CZ253488A3

CZ253488A3 - Způsob výroby derivátů tylosinu a 10,11,12,13-tetrahydrotylosinu

Info

Publication number: CZ253488A3
Application number: CS882534A
Authority: CZ
Inventors: Amalija Narandja; Božidar Šuškovič; Slobodan Djokič; Nevenka Lopotar
Original assignee: Pliva, Farmaceutska, Kemijska, Prehrambena I Kozmetička Industrija Dioničko Društvo
Priority date: 1987-04-14
Filing date: 1988-04-13
Publication date: 1998-06-17
Also published as: YU45033B; ATE103289T1; CN88102128A; EP0287082A2; DD272304A5; SK278558B6; JPS63313797A; PL271797A1; DE3888563D1; BG49826A3; CN1022569C; SI8710674B; CZ283995B6; DE3888563T2; SU1731063A3; CZ285278B6; EP0287082B1; HU211975A9; SK253488A3; RO113349B1

Description

(57) Anotace: ' fi dá)

Způsob přípravy derivátů 10, 11, 12, 13-tetrahydrotylosinu obecného vzorce* í, kde R je CHO, CHáOH nebo CH/OCH3 / 2rR—je-H-R² je OH nebo R^J+R² je O. R³ je mycarosylová skupina nebo H, který spočívá v tom, že A/ se katalyticky hydrogenuje tylosin, relomycin, 9deoxo-9-hydroxytylosin a jejich 4 -demcarosylové sloučeniny v přítomnosti katalyzátoru .ze . vzácného kovu v alkoholu při teplotě místnosti a za tlaku vodíkuú, 2áž~u;5'víraa popřípadě B/ se podrobí získaný 10, 11, 12,

------1-3-tetrahvdrotvlo.sin nebo 4 -demicarosyltylosin selektivní redukci aldehydoskupiný nebo popřípadě ketoskupiny ^; * působením komplexního hydridu,,. kovu _t při .. teplotě, místnosti ve směsí alkoholu á fosfátového^ půfru nebo popřípadě v bezvodém alkoholu za* současného chránění aldehydroskupiny acetalizací a následnou hydrolýzou acetalu. Vy(21) Číslo dokumentu: ,

2534-88 (13) Druh dokumentu: A3 (51) Int. Cl.⁶:

. ,..,C07H 17/08 ráběné produkty lze užít jako antimikrobiální činidla v humánní i veterinární medicíně.

OH v'.

ι»ί·.,ν<

rnycarusyl a

Způsob fařípravy^ derivátů 10,11,12,13-tetrahydrotylosinu , Oblast techniky í syrohý

Předložený vynález se týká způsobu ψί iptavy-/nových, .

biologicky účinných sloučenin tylosinové řady, 10,11,12,13-tetrahydrotylosinu, derivátů 10,11,12,13-tetrav ' .j hydrotylosinu. Tyto látky lze užít jako léčiva, speciálně jako antimikrobiální činidla.

Dosavadní stav techniky

Ťylosin (1) je 16ti členné makrolidové antibiotikum, používané ve veterinární praxi. Je charakterizován dvěma neutrálními cukry, jedním bázickým cukrem a v aglikonové části molekuly konjugovanou dvojnou vazbou v poloze C-10,11,12,13, aldehydem v poloze C-20 a ketonem v poloze C-9. Je známo, že bylo připraveno několik derivátů tylosinu a pro lepší pochopení předloženého vynálezu je třeba uvést, že jsou známy . následující deriváty,dihydro- a tetrahydrotylosinu: 9-deoxo-9---- -----hy dr oxy t y-l-os in- — (Ί e) (-Tetrahed-ron-—Le-tt-r—1-9-77 —(-1-2) —1-045-)-,—

20-deoxo-20-hydroxytylosin (Ia) (tylosin D, relomycin) a 9,20-dideoxo-9,20-dihydroxytylosin (J.Med.Chem. 15 1011 (1972).) . .......... - _r .........

Je známo, že několik derivátů tylosinu bylo připraveno j hydrolýzou neutrálních cukrů (J.Am.Chem.Soc. 97, 4001 (1975)) s hydrolýzou bazických cukrů (J.Am.Chem.Soc. 98., 7874 (1976)).

Je také známo, že 10,11,12,13-tetrahydroderiváty 19-deformyl-4’-demiearosyltylosinu se připraví katalytickou hydrogenací v přítomnosti paladia na uhlí (US patent 4 345 069 (1982)) a diethylacetal 10,11,12,13-tetrahydro-5-0-mycaminosyltylonolidu v přítomnosti platinové černě jako katalyzátoru (EP zvěř. přihláška 070 170 Al (1982)).

Jsou také známy hydrogenace v řadách příbuzných 16ti členných makrolidů; například jeden z derivátů leukomycinu A3 , se převede na tetrahydroderivát v přítomností PtC^ jako katalyzátoru, přičemž dien se redukuje a aldehyd ne ;

(Chem.Pharm.Bull. 24, (8).1749 (1976)).

U chalkomycinu, kde. je. také přítomna ketoskupina, ,se však ukázalo, že PtO^ není selektivní, protože dochází k redukci i dvojné vazby, epoxyskupiny. a ketonu, zatímco v přítomnosti paladia na uhlí se hydrogenuje dvojná vazba a epoxyskupina (J.Med.Chem. 15 (10), 1011 (1972)).

- j_e_____r.o.Yněž___známo, že určitým způsobem připravený katalyzátor, získaný reakcí paladium-chloridú a~'Boxohydridur-------~sodného v určitých polyfunkčních, nenasycených sloučeninách, hydrogenuje dvojnou vazbu v přítomnosti karbonylu (j.Org.Chem. 39, 3050 (1974)),

Podstata vynálezu

Předložený vynález se týká přípravy nových derivátů 10,11,12,13-tetrahydrotylosinu obecného vzorce I

ch₃ *7«·, kde

-¼ . .·. _Λ··Λ fh

Λ .,.

R ' . <

' R¹ ‘ R²-. .. λ

R¹ + R²

3- _: , je CHO; CH₂OH, CH(0CH₃)₂, - .

/ J^e,¹¹ > ’ ' ^J : S .’ · '* ·. ‘ ‘

IV , >· ' . 1 ’ . -. ’ * ·.. ' je ÓH nebo * ’. ·# • . ' j r * ' je =0‘ ‘ \ ’· . J·. - .· '·** ά· v ‘ · v 4· . T· «je mycarosylová skupina nebo atom vodíku mycarosyl =

Předmětem předloženého vynálezu jsou metody pro přípravu sloučenin výše uvedeného vzorce.

Výchozí sloučeniny, meziprodukty a konečné produkty podle předloženého vynálezu, jsou zahrnuty do yýše uvedeného vzorce a jsou charakterizovány následovně:

la

Ib

Ic

Id

Ie

If

Ig

Ih li

Ij

R

CHO, ch₂oh, ch(och₃)₂ch(och₃)₂, CHO,

CHO, ch₂oh, ch(och₃)₂, CH(OCH₃)₂, CHO.

R^J

R^]

R² = 0, R² = 0, R² = 0,

R³ = R³ =

R = H, R² - OH, R³ R¹ = H, R² = OH, R³ =

R^z = 0,

R² = 0, ,2

R^J = . R- = 0.

R¹ = H, R² = OH, R³R¹ = H, R² = OH, R³ mycarosyl, mycarosyl, mycarosyl, mycarosyl, mycarosyl, H,

H,

H

Podle vynálezu * se 10,11,12,13-tetrahydrolylosin (sloučenina lá) připraví selektivní katalytickou hydrogenací dienové sloučeniny (Ila) v polohách C-10,12., 12,13 v přítomnosti ketóskupiny a aldehydoskupiny. Hydrogenacě se š výhodou ..provádí v ethanolu v přítomnosti paladia na uhlí (5 až 10. % hmot./hmot,) vodíkem za tlaku 0,2 až 0,5 MPa, při’ teplotě místnosti a po. dobti 2 až 6 hodin. _t fl² R¹

OCH₃ °°^Η3 kde

Ila			=lmy carosy<L_,_
lib	R = ch₂oh.	R¹, R² = 0.	R³ = mycarosyl,
líc	R = CHO,	Rl¹, R² - 0,	R³ = H,
lid	R = CH(OCH₃)₂,	R¹, R² · = 0,	R³ = mycarosyl,
Ile	R = CH(OCH₃)₂,	₌ o,	- R³ = H,
Iif	R = CHO,	R¹ = H, R² =	OH, R³ '= mycarosyl

OH mycarosyl CH₃

- <-5—» . 4..

ΐ'-.ί .

t Ί f'

Stejným způsobem.,* se,. kaxálýtickou-S’ hydrogénaeí 'derivátů ty los í nul lakomí erelomyein(sloučenina;TI b). 9-deoxo-9 -hydro· - \ *; . ·'' -i ·. , ·, .. ' -^‘7 '. · xytylosin (sloučenina ·· Uf) a jejich 4 ’-demicarosýlové sloučeniny, zxskaj í 10,11,12,13-tetrahydřorělomycin (sloučei - . γ* * '' 'y ^Α' . fÁú*·:

nina .Ib),, 9-deoxo-9-hydroxy-Í0,11,12;13-tetrahydrotylosin l€) j e. j ích -4 ’ - demicarosýlové produkty

Héxahydroder iváty (sloučeniny Ib a ié) se také připraví selektivní redukcí ^ aldehydoskupiny, -popřípadě- -ketoskupiny', v závislostí' na reakčních podmínkách, _; bořohydridem sodným,, přičemž.„7sé“ výchazí ’ 'z’ jo , jí _t12,13-tětrahydrotyldsinú -(slpúčenina^ra)nebo~4’Tr3_emy_Carosyltylósinu (líc). ’

Při provádění reakce ve směsi methanolu a fosfátového pufru pH 7,5 dochází k redukci aldehydoskupiny v poloze C-20, zatímco ketoskupina v poloze C-9 zůstává nezměněna. V bezvodém alkoholu dochází k současné redukci ketoskupiny i aldehydoskupiny.

Aby se zabránilo redukci aldehydoskupiny, chrání se aldehydoskupina acetalizací 10,11,12,13-tetrahydrotylosinu (sloučenina. Ia) . Získaný acetal (Ic) umožňuje provedení redukce pouze u ketoskupiny a získá se tak dimethylacetal 9-deoxo-9-hydroxy-10,11,12,13-tetrahydrotylosinu (sloučenina Id); hydrolýzou acetalu šé získá požadovaný 9-deoxo-9-hydrpy-10,11,12,13-tetrahydrotylosin (sloučenina le) .

Acetalizace se může provádět methanolem nebo ethanolem v bezvodých podmínkách v přítomnosti katalytického množství organické kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová a hydrolýza acetalu se může provádět v acetonitrilu (50 %) v přítomnosti katalytického množství organické nebo anorganické kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová nebo kyselina chlorovodíková.

Redukce se provádí při teplotě místnosti borohydridem sodným (0,7 až 2,0 mol) po dobu 2 až 10 hodin.

Izolace produktu se provádí běžnými metodami, například srážením nebo extrakcí halogenovanými rozpouštědly z vodné , alkalických roztoků a odpařením na suchý zbytek.

Před prováděním spektrální analýzy se produkty čistí na koloně silikagelu.

10,ll,12,13₇tetrahydroderiváty byly identifikovány zřetelným vymizením charakteristik dienů ve spektrech: v ^^C-NMR spektru vymizely charakteristické signály v rozmezí 134 až 148 ppm a. v ^H-NMR spektru v rozmezí 5,5 až 7,3 ppm.

• f ' —---------V -IČ „spektru vymizení dienonového systému má za následek posun.

karbony lového pásu směrem ke kratším vlnovynf délkám. -........—

Podle předloženého vynálezu se připraví až dosud nepopsané 10,11,12,13-tetrahydroderiváty tylosinu (sloučeniny ’Ia až Ij). . „

Antimikrobiální účinek některých sloučenin podlé vynálezu byl testován '”há laboratorním knienu^.Sarcina lutes a na 50 ' různých kmenech izolovaných ze vzorků z pacientů. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) byla stanovena zřeďovací agarovou metodou, jak je popsáno M.D. Finegoldem a J.V. Martinem v Diagnostic Microbiólogy . Mosby Gomp. St.Louis_ 1982,, stř.

536 až 540.

Některé výsledky testů jsou uvedeny v následující

' < · ♦ * ·

	. 7_____-----	•____X - — * <	» · ♦ * · -
- i.·* ¹ '		,.,.1 *· -¹½
		^.Tabulka-I			. . i

Minimální inhibiční koncentrace _r uz/ttil^a	i¹ • j L ' » >»’ ^r : . j· _k 1 1,	‘ ». . l
	, li * «i * číslo '		*.	-	*
'· ‘ kmen “ r · _? .. ,·	test.	I.a >	Ib	‘ ^{1 e} ’	Ila
» *	kmenů		. . A	>
				2-----	- - -
τ ’ ¹					1
* Střep.pneumoniae -	-3 -	0,5 ~ , . . i .... .. ..	- -i.. R	0,5	“ *5 r - · 0,5
Střep.faeqalis	17	4,0-8,0	R	8,0₇32,0	1,0-4,0
Střep.agalaet.	2	1,0-2,0	R	2,0- 8,0	0,5
Staph.aureus	13	2,0-4-,0	32,0	4,0	1,0-2,0
Staph.saproph.	6	1,0-2,0	R	2,0-4,0	1,0
Sarcina Jutea	4 v	°’⁵	1,0	. ' θ’⁵	0,5

ía ~ 10,11,12,13-tetrahydrotylosin

Ib = 10,11,12,13-tetrahydrorelomycin

Ie = 9-deoxo-9-hydroxy-l0,ll, 12,13-tetrahydrotylosin

R = rezistentní a = získané MIC hodnoty se vztahuj í k více než 90 % testovaných kmenů

Předložený vynález bude dále ilustrován následujícími příklady, které jej žádným způsobem neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

10,11,12,13-tetrahydrotylosin (la)

Postup A '

Ve 200 ml ethanolu se rozpustí 10 g tylosinu (Ila), načež se přidá 0,25 g paladia na uhlí (10 .%) a reakční směs se hydrogenuje 6 hodin při teplotě místnosti a za· tlaku vodíku 0,2 MPa. Ukončení reakce se stanoví chromatografíčky (silikagěl ^254’ methylenchloríd-methanol-hydroxid amonný -90... 9. 1,5) /systém A/. Katalyzátor se oddělí filtrací, ethanol se odpaří ze sníženého konstantní, hmotnosti. Výtěžek vyčistí na chromatografické charakteristiky:

tlaku a přoďuict “še“výsuSí~ďo' 9,4 g (93,5 %). Produkt se koloně a má následující ^H-NMR (CDC1₃) δ ppm 9,69 (H, s, 020), 3,61 (3H, s,

- —.,_s.,_21^LQCH₃) , ' 2,49 (6H, s, N(CH₃)₂).

¹³ONMR (CDC1₃) S ppm 214,51 (09) , 202,77 (0 20) , 171,95

....... ’ (01)7 103,58 (Ol’), 100,89 (03’ * ’) , 95,98 (Ol”) .

UV (EtOH) Á_max ^{203 nm}' ^L°g£³’³⁹IČ (CHC1₃) 1725, 1710 cm¹:

Hmot.spektrum m/e 919 (M⁺).

. Ί

I-*.»“

Postup B • ^,rrta: .. -í.\ • . ^χ1» *·ΐζ. . ^{Ve 2}θθ5ίη1 ethanolu se rozpustí 10 g tylosinu (Ila), načež se přidá 0,50 g paladia na uhlí (5 %) a.reakční směs se hydrogenuje 6 ·hodin za tlaku vodíku ,0,2 MPa při teplotě místnosti.. Izolace sé provede podle postupu A nebp částečným

t.. - ' ^Λ· ^{* 1} ' odpařením ehtanolu , a\ následným _n srážením .'etherem nebo ⁿ hexanem. Výtěžek 8,0 g (76,6. %), Získaný produkt je identický s p’roduktém podle příkladu IA.

Příklad 2

10,11,12,13-tetrahydrorelomycin (Ib)

Postup Á

V 180 ml ethanolu se rozpustí 4 g relomycinu (lib), načež se přidá 0,8 g paladia na uhlí (10 %) a reakční směs se hydrogenuje 3 hodiny za tlaku vodíku 0,5 MPa při teplotě místnosti. Izolace se provede postupem popsaným v příkladu IA. Výtěžek 3,7 g (92 %) . . Po_; čištění na cbromatografické. 1 koloně produkt vykazuje následující charakteristiky:

¹H-NMR (CDC1₃) 5 ppm 3,61 (3H, s, 3”’OCH₃), 3,51 (3H, s,

2”’OCH₃), 2,49 (6H, s, N(CH₃)₂).

¹³C-NMR (CDC1₃) S ppm 214,69 (C-9), 171,72 (C-l), 103,58 ' I (C-l’), 100,88 (C-l’”), 95,98 (C-l”). j

UV (EtOH) ^_ma?£ 283 nm, log £ 1,99.

IČ (CHC1₃) 1725, 1710 cm”l. I

Hmot.spektrum m/e 921 (M⁺).

-- f

Postup B

10,11,12,13-tetrahydrotylosín (Ia) (5 g, 5,4 mmol) se rozpustí v 75 ml methanolu, načež se přidá 15 ml 0,4M fosfátového pufru (pH 7,5) a 0,15 g (4,0 mmol) borohydridu sodného- Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, methanol· se odpaří za sníženého tlaku, načež se přidá 75 ml vody a extrahuje se chloroformem (3 x 25 ml). Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného'á vysuší senad uhličitanem draselným. Odpařením rozpouštědla se získá 4,1 g (82 %) suchého zbytku; tento produkt je identický s produktem získaným podle příkladu 2A.

Příklad 3 ^_ ..........._____—

Dimethylacetal 10,11,12,I3rtetrahydrotylosinu (Ic)

10,11,12,13-tetraHydrotylosin (Ia) (5 g, 5,4 mmol) se *?r - ·····.-,.' · ' · rozpustí ve 100 ml bezvodého methariolu'a potom se přidá 1 ml > trifluoroctové kyseliny. Nechá se stát 2 dny při teplotě -m-ístnosxi-..a_..po.t.om_s.e^.přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, čímž se pH roztoku upraví na 8 až 8,5. Potom sé methanol odpaří, přidá .se 30 ml vody a extrahuje, se chloroformem (tři 10 ml dávky). Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem- -chlor.idu_sodného_a^___vysuší nad uhličitanem draselným, načež se odpaří až do suchého zbytku. Výtěžek 4,75 g surového produktu. Čištěním na koloně silikagelu (chloroform - methanol - hydroxid amonný 6 : 1 : 0,1) (systém B) se získá

2,85 g dimethylacetalu 10,11,12,13-tetrahydrotylosinu (IV).

^H-NMR (CDC1₃) 5 ppm 3,61 (3H, s, 3”’ÓCH₃j, 3,49 (3Ή,

2”’OCH₃), 3,28 (3H, s, 20-OCH₃),

3,23 (3H, s, 20-OCH₃), 2,49 (6H, s, N(CH₃)₂).

- 11 i' .. »1 i · -.

C-NMR (CDClo) δ ppm. 214,51 (C-9), 171,95 (C-l), 103,58

-- .... .. ..· . _; -.--,5- ...... ..·.-£».*? 4 .« ·-**- -- .«.-·-**·*' .f

Λ. - . ^; ·. ______ll-ÍCL·!!),.λ ;^,lO2-..1.8^UC^20j-_T_-100,89 (C-l’.”),- 96,22 (C-l”), 61,66 ?·: '. -i-* - i ^;¥Λ . (C-3 ’ ’ ’ 0CH₃) , , 59-, 61·'.. (CÍ2’ ” C / ' ’ 53,19 (C-20 0CH₃) , 49,75 (C-20 0CH₃) ·* , ⁴ ..··· - *·¹ A ' «

Příklad „ í ·# í .*

...

Dimethylácetal 9-deóxo-9-hydroxy-10,11,12,13-tetrahydrotylosirtu (Id) ‘

4)iraet-hylaeět^l“ÍOTld-ri2Ť13^-i···tetrahydrotylOSiriú (~I’c')“('2“g7 2,2 mmol) se rozpustí ve 40 ml bezvodého ethanolu a potom se přidá 0,15 g (4 mmol) borohydridu - sodného a míchá se 10 hodin n ' , při teplotě místnosti. Po Odpaření ethanolu ža sníženého tlaku a přidání 40 ml vody se extrahuje chloroformem. Extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad uhličitanem draselným a odpaří se k suchému zbytku. Výtěžek 1,6 g (79,8 %). ' ^lH-NMR (CDC1₃).

δ ppm 3,61 (3H, s, 3”’OCH₃), 3,51 (3H, s,

2”’0CH₃), 3,28 (3H, s, 20-OCH₃),'

3,23 (3H, s, 20-OCH₃), 2,49 (6H, s, N(CH₃)₂)

C-NMR (CDC1₃) δ ppm 171,95 (C-l), 103,58 (C-l’), 102,18 (C-20), 100,89 (C-l”’), 96,22 (C-l”), 61,66 (C-3’”OCH₃), 59,61 (C-2’”OCH₃), 53,19 (C-20 OCH₃), 49,75 (C-20 0CH₃).

Příklad 5

9-deoxo-9-hydroxy-10,11,12,13-tetrahydrotylosin (íe)

Postup A

Dímethylacetal 9-deoxo-9-hydroxy-10,11,12,13-tetrahydrotylosinu (Id) (2 g, 2 mmol) se rozpustí v 50 ml acetonitrilu, načež se přidá 50 ml vody a 0,2 ml trifluóroctové kyseliny. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, načež se přidáním nasyceného roztoku zalkalizuje na pH 8 až 8,5 Spojené extrakty se promyji sodného a vysuší nad uhličitanem hydrogenuhličitanu sodnéhoa extrahuje se chloroformem, nasyceným roztokem chloridu draselným.

Surový produkt Výtěžek 1,1 g (57,9 ¹ (1,5 g) se ) produktu čistí na koloně silikagelu. následujících charakteristik:

^-NMR^ÍCDCi^) “T ppm ~“97'67 “(H 7“šTČ-20j -3761— (3H, -s_; - 3 - ’-’-0CH₃-)

3,51 (3H, s, ™ 2”’OCH₃) , .2,49 (6H, s, N(CH₃)₂).

¹³C-NMR (CDC1₃) δ' ppm

202,73 (C-20), 171,95 (C-l), 103,58 (Ol’), 100,89 (C-l’”), 96,22 (C-l”>.

Postup B

V 50 ml ethanolu se rozpustí 1 g 9-deoxo-9-hydroxytylosirtu ~ (TIf )y načež—se-přidá 0,35- g paladiana.. uhlí (10 %) a hydrogenuje se 3 hodiny při teplotě místnosXi a tlaku vodíku 0,5 MPa, Izolace se provede podle příkladu IA a získá se 0,9 g (89,6 %) hydrogenovaného produktu stejných charakteristik jako „„má produkt získaný podle postupu 5A.

Příklad 6

:.4’-demicarosy1-10,11,12,13-tetrahydrotylosin (If) t · » ♦

V 50 ml ethanolu?se rozpustí 1 ,g 4’-dem^carosyltylosinu • ahydrogenuje A$é. -postupem popsanýmiv příkladu/4 r Izolace ' ' , ^Γ , * ' ζ * „ - ^A5 · . .

•se-provede-podlepříkladuAlA7'a~zí ská se. ..0,91- g produktu,

JfJ '· _ '1.

Tf 'Ύ

C-NMR (CDC1₃) δ -ppm 214,51 ,(C-9), 202,77 (C-20), 17.1,95.

’ ,(C-1), 103;578 (C-l’), 100,,89 (Č-l’”).

' A’. J Á <·' ..A- .....

^-NMR ‘ (CDC1₃> δ ppm .'3,6.1/, (3H- . s, 3’”OCH₃), 3,51 (3H, s,

2’”OCH₃) , 2,49 (6H, s, N(ČH₃)₂) . j

Příklad 7

4’ -demjřcarosyl -10,11,12,13-teťrahydrorelomycin (Ig)

Postup A

V 50 ml ethanolu se rozpustí 1 g. 4’-demjřcarosylrelomycinu, načež se přidá 0,3 g paladia na uhlí (10 %) a hydrogenuje se 2 hodiny při teplotě místnosti a tlaku vodíku 0,5 MPa. Izolace se provede podle příkladu 1A a získá se 0., 9 g produktu. * k, ' ... ' ' ' ' ¹H-NMR (CDC1₃) δ ppm 3,61 (3H, s, 3”’0CH₃), 3,51 (3H, s,

2”’OCH₃), 2,49 (6H, s, N(CH₃)₂).

¹³C-NMR (CDC1₃) δ ppm 214,70 (C-9), 171,72 (C-l), 103,58 (C-l’), 100,89 (C-l’”).

Postup B

4’-demýcarosyl-10,11,12,13-tetrahydrotylosin (Ig) (5 g, 6,4 mmol) se rozpustí v 70 ml methanolu, načež se přidá 14 ml 0,4 M fosfátového pufru (pH 7,5) a 0,24 g (6,4 mmol) borohydridu sodného. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, methanol se odpaří za sníženého tlaku;

přidá se 75 ml vody a extrahuje se chloroformem .(tři 25 ml dávky). Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad uhličitanem draselným. Odpařením rozpouštědla se získá ve formě suchého zbytku 4,2 g (84,5 %) produktu identického s produktem podle postupu 7A.

Příklad 8 ' * . ' ’ -démicářósýl- 9-deóxo- 9-hydroxy-10 ,-11,12-, 13-tetrahydrotylosin dj) . .

4’-demicarosyl-10,11,12,13-tetrahydrotylosin (If) (2,3 g, 3,0 mmol) se rozpustí v 50 ml bezvodého methanolu. Potom se přidá 3,'07 ml trifluoroctové kyseliny. Po 2 dnech se izoluje “dimethylacetaf - - -4 -'dertýca-roš-y-l—-10-_rl-l-,-12.^13-tetrahydrotylosinu (Ihj, jak je popsáno v příkladu 3. Surový produkt (2 g, 2,43 jnmól) se rozpustí ve 30 ml bezvodého ethanolu. K roztoku se přidá 0,14 g (3,7 mmol) borohydridu sodného a míchá se 6 hodin při teplotě místnosti. Ethanol se odpaří za sníženého tlaku, načež se přidá 30 ml vody a extrahuje se chloroformem; Spojené extrakty se vysuší a odpaří k suchému zbytku; 1,8 g získaného dimethylacetalu 4’-demicaróxyl-9-deoxo-9-hydroxy-l0,11,12,13-tetrahydrotylosinu (li) se hydrolyzuje na acetalu postupem %) sloučeniny popsaným v příkladu 5A. Výtěžek 1,5 g (79,4 uvedené v nadpisu, následujících charakteristik ¹H-NMR (CDC1₃) δ ppm 9,67 (H, s, C-20),

3”’OCH₃), 3,50 (3H,

2,49 (6H, s, N(CH₃)₂).

¹³Č-ŇMR (CDCl₃j δ ' ppm202773^(0-20);~T7TtS9“ (C-l*), 100,87 (C-l”’

3,60 (3H, s, s, 2”’OCH₃),

Λ»’ ; Průmyslová využitelnost ^{ř 1} ^k k ’ τ

K ,1 ^r·./ ř v-“·»·. * ·, · .5., .··’£*· · .-•p.xxsej *·»'·< · ,-wr y- ' ·*·. «*·*·· ···

----Produktypodle-předloženého-vynálezu-je-tedy-inožnopoužít ‘ . * í. -*> _i < <·.. '.z·.

v účinných množstvích nových “ sloučenin ..ve / farmaceutických

’.·* ’ 'Ί··' /' ’ . * ·\' směsích,, při léčení ⁴ mikrobiálních .humánních *a veterinárních ⁷' _?.i.' ... . Τ' infekcí “ a’ pro přípravu léčiv obsahujících nové sloučeniny podle vynálezu. ^{y 1} ‘ ‘ f

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY ίλψ/áto i

Způsob derivátů

10,11,12,13-tetrahydrotylosinu obecného vzorce I

R² R¹ ch₃ ^rkdě - , — r _; .je CHO, CH₂OH, CH(OCH₃)₂, . ^J_

R¹ je H, '

R² je OH nebo

R¹ + R² je =0

R/L. ..... je mycarosylová. skupina nebo atom vodíku

-‘ΐ v y , ζ η a č u jící se tím ', že

A) se^ katalyticky hydrogenuje tylosin, relomycin, 9-deoxo-9-hydroyytylosin '.a jejich ' 4 ’-demdcarosylové.

_!·#..· φ ' ? ... '· r ' - ' v * t ^J * Ý«.· ·♦ slóučeniny v přítomnosti katalyzátoru ze vzácného.; kovu < .... . ; ; .... . > -·. - _f,. · - λ- ' . v alkoholu při teplotě místnosti a za tlaku ,vodíku 0,2 až 0,5 MPa a popřípadě .

^B) se* podrobí získaný 10,11.;12,13-tětrahydrotylosinnebo * ’-déngfcarosylty losin selektivní redukci aldéhýdoaldéhýdoskupiny nebo popřípadě ketoskupiny působením komplexního hydridu kovu pří teplotě místnosti ve směsi -alkoholu a fosfátového pufru, nebo popřípadě v bezvodém alkoholu za současného chránění aldehydoskupiny acetalizací a následnou hydrolýzou acetalu.
2. Způsob podle nároku 1, stupně B), vyznačuj í c i s e ' íť, i m , že acetalizace aldehydoskupiny še provádí ; C-i (.<#. - . v nižá-ím alifatickém alkoholu v přítomnosti katalytického množství organické kyseliny. - ^: 3. Způsob podle nároku 1, stupně B), vyznačující s,e tím , že hydrolýza acetalu se provádí ve vodném roztoku a v přítomnosti katalytického množství organické nebo anorganické kyseliny.