CZ274497A3 - Mukoadhesivní granule, způsob jejich výroby a farmaceutická kompozice s jejich obsahem - Google Patents
Mukoadhesivní granule, způsob jejich výroby a farmaceutická kompozice s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ274497A3 CZ274497A3 CZ972744A CZ274497A CZ274497A3 CZ 274497 A3 CZ274497 A3 CZ 274497A3 CZ 972744 A CZ972744 A CZ 972744A CZ 274497 A CZ274497 A CZ 274497A CZ 274497 A3 CZ274497 A3 CZ 274497A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- mucoadhesive
- component
- granules
- carbomer
- weight
- Prior art date
Links
- 239000008187 granular material Substances 0.000 title claims abstract description 103
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 title claims abstract description 68
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 51
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims abstract description 47
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims abstract description 29
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 24
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims abstract description 13
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 claims abstract description 12
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 19
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 18
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 18
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 16
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 15
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 12
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 6
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims description 6
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims description 2
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 claims description 2
- 229940077716 histamine h2 receptor antagonists for peptic ulcer and gord Drugs 0.000 claims description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 claims description 2
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 claims description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 abstract description 8
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 abstract description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 abstract description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 24
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 24
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 17
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 14
- XEFQLINVKFYRCS-UHFFFAOYSA-N Triclosan Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl XEFQLINVKFYRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960003500 triclosan Drugs 0.000 description 13
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 12
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 12
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 12
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 6
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 4
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 4
- JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 2-decanoyloxypropyl decanoate 2-octanoyloxypropyl octanoate Chemical compound C(CCCCCCC)(=O)OCC(C)OC(CCCCCCC)=O.C(=O)(CCCCCCCCC)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCC JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- -1 e.g. Substances 0.000 description 3
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001253 acrylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940086737 allyl sucrose Drugs 0.000 description 1
- 229960004920 amoxicillin trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- ROPDWRCJTIRLTR-UHFFFAOYSA-L calcium metaphosphate Chemical compound [Ca+2].[O-]P(=O)=O.[O-]P(=O)=O ROPDWRCJTIRLTR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940075510 carbopol 981 Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 229940045110 chitosan Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940094025 potassium bicarbonate Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Mukoadhesivní granule, způsob jejich výroby a farmaceutická kompozice s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká mukoadhesivních granulí, zejména takových granulí, které obsahují farmaceuticky aktivní látky vhodných pro dlouhodobé uvolňování těchto účinných látek do zažívacího traktu nebo pro cílené podání do gastrointestinálních sliznic.
Dosavadní stav techniky
Problémy, spojené s obvyklým orálním podáváním účinných látek jsou všeobecně známy. Například následky orálního podání účinné látky, jako je prudký vzestup koncentrace této látky v krvi, následný silný pokles koncentrace, který musí být vyrovnán další opakovanou látkou. Pro udržení úrovně hladiny koncentrací v krvi na terapeutické úrovni je nutné buď častější dávkování nebo méně časté dávky, ale při téchto méně častých dávkách je pak nutná o mnoho vyšší úroveň nejvyšších koncentrací. To může mít za následek potíže pacienta, pokud není schopen snášet tyto vysoké krátkodobé koncentrace a může dojít k nežádoucím efektům, což je závislé na typu účinné látky.
Pro odstranění těchto problémů byly vyvinuty formy pro orální podání, které uvolňují dlouhodobě a rovnoměrně účinnou látku. Existuje několik přístupů k řešení tohoto problému. Jedním z nej známějších a nejpoužívanějších je přísada polymerů v obalu částic účinné látky. Obecně používané polymery pro vytvoření povlaku jsou ty, které jsou nerozpustné nebo pomalu rozpustné, ale jsou propustné, takže dovolují postupné uvolňování rozpustné látky z částic při jejich průchodu zažívacím traktem. Nevýhodami tohoto systému > · * * · jsou možnost náhlého uvolnění účinné látky v případě poškození obalu a závislost uvolňování účinné látky na době průchodu zažívacím traktem. (Tato doba je u jednotlivých jedinců velmi variabilní).
Podstata vynálezu
Nyní jsme zjistili, že účinné podání aktivní složky do gastrointestinální sliznice a/nebo prodloužené uvolňování aktivní složky v zažívacím traktu, může být dosaženo granulací účinné látky spolu s mukoadhesivním činidlem.
V prvním aspektu tohoto vynálezu se řeší složení mukoadhesivních granulí (dále jen mukoadhesivní granule) zahrnuj ící:
a/ farmaceuticky aktivní látku (dále též složka a) a b/ mukoadhesivní přísadu (dále též složka b) a přičemž v podstatě veškerý podíl složky a) i složky b) je společně granulován.
Výhodně je složka a) farmaceuticky účinnou látkou vhodnou pro rovnoměrné uvolňování do zažívacího traktu nebo vhodnou pro cílené podávání do gastrointestinální sliznice.
Dále vynález řeší použití těchto mukoadhesivních granulí pro dlouhodobé uvolňování farmaceuticky účinné látky do zažívacího traktu.
Vynález také řeší použití takových mukoadhesivních granulí pro cílené uvolňování farmaceuticky účinné látky přímo do gastrointestinální sliznice.
• * • « » ·
Farmaceuticky účinné látky vhodné pro rovnoměrné uvolňování do zažívacího traktu (složka al) jsou dobře známy a patří mezi ně antimikrobiální účinné látky, analgetika, kardiovaskulární účinné látky, antacidy, antagonisté H2-receptorů a antidepresiva. Výhodně je složkou al) buď sloučenina s malou rozpustností v obsahu žaludku, nebo jde o kombinaci s přísadou, která zpomaluje uvolňování s cílem odložit ještě více zpomalené uvolňování účinné látky z mukoadhesivních granulí podle vynálezu. Pokud složka al) má malou rozpustnost v obsahu žaludku, je výhodné, aby méně než 25 % podané dávky bylo rozpustných ve 100 ml kyseliny chlorovodíkové (pH 2) při 37°C.
Farmaceuticky účinné látky vhodné pro cílené podávání do gastrointestinální sliznice (složka a2) zahrnují antimikrobiální účinné složky (např. antibiotika nebo antiseptický účinné látky), inhibitory protonové pumpy (např. omeprazol), prokinetické/žaludeční vyprazdňovací činidla (např. cisaprit, antagonisté H2-receptorů, antacidy nebo přísady pro léčení vředů. Výhodně má složka a2) nízkou rozpustnost v obsahu žaludku, tj. např. méně než 25 % podávané látky je rozpustné ve 100 ml kyseliny chlorovodíkové (pH 2) při 37°C. Dále je výhodné aby rozpustnost složky a2) byla větší za neutrálních podmínek než za kyselých podmínek. Příkladem sloučeniny, která má nejvýhodnější vlastnosti jako složka a2) je triclosan.
Je zřejmé, že jako složka al) nebo jako složka a2) je ve smyslu vynálezu uplatnitelných mnoho dalších sloučenin.
V mukoadhesivních granulích podle vynálezu lze použít jakékoli vhodné mukoadhesivní činidlo (složka b).Výhodnými mukoadhesivními činidly mohou být iontová mukoadhesivní činidla nebo jejich soli (např. chitosan, karboxymethylcelulóza, kyselina alginová, polykarbophil nebo » · « · · karbomery) nebo neiontová mukoadhesivní činidla (např. tragacanth, carrageenan, methylcelulóza, hydroxymethylcelulóza nebo hydroxypropylmethylcelulóza). Je zřejmé, že farmaceuticky přijatelné formy mukoadhesivních činidel, pokud jsou dostupné, použijí se přednostně.
Karbomery jsou syntetické vysokomolekulární polymery akrylových kyselin, zesilované buď allylesterem sacharózy nebo pentaerythritolem. Vhodná obchodně dostupná podoba karbomerů je např.
Carbopol 910, Carbopol 934P, Carbopol 940, Carbopol 941, Carbopol 971P, Carbopol 974P, Carbopol 980, Carbopol 981 a Carbopol 1432.
Soli karbomerů mohou být úplné soli (kde jsou všechny kyselé skupiny neutralizovány) nebo parciální soli (ve kterých je neutralizovaná jen část kyselých skupin). Tam kde se v následujících textu uvádějí soli karbomerů, je třeba tomu rozumět tak, že může jít o úplné soli, parciální soli nebo jejich směsi.
Výhodnými solemi karbomerů jsou mono- nebo divalentní soli, nejvýhodněji sodné nebo draselné soli.
Výhodně je složkou b) karbomer nebo jeho sodná nebo draselná sůl, nejvýhodněji směs karbomerů a jeho sodné nebo draselné soli.
Mukoahesivní granule podle první aspektu vynálezu výhodně zahrnují 0,1 až 50 % hmotnostních složky a), ještě výhodněji 1 až 30 % hmotnostních složky a) a nejvýhodněji 2 až 20 % hmotnostních složky a).
Mukoadhesivní granule podle prvního aspektu vynálezu výhodně obsahují 5 až 50 % hmotnostních složky b), ještě • * f
výhodněji 10 až 45 % hmotnostních složky b) a nejvýhodněji 15 až 40 % hmotnostních složky b).
Mukoadhesivní granule podle prvního aspektu vynálezu mohou obsahovat další přísady včetně inertních plniv, pojivých přísad nebo desintegrantů. Vhodná inertní plniva jsou sacharidy (např. dextróza, mannitol, laktóza nebo mikrokrystalická celulóza) nebo anorganické soli (např. fosforečnan vápenatý nebo metafosforečnan vápenatý). Pokud se používá inertních plniv jsou tato inertní plniva přítomna v množství 5 až 94 % hmotnostních z celkové hmotnosti mukoadhesivních granulí podle vynálezu, nejvýhodněji v množství 15 až 75 % hmotnostních.
Vhodnými pojivými přísadami jsou polyvinylpyrrolidon, zgelovatělý škrob nebo jakékoli činidlo, které je uváděno jako mukoadhesivní. Pokud se používá pojivé přísady, je tato přísada obsažena výhodně v množství ne větším než 10 % hmotnostních z celkové hmotnosti granulí podle vynálezu.
Vhodnými desintegračními přísadami jsou: sodná sůl škrobového glykolu, sodná sůl croskarmelózy nebo mikrokrystalická celulóza jsou-li používány desintegrační přísady, přidávají v množství ne větším než 30 % hmotnostních z celkové hmotnosti granule podle vynálezu.
Mukoadhesivní granule podle vynálezu se mohou vyrábět jakoukoli granulační technikou, výhodné granulací za vlhka. Složka a) a složka b) plus jakékoli další excipienty se mohou smísit a pak granulovat působením granulační tekutiny na směs a míšením v proudu vzduchu při velké rychlosti. Granule se pak mohou sušit jakýmkoli bovyklým sušicím postupem, např. sušením ve fluidním loži.
Alternativně může být složka a) rozpuštěna v ·
granulační tekutině a míšena se složkou b), přičemž může být také již přítomen kterýkoli z excipientů.
Podle další alternativy, v případě že složka a není dobře rozpustná v granulační tekutině, může být napřed rozpuštěna ve vhodném rozpouštědle a přimíšena (např. rozprašováním nebo rozmícháním) ke složce b) a k dalším případným excipinetům.
Toto první rozpouštědlo se pak dá odstranit osobě známou sušicí technikou, pokud je to nutné, a výsledný prášek se poté granuluje stejným postupme jaký je uveden shora nebo se může rozpouštědlo odstranit po granulaci.
Podle druhého aspektu vynálezu se řeší způsob přípravy mukoadhesivních granulí obsahujících složku a) a složku b) při kterém složka b) a jakýkoli případný excipient jsou smíseny s granulační kapalinou obsahující složku a), nebo složka a) je kombinovanána se složkou b) a jakýmkoli případným excipientem a tato směs se mísí s granulační kapalinou, načež se výsledně granule suší.
Pokud složka a) je smísena se složkou b) před granulováním pomocí granulační kapaliny, může to být provedeno buď:
i) suchým míšením složky a) se složkou b) a s jakýmikoli excipienty nebo ii) pokud složka a) není dobře rozpustná v granulační tekutině, rozpuštěním složky a) ve vhodném rozpustědle, smísením rozpouštědla se složkou b) + jakýmikoliv případnými excipienty a odstraněním rozpouštědla před aplikací granulační tekutiny nebo v průběhu sušení granulí.
být jakákoli vhodná složkami granulí a je
Granulační tekutinou může tekutina, která je kompatibilní se relativné snadno odstranitelná z granulí v průběhu sušicího procesu. Výhodně je granulační tekutinou alkohol (např. etanol nebo izopropanol), polyalkohol (např. glycerol nebo polyetylenglykol 300), voda nebo jejich směs. Nejvýhodněji je granulační tekutinou voda.
Granulační tekutina může obsahovat další složky, např. složku a) nebo další aktivní přísady, soli (např. hydrogenuhličitan sodný), kyseliny nebo zásady nebo plnivé přísady. Granulační tekutina se dá používat při jakémkoli vhodném pH.
Množství granulační tekutiny, které je potřebné, závisí na povaze použitých složek, na povaze granulační tekutiny a měřítku provozu. Množství nutné ke granulaci se určuje jednoduchým pozorováním vlhkých granulí.
Je výhodné, aby složka b) byla v podobě soli karbomeru nebo směsi karbomeru a jeho soli, zejména mono nebo divalentní soli a nejvýhodněji sodné nebo draselné soli. Tyto soli nejsou obtížně vyrobitelné ve farmaceuticky přijatelné, pevné formě.
Také jsme zjistili, že pevné soli karbomerů se mohou vyrábět in šitu v průběhu přípravy mukoadhesivních granulí.
Dále se řeší podle vynálezu granule solí karbomerů (dále též granule karbomerních solí).
Aby se odstranily závady granulí solí karbomerů lze také přidávat jednu nebo více aktivních přísad (složek a). Výhodně obsahují granule solí karbomerů alespoň jednu aktivní látku (složku a). Dále granule solí karbomerů mohou také obsahovat podíl karbomeru v kyselé formě. Soli karbomerů jsou « · výhodně mono nebo diválentni soli, nejvýhodněji sodné nebo draselné karbomery.
Granule solí karbomerů mohou dále obsahovat jakékoli vhodné excipienty. Výhodnými excipienty jsou inertní plniva včetně sacharidů (např. dextroza, manitol, laktóza, mikrokrystalická celulóza) nebo anorganické soli (např. dikalcium, fosfát nebo trikalciumfosfát.
Granule solí karbomerů obsahují 1 až 100 % hmotnostních směsi karbomerů a jejich solí, výhodně 1 až 75 % hmotnostních, ještě výhodněji 5 až 50 % hmotnostních a nejvýhodněji 10 až 35 % hmotnostních.
Granule solí karbomerů lze připravit podle prvního provedení vyrobením solí karabomeru in sítu následovně:
i) smísením karbomerů s jakýmikoli případnými excipienty a baží nebo bazickou solí, ii) granulací směsi i) tekutinou při současném míšení a iii) sušením připravených granulí.
Podle druhého provedení mohou být granule karbomerových solí připraveny vyrobením solí karbomerů in sítu následovně:
i) smísením karbomerů s jakýmikoli případnými excipienty, ii) dispergováním nebo rozpouštěním báze nebo bazické sole v granulační tekutině, iii) granulací tekutiny ii) do směsi i) při současném míšení a iv) sušením připravených granulí.
• ·
J
Je výhodné, když báze nebo bazická sůl je mono nebo divalentní sůl kovu. Mezí výhodné báze patří hydroxid sodný a hydroxid draselný. Výhodnými solemi jsou hydrogenuhličitan sodný, uhličitan vápenatý a hydrogenuhličitan draselný.
Vhodnými granulačními kapalinami a postupy se zabývá následující popis, který se týká druhého aspektu vynálezu.
Mukoadhesivní granule podle prvního aspektu vynálezu, kde složka b) je sůl karbomeru nebo směsi karbomeru a jeho solí se dá připravit způsobem podle druhého aspektu vynálezu, přičemž další nejméně jeden podíl mukoadhesiva vzniká z karbomeru jeho přeměnou na sůl v průběhu procesu. Výhodně se toho dosáhne
1) smísením báze nebo bazické sole s karbomerem před aplikací granulační tekutiny nebo
2) dispergací nebo rozpuštěním báze nebo bazické sole v granulační tekutině před její aplikací na karbomer.
Dále vynález řeší farmaceutickou kompozici (dále farmaceutická kompozice) obsahující mukoadhesivní granule podle vynálezu. Farmaceutická kompozice podle vynálezu je vhodná pro vyřešení dlouhodobého uvolňování aktivní složky do zažívacího traktu, nebo pro cílené podávání aktivních látek do gastrointesciální sliznice.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu se dají připravit v podobě granulí nebo tablet. Pokud kompozice jsou ve formě granulí, lze je podávat pacientovi v sachetách nebo plněné do kapslí.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou dále obsahovat vhodné známé excipienty včetně plniv, desintegračních přísad nebo efervescentní systémy, mazadla, příchutě nebo barviva.
Farmeceutické kompozice podle vynálezu mohou také obsahovat další farmaceuticky aktivní složky. Dalšími farmaceutickými složkami mohou být tytéž složky jak je uvedeno při popisu možných složek a), ale které nejsou v mukoadhesivní formě, nebo může jít o vhodné komplementárně farmaceuticky aktivní látky.
Mukoadhesivní granule podle vynálezu jsou výhodně upraveny na obsah 5 až 100 % hmotnostních farmaceutických kompozic podle vynálezu, ještě výhodněji 25 až 100 % hmotnostních, nejvýhodněji 50 až 99 % hmotnostních.
Jestliže farmaceutické kompozice podle vynálezu obsahují granule plněné do želatinových kapslí, jsou kapsle výhodně vyrobeny jako pevní želatinové kapsle.
Mukoadhesivní granule podle vynálezu mohou být plněny do kapslí pomocí konvenčních strojů pro plnění kapslí. Pokud farmaceutické kompozice podle vynálezu jsou v podobě tablet, výhodně také obsahují desintegranty.
Desintegrační materiál může být přidáván do mukoadhesivních granulí podle vynálezu přímo při výrobě, nebo může být odděleně přimíšen ke granulím (extragranulárně) při výrobě tablet. V téže kompozici může být obsažen jak intragranulární tak i extragranulární desintegrační materiál. Pokud farmaceutické kompozice podle vynálezu obsahují jak intragranulární tak i extragranulární desintegrační materiál, může jít o materiál stejný nebo různý.
Extragranulárními desintegranty jsou výhodně rychle působící desintegranty, např. sodná sůl glykolátu škrobu, sodná sůl croskarmelózy, vápenatá sůl kroskarmelózy nebo krospovidon.
Farmaceutické kompozice polde vynálezu výhodně obsahují 0,5 až 20 % extragranulárního desintegrantu, výhodněji 1 až 10 % hmotnostních extragranulárního desintegrantu a nejvýhodněji 1 až 5 % hmotnostních tohoto extragranulárního desintegrantu.
Pokud farmaceutické kompozice podle vynálezu jsou připravovány ve formě tablet lze je vyrábět jakýmkoli obvyklým tabletovacím postupem.
Ve výhodném provedení se řeší farmaceutické kompozice ve formě tablet obsahujících:
a) 75 až 99 % hmotnostních mukoadhesivních granulí podle vynálezu, přičemž složkou a) je směs karbomeru a soli karbomeru a
b) 1 až 5 % hmotnostních rychlého desintegrantu tablet.
Dále se řeší podle vynálezu použití těchto výhodných provedení pro prodloužené uvolňování farmaceuticky aktivní látky do zažívacího traktu, nebo cílené podávání farmaceuticky aktivní látky do gastrointestinální sliznice.
Vynález bude dále ilustrován s odkazem na následující příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Granule karbomeru sodného se připraví podle následujícícho postupu:
g/šarže
Carbopol 934P
Mikrokrystalická celulóza Hydrogenuhličitan sodný* *
1000
2730
200
Granulační tekutina: voda * podíl hydrogenuhličitanu sodného odešel jako voda a oxid uhličitý v průběhu granulace.
Carbopol, mirkokrystalická celuóza a hydrogenuhličitan sodný se smísí při velké rychlosti v mixeru/granulátoru.
Do prášků se v průběhu míšení rozprašuje zhruba 1,5 1 vody, dokud není granulace kompletní.
Vlhká hmota se suší ve fluidním loži sušárny při 60°C, dokud obsah zbytkové vody neklesne pod 5 % hmotnostních.
Výsledné granule se prosévají přes síto o velkosti ok 20 mesh.
Příklad 2
Mukoadhesivní granule obsahující karbomer sodný a triclosan se připravují podle následujícícho postupu:
• ♦ « · · g/šarže
Triclosan
Carbopol 974P
Mikrokrystalická celulóza Hydrogenuhličitan sodný*
100
300 granulační tekutina: voda * podíl hydrogenuhličitanu sodného odešel v podobě vody a oxidu uhličitého v průběhu granulace.
Carbopol a mikrokrystalická celulóza se směšují za velké rychlosti ve speciálním zařízení.
Triclosan se rozpouští v 50 ml izopropylalkoholu a roztok se přidá v suché směsi v průběhu míšení.
Izopropylalkohol se odstraní profukováním vzduchem při 20°C (suší se do zbytkového obsahu rozpouštědla pod 0,5 % hmotnostních).
Získaný prášek se prošije přes síto s velikostí ok 20 mesh a přidá se hydrogenuhličitan sodný.
V průběhu granulace se do směsi rozpráší přibližně 50 ml vody, dokud neproběhne úplná granulace.)
Vlhká hmota se suší ve fluidním loži sušárny při 40°C dokud zbytkový obsah vody neklesne pod 5 % hmotnostních.
Granule se prošijí na maximální velikost částic 500 μπι.
Příklad 3
Kapsle s obsahem mukoadhesivních granulí karbomeru sodného + triclosanu se připravují následujícím postupem.
| • » » - i4 - .·.··: | •' · ··· * • · ! | |
| Granule podle příkladu | 2 se smísí s 10 g crospovidonu | |
| a plní se do želatinových | kapslí velikosti 0 | v dávkách |
| 217,5mg na jednu kapsli. | ||
| Příklad 4 | ||
| Mukoadhesivní granule | obsahující karbomer | sodný a |
| triclosan se připravují podle | následujícího potupu: | |
| g/šarže | ||
| Triclosan | 150 | |
| Carbopol 974P | 1000 | |
| Uhličitan vápenatý | 1000 | |
| Edetát sodný | 765 | |
| Mikrokrystalická celulóza | 2750 | |
| Hydrogenuhličitan sodný* | 200 |
granulační tekutina: voda * podíl hydrogenuhličitanu sodného odešel jako voda a oxid uhličitý v průběhu granulace.
Carbopol, uhličitan mikrokrystalická celulóza se mixeru/granulátoru.
vápenatý, edetát sodný a smíchají ve vysokorychlostních
Triclosan se rozpustí ve 350 ml izopropylalkoholu a roztok se přidá k ostatním složkám v podobě suchých prášků a směs se smísí.
Zbytkové rozpouštědlo se odstraní sušením vzduchem při 20°C přičemž sušení se ukončí když obsah vody v prášku klesne pod 0,5 % hmot.
Hydrogenuhličitan sodný se přidává k sušené směsi a dobře se s ní smísí.
Směs se granuluje spolu s přibližně 2,25 1 vody.
Vlhká hmota se suší ve fluidním loži sušárny při 40°C, přičemž sušení se ukončí až klesne obsah vody pod 5 % hmotnostních. Sušené granule se prosévají přes síto s velikostí ok 20 mesh.
Příklad 5
Tablety obsahující mukoadhesivní granule s obsahem karbomeru sodného a triclosanu se připravují následujících způsobem: granule podle příkladu 4 se smísí s 300 g sodné soli škrobového glykolátu a 30 g stearátu hořečnatého. Směs se stlačí do tablet v lisu, čímž se získají tablety o hmotnosti 600 mg.
Příklad 6
Mukoadhesivní granule obsahující karbomer sodný a triclosan se připravují následujícím způsobem:
g/šarže
Triclosan 100
Carbopol 934P 1000
Uhličitan vápenatý 1000
Mikrokrystalická celulóza 3628
Hydroxid sodný ·· · · • ·
Karbomer, uhličitan vápenatý a mikrokrystalická celulóza se za sucha mísí ve vysokorychlostním mixeru/granulátoru.
Hydroxid sodný se rozpustí v 1,8 1 vody v oddělené nádobě. Triclosan se přidává do směsi dokud se rozpouští.
Granule se tvoří rozprašováním roztoku zásady do práškové směsi, za současného míchání, ve vysokorychlostním mixeru/granulátoru. Vlhká hmota se suší ve fluidním loži sušárny při 40°C do zbytkového obsahu vody pod 5 %. Granule se třídí přes síto 20 mesh.
Příklad 7
Tablety obsahující mukoadhesivní granule s obsahem karbomeru sodného a triclosanu se připravují podle následujícího postupu: granule z příkladu 6 se smísí se 150 g croscarmelózy sodné a 30 g stearátu hořečnatého. Směs se stlačí v tabletovém lisu na tablety o hmotnosti 600 mg.
Příklad 8
Mukoadhesivní granule obsahující karbomer draselný a amoxicilin se připraví podle následujícího postupu:
g/šarže
Amoxicilin trihydrát 125
Carbopol 934P 125
Laktoza 167,5
Hydrogenuhličitan draselný* 30
Uhličitan vápenatý « * poznámky k tabulce na předchozí straně:
granulační tekutina: voda * podíl hydrogenuhličitanu draselného odešel v podobě vody a oxidu uhličitého v průběhu granulace.
Amoxycilin, karbomer, laktóza, hydrogenuhličitan draselný a uhličitan vápenatý se smísí ve vysokorychlostním mixeru.
Pro vytvoření granulí se přidá k práškové směsi v průběhu míšení za vysoké rychlosti přibližně 50 ml vody. Granule se suší při 20°C ve fluidním loži sušárny, do zbytkového obsahu vody po 5 % a prošijí se na velikost granulí 850 Brn.
Granule se mohou převést na formu tablet přimíšením 2,5 g stearátu hořečnatého a lisováním v tabletovacím lisu, čímž se získají tablety o hmotnosti 500 mg.
Příklad 9
Mukoadhesivní granule obsahující karbomer sodný a uhličitan vápenatý se připravují podle následujícího postupu.
g/šarže
| Carbopol 934P | 50 |
| Uhličitan vápenatý | 50 |
| hydrogenuhličitan sodný * | |
| Mannitol | 258 |
| Xylitol | 75 |
granulační tekutina: voda * podíl hydrogenuhličitanu sodného odešel jako voda a oxid uhličitý v průběhu granulace.
• «
Všechny suché přísady se mísí ve vysokorychlostním potravinovém mixeru.
Přidává se zhruba 60 ml vody formou rozprašováním při současném míchání prášku, až proběhne kompletní granulace.
Granule se suší ve fluidním loži sušárny při 60°C do zbytkového obsahu vody pod 5 %. Sušené granule se prosévají přes síto s velikostí ok 500 μπι.
Granule se mohou převést do formy tablet přimíšením 12,5 g pomerančové příchuti, 1 g aspartamu a 1 g stearátu hořečnatého a lisováním směsi za účelem vytvořením jednogramových žvýkacích tablet.
Příklad 10
Mukoadhesivní granule obsahující karbomer sodný a famotidin se připravuje podle následujícího postupu:
g/šarže
Famotidin 4
Carbopol 974P 20
Mikrokrystalická celulóza 88,4
Hydrogenuhličitan sodný * * 4 granulační tekutina: voda * podíl hydrogenuhličitanu sodného odešel jako voda a oxid uhličitý v průběhu granulace.
Suché složky se mísí při vysoké rychlosti v potravinovém mixeru.
♦ ·
Zhruba 10 ml vody se poté rozprašováním přidá do prášku v průběhu stálého míchání až vzniknou kompletně granule.
Granule se suší při 40°C ve fluidním loži sušárny do zbytkového obsahu vody pod 5 %. Granule se mohou převést na tablety přimíšením 6 gr sodné soli glykolátu škrobu a 0,6 g stearátu hořečnatého a stlačením na tablety o hmotnosti 600 mg.
Claims (20)
1. Mukoadhesivní granule obsahující:
a) farmaceuticky aktivní látku (dále složka a))
b) mukoadhesivní látku (dále složka b), přičemž v podstatě veškerá složka a) a složka b) jsou společně granulovány.
2. Mukoadhesivní granule podle nároku 1, ve kterých složka a) je farmaceuticky aktivní látka vhodná pro dlouhodobé uvolňování do zažívacího traktu nebo pro cílené podávání do gastrointestinální sliznice.
3. Mukoadhesivní granule podle nároku 1 nebo nároku 2, ve kterých mukoadhesivní látky (složka b)) jsou zvoleny z iontových mukoadhesivních přísad a jejich solí nebo neiontových mukoadhesivních přísad.
♦ 4»
4. Mukoadhesivní granule podle kteréhokoli z předcházejících nároků, ve kterých složka b) je karbomer nebo jeho sodná nebo draselná sůl, směs karbomerů s jejich sodnými nebo draselnými solemi.
5. Mukoadhesivní granule předcházejících nároků zahrnující složky a).
podle kteréhokoli z 0,1 až 50 % hmotnostních
6. Mukoadhesivní granule podle kteréhokoli z předcházejících nároků, zahrnující 5 až 50 % hmotnostních složky b).
7. Použití mukoadhesivních granulí pro dlouhodobé uvolňování farmaceuticky účinné látky do zažívacího traktu, přičemž uvedené mukoadhesivní granule zahrnují:
a) farmaceuticky aktivní látku (dále složka al))
b) mukoadhesivní látku (dále složka b), přičemž v podstatě veškerá složka al) a složka b) jsou společně granulovány.
8. Použití mukoadhesivních granulí podle nároku 7, přičemž farmaceuticky aktivní složka vhodná pro dlouhodobé uvolňování do zažívacího traktu (složka al)) je zvolena z antimikrobiálních účinných látek, analgetik, kardiovaskulárních látek, antacidů, antagonistů H2 receptorů a antidepresív.
9. Použití mukoadhesivních granulí pro cílené podávání farmaceuticky účinné látky do gastrointestinální sliznice, přičemž uvedené mukoadhesivní granule zahrnují:
a) farmaceuticky aktivní látku (dále složka a2))
b) mukoadhesivní látku (dále složka b), přičemž v podstatě veškerá složka a) a složka b) jsou společně granulovány.
10. Použití mukoadhesivních granulí podle nároku 9 při němž farmaceutickými účinnými látkami vhodnými pro cílené podávání do gastrointestinální sliznice (složkou a2}) jsou látky volené z antimikrobiálních látek, inhibitorů protonové pumpy, prokinetických/gastrických vyprazdňovacích prostředků, antagonistů H2 receptorů, antacidů nebo prostředků léčících vředy.
·* *
11. Použití mukoadhesivních granulí, podle kteréhokoli z nároků 7 až 10 při němž mukoadhesivní látky jsou zvoleny z iontových mukoadhesivních činidel nebo jejich solí neiontových mukoadhesivních činidel.
12. Použití mukoadhesivních granulí, podle kteréhokoli z nároků 7 až 11 při němž složkou b) je karbomer nebo jeho sodná či draselná sůl nebo směs karbomeru a jeho sodné nebo draselné soli.
13. Použití mukoadhesivních granulí, podle kteréhokoli z nároků 7 až 12 při němž granule obsahují 0,1 až 50 % hmotnostních složky a).
14. Použití mukoadhesivních granulí, podle kteréhokoli z nároků 7 až 13 při němž granule obsahují 5 až 50 % hmotnostních složky b).
15. Způsob přípravy mukoadhesivních granulí podle nároků 1 až 6 obsahujících složku a) a složku b) vyznačující se tím, že složka a případně přidávané excipienty se mísí s granulační tekutinou a získané granule se suší.
16. Granule karbomerových solí obsahující 1 až 100 % hmotnostních směsi karbomeru a jeho solí.
17. Způsob přípravy granulí karbomerových solí, který zahrnuje:
i) smísení karbomeru s jakýmikoliv případnými excipienty a bází nebo bazickou solí, ii) granulaci směsi i) tekutinou při současném míšení a iii) sušení připravených granulí.
18. Způsob přípravy granulí karbomerových solí, který zahrnuje:
i) smísení karbomeru s jakýmikoliv případnými excipienty, ii) dispergování nebo rozpouštění báze nebo bazické soli v granulační tekutině, iii) granulací tekutiny ii) do směsi i) při současném míšení a iv) sušení připravených granulí.
19. Farmaceutická kompozice pro pomalé uvolňování účinných látek do zažívacího účinných látek do vyznačující se traktu nebo pro cílené podávání gastrointestinální sliznice tím, že zahrnuje granule podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo desintegrační přísadu.
JUDr. ivar> ňgjj
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9505032.4A GB9505032D0 (en) | 1995-03-13 | 1995-03-13 | Improvements in or relating to organic compositions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ274497A3 true CZ274497A3 (cs) | 1998-03-18 |
Family
ID=10771122
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ972744A CZ274497A3 (cs) | 1995-03-13 | 1996-03-05 | Mukoadhesivní granule, způsob jejich výroby a farmaceutická kompozice s jejich obsahem |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6306789B1 (cs) |
| EP (1) | EP0814771B1 (cs) |
| JP (1) | JPH11501652A (cs) |
| KR (1) | KR19980702970A (cs) |
| CN (1) | CN1126533C (cs) |
| AT (1) | ATE212539T1 (cs) |
| AU (1) | AU712464B2 (cs) |
| BR (1) | BR9607234A (cs) |
| CZ (1) | CZ274497A3 (cs) |
| DE (1) | DE69618934T2 (cs) |
| ES (1) | ES2167546T3 (cs) |
| GB (2) | GB9505032D0 (cs) |
| HK (1) | HK1011291A1 (cs) |
| HU (1) | HUP9900800A3 (cs) |
| MX (1) | MX9706992A (cs) |
| NO (1) | NO974194L (cs) |
| NZ (1) | NZ302741A (cs) |
| PL (1) | PL184407B1 (cs) |
| TR (1) | TR199700943T1 (cs) |
| WO (1) | WO1996028141A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA962012B (cs) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1203846C (zh) * | 1998-03-19 | 2005-06-01 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 高溶解性药物的双相控释递送***和方法 |
| GB9809347D0 (en) * | 1998-05-05 | 1998-07-01 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Compositions |
| IN190017B (cs) * | 1999-01-25 | 2003-05-31 | Panacea Biotech Ltd | |
| JP2004513975A (ja) | 2000-12-05 | 2004-05-13 | マクグレゴール アレキサンダー | 作用物質の制御放出のための静水圧デリバリシステム |
| US20030017195A1 (en) * | 2001-07-20 | 2003-01-23 | Samir Mitragotri | Method for oral drug delivery |
| US6572889B1 (en) * | 2002-03-07 | 2003-06-03 | Noveon Ip Holdings Corp. | Controlled release solid dosage carbamazepine formulations |
| US7198653B2 (en) | 2003-07-31 | 2007-04-03 | Delavau Llc | Calcium carbonate granulation |
| US8324192B2 (en) | 2005-11-12 | 2012-12-04 | The Regents Of The University Of California | Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
| US8679545B2 (en) | 2005-11-12 | 2014-03-25 | The Regents Of The University Of California | Topical corticosteroids for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
| US8497258B2 (en) | 2005-11-12 | 2013-07-30 | The Regents Of The University Of California | Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
| US9138414B1 (en) | 2006-09-15 | 2015-09-22 | Delavau Llc | Calcium supplement having enhanced absorption |
| US20120027855A1 (en) | 2007-07-06 | 2012-02-02 | Lupin Limited | Pharmaceutical compositions for gastrointestinal drug delivery |
| US8974825B2 (en) * | 2007-07-06 | 2015-03-10 | Lupin Limited | Pharmaceutical compositions for gastrointestinal drug delivery |
| EP3620153A1 (en) | 2007-07-06 | 2020-03-11 | Lupin Limited | Pharmaceutical compositions for gastrointestinal drug delivery |
| EP3574914B1 (en) | 2007-11-13 | 2021-12-29 | ViroPharma Biologics LLC | Corticosteroid compositions |
| US20100216754A1 (en) * | 2007-11-13 | 2010-08-26 | Meritage Pharma, Inc. | Compositions for the treatment of inflammation of the gastrointestinal tract |
| US8865692B2 (en) * | 2007-11-13 | 2014-10-21 | Meritage Pharma, Inc | Compositions for the treatment of gastrointestinal inflammation |
| US20090123551A1 (en) * | 2007-11-13 | 2009-05-14 | Meritage Pharma, Inc. | Gastrointestinal delivery systems |
| KR20190026056A (ko) | 2008-04-21 | 2019-03-12 | 오토노미, 인코포레이티드 | 귀 질환 및 병태를 치료하기 위한 귀 조제물 |
| US11969501B2 (en) | 2008-04-21 | 2024-04-30 | Dompé Farmaceutici S.P.A. | Auris formulations for treating otic diseases and conditions |
| US20090264392A1 (en) * | 2008-04-21 | 2009-10-22 | Meritage Pharma, Inc. | Treating eosinophilic esophagitis |
| US8784870B2 (en) * | 2008-07-21 | 2014-07-22 | Otonomy, Inc. | Controlled release compositions for modulating free-radical induced damage and methods of use thereof |
| CA2731769C (en) | 2008-07-21 | 2013-09-10 | Otonomy, Inc. | Controlled-release otic structure modulating and innate immune system modulating compositions and methods for the treatment of otic disorders |
| WO2010021636A1 (en) | 2008-08-20 | 2010-02-25 | The Regents Of The University Of California | Corticosteroids for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
| US11931227B2 (en) | 2013-03-15 | 2024-03-19 | Cook Medical Technologies Llc | Bimodal treatment methods and compositions for gastrointestinal lesions with active bleeding |
| JP6552115B2 (ja) * | 2013-03-15 | 2019-07-31 | クック・メディカル・テクノロジーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＣｏｏｋ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｌｃ | 消化管病変を治療するための接着性医療製品及び方法 |
| EP3328898B8 (en) | 2015-07-28 | 2024-04-10 | 6452728 Canada Corp. | Trkb or trkc agonist compositions and methods for the treatment of otic conditions |
| KR20190024983A (ko) | 2016-06-29 | 2019-03-08 | 오토노미, 인코포레이티드 | 트리글리세라이드 귀 제제 및 이의 용도 |
| WO2019067680A1 (en) | 2017-09-27 | 2019-04-04 | Cook Medical Technologies Llc | CROSSLINKING SUBMUCOSAL INJECTION SYSTEM |
| WO2019154895A1 (en) | 2018-02-08 | 2019-08-15 | Strekin Ag | Gel formulation for preventing or treating hearing loss |
| CN114904007B (zh) * | 2022-04-24 | 2024-04-05 | 南京紫鸿生物科技有限公司 | 一种提高卡波姆的堆积密度的方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60237054A (ja) | 1984-05-10 | 1985-11-25 | Nippon Kayaku Co Ltd | アミノ酸の晶析法 |
| GB8428952D0 (en) | 1984-11-16 | 1984-12-27 | Beecham Group Plc | Formulations |
| US4772475A (en) * | 1985-03-08 | 1988-09-20 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Controlled-release multiple units pharmaceutical formulation |
| US5057317A (en) | 1987-03-24 | 1991-10-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Slow-release pharmaceutical agent |
| EP0297866A3 (en) | 1987-07-01 | 1989-12-13 | The Boots Company PLC | Therapeutic agents |
| GB9010039D0 (en) * | 1990-05-03 | 1990-06-27 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Medicament preparation |
| DE4036757A1 (de) * | 1990-11-17 | 1992-05-21 | Bayer Ag | Antazida-zubereitung mit verlaengerter magenverweilzeit |
| TW209174B (cs) * | 1991-04-19 | 1993-07-11 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| US5350584A (en) * | 1992-06-26 | 1994-09-27 | Merck & Co., Inc. | Spheronization process using charged resins |
| ES2145102T3 (es) * | 1993-09-09 | 2000-07-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Formulacion que comprende una sustancia antibacteriana y una sustancia antiulcerosa. |
-
1995
- 1995-03-13 GB GBGB9505032.4A patent/GB9505032D0/en active Pending
-
1996
- 1996-03-05 KR KR1019970706378A patent/KR19980702970A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-03-05 AT AT96904957T patent/ATE212539T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-03-05 NZ NZ302741A patent/NZ302741A/xx unknown
- 1996-03-05 WO PCT/GB1996/000514 patent/WO1996028141A1/en active IP Right Grant
- 1996-03-05 GB GB9604678A patent/GB2298790B/en not_active Revoked
- 1996-03-05 TR TR97/00943T patent/TR199700943T1/xx unknown
- 1996-03-05 CN CN96192524A patent/CN1126533C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-05 AU AU48868/96A patent/AU712464B2/en not_active Expired
- 1996-03-05 BR BR9607234A patent/BR9607234A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-03-05 ES ES96904957T patent/ES2167546T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-05 EP EP96904957A patent/EP0814771B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-05 MX MX9706992A patent/MX9706992A/es unknown
- 1996-03-05 JP JP8527355A patent/JPH11501652A/ja active Pending
- 1996-03-05 HU HU9900800A patent/HUP9900800A3/hu unknown
- 1996-03-05 DE DE69618934T patent/DE69618934T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-05 CZ CZ972744A patent/CZ274497A3/cs unknown
- 1996-03-13 ZA ZA962012A patent/ZA962012B/xx unknown
-
1997
- 1997-09-11 NO NO974194A patent/NO974194L/no not_active Application Discontinuation
- 1997-09-12 PL PL96322065A patent/PL184407B1/pl unknown
-
1998
- 1998-11-30 HK HK98112458A patent/HK1011291A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-10-12 US US09/416,400 patent/US6306789B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL322065A1 (en) | 1998-01-05 |
| GB9604678D0 (en) | 1996-05-01 |
| ES2167546T3 (es) | 2002-05-16 |
| AU4886896A (en) | 1996-10-02 |
| DE69618934T2 (de) | 2002-09-12 |
| NZ302741A (en) | 1999-08-30 |
| JPH11501652A (ja) | 1999-02-09 |
| EP0814771B1 (en) | 2002-01-30 |
| ZA962012B (en) | 1996-09-26 |
| HK1011291A1 (en) | 1999-07-09 |
| MX9706992A (es) | 1997-11-29 |
| KR19980702970A (ko) | 1998-09-05 |
| AU712464B2 (en) | 1999-11-04 |
| HUP9900800A3 (en) | 2001-02-28 |
| NO974194D0 (no) | 1997-09-11 |
| BR9607234A (pt) | 1997-11-11 |
| GB2298790A (en) | 1996-09-18 |
| ATE212539T1 (de) | 2002-02-15 |
| WO1996028141A1 (en) | 1996-09-19 |
| NO974194L (no) | 1997-09-11 |
| PL184407B1 (pl) | 2002-10-31 |
| CN1178458A (zh) | 1998-04-08 |
| EP0814771A1 (en) | 1998-01-07 |
| US6306789B1 (en) | 2001-10-23 |
| DE69618934D1 (de) | 2002-03-14 |
| GB9505032D0 (en) | 1995-05-03 |
| GB2298790B (en) | 1999-06-30 |
| CN1126533C (zh) | 2003-11-05 |
| HUP9900800A2 (hu) | 1999-07-28 |
| TR199700943T1 (xx) | 1998-02-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ274497A3 (cs) | Mukoadhesivní granule, způsob jejich výroby a farmaceutická kompozice s jejich obsahem | |
| RU2181590C2 (ru) | Фармацевтические композиции, содержащие ирбесартан | |
| US5169640A (en) | Pharmaceutical compositions | |
| KR100696350B1 (ko) | 급속 방출 정제 | |
| US5273758A (en) | Directly compressible polyethylene oxide vehicle for preparing therapeutic dosage forms | |
| CN106943355B (zh) | 药物组合物 | |
| CZ222198A3 (cs) | Protipěnová simethikonová orální pevná dávková forma | |
| US20030211147A1 (en) | Proton pump inhibitor formulation | |
| EP0349103B1 (en) | Chewable tablet | |
| JPH05112445A (ja) | 作用開始を速くし潜在特性を増加させる移送システム | |
| WO2008144730A2 (en) | Stable pharmaceutical formulation for a dpp-iv inhibitor | |
| HU226589B1 (en) | Tegaserod pharmaceutical compositions | |
| CA2801020A1 (en) | A stable pharmaceutical formulation comprising telmisartan and hydrochlorothiazide | |
| EP0294933B1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| WO2005120463A1 (en) | Rapidly disintegrating tablets of risperidone | |
| WO2006123213A1 (en) | Modified release formulations of gliclazide | |
| WO2005082329A2 (en) | Process for the preparation of solid dosage forms of valsartan and hydrochlorthiazide | |
| WO2005077341A1 (en) | Orally disintegrating pharmaceutical compositions of ondansetron | |
| US20100086590A1 (en) | Novel stable pharmaceutical compositions of clopidogrel bisulfate and process of preparation thereof | |
| HU221590B (hu) | Béta-fenil-propiofenon-származékokat tartalmazó retard mikrotabletták | |
| JPH08310969A (ja) | 固形薬品組成物及びその製造方法 | |
| JP4370050B2 (ja) | クラリスロマイシン錠剤およびその製造法 | |
| CA2214979C (en) | Improvements in or relating to organic compositions | |
| WO2012007538A1 (en) | Ferrimannitol-ovalbumin tablet composition | |
| WO2006046100A1 (en) | Pharmaceutical composition of alendronic acid |