CZ2011320A3 - Stable crystalline form of X strontium renelate - Google Patents

Abstract

Rešení se týká stabilní krystalové formy X ranelátu strontnatého, zpusobu její prípravy a jejího použití pro prípravu pevné farmaceutické kompozice stroncium ranelátu urcené k príprave roztoku. Nová forma se vyznacuje vysokou stabilitou krystalové struktury vzhledem ke zmenám vlhkosti vzduchu a výbornými disolucními vlastnostmi ve vode.The present invention relates to a stable crystalline form X of strontium ranelate, a process for its preparation and its use for the preparation of a solid pharmaceutical composition of strontium ranelate intended for the preparation of a solution. The new form is characterized by high stability of the crystal structure due to changes in air humidity and excellent dissolution properties in water.

Description

Oblast technikyTechnical field

Předmětem vynálezu je stabilní krystalová forma X ranelátu strontnatého, způsob její přípravy a její použití pro přípravu pevné farmaceutické kompozice stroncium ranelátu určené k přípravě roztoku. Nová forma se vyznačuje vysokou stabilitou krystalové struktury vzhledem ke změnám vlhkosti vzduchu a výbornými disolučními vlastnostmi ve vodě.The present invention provides a stable crystal form X of strontium ranelate, a process for its preparation and its use for the preparation of a solid pharmaceutical composition of strontium ranelate for solution. The new mold is characterized by high stability of the crystal structure due to changes in air humidity and excellent dissolution properties in water.

Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Stroncium ranelát je antiosteoporotikum, které působí na podporu tvorby kostí a zároveň snižuje resorpci kostní hmoty. Kostní tkáň je dynamická hmota. Osteoblasty a osteoklasty jsou buňky, které ovlivňují dynamiku kostní hmoty. Osteoblasty podporují růst kostní hmoty a stroncium ranelát podporuje jejich vznik. Osteoklasty naopak podporují resorpci kostní hmoty. Stroncium ranelát stimuluje kalciové receptory k podpoře vývoje osteoblasů a inhibuje tvorbu osteoklastů. Stroncium ranelát je neobvyklým reprezentantem léčiva, kdy kation (stroncium) je nositelem farmakologického efektu.Strontium ranelate is an anti-osteoporotic agent that acts to promote bone formation while reducing bone resorption. Bone tissue is a dynamic mass. Osteoblasts and osteoclasts are cells that affect bone dynamics. Osteoblasts promote bone growth and strontium ranelate supports their formation. Osteoclasts in turn promote bone resorption. Strontium ranelate stimulates calcium receptors to promote the development of osteoblases and inhibits osteoclast formation. Strontium ranelate is an unusual representative of a drug where the cation (strontium) carries a pharmacological effect.

Tetraethylester kyseliny ranelové (1) byl již dříve včetně syntézy popsán (M. Wierzbicki et al: Bull.Soc.Chim.France 1786 (1975), vycházejíce z K. Gewald et al: Chem Ber.99, 94 (1966)).Tetraethyl ester of ranelic acid (1) has been previously described, including synthesis (M. Wierzbicki et al: Bull.Soc.Chim.France 1786 (1975), starting from K. Gewald et al: Chem Ber.99, 94 (1966)).

(1) ···· ·· • · · · ·« ·«·· • · · · · ··· · · ······ ·· ·· ······ · ·· ·· ·· ·· ··· ·«· ·*·(1) ·········································· ·· ·· ··· ·

Rovněž v J.Chem.Tech. Biotechnol 47, 39 (1990) je uveden postup popisující syntézu podle schématu 1 z ethylesteru 3-ketoglutarové kyseliny v ethanolu , jako báze je použit diethylamin a tento zdroj uvádí, že syntéza nemá vyšší výtěžek než 84%.Also in J. Chem. Biotechnol 47, 39 (1990) discloses a procedure describing the synthesis of Scheme 1 from 3-ketoglutaric acid ethyl ester in ethanol, using diethylamine as the base, and this source indicates that the synthesis has no higher than 84% yield.

Schéma 1Scheme 1

Schéma 2Scheme 2

Dále následuje patent firmy Adir (EP 0 415 850) (1991), který popisuje přípravu kyseliny ranelové a její soli se strontnatými ionty a použití produktu k léčbě osteoporózy.This is followed by the Adir patent (EP 0 415 850) (1991), which describes the preparation of ranelic acid and its strontium ion salt and the use of the product for the treatment of osteoporosis.

EP 0 415 850 popisuje alkalickou hydrolýzu (1) ve vodně ethanolickém prostředí hydroxidem sodným.EP 0 415 850 discloses alkaline hydrolysis (1) in aqueous ethanolic medium with sodium hydroxide.

Podle prvního způsobu přípravy ranelátu strontnatého je takto připravený roztok sodné sole ranelové kyseliny neutralizován kyselinou chlorovodíkovou a produkt nareděn acetonem. Vysrážený chlorid sodný je odfiltrován a produkt po odpaření acetonu převeden na iontoměniči v kyselém cyklu na kyselinu. Po odpaření vody je surová kyselina krystalována z diethyletheru a poté z acetonu nebo tetrahydrofuranu. S acetonem tvoří solvát s 11 % acetonu a s tetrahydrofuranem solvát s 26 % THF. Z takto přečištěné kyseliny se po rozpuštění ve vodě odstraní destilací zbytkové organické rozpouštědlo a výsledný roztok se neutralizuje hydroxidem strontnatým, zfiltruje a nechá krystalizovat 24 - 48 hodin. Takto lze filtrací izolovat oktahydrát distrontnaté soli kyseliny ranelové, jenž byl v EP 0 415 850 charakterizován vlnočtem absorpčního pásu CN skupiny 2206 cm'¹ v infračerveném (IR) spektru. Sušením v dusíku nebo proudu suchého vzduch lze produkt usušit na heptahydrát • · ·♦ ···· ·· * ·· • ·· • · * • · · * ·· ·· (charakterizace IR : pás CN skupiny 2210 cm'¹). Sušením při 55 °C nebo za sníženého tlaku lze získat tetrahydrát (charakterizace IR : pás CN skupiny 2200 cm’¹ a 2200 cm'¹).According to a first process for the preparation of strontium ranelate, the thus prepared sodium salt of ranelic acid is neutralized with hydrochloric acid and the product diluted with acetone. The precipitated sodium chloride is filtered off and the product is converted to an acid on an acid-exchange ion exchange resin. After evaporation of the water, the crude acid is crystallized from diethyl ether and then from acetone or tetrahydrofuran. With acetone solvate with 11% acetone and tetrahydrofuran solvate with 26% THF. The residual organic solvent is removed from the purified acid after dissolution in water and the resulting solution is neutralized with strontium hydroxide, filtered and crystallized for 24-48 hours. In this way, the distrontic salt of ranelic acid octahydrate, which was characterized in EP 0 415 850 by a wavefront of the absorption band of the CN group 2206 cm ^-1 in the infrared (IR) spectrum, can be isolated by filtration. By drying in nitrogen or a dry air stream, the product can be dried to heptahydrate (IR characterization: group CN band 2210 cm -1 ⁾ ). Drying at 55 ° C or under reduced pressure can be obtained tetrahydrate (IR characterization: CN group band 2200 cm ^-1 and 2200 cm ^-1).

Druhým způsobem popsaným v patentu lze produkt získat tak, že po alkalické hydrolýze je za sníženého tlaku oddestilován ethanol a většina vody a olejovitá sodná sůl je vysrážena etanolem a odfiltrována. Potom je po rozpuštění ve vodě převedena na strontnatou sůl přídavkem dvou ekvivalentů vodného roztoku chloridu strontnatého a po vyloučení odsát ranelát strontnatý. Získá se opět oktahydrát.By the second method described in the patent, the product can be obtained by distilling off ethanol and most of the water after the alkaline hydrolysis under reduced pressure, and the oily sodium salt is precipitated with ethanol and filtered off. After dissolution in water, it is then converted to strontium salt by the addition of two equivalents of an aqueous solution of strontium chloride and, after separation, aspirate the strontium ranelate. The octahydrate is recovered.

Jiný způsob hydrolýzy esteru kyseliny ranelové uvádí patentová přihláška WO 2007/020527, kdy se izoluje lithná sůl ranelové kyseliny po hydrolýze esteru hydroxidem lithným. Tato sůl je po izolaci znovu rozpuštěna a převáděna na strontnatou sůl pomocí roztoku chloridu strontnatého. Izoluje se opět oktahydrát stroncium ranelátu,Another method of hydrolysis of a ranelic ester is disclosed in patent application WO 2007/020527, wherein the lithium salt of ranelic acid is isolated after hydrolysis of the ester with lithium hydroxide. This salt is redissolved after isolation and converted to strontium salt with strontium chloride solution. Strontium ranelate octahydrate is again isolated,

Polymorfie ranelátu strontnatéhoStrontium ranelate polymorphism

Patent EP 0 415 850 popisuje stroncium ranelát ve třech formách hydrátů - ve formě oktahydrátu, heptahydrátu a tetrahydrátu. Nejstabilnější je oktahydrát a sušením lze připravit heptahydrát a tetrahydrát. V patentuje též zmíněno, že ranelová kyselina tvoří solvát s tetrahydrofuranem a acetonem a jako takový solvát též z těchto rozpouštědel krystaluje.EP 0 415 850 discloses strontium ranelate in three forms of hydrates - in the form of octahydrate, heptahydrate and tetrahydrate. The octahydrate is most stable and heptahydrate and tetrahydrate can be dried. The patent also mentions that ranelic acid forms a solvate with tetrahydrofuran and acetone and as such solvate also crystallizes from these solvents.

Novější patent EP 1 642 897 popisuje přípravu a spektrální data rentgenové práškové difrakce (XRPD) velmi stabilní formy stroncium ranelátu, která je dobře filtrovatelná. Tato „forma alfa“ se připravuje zahřátím ranelátu strontnatého připraveného podle EP 0 415 850 ve vodě k varu a ponecháním zchladnout na 20 °C. Obsah vody uváděný v patentu (22 24 %) ale nasvědčuje spíše tomu, že se jedná o krystalovou formu s proměnlivým obsahem vody, která může být připravena jako okta- i nonahydrát, protože stechiometrický obsah vody odpovídající uvedeným procentuálním obsahům je v rozmezí 8,1-9 molekul vody na jednu molekulu ranelátu distrontnatcho. Tuto alfa formu užívá firma Servier ve svém originálním přípravku Protelos. XRPD záznam formy alfa je uveden na obrázku 1 v příloze.The more recent patent EP 1 642 897 describes the preparation and spectral data of X-ray powder diffraction (XRPD) of a very stable form of strontium ranelate which is well filterable. This "alpha form" is prepared by heating strontium ranelate prepared according to EP 0 415 850 in boiling water and allowing to cool to 20 ° C. However, the water content reported in the patent (22-24%) suggests rather that it is a crystalline form with variable water content which can be prepared as octa- and nonahydrate because the stoichiometric water content corresponding to the stated percentages is in the range of 8.1 -9 molecules of water per molecule of distrontnatcho ranelate. This alpha form is used by Servier in its original Protelos preparation. The XRPD pattern of alpha form is shown in Figure 1 of the Annex.

Další údaj o hydrátu stroncium ranelátu z roku 2006 obsahuje čínský patent CN 200610014798, který popisuje přípravu a rentgenovou difrakci stroncium ranelátu heptahydrátu s obsahem vody 19-20,4 %. Jeho XRPD je uvedeno na obrázku 2 v příloze.Further information on strontium ranelate hydrate from 2006 is contained in Chinese patent CN 200610014798, which describes the preparation and X-ray diffraction of strontium ranelate heptahydrate with a water content of 19-20.4%. Its XRPD is shown in Figure 2 of the Annex.

Další fakta o polymorfii stroncium ranelátu uvádí patent WO 2010/034806, kde jsou popisovány bezvodý ranelát strontnaný a formy mající obsah vody menší než předtím známé ···· ·· • * · • · « • * · « * · * ♦· ··Further facts about strontium ranelate polymorphism are disclosed in WO 2010/034806, which discloses anhydrous strontium ranelate and forms having a water content less than previously known. ·

hydráty stroncium ranelátu. Jde o hydráty s obsahem vody v rozmezí 1,5- 5,5 %. Tri krystalické modifikace I (hemihydrát), II (monohydrát)a III (seskvihydrát) jsou zde charakterizovány XRPD difraktogramy. Všechny tyto formy byly připraveny sušením alfa formy, heptahydrátu nebo tetrahydrátu.strontium ranelate hydrates. These are hydrates with a water content in the range of 1.5-5.5%. The three crystalline modifications I (hemihydrate), II (monohydrate) and III (sesquihydrate) are characterized here by XRPD diffractograms. All of these forms were prepared by drying the alpha form, heptahydrate or tetrahydrate.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Předmětem vynálezu je nová krystalová forma X ranelátu distrontnatého charakterizovaná píky v RTG práškovém difraktogramu (XRPD) při hodnotách reflexního úhlu 8,5; 8,6; 8,8; 12,0; 13,1; 16,3; 17,4; 22,8 a 24,9° 2θ±0,1° 2Θ a chemickými posuny uhlíku ¹³C ve spektru jaderné magnetické rezonance na pevné fázi (ss NMR) 180,9; 178,8; 176,3; 165,4; 137,9; 121,0; 86,2; 59,2; 38,0 ppm. Předmětem vynálezu je též způsob přípravy nové formy X stroncium ranelátu působením vodných roztoků solí na známé formy stroncium ranelátu jako je forma alfa nebo forma heptahydrátu. Předmětem vynálezu jsou dále pevné lékové formy stroncium ranelátu určené k přípravě vodného roztoku, zejména vodného roztoku pro orální podání.The present invention provides a novel crystal form X of distrontium ranelate characterized by peaks in an X-ray powder diffractogram (XRPD) at a reflection angle value of 8.5; 8.6; 8.8; 12.0; 13.1; 16.3; 17.4; 22.8 and 24.9 ° 2θ ± 0.1 ° 2Θ and chemical shifts of ¹³ C in the solid-state nuclear magnetic resonance (DC NMR) spectrum of 180.9; 178.8; 176.3; 165.4; 137.9; 121.0; 86.2; 59.2; 38.0 ppm. The present invention also provides a process for the preparation of the novel form X of strontium ranelate by treating aqueous forms of strontium ranelate, such as alpha form or heptahydrate form, by aqueous salt solutions. The invention further provides solid dosage forms of strontium ranelate for the preparation of an aqueous solution, in particular an aqueous solution for oral administration.

Podrobný popis vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Stroncium ranelát je omezeně rozpustná látka ve vodě a běžných organických rozpouštědlech. Všechny doposud známé krystalové formy stroncium ranelátu se ve vodě rozpouštějí omezeně a relativně pomalu. Krystalové forma X stroncium ranelátu připravená podle vynálezu je výrazně lépe rozpustná než dosud známé formy. Obsahuje 18,7 - 19,0 % vody, což odpovídá 6,5 mol vody na mol ranelátu strontnatého, tedy trideka -hemihydrátu. Tento polymorf má stabilní krystalovou strukturu, která se sušením nemění na rozdíl od forem jako je heptahydrát a forma alfa, které sušením mění svoji krystalovou strukturu na krystalovou strukturu tetrahydrátu, nebo na strukturu forem uváděných ve WO 2010/034806. Krystalová forma X sušením pouze ztrácí část svojí krystalové vody a opět je ji schopna zvýšenou relativní vlhkostí přijmout zpět beze změny polymorfní struktury, což dokumentují její testy metodou DVS. XRPD, ss NMR, TG A i DVS záznamy známých forem stroncium ranelátu se liší od stejným způsobem získaných záznamů formy X, což je dokumentováno na obrázcích 2-15.Strontium ranelate is a sparingly soluble substance in water and common organic solvents. All of the hitherto known crystal forms of strontium ranelate dissolve in water to a limited and relatively slow extent. The crystalline form X of strontium ranelate prepared according to the invention is significantly better soluble than the previously known forms. It contains 18.7 - 19.0% of water, which corresponds to 6.5 moles of water per mole of strontium ranelate, ie trideka-hemihydrate. This polymorph has a stable crystal structure that does not change by drying unlike forms such as heptahydrate and form alpha, which by drying converts its crystal structure to a crystal structure of tetrahydrate, or to the structure of the forms disclosed in WO 2010/034806. The crystal form X on drying only loses part of its crystal water and is again able to take it back by the increased relative humidity without changing the polymorphic structure, as evidenced by its DVS tests. XRPD, DC NMR, TG A, and DVS records of known forms of strontium ranelate differ from those obtained in the same manner for Form X, as documented in Figures 2-15.

Formu X stroncium ranelátu podle vynálezu lze připravit působením roztoku sole silné nebo středně silné zásady ve vodě na suspenzi kterékoliv dosud známé formy (alfa, tetrahydrátu • · · ♦ * · to nebo heptahydrátu) stroncium ranelátu v tomto roztoku. Anion sole může pocházet z organické nebo anorganické kyseliny. Použitý anion kyseliny musí tvořit se stronciem sůl s vyšší rozpustností, než je rozpustnost ranelátu strontnatého. Mezi kyselinami, jejichž anionty lze použít v solích napomáhajících k přeměně ostatních forem stroncium ranelátu ve formu X, jsou s ohledem na případná malá rezidua těchto solí ve finálním produktu výhodné ty, které jsou považovány za přijatelné pro použití ve farmaceutických výrobcích. Organickými kyselinami tvořícími anion sole tak mohou být například nasycené nebo nenasycené jednosytné nebo vícesytné alifatické nebo aromatické C1-C12 karboxylové kyseliny, jako je například kyselina mravenší, octová, propionová, akrylová, maleinová, fumarová nebo ftalová, dále alifatické nebo aromatické C2-C12 hydroxykyseliny, jako je například kyselina glykolová, mléčná, jablečná, citrónová, salicylová, mandlová nebo 1hydroxy-2-naftoová, nebo alifatické C2-C4 halogenované kyseliny, jako například kyselina chloroctová, bromoctová, dichloroctová, trichloroctová nebo trifluoroctová. Anion sole může dále pocházet z alifatických nebo aromatických C1-C12 sulfonových kyselin, jako je například methansulfonová, benzensulfonová, toluensulfonová nebo naftalensulfonová kyselina. Vhodnými anorganickými anionty jsou například dusičnan, chlorid, bromid nebo jodid. Kationtem použité sole může být jakýkoliv farmaceuticky akceptovatelný kation schopný tvořit silnou nebo středně silnou bázi, pokud rozpustnost jeho sole s ranelovou kyselinou je vyšší než rozpustnost stroncium ranelátu. Vhodné jsou tedy ze silných baží například kationty alkalických kovů, kation strontnatý nebo kation tetraalkylamoniový, tetraalkylfosfoniový nebo trialkylsulfoniový. Alkylové skupiny oniových solí mohou být nezávisle na sobě vybrány ze skupiny obsahující nerozvětvené alkyly C1-C6, rozvětvené alkyly C3-C6, cykloalkyly C3-C6 a benzyl. Výhodné je, pokud celkový počet uhlíkových atomů v alkylových skupinách tetraalkyloniové (tetraalkylamoniové nebo tetraalkylfosfoniové) sole není větší než 16. Celkový počet uhlíkových atomů v alkylových skupinách trialkylsulfoniové sole s výhodou nepřevyšuje 12. Zvláště výhodné sole pro přeměnu jiných modifikací stroncium ranelátu ve formu X jsou sole sodné, draselné a strontnaté, nej výhodněji v kombinaci s chloridovým aniontem. Ze středně silných baží je vhodným kationtem především kation amonný, lze však použít i solí primárních, sekundárních nebo terciárních organických aminů s vhodnou kyselinou. Při přeměně modifikací je vhodné pracovat v okolí neutrálního pH nebo při alkalickém pH, například v rozmezí pH 6,5 - 9,0, protože v kyselém prostředí roste rozpustnost ranelátu strontnatého a uvolněná kyselina ranelová má sklon dekarboxylovat. Protože sole středně silných bází se silnými kyselinami, jako je například chlorid amonný, vytvářejí účinkem hydrolýzy ve ··♦♦ · · ·· ···· • · · · * « • · « · ♦ ··« • · * · · · · • · · to toto · ·* ·* ·· «··The strontium ranelate Form X of the invention can be prepared by treating a suspension of any known form (alpha, tetrahydrate or heptahydrate) of strontium ranelate in this solution by treating a solution of a strong or moderate base in water. The salt anion may be derived from an organic or inorganic acid. The acid anion used must form a strontium salt with a higher solubility than the strontium ranelate solubility. Among the acids whose anions can be used in salts to aid in the conversion of other forms of strontium ranelate into Form X, those which are considered acceptable for use in pharmaceutical products are preferred due to the possible small residues of these salts in the final product. Thus, the organic acid-forming anion salts may be, for example, saturated or unsaturated monohydric or polyhydric aliphatic or aromatic C1-C12 carboxylic acids, such as formic, acetic, propionic, acrylic, maleic, fumaric or phthalic acid, aliphatic or aromatic C2-C12 hydroxy acids. such as glycolic, lactic, malic, citric, salicylic, mandelic or 1-hydroxy-2-naphthoic acid, or aliphatic C 2 -C 4 halogenated acids such as chloroacetic, bromoacetic, dichloroacetic, trichloroacetic or trifluoroacetic acid. The salt anion may furthermore be derived from aliphatic or aromatic C 1 -C 12 sulfonic acids, such as methanesulfonic, benzenesulfonic, toluenesulfonic or naphthalenesulfonic acid. Suitable inorganic anions are, for example, nitrate, chloride, bromide or iodide. The cation of the salt used may be any pharmaceutically acceptable cation capable of forming a strong or moderate base if the solubility of its salt with ranelic acid is higher than that of strontium ranelate. Thus, for example, alkali metal cations, strontium cation or tetraalkylammonium, tetraalkylphosphonium or trialkylsulphonium cations are suitable from strong bases. The alkyl groups of the onium salts may be independently selected from the group consisting of straight chain C1-C6 alkyl, branched C3-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl and benzyl. Preferably, the total number of carbon atoms in the alkyl groups of the tetraalkylmonium (tetraalkylammonium or tetraalkylphosphonium) salts is not more than 16. The total number of carbon atoms in the alkyl groups of the trialkylsulfonium salt preferably does not exceed 12. Particularly preferred salts for converting other strontium ranelate modifications in form X are sodium, potassium and strontium salts, most preferably in combination with a chloride anion. Of the medium thick bases, the preferred cation is primarily ammonium, but it is also possible to use salts of primary, secondary or tertiary organic amines with a suitable acid. When converting the modifications, it is advisable to work in the vicinity of neutral pH or at alkaline pH, for example in the pH range of 6.5-9.0, since the solubility of strontium ranelate increases in acidic environment and the released ranelic acid tends to decarboxylate. Because salts of moderately strong bases with strong acids, such as ammonium chloride, form hydrolytic salts in the form of hydrolysis. · Toto toto toto toto toto toto to toto toto toto

vodném prostředí slabě kyselé pH, je výhodné při použití takovéto sole nastavit vhodné pracovní pH přídavkem báze, nebo místo sole silné kyseliny použít sůl se slabou kyselinou, jako je například octan amonný, kde je změna pH způsobená hydrolýzou kationtu v podstatě kompenzována opačně působící hydrolýzou aniontu slabé kyseliny. Octan je výhodným aniontem v kombinaci s kationty všech v úvahu přicházejících zásad, nejen středně silných, ale i silných.in an aqueous medium of weakly acidic pH, it is preferable to use a suitable salt pH by adding a base, or use a weak acid salt such as ammonium acetate instead of a strong acid salt where the pH change due to cation hydrolysis is substantially compensated by counteracting anion hydrolysis weak acids. Acetate is a preferred anion in combination with the cations of all possible bases, not only moderate but also strong.

Potřebná doba působení roztoku sole na suspenzi ranelátu strontnatého záleží na teplotě. Výhodné je použít teplot nad 25 °C, při teplotách nad 50 °C je možné dosáhnout úplné přeměny známých forem stroncium ranelátu ve formu X za méně než 24 hodin. Kvůli nebezpečí rozkladných reakcí ranelátu v horkých roztocích by použitá teplota neměla překročit 100 °C. Z praktického hlediska je nej výhodnější volit teplotu při přípravě formy X v rozmezí 40 - 70 °C.The time required for the salt solution to act on the strontium ranelate suspension depends on the temperature. Temperatures above 25 ° C are preferred, at temperatures above 50 ° C complete conversion of known forms of strontium ranelate into Form X can be achieved in less than 24 hours. Because of the risk of decomposition reactions of ranelate in hot solutions, the temperature used should not exceed 100 ° C. From a practical point of view, it is most preferred to select a temperature in the preparation of Form X in the range of 40-70 ° C.

Rychlost přeměny je podporována zvyšující se koncentrací sole přítomné v roztoku působícím na suspenzi, takže je výhodné pracovat s roztokem sole o koncentraci blízké nasycení roztoku při zvolené pracovní teplotě.The rate of conversion is promoted by increasing the concentration of salt present in the solution acting on the suspension, so it is preferable to work with a salt solution at a concentration close to saturation of the solution at the selected operating temperature.

Výhodným provedením způsobu podle vynálezu je působení roztoku sole na suspendovaný ranelát strontnatý za míchání.A preferred embodiment of the process of the invention is to treat the suspended strontium ranelate under stirring with a salt solution.

Jak ukázaly srovnávací experimenty, forma X stroncium ranelátu se mnohem rychleji rozpouští ve vodě než tetrahydrát, heptahydrát nebo forma alfa. Toto zjištění nečekaně otevřelo možnost použít novou formu stroncium ranelátu k přípravě pevných farmaceutických kompozic stroncium ranelátu, které na rozdíl ode všech dosud známých forem této látky po rozmíchání ve vodě poskytnou čirý roztok. Možnost podávání stroncium ranelátu ve formě čirého roztoku pro pacienta i ošetřujícího lékaře znamená lepší záruku spolknutí a vstřebání celé dávky přípravku ve srovnání se suspenzí, která může snadněji a ve větší míře ulpět na dně nebo stěnách nádoby.As comparative experiments have shown, strontium ranelate Form X dissolves much more rapidly in water than tetrahydrate, heptahydrate or alpha form. This finding unexpectedly opened the possibility of using a new form of strontium ranelate to prepare solid pharmaceutical compositions of strontium ranelate, which, unlike all known forms of this substance, when mixed in water, give a clear solution. The possibility of administering strontium ranelate as a clear solution to both the patient and the attending physician provides a better guarantee of swallowing and absorption of the entire dose of the preparation compared to the suspension, which can more easily and to a greater extent adhere to the bottom or walls of the container.

Použité experimentální postupy a techniky:Experimental procedures and techniques used:

Forma alfa byla připravena podle EP 1 642 897, forma heptahydrátu byla připravena podle CN 2006-10014798 a tetrahydrát byl připraven sušením formy alfa, nebo heptahydrátu při 50 °C za sníženého tlaku.The alpha form was prepared according to EP 1 642 897, the heptahydrate form was prepared according to CN 2006-10014798 and the tetrahydrate was prepared by drying the alpha form or heptahydrate at 50 ° C under reduced pressure.

·· ♦»·· * · • ··· ······ · » · «·«··· · · · ·· ·· ·· ··· ··· ··*··································································

Spektra jaderné magnetické rezonance pevných vzorků (¹³C ss NMR) byla měřena na NMR spektrometru 400WB AVANCE III (Bruker) za použití 4 mm kyvety, rychlost rotace byla 13 kHz, kontaktní čas 2 ms.Nuclear magnetic resonance spectra of solid samples ( ¹³ C DC NMR) were measured on a 400WB AVANCE III NMR spectrometer (Bruker) using a 4 mm cuvette, rotation speed 13 kHz, contact time 2 ms.

Jednotlivé krystalové modifikace vykazovaly tyto chemické posuny uhlíku ¹³C : forma alfa 181,6; 178,8; 177,9; 167,1; 166,4; 139,6; 120,1; 87,2; 60,4; 58,3; 37,1 heptahydrát 180,2; 178,4; 165,4; 164,5; 141,1; 119,0; 118,0; 87,2; 58,9; 37,4 tetrahydrát 186,3; 184,1; 180,7; 179,6; 179,3; 170,2; 166,6; 165,5; 164,9; 140,7; 139,7; 119,5; 117,8; 88,9; 87,8; 64,5; 62,0; 61,1; 38,7; 38,2 formaX 180,9; 178,8; 176,3; 165,4; 137,9; 121,0; 86,2; 59,2; 38,0 ppm XRPD bylo měřeno na difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical s grafitovým monochromátorem, použité záření CuKa (λ= 1.542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 2Θ, velikost kroku: 0,01° 2Θ, měření probíhalo na plochém vzorku o ploše/tloušťce 10/0,5 mm. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka ^l/₄°. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.The individual crystal modifications exhibited the following ¹³ C chemical shifts: alpha form 181.6; 178.8; 177.9; 167.1; 166.4; 139.6; 120.1; 87.2; 60.4; 58.3; 37.1 heptahydrate 180.2; 178.4; 165.4; 164.5; 141.1; 119.0; 118.0; 87.2; 58.9; 37.4 tetrahydrate 186.3; 184.1; 180.7; 179.6; 179.3; 170.2; 166.6; 165.5; 164.9; 140.7; 139.7; 119.5; 117.8; 88.9; 87.8; 64.5; 62.0; 61.1; 38.7; 38.2 formX 180.9; 178.8; 176.3; 165.4; 137.9; 121.0; 86.2; 59.2; 38.0 ppm XRPD was measured on an X'PERT PRO MPD PANalytical with graphite monochromator, CuKa radiation (λ = 1.542 Å), excitation voltage: 45 kV, anode current: 40 mA, measuring range: 2 - 40 ° 2Θ, step size: 0.01 ° 2Θ, measurement was performed on a flat sample with an area / thickness of 10 / 0.5 mm. For the primary optic setting programmable divergence diaphragms with the irradiated surface of the sample 10 mm Soller slits 0.02 rad and an anti-scatter slit ^l / ₄ °. The X'Celerator detector with maximum opening of the detection slot, 0.02 rad Soller aperture and 5.0 mm anti-dispersion aperture were used for secondary optics adjustment.

Jednotlivé krystalové modifikace vykazovaly tyto charakteristické píky: forma alfa 7,6; 8,0; 8,6; 11,3; 12,0 a 13,5° 20 ± 0,1° 2Θ heptahydrát 7,9; 8,3; 8,9; 13,1; 17,9 a 19,1° 2Θ ± 0,1° 20 tetrahydrát 8,8; 9,0; 10,8; 14,3 a 17,6° 2Θ ± 0,1° 2Θ forma X 8,5; 8,6; 8,8; 12,0; 13,1; 16,3; 17,4; 22,8 a 24,9° 20 ± 0,1° 2ΘThe individual crystal modifications exhibited the following characteristic peaks: form alpha 7.6; 8.0; 8.6; 11.3; 12.0 and 13.5 ° 20 ± 0.1 ° 2Θ heptahydrate 7.9; 8.3; 8.9; 13.1; 17.9 and 19.1 ° 2Θ ± 0.1 ° 20 8.8 tetrahydrate; 9.0; 10.8; 14.3 and 17.6 ° 2Θ ± 0.1 ° 2Θ Form X 8.5; 8.6; 8.8; 12.0; 13.1; 16.3; 17.4; 22.8 and 24.9 ° 20 ± 0.1 ° 2Θ

Tabulka difrakčních píku formy X stroncium ranelátu:Table of diffraction peaks of strontium ranelate Form X:

Pozice. [°2Θ] Position. [° 2Θ] d-mezirovinná vzdálenost [A] (1Á = 0,1 nm) d-interplanar distance [A] (1A = 0,1 nm) Relativní intenzita [%] Relative intensity [%] 8,54 8.54 10,343 10,343 50,4 50.4 8,64 8.64 10,224 10,224 100,0 100.0 8,79 8.79 10,053 10,053 40,0 40.0 11,98 11.98 7,381 7,381 76,4 76.4 13,14 13.14 6,734 6,734 48,5 48.5 15,06 15.06 5,877 5,877 13,6 13.6 15,25 15.25 5,806 5,806 14,7 14.7 15,71 15.71 5,638 5,638 2,1 2.1 16,30 16.30 5,435 5,435 59,9 59.9

··· · ····· · ··

•· •· • · · ·« • · *· ·· ··· ··· · • ·♦• · · · * • * * * * * * *

Pozice. [°2Θ] Position. [° 2Θ] ďmezirovinná vzdálenost [Á] (1A = 0,1 nm) dia-plane distance [Å] (1A = 0,1 nm) Relativní intenzita (%] Relative intensity (%) 17,35 17.35 5,107 5,107 54,4 54.4 17,70 17.70 5,008 5,008 7,9 7.9 18,81 18.81 4,713 4,713 7.2 7.2 18,95 18.95 4,679 4,679 6,4 6.4 19,38 19.38 4,576 4,576 11,5 11.5 20,74 20.74 4,279 4,279 18,1 18.1 21,51 21.51 4,128 4,128 5,6 5.6 22,16 22.16 4,008 4,008 30,9 30.9 22,77 22.77 3,902 3,902 62,7 62.7 23,27 23.27 3,819 3,819 34,4 34.4 23,77 23.77 3,741 3,741 9,0 9.0 24,13 24.13 3,685 3,685 18,0 18.0 24,91 24.91 3,571 3,571 48,1 48.1 25,18 25.18 3,534 3,534 6,9 6.9 25,41 25.41 3,503 3,503 5,4 5.4 25,86 25.86 3,443 3,443 14,0 14.0 25,98 25.98 3,427 3,427 24,9 24.9 26,59 26.59 3,349 3,349 30,2 30.2 27,14 27.14 3,283 3,283 21,9 21.9 27,39 27.39 3,254 3,254 18,9 18.9 27,64 27.64 3,225 3,225 33,6 33.6 27,78 27.78 3,208 3,208 15,5 15.5 28,06 28.06 3,177 3,177 11,3 11.3 28,78 28.78 3,100 3,100 25,5 25.5 29,30 29.30 3,046 3,046 4,2 4.2 29,61 29.61 3,014 3,014 13,3 13.3 29,82 29.82 2,994 2,994 23,1 23.1 30,11 30.11 2,965 2,965 5,2 5.2 30,35 30.35 2,943 2,943 6,8 6.8 31,09 31.09 2,874 2,874 6,9 6.9 31,30 31.30 2,856 2,856 11,6 11.6 31,69 31.69 2,821 2,821 11,9 11.9 31,84 31.84 2,808 2,808 10,8 10.8 32,39 32.39 2,762 2,762 8,1 8.1 32,92 32.92 2,719 2,719 23,0 23.0 33,45 33.45 2,676 2,676 9,0 9.0 34,37 34.37 2,607 2,607 10,6 10.6 35,22 35.22 2,546 2,546 21,4 21.4 35,57 35.57 2,522 2,522 10,7 10.7 35,96 35.96 2,496 2,496 7,1 7.1 36,22 36.22 2,478 2,478 5,2 5.2 36,81 36.81 2,440 2,440 9,3 9.3 37,01 37.01 2,427 2,427 9,5 9.5 37,84 37.84 2,376 2,376 19,7 19.7 38,35 38.35 2,345 2,345 7,1 7.1 38,86 38.86 2,315 2,315 10,0 10.0 39,86 39.86 2,260 2,260 14,9 14.9

··♦··· ♦ ·

TGA (termogravimetrická analýza) byla prováděna na přístroji TGA 6 (Perkin Elmer). Použitá rychlost ohřevu byla 10 °C/min od 22 °C do 250 °C. Vzorky byly zkoumány v N2 atmosféře s navážkou asi 20 mg.TGA (thermogravimetric analysis) was performed on a TGA 6 instrument (Perkin Elmer). The heating rate used was 10 ° C / min from 22 ° C to 250 ° C. Samples were examined in an N2 atmosphere weighing about 20 mg.

DVS ( dynamická sorpce vody) byla měřena na přístroji DVS Advantage 1 (Surface Measurement Systém). Vzorek stroncium ranelátu (60-100 mg) byl zatížen dvěma cykly se změnou relativní vlhkosti (RV) v rozsahu 0-90-0 % RV v dusíkové atmosféře při teplotě 25 °C. Po provedení cyklu (0 % RV) byla ověřena polymorfní struktura pomocí XRPD, vzorek byl na XRPD také změřen po zatížení 90 % RV po dobu 3 hodin. Bylo prokázáno, že forma X je stálá vůči sušení i vlhčení - oba cykly proběhly beze změny polymorfní struktury. Na základě těchto experimentů i srovnání s chováním ostatních forem při několikadenním působení vysoké nebo nízké vlhkosti vzduchu lze konstatovat, že forma X je polymorfně nejstabilnější formou ranelátu strontnatého, pokud se týče vlivu proměnlivé vzdušné vlhkosti.DVS (dynamic water sorption) was measured on a DVS Advantage 1 (Surface Measurement System). The strontium ranelate sample (60-100 mg) was loaded with two cycles with a relative humidity (RH) change of 0-90-0% RH in a nitrogen atmosphere at 25 ° C. After the run (0% RH), the polymorphic structure was verified by XRPD, the sample was also measured on the XRPD after loading at 90% RH for 3 hours. Form X has been shown to be stable to both drying and wetting - both cycles were unchanged in polymorphic structure. Based on these experiments and comparison with the behavior of other forms under several days of high or low humidity, Form X is the most polymorphically stable form of strontium ranelate in terms of the effect of variable air humidity.

Disoluce byla měřena na disolučním přístroji SOTAX CE7 smart. Na analýzu byla použita cela na prásky a granuláty, do které bylo naváženo 20 mg strontium ranelátu. Navážka byla v cele překryta kónickým sítkem s kuličkami kvůli homogenizaci účinné látky. V disolučních nádobách bylo 900 ml vody. Médium protékalo celou rychlostí 8 ml/min. po dobu 95 minut. Absorbance byla průběžně měřena při 320 nm v 1 cm kyvetách. Hodnoty absorbancí přepočtené na % rozpuštěné látky jsou uvedeny v obrázku 16.Dissolution was measured on a SOTAX CE7 smart dissolution apparatus. A powder and granulate cell was used for analysis and weighed 20 mg of strontium ranelate. The weighed portion was covered with a conical sieve with balls to homogenize the active substance. There were 900 ml of water in the dissolution vessels. The medium flowed at a full rate of 8 ml / min. for 95 minutes. Absorbance was continuously measured at 320 nm in 1 cm cuvettes. The absorbance values calculated as% solute are shown in Figure 16.

Přehled obrázků na výkresechBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

Obrázek 1: RTG difrakční záznam formy alfa stroncium ranelátu Obrázek 2: RTG difrakční záznam heptahydrátu stroncium ranelátu Obrázek 3: RTG difrakční záznam tetrahydrátu stroncium ranelátu Obrázek 4: RTG difrakční záznam formy X stroncium ranelátu Obrázek 5: ¹³C ss NMR spektrum fromy alfa stroncium ranelátu Obrázek 6: ^,3C ss NMR spektrum heptahydrátu stroncium ranelátu Obrázek 7: ¹³C ss NMR spektrum tetrahydrátu stroncium ranelátu Obrázek 8: ¹³C ss NMR spektrum fromy X stroncium ranelátu Obrázek 9: DVS záznam heptahydrátu stroncium ranelátu Obrázek 10: DVS záznam formy alfa stroncium ranelátu Obrázek 11: DVS záznam formy X stroncium ranelátuFigure 1: X-ray diffraction pattern of strontium ranelate form alpha Figure 2: X-ray diffraction pattern of strontium ranelate heptahydrate Figure 3: X-ray diffraction pattern of strontium ranelate tetrahydrate Figure 4: X-ray diffraction pattern of strontium ranelate form X Figure 5: ¹³ Figure 6:, ³ C ss NMR spectrum of strontium ranelate heptahydrate Figure 7: ¹³ C ss NMR spectrum of strontium ranelate tetrahydrate Figure 8: ¹³ C ss NMR spectrum fromy X strontium ranelate Figure 9: DVS record of strontium ranelate heptahydrate Figure 10: DVS alpha form strontium ranelate Figure 11: DVS record of form X strontium ranelate

Obrázek 12: TGA záznam tetrahydrátu stroncium ranelátuFigure 12: TGA recording of strontium ranelate tetrahydrate

···· ···· ·· ·· • • • • • · • · ♦ · ♦ · « « « · «· • • * · * · • · • · * ·♦ * · ♦ * * • • * · * · • · · • · · • « • « • • • ♦ • ♦ • · • · * · * · • • • • ·* · * «· «· ·· ·· «·« «·« « · · «· ·

Obrázek 13: TG A záznam heptahydrátu stroncium ranelátuFigure 13: TG A record of strontium ranelate heptahydrate

Obrázek 14: TGA záznam formy alfa stroncium ranelátuFigure 14: TGA recording of alpha strontium ranelate form

Obrázek 15: TGA záznam formy X stroncium ranelátuFigure 15: TGA recording of Form X strontium ranelate

Obrázek 16. Disoluční křivky hydrátů stroncium ranelátu ve voděFigure 16. Dissolution curves of strontium ranelate hydrates in water

Konkrétní příklady provedeniSpecific examples

Předmět vynálezu blíže osvětlí následující příklady, které ovšem nemají žádný vliv na rozsah ochrany definovaný patentovými nároky. Údaje v procentech, není - li v konkrétním případě udáno jinak, znamenají hmotnostní procenta.The following examples illustrate the scope of the invention but do not affect the scope of protection defined by the claims. Percentages, unless otherwise indicated in a particular case, are percentages by weight.

Příklad 1 (srovnávací). Příprava stroncium ranelátu tetrahydrátu:Example 1 (comparative). Preparation of strontium ranelate tetrahydrate:

Sušením stroncium ranelátu formy alfa, připravené podle EP 1 642 897, při 50 °C a tlaku 0,01 MPa po dobu 3 hodin byla získána krystalová forma tetrahydrátu s obsahem vody 12,7%By drying strontium ranelate form alpha, prepared according to EP 1 642 897, at 50 ° C and a pressure of 0.01 MPa for 3 hours, a crystal form of the tetrahydrate with a water content of 12.7% was obtained.

Příklad 2.Example 2.

Mícháním suspenze stroncium ranelátu formy alfa, připravené podle EP 1 642 897, v pětiprocentním vodném roztoku NaCl při teplotě 65 °C po dobu 5 hodin byla po odsátí pevné látky a jejím sušení volně na vzduchu připravena forma X s obsahem vody 18,9 %.By stirring a suspension of strontium ranelate Form alpha, prepared according to EP 1 642 897, in a 5% aqueous NaCl solution at 65 ° C for 5 hours, Form X with a water content of 18.9% was prepared after aspiration of the solid and air drying.

Příklad 3.Example 3.

Mícháním suspenze stroncium ranelátu formy alfa, připravené podle EP 1 642 897, ve dvacetiprocentním vodném roztoku NaCl při teplotě 65 °C po dobu 5 hodin, odsátím pevné látky a jejím vysušením volně na vzduchu byla připravena forma X s obsahem vody 18,7%.By mixing a suspension of strontium ranelate form alpha, prepared according to EP 1 642 897, in a 20% aqueous NaCl solution at 65 ° C for 5 hours, aspirating the solid and drying it in the air, Form X with a water content of 18.7% was prepared.

Příklad 4.Example 4.

Mícháním suspenze stroncium ranelátu tetrahydrátu, připravené podle příkladu 1, v pětiprocentním vodném roztoku NaCl při teplotě 65 °C po dobu 5 hodin byla po odsátí pevné látky a jejím sušení volně na vzduchu připravena forma X s obsahem vody 18,8 %.By stirring the suspension of strontium ranelate tetrahydrate prepared according to Example 1 in a 5% aqueous NaCl solution at 65 ° C for 5 hours, Form X having a water content of 18.8% was prepared after aspirating the solid and drying it in air.

Příklad 5.Example 5.

···· ·· • · ·· ···· «· • ♦ · · ···· • * · · · ·· «· ······ · · ··········································

--1 ·*«»·· « · ·--1 · * «» ·· «· ·

Mícháním suspenze stroncium ranelátu tetrahydrátu, připravené podle příkladu 1, ve dvacetiprocentním roztoku NaCl při teplotě 65 °C po dobu 5 hodin, odsátím pevné látky a jejím sušením volně na vzduchu byla připravena forma X s obsahem vody 19,0 %.By stirring a suspension of strontium ranelate tetrahydrate prepared according to Example 1 in a 20% NaCl solution at 65 ° C for 5 hours, aspirating the solid and drying it in the air, Form X was prepared with a water content of 19.0%.

Příklad 6. Sušení formy X stroncium ranelátu:Example 6. Drying of Form X strontium ranelate:

Forma X stroncium ranelátu, připravená podle příkladu 2, byla ponechána v exsikátoru s kontrolovanou RV (RV < 5 %) po dobu 3 dnů. Úbytek hmotnosti byl 1,5 % (výsledný obsah vody počítáno z váhových změn byl 16,3 %) a po sušení byla ověřena polymorfní struktura pomocí XRPD. Během experimentu nedošlo ke změně polymorfní struktury.Form X strontium ranelate, prepared according to Example 2, was left in a desiccator with controlled RV (RV <5%) for 3 days. The weight loss was 1.5% (the resulting water content calculated from the weight changes was 16.3%) and after drying the polymorphic structure was verified by XRPD. There was no change in the polymorphic structure during the experiment.

Příklad 7. Vlhčení formy X stroncium ranelátu:Example 7. Wetting of form X strontium ranelate:

Vysušená forma X stroncium ranelátu, připravená podle příkladu 6, byla ponechána v exsikátoru s kontrolovanou relativní vlhkostí (RV > 90 %) po dobu 1 dne, resp. 7 dnů. Nárůst hmotnosti po 1 dnu byl 5,0 % (výsledný obsah vody počítáno z váhových změn bylThe dried form X strontium ranelate, prepared according to Example 6, was left in a desiccator with controlled relative humidity (RH> 90%) for 1 day, respectively. 7 days. The weight gain after 1 day was 5.0% (the resulting water content was calculated from the weight changes)

21,3 %), po 7 dnech byl nárůst celkově 21,6 % (výsledný obsah vody počítáno z váhových změn byl 42,6 %). Následně byla ověřena polymorfní struktura pomocí XRPD. Během experimentu nedošlo ke změně polymorfní struktury.After 7 days the total increase was 21.6% (resulting water content calculated from weight changes was 42.6%). Subsequently, the polymorphic structure was verified by XRPD. There was no change in the polymorphic structure during the experiment.

Příklad 8 (srovnávací). Sušení heptahydrátu stroncium ranelátu:Example 8 (comparative). Drying of strontium ranelate heptahydrate:

Heptahydrát stroncium ranelátu, připravený podle CN 10014798, byl ponechán v exsikátoru s kontrolovanou RV (RV < 5 %) po dobu 3 dnů. Úbytek hmotnosti byl 6,8 % (výsledný obsah vody počítáno z váhových změn byl 13,9 %) a po sušení byla ověřena polymorfní struktura pomocí XRPD. Během experimentu došlo ke změně polymorfní struktury na krystalovou formu tetrahydrátu.Strontium ranelate heptahydrate, prepared according to CN 10014798, was kept in a desiccator with controlled RV (RV <5%) for 3 days. The weight loss was 6.8% (the resulting water content calculated from the weight change was 13.9%) and after drying the polymorphic structure was verified by XRPD. During the experiment, the polymorphic structure changed to the crystalline form of the tetrahydrate.

Příklad 9 (srovnávací). Vlhčení krystalové formy tetrahydrátu získané sušením heptahydrátu stroncium ranelátu:Example 9 (comparative). Wetting of the crystal form of tetrahydrate obtained by drying strontium ranelate heptahydrate:

Vysušená forma stroncium ranelátu, připravená podle příkladu 8, byla ponechána v exsikátoru s kontrolovanou RV (RV > 90 %) po dobu 1 dne, resp. 7 dnů. Nárůst hmotnosti po 1 dnu byl 13,9 % (výsledný obsah vody počítáno z váhových změn byl 27,8 %), po 7 dnech byl nárůst hmotnosti 17,4 % (výsledný obsah vody počítáno z váhových změn byl 31,3 ·· ·*··The dried form of strontium ranelate, prepared according to Example 8, was left in a desiccator with a controlled RV (RV> 90%) for 1 day, respectively. 7 days. Weight gain after 1 day was 13.9% (resulting water content calculated from weight changes was 27.8%), after 7 days weight gain was 17.4% (resulting water content calculated from weight changes was 31.3 ·· · * ··

···· ·« • * * · · · * · · · · *·« ·· · · * · · * . „ *·*··· · ♦♦ ·· ·♦ ···· · ««............. '* · * ··· · ♦♦ ·· · ♦ ···

%). Následně byla ověřena polymorfní struktura pomocí XRPD. Během experimentu došlo ke změně polymorfní struktury na krystalovou formu alfa.%). Subsequently, the polymorphic structure was verified by XRPD. During the experiment, the polymorphic structure changed to the crystal form alpha.

Příklad 10 (srovnávací). Sušení formy alfa stroncium ranelátu:Example 10 (comparative). Drying of alpha strontium ranelate:

Krystalová forma alfa stroncium ranelátu, připravená podle EP 1 642 897, byla ponechána v exsikátoru s kontrolovanou RV (RV < 5 %) po dobu 3 dnů. Úbytek hmotnosti byl 10,9 % (výsledný obsah vody počítáno z váhových změn byl 13,9 %) a po sušení byla ověřena polymorfní struktura pomocí XRPD. Během experimentu došlo ke změně polymorfní struktury na krystalovou formu tetrahydrátu.The crystal form of alpha strontium ranelate, prepared according to EP 1 642 897, was left in a desiccator with controlled RV (RV <5%) for 3 days. The weight loss was 10.9% (the resulting water content calculated from the weight change was 13.9%) and after drying the polymorphic structure was verified by XRPD. During the experiment, the polymorphic structure changed to the crystalline form of the tetrahydrate.

Příklad 11 (srovnávací). Vlhčení krystalové formy tetrahydrátu získané sušením formy alfa stroncium ranelátu:Example 11 (comparative). Wetting of the crystalline form of tetrahydrate obtained by drying the form of alpha strontium ranelate:

Vysušená krystalová forma stroncium ranelátu, připravená podle příkladu 10 byla ponechána v exsikátoru s kontrolovanou RV (RV > 90%) po dobu 1 dne, resp. 7 dnů. Nárůst hmotnosti po 1 dnu byl 14,1 % (výsledný obsah vody počítáno z váhových změn byl 28,0 %), po 7 dnech byl nárůst hmotnosti 18,8 % (výsledný obsah vody počítáno z váhových změn byl 32,7 %), Následně byla ověřena polymorfní struktura pomocí XRPD. Během experimentu došlo ke změně polymorfní struktury zpět na krystalovou formu alfa.The dried crystalline form of strontium ranelate prepared according to Example 10 was left in a desiccator with a controlled RV (RV> 90%) for 1 day and 1 hour, respectively. 7 days. Weight gain after 1 day was 14.1% (resulting water content calculated from weight changes was 28.0%), after 7 days weight increase was 18.8% (resulting water content calculated from weight changes was 32.7%), Subsequently, the polymorphic structure was verified by XRPD. During the experiment, the polymorphic structure changed back to the crystal form alpha.

···· ·· • · • · ·· «»· • · ·· • « · *·· • · * · ·· ······ · · · ·· ·· ·· ··· ··· ··· yp \j 3 2x3································································· ·· ··· yp \ j 3 2x3

Claims (10)

PATENTOVÉ NÁROKYPATENT CLAIMS 1. Krystalová forma X stroncium ranelátu charakterizovaná píky v RTG práškovém difraktogramu 8,5; 8,6; 8,8; 12,0; 13,1; 16,3; 17,4; 22,8 a 24,9° 20 ± 0,1° 20 nebo píky v ¹³Css NMR spektru 180,9; 178,8; 176,3; 165,4; 137,9; 121,0; 86,2; 59,2; 38,0 ppm.A crystal form X of strontium ranelate characterized by peaks in an X-ray powder diffractogram of 8.5; 8.6; 8.8; 12.0; 13.1; 16.3; 17.4; 22.8 and 24.9 ° 20 ± 0.1 ° 20 or peaks in the ¹³ C ss NMR spectrum 180.9; 178.8; 176.3; 165.4; 137.9; 121.0; 86.2; 59.2; 38.0 ppm. 2. Způsob přípravy krystalové formy X stroncium ranelátu podle nároku 1 vyznačující se tím, že se na suspenzi jiné krystalové formy stroncium ranelátu působí vodným roztokem sole silné nebo středně silné báze a po dosažení potřebné konverze se vytvořená pevná forma X od roztoku sole oddělí.A process for the preparation of crystal form X of strontium ranelate according to claim 1, characterized in that the suspension of the other crystal form of strontium ranelate is treated with an aqueous solution of a strong or moderately strong base salt and after reaching the necessary conversion. 3. Způsob podle nároku 2 vyznačující se tím, že solí silné báze je sůl alkalického kovu nebo stroncia.3. The process of claim 2 wherein the strong base salt is an alkali metal or strontium salt. 4. Způsob podle nároku 2 vyznačující se tím, že solí středně silné báze je amonná sůl.4. The process of claim 2 wherein the salt of the moderate base is an ammonium salt. 5. Způsob podle nároku 3 vyznačující se tím, že solí silné báze je chlorid sodný, draselný nebo strontnatý.A process according to claim 3 wherein the strong base salt is sodium, potassium or strontium chloride. 6. Způsob podle některého z nároků 2 až 4 vyznačující se tím, že solí silné nebo středně silné báze je octan.The process according to any one of claims 2 to 4, wherein the salt of the strong or moderately strong base is acetate. 7. Způsob podle nároku 2 až 6 vyznačující se tím, že se roztokem sole působí za teploty od 25 do 100 °C.Process according to claims 2 to 6, characterized in that the salt solution is treated at a temperature of from 25 to 100 ° C. 8. Způsob podle nároku 7 vyznačující se tím, že se roztokem sole působí za teploty od 40 do 70 °C.The process according to claim 7, wherein the salt solution is treated at a temperature of from 40 to 70 ° C. 9. Pevná farmaceutická kompozice obsahující stroncium ranelát a alespoň jeden excipient, vyznačující se tím, že stroncium ranelát je ve formě X podle nároku 1 a kompozice je určena k přípravě roztoku.A solid pharmaceutical composition comprising strontium ranelate and at least one excipient, characterized in that the strontium ranelate is in the form X of claim 1 and the composition is for preparing a solution. 10. Kompozice podle nároku 9 vyznačující se tím, že roztok je určen pro orální použití.Composition according to claim 9, characterized in that the solution is intended for oral use.