CZ2016827A3 - Oftalmologický prostředek - Google Patents
Oftalmologický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2016827A3 CZ2016827A3 CZ2016-827A CZ2016827A CZ2016827A3 CZ 2016827 A3 CZ2016827 A3 CZ 2016827A3 CZ 2016827 A CZ2016827 A CZ 2016827A CZ 2016827 A3 CZ2016827 A3 CZ 2016827A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hyaluronic acid
- composition according
- hyaluronan
- ophthalmic
- eye
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 13
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims abstract description 57
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 50
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims abstract description 44
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims abstract description 40
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 29
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 229920003170 water-soluble synthetic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 70
- 229940099552 hyaluronan Drugs 0.000 claims description 28
- 239000002121 nanofiber Substances 0.000 claims description 21
- -1 palmitoyl hyaluronan Chemical compound 0.000 claims description 21
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 20
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 11
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 11
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 11
- SMGTYJPMKXNQFY-UHFFFAOYSA-N octenidine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(=NCCCCCCCC)C=CN1CCCCCCCCCCN1C=CC(=NCCCCCCCC)C=C1 SMGTYJPMKXNQFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 6
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 claims description 6
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 5
- 229960001774 octenidine Drugs 0.000 claims description 5
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000693 micelle Substances 0.000 claims description 4
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 claims description 3
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 3
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 claims description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 claims description 2
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 claims description 2
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 2
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 claims description 2
- GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N latanoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001160 latanoprost Drugs 0.000 claims description 2
- ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N levocabastine Chemical compound C1([C@@]2(C(O)=O)CCN(C[C@H]2C)[C@@H]2CC[C@@](CC2)(C#N)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001120 levocabastine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 claims description 2
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 claims description 2
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 claims description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N terbinafine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002722 terbinafine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002470 bimatoprost Drugs 0.000 claims 1
- AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N bimatoprost Chemical compound CCNC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N 0.000 claims 1
- 229960000722 brinzolamide Drugs 0.000 claims 1
- HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N brinzolamide Chemical compound CCN[C@H]1CN(CCCOC)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N 0.000 claims 1
- IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N dorzolamide Chemical compound CCN[C@H]1C[C@H](C)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N 0.000 claims 1
- 229960003933 dorzolamide Drugs 0.000 claims 1
- 229960004458 tafluprost Drugs 0.000 claims 1
- WSNODXPBBALQOF-VEJSHDCNSA-N tafluprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\C(F)(F)COC1=CC=CC=C1 WSNODXPBBALQOF-VEJSHDCNSA-N 0.000 claims 1
- 229960002368 travoprost Drugs 0.000 claims 1
- MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N travoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 45
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 42
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 40
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 37
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N hyaluronan Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 10
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 8
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 8
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 5
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003732 agents acting on the eye Substances 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 3
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000002086 nanomaterial Substances 0.000 description 3
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010015946 Eye irritation Diseases 0.000 description 2
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000009513 drug distribution Methods 0.000 description 2
- 238000001523 electrospinning Methods 0.000 description 2
- 231100000013 eye irritation Toxicity 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000011194 good manufacturing practice Methods 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- GZIFEOYASATJEH-VHFRWLAGSA-N δ-tocopherol Chemical compound OC1=CC(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 GZIFEOYASATJEH-VHFRWLAGSA-N 0.000 description 2
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJJVAFUKOBZPCB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(4,8,12-trimethyltrideca-3,7,11-trienyl)-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound OC1=CC=C2OC(CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 GJJVAFUKOBZPCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODADKLYLWWCHNB-UHFFFAOYSA-N 2R-delta-tocotrienol Natural products OC1=CC(C)=C2OC(CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 ODADKLYLWWCHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTXNTMVVOOBZCV-UHFFFAOYSA-N 2R-gamma-tocotrienol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 OTXNTMVVOOBZCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GZIFEOYASATJEH-UHFFFAOYSA-N D-delta tocopherol Natural products OC1=CC(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 GZIFEOYASATJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- 101000713575 Homo sapiens Tubulin beta-3 chain Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 101100148253 Mus musculus Rttn gene Proteins 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- NGRZKGDRXMSYBG-UHFFFAOYSA-M O.O.P(=O)(O)(O)[O-].[Na+].P(=O)(O)(O)O Chemical compound O.O.P(=O)(O)(O)[O-].[Na+].P(=O)(O)(O)O NGRZKGDRXMSYBG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001244 Poly(D,L-lactide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 description 1
- 235000001484 Trigonella foenum graecum Nutrition 0.000 description 1
- 244000250129 Trigonella foenum graecum Species 0.000 description 1
- 102100036790 Tubulin beta-3 chain Human genes 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000004397 blinking Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 229960001506 brilliant green Drugs 0.000 description 1
- HXCILVUBKWANLN-UHFFFAOYSA-N brilliant green cation Chemical compound C1=CC(N(CC)CC)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)=C1C=CC(=[N+](CC)CC)C=C1 HXCILVUBKWANLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000000882 contact lens solution Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010389 delta-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- BTNBMQIHCRIGOU-UHFFFAOYSA-N delta-tocotrienol Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCOC1(C)CCc2cc(O)cc(C)c2O1)C)C)C BTNBMQIHCRIGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011323 eye infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000010382 gamma-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002288 golgi apparatus Anatomy 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006195 ophthalmic dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229920001432 poly(L-lactide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001150 spermicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 108010019783 tear proteins Proteins 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003802 tocotrienol Natural products 0.000 description 1
- 239000011731 tocotrienol Substances 0.000 description 1
- 235000019148 tocotrienols Nutrition 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- 239000002478 γ-tocopherol Substances 0.000 description 1
- QUEDXNHFTDJVIY-DQCZWYHMSA-N γ-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-DQCZWYHMSA-N 0.000 description 1
- 239000002446 δ-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000019144 δ-tocotrienol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011729 δ-tocotrienol Substances 0.000 description 1
- ODADKLYLWWCHNB-LDYBVBFYSA-N δ-tocotrienol Chemical compound OC1=CC(C)=C2O[C@@](CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 ODADKLYLWWCHNB-LDYBVBFYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
- A61K9/0051—Ocular inserts, ocular implants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0092—Hollow drug-filled fibres, tubes of the core-shell type, coated fibres, coated rods, microtubules or nanotubes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká oftalmologického prostředku ve formě pevného vlákenného nosiče, který zahrnuje ve vodě rozpustná nanovlákna obsahující kyselinu hyaluronovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, a/nebo alespoň jeden jejich derivát, dále obsahuje ve vodě rozpustný syntetický polymer a účinnou látku.
Dosavadní stav techniky
V oblasti farmaceutických aplikací je pro dosažení požadovaného efektu zásadní aplikace léčivých látek prostřednictvím specifických míst nebo specifických cest. Kriticky důležitý je také režim dávkování, který zajistí podání správného množství léčivých látek. Díky anatomické a fyziologické unikátnosti struktury oka je distribuce léčiv za účelem léčby oftalmologických onemocnění a poruch výzvou již dlouhou dobu.
V současnosti jsou v podstatě veškerá oftalmologická léčiva vyráběna ve formě očních kapek^a to i přesto, že takto není možné zajistit dostatečné setrvání terapeutického prostředku na rohovce. Navíc vstřebávání a účinnost terapeutického prostředku je ovlivněna mnoha dalšími faktory, jako je proudění krve ve spojivce, jeho odstraňování lymfou a především jeho ředění slzami a navazování léčiva na proteiny obsažené v slzách. Z důvodu výše zmíněných rizik stále existuje potřeba alternativní formy podávání oftalmologických léčiv, která dokáže překlenout alespoň některé z problémů běžně dostupných forem (Nagarsenker, M., et al. (1999). Preparation and evaluation of liposomal formulations of tropicamide for ocular delivery. Intemational Journal of Pharmaceutics 190(1): 63-71). Oční kapky tvoří zhruba 90 % lékových forem pro oční aplikace hned z několika důvodů, těmi jsou cena, dobrá akceptovatelnost pacienty a jednoduchost přípravy (Le Bourlais, O., et al. (1998). Ophthalmic drug delivery systems—recent advances. Progress in retinal and eye research 17(1): 33-58). Navzdory všem těmto výhodám jsou oční kapky vysoce neefektivní nástroj, kdy pouhých 5 % léčiva penetruje skrz rohovku (Lang, J. C. (1995). Ocular drug delivery conventional ocular formulations. Advanced Drug Delivery Reviews 16(1): 39-43).
Po aplikaci léčiva ve formě roztoku je léčivo smícháno se slzami. Doba kontaktu léčiva i/ s okem je krátká (lx2 minuty), protože oko produkuje 0,5*2,2 μΐ slzné tekutiny za minutu. Navíc frekvence mrkání (12 x za minutu) zvyšuje odtok slzné tekutiny a tím zvyšuje rychlost odvádění očních kapek (léčiva) z prostoru aplikace (Ahmed and Patton 1987,_DISPOSITION OF TIMOLOL AND INULIN IN THE RABBIT EYE FOLLOWING CORNEAL VERSUS NON-CORNEAL ABSORPTION.Intemational Journal of Pharmaceutics 38(1-3): 9-21). Takový odvod léčiva je a · «4 t λ · · · s ♦» » » 5 3 33·· * » · · ♦ ·* * 3
3· Λ i··· ·, ? · · ·· ~3····· ···» · zohledněn jeho navýšením v dávce. Oko je tak vystaveno riziku příjmu nepředvídatelně velkého množství léčiva, v některých případech však nemusí být vstřebáno žádné. Zároveň se hůře určuje doba mezi jednotlivými aplikacemi léčiva.
Z těchto dat vyplývá, že stále existuje potřeba zlepšit vlastnosti a postupy dávkování léčivých látek pro oční aplikace, a to i přesto, že oční kapky stále tvoří 90 % lékových forem. Ideální systém pro dávkování léčiva do oka by neměl iritovat oko, neměl by způsobovat zamžené vidění či nějaké další podráždění nebo pálení a navíc by měl být v ideálním případě aplikován maximálně 2 x denně (Van Ooteghem, M. (1995). Préparations ophtalmiques, Technique & Documentation-Lavoisier.).
Jedním takovým řešením jsou polymerní gely, které zlepšují reakci oka a snižují vedlejší efekty, jako je systémová reakce na topicky aplikované oční léčivo. Gely umožňují delší kontakt léčiva s tkání a dochází tak i k prodloužení doby absorpce léčiva a ke snížení frekvence dávkování. (Te Bourlais, Acar et al. 1998).
Díky svým regeneračním a zvlhčujícím účinkům je kyselina hyaluronová dlouhodobou součástí očního lékařství. Oční chirurgové kyselinu hyaluronovou injekčně vpravují do oka, aby zajistili, že oční bulva během operace udrží svůj tvar (Rah, M. J. (2011). A review of hyaluronan and its ophthalmic applications. Optometry-Joumal of the Američan Optometric Association 82(1): 38-43). Kyselina hyaluronová je také součástí některých roztoků pro kontaktní čočky a očních kapek, které se vyznačují výrazným zvlhčujícím, zklidňujícím, regeneračním a ochranným účinkem (Hyal-Drop®, Hylo-gel®, Hylo-care®).
Dalšími možnostmi, které jsou studovány a aplikovány mnohými vědeckými týmy, jsou kontaktní čočky s obsahem léčiva samotného nebo ve formě liposomů, nanomateriálů apod. Metod inkorporace léčiva do kontaktních čoček je hned několik. Základní a nejjednodušší metodou je forma impregnace, kdy se čočka máčí v roztoku léčiva a poté je aplikována do oka (Hehl, Beck et al. Improved penetration of aminoglycosides and fluoroquinolones into the aqueous humour of patients by means of Acuvue contact lenses. European journal of clinical pharmacology 55(4): 317-323). Tento postup ale přináší problémy s dávkováním, protože obsah léčiva v čočce je omezeně kontrolován a dále limitován. Nejnovější výzkumy však již pracují s léčivem ve formě nanomateriálů (enkapsulované léčivo), které je do čoček zabudováno. Takovýto nanomateriál je pak vyroben z materiálu, ze kterého může léčivo difundovat a následně migrovat z čočky k oční tkáni <11’ (viz EP 15324202). Velikost částic s obsahem léčiva 1x5 % nepřesahuje 50 nm. Nicméně aplikace čoček do oka je složitá, může vést k podráždění oka, nepříjemným pocitům, jako je řezání, pálení oka. Zvyšuje se i riziko infekce oka.
» 4
Kontaktní čočky vytvořené z nanovláken/vláken či obsahující nanovlákennou či vlákennou síť jsou v centru pozornosti poslední dekády. Nanovlákna se díky svým vlastnostem jeví jako vhodný materiál pro cílenou distribuci léčiv a řízené uvolňování (Valmikinathan, C. M., et al. (2009). Polycaprolactone and Bovine Sérum Albumin Based Nanofibers for Controlled Release of Nerve Growth Factor. Biomacromolecules 10(5): 1084-1089) a pro tvorbu scafoldů jako nosičů buněk (Kim, K., et al. Control of degradation rate and hydrophilicity in electrospun non-woven poly(D,L-lactide) nanofiber scaffolds for biomedical applications. Biomaterials 24(27): 49774985, 2003) s řízenou hydrofobicitou materiálu. Kombinace nanovláken a kontaktní čočky pak reprezentuje zlepšenou a zjednodušenou aplikaci léčiva, kdy je připravena nanovlákenná vrstva ze syntetických polymerů obsahujících léčivo, přičemž léčivo je inkorporováno až po přípravě nanovláken. Z nanovlákenná vrstvy jsou pote vyrobeny mikročástice a ty inkorporovány do čoček. Další možností je pak aplikovat přímo nanovlákennou vrstvu bez nutnosti přípravy čoček. Podobný postup popisuje patentový dokument WO 2010/12(^89, kdy je jako nosič léčiva připravena nanovlákenná vrstva ze syntetického nerozpustného polymeru, přičemž léčivo je inkorporováno do nanovláken jejím ponořením do roztoku s léčivem. Polymer v nanovlákenné vrstvě je následně zesítěn a vrstva je potažena další vrstvou syntetického nerozpustného polymeru, který je opět zesítěn. Tato vrstva pak vytváří ochrannou vrstvu pro nanovlákna a zpomaluje tak uvolňování léčiva. Nicméně vzhledem ktomu, že se nejedná o ve vodě rozpustný materiál, může docházet k nepříznivému podráždění oka, zamlženému vidění. Navíc zde mohou zůstávat rezidua povrchově aktivních činidel, síťovacích činidel, použitých při přípravě vrstvy.
V patentovém dokumentu US 2011Á se zabývají nanovlákny jako přímým nosičem léčiva, které je aplikováno do tělních tekutin, kde tělní tekutinou je míněna krev a další tělní tekutiny. Nosič jev tomto případě tvořen nanovlákny z biodegradabilní ch syntetických polymerů jako je PLGA a PLLA, které však nejsou ve vodě rozpustné a jejich doba degradace je tím prodloužena. V případě aplikace do oka to zapříčiní delší setrvání i v řádu měsíců, pokud materiál není zpětně vyjmut. Další nanovlákenné nosiče pro řízené uvolňování jsou připravené z mukoadhezivních polymerů jako pólyvinylalkoholu, alginátu a případně jiných polymerů s přídavkem dalších látek jako jsou plastifíkátory, anorganické soli, nedegradabilní polymery a léčiva (Shivani, et al. (2014) IN 20140020411. TOPICAL NANO-FIBROUS OCULAR
IMPLANTS). Další patentový dokument WO2013/171J764 pak uvádí přípravek pro oční aplikace, který obsahuje tzv. řecké seno, které tvoří základ tohoto přípravku. K němu jsou pak přidávány další látky jako povrchově aktivní činidla, stabilizátory, plastifíkátory a především plnidla (viz WO
Nanovlákna z polyvinylalkoholu, polyethylenoxidu a hydroxypropylmethylcelulozy, případně z jejich směsí, byla použita také jako nosiče s přídavkem léčiv, což řeší patentový dokument US^Ol 3/136784. Nevýhodou je užití hydroxypropylmethylcelulózy, která tady ve své podstatě funguje pouze jako plnivo, oproti našemu užití kyseliny hyaluronové, která zde funguje i jako zvlhčovadlo a je oku přirozená. Krom toho v tomto patentovém dokumentu je cílem vytvořit nanovlákennou vrstvu, která slouží ve své podstatě jako prekurzor pro výrobu tamponu s obsahem léčiva. Oproti ostatním určeným pro oční aplikace je tento přípravek primárně určen jako vaginální tampon se spermicidním účinkem.
Podstata vynálezu
Cílem vynálezu je vyvinout oftalmologický prostředek, který by překonal výše uvedené nedostatky a umožnil aplikaci s přesným dávkováním účinné látky, a jehož aplikace by byla značně jednoduchá a k uvolnění léčiva by docházelo jen jednou, a to pouze při jeho rozpuštění při kontaktu s okem, čímž by bylo zajištěno uvolnění správného množství jedné nebo více účinných látek.
Takovéto předpoklady splňuje oftalmologický prostředek obsahující kyselinu hyaluronovou, jehož podstatou je, že je ve formě pevného vlákenného nosiče, který zahrnuje ve vodě rozpustná nanovlákna obsahující kyselinu hyaluronovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl vybranou ze skupiny obsahující Na+, K+, Mg2+ nebo Ca2+, s výhodou Na+, a/nebo alespoň jeden derivát kyseliny hyaluronové obecného vzorce I, kde
(I), kde R+ je H+ nebo farmaceuticky přijatelná sůl vybraná ze skupiny obsahující Na+, K+, Mg2+ nebo Ca2+, s výhodou Na',
R1 je H nebo -C(=O)CxHy nebo furanyl, kde x je celé číslo v rozmezí 3 až 21 a y celé číslo v rozmezí 7 až 43 a CxHy je lineární nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený řetězec C3C21, přičemž alespoň v jedné opakující se jednotce je jeden nebo více R1 -C(=O)CxHy nebo furanyl, a kde n je v rozmezí 12 až 4000;
» * • a · · 9 dále alespoň jeden ve vodě rozpustný syntetický polymer vybraný ze skupiny obsahující polyethylenoxid nebo polyvinylalkohol;
a alespoň jednu účinnou látku, s výhodou alespoň jednu oftalmologický účinnou látku.
Molekulová hmotnost hyaluronanu nebo jeho derivátu je v rozmezí 10 000 až 300 000 g/mol, s výhodou 15 000 až 150 000 g/mol, výhodněji 40 000 až 115 000 g/mol. Stupeň substituce derivátů hyaluronanu je od 2 do 75 %, s výhodou od 2,5 do 66 %.
Podle výhodného provedení vynálezu derivát kyseliny hyaluronové je vybrán ze skupiny obsahující palmitoyl hyaluronan, kaproyl hyaluronan, oleyl hyaluronan, butanoyl hyaluronan, linoleoyl hyaluronan nebo furanyl hyaluronan.
Dále účinná látka je s výhodou vybraná ze skupiny obsahující antialergika, antibiotika, antimykotika, antineoplastika, antiflogistika, antivirotika, antiglaukomatika, antiseptika nebo diagnostické látky. Příklady oftalmologický účinných látek bez omezení jsou: tetrizolin, levokabastin, gentamycin, ofloxacin, neomycin, clotrimazol, terbinafin, nystatin, doxorubicin, prednisolon, dexamethason, diclofenac, ketorolac, acyklovir, latanoprost, dorzolamid, bimatoprost, tafluprost, travoprost, brinzolamid, karbetopendecium, jodid draselný, oktenidin.
Pokud jc účinná látka, s výhodou oftalmologický účinná látka, hydrofobní, je obsažena v nanovlákncch ve formě miccl.
Obsah účinné látky, s výhodou oftalmologický účinné látky, v sušině nanovláken obsažených v oftalmologickém prostředku podle vynálezu je 0,01 až 50 hmj/o, s výhodou 0,1 až 50 hm/%.
Obsah kyseliny hyaluronové nebo její farmaceuticky přijatelné soli a/nebo derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I v sušině nanovláken obsažených v oftalmologickém prostředku podle vynálezu jc v rozmezí 5 až 90 s výhodou 10 až 90 výhodněji 50 až ~ ~~~ hmfc/o, Hmotnostní poměr ve směsi kyseliny hyaluronové nebo její soli a derivátu kyseliny hyaluronové je 1/9 až 9/1, s výhodou 3/7 až 7/3.
Obsah syntetického polymeru nebo jejich směsi v sušině nanovláken obsažených v rttn.
oftalmologickém prostředku podle vynálezu je v rozmezí 10 až 95 1 š výhodou 10 až 90 hmot* ·
výhodněji 20 až 50 hirftp. Hmotnostní poměr polyethylenoxidu a polyvinylalkoholu ve směsi je v rozmezí od 19/1 do 3/17.
» í
Λ >
7 9
Oftalmologický prostředek podle vynálezu obsahuje v sušině nanovláken s výhodou 30 až 90 jednoho derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I, a 10 až 25 hm. % polyetylenoxidu.
Nanovlákna obsažená v oftalmologickém prostředku podle vynálezu v mají průměry v rozsahu 50 až 1000 nm, s výhodou 50 až 500 nm, výhodněji 50 až 200 nm.
Oftalmologický prostředek podle vynálezu je ve formě vrstvy, jejíž plošná hmotnost je v rozmezí od 1 do 100 g/m2, s výhodou v rozmezí od 1 do 20 g/m2, výhodněji pak v rozmezí od 3 do 17 g/m2.
Oftalmologický prostředek podle vynálezu je s výhodou opatřen držátkem pro manipulaci při jeho aplikaci do oka.
Oftalmologický prostředek podle vynálezu je vhodný pro použití při léčení nebo při prevenci oftalmologických stavů, s výhodou oftalmologických onemocnění a poruch vybraných ze skupiny zahrnující glaukom, syndrom suchého oka, makulámí degeneraci, infekci, zánět nebo alergii.
Podrobný popis vynálezu
Hyaluronan je mezi glykosaminoglykany jediným nesulfátovaným, který je tělu vlastní. Unikátní je tím, že vzniká vplazmatické membráně namísto Golgiho aparátu a jeho molekulová hmotnost může dosahovat až milionů Da. Hyaluronan jako jedna z hlavních komponent extracelulární matrice zásadně přispívá k buněčné proliferaci a migraci. Kyselina hyaluronová je tělu vlastní a funguje v prostředku podle vynálezu především jako zvlhčovadlo.
Předložený vynález je založen na dlouhodobě zkoumaném poznatku, že oční medikace může být snadno podána bez rizika jejího vylití nebo předávkování, a to díky pevné aplikační formě, konkrétně ve formě pevného vlákenného nosiče, a tedy bez nutnosti formy kapalné. Tato nanovlákna se při styku s vodným médiem, jako je slzná tekutina, velmi rychle rozpouštějí a uvolňují léčivé látky, které byly inkorporovány do pevného vlákenného nosiče v průběhu jeho výroby. Aplikace tohoto pevného vlákenného nosiče, který je obvykle ve tvaru proužku, je velmi jednoduchá a díky velmi rychlému rozpouštění nanovláken nosiče také překvapivě pohodlná. Tyto vlastnosti tak činí předložený pevný vlákenný nosič ideálním pro podávám specifických dávek zmíněných účinných látek do oka. Vzhledem k tomu, že se pevný vlákenný nosič rozpouští pouze v případě styku s vlhkým prostředím oka, nedochází k předčasnému uvolňování účinných látek, s výhodou léčivých látek, a je tak zajištěno správné dávkování.
Jak bylo popsáno výše, předložený vynález je především oftalmologickým prostředkem pro léčbu oftalmologických onemocnění a poruch, přičemž tento prostředek zahrnuje pevný nosič ve formě ve vodě rozpustných nanovláken resp. vlákenné vrstvy, která obsahuje alespoň jednu účinnou látku. Tento pevný vlákenný nosič je rozpustný při styku s okem.
Pevný vlákenný nosič představuje farmaceuticky přijatelnou kompozici, která doručuje účinnou látku na místo léčby.
V rámci tohoto vynálezu je nosičem pevná kompozice, a to za standardního tlaku a teploty v
(20ζ€, 101,3 kPa), která zahrnuje ve vodě rozpustná nanovlákna ve formě vlákenné vrstvy. Tato vlákenná vrstva je ve vodě rozpustná, a tedy dochází k jejímu snadnému rozpouštění vc vodném prostředí. Nejlépe pak dojde k okamžitému rozpuštění nanovláken při kontaktu s vodním prostředím, ideálně slznou tekutinou.
Vlákenná vrstva je struktura tvořená individuálními nanovlákny, v náhodném nebo orientovaném uspořádání. Vlákenné vrstvy jsou vytvořeny jednou z uvedených technologií známých pod názvy elektrospining nebo elektroblowing, případně meltblowing. Postupy přípravy nanovláken byly již mnohokrát publikovány (Ramakrishna, S., et al. (2005). An introduction to electrospinning and nanofibers, World Scientific), kdy materiály nejsou omezeny rozpustností či biodegrabilitou.
Výhodou oftalmologického prostředku podle vynálezu ve formě pevného vlákenného nosiče je nízký průměr nanovláken, velký specifický povrch a vysoký počet malých pórů mezi vlákny. Tyto vlastnosti vedou ke zvýšené reaktivitě nanovláken a tedy k rychlému uvolňování a ke zkrácení difuzních cest pro inkorporované léčivé látky. Pevný vlákenný nosič oftalmologického prostředku podle vynálezu je připravený ze směsi hyaluronanu a alespoň jednoho ve vodě rozpustného syntetického polymeru, například polyethylenoxidu nebo polyvinylalkoholu. Tyto vlastnosti umožňují rychlý rozpad pevného vlákenného nosiče. Pro dosažení požadovaných parametrů kinetiky rozpouštění při kontaktu s nepatrným množstvím tekutiny, tedy například při styku s vlhkým povrchem rohovky, mají průměry v rozsazích, jak bylo uvedeno výše. Specifická plošná hmotnost vlákenných vrstev podle vynálezu se pohybuje v rozmezí od 1 do 100 g/m2, s výhodou však v rozmezí od 1 do 20 g/m2, výhodněji pak v rozmezí od 3 do 17 g/m2. Ve výhodných provedeních vynálezu, může být profil uvolňování léčivé látky upraven změnou struktury vlákenné vrstvy (tzn. průměrem vláken). Průměr nanovláken se dá ovlivnit použitím derivátů HA či jejich směsí s nativní HA, použití derivátu též určuje rychlost rozpouštění a případnou hydrofobicitu vrstvy. U furanyl derivátu IIA pak hraje velkou roli doba síťování. Kjeho síťování se používá UV záření. Doba osvitu je s výhodou asi 10 minut.
•í ♦ · »
I 9 » »
Přestože může být pevný vlákenný nosič připraven v mnoha různých tvarech a velikostech,. lišících se dle specifické aplikace, jeho typickým tvarem je proužek, jehož velikost je vhodná pro oční aplikaci. Takovýto proužek zhruba obdélníkového tvaru má následující rozměry - délka od 5 do 100 mm, s výhodou od 10 do 60 mm, šířka od 1 do 20 mm, s výhodou od 1 do 10 mm a tloušťka vlákenné vrstvy od 0,010 do 2 mm, s výhodou 0,01 až 1 mm. Léčivá látka zůstává v pevném vlákenném nosiči, dokud nedojde k jeho rozpuštění při kontaktu s vodným roztokem, například se slznou tekutinou v oku.
Pevný nosič zahrnující ve vodě rozpustná nanovlákna v podobě vlákenné vrstvy, má tu výhodu, že kjeho rozpuštění dochází velmi rychle, nejčastěji v řádu sekund, a proto je toto provedení vynálezu velmi výhodné a jedinečné. Případný nepříjemný pocit při aplikaci prostředku tak velmi rychle ustává. Počáteční pocit však ujišťuje pacienta o správné aplikaci oftalmologického prostředku. Navíc, výhodou tohoto prostředku podle vynálezu je, že poskytuje jednoznačnou zpětnou vazbu, zda byla léčivá látka do oka aplikována nebo ne. Pokud dojde k aplikaci, pevný vlákenný nosič se rozpustí. Například v případě kdy pacient s třesem mine při aplikaci oko, zůstává pevný vlákenný nosič v pevné, a tedy snadno rozpoznatelné formě a pacient tak může aplikaci opakovat. Do oka tak může být podána specifická a velmi jasně definovaná dávka léčivé látky.
Pevný vlákenný nosič v různých provedeních prostředku podle vynálezu obsahuje ve vodě rozpustná nanovlákna s obsahem nativní kyseliny hyaluronové nebo její farmaceuticky přijatelné soli a/nebo alespoň jednoho farmaceuticky přijatelného derivátu kyseliny hyaluronové a dále obsahuje syntetický polymer a účinnou látku. Mezi využívané deriváty kyseliny hyaluronové patří hyaluronan estery C4-C22 mastných kyselin a furanyl derivát kyseliny hyaluronové, s výhodou palmitoyl hyaluronan, kaproyl hyaluronan, oleyl hyaluronan, butanoyl hyaluronan, linolcyoyl hyaluronan a jejich farmaceuticky přijatelné soli alkalických kovů, s výhodou sodná sůl.
Tyto deriváty jsou obzvláště vhodné pro přípravu pevných vlákenných nosičů biologicky léčivých látek. Rozpustnost pevného nosiče ve formě vlákenné vrstvy může být optimalizována pro danou aplikaci použitím vhodného typu derivátu kyseliny hyaluronové obecného vzorce I výše a taky jeho koncentrací ve vlákenném nosiči. Vlastnosti a parametry nanovláken, potažmo i vlákenných vrstev mohou být nastaveny správnou volbou kyseliny hyaluronové a/nebo jejího derivátu, případně více derivátů. Navíc, volbou typu derivátu kyseliny hyaluronové lze měnit profil uvolňování léčivé látky a připravit tak materiál nej vhodnější pro danou aplikaci.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu pro použití v oňalmologii s vysokým obsahem kyseliny hyaluronové je složen z nativní kyseliny hyaluronové nebo z její farmaceuticky přijatelné soli a/nebo z farmaceuticky přijatelného derivátu kyseliny hyaluronové obecného vzorce I výše a a · ♦ • · · · ♦ · · • · · • 44 · · »
* » » ϊ * » * · · · * * s> · dále ze syntetického polymeru (například z polyetylenoxidu, polyvinylalkoholu, jejich směsí), kde
O tli· f — » oért.r· se koncentrace hyaluronanu pohybuje v rozmezí 5 až 90 hm)[%, s výhodou 10 až 90hml|%, otťi·-— Jirwot*'· ------1 *——1 výhodněji 50 až 80 luTDf/o, nejlépe 60 až 8(yo. Ve vodě rozpustným syntetickým polymerem pro elektrospinning je například polyethylenoxid, polyvinylalkohol nebo jejich směs, které jsou přidávány čistě kvůli přípravě vlákenné vrstvy. Množství ve vodě rozpustného syntetického otn. p- ofcrt. .— polymeru v nanovláknech se pohybuje v rozmezí 10 až 95 hrrAI%, s výhodou 10 až 90 hm)j%, výhodněji 10 až 50 hm)l%, nejlépe 20 až 40 hml%. Derivát kyseliny hyaluronové může zcela —-J --- obii.
nahradit nativní hyaluronan, tudíž se jeho koncentrace pohybuje v rozmezí 5 až 90 hm)J%, s otfl·—_ ebn.i—- ofcťb—— —~J výhodou 10 až 90 hm)]%, výhodněji 50 až 80 hn?{%, nejlépe 60 až 80 hmj%, nebo může hyaluronan nahradit částečně, a to tak, aby se koncentrace obou (kyseliny hyaluronové a jejího derivátu) pohybovala v rozmezí 5 až 90 hm}l%, s výhodou 10 až 90 hriw%, výhodněji 50 až 80]%, nejlépe 60 >tn· —. ----4 ------J -až 80 hmlpo. Množství účinné látky, s výhodou oftalmologický účinné látky, může být v rozmezí ---o tn· 91 rt ’
0,01 až 50 hmlf/o , s výhodou 0,1 až 50 hnrj%. Její koncentrace pak závisí na konkrétním léčivu. Vlastnosti a parametry vlákenných vrstev mohou být nastaveny správnou volbou kyseliny hyaluronové a/nebo jejího derivátu, případně více derivátů, přičemž je tak možné docílit různé rychlosti rozpustnosti při styku s vodným roztokem, rozpustnosti polárních a/nebo hydrofobních léčivých látek.
V testovaných provedeních podle vynálezu je pevný vlákenný nosič rozpuštěn od 0,05 do 10 sekund, s výhodou od 0,1 do 1 sekundy, výhodněji od 0,05 do 0,5 sekund. Díky této rychlé dezintegraci pevného vlákenného nosiče, tak může být oftalmologický prostředek podle vynálezu snadno podáván samotným neskoleným pacientem. Aplikace se tak ulehčuje zejména pro pacienty trpícími třesem a/nebo pro starší pacienty, pro které je podávání běžných očních medikamentů, jakými jsou oční kapky, často komplikované. „Úplné rozpuštění“ pevného vlákenného nosiče označuje stav, kdy dojde k dezintegraci pevného vlákenného nosiče a také k rozpuštění ve vodě rozpustných nanovlákenná to tak, že se hydratují jednotlivé molekuly tvořící nanovlákna. V případě ve vodě rozpustných nanovláken podle vynálezu obsahujících kyselinu hyaluronovou a/nebo alespoň jeden její derivát a nanovláken z ní/nich připravených dojde k jejich rozkladu na jednotlivé řetězce kyseliny hyaluronové a/nebo jejích derivátů. Úplné rozpuštění tedy znamená, že 50 M až lOO^ó, nebo s výhodou 70 H až 10θ|% a výhodněji 90 H až 10C^/o ve vodě rozpustných nanovláken jc rozloženo na jednotlivé molekuly. Ve vodě rozpustná nanovlákna z hyaluronanu nebo jeho derivátu nebo jejich směsi se tak zcela rozpustí okamžitě po kontaktu s vodným médiem, jakým je např. slzná tekutina oka, nejpozději však do 10 sekund.
9
-t » · · · 9 * »>
» » · · · » · t · 9 · 9 9 · 99 • · · a«»··
S f 4 » ·· 3 9»··»» 9 » 99 9
V některých provedeních vynálezu jsou pevný vlákenný nosič ve formě vlákenné vrstvy úplně rozpuštěny okamžitě po kontaktu s vodným médiem, jakým je např. slzná tekutina oka, tzn. čas nutný pro desintegraci je do 10 sekund, lépe však do 1 sekundy, nejlépe od 0,05 do 0,5 sekundy.
Tato provedení vynálezu jsou obzvláště výhodná, jelikož umožňují v podstatě okamžitou aplikaci léčivých látek do oka a pacientům nezpůsobují žádnou bolest, podráždění, ani nepříjemný pocit. Jinými slovy, k podání léčivé látky dochází, jakmile pacient přijímající prostředek podle vynálezu mrkne. Toto je obzvláště výhodné v případech, kdy pacient přijímající léčbu není schopný řádné aplikace konvenčních očních kapek, např. nedokáže řádně stisknout lahvičku nebo trpí třasem (pacienti s nedostatečnou silou v rukou a/nebo s neurodegenerativní poruchou jako např. s Parkinsonovou nemocí).
Jak bylo popsáno výše, předložený vynález je především oftalmologickým prostředkem pro léčbu oftalmologických onemocnění a poruch, přičemž tento prostředek je ve formě pevného nosiče ve formě vlákenné vrstvy, která obsahuje alespoň jednu léčivou látku, přičemž tento pevný vlákenný nosič je rozpustný při styku s okem.
Účinné látky, s výhodou oftalmologicky účinné látky, jsou v oftalmologickém prostředku podle vynálezu obsaženy v účinném množství, které je definováno jako množství účinné látky, které je postačující ktomu, aby bylo dosaženo požadovaného lokálního nebo systémového efektu a účinnosti za přijatelného poměru mezi rizikem a přínosem.
Alespoň jedna účinná látka je do nanovláken resp. vlákenné vrstvy aplikována během její produkce. Aplikace léčiva do vlákenné vrstvy je zajištěna přidáním účinné látky ve formě prášku (spreje) nebo roztoku do směsi/roztoku určeného pro výrobu pevného vlákenného nosiče. Také se účinná látka dá přidat do hotového pevného vlákenného nosiče tzv. impregnací.
Pevná hydrofobní léčiva jsou přidávána ve formě micel, kdy tělo micely je tvořeno derivátem hyaluronanu podle vynálezu a uvnitř micely je enkapsulováno léčivo. Kapalná hydrofobní léčiva mohou být přidána ve své vlastní podobě, kdy je vytvořena emulze, ze které se vlákní.
Navíc, výhodou tohoto oftalmologického prostředkuje, že poskytuje jednoznačnou zpětnou vazbu, zda byla léčivá látka do oka aplikována nebo ne. Pokud dojde k aplikaci, pevný vlákenný nosič se rozpustí. Např. v případě kdy pacient s třesem mine při aplikaci oko, zůstává pevný vlákenný nosič v pevné, a tedy snadno rozpoznatelné formě a pacient tak může aplikaci opakovat. Do oka tak může být podána specifická a velmi jasně definovaná dávka léčivé látky. Předložený vynález zahrnuje pevný vlákenný nosič obsahující jednu dávku na oftalmologický prostředek podle vynálezu.
Oftalmologický prostředek podle vynálezu tak může obsahovat navíc další farmaceuticky přijatelné pomocné látky vybrané ze skupiny obsahující antioxidanty, vitamíny nebo anorganické soli. .
Pomocnými látkami mohou být ty, které jsou ve své standardní formě a pokojové teplotě pevné, např. antioxidanty, vitamíny a anorganické soli nebo jejich kombinace. Mezi tyto anorganické soli spadají chlorid draselný, chlorid sodný, chlorid vápenatý, chlorid hořečnatý, avšak použití není limitováno pouze na tyto anorganické soli. Antioxidanty mohou být tokoferol, tokotrienol, tokomonoenol nebo gama-tokoferol (MDT) v omezeném množství (do 5 %). Antioxidanty mohou tak být vybrány ze skupiny obsahující alfa-, beta-, gama-, delta-tokoferol, alfa, beta-, gama-, delta-tokotrienol, alfa-, beta-, gama-, delta-tokomonoenol, alfa-, beta-, gama-, deltaMDT a jejich směsi.
Oftalmologický prostředek podle vynálezu může po rozpuštění dosahovat pH v rozmezí 6 až 8, s výhodou pak okolo 7.
Předložený oftalmologický prostředek neobsahuje žádné konzervanty. Je tak možné vyhnout se případnému podráždění, které by mohly některé konzervanty způsobovat. Dlouhodobá stabilita prostředku je zajištěna samotným pevným vlákenným nosičem, jehož způsob přípravy umožňuje konzervanty ze systému vyloučit. S výhodou je oftalmologický prostředek sterilně balen, tzn. ve sterilních sáčcích nebo blistrech. Sterilizace je prováděna pomocí etylcnoxidu (ETO) nebo gama zářením.
Oftalmologický prostředek podle vynálezu může být pro snadnější manipulaci uchycen do držátka, které je pro aplikaci oftalmologického prostředku do oka uzpůsobeno. Oftalmologický prostředek, nejlépe ve tvaru proužku, se do držátka uchytí obvyklými postupy. Oftalmologický prostředek je vložen do držátka tak, aby zůstala volná ta část proužku, která obsahuje požadované množství léčiva (J®br. 1). Toto je výhodné zejména pro pacienty s třesem a/nebo starší pacienty. Dále také umožňuje přípravu oftalmologického prostředku natolik malého, že je zároveň minimalizován jak nepříjemný pocit během aplikace, a tak i doba rozpouštění pevného vlákenného nosiče.
Předmětný vynález zahrnuje oftalmologický prostředek, přičemž některá provedení jsou pak blíže určena pro léčbu a prevenci oftalmologických stavů, jakými jsou oftalmologické onemocnění a poruchy. Některá z výhodných provedení předloženého oftalmologického prostředku podle
» » 9> 9 » ·9 * ·a » ♦ » » · vynálezu mohou být využita v oblasti oftalmologických onemocnění a poruch jakými jsou například glaukom, syndrom suchého oka, makulární degenerace, infekce, zánět a alergie.
Definice pojmů
Všechna jsou vztažena na sušinu nanovláken.
Termín “oftalmologický prostředek“ se zde odkazuje na prostředek, který je připraven takovým způsobem, aby byl vhodný pro podání lidem, např. postup přípravy vyhovuje podmínkám správné výrobní praxe (GMP). Prostředek je v pevné formě a může mít tvar proužku. Typicky je prostředek vyroben z pevného vlákenného nosiče, který zahrnuje nanovlákna s obsahem HA, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a/nebo alespoň jednoho derivátu HA obecného vzorce 1 výše a dále obsahuje ve vodě rozpustný syntetický polymer a alespoň jednu účinnou látku a může obsahovat také další pomocné složky.
Termínem “rozpuštěný/á“ je zde míněn výsledek procesu dezintegrace pevného vlákenného nosiče v rozpouštědle, a to do takové míry, že již není registrovatelný pacientem, kterému byl podán nebo jej pacient již necítí. Tento proces zahrnuje oddělení a/nebo rozpuštění ve vodě rozpustné vlákenné vrstvy tak, že je narušena její strukturální integrita (vnitřní struktura) a není tak dále pacientem vnímána jako (pevný) cizí objekt.
Termíny “hyaluronan“, “kyselina hyaluronová“ a “HA“ jsou zde zaměnitelné a odkazují na anionický, nesulfátovaný glykosaminoglykan distribuovaný zejména pojivovou, epitelovou a nervovou tkání.
Termínem “účinná látka“ je zde označována látka, která má být podávána, tedy látka schopná docílit požadovaného efektu nebo zamýšlené akce. Takováto látka zahrnuje, ne výlučně, oftalmologický účinnou látku, tedy léčivou látku, ale i diagnostické látky a jejich směsi. Požadovaný efekt nebo zamýšlená akce může zahrnovat, ale ne výlučně, profýlaktický účinek na organismus, zabránění nežádoucích efektů (např. infekce) a zmírnění průběhu onemocnění (např. zmírnění bolesti nebo infekce způsobené nemocí) a/nebo zmírnění nebo úplnou eliminaci nemoci z organismu). Účinek může být lokální nebo systémový. Léčeným organismem jsou savci, převážně lidé.
Termín „ve vodě rozpustný syntetický polymer“ znamená biokompatibilní ve vodě rozpustný syntetický polymer, který lze samostatně elektrostaticky zvláknit. Je farmakologicky přijatelný a nezpůsobuje jakoukoliv nežádoucí lokální nebo systémovou toxicitu.
Termín “oftalmologický stav“ zde označuje stav, nemoc nebo poruchu oka od nepříjemného pocitu zaznamenaného pacientem bez onemocnění až po vážná a neléčitelná onemocnění oka, včetně okolních tkání, tekutin a svalů oka, kdy onemocnění je definováno jako stav způsobující bolest, dysfunkci, utrpení, sociální problémy postižené osobě, nebo podobné problémy těm, kteří jsou ve styku s danou osobou včetně zranění, vad, poruch, syndromů, infekcí a ojedinělých symptomů.
^Stručný popis obraakň-4
Vynálezu bude lépe porozuměno při předložení podrobného popisu spolu s přiloženými nákresy.
Na ®br. 1 je vyobrazeno provedení, kde je součástí pevného vlákenného nosiče také místo určené kjeho uchycení a manipulaci. Detailně je tedy zobrazen pevný vlákenný nosič (1), který je přichycen k držátku (2), které může být jednorázové nebo využitelné opakovaně.
Na ®br. 2 je schematicky zobrazena aplikace pevného vlákenného nosiče za pomoci držátka (2) do oka pacienta, aniž by tento musel do oka sahat. Po styku se slznou tekutinou dojde k úplnému rozpuštění pevného vlákenného nosiče a uvolnění účinných látek.
ď
Na JSbr. 3 je znázorněna vlákenná vrstva z kyseliny hyaluronové (molekulová hmotnost 81 000 ot*»· — g/mol; 79,6 hm)] %) a polyethylenoxidu (molekulová hmotnost 400 000 g/mol; 20 hml)%) * o tw — obsahující oktenidin o koncentraci 0,4.hmÍ%. Průměr vláken 100 ± 30 nm.
ó
Na ®br. 4 je znázorněna vlákenná vrstva z kyseliny hyaluronové (molekulová hmotnost 76 000 •Dtn.— ofcn·-g/mol; 58 hrřfl]%) a polyethylenoxidu (molekulová hmotnost 400 000 g/mol; 20 htgj|%) obsahující ot/l· r— ob/Vf— jodid draselný o koncentraci 21 hnřl % a 4 hmj% dihydrátu dihydrogen fosforečnanu sodného.
Průměr vláken 156 ± 26 nm.
<5
Na ®br. 5 je znázorněna vlákenná vrstva z kyseliny hyaluronové (molekulová hmotnost 137 000 oLH·!— okn- — g/mol; 79,83 hrnl i%), polyethylenoxidu (molekulová hmotnost 400 000 g/mol; 3 hml %) a ---' otn- ___ —— polyvinylalkoholu (molekulová hmotnost 190 000 g/mol; 17 hn?í%), obsahující oktenidin o o tu · —— * koncentraci 0,17 hmjj%. Průměr vláken 102 ± 30 nm.
<5
Na Sbr. 6 je znázorněna vlákenná vrstva z palmitoyl HA [SS 68%; molekulová hmotnost 115 kDa, obn·..— 2tn·,—
79,83 hm) |%) a polyethylenoxidu (molekulová hmotnost 400 000 g/mol; 20 hm) %) obsahující —otn·.__ ____4 oktenidin o koncentraci 0,17 hm]%. Průměr vláken 513 ± 114 nm.
Na Sbr. 7 je znázorněna nanovlákenná vrstva z metakroyl HA [SS 80 %; molekulová hmotnost 93 otn. __ ofcn. ,— kDa, 73 hmll%) a polyvinylakoholu (molekulová hmotnost 190 000 g/mol; 20 hnil %) obsahující - —1 J obít* .
dexamethason o koncentraci 7 fini%ý β »
Na <Sbr. 8 je znázorněna nanovlákenná vrstva z metakroyl HA [SS 80 %; molekulová hmotnost 93 otn·.— cin.— kDa, 73 hmn%) a polyethylenoxidu (molekulová hmotnost 600 000 g/mol; 20 hrq%) obsahující ~~—* o b n- ——1 diclofenac o koncentraci 7 hm%.
Na $br. 9 je znázorněna nanovlákenná vrstva z furanyl HA [SS 4 %; molekulová hmotnost 115 000 ' _ -3b<t·__ g/mol, 79,8 hm|%) a polyethylenoxidu (molekulová hmotnost 600 000 g/mol; 20 hmj%), obsahující dezinfekční činidlo brilliant green o koncentraci 0,2 hrrřjŠŤ^
Příklady fe>roved«n^ vynálezu
Příklad 1
Oktenidin hydrochlorid byl inkorporován do roztoku pro přípravu vlákenné vrstvy z kyseliny hyaluronové a polyethylenoxidu (PEO) v koncentracích 0,17, 0,4 a 0,6 hm|% na sušinu. Oktenidin hydrochlorid byl rozpuštěn v etylakoholu tak, aby koncentrace byla 10 hrrnj%. Z tohoto zásobního roztoku pak byly připraveny další tři roztoky obsahující 0,17/0,4/0,6 ΐίιηχΤο podle pořadí otrt ·-- -----» oktenidinu hydrochloridu, 20 hmlfZo polyethylenoxidu (molekulová hmotnost 400 000 g/mol) a 79,83/79,6/79,4Jim) j% podle pořadí kyseliny hyaluronové (molekulová hmotnost 81 000 g/mol). Roztok byl naplněn do stříkačky a elektrostaticky zvlákněn na deskový kolektor za použití napětí kV a vzdálenosti 20 cm mezi emitorem a kolektorem. Vzniklá vlákenná vrstva o plošné hmotnosti 3 g/m2 byla nařezána na proužky o rozměrech 5x15 mm.
Příklad 2
Jodid draselný byl inkorporován do roztoku pro přípravu vlákenné vrstvy z kyseliny jfcn· ____ otn.
hyaluronové a polyethylenoxidu v koncentraci 21 hmp/o na sušinu, kdy bylo přidáno ještě 3 hnl[% dihydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného. Koncentrace hyaluronanu (molekulová hmotnost o bfl.,—
000 g/mol) činila 56 hrq%. Koncentrace PEO (molekulová hmotnost 400 000 g/mol) byla 20 oert-____ _______1 hmj% na sušinu.
Roztok byl naplněn do stříkačky a elektrostaticky zvlákněn na deskový kolektor za použití napětí 60 kV a vzdálenosti 20 cm mezi emitorem a kolektorem. Vzniklá vlákenná vrstva o plošné hmotnosti 5 g/m2 byla nařezána na proužky o rozměrech 5x15 mm.
Příklad 3
Vlákenné vrstvy byly připraveny podle postupu uvedeného v příkladu 1, přičemž látky, které byly pro přípravu vrstvy použity, jsou uvedeny v Tabulce 1 níže:
♦ <·
Tabulka 1
| CA W >u | úplného | rozpouštění | v oku [sek] | O | o | 0,1 | θ' | 0,1 | Os | υη | θ' | o | vn | vb θ' | 0,5 | θ' | 0,1 | O | on | ||
| 45 | |||||||||||||||||||||
| u <υ | O ’«* | S 45 | |||||||||||||||||||
| s | |||||||||||||||||||||
| © Δ | CA >4) | un | >n | cn | |||||||||||||||||
| o | 4> | a | S? | o | o | o | O | o | o | ΙΛ | o | O | o | o | υη | o | O | o | UD | s | |
| a | S· | CA | σι | σι | σι | σι | σι | un | σι | CN | CN | σι | Vb | ||||||||
| -w | |||||||||||||||||||||
| CA | |||||||||||||||||||||
| O | |||||||||||||||||||||
| s | |||||||||||||||||||||
| o S | s | ||||||||||||||||||||
| j= | υ | ||||||||||||||||||||
| '03 > 2 Έ -4 | £ >> & | £ &XI o | 90 | o | O Ob | ||||||||||||||||
| 4) | o | r—< | 00 | ||||||||||||||||||
| © | w c | o | o | o | o | O | o | O | O | o | o | o | O | o | O | o | o | O | o | O | |
| 2 | >> | o | o | o | O | o | o | O | o | o | o | O | o | Ch | Ob | Ob | o | o | O | ||
| CA | xr | xt | \o | xt | ko | xt | xr | kO | k© | cn | ko | xt | r—> | —< | Xt | kO | 'ď | ||||
| < | <c | ||||||||||||||||||||
| <5 | > | > | > | ||||||||||||||||||
| s | P-, | ||||||||||||||||||||
| >> | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | <c | < | O | O | o | ||||
| 6 | w | w | ixj | W | w | w | w | « | w | w | w | m | > | > | > | w | w | ω | |||
| a | PL | PL | a | P* | Ph | PL | P- | 0, | PL | PL | a | PL | a | a | PL | a | PL | a | |||
| '4) | |||||||||||||||||||||
| es | š? | ||||||||||||||||||||
| >0 | £ Λ | ||||||||||||||||||||
| 45 | |||||||||||||||||||||
| Cd | 2 | σ- | σ· | >- | |||||||||||||||||
| Λ | -*-> | xř | v—4 | xf | o | o | O | o | |||||||||||||
| e> | o | θ' | O | θ' | o | <o | ko | σ- | σ* | r-H | Xt | wn | o | kO | kO | l> | υη | ||||
| fí | o | © | c | o | |||||||||||||||||
| w 23 Ό3 | din | .£ | din | din | din | lethaso | anak | lethaso | anak | .s o >> | letason | c <D | .S 75 | lethaso | iklofenak | .a o | o 13 <D | □pende | |||
| c β >u | •a <D | kteni | kteni | kteni | kteni | exair | diklofi | exarr | o | entan | £ CO X o | O u. a cd | kteni | exam | entan | X O | la | ||||
| w | © | O | O | O | © | 75 | Ό | 75 | on | 75 | O | O | on | X3 | ai | ||||||
| u | |||||||||||||||||||||
| Q> | |||||||||||||||||||||
| 75 | es | le | |||||||||||||||||||
| 2C | +* | >4) | |||||||||||||||||||
| HA/ | © | ε | Ch | o | o | o | O | O | O | o | o | o | O | ||||||||
| a | © | o | o | o | r-' | •n | OO | yn | 00 | o | T—1 | wn | |||||||||
| 45 | CL | r-H | Ch | O | o | o | o | un | ňn | σι | o | υη | σι | O | |||||||
| < | |||||||||||||||||||||
| ‘Cd > | I | © F | |||||||||||||||||||
| OJJ | |||||||||||||||||||||
| «5 | © | ||||||||||||||||||||
| Lxí | es | O O | |||||||||||||||||||
| © | O | cn | cn | cn | ux | ||||||||||||||||
| o | a | ko | υη | σ- | |||||||||||||||||
| a | r—< | r—< | σι | σί | σΓ | ko | cn | cn | »—1 | k© | OO | υη | un | vn | r—< | cn | |||||
| 45 | 00 | 00 | 00 | co | 00 | σ- | Ob | Ob | r- | kO | o> | Ch | Ch | OO | |||||||
| <D | |||||||||||||||||||||
| C4 | |||||||||||||||||||||
| >a | 3 | ||||||||||||||||||||
| +-» | |||||||||||||||||||||
| o | |||||||||||||||||||||
| CL 3 w | CA Δ 3 | CN | CN | 00 | 00 | o | o | 00 | Vb | 00 | 00 | m | vn | ||||||||
| CO | CA | σι | σΓ | 1 | 1 | ko | kO | 00 | 00 | 00 | xf | σ- | σ» | 00 | 1 | xt | bO | ||||
| < | M 'Cd > *c | ranyl | ranyl | Imitoyl | Imitoyl | íetakroy | řn O £ ti <D | proyl | ranyl | Imitoyl | proyl | proyl | proyl | řn | Imitoyl | ||||||
| r | H | 3 | σι | Cd | Cd | cd | cd | cd | cd | á | cd | ||||||||||
| Λ | Ό | a | a | 1 | 1 | 1 | a | a | H | a | a | PP | Pí | * | cS | a |
» » · i -J
Claims (13)
1. Oftalmologický prostředek obsahující kyselinu hyaluronovou, vyznačující se tím, že je ve formě pevného vlákenného nosiče, který zahrnuje ve vodě rozpustná nanovlákna obsahující kyselinu hyaluronovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, a/nebo alespoň jeden derivát kyseliny hyaluronové obecného vzorce I
Φ, kde R+je H+ nebo farmaceuticky přijatelná sůl,
R1 je H nebo -C(=O)CxHy nebo furanyl, kde x je celé číslo v rozmezí 3 až 21 a y celé číslo v rozmezí 7 až 43 a CxHy je lineární nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený řetězec C3-C21, přičemž alespoň v jedné opakující se jednotce je jeden nebo více R1 -C(=O)CxHy nebo furanyl, a kde n je v rozmezí 12 až 4000, a alespoň jeden ve vodě rozpustný syntetický polymer vybraný ze skupiny obsahující polyethylenoxid nebo polyvinylalkohol, a alespoň jednu oftalomologicky účinnou látku, přičemž ve vodě rozpustná nanovlákna pevného vlákenného nosiče jsou rozpustná v slzné tekutině oka z 50Haž lOO^o za 0,05 až 10 sekund.
2. Oftalmologický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že derivát kyseliny hyaluronové je vybrán ze skupiny obsahující palmitoyl hyaluronan, kaproyl hyaluronan, oleyl hyaluronan, butanoyl hyaluronan, linoleoyl hyaluronan nebo furanyl hyaluronan.
» ) s ·
3. Oftalmologický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že účinná látka je vybraná ze skupiny obsahující tetrizolin, levokabastin, gentamycin, ofloxacin, neomycin, clotrimazol, terbinafin, nystatin, doxorubicin, prednisolon, dexamethason, diclofenae, ketorolac, acyklovir, latanoprost, dorzolamid, bimatoprost, tafluprost, travoprost, brinzolamid, karbetopendecium, jodid draselný, oktenidin..
4. Oftalmologický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že účinná látka je hydrofobní a je obsažena v nanovláknech ve formě micel.
5.
Oftalmologický prostředek podle nároků 3 nebo 4, vyznačující se tím, že obsah účinné látky je 0,01 až 50 htů|%, s výhodou 0,1 až 50[|«h=&i % hmoZrn.
6. Oftalmologický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že obsah kyseliny hyaluronové a/nebo derivátu kyseliny hyaluronové nebo jejich otn·._. obw___ farmaceuticky přijatelných solí je v rozmezí 5 až 90 hm)í%, s výhodou 10 až 90 hmJ %, otiH·---- —-----‘ --výhodněji 50 až 80 hmt%,
7. Oftalmologický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr kyseliny hyaluronové nebo její soli a derivátu kyseliny hyaluronové je 1/9 až 9/1, s výhodou 3/7 až 7/3.
8. Oftalmologický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že obsah ve vodě rozpustný syntetický polymer syntetického polymeru nebo jejich směsi je v rozmezí je v rozmezí 10 až 90 hmj%, s výhodou 20 až 50 híri|%^
9. Oftalmologický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr polyethylenoxidu a polyvinylalkoholu ve směsi je v rozmezí od 19/1 po 3/17.
10. Oftalmologický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že nanovlákna mají průměry v rozsahu 50 až 1000 nm, s výhodou 50 až 500 nm, výhodněji
50 až 200 nm.
i t * r
11. Oftalmologický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, zeje ve formě vlákenné vrstvy, jejíž plošná hmotnost je v rozmezí od 1 do 100 g/m2, s výhodou v rozmezí od 1 do 20 g/m2, výhodněji pak v rozmezí od 3 do 17 g/m2.
12. Oftalmologický prostředek podle kteréhokoli/nároku 1 až 11, vyznačující se tím, že je opatřen držátkem pro manipulaci při jeho aplikaci.
13. Oftalmologický prostředek podle kteréhokolirřiároku 1 až 12, pro použití při léčení nebo při prevenci oftalmologických stavů, s výhodou oftalmologických onemocnění a poruch vybraných ze skupiny zahrnující glaukom, syndrom suchého oka, makulámí degeneraci, infekci, zánět nebo alergii.
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2016-827A CZ307158B6 (cs) | 2016-12-23 | 2016-12-23 | Oftalmologický prostředek |
| JOP/2019/0137A JOP20190137A1 (ar) | 2016-12-23 | 2017-06-16 | مستحضر لطب العيون |
| BR112019012758A BR112019012758A2 (pt) | 2016-12-23 | 2017-12-22 | preparação oftalmológica contendo ácido hialurônico |
| KR1020197021449A KR102511776B1 (ko) | 2016-12-23 | 2017-12-22 | 안과용 제제 |
| MX2019007485A MX2019007485A (es) | 2016-12-23 | 2017-12-22 | Preparacion oftalmologica. |
| PCT/CZ2017/050066 WO2018113805A1 (en) | 2016-12-23 | 2017-12-22 | Ophtalmologic preparation |
| ARP170103643A AR110433A1 (es) | 2016-12-23 | 2017-12-22 | Preparación oftalmológica |
| EP17837847.7A EP3558264A1 (en) | 2016-12-23 | 2017-12-22 | Ophtalmologic preparation |
| RU2019122292A RU2782456C2 (ru) | 2016-12-23 | 2017-12-22 | Офтальмологический препарат |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2016-827A CZ307158B6 (cs) | 2016-12-23 | 2016-12-23 | Oftalmologický prostředek |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2016827A3 true CZ2016827A3 (cs) | 2018-02-07 |
| CZ307158B6 CZ307158B6 (cs) | 2018-02-07 |
Family
ID=61070241
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2016-827A CZ307158B6 (cs) | 2016-12-23 | 2016-12-23 | Oftalmologický prostředek |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3558264A1 (cs) |
| KR (1) | KR102511776B1 (cs) |
| AR (1) | AR110433A1 (cs) |
| BR (1) | BR112019012758A2 (cs) |
| CZ (1) | CZ307158B6 (cs) |
| JO (1) | JOP20190137A1 (cs) |
| MX (1) | MX2019007485A (cs) |
| WO (1) | WO2018113805A1 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ202132A3 (cs) * | 2021-01-26 | 2022-04-20 | Contipro A.S. | Prostředek pro hojení ran, způsob jeho výroby a použití |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4851521A (en) * | 1985-07-08 | 1989-07-25 | Fidia, S.P.A. | Esters of hyaluronic acid |
| JP2855307B2 (ja) * | 1992-02-05 | 1999-02-10 | 生化学工業株式会社 | 光反応性グリコサミノグリカン、架橋グリコサミノグリカン及びそれらの製造方法 |
| IT1296689B1 (it) * | 1997-11-06 | 1999-07-14 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Derivati esterei dell'acido ialuronico aventi proprieta viscoelastiche e loro uso in campo biomedico-sanitario |
| JP4448441B2 (ja) | 2002-06-05 | 2010-04-07 | ユニヴァーシティ オブ フロリダ リサーチ ファウンデーション，インコーポレイテッド | 眼科用医薬のデリバリーシステム |
| US20130136784A1 (en) | 2007-10-11 | 2013-05-30 | Robert J. Staab | Methods for delivery of medication using dissolvable devices |
| US8361492B2 (en) | 2008-04-29 | 2013-01-29 | Ocugenics, LLC | Drug delivery system and methods of use |
| CA2735173C (en) * | 2008-09-02 | 2017-01-10 | Tautona Group Lp | Threads of hyaluronic acid and/or derivatives thereof, methods of making thereof and uses thereof |
| US20110229551A1 (en) | 2010-03-17 | 2011-09-22 | Notus Laboratories, Inc. | Drug delivery compositions and methods using nanofiber webs |
| WO2013171764A2 (en) | 2012-04-30 | 2013-11-21 | Rubicon Research Private Limited | Ophthalmic formulations |
| CZ2012842A3 (cs) * | 2012-11-27 | 2014-08-20 | Contipro Biotech S.R.O. | Nanomicelární kompozice na bázi C6-C18-acylovaného hyaluronanu, způsob přípravy C6-C18-acylovaného hyaluronanu, způsob přípravy nanomicelární kompozice a stabilizované nanomicelární kompozice a použití |
| CZ304303B6 (cs) * | 2012-11-27 | 2014-02-19 | Contipro Biotech S.R.O. | Vlákna založená na hydrofobizovaném hyaluronanu, způsob jejich přípravy a použití, textilie na jejich bázi a použití |
| CZ304977B6 (cs) * | 2013-11-21 | 2015-02-25 | Contipro Biotech S.R.O. | Nanovlákna obsahující fototvrditelný esterový derivát kyseliny hyaluronové nebo její soli, fototvrzená nanovlákna, způsob jejich syntézy, přípravek obsahující fototvrzená nanovlákna a jejich použití |
| EP3108874A1 (en) * | 2015-06-26 | 2016-12-28 | TRB Chemedica AG | Ophthalmologic pharmaceutical composition |
-
2016
- 2016-12-23 CZ CZ2016-827A patent/CZ307158B6/cs unknown
-
2017
- 2017-06-16 JO JOP/2019/0137A patent/JOP20190137A1/ar unknown
- 2017-12-22 KR KR1020197021449A patent/KR102511776B1/ko active IP Right Grant
- 2017-12-22 EP EP17837847.7A patent/EP3558264A1/en active Pending
- 2017-12-22 AR ARP170103643A patent/AR110433A1/es unknown
- 2017-12-22 MX MX2019007485A patent/MX2019007485A/es unknown
- 2017-12-22 BR BR112019012758A patent/BR112019012758A2/pt unknown
- 2017-12-22 WO PCT/CZ2017/050066 patent/WO2018113805A1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR110433A1 (es) | 2019-03-27 |
| MX2019007485A (es) | 2019-08-29 |
| EP3558264A1 (en) | 2019-10-30 |
| JOP20190137A1 (ar) | 2019-06-11 |
| RU2019122292A3 (cs) | 2021-03-17 |
| CZ307158B6 (cs) | 2018-02-07 |
| KR20190099495A (ko) | 2019-08-27 |
| KR102511776B1 (ko) | 2023-03-17 |
| RU2019122292A (ru) | 2021-01-26 |
| BR112019012758A2 (pt) | 2019-11-26 |
| WO2018113805A1 (en) | 2018-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Yadav et al. | Glaucoma: Current treatment and impact of advanced drug delivery systems | |
| CA2282427C (en) | Controlled release of pharmaceuticals in the anterior chamber of the eye | |
| Saettone et al. | Ocular inserts for topical delivery | |
| US6384043B1 (en) | Methods of alleviating pain sensations of the denuded eye with opioid analgesics | |
| PT109154B (pt) | Tecnologia não-invasiva de inserto ocular para libertação controlada de fármacos | |
| EP3313370B1 (en) | Ophthalmologic pharmaceutical composition | |
| Smith et al. | An increased effect of pilocarpine on the pupil by application of the drug in oil. | |
| KR102511776B1 (ko) | 안과용 제제 | |
| Gunning et al. | Two topical carbonic anhydrase inhibitors sezolamide and dorzolamide in Gelrite vehicle: a multiple-dose efficacy study | |
| RU2782456C2 (ru) | Офтальмологический препарат | |
| DK3229780T3 (en) | Ophthalmic composition for use in the treatment of dry eye syndrome | |
| KR20090046839A (ko) | 안구 적용용 아마인 추출물 약제 | |
| US11260104B2 (en) | Carrier composition for eye drops and pharmaceutical composition including the same | |
| US20230201030A1 (en) | Dissolvable medical device for drugs delivery | |
| Ara et al. | Occular Drug Delivery System: An Overview | |
| CA3174913A1 (en) | Ophthalmic chloroprocaine gel having improved functionality | |
| EP0589020A1 (en) | Ophthalmic solutions with buffer system for ocular administration | |
| EP1526853A1 (de) | Verwendung von papaverinartigem vasodilatator und pharmazeutische zusammensetzung |