CZ2009819A3 - Process for preparing and processing 6-(trifluoromethoxy)-2-benzothiazolamine (riluzole) with minumum of subsidiary products - Google Patents
Process for preparing and processing 6-(trifluoromethoxy)-2-benzothiazolamine (riluzole) with minumum of subsidiary products Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2009819A3 CZ2009819A3 CZ20090819A CZ2009819A CZ2009819A3 CZ 2009819 A3 CZ2009819 A3 CZ 2009819A3 CZ 20090819 A CZ20090819 A CZ 20090819A CZ 2009819 A CZ2009819 A CZ 2009819A CZ 2009819 A3 CZ2009819 A3 CZ 2009819A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- trifluoromethoxy
- acid
- benzothiazolamine
- reaction mixture
- Prior art date
Links
- FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N Riluzole Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(N)=NC2=C1 FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 31
- 229960004181 riluzole Drugs 0.000 title abstract description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 14
- XUJFOSLZQITUOI-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethoxy)aniline Chemical compound NC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 XUJFOSLZQITUOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 11
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical class Br* 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- UHGULLIUJBCTEF-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(N)=NC2=C1 UHGULLIUJBCTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGMJJOPHHBHLNL-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-6-(trifluoromethoxy)-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(N)=NC2=C1Br UGMJJOPHHBHLNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- -1 inorganic acid salt Chemical class 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
Zpusob výroby 6-(trifluormethoxy)-2-benzothiazolaminu(riluzolu) vzorce I, spocívající v tom, že se do reakcní smesi obsahující 4-(trifluormethoxy)anilin vzorce III, thiokyanatan draselný vzorce IV a kyselinu octovou dávkuje sloucenina vzorce V, kde X = Cl nebo Br, poté se ke smesi pridá zredená silná anorganická kyselina a aktivní uhlí, pusobením silné báze se po filtraci uvolní surový riluzol, který se po izolaci rozpustí ve zredené silné anorganické kyseline, prifiltruje aktivním uhlím, a filtrát se zalkalizuje silnou bází na pH 9 až 10.The process for the preparation of 6- (trifluoromethoxy) -2-benzothiazolamine (riluzole) of the formula I, wherein a compound of the formula V is added to the reaction mixture containing 4- (trifluoromethoxy) aniline of the formula III, potassium thiocyanate of the formula IV and acetic acid wherein X = Cl or Br, then dilute strong inorganic acid and activated charcoal are added to the mixture; pH 9 to 10.
Description
Postup výroby a zpracování 6-(trifluor^methoxy)-2-benzothiazolaminu (riluzolu) s minimem vedlejších produktůProcess for producing and processing 6- (trifluoromethoxy) -2-benzothiazolamine (riluzole) with a minimum of by-products
Oblast techniky:Technical field:
Vynález se týká nového způsobu výroby a zpracování 6-(trifluorpmethoxy)-2'benzothiazolaminu, vzorce I známého jako riluzol tak , aby bylo dosaženo jeho vysoké čistoty.The present invention relates to a novel process for the preparation and processing of 6- (trifluoromethoxy) -2'-benzothiazolamine of formula I known as riluzole so as to obtain a high purity thereof.
(I)(AND)
Riluzol se používá jako léčivo amyotropické iaterální sklerózy (ALS), též známé jako Lou Gehrigova choroba. ALS je progresivní neurodegenerační porucha, která postihuje motorické neurony v mozku a v míše.Riluzole is used as a medicine for amyotropic liver sclerosis (ALS), also known as Lou Gehrig's disease. ALS is a progressive neurodegenerative disorder that affects motor neurons in the brain and spinal cord.
Dosavadní stav techniky;BACKGROUND OF THE INVENTION;
Syntéza riluzolu vzorce I, byla popsána v Zhurnal Obshchei Khimii 1963, 33(7), 23012307, kde je popsána reakce 4-(tnfluoromethoxyLaniiinu, thiokyanatanu draselného a brómu v kyselině octové.The synthesis of riluzole of formula I has been described in Zhurnal Obshchei Khimii 1963, 33 (7), 23012307, which describes the reaction of 4- (trifluoromethoxyLaniiine, potassium thiocyanate and bromine in acetic acid).
+ KSCN + Br2 (III) (1) (IV)+ KSCN + Br 2 (III) (2)
Účinek riluzolu byl patentován v US 4 370 338. V žádném postupu není zmiňována čistota produktu a případné významné nečistoty. Při pečlivé reprodukci popsaného postupu však byl vedle riluzolu vzorce I pozorován i vznik další neznámé látky v množství až 3 % hmotn., která byla identifikována jako sloučenina obecného vzorce II, kde X znamená Br.The effect of riluzole has been patented in U.S. Pat. No. 4,370,338. The purity of the product and any significant impurities are not mentioned in any process. However, in the careful reproduction of the described process, in addition to riluzole of formula I, the formation of another unknown substance in an amount of up to 3% by weight has been observed which was identified as a compound of formula II wherein X is Br.
x (II)x (II)
Pro minimalizaci množství látky obecného vzorce II, kde X znamená Br, je nutné přidávat brom v přesném množství. Přesné dávkování bromu je problém zvláště v průmyslovém měřítku, zejména vzhledem k jeho těkavosti. Dalším problémem je, že brom je vysoce toxická a korozivní látka. Ani při pečlivém provedení se nepodařilo získat nižší množství látky vzorce II než 1 % hmotn.To minimize the amount of the compound of formula II wherein X is Br, it is necessary to add bromine in an accurate amount. Accurate dosing of bromine is a problem especially on an industrial scale, especially due to its volatility. Another problem is that bromine is a highly toxic and corrosive substance. Even with careful execution, less than 1 wt.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Způsob podle vynálezu tyto nevýhody odstraňuje. Přímo z reakční směsi vzniká riluzol o vysoké čistotě, u něhož není potřeba násobné rafinace pro dosažení požadované čistoty.The process according to the invention removes these disadvantages. Directly from the reaction mixture, high purity riluzole is formed, which does not require multiple refining to achieve the desired purity.
Při pokusech o nalezení způsobu výroby riluzolu, při které by nedocházelo ke vzniku nečistot, byla testována řada halogenačních činidel. Ve všech případech byl pozorován vznik řady obtížně odstranitelných nečistot. Jako nejvýhodnější se překvapivě ukázalo použití látky obecného vzorce V, kde X znamená Br nebo Cl.A number of halogenating agents have been tested in attempts to find a process for the production of riluzole that avoids impurities. In all cases, a series of difficult to remove impurities was observed. Surprisingly, the use of a compound of formula V wherein X is Br or Cl has been found to be most advantageous.
(V)(IN)
Podstatou předloženého řešení je nový způsob výroby 6-(trifluorómethoxy)-2-benzothiazolaminu vzorce I, (i) kdy do reakční směsi obsahující 4-(trífluoromethoxy)-anilin vzorce III, thiokyanát draselný vzorce IV a kyselinu octovou se dávkuje látka obecného vzorce V, kde X znamená Br nebo Cl, podle reakčního schéma 1.The present invention is based on a novel process for the preparation of 6- (trifluoromethoxy) -2-benzothiazolamine of formula (I), (i) adding a compound of formula (V) to a reaction mixture containing 4- (trifluoromethoxy) -aniline of formula III, potassium thiocyanate of formula IV and acetic acid. wherein X is Br or Cl, according to Reaction Scheme 1.
Schéma 1:Scheme 1:
+ (III)+ (III)
KSCN ý>~-NH2 KSCN> -NH 2
N (IV) (V) (I)N (IV) (V) (I)
Další podstatou vynálezu je způsob zpracování reakční směsi, kdy se k rekčni směsi přidá zředěná silná anorganická kyselina a aktivní uhlí. Po filtraci se uvolní surový riluzol zalkalizováním roztoku působením silné báze na pH 9 až 10, izoluje a suší. Surový riluzol se rozpustí ve zředěné silné anorganické kyselině, přefiltruje s aktivním uhlím a filtrát se zalkalizuje působením silné báze na pH 9 až 10, izoluje a suší. Takto vyrobený riluzol dosáhne čistoty téměř 100%.A further aspect of the invention is a process for treating a reaction mixture by adding dilute strong inorganic acid and activated carbon to the reaction mixture. After filtration, the crude riluzole is liberated by basifying the solution with a strong base to pH 9-10, isolated and dried. The crude riluzole is dissolved in dilute strong inorganic acid, filtered with charcoal, and the filtrate is basified to pH 9-10 with a strong base, isolated and dried. The riluzole thus produced reaches a purity of almost 100%.
Další podstatou vynálezu je, že reakce probíhá při teplotě až do 100 °C, s výhodou se reakce provádí při teplotě 10 až 25 °C.It is a further object of the invention that the reaction proceeds at a temperature of up to 100 ° C, preferably at a temperature of 10 to 25 ° C.
Další podstatou vynálezu je, že množství thiokyanatanu draselného vůčiIt is a further object of the invention that the amount of potassium thiocyanate relative to
4-(trifluorbmethoxý)-anilinu je l až 4 molámím násobkem, s výhodou 2 až 3 molámím násobkem.The 4- (trifluoromethoxy) aniline is 1 to 4 mole times, preferably 2 to 3 mole times.
Další podstatou vynálezu je, že množství látky vzorce V vůči 4-(trifluorQmethoxy)-anilinu je až 1,5 molámím násobkem, s výhodou 1 až 1,15 molámím násobkem.It is a further object of the invention that the amount of the compound of formula V relative to 4- (trifluoromethoxy) aniline is up to 1.5 mole, preferably 1 to 1.15 mole.
Další podstatou vynálezu je, že látka vzorce V se dávkuje v 1 až 50 dávkách během 1 až 200 minut, s výhodou v 5 až 10 dávkách během 30 až 60 minut.It is a further object of the invention that the compound of formula V is dosed in 1 to 50 doses over 1 to 200 minutes, preferably 5 to 10 doses over 30 to 60 minutes.
Další podstatou vynálezu je to, že silnou anorganickou kyselinou na ředění reakční směsi a čištění surového riluzolu jsou kyseliny ze skupiny kyselina sírová, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, s výhodou kyselina chlorovodíková.It is a further object of the invention that the strong inorganic acid for diluting the reaction mixture and purifying the crude riluzole are acids from the group of sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, preferably hydrochloric acid.
Další podstatou vynálezu je to, že jako silná báze se použije hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo vodný amoniak, s výhodou hydroxid sodný nebo vodný amoniak.It is a further object of the invention that sodium hydroxide, potassium hydroxide or aqueous ammonia, preferably sodium hydroxide or aqueous ammonia, is used as the strong base.
Podrobný popis vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Vynález se týká nového způsobu výroby a zpracování 6-(trifluoromethoxy)-2benzothiazolaminu vzorce I.The present invention relates to a novel process for the preparation and processing of 6- (trifluoromethoxy) -2-benzothiazolamine of formula I.
Při syntéze, kdy se do reakční směsi thiokyanátu draselného a 4-(trifluoromethoxy)anilínu v kyselině octové kape bróm, jako vedlejší produkt této reakce vzniká mimo jiné nečistotaIn the synthesis, when bromine is dripped into the reaction mixture of potassium thiocyanate and 4- (trifluoromethoxy) aniline in acetic acid, an impurity, inter alia, is formed
4-bromo-6-(trifluoromethoxy)-2-benzothiazolamin obecného vzorce Π, kde X je Br, v množství až 3 % hmotn.,4-bromo-6- (trifluoromethoxy) -2-benzothiazolamine of the formula I, wherein X is Br in an amount of up to 3% by weight,
NHx (Π) která se klasickou krystalizací z různých rozpouštědel ani pfesrážením přes sůl silné anorganické kyseliny nedaří odstranit.NHx (Π), which cannot be removed by classical crystallization from various solvents or by precipitation through a strong inorganic acid salt.
Vynález se týká nahrazení brómu látkou obecného vzorce V, kde X znamená Br nebo Cl, oThe present invention relates to the substitution of bromine with a compound of formula V wherein X is Br or Cl, o
která se dávkuje v 5 až 10 dávkách do reakční směsi obsahující thiokyanát draselný a 4-(trifluoromethoxy)-anilin v kyselině octové při teplotě 5 až 25 °C. Vznik látky obecného vzorce II, kde X je bróm nebo chlor, je maximálně 0,1 % hmotn. Do reakční směsi v kyselině octové se přilije zředěná kyselina chlorovodíková a přidá aktivní uhlí. Po filtraci se uvolní surový riluzol zalkalizováním působením vodného roztoku amoniaku (na pH směsi 9 až 10), izoluje a suší.which is dosed in 5-10 portions to a reaction mixture containing potassium thiocyanate and 4- (trifluoromethoxy) aniline in acetic acid at a temperature of 5 to 25 ° C. The formation of a compound of formula II wherein X is bromine or chlorine is at most 0.1 wt%. Dilute hydrochloric acid was added to the reaction mixture in acetic acid and activated carbon was added. After filtration, the crude riluzole is liberated by basification with aqueous ammonia (to a pH of 9-10), isolated and dried.
Surový produkt se za horka rozpustí ve vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové, přidá se aktivní uhlí, které se po promíchání odfiltruje (nebo se roztok protlačí přes vrstvu aktivního uhlí), a po ochlazení se zalkalizuje přídavkem vodného roztoku hydroxidu sodného na pH směsi 9 až 10. Produkt se izoluje a suší. Získaný produkt má čistotu HPLC větší než 99,9 %.The crude product was dissolved hot in an aqueous hydrochloric acid solution, charcoal was added, filtered after stirring (or passed through an activated carbon layer), and basified by addition of aqueous sodium hydroxide solution to pH 9-10 after cooling. The product is isolated and dried. The product obtained has an HPLC purity of greater than 99.9%.
Příklady provedeni vynálezu:Examples of the invention:
Podstata vynálezu je blíže objasněna v následujících příkladech. Tyto příklady mají jen ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.The following examples illustrate the invention. These examples are illustrative only and in no way limit the scope of the invention.
Příklad 1 : Příprava 6-(trifluoromethoxy)-2-benzothiazolaminu (I)Example 1: Preparation of 6- (trifluoromethoxy) -2-benzothiazolamine (I)
Do 250 mi tříhrdlé baňky se naváží 4-trifluoromethoxyanilin (5,0 g; 28,2 mmol), thiokyanát draselný (8,2 g; 84,6 mmol) a přidá se kyselina octová (50 ml). K roztoku v baňce o teplotě 23 °C se v 10 dávkách během 1 hodiny dávkuje N-chlorosuccinimid (4,0 g; 29,9 mmol) tak, aby teplota v baňce za dochlazování vodou byla max. 25 °C.Weigh 4-trifluoromethoxyaniline (5.0 g; 28.2 mmol), potassium thiocyanate (8.2 g; 84.6 mmol) into a 250 mL three-neck flask and add acetic acid (50 mL). N-chlorosuccinimide (4.0 g; 29.9 mmol) was added to the solution in the flask at 23 ° C in 10 portions over 1 hour so that the temperature in the flask was 25 ° C under cooling with water.
Reakční směs se dále míchá při teplotě 20 až 25 °C 1 hodinu. K reakční směsi se přidá zředěná kyselina chlorovodíková (8 ml kyseliny chlorovodíkové a 150 ml vody). Po 0,5 h míchání se k reakční směsi přidá aktivní uhlí (0,7 g), které se po 20 minutách odfiltruje a promyje vodou (50 ml). Filtrát se vodným roztokem hydroxidu sodného (35 g hydroxidu sodného a 100 ml vody) zalkalizuje na pH větší než 9.The reaction mixture was further stirred at 20-25 ° C for 1 hour. Dilute hydrochloric acid (8 mL of hydrochloric acid and 150 mL of water) was added to the reaction mixture. After stirring for 0.5 h, activated carbon (0.7 g) was added to the reaction mixture, which was filtered off after 20 minutes and washed with water (50 mL). The filtrate was basified to pH greater than 9 with aqueous sodium hydroxide solution (35 g sodium hydroxide and 100 ml water).
Suspenze surového produktu se míchá při teplotě 20 až 25 °C minimálně 30 minut. Surový produkt se odsaje, promyje vodou (50 ml) a usuší do konstantní hmotnosti. Výtěžek je 6,2 g surového produktu, tj. 94 % teorie.The crude product suspension is stirred at 20-25 ° C for at least 30 minutes. The crude product was filtered off with suction, washed with water (50 ml) and dried to constant weight. Yield: 6.2 g of crude product, i.e. 94% of theory.
Příklad 2 : Rafinace surového 6-(trifluoromethoxy)-2-benzothiazolaminu IExample 2: Refining of crude 6- (trifluoromethoxy) -2-benzothiazolamine I
Suchý surový 6-(trifluoromethoxy)-2-benzothiazolamm (6 g) se rozmíchá ve směsi kyseliny chlorovodíkové (4,5 ml) a vody (60 ml). Směs se vyhřeje na teplotu 80 až 90 °C, přidá se aktivní uhlí (0,6 g) a směs se míchá 20 minut při teplotě 80 až 90 °C. Aktivní uhlí se odfiltruje, filtrační koláč se promyje horkou směsí 80 až 90 °C kyseliny chlorovodíkové (1 ml) a vody (15 ml). Spojené filtráty se za intenzivního míchání ochladí na teplotu 20 °C azalkalizují vodným roztokem amoniaku (10 tni) na pH směsi 9 až 10. Suspenze se za míchání ochladí na teplotu 5 až 10 °C a při této teplotě se míchá 30 minut. Produkt se odsaje, promyje vodou (50 ml) o teplotě 5 až 10 °C a suší. Výtěžek je 5,5 g, tj. 92 % hmotn., o čistotě HPLC +99,9%.Dry crude 6- (trifluoromethoxy) -2-benzothiazolamine (6 g) was stirred in a mixture of hydrochloric acid (4.5 mL) and water (60 mL). The mixture was heated to 80-90 ° C, charcoal (0.6 g) was added and the mixture was stirred at 80-90 ° C for 20 minutes. The charcoal was filtered off, and the filter cake was washed with a hot mixture of 80-90 ° C hydrochloric acid (1 mL) and water (15 mL). The combined filtrates were cooled to 20 ° C with vigorous stirring and basified with aqueous ammonia (10 µl) to a pH of 9-10. The suspension was cooled to 5-10 ° C with stirring and stirred at this temperature for 30 minutes. The product is filtered off with suction, washed with water (50 ml) at 5-10 [deg.] C. and dried. The yield is 5.5 g, i.e. 92% by weight, HPLC purity + 99.9%.
Příklad 3 : Příprava 6-(trifluoromethoxy)-2-benzothiazolaminu ΪExample 3: Preparation of 6- (trifluoromethoxy) -2-benzothiazolamine Ϊ
Do 100 ml tříhrdlé baňky se naváží 4-trifluoromethoxyanilin (5,0 g; 28,2 mmol), thiokyanát draselný (4,1 g; 42,3 mmol) a přidá se kyselina octová (50 ml). K roztoku v baňce o teplotě 23 °C se v 4 dávkách během 0,5 hodiny dávkuje N-bromosuccinimid (5,1 g; 28,2 mmol) tak, aby teplota v baňce za dochlazování vodou byla max. 25 °C.Weigh 4-trifluoromethoxyaniline (5.0 g; 28.2 mmol), potassium thiocyanate (4.1 g; 42.3 mmol) into a 100 mL three-neck flask and add acetic acid (50 mL). To the solution in the flask at 23 ° C was added N-bromosuccinimide (5.1 g; 28.2 mmol) in 4 portions over 0.5 hour so that the temperature in the flask was 25 ° C under cooling with water.
Reakční směs se dále míchá při teplotě 20 až 25 °C 1 hodinu. Reakční směs se nalije do baňky s vodou (150 ml) o teplotě 10 °C. Po 0,5 h míchání se zředěná reakční směs zalkalizuje vodným roztokem hydroxidu sodného (35 g hydroxidu sodného a 100 ml vody) na pH 9 až 10. Suspenze produktu se míchá při teplotě 20 až 25 °C minimálně 30 minut. Produkt se odsaje, promyje vodou (50 ml) a suší do konstantní hmotnosti. Výtěžek je 5,9 g surového produktu, tj. 89 % teorie.The reaction mixture was further stirred at 20-25 ° C for 1 hour. The reaction mixture was poured into a flask of water (150 mL) at 10 ° C. After stirring for 0.5 h, the diluted reaction mixture was basified with aqueous sodium hydroxide solution (35 g sodium hydroxide and 100 ml water) to pH 9-10. The product suspension was stirred at 20-25 ° C for at least 30 minutes. The product was filtered off with suction, washed with water (50 ml) and dried to constant weight. The yield was 5.9 g of crude product, i.e. 89% of theory.
Příklad 4 : Příprava 6-(trifluoromethoxy)-2-benzothiazoIaminu IExample 4: Preparation of 6- (trifluoromethoxy) -2-benzothiazoleamine I
Do 250-ml tříhrdlé baňky se naváží 4-trifluoromethoxyanilin (5,0 g; 28,2 mmol), thiokyanát draselný (8,6 g; 88,5 mmol) a přidá se kyselina octová (50 ml), K roztoku v baňce o teplotě 23 °C se v 4 dávkách během 0,5 hodiny dávkuje N-chlorosuccinimid (4,3 g; 32,2 mmol) tak, aby teplota v baňce za dochlazování vodou byla max. 25 °C.Weigh 4-trifluoromethoxyaniline (5.0 g; 28.2 mmol), potassium thiocyanate (8.6 g; 88.5 mmol) into a 250-mL three-neck flask and add acetic acid (50 mL). To the solution in the flask At 23 ° C, N-chlorosuccinimide (4.3 g; 32.2 mmol) was added in 4 portions over 0.5 hour so that the temperature in the flask was 25 ° C under cooling with water.
Reakční směs se dále míchá při teplotě 20 až 25 °C 1 hodinu. Reakční směs se nalije do baňky s vodou (150 ml) o teplotě 18 °C. Po 0,5 h míchání se zředěná reakční směs zalkalizuje vodným roztokem amoniaku (130 ml) na pH 9 až 10. Suspenze produktu se míchá při teplotě 20 až 25 °C minimálně 30 minut. Produkt se odsaje, promyje vodou (50 ml) a suší do konstantní hmotnosti. Výtěžek je 6,3 g surového produktu, tj. 95 % teorie.The reaction mixture was further stirred at 20-25 ° C for 1 hour. The reaction mixture was poured into a flask of water (150 mL) at 18 ° C. After stirring for 0.5 h, the diluted reaction mixture was basified with aqueous ammonia solution (130 mL) to pH 9-10. The product suspension was stirred at 20-25 ° C for at least 30 minutes. The product was filtered off with suction, washed with water (50 ml) and dried to constant weight. Yield: 6.3 g of crude product, i.e. 95% of theory.
Příklad 5 : Příprava 6-(trifluoromethoxy)-2-benzothiazolaminu IExample 5: Preparation of 6- (trifluoromethoxy) -2-benzothiazolamine I
Do 250 mí tríhrdlé baňky se naváží 4-trifluoromethoxyanilin (5,0 g; 28,2 mmol), thiokyanát draselný (5,5 g; 56,6 mmol) a přidá se kyselina octová (40 ml). K roztoku v baňce o teplotě 15 °C se v 10 dávkách během 20 minut dávkuje N-chlorosuccinimid (4,0 g; 29,9 mmol) tak, aby teplota v baňce za dochlazování vodou byla max. 20 °C.Weigh 4-trifluoromethoxyaniline (5.0 g; 28.2 mmol), potassium thiocyanate (5.5 g; 56.6 mmol) into a 250 mL three-neck flask and add acetic acid (40 mL). N-chlorosuccinimide (4.0 g; 29.9 mmol) was added to the solution in the flask at 15 ° C in 10 portions over 20 minutes so that the temperature in the flask was max. 20 ° C with water cooling.
Reakční směs se dále míchá při teplotě 15 až 20 °C 1 hodinu. K reakční směs se nalije zředěná kyselina chlorovodíková (kyseliny chlorovodíková (6,5 ml) a voda (150 ml)). Po 0,5 h míchání se k reakční směsi přidá aktivní uhlí (0,7 g), které se po 20 minutách odfiltruje a promyje vodou (50 ml). Filtrát se vodným roztokem hydroxidu sodného (30 g hydroxidu sodného a 100 ml vody) zalkalizuje na pH 9 až 10 tak, aby teplota reakční směsi nepřestoupila 50 °C.The reaction mixture was further stirred at 15-20 ° C for 1 hour. Dilute hydrochloric acid (hydrochloric acid (6.5 mL) and water (150 mL)) were poured into the reaction mixture. After stirring for 0.5 h, activated carbon (0.7 g) was added to the reaction mixture, which was filtered off after 20 minutes and washed with water (50 mL). The filtrate was basified to pH 9-10 with aqueous sodium hydroxide solution (30 g sodium hydroxide and 100 ml water) so that the temperature of the reaction mixture did not exceed 50 ° C.
Suspenze surového produktu se míchá při teplotě 5 až 10 °C minimálně 30 minut. Surový produkt se odsaje, promyje vodou (50 ml) a suší do konstantní hmotnosti. Výtěžek je 6,3 g surového produktu, tj. 95 % teorie.The crude product suspension is stirred at 5-10 ° C for at least 30 minutes. The crude product was filtered off with suction, washed with water (50 ml) and dried to constant weight. Yield: 6.3 g of crude product, i.e. 95% of theory.
Příklad 6 : Rafinace surového 6-(trifluorómethoxy)-2-benzothiazolaminu IExample 6: Refining of crude 6- (trifluoromethoxy) -2-benzothiazolamine I
Suchý surový 6-(trifluoromethoxy)-2-benzothiazolamin (6 g) se rozmíchá v směsi kyseliny chlorovodíkové (4,5 ml) a vody (60 ml). Směs se míchá při teplotě 20 až 25 °C, přidá se aktivní uhlí (0,6 g) a směs se míchá 20 minut. Aktivní uhlí se odfiltruje, filtrační koláč se promyje vodou (15 ml). Spojené filtráty se za intenzivního míchání ochladí na teplotu 20 °C vodným roztokem hydroxidu sodného (2,1 g hydroxidu sodného a 18 ml vody) a zalkalizují na pH směsi 9 až 10. Suspenze se za míchání ochladí na teplotu 5 až 10 °C a při této teplotě se míchá 30 minut. Produkt se odsaje, promyje vodou (20 ml) o teplotě 5 až 10 °C a suší. Výtěžek je 5,5 g, tj. 92 % hmotn. z násady, o Čistotě HPLC +99,9%.Dry crude 6- (trifluoromethoxy) -2-benzothiazolamine (6 g) was stirred in a mixture of hydrochloric acid (4.5 mL) and water (60 mL). The mixture was stirred at 20-25 ° C, charcoal (0.6 g) was added and stirred for 20 minutes. The charcoal is filtered off, the filter cake is washed with water (15 ml). The combined filtrates were cooled to 20 ° C with aqueous sodium hydroxide solution (2.1 g sodium hydroxide and 18 ml water) with vigorous stirring and basified to a pH of 9-10. The suspension was cooled to 5-10 ° C while stirring. Stir at this temperature for 30 minutes. The product was filtered off with suction, washed with water (20 ml) at 5-10 ° C and dried. The yield is 5.5 g, i.e. 92 wt. from the batch, HPLC purity + 99.9%.
Průmyslová využitelnostIndustrial applicability
6-(trifluor(Jmethoxy)-2-benzothiazolamin vzorce I, známá jako riluzol, je významným farmaceutickým produktem pro výrobu léčiv amyotropické laterální sklerózy (ALS), též známé jako Lou Gehrigova choroba. Vypracovaný způsob výroby a zpracováni 6-(trifluoromethoxy)-2benzothiazolaminu představuje výhodnou a bezpečnou alternativu jeho přípravy v provozním měřítku.6- (trifluoromethoxy) -2-benzothiazolamine of formula I, known as riluzole, is an important pharmaceutical product for the manufacture of drugs for amyotropic lateral sclerosis (ALS), also known as Lou Gehrig's Disease. 2-Benzothiazolamine is a convenient and safe alternative to its commercial scale production.
Claims (7)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20090819A CZ2009819A3 (en) | 2009-12-08 | 2009-12-08 | Process for preparing and processing 6-(trifluoromethoxy)-2-benzothiazolamine (riluzole) with minumum of subsidiary products |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20090819A CZ2009819A3 (en) | 2009-12-08 | 2009-12-08 | Process for preparing and processing 6-(trifluoromethoxy)-2-benzothiazolamine (riluzole) with minumum of subsidiary products |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ302430B6 CZ302430B6 (en) | 2011-05-11 |
| CZ2009819A3 true CZ2009819A3 (en) | 2011-05-11 |
Family
ID=43969291
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20090819A CZ2009819A3 (en) | 2009-12-08 | 2009-12-08 | Process for preparing and processing 6-(trifluoromethoxy)-2-benzothiazolamine (riluzole) with minumum of subsidiary products |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2009819A3 (en) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5236940A (en) * | 1988-12-15 | 1993-08-17 | Rhone-Poulenc Sante | Pharmaceutical compositions, 2-benzothiazolamine derivatives, and their preparation |
| US20080108827A1 (en) * | 2006-10-25 | 2008-05-08 | Padi Pratap R | Process for preparing riluzole |
-
2009
- 2009-12-08 CZ CZ20090819A patent/CZ2009819A3/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ302430B6 (en) | 2011-05-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20080275265A1 (en) | Process for the Preparation of (Aminoalkylamino)Alkyl Halides and Conversion to Amifostine | |
| JP7365349B2 (en) | Method for producing prostaglandin analogs that donate nitric oxide | |
| EP2215050B1 (en) | Manufacturing method of 2-hydroxy-5-phenylalkylaminobenzoic acid derivatives and their salts | |
| KR102229374B1 (en) | Process for preparing 4-[[(benzoyl)amino]sulphonyl]benzoyl chlorides and preparation of acylsulphamoylbenzamides | |
| CZ289771B6 (en) | Process for preparing 5-amino-2,4,6-triiodine-1,3-benzenedicarboxylic acid | |
| CN103588765B (en) | The synthetic method of the synthetic method of Azilsartan or its salt and intermediate and intermediate | |
| CN102653525A (en) | Preparing bendamustine alkyl ester compounds, comprises reacting substituted 2-((2-hydroxy-ethyl)-phenyl-amino)-ethanol compounds with a mixture comprising carbonyl amine compounds and sulfonyl compounds, or diketo compounds | |
| CZ2009819A3 (en) | Process for preparing and processing 6-(trifluoromethoxy)-2-benzothiazolamine (riluzole) with minumum of subsidiary products | |
| JP2020533284A (en) | Gadobutrol intermediate and method for producing gadobutrol using it | |
| KR100574350B1 (en) | Process for preparation of 2-aminopyridine derivatives | |
| JP5896521B2 (en) | Method for producing 2,2-dimethylpropanethioamide | |
| JP5499016B2 (en) | Method for producing memantine and intermediate product | |
| ES2386079T3 (en) | Procedure for the preparation of alkali metal or alkaline earth metal tricheomethane | |
| JP4587139B2 (en) | A method for producing an aminoalkoxycarbostyril derivative. | |
| JP2013517235A (en) | Process for the preparation of indazole-3-carboxylic acid and N- (S) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl-1H-indazole-3-carboxamide hydrochloride | |
| CN103588764B (en) | The synthetic method of Azilsartan or its salt and intermediate thereof | |
| TW201811737A (en) | Method for preparing fluoroalkylnitriles and the corresponding fluoroalkyltetrazoles | |
| CN102666527A (en) | Process for the preparation of 5-(2-amino-pyrimidin-4-yl)-2-aryl-1h-pyrrole-3-carboxamides | |
| US4096333A (en) | Process for the preparation of substituted indazoles | |
| JP2002155058A (en) | Method for producing 1-substituted hydratoin compound | |
| RU2613513C2 (en) | Method for producing platinum complexes (iv) with aminonitroxyle radicals | |
| KR20100058562A (en) | Method for producing n-methacryloyl-4-cyano-3-trifluoromethylaniline | |
| JP5940418B2 (en) | Method for producing 3-halogenated aniline | |
| JPH0469380A (en) | Production of chlorinated pyrazolecarboxylic acid derivative | |
| SU201368A1 (en) | METHOD FOR OBTAINING KHINONDIOXYM ETHERS |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20231208 |