CZ253893A3 - Agent containing nano-particles and process for preparing nano-particles - Google Patents

Agent containing nano-particles and process for preparing nano-particles Download PDF

Info

Publication number
CZ253893A3
CZ253893A3 CZ932538A CZ253893A CZ253893A3 CZ 253893 A3 CZ253893 A3 CZ 253893A3 CZ 932538 A CZ932538 A CZ 932538A CZ 253893 A CZ253893 A CZ 253893A CZ 253893 A3 CZ253893 A3 CZ 253893A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
cloud point
modifier
nanoparticles
surface modifier
composition
Prior art date
Application number
CZ932538A
Other languages
English (en)
Inventor
George C Na
Natarajan Rajagopalan
Original Assignee
Sterling Winthrop Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sterling Winthrop Inc filed Critical Sterling Winthrop Inc
Publication of CZ253893A3 publication Critical patent/CZ253893A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
    • A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6923—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being an inorganic particle, e.g. ceramic particles, silica particles, ferrite or synsorb
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
    • A61K49/0447—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is a halogenated organic compound
    • A61K49/0476—Particles, beads, capsules, spheres
    • A61K49/0485—Nanoparticles, nanobeads, nanospheres, nanocapsules, i.e. having a size or diameter smaller than 1 micrometer
    • A61K49/049—Surface-modified nanoparticles, e.g. immune-nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/734—Fullerenes, i.e. graphene-based structures, such as nanohorns, nanococoons, nanoscrolls or fullerene-like structures, e.g. WS2 or MoS2 chalcogenide nanotubes, planar C3N4, etc.
    • Y10S977/742—Carbon nanotubes, CNTs
    • Y10S977/745—Carbon nanotubes, CNTs having a modified surface
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/773—Nanoparticle, i.e. structure having three dimensions of 100 nm or less
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/84—Manufacture, treatment, or detection of nanostructure
    • Y10S977/842—Manufacture, treatment, or detection of nanostructure for carbon nanotubes or fullerenes
    • Y10S977/847—Surface modifications, e.g. functionalization, coating
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/915—Therapeutic or pharmaceutical composition

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)

Description

Použití neiontového módifikátoru bodu zákalu k minimalizaci f. agregace nanočástic během sterilizace /
Oblast techniky —. / í
Tento vynález se týká terapeutického nebo diagnostic- q--? qq kého přípravku s upraveným bodem zákalu a způsobu jeho výroby- B «13 9 i
Dosavadní stav techniky _____· ...___
Nanočástice, popsané v US patentu č. 5 145 684, jsou částice sestávající z omezeně rozpustného terapeutického nebo diagnostického přípravku, na kterém je absorbován nezesítěný povrchový modifikátor, a které mají průměrnou velikost částic menší než asi 400 nm (nanometrů).
Výsledkem jejich malé velikosti je, že sterilizace terapeutických a diagnostických přípravků ve formě nanočástic stabilizovaných povrchovým modifikátorem (povrchově aktivní látkou) je obtížná. Filtrace za použití filtru o velikosti otvorů 0,22 μπι je dostačující k odstranění většiny bakterií a virů, ale nanočástice se nemohou sterilně filtrovat v důsledku jejich velikosti. Obvyklé autoklávy (vyhřívané párou) na teplotu 121 °C budou způsobovat agregaci a/nebo podstatný růst velikosti částic, co skýtá nepoužitelné výsledné částice.
Agregace nanočástic po zahřátí je v přímém vztahu k srážení a/nebo oddělování fáze povrchového modifikátoru (povrchově aktivní látky) při teplotě nad bodem zákalu povrchově aktivní látky, kde molekuly povrchově aktivní látky vytvářející vazbu jsou pravděpodobně disociovány z nanočástic a sraženiny a/nebo oddělené fáze, a nechávají nanočástice nechráněné. Tyto nechráněné nanočástice se mohou potom agregovat do shluků částic. Po ochlazeni se povrchově aktivní látka znovu rozpouští v roztoku, který potom povléká agregované částice a zabraňuje jim disociovat na menší částice, jak je ukázáno na obr. 1.
Tento vynález je zaměřen na nové přípravky, které umožňují autoklávovat nanočástice při snížení růstu velikosti částic nebo bez tohoto růstu. Tyto přípravky dovolují modifikaci povrchově aktivní látky adsorbované na nanočásticích, co způsobuje, že nanočástice neaglomerují během autoklávování. Tento vynález je také zaměřen na způsob výroby takových přípravků.
Podstata vynálezu
Podle tohoto vynálezu se dostává přípravek obsahující nanočástice, které mají adsorbovány na svém povrchu povrchový modifikátor a s ním spojený neiontový modifikátor bodu zákalu, přičemž modifikátor bodu zákalu je přítomen v množství dostatečném ke zvýšení bodu zákalu povrchového modifikátoru. Při výhodném provedení bod zákalu povrchového modifikátoru se zvyšuje nad teplotu sterilizace, jako nad teplotu používanou při autoklávování, nanočástic k zabránění aglomerace.
Další znak tohoto vynálezu se týká způsobu výroby nanočástic, které mají svém povrchu adsorbován povrchový modifikátor a s ním spojený neiontový modifikátor bodu zákalu, přičemž způsob spočívá v tom, že se nanočástice uvedou do styku s modifikátorem bodu zákalu na dobu a za podmínek, které dostačují ke zvýšení bodu zákalu povrchového modifikátoru.
Přehled výkresu na obrázku
Obr. 1 představuje graf ukazující agregaci nanočástic obsahujících 20 % ethylesteru kyseliny diatrizoové a povrchový modifikátor Tetronic 908 (T-908) po autoklávování za teploty 120 °C. Vzorky autoklávovaných nanočástic se odebírají v různých časech po autoklávování. Průměrná velikost částic (Za) se stanovuje pro každý takový časový okamžik.
Nyní se uvádí detailní popis vynálezu.
Nanočástice používané při provádění tohoto vynálezu obsahují povrchový modifikátor. Přitom zde používané povrchové modifikátory fyzikálně ulpívají na povrchu kontrastního činidla pro rentgenové záření, ale nereagují chemicky s činidlem nebo samy o sobě. U jednotlivých adsorbovaných molekul povrchového modifikátoru se v podstatě nevyskytuje intramolekulové zesítění. Vhodné povrchové modifikátory mohou být vybrány ze známých organických nebo anorganických farmaceutických excipientů, jako různých polymerů, oligomerů o nízké molekulové hmotnosti, látek vyskytujících se v přírodě a povrchově aktivních látek. Výhodné povrchové modifikátory zahrnují neiontové a anionické povrchově aktivní látky.
Reprezentativní příklady povrchových modifikátorů zahrnují želatinu, kasein, lecithin (fosfatidy), arabskou klovatinu, cholesterol, tragant, kyselinu stearovou, benzalkoniumchlorid, stearát vápenatý, glycerylmonostearát, cetostearylalkohol, emulgovatelný vosk cetomacrogol, estery sorbitanu, polyoxyethylenalkylethery, například ethery macrogolu, jako je cetomacrogol 1000, polyoxyethylenové deriváty ricinového oleje, polyoxyethylenestery sorbitanu mastných kyselin, například komerčně dostupné TweenyXil, polyethylenglykoly, polyoxyethylenstearáty, koloidní oxid křemičitý, fosfáty, dodecylsulfát sodný, kalciumkarboxyme4 thylcelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza, methylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, nekrystalická celulóza, křemičitan hlinito hořečnatý, triethanolamin, polyvinylalkohol a polyvinylpyrrolidon (PVP). Většina z těchto povrchových modifikátorů jsou známé farmaceutické excipienty a jsou podrobně popsány v Handbook of Pharmaceutical Excipients, publikované společně Americal Pharmaceutical Association a The Pharmaceutical Society of Great Britain,
The Pharmaceutical Press /1986/.
Mezi zvláště výhodné povrchové modifikátory se zahrnuje polyvinylpyrrolidon, tyloxapol, poloxamery, jako je Pluronic™ F68 a F108, co jsou blokové kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu, a poloxaminy, jako je Tetronic™ 908 (také známý jako Poloxamine 908), co je tetrafunkční blokový kopolymer odvozený sekvenční adicí propylenoxidu a ethylenoxidu na ethylendiamin, dostupný u firmy BASF, dextran, lecithin, dialkylestery sodné soli kyseliny sulf o jantarové, jako je Aerosol OT™, co je dioktylester sodné soli kyseliny sulfojantarové, dostupný u firmy American Cyanamid, Duponol™ P, co je laurylsulfát sodný, dostupný u firmy DuPont, Triton™ X-200, co je alkylarylpolyether sulfonát, dostupný u firmy Rohm and Haas, Tween 80, co je polyoxyethylenester sorbitanu mastných kyselin, dostupný u firmy ICI Speciality Chemicals, a Carbowax™
3350 a 934, co jsou polyethylenglykoly, dostupné u firmy Union Carbide. Povrchové modifikátory, zjištěné jako zvláště vhodné, zahrnují Tetronic 908, Tweeny™, Pluronic F68 a polyvinylpyrrolidon. Mezi jiné vhodné povrchové modifikátory se zahrnuje:
dekanoyl-N-methylglukamid, n-decyl-8-D-glukopyranosid, n-decyl-p-D-maltopyranosid, n-dodecyl-p-D-glukopyranosid, n-decyl-p-D-maltosid, heptanoyl-N-methylglukamid, n-heptyl-p-D-glukopyranosid, n-heptyl-p-D-thioglukosid, n-hexyl-p-D-glukopyranosid, nonanoyl-N-methylglukamid, n-nonyl-p-D-glukopyranosid, oktanoyl-N-methylglukamid, n-oktyl-p-D-glukopyranosid, oktyl-p-D-thioglukopyranosid a podobné sloučeniny.
Povrchové modifikátory jsou komerčně dostupné a/nebo se mohou vyrobit technickým způsobem známým v oboru. Dva nebo větší počet povrchových modifikátorů se může používat v kombinaci.
Nanočástice vhodné při provádění tohoto vynálezu se mohou vyrobit podle způsobů popsaných v US patentu č.
145 684. V krátkosti shrnuto, nanočástice se připravují dispergováním omezeně rozpustného terapeutického nebo diagnostického přípravku v kapalném dispergačním prostředí a mletím na mokro v přítomnosti tuhého mlecího prostředí ke snížení velikosti částic kontrastního činidla na účinnou průměrnou velikost částic menší než přibližně 400 nm.
Velikost částic se může zmenšit v přítomnosti povrchového modifikátoru.
Obecný způsob výroby částic vhodných při prováděni tohoto vynálezu je tento:
Zvolený terapeutický nebo diagnostický přípravek se dostane na trhu a/nebo vyrobí technickým způsobem, který je znám v oboru, ve obvyklé hrubozrnné formě. Je výhodné, avšak nikoli nutné, aby velikost částic jádra zvolené terapeutické6 ho nebo diagnostického přípravku byla menší než asi 100 um, podle stanovení sítovou analýzou. Pokud velikost hrubozrnných částic takového přípravku je větší než přibližně 100 um, potom je výhodné, aby se velikost hrubozrnných částic terapeutického nebo diagnostického přípravku snížila na velikost menší než 100 um za použití obvyklého způsobu mletí, jako založeného na použití vzduchové trysky nebo fragmentačního mletí.
Hrubozrnný zvolený terapeutický nebo diagnostický přípravek se může potom přidat ke kapalnému prostředí, ve kterém je v podstatě nerozpustný, za vzniku premixu. Koncentrace terapeutického nebo diagnostického přípravku v kapalném prostředí se může měnit od přibližně 0,1 do 60 % hmotnostních, výhodně od 5 do 30 % hmotnostních. Je výhodné, avšak nikoli nutné, když je v premixu přítomen povrchový modifikátor. Koncentrace povrchového modifikátoru se může měnit v rozmezí od přibližně 0,1 do 90 % hmotnostních, výhodně od 1 do 75 % hmostnostnich, výhodněji od 10 do 60 % hmotnostních a obzvláště výhodně od 10 do 30 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost kombinace účinné látky a povrchového modifikátoru. Zdánlivá viskozita suspenze premixu je výhodně menší než přibližně 1000 mPa.s.
Premix se může použít přímo při mletí na mokro ke snížení průměrné velikosti částic v disperzi na méně než 400 nm. Je výhodné, pokud se premix použije přímo, když se k roztírání použije kulového mlýna. Při jiném provedení se terapeutický nebo diagnostický přípravek a popřípadě povrchový modifikátor mohou dispergovat v kapalném prostředí za použití vhodného způsobu promíchávání, například pomocí válcového mlýna nebo mixeru typu Cowles, dokud se nezjistí homogenní disperze, ve které nejsou pouhým okem patrné velké aglomeráty. Je výhodné, když se premix podrobí takovému stupni předběžného rozemletí disperze, pokud se pro roztírání použije mlýnu s recirkulujícím prostředím. Mletí na mokro se může provádět v libovolném vhodném dispergačním mlecím zařízení, včetně například kulového mlýna, roztíracího mlýna, vibračního mlýna a mlýna obsahujícího prostředí, jako je pískový mlýn a kuličkový mlýn. Prostředí ve mlýnu je výhodné v důsledku relativně kratších doby mletí, která je vyžadována pro dosažení zamýšleného výsledku, to znamená zmenšení velikosti částic. Pro mletí v prostředí je zdánlivá viskozita premixu výhodně od přibližně 100 do zhruba 1000 mPa.s. Pro mletí v kuličkovém mlýnu je zdánlivá viskozita premixu výhodně od přibližně 1 až do zhruba 100 mPa.s. Takové rozmezí má sklon dosáhnout optimální vyváženosti mezi účinnou fragmentací částic a erozí prostředí.
Mlecí prostředí použité pro stupeň snižování velikosti částic se může zvolit z tuhých prostředí, s výhodou sférických nebo partikulárních (částicových), ve formě, která má průměrnou velikost menší než asi 3 mm a výhodněji menší než přibližně 1 mm. Takové prostředí může výhodně poskytnout částice podle vynálezu při zkrácené době zpracování a může docházet k menšímu vydření mlecího vybavení. Výběr materiálu pro mlecí prostředí se nezdá rozhodující. Avšak výhodné prostředí má specifickou hmotnost větší než přibližně 3 g/cm3. Oxid zirkoničitý, jako je 95% oxid zirkoničitý stabilizovaný oxidem hořečnatým, orthokřemičitan zirkoničitý a sklo jako mlecí prostředí poskytují částice, které mají úroveň kontaminace, která je pokládána za přijatelnou pro výrobu terapeutických nebo diagnostických přípravků. Existuje však doifenka, že jiná prostředí, jako je nerezavějící ocel, oxid titaničitý, oxid hlinitý a 95% oxid zirkoničitý stabilizovaný yttriem, jsou také vhodné.
Doba roztírání se může široce měnit a závisí především na zvláštním vybraném mlýnu pro mletí na mokro. Pro válcové mlýny může se vyžadovat doba zpracování až do 5 dnů nebo delší. Naproti tomu doba zpracování kratší než 1 den (doba setrvání od přibližně 1 minuty až do několika hodin) poskytuje požadované výsledky za použití mlýnů s vysokým střihem v prostředí.
U částic se musí snižovat velikost při teplotě, která nezpůsobuje významnou degradaci terapeutického nebo diagnostického přípravku. Obecně výhodné jsou provozní teploty nižší než přibližně 30 až 40 °C. Pokud je žádoucí, výrobní zařízení se může chladit obvyklým chladicím zařízením Způsob se běžně provádí za podmínek teploty místnosti a za provozního tlaku, který je bezpečný a účinný pro proces mletí. Například provozní tlak odpovídající okolí je obvyklý u kulových mlýnů, roztíracích mlýnů a vibračních mlýnů. Provozní tlaky až do přibližně 140 kPa jsou typické pro mletí v prostředí.
Povrchový modifikátor, pokud není přítomen v premixu, musí být přidáván k disperzi po rozetření v množství jaké je předepsáno pro premix. Poté se disperze může míchat, například intenzivním protřepáváním. Podle potřeby se disperze může podrobit stupni, ve kterém se působí ultrazvukem, například při dodávání ultrazvukové energie. Disperze se může například podrobit působení ultrazvukové energie, která má frekvenci od 20 do 80 kHz, po dobu od přibližně 1 do 120 sekund.
Relativní množství terapeutického nebo diagnostického přípravku a povrchového modifikátoru se může široce měnit a optimální množství povrchového modifikátoru může záviset například na jednotlivém terapeutickém nebo diagnostickém přípravku a zvoleném povrchovém modifikátoru, kritické koncentraci micel povrchového modifikátoru, pokud je ve formě micel, hydrofilně lipofilní rovnováze (HLB) stabilizátoru, teplotě tání stabilizátoru, jeho rozpustnosti ve vodě, povrchovém napětí vodného roztoku stabilizátoru a podobně. Povrchový modifikator je s výhodou přítomen v množství od přibližně 0,1 do 10 mg/m2 plochy povrchu terapeutického nebo diagnostického přípravku. Povrchový modifikátor může být přítomen v množství od 0,1 do 90 % hmotnostních, výhodně od 1 do 75 % hmostnostních, výhodněji od 10 do 60 % hmotnostních a obzvláště výhodně od 10 do 30 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost suchých částic.
Terapeutické nebo diagnostické přípravky vhodné v prostředku podle tohoto vynálezu obsahují přípravky popsané v US patentu č. 5 145 684 a publikované evropské patentové přihlášce č. 0 498 482A. Výhodným diagnostickým prostředkem je zobrazovací činidlo pro rentgenové záření, tvořené ethyl-(3,5-diacetoamido-2,4,6-trijodbenzoátem).
Pokud se zde používá velikosti částic, ta se vztahuje k průměrné velikosti částic, která se stanovuje obvyklým technickým způsobem měření velikosti částic, který je dobře znám pracovníkovi v oboru, jako sedimentační frakcionací tokem v poli, fotonovou korelační spektroskopií nebo diskovým odstředováním. Výraz účinná průměrná velikost částic menší než asi 400 nm znamená, že alespoň 90 % částic má hmotnostní průměrnou velikost částic menší než přibližně 400 nm, pokud se měří shora zmíněnými technickými způsoby. Při výhodném provedení tohoto vynálezu účinná průměrná velikost částic je menší než zhruba 300 nm a výhodněji menší než přibližně 250 nm. Při některých provedeních vynálezu se dosahuje účinné průměrné velikosti částic menší než zhruba 200 nm. V souvislosti s účinnou průměrnou velikostí částic je výhodné, když alespoň 95 % a výhodněji alespoň 99 % částic má velikost menší než je účinný průměr, například 400 nm. Při zvláště výhodných provedeních v podstatě všechny částice mají velikost menší než 400 nm. V určitých případech v podstatě všechny částice mají velikost menší než 250 nm.
Způsob výroby nanočásticového prostředku podle tohoto vynálezu zahrnuje stupně zavedení terapeutického nebo diagnostického přípravku, kapalného prostředí, mlecího prostředí a popřípadě povrchového modifikátoru do mlecí nádoby, mletí na mokro, ke snížení velikosti částic terapeutického nebo diagnostického přípravku na méně než přibližně 400 nm, a oddělení částic a popřípadě kapalného prostředí z mlecí nádoby od mlecího prostředí, například odsátím, filtrací nebo odpařením. Pokud povrchový modifikátor není přítomen během mletí na mokro, může se s částicem smíchat po provedení těchto stupňů. Kapalné prostředí, nejčastěji voda, může sloužit' jako farmaceuticky přijatelná nosná látka. Způsob se s výhodou provádí za aseptických podmínek. Poté se nanočásticový prostředek s výhodou podrobuje sterilizačnímu procesu.
Pokud je zde kdekoli zmíněna sterilní filtrace, ta neskýtá odpovídající sterilizaci pro nanočástice. Proto se vyžadují jiné způsoby sterilizace. Například se může používat sterilizace párou nebo teplem ve vlhkém prostředí za teploty okolo 121 °C po dobu přibližně 15 minut. V madmořských výškách přibližně na úrovni mořské hladiny se takové podmínky dosahují při použití páry o tlaku přibližně 100 kPa nad atmosférickým tlakem.
Sterilizace suchým teplem se může také provádět, třebaže teploty používané pro sterilizaci suchým teplem jsou obvykle 160 °C během časového období od 1 do 2 hodin.
Sterilizace probíhá v přítomnosti neiontových modifikátorů bodu zákalu. Příklady vhodných modifikátorů bodu zákalu zahrnují polyethylenglykoly, například PEG 300, PEG 400, PEG 1000 a PEG 2000, které jsou dostupné u firmy J. T. Baker Chemical Co., propylenglykol, ethanol, hydroxypropyl11 cyklodextrin (HPCD) a/nebo glycertol, které minimalizují růst částic během sterilizace. Výhodným modifikátorem bodu zákalu je PEG 400.
Bod zákalu je teplota, při které se povrchový modifikátor (povrchově aktivní látka) vysráží z roztoku, jak je popsáno výše. Výraz modifikátor bodu zákalu označuje sloučeninu, která ovlivňuje bod zákalu povrchových modifikátorů. Zvláště modifikátóry bodu zákalu používané podle tohoto vynálezu zvyšují bod zákalu povrchových modifikátorů adsorbovaných na nanočásticích. Tímto způsobem povrchové modifikátory nedisociují z povrchu nanočástic při teplotách používaných při autoklávování. Proto nanočástice takto upravené neaglomerují během sterilizačního procesu a tak zachovávají svou účinnou průměrnou velikost částic menší než asi 400 nm po sterilizaci.
Neiontový modifikátor bodu zákalu může být přítomen v množství od 0,01 do 50 % hmotnostních, s výhodou od 0,05 do 30 % hmotnostních, obzvláště výhodně od 0,1 do 20 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost suspenze nanočástic .
Tento vynález je dále založen na zjištění způsobu výroby nanočástic, které mají adsorbovány na svém povrchu povrchový modifikátor a s ním spojený neiontový modifikátor bodu zákalu.
Tento způsob spočívá ve výrobě nanočástic terapeutického nebo diagnostického přípravku, o kterém je zde kdekoli zmínka, a spočívá v tom, že se tyto nanočástice uvedou do styku s modifikátorem bodu zákalu, přičemž uvádění do styku se může provést smícháním suspenze nanočástic s roztokem modifikátoru bodu zákalu, a poté se suspenze nanočástic sterilizuje za teploty a po dobu dostačující k účinné sterilizaci suspenze.
Příklady provedeni vynálezu
Vynález bude nyní ilustrován v souvislosti s dále uvedenými příklady, které v žádném případě nejsou zamýšleny jako jeho omezení.
Příklad 1
Nanočástice, které obsahují 20 % ethylesteru kyseliny diatrizoové a povrchový modifikátor Tetronic 908 (T-908), se autoklávují za teploty 120 °C. Vzorky autoklávovaných nanočástic se odebírají za různé časové období během autoklávováni a pro každý časový okamžik se stanovuje průměrná velikost částic (Za).
Hodnoty uvádí obr. 1. Jak tyto hodnoty ukazují, autoklávování po dobu 5 minut za teploty 120 °C má za výsledek průměrnou velikost částic okolo 500 nm. Za 20 minut průměrná velikost částic překračuje 700 nm.
Příklad 2
Stanovení účinku některých přísad na bod zákalu T-908
Při tomto experimentu se bod zákalu 1% roztoku povrchového modifikátoru T-908 měří v přítomnosti různých molárních koncentrací PEG 400, glycerolu, ethanolu, hydroxypropylcyklodextrinu (HPCD), propylenglykolu a chloridu sodného. Naměřené hodnoty jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1 bod zákalu chlorid
PEG 400 bod zákalu glycerol bod zákalu sodný
% hmot. °C % hmot. °c % hmot. °C
0 106 0 106 0 106
0 ,1 107 0,1 103 0,1 106
1 110 0,3 96 0,3 106
2 113 0,5 92 0,4 105
4 116 0,8 87 0,6 105
6 118 1 83 0,8 105
8 122 1 107
10 125 1,5 107
2 107
2,5 107
3 108
ethanol bod zákalu HPCD bod zákalu propylenglykol bod zákalu
% hmot. ’C % hmot. °C % hmot. °C
5 118 0,1 107 0,3 107
0 126 1 109 5 116
Výsledky uvedené v tabulce 1 ukazují, že PEG 400, ethanol a propylenglykol mohou zvýšit bod zákalu T-908, glycerol a hydroxypropylcyklodextrin mají pouze střední účinek a chlorid sodný významně snižuje bod zákalu T-908.
Příklad 3
Účinek PEG 400 na růst velikosti částic ethyl-(3,5-diaceto14 amido-2,4,6-trijodbenzoátu) při zahřívání
V tomto příkladu se vyrobí dva vzorky z 20% ethyl-(3,5-diacetoamido-2,4,6-trijodbenzoátu) ve formě nanočástic, který obsahuje 2 % T-908. Jeden vzorek sestává z 10 % hmotnostně objemových ethyl-(3,5-diacetoamido-2,4,6-trijodbenzoátu) ve formě nanočástic ve vodě a druhý, kontrolní vzorek sestává z 10 % hmotnostně objemových ethyl-(3,5-diacetoamido-2,4,6-trijodbenzoátu) ve formě nanočástic v 5% PEG 400. Oba vzorky se zahřívají z teploty 104 C na teplotu 126 °C v intervalu 2 C s 5 minutami doby prodlení při každé teplotě. Vzorky se odebírají ze zahřívaného vzorku injekční stříkačkou s jehlou a použijí se k analýze velikosti částic. Údaje z této studie jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2
Průměrná velikost částic Polydisperzita nm
Teplota °C Kontrolní stanovení 5 % PEG 400 Kontrolní stanovení 5 % PEG 400
104 189 184 0,13 0,112
106 192 195 0,175 0,151
108 · 205 192 0,083 0,176
110 194 0,159
112 220 206 0,168 0,111
114 259 218 0,059 0,131
116 285 227 0,155 0,089
118 320 235 0,213 0,067
120 443 257 0,267 0,15
122 400 288 0,263 0,1
124 427 308 0,242 0,183
126 504 342 0,307 0,198
Údaje uvedené v tabulce 2 ukazují, že průměrná velikost částic nevzrůstá v přítomnosti 5 % PEG 400 obdobně v takovém rozsahu jako u kontrolního vzorku připraveného ve vodě.
Příklad 4
Účinek PEG 400 na velikost částic ethyl-(3,5-diacetoamido-2,4,6-trijodbenzoátu) po autoklávování za teploty 121 ’C po dobu 20 minut
Vzorky 10% hmotnostně objemového ethyl-(3,5-diacetoamido-2,4,6-trijodbenzoátu) ve formě nanočástic se připraví ze zásobní 20% suspenze. Tyto vzorky obsahují PEG 400 v koncentraci od 0 do 10 % hmotnostně objemových. Vzorky se autoklávují ze teploty 121 °C po dobu 20 minut. Velikost částic každého vzorku se měří jak před autoklávováním, tak po autoklávování. Údaje z těchto experimentů jsou uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 3
PEG 400 % hmot./obj. Průměrná velikost částic nm
Po autoklávování Před autoklávováním
0 1284 178
2,5 1053 182
5 541 182
7,5 412 184
10 325 183
Údaje uvedené v tabulce 3 ukazují, že zvýšeni koncentrace PEG 400 může snížit růst velikosti nanočástic, který j’e vyvolán autoklávovánim za teploty 121 ’C během 20 minut.
Příklad 5
Účinek molekulové hmotnosti PEG na bod zákalu T-908
Při tomto experimentu se bod zákalu 1% roztoku povrchového modifikátoru T-908 měří v přítomnosti různých typů PEG přítomných v různých koncentracích. Změřené body zákalu jsou uvedeny v tabulce 4.
Tabulka 4
PEG 1000 bod zákalu PEG 8000 bod zákalu PEG 3350 bod zákalu % hmot. °C % hmot. ’C % hmot. ’C
123 2 116 7,5 124
124 5 119
Údaje uvedené v tabulce 4 ukazují, že PEG 1000 je mnohem účinnější než PEG 8000 a PEG 3350 při vzrůstu bodu zákalu T-908.
Účinek koncentrace PEG 1000 na růst velikosti částic ethyl-(3,5-diacetoamido-2,4,6-trijodbenzoátu) ve formě nanočástic, které obsahují 1 % T-908, se zkoušel měřením průměrné velikosti částic po autoklávování za teploty 121 C během 20 minut. Údaje jsou obsaženy v tabulce 5.
Tabulka 5
PEG 1000 % hmot./obj
Průměrná velikost částic nm
428
274
235
233
Hodnoty obsažené v tabulce 5 ukazují, že vzrůst koncentrace PEG 1000 může snížit růst velikosti nanočástic při autoklávování za teploty 121 °C během 20 minut.

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY .
    1. Prostředek obsahující nanočástice, které mají / adsorbován na svém povrchu povrchový modifikátor a s ním y spojený neiontový modif ikátor bodu zákalu, vyznaču^-03 yP jící se tím, že modifikátor bodu zákalu je přítomen.\ ϋ i i tj \ v množství dostatečném ke zvýšení bodu zákalu povrchového f modifikátoru. 0 ?. , g Γ , « ' ' ? * o
  2. 2. Prostředek podle nároku 1, vyznačujíc i_ _ se tím, nanočástice obsahují diagnostický nebo terapeutický přípravek.
  3. 3. Prostředek podle nároku 2, vyznačující se t í m, že diagnostickým přípravkem je ethyl-(3,5-diacetoamido-2,4,6-trijodbenzoát).
  4. 4. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že povrchovým modifikátorem je neiontová povrchově aktivní látka.
  5. 5. Prostředek podle nároku 4, vyznačující se t i m, že neiontovou povrchově aktivní látkou je poloxamin.
  6. 6. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že modifikátor bodu zákalu je zvolen ze souboru zahrnujícího polyethylenglykol, propylenglykol, ethanol, hydroxypropylcyklodextrin a glycerol.
  7. 7. Prostředek podle některého z nároků 2 až 6, vyznačující se tím, že povrchovým modifikátorem je poloxamin, modifikátorem bodu zákalu je polyethylenglykol a diagnostickým přípravkem je ethyl-(3,5-diacetoamido19
    -2,4,6-trijodbenzoát).
  8. 8. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, modifikátor bodu zákalu zvyšuje bod zákalu povrchového modifikátoru nad sterilizační teplotu nanočástic.
  9. 9. Způsob výroby nanočástic, které mají adsorbován na svém povrchu povrchový modifikátor a s ním spojený neiontový modifikátor bodu zákalu, vyznačující se tím, že se nanočástice uvádějí do styku s modifikátorem bodu zákalu po dobu a za podmínek dostačujících ke zvýšení bodu zákalu povrchového modifikátoru.
  10. 10. Způsob podle nároku 9,vyznačující se tím, že dále zahrnuje stupeň sterilizace nanočástic.
  11. 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se t i m, že se sterilizuje autoklávováním horkou parou.
CZ932538A 1992-12-04 1993-11-25 Agent containing nano-particles and process for preparing nano-particles CZ253893A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/985,424 US5346702A (en) 1992-12-04 1992-12-04 Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ253893A3 true CZ253893A3 (en) 1994-06-15

Family

ID=25531481

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ932538A CZ253893A3 (en) 1992-12-04 1993-11-25 Agent containing nano-particles and process for preparing nano-particles

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5346702A (cs)
EP (1) EP0601619A3 (cs)
JP (1) JPH06227968A (cs)
KR (1) KR940013504A (cs)
AU (1) AU661412B2 (cs)
CA (1) CA2107694A1 (cs)
CZ (1) CZ253893A3 (cs)
FI (1) FI935303A (cs)
HU (1) HUT75668A (cs)
IL (1) IL107490A0 (cs)
MX (1) MX9306993A (cs)
MY (1) MY131440A (cs)
NO (1) NO934144L (cs)
NZ (1) NZ248811A (cs)
SK (1) SK135893A3 (cs)

Families Citing this family (180)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5811447A (en) * 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6306421B1 (en) 1992-09-25 2001-10-23 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6251920B1 (en) 1993-05-13 2001-06-26 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US5770609A (en) * 1993-01-28 1998-06-23 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US6395494B1 (en) * 1993-05-13 2002-05-28 Neorx Corporation Method to determine TGF-β
US5298262A (en) * 1992-12-04 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5352459A (en) * 1992-12-16 1994-10-04 Sterling Winthrop Inc. Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5326552A (en) * 1992-12-17 1994-07-05 Sterling Winthrop Inc. Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants
US5595722A (en) * 1993-01-28 1997-01-21 Neorx Corporation Method for identifying an agent which increases TGF-beta levels
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6663881B2 (en) * 1993-01-28 2003-12-16 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5981568A (en) 1993-01-28 1999-11-09 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5525559A (en) * 1993-02-13 1996-06-11 Tioxide Specialties Limited Preparation of mixed powders
US5628981A (en) * 1994-12-30 1997-05-13 Nano Systems L.L.C. Formulations of oral gastrointestinal diagnostic x-ray contrast agents and oral gastrointestinal therapeutic agents
US5534270A (en) * 1995-02-09 1996-07-09 Nanosystems Llc Method of preparing stable drug nanoparticles
EP0810853B1 (en) * 1995-02-24 2004-08-25 Elan Pharma International Limited Aerosols containing nanoparticle dispersions
ATE377418T1 (de) 1995-06-07 2007-11-15 Poniard Pharmaceuticals Inc Vorbeugung und behandlung von kardiovaskulären beschwerden mit tamoxifen-analogen
WO1997004756A2 (en) * 1995-07-26 1997-02-13 Nanosystems L.L.C. Methacrylate backbone surfactants in nanoparticulate formulations
WO1997004747A1 (en) * 1995-07-27 1997-02-13 Dunn James M Drug delivery systems for macromolecular drugs
US20050267302A1 (en) * 1995-12-11 2005-12-01 G.D. Searle & Co. Eplerenone crystalline form exhibiting enhanced dissolution rate
US6465016B2 (en) 1996-08-22 2002-10-15 Research Triangle Pharmaceuticals Cyclosporiine particles
US7255877B2 (en) * 1996-08-22 2007-08-14 Jagotec Ag Fenofibrate microparticles
US6071904A (en) * 1996-12-11 2000-06-06 Alcon Laboratories, Inc. Process for manufacturing ophthalmic suspensions
US20050004049A1 (en) * 1997-03-11 2005-01-06 Elan Pharma International Limited Novel griseofulvin compositions
GB9705340D0 (en) * 1997-03-14 1997-04-30 Nycomed Imaging As Compositions
WO1998048847A1 (en) * 1997-04-25 1998-11-05 Nycomed Imaging As Nanoparticle composition containing iodinated x-ray contrast agent as stabilizer for thermal sterilization
GB9712981D0 (en) * 1997-06-19 1997-08-27 Nycomed Imaging As Compositions
UA72189C2 (uk) 1997-11-17 2005-02-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот
WO1999059550A1 (en) * 1998-05-20 1999-11-25 The Liposome Company, Inc. Novel particulate formulations
JP2002516267A (ja) 1998-05-29 2002-06-04 アールティーピー・ファーマ・インコーポレーテッド 熱的に保護された微粒子組成物及びその最終蒸気滅菌
US20040013613A1 (en) * 2001-05-18 2004-01-22 Jain Rajeev A Rapidly disintegrating solid oral dosage form
US20080213378A1 (en) * 1998-10-01 2008-09-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate statin formulations and novel statin combinations
WO2000018374A1 (en) * 1998-10-01 2000-04-06 Elan Pharma International, Ltd. Controlled release nanoparticulate compositions
US8293277B2 (en) 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
US8236352B2 (en) 1998-10-01 2012-08-07 Alkermes Pharma Ireland Limited Glipizide compositions
CA2348871C (en) 1998-11-02 2009-04-14 John G. Devane Multiparticulate modified release composition
US20090297602A1 (en) * 1998-11-02 2009-12-03 Devane John G Modified Release Loxoprofen Compositions
US20070160675A1 (en) * 1998-11-02 2007-07-12 Elan Corporation, Plc Nanoparticulate and controlled release compositions comprising a cephalosporin
US6375986B1 (en) 2000-09-21 2002-04-23 Elan Pharma International Ltd. Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate
US6969529B2 (en) 2000-09-21 2005-11-29 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers
US6428814B1 (en) 1999-10-08 2002-08-06 Elan Pharma International Ltd. Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers
US7521068B2 (en) * 1998-11-12 2009-04-21 Elan Pharma International Ltd. Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs
KR20010073232A (ko) 1998-11-20 2001-07-31 추후제출 분산성 인지질로 안정화된 마이크로입자
US6267989B1 (en) * 1999-03-08 2001-07-31 Klan Pharma International Ltd. Methods for preventing crystal growth and particle aggregation in nanoparticulate compositions
US20090104273A1 (en) * 1999-06-22 2009-04-23 Elan Pharma International Ltd. Novel nifedipine compositions
US20030083493A1 (en) * 1999-12-08 2003-05-01 Barton Kathleen P. Eplerenone drug substance having high phase purity
UA74539C2 (en) 1999-12-08 2006-01-16 Pharmacia Corp Crystalline polymorphous forms of celecoxib (variants), a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceutical composition (variants)
KR100793668B1 (ko) * 1999-12-08 2008-01-10 파마시아 코포레이션 강화된 생체이용률을 지닌 고체상 형태의 셀레콕시브
EP1175434A2 (en) * 1999-12-08 2002-01-30 Pharmacia Corporation Eplerenone crystalline form
US20040156872A1 (en) * 2000-05-18 2004-08-12 Elan Pharma International Ltd. Novel nimesulide compositions
AR035642A1 (es) 2000-05-26 2004-06-23 Pharmacia Corp Uso de una composicion de celecoxib para el alivio rapido del dolor
US7276249B2 (en) * 2002-05-24 2007-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US7998507B2 (en) * 2000-09-21 2011-08-16 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of mitogen-activated protein (MAP) kinase inhibitors
US20030224058A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US20080241070A1 (en) * 2000-09-21 2008-10-02 Elan Pharma International Ltd. Fenofibrate dosage forms
US7198795B2 (en) * 2000-09-21 2007-04-03 Elan Pharma International Ltd. In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions
EP1339390A2 (en) * 2000-12-06 2003-09-03 Pharmacia Corporation Laboratory scale milling process
DE10063092A1 (de) * 2000-12-18 2002-06-20 Henkel Kgaa Nanoskalige Materialien in Hygiene-Produkten
DE10063090A1 (de) * 2000-12-18 2002-06-20 Henkel Kgaa Nanoskaliges ZnO in Hygiene-Produkten
US6977085B2 (en) * 2000-12-22 2005-12-20 Baxter International Inc. Method for preparing submicron suspensions with polymorph control
US20030072807A1 (en) * 2000-12-22 2003-04-17 Wong Joseph Chung-Tak Solid particulate antifungal compositions for pharmaceutical use
US6951656B2 (en) * 2000-12-22 2005-10-04 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US20050048126A1 (en) 2000-12-22 2005-03-03 Barrett Rabinow Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug
US7193084B2 (en) * 2000-12-22 2007-03-20 Baxter International Inc. Polymorphic form of itraconazole
US6869617B2 (en) * 2000-12-22 2005-03-22 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US20040022862A1 (en) * 2000-12-22 2004-02-05 Kipp James E. Method for preparing small particles
US20030096013A1 (en) * 2000-12-22 2003-05-22 Jane Werling Preparation of submicron sized particles with polymorph control
US8067032B2 (en) * 2000-12-22 2011-11-29 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
US9700866B2 (en) 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
US6884436B2 (en) * 2000-12-22 2005-04-26 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particle suspensions
GB0102075D0 (en) * 2001-01-26 2001-03-14 Astrazeneca Ab Process
US20040126900A1 (en) * 2001-04-13 2004-07-01 Barry Stephen E High affinity peptide- containing nanoparticles
US6976647B2 (en) * 2001-06-05 2005-12-20 Elan Pharma International, Limited System and method for milling materials
DE60203506T2 (de) * 2001-06-22 2006-02-16 Marie Lindner Screening-verfahren mit hohem durchsatz (hts) unter verwendung von labormühlen oder microfluidics
US7758890B2 (en) 2001-06-23 2010-07-20 Lyotropic Therapeutics, Inc. Treatment using dantrolene
US20030073609A1 (en) 2001-06-29 2003-04-17 Pinkerton Thomas C. Enhanced pharmacokinetic profile of intradermally delivered substances
EP1429731B1 (en) * 2001-09-19 2007-01-03 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate insulin formulations
JP2005529060A (ja) * 2001-09-25 2005-09-29 ファルマシア コーポレイション Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールの固体形態
BR0212833A (pt) 2001-09-26 2004-10-13 Baxter Int Preparação de nanopartìculas de tamanho submìcron através de dispersão e de remoção de solvente ou de fase lìquida
US20060003012A9 (en) * 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
EP1443912B1 (en) 2001-10-12 2007-08-29 Elan Pharma International Limited Compositions having a combination of immediate release and controlled release characteristics
US7112340B2 (en) * 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
EP1450863A4 (en) * 2001-11-07 2009-01-07 Imcor Pharmaceutical Company PROCESS FOR IMAGING VESSELS WITH NANOTEHTIC CONTAINERS
US20030129242A1 (en) * 2002-01-04 2003-07-10 Bosch H. William Sterile filtered nanoparticulate formulations of budesonide and beclomethasone having tyloxapol as a surface stabilizer
AU2003210517A1 (en) 2002-02-04 2003-09-02 Elan Pharma International, Ltd. Drug nanoparticles with lysozyme surface stabiliser
JP2005526095A (ja) * 2002-03-20 2005-09-02 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド 脆砕性の低い急速溶解投与剤型
CA2479665C (en) * 2002-03-20 2011-08-30 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
WO2003082213A2 (en) * 2002-03-28 2003-10-09 Imcor Pharmaceutical Company Compositions and methods for delivering pharmaceutically active agents using nanoparticulates
US7101576B2 (en) 2002-04-12 2006-09-05 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate megestrol formulations
US9101540B2 (en) * 2002-04-12 2015-08-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate megestrol formulations
CA2481390C (en) 2002-04-12 2012-11-27 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate megestrol formulations
US20100226989A1 (en) * 2002-04-12 2010-09-09 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate megestrol formulations
US20040105889A1 (en) * 2002-12-03 2004-06-03 Elan Pharma International Limited Low viscosity liquid dosage forms
US20070264348A1 (en) * 2002-05-24 2007-11-15 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
AU2003241477A1 (en) * 2002-06-10 2003-12-22 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate polycosanol formulations and novel polycosanol combinations
WO2004006959A1 (en) * 2002-07-16 2004-01-22 Elan Pharma International, Ltd Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
WO2005000265A2 (en) * 2002-09-11 2005-01-06 Elan Pharma International Ltd. Gel-stabilized nanoparticulate active agent compositions
CA2500908A1 (en) * 2002-10-04 2004-04-22 Elan Pharma International Limited Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents
AU2003297260A1 (en) * 2002-11-12 2004-06-03 Elan Pharma International Ltd. Fast-disintegrating solid dosage forms being not friable and comprising pullulan
AU2003297151A1 (en) * 2002-12-17 2004-07-22 Elan Pharma International Ltd. Milling microgram quantities of nanoparticulate candidate compounds
JP4469846B2 (ja) * 2003-01-31 2010-06-02 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド ナノ粒子状トピラメート製剤
US20040208833A1 (en) * 2003-02-04 2004-10-21 Elan Pharma International Ltd. Novel fluticasone formulations
US8512727B2 (en) * 2003-03-03 2013-08-20 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate meloxicam formulations
US20100297252A1 (en) * 2003-03-03 2010-11-25 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate meloxicam formulations
CA2523035C (en) * 2003-05-22 2011-04-26 Elan Pharma International Ltd. Sterilization of dispersions of nanoparticulate active agents with gamma radiation
WO2005016310A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-24 Elan Pharma International Ltd. Novel metaxalone compositions
RU2392004C2 (ru) 2003-09-22 2010-06-20 Бакстер Интернэшнл Инк. Стерилизация под высоким давлением для заключительной стерилизации фармацевтических препаратов и медицинских изделий
CA2544627A1 (en) * 2003-11-05 2005-05-19 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions having a peptide as a surface stabilizer
PE20050941A1 (es) 2003-12-16 2005-11-08 Nycomed Gmbh Suspensiones acuosas de ciclesonida para nebulizacion
US20090004277A1 (en) * 2004-05-18 2009-01-01 Franchini Miriam K Nanoparticle dispersion containing lactam compound
EP2623095A1 (en) * 2004-11-16 2013-08-07 Elan Pharma International Limited Injectable nanoparticulate olanzapine formulations
US20090155331A1 (en) * 2005-11-16 2009-06-18 Elan Pharma International Limited Injectable nanoparticulate olanzapine formulations
UA89513C2 (uk) * 2004-12-03 2010-02-10 Элан Фарма Интернешнл Лтд. Стабільна композиція з наночастинок ралоксифену гідрохлориду
WO2006066063A1 (en) * 2004-12-15 2006-06-22 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate tacrolimus formulations
US20060159767A1 (en) * 2004-12-22 2006-07-20 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate bicalutamide formulations
CA2594332A1 (en) * 2005-01-06 2006-07-13 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate candesartan formulations
EA013433B1 (ru) * 2005-02-15 2010-04-30 Элан Фарма Интернэшнл Лтд. Аэрозольные и впрыскиваемые рецептуры лекарственных препаратов бензодиазепина, состоящего из наночастиц
US20060204588A1 (en) * 2005-03-10 2006-09-14 Elan Pharma International Limited Formulations of a nanoparticulate finasteride, dutasteride or tamsulosin hydrochloride, and mixtures thereof
AU2006225117A1 (en) * 2005-03-16 2006-09-21 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate leukotriene receptor antagonist/corticosteroid formulations
MX2007011495A (es) * 2005-03-17 2007-12-06 Elan Pharma Int Ltd Composiciones de bifosfonato en nanoparticulas.
AU2006226887A1 (en) * 2005-03-23 2006-09-28 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate corticosteroid and antihistamine formulations
WO2006110809A2 (en) * 2005-04-12 2006-10-19 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate lipase inhibitor formulations
JP2008535921A (ja) * 2005-04-12 2008-09-04 エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド シクロスポリンを含むナノ粒子および放出調節された組成物
KR20080002939A (ko) * 2005-04-12 2008-01-04 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 나노입자형 퀴나졸린 유도체 제제
CN101166514A (zh) * 2005-04-13 2008-04-23 辉瑞产品公司 用于提供持续释放的纳米粒组合物的可注射储库制剂及方法
US20110064803A1 (en) * 2005-05-10 2011-03-17 Elan Pharma International Limited. Nanoparticulate and controlled release compositions comprising vitamin k2
WO2008010784A1 (en) * 2005-05-16 2008-01-24 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate and controlled release compositions comprising a cephalosporin
AU2006309295B2 (en) * 2005-06-03 2012-04-26 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate acetaminophen formulations
WO2006133045A1 (en) * 2005-06-03 2006-12-14 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate benidipine compositions
ES2341996T3 (es) * 2005-06-03 2010-06-30 Elan Pharma International Limited Formulaciones de mesilato de imatinib en forma de manoparticulas.
DE112006001606T5 (de) 2005-06-08 2009-07-09 Elan Pharma International Ltd., Athlone Nanopartikuläre und eine kontrollierte Freisetzung aufweisende Zusammensetzung, die Cefditoren umfassen
WO2006135689A2 (en) * 2005-06-09 2006-12-21 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate ebastine formulations
CN101237868A (zh) * 2005-06-13 2008-08-06 伊兰制药国际有限公司 纳米粒氯吡格雷和阿司匹林组合制剂
WO2006138421A2 (en) * 2005-06-15 2006-12-28 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate azelnidipine formulations
JP5116953B2 (ja) * 2005-06-23 2013-01-09 株式会社東芝 自動分析装置用アルカリ性洗剤、自動分析装置、および自動分析装置の洗浄方法
WO2007008537A2 (en) * 2005-07-07 2007-01-18 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate clarithromycin formulations
EP1937217A2 (en) * 2005-09-13 2008-07-02 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate tadalafil formulations
JP2009508859A (ja) * 2005-09-15 2009-03-05 エラン ファーマ インターナショナル リミテッド ナノ粒子アリピプラゾール製剤
CN101583620B (zh) 2005-11-28 2016-08-17 马里纳斯医药公司 加奈索酮组合物及其制备和使用方法
US8367112B2 (en) * 2006-02-28 2013-02-05 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate carverdilol formulations
SG170047A1 (en) * 2006-05-30 2011-04-29 Elan Pharma Int Ltd Nanoparticulate posaconazole formulations
US20080050450A1 (en) * 2006-06-26 2008-02-28 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Active Agent Formulations, Methods of Making, and Methods of Use
JP2009543797A (ja) * 2006-07-10 2009-12-10 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド ナノ粒子ソラフェニブ製剤
CL2007002689A1 (es) 2006-09-18 2008-04-18 Vitae Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de piperidin-1-carboxamida, inhibidores de la renina; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como hipertension, insuficiencia cardiaca, fibrosis cardiaca, entre otras.
WO2008066899A2 (en) * 2006-11-28 2008-06-05 Marinus Pharmaceuticals Nanoparticulate formulations and methods for the making and use thereof
EP1935436A1 (en) * 2006-12-12 2008-06-25 Dublin City University Nanoparticle clusters and methods for forming same
US8722736B2 (en) 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
US8426467B2 (en) 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
CA2702261A1 (en) * 2007-10-12 2009-04-16 Map Pharmaceuticals, Inc. Inhalation drug delivery
US8642062B2 (en) 2007-10-31 2014-02-04 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Implantable device having a slow dissolving polymer
US20090238867A1 (en) * 2007-12-13 2009-09-24 Scott Jenkins Nanoparticulate Anidulafungin Compositions and Methods for Making the Same
MX2010009848A (es) * 2008-03-21 2010-09-30 Elan Pharma Int Ltd Composiciones para el suministro especifico en sitio de imatinib y metodos de uso.
US20090311335A1 (en) * 2008-06-12 2009-12-17 Scott Jenkins Combination of a triptan and an nsaid
US20100159010A1 (en) * 2008-12-24 2010-06-24 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Active Agent Formulations, Methods of Making, and Methods of Use
EP3045043B1 (en) 2009-02-26 2020-04-29 Relmada Therapeutics, Inc. Extended release oral pharmaceutical compositions of 3-hydroxy-n-methylmorphinan and method of use
US7828996B1 (en) * 2009-03-27 2010-11-09 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Method for the manufacture of stable, nano-sized particles
HUE032426T2 (en) 2009-05-27 2017-09-28 Alkermes Pharma Ireland Ltd Inhibition of flake aggregation in nanoparticulate meloxicam formulations
FR2945950A1 (fr) 2009-05-27 2010-12-03 Elan Pharma Int Ltd Compositions de nanoparticules anticancereuses et procedes pour les preparer
AR077692A1 (es) 2009-08-06 2011-09-14 Vitae Pharmaceuticals Inc Sales de 2-((r)-(3-clorofenil) ((r)-1-((s) -2-(metilamino)-3-((r)-tetrahidro-2h-piran-3-il) propilcarbamoil) piperidin -3-il) metoxi) etilcarbamato de metilo
WO2011146583A2 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate cinacalcet formulations
RU2607191C2 (ru) 2011-07-22 2017-01-10 Хемоцентрикс, Инк. Полиморфные формы натриевой соли 4-трет-бутил-n-[4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил]-бензолсульфонамида
JP6122003B2 (ja) 2011-07-22 2017-04-26 ケモセントリックス， インコーポレイテッド ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の結晶形
LT2751094T (lt) 2011-09-01 2018-11-12 Glaxo Group Limited Naujoji kristalinė forma
US9251937B2 (en) * 2012-06-29 2016-02-02 General Electric Company Heat stable nanoparticle preparations and associated methods thereof
MX2017000134A (es) 2014-06-25 2017-05-01 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Sales cristalinas de (s)-6-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)-n-(3-(3 ,4-dihidroisoquinolin-2(1h)-il)-2-hidroxipropil)pirimidino-4-carb oxamida.
WO2016038519A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Crystalline forms of 2-(4-(4-ethoxy-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-n-(5-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)isoxazol-3-yl)acetamide
US10011629B2 (en) 2015-05-01 2018-07-03 Cocrystal Pharma, Inc. Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
JP2018530585A (ja) 2015-10-16 2018-10-18 マリナス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ナノ粒子を含む注射可能な神経ステロイド製剤
EP4233861A3 (en) 2016-08-11 2023-10-11 Ovid Therapeutics, Inc. Compositions for treatment of essential tremor
US10391105B2 (en) 2016-09-09 2019-08-27 Marinus Pharmaceuticals Inc. Methods of treating certain depressive disorders and delirium tremens
CN113925830B (zh) * 2017-08-24 2023-07-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种包含美洛昔康的可注射的药物组合物及其制备方法
US11266662B2 (en) 2018-12-07 2022-03-08 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in prophylaxis and treatment of postpartum depression
CA3145923A1 (en) 2019-08-05 2021-02-11 David Czekai Ganaxolone for use in treatment of status epilepticus
EP4072559A4 (en) 2019-12-06 2023-06-21 Marinus Pharmaceuticals, Inc. GANAXOLONE FOR USE IN THE TREATMENT OF TUBEROUS SCLEROSIS COMPLEX
JP2023532981A (ja) 2020-07-09 2023-08-01 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 長時間作用型配合物
KR20230038521A (ko) 2020-07-09 2023-03-20 얀센 파마슈티카 엔.브이. 장기 작용 제형
WO2024068699A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Janssen Pharmaceutica Nv Long-acting formulations
WO2024068693A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Janssen Pharmaceutica Nv Long-acting formulations

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE5852T1 (de) * 1978-11-20 1984-02-15 American Home Products Corporation Therapeutische zusammensetzungen mit gesteigerter bioverfuegbarkeit und verfahren zu deren herstellung.
SE464743B (sv) * 1989-06-21 1991-06-10 Ytkemiska Inst Foerfarande foer framstaellning av laekemedelspartiklar
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5399363A (en) * 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
AU642066B2 (en) * 1991-01-25 1993-10-07 Nanosystems L.L.C. X-ray contrast compositions useful in medical imaging
GB9216082D0 (en) * 1992-07-28 1992-09-09 Univ Nottingham Lymphatic delivery composition
US5298262A (en) * 1992-12-04 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5336507A (en) * 1992-12-11 1994-08-09 Sterling Winthrop Inc. Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation
US5429824A (en) * 1992-12-15 1995-07-04 Eastman Kodak Company Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant
US5352459A (en) * 1992-12-16 1994-10-04 Sterling Winthrop Inc. Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5326552A (en) * 1992-12-17 1994-07-05 Sterling Winthrop Inc. Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants

Also Published As

Publication number Publication date
HU9303439D0 (en) 1994-04-28
SK135893A3 (en) 1994-12-07
AU661412B2 (en) 1995-07-20
AU4866993A (en) 1994-06-16
NZ248811A (en) 1995-07-26
NO934144D0 (no) 1993-11-16
CA2107694A1 (en) 1994-06-05
US5346702A (en) 1994-09-13
KR940013504A (ko) 1994-07-15
HUT75668A (en) 1997-05-28
NO934144L (no) 1994-06-06
EP0601619A3 (en) 1995-11-02
MY131440A (en) 2007-08-30
JPH06227968A (ja) 1994-08-16
EP0601619A2 (en) 1994-06-15
IL107490A0 (en) 1994-02-27
FI935303A0 (fi) 1993-11-29
FI935303A (fi) 1994-06-05
MX9306993A (es) 1995-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ253893A3 (en) Agent containing nano-particles and process for preparing nano-particles
CZ263393A3 (en) The use of ionic modifiers of cloud point for eliminating aggregation of particles during sterilization
US5336507A (en) Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation
US5352459A (en) Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
JP4376518B2 (ja) サブミクロン粒子の懸濁物を調製する方法
US5302401A (en) Method to reduce particle size growth during lyophilization
EP0577215B1 (en) Process for obtaining surface modified anticancer nanoparticles
US5534270A (en) Method of preparing stable drug nanoparticles
US5145684A (en) Surface modified drug nanoparticles
DK2170279T3 (en) PROCEDURES FOR PREPARING AN ARIPIPRAZOL SUSPENSION AND A FREEZER DRIED FORMULATION
AU719085B2 (en) Processes of preparing or stabilising microparticles
EP0760653B1 (en) Method of grinding pharmaceutical substances
CN1761454A (zh) 小颗粒的制备方法
RU2272616C2 (ru) Способ получения суспензий субмикронных частиц