CZ280640B6 - O-methyl derivatives of azithromycin a, process for their preparation, intermediate for their preparation as well as their use when preparing pharmaceutical preparations - Google Patents
O-methyl derivatives of azithromycin a, process for their preparation, intermediate for their preparation as well as their use when preparing pharmaceutical preparations Download PDFInfo
- Publication number
- CZ280640B6 CZ280640B6 CS912195A CS219591A CZ280640B6 CZ 280640 B6 CZ280640 B6 CZ 280640B6 CS 912195 A CS912195 A CS 912195A CS 219591 A CS219591 A CS 219591A CZ 280640 B6 CZ280640 B6 CZ 280640B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- azithromycin
- methyl
- formula
- co2ch2c6h5
- formulas
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Description
O-Methylderiváty azithromycinu A, způsob jejich přípravy, meziprodukt pro jejich přípravu a jejich použití při přípravě farmaceutikO-Methylderivatives of azithromycin A, process for their preparation, intermediate for their preparation and their use in the preparation of pharmaceuticals
Oblast vynálezuField of the invention
Vynález se týká nových, semisyntetických makrolidových antibiotik azalidové skupiny, zejména O-methylderivátů azithromycinu A a jejich farmaceuticky přijatelných solí, způsobu a meziproduktů pro jejich přípravu a jejich použití při přípravě farmaceutik, která jsou zejména indikována jako antimikrobiální činidla.The invention relates to novel semisynthetic macrolide antibiotics of the azalide group, in particular to the O-methyl derivatives of azithromycin A and to their pharmaceutically acceptable salts, to processes and intermediates for their preparation and to their use in the preparation of pharmaceuticals which are particularly indicated as antimicrobial agents.
Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Erythromycin A je makrolidové antibiotikum, jehož struktura je charakterizována 14-ti členným aglykonovým kruhem, majícím ketoskupinu v poloze C-9 (Bunch R. L. a spol., US patent 2653899; 9/1953); dosud byl hlavním makrolidovým antibiotikem při léčení infekcí u lidí. Nicméně se v kyselém prostředí snadno převádí na anhydroerythromycin, který je C-6/C-12 inaktivním metabolitem spiroketální struktury (Kurath P. a spol.: Experientia 1971, 27 362). Bylo zjištěno, že spirocyklizace erythromycinu A je úspěšně inhibována chemickou transformací C-9 ketonů až do získání C-9 oximů (Djokic S. a spol.: Tetrahedron Lett., 1967, 1945) nebo C-9(R) a C-9(S) aminů (Egan R. S. a spol.: J. Org. Chem. 1974, 39, 2492) nebo eliminací C-9 ketonu za rozevření aglykonového kruhu (Kobrehel G. a spol., US patent 4328334, 5/1982). Tento Beckmannův přesmyk oximů erythromycinu A, následovaný redukcí získaného iminoesteru (Djokic S. a spol.: J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1986, 1881) poskytuje ll-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A (9-deoxo-9a-aza-9a-homo-erythromycin A), který je prvním 15-ti členným makrolidovým antibiotikem azalidové skupiny. Methylací nově zavedené sekundární aminoskupiny v aglykonovém kruhu formaldehydem za přítomnosti kyseliny mravenčí modifikovanou Eschweiler-Clarkovou metodou (Kobrehel G. a Djokic S., BE patent 892357, 7/1982) nebo chráněním aminoskupin konverzí na odpovídající N-oxidy, s následující alkylací a redukcí získaných N-oxidů (Bright G., US patent 4474768), se získá N-methyl-ll-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A (9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A (IUPAC Nomenklatura organické chemie, 1979, 68 ažErythromycin A is a macrolide antibiotic whose structure is characterized by a 14-membered aglycone ring having a keto group at the C-9 position (Bunch R.L. et al., US Patent 2653899; 9/1953); it has so far been a major macrolide antibiotic in the treatment of infections in humans. However, it is readily converted in an acidic environment to anhydroerythromycin, which is a C-6 / C-12 inactive metabolite of the sprocetal structure (Kurath P. et al., Experientia 1971, 27 362). Spirocyclization of erythromycin A has been found to be successfully inhibited by the chemical transformation of C-9 ketones until C-9 oximes are obtained (Djokic S. et al .: Tetrahedron Lett., 1967, 1945) or C-9 (R) and C-9 (S) amines (Egan RS et al .: J. Org. Chem. 1974, 39, 2492) or by elimination of the C-9 ketone to open the aglycone ring (Kobrehel G. et al., US Patent 4328334, 5/1982). This Beckmann rearrangement of erythromycin A oximes, followed by reduction of the obtained imino ester (Djokic S. et al .: J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1986, 1881) affords 11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A (9-deoxo). -9a-aza-9a-homo-erythromycin A), which is the first 15-member macrolide antibiotic of the azalide group. Methylation of the newly introduced secondary amino group in the aglycone ring with formaldehyde in the presence of formic acid modified by the Eschweiler-Clark method (Kobrehel G. and Djokic S., BE patent 892357, 7/1982) or protection of amino groups by conversion to the corresponding N-oxides, followed by alkylation and reduction of the obtained N-oxides (Bright G., US patent 4474768), gives N-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A (9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A ( IUPAC Organic Chemistry Nomenclature, 1979, 68-68
70), 459, 500 až 503), který byl klinicky testován pod nevhodným názvem azithromycin. Ve srovnání s výchozím antibiotikem, azithromycin vykazuje zlepšenou stabilitu v kyselém médiu, a také in vitro zlepšenou účinnost vůči gram-negativním mikroorganismům a signifikantně vyšší koncentraci ve tkáních a byl vždy proto testován na možnost jednodenní dávky (Ratshema J. a spol., Antimicrob. Agents Chemother., 1987, 31, 1939).70), 459, 500-503), which has been clinically tested under the inappropriate name azithromycin. Compared to the parent antibiotic, azithromycin shows improved stability in acidic medium as well as in vitro improved efficacy against gram-negative microorganisms and significantly higher tissue concentration and has therefore always been tested for a one-day dose option (Ratshema J. et al., Antimicrob. Agents Chemother., 1987, 31, 1939).
Dále je známo, že C-6/C-12 spiro-cyklizace erythromycinu A je úspěšně inhibována působením O-methylace hydroxyskupiny v C-6 poloze aglykonového kruhu (Watanabe Y. a spol., US patent 4331803, 5/1982). Reakce erythromycinu A s benzylchlorformiátem, následovanou methylací získaného 2'-0,3'-N-bis/benzyloxykarbonyl/-derivátu, do eliminace chránících skupin v polohách 2'- a 3'jakož i N-methylace 3'-methylaminoskupiny za redukčních podmínek, poskytuje, navíc k 6-0-methyl-erythromycinu A, také významná množství 11-0-methyl- a 6,11-di-O-methyl-erythromycinu A (Morimo-1CZ 280640 B6 to S., a spol·, J. Antibiotics 1984, 37, 187). Vyšší selektivity se dosáhne předchozí oximací C-9 ketonů a O-methylací odpovídajících substituovaných nebo nesubstituovaných benzyloximinoderivátů (Morimoto S. a spol., US patent 4680368, 7/1987). 6-0-methyl-erythromycin A je klinicky testován pod nevhodným názvem clarithromycin. Ve srovnání s erythromycinem A, clarithromycin vykazuje zlepšenou in vitro účinnost vůči gram-pozitivním mikroorganismům (Kirist H. A. a spol., Antimicrobial Agents and Chemother., 1989, 1419) .It is further known that C-6 / C-12 spiro-cyclization of erythromycin A is successfully inhibited by O-methylation of the hydroxy group at the C-6 position of the aglycone ring (Watanabe Y. et al., US Patent 4,331,803, 5/1982). Reaction of erythromycin A with benzyl chloroformate, followed by methylation of the obtained 2'-0,3'-N-bis (benzyloxycarbonyl) derivative, to the elimination of protecting groups at the 2'- and 3'-positions as well as N-methylation of the 3'-methylamino group under reducing conditions , in addition to 6-O-methyl-erythromycin A, also provides significant amounts of 11-O-methyl and 6,11-di-O-methyl-erythromycin A (Morimo-1C 280640 B6 to S., et al., J. Antibiotics 1984, 37, 187). Higher selectivity is achieved by prior oximation of C-9 ketones and O-methylation of the corresponding substituted or unsubstituted benzyloxy imino derivatives (Morimoto S. et al., US Patent 4680368, 7/1987). 6-O-methyl-erythromycin A is clinically tested under the inappropriate name of clarithromycin. Compared to erythromycin A, clarithromycin shows improved in vitro activity against gram-positive microorganisms (Kirist H. A. et al., Antimicrobial Agents and Chemother., 1989, 1419).
Ve stavu techniky nebyly nalezeny práce týkající se O-methylderivátů azithromycinu A.No work has been found in the prior art regarding the O-methyl derivatives of azithromycin A.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Prvním předmětem předloženého vynálezu jsou nové O-methylderiváty azithromycinu A obecného vzorce I ch3 A first object of the present invention are novel O-methyl derivatives of azithromycin A of the formula I ch 3
kdewhere
-2CZ 280640 B6 a jejich farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami.And their pharmaceutically acceptable acid addition salts.
Dalším předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy 0-methylderivátů azithromycinu A obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí, při kterém se azithromycin anebo jeho dihydrát (Djokic S. a spol., J. Chem. Research (S), 1988, 152 až 153; (M) 1988 1239 až 1261) obecného vzorce HaAnother object of the present invention is to provide a process for the preparation of azithromycin A O-methyl derivatives of formula I and their pharmaceutically acceptable acid addition salts, wherein azithromycin or its dihydrate (Djokic S. et al., J. Chem. Research (S), 1988, 152). (M) 1988 1239-1261) of formula IIa
CH3 CH 3
(II a;(II a;
kdewhere
R1=H, R2=CH3, nechá reagovat s benzylchlorformiátem za přítomnosti přebytku vhodné báze, například hydrogenuhličitanu sodného, v inertním reakčním rozpouštědle, například benzenu, při teplotě 25 °C až 60 ’C po dobu 3 až 24 hodin, v závislosti na reakční teplotě, s následující 0-methylací hydroxyskupin v polohách C-6, C-ll a C-4'' nového, dosud nepopsaného meziproduktu 2'-0,3'-N-bis-/benzyloxykarbonyl/-N-demethylazithromycinu A obecného vzorce libR 1 = H, R 2 = CH 3 , is reacted with benzyl chloroformate in the presence of an excess of a suitable base such as sodium bicarbonate in an inert reaction solvent such as benzene at 25 ° C to 60 ° C for 3 to 24 hours at depending on the reaction temperature, followed by the O-methylation of the hydroxy groups at positions C-6, C-11 and C-4 '' of a novel, not yet described intermediate 2'-0,3'-N-bis- (benzyloxycarbonyl) -N-demethylazithromycin A of formula IIb
-3CZ 280640 B6-3GB 280640 B6
CHCH
(Hb) v němž R1=R2 a značí CO2CH2CgH5, s 1 až 18 molárním přebytkem vhodného methylačního činidla, například methyljodidu, dimethylsulfátu, methylmethansulfonátu nebo methyl-p-toluensulfonátu, za přítomnosti vhodné báze, například hydridu sodného, vodného hydroxidu draselného nebo hydroxidu sodného, ve vhodném rozpouštědle, například dimethylsulfoxidu nebo Ν,Ν-dimethylformamidu, nebo jejich směsích s rozpouštědlem inertním vůči reakci, například tetrahydrofuranem, acetonitrilem, ethylacetátem, 1,2-dimethoxyethanem, při teplotě 0 C až teplotě místnosti, po dobu 3 až 30 hodin, za vzniku směsi O-methyl-2'-0,3 *-N-bis-/benzyloxykarbonyl/-N-demethyl-azithromycinu A obecného vzorce I, kde(Hb) wherein R 1 = R 2 and denotes CO 2 CH 2 CgH 5 , with a 1 to 18 molar excess of a suitable methylating agent such as methyl iodide, dimethyl sulfate, methyl methanesulfonate or methyl p-toluenesulfonate in the presence of a suitable base such as sodium hydride , aqueous potassium hydroxide or sodium hydroxide, in a suitable solvent, for example dimethylsulfoxide or Ν, Ν-dimethylformamide, or mixtures thereof with a reaction inert solvent, for example tetrahydrofuran, acetonitrile, ethyl acetate, 1,2-dimethoxyethane, at 0 ° C to room temperature , over a period of 3 to 30 hours, to give a mixture of O-methyl-2'-0,3 * -N-bis- (benzyloxycarbonyl) -N-demethyl-azithromycin A of formula I, wherein:
Ia R1 = R2 = CO2CH2C6H5, R3 = CH3, R4 = R5 = HIa R 1 = R 2 = CO 2 CH 2 C 6 H 5 , R 3 = CH 3, R 4 = R 5 = H
Ib R1 = R2 = CO2CH2C6H5, R3 = R4 = CH3, R5 = HIb R 1 = R 2 = CO 2 CH 2 C 6 H 5 , R 3 = R 4 = CH 3, R 5 = H
Ic R1 = R2 = CO2CH2C6H5, R3 = R5 = H, R4 = CH3Ic R 1 = R 2 = CO 2 CH 2 C 6 H 5 , R 3 = R 5 = H, R 4 = CH 3
Id R1 = R2 = CO2CH2C6H5,R3 = R4 = R5 = CH3 který se popřípadě podrobíId R 1 = R 2 = CO 2 CH 2 C 6 H 5, R 3 = R 4 = R 5 = CH 3
A) separaci na sloupci silikagelu (Silika gel 60, Měrek Co., 70 až 230 mesh) za použití systému rozpouštědel CH2C12 CH3OH/NH4OH (90:9:0,5), čímž se získají chromatografíčky homogenní sloučeniny vzorce Ia o Rf 0,660, Ib o Rf 0,811, Ic o Rf 0,843 a Id o Rf 0,881, které se postupně podrobí eliminaci chránících benzyloxykarbonylových skupin v polohách 2' - a 3' - působením hydrogenolýzy v roztoku nižších alkoholu, například methanolu nebo ethanolu, za přítomnosti katalyzátoru, například palladiové černi nebo palladia na uhlí, v atmosféře vodíku při tlaku 0,1 až 2 MPa, za míchání reakční směsi po 2 až 10 hodin, při teplotě místnosti, čímž se získá po odfiltrování katalyzátoru a izolaci produktu běžnou pH-gradientovou extrakční metodou (pH 5,0 a pH 9,0), z voA) separation on a silica gel column (Silica gel 60, Gauge Co., 70-230 mesh) using a CH 2 Cl 2 CH 3 OH / NH 4 OH solvent system (90: 9: 0.5) to give homogeneous chromatographs compounds of formula Ia of Rf 0.660, Ib of Rf 0.811, Ic of Rf 0.843 and Id of Rf 0.881, which are successively subjected to the elimination of protecting benzyloxycarbonyl groups at the 2 'and 3' positions by hydrogenolysis in a solution of lower alcohols such as methanol or ethanol , in the presence of a catalyst such as palladium black or palladium on carbon, under a hydrogen atmosphere at a pressure of 1 to 200 bar, while stirring the reaction mixture for 2 to 10 hours, at room temperature to obtain a normal pH after filtering the catalyst and isolating the product by gradient extraction method (pH 5.0 and pH 9.0), from water
-4CZ 280640 B6 dy vhodným hydrofobním rozpouštědlem, například chloroformem, dichlormethanem, ethylacetátem, atd., O-methyl-N-demethyl-azithromycin A vzorce I, kdeA suitable hydrophobic solvent such as chloroform, dichloromethane, ethyl acetate, etc., O-methyl-N-demethyl-azithromycin A of formula I, wherein:
tyto deriváty se potom podrobí redukční N-methylaci 3'-methylamino skupiny 1 až 3 ekvivalenty formaldehydu (37 %) za přítomnosti stejného nebo dvojnásobného množství kyseliny mravenčí (98 až 100 %) nebo jiného zdroje vodíku, v reakčním inertním rozpouštědle vybraném z halogenovaných uhlovodíků, například chloroformu nebo nižších alkoholů, například methanolu nebo ethanolu, nižších ketonů, například acetonu, při teplotě refluxu reakční směsi po dobu 2 až 8 hodin, čímž se získají po izolaci produktu běžnými pH-gradientovými extrakčními metodami (pH 5,0 a pH 9,0) deriváty O-methyl-azithromycinu A obecného vzorce Ithese derivatives are then subjected to reductive N-methylation of the 3'-methylamino group with 1 to 3 equivalents of formaldehyde (37%) in the presence of an equal or double amount of formic acid (98 to 100%) or another hydrogen source in a reaction inert solvent selected from halogenated hydrocarbons , for example chloroform or lower alcohols, for example methanol or ethanol, lower ketones, for example acetone, at the reflux temperature of the reaction mixture for 2 to 8 hours to obtain after isolation of the product by conventional pH gradient extraction methods (pH 5.0 and pH 9) O) O-methyl-azithromycin A derivatives of the general formula I
neboor
B) se eliminací chránící benzoylkarbonylové skupiny v poloze 2'a 3'- hydrogenolýzou jak je popsáno pod A), získá směs 6-0-methyl(Ie), 6,11-di-O-methyl- (If), 11-O-methyl- (Ig) a 6,11,4''-tri-O-methyl-N-demethylazithromycinu A(Ih), která se podrobí redukční N-methylaci formaldehydem (37 %) za přítomnosti kyseliny mravenčí (98 až 100 %), nebo jiného zdroje vodíku, jak je popsáno pod A), se získá směs 6-0-methyl- (li), 6,11-di-O-methyl- (Ij), 11-0-methyl- (Ik) a 6,11,4'' -tri-O-methyl-azithromycinu A (II), která se podrobí dělení na sloupci silikagelu s rozpouštědlovým systémem CH2C12/CH3OH/NH4OH (90:9:0,5), získají se tak chromatograficky homogenní (TLC, stejný rozpouštědlový systém) 0- methylderiváty azithromycinu A (li) s Rf 0,346 (Ij) a Rf 0,393 (Ik), s Rf 0,428 a II s Rf 0,456.B) elimination of the 2'and 3'-protecting benzoylcarbonyl group by hydrogenolysis as described under A) yields a mixture of 6-O-methyl (Ie), 6,11-di-O-methyl- (If), 11- O-methyl- (Ig) and 6,11,4'-tri-O-methyl-N-demethylazithromycin A (Ih), which is subjected to reductive N-methylation with formaldehyde (37%) in the presence of formic acid (98-100) %), or other hydrogen source as described under A), a mixture of 6-O-methyl- (1i), 6,11-di-O-methyl- (Ij), 11-O-methyl- (Ik) is obtained. ) and 6,11,4 '-tri-O-methyl-azithromycin A (II), which is subjected to a silica gel column separation with the CH 2 Cl 2 / CH 3 OH / NH 4 OH solvent system (90: 9: 0) 5), thus obtaining chromatographically homogeneous (TLC, same solvent system) azithromycin A (1i) O-methyl derivatives with Rf 0.346 (Ij) and Rf 0.393 (Ik), with Rf 0.428 and II with Rf 0.456.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli sloučenin obecného vzorce I se získají reakcí O-methylderivátů azithromycinu A vzorce I s alespoň ekvimolárním množstvím odpovídající organické nebo anorganické kyseliny, kterou například může být chlorovodík, jodovodík, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina trifluoroctová, kyselina maleinová, kyselina citrónová, ethyljantarová kyselina, jantarová kyselina, methansulfonová kyselina, benzensulfonová kyselina, p-toluensulfonová kyselina, laurylsulfonová kyselina a podobně, v rozpouštědle inertním vůči reakci. Adiční soli se izolují filtrací, pokud jsou nerozpustné v použitém reakčním inertním rozpouštědle nebo srážením působením nerozpouštědla, nejčastěji lyofilizačním postupem.Pharmaceutically acceptable addition salts of compounds of formula I are obtained by reacting the azithromycin A O-methyl derivatives of formula I with at least an equimolar amount of the corresponding organic or inorganic acid, which may be, for example, hydrogen chloride, hydrogen iodide, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid. maleic acid, citric acid, ethylsuccinic acid, succinic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, laurylsulfonic acid and the like, in a reaction inert solvent. Addition salts are isolated by filtration if they are insoluble in the reaction inert solvent used or by precipitation with a non-solvent, most often by a lyophilization process.
-5CZ 280640 B6-5GB 280640 B6
Ο-Methyl-deriváty azithromycinu A vzorců Ii-Il a jejich farmaceuticky přijatelné soli mají významnou antimikrobilální aktivitu. Předběžná antibakteriální in vitro aktivita 6-O-methyl-azithromycinu A vzorce li byla stanovena sériemi gram-pozitivních a gram-negativních testovaných bakterií a klinických izolátů ve srovnání s erythromycinem A. Stanovení bylo provedeno metodou ředění ve zkumavce. Zkoušky byly provedeny s 24 hodinovými kulturami standardních kmenů a čerstvě izolovaných kmenů z klinických vzorků v bujónu z mozku a srdce. Výsledky jsou vyjádřeny jako minimální inhibiční koncentrace nebo baktericidni koncentrace (MIC a MBC v μg/ml), jsou uvedeny v tabulkách 1 a 2 a je zřejmé, že 6-O-methyl-azithromycin A má poněkud zlepšenou aktivitu u zkoušených kmenů ve srovnání s erythromycinem A.The β-methyl derivatives of azithromycin A of formulas II-II and their pharmaceutically acceptable salts have significant antimicrobial activity. Preliminary antibacterial in vitro activity of 6-O-methyl-azithromycin A of formula II was determined by a series of gram-positive and gram-negative test bacteria and clinical isolates as compared to erythromycin A. The assay was performed by tube dilution. The tests were performed with 24-hour cultures of standard strains and freshly isolated strains from clinical specimens in brain and heart broth. The results are expressed as minimum inhibitory concentrations or bactericidal concentrations (MIC and MBC in µg / ml), shown in Tables 1 and 2, and it is apparent that 6-O-methyl-azithromycin A has somewhat improved activity in the strains tested compared to erythromycin A.
V tabulce 3 jsou uvedeny in vitro testy 6-O-methyl- (li), 6,11-di-O-methyl- (Ij), 11-O-methyl- (Ik) a 6,11,4' '-tri-O-methyl-azithromycin A (II) ve srovnání s azithromycinem. Minimální inhibiční koncentrace (MIC, μg/ml) stanovené na sériích standardních bakteriálních kmenů ukazují, že 6-0-methyl-azithromycin A (li) je dvakrát aktivnější u Bacillus subtilis NCTC 8241 a Sarcina lutea ATCC 9341 a čtyřikrát aktivnější u Micrococcus flavus ATCC 6538 P vzhledem k azithromycinu. Výrazně vyšší aktivitu také vykazuje 11-O-methyl-azithromycin A (Ik). Většina ze zkoušených bakteriálních kmenů byla 2 až 4krát citlivější ve srovnání s původním antibiotikem.Table 3 shows the in vitro tests of 6-O-methyl- (1i), 6,11-di-O-methyl- (1j), 11-O-methyl- (1k) and 6,11,4'-. tri-O-methyl-azithromycin A (II) compared to azithromycin. Minimum inhibitory concentrations (MIC, µg / ml) determined on a series of standard bacterial strains show that 6-O-methyl-azithromycin A (1i) is two times more active in Bacillus subtilis NCTC 8241 and Sarcina lutea ATCC 9341 and four times more active in Micrococcus flavus ATCC 6538 P relative to azithromycin. 11-O-methyl-azithromycin A (Ik) also exhibits significantly higher activity. Most of the bacterial strains tested were 2 to 4 times more sensitive than the original antibiotic.
Dalším předmětem předloženého vynálezu jsou farmaceutika, obsahující fyziologicky přijatelnou dávku nových sloučenin podle předloženého vynálezu. Sloučeniny Ii-Il jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být použity jako terapeutická činidla při léčení lidských nebo zvířecích infekčních chorob způsobených gram-pozitivními bakteriemi, mykoplasmami nebo patogenními bakteriemi, které jsou citlivé na sloučeniny Ii-Il. Sloučeniny Ii-Il a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli mohou být podávány orálně nebo parenterálně, například ve formě s.c. nebo i.m. injekcí, tablet, kapslí, prášků a podobné, připravených běžnými farmaceutickými způsoby.A further object of the present invention are pharmaceuticals comprising a physiologically acceptable dose of the novel compounds of the present invention. The compounds II-II as well as their pharmaceutically acceptable salts can be used as therapeutic agents in the treatment of human or animal infectious diseases caused by gram-positive bacteria, mycoplasmas or pathogenic bacteria that are susceptible to compounds II-II. The compounds II-II and their pharmaceutically acceptable addition salts can be administered orally or parenterally, for example in the form of s.c. or i.m. injections, tablets, capsules, powders and the like, prepared by conventional pharmaceutical methods.
-6CZ 280640 B6-6GB 280640 B6
Tabulka 1Table 1
Antibakteriální in vitro aktivita 6-O-methyl-azithromycinu A (li) ve srovnání s erythromycinem AAntibacterial in vitro activity of 6-O-methyl-azithromycin A (li) compared to erythromycin A
Substrát: bujón z mozku a srdceSubstrate: broth from brain and heart
Inkubace: 24 hodin, 37 °CIncubation: 24 hours, 37 ° C
MIC: minimální inhibiční koncentrace (|ig/ml) MBC: minimální baktericidní koncentrace ^g/ml)MIC: minimum inhibitory concentration (µg / ml) MBC: minimum bactericidal concentration (g / ml)
Tabulka 2 izolátůTable 2 of isolates
Antibakteriální in vitro aktivita 6-O-methyl-azithromycinu A (li) ve srovnání s erythromycinem A u klinických erythromycin AAntibacterial in vitro activity of 6-O-methyl-azithromycin A (li) compared to erythromycin A in clinical erythromycin A
6-0-methyl-azithro-6-O-methyl-azithro-
(μg/ml)(μg / ml)
Inkubace: 24 hodin, 37 °CIncubation: 24 hours, 37 ° C
MIC: minimální inhibiční koncentrace MBC: minimální baktericidní koncentrace ^g/ml)MIC: minimum inhibitory concentration MBC: minimum bactericidal concentration ^ g / ml)
-7CZ 280640 B6-7EN 280640 B6
Tabulka 3Table 3
Antibakteriální in vitro aktivita nových O-methyl-azithromycin A derivátů ve srovnání s azithromycinemAntibacterial in vitro activity of novel O-methyl-azithromycin A derivatives as compared to azithromycin
MIC ^g/ml/MIC ^ g / ml /
Substrát: bujón z mozku a srdceSubstrate: broth from brain and heart
Inkubace: 24 až 48 hodin, 37 ’CIncubation: 24 to 48 hours, 37 C C.
Inokulum: 10-5 až 10-6 cfu/ml.Inoculum: 10 -5 to 10 -6 cfu / ml.
Předložený vynález je ilustrován následujícími příklady.The present invention is illustrated by the following examples.
Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Příklad 1Example 1
2'-0,3'-N-Bis/benzyloxykarbonyl/-N-demethyl-azithromycin A (lib) Metoda A2'-0,3'-N-Bis (benzyloxycarbonyl) -N-demethyl-azithromycin A (IIb) Method A
Po přídavku hydrogenuhličitanu sodného (48 g) do roztoku dihydrátu azithromycinu (30 g, 0,038 mol) ve 140 ml suchého benzenu se reakční směs zahřívá za míchání na 55 až 60 °C, potom se přikape během 1 hodiny 75 ml (89,63 g, 0,53 mol) benzylchlorformiátu. Reakční směs se udržuje při této teplotě po 3 hodiny a nechá se stát přes noc při teplotě místnosti. Benzenová suspenze se extrahuje třikrát 150 ml 0,25N HC1, benzenový roztok se suší nad chloridem vápenatým a odpaří se za sníženého tlaku na hustý olej. Získaný zbytek se přikape za míchání do 500 ml chladného petroletheru, reakční suspenze se míchá za chlazení 4 hodiny, sraženinaAfter addition of sodium bicarbonate (48 g) to a solution of azithromycin dihydrate (30 g, 0.038 mol) in 140 ml dry benzene, the reaction mixture was heated to 55-60 ° C with stirring, then 75 ml (89.63 g) was added dropwise over 1 hour. (0.53 mol) of benzyl chloroformate. The reaction mixture was maintained at this temperature for 3 hours and allowed to stand overnight at room temperature. The benzene suspension is extracted three times with 150 ml of 0.25N HCl each, the benzene solution is dried over calcium chloride and evaporated under reduced pressure to a thick oil. The resulting residue was added dropwise with stirring to 500 ml of cold petroleum ether, the reaction suspension was stirred under cooling for 4 hours, and the precipitate was collected by filtration.
-8CZ 280640 B6 se odfiltruje, promyje se petroletherem a suší. Získá se 27,5 g (71,6 %) titulní sloučeniny, která po rekrystalizaci ze směsi ether/petrolether poskytne produkt o t.t. 148 až 154 °C.280640 B6 was filtered off, washed with petroleum ether and dried. 27.5 g (71.6%) of the title compound are obtained, which after recrystallization from ether / petroleum ether gives the product of m.p. M.p. 148-154 ° C.
EI-MS m/s 1003 (M+)EI-MS m / s 1003 (M & lt ; + & gt ; )
3.397 /3H, 3''-OCH3/.3397 / 3H, 3 '' - OCH 3 /.
13CNMR /CDC13/: 177,260/C-l/, 100,115/C-l'/, 95,149/C-l'’/, 13 CNMR (CDCl 3 ): 177.260 (Cl), 100.115 (C-1 '), 95.149 (C-1''),
75,028/C-6/, 74,607/C-12/, 69,415 /C-9/, 64,617 /C-10/, 36,964/9a-NCH3/ a 26,016 /C-8/ ppm.75.028 (C-6), 74.607 (C-12), 69.415 (C-9), 64.617 (C-10), 36.964 (9a-NCH 3 ) and 26.016 (C-8) ppm.
Metoda BMethod B
Po přidání hydrogenuhličitanu sodného (22 g) za míchání do roztoku benzylchlorformiátu (30 ml, 0,21 mol) v 50 ml suchého benzenu, se postupně přidává během 3 hodin (0,019 mol) azithromycinu. Když je přidáno asi 3/4 celkového množství azithromycinu, přidá se další množství 15 ml (0,0106 mol) benzylchlorformiátu. Reakční směs se udržuje za míchání 24 hodin při teplotě místnosti, zfiltruje se, filtrát se extrahuje třikrát 150 ml 0,25N HC1, suší nad síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Po přidání petroletheru se surový 2'-0,3'-N-bis-/benzyloxy/-karbonyl/-N-demethyl-azithromycin A vysráží, získaná sraženina se odfiltruje a ihned suspenduje za míchání v 50 ml studeného etheru. Reakční suspenze se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu, sraženina se odfiltruje a suší, získá se 8,67 g (43,09 %) hmogenního produktu (TLC) stejných fyzikálně-chemických charakteristik jak jsou uvedeny shora v metodě A).After addition of sodium bicarbonate (22 g) with stirring to a solution of benzyl chloroformate (30 mL, 0.21 mol) in 50 mL dry benzene, azithromycin (0.019 mol) was gradually added over 3 hours. When about 3/4 of the total amount of azithromycin is added, an additional amount of 15 ml (0.0106 mol) of benzyl chloroformate is added. The reaction mixture is kept under stirring at room temperature for 24 hours, filtered, the filtrate is extracted three times with 150 ml of 0.25N HCl, dried over magnesium sulphate and evaporated under reduced pressure. After addition of petroleum ether, the crude 2'-0,3'-N-bis- (benzyloxy) -carbonyl] -N-demethyl-azithromycin A precipitates, and the precipitate obtained is filtered off and immediately suspended in 50 ml of cold ether with stirring. The reaction slurry was stirred at room temperature for 1 hour, the precipitate was filtered off and dried, yielding 8.67 g (43.09%) of the hogogenic product (TLC) of the same physicochemical characteristics as described above in Method A).
Příklad 2Example 2
O-Methylace 2'-0,3'-N-bis/benzyloxykarbonyl/-N-demethylazithromycinu A (Ia), (Ib), (Ic), a (Id)O-Methylation of 2'-0,3'-N-bis (benzyloxycarbonyl) -N-demethylazithromycin A (Ia), (Ib), (Ic), and (Id)
Metoda AMethod A
Po přidání methyljodidu (6 ml, 0,106 mol) do roztoku produktu z příkladu 1 (6 g, 0,006 mol) v 64 ml dimethylsulfoxidu a tetrahydrofuranu (1:1) se přidá methyljodid (6,6 ml, 0,106 mol) a potom postupně během 4 hodin při teplotě místnosti 2,4 g (přibližně 0,06 mol) NaH (55 až 60 %) v oleji. Reakční suspenze se míchá dalších 5 hodin, nechá se stát přes noc, nalije se do nasyceného roztoku chloridu sodného (100 ml) a extrahuje se dvakrát 100 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí třikrát 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad uhličitanem draselným a odpaří se, získá se 6,35 g surového produktu, který se podrobí hydrogenolýze způsobem popsaným v příkladu 9 nebo popřípadě čištění chromatografií na sloupci silikagelu /Silica gel 60, Měrek Co., 70 až 230 mesh/, za použití rozpouštědlového systému CH2C12/CH3OH/NH4OH /90:9:0,5/.After adding methyl iodide (6 mL, 0.106 mol) to a solution of the product of Example 1 (6 g, 0.006 mol) in 64 mL of dimethylsulfoxide and tetrahydrofuran (1: 1), methyl iodide (6.6 mL, 0.106 mol) is added and then gradually 4 hours at room temperature 2.4 g (about 0.06 mol) NaH (55-60%) in oil. The reaction suspension was stirred for an additional 5 hours, allowed to stand overnight, poured into saturated sodium chloride solution (100 mL) and extracted twice with 100 mL ethyl acetate. The combined organic extracts were washed three times with 100 ml of saturated sodium chloride solution, dried over potassium carbonate and evaporated to give 6.35 g of crude product, which was subjected to hydrogenolysis as described in Example 9 or optionally purified by silica gel / Silica gel column chromatography. 60, Gauge Co., 70-230 mesh), using the CH 2 Cl 2 (CH 3 OH / NH 4 OH) solvent system (90: 9: 0.5).
-9CZ 280640 B6-9EN 280640 B6
Z 1,5 g takto získaného surového produktu se získá po zahuštění a odpaření frakcí o Rf 0,881 /TLC, identický rozpouštědlový systém/, 0,12 g chromatograficky čistého 2'-0,3'-N-bis/benzyloxykarbonyl/-N-demethyl-6,11,4''-tri-O-methyl-azithromycinu A /Id/. 1H NMR /CDC13/: 2,246 /3H, 9a-NCH3/, 2,831, 2,798 /3H, 3'-NCH3/,Starting from 1.5 g of the crude product thus obtained, after concentration and evaporation of the fractions of Rf 0.881 (TLC, identical solvent system), 0.12 g of chromatographically pure 2'-0,3'-N-bis (benzyloxycarbonyl) -N- demethyl-6,11,4'-tri-O-methyl-azithromycin A (Id). 1 H NMR (CDCl 3 ): 2.246 (3H, 9a-NCH 3 ), 2.831, 2.798 (3H, 3'-NCH 3 ),
3,367 /3H, 3''-OCH3/, 3,305 /3H, 6-OMe/, 3,465 /3H,3.367 (3H, 3'-OCH 3 ), 3.305 (3H, 6-OMe), 3.465 (3H),
4’’-OCH3/ a 3,485 /3H, 11-OCH3/ ppm.4'-OCH 3 / and 3.485 / 3H, 11-OCH 3 / ppm.
13C NMR /CDC13/: 176,975 13 C NMR (CDCl 3 ): 176.975
79,1 /C-6/, 52,8 /C-l/, 69,920 /C-9/, 35,967 /9a-NCH3/, /6-OCH3/, 89,0 /C-ll/, 62,0 /11-OCH3/,79.1 (C-6), 52.8 (Cl), 69.920 (C-9), 35.967 (9a-NCH 3 ), (6-OCH 3 ), 89.0 (C-11), 62.0 / 11-OCH 3 /,
87,357 /C-4''/, 61,131 /4’’-OCH3/, 49,176 a 49,526 /3'*-OCH3/ a 36,457 /3'-NCH3/ppm.87.357 (C-4 ''), 61.131 (4 '' - OCH 3 ), 49.176 and 49.526 (3 '- OCH 3 ) and 36.457 (3'-NCH 3 ) ppm.
Po spojení a odpaření frakcí o Rf 0,843, se získá 0,32 g chromatograficky čistého 2'-0,3'-N-bis/benzyloxykarbonyl/-N-demethyl-ll-O-methylazithromycinu A /Ic/:After combining and evaporating the fractions of Rf 0.843, 0.32 g of chromatographically pure 2'-0,3'-N-bis (benzyloxycarbonyl) -N-demethyl-11-O-methylazithromycin A (Ic) is obtained:
EI-MS m/s 1016 /M+/ XH NMR /CDC13/: 2,239 /3H, 9a-NCH3/, 2,805, 2847 /3H,3'-NCH3/,EI-MS m / s 1016 / M + / X H NMR / CDC1 3 /: 2239 / 3H, 9a-NCH 3 /, 2805, 2847 / 3H, 3'-NCH 3 /.
3,374 /3H, 3’’-OCH3/ a 3,573 /3H,ll-0CH3/ppm.3.374 (3H, 3'-OCH 3 ) and 3.573 (3H, 11-OCH 3 ) ppm.
Po odpaření frakcí o Rf 0,811, se získá 0,316 g 2'-0,3'-N-bis/benzyloxykarbonyl/-N-demethyl-6,11-di-O-methylazithromycinu A /Ib/:After evaporation of the fractions with an Rf of 0.811, 0.316 g of 2'-0,3'-N-bis (benzyloxycarbonyl) -N-demethyl-6,11-di-O-methylazithromycin A (Ib) are obtained:
IR /CHC13/: 3 570, 3 490, 1 740, 1 690, 1 455, 1 380, 1 330,IR / CHC1 3 /: 3570, 3490, 1740, 1690, 1455, 1380, 1330,
295, 1 260, 1 200, 1 160, 1 120, 1 095, 1 055,295, 1 260, 1 200, 1 160, 1 120, 1 095, 1 055,
085, 1 005, 990, 980 cm-1.085, 1005, 990, 980 cm -1 .
1H NMR /CDC13/: 2,292 /3H, 9a-NCH3/, 2,838, 2,795 /3H, 3'-NCH3/, 1 H NMR (CDCl 3 ): 2.292 (3H, 9a-NCH 3 ), 2.838, 2.785 (3H, 3'-NCH 3 ),
3,380 /6H, 6-OCH3 a 3''-OCH3/ a 3,488 /3H,ll-0CH3/ppm.3380 / 6H, 6-OCH3 and 3 '' - OCH 3 and / 3488 / 3H, ll-0CH 3 / ppm.
13C NMR /CDC13/: 177,939/C-l/, 69,471 /C-9/, 35,271 /9a-NCH3/, 13 C NMR (CDCl 3 ): 177.939 (Cl), 69.471 (C-9), 35.271 (9a-NCH 3 ),
88,994 /C-ll/, 52,892, /6-OCH3/, 61,09 /11-OCH3/,88.994 (C-11), 52.892, (6-OCH 3 ), 61.09 (11-OCH 3 ),
36,851 /3'-NCH3/ a 49,549, 49,154 /3’'-OCH3/ppm.36.851 (3'-NCH 3 ) and 49.549, 49.154 (3'-OCH 3 ) ppm.
Po zahuštění a odpaření dosucha frakcí s Rf 0,661, 0,384 g 2'-0,3'-N-bis/benzyloxykarbonyl/-N-demethyl-6-0-methyl-azithromy-’ cínu A /Ia/ se získá:After concentration and evaporation to dryness of the fractions with Rf 0.661, 0.384 g of 2'-0.3'-N-bis (benzyloxycarbonyl) -N-demethyl-6-O-methyl-azithromycin tin A (Ia) is obtained:
EI-MS m/s 1 016 /M+/EI-MS m / s 1016 (M + )
3,380 /6H, 6-OCH3 a 3''-OCH3/ppm.3380 / 6H, 6-OCH3 and 3 '' - OCH 3 / ppm.
-10CZ 280640 B6 13C NMR /CDC13/: 177,764 /C-l/, 69,850 /C-9/, 34,851 /9a-NCH3/,-10 C 280640 B6 13 C NMR (CDCl 3 ): 177.764 (Cl), 69.850 (C-9), 34.851 (9a-NCH 3 ),
78,106 /C-6/, 74,661 /C-ll/, 73,873 /C-12/ a 52,822/6-OCH3/ppm.78.106 (C-6), 74.661 (C-11), 73.873 (C-12) and 52.822 (6-OCH 3 ) ppm.
Metoda BMethod B
Do roztoku produktu z příkladu 1 /6 g/ v 60 ml dimethylsulfoxidu a tetrahydrofuranu /1:1/ se přidá za míchání postupně během 2 hodin při teplotě 0 až 5 °C methyljodid /3 ml/ a 2,1 g NaH /55 až 60 %/. Reakční směs se míchá 1 hodinu při 0 až 5 °C, suspenze se nalije do nasyceného roztoku chloridu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organické extrakty se spojí a promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší nad uhličitanem draselným a odpaří se do sucha při sníženém tlaku. Získaný produkt /2 g/ se čistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití rozpouštédlového systému CH2C12/CH3OH/NH4OH /90:9:1,5/ a získá se 0,89 g 6-0-methyl-derivatu /la/, 0,11 g 6,11-di-O-methyl-derivátu /Ib/ a 0,48 g 11-0-methyl-derivátu /Ic/.To a solution of the product of Example 1 (6 g) in 60 ml of dimethylsulfoxide and tetrahydrofuran (1: 1), methyl iodide (3 ml) and 2.1 g of NaH (55 to 55 ° C) were added successively over 2 hours at 0-5 ° C. 60%. The reaction mixture was stirred at 0-5 ° C for 1 hour, the suspension was poured into saturated sodium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The organic extracts were combined and washed with saturated sodium chloride solution, dried over potassium carbonate and evaporated to dryness under reduced pressure. The product obtained (2 g) is purified by silica gel column chromatography using a CH 2 Cl 2 / CH 3 OH / NH 4 OH solvent system (90: 9: 1.5) to give 0.89 g of 6-O-methyl- derivative (Ia), 0.11 g of the 6,11-di-O-methyl derivative (Ib) and 0.48 g of the 11-O-methyl derivative (Ic).
Metoda CMethod C
Po přidání methyljodidu /6 ml/ do roztoku produktu z příkladu 1 /6 g/ v 60 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, se za míchání přidá postupně během 2 hodin při teplotě místnosti 2,4 g NaH /55 až 60 %/. Reakční směs se míchá další 2 hodiny při této teplotě a ponechá stát přes noc. Po izolaci produktu podle postupu popsaného v metodě A/, se získá 4,54 g směsi 6,11-di-O-methylderivátu /Ib/ a 6,11,4''-tri-O-methyl-derivátu /Id/. Tato směs se hydrogenolyzuje v methanolu /60 ml/ za přítomnosti NaOAc/HOAc pufru /pH 5/ a palladia na uhlí /2 g, 5 %/ jako katalyzátoru, podle postupu popsaného v příkladu 3:After adding methyl iodide (6 mL) to a solution of the product of Example 1 (6 g) in 60 mL of Ν, Ν-dimethylformamide, 2.4 g of NaH (55-60%) was added gradually over 2 hours at room temperature. The reaction mixture was stirred for an additional 2 hours at this temperature and allowed to stand overnight. After isolation of the product according to the method described in Method A), 4.54 g of a mixture of the 6,11-di-O-methyl derivative (Ib) and the 6,11,4'-tri-O-methyl derivative (Id) are obtained. This mixture was hydrogenolyzed in methanol (60 ml) in the presence of NaOAc (HOAc buffer (pH 5) and palladium on carbon (2 g, 5%) as a catalyst according to the procedure described in Example 3:
Po izolaci produktu a odpaření rozpouštědla při pH 9,0 se izoluje směs /2,33 g/ 6,11-di-O-methyl-N-demethylazithromycinu A /If/ o Rf 0,220 a 6,11-4''-tri-O-methyl-N-demethyl-azithromycinu A /Ih/ o Rf 0,263, která po dělení na sloupci silikagelu v rozpouštědlovém systému CH2C12/ CH3OH/NH4OH /90:9:1/ poskytne chromatograficky homogenní produkt If a Ih.After isolation of the product and evaporation of the solvent at pH 9.0, a mixture (2.33 g) of 6,11-di-O-methyl-N-demethylazithromycin A (If) having an Rf of 0.220 and 6.11-4 ' -tri is isolated. -O-methyl-N-demethyl-azithromycin A (1h) o Rf 0.263 which, after separation on a silica gel column in the CH 2 Cl 2 / CH 3 OH / NH 4 OH solvent system (90: 9: 1), gives a chromatographically homogeneous product If a Ih.
Příklad 3Example 3
6-O-Methyl-N-demethyl-azithromycin A /Ic/6-O-Methyl-N-demethyl-azithromycin A (Ic)
2,0 g /0,002 mol/ 2'-0,3'-N-bis/benzyloxykarbonyl/-N-demethyl-6-0-methyl-azithromycinu A /la/ se rozpustí ve 30 ml ethanolu. K roztoku se přidá 10 ml vody, která obsahuje 0,185 ml kyseliny octové a 0,3 g octanu sodného /pH 5/ a 0,7 g palladia na uhlí /10 %/. Reakční směs se míchá za sníženého tlaku pod vodíkem /1 MPa/ po 10 hodin, katalyzátor se odfiltruje a odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v CHCH3 /30 ml/ a po přídavku vody /30 ml/ a úpravě pH reakční směsi IN HC1 na 5,0 se vrsty oddělí a vodná vrstva se extrahuje CHC13 /vždy 15 ml/.2.0 g (0.002 mol) of 2'-0,3'-N-bis (benzyloxycarbonyl) -N-demethyl-6-O-methyl-azithromycin A (1a) are dissolved in 30 ml of ethanol. 10 ml of water containing 0.185 ml of acetic acid and 0.3 g of sodium acetate (pH 5) and 0.7 g of palladium on carbon (10%) were added to the solution. The reaction mixture is stirred under reduced pressure under hydrogen (10 bar) for 10 hours, the catalyst is filtered off and evaporated to dryness. The residue was dissolved in CHCl 3/30 ml / and after addition of water / 30 ml / and adjusting the pH of the reaction mixture with 1N HCl to 5.0, the inner ply separated and the aqueous layer was extracted with CHC1 3/15 mL /.
-11CZ 280640 B6-11EN 280640 B6
K reakční směsi se přidá CHC13 /30 ml/, pH se upraví na 9,0 za míchání pomocí 2N NaOH, vrstvy se oddělí a voná vrstva se opět extrahuje dvakrát CHC13 /vždy 15 ml/. Spojené organické extraktyCHCl 3 (30 ml) was added to the reaction mixture, the pH was adjusted to 9.0 with stirring with 2N NaOH, the layers were separated and the fragrant layer was again extracted twice with CHCl 3 (15 ml each). Combined organic extracts
3''-OCH3/, 3,384/3H,6-OCH3/ppm.3 '- OCH 3 /, 3.384 (3 H, 6-OCH 3 / ppm).
Příklad 4Example 4
6,11-Di-O-methyl-N-demethyl-azithromycin A /If/6,11-Di-O-methyl-N-demethyl-azithromycin A (If)
Postupem podle příkladu 3 se z 0,165 g /0,16 mol/ 2*-0,3'-N-bis-/benzyloxykarbonyl/-N-demethyl-6,11-di-O-methylazithromycinu A /lb/ hydrogenolýzou s palladiem na uhlí /1 %/ v ethanoku za přítomnosti pufru octan sodný/kyselina octová /pH 5,0/, se získá 0,093 g /76,2 %/ chromatograficky homogenního titulního produktu, t.t. 95 až 98 °C.Following the procedure of Example 3, from 0.165 g (0.16 mol) 2 * -0,3'-N-bis- (benzyloxycarbonyl) -N-demethyl-6,11-di-O-methylazithromycin A (1b) by hydrogenolysis with palladium on carbon (1%) in ethanol in the presence of sodium acetate / acetic acid buffer (pH 5.0) gave 0.093 g (76.2%) of a chromatographically homogeneous title product, m.p. Mp 95-98 ° C.
EI-MS m/s 762EI-MS m / s 762;
TLC, Rf 0,331 ^H NMR /CDC13/: 2,265 /3H, 9s-CH3/, 2,422 /3H, 3'-NCH3/, 3,312 /3H, 3''-OCH3/, 3,374 /3H, 6-OCH3/ a 3,521 /3H, 11-OCH3/ ppm.TLC, R f 0.331 1 H NMR (CDCl 3 ): 2.265 (3H, 9s-CH 3 ), 2.422 (3H, 3'-NCH 3 ), 3.312 (3H, 3'-OCH 3 ), 3.374 (3H), 6-OCH3 / 3521 and / 3H, 11-OCH3 / ppm.
13C NMR/CDC13/: 177,7 /C-l/, 65,9 /C-9/, 36,8 /9a-NCH3/, 79,3 /C-6/, 88,9 /C-ll/, 52,7 /6-OCH3/, 62,0 /11-OCH3/, 33,1 /3'-NCH3/ a 49,7/3''-OCH3/ppm. 13 C NMR (CDCl 3 ): 177.7 (Cl), 65.9 (C-9), 36.8 (9a-NCH 3 ), 79.3 (C-6), 88.9 (C-11) (52.7 (6-OCH 3 ), 62.0 (11-OCH 3 ), 33.1 (3'-NCH 3 ) and 49.7 (3'-OCH 3 ) ppm).
Příklad 5Example 5
11-O-Methyl-N-demethyl-azithromycin A /lg/11-O-Methyl-N-demethyl-azithromycin A (1g)
Postupem podle příkladu 3 se získá z 0,250 g /0,246 mmol/ 2'-0,3'-N-bis/benzyloxykarbonyl/-N-demethyl-ll-0-methyl-azithromycinu A /lc/ hydrogenolýzou s palladiem na uhlí /10 %/ v methanolu za přítomnosti pufru octan sodný/kyselina octová /pH 5,0/ 0,168 g/89,5 %/ 11-0-methyl-N-demethyl-azithromycinu A /lg/:Following the procedure of Example 3, from 0.250 g (0.246 mmol) of 2'-0,3'-N-bis (benzyloxycarbonyl) -N-demethyl-11-O-methyl-azithromycin A (1c) was obtained by hydrogenolysis with palladium on carbon (10). % (in methanol in the presence of sodium acetate / acetic acid buffer) pH 5.0 (0.168 g) (89.5%) 11-O-methyl-N-demethyl-azithromycin A (1 g):
TLC, Rf 0,244TLC, Rf 0.244
IR/CDC13/: 3 500, 2 970, 2 940, 1 736, 1 460, 1 380, 1 165 cm“1.IR / CDC1 3 /: 3500, 2970, 2940, 1736, 1460, 1380, 1165 cm '1.
XH NMR /CDC13/: 2,44 /3H, 9a-NCH3/, 2,458 /3H, 3'-NCH3/, 3,336 /3H, 3''-OCH3/ a 3,590 /3H, 11-OCH3/ ppm. 1 H NMR (CDCl 3 ): 2.44 (3H, 9a-NCH 3 ), 2.458 (3H, 3'-NCH 3 ), 3.336 (3H, 3'-OCH 3 ) and 3.590 (3H, 11-OCH) 3 / ppm.
-12CZ 280640 B6 13C NMR/CDC13/: 177,6/C-l/, 70,7 /C-9/, 35,8 /9a-NCH3/, 74,4 /C-6/, 85,0 /C-ll/, 62,7 /11-OCH3/, 36,7 /3-NCH3/ a 49,4 /3''-OCH3/ ppm.280640 B6 13 C NMR (CDCl 3 ): 177.6 (Cl), 70.7 (C-9), 35.8 (9a-NCH 3 ), 74.4 (C-6), 85.0 (C-11), 62.7 (11-OCH 3 ), 36.7 (3-NCH 3 ) and 49.4 (3 '- OCH 3 ) ppm.
Příklad 6Example 6
6-O-Methyl-azithromycin A /li/6-O-Methyl-azithromycin A (li)
Metoda AMethod A
Do roztoku 0,78 g /0,00104 mol/ 6-O-methyl-N-demethylazithromycinu A /Ie/ v CHC13 /50 ml/ se přidá 0,085 ml /0,00113 mol/ formaldehydu /37 %/ a 0,078 ml /0,00203 mol/ kyseliny mravenčí /98 až 100 %/· Reakční směs se míchá pod refluem 8 hodin, ochladí na teplotu místnosti a nalije do 50 ml vody. Po úpravě pH reakční směsi IN HC1 na hodnotu 5,0 se vrstvy oddělí a vodná vrstva se extrahuje dvakrát CHC13 /vždy 20 ml/. K vodnému podílu se přidá CHC13 /20 ml/, pH se upraví na hodnotu 9,0 za míchání pomocí 2N NaOH, vrstvy se oddělí a vodná vrstva se znovu extrahuje CHC13 /vždy 20 ml/. Spojené CHC13 extrakty /pH 9,0/ se suší nad uhličitanem draselným a odpařením se získá 0,495 g /62,74 %/ titulní sloučeniny, která se popřípadě čistí chromatografií na silikagelu, za použití rozpouštědlového systému CH2C12/CH3OH/NH4OH /90:9:0,5/ a získá se chromatografíčky homogenní sloučenina vzorce li, t.t. 103 až 109 °C.To a solution of 0.78 g / 0.00104 mole / of 6-O-methyl-N-demethylazithromycin A / Ie / in CHC1 3/50 ml / is added 0.085 ml / 0.00113 mole / formaldehyde / 37% / and 0.078 ml (0.00203 mol) formic acid (98 to 100%) The reaction mixture was stirred under reflux for 8 hours, cooled to room temperature and poured into 50 ml of water. After adjusting the pH of the reaction mixture with 1N HCl to 5.0, the layers were separated and the aqueous layer extracted twice with CHC1 3/20 mL each /. CHCl 3 (20 ml) was added to the aqueous portion, the pH was adjusted to 9.0 with stirring with 2N NaOH, the layers were separated and the aqueous layer was extracted again with CHCl 3 (20 ml each). The combined CHC1 3 extracts / pH 9.0 / are dried over potassium carbonate and evaporated to yield 0.495 g / 62.74% / of the title compound, which was optionally purified by chromatography on silica gel using the solvent system CH 2 C1 2 / CH 3 OH (NH 4 OH) (90: 9: 0.5) to give a homogeneous compound of formula II, mp 103-109 ° C.
EI-MS m/s 762 TLC, Rf 0,346EI-MS m / s 762 TLC, Rf 0.346
IR/JBr/: 3 500, 2 980, 2 940, 1 740, 1 462, 1 385, 1 330, 1 280, 1 260, 1 1170, 1 112, 1 059, 1 018 a 1 055 cm-1.IR (JBr): 3500, 2980, 2940, 1740, 1462, 1485, 1330, 1330, 1280, 1260, 1170, 1112, 1059, 1 018 and 1055 cm -1 .
NMR /CDC13/: 2,300 /3H, 9a-NCH3/, 2,316 /6H, 3'-N/CH3/2/,NMR / CDC1 3 /: 2300 / 3H, 9a-NCH 3 /, 2316 / 6H, 3'-N / CH 3/2 /.
3,333 /3H, 3’’-OCH3/ a 3,384 /3H, 6-OCH3/ ppm.3.333 (3H, 3'-OCH 3 ) and 3.384 (3H, 6-OCH 3 ) ppm.
13C NMR/CDC13/: 177,540 /C-l/, 68,850 /C-9/, 36,8 /9a-NCH3/, 13 C NMR (CDCl 3 ): 177.540 (Cl), 68.850 (C-9), 36.8 (9a-NCH 3 ),
79,2 /C-6/, 52,822 /6H-OCH3/, 61,627 /C-10/, 40,350 /3'-N/CH3/2/ a 49,457/3''-OCH3/ ppm.79.2 / C-6 /, 52 822 / 6H-OCH 3 /, 61 627 / C-10 /, 40350 / 3'-N / CH 3/2 / A 49 457/3 '' - OCH 3 / ppm.
Biologická aktivita: 1 mg obsahuje 754 μg azithromycinu.Biological activity: 1 mg contains 754 μg azithromycin.
Metoda BMethod B
Do roztoku 0,5 g /0,668 mmol/ 6-O-methyl-N-demethylazithromycinu A v acetonu /30 ml/ se přidá 0,128 ml /1,71 mmol/ formaldehydu /37 %/ a 0,118 ml /3,06 mmol/ kyseliny mravenčí /98 až 100 %/ a směs se refluxuje za míchání 2 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a odpařením acetonu se získá hustý sirup a po přidání 20 ml vody se izoluje produkt způsobem gradientově pH extrakce methylenchloridem, jak je popsáno v metodě A/. Výtěžek: 0,46 g /90,3 %/.To a solution of 0.5 g (0.668 mmol) of 6-O-methyl-N-demethylazithromycin A in acetone (30 mL) was added 0.128 mL (1.71 mmol) of formaldehyde (37%) and 0.118 mL (3.06 mmol). formic acid (98-100%) and the mixture was refluxed with stirring for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and evaporated to give a thick syrup, and after addition of 20 ml of water, the product was isolated by a gradient pH extraction method of methylene chloride as described in Method A /. Yield: 0.46 g (90.3%).
-13CZ 280640 B6-13GB 280640 B6
Příklad 7Example 7
6,11-Di-O-Methyl-azithromycin A /Ij/6,11-Di-O-Methyl-azithromycin A (Ij)
V souladu s postupem podle příkladu 6, se z 0,49 g /6,43 mmol/ 6,11-di-O-methyl-N-demethylazithromycinu A /If/ redukční methylací formaldehydem /37 %, 0,083 ml/ za přítomnosti kyseliny mravenčí /98 až 100 %/ získá 0,46 g /92,3 %/ titulní sloučeniny:According to the procedure of Example 6, from 0.49 g (6.43 mmol) of 6,11-di-O-methyl-N-demethylazithromycin A (If) by reductive methylation with formaldehyde (37%, 0.083 ml) in the presence of acid formic (98 to 100%) yields 0.46 g (92.3%) of the title compound:
EI-MS m/s 776 /M+/EI-MS m / s 776 (M & lt ; + & gt ; )
TLC, Rf 0,391 1H NMR /CDC13/: 2,295 /3H, 9a-NCH3/, 2,316 /6H, 3'-N/CH3/2/,TLC, R f 0.391 1 H NMR (CDCl 3 ): 2.295 (3H, 9a-NCH 3 ), 2.316 (6H, 3'-N (CH 3 ) 2 ),
3,321 /3H, 3''-OCH3/, 3,38 /3H, 6-OCH3/ a 3,524 /3H,3.321 (3H, 3'-OCH 3 ), 3.38 (3H, 6-OCH 3 ) and 3.524 (3H),
11-OCH3/ ppm. 11-OCH3 / ppm.
13C NMR /CDC13/: 177,540 /C-l/, 68,237 /C-9/, 36,739 /9a-NCH3/, 13 C NMR (CDCl 3 ): 177.540 (Cl), 68.237 (C-9), 36.739 (9a-NCH 3 ),
88,112 /C-ll/, 52,653 /6-OCH3/ a 61,852/ll-OCH3/ ppm.88.112 (C-11), 52.653 (6-OCH 3 ) and 61.852 (11-OCH 3 ) ppm.
Příklad 8Example 8
11-O-Methyl-azithromycin A /Ik/11-O-Methyl-azithromycin A (Ik)
Postupem podle příkladu 6 se z 0,32 g /0,43 mmol/ 11-0-methyl-N-demethyl-azithromycinu A /Ig/ redukční methylací formaldehydem za přítomnosti kyseliny mravenčí /98 až 100 %/ získá 0,238 g /72,44 %/ titulního 11-O-methyl-derivátu vzorce /Ik/:Following the procedure of Example 6, 0.238 g (72%) was obtained from 0.32 g (0.43 mmol) of 11-O-methyl-N-demethyl-azithromycin A (Ig) by reductive methylation with formaldehyde in the presence of formic acid (98-100%). 44% (title 11-O-methyl derivative of formula (Ik)):
EI-MS m/s 762 /M+/EI-MS m / s 762 (M & lt ; + & gt ; )
TLC, Rf 0,428TLC, Rf 0.428
IR/KBr/: 3 510, 2975, 2 940, 1 738, 1 460, 1 350, 1 165,IR (KBr): 3510, 2975, 2940, 1738, 1460, 1350, 1165,
054 cm”3·.054 cm ” 3 ·.
1H NMR /CDC13/: 2,246 /3H, 9a-NCH3/, 2,307 /6H, 3'-N/CH3/2/, 1 H NMR (CDCl 3 ): 2.246 (3H, 9a-NCH 3 ), 2.307 (6H, 3'-N (CH 3 ) 2 ),
3,352 /3H, 3''-OCH3/ a 3,591 /3H, 11-OCH3/ ppm.3.352 (3H, 3'-OCH 3 ) and 3.591 (3H, 11-OCH 3 ) ppm.
Příklad 9Example 9
6-O-Methyl-azithromycin A /li/, 6,11-di-O-methyl-azithromycin6-O-Methyl-azithromycin A / 1, 6,11-di-O-methyl-azithromycin
A /Ij/, 11-0-methyl-azithromycin A /Ik/ a 6,11,4'’-tri-O-methyl-azithromycin A /11/A (Ij), 11-O-methyl-azithromycin A (Ik) and 6,11,4 '- tri-O-methyl-azithromycin A (11)
1/ Do roztoku 2,16 g surového produktu z příkladu 2 ve 30 ml ethanolu se přidá 10 ml vody, obsahující 0,185 ml kyseliny octové a 0,3 g octanu sodného a 0,7 g palladia na uhlí (10 %), potom se reakční směs podrobí hydrolýze jak je popsáno v příkladu 3. Při pH 9,0 se získá 0,98 g směsi 6-O-methyl- /Ie/, 6,11-di-O-methyl/If/, 11-O-methyl- /Ig/ a 6,11,4' '-tri-O-methyl-N-demethyl-azithromycin A /Ih/.1) To a solution of 2.16 g of the crude product of Example 2 in 30 ml of ethanol is added 10 ml of water containing 0.185 ml of acetic acid and 0.3 g of sodium acetate and 0.7 g of palladium on carbon (10%), then The reaction mixture is subjected to hydrolysis as described in Example 3. At pH 9.0, 0.98 g of a mixture of 6-O-methyl- (Ie), 6,11-di-O-methyl (If), 11-O- is obtained. methyl- (Ig) and 6,11,4'-tri-O-methyl-N-demethyl-azithromycin A (1h).
2/ Po rozpuštění 0,98 g směsi získané ve stupni 1/ v CHC13 /50 ml/ se přidá 0,106 ml formaldehydu /37 %/ a 0,096 ml kyseliny mravenčí /98 až 100 %/ a podrobí se N-methylaci jak je popsána2) After dissolving 0.98 g of the mixture obtained in step 1) in CHCl 3 (50 ml), 0.106 ml of formaldehyde (37%) and 0.096 ml of formic acid (98-100%) are added and subjected to N-methylation as described
-14CZ 280640 B6 v příkladu 6. Při pH 9,0 se potom izoluje 0,537 g směsi, která se zpracuje chromatografii na sloupci silikagelu /Silica gel 60, Měrek Co., 70 až 230 mesh/, za použití rozpouštědlového systému CH2CI2/CH3OH/NH4OH /90:9:1,5/ a získá se 0,238 g chromatografíčky homogenní sloučeniny li a Rf 0,346, 0,065 g sloučeniny Ij o Rf 0,391, 0,105 g sloučeniny Ik o Rf 0,428 a 0,094 g sloučeniny II o Rf 0,456.At pH 9.0, 0.537 g of a mixture was then isolated which was subjected to silica gel column chromatography (Silica gel 60, Gauge Co., 70-230 mesh) using the CH 2 Cl 2 (CH 3 OH) solvent system. NH4OH / 90: 9: 1.5 / afford 0.238 g of chromatographically homogenous compound and if Rf 0.346, 0.065 g of compound Ij of Rf 0.391, 0.105 g of compound Ik of Rf 0.428 and 0.094 g of compound II, Rf 0.456.
Příklad 10Example 10
6,11,4''-Tri-O-methyl-N-demethyl-azithromycin A /Ih/6,11,4 '- Tri-O-methyl-N-demethyl-azithromycin A (Ih)
V souladu s postupem z příkladu 3 se ze 3,35 g /3,21 mmol/ 2'-0,3'-N-bis/benzyloxykarbonyl/-N-demethyl-6,11,4'’-tri-O-methyl-azithromycin A vzorce Id hydrogenolýzou s palladiem na uhlí /10 %, 1 g/ v ethanolu /50 ml/ v přítomnosti pufru octan sodný/kyselina octová /ph 5,0/ získá 1,41 g 56,7 %/ titulní sloučeniny, která se popřípadě podrobí chromatografii na sloupci silikagelu za použití rozpouštědlového systému CH Cl /CH OH/NH OH /90:9:0,5/ a získá se produkt vzorce Ih, který je homogenní podle TLC:In accordance with the procedure of Example 3, 3.35 g (3.21 mmol) of 2'-0,3'-N-bis (benzyloxycarbonyl) -N-demethyl-6,11,4 '- tri-O- methyl azithromycin A of formula Id by hydrogenolysis with palladium on carbon (10%, 1 g) in ethanol (50 ml) in the presence of sodium acetate / acetic acid buffer (ph 5.0) gives 1.41 g of 56.7% (title compound) which is optionally subjected to silica gel column chromatography using a CH 2 Cl 2 / CH OH / NH OH (90: 9: 0.5) solvent system to give a product of formula Ih which is homogeneous by TLC:
EI-MS m/s 775 TLC, Rf 0,263 XH NMR /CDC13/: 2,262/3H, 9a-NCH3/, 2,393 /3H, 3'-NCH3/, 3,308 /6H, 3''-OCH3 a 6-OCH3/, 3,475 /4’’-OCH3/ a 3,521 /11-OCH3/ ppm.EI-MS m / s 775 TLC, Rf 0.263 X H NMR / CDC1 3 /: 2262 / 3H, 9a-NCH 3 /, 2393 / 3H, 3'-NCH 3 /, 3308 / 6H, 3 '' - OCH 3 and 6-OCH 3 ), 3,475 (4'-OCH 3 ) and 3,521 (11-OCH 3 ) ppm.
13C NMR /CDC13/: 175,0 /C-l/, 64,8 /C-9/, 79,8 /C-6/, 50,6 /6-OCH3/, 86,1 /C-ll/, 59,1 /11-OCH3/, 87,7 /C-4''/ a 60,9 /4''-OCH3/ ppm. 13 C NMR (CDCl 3 ): 175.0 (Cl), 64.8 (C-9), 79.8 (C-6), 50.6 (6-OCH 3 ), 86.1 (C-11) (59.1 (11-OCH 3 ), 87.7 (C-4 ") and 60.9 (4" - OCH 3 ) ppm.
Příklad 11Example 11
6,11,4''-Tri-O-methyl-azithromycin A /11/6,11,4 '- Tri-O-methyl-azithromycin A / 11 /
Postupem podle příkladu 6 se z 1,2 g /1,55 mmol/ 6,11,4''-tri-O-methyl-N-demethyl-azithromycinu A /Ih/, 0,131 ml formaldehydu /37 %, 1,71 mmol/ a 0,121 ml /3,15 mmol/ kyseliny mravenčí /98 až 100 %/ získá 0,75 g /63,4 %/ titulní sloučeniny.Following the procedure of Example 6, from 1.2 g (1.55 mmol) of 6,11,4'-tri-O-methyl-N-demethyl-azithromycin A (lh), 0.131 ml of formaldehyde (37%, 1.71) mmol (a) 0.121 ml (3.15 mmol) of formic acid (98-100%) gave 0.75 g (63.4%) of the title compound.
EI-MS m/s 789 TLC, Rf 0,456 XH NMR /CDC13/: 2,216 /3H, 9a-NCH3/, 2,311 /6H, 3'-N/CH3/2/,EI-MS m / s 789 TLC, Rf 0.456 X H NMR / CDC1 3 /: 2216 / 3H, 9a-NCH 3 /, 2311 / 6H, 3'-N / CH 3/2 /.
3,321 /3H, 3''-OCH3/, 3,302 /6-OCH3/, 3,482 /4’’-OCH3/ a 3,521 /11-OCH3/ ppm.3321 / 3H, 3 '' - OCH 3 /, 3302/6-OCH 3 /, 3482/4 '' - OCH 3 and / 3521/11-OCH3 / ppm.
13C NMR /CDC13/: 177,859 /C-l/, 68,6 /C-9/, 36,8 /9a-NCH3/ř 80,7 /C-6/, 51,0 /6-OCH3/, 89,0 /C-ll/, 62,0 /11-OCH3/, 87,3 /C-4''/ a 61,3 /4''-OCH3/ ppm. 13 C NMR / CDC1 3 /: 177 859 / Cl /, 68.6 / C-9 /, 36.8 / 9a-NCH 3 / R 80.7 / C-6 / 51.0 / 6-OCH 3 / 89.0 (C-11), 62.0 (11-OCH 3 ), 87.3 (C-4 ") and 61.3 (4" - OCH 3 ) ppm.
Claims (3)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU140990 | 1990-07-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS219591A3 CS219591A3 (en) | 1992-03-18 |
| CZ280640B6 true CZ280640B6 (en) | 1996-03-13 |
Family
ID=25554060
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS912195A CZ280640B6 (en) | 1990-07-18 | 1991-07-16 | O-methyl derivatives of azithromycin a, process for their preparation, intermediate for their preparation as well as their use when preparing pharmaceutical preparations |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5250518A (en) |
| EP (1) | EP0467331B1 (en) |
| JP (1) | JP2657132B2 (en) |
| CN (1) | CN1029738C (en) |
| AT (1) | ATE129715T1 (en) |
| BG (1) | BG60593B1 (en) |
| CA (1) | CA2046956C (en) |
| CZ (1) | CZ280640B6 (en) |
| DE (1) | DE69114198T2 (en) |
| DK (1) | DK0467331T3 (en) |
| ES (1) | ES2081397T3 (en) |
| GR (1) | GR3018330T3 (en) |
| HR (1) | HRP920491B1 (en) |
| HU (4) | HU215158B (en) |
| PL (1) | PL166379B1 (en) |
| RO (1) | RO109338B1 (en) |
| RU (1) | RU2045533C1 (en) |
| SI (1) | SI9011409A (en) |
| SK (1) | SK279075B6 (en) |
| UA (1) | UA27105A1 (en) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HRP930014A2 (en) * | 1993-01-08 | 1994-08-31 | Pliva Pharm & Chem Works | 9-deoxo-9a-aza-11-deoxy-9a-homoeritromycin a 9a, 11-cyclic carbamates |
| HRP931480B1 (en) * | 1993-12-08 | 1997-08-31 | Sour Pliva | 9a-N-(N'-CARBAMONYL) and 9a-N-(N'-THIOCARBAMONYL) DERIVATES OF 9-DEOXO-9a-HOMOERYTHROMYCIN A |
| US5605889A (en) * | 1994-04-29 | 1997-02-25 | Pfizer Inc. | Method of administering azithromycin |
| SI1437359T1 (en) * | 1997-10-16 | 2007-06-30 | Glaxosmithkline Zagreb | Novel 3,6-Hemiketals from the Class of 9a-Azalides |
| US6861411B1 (en) * | 1997-12-02 | 2005-03-01 | Pfizer, Inc. | Method of treating eye infections with azithromycin |
| TW546302B (en) * | 1998-05-08 | 2003-08-11 | Biochemie Sa | Improvements in macrolide production |
| UA70972C2 (en) | 1998-11-20 | 2004-11-15 | Пфайзер Продактс Інк. | 13-membered azalides and use thereof as antibiotics |
| HRP980646B1 (en) * | 1998-12-30 | 2008-02-29 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | Novel oleandomycin derivatives |
| US6239113B1 (en) | 1999-03-31 | 2001-05-29 | Insite Vision, Incorporated | Topical treatment or prevention of ocular infections |
| US7056893B2 (en) | 1999-03-31 | 2006-06-06 | Insite Vision, Inc. | Topical treatment for prevention of ocular infections |
| HRP990116B1 (en) * | 1999-04-20 | 2007-10-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | NOVEL 8a AND 9a- 15-MEMBERED LACTAMES |
| US6465437B1 (en) * | 1999-06-30 | 2002-10-15 | Pfizer Inc. | Diphosphate salt of a 4″-substituted-9-deoxo-9A-AZA-9A- homoerythromycin derivative and its pharmaceutical composition |
| US6787342B2 (en) * | 2000-02-16 | 2004-09-07 | Merial Limited | Paste formulations |
| ATE306491T1 (en) * | 2000-08-23 | 2005-10-15 | Wockhardt Ltd | METHOD FOR PRODUCING ANHYDROUS AZITHROMYCIN |
| HRP20010301A2 (en) * | 2001-04-27 | 2001-12-31 | Pliva D D | New therapeutic indication for azithromycin in the treatment of non-infective inflammatory diseases |
| US20040005641A1 (en) | 2002-02-15 | 2004-01-08 | Michael Burnet | Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof |
| AU2003219770B2 (en) | 2002-02-15 | 2008-10-09 | Merckle Gmbh | Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof |
| US20060069047A1 (en) | 2002-02-15 | 2006-03-30 | Michael Burnet | Antibiotic conjugates |
| ITMI20022292A1 (en) * | 2002-10-29 | 2004-04-30 | Zambon Spa | 9A-AZALIDS WITH ANTI-INFLAMMATORY ACTIVITY. |
| US7435805B2 (en) * | 2003-05-30 | 2008-10-14 | Glaxpsmithkline Istrazivacki | O-alkyl macrolide and azalide derivatives and regioselective process for their preparation |
| WO2004106353A1 (en) * | 2003-05-30 | 2004-12-09 | Pliva - Istrazivacki Institut D.O.O. | Process for selective alkylation of macrolide and azalide derivatives |
| AU2003267675A1 (en) * | 2003-09-02 | 2005-03-16 | Pliva - Istrazivacki Institut D.O.O. | O-alkyl macrolide and azalide derivatives and regioselective process for their preparation |
| US7468428B2 (en) | 2004-03-17 | 2008-12-23 | App Pharmaceuticals, Llc | Lyophilized azithromycin formulation |
| US8080529B2 (en) * | 2005-01-13 | 2011-12-20 | Glaxo Group Limited | Macrolides with anti-inflammatory activity |
| US8362086B2 (en) | 2005-08-19 | 2013-01-29 | Merial Limited | Long acting injectable formulations |
| US20110281812A1 (en) | 2009-01-30 | 2011-11-17 | Sulejman Alihodzic | Compounds |
| ES2412059T3 (en) * | 2009-01-30 | 2013-07-10 | Glaxo Group Limited | Anti-inflammatory macrolide |
| CN101830949B (en) * | 2009-03-13 | 2012-05-23 | 上海医药工业研究院 | Azithromycin derivative as well as intermediate, preparation method and application thereof |
| WO2011131749A1 (en) | 2010-04-23 | 2011-10-27 | Glaxo Group Limited | New 14 and 15 membered macrolides for the treatment of neutrophil dominated inflammatory diseases |
| CN102952166A (en) * | 2011-08-28 | 2013-03-06 | 山东方明药业集团股份有限公司 | Method using polymer-supported borohydride anion reducing agents for synthesizing azithromycin intermediates |
| EP2831083A4 (en) * | 2012-03-27 | 2016-03-09 | Michael W Burnet | Anti-inflammatory macrolides |
| GB201608236D0 (en) | 2016-05-11 | 2016-06-22 | Fidelta D O O | Seco macrolide compounds |
| CN111148750A (en) * | 2017-04-20 | 2020-05-12 | 来兴泰德基金会 | Azithromycin derivatives containing phosphonium ions as anticancer agents |
| US11560395B2 (en) | 2017-04-20 | 2023-01-24 | Rising Tide Foundation | Azithromycin derivatives containing a phosphonium ion as anticancer agents |
| US11229657B2 (en) | 2017-04-21 | 2022-01-25 | Lunella Biotech, Inc. | Targeting hypoxic cancer stem cells (CSCs) with doxycycline: implications for improving anti-angiogenic therapy |
| US11197872B2 (en) | 2017-04-21 | 2021-12-14 | Lunella Biotech, Inc. | Vitamin C and doxycycline: a synthetic lethal combination therapy for eradicating cancer stem cells (CSCs) |
| KR20200010343A (en) | 2017-05-19 | 2020-01-30 | 루넬라 바이오테크 인코포레이티드 | Antimitocins: Targeting Inhibitors of Mitochondrial Biogenesis to Eradicate Cancer Stem Cells |
| SG11201913134UA (en) | 2017-06-26 | 2020-01-30 | Lunella Biotech Inc | Mitoketoscins: mitochondrial-based therapeutics targeting ketone metabolism in cancer cells |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4474768A (en) * | 1982-07-19 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor |
| JPS61103890A (en) * | 1984-10-26 | 1986-05-22 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 6-o-methylerythromycin a derivative |
| EP0184921A3 (en) * | 1984-12-08 | 1986-10-29 | Beecham Group Plc | Erythromycin derivatives |
| US4833236A (en) * | 1986-05-02 | 1989-05-23 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Erythromycin derivatives |
| WO1989002271A1 (en) * | 1987-09-10 | 1989-03-23 | Pfizer | Azithromycin and derivatives as antiprotozoal agents |
-
1990
- 1990-07-18 SI SI9011409A patent/SI9011409A/en not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-07-06 SK SK2195-91A patent/SK279075B6/en unknown
- 1991-07-12 CA CA002046956A patent/CA2046956C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-16 RO RO148016A patent/RO109338B1/en unknown
- 1991-07-16 CZ CS912195A patent/CZ280640B6/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-17 AT AT91111948T patent/ATE129715T1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-17 UA UA5001127A patent/UA27105A1/en unknown
- 1991-07-17 EP EP91111948A patent/EP0467331B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-17 BG BG94837A patent/BG60593B1/en unknown
- 1991-07-17 ES ES91111948T patent/ES2081397T3/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-17 DK DK91111948.5T patent/DK0467331T3/en active
- 1991-07-17 RU SU915001127A patent/RU2045533C1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-17 DE DE69114198T patent/DE69114198T2/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-18 HU HU9202619A patent/HU215158B/en unknown
- 1991-07-18 CN CN91104907A patent/CN1029738C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-18 JP JP3178514A patent/JP2657132B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-18 HU HU9802439A patent/HU221803B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-18 US US07/731,781 patent/US5250518A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-18 PL PL91291130A patent/PL166379B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-18 HU HU912408A patent/HUT59935A/en unknown
-
1992
- 1992-09-25 HR HRP-1409/90A patent/HRP920491B1/en not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-07-03 HU HU95P/P00748P patent/HU211659A9/en unknown
- 1995-12-07 GR GR950403439T patent/GR3018330T3/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2046956C (en) | 1999-01-05 |
| HRP920491B1 (en) | 1998-10-31 |
| JPH05132497A (en) | 1993-05-28 |
| CN1029738C (en) | 1995-09-13 |
| GR3018330T3 (en) | 1996-03-31 |
| EP0467331A1 (en) | 1992-01-22 |
| JP2657132B2 (en) | 1997-09-24 |
| BG60593B1 (en) | 1995-09-29 |
| SI9011409A (en) | 1995-10-31 |
| US5250518A (en) | 1993-10-05 |
| HU215158B (en) | 1998-12-28 |
| RU2045533C1 (en) | 1995-10-10 |
| HUT62307A (en) | 1993-04-28 |
| PL291130A1 (en) | 1992-11-16 |
| EP0467331B1 (en) | 1995-11-02 |
| DK0467331T3 (en) | 1996-02-05 |
| CA2046956A1 (en) | 1992-01-19 |
| CN1059728A (en) | 1992-03-25 |
| HUT59935A (en) | 1992-07-28 |
| HU912408D0 (en) | 1991-12-30 |
| CS219591A3 (en) | 1992-03-18 |
| SK279075B6 (en) | 1998-06-03 |
| DE69114198D1 (en) | 1995-12-07 |
| HRP920491A2 (en) | 1994-08-31 |
| RO109338B1 (en) | 1995-01-30 |
| ATE129715T1 (en) | 1995-11-15 |
| HU211659A9 (en) | 1995-12-28 |
| HU221803B1 (en) | 2003-01-28 |
| ES2081397T3 (en) | 1996-03-01 |
| PL166379B1 (en) | 1995-05-31 |
| HU9202619D0 (en) | 1992-12-28 |
| UA27105A1 (en) | 2000-02-28 |
| HU9802439D0 (en) | 1998-12-28 |
| DE69114198T2 (en) | 1996-06-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5250518A (en) | O-methyl derivatives of azithromycin A | |
| DK172636B1 (en) | 6-o-methylerythromycin a derivative | |
| KR100486053B1 (en) | Novel Erythromycin Derivatives, Method for Preparing Same, and Use Thereof as Drugs | |
| US6369035B1 (en) | 3,6-hemiketals from the class of 9A-azalides | |
| SK15022000A3 (en) | 15-membered lactams ketolides with antibacterial activity | |
| EP0657464B1 (en) | 9a-N-(N'-Carbamoyl) and 9a-N-(N'-Thiocarbamoyl) derivatives of 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A | |
| US5434140A (en) | 9-deoxo-9a-aza-11-deoxy-9a-homoerythromycin a 9a,11-cyclic carbamates | |
| US4833236A (en) | Erythromycin derivatives | |
| CZ20001319A3 (en) | Novel 3,6-hemiketals from the 9a-azalide class | |
| MXPA00003644A (en) | NOVEL 3,6-HEMIKETALS FROM THE CLASS OF 9a-AZALIDES | |
| CS241099B2 (en) | Method of 4"-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycine a preparation | |
| HRP980497A2 (en) | NOVEL 3,6-HEMIKETALS FROM THE CLASS OF 9a-AZALIDES | |
| HRP970551A2 (en) | Novel o-methyl azythromycin derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20080716 |