinylová. 3-ethylpyridylová. 6-methoxybenzimidazoly lová, 4-hydroxyfurylová, 4-methylisochinolinylová, 6,8d i bromch i no1 i ny1ová, 4,8-d imethy1nafty1ová, 2-methy1-1,2,3.4-tetrahydroisochinolinylová, N-methy1chinolin-2-ylová, a 2-terc.-butoxykarbony1-1.2.3,4-isochino1 in-7-y1ová skupina
Výrazem nenasycená heterocyklalkýlová skupina s 1 až 4 atoray uhlíku v alkylovém podílu se zde vždy míní alkylová uhlovodíková skupina s přímým nebo s rovětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku s vázanou nenasycenou heterocyklickou skupinou. Jakožto typické heterocyklalkýlové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu a nenasycené heterocyklalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu se uvádějí skupina pyrrolyImethylová. chinolinyImethylová, 1-indolylethylová, 2-furylethylová. 3thien-2-ylpropylová, l-imidazoly1 isopropylová a 4-thiazoylbutylová .
Výrazem arylová skupina zde vždy míní fenylová nebo naftylová skupina, která je popřípadě substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souborů zahrnujícího atom halogenu, morfolinoalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu. pyridylalkoxykarbonylovou skupinu \ s 1 až 4 atomy uhlíku v a1koxypodί1u. alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu, karbamoy1ovou skupinu, karbamoylaikylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aminoskupinu, alky laminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, dialkylaminoskupinu. s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu a skupinu obecného vzorce -CCH2>a-R7. kde znamená a 1, 2, 3 nebo 4 a R7 hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu, karbamoy lovou skupinu, aminoskupinu, alkylamlnoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, dialkylamlnoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu. Jako typické příklady takové skupiny se uvádějí skupina 4-methy1fenyíová, 3-ethylnaftylová. 2,5-dimethylfenylová, 8-chlornaftylová a 3-aminonaftylová, 4-karboxyfenylová skupina.
Výrazem arylaikylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku se zde vždy míní alkylová skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku mající arylový podíl. Jakožto typické arylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu se příkladně uvádějí skupina 1-fenylmethylová. 2-fenylethylová, 3-naftylpropylová. 1-naftylisopropylová a 4-fenylbutylová skupina.
Výrazem aminokyselinový vedlejší řetězec se zde vždy míní odlišný atom nebo skupina, vázané na H-uhlíkový atom aminokyseliny mající rovněž vazbu na karboxylovou skupinu a na aminoskupinu. Takové vedlejší řetězce jsou voleny ze souboru zahrnujícího následující aminokyseliny:
alanin Ala arginin Arg asparagin Asn
asparagovou kyselinu Asp
cystein Cys
glutamin Gin
glutamovou kyselinu Glu
glycin Gly
histidin His
isoleucin Ile
1euc i n Leu
lysin Lys
methionin Met
fenylalanin Phe
pral in Pro
serin Ser
threonin Thr
tryptofan Trp
tyrosin Tyr
valin Val
Výrazem skupina chránící aminoskupinu” se zde vždy míní, jako ostatně obecně v organické chemii, skupina, která brání tomu, aby se aminoskupina podílela na reakcích jiných funkčních skupin v molekule, která se však může opět odstranit z aminoskupiny. když je to žádoucí. Jakožto příklady takových chránících skupin se uvádějí skupina formylová. tritylová, ftalimidoskupina, skupina trichloracetylová, chloracetylová, bromacetylová, jodacetylová: chránící skupiny urethanového typu. jako je například skupina benzyloxykarbonylová. 4-fenylbenzyloxykarbonylová. 2-methy 1 benzy 1 oxy karbony 1 ová. 4-methoxybenzy 1 oxy karbony 1 ová. 4-f 1 uorbenzy 1 oxy karbony 1ová, 4-ch1 orbenzy loxykarbony 1 ová, 3 -ch 1 orbenzy 1 oxykarbonylová. 2-ch lorbenzy loxykarbony lová. 2,4-dichlorbenzy loxy karbony lová, 4-brombenzyloxykarbonylová. 3-brombenzy loxykarbony 1ová, 4-ni trobenzy1oxykarbony1ová, 4-kyanobenzy1oxykarbonylová, 2-<4-xeny1)isopropoxykarbonylová, 1.1-difenyleth-l-y1oxykarbonylová. 1.1-difenylprop-l-yloxykarbonylová. 2-fenylprop-2-y1oxykarbonylová. 2-(p-toly1)prop-2-yloxykarbonylová. cy klopentaný1oxykarbonylová. 1-methylcyklopentanyloxykarbonylová. cyklohexanylo14 xykarbonylová, .1-methy 1 cyklohexany loxykarbony lová , 2-met.hy 1 cyklohexany loxykarbony lová, 2-<4-t,oluy lsulf ony 1)ethoxykarbanylová, 2(methylsulfony1)ethoxykarbonylová, 2-Ctrifenylfosf ino)éthoxykarbonylová. fluorenylmethoxykarbonylová (FMOC), 2-trimethylsily1ethoxykarbonylová. a1lyloxykarbonylová. l-(trimethylsilylmethyl)- \ prop-l-enyloxykarbonylová, 5-benzisoxalylmethoxykarbonylová, 4-acetoxybenzy1oxykarbony1ová, 2.2.2-trich1orethoxykarbonylová, 2-ethiny1-2-propoxykarbonylová, cyk1opropylmethoxykarbonylová, 4(decyloxy)benzyloxykarbonylová, isobornyloxykarbonylová a 1-pipeří dyloxykarbonylová skupina: nebo například skupina benzoylmethylsulfonylová, 2-nitrofenylsu1fenylová a difenylfosfinoxidová skupina.
Druh používané skupiny ke chránění aminoskupiny nemá rozhodující význam, pokud je taková derivatizovaná aminoskupina stálá za podmínek následující reakce nebo následujících reakcí na jiných místech molekuly jakožto meziproduktu a pokud se může selektivně odstranit ve vhodné chvíli bez narušení zbylé molekuly včetně jiné chránící skupiny nebo jiných chránících skupin. Jakožto zvlášt výhodné skupiny se uvádějí terč.-butoxykarbonylová skupiny (t-Boc) a benzyloxykarbonylová skupinma CCbZ). Příklady dalších vhodných chránících skupin jsou popsány v publikaci T.V. Gréen, Protective Groups in Organic Synthesis. (Chránící skupiny v organické syntéze), kapitola 7, Johm Viley and Sons, Nev York, 1981 a J.V. Bartoň. Protective Groups in Organic Chemistry (Chránící skupiny v organické chemii), kapitola 2 ( J.G.V. McOmie Ed.. Plenům Press, Nev York, N.Y. 1973).
Výrazem skupina chránící karboxyskupinu·· se míní skupiny, kterých se obecně používá k substituování karboxyskuplny k jejímu chránění za reagování jiných funkčních skupin sloučeniny. Jakožto příklady takových chránících skupin se uvádějí skupina methylová, p-nitrobenzylovái p-methylbenzylová, p-methoxybenzylová, 3.4-dimethoxybenzylová, 2,4-dimethoxybenzylová, 2,4.6-trimethoxybenzylová, pentamethyl benzy lová,. 3,4-methy lendioxy benzy lová. benzhydrylová, 4,4 -d i methoxy benzhydry lová, 2.2 ,4.4 -tetramethoxybenzhydrylová. ter.- butylová, terč.-amylová. 4-methoxytritylová,
4,4 -dimethoxytritylová, 4,4 ,4”-trimethoxytritylová, 2-fenylprop-2-ylová, trimethylsilylová, terč.-buty1dimethylsilylpvá. fenacylová. 2,2.2-trichlorethylová, n-(di(n-buty1)methylsily1 Methylová. p-toluensulfonylethylová, 4-nitrobenzylsulfonylethylová, allylová, cinnamylová a 1-(trimethylsi lmethy 1)prop-l-en-3-ylová skupina. Jakožto výhodná skupina, chránící karboxyskupinu, se uvádí skupina benzhydrylová. Další příklady takových chránících skupin jsou popsány v publikaci E. Haslam. Protective Groups in Organic Chemistry (Chránící skupiny v organické chemii), kapitola 5 (J.G.V. McOmie Ed. . Plenům Press. Nev York, N.Y.1973) a T.V. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis” (Chránící skupiny v organické syntéze), kapitola 5 . Johm Viley and Sons, New
York. N.Y. 1931.
Sloučeniny podle vynálezu mají alespoň tři asymetrická centra, označená hvězdičkou v následujícím obecném vzorci I
kde R1 . R2 . R3 , Y a Y mají u obecného vzorce I uvedený význam.
V důsledku těchto asymetrických center mohou být sloučeniny ve formě směsi diastereomerů. racemických směsí a jednotlivých enantiomerů. Vynález zahrnuje všechny jednotlivé asymetrické formy, jednotlivé isomery a jejich směsi.
Jak shora uvedeno, týká se vynález také farmaceuticky vhodných solí sloučenin obecného vzorce I. Jakkoliv sloučeniny obecného vzorce I jsou obecně neutrální, mohou obsahovat dostatečně kyselých skupin nebo dostatečně zásaditých skupin nebo jak zásadité tak kyselé skupiny, aby mohly reagovat s různými anorganickými zásadami. anorganickými nebo organickými kyselinami pro přípravu farmaceuticky vhodných solí.
Výrazem farmaceuticky vhodné soli” se míní soli sloučenin shora uvedeného obecného vzorce, které jsou v podstatě Vietoxické pro živé organismy. Jakožto typické farmaceuticky vhodné soli se uvádějí soli, připravené reakcí sloučenin shora uvedeného obecného vzorce s farmaceuticky vhodnými minerálními nebo organickými kyselinami nebo s farmaceuticky vhodnými anorganickými zásadami. Takové soli jsou známy jakožto adiční soli s kyselinami nebo adiční soli se zásadami.
Jakožto příklady farmaceuticky vhodných minerálních kyselin, použitelných pro přípravu farmaceuticky vhodných solí. se uvádějí příkladně kyselina chlorovodíková, bromovodíková. jodovodíková, fosforečná a sírová. Jakožto příklady farmaceuticky vhodných organických kyselin, kterých lze použít pro přípravu farmaceuticky vhodných solí, se uvádějí kyselina p-toluensulfonová, methansulfonová, štavelové, p-bromfenyIsulfonová, karboxylové, jantarová, citrónová, bezoová a octová kyselina.
Jakožto takové farmaceuticky vhodné soli, připravené za použití minerálních nebo organických kyselin, se uvádějí příkladně pyrosulfát, hydrogensulfát, sulfit, hydrogensulfit, fosfát, monohydrogensofát. dihydrogenfosát, metafosfát. pyrofosfát, chlorid, bromid, jodid, acetát, propionát. dekanoát, kaprylát, akrylát, formát, isobutyrát, kaproát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát. sukcinát, suberát, sebekát, fumarát. maleát, butin-i.4dioát, hexin-1,6-dioát. benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát. dinltrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, ftalát, sulfonát, xylensulfonát, fenylacetát, fenylpropionát. fenylbutyrát, citrát, laktát. gama-hydroxybutyrát, glykolát, tartrát. methansulfonát, propansulfonát. naftalen-1-sulfonát, naftalen-2-sulfonát a mandělát. Výhodnými, farmaceuticky vhodnými adičnírai solemi s kyselinou, jsou soli s minerálními kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou a bromovodíkovou a s organickými kyselinami, například s kyselinou maleinovou a methansulfonovou.
Adiční soli se zásadami se odvozují od anorganických zásad, jako jsou například amonium a hydroxidy, uhličitany a hydrogenuh17 ličitaný alkalických kovů a kovů alkalických zemin-Jakožto takové zásady, vhodné pro přípravu farmaceuticky vhodných solív se příkladně uvádějí hydroxid sodný, draselný a amonný, uhličitan draselný a sodný, hydrogenuhl ičitari sodný a draselný, hydroxid vápenatý a uhličitan vápenatý. Obzvláště vhodnými jsou draselné a sodné soli.
Připomíná se, že zcela určitý ari iontový nebo kat iontový podíl v jakékoliv soli podle vynálezu nemá rozhodujícího významu, pokud taková sůl jako celek je farmaceuticky vhodná a pokud aniontový nebo kationtový podíl nedodávají soli nežádoucí kvality.
Výhodnými jsou sloučeniny podle vználezu obecného vzorce I, kde znamená
R1 fenylovou skupinu.
Z fenylovou skupinu a 7
R3 skupinu vzorce-CCO)NHCt-butyl)ovou, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
. Z těchto výhodných sloučenin podle vználezu obecného vzorce I jsou obzvláště výhodnými sloučeniny dvou skupin. První touto skupinou jsou sloučeniny obecného vzorce IA
kde znamená
Z skupinu -SCO)2R, kde znamená
R arylovou skupinu, arylaikylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku a
R2 skupinu vzorce -CH2CN, -CH<CH3>2 nebo -CH2-CC0)NH2 .
a jejich farmaceuticky vhodné Druhou touto skupinou sol i .
jsou sloučeniny obecného vzorce IB
kde znamená
Z skupinu vzorce -CCOJCFs, alkanoylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, nebo -SCOJaR, kde znamená R alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R2 skupinu obecného vzorce -<CH2)y-X-R2a, kde znamená
V 1.
X skupinu -CCO5-O-, -CC0)-NR2b-, -SCO)vv 0, 1 nebo 2
R2a arylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, heterocyklalkýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo NCalky1jtetrazolylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, za podmínky, že v případě, kdy
1) X znamená skupinu -CCO)-O-, -CC0)-NR2b-, je asymetrické centrum označené φ ”R“ a
2) X znamená skupinu -SCO)v-. je asymetrické centrum označené φ S , a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Ještě výhodnějšími sloučeninami této druhé skupinou jsou sloučeniny obecného vzorce IB kde znamená
Z ethanoylovou skupinu, skupinu vzorce -C(0)CF3 nebo
-S(0>2CH3 a
R2a skupinu fenylovou, p-f1uorfenylovou, fenyImethylovóu, naftylovou, naftyImethylovou, pyridylovou, chino|inylovou, chinolinyImethylovou nebo N-methyltetrazolylovou skupinu, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Nejvýhodnějšími sloučeninami podle vynálezu obecného vzorce
I jsou následující sloučeniny:
[2R-C2Rx ,3Sx ,6Sx>] -N-terc. -butyl-2-C2-hydroxy-3-fenylmethyl-4-aza5-oxo-6-N(ethanoy1)amino-7-naft-2-ylsulfonyl]hepty1benzamid, (2R-C2R* ,3S* ,6Sx>] -N-terc. -buty l-2-[2-hydroxy-3-f eny Imethy1-4-aza5-oxo-6-N C methy1su1f onyl) am i no-7-naf t-2-ylthio]hepty1benzam i d, C2R-C2Rx ,3Sx ,6Sx>] -N-terc. -buty 1-2-[2-hydroxy-3-feny Imethy1-4-aza5 -oxo-6- N Cmethy 1 su 1 f ony 1) am i no -7 -naf t-2-y 1 su 1 f ony 1 ] hepty 1 benzam i d, C2R-C2Rx ,3Sx ,6Sx>J-N-terc. -buty l-2-[2-hydroxy-3-f eny Imethy 1-4-aza5-oxo-6-NCmethylsulfonyl)amino-7-fenyIsulfiny1]hepty1benzamid, C2R-C2Rx ,3Sx ,6Sx)] -N-terc. -buty 1-2-[2-hydroxy-3-f eny Imethy 1-4-aza5-oxo-6-NCmethylsulfonyl)amino-7-chinolin-2-ylsulfonyl]heptylbenzamid.
[2R-C2Rx ,3Sx ,6Sx>] -N-terc - -butyl-2-C2-hydroxy-3-fenylmethyl-4-aza5-oxo-6-NCethanoy 1 )ara i no-7-chinol in-2-y lsulf iny1]heptylbenzamid, I2R-C2Rx ,3S* ,6Sx>] -N-terc. -buty 1-2-C 2-hydroxy-3-f eny Imethy 1-4-aza5-oxo-6-NCethanoy1 )amino-7-chinolin-2-ylsulfony1]heptylbenzamid a [2R-C2Rx , 3Sx ,6Sx )] -N-terc. -buty 1-2-[2-hydroxy-3-f eny Imethy 1-4-aza5 -oxo-ĎrN C naf t-1 -y 1 ethy lsulf ony 1) am i no-7 -karbamoy 1 ] hepty 1 benzam i d, [2R-C2Rx ,3Sx ,6Sx>] -N-terc. -buty 1-2-C2-hydroxy-3-f eny Imethy 1-4-aza5 -oxo-6-N Cmethy lsulf ony 1 Jam i no-7-C p-f1 uorf eny 1 su 1 f i ny 1 ] hepty 1 benzamid, [2R-C2Rx ,3Sx ,6Sx>] -N-terc. -buty 1-2-[2-hydroxy-3-f eny Imethy 1-4-aza5-oxo-6-N Cmethy lsulf ony 1 )amino-7-N-Cmethy 1 Jtetrazoly lsulf inyl] hepty1benzamid,
C2R-C2Rx ,3Sx ,6Sx )] -N-terc - -buty 1-2-[2-hydroxy-3-f eny Imethy 1-4-aza5 -oxo-6- N < tr i f 1 uormethy 1 karbony 1) am i no-7 -naf t-2-y 1 th i o] heptyl benzamid, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Následující sloučeniny dále blíže objasňují sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, spadající do rozsahu vynálezu:
[2R-(2Rx,3Sx,6Sx)1-N-terc.-buty1-2-[2-hydroxy-3-fenylthiomethy 1 4-aza-5-oxo-6-N(propanoy1)amino-7-chinolin-2-ylsulfony 13 heptylbenzamid, [2R-C2Rx,3Sx,6Sx)3-N-terc.-butyl-2-[2-hydroxy-3-naft-2-ylthiomethy l-4-aza-5-oxo-6-N(ethanony1)amino-7-naft-2-y lsulfony 13 hepty1benzam i d, [2R-C2Rx,3Sx,6Sx)3-N-terc.-buty1-2-[2-hydroxy-3-naf tylmethy1-4aza-5-oxo-6-NCethanony1)amino-8-naft-2-ylsulfony 13 oktylbenzamid, [2R-C2Rx,3Sx,6Sx)3-N-terc.-butyl-2-[2-hydroxy-3-fenylthiomethy14-aza-5-oxo-6-N(methylsulfony1)amino-7-naft-2-ylthio!heptylbenzamid , [ 2R- (2Rx.3Sx,6Sx)3-N-terc.-buty1-2-[2-hydroxy -3-naf ty1th i omethy14-aza-5-oxo-6-N(methylsulfony1)am i no-7-ch i no1 i n-2-y1th i o! hepty1benzamid.
[2R-(2Rx.3Sx,6Sx)3-N-terc.-butyl-2-[2-hydroxy-3-fenylthiomethyl4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfony1)amino-7-fenylsulf iny13heptylbenzamid, [ 2R- C2Rx, 3Sx . 6Sx ) 3 -N-terc - -buty 1 -2-[ 2-hydroxy-3-naf ty lthiomethy 1 4- aza-5-oxo-6-N(methylsulfony1)am i no-8-fenylsulfinyllokty1benzamid, [2R-(2Rx,3Sx.6Sx)3-N-terc.-butyl-2-C2-hydroxy-3-fenylmethyl-4-aza5- oxo-6-N(butylsulfony1)amino-7-fenylsulfiny13 heptylbenzamid,
12R- <2Rx, 3Sx, 6Sx ) 1 -N-terc. -buty 1 -2- C 2-hydroxy-3-f eny lmethy 1 -4-aza5-oxo-6-N(methylsulfony1)amino-7-benzthien-2-ylsulf iny13 hepty1benzamid.
[2R-(2Rx ,3S* ,6Sx)3 -N-terc. -buty l-2-C2-hydroxy-3-f eny lthiomethy 1-4aza-5-oxo-6-N(methylsulfony1)am ino-8-ch1no1 i n-2-ylsulfony13 okty 1 benzamid,
C2R-(2Rx. 3S*, 6Sx )3 -N-terc. -buty 1 -2-C 2-hydroxy-3-fenylmethy 1 -4-aza5-oxo-6-N(methylsulfony1>amino-7-benzimidazolylsulf iny13 hepty1benzamid.
(2R-(2Rx,3Sx,6Sx)3-N-terc.-butyl-2-C2-hydroxy-3-fenylmethy1-4-aza5-oxo-6-N < propylsulf ony1>am ino-7-pyri d-2-y1su1f i ny13 hepty1benzamid, [2R-(2Rx,3Sx,6Sx)3-N-terc.-buty 1-2-C 2-hydroxy-3-f eny lthiomethy 1-4aza-5-oxo-6-N(ethylsulfony1>amino-8-pyrid-3-y lsulfony13 okty1benzam i d , v ' (2R-(2Rx,3Sx,6S*3-N-terc.-buty1-2-[2-hydroxy-3-fenylmethy1-4-aza5-oxo-6-N < naf t-1-y1propy1su1f ony1)am i no-7-karbamoy11hepty1benzam i d.
C2R-(2R* , 3S>··, 6Sx 1 -N-terc. -buty 1 -2-[2-hydroxy-3-fenylthiomethy 1-4aza-5-oxo-6-N(naft-1-ylmethy1su1f ony 1) am i no-8-karbamoy13okty1benzam i d, [2R-C2Rx,3S*,6S*3-N-terc.-buty 1-2-[ 2-hydroxy-3-f eny lmethy 1-4-aza5-oxo-ď-N(chinolin-2-ylmethylsulfony1)amino-7-karbamoy1]hepty1benzaroid.
12R-(2Rx,3S*,6S* 3-N-terc.-buty1-2-[2-hydroxy-3-fenylmethy1-4-aza5-oxo-6-N < pyri d-2-y1propy1su1f ony1)am ino-7-karbamoy13 hepty1benzam i d.
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I nebo jejich prekursory se mohou připravovat o sobě známými způsoby. Zvláště se sloučeniny obecného vzorce I, kde skupina symbolu R3 je vázána prostřednictvím karbonylové skupiny (skupiny (1) až (3) ve významu symbolu R3) se připravují způsobem podle reakčního schéma I: Reakční schéma I
(Veinrebův amid )
5. redukce · deprotekce
H2N
7. (kopulace)
Z-NH-CH(R2)-COOH o
II ,c, \
N
H
Cdeprotekcí se vždy míní odstraňování chránící skupiny) kde R1, R2 , R3, Y a Z mají význam, uvedený u obecného vzorce I a kde znamená
Rb skupinu chránící aminoskupinu a
R3a skupinu 1, 2 nebo 3, definovanou shora v souvislosti se symbolem R3Reakce podle reakčního schéma I se provádějí postupně. Jakmile je reakce umkončena, může se meziprodukt popřípadě izolovat o sobě známým způsobem. Například se meziprodukt může nechat vykrystalovat a oddělí se filtrací, nebo se může reakční rozpouštědlo odstranit extrakcí, odpařením nebo dekantací. Získaný meziprodukt se může dále popřípadě čistit o sobě známými způsoby, jako jsou krystalizace nebo chromatografie na pevných nosičích, jako jsou silikagel nebo oxid hlinitý, před prováděním dalšího reakčního stupně.
Reakce 1.1 se zpravidla provádí aktivací, to znamená konverzí vhodně substituované kyseliny ary1karboxylové, heterocyklické karboxylové nebo nenasycené heterocyklické karboxylové na odpovídající acylchlorid nebo acylbromid reakcí s thionylchloridem, s thiony1 bromidem, s chloridem fosforitým, s bromidem fosforitým. s chloridem fosforečným, s bromidem fosforečným nebo s oxy- 23 chloridem za podmínek o sobe známých ze stavu techniky. Vhodné sloučeniny kyseliny ary 1karboxylové, heterocyklické karboxylové nebo nenasycené heterocyklické karboxylové kyseliny jsou obchodně dostupné nebo se mohou připravovat o sobě známým způsobem.
Podle reakce 1,2 se acylchlorid nebo acylbromid, připravený podle stupně 1.1, nechává reagovat s amoniakem nebo s primárním aminem nebo se sekundárním aminem obecného vzorce h-nr4r4 ,
kde R4 , R5, R6 a p mají význam, uvedený u obecného vzorce I. v nepolárním aprotickém rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel v přítomnosti nebo v nepřítomnosti činidla vázajícího kyselinu za získání odpovídajícího amidu. Reakce se provádí při teplotě přibližně -20 až přibližně 25 C. Jakožto typická rozpouštědla pro tuto reakci se uvádějí ethery a chlorované uhlovodíky. přičemž výhodnými rozpouštědly jsou diethy1ether, chloroform a methylenchlorid. Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti činidla, vázajícího kyselinu, jako jsou terciární aminy, s výhodou triethylamin.
Podle reakce 1,3 se amid. připravený podle stupně I.2., nechává reagovat se silnou zásadou v přítomnosti solubi1izačního činidla k získání aniontu, .který se pak nechává reagovat podle reakce 1.4 s Veinrebovým amidem k získání ketonu. Reakce 1.3 se provádí v aprotickém rozpouštědle při teplotě přibližně -78 až přibližně 0 *C. Jakožto typické zásady, používané při reakci 1.3, se uváděli 1 ithiumamidové zásady a alky 11ithiové zásady, s výhodou alky 11ithiové zásady s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu 1ithiumdialky1amidové zásady s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu. Jakožto typická solubi1izační činidla, používaná při reakci 1.3 se uvádějí tetramethylaikylendiaminy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu s výhodou tetramethylethylendiamin. Reakce 1.4 se provádí v aprotickém rozpouštědle při teplotě přibližně -80 až přibližně -40 °C. Jakožto typická rozpouštědla, používaná při reakci 1.3 a 1.4 se uvádějí ethery, především tetrahydrofuran. Při reakci 1.4 se aniontu obecně používá v množství přibližně ekvimolárním až v množství přibližně tří molárních nadbytků aniontu, s výhodou v množství přibližně dvou molárních nadbytků aniontu se zřetelem na Weinrebovo amidické činidlo.
Podle reakce 1.5 se keton, připravený podle stupně 1.3, redukuje na odpovídající alkohol za použití vhodného redukčního činidla. Reakce se provádí v protickém rozpouštědle při teplotě Přibližně -25 až přibližně 25 °C. Jakožto typická redukční činidla. používaná pro tuto reakci se uvádějí natriumborhydrid, lithiumborhydrid. diisobutylaluminiumhydrid a natrium-bis<2-methoxyethoxy íaluminiumhydrid, přičemž výhodným redukčním činidlem je natriumborhydrid. Jakožto typická protická rozpouštědla, používaná při této reakci, se uvádějí alkoholy, s výhodou ethanol.
Reakcí 1.6 je standardní reakce odstraňování chránící skupiny z aminoskupiny, prováděná o sobě známým způsobem za získání aminu.
Reakcí 1.6 je standardní kopulační reakce, běžně používaná při synteze peptidů. která se provádí reakcí aminu, připraveného podle reakce 1.6, se sloučeninou obecného vzorce Z-NH-CH-CR25-COOH v aprotickém rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel. Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti kopulačního činidla. Jakožto typická aprotická rozpouštědla, používaná při této reakci, se uvádějí tetrahydrofuran, dimethy1formámid a methylenchlorid, přičemž výhodným rozpouštědlem je methylenchlorid. Reakce se provádí při teplotě přibližně -30 až přibližně 35 C, s výhodou při teplotě přibližně 0 až přibližně 25 C. Hlavní reakční složky se používá obecně v ekvimolárních množstvích se zřetelem ke sloučenině karboxylové kyseliny v přítomnosti ekvimolárnťho množství až mírného nadbytku kopulačního činidla. Jakožto typická kopulační činidla se uvádějí karbodiimidy, napříkla dicyklohexylkarbodi imid (DCC) a Ν'. N -diethy 1 karbodi imid: imidazoly. například karbonyldiiwidazol:jakož také činidla jako chlorid fois<2-oxo-3-oxazolidiny1)fosfinové kyseliny (BOP-C1 nebo N-ethoxykarbony 1-2-ethoxy-l. 2-dihydrochinol iri CEEDQ). Výhodným kopulačním činidlem pro tuto reakci je dicyklohexylkarbodiimid (DCC). Při reakci se také může používat promotorů, přičemž se jakožto výhodný promotor uvádí hydroxybenzotriazolhydrát CHOBT.HaO).
Sloučeniny obecného vzorce I, kde je skupina symbolu R3 vázána prostřednictvím atomu dusíku (skupiny (4) a (6) v definici významu symbolu R3 ) se mohou připravovat způsobem podle reakčního schéma II.
Reakční schéma II
1. di (t-butyl)dikarboxy lát teplo
H
( Ve i nrebův amid )
- 26 4 - redukce
I . - » · deprotekce
H
kde znamená
Rb skupinu chránící aminoskupinu a
R3b skupinu (4) až <G), definovanou shora v souvislosti se symbol era R3 .
Reakce podle reakčního schéma II se provádějí postupným prováděním reakcí 1 až 8. Jakmile je reakce ukončena, může se meziprodukt popřípadě izolovat o sobě známým způsboem. Například se meziprodukt může nechat vykrystalovat a oddělí se filtrací, nebo se může reakční rozpouštědlo odstranit extrakcí, odpařením nebo dekantací. Získaný meziprodukt se může dále popřípadě čistit o sobě známými způsoby, jako jsou krystalizace nebo chromatografie na pevných nosičích, jako jsou silikagel nebó oxid hlinitý, před prováděním dalšího reakčního stupně. v
Při reakci II.1 se vhodně substituovaný arylamin, heterocykiický amin nebo nenasycený heterocyklický amin chrání za o sobě známých podmínek za použití v oboru o sobě známých skupin chráních aminoskupinu. Reakce 2 až 6 se provádějí v podstatě, jak je popsáno v případě reakcí podle schéma 1.3 až 1.6 s tou výjimkou, že podle reakčního schéma II je třeba ještě přídavné reakce k odstranění chránící skupiny, reakce II.7, zavedené v reakci II.1. Jde o sobě známou reakci k odstraňování chránící skupiny z aminoskupiny. Například se může t-Boc skuina v reakčním schéma II.1 odstranit silnou kyselinou, s výhodou trifluoroctovou kyselinou.
Podle reakce II.8 se meziprodukt acyluje vhodným acylhalogenidem, isokyanátem nebo chlorformátem, s výhodou v přítomnosti činidla, vázajícího kyselinu, jako jsou terciární aminy, s výhodou triethylamin. Reakce se provádí při teplotě přibližně -20 až přibližně 25 C. Jakožto typická rozpouštědla, používaná pro tuto reakci, se uvádějí ethery a chlorované uhlovodíky, s výhodou diethy1ether, chloroform a methylenchlorid.
Nebo se sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Z skupinu alkanoylovou s 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylovou nebo skupinu vzorce -SC0>2R, kde R má význam, uvedený u obecného vzorce I, mohou připravovat tak, že se nejprve nechává reagovat amin, připravený reakcí 1.6 nebo II.7, se sloučeninou obecného vzorce
Rb - NH - CHCR2) - COOH kde Rb a R2 mají shora uvedený význam. Skupina, chránící aminoskupinu. se pak odstraňuje ze získané sloučeniny o sobě známými způsoby za získání odpovídajícího aminu. Amin se může acylovat nebo sulfonylovat o sobě známým způsobem. Například se aminová sloučenina může acylovat reakcí se vhodným acy1halogenidem, s isokyanátem nebo s chlorformáten, s výhodou v přítomnosti činidla, vázajícího kyselinu, jako je například terciární amin, s výhodou triethylamin. Reakce se provádí zpravidla při teplotě přibližně -20 až přibližně 25 C. Jakožto typická rozpouštědla, používaná pro tuto reakci, se uvádějí ethery a chlorované uhlovodíky, s výhodou diethylether, chloroform a methylenchlorid. Amin se může sulfonylovat reakcí se vhodně substituovaným sulfonylačním činidlem v aprotickém rozpouštědle- Jakožto typická sulfonylační činidla se uvádějí vhodně substituované sulfony1halogenidy nebo anhydridy sulfonové kyseliny- Výhodným sulfonačním činidlem je sulfonylchlorid obecného vzorce R-SOa-Cl. Reakce se zpravidla provádí při teplotě přibližně -30 až přibližně 50 0 v aproticiém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran. Aminového reakčního činidla se zpravidla používá v ekvimolárních podílech se zřetelem na karboxylovou kyselinu a s výhodou v přítomnosti ekvimolárních množství činidla vázajícího kyselinu, jako je například terciární amin- Výhodným činidlem vázajícím kyselinu je v tomto případě N-methy1morfolin (NMM).
Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R2 skupinu vzorce -CCHz)y-X-R2a, kde y a R2® mají význam, uvedený u /
obecného vzorce I a kde znamená X skupinu -C(0>-NR2b- mohou připravovat tak, že se nejdříve kopuluje amin. připravený způsosobem podle reakce 1.6 nebo II.7 se sloučeninou obecného vzorce (CHa)y-C00R2
Rb-NH-CH-COOOH kde znamená
Rb skupinu chránící aminoskupinu,
R2 skupinu chránící karboxyskupinu a y má u obecného vzorce I uvedený význam.
Skupina, chránící karboxyskupinu. se pak odstraní a získaná sloučenina se nechává reagovat se vhodně substituovaným aminovým reakčním činidlem obecného vzorce R2a-NH2 způsobem podrobně popsaným v reakci 1.7. Výhodným rozpouštědlem pro tuto reakci je směs tetrahydrofuranu a dlmethy1formámidu. Výhodným kopulačním činidlem pro tuto rakci je DCC. Výhodným promotorem pro tuto rakci je HOBT.H2O. Skupina, chránící aminoskupinu, se pak odstraňuje ze získané sloučeniny o sobě známými způsoby, čímž se získá odpo29 vídající amin, který se může acylovatt nebo sulfonylovat shora popsaným způsobem. K
Veinrebův amid, používaný jakožto reakční složka v reakcích
1.4 a II.3, se připravuje reakcí aminokyseliny s chráněnou aminoskupinou s N-methoxy-N-methy1aminem v přítomnosti promotoru, činidla vázajícího kyselinu a kopulačního činidla a s výhodou v přítomnosti katalyzátoru promotoru. Tato reakce se provádí v aprotickém rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel při teplotě přibližně -25 až přibližně 25 *C. Jakožto výhodný promotor se pro tuto reakci uvádí HOBT.H2O. Výhodným činidlem, vázajícím kyselinu, jsou terciární alkylaminy, s výhodou triethylamin nebo N-methy lmorfol in. Jakožto výhodné kopulační činidlo se uvádí ethyldi methylaminopropylkarbodiimidhydrochlorid. Veinrebův amid, získaný touto reakcí, se s výhodou izoluje před svým použitím při reakci
1.4 a II.3.
Veinrebův amid,kde znamená R1 skupinu vzorce -S-Rlx, se může připravovat v podstatě způsobem, který popsal Vederas a kol. J. Am. Chem. Soc., 107, str. 7105 až 7109 C1985). Tato reakce se především provádí tak, že se nechává reagovat amin s chráněnou aminoskupinou s trifenylfosfinem, s dimethylazodikarboxylátem CDMAD) nebo s diethylazodikarboxylátem CDEAD) v aprotickém rozpouštědle při teplotě přibližně -80 až O C za získání odpovídající β-laktonové sloučeniny- Jakožto typická rozpouštědla pro tuto reakci se uvádějí ethery, například tetrahydrofuran. Získaná laktonová sloučenina se pak otvírá reakcí se vhodně substituovaným thioaniontem stkuktury -S-R1, čímž se získá sloučenina karboxylové kyseliny obecného vzorce
R1
H kde Rb a R1 mají shora uvedený význam.
Thioaniontová sloučenina se s výhodou připravuje reakcí od30 povídajícího thiolu se silnou zásadou, například s hydridem sodným nebo s hydříódem draselným. Tato reakce se zpravidla provádí o
v aprotickém rozpouštědle při teplotě 0 až 40 C v inertní atmosféře, například v prostředí dusíku. Jakožto typická rozpouštědla pro tuto reakci se uvádějí ethery, přičemž výhodným rozpouštědlem 1 je tetrahydrofuran. Získaná sloučenina karboxylové kyseliny se pak nechává reagovat s N-methoxy-N-methy1aminem v přítomnosti promotoru, činidla vázajícího kyselinu a kopulačního činidla v aprotickém rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel při teplotě přibližně -25 až 25 C. Jakožto výhodný promotor se pro tuto reakci uvádí HOBT.řfeO. Výhodným činidlem, vázajícím kyselinu, jsou terciární alkylaminy, s výhodou triethylamin nebo N-methylmorfolin. Jakožto výhodné kopulační činidlo se uvádí ethyldimethylami nopropylkarbodiimidhydrochlorid. Veinrebův amid, získaný touto reakcí, se s výhodou izoluje před svým použitím při reakci 1.4 a II.3.
Karboxylové kyseliny, používané jakožto reakční složka při kopulační reakci podle reakce 1.7 a II.6, se připravují o sobě známým způsobem, pokud nejsou obchodně dostupné. Například se deriváty karboxylové kyseliny se stereochemií D” mohou připravovat v podstatě způsobem, který popsal Vederas a kol. J. Am.Chem.Soc., 107, str. 7105 až 7109 (1985).
Pracovníkům v oboru je jasné, že při provádění shora uvedených postupů může být žádoucí zavádění chránících skupin do reakčních složek pro předcházení sekundárním reakcím. Jakékoliv aminové, alkylaminové nebo karboxylové skupiny reakčních složek mohou být chráněny o sobě známými způsoby pro chránění aminoskupin nebo karboxylových skupin vždy tak, aby nedocházelo k narušení schopnosti zbylé molekuly reagovat žádoucím způsobem. Jakožto výhodné skupiny ke chránění aminoskuplny se uvádějí t-Boc a Cbz. Jakožto výhodné skupiny pro chránění karboxylové skupiny se uvádějí skupina benzhydrylová, benzylová a allylová. Různé chránící skupiny se mohou posléze odstraňovat zároveň nebo postupně o sobě známými způsoby.
Jak shora uvedeno, zahrnuje vynález všechny asymetrické for31 my, jednotlivé isomery a jejich směsi. Takové isomery se mohou připravovat ze svých případných prekursorů shora popsaným zpňsobem, štěpením racemických směsí nebo oddělováním diastereomerů. Štěpení racemických směsí se může provádět v přítomnosti štěpícího činidla, chromatograficky nebo opakovanou krystalizaeí nebo kombinací těchto způsobů, jak je ostatně v oboru známo. Podrobnosti takových štěpení jsou popsány v publikaci Jacques a kol., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Enantiomery, racemáty a štěpení), John Viley & Sons, 1981.
Sloučeniny, používané jakožto výchozí látky při přípravě sloučenin podle vynálezu, jsou známy a pokud nejsou obchodně dostupné, mohou se připravovat o sobě známými způsoby.
Farmaceuticky vhodné soli podle vynálezu se zpravidla připravují reakcí sloučenin obecného vzorce I s ekvimolárním množstvím nebo s nadbytkem kyseliny nebo zásady. Reakce se zpravidla provádějí v rozpouštědle obou složek, jako jsou například diethylether nebo benzen v případě přípravy adičních solí s kyselinou a voda nebo alkoholy v případě přípravy adičních solí se zásadou. Soli se zpravidla vysrážejí z roztoku v průběhu jedné hodiny až deseti dnů a mohou se izolovat filtrací nebo jinými o sobě známými způsoby.
Následující přípravy a příklady praktického provedení vynález blíže objasňují, nijak jej však neomezují.
V přípravách a v příkladech se používá zkratek pro teplotu tání, pro spektra protonové magnetické resonance, pro elektronová hmotová spektra, pro desorpční hmototvá spektra, pro spektra při bombardování rychlými atomy, pro infračervená spektra, pro ultrafialová spektra, pro elementární analýzu, pro vysokovýkonnou kapalinovou chromatografi i a pro chromatografií v tenké vrstvě v jejich běžném slova smyslu t.t.. MNR, EIMS. MS(FD), MSÍFAB), IR, UV, analýza HPLC a TLC. Absorpční maxima pro IR spektra se uvádějí jen pokud mají význam, neuvádějí se tedy veškerá pozorovaná maxima.
V případě NMR spekter se používá následujících zkratek ”s singlet, d dublet, dd dublet dubletů, ”t” triplet, q kvartet., m multiplet, dm” dublet multipletů a br-s, br.d”.
br.t, br.m, široký singlet, široký dublet, široký triplet.
široký multiplet. J znamená kopulační konstantu v tiertz CHz) .
Pokud není jinak uvedeno, vztahují se hodnoty NMR na volnou zásadu předmětné sloučeniny.
Protonová nukleární magnetická resonanční spektra NMR) se získají na zařízení General Electric QE-300 spektrometru při 300 MHz nebo na spektrometru společnosti Briiker Corp. 270 MHz. Chemické posuny se vyjadřují v delta CS) hodnotách <části na milion, tetramethylsi lan). MSCFD) se odečítají na spektrometru Varian-MAT 731 za použití uhlíkových dendritických emiterfl. EIMS se získají za použití zařízení CEC 21-110 společnosti Consolidated Electrodynamics Corporation. Spektra MSCFAB) se získají za použití spektrometru VG ZAB-3- IR spektra se získají za použití zařízení Perkin-Elmer 231. UV spektra se získají ža použití zařízení Cary 118. Chromatografie v tenké vrstvě CTLC) se provádí za použití si1ikagelových destiček E- Merck. Teploty tání jsou nekorigované.
Příklady provedení vynálezu
Příprava 1
A. N-terc.-Buty1-2-methylbenzamid
Do studeného <0 *C) roztoku 139,2 g CO.9 mol) o-toluolylchloridu ve 1200 ml methylénchloridu se při teplotě 25 C v prostředí dusíku pomalu přidá 180.0 g Cl,8 mol) triethylaminu a pak pč> kapkách roztok obsahující 73,14 g <1,0 mol) terč.-butylaminu ve 200 ml methylénchloridu. Získaná reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a nechává se reagovat po dobu dvou a půl hodin. Reakční směs se pak zředí 1800 ml vody. Získaná organická a vodná vrstva se oddělí a organická vrstva se promyje postupně 2N roztokem hydroxidu sodného, l,0N kyselinou chlorovodíkovou a solankou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a odpaří se k suchu za sníženého tlaku, čímž se získá 167,6 g bílé pevné látky o teplotě tání 77 až 78 C ve výtěžku 97 % teorie.
JUDr
73!
<— X’> £3 v> σ Y iť Z á- 7 > o <= σ •7 O to·
ΤΟ o
czx
%.·-* .-tý 1 H NMR (CDCl3>: δ 1.41 Cs.
2.41 Cs. 3H). 5.54 Cbr.s. 1H)
7.13-7,30 Cm, 4H)
IR <CHCl3>: 3430, 3011, 2971, 2932, 1661, 1510. 1484. 1452. 1393 1366. 1304. 1216, 876 cm“1
MG CFD): m/e 191 CM*). 191 (100)
Analýza pro C12H17NO vypočteno: C 75.35 H 8,76 N 7,32 nalezeno: C 75,10 H 9,11 N 7,20
B. CS)-N-terc.-Buty1-2-(3-CN-benzyloxykarbony1)amino-2-oxo-4f eny1buty1)benzam i d
Do roztoku 7,0 g (36 mmol) N-terc.-butyl-2-methylbenzamidu, meziproduktu podle přípravy IA, ve 200 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 12,1 ml (80,3 mmol) Ν,Ν,Ν ,N -tetramethylethylehdiaminu (TMEDA) injekční stříkačkou. Získaný roztok se ochladí na teplotu -78 ’c a po kapkách se injekční stříkačkou přidá 55,9 ml sek.-buty11ithia za udržování teploty reakční směsi pod -60 C. Získaný reakční roztok se pak nechává míchat po dobu přibližně jedné hodiny při teplotě -78 °C a pak se přidá roztok, obsahující 5,00 g CÍ4.6 mmol) CS)-N-methoxy-N-methy 1-2-CN-benzy loxykarbony 1)amino-3-fenylpropanamidu v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu kanylou za udržování teploty reakční směsi pod -65 C. Získaná reakční směs se nechá ohřát na teplotu -20 *C, přidá se 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a pak se reakční směs zředí 200 ml diethyletheru. Získané vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje postupně vodou, 0,2N roztokem hydrogensíranu sodného a solankou, vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu za sníženého tlaku, čímž se získá bezbarvý olej. Tento olej se čistí bleskovou chromatografií (za použití 25 % ethylacetátu v methylenchloridu jakožto elučního činidla), čímž se získá 6,08 g bezbarvé pěny ve výtěžku 88 % teorie[alo -289,26 Cc 0,12, methanol) *H NMR <CDCl3>: δ 1,38 (s, 9H), 2,99 Cdd, J=15; 6Hz 1H), 3,24
Cdd, J-15; 6Hz. 1H), 3,89 Cd, J“18 Hz, 1H),
4,16 Cd, J=18 Hz, 1H), 4,72 Cdd, J=15, 6Hz,
1H) , 5.00-5,09 Cm, 2H) , 5,56 (d, J=6Hz, 1H) ,
5,93 (br.s, lil), 7,03-7 ,40 (m, 14H)
IR (CHCI3): 3431. 3027, 3012, 2973, 1713, 1658, 1511. 1454, 1383.
1366. 1307, 1231. 1046 cm-1
MS (FD): m/e 472 <M*). 218 (100)
Analýza pro Ca 9 H3 a Na 04
vypočteno: 0 73,70 H 6.82 N 5,93
nalezeno: C 73,41 H 6,98 N 5,83
C. [2R-(2R*,3Sx)]-N-terc.-Buty 1-2-(3-(N-benzy loxykarbony 1 )am i no2-hydroxy-4-fenyIbuty1)benzamid
Do roztoku 6,96 g (14,7 mmol) (S)-N-terc .-buty 1 -2-(3-(N-benzy 1oxykarbony 1 )amino-2-oxo-4-fenyIbuty1 )benzamidu, meziproduktu podle přípravy IB, ve 200 ml absolutního ethanolu se v prostředí dusíku přidá 2,78 g (73,5 mmol) borhydridu sodného. Když je reakce v podstatě ukončena, jak se sleduje chromatografií v tenké vrstvě (TLC). zředí se reakční směs 200 ml ethylacetátu a reakce se ukončí přidáním po kapkách 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Získaná vodná a organická vrstva se oddělí a organická vrstva se promyje postupně IN kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu za sníženého tlaku, čímž se získá 6,4 g bezbarvého oleje- Tento olej se čistí bleskovou chromatografií (za použití gradientu 2 až 10 £ methylenchloridu v ethylacetátu jakožto elučního činidla), čímž se získá 5,12 g žádaného meziproduktu ve výtěžku 74 % teorie.
(alD 10,38° (c 0,10. methanol) 4H NMR (CDCI3): 6 1.40 (s. 9H). 2.79 (dd. J-12: 3Hz 1H). 2.902.98 (m. 2H). 3,04 (44. J-12: 3Hz. 1H). 3,703.81 (m. 1H). 3,97 (m. 1H), 4.96-5,08 (m.
2H). 5,10 (d, J-9Hz, 1H). 5,88 (d, J-6Hz.
1H), 5,93 (s. 1H) , 7.13-7,42 (m, 14H)
IR (CHCI3): 3431. 3028, 3012, 2971, 1773, 1643, 1515, 1454, 1367. 1229. 1028 cm-1
MS (FD): m/e 475 (M*), 475 (100)
Ana 1 yza pro C2 9 H3 4 N2 O4 vypočteno: C 73,39 H 7,22 N 5,99 v nalezeno: C 73,12 H 7,43 N 5,62
D. [ 2R-C2R* , 3S* >1 - N-terc. - Butyl -2-amino-2-hydroxy-4-f eny lbuty 1) benzami d
Připraví se suspenze, obsahující 41,0 <3 <120 mmol) [2R-C2Í 3S* )] -N-terc. -buty1-2-<3-CN-benzyloxykarbony 1 ) amino-2-hydroxyfenylbuty1)benzamidu, meziproduktu podle přípravy 1C, a 500 10¾ palladia na uhlí ve 150 ml absolutního ethanolu. Suspenze ·. protřepává za tlaku vodíku 6,9 kPa v třepací aparatuře Pair. se 10¾ palladium na uhlí odfiltruje. Získaný filtrát se odpaří sníženého tlaku za získání 31,1 g lehce žluté pěny ve výtěžku % teorie. Této pěny se používá bez dalšího Čištění.
[«zla +34,68° Cc 1,0, methano1)
NMR CCDCI3)·· « 1,46 Cs, 9H), 2,71 Cdd, J=13,7; 9,5 Hz 1H
2,84 Cdd, J=13,3; 2,51 Hz, 1H) , 2,95-3,06 < 2H), 3,23-3,29 Cm, 1H), 3,84-3.90 Cm, 11
6,23 Cs.lH) 7,19-7,37 Cm, 12H)
IR CCHCI3): 3440, 3382, 3007, 2970, 2934, 1643, 1516, 1454, li 1213 cm“1
MS CFD): m/e 341 CM*), 341 <100)
Příklad 1
A. ( 2R- (2Rx. 3S*, 6R* ) 1 -N-terc. -Buty 1 -2- C 2-hydróxy-3-f eny lmet -4-aza-5-oxo-6-NCterc. -butoxykarbonyl )amino-7-benzyloxykarbor hepty 1 benzam i d
Do studeného CO °C) roztoku, obsahujícího 1,0 g <2,9 n [ 2R-C2R* . 3S* ) 3 -N-terc. -buty 1 -2-amino-2-hydroxy-4-f eny 1 buty 1)1 amidu, meziproduktu podle přípravy ID, 0,44 g C3,2 mmol) hydí benzotriazolhydrátu CH0BT.H20) a 0,95 g C2.9 mmol) C2R)-2-NCJ butoxykarbonyl )amino-4-oxo-4-benzy loxybutanoové kyseliny v systému 6 · 1 tetrahy drof uran/dimethy 1 formám i d v prostředí d se přidá 0,64 g <3,1 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu CDCC). Z ná reakční směs se nechává reagovat po dobu přibližně jedné hodiny při teplotě 0 *C a pak pres noc při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí ethylacetátem a zfiltruje se. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku, promyje se postupně nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, 5¾ roztokem kyseliny citrónové a zfiltruje se a odpaří se za Tento zbytek se čistí bleskosolaňkou, vysuší se síranem sodným sníženého tlaku za získání zbytku, vou chromatografií <za použtií 2,5 % methanolu v methylenchloridu jakožto elučního činidla), čímž se získá 1,9 g bílé pevné látky o teplotě tání 67 až 72 C ve výtěžku 87 % teorie.
Analýza pro C37H47N3O7 vypočteno: C 68,82 H. 7,34 N 6,51 nalezeno: C 69,16 H 7,50 N 6,56
B. Í2R-C2R*,3S*,6Rx)3-N-terc.-Buty1-2-[2-hydroxy-3-fenylmethy1-4-aza-5-oxo-6-am i no-7-benzy1oxykarbony11hepty1benzam i d
Do studeného <0 'o roztoku, obsahujícího 1.6 g <2,5 mmol) [2R-<2Rx,3Sx,6R*)]-N-terc--buty1-2-C2-hydroxy-3-fenylmethy1- 4-aza- 5-oxo-6-N<terc.-butoxykarbony1)amino-7-benzyloxykarbony1]hepty 1benzamidu, meziproduktu podle příkladu IA, v 5 ml raethylenchloridu v prostředí dusíku se přidá 4 ml triethylsilanu a pak 4 ml kyseliny trifluoroctové. Získaná reakční směs se nechává reagovat po dobu přibližně 30 minut při teplotě O °C a pak se nechá ohřát na teplotu místnosti. Když je reakce v podstatě ukončena podle sledování chromatografií v tenké vrstvě, získá se žádaná sloučenina zkoncentrováním za sníženého tlaku z methylenchlořidového roztoku v množství 2,4 g surového produktu, kterého se dále používá bez čištění.
C. [2R-C2R*,3S*,6Rx)l-N-terc.-Butyl-2-[2-hydroxy-3-fenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N < ethanoy1)am i no-7-benzyloxykarbony11hepty1benzamid
Do 1.35 g <2,47 mmol) (2R-<2Rx,3Sx,6Rx>]-N-terc.-buty1-2Γ2- hydroxy-3- fenylmethy1-4- aza-5-oxo-6-amino-7-benzyloxykarbony 11hepty1benzamidu, meziproduktu podle příkladu 1B, v 5 ml met37 hylenchloridu se přidá 0,26 ml <2,7 mmol) acetanhydridu a pak 0,42 ml <5,2 mmol) pyridinu. Získaná reakční směs s^; míchá, po dobu přibližně dvou hodin. Když je reakce v podstatě ukončena podle sledování chromatografií v tenké vrstvě, promyje se reakční směs studeným <0 °C) roztokem ION kyseliny chlorovodíkové- Vytvořené vrstvy se oddělí, organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se za sníženého tlaku, čímž se získá
1,5 g bílé pevné látky. Tato pevná látka se čistí bleskovou chromatograf i í <za použtií gradientu 3 až 10 % methanolu v methylenchloridu jakožto elučního činidla), čímž se získá 0,6 g bílé pevné látky ve výtěžku 40 % teorie.
MS CFňB): vypočteno: 588,3073 nalezeno: 588,3051 [2R-<2Rx,3S*,6R*)1-N-terc.-Buty1-2-[2-hydroxy-3-fenylmethy1-4-aza-5-oxo-6-N<ethanoy 1) amino-7-benzy loxy karbony 13 hepty 1 benzamid se rovněž připravuje v podstatě způsobem, který je podrobně popsán v příkladu 6 za použití 70 mg < <0,090 mmol) C2R-<2Rx,3Sx6Rx)1-N-terc--buty1-2-C2-hydroxy-3- fenylmethy1-4- aza-5-oxo-6-amino-7-benzyloxykarbony1]heptylbenzamidu, meziproduktu podle příkladu IB, 21 μΐ <0,19 mmol) NMM a 7,1 μΐ <1.0 mmol) acetylchloridu za získání 40 mg bílé pevné látky. Tato pevná látka se čistí bleskovou chromatografií (za použtií 4 % methanolu v methylenchloridu jakožto elučního činidla), čímž se získá 10 mg produktu ve výtěžku 19 % teorie.
w 4H NMR <CDCl3>: S 1.45 <s. 9H), 1,90 <s. 3H), 2,33 <dd, J=6 Hz.
1H), 2.74-3.10 <m.5H). 3,75 <m. 1H). 4,26
<m. 1H). 4.68 <m. 1H, 5. 08 <s. 2H). 6,10
<s. 1H). 6.70 Cd, J=6 Hz. 1H). 6,90 <d, J=8
Hz. 1H). 7,10-7.40 <m, 14H)
13NMR <CDCl3): 171.83 170,57 169,89 169,80 138,23 137,69
137,25 135,32 130,96 130,55 129,44 128,59
128,41 128,35 128.26 126,74 126,48 126.26
74,98 66,88, 55,52 52,25 49,03 37,21 36,38
35,28 33,77 28,72 24,89 23,12
- 3» -
MS CFAB) vypočteno: 588,3073
nalezena : 588,3051
IR CCHC13) ·· 2976, 1656. 1516 cm1 '
UV <ethanol) : 203 nm CE-44,949)
Analysa pro C33H41N3O7S:
vypočteno: C 63,54 H 6,62 N 6,74 nalezeno · C 63,73 H 6,56 N 6,52
D. [ 2R-C2Rx,3S*,6R*)1-N-terc.-Buty1-2-(2-hydroxy-3-f eny lmethy 1 -4-aza-5-oxo-6-NCethanoy1)amino-7-karboxy1hepty1benzamid
Do roztoku [2R-C2R*,3S*,6R*)]-N-terc.-buty1-2-t2-hydroxy-3f eny 1 m ethy 1 - 4 - aza - 5 - oxo -6 - N C e t hanoy 1) am i no - 7 - benzyl oxy karbonyl! - j hepty1benzamidu, meziproduktu podle příkladu 1C, ve 20 ml methanolu se přidá 100 mg 5% palladia na uhlí jakožto katalyzátoru a 0,5 g mravenčanu amonného. Když je reakce v podstatě ukončena podle sledování chromatografií v tenké vrstvě, zfiltruje se reakční směs přes celíte. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku za získání zbytku. Tento zbytek se zředí 100 ml směsi 1 ; 1 vody a ethylacetátu. Získané vrstvy se oddělí a organická vrstva se vysuší síranem sodným a pak se zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 100 mg bílé pevné látky. Celitová vrstva se promyje horkým methanolem a získaný filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zředí se směsí vody a ethylacetátu. Získaná směs se pak promyje nasyceným roztokem chloridu amonného a získané vrstvy se oddělí, organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku, čímž se získá 130 mg žádaného produktu. Shora získané vodné vrstvy se spojí a okyselí se na hodnotu pH 3 použitím 10N kyseliny chlorovodíkové. Žádaný produkt se pak extrahuje roztokem 15 % isopropanolu .v chloroformu. Extrakty se vysuší síranem sodným, zfiltrují se a zkoncentrují se za sníženého tlaku, čímž se získá 0.28 g bílé pevné látky v celkovém výtěžku 0,51 g C55 % teorie).
Příklad 2 [2R-C2R*,3S*,6Rx)1-N-terc.-Butyl-2-[2-hydroxy-3-fenyImethy1-4-aza-5-oxo-6-NCethanoy1)amino-8-oxo-9-aza-10-pyrid-2-y11decylbenzamid o \
Do studeného CO C) roztoku, obsahujícího 0,10 g CO,2 mmol) [2R- C2Rx,3S*,6R*)]-N-terc--buty1-2-[2-hydroxy-3-fenyImethy1-4-aza-5- oxo-6- NCethanoy1)amino-7-karboxy]heptylbenzamidu, meziproduktu podle příkladu ID, 0,021 ml <0,20 mmol) 2-Caminomethy1)pyridinu a 0,030 g <0,22 mmol) hydroxybenzotriazolhydrátu CHOBT-HzO) ve 2,5 ml roztoku 4 = 1 tetrahydrofuranu a dimethylformamidu se přidá 0,043 g <0,21 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu CDCC). Získaná ná reakční směs se nechává reagovat po dobu přibližně 30 minut při teplotě O Ca pak pres noc při teplotě místnosti. Když je reakce v podstatě ukončena podle sledování chromatografií v tenké vrstvě, zředí se reakční směs roztokem 15 % isoproanolu v chloroformu. Získaná směs se promyje postupně zředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, kyselinou citrónovou a solankou, organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se za sníženého tlaku za získání 0,16 g pevné látky. Tato pevná látka se čistí bleskovou chromatografií Cza použití 10 % methanolu v methylenchloridu jakožto elučního činidla), čímž se získá 0,10 g bílé pevné látky ve výtěžku 83 % teorie.
1H NMR CCDCl3)= S 1.44 Cs, 9H), 1,90 Cs. 3H), 2,25 Cdd. J=6,9
Hz. 1H). 2,98-2,60 Cm, 4H). 3.10 Cdd. J-6,9
Hz, 1H), 3.72 Cm, 1H). 4,20 Cm, 1H), 4.44 Cm.
2H), 4.65 Cm, 1H), 5. 95 Cbr.s, 1H), 6,20
Cs, 1H). 7.38-7,10 Cm. 12H), 7.43 Cd, J=8 Hz,
1H). 7,62 Ct, J“6 Hz, 1H), 8,41 Cd, J=5 Hz, 1H)
IR CCHC13) : 3429. 3010. 1650, 1601, 1516, 1454 cm1
MS CFD): m/e 588 CM+)
Analysa pro C33H4iN50s: vypočteno: C 67,44 H 7,03 N 11,92 nalezeno : C 65,09 H 6,82 N 10.52
Příklad 3 [ 2R- <2Rx , 3S* , 6R* ) ] - N-terc - -Buty 1 -2-[2-hydroxy-3-feny lmethy 1-4-aza-5-oxo-6-N(ethanoy 1 )amino-8-oxo-8-N(chino 1 in-3-yl )amino] okty1kenzam i d
C 2R- (2Rx, 3S* , 6R* ) ] -N-terc - -Buty 1 -2- [ 2-hydroxy-3-f eny lmethy 1 4-aza-5-oxo-6- N(ethanoy 1 )amino-(3-oxo-!3-N(chinol ln-3-y 1 )amino] oktylbenzamid se připravuje v podstatě způsobem, který je podrobně popsán v příkladu 2, za použití 0,13 g (0,26 mmol) [2R- (2Rx,3S*6Rx)] -N-terc- -buty l-2-(2-hydroxy-3-f eny lmethy l-4-aza-5- oxo-6- N( ethanoy 1) am i no-7 -karboxy ] hepty 1 benzam idu, mez i produktu pod 1 e příkladu ID, 38 mg (0,26 mmol) 3-aminochinolinu, 39 mg (0,29 mmol) hydroxybenzotriazolhydrátu (HOBT.H2O) a 56 mg (0,27 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) za získání 0,24 g zbytku- Tento zbytek se čistí bleskovou chromatografií (za použití 10 % methanolu v methylenchloridu jakožto elučního činidla), čímž se získá 30 mg produktu ve výtěžku 19 % teorie.
*H NMR (CDCI3): δ 1.43 (s, 9H), 1,98 (s, 3H), 2,58 (m. IH).
2,70-3,12 (m, 5H), 3,76 (m. IH).
IH). 4,90 (ra, IH), 6,19 (s, IH), (m. 15H), 7,99 (d. J=8 Hz. IH),
8,95 (s, IH). 9,85 (br.s, IH)
MS (FD): m/e 623 (M*)
Analysa pro C36H41N5O5 0,5 H2O vypočteno: C 68,33 H 6.69 N 11,07 nalezeno : C 68,12 H 6.66 N 10,89
4,30 (m, 7,00-7,70 8,80 (s, IH),
Příklad 4 f 2R- ( 2R* , 3S* , 6R* ) ] -N-terc. -Buty 1 -2- C 2-hydroxy-3-f eny lmethy 1 -4-aza -5 -oxo -6- N ( ethanoy 1) am i no-8 -oxo-9-aza - 10-f eny 1 ] decy 1 benzam i d
C2R-(2Rx ,3S* ,6Rx)l -N-terc. - Buty 1-2-(2-hydroxy-3-feny Imethyl4-aza-5-oxo-6-N(ethanoy l )amino-8-oxo-9-aza-10-f eny i 1 decy 1 benzamid se připravuje v podstatě způsobem, který je podrobně popsán v příkladu 2, za použití 50 mg (0,10 mmol) [2R- (2R*,3S*,6Rx)]-N41 terč.-buty1-2-[2-hydroxy-3-fenylmethy1-4-aza-5- oxo-6- N-(ethanoví) amino-7 -karboxy] hepty lbenzam idu, meziproduktu podl^ příkladu ID, 11 μΐ <0.10 mmol) benzylaminu, 13,5 mg (0,10 mmol) hydroxybenzotr i azol hydrátu (HOBT.HaO) a 21 mg (0,10 mmol) dicyklohexy1karbodiimidu (DCC) za získání 0,90 mg bílé pevné látky. Tato pevná látka se čistí bleskovou chromatografií (za použití 8 % methanolu v methylenchloridu jakožto elučního činidla), čímž se získá 40 mg produktu ve výtěžku 68 % teorie*H NMR CCDC13): S 1,45 <s, 9H), 1,90 <s, 3H), 2,20 Cdd, J=6,9
Hz, 1H), 2,55 (dd, J=4,9 Hz, 1H), 2,75-3.00
Cm, 3H), 3.10 (dd, J=4,9 Hz, 1H), 3,73 Cm,
1H). 4,20 Cm, 1H), 4,30 Cm, 2H), 4,60 Cm, 1H),
6,14 Cbr.s, 1H), 6,50 Cm, 1H), 7,08-7,39 Cm.
14H), 7,43 Cd, J=9 Hz, 1H)
IR CCHC13): 3010, 1651, 1516, 1455 cm“1
MS (FD): m/e 587 CM*)
Analysa pro C34H42N4O5 vypočteno· C 69,60 H 7,21 N 9,55 nalezeno : C 69,78 H 7,50 N 9,83
Příklad 5
C2R-C2R*,3S*,6Rx)]-N-terc.-Butyl-2-C2-hydroxy-3-fenylmethy1-4-aza-5-oxo-6-N < d imethy1am i nosu1fony1)am i no-7-benzy1oxykarbony1 ] hepty1benzam i d
Do roztoku, obsahujícího 0,11 g (0,20 mmol) C2R-C2R*,3S*~
6Rx >]-N-terč.-buty1-2-C 2-hydroxy-3-fenylmethy1-4-aza-5-oxo-6-amino-7-benzyloxykarbonyl]heptylbenzamidu, sloučeniny podle příkladu IB, a 56 μΐ <0,40 mmol) triethylaminu ve 4 ml methylenchloridu se přidá 22 μΐ ¢0,25 mmol) dimethylsulfamoylchloridu v prostředí dusíku. Když je reakce v podstatě ukončena podle sledování chromatografií v tenké vrstvě, odpaří se reakční směs k suchu za sníženého tlaku za získání zbyteku- Tento zbytek se čistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (za použití systému 1 : 1 acetonitril/voda obsahujícího 1 % octanu amonného), čímž se získá 50 mg žádaného produktu ve výtěžku 33 % teorie.
JH NMR CCDCI3): δ 1.47 Cs. 9H). 2.52 (dd. J=6,12 Hz. 1H) . 2.67
Cs. 6H), 2.75-3.00 (m.4H). 3,09 (ddA J=5,9 Hz.
1H). 3.78 Cm. 1H). 3,98 (m. 1H). 4,36 (m. 2H),
5.06 (s, 2H), 5,52 (d. J=9 Hz. 1H) . 5,94 (br.s.
1H). 6.98 (d. J=10 Hz. 1H), 7,10-7,41 Cm, 1411)
IR (KBr): 3292, 1738, 1635, 1539, 1455 cm
MS (FD): m/e 653 (M*)
Příklad 6
C2R-(2Rx ,3Sx,6Rx)l -N-terc. -Buty l-2-[2-hydroxy-3-f eny lmethy 1-4-aza-5-oxo-6-N(propanoy1)amino-7-benzyloxykarbony 13 hepty1benzamid
Do roztoku, obsahujícího 0,15 g (0,28 mmol) [2R-(2Rx,3Sx6Rx)]-N-terč.-buty1-2-C 2-hydroxy-3-feny1methy1-4-aza-5-oxo-6-am ino-7-benzyloxykarbony13heptylbenzamidu, sloučeniny podle příkladu 1B, a 76 μΐ (0,55 mmol) triethylaminu ve 4 ml methylenchloridu se přidá 24 μΐ (0.28 mmol) propionylchlorídu v prostředí dusíku. Když je reakce v podstatě ukončena podle sledování chromatografií v tenké vrstvě, vlije se reakční směs do 50 ml studeného (0 C) roztoku IN chlorovodíkové kyseliny. Získané vrstvy se oddělí, organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se k suchu za sníženého tlaku za získání 0,17 g bílé pevné látky ve kvantitativním výtěžku.
MS (FD)·- m/e 602 CM*)
Analysa pro C35H43N3O6 vypočteno: C 69.86 H 7.20 N 6.98 nalezeno : C 70,12 H 7.27 N 7,23
Příklad 7 (2R-(2Rx,3Sx,6R*)3-N-terc.-Buty1-2-[2-hydroxy-3-fenylmethy1-4-aza-5-oxo-6-N(butanoy1)amino-7-benzyloxykarbony11heptylbenzamid [2R-(2Rx,3Sx,6Rx)3-N-terc.-Buty1-2-f 2-hydroxy-3-fenylmethyl4-aza-5-oxo-6-N(butanoy1)amíno-7-benzyloxykarbony13hepty1benzamid se připravuje v podstatě způsobem, který je podrobně popsán v příkladu 6, za použití 0,16 g (0,29 mmol) C2R-(2Rx,3S*,6Rx)]-Nterč. -buty 1-2-12-hydroxy-3-f eny Imethy l-4-aza-5-oxo-6-amino-7-benzyloxykarbony11hepty1benzamidu, sloučeniny podle příkladu 1B, a <31 μΐ <0,58 mmol) triethylaminu a 30 μΐ (0,29 mmol) butyrylehlo- v ridu za získání 0,18 g bílé pevné látky ve kvantitativním výtěžku. MS (FD): m/e 616 (M*)
Analysa pro C36H45N3O6 vypočteno: C 70,22 H 7,37 N 6,82 nalezeno C 70.12 H 7,37 N 6,89
Příklad 8
A. [2R-(2Rx ,3Sx ,6Rx )] -N-terc. -Buty 1 -2-[2-hydroxy~3-f eny Imethy 14-aza-5-oxo-6-N(methy lsulf ony 1 )araino-7-benzyloxykarbony11 hepty 1 benzamid
C2R-(2Rx ,3Sx ,6Rx)l -N-terc. -Buty 1-2-[2-hydroxy-3-f eny Imethy 14-aza-5-oxo-6-N(methy lsulf ony 1 )amino-7- benzyloxykarbony13 hepty1benzamid se připravuje v podstatě způsobem, který je podrobně popsán v příkladu 6, za použití 0,75 g (0,97 mmol) [2R-(2Rx,3Sx6Rx ) 1 -N-terc. -buty 1 -2- C 2-hydroxy-3-f eny Imethy 1 -4-aza-5-oxo-6-am i no-7-benzyloxykarbony1]hepty1benzamidu, sloučeniny podle příkladu 1B, 0.40 ml (2,91 mmol) triethylaminu a 75,1 μΐ (0,97 mmol) methansulfonylchloridu za získání 0,60 g béžové pevné látky. Tato pevná látka se čistí bleskovou chromatografií (za použití 2 % methanolu v methylenchlořidu jakožto elučního činidla), čímž se získá 0,33 g bílé pevné látky ve výtěžku 54 % teorie.
NMR <CDCl3>: -S 1.45 (s, 9H), 2,42 (dd. J=6,12 Hz. 1H), (s, 3H), 2.63-3,10 (m. 5H). 3,80 Cm. 2,76 1H). 2H), 1H) .
4,13 (m, 1H), 4.38 (m. 1H). 5,05 5.80 . (d. J=8 Hz. 1H). 5,99 (d, J=6 6.10 (s, 1H), 7,06-7,41 (m, 15H) <s. Hz,
MS (FD) : m/e 623 (M+)
IR (CHCI3) : 3026. 1660. 1643, 1602, 1517 cm-1
ÍJV (ethanol) -* 203 nm (E=44,949)
Analysa pro C33 H41 N3 07S:
vypočteno: C 63,54 H 6,62 N 6,74 nalezeno · C 63,73 H 6,56 N 6,52 '
B. [2R-(2R*,3S*,6Rx)3-N-terc.-Buty1-2-[2-hydroxy-3-fenylmethy1- \ 4-aza-5-oxo-6-N<methylsulfony1)amino-7-karboxy3 heptylbenzamid í2R-C2Rx,3S*,6R* >3-N-terc.-Buty1-2-[2-hydroxy-3-fenylmethy14-aza-5-oxo-6-N(methylsulf ony 1) am i no-7-karboxy 3 hepty1benzam i d se připravuje v podstatě způsobem, který je podrobně popsán v příkladu ID, za použití 0,13 g <0,21 mmol) [2R-<2Rx,3Sx.6Rx)3-N-terc.buty1-2-C 2-hydroxy-3-f enylmethy1-4-aza-5-oxo-6-N Cmethy1su1f ony1)amino-7-benzyloxykarbonyl3heptylbenzamidu. sloučeniny podle příkladu BA, 0.2 g <3,2 mmol) mravenčanu amonného a 50 mg palladia na uhlí jakožto katalyzátoru, čímž se získá 0,10 g bílé pevné látky ve výtěžku 91 % teorie. Této pevné látky se dále používá bez čištění.
Příklad 9 [2R-(2Rx ,3Sx,6R*)3 -N-terc . -Buty 1-2-C2-hydroxy-3-fenylmethy1-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfony1)amino-8-oxo-8-N<chinolin-2-yl)amino3»oktylbenzamid [2R-<2Rx,3Sx,6Rx)3-N-terc.-Butyl-2-[2-hydroxy-3-fenylmethyl4-aza-5-oxo-6-N<methylsuif ony 1 )amino-8-oxo-8-N(chinol in-2-y 1 )amino3-oktylbenzamid se připravuje v podstatě způsobem. který je podrobně popsán v příkladu 2, za použití 0,10 g <0,19 mmol) C2R<2R*, 3Sx , 6Rx ) 3 -N-terc. -buty 1 -2-C2-hydroxy-3-f eny lmethy 1 - 4-aza-5oxo - 6- N < met hy lsulf ony 1) am i no -7 - karboxy 3 hep ty 1 benzam idu, meziproduktu podle příkladu 8B, 27 mg <0,19 mmol) 2-aminochinolinu, 25 mg <0,19 mmol) hydroxybenzotriazolhydrátu (HOBT.HzO) a 39 mg <0,19 mmol) dicyklohexyIkarbodiimidu <DCC) za získání surového produktu. Tento produkt se čistí bleskovou chromatografií (za použití 3 % methanolu v methylenchloridu jakožto elučního činidla), čímž se získá 10 mg produktu ve výtěžku 8 % teorie.
1H NMR (CDC13): δ 1,43 <s, 9H>, 2,60 <m, 2H), 2,85 <s, 3H),
2,00-3,12 Cm, 4Η), 3,79 Cm, 1Η), 4,20 Cm; 111).
4,40 Cm, 1H), 5,90 Cs, 1H). 6,03 Cd, J=6
Hz, 1H), 6,22 Cbr.s, 1H), 7,10-7,30VCm, 11H),
7,42 Ct, J=8 Hz, 1H). 7,61 Ct, J=8 Hz, 1H),
7,75 Cm, 2H>, 8,02 Cd, J=3 Hz, 1H), 8,01 \
Cbr.s, 1H)
MS CFD): m/e 660 CM*)
Příklad 10 [2R-C2R* , 3S* , 6Rx )] -N-terc. -Buty 1-2-[2-hydroxy-3-feny lmethy 1-4-aza-5-oxo-6-NCmethy1sulfony1)amino-8-oxo-8-NCbenzy1)aminolokty 1benzamid [2R-C2R*,3S*,6R*)1-N-terc.-Buty1-2-C2-hydroxy-3-fenylmethy14- aza-5-oxo-6-NCmethylsulfony1)amino-8-oxo-8-NCbenzy1)amino]-okty lbenzamld se připravuje v podstatě způsobem, který je podrobně popsán v příkladu 2, za použití 0,11 g CO,21 mmol) C2R-C2Rx,3S*6Rx)]-N-terc.-butyl- 2-C2-hydroxy- 3-fenylmethy1- 4-aza-5-oxo-6NCmethylsulfony1)amino-7-karboxy]heptylbenzamidu, meziproduktu podle příkladu 8B, 22.5 jul CO,206 mmol) benzylaminů, 0,028 g ¢0,21 mmol) hydroxybenzotriazolhydrátu CH0BT.H20) a 0,042 g CO,21 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu CDCC) za získání surového produktu. Tento produkt se čistí bleskovou chromatografií Cza použití 4 % methanolu v methylenchloridu jakožto elučniho činidla), čímž se získá 70 mg produktu ve výtěžku 54 % teorie.
*H NMR CCDC13): 6 1.45 Cs. 9H). 2,33 Cdd, J=6.12 Hz,
Cdd. J=6,12 Hz, 1H), 2,75 Cs, 3H).
Cm. 4H). 3,75 Cm, 1H). 4,15 Cm
1H), 2,52
3.71-3,10
1H), 4,24
Cd, J=6 Hz, 2H), 4,28 Cm, 1H>, 5.92 Cbr.s,
1H), 6,06 Cs, 1H), 6,26 Cd, J=8 Hz, 1H), 6,47
Ct, J=6 Hz, 1H), 7,10-7,41 Cm. 15H)
MS CFD) : m/e 623 CM*).
IR CCHCU) : 3011. 1671, 1665, 1517, 1454 cm“1
UV Cethanol) : 204 nm C£=46,099)
Analysa pro C33H42N4O6S vypočteno : C 63,64 H 6,80 N 9.00 nalezeno » C 63,86 H 6,91 N 8,77
Příklad 11 [2R-C2R* ,3Sx , 6Rx >1 -N-terc . -Buty 1-2-[ 2-hy droxy-3-feny lmethy 1-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfony l )amino-8-oxo-9-aza-10-chinolin-2-y11decy1benzam i d [ 2R-C2R*,3Sx,6R*)1-N-terc.-Buty1-2-[2-hydroxy-3-fenylmethy14- aza-5-oxo-6-N(methylsulfony 1)amino-8-oxo-9-aza-10- chinolin-2y1]decy1benzamid se připravuje v podstatě způsobem, který je podrobně popsán v příkladu 2, za použití 0.25 g <0,47 mmol) C2R<2R*,3S*,6Rx)l-N-terc.-buty1-2-[2-hydroxy- 3-řenylmethyl-4-aza-5oxo-6- N Cmethy lsulf ony 1) am 1 no- 7 - karboxy] hepty 1 benzam i du, mez i produktu podle příkladu 8B, 200 mg <1,26 mmol) 2-Caminomethy1)chinolinu, 0,063 g <0,47 mmol) hydroxybenzotriazolhydrátu (HGBT.H20) a 0,096 g <0.47 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu CDCC) za získání surového produktu- Tento produkt se čistí bleskovou chromatográfií (za použití gradientu 2,5 až 10 % methanolu v methylénchloridu jakožto elučního činidla), čímž se získá 0,17 g bílé pevné látky ve výtěžku 53 % teorie.
HMR CCDCl3)J 5 1.42 Cs. 9H), 2,50 Cdd. J-6,12 Hz, 1H). 2.702,98 Cm. 4H), 2,77 Cs, 3H), 3,10 Cdd. J-4,9 Hz. 1H). 3.78 Cm. 1H). 4.30 Cm, 2H). 4,58 Cm. 2H). 5,93 Cd, J-6 Hz, 1H). 6.18 Cbr.s. 1H). 6.40 Cd, J-9 Hz, 1H). 7,10-7.32 Cm. 9H). 7,48 Cm. 3H). 7.67 Ct, J-5 Hz, 1H), 7,73 Cd, J—8 Hz. 1H). 8.00 Cm, 2H)
MS CFD) »' m/e 674 CM*)
Analysa pro C36H43N5O6S vypočteno» C 64,17 H 6.43 nalezeno » C 64,01 H 6,43
N 10.39 N 10,14
Příklad 12 [2R-(2R*, 3S* , 6R* ) ] -N-terc - -Butyl-2-[2-hydroxy-3-fenylmethyL-4-aza-5-oxo-6-N(karbamoy1) am i no-7-benzy loxykarbony 11 hepty1benzamid
Do roztoku 55 mg (0,10 mmol) [2R-(2R*,3S*,6Rx)3-N-terc. -buty1-2- [2-hydroxy-3- fenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-amino-7-benzyloxykarbony 13hepty1benzamidu, meziproduktu podle příkladu 1B, ve 2 ml tetrahydrofuranu se přidá 19 μΐ (0,15 mmol) trimethylsilylisokyanátu. Reakční směs se nechává reagovat po dobu přibližně. 30 minut při teplotě místnosti, přidá se dalších 35 μΐ (0,28 mmol) trimethy lsi lyl isokyanátu a reakční směs se nechává reagovat přes noc. Když je reakce v podstatě ukončena podle sledování chromatografií v tenké vrstvě, odpaří se reakční směs k suchu za sníženého tlaku za získání zbytku. Tento zbytek se opět rozpustí v ethylacetátu a promyje se postupně zředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solarikovými roztoky. Získané vrstvy se oddělí a organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se za sníženého tlaku k suchu, čímž se získá 40 mg žádaného produktu ve výtěžku 68 % teorie.
1H NMR (CDCI3): S 1,43 (s. 9H), 2.43 (dd, J=6,12 Hz, 1H), 2,703,03 (m, 5H), 3,75 (m, 1H), 4,21 (m, 1H>.
4,55 (m. 1H), 4,76 (s. 2H), 5,01 (s, 2H>, 5,93 (br.s, 1H). 6,12 (d. J=8 Hz, 1H), 6,18 (s.
1H), 7.05 (d, J=8 Hz, 1H), 7,10-7,39 (m, 14H)
MS (FD) í m/e 589 (M+>.
Analysa pro C33H-40N4O6 vypočteno: C 67.33 H 6,85 N 9.52 nalezeno : C 67,38 H 6,89 N 9,31
Příklad 13
A. [2R-(2Rx,3Sx,6R*)3-N-terc.-Buty1-2-[2-hydroxy-3-fenylmethy 14-aza-5-oxo-6-N(tere--butoxykarbonyl)amino-7-benzyloxy3hepty 1benzam i d
12R-(2R·* ,3S* , 6R* )3 -N-terc . -Buty 1-2-[ 2-hydroxy-3-feny lmethy 1 43
4-aza-5-oxo-6- N(terc.- butoxykarbony1)anino-7- benzyloxyJheptylbenzamid se připravuje v podstatě způsobem, který je podrobně popsán v příkladu IA, za použití 0,42 g <1,23 mmol) [2R-C2R*,3S*)3 N-terc- -buty1-2-amino-2-hydroxy-4-feny1buty1)benzamidu, meziproduktu podle přípravy ID, 0,36 g <1,23 mmol) CR)-2-NCterc.-butoxykarbonyl)-3-benzyloxypropanoové kyseliny, 0.17 g <1,23 mmol) hydroxybenzotriazolhydrátu CHOBT.HaO) a 0,25 g <1,23 mmol) dicyklohexy 1 karbodi im idu <DCC) za získání 0,64 g bílé pevné látky. Tato pevná látka se čistí bleskovou chromatografií Cza použití 2,5 % methanolu v methylenchloridu jakožto elučního činidla), čímž se získá 0,52 g bílé pevné látky ve výtěžku 63 % teorie.
B. [2R-C2R*,3S*,6Rx)l-N-terc.-Buty1-2-[2-hydroxy-3-fenyImethy14-aza-5-oxo-6-amino-7-benzyloxy]hepty1benzamid
Do studeného <0 C) roztoku 52 g <0.84 mmol) [2R-C2R*,3Sx6Rx)3- N-terc.- butyl-2- [2-hydroxy-3- fenylmethyl-4-aza-5-oxo-6N C terč.-butoxykarbony1)am i no-7-benzy1oxy1hepty1benzam i du, mez i produktu podle příkladu 13A, ve 3 ml methylenchloridu se přidá 3 ml trifluoroctové kyseliny. Reakční směs se nechává reagovat po dobu přibližně 20 minut při teplotě 0 Ca pak po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Když je reakce v podstatě ukončena podle sledování chromatografií v tenké vrstvě, odpaří se reakční směs k suchu za sníženého tlaku za získání zbytku. Tento zbytek se opět rozpustí v ethylacetátu a promyje se postupně 5¾ Cvodným) roztokem hydroxidu amonného a solankoum. vysuší se síranem sodným, zfiltruje še a odpaří se za sníženého tlaku k suchu, čímž se získá 0,41 g surového produktu. Tento produkt se čistí bleskovou chromatografií Cza použití 4 až 6 % methanolu v methylenchloridu jakožto elučního činidla), čímž se získá 0,28 g bílé pevné látky ve výtěžku 64 % teorie.
MS CFD) m/e 518 CM*).
Analysa pro C31H39N3O4 vypočteno: C 71,93 H 7,59 N 8,12 nalezeno : C 72,18 H 7,46 N 3,05
C. ( 2R- (2R* , 3S-< , 6R* ) ] -N-terc . -Buty 1 -2-E 2-hydroxy-3-f eny 1 mě thy 1 4-aza-5-oxo-6N(ethanoy1)amino-7-benzyloxy3heptylbenzamid
E2R-C2R*,35*, 6R*)3-N-terc.-Butyl-2-E2-hydroxy-3-fenylmethyl~
4-aza-5-oxo-6N(ethanoyl)amino-7-benzyloxy3hepty1benzamid se při právuje v podstatě způsobem, který je podrobně popsán v příkladu \ 6, za použití 95 mg (0,18 mmol) [2R-(2Rx,3S*,6RO]-N-terc.-buty 1 - 2-[2-hydroxy-3-fenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-amino-7-benzyloxy3 hepty1benzamidu, sloučeniny podle příkladu 13B, 51 μΐ <0,37 mmol) triethylaminu a 13 μΐ <0,13 mmol) acetylchloridu za získání 100 mg žádaného produktu ve kvantitativním výtěžku.
*H NMR <CDCl3>: 6 1.47 Cs, 9H), 1,94 Cs, 3H>, 2,70-3,05 Cm, 4H).
3,23 Cm, 1H), 3,70 Cm, 2H>, 4,23-4,50 Cm,
4H). 6,04 Cbr.s, 1H), 6,34 Cd, J=7 Hz, 1H),
6,32 Cd, J=9 Hz, 1H), 7,15-7,40 Cm, 14H)
MS CFD) í m/e 560 CM*)
IR CKBr) : 3283, 1640, 1549, 1453 cm1
UV (ethanol) : 203 nm CE=44,370)
Analysa pro C33H41N3O5 vypočteno: C 70,81 H 7.38 N 7,51 nalezeno : C 71,09 H 7,48 N 7.25
Příklad 14
E2R-C2R* ,3S* ,6R*)3 -N-terc - -Buty 1-2-E2-hydroxy-3-f eny lmethy 1-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amlno-7-benzyloxy]heptylbenzamid
E 2R- C2R*. 3S* . 6R* ) 3 -N-terc. -Buty 1 -2- E 2-hydroxy-3-f eny lmethy 1 4-aza-5-oxo-6-N C methylsulfony1)ara i no-7- benzy1oxy 3 hepty1 benzam i d se připravuje v podstatě způsobem, který je podrobně popsán v příkladu 6, za použití 0,15 g (0,29 mmol) E2R-C2R*,3S*,6Rx)3N-terc.-buty1- 2-E 2-hydroxy-3-fenylmethy1-4-aza-5-oxo-6-am i no-7 benzyloxy]heptylbenzamidu, sloučeniny podle příkladu 13B, 30 μΐ ¢0,58 mmol) triethylaminu a 22 μΐ (0,29 mmol) methansulfonylchloridu za získání 0;15 g surového produktu. Tento produkt se čistí bleskovou chromatografií Cza použití gradientu 2 až 10 % methanolu v methylenchloridu jakožto elučního činidla), čímž se
získá 80 mg bílé pevné látky ve výtěžku 47 % teorie.
1H NMR (CDC1 L3>: δ 1.45 Cs. 9H), 2,78 (s, 3H), 2,77-3,07 Cm,
3,40 (m, 1H). 3,64 (m, 1H). 3.78 Cm,
3,94 <m, 1H), 4,35 <m, 1H). 4,40 <q, J=8
2H). 5,35 (d. J=7 Hz. 1H), 5,98 (br -s.
7,10- -7,40 (m, 15H)
MS CFD) m/e 596 CM*)
IR CKBr) : 3265, 1635, 1540, 1454 cm“1
Analysa pro C32H41N3O6S 0,5 H2O vypočteno· C 63,55 H 7,00 N 6,95 nalezeno · C 63,74 H 6,91 N 6,94
Příklad 15
A, (2R-C2Rx ,3S* ,6S*>] -N-terc . -Buty 1 -2-[2-hydroxy-3-f eny lmett 4-aza-5-oxo-6-N Cterc - -butoxykarbonyl )amino-7-naf t-2-y lthio] he tylbenzamid [2R-C2R* , 3Sx ,6Sx>] -N-terc, -Buty l -2-£2-hydroxy-3-£eny lme 4-aza-5-oxo-6- NCterc.- butoxykarbony1)amino-7-naft-2-ylthio tylbenzamid se připravuje v podstatě způsobem, který je pod popsán v příkladu IA, za použití 0,37 g <0,11 mmol) E2R3Sx)3 -N-terc. -buty l-2-amino-2-hydroxy-4-f eny Ibuty 1) benzamidu ziproduktu podle přípravy ID, 0,38 g <0,11 mmol) <2S)-2-N(t butoxykarbonyl)amino-3-(naft-2-ylthio)propanoové kyseliny, f <0,11 mmol) hydroxybenzotriazolhydrátu (HOBT.H2O) a 0,22 g mmol) dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) za získání 0,67 g bílé látky. Tato pevná látka se izoluje bleskovou chromatograf použití 2,5 methanolu v methylenchloridu jakožto eluční nidla), čímž se získá 0,48 g bílé pevné látky ve výtěžku 66 orle (přibližně 10 % nečistot). Této pevné látky se použí dalšího čištění.
MS (FD) : m/e 669 (M*)
Analysa pro C39H47N3O5S vypočteno: C 69,93 nalezeno : C 70,21
H 7,07 H 7,05
N 6,27 N 6,36
Β. [2R-C2R*,3S*,63*)]-N-terc.-Buty1-2-(2-hydroxy-3-ίenylmethy14-raza-5-oxo-6-amino-7-naft,-2-y lthio] hepty 1 benzam i d (2R-C 2R*,3S*.6Sx)1-N-terc.-Buty1-2-(2-hydroxy-3-fenylmethy14-aza-5-oxo-6-amino-7-naft-2-ylthio]hepty1benzamId se připravuje v podstatě způsobem podle příkladu 13B za použití 0,48 g ¢0,72 mmol) (2R-C2R*,33*,63*)]-N-terc.-buty1-2-(2-hydroxy-3-fenylmethy 1-4-aza-5-oxo- 6-N<terc.-butoxykarbonyi)amino-7-naft-2-ylthio]hepty1benzamidu, produktu podle příkladu 15A a 3 ml trifluoroctové kyseliny, čímž se získá 0,39 g surového produktu. Tento produkt se čistí bleskovou chromatografií Cza použití 3,5 % methanolu v methylenchloridu jakožto elučního činidla), čímž se získá 0,29 g bílé pevné látky ve výtěžku 71 % teorie.
MS CFD) · m/e 569 CM*)
Příklad 16
150 mg bílé pevné látky ve kvantitativním výtěžku.
*H NMR CCDCU): 6 1,43 6H). 1H),
A. (2R-C2Rx,3Sx,6S*)]-N-terc.-Butyl-2-(2-hydroxy-3-fenylmethy14-aza-5-oxo-6-NCethanoyl)amino-7-naft-2-ylthio]hepty1benzamid
E2R-C2Rx ,3Sx ,6Sx)l -N-terc. -Butyl-2-C2-hydroxy-3-fenylmethyl4-aza-5-oxo-6-NCethanoyl )amino-7-naf t-2-y lthio] hepty 1 benzam i d se připravuje v podstatě způsobem, který je podrobně popsán v příkladu 6, za použití 0,14 g (0,25 mmol) I2R-C2Rx,3Sx,6Sx)]-N-terc.buty 1 -2-( 2-hydroxy-3-f eny lmethy 1 -4-aza-5-oxo-6-ami no-7-naf t-2-y 1 thio]heptylbenzamidu, sloučeniny podle příkladu __.15B, 68 μΐ CO,49 mmol) triethylaminu a 18 μΐ <0,25 mmol) acetylchloridu za získání i Cm, Cm,
1H),
Cs, 9H), 1.80 Cs, 3H), 2.7O-3.2C
3,77 Cm, 1H). 4,32 Cm, 1H), 4,5S
6.08 Cbr.s, 1H). 6,45 Cd. J=8 Hz,
6.90 Cd, J=9 Hz. 1H). 7,11-7,45 Cm, 12H), 7,70-7,80 Cm, 4H)
MS CFD) : m/e 611 CM*)
IR CKBr) : 3276, 1642, 1547, 1453 cm!
Analysa pro C36H41N3O4S: vypočteno: C 70,68 H 6,76 N nalezeno : C 70,73 H 6,93 N
6,87
6,84 síS
B. [ 2R-<2Rx , 3S* , 6Βχ )] - N-terc. -Butyl -2-[ 2-hydroxy-3-feny lnu 4-aza-5-oxo-6-N<ethanoy 1 )amino-7-naf t-2-y lsul f ony 13 hepty lbei
Roztok 0,10 g <0,49 mmol) oxonu8 ve 2 ml vody se pomal’ dává do studeného <0 C) roztoku 0,10 g <0,16 mmol) £2R-<2R 6Sx)l- N-terc.- butyi-2- (2-hydroxy- 3-fenylmethyl-4-aza-5NCethanoyl)amino-7-naft-2-ylthiolheptylbenzamidu, sloučenin le příkladu 16A, ve 3 ml methanolu za vytvoření bílé sraž Reakční směs se nechává reagovat při teplotě místností p přibližně dvou hodin a pak se zředí směsí chloroformu a vod tvořené vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje soí vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se k sut sníženého tlaku, čímž se získá 80 mg bílé pevné látky. Tatí látka se čistí bleskovou chromatografií (za použití grád: až 6 % methanolu v methylenchloridu jakožto elučního čii čímž se získá žádaný produkt ve výtěžku 50 % teorie.
M NMR <CDCl3)= S 1,42 <s, 9H), 1,80 <s. 3H), 2,76-3,08 <i
3,18 <m, 1H). 3,40 <ra , 1H), 3.79 <m
4,22 <m, 1H). 4,81 <m, 1H), 6.13 <br.
6,48 <d, J=8 Hz, 1H). 6.96-7.70 <ro
7,79 <d, J=7 Hz, 1H). 7,91 <d. J«8 H
8,00 <d. J=9 Hz, 2H), 8,45 <s, 1H)
MS <FD) : m/e 644 <M+)
Analysa pro C36H41N3O6S 1.7 H2O
vypočteno: C 64.11 H 6.64 N 6.23
nalezeno : C 64.04 H 6,32 N 6,15
Příklad 17
A. [2R-<2Rx.3Sx ,6Sx)]-N-terc.-Buty 1-2-[2-hydroxy-3-f eny 1: 4-aza-5-oxo-6-N<methylsulfonyl )araino-7-naft-2-y lthiol hept amid [ 2R- <2Rx , 3Sx . 6Sx ) 1 - N-terc. -Buty 1 -2- [ 2-hydroxy-3-feny 4-aza-5- oxo-:6-N< methy lsul f ony 1 )amino-7-naf t-2-y lthiol hep amid se připravuje v podstatě způsobem, který je podrobn v příkladu 6, za použití 0,14 g <0,25 mmol) £2R-<2Rx,3S*, terč.-buty1- 2-[2- hydroxy- 3-fenylmethy1- 4-aza-5-oxo-6-araino-7naft-2-ylthiolheptylbenzamidu, sloučeniny podle příkladu 15B, 60 μΐ <0,49 mmol) triethylaminu a 21 μΐ <0,27 mmol) methansulfony 1chloridu za získání 0,14 g surového produktu. Tento produkt se čistí bleskovou chromatografií <za použití gradientu 2 až 5 % methanolu v methylenchloridu jakožto elučního činidla), čímž se získá 90 mg žádaného produktu ve výtěžku 56 % teorie.
*H NMR <CDCl3): 5 1.43 <s, 9H), 2,72-3,10 <m, 6H), 2,75 <s.
3H), 3,80 <m, 1H), 3,91 <q, J=7 Hz, 1H) .
4,39 <m, 1H), 5,63 <d, J=3 Hz, 1H), 5 ,96 < br. s
1H). 6,96 <d, J=9 Hz, 1H), 7,10-7,50 <m, 12H).
7,78 <m. 4H)
MS <FD) : m/e 647 <M*)
IR <KBr) : 3272, 1635, 1522. 1454 cm“1
Analysa pro C35H41N3O5S2 vypočteno: C 64,89 H 6,38 N 6,49 nalezeno : C 64,60 H 6,36 N .6,38
B. [2R-<2Rx,3S*.6S*)]-N-terc.-Buty1-2-C2-hydroxy-3-fenylmethy14-aza-5-oxo-6-N <methy1su1fony1)am i no-7-naft-2-y1su1fony11hepty1benzamid [2R-<2Rx,3S*,6S*)3-N-terc.-Buty1-2-[2-hydroxy-3-fenylmethy14-aza-5- oxo-6-N<methylsulfony1)amino-7-naft-2-ylsulfonyl]hepty1benzamid se připravuje v podstatě způsobem, který je podrobně popsán v příkladu 16B, za použití 80 mg <0,12 mmol) C2R-<2Rx,3S*6S*)]-N- terč.-buty1-2- C2-hydroxy-3- fenylmethy1-4- aza-5-oxo-6N<methylsulfonyl)amino-7-naft-2-ylthio]heptylbenzamidu, sloučeniny podle příkladu 17A a 78 mg <0,37 mmol) oxonu® za získání 80 mg surového produktu. Tento produkt se čistí bleskovou chromatografií (za použití gradientu 2 až 3 % methanolu v methylenchloridu jakožto elučního činidla), čímž se získá 50 mg žádaného produktu ve výtěžku 60 % teorie.
1H NMR <CDCl3)-· S 1.46 <s. 9H), 2,70-3,33 <m, 6H>, 2,92 <s, 3H),
3,81 <m, 1H)', 4.37 <m, 1H), 4,53 <m, 1H),
5,73 <d, J=8 Hz, 1H), 6,04 <br.s, 1H), 6,9254
7,40 Cm, 10H), 7,68 Cm, 2H), 7.83 Cd, J—7 Hz,
ÍH). 7,93 Cd, J=8 Hz. 1H). 8,00 Cd. J=8 Hz,
12H), 8.50 Cs, 1H)
MS CFD) : m/e 680 CM*)
IR CCHCI3) : 3349. 1635, 1540, 1454 cm -1
UV C ethano1) · 203 nm CE=47,561); 230 nm CE-75.450)
Analysa pro C35H41N3Q7S2 vypočteno: C 61,83 H 6,08 N 6,18 nalezeno : C 62,05 H 6,11 N 6,14
Příklad 18
A. 12R-<2Rx,3Sx,6S*)1-N-terc.-Buty1-2-[2-hydroxy-3-fenyImethy14-aza-5-oxo-6-N C ethanoy1)am ino-7-benzy1th1o1hepty1benzam i d [2R-C2Rx,3Sx,6S*)3-N-terc.-Buty1-2-í 2-hydroxy-3-fenyImethy14-aza-5-oxo-6-N<ethanoy1)amino-7-benzylthio]heptylbenzamId se připravuje v podstatě způsobem, který je podrobně popsán v příkladu IA, za použití 0,27 g <0,79 mmol) [2R-C2Rx.3Sx)J-N-terc.butyl-2-amino-2-hydroxy-4-fenylbuty1)benzamidu, meziproduktu podle přípravy ID, 0,20 g <0,79 mmol) C2S)-2-NCethanoyl)amino-3-benzylthiopropanoové kyseliny, 0.11 g <0,79 mmol) hydroxybenzotriazolhydrátu CHOBT.feQ) a 0,16 g <0,79 mmol) dicyklohexylkarbodii midu <DCC) za získání 0,36 g surového produku. Tento produkt se čistí bleskovou chromatografií <za použití gradientu 2,5 až 5 % methanolu v methylenchloridu jakožto elučního činidla), čímž se získá 0.18 g bílé pevné látky ve výtěžku 40 teorie.
1H NMR <CDCl3) $ 1.45 <s, 9H), 1.87 <s, 3H) , 2.38 Cdd, J-6.12
Hz. 1H). 2,50 <dd. J-6,9 Hz. 1H), 2.70-3,10
Cm. 4H). 3,61 Cd, J-2 Hz. 2H), 3,77 Cm. 1H).
4.28 Cm. 1H), 4,45 Cm, 1H). 5,90 Cd. J-6 Hz,
1H). 6,25 Cbr.s, 1H), 6,48 Cd. J-8 Hz. 1H),
6,94 Cd, J—9 Hz. 1H). 7.10-7,38 Cm, 14H)
MS CFD) : m/e 575 CM*)
IR CCHCI3) 3427. 3010, 1654. 1515,. 1496, 1454 cm-1
N 7,30 N 7.38
Analysa pro C33H41N3O4S vypočteno: C 68,04 H 7,18 nalezeno : C 69.12 H 7,29
B. [2R-C2R*, 3S* , 6S* )] -N-terc . -Buty l-2-[2-hydroxy-3-f eny lmethy 14-aza-5-αχο-6-Ν C ethanoy 1) am i no-7-benzy Isulf ony 11 hepty 1 benzam i d [2R-C2Rx ,3Sx ,6Sx)] -N-terc . -Butyl-2-[2-hydroxy-3-fenylmethyl4-aza-5-oxo-6-NCethanoy1 )amino-7-benzy Isulf ony 1 ] hepty 1 benzam i d se připravuje v podstatě způsobem, který je podrobně popsán v příkladu 16B, za použití 49 mg <0,085 mmol) [2R-C2Rx,3Sx,6Sx)]-Nterc. -buty 1 -2- [ 2-hydroxy-3-f eny lmethy 1 -4-aza-5-oxo-6-N<ethanoy Damino-7-benzylthio]heptylbenzamidu, sloučeniny podle příkladu 18A a 53,6 mg <0,255 mmol) oxonu® za získání 50 mg bílé pevné látky ve výtěžku 96 % teorie.
*H NMR CCDC13): S 1,46 Cs, 9H), 1,99 Cs, 3H), 2,70-3,13 Cm, 511).
3,34 Cdd, J=4 Hz, 10H), 3.75 Cm, 1H). 4,32
Cm, 1H), 4,38 Cg, J=10 Hz, 2H), 4,80 Cm, 1H),
5,95 Cs, 1H). 6,01 Cd, J=6 Hz, 1H), 6,74 Cd,
J=7 Hz, 1H), 7,06 Cd, J=10 Hz, 1H). 7,15-7,45
Cm. 14H)
MS CFD) í m/e 608 CM*)
Analysa pro C35H41N3O7S2 1,5 H2O vypočteno: C 62,44 Η , 6,99 N 6,62 nalezena : C 62,34 H 6,61 N 6,53
Příklad 19
A. [ 2R- C2Rx, 3S* , 6Sx ) ] -N-terc. -Buty 1 -2-12-hydroxy-3-f eny lmethy 1 4-aza-5-oxo-6-NCterc. -butoxykarbonyl )amino-7-benzy lthio] heptylbenzamid [ 2R- <2Rx, 3Sx , 6Sx ) ]-N-terč. '-Buty l -2-[ 2-hydroxy-3-f eny lmethy 1 4-aza-5-oxo-6-NCterc. - butoxykarbonyl ) amino-7 benzy lthio] hepty 1 benzamid se připravuje v podstatě způsobem, který je podrobně popsán v příkladu IA, za použití 0,55 g Cl,6i mmol) [2R-C2Rx,3Sx)] N-terc.-buty1-2-amino-2-hydroxy-4- fenylbuty1)benzamidu, mezipro56 duktu podle přípravy ID. 0,50 g <1,61 mmol) C2S)-2-NCterc.-butoxykarbony 1 )aro ino- 3-benzylthiopropanoové kyseliny, 0,22 g <1,61 mmol) hydroxybenzotriazolhydrátu CHOBT.H2O) a 0,33 g <1,61 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu CDCC) za získání 1,0 g bílé pevné látky. Tato pevná látka se čistí bleskovou chromatografií Cza použití 2 \ % methanolu v methylenchloridu jakožto elučního činidla), čímž se získá 0,74 g bílé pevné látky ve výtěžku 73 % teorie.
MS CFD) m/e 634 CM*)
B. [2R-C2R*, 3S*,6S*)]-N-terc.-Buty1-2-12-hydroxy-3-fenyImethy14-aza-5-oxo-6-N-amino-7-benzylthio]hepty1benzamid [2R-C2R*,3Sx,6S*)1-N-terc.-Buty1-2-(2-hydroxy-3-fenyImethy14- aza-5-oxo-6-N- amíno-7-benzylthio]heptylbenzaraid se připravuje v podstatě způsobem, který je podrobně popsán v příkladu 13B, za použití 0,72 mg <1,14 mmol) C2R-C2Rx,3Sx,6Sx)]-N-terc.-butyl-212-hydroxy-3-fenyImethy1- 4-aza-5-oxo-6-NCterc.-butoxykarbonyDamino-7-benzylthio]heptylbenzamidu, sloučeniny podle příkladu 19A a 3 ml kyseliny trifluoroctové za získání 0,55 g surového produktu. Tento surový produkt se čistí bleskovou chromatografií Cza použití gradientu 4 až 6 % methanolu v methylenchloridu jakožto elučního činidla), čímž se získá 0,47 g žádaného produktu ve výtěžku 77 % teorieMS CFD) : m/e 534 CM*)
Analysa pro C31H39N3O3S vypočteno·· C 69,76 H 7,36 N 7.87 nalezeno = C 70,03 H 7.32 N 7.63
C- C2R-C2Rx,3Sx,6Sx)]-N-terc.-Buty1-2-C2-hydroxy-3-fenyImethy14-aza-5-oxo-6-N Cmethy1su1fony1)am i no-7-benzylthio]hepty1benzam i d
C 2R-C 2Rx,3Sx,6Sx)]-N-terc.-Butyl-2-C 2-hydroxy-3-fenyImethy14-aza-5-oxo-6-NCmethylsu1fony1)am i no-7-benzylthio]hepty1benzam i d se připravuje v podstatě způsobem, který je podrobně popsán v příkladu 6, za použití 0,44 g CO.82 mmol) [2R-C2Rx,3Sx,6Sx))-Nterc.-buty1-2-12-hydroxy-3-fenyImethy1-4- aza- 5-oxo-6-N-amino-7benzylthio]heptylbenzamidu. sloučeniny podle příkladu 19B. 223 ul (1,65 mmol) triethylaminu a 77 jj 1 (0,99 mmol) methansulfony 1 chloridu za získání 0,50 g bílé pevné látky. Tato pevná látka se čišκ. ' tí bleskovou chromatografií (za použití 2,5 % methanolu v methylenchloridu jakožto elučního činidla), čímž se získá 0,47 g bílé pevné látky ve výtěžku 94 % teorie.
NMR (CDCI3): 6 1.50 (s. 9H), 2,43 (dd, J=6,2 10 Hz, 1H) ,
2,65 (dd, J=6 ,4 10 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H),
2,80- -3,10 1 (ra. 4H), 3.70 (s. 2H) , 3,32 (m.
2H), 4,40 1 (m, 1H), 5,23 (d. J=7.7 Hz, 1H),
5.95 (s. 1H), 6.78 (d, J=9,4 Hz, 1H), 7,17-
7,42 (m, 14H)
MS (FD) : m/e 611 (M+)
IR (KBr) : 3274, 1635, 1537, 1454 cm
Analysa pro C32H41N3O5S2 vypočteno: C 62.82 H 6,75 N 6.37 nalezeno · C 62,69 H 6,67 N 6,32
D- C2R-(2Rx,3Sx,6Sx)3-N-terc--Buty l-2-[2-hydroxy-3-f eny lmethy 14-aza-5 -OXO-6-N (methy lsulf ony 1) am i no-7 -benzy lsulfinyll hepty 1 benzamid
C2R-(2Rx , 3S* ,6S* )] - N-terc. -Butyl-2-C2-hydroxy-3-fenylmethyl4-aza-5-oxo-6-N(methy lsulf ony 1 )amino-7-benzy lsulf iny 13 heptylbenzamid se připravuje v podstatě způsobem, který je podrobně popsán v příkladu 16B, za použití 0,26 g (0,42 mmol) [2R-(2R*,3S*,6S*)3N-terc. -buty 1 -2- C 2-hydroxy-3-feny lmethy 1 -4-aza-5-oxo-6- N(methy 1 sulf ony 1 > ami no-7-benzy lthio! hepty lběnzam i du, sloučeniny podle příkladu 19C a 0,27 g (1,27 mmol) oxonuB za získání 0,21 g bílé pevné látky. Tato pevná látka se čistí bleskovou chromatografií (za použití 2.5 % methanolu v methylenchloridu jakožto elučního činidla), čímž se získá 20 mg bílé pevné látky ve výtěžku 7 % teorie.
MS (FD) = m/e 628 (M*)
Ε. [2R-C2R*.3Sx,63χ)J-N-terc.-Buty1-2-[2-hydroxy-3-fenylmethy 1 4-aza-5-oxo-6-NCmethy1su1f ony 1)am i no-7-benzy 1su1f ony 1]hepty1benz amid ' [2R-C2R* . 3S* , 6Sx) J -N-terc. -Butyl-2-[2-hydroxy-3-fenylmethyl4-aza -5 -oxo-6-N Cmethy 1 su 1 f ony 1) am i no-7- benzy 1 su 1 f ony 1 ] hepty 1 benz- \ amid se izoluje z reakční směsi podrobně popsané v příkladu 19D ve výtěžku 0,10 g, což je 37 % teorie1H NMR CCDC13): δ 1,46 Cs, 9H) 3,10 Cm, 2H) 2H), 4,38 Cm Cbr.s, 1H),
MS CED) : m/e 644 CM*)
Analysa pro C32H41N3O7S2 vypočteno: C 59,70 H 6,42 nalezeno : C 59,95 H 6,51
Příklad 20
2.80 Cm, 4H), 2,90 Cs. 3H),
3.80 Cm, 1H), 4,26 Cg, J=4 Hz,
2H), 5,81 Cd. J=9 Hz, 1H), 6,00
7,10-7,41 Cm, 15H)
N 6,53 N 6,45
A. [2R-C2R* ,3S* ,6S*>] -N-terc. -Buty 1-2-(2-hydroxy-3-f eny lmethy 1 4-aza-5-OXO-6-N C ethanoy1) am i no-7-f enylthio]hepty1benzam i d
C 2R- C2R*, 3S* , 6S* ) ] -N-terc. -Buty 1 -2- [ 2-hydroxy-3-f eny lmethy 1 4-aza-5-oxo-6-N Cethanoy 1 )amino-7-f eny lthio] hepty lbenzamid se připravuje v podstatě způsobem, který je podrobně popsán v příkladu 1A, za použití 0.28 g CO,84 mmol) [2R-(2Rx,3Sx)]-N-terc.-buty1-2amino-2-hydroxy-4- fenylbuty1)benzamidu, meziproduktu podle přípravy ID, 0,20 g <0,84 mmol) 2-NCethanoy 1 )amino-3-f eny lthiopropanoové kyseliny (racemátu), 0,11 g (0,84 mmol) hydroxybenzotriazolhydrátu (HOBT.HaO) a 0,17 g <0,84 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu CDCC) za získání 0,43 g bílé pevné látky. Získané isomery se oddělují bleskovou chromatografií (za použití gradientu 1.5 až 10 % methanolu v methylenchloridu jakožto elučního činidla), čímž se získá 0,13 g bílé pevné látky ve výtěžku 28 % teorie.
MS CFD) = m/e 561 CM*)
Analysa pro C32H39N3G4S: vypočteno: C 68,42 H 7,00 N 7,48 nalezeno : C 68,38 H 7,04 N 7,46
B. [2R-(2Rx,3S*,6Sx)]-N-terc.-Buty1-2-[2-hydroxy-3-fenylmethy14-aza-5-οχα-6-Ν( ethanoy 1) am i no-7-f eny lthio] hepty 1 benzam^. d ,
C2R-C2R*, 3Sx, 6Sx)J-N-terc.-Buty1-2-[2-hydroxy-3-fenylmethy14-aza-5-oxo-6-N(ethanoyl)amino-7-fenylthiolheptylbenzamid se izo- . luje z reakční směsi podrobně popsané v příkladu 20A ve výtěžku 0,13 g (28 % teorie)
MS (FD) : m/e 561 CM*)
Analysa pro C32H39N3O4S vypočteno: C 68,42 H 7,00 N 7,48 nalezeno : C 68,12 · H .7,00 N 7,46
C. C2R-C2R*,3Sx,6Sx)3-N-terc.-Butyl-2-[2-hydroxy-3-fenylmethy14-aza-5-oxo-6-N(ethanoy1)araino-7-fenylsulfony11hepty1benzamid [2R-(2Rx ,3Sx ,6’3χ)3 -N-terc. -Butyl-2-[2-hydroxy-3-fenylmethyl4-aza-5-oxo-6-M(ethanoy1)amino-7-fenylsulfony 13 hepty1benzamid se připravuje v podstatě způsobem, který je podrobně popsán v příkladu 16B, za použití 70 mg (0,12 mmol), sloučeniny podle příkladu 20Á a 79 g (0,37 mmol) oxonu8 za získání 70 mg bílé pevné látky ve výtěžku 95 % teorie.
CCDCI3): 5 1,43 (s, 9H) »
5H), 3,25 (m.
1H), 4,82 (m.
(d, J -β Hz. 1H).
1,82 Cs, 3H), 2,75-3,12 Cm,
1H). 3,80 (m, 1H), 4,22 (ra.
1H). 6,35 (br.s. 1H), 6,62
7,00-7,38 Cm, 11H), 7,60 Cm,
J=8 Hz. 2H)
2H), 7.85 (d.
MS (FD) : m/e 594 CM*)
Analysa pro C32H39N3Q6S vypočteno: C 64.73 H 6,62 nalezeno : C 64,59 H 6.65
N 7.08 N 6,78
Příklad 21 [2R-(2Rx ,3Sx ,6Sx)3 -N-terc. -Buty 1-2-[2-hydroxy-3-f eny lmethy 1-4-aza5 -OXO-6-N ( ethanoy 1) am i.no-8 -methy lthiol okty 1 benzam i d [ 2R-(2Rx,3S*,6Sx)1-N-terc.-Buty1-2-[2-hydroxy-3-feny imethy i 4-aza-5-oxo-6-N(ethanoy-l )amino-8-methylthio] okty ibenzamid se při 60 právuje v podstatě způsobem, který je podrobně popsán v příkladu IA, za použití 0,20 g (0,59 mmol) [2R-(2Rx,3ΰχ)1-N-herc.-buty1-2amino-2-hydroxy-4- fenylbuty1)benzamidu, meziproduktu 'podle přípravy ID, 0,11 g (0,59 mmol) (2S)-2-N(ethanoy1)amino-4-methy 1thiobutanoové kyseliny, 79 mg (0,59 mmol) hydroxybenzotriazolhyd- \ rátu (HOBT.H2O) a 0,12 g (0,59 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) za získání 0,30 g bílé pevné látky ve výtěžku kvantitativním .
MS (FD) : m/e 514 (M*)
Analysa pro C28H39N3O4S vypočteno: C 65,47 H 7,65 N 8,13 nalezeno C 65,15 H 7,55 N 8,15
Příklad 22
A. (2R-<2Rx,3Sx.6S*)]-N-terc.-Buty1-2-[2-hydroxy-3-fenylmethy14-aza-5-oxo-6-N(terč --butoxykarbony1 )am i no-7-feny1th i olhepty1benzam i d í 2R-(2Rx,3Sx,6Sx)1-N-terc--Buty1-2-[2-hydroxy-3-f enylmethy14-aza- 5-oxo- 6-N(terc.- butoxykarbonyl)amino-7-fenylthio]heptylbenzamid se připravuje v podstatě způsobem, který je podrobně popsán v příkladu IA, za použití 2,0 g (5,74 mmol) (2R-(2Rx,3Sx)3*
N-terc.-butyl-2-amino-2-hydroxy-4- fenylbuty1)benzamidu, meziproduktu podle přípravy ID, 1,9 g (5,74 mmol) (2S)-2-N(terc.-butoxykarbonyl )amino-3-feny1thiopropanoové kyseliny, 0.8 g(5,74 mmol) hydroxybenzotriazolhydrátu (HOBT.H2O) a 1,2 g (5,74 mmol) dicyklohexy lkarbodi imidu (DCC) za získání 3,40 g bílé pevné látky. Tato pevná látka se čistí bleskovou chromatografiť (za použití 2.5 methanolu v methylenchloridu jakožto elučního činidla), čímž se získá 2,5 g bílé pevné látky ve výtěžku 69 % teorie.
Analysa pro C35H45N3O5S vypočteno: C 67,82 H 7,32 N 6,78 nalezeno : C 67.57 H 7,20 N 6,52
B. [2R-(2Rx,8Sx,6Sx)3-N-terc.-Buty1-2-[2-hydroxy-3-fenylmethy161
4-aza-5-οχα-ó-ami no-7-f eny1thlolhepty1benzamid [ 2R-C2Rx , 3Sx , 6S* ) 1 -N-terc . -Buty 1 -2-12-hydroxy-3-f ^riy Imethy 1 4-aza-5-oxo-6-amino-?-fenyithiolhepty1benzamid se připravuje v podstatě způsobem, který je podrobně popsán v příkladu 13B, za použití 2,4 g ¢3,-37 mmol) C2R-C2Rx,3Sx,6Sx)]-N-terc.-butyl-2-C2hydroxy-3-fenyImethyl-4-aza-5-oxo-6-NCterč.-butoxykarbony1)amino7-fenylthio]hepty1benzamidu, sloučeniny podle příkladu 22A a 6 ml kyseliny trifluoroctové za získání 2,10 g bílé pěny. Tato pěna se čistí bleskovou chromatografií Cza použití gradientu 2,5 až 3,5 % methanolu v methylenchloridu jakožto elučního činidla), čímž se získá 1,1 g žádaného produktu ve výtěžku 55 % teorie.
Analysa pro C30H37N3O3S vypočteno: C 69,33 H 7,18 N 8,08 nalezeno = C 69,60 H 7,43 N 8,07
C. [2R-C2Rx,3S*,6Sx )]-N-terc.-Butyl-2-t2-hydroxy-3-fenylmethyl4-aza-5-oxo-6-NCmethy lsulf ony 1 )amino-7-fenyIthiol hepty 1 benzamid
C2R-C2R* ,3Sx ,63* )] -N-terc. -Buty 1-2-[2-hydroxy-3-f eny Imethy 14-aza-5-oxo-6- N Cmethylsulf onyl)amino-7- feny1th i o1hepty1benzam i d se připravuje v podstatě způsobem, který je podrobně popsán v příkladu 6, za použití 1,00 g <1,90 mmol) [2R-,C2Rx ,3Sx ,6Sx)l-Nterc. -buty 1-2-C2-hydroxy-3-f eny Imethy 1-4-aza-5-oxo-6-am i no-7- feny Ithiolheptylbenzamidu, sloučeniny podle příkladu 22B, 0,53 ml <0,39 mmol) triethylaminu a 0,18 ml <0,23 mmol) methansulfony1chloridu za získání surového produktu. Tento surový produkt se čistí bleskovou chromatografií Cza použití 2 % methanolu v methylenchloridu jakožto elučního činidla), čímž se získá 0,70 g bílé pevné látky ve výtěžku 64 % teorie.
MS CFD) : m/e 597 CM*)
Analysa pro C31H39N3O5S2 - 0.5H2 0 vypočteno: C 61,36 H 6,64 N 6,92 nalezeno : C 61,41 H 6,51 N 6,88
D. [2R-C2R*. 3Sx , 6Sx ) 1 .-N-terc - -Buty l -2- [ 2-hydroxy-3-feny Imethy 1 4 -aza -5 -oxo-6-N Cmethy 1 su 1 f ony l )am i no-7 -f eny lsulf ony 11 hepty 1 benz- 62 ani i-l [2R- C2Rx , 3Sx , 6S* ) 1 -N-terc . - Buty 1 -2-t 2-hydroxy-3-feny lmethy 1 4-aza-5-οχα-6-ΝCmethylsulfony L)ani no-7-f enylsulf ony 1]hepty1benzamid se připravuje v podstatě způsobem, který je podrobně popsán v příkladu 16B, za použití 0,51 g <0,35 mmol) C2R-C2Rx,3Sx,6S*)]i
N- terč.-Butyl-2-[2~hydroxy-3-fenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methy1- ' sulfony 1)amino-7-fenylthio]heptylbenzamidu, sloučeniny podle příkladu 22C a 0,63 g <2,99 mmol) oxonuB za získání 0,54 g bílé pevné látky. Tato pevná látka se čistí bleskovou chromatográfií Cza použití 2 % methanolu v methylénchloridu jakožto elučního činidla), čímž se získá 0,47 g bílé pevné látky ve výtěžku 87 % teorie. MS CFD) m/e 630 CM*)
Analysa pro C31H39N3O7S2 vypočteno» C 59,12 H 6,24 N 6,67 nalezeno » C 58,89 H 6,31 N 6,81
E- t2R-C2Rx,3S*,6S*)1-N-terc.-Buty1-2-[2-hydroxy-3-fenylmethy14-aza-5-oxo-6-N <methylsulf ony1)am i no-7-fenylsulfinyllhepty1benzamid [2R-C2R* ,3S* , 6Sx)3-N-terc. -Buty l-2-C2-hydroxy-3-f eny lmethy 14-aza-5-oxo-6- N Cmethy lsulf ony 1) am i no-7 -feny lsulfinyll hepty 1 benzamid se izoluje z reakční směsi podrobně popsané v příkladu 22D.
NMR CCDC13)» S 1.42 Cs, 9H). 1.98 CU J-13 Hz, 1H), 2,52 Ct,
J-12 Hz, 1H). 2,83 Cdd, J-3,13 Hz. 1H), 2.91
Cs, 5H), 3.25 Cdd, J-4.14 Hz, 1H). 3,67 Cg,
J-7 Hz. 1H). 4,30 Cm, 1H). 4,53 Ct, J-9 Hz.
1H), 5.70Cd. J-10 Hz. 1H), 6,28 Cbr.s. 1H),
6.60 Cm. 3H). 7,02 Cd. J-7 Hz. 1H), 7,157,75 Cm. 10H), 8,30 Cd. J-10 Hz, 1H)
MS CFD) ·- ra/e 614 CM*)
Příklad 23
A. [2R-C2Rx,3S*,6S*)J-N-terc.-Buty1-2-12-hydroxy-3-fenylmethy14-aza-5-oxo-6-NCterc.-butoxykarbonyl)amino-7-chlnolin-2-ylthio]63 hepty1benzamid [ 2R-(2Rx , 3Sx , 6S* ) 1 -N-terc. -Buty 1 -2- [ 2-hydroxy-3-f eny Imethy 1 4-aza- 5-oxo-6-N(terc. -butoxykarbony l )amino-7-chinol in-Í2-y lthiol hepty1benzamid se připravuje v podstatě způsobem, který je podrobně popsán v příkladu IA, za použití 1,3 g (5,2 mmol) [2R-(2Rx- V 3S*)]- N-terc.- buty1-2-amino- 2-hydroxy-4- feny1buty1)benzamidu, meziproduktu podle přípravy ID, 1,8 g (5,2 mmol) (2S)-2-N(terc.butoxykarbony1)amino-4- (chinolin-2- yIthio)propanoové kyseliny, 0,70 g (5,2 mmol) hydroxybenzotriazolhydrátu (HOBT.H2O) a 1,1 g (5,20 mmol) dicyk1ohexy1karbodiimidu (DCC) v 15 ml tetrahydrofuranu, obsahujícího 2 ml dimethylformamidu za získání 3,1 g žluté, pevné látky. Tato pevná látka se čistí bleskovou chromatografií (za použití 35 % ethylacetátu v toluenu jakožto elučního činidla), čímž se získá 1,3 g bílé pevné látky ve výtěžku 51 % teorie.
*H NMR (CDCl3): 6 1,40 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 2.95 (m, 4H),
3,57 (d. J=4 Hz, 2H), 3,65 (m. 1H), 4,30 (m.
1H), 4,52 (g, J=5 Hz, 1H), 6, 02 (br.s, 2H),
6.85 (d, J=9 Hz, 1H), 7,10-7,38 (m, 10H). 7,46
<t, J=7 Hz, 1H) 7,70 (m, 2H), 7,90 (d, J=9
Hz. 1H), 8,04 (d. J=8 Hz, 1H)
MS (FD) : m/e 670 (M*)
IR (KBr) : 3292, 1715, 1637, 1594, 1518 cm1
UV (ethanol) : 210 nm (£=58,247), 257 nm (E=23,586),
327 nm (E=5,623), 339 nm (E=6,082)
B. C2R-(2Rx,3Sx,6Sx)l-N-terc.-Buty1-2-C2-hydroxy-3-fenyImethy 14-aza-5-οχα-6-am i no-7-ch i no1 i n-2-ylthiolhepty1benzam i d [2R-(2Rx,3Sx,6Sx)l-N-terc.-Butyl-2-[2-hydroxy-3-fenylmethyl4-aza- 5-OXO-6- amino-7-chinolin-2- ylthiolhepty1benzamid se připravuje v podstatě způsobem, který je podrobně popsán v příkladu 13B, za použití 2,4 g (3,37 mmol) í2R-(2Rx.3Sx,6Sx)]-N-terc.-buty i -2-[ 2-hy droxy-3-feny Imetliyl -4-aza-5-oxo-6-N( terč . -butoxykarbony 1 )amino-7-chinolin-2-ylthiolhepty1benzamidu, sloučeni ny podle příkladu 23A a 6 ml kyseliny trif1uoroctové za získání 1,50 g bílé pevné látky. Podíl (0,5 g) této pevné látky se čistí bleskovou
- 64 chromatografií Cza použití gradientu 3 až 10 % methanolu v methylenchloridu jakožto elučního činidla), čímž se získá 0,43 g žádaného produktu. Zbylých 1,0 g pevné látky se použit je L>ez dalšího čištění. Výtěžk je 93 % teorie.
Analysa pro C33H38N4O3S vypočteno: C 69,45 H 6,71 N 9,82 nalezeno · C 69,59 H 6,58 N 9,61
C. E2R-(2R*,3S*,6Sx)3-N-terc.-Butyl-2-[2-hydroxy-3-fenylmethyl4-aza-5-oxo-6-NCmethylsulfony1) amino-7-chinol in-2-y lth i o] hepty1benzam i d £ 2R-C2R*,3S*,6S*)3-N-terc.-Buty1-2-£ 2-hydroxy-3-fenylmethy14-aza-5-oxo-6- N(methylsulfony1)amino-7-chinolin-2-ylthio3hepty1benzaraid se připravuje v podstatě způsobem, který je podrobně popsán v příkladu 6, za použití 1,00 g (1,80 mmol) E2R-(2R*,3S*6S*)3-N-terc.-buty1-2-£2-hydroxy- 3-fenylmethyl-4-aza-5-oxo- 6-amino-7-chinolin-2- ylthio3hepty1benzamidu, sloučeniny podle příkladu 23B, 0,49 ml (3,6 mmol) triethylaminu a 0,16 ml (0,210 mmol) methansulfony1chloridu za získání 1,1 g světle žluté pevné látky. Tato pevná se čistí bleskovou chromatografií (za použití 40 % ethylacetátu v toluenu jakožto elučního činidla), čímž se získá 0,54 g bílé pevné látky ve výtěžku 49 % teorie.
MS (FD) : m/e 649 (M+)
Analysa pro C3-4H40N4O5S2 vypočteno: C 62,94 H 6,21 N 8,64 nalezeno s C 62,67 H 6,11 N 8,42
D. £2R-(2R*,3S*,6S*)3 -N-terc.-Buty1-2-£2-hydroxy-3-fenylmethy14-aza-5-oxo-6-N (methy lsulfony 1 )amino-7-chinol in-2-y lsulfony 13 hepty 1 benzam i d
Do studeného (0 C) roztoku 0,17 g (0,262 mmol) E2R-(2Rx,3S*6S*)3- N-terc.- butyl-2-£2-hydroxy-3-fenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methy lsulfony 1 )amino-7-chinol in-2-ylt.hio3 heptyl benzam i du, sloučeniny podle příkladu 23C, v 5 ml methylenchloridu se přidá 0,18 g (2 ekvivalenty) kyseliny m-chlorperoxybenzoové (MCPBA) ve dvou podílech. Získaná reakční směs se ohřeje né» teplotu místnosti a nechává se reagovat po dobu přibližně 90 minut. Reakční směs se pak zředí methylenchlořidem a promyje se směsí 1 = 9 hydrogenuhličitanu sodného a solanky. Vytvořené vrstvy se oddělí a organická vrstva se vysuší síranem sodným a zkoncentruje se za sníženého tlaku, čímž se získá 0,21 g bílé pevné látky. Tato pevná látka se čistí bleskovou chromatografii (za použití 40 % toluenu v ethylacetátu jakožto elučního činidla), čímž se získá 110 mg bílé pevné látky ve výtěžku 61 % teorie.
1H NMR CCDCl3): « 1,42 Cs, 9H), 2,80-3,00 Cm,
3,12 Cdd, J=4,14 Hz. ÍH),
Hz. ÍH). 3,80 Cm, 2H).
Cm, ÍH), 6,06 Cbr.s, ÍH),
ÍH), 7,05 -7,40 Cm, 9H), 7.
7.90 Cm, 2H), 7,90 Cm, 2H)
ÍH), 8,3 0 Cd, J=9 Hz, ÍH)
ÍH)
3H), 2,88 Cs, 3H), 3,57 Cdd, J= 3,15 4,33 Cm, ÍH), 4,5'l 6,82 Cd, J=7 Hz, 72 Ct, J-8 Hz, ÍH), , 8,10 Cd, J=9 Hz, , 8,44 Cd, J=8 Hz,
MS CFD) : m/e 681 CM*)
IR CKBr) = 3284, 1675, 1634, 1531. 1454 cm-1
UV Cethanol) =236 nm CE=48,422), 205 nm CE=58,708)
E. [2R-C2Rx,3S*,6S* ) 1-N-terc.-Buty1-2-C 2-hydroxy-3-fenyImethy14-aza-5-oxo-6-NCmethylsulfony1)amino-7-chinolin-2-ylsulf iny13 hepty lbenzamid [2R-C2Rx,3Sx,6Sx)]-N-terc.-Butyl-2-C2-hydroxy-3-fenylmethyl4-aza-5-oxo-6-NCmethylsulfonýl)amino-7-chinolin-2-ylsulf inyl!heptylbenzamid se izoluje z reakční směsi podle příkladu 23D v množství 20 mg, tedy ve výtěžku il % teorie.
*H NMR CCDC13): S 1.43 Cs, 9H) . 2.70-3,21 Cm, 6H). 2.90 Cs.
3H), 4,38 Cm. ÍH), 4,60 Cm, ÍH), 5,66 Cd, J=
Hz, ÍH), 5,95 Cbr. s, ÍH), 6,92-7,41 Cm,
11H), 7,80-8,00 Cm, 4H), 8,72 Cd, J=9 Hz, ÍH)
Příklad 24
A. [2R-(2Rx,33*,6S*>)-N-terc.-Butyl-2-£2-hydroxy-3-fenylmethyl4-aza-5-oxo-6-N(ethanoy1)amino-7-chino1in-2-ylthio]heptylbenzamid £2R-(2Rx,3Sx,6S*)3-N-terc.-Butyl-2-£2-hydroxy-3-fenylmethyl4-aza-5-oxo-6-N(ethanoy1)anino-7-chinolin-2-y1thiolheptylbenzamid se připravuje v podstatě způsobem, který je podrobně popsán v příkladu 6, za použití 0,36 g (0,63 mmol) E2R-(2R*,3S*,6S*)]-Nterc.-butyl-2-£2-hydroxy-3-fenylmethyl-4-aza-5-oxo-6- N-araino- 7chinolin-2-ylt,hio]heptylbenzamidu, sloučeniny podle příkladu 23B, 45 μΐ (0,63 mmol) acetylchloridu a 175 ul (1,26 mraol) triethylamlnu za získání 0,36 g bílé pevné látky. Tato pevná se čistí bleskovou chromatografií (za použití 3 % methanolu v methylenchloridu jakožto elučního činidla), čímž se získá 0,35 g bílé pevné látky ve výtěžku 90 % teorie.
MS (FD) : ra/e 612 (M-)
B. C2R-(2Rx,3S*,6Sx)3-N-terc.-Butyl-2-E2-hydroxy-3-fenylmethy14-aza-5-oxo-6-N(ethanoy1)amino-7-chinolin-2-ylsulfony1]hepty1benzamid [2R-(2Rx,3Sx,6Sx)3-N-terc.-Buty1-2-[2-hydroxy-3-fenylmethy 14-aza- S-oxo-6- NCethanoyl)amino-7-chinolin-2- ylsulfony13hepty1benzamid se připravuje v podstatě způsobem, podrobně popsaným v příkladu 23D za použití 0,15 g <0,245 mmol) E2R-(2Rx,3Sx,6S*)3N-terc.- buty1-2-t2-hydroxy-3-fenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(ethanoyl)amino-7-chinolin-2-ylthio3 heptylbenzamidu, sloučeniny podle příkladu 24A a 73 mg (0,95 ekvivalentů) kyseliny m-chlorperoxybenzoové (MCPBA) v 5 ml methylenchloridu, přičemž se však reakční složky uvádějí do vzájemného styku při teplotě -78 C za získání 0,17 g bílé pevné látky. Tato pevná se čistí bleskovou chromatografií (za použití gradientu 3 až 6 % methanolu v methylenchloridu jakožto elučního činidla), čímž se získá 70 mg bílé pevné látky ve výtěžku 47 % teorie.
Analysa pro C35H40N4O5S vypočteno·· C 66,86 H 6,41 N 8,91 nalezeno : C 67,18 H 6,37 N 8,68
C. [ 2R-C2Rx ,-3Sx , 6S* )] -N-terc. -Buty 1 -2-[2-hydroxy-3-feny lmethy 1 4-aza-5-oxo-6-NCethanoy1)amino-7-chinolin-2-ylsulf inyl]heptylbenzawi d [2R-C2R*.3S*,6S*)]-N-terc.-Buty1-2-[2-hydroxy-3-fenylmethy14-aza- 5-OXO-6- NCethanoy1)amino-7-chinolin-2- ylsulfiny1]hepty1benzamid se připravuje v podstatě způsobem, podrobně popsaným v příkladu 23D za použití 110 mg <0,180 mmol) [2R-C2Rx,3Sx,6Sx)]N- terč--butyl-2-£2-hydroxy-3-fenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-NCethanoy1)amino-7-chinolin-2-ylsulfony1]heptylbenzamidu, sloučeniny podle příkladu 24B, 110 mg <1,95 ekvivalentů) kyseliny m-chlorperoxybenzoové CMCPBA) v 5 ml methylenchloridu, čímž se získá 200 mg bílé pevné látky. Tato pevná se čistí bleskovou chromatografií Cza použití 4 % methanolu v methylenchloridu jakožto elučniho činidla), čímž se získá 80 mg bílé pevné látky ve výtěžku 67 % teorie.
Analysa pro C35H40N4O6S vypočteno: C 65,20 H 6,25 N 8,69 nalezeno : C 65,49 H 6,26 N 8,61
Příklad 25 [ 2R- C2Rx, 3Sx, 6Sx ) 3 -N-terc. -Buty 1 -2- [ 2-hydroxy-3-f eny lmethy 1 4-aza-5-oxo-6-N < ethanoy 1) am i no-7 - i ndo 1 -3 -y 13 hepty 1 benzam i d f 2R-C2Rx,3Sx ,6Sx)3 -N-terc. -Buty 1-2-[2-hydroxy-3-f eny lmethy 14- aza-5-oxo-6- NCethanoy1)amino-7- indo1-3-y13heptylbenzamid se připravuje v podstatě způsobem, který je podrobně popsán v příkladu IA, za použití 0,30 g CO,88 mmol) [2R-C2Rx,3Sx)3-N-terc.buty 1-2-am i no-2-hydroxy -4-f eny 1 buty 1) benzam idu, meziproduktu podle přípravy ID, 0,22 g <0,88 mmol) 2-NCet-hanoy 1 )amino-3-indol-3ylpropanoové kyseliny Cráceraátu) ,‘*0,12 g*.C0,33 mmol) hydroxybenzotr i azol hydrátu CHOBT.H2O) a 0,18 g <0,88 nnol) dicyklohex.ylkar60 bodiimidu CDCC) za získání 0,36 g bílé pevné látky. Tato pevná látka se čistí bleskovou chromatografií (za použití 2 % methanolu v methylenchloridu jakožto elučního činidla), čímž se získá 40 mg bílé pevné látky ve výtěžku 3 % teorie.
1H NMR CCDCI3)-- S 1,44 Cs, 9H) . 1,32 Cs, 3H), 2.50 Cdd, J=8 12
Hz, 1H), 2,65-3,22 Cm, 5H> , 3,39 Cm, 1H) ,
4,15 Cm, 1H), 4,6U Cm, 1H) , 5,62 Cbr - s. 1H) ,
6,10 Cs. 2H). 6.13 Cs, 1H) . 6,90 Cs, 1H) ,
7,01 -7,38 Cm, 12H), 7 ,62 Cd, J=8 Hz, 1H) ,
8,39 Cbr.s, 1H)
MS CFD) : m/e 563 CM*)
Analysa pro C34H40N4O4 . 0,33 CH2CI2 vypočteno: C 69,10 H 6,87 N 9,39 nalezeno : C 69,42 H 6,61 N 8,99
Příklad 26 [2R-C2R*,3S*,6Rx)]-N-terc--Buty1-2-[2-hydroxy-3-fenyImethy1-4-aza-5-oxo-6-N < ethanoy1)amino-7-f eny1]hepty1benzam i d
C2R-C2Rx ,3Sx , 6Sx ) 1 -N-terc. -Butyl-2-[2-hydroxy-3-fenylmethyl4-aza-5-oxo-6-NCethanoy1)amino-7-feny11 hepty1benzamid se připravuje v podstatě způsobem, který je podrobně popsán v příkladu IA, za použití 0,13 g ¢0,38 mmol) C2R-C2Rx,3Sx)]-N-terc.-butyl-2-amino-2-hydroxy-4-fenylbuty1)benzamidu, meziproduktu podle přípravy ID, 79 mg <0,38 mmol) <2R)-2-NCethanoy1)amino-3-fenylpropanoové kyseliny, 52 mg <0,38 mmol) hydroxybenzotriazolhydrátu CHOBT-IfeO) a 79 mg ¢0,38 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu CDCC) za získání 0,20 g bílé pevné látky ve výtěžku kvantitativním.
MS CFD) : m/e 530 CM*)
Příklad 27
A. [2R-C2R* , 3Sx ,6Rx)] -N-terc. -Buty 1 -2-[2-hydroxy-3-feny lmet.hy l4-aza-5-oxo-6-NCterč.-butoxykarbony 1)amino-7-naft-2-y1 karbonyloxy 1hepty1benzam i d (2R-<2Rx,35«,6Sx)1-N-terc.-Butyl2 - [ 2 - hy i írcxy -3-f e ny 1 rie t h y 1 4-aza-5-oxo-6- N<tere.-butoxykarbony1)amíno-7-naft-2-ylkarbonyloxy ]heptylbenzamid se připravuje v podstatě způsoben? který je podrobně popsán v příkladu 1A, za použití 374 mg <1,1 mnol) C2R<2Rx,3Sx)3-N-terc.-buty1-2-anino-2-hydroxy-4- feny1buty1)benzami du, meziproduktu podle přípravy ID, 410 mg <1,18 mnol) <2R)-2-N<terv.-butoxykarbonyl)amino- 3- <naft-2- y1 karbonyloxy)propanoové kyšelíny, 149 mg <1,1 mmo L) hydroxybenzotr i azo1 hydrátu < HOBT. H2 O ) a 227 mg <1,1 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu <DCC) za získání 750 mg bezbarvé pěny. Tato pěnma se čistí bleskovou chromatografií (za použití 35 % ethylacetátu v toluenu) čímž se získá 570 mg bílé pěny ve výtěžku 80 % teorie.
B. [2R-<2Rx,3Sx,6Rx)j-N-terc.-Buty1-2-[2-hydroxy-3-fenylmethyl4-aza-5-oxo-6-N < ethanoy i)am i no-7-naf t-2-y1karbony1oxy 3 hepty1benzam i d
Do studeného <0 C) roztoku 100 mg <0,14 mmol) [2R-<2Rx,3Sx6Rx)1-N-terc.-Buty1-2-£ 2-hydroxy-3-fenylmethy1-4-aza-5-oxo-6-N<terc.-butoxykarbony1)amino-7-naft-2-ylkarbonyloxy]hepty1benzami du, sloučeniny podle příkladu 27A, ve 3 ml methylenchloridu se přidá 1 ml kyseliny trifluoroctové. Získaná reakční směs se nechává reagovat po dobu přibližně 30 minut při teplotě 0 Ca po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se pak zředí methylenchloridem a zkoncentruje se za sníženého tlaku za získání zbytku. Tento zbytek se opět rozpustí v methylenchloridu a potom se promyje 20% vodným roztokem hydroxidu amonného a solankou. Vytvořené vrstvy se oddělí a organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří se k suchu za sníženého tlaku, čímž se získá 90 mg sklovitého materiálu. Tento materiál se rozpustí v methy lenchloridu a spojí se se 39 pl <0,28 mmol) triethylaminu a 11 jjI <0,14 mmol) acetylehlpridu. Po reakci po dobu přibližně 90 minut při teplotě místnosti se reakční směs zředí ethylacetátem a promyje se posatupně ÍM vodnou kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankovými roztoky. Vytvořené vrstvy se oddělí a organická vrstva se vysuší síranem sodným, ^filtruje se a odpaří se za sníženého tlaku, čímž se získá bezbarvé sklo. Toto sklo se čistí bleskovou chromatografií Cza použití 20 toluenu v ethylacetátu jakožto elučního \činidla), čímž se získá 40 mg sklovitého produktu ve výtěžku 46 % teorie. Analysa pro C37H41N3O6 vypočteno: C 71,25 H 6,62 N 6,74 nalezeno : C 71,32 H 6.70 N 6,67
Příklad 28 [2R-C2R*,33*,6Rx)]-N-terc.-Buty1-2-í2-hydroxy-3-fenylmethy1-4-aza-5-oxo-6-NCmethylsulfony1)amino-7-naft-2-y1karbonyloxy3 hepty1benzamid
C2R-C2Rx,33*,6R*)3-N-terc.-Butyl-2-E2-hydroxy-3-fenylmethy14- aza-5-oxo-6-NCmethylsulfony1>araino-7-naft-2-ylkarbonyloxy]hepty lbenzamid se připravuje v podstatě způsobem, který je podrobně popsán v příkladu 27B, za použití 2 ml kyseliny trifluoroctové, 350 mg <0,51 mmol) [2R-C2R*, 3S*,6R*)3-N-terc.-buty1-2-[2-hydroxy3- fenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N<terč.-butoxykarbonyl)amino-7-naft2-ylkarbonyloxy3heptylbenzamidu, sloučeniny podle příkladu 27A, 142 ul <1,02 mmol) triethylaminu a 4B ul (0,61 mmol) methansulfonylchloridu v 5 ml methylenchloridu za získání zbytku. Tento zbytek se čistí bleskovou chromatografií Cza použití 50 % ethylacetátu v toluenu jakožto elučního činidla), čímž se získá 240 mg bílého prášku ve výtěžku 71 % teorie.
Příklad 29
A. [2R-C 2Rx,3S*.6S*)3-N-terc.-Buty1-2-[2-hydroxy-3-f enylmethy 1 4- aza-5-oxo-6-NCbenzy1oxykarbony1)am i no-7-karbamoy13 hepty1benzamid f2R-C2R*,3S*,6S*)3-N-terc.-Buty1-2-£2-hydroxy-3-fenylmethy 14- aza-5-oxo-6- NCbenzyloxykarbonyl)amino-7-karbamoy13 heptylbenzamid se připravuje v podstatě způsobem, který je podrobně popsán v příkladu IA, za použití 2,6 g <10 mmol) C3)-2-N-Cbenzyloxykar71 bony 1)amino-3-Rarbaooylpropanoové kyseliny, 3,4 g <10 nool) C2R<2Rx ,3S*)] -N-terc. -buty1-2-amino-2-hydroxy-4- fenylbuty^ )benzamidu, meziproduktu podle přípravy ID, 1,48 g <11 mmol) hydroxybenzotriazolhydrátu CHOBT.-HaO) a 2,4 g <11 mmol) dicyk lohexy lkarbodiimidu <DCC) ve 4 ml tetrahydrofuranu, přičemž se však do reakční směsi rovněž přidává 1,09 ml <10 mmol) N-methylmorfolinu, za získání 4,40 g žádaného produktu ve výtěžku 76 % teorie.
B. E2R-C2R*,3S*,63*)]-N-terc.-Butyl-2-E2-hydroxy-3-fenylmethy14-aza-5-oxo-6-amino-7-karbamoy1]heptylbenzamid
Do suspenze 0,5 g 5¾ palladia na uhlí v 95 ml ethanolu se přidá 4 g <6,7 mmol) meziproduktu E2R-C2R*,3S*,6S*)3-N-terc.-butyl- 2-E2- hydroxy-3-fenylmethy1- 4-aza-5-oxo-6-N<benzyloxykarbony 1 ) amino-7- karbamoyl] heptyl benzam idu, meziproduktu podle příkladu 29A. Získaná reakční směs se rychle míchá za tlaku plynného vodíku 6,9 kPa přes noc při teplotě místnosti. Když je reakce ukončena podle sledování chromatografií v tenké vrstvě, odstraní se 5¾ palladium na uhlí odfiltrováním a získaný roztok se odpaří k suchu za sníženého tlaku, čímž se získá 2,6 g pevné látky. Tato pevná látka se suspenduje v diethyletheru až do podstatného rozpuštění a zkoncentruje se za sníženého tlaku, čímž se získá • zbytek- Tento zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se získá 2,4 g pevné látky ve výtěžku 80 % teorieMS CFD) m/e 455 <M*)
C. E2R-<2Rx,3S*,6S*)3-N-terc.-Butyl-2-E2-hydroxy-3-fenylmethyl4-aza-5-oxo-6-N<prid-2-y1-sulfonyl)amino-7-karbamoyl]heptylbenzamid
E2R-C2R*,3S*,6R*)3-N-terc.-Butyl-2-E2-hydroxy-3-fenylmethy14-aza-5-oxo-6-N < pri d-2-y1-su1fony1)am i no-7- karbamoy1]hepty1benzamid se připravuje v podstatě způsobem, který je podrobně popsán v příkladu.6. za použití 75 mg <0,16 mmol) C2R-<2Rx,3S*,6S*)]-liteře .-buty1-2-12-hydroxy-3-fenylmethy1-4-aza-5-oxo-6-amino-7-karbamoy 1] hepty 1 benzam idu, sloučeniny podle příkladu 29B, 40 ,ul <0,36 mmol) N-methylmorfoiinu <NMM) a 35 mg <0,20 mmol) pyrid*? —
2-ylsulfonylchloridu za získání surového produktu. Tento surový produkt se čistí bleskovou chromatografií Cza použití 10 % methanolu v methylenchloridu jakožto elučního činidla), čímž se získá 70 mg bílé pevné látky ve výtěžku 71 % teorie.
*H NMR CCDC13): S 1,45 C s, 9H), 2,50 Cdd,J=6 12 Hz, 1H), 2,70- \
3,05 Cm, 5H) . 3,66 Cm, 1H), 4.18 Cm, 1H).
4,40 Cm, 1H), 5,30 Cbr.s, lil). 6,04 Cd, J=5
Hz, 1H) , 6, 29 Cbr.s, 1H), 6,40 Cbr.s, 1H),
7.05 Cd, J=8 Hz, 1H), 7,10-7,40 Cm. 10H),
7,80-7,92 Cm, 3H), 8,40 Cd, J=5 Hz, lil)
MS CFD) : m/e 596 CM*)
IR CCHCI3) : 3408, 3025, 1678, 1660, 1517, cm“1
Analysa pro C30H37N5O6S vypočteno = C 60,49 nalezeno · C 60,75
H 6,26 H 6,42
N 11,76 N 11,81
Příklad 30
12R- C2Rx , 3S* , 6S* ) 1 -N-terc. -Buty 1 -2- [ 2-hydroxy-3-feny lmethy 1 -4-aza-5-oxo-Ď-NCchinolin-8-ylsulfonyl)amino-7-karbamoy1]hepty1benzamid
C2R-C2Rx,3S*,6S*)]-N-terc.-Buty1-2-í2-hydroxy-3-fenylmethy14-aza-5-oxo-6-NCchinolin-8- ylsulfony1)amino-7- karbamoy11hepty1benzamid se připravuje v podstatě způsobem, který je podrobně popsán v příkladu 6, za použití 90 mg <0,20 mmol) C2R-C2R*,3S*6S*)1 - N-terc. - butyl-2-C2-hydroxy-3-fenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-amino-7-karbamoy11heptylbenzamidu, sloučeniny podle příkladu 29B, 22 μΐ <0,20 mmol) N-methy 1 morf ol inu CNMM) a 45 mg <0,20 mmol) chinolin-8-ylsulfonylchloridu za získání 50 mg surového produktu. Tento surový produkt se čistí bleskovou chromatografií Cza použití 10 % methanolu v methylenchloridu jakožto elučního činidla),
čímž se získá 20 mg bílé pevné látky ve výtěžku 15 % teorie.
»H NMR CCDCl3): S 1.45 Cs, 9H) , 2,82 Cbr.s, 1H). 1.95 Cm, 1H) ,
2,57 Cm, 1H), 2,70-2,90 Cm, 3H), 3,05 Cm, 1H) ,
3,58 Cm. 1H), 4,09 Cm, 2H), 5,00 Cbr.s, 1H) ,
5,60 Cbr.s, 1H), 5,83 Cbr.s. 1H). 6,IQ Cbr.s, 1H), 7,04-7,40 Cm, 9H) , 7,50-7.63 Cm, 3H>, 3,05 Cd. J=8 Hz, 1H), 8,21 Cd, J=3 Hz, 1H), 8,33 Cd, J=8 Hz, 1H), 9,02 Cm, 1H) .
MS CFD) : m/e 646 CM*)
Př í k 1 ad 31
A. (2R-C2R*,3S*,6S*)J-N-terc.-Buty1-2-[2-hydroxy-3-feny lmethy14-aza-5-oxo-6-NCterc.-butoxykarbonyl)amino-7- benzyloxykarbony13 hepty1benzam i d [2R-C2R*,3S*,6Sx)]-N-terc.-Buty1-2-[ 2-hydroxy-3-fenylmethy14-aza-5-oxo-6-NCterc. -butoxykarbonyl )amino-7- benzy loxykarbony13 hepty1benzamid se připravuje v podstatě způsobem, který je podrobně popsán v příkladu IA, za použití 1,0 g <0,29 mmol) C2R<2Rx,3Sx)3-N-terc.-butyl-2-amino-2-hydroxy-4- feny lbuty1)benzaraidu, meziproduktu podle přípravy ID, 0,95 g <0,29 mmol) C2S)-2-NCterc. -butoxykarbonyl )amino-3-benzy loxykarbony lpropanoové kysel i ny, 0,40 g CO,29 mmol) hydroxybenzotriazolhydrátu CH0BT.H20) a 0,6 mg <0,29 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu CDCC) za získání 1,90 g bílé pevné látky. Tato pevná látka se čistí bleskovou chromato-
graf i í Cza použití 2,' 5 % methano1u v methylenchloridu jakožto e-
lučního činidla), čímž se získá 1.5 mg bílé pěny ve výtěžku 79 %
teorie.
Analysa pro C37H47N3O7
vypočteno: C 68,82 H 7,34 N 6,54
nalezeno : C 68,65 H 7,20 N 6,77
B. [2R-C2Rx , 3S* , 6Sx)3 -N-terc. -Buty1-2-C2-hydroxy-3-feny Imethyl4-aza-5-oxo-6-amino-7-benzyloxykarbony13hepty1benzamid
Do studeného <0 C) roztoku, obsahujícího 12R-C2R*,3S*,6S*)3 N-terc.-butyl-2- [2-hydroxy-3- fenylmethy1-4-aza-5-oxo-6-NCterc.butoxykarbonyl)amino-7-benzyloxykarbony13 heptylbenzamid, meziprodukt podle příkladu 31Λ, v 5 nl methylenchloridu se přidá 1 ml triethyIsilanu a pak 2 ml kyseliny trifluoroctové. Získaná reakč74 ní směs se nechává reagovat, po dobu přibližně 30 minut při teplotě 0 O a pak se nechá ohřát na teplotu místnosti a nechává se reagovat po dobu přibližně dalších 60 minut.Když je reakce v podstatě ukončena podle sledování chromatografi i v tenké vrstvě, získá se žádaná sloučenina zkoncentrováním za sníženého tlaku v množství 2, i g bezbarvého oleje. Tento olej se čistí bleskovou chromatograf i í (za použití gradientu 3 až 10 % methanolu v methylenchloridu jakožto elučního činidla), čímž se získá 0,75 mg bílé pevné látky ve výtěžku 42 % teorie.
0. C2R-(2Rx,3Sx,6Sx)1-N-terc.-Buty1-2-[2-hydroxy-3-fenylmethy 1 4-aza-5-oxo-6-N(methy1su1f ony 1)ami no-7-benzy 1oxykarbony13 hepty1benzam i d
Í2R-C2R* ,3Sx,6S*)l -N-terc. -Buty 1-2-C2-hydroxy-3-fenylmethy14-aza-5-oxo-6-N(methylsu1fony 1)amino-7- benzyloxykarbony13 hepty 1 benzamid se připravuje v podstatě způsobem, který je podrobně popsán v příkladu 6, za použití 0,20 g (0,26 mmol) [2R-<2Rx,3Sx6Sx )] -N-terc. -buty 1-2-[2-hydroxy-3-f eny lmethy 1 -4-aza-5-oxo-6-ami no-7-benzyloxykarbonyl3heptylbenzamldu, sloučeniny podle příkladu 31B, BB μΐ (0.B0 mmol) N-methylmorfolinu (NMM) a 22 μΐ <0,28 mmol) methansulfonyIchloridu za získání 0,20 g surového produktu. Tento surový produkt se čistí bleskovou chromatografií <za použití 2 % methanolu v methylenchloridu jakožto elučního činidla).
čímž se získá 70 mg bílé pevné látky ve výtěžku 44 % teorie.
Analysa pro C33H41N3O7S vypočteno: C 63,54 H 6.62 N 6,74
nalezeno : C 63,80 H 6.68 N 6,73
Příklad 32 [2R-<2Rx , 3Sx ,6Rx )3 -N-terc. -Butyl-2-[2-hydroxy-3-fenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(ethanoyl)amino-7-benzy1thio]hepty1benzamid [2R-<2Rx,3Sx,6Rx)l-N-terc.-Buty1-2-12-hydroxy-3-fenylmethy l 4-aza-5-oxo-6-N<ethanoy 1 )amino-7- benzy Ithiol hept.y lbenzamid se připravuje v podstatě způsobem, který je podrobně popsán v přík75 ladu 1A, za použití O,43 g (1,3 mmol) [2R-(2Rx.3Sx)]-N-terc.-buty l-2-amino-2-hydroxy-4- feny 1buty1)benzamidu, meziproduktu podle přípravy ID, 0,32 g (1,3 nmol) <R>-2-N-(ethanoy1)amino<r3-benzy 1 thiopropanoové kyseliny, 0,17 g <1,3 mmol) hydroxybenzotriazol hydrátu (HQBT.lfeO) a 0,26 g (1,3 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) za získání 0,65 g bílé pevné lát-ky. Tato pevná látka se čistí bleskovou chromatografií (za použití 2,5 methanolu v methy lenchloridu jakožto elučního činidla), čímž se získá 70 mg bílé pevné látky ve výtěžku 44 %S teorie.
MS (FD) : m/e 575 (M*)
Analysa pro C33H41N3O4S vypočteno: C 68,84 H 7,18 N 7,30 nalezeno : C 69,09 H 7,45 N 7,42
Příklad 33
C2R-(2Rx ,3Sx , 6S* )3 -N-terc - -Buty 1-2-[2-hydroxy-3-f eny lmethy 14-aza-5-oxo-6-N(naft-l-ylsulfony1)amino-7-karbamoy13 hepty1benzamid
Do roztoku, obsahujícího 200 mg <0,440 mmol [2R-C2R*,3S*,6S*)3 N-terc.-buty1-2-C2- hydroxy-3- fenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-amino-7karbamoy13heptylbenzamid, meziprodukt podle příkladu 29B, a 0,053 ml (0,485 mmol) N-methylmorfo1 inu (NMM) v 8 ml bezvodého tetrahydrof uranu se přidá 105 ml (0,462 mmol) naft-l-ylsulfonylchloridu. Získaná reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Když je reakce v podstatě ukončena podle sledování chromatografií v tenké vrstvě (za použití jakožto rozpouštědla systému 10 % raethanolu v chloroformu), odpaří se reakční směs za sníženého tlaku k suchu za získání zbytku- Tento zbytek se zředí ethylacetátem a promyje se postupně nasyceným roztokem hydrogensíranu draselného, solankou a hydrogenuh1 ičitaném sodným. Získaný roztok se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se, odpaří se k suchu za sníženého tlaku, čímž sc získá 300 mg bílé pěny. Tato pěna se čistí bleskovou chromatografií (oxid křemičitý, za použití 5 % methanolu v chloroformu jakožto elučního činidla), čímž se získá 190 mg foílé pěny ve· výtěžku 67 % teorie.
MS (FD) m/e 645 (M*)
Analysa pro C35H.40N.3O6S ' vypočteno: C 65.20 H 6,25 N 8,69 nalezeno · C 65,49 H 6,29 N 8,48
Příklad 34 [2R-(2Rx,3S*,6S* )3-N-terc.-Buty1-2-[2-hydroxy-3-fenylmethy1-4-aza-5-oxo-6-N(naf t-2-ylsulf ony1)am i no-7-karbamoy1]hepty1benzam i d
C2R-(2Rx,3S*,6S* >3-N-terc.-Butyi-2-[2-hydroxy-3-fenylmethy 1-4-aza-5-oxo-6-N(naft-1- ylsulf ony i)am i no-7- karbamoy13 hepty1benzamid se připravuje v podstatě způsobem, který je podrobně popsán v příkladu 33, za použití 200 mg (0,440 mmol) [2R-(2Rx,3S*6Sx)3-N-terc.-buty1-2-[2- hydroxy-3- fenylmethyl- 4-aza- 5-oxo-6amino-7-karbamoy13heptylbenzamid, meziprodukt podle příkladu 29B, 0,053 ml (0,485 mmol) N-methyImorfolinu (NMM) a 105 mg (0,462 mmol) naft-2-ylsulfonylehloridu- Získaný produkt se čistí bleskovou chromatografií (oxid křemičitý, za použití 3 % methanolu v chloroformu jakožto elučního činidla), čímž se získá 217 mg bílé pěny ve výtěžku 77 % teorie.
MS,(FD) : m/e 645 (M*)
Analysa pro C35H40N4O6S vypočteno: C 65,20 H 6,25 N 8,69 nalezeno : C 65.50 H 6,42 N 8,82
Příklad 35
C2R-(2R*,3S*,6S*)3-N-terc.-Butyl-2-[2-hydroxy-3-fenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(naft-l-ylethylsu1fony1)amino-7-karbamoy13 hepty1benzamld
Roztok 118 mg (0,462 mmol) naft-l-ylethyisulfonylchloridu o
v 3 ml tetrahydrofuranu se pomalu přidá do studeného (0 C) roztoku 200 mg (0,440 mmol) [2R-(2R* ,3S-* , 6S* ) 3-N-t.erc.-buty 1-2-Γ2hydroxy-3-fenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-amino-7-karbamoy13 heptylbenzamidu, nes i produktu podle příkladu 2’?B, a 0,053 ml <0,435 mmol) N-methylmorfolinu <NMM) v 8 ml tetrahydrofuranu. Získaná reakční směs se míchá pres noc. Když je reakce v podstatě ukončena podle sledování chromatografií v tenké vrstvě, odpaří se reakční směs k suchu za sníženého tlaku za získání zbytku. Tento zbytek se zředí ethylacetátem a promyje se postupně nasyceným roztokem hydrogensÍránu draselného, solankou a hydrogenuhličitaném sodným. Získaný roztok se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se, odpaří se k suchu za sníženého tlaku, čímž se získá zbytek. Tento zbytek se čistí bleskovou chromatografií (oxid křemičitý, za použití 3 % methanolu v chloroformu jakožto elučního činidla), čímž se získá 126 mg bílé pěny ve výtěžku 42,5 % teorie.
MS (FD) m/e 673 <M* )
Analysa pro C37H44N4O6S vypočteno: C 66,05 H 6,59 N 8,33 nalezeno : C 66,30 H 6,72 N 8,22
Příklad 36
E2R-(2R*,3S*,6S*)3-N-terc.-Buty 1-2-E2-hydroxy-3-f eny Imethy 1-4-aza-5-oxo-6-N(naf t-2-yImethylsulfony1)araino-7-karbamoy11hepty1benzam i d [2R-(2Rx,3S*,6S>)3-N-terc.-Buty1-2-E2-hydroxy-3-fenyImethy14-aza-5-oxo-6-N(naf t-2-yImethy1su1fony1)am i no-7-karbamoy13 hepty1benzamid se připravuje v podstatě způsobem, který je podrobně popsán v příkladu 33, za použití 1,36 g (6 mmol) E2R-(2Rx,3S*,6Sx)3N-terc.-buty1-2-E2-hydroxy-3-fenyImethyl-4-aza-5-oxo-6- amino- 7karbamoy13heptylbenzamidu, meziproduktu podle příkladu 29B. a 0,033 ml N-methylmorfolinu (NMM) a 1,26 g (6 mmol) naft-2-ylmethylsulfonylchloridu v 50 ml methylenchloridu v prostředí dusíku za získanání 400 mg bílé pěny ve výtěžku 77 % teorie.
Analysa pro C37H42N3O6S vypočteno: C 65,63 H 6,43 N 8,50 nalezeno · 0 65,52 H 6,45 H 3,43
Příklad 37
A. C2R-(2R*,3S*,6S*>1-N-terc.-Buty l-2-[2-hydroxy-3-fenylmethy14-aza-5-oxo-6-N(terc.-butoxykarbonyl)amino-7-(p-fluorfenylthio!hepty1benzam i d [2R-C2R*,3S*,6S*)1-N-terc.-Buty1-2-[2-hydroxy-3-fenylmethy14-aza- 5-oxo-6-N(terc.-butoxykarbonyl)amlno-7-(p-fluorfenylthio]hepty1benzamid se připravuje v podstatě způsobem, který je podrobně popsán v příkladu lfí, za použití 1,20 g (3,49 mmol) C2R(2Rx,3S*)1-N-terc.-buty1-2-amino-2-hydroxy-4- fenylbutyl)benzamidu, meziproduktu podle přípravy ID, 1,1 g (3,49 mmol) <2S)-2-N(terc.-butoxykarbonyl)amino-3-p-fluorfeny1thiopropanoové kysel i ny. 0,47 g (3,49 mmol) hydroxybenzotriazolhydrátu (HOBT-H2O) a 0,72 g (3,49 mmol) dicyklohexylkarbodi Imidu (DCC) za získání 2,1 g bílé pevné látky. Tato pevná Látka se čistí bleskovou chromatograf i í (za použití 3 % methanolu v methylenchloridu jakožto elučního činidla), čímž se získá 1,7 g bílé pevné látky ve výtěžku 77 % teorie.
MS (FD) : m/e 637 (M*)
Analysa pro C35H44FN3OSS vypočteno: C 65,91 H 6,95 N 6,59 nalezeno ’ C 65,71 H 6,92 N 6,50
B. [2R-(2Rx ,3S* ,6Sx)] -N-terc. -Buty 1-2-[2-hydroxy-3-f eny lmethy 14-aza-5-oxo-6-am ino-7-(p-fl uorf eny lthio] hepty 1 benzam i d [ 2R-(2Rx , 3S=* , 6S* ) 1 -N-terc. -Buty 1 -2-C 2-hydroxy-3-feny lmethy 1 4-aza- 5-oxo-6-amino- 7-(p- fluorfenylthiol hepty1benzamid se připravuje v. podstatě způsobem, který je podrobně popsán v příkladu 13B, za použití 1,7 g (2,67 mmol) [2R-(2R*,3S*.6S*)]-N-terc.-buty 1-2- C2-hydroxy-3 -feny lmethy l-4-aza-5-oxo-6-N( terč .-butoxykarbony 1) am i no-7-(p-f1uorf eny1thiolhepty1benzam i du. s1oučen i ny pod1e příkladu 37A a 5 ml kyseliny trifluoroctové za získání 1,40 g bílé pevné látky. Tato pevné látka se čistí bleskovou chromatografií (za použití gradientu 2,5 až 3 % methanolu v methylenchloridu jakožto elučního činidla), čímž se získá 0,83 g bílé pevné látky o teplutě tání 63 až 65 0 ve výtěžku 59 % teorie MS CFD) m/e 533 CM4)
Analysa pro C30H36FN3O3S vypočteno: C 67,01 H 6,75 N 7,81 nalezeno C 67,24 H 6,34 N 7,73
0. [2R-C2Rx,3Sx,6S*)]-N-terc.-Buty1-2-[2-hydroxy-3-fenyImethy 1 4-aza-5-oxo-6-NCmethylsulfony 1)amino-7-(p-fluorfenylthio]hepty1benzam i d [2R-C2Rx,3Sx, 6S*)]-N-terc.-Buty1-2-[2-hydroxy-3-fenyImethy 1 4-aza- 5-oxo-6-NCmethylsulfony 1)amino-7-Cp-fluorfenylthio]hepty1benzamid se připravuje v podstatě způsobem, který je podrobně popsán v příkladu 6, za použití 0,50 g CO,93 mmol) [2R-C2R*,3S*6S*)]-N-terc--Buty1-2-[2-hydroxy-3-feny Imethy1-4-aza-5-oxo-6-am ino-7-Cp-fluorfenylthio]hepty1benzamidu, sloučeniny podle příkladu 37B, 258 ul Cl,86 mmol) triethylaminu a 86,40 yl Cl,12 mmol) methansulfonylchloridu za získání surového produktu. Tento surový produkt se čistí bleskovou chromatografii Cza použití 2 % methanolu v methylenchloridu jakožto elučního činidla), čímž se získá 0,46 g bílé pevné látky ve výtěžku 81 % teorie.
MS CFD) : m/e 615 CM*)
Analysa pro C31H38FN3O5S2 vypočteno: C 60,47 H 6,22 N 6,82 nalezeno : C 60,73 H 6,26 N 6,88
D. [2R-C2Rx ,3Sx,6Sx)]-N-terc.-Butyl-2-[2-hydroxy-3-fenylmethyl4-aza-5-oxo-6-NCmethylsulfony1)amino-7-Cp-fluorfenylsulf iny1]hepty1benzam i d [2R-C2Rx, 3Sx , 6Sx )] -N-terc. -Buty1-2-[2-hydroxy-3-fenyImethy14-aza-5-oxo-6-NCmethylsulfony 1)amino-7-Cp-fluorfenylsulf inyl]hepty lbenzamid se připravuje v podstatě způsobem, který je podrobně popsán v příkladu 23D za použití 0,22 g CO,357 mmol) [2R-C2Rx3S* , 6Sx > ] - N-terc. -buty 1 -2-[ 2-hydroxy-3-feny Imethy 1 -4-aza-5-oxo-6NCmethylsulfony1)amino-7-(p-fluorfenylthio]heptylbenzamidu; sloučeniny podle příkladu 370 a 0,11 g Cl ekvivalent) kyseliny m80 chIorperoxybenzoové CMCPBA) za získání 0,28 g bílé pevné látky. Tato látka se čistí bleskovou chromatográfií Cza použití gradientu 2,5 až 3 % methanolu v methylénchloridu jakožto eTučního činidla), Čímž se získá 0.18 g bílé pevné látky ve výtěžku 57 % teorie.
MS CFD) » m/e 632 CM*)
Ana lysá pro Os i Hse FNs 0e Sa vypočteno: C 58,94 H 6,06 N 6,65 nalezeno : C 59,12 H 6,03 N 6,31
E. 12R-C2Rx.3S*,6S*·)]-N-terc.-Buty1-2-12-hydroxy-3-fenylmethy i 4-aza-5-oxo-6-NCmethylsulfonyl)amino-7-Cp-fluorfenylsulfony 1]hepty1benzam i d [2R-C2Rx,3Sx,6S*)]-N-terc.-Buty1-2-12-hydroxy-3-fenylmethy14-aza-5-oxo-6-NCmethylsulfony 1)amino-7-Cp-fluorfenylsulfony1]hepty lbenzam i d se připravuje v podstatě způsobem, který je podrobně popsán v příkladu 23D za použití 0,19 g CO,809 mmol) C2R-C2R*3S* , 6Sx ) ] -N-terc. -buty 1 -2-12-hydroxy-3-feny lmethy 1 -4-aza-5-oxo-6NCmethylsulfony1)amino-7-Cp-fluorfenylthio]heptylbenzamidu, sloučeniny podle příkladu 370 a 0,19 g C2 ekvivalenty) kyseliny mchIorperoxybenzoové CMCPBA) za získání 0,22 g surového produktu. Tato látka se čistí bleskovou chromatográfií Cza použití 2,5 % methanolu v methylénchloridu jakožto elučního činidla), čímž se získá 0,15 g bílé pevné látky ve výtěžku 75 % teorie.
Tato sloučenina se také izoluje z reakční směsi podrobně popsané v příkladu 37D ve výtěžku 60 mg.
Analysa pro C31H38FN3O7S2 vypočteno: C 57,48 H 5,91 N 6,49 nalezeno : C 57,19 H 5,86 N 6,23
Příklad 38
A. [ 2R- < 2Rx , 3S* , 6S* ) ] - N - terč . - Bu ty 1-2-12- hydroxy-3 - f eny lmethy 1 4-aza-5-oxo-6-NC terč . -butoxykarbonyl )amino-7-pyrid-4-y lthio] hepty lbenzam i d ϊΐ [2R-C2R*
S* , 6S* ) ] -N-terc . -Fiuty 1 -2- [ 2-hydro;
feny lne thyl4-aza- 5-oxo-6-N Cterč . -butoxy kar bony l )amino-7-pyrid-4-y 1 thio] hep\ heptylbenzamid se připravuje v podstatě způsobem, který je podrobně popsán v příkladu IA, za použití 0,20 g <0,587 nnol) C2R< 2Rx,3S*)1-N-terc.-buty1-2-am i no-2-hydroxy-4- feny 1buty1)benzam i du, meziproduktu podle přípravy ID, 0,18 g <0,587 mmol) C2S)-2N- Cterc.-butoxykarbony 1)anino-3-pyrid-4-ylthiopropanoové kysel i ny, 0,79 g <0,587 mmol) hydroxybenzotriazoIhydrátu CllOBT.HzO) a 0,12 g <0,587 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu CDCC) za získání 0,39 g světle žluté pevné látky. Tato pevná látka se čistí bleskovou chromatografií Cza použití 4 % methanolu v methylenchloridu jakožto elučního činidla), čímž se získá 0,19 mg bílé pevné látky ve výtěžku 53 % teorie.
MS CFD) m/e 621 CM*)
B. [2R-C2R* ,3S* ,6S*)3 -N-terc. -But,yl-2-[2-hydroxy-3-f eny Imethy 14-aza-5-oxo-6-amino-7-pyrid-4-ylthio]hepty1benzamid [2R-C2Rx,3Sx,6S*)3-N-terc.-Butyl-2-[2-hydroxy-3-fenylmethyl4-aza-5-oxo-6-amino-7-pyrid-4-ylthio]heptylbenzamid se připravuje v podstatě způsobem, který je podrobně popsán v příkladu 13B, za použití 0,16 g ¢0,258 mmol) [2R-C2Rx,3S*,6S*)]-N-terc.-buty1-2' [2- hydroxy-3-fenyImethyl-4-aza-5-oxo-6-NCterc.-butoxykarbony1)amino-7-pyrid-4-ylthio]heptylbenzamidu, sloučeniny podle příkladu 38A a 3 ml kyseliny trifluoroctové za získání 0,14 g bílé pevné látky ve výtěžku 59 % teorie.
MS CFD) - m/e 521 CM*)
C. [2R-C2R*,3S*,6Sx)]-N-terc.-Butyl-2-[2-hydroxy-3-fenylmethyl4-aza-5-oxo-6-NCraethylsulfony1)amino-7-pyrid-4-ylthio]hepty1benzamid (2R-C2R* ,3Sx ,6S*)1 -N-terc. -Butyl-:2-[2-hydroxy-3-fenylmethyl4-aza-5-oxo-6-NCmethylsulfony1)amino-7-pyrid-4-ylthio]heptylbenzamid se připravuje v podstatě způsobem, který je podrobně popsán v příkladu 6, za použití 0,14 g <0,27 mmol) [2R-C2R*,3S*,6Sx)3N-terc . -but-y 1 -2- [ 2-hydroxy-3-feny lmet.hy 1 -4-aza-5-oxo-6-N-am i no-782 pyr i d-4-y1 t-h i o ] hepty 1 benzam i du, s 1 oučen i ny pod 1 e př í k 1 adu 38 B, 75 μΐ <0,54 mmol) triethylaminu a 25 μΐ (0,32 nnol) methansulfonylchloridu za získání 130 mg surového produktu. Tento surový produkt se čistí bleskovou chromatografií (za použití gradientu 4 až 6 % methanolu v methylenchloridu jakožto elučního činidla), čímž se získá 90 mg bílé pevné látky ve výtěžku 56 % teorie.
MS (FD) ·- m/e 598 CM*)
Analysa pro C30H38N4O5S2 vypočteno· C 60,18 H 6,40 N 9,07 nalezeno = C 60,43 H 6,31 N 9,07
D. [2R-(2Rx,3S*,6S*)1-N-terc.-Buty1-2-[2-hydroxy-3-fenylmethy14-aza-5-oxo-6-H(methylsulfony 1)am t no-7-pyr i d-4-y1su1f i ny11hepty l benzamid [2R-(2Rx,3Sx,6S*)1-N-terc.-Buty 1-2-[ 2-hydroxy-3-f eny lmethy l 4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)anino-7-pyrid-4-ylsulf inyl1heptylbenzamid se připravuje v podstatě způsobem, který je podrobně popsán v příkladu 23D za použití 80 mg <0,134 mmol) [2R-C2R*,3Sx6S*)1-N- terč-- butyl-2-[2-hydroxy-3-fenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfony1)amino-7-pyrid-4-ylthiolhepty1benzamidu, sloučeniny podle příkladu 38C a 40 mg (0,95 ekvivalentu) kyseliny rach lorperoxy benzoové (MCPBA) za získání 0,80 g bílé pevné látky. Tato látka se čistí bleskovou chromatografií (za použití 4 % methanolu v methylenchloridu jakožto elučního činidla), čímž se získá 30 mg bezbarvého oleje ve výtěžku 36 % teorie.
E. [2R-(2Rx,3S*,6S*)1-N-terc.-Buty1-2-[2-hydroxy-3-fenylmethy14-aza-5-oxo-6-N(methylsulfony1)am i no-7-pyr i d-4-ylsu1f ony11hepty 1benzamid [2R-C2R*,3S*,6Sx)l-N-terc.-Butyl-2-C2-hydroxy-3-fenylmethy 14-aza-5-oxo-6-N(methylsulfony1)amino-7-pyrid-4-ylsulfony 11hepty 1benzamid se izoluje z reakční směsi podrobně popsané v příkladu 38D ve výtěžku 44 mg ve formě bílé pevně látky.
- 83 Příklad 39
A. [ 2R-C2R*,3S*,6S*)]-N-terc.-Buty1-2-[2-hydroxy-3-fenylmethy14-aza-5-oxo-6-NCterc.-butoxykarbonyl)amino-7-N-(methy1)tetrazoly1th i o]hepty1benzam i d [2R-(2Rx,3S*,63*)]-N-terc.-Buty1-2-[2-hydroxy-3-fenylmethy14-aza-5-oxo-6-N(terč.- butoxykarbonyl)amino- 7-N-Cmethy1)tetrazoly lthio] hepty lbenzamid se připravuje v podstatě způsobem, který je podrobně popsán v příkladu 1A, za použití 1,12 g (3,3 mmol) [2R-C2R* ,3Sx)l -N-terc. -buty 1-2-amino-2-hydroxy-4-f eny lbuty 1 )benzam i du, meziproduktu podle přípravy ID, 1,0 g <3,3 mmol) (2S)-2N-Cterc.-butoxykarbonyl)amino-3-N-(methy1)tetrazolylthiopropanoové kyseliny, 0,45 g <3,3 mmol) hydroxybenzotriazolhydrátu CHOBTHaO) a 0,68 g <3,3 mnol) dicyklohexylkarbodiimidu ÍDCC) za získání 1,9 g bílé pevné látky. Tato pevná látka se čistí bleskovou chromatografií <za použití 3 % methanolu v methylenchloridu jakožto elučního činidla), čímž se získá 1,1 mg bílé pevné látky ve výtěžku 52 % teorie.
MS CFD) J m/e 626 <M+)
Analysa pro C31H43N7Q5S:
vypočteno: C 59,50 H 6,93 N 15,67 nalezeno : C 59,79 H 7.03 N 15,38
B. [2R-C2Rx ,3Sx ,6Sx)l -N-terc. -Butyl-2-[2-hydroxy-3-fenylmethyl4-aza-5-oxo-6-N-amino-7-N-(methy 1 )tetrazoly lthiol hepty 1 benzam i d [ 2R-(2Rx , 3S* , 6S* ) 1 -N-terc. -Buty 1 -2- [ 2-hydroxy-3-f eny lmethy 1 4- aza- 5-oxo-6-N-amino-7-N-(methy 1 )tet.razoly lthiol hepty 1 benzam i d se připravuje v podstatě způsobem, který je podrobně popsán v příkladu 13B, za použití 1,1 g (1,76 mmol) C2R-(2Rx,3S*,6Sx)]N- terč.-buty1-2- C2-hydroxy-3-fenylmethy1-4-aza-5-oxo-6-N(terč:butoxykarbonyl)amino- 7-N-(methy1)tetrazolylthiol hepty1benzamidu, sloučeniny podle příkladu 39A a 5 ml kyseliny trifluoroctové za získání 0,87 g surového produktu. Tento surový produkt se čistí bleskovou chromatografií Cza použití gradientu 4 až 6 % methanolu v methylenchlořidu jakožto elučního činidla), čímž se získá 0,53 g produktu ve výtěžku 63 % teorie.
MS (FD) m/e 526 (M+) '
C. [2R-(2R*,3S*,6S*)1-N-terc.-Buty1-2-(2-hydroxy-3-fenyImethy1- \ 4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfony1)amino-7-N-(methy1)tetrazolylthiolhepty1benzam i d (2R-(2R*,3S*,6Sx)l-N-terc.-Butyl-2-í2-hydroxy-3-fenylmethyl4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfony1)araino-7-N-(methy1)tetrazolylthiolhepty1benzamid se připravuje v podstatě způsobem, který je podrobně popsán v příkladu 6, za použití 0,53 g (1,10 mmol) [2R(2R*,3Sx,6S*)]-N-terc.-buty1-2-[2-hydroxy-3-fenyImethy1-4-aza- 5oxo-6-ara i no-7-N-(methy1)tetrazo1y1th i o]hepty1benzam idu, s1oučen i ny podle příkladu 39B, 305 μΐ (2,20 mmol) triethylaminu a 102 μΐ (1,32 mmol) methansulfonylchloridu za získání 0,61 g surového produktu- Tento surový produkt se čistí bleskovou chromatografií (za použití 3 % methanolu v methylenchlořidu jakožto elučního činidla), čímž se získá 0,48 mg bílé pevné látky ve výtěžku 73 % teorie.
MS (FD) m/e 604 <M*)
Analysa pro C27H37N70ŠS2 vypočteno: C 58,71 H 6,18 N 16,24 nalezeno : C 53,64 H 6,18 N 16,09
D. [2R-(2Rx,3S*,6S*)1-N-terc.-Buty1-2-[2-hydroxy-3-fenyImethy14-aza-5-oxo-6-N(methylsulfony1)amino-7-N-(methy1)tetrazolylsulfiny11hepty1benzam i d [ 2R- (2R*, 3S* , 6S* ) 1 -N-terc. -Buty 1-2- E 2-hydroxy-3-f eny Imethy 1 4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7-N-(met,hy 1 )tetrazoly lsulf i nyl]hepty1benzamid se připravuje v podstatě způsobem, který je podrobně popsán v příkladu 23D za použití 0,15 g (0,248 mmol) [2R- (2R*,3S*,6S*)1-N-terc.-Buty1-2-[2-hydroxy-3-fenyImethy i-4-aza-5- oxo-6- N(methylsulfony1)amino-7-N- (methy1)tetrazolylthiolhepty1benzamidu, sloučeniny podle příkladu 39C a 0,078 g (1 ekvivalent) kyseliny m-chlorperoxybenzoové (MCPBA) za získání 0,17 g surového produktu. Tento surový produkt se čistí bleskovou chromatografií Cza použití gradientu 2,5 až 3 % methanolu v methylenchloridu jakožto elučního činidla), čímž se získá 0,70 g produktu ve výtěžku 47 % teorie.
MS CFD) : m/e 620 <M*> V
Příklad 40 [2R-C2R*.3Sx,6Sx )3-N-terc.-Buty l-2-[2-hydroxy-3-fenyImethy1-4-aza-5-oxo-6-NCformy1)amino-7-Cfeny1]heptylbenzamid [2R-C2Rx,3S*,6Sx)3-N-terč.-Buty1-2-C2-hydroxy-3-fenyImethy14-aza-5-oxo-6-NCformy1)amino-7-Cfeny13hepty1benzamid se připravuje v podstatě způsobem, který je podrobně popsán v příkladu IA, za použití 0,18 g C0,52mmol)C2R-C2Rx,3Sx)l-N-terc.-butyl-2-amino-2-hydroxy-4-fenylbuty1)benzamidu, meziproduktu podle přípravy ID, 0,1 g <0,52 mmol) C2S)-2-N-Cformy1)amino-3-fenylpropanoové kyseliny, 0,07 g CO,52 mmol) hydroxybenzotriazolhydrátu CHOBTH2O) a 0,11 g <0,52 mmol) dicyklohexy1karbodiimidu CDCC) za získání 0,26 g bílé pevné látky. Tato pevná látka se čistí bleskovou chromatografií Cza použití 2 % methanolu v methylenchloridu jakožto elučního činidla), čímž se získá 0,17 g bílé pevné látky ve výtěžku 63 % teorie.
, MS CFD) - m/e 516 CM*)
Příklad 41
C2R-C2R*,3Sx,6Sx)3-N-terc.-Buty1-2-C2-hydroxy-3-fenyImethy1-4-aza-5-oxo-6-NCtrif1uormethy1karbony1)amino-7-benzyloxykarbony11 hepty1benzam i d
Do roztoku 0,13 g ¢0,24 mmol) [2R-C2R*,3S*,6R*)3-N-terc.-buty i- 2-12-hydroxy- 3-fenyImethy1-4-aza-5-oxo-6-amino-7-benzyloxykarbony 13 hept.y lbenzam idu , sloučeniny podle příkladu IB ve 3 ml absolutního ethanolu se přidá 46 ml <0,357) S-ethy lt.rif luorthíoacetátu. Reakční směs se nechává reagovat při teplotě místnosti po dobu přibližně dvou hodin a přidá se dalších 3 ml ethanolu a 0.5
- 86 ml S-ethy ltrif luorthioacetátu. Když je reakce v podstatě ukončené! podle NMR, zkoncentruje se směs za sníženého tlaku, čímž se získá 0,13 g bílé pevné látky. Tato pevná látka se dále čistí sloupcovou chromatografií (sloupec Rainin C1B, eluční činidlo methylenchlorid), čímž se získá 80 mg bílé pevné látky ve výtěžku 53 teorie Příklad 42
C2R-(2Rx ,3Sx ,6Sx)l -N-terc. -Butyl-2-E2-hydroxy-3-fenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N<trifluormethylkarbony1)amino-7-naft-2-ylthio]hepty1benzamid (2R-(2Rx,3Sx,6Sx)]-N-terc.-Butyl-2-[2-hydroxy-3-fenylmethyl4-aza-5-oxo-6-N(trifluormethy1karbony1) ami no-7-naf t-2-y lthio] hepty lbenzamid se připravuje způsobem podrobně popsaným v příkladu 41 za použití 0,12 g (0,21 mmol) [2R-(2Rx,3Sx,6Sx)J-N-terc.-buty 1- 2-12-hydroxy- 3-f enylmethy1-4-aza-5-αχα-6-aro i no-7-naft-2-y1thio]heptylbenzamid sloučeniny podle příkladu 15B a S-ethyltrifluoracetátu ve 4 ml ethanolu, čímž se získá 0,13 g bílé pevné látky. Tato pevná látka se čistí preparativní HPLC (za použití acetonitrilu a vody obsahující octan amonný) za získání 70 mg produktu ve výtěžku 50 % teorie.
Jak shora uvedeno, jsou sloučeniny podle vynálezu užitečné pro inhibici HIV proteasy, která má vztah k produkci virální složky- Vynález se proto také týká způsobu ošetřování a prevence HIV infekce, přičemž se podává primátům účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli. Vynález se rovněž také týká způsobu ošetřování a prevence AIDS, přičemž se podává primátům účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli. Vynález se také týká způsobu inhibice replikace HIV, přičemž se podává buňkám, infikovaným HIV, buňkám. citlivým k infekci HIV nebo primátům účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli.
Výrazem farmaceuticky účinné množství se zde vždy míní množství sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu,^ které je schopné inhibovat HIV proteasu, která zprostředkovává produkci virální složky. Inhibice HIV proteasy zahrnuje jak terapeutické tak profylaktické ošetřování. Specifickou dávku podávané sloučeniny pro dosažení terapeutického nebo profy1aktického účinku vždy určuje lékař se zřetelem na okolnosti ošetřovaného případu, jako jsou určitá podávaná sloučenina, cesta podání, ošetřovaný stav a podobné skutečnosti. Zpravidla je denní dávka účinné látky přibližně 0,01 až přibližně 50 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou přibližně 0,05 až 20 mg/kg a především přibližně 0,1 až přibližně 10 mg/kg.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I se mohou podávat různou cestou včetně orální, rektální, transdermální, subkutanní, intravenozní, intramuskulární a intranasální. Součeniny podle vynálezu obecného vzorce I se s výhodou před podáváním zpracovávají na farmaceutické prostředky. Vynález se proto také týká farmaceutických prostředků obsahujících účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli a farmaceuticky vhodný nosič, ředidlo nebo excipient.
Účinná látka je v takových farmaceutických prostředcích obsažena ve hmotnostním množství přibližně 0,1 až přibližně 99,9 vztaženo na hmotnost farmaceutického prostředku. Výrazem farmaceuticky vhodný se zde vždy míní, že nosič, ředidlo nebo excipient jsou kompatibilní s jinými složkami farmaceutického prostředku a nejsou škodlivé pro příjemce farmaceutického prostředku.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravují o sobě známými způsoby za použití snadno dostupných složek. Pro výrobu farmaceutických prostředků se účinná látka obecného vzorce I podle vynálezu zpravidla mísí s nosiči nebo se ředí nosiči nebo se zapouzdřuje do nosiče, který může mít formu kapsle, sáčku, papírku nebo jiného obalu. Pokud nosič slouží jako ředidlo, může to být pevná, polopevná nebo kapalná látka, která působí jako nosič, excipient nebo prostředí pro účinnou látku. Farmaceutické prostředky mohou proto mít formu tablet, pilulek, prášků, kosočtve88 rečků, sáčků, elixírů, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů, aerosolů (jakožto pevné nebo kapalné prostředí), mastí, obsahujících například až hmotnostně 10 % účinné látky, měkkých a tvrdých želatinových kapslí. čípků, sterilních vstřikováte1ných roztoků a sterilních balených prášků. ξ
Následující formulační příklady objasňují vynález, nijak jej však neomezují. Výrazem účinná látka“ se vždy míní sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl.
Příklad farmaceutického prostředku 1
Tvrdé želatinové kapsle se připravují z následujících složek:
Množství (mg/kapsle) účinná látka 250 škrob, sušený 200 stearát hořečnatý 10 celkem 460 mg
Příklad farmaceutického prostředku 2
Tablety se připravují z následujících složek:
Množství (mg/tableta) úč i nná 1átka 250 celulóza, mikrokrystalická 400 oxid křemičitý, sublimovaný 10 kyselina stearová 5 celkem 665 mg
Uvedené složky se smísí a slisují se na tablety vždy o hmotnosti 665 mg.
Příklad farmaceutického prostředku 3
Aerosolový roztok se připravuje z následujících složek= Hmotnost 0,25 25,75 účinná látka methanol hnací prostředek 22 (chlordifluormethan)
74,00 celkem lt'0,00
Účinná látka se snísí s ethanolem a směs se vnese do části hnacího prostředku 22, ochlazeného na teplotu -30 c,' a vše se převede do plnicího zařízení. Požadované množství se plní do nádobek z nerezavějící ocele a zředí se zbytkem hnacího prostředku. V Obal se opatří ventilem.
Příklad farmaceutického prostředku 4
Tablety, obsahující vždy 60 mg účinné látky, se připravují •z následujících složek:
Množství Cmg/tableta) účinná látka 60,0 škrob 45, o celulóza, mikrokrystalická 35,0 polyvinylpyrrolidon <10% roztok ve vodě) 4,0 natriumkarboxymethy1ováný škrob 4,5 stearát hořečnatý 0,5 mastek 1,0 celkem 150,0
Účinná látka, škrob a celulóza se vedou sítem Ho. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a důkladně se promísí. Se získaným práškem se smísí roztok polyvinylpyrrolidonu a směs se vede sítem No. 14 mesh U.S. (průměr ok 1400 mikrometrů). Takto získané granule se suší při teplotě 50 C, vedou sítem No. 18 mesh U.’S. (průměr ok 1000 mikrometrů). Natriumkarboxymethy1ováný škrob, stearát hořečnatý a mastek se vedou sítem No. 60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů), přidají se do granulí, promísí se a směs se lisuje na tablety vždy o hmotnosti 150 mg.
Příklad farmaceutického prostředku 5
Kapsle, obsahující vždy 80 mg účinné látky, se připravují z následujících složek:
Množství (mg/kapsle) účinná látka škrob mikrokrystalická celulóza stearát hořečnatý celkem
200
Účinná látka, škrob a stearát hořečnatý se smísí, vedou se sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a plní se do ξ tvrdých želatinových kapslí v množství vědy 200 mg.
Příklad farmaceutického prostředku 6
Čípky, obsahující vždy 225 mg účinné látky, se připravují z následujících složek'účinná látka glyceridy nasycených mastných kyselin celkem
Množství (mg) 225
Účinná látka se vede sítem No. 60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů) a suspenduje se.v glyceridech nasycených mastných kyselin, předem roztavených za použití minimálně nutného tepla. Směs se lije do formy na čípky o nominální kapacitě 2,0 g a nechá se ochladitPříklad farmaceutického prostředku 7
Suspenze, obsahující vždy 50 mg účinné látky v 5,0 ml, se připravuje z následujících složek;
účinná látka 50,00 mg natřiumkarboxymethylcelulóza 50,00 mg sirup 1,25 ml roztok kyseliny benzoové 0.10 ml chutová přísada g.v..
barvivo g.v.
Čištěná voda do 5,0 ml
Účinná látka se vede sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a smísí se s natriumkarboxymethyleelulózou a sirupem za vzniku hladké pasty. Přidá se za míchání roztok kyseliny benzoové. ehutové přísady a barviva, zředěné trochou vody. Pak se přidá dostatečné' množství vody k dosažení požadovaného ob'jenu.
Farmaceutický prostředek 0
Intravenozní prostředek se připravuje z následujících složekúčinná látka 100 mg isotonická solanka 1U0C.I ml
Shora uvedený roztok se podává intravenozně rychlostí 1 ml/min.
Následující pokus (fluorescenční HIV-1 preteasová inhibitorová zkouška) dokládá schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat HIV preteasu.
Následně se používá těchto zkratek:
USA hovězí sérový albumin
BOC terč.-butyloxykarbony1
BrZ 2-brombenzyloxykarbony1
2-C1Z 2-chlorbenzyloxykarbony1
DCC dicyklohexylkarbodiimid
DIEA d i i sopropy1ethylamin
DTT d i th i o thr e i to 1
EDTA ethylendiamintetraoctová kyselina
FITC fluoresceinisothiokarbamy1
HEPES 4-C2-hydroxyethyl)-l-piperazinethansulfonová kyselina
MES 4-morfolinethansulfonová kyselina
PAM fenylacetimidomethy1
TAPS 3-[trisChydroxymethy1)methyllamino-l-sulfonová kyselina
TRIS trisChydroxymethy1)aminonethan
TOS p-toluensulfonyl (tosyl)
I Příprava proteasy a gag frakcí
A. Kultura E. coli K12 L507/pHP10D
Lyofily E. coli K12 L507/pHP10D se získají od organizace Northern Regional Research Laboratory, Peoria, Illinois 61604 pod objednacím číslem NRRL B-18560 (uloženo 14. listopadu 1989). Lyofily se dekantují do zkumavek, obsahujících 10 ml LB prostředí (10 g Bactotryptonu, 5 g Bacto kvasničného extraktu a 10 g vodné- 92 ho roztoku chloridu sodného na litr, za hodnoty pH nastavené nct 7,5, a inkubují se přes noc při teplotě 32 C.
Malý podíl kultury. inkubované přes noc, sé umístí na LB-agarových (LB prostředí s 15 g/1 Bacto-agaru) destičkách, obsahujících 12,5 pg/ml tetracyklinu takovým způsobem, aby se zís- \ kal jeden kolonlový izolát E. coli K12 L5O7/pHPlOD. Získaná jedna kolonie se očkuje do 10 ml LB prostředí, obsahujícího 12,5 ug/ml tetracyklinu, a inkubuje se přes noc při teplotě 32 C za intenzivního protřepávání. 10 ml kultury, inkubované přes noc, se očkuje do LB prostředí obsahujícího 12,5 pg/ml tetracyklinu a inkubuje se přes noc při teplotě 32 °C za intenzivního protřepávání až do dosažení mid-log fáze.
B. Kultura E. coli K12 L507/pHGAG
Lyofily E. coli K12 L507/pHGAG se získají od organizace Northern Regional Research Laboratory (NRRL) pod objednacím číslem NRRL B-18561 (uloženo 14.listopadu 1989). Čištěná kolonie E. coli K12 L507/pHGAG se izoluje a použije se jakožto inokula pro kulturu, která se nechá růst na mid-log fázi v podstatě způsobem, jako je popsáno v odstavci A pro E. coli K12 L507/pHP10D.
C. Příprava proteasové frakce
Kultura E. coli K12 L507/pHP10D se nechává růst na mid-log fázi při teplotě 32 c v prostředí LB obsahujícím 12,5 pg/ml tetracyklinu. Teplota kultivačního prostředí se rychle zvýší na 40 *C k navození exprese genu a buňky se nechají růst po dobu 2,5 hodin při této teplotě dříve než se kultura rychle ochladí na ledu. Buňky se odstředí a buněčná peleta se znova suspenduje ve 20 ml 50 mmo.l MES pufru (hodnota pH 6,0), obsahujícím 1 mmol ethylendiamintetrraoctové kyseliny (EDTA), 1 mmol DTT, 1 mmol PMSF a 10 % glycerolu (pufr A). Provádí se lyse buněk působením zvuku za použití zařízení Fisher Model 300 Dismembřator a mikrotipové sondy. Následuje odstřelování při 27000 x g, supernatant se zřědí na celkový objem 60 ml pufrem A a vnese se na 2,0 x 19 cm sloupec QAE-Sepharose (1 ml/min, teplota 4 °C), který je vyvážen pufrem A. Sloupec se promývá isokraticky po dobu 180 minut' a pak se eluuje gradientem elučního činidla 0 až l,0M vodný roztok chloridu sodného v pufru A po dobu 120 minut. Enzymatická aktivita se měří HPLC za použití syntetického peptidu SQHYPIV způsobem, který popsal Margolin a kol., Biochem. Biophys. Pes. Commun., V 167, str. 554 ať 560, 1990; měří se produkce pl peptidu <SQNY).
Aktivní frakce se spojí, upraví se na 1,2M v síranu amonném a nanesou se na 2,0 x 18 cm sloupec hexyiagarosy, vyvážený pufrem A obsahujícím 1.2M síranu amonného. Vzorek se nanáší rychlostí 1 o
ml/min při teplotě 4 C, promyje se vyvážovacím pufrem v průběhu 240 minut <1 ml/min) a eluuje se použitím reverzního lineárního gradientu 1.2 až 0M síranu amonného v pufru A v průběhu 120 minut za téže průtokové rychlosti. Sloupec se pak promývá Isokraticky v pufru A po dobu 120 minut.
Aktivní frakce se spojí, zkoncentrují se na 10 ml za použití míchané jednotky Amicon s YM-10 membránou a pak se nanesou na katexový sloupec MonoS <1,0 x 10 cm), který je vyvážen pufrem A. Vzorek se nanáší rychlostí 1 ml/min za teploty 25 °C- Promývá se isokraticky po dobu 30 minut, proteasa se eluuje za použití lineárního gradientu 0 až 0,45M vodného roztoku chloridu sodného v pufru A po dobu 40 minut,. Sloupec se promývá isokraticky v pufru A obsahujícím 0,45 M vodného roztoku chloridu sodného po dobu 30 minutAktivní frakce se spojí a zkoncentrují se na 200 ul za použití míchané jednotky Amicon a YM-10 membrány a pak se proteasa nanáší na exkluzní kolonu Sepharose 6 vyváženou v pufru A obsahujícím 0.1M vodný roztok chloridu sodného. Sloupec se promyje isokraticky v tomto pufru při průtokové rychlosti 0,5 ml/min a pak se HIV proteasa eluuje jako samostatný pík.
QAE-Sepharosa a hexylagarosa jsou obchodními produkty společnosti Sigma Chemical Company. Superose 6 a MonoS jsou obchodními produkty společnosti Pharmacia. Pufry a reakční činidla jsou obchodními produkty společnosti Sigma Chemical Company.
D. Příprava gag frakce
Obdobným způsobem se nechává růst. kultura E. coli K12 L5O7/pHGAG na mid-log fázi při teplotě 32 ’c posléze zvýšené na 40 c po dobu přibližně 4 až 5 hodin. Kultura se ochladí na ledu a odstředí se, načež se peleta znova suspenduje v 8 ml lysového pufru obsahujícího 5 mg/ml lysozymu. Lysový pufr obsahuje 50 \ mMTris-HCl <hodnota pH 7,0). 5 mM EDTA, 1 mM DTT, 100 mM NaCl, 1 ,ag/ml E64 a 2 pg/ml aprotininu. Kultura se inkubuje po dobu přibližně 30 až 60 minut při teplotě 4 C a pak se krátce zpracovává zvukem v jednotce Branson Cell Disrupter při 60¾ výkonu třemi 20 sekundovými rázy za chlazení mezi každým rázem- Kultura se pak odstřeďuje za 15000 x g. Supernatant, který obsahuje nezpracovaný gag protein, se částečně čistí exkluzní chromatografií na sloupci Sephadex G-50 a uloží se při teplotě -20 C v 50¾ glycerolu a lysovém pufru.
II. Příprava substrátu: N<í-Biotin-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-I leVal-Gly-Lys<N£-FITC)-OH
A. Příprava Να-Biotin-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gly-Lys-GH
Chráněný systém peptid-pryskyřice Na-Boc-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr<BrZ)-Pro-Ile-Val-Gly-Lys<2-ClZ)-0CH2-Pam-pryskyřice se syntetizuje na peptidovém syntetizeru Advanced Chemtech Model 200 při měřítku 1,5 mmol za použití standardního dvoukopulačního protokolu <··doubíe-couple protocol). Aminokoncová Boc skupina se odstraní 50¾ kyselinou trifluoroctovou v methylenchloridu a získaná oryskyřice se neutralizuje 5¾ di <isopropy1)ethylamlnem <DIEA) v methylenchloridu. Potom se přidá 1,1 g <4.5 mmol) biotinu ve 20 ml dimethylsulfoxidu do peptidové pryskyřice a pak se přidá 4.5 mmol dicyklohexylkarbodiimidu <DCC) v 9 ml methylenchloridu. Získaná reakční směs se zředí na 40 ml celkového objemu za použití 11 ml methylenchloridu a pak se nechává reagovat pó dobu přibližně 5 hodin. Reakční roztok se zkoncentruje, pryskyřice se promyje postupně dimethylsulfoxidem, dimethy1formámidem a methylenchloři dem a neutralizuje se 5¾ DIEA v methylenchloridu. Tato reakce se opakuje dvakrát, s reakční dobou prodlouženou na 12 hodin pro jednu reakci. Ninhydrinová analýza pryskyřice potvrzuje kompletní \
proběhnutí reakce biotinu s glycináminovou skupinou. Konečná peptidová pryskyřice se promyje extenzivně dimethy1formamidem a methy lenchloridem a vysuší se, čímž se získá 4,3 g (98 % teorie) produktu.
B. Odstranění chránící skupiny
Z peptidů se odstraní chránící skupina a odštěpí se od pryskyřice působením 50 ml systému fluorovodíková kyselina/m-kreo sol o teplotě 0 C po dobu jedné hodiny. Po odstranění fluorovodíkové kyseliny vakuovou destilací se m-kresol extrahuje z reakční směsi použitím 100 ml diethyletheru. Peptid se pak solubilizuje 50% vodnou kyselinou octovou, vymrazí se a lyofilizuje se, čímž se získá 2,14 g produktu.
C. Čištění
Surový Nci-Biotin-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gly-Lys-OH se rozpustí ve 200 ml 5% aceton!trilového (vodného) roztoku, obsahu jcího 0,1 % kyseliny trifluoroctové a zfiltruje se 0,22 mikrometrovým filtrem. Získaný roztok se nanáší na 2,2 x 25 cm reverzní fázový sloupec systému oktadecy1-oxid křemičitý (Vydac C18), který je vyvážen tímtéž pufrem. Peptid se eluuje za použití 855 minutového lineárního gradientu 7,5 až 25 % acetonitrilu za 2 ml/min za shromažďování frakcí. Tyto frakce se analyzují za použití analytické HPLC, což se provádí na sloupci 4,6 x 250 mra Vydac C-18 za podobných podmínek pufrování. Frakce, obsahující žádoucí produkt, se spojí, vymrazí a lyofilizují se, čímž se získá 1,206 g (62 % teorie) produktu.
Aminokyselinová analýza izolovaného Na-Biotin-Gly-Ser-GlnAsn-Tyr-Pro-Ile-Va1-Gly-Lys-OH udává následující poměry: Asn 1,1: Ser 0,96: Gin 1,1: Pro 1,1: Gly 2,1: Val 0,80; Ile 0,78; Tyr 1,1; Lys 1,1 v souhlase s teorií. Hmotová spektrometrie za bombardování rychlými atomy udává molekulární iontový hmotový pík 1288 v souhlase s teorií.
D. Značení
Čištěný peptid se značí fIuorescentníra signálním znakem na
C-zakončení pro použití při Pandexové zkoušce. Na-Biotin-Gly-SerGln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gly-Lys-OH SEQ ID N0 = 3 Cl.206 g. 0,936. mmol) se rozpustí ve 100 ml 0.1M borátu sodného o hodnotě pH 9,5. Pak se přidá roztok 3 g C7,7 mmol) fluoresceinisothiokyanátu v 15 ml dimethylsulfoxidu do reakční směsí v 10 stejných podílech v průběhu dvou hodin. Získaná směs se nechává reagovat po dobu jedné hodiny po ukončeném přidávání. Hodnota pH roztoku se nastaví 5N kyselinou chlorovodíkovou na 3, čímž se vytvoří sraženina, která se odstraní odstředěním.
Hodnota pH peptidového roztoku se pak upraví na 7,8 5M roztokem hydroxidu sodného a pak se zředí na 200 ml celkový objem přidáním 0.1 M octanu amonného o hodnotě pH 7,5. Získaný roztok se zfiltruje 0,22 mikrometrovým filtrem a vnese se na 2,2 x 25 cm sloupec Vydac C-18, který je vyvážený 5% roztokem acetonitrilu v 0,lM roztoku octanu amonného Chodnota pH 7,5). Peptid se eluuje ze sloupce za použití 855 minutového lineárního gradientu 5 až 25 % acetonitrilu při 2 ml/min, přičemž se frakce shromažďují. K analyze frakcí používáno HPLC. Frakce, obsahující žádaný produkt, se spojí, zmrazí a lyofilizují se, čímž se získá 190,2 mg C12 % teori e) produktu.
Aminokyselinová analýza čištěného peptidu udává následující poměry: Asn 1,1; Ser 1,0: Gin 1,1; Pro 1,1; Gly 2,1; Val 0,80; Ile 0,8; Tyr 1,1; Lys 1,0 v souhlase s teorií.
E. Fluorescenční HIV-1 proteasová inhibitorová zkouška
Při fluorescenční HIV-1 proteasové inhibitorové zkoušce se používají následující pufry a roztoky:
MES-ALB pufr: 0.05M 4-morfo1inethansulfonová kyselina, hodnota pH 5,5 0.02M NaCl 0,002M EDTA 0.001M DTT 1,0 mg/m 1 BSA
TSBA pufr roztok Avidinem pov 1 ečeý c h ku 1 iček enzymový roztok
Do každého
0.02M TRIS \
0.15M NaCl 1,0 mg/ml BSA
0,1¾ roztok částic Fluoricon Avidin Assay <Avidin konjugovaný na pevné polystyrénové kuličky o průměru 0,6 až 0,8 mikrometrů v TBSA pufru «
IJ/ml čištěné HTV-1 proteasy v MES-ALB pufru Cl IJ se rovná množství enzymu, potřebnému k hydrolyze lumol substrátu za minutu při teplotě 37 °C) lku s kulatým dnem 96 důlkové destičky se vnese μΐ enzymového roztoku, potom 10 ul hodnocené sloučeniny v 20¾ vodném dimethylsulfoxidovém roztoku. Čištěná HIV-1 proteasa se získá shora popsaným způsobem. Získaný roztok se inkubuje po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a pak se přidá 20 ul roztoku obsahuj ícího substrát Na-Biotin-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-ValGly-Lys<NE-FITC>-GH v MES-ALB pufru <1,5 ul/ml) do každého důlku. Roztok se pak inkubuje po dobu 16» hodin při teplotě místnosti a pak se obsah každého důlku zředí 150 ul MES-ALB pufru.
Do každého důlku s kulatým dnem druhé 96 důlkové destičky Pandex se vnese 25 ul roztoku Avidinem povlečených kuliček. Potom se do každého důlku vnese 25 ul zředěných inkubačních roztoků, shora připravených. Roztoky- se důkladně promísí a destičky se vloží do zařízení Pandex, promyjí se, evakuují a provede se odečet. Detekce vzorku se provádí excitací při 485 nm za odečítání následující epifluorescence při 535 nm.
Výsledky IC50, získané při fluorescenční zkoušce sloučenin podle vynálezu, jsou uvedeny v následující tabulce I. Všechny hodnoty jsou normalizovány se zřetelem na pozitivní kontrolu, kterou je [lS-<IR*,4R*,5S*)1-N-<l-<2-amino-2-oxoethy1)-2-oxo-3aza-4-f eny lmethy 1 -5-hydroxy-6-< 2-< 1-terc.. -but.y lam ino-1 -oxomethy lf eny1)hexy1)-2-chinolinylkarboxam i d.
Tabulka I
Inhibiční
Sloučenina číslo kontrola
IA
IB
1C
ID
8A
8B
11 12 13A 13B 13C 14 15A 15B 16A 16B 17A 17B 18A 18 B 19A 19B íčinnost sloučenin obecného vzorce I podle příkladu Fluorescenční zkouška IC50 ng/ml
1,00 >1000,00*
33,00
265,00 342,00 200,00
5,60
16,00 71,00
2,30
9,00
2.70
1.70
17,00
105=1000,00*
129.0
26.00 >1000,00 127.00 6,50 0,12 0,71 0,13 7.40
34,0
103=1000,00*
10i6=1000,00*
Tabulka I
Inhibiční účinnost sloučenin Sloučenina podle příkladu číslo kontrola IA ID 10 ID.
7
8A 8B
11 12 13A 13B 13C 14 15A 15B 16A 16B 17A 17B 18 A 18 E .19 A 19B obecného vzorce I
Fluorescenční zkouška IO50 ng/nl
1,00 >1000,00x
33,00
265,00 342,00 200,00 5,60 16,00 71,00 2,30
9,00
2.70
1.70 17,00 lCs-ΙΟΟΟ,ΟΟχ 129,0 26.00 >1000,00 127.00 6,50 0,12 0,71 0,13 7 ,40 34.0 lCj=1000,00x 10i6=l000,00x
- *J‘J 100
D 19E 20A 20B 20C 21 22A '?'?R «>♦·><*·
22D 22E 23A 23 B
2,20 1.40 3,00
73,00 lCo =1000,00*
10^5=1000,00*
103=2000,00*
103=1000,00*
11,30 1,60 0,60
23C 23 D 23 E 24A 24B 24C
27A
B
29A 29B 29C 30 31A 31B 31C 32
16,8 0,80 2,70 2,30 0,13 0,16 >1000,00*
1045=1000,00*
221.00
12,00
108=1000,00*
1C3O-1000.00* 1Cl2=1000.00*
44,00 1,30
37Α 378 37C
D 37Ε 38Α 33Β 38C
D 38Ε 39Α 39Β 39C 39D >1000.ΟΟχ 2866,00
1,10 0.10 >1000,ΟΟχ
8,80 0,87
103=1000,ΟΟχ 1C52 =20, ΟΟχ
0,74 koncentrace sloučeniny nebyla zvýšena nad stanovenou koncentraci
Průmyslová využitelnost
Inhibitor HIV proteázy, který je vhodný pro ošetřování AIDS, je použitelný také ve formě farmaceutického prostředku.

Claims (10)

PATENTOVÉ NÁROKY | o i í; i l
1) X znamená skupinu -0(0)-0-, -C(0)-NR2b-, je asymetrické centrum označené φ R a
1 3, 4 nebo 5
R4 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxyalkýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
R5 a R6 na sobě nezávisle atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyal kýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, karbamoylovou skupinu, N-alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu, za podmínky, že v případě, . kdy Z znamená atom vodíku, skupinu formylovou, karbamoylovou, alkanoylovou s 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, R2 aminokyselinový vedlejší řetězec nebo skupinu obecného vzorce -CCHa >y-X-R2a, kde y znamená 0, 1, 2 nebo 3, X vazbu, skupinu -C<0)-0- nebo -C(0)-NR2t>- , R2b atom vodíku a R2a skupinu arylovou, heterocyklickou skupinu nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu, musí znamenat R1 skupinu arylovou nebo cykloalkýlovou s 5 až 7 atomy uhlíku.
nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.
- ÍV2. Inhibitor HIV proteázy podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená
R1 fenylovou skupinu, \
Z fenylovou skupinu a
R3 skupinu vzorce -CCO)NH(t,-buty 1 >ovou, a jeho farmaceuticky vhodné soli.
1) -C(O)-NR4R4,
1. Inhibitor HIV proteázy obecného vzorce I v 1 •f · o kde znamená
Z atom vodíku, skupinu formylovou, karbamoylovou, alkanoylovou s 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu, skupinu vzorce -CC0)CF3 nebo -S(0)2R, kde znamená
R alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, arylovou skupinu, ary 1a1ky1ovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, heterocyklickou skupinu, nenasycenou heterocyklickou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku,
R1 skupinu arylovou, cykloalkylovou s 5 až 7 atomy uhlíku nebo skupinu -S-Rlx, kde znamená Rlx skupinu arylovou nebo cykloalkylovou s 5 až 7 atomy uhlíku,
R2 aminokyselinový vedlejší řetězec nebo skupinu obecného vzorce -<CH2 Jy-X-R23, kyana lky lovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu
-<CH2)y-SCO)w-tl-N<R2c >-tetrazol-5-yllovou kde znamená
0, 1, 2 nebo 3, vazbu, dvouvaznou alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, dvouvaznou alkinylovou skupinu s 2 až 4
- II atomy uhlíku, skupinu -C(0)-0-,
-C<0)-NR2b-, -NR2b-0(0)-, -NR2b- , -C(0)-, -0-. -3(0>v-, ' w 0, 1 nebo 2
R2a skupinu alkylovou s 1 ač 6 atomy uhlíku, arylovou, heterocyklickou skupinu nebo nenasycenou heterocýk1ickou skupinu, ary laikylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nenasycenou heterocýklaiky lovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo heterocýklaikylovou skupinu s 1 až 4 atoray uhlíku v alkylovém podílu,
R2t> atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2c atom vodíku, skupinu alkylovou s i až 6 atomy uhlíku, arylovou, nenasycenou heterocyklickou skupinu, arylalkýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo nenasycenou heterocyklalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, ¥ skupinu arylovou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu,
R3 skupinu obecného vzorce
2) X znamená skupinu -S-, -SCO)- nebo -S(0)2, je asymetrické centrum označené φ S, a jeho farmaceuticky vhodné soli.
3. Inhibitor HIV proteázy podle nároku 2 obecného vzorce I, kde znamená
Z skupinu -S<0>2R, kde znamená
R arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku a
R2 skupinu vzorce -CIfeCN, -CH<CH3>2 nebo -CH2-CC0)NH2 .
a jeho farmaceuticky vhodné soli.
4. Inhibitor HIV proteázy podle nároku 2 obecného vzorce I,
- Υ kde znamená
Z skupinu vzorce -CC0)CF3. alkanoylovou skupinu s 2 až 6 at.omy uhlíku, nebo -SCOJaR, kde znamená \
R alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R2 skupinu obecného vzorce -(CH2 )y-X-R2a , kde znamená y 1.
X skupinu -0(0)-0-, -C(0)-NR2b-, -S(O)vv 0, 1 nebo 2
R2a arylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, heterocyklalkýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo N(a1ky1)tetrazolylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu.
za podmínky, že v případě, kdy
4) —N—C—Ré
R5
- III kde znamená
P 4 nebo 5
5. Inhibitor HIV proteázy podle nároku 4 obecného vzorce I, kde znamená
Z ethanoylovou skupinu, skupinu vzorce -CC0)CF3 nebo
-S(0)2CH3 a
R2a skupinu fenylovou, p-fluorfenylovou, fenyImethylovou, naftylovou. naftyImethylovou, pyridylovou, chinolinylovou, chinolinyImethylovou nebo N-methy1tetrazolylovou skupinu, a Jeho farmaceuticky vhodné soli.
6. Inhibitor HIV proteázy podle nároku 1 až 4 obecného vzorce I, kterým je [ 2R- C 2Rx , 3Sx , 6S* ) 1 -N-terc. -buty 1 -2- (2-hydroxy-3-f eny Imethy 1 -4-aza5-oxo-6-N C ethanoy1)am i no-7-naf t-2-y1su1f ony i 1 hepty1benzam i d, t2R-C2Rx ,3S* , 6S* )] -N-terc - -buty 1-2-E 2-hydroxy-3-feny Imethy 1 -4-aza5-oxo-6-NCmethy 1 sulf ony 1 )amino-7-naf t.-2-y lthio 1 hepty1benzamid ,
-Yl [2R-C2R* , 3S* , 6S* ) ] -N-terc. -buty 1 -2- [2-hydroxy-3-fenylmethy1-4-aza5-oxo-6-NCmethylsulfony 1)amino-7-naft-2-ylsulfony 11heptylbenzamid. C2R-C2R* ,3Sx ,6S*)3 -N-terc. -butyl-2-(2-hydroxy-3-fenylmethyl-4-aza5-oxo-6-NCmethylsulfony1)amino-7-fenylsulf inyl]heptylbenzamid,C2RC2R*.3S*,6S* >3-N-terc. -buty 1-2-[2-hydroxy-3-f eny lmethy l-4-aza-5oxo-6-NCmethylsulfony1)amino-7-chinolin-2-y lsulfony13 heptylbenzamid.
C2R-C2R* , 3S* ,6S* >3 -N-terc. -butyl-2-£2-hydroxy-3-fenylmethyl-4-aza5-oxo-6-NCethanoy1)amino-7-chinolin-2-ylsulf iny13 heptylbenzamid. [2R-C2R* , 3S* , 6S* )] -N-terc. -buty 1-2-[2-hydroxy-3-feny lmethy 1 -4-aza5-oxo-6-NCethanoy1)amino-7-chinol in-2-y lsulf ony 13 hepty lbenzamid a C 2R-C2R*. 3S* , 6S* ) ] -N-terc. -buty 1 -2- C 2-hydroxy-3-f eny lmethy 1 -4-aza5-oxo-6-NCmethylsulfony1)amino-7-Cp-fluorfenylsulfiny13 heptylbenzamid,
C2R-C2R* ,3S* ,6Sx] -N-terc. -butyl-2-[2-hydroxy-3-f eny lmethy 1-4-aza5-oxo-6-N < naft-1-y1ethylsulf ony1)am i no-7-karbamoy13 hepty1benzam i d, a jeho farmaceuticky vhodné soli.
7. Farmaceutický prostředek pro použití jakožto antivirální činidlo a k inhibici HIV replikace .vyznačující se t í m , Že obsahuje jakožto účinnou látku sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl podle nároku 1 až 6 spolu s jedním nebo s několika farmaceuticky vhodnými nosiči, ředidly nebo excipienty.
8. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 až 6 pro přípravu antivlrálního činidla.
9. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 až 6 pro přípravu farmaceutického prostředku k ubhibice HIV replikace.
10. Způsob přípravy inhibitoru HIV proteázy podle nároku 1 až 6 obecného vzorce I . . _ _ -- 1 · >
to
4S· tO* σ
o
CS* o
oc i
VII kde mají jednotlivé symboly v nároku 1 až 6 uvedený význam, nebo x jeho farmaceuticky vhodných solí, vyznačující se t í m , že
a) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IA kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce IB (IB) kde Z a R2 má shora uvedený význam nebo s jejím aktivovaným derivátem,
b) popřípadě se převádí získaný produkt na svoji farmaceuticky vhodnou sů1.
Vzorce pro anotaci (I) a (a)
CZ932817A 1992-12-22 1993-12-17 Hiv protease inhibitor, suitable for aids treatment, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which it is comprised CZ281793A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/995,620 US5554653A (en) 1992-12-22 1992-12-22 Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of AIDS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ281793A3 true CZ281793A3 (en) 1994-07-13

Family

ID=25542020

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ932817A CZ281793A3 (en) 1992-12-22 1993-12-17 Hiv protease inhibitor, suitable for aids treatment, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which it is comprised

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5554653A (cs)
EP (1) EP0604184B1 (cs)
JP (1) JPH06234728A (cs)
KR (1) KR940014318A (cs)
CN (1) CN1098404A (cs)
AT (1) ATE155126T1 (cs)
AU (1) AU670146B2 (cs)
BR (1) BR9305163A (cs)
CA (1) CA2112043A1 (cs)
CO (1) CO4180512A1 (cs)
CZ (1) CZ281793A3 (cs)
DE (1) DE69312034D1 (cs)
FI (1) FI935779A (cs)
HU (1) HUT65820A (cs)
IL (1) IL108096A0 (cs)
MX (1) MX9308010A (cs)
NO (1) NO934720L (cs)
NZ (1) NZ250490A (cs)
PL (1) PL301577A1 (cs)
TW (1) TW263494B (cs)
ZA (1) ZA939474B (cs)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6071895A (en) 1992-03-11 2000-06-06 Narhex Limited Polar-substituted hydrocarbons
WO1993018006A1 (en) 1992-03-11 1993-09-16 Narhex Limited Amine derivatives of oxo- and hydroxy-substitued hydrocarbons
US5888992A (en) 1992-03-11 1999-03-30 Narhex Limited Polar substituted hydrocarbons
US5484926A (en) 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
NZ264143A (en) * 1993-08-09 1996-11-26 Lilly Co Eli Use of an aspartyl protease inhibitor to inhibit beta-amyloid peptide production
US5932550A (en) * 1995-06-30 1999-08-03 Japan Energy Corporation Dipeptide compound or pharmaceutically acceptable salt thereof and medical use thereof
US6222043B1 (en) 1995-06-30 2001-04-24 Japan Energy Corporation Methods of preparing novel dipeptide compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof
ES2293651T3 (es) * 1995-11-28 2008-03-16 Cephalon, Inc. Inhibidores de cisteina y serina proteasas derivados de aminoacidos d.
US5962725A (en) 1996-09-05 1999-10-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediate compounds useful for making HIV protease inhibitors such as nelfinavir
CA2249747A1 (en) 1996-12-27 1998-07-09 Tsutomu Mimoto Novel tripeptide compounds and anti-aids drugs
JP4006058B2 (ja) 1997-03-11 2007-11-14 第一三共株式会社 多臓器不全予防及び／又は治療剤
ZA982068B (en) 1997-03-14 1998-09-16 Snow Brand Milk Products Co Ltd Agent for preventing and/or treating cachexia
US6765109B1 (en) * 1998-06-29 2004-07-20 Roche Colorado Corporation Preparation of S-aryl-cysteine and its derivatives
GB0123467D0 (en) 2001-09-28 2001-11-21 Hoffmann La Roche Carbocyclic HIV Protease inhibitors
EP1910274B1 (en) * 2005-07-20 2012-08-08 Eli Lilly And Company Phenyl compounds
JP2009517482A (ja) * 2005-11-28 2009-04-30 ユーエス・ニュートラシューティカルズ・エルエルシー・ディービーエイ・ヴァレンサ・インターナショナル 藻類及び藻類抽出物の栄養補助組成物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5142056A (en) * 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
IL89900A0 (en) * 1988-04-12 1989-12-15 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
EP0361341A3 (en) * 1988-09-28 1991-07-03 Miles Inc. Therapeutics for aids based on inhibitors of hiv protease
US5475136A (en) * 1992-12-22 1995-12-12 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of AIDS

Also Published As

Publication number Publication date
HU9303678D0 (en) 1994-04-28
ZA939474B (en) 1995-06-19
CN1098404A (zh) 1995-02-08
BR9305163A (pt) 1994-11-01
TW263494B (cs) 1995-11-21
FI935779A (fi) 1994-06-23
CO4180512A1 (es) 1995-06-07
NZ250490A (en) 1995-10-26
NO934720L (no) 1994-06-23
PL301577A1 (en) 1994-06-27
HUT65820A (en) 1994-07-28
AU670146B2 (en) 1996-07-04
FI935779A0 (fi) 1993-12-21
NO934720D0 (no) 1993-12-20
CA2112043A1 (en) 1994-06-23
IL108096A0 (en) 1994-04-12
EP0604184B1 (en) 1997-07-09
EP0604184A1 (en) 1994-06-29
ATE155126T1 (de) 1997-07-15
AU5253493A (en) 1994-07-07
US5554653A (en) 1996-09-10
MX9308010A (es) 1994-08-31
JPH06234728A (ja) 1994-08-23
KR940014318A (ko) 1994-07-18
DE69312034D1 (de) 1997-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0604185B1 (en) Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of AIDS
US5502061A (en) Peptidyl substituted benzamides and naphthamies
AU700417B2 (en) Protease inhibitors
CZ281793A3 (en) Hiv protease inhibitor, suitable for aids treatment, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which it is comprised
US5434265A (en) Inhibitors of HIV protease
IL102428A (en) Inhibitors of VIH protease preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5578608A (en) Symmetrical diaryl and diheteroanyl cis epoxy alkanes antiviral compounds
CZ281393A3 (en) Hiv protease inhibitor, suitable for aids treatment, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which it is comprised
US5733906A (en) Inhibitors of HIV Protease useful for the treatment of Aids
US5491166A (en) Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of AIDS