CZ2011698A3

CZ2011698A3 - Farmaceutická kompozice ve forme pelet urcená pro podání vodním zivocichum a zpusob její výroby

Info

Publication number: CZ2011698A3
Application number: CZ20110698A
Authority: CZ
Inventors: Franc@Ales; Muselík@Jan; Rabisková@Miloslava; Dobsíková@Radka
Original assignee: Veterinární a farmaceutická univerzita Brno,
Priority date: 2011-11-02
Filing date: 2011-11-02
Publication date: 2013-05-09
Also published as: CZ308210B6

Abstract

Resení se týká farmaceutické kompozice ve forme pelet urcené pro podání vodním zivocichum, která je tvorena krmnými granulemi a lécivem, které je k povrchu krmných granulí vázáno látkou s vysokým merným povrchem a prípadne vodonerozpustným, pH dependentním polymerem, a po 15 minutách po aplikaci na vodní hladinu uvolní do vody nejvýse tretinu obsahu lécivé látky. Zpusob výroby této farmaceutické kompozice výhodne spocívá v tom, ze se krmné granule smísí s látkou s vysokým merným povrchem, nacez se získaná smes smísí s lécivem a takto získaná smes se dále smísí s tuhým vodonerozpustným, pH dependentním polymerem a jeho organickým rozpoustedlem nebo s roztokem vodonerozpustného, pH dependentního polymeru v organickém rozpoustedle, nacez se získané pelety vysusí do konstantní hmotnosti.

Description

Vynález se týká farmaceutické kompozice ve formě pelet určené pro podání vodním živočichům a způsobu její výroby.

Dosavadní sta\^z techniky

Vodní živočichy resp. v tomto případě ryby ve volném chovu, může postihnout celá řada onemocnění, které ztěžují jejich odchov a výtěžnost. Jedná se o onemocnění zažívacího traktu, zapříčiněné přítomností různých parazitů (zejména bičíkovců) a patogenních mikroorganizmů. Tato onemocnění mohou postihovat i kůži ryb, a to ve formě zaplísnění, hnilobného rozkladu ploutví, vředovitosti, infekční vodnatelnosti a dalšími nemocemi. Při terapii ryb se používá celá řada léčiv, jejichž výčet je ovšem legislativně omezen (Woo, P. T. K, Leatherland. J. F.: Fish Diseases and Disorders: Protozoan and metazoan infections, sv. 3. Viral, Bacterial and Fungal Infections, CABI, 2006, s. 455-461).

Choroby se mohou projevit zvýšeným úhynem ryb, a tím i sníženou výtěžností jejich produkce. Vedle léčby již zavedenými léčivy například z řady antiprotozoik a antibiotik se jako nadějná jeví i preventivní aplikace imunomodulátorů, jako jsou například imunostimulancia.

Farmakologie ryb a jejich léčba prošla v posledních desetiletích bouřlivým vývojem a v souladu s vývojem farmaceutické technologie se můžeme setkat i s progresivními přístupy v jejich léčbě. Mezi nejrozšířenější cesty podání patří v současnosti následující tři cesty podání (Noga, J.: Fish Disease: Diagnosis and Treatment, Iowa, University Press, 2010, s. 347-3): (i) aplikace do vody; (ii) perorální podání a (iii) injekční podání.

Pro podání léků aplikovaných přímo do vody je možné využít řadu způsobů, a to zejména:

(i) rozpuštění léčiva ve vodě;

(ii) přemístění ryby do kádě s aplikovaným lékem;

(iii) aplikace do polopropustných vaků a kontejnerů; a (iv) aplikace hyperosmotických tekutin.

··· ·· · · • · ···· ··· ··· ··· ···

Léky vyráběné pro perorální podání rybám se vyrábějí různými technologiemi, pomocí nichž vzniká zejména pět hlavních lékových forem (Treves-Brown, K. M.: Applied Fish Pharmacology, Kluwer Academie Publishers, 2000, s. 6-15): (i) krmné premixy; (ii) pelety; (iii) potažené pelety; (iv) mikročástice (vyrobené mikroenkapsulací); a (v) žaludeční sondy.

Další možností je injekční podání, které se u ryb z důvodu nutné manipulace s organizmem používá v omezené míře. V podstatě se rutinně používají tři hlavní cesty injekční aplikace léčiv, a sice (i) intramuskulámí; (ii) intraperitoneální; a (iii) aplikace do dorso-mediálního sinu.

Kromě těchto aplikací se výjimečně mohou použít i topické aplikace.

Každý výše uvedených způsobů podání léku má své výhody i nevýhody. Ve veterinárním lékařství, mnohem více než v humánní medicíně, hraje roli rentabilita a dostupnost léčby a léků. Finanční náklady na léčbu musejí být adekvátní užitkovosti léčeného zvířete. Při podávání léčivých látek rybám musí být brán obzvláště zřetel na dostupnost léčby, protože každé jiné než perorální podání léku je spojeno s náročným odchytem resp. redislokací zvířat. Krmné premixy a granule se proto zdají být nej adekvátnějším způsobem podávání léčiv rybám.

Nevýhodou podávání léčivých látek rybám pomocí krmných premixů a granulí je potenciální kontaminace vodního prostředí léčivem uvolněným z lékové formy při neúplném zkrmení medikovaného krmného premixu a granulí. Nízké koncentrace antibiotik ve vodním rezervoáru mohou vést ke vzniku rezistence vodního planktonu, případně dalších vodních živočichů, kteří mohou být následně na případnou další medikaci daným lékem rezistentní. U léčiv, která nehydrolyzují a nepodléhají snadno dalším běžným přírodním rozkladným procesům jako je oxidace, rozklad světlem nebo teplem, pak může docházet k nebezpečné kumulaci ve vodním prostředí, a to v závislosti na ročním období (nižší teploty vody a kratší expozice světlem v zimě). Tímto způsobem může dojít k případnému znečištění zdrojů resp. rezervoárů pitné vody.

Tyto nevýhody nejsou spojeny jen s působením exogenních, vnějších vlivů, ale i se samotným charakterem podávaného léku. Protože jsou ryby schopny přijmout relativně velké množství potravy, je třeba, aby koncentrace léčiva v krmném premixu byla relativně nízká. To je spojené i s nutností dobré obsahové stejnoměrnosti léčivé látky v podávané krmné směsi, jelikož nízká obsahová stejnoměrnost by pak vedla i k rozdílné dávce léčiva, přijatého rybami.

: : . . .: :

·· ···· ··· ··· ··· ···

Mezi nejběžnější způsoby medikace ryb stále patří nasypání léčiv smíšených s krmivém na povrch vodní hladiny rybochovné nádrže. Jednotlivá dávka léčiva se vypočítává s ohledem na vsádku resp. množství ryb v daném rybníku, přičemž se předpokládá, že ryby rovnoměrně zkonzumují předloženou potravu tzn., že se předpokládá zkonzumování stejné dávky medikovaného krmivá každým jedincem. Tato, zřejmě nejjednodušší a nej dostupnější metoda, má ovšem řadu zatím nedořešených nevýhod.

Pokud je tedy léčivo rozpustné ve vodě, může v případě opožděného zkonzumování dojít k jeho uvolnění z lékové formy do vody. Tím mohou nastat různé situace.

(a) Čím déle je léčivo v kontaktu s vodou, tzn., že není bezprostředně zkonzumováno, tím více může docházet k jeho uvolnění do vody a následně i k poddávkování léčeného zvířete, v tomto případě ryby.

(b) Léčiva, která nepodléhají relativně rychlé a úplné hydrolýze, oxidaci, fotolýze a termolýze apod., mohou (dlouhodobě) kontaminovat v nízkých koncentracích vodní prostředí. To může negativně působit nejen na jednotlivé složky vodního, resp. životního prostředí, ale může být příčinou vzniku rezistence exponovaných zvířat vůči dané účinné látce.

(c) Jelikož velikost osádky v daném rybochovném objektu kolísá, případně ne všichni jedinci přijímají krmivo ve stejné míře, není vždy snadné předem odhadnout a připravit adekvátní množství léku v průmyslovém měřítku. Jednotlivá dávka může být buď příliš nízká, což může znemožnit medikaci všech jedinců nebo naopak příliš vysoká, což může vést k jejímu nezlomení a zbytky medikovaného krmivá mohou vést ke komplikacím, zmíněným v bodě a) a b).

(d) Po krátké době mohou pelety resp. granule aplikované na vodní plochu klesat ke dnu, což brání jejich plnému zkrmení z vodní hladiny. Zároveň jsou při tom více smáčeny a léčivo se tím i rychleji uvolňuje z lékové formy.

Medikace ryb, která by byla zajištěna adekvátní dávkou léčiva, proto není zatím beze zbytku a uspokojivě vyřešena. Cílem vynálezu je vyřešit takovou medikaci.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice ve formě pelet určená pro podání vodním živočichům, jejíž podstata spočívá v tom, že je tvořena krmnými granulemi a léčivem, které je k povrchu krmných granulí vázáno látkou s vysokým měrným povrchem a případně : · : :

·· ···· ··· ··· ··· ··· vodonerozpustným, pH dependentním polymerem, a v tom, že po 15 minutách po aplikaci na vodní hladinu uvolní do vody nejvýše třetinu obsahu léčivé látky.

Farmaceutická kompozice podle vynálezu výhodně jako látku s vysokým měrným povrchem obsahuje látku mající měrný povrch alespoň rovný 150 m^g'¹. Farmaceutická kompozice podle vynálezu výhodně obsahuje 0,1 až 10 % látky s vysokým měrným povrchem, vztaženo na celkovou hmotnost farmaceutické kompozice. Farmaceutická kompozice podle vynálezu jako látku s vysokým měrným povrchem výhodně obsahuje koloidní oxid křemičitý. Farmaceutická kompozice podle vynálezu výhodně obsahuje 0,5 až 10 % vodonerozpustného, pH dependentního polymeru, vztaženo na celkovou hmotnost farmaceutické kompozice. Farmaceutická kompozice podle vynálezu jako vodonerozpustný, pH dependentní polymer výhodně obsahuje polymer na bázi methylaminoethyl-methakrylátu. Farmaceutická kompozice podle vynálezu výhodně obsahuje krmné granule, které mají sférický, válcovitý nebo/a elipsovitý tvar s nejdelším rozměrem rovným 0,1 až 10 mm.

Předmětem vynálezu je rovněž způsob výroby výše definované farmaceutické kompozice, jehož podstata spočívá v tom, že se krmné granule smísí s látkou s vysokým měrným povrchem, načež se získaná směs smísí s léčivem a takto získaná směs se případně dále smísí (a) buď s tuhým vodonerozpustným, pH dependentním polymerem a jeho organickým rozpouštědlem, přičemž se buď (al) organické rozpouštědlo přidá současně s vodonerozpustným. pH dependentním polymerem nebo se (a2) organické rozpouštědlo přidá až po vmíšení vodonerozpustného pH, dependentního polymeru, (b) nebo s roztokem vodonerozpustného, pH dependentního polymeru v organickém rozpouštědle, načež se získané pelety vysuší do konstantní hmotnosti.

Předmětem vynálezu je rovněž způsob výroby výše definované farmaceutické kompozice, jehož podstata spočívá v tom, že se krmné granule smísí současně s látkou s vysokým měrným povrchem a léčivem a takto získaná směs se případně dále smísí (a) buď s tuhým vodonerozpustným, pH dependentním polymerem a jeho organickým rozpouštědlem, přičemž se buď (al) organické rozpouštědlo přidá současně s vodonerozpustným, pH dependentním polymerem nebo se (a2) organické rozpouštědlo přidá až po vmíšení vodonerozpustného pH, dependentního polymeru, (b) nebo s roztokem vodonerozpustného, pH dependentního polymeru v organickém rozpouštědle, načež se získané pelety vysuší do konstantní hmotnosti.

Předmětem vynálezu je rovněž způsob výroby výše definované farmaceutické kompozice, jehož podstata spočívá v tom, že se krmné granule smísí současně s látkou s vysokým měrným povrchem, léčivem a s vodonerozpustným, pH dependentním polymerem, načež se získaná směs smísí s organickým rozpouštědlem vodonerozpustného, pH dependentního polymeru, načež se získané pelety vysuší do konstantní hmotnosti.

Výhodně se při způsobu podle vynálezu jako organické rozpouštědlo použije ethanol, isopropanol a aceton bud’ samostatně nebo v jejich libovolné směsi. Výhodně se organické rozpouštědlo použije v množství 1 až 30 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost krmných granulí, látky s vysokým měrným povrchem, léčiva a vodonerozpustného, pH dependentního polymeru. Výhodně se roztok vodonerozpustného pH dependentního polymeru, zejména polymeru na bázi dimethylaminoethylmethakrylátu, v organickém rozpouštědle použije v množství 1 až 30 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost krmných granulí, látky s vysokým měrným povrchem, léčiva a vodonerozpustného pH dependentního polymeru. Výhodněji se roztok vodonerozpustného pH dependentního polymeru, zejména polymeru na bázi dimethylaminoethylmethakrylátu, v organickém rozpouštědle použije v množství 1 až 20 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost krmných granulí, látky s vysokým měrným povrchem, léčiva a vodonerozpustného, pH dependentního polymeru. Výhodně se sušení pelet do konstantní hmotnost provádí při teplotě 20 až 70 °C. Výhodně se míšení provádí ručně, zejména v pytli z plastu, papíru nebo tkaniny, nebo v pomaloběžném mixéru, zejména v gravitačním mísiči na principu bubnu, talíře, kostky nebo hrušky nebo ve šnekovém mísiči.

Vynález spočívá ve vytvoření jednoduché formy pelet, vzniklých z krmného premixu ve formě granulí resp. z pelet z krmivá, výhodně z kostní, či rybí moučky. Léčivo je zde rovnoměrně adsorbováno na jejich povrch za pomocí adhezivní látky resp. v její směsi s léčivem. Adhezivní látka se vyznačuje svoji chemickou inertností a vysokým měrným povrchem. Léčivo obsažené v této směsi je pak případně k povrchu pelety, či granule dále fixováno vodonerozpustným polymerem.

Jako látky s vysokým měrným povrchem je výhodně použito koloidního oxidu křemičitého výhodně v hmotnostním poměru od 0,1 % do 10 %, výhodněji 2,5 - 5 %, vztaženo k hmotnosti výsledné pelety. Tato látka navíc prodlužuje dobu, po kterou výsledná léková forma plave na hladině a je proto dostupnější pro zkrmení vodními živočichy (zejména rybami).

Jako vodonerozpustného polymeru je výhodně využito pH dependentního kopolymeru na bázi dimethylaminoethyl metakrylátu, a to buď ve formě jeho organického roztoku pod firemním označením EUGRAGIT E 12,5 (Evonik), případně je organický roztok vytvořen „in sítu“ zpěvného EUDRAGITU E 100 (Evonik) za pomoci běžných organických rozpouštědel jako jsou ethanol, methanol, izopropanol. aceton, dichlormetan apod., a to buď v jednom z nich nebo v jejich směsi v neomezeném poměru. Alternativně je možné využít dimethylaminoethyl metakrylátu v pevné formě v komerční směsi AQUAPOLISH P (Bioground). Tato směs se spolu s léčivem přimísí k peletám nebo granulím a organické rozpouštědlo se přidá až následně. Koncentrace polymeru, ať už v pevné součásti nebo obsaženého ve formě organického roztoku, zde výhodně činí od 0,5 do 10 %, výhodněji 0,5 - 5 %.

Samotné granule resp. pelety se zde vyznačují specifickou distribucí velikosti částic, která se výhodně pohybuje v rozmezí 0,1 až 10 mm, výhodněji v rozmezí 1 až 3 mm. S těmito peletami resp. granulemi se pak promísí adhezivní látka, která na hydrofobním povrchu vytvoří hydrofilní film. Tento film umožní adhezi léčiva k povrchu, případně se pelety resp. granule mohou smísit v jednom kroku s adhezivní látkou i s léčivem popř. s pevným polymerem, pokud se nepoužije v roztoku.

Jako mísiče se výhodně použije pomaloběžného mixéru na principu bubnu, talíře, kostky, hrušky nebo je možné míšení provést ve šnekovém mísiči. Alternativně je možné výhodně připravit směs ručním míšením v pytli z plastu, papíru nebo z tkaniny, či jiného vhodného inertního materiálu nebo ve sklenici nebo v jakékoliv vhodné nádobě, která umožní vhodné promísení jejího obsahu.

Po smísení se ke směsi do stejného mísícího zařízení přidá roztok organického rozpouštědla s polymerem, případně samotné organické rozpouštědlo či jejich směs, a to výhodně v koncentraci 1 - 30 %, výhodněji v koncentraci 5 - 10 %, vztaženo na celkovou hmotnost krmných granulí, látky s vysokým měrným povrchem, léčiva a případně vodonerozpustného, pH dependentního polymeru..

Po promísení, které v závislosti na použitém zařízení trvá obvykle 10-30 minut, se pelety resp. granule vysuší při teplotě od 20 do 70 °C do konstantní hmotnosti.

Vynález nabízí odstranění nevýhod, které se do této doby zdály jako obtížně řešitelné. Popisuje velmi jednoduchou, prakticky snadno v praxi i průmyslu využitelnou a dostupnou metodu přípravy léku pro vodní živočichy, resp. ryby, která zaručí následující:

(a) Voda po dobu určenou ke zkrmení premixu nebude snadno pronikat do struktury lékové formy a nebude tak docházet k disoluci léčiva ani ke snižováni koncentrace léčivé látky v lékové formě.

(b) Léčivo se po dobu potřebnou kjeho požití bude pomaleji uvolňovat do vody a tím bude zabráněno kontaminaci vody resp. životního prostředí.

(c) Metoda zajistí možnost přípravy vhodné koncentrace a množství léku vzhledem k aktuální velikosti násady ryb v daném rybochovném zařízení.

(d) Přísada adsorbentu, díky jeho enormně nízké hustotě, navíc prodlouží dobu, po kterou pelety resp. granule plavou na vodní hladině.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Složka	Obsah	Sušina
Pelety	1000,00 g	90,09 %
Alfa - glukan	10,00 g	0,91 %
Aerosil 200	50,00 g	4,50 %
Aquapolish P (Bioground)	50,00 g	4,50 %
Ethanol 85%	150,00 g	Není obsažen v lékové formě

Pelety. Aerosil 200 a Alia - glukan a Aquapolish P se mísí ve šnekovém homogenizátoru

Lódige po dobu 10 minut.

Přilije se Ethanol 85% a směs se dále mísí 5 minut.

Po promísení se směs suší při teplotě 40 - 50°C po dobu 2-4 hodin.

Případné shluky se odstraní sítováním sítem o velikosti otvoru 2-4 mm.

Příklad 2

Složka	Obsah	Sušina
Pelety	7520,00 g	98,31 %
Alfa - glukan	40,00 g	0,52 %
Aerosil 200	40,00 g	0,52 %
Eudragit E 12,5%	400,00 g	0,65 %

Pelety, Aerosil 200 a Alfa - glukan se mísí ve šnekovém homogenizátoru Lodige při pomalé rychlosti po dobu 10 minut.

Přilije se Eudragit E 12,5 a směs se dále mísí 5 minut.

Po promísení se směs suší při teplotě 40 - 50°C po dobu 2-4 hodin.

Případné shluky se odstraní sítováním sítem o velikosti otvoru 2-4 mm.

Příklad 3

Složka	Obsah	Sušina
Pelety	7480,00 g	97,83 %
Alfa - glukan	80,00 g	1,00%
Aerosil 200	40,00 g	0,52 %
Eudragit E 12,5%	400,00 g	0,65 %

Přilije se Eudragit E 12,5 a směs se dále mísí 5 minut.

Po promísení se směs suší při teplotě 40 - 50°C po dobu 2 - 4 hodin.

Případné shluky se odstraní sítováním sítem o velikosti otvoru 2-4 mm.

Příklad 4

Složka	Obsah	Sušina
Pelety	7400,00 g	96,75 %
Alfa - glukan	160,00 g	2,10%
Aerosil 200	40,00 g	0,50 %
Eudragit E 12,5%	400,00 g	0,65 %

Pelety, Aerosil 200 a Alia - glukan se mísí ve šnekovém homogenizátoru Lodige při pomalé rychlosti po dobu 10 minut.

Přilije se Eudragit E 12,5 a směs se dále mísí 5 minut.

Po promísení se směs vysuší při teplotě 40 - 50°C po dobu 2-4 hodin.

Případné shluky se odstraní sítováním sítem o velikosti otvoru 2-4 mm.

Příklad 5

Složka	Obsah	Sušina
Pelety	100,00 g	91,00%
chlortetracyklin hydrochlorid	5,00 g	4,50 %
Aerosil 200	5,00 g	4,50 %

Pelety. Aerosil 200 a chlortetracyklin hydrochlorid se mísí v homogenizátoru Turbula po dobu 10 minut.

Případné shluky se odstraní sítováním sítem o velikosti otvoru 2 mm.

Příklad 6

Složka	Obsah	Sušina
Pelety	100,00 g	89,65 %
chlortetracyklin hydrochlorid	5,00 g	4,50 %
Aerosil 200	5,00 g	4,50 %
Eudragit E 12,5	12,00 g	1,35%

Přilije se Eudragit E 12,5 a směs se dále mísí 5 minut.

Po promísení se směs suší při teplotě 50°C po dobu 4 hodin.

Případné shluky se odstraní sítováním sítem o velikosti otvoru 2 mm.

Příklad 7

Složka	Obsah	Sušina
Pelety	100,00 g	96,39 %
chlortetracyklin hydrochlorid	0,50 g	0,48 %

Aerosil 200	2,50 g	2,41 %
Eudragit E 12,5	6,00 g	0,72 %

Pelety, Aerosil 200 a chlortetracyklin hydrochlorid se mísí v homogenizátoru Turbula po dobu 10 minut

Přilije se Eudragit E 12.5 a směs se dále mísí 5 minut.

Po promísem se směs suší při teplotě 50°C po dobu 4 hodin.

Případné shluky se odstraní sítováním sítem o velikosti otvoru 2 mm.

Příklad 8

Složka	Obsah	Sušina
Pelety	100,00 g	94,12%
chlortetracyklin hydrochlorid	0,50 g	0,50 %
Aerosil 200	5,00 g	4,69 %
Eudragit E 12,5	6,00 g	0,69 %

Přilije se Eudragit E 12,5 a směs se dále mísí 5 minut.

Po promísení se směs suší při teplotě 50°C po dobu 4 hodin.

Případné shluky se odstraní sítováním sítem o velikosti otvoru 2 mm.

Hodnocení pelet

Pelety s obsahem chlortetracyklin hydrochloridu, který byl pro svou dobrou rozpustnost ve vodě zvolen jako modelová látka, byly zkoušeny na uvolňování resp. rezistenci vůči působení vodního prostředí. Celkem bylo 2,5 g pelet vloženo na hladinu v kádince s obsahem 500 ml vody. Vzorky byly odebírány po intervalu 10, 20 a 60 minut. Pelety volně ležely na vodní hladině, případně klesly ke dnu. Těsně před odběrem byl obsah kádinky krátce promíchán a před měřením zfíltrován a spektrofotometricky stanoven při 370 nm.

Množství uvolněné látky

Složení

Uvolněné množství (%)

	10 min	20 min	60 min
Samotná substance chlortetracyklin hydrochloridu	100	100	100
Příklad 5	-	60,6	78,0
Příklad 6	-	25,2	75,2
Příklad 7	31,2	32,0	32,3
Příklad 8	14,0	27,1	28,5

Z tabulky je patrné, že velký vliv na rychlost uvolňování účinné látky z lékové formy má koncentrace absorbované látky. Zásadní roli zde ovšem má koloidní oxid křemičitý, který dokáže fyzikálně vázat účinnou látku na povrch pelety již v koncentraci cca 2,5 %. V případě, že je koncentrace léčiva cca 0,5 %, adsorpce léčiva na koloidní oxid křemičitý vede k tomu, že se do 20 minut po aplikaci léku na vodní hladinu neuvolní více než třetina účinné látky. Léčivo se již dále neuvolní ani po 60 minutách (příklad 7 a 8). Pokud se koncentrace léčiva v lékové formě zdesetinásobí a tedy zvýší na 5 %, pak je třeba k dosažení stejného výsledku zároveň synergického působení pojivá ve formě vodonerozpustného Eudragitu E v koncentraci okolo 1,5 %. Po uplynutí jedné hodiny však dojde k uvolnění cca 75 % léčiva do vody, čímž se významné sníží jeho koncentrace v lékové formě. Z výše uvedeného plyne, že vhodnou kombinací koncentrace léčiva, vhodného adsorbentu a vodonerozpustného polymeru lze jednoduchou technologií snadno připravit lék, který bude po dostatečně dlouhou dobu zabraňovat uvolňování léčiva do vody, což umožní zpřesnění dávkování a zároveň zabrání nadměrné kontaminaci vodního prostředí.

ft • · · · ·· • « · · · · ··· • · · · *· : ·:

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutická kompozice ve formě pelet určená pro podání vodním živočichům, vyznačená tím, že je tvořena krmnými granulemi a léčivem, které je k povrchu krmných granulí vázáno látkou s vysokým měrným povrchem a případně vodonerozpustným, pH dependentním polymerem, a tím, že po 15 minutách po aplikaci na vodní hladinu uvolní do vody nejvýše třetinu obsahu léčivé látky.
2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že jako látku s vysokým měrným povrchem obsahuje látku mající měrný povrch alespoň rovný 150 m .g .
3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačená tím, že obsahuje 0,1 až 10 % látky s vysokým měrným povrchem, vztaženo na celkovou hmotnost farmaceutické kompozice.
4. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 3, vyznačená tím, že jako látku s vysokým měrnými povrchem obsahuje koloidní oxid křemičitý.
5. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 4, vyznačená tím, že obsahuje 0,5 až 10 % vodonerozpustného, pH dependentního polymeru, vztaženo na celkovou hmotnost farmaceutické kompozice.
6. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 5, vyznačená tím, že jako vodonerozpustný, pH dependentní polymer obsahuje polymer na bázi methylaminoethylmethakrylátu.
7. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 6, vyznačená tím, že krmné granule mají sférický, válcovitý nebo/a elipsovitý tvar s nejdelším rozměrem rovným 0,1 až 10 mm.
8. Způsob výroby farmaceutické kompozice podle některého z nároku 1 až 7, vyznačený tím, že se krmné granule smísí s látkou s vysokým měrným povrchem, načež se získaná směs smísí s léčivem a takto získaná směs se případné dále smísí (a) buď s tuhým vodonerozpustným, pH dependentním polymerem a jeho organickým rozpouštědlem, přičemž se buď (al) organické rozpouštědlo přidá současně s vodonerozpustným, pH dependentním polymerem nebo se (a2) organické rozpouštědlo přidá až po vmíšení vodonerozpustného pH, dependentního polymeru, (b) nebo s roztokem vodonerozpustného, pH dependentního polymeru v organickém rozpouštědle, načež se získané pelety vysuší do konstantní hmotnosti.
9. Způsob výroby farmaceutické kompozice podle některého z nároků 1 až 7, vyznačený tím, že se krmné granule smísí současně s látkou s vysokým měrným povrchem a léčivem a takto získaná směs se případně dále smísí (a) buď s tuhým vodonerozpustným, pH dependentním polymerem a jeho organickým rozpouštědlem, přičemž se buď (al) organické rozpouštědlo přidá současně s vodonerozpustným, pH dependentním polymerem nebo se (a2) organické rozpouštědlo přidá až po vmíšení vodonerozpustného pH, dependentního polymeru, (b) nebo s roztokem vodonerozpustného, pH dependentního polymeru v organickém rozpouštědle, načež se získané pelety vysuší do konstantní hmotnosti.
10. Způsob výroby farmaceutické kompozice podle některého z nároků 1 až 7, vyznačený tím, že se krmné granule smísí současně s látkou s vysokým měrným povrchem, léčivem a s vodonerozpustným, pH dependentním polymerem, načež se získaná směs smísí s organickým rozpouštědlem vodonerozpustného, pH dependentního polymeru, načež se získané pelety vysuší do konstantní hmotnosti.
11. Způsob podle některého z nároků 8 až 10, vyznačený tím, že se jako organické rozpouštědlo použije ethanol, isopropanol a aceton buď samostatně nebo v jejich libovolné směsi.
12. Způsob podle některého z nároků 8 až 11, vyznačený tím, že se organické rozpouštědlo použije v množství 1 až 30 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost krmných granulí, látky s vysokým měrným povrchem, léčiva a vodonerozpustného, pH dependentního polymeru.
13. Způsob podle některého z nároků 8 až 11, vyznačený tím, že se roztok vodonerozpustného pH dependentního polymeru, zejména polymeru na bázi dimethylaminoethylmethakrylátu, v organickém rozpouštědle použije v množství 1 až 30 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost krmných granulí, látky s vysokým měrným povrchem, léčiva a vodonerozpustného, pH dependentního polymeru.
14. Způsob podle nároku 13, vyznačený tím, že se roztok vodonerozpustného pH dependentního polymeru, zejména polymeru na bázi dimethylaminoethylmethakrylátu, v organickém rozpouštědle použije v množství 1 až 20 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost krmných granulí, látky s vysokým měrným povrchem, léčiva a vodonerozpustného, pH dependentního polymeru.
15. Způsob podle některého z nároků 8 až 14, vyznačený tím, že se sušení pelet do konstantní hmotnost provádí při teplotě 20 až 70 °C.
16. Způsob podle některého z nároků 8 až 15, vyznačený tím, že se míšení provádí ručně, zejména v pytli z plastu, papíru nebo tkaniny, nebo v pomaloběžném mixéru, zejména v gravitačním mí sici na principu bubnu, tal íře, kostky nebo hrušky nebo ve šnekovém mísiči.