CZ2003987A3

CZ2003987A3 - Způsob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbanioyl-2-(4- fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]-3,5- dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) vhodný pro průmyslovou výrobu a zařízení k jeho provádění

Info

Publication number: CZ2003987A3
Application number: CZ2003987A
Authority: CZ
Inventors: Stanislav Ing. Csc. Rádl; Jan Ing. Stach; Stanislav Ing. Šimek; Emil Ing. Kirschdorf
Original assignee: Zentiva A. S.
Priority date: 2003-04-08
Filing date: 2003-04-08
Publication date: 2004-11-10
Also published as: SK1242004A3

Abstract

Roztok atorvastatinu se tlakem inertního plynu, s výhodou dusíku, vhání do antirozpouštědla, a sražený amorfní atorvastatin se poté výhodně odfiltruje a suší. Příslušné zařízení obsahuje nádobu (A), opatřenou vstupním potrubím a výstupním potrubím zakončeným tryskou (6), kde na vstupním potrubí je umístěn první ventil (1) a na výstupním potrubíjsou uspořádány třetí ventil (3) a čtvrtý ventil (4), přičemž čtvrtý ventil (4)je umístěn blíže k nádobě (A) než třetí ventil (3), a do vstupního potrubí ústí mezi prvním ventilem (1) a nádobou (A) přívod (5), opatřený druhým ventilem (2), a z přívodu (5) odbočuje před druhým ventilem (2) obtok, ústící do výstupního potrubí mezi čtvrtým ventilem (4) a třetím ventilem (3).

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nového, pro průmyslovou výrobu větších množství vhodného způsobu výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4íluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny známé pod nechráněným názvem atorvastatin (I).

Dosavadní stav techniky

Atorvastatin (I) je významným představitelem hypolipidemických a hypocholesterických léčiv a je předmětem řady patentů.

Podle způsobu provedení je získán atorvastatin v některé z krystalických forem, nebo atorvastatin amorfní. V původních patentech (US patenty 4,681,893 a 5,273,995) není zmínka o formě substance získané podle těchto patentů. V pozdějších patentech (US patent 5,969,156 a US patent 6,121,461) popisujících krystalické formy atorvastatinu se uvádí, že substance získané podle původních patentů byla amorfní. V patentu EP 839,132 popisujícím nový způsob získání amorfní formy atorvastatinu rozpuštěním krystalického atorvastatinu a jeho sušením je opět opakováno, že původní patenty vedou k amorfnímu atorvastatinu, že však je tento způsob špatně reprodukovatelný.

·· ···♦ ♦ · «* · · · «··· · · · · · « • · ·· ···· · · · • · · · · · * ··*♦ · · · · ···· ·· · · · · · • · ·· ·· · · · ··

V současné době je patentově chráněno velké množství různých krystalových modifikací (např. US 5,969,156; US 6,121,461; WO 01/36384 Al; WO 03/004470), přesto je pro některá aplikace (EP 839,132) nebo z patentových důvodů vhodné použití amorfní formy atorvastatinu. Již v původním patentu US 4,681,893 je zmíněna možnost přečištění nevyhovující substance rozpuštěním ethylacetátu a srážením hexanem. V podstatě stejným způsobem s použitím různých rozpouštědel pro rozpuštění atorvastatinu a anti-rozpouštědel pro srážení je získán amorfní atorvastatín i podle přihlášek firem Lek (WO 01/42209 Al), Ranbaxy (WO 00/71116 Al), Biocon (WO 02/057228 Al), Čadila (WO 02/08367 Al; WO 02/08368 Al) a Morepen (WO 03018547 A2). V některých případech je uváděna i opačná možnost, kdy je do rozpouštědla v němž se atorvastatín nerozpouští vůbec nebo pouze omezeně (anti-rozpouštědlo) přikapáván roztok atorvastatinu ve vhodném rozpouštědle (WO 02/057228 Al, CZ PV 2002-413). V některých případech se koncentrovaný roztok atorvastatinu ve vhodném rozpouštědle nezískává rozpouštěním krystalického nebo semikrystalického atorvastatinu, ale je získán přímo v posledním reakčním stupni výroby atorvastatinu (CZ PV 2002-413, WO 03018547). V naší, dosud nezveřejněné patentové přihlášce (CZ PV 2002-413) jsme při výrobě roztoku atorvastatinu ve vhodném rozpouštědle vycházeli z (3R,5R) terc-hutyl (6-{2-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5isopropylpyrrol-1 -yl]-ethyl} -2,2-dimethyl-[ 1,3]dioxan-4-yl)-acetátu (II).

Možnost získání amorfního atorvastatinu rozpuštěním krystalického atorvastatinu ve vhodném rozpouštědle, odpařením a namletím, popsaná v EP 839 132, má zase nevýhodu ve značném tepelném namáhání substance vedoucí ke vzniku řady rozkladných produktů, což má za následek nevyhovující čistotu takto získaného amorfního atorvastatinu. Přihláška firmy

99 ♦ · 9 ·· · • · · · 9 9 9 «9

9999 *999 99 9

99 999 9 999999 9 9

9999 99 · · · · ·

99 99 9 99 99

Egis (WO 01/28999 Al) popisuje získání amorfního atorvastatinu krystalizaci z nižších alkoholů, při opakování postupu jsme však získali částečně krystalické vzorky.

Jedinou průmyslově využitelnou metodou se tedy jeví metoda srážení diskutovaná výše. Značnou nevýhodou výše uvedených postupů získání amorfního atorvastatinu srážením je ale fakt, že při výrobě větších množství (řádově kilogramů) je již obtížné dosáhnout homogenity získaného amorfního atorvastatinu. Navíc v některých případech vzniká špatně filtrovatelný produkt, popřípadě se ze získaného amorfního produktu obtížně odstraňují zbytková rozpouštědla.

Úkolem tohoto vynálezu je popsat nový, zlepšený způsob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-lyl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) vhodný pro průmyslové využití, která by neměla uvedené nevýhody.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je nový způsob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny vhodný pro průmyslové využití. Celý tento postup je založen na srážení amorfního atorvastatinu vháněním roztoku atorvastatinu ve vhodném rozpouštědle do vhodného antirozpouštědla pod tlakem vhodného plynu s využitím speciálního zařízení, například zařízení zobrazeného na obr. 1. Toto zařízení obsahuje nádobu, opatřenou vstupním potrubím a výstupním potrubím zakončeným tryskou, kde na vstupním potrubí je umístěn první ventil a na výstupním potrubí jsou uspořádány třetí ventil a čtvrtý ventil, přičemž čtvrtý ventil je umístěn blíže k nádobě než třetí ventil, a do vstupního potrubí ústí mezi prvním ventilem a nádobou přívod, opatřený druhým ventilem, a z přívodu odbočuje před druhým ventilem obtok, ústící do výstupního potrubí mezi čtvrtým ventilem a třetím ventilem.

Přehled obrázků na výkresech

Obr. 1 znázorňuje zařízení k provádění způsobu podle vynálezu.

Obr. 2 znázorňuje rentgenový difraktogram atorvastatinu, získaného postupem podle příkladu 4, změřený na přístroji XRD 3000P Seifert, s vlnovou délkou λ = 1,79 A CoKa záření.

• · »444

4 4 4 4 4 ·

4 4 4 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 · 4 44 4

44 444 4444444 4 4

4444 44 4 4444

44 44 4 44 «4

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují přednostní alternativy výroby atorvastatinu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Roztok atorvastatinu ve vhodném rozpouštědle, např. ethylacetátu, tetrahydrofuranu, je vháněn pod tlakem vhodného plynu, s výhodou dusíku, tryskou do nádoby obsahujícím vhodné anti-rozpouštědlo, např. alifatické uhlovodíky C5-C7, cykloalifatické uhlovodíky (např. cyklohexan), ethery (např. diethylether), aromatické uhlovodíky (toluen), nebo jejich směsi. Obsah této nádoby je s výhodou míchán vhodným míchadlem. K tomu účelu je možné použít různého uspořádání, příkladem může být zařízení vyobrazené na obr. 1. Toto zařízení je umístěno na víku vhodně velkého kotle tak, aby tryska 6 pokud možno vháněla proud roztoku atorvastatinu do míchané části kotle. Na začátku celé operace je do nádoby A s uzavřenými ventily 2, 3 a 4 umístěn koncentrovaný roztok atorvastatinu a je uzavřen ventil

1. Poté je k přírubě 5 připojen přívod dusíku, otevřením ventilu 2 a dočasným otevřením a poté uzavřením ventilu 1 dojde k nahrazením většiny vzduchu nad hladinou roztoku atorvastatinu dusíkem. Pak je otevřen ventil 3 a tlakem dusíku je naregulován vhodný průtok plynu srážecí nádobou. Potom je pozvolna otvírán ventil 4 tak, aby docházelo k přísunu roztoku atorvastatinu do trysek 6 rychlostí vhodnou k vysrážení amorfního atorvastatinu. Po dokončení srážení je suspenze amorfního atorvastatinu v atmosféře dusíku míchána po dobu 1 hodiny a poté je přes vhodné filtrační zařízení atorvastatin odfiltrován, promyt a vakuově vysušen.

Příklad 1

Atorvastatin (1000 g) v krystalové modifikaci I byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (2,5 1). Po rozpuštění se roztok zfiltroval a zahustil na objem 1,5 1 a byl přidán ethylacetát (2 1). Takto připravený roztok se pod mírným přetlakem nastříknul tryskou pod povrch míchaného antirozpouštědla - hexanu (30 I). Vyloučený produkt se odsál a sušil za vakua při teplotě 25 °C 7 dní. Bylo získáno 965 g amorfního atorvastatinu.

«· ···· ·* ·· ♦· · • · · · 9 9 9 9 9 ·

9 99 9 9 9 9 9 9 9

99 999 9999999 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

99 99 9 99 99

Příklad 2

Postupem popsaným v příkladu 1, kde byl jako rozpouštědlo použit pouze tetrahydrofuran a jako anti-rozpouštědlo použit heptan. bylo získáno ?

Příklad 3

K naváženému esteru II (500 g) byl přidán THF (7,5 1) a po rozpuštění veškeré látky byla přilita 10% HCI (1620 ml) za míchání během 5 minut. Směs byla míchána 6 h 15 min při teplotě 23 °C - 25 °C a během 10 minut byl přidán 40% roztok NaOH (1 1) za mírného chlazení tak, že teplota nepřestoupila 31 °C . Poté mícháno za samovolného ochlazování 14 hodin. Po této době byla přilita demineralizovaná voda (15 1) a heptan (5 1). Po protřepání necháno odstát, organická vrstva byla odlita a vodná fáze opět extrahována směsí heptanu (4 1) a THF (11). Vodná fáze obsahující sodnou sůl atorvastatinu byla extrahována ethylacetátem (4 1 a 4 x 2 1 ). Ethylacetátový extrakt byl protřepán 3 x s roztokem octanu vápenatého v demineralizované vodě (100 g octanu v 500 ml vody). Promyto demineralizovanovou vodou (2 x 500 ml) a po důkladném oddělení vody sušeno 1 kg CaSCU Po 1 h sušení zfiltrováno, sušidlo bylo promyto 1 1 ethylacetátu a extrakt byl zahuštěn na objem cca 1600 ml. Takto připravený roztok atorvastatinu byl tlakem dusíku pomocí trysky nastříknut do míchaného hexanu (161). Po odsátí a vysušení bylo získáno 398,9 g amorfního atorvastatinu (90 %).

Příklad 4

K naváženému esteru II (8 kg) byl přidán THF (120 1) a po rozpuštění veškeré látky byla přilita 10% HCI (27 1) za míchání během 15 minut. Mícháno 6 h při teplotě 25 °C a během minut přidán 40% roztok NaOH (16 1) za mírného chlazení tak, že teplota nepřestoupila °C. Poté byla směs míchána za samovolného ochlazování 14 hodin. Po této době byla přilita demineralizovaná voda (1401) a heptan (80 1). Po rozdělení byla vodná fáze obsahující sodnou sůl atorvastatinu extrahována ethylacetátem (60 1 a 2 x 30 1). Ethylacetátový extrakt byl protřepán 3 x s roztokem octanu vápenatého v demineralizované vodě (1,6 kg octanu v 6,5 1 vody). Promyto demineralizovanovou vodou (3 x 5 1) a ochlazeno na -15 °C. Po filtraci byl roztok zahuštěn na výsledný objem 26 1 a poté tlakem dusíku pomocí trysky nastříknut do míchaného pentanu (2601). Po odsátí a vysušení bylo získáno 6,4 kg amorfního atorvastatinu (90 %).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

χ.0θ1

1. Způsob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (37?,57ř) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny známé pod nechráněným názvem atorvastatin vzorce I, srážením z roztoku pomocí anti-rozpouštědla, vyznačující se tím, že se roztok látky vzorce I tlakem inertního plynu vhání do anti-rozpouštědla.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se roztok atorvastatinu získaný postupem vycházejícím z (3R,5R) terc-butyl (6-{2-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]-ethyl-2,2-dimethyl-[l,3]dioxan-4-yl)-acetátu vzorce II,

F (JO O

HN ^XO vhání do vhodného anti-rozpouštědla a sražený amorfní atorvastatin se poté odfiltruje a suší.

·· · ·· «··· • · · · ··· ·· · • · · · · · · · ·· ·

7 (9 · ·· ·«· · ···· · · · · / — X · · · · · · · ···· ^v ·· ·< ·· · 99 99
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije ethylacetát.
4. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije tetrahydrofuran.
5. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že je anti-rozpouštědlo voleno z řady C5 až C9 alifatických, cyklických nebo aromatických uhlovodíků, nebo C4 až C8 etherů.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že je anti-rozpouštědlo voleno z řady pentan, hexan, cyklohexan nebo heptan.
7. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se jako anti-rozpouštědlo použije diethyl ether.
8. Způsob podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že se jako inertní plyn použije dusík.
9. Zařízení k provádění způsobu podle kteréhokoli z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že zahrnuje nádobu (A), opatřenou vstupním potrubím a výstupním potrubím zakončeným tryskou (6), kde na vstupním potrubí je umístěn první ventil (1) a na výstupním potrubí jsou uspořádány třetí ventil (3) a čtvrtý ventil (4), přičemž čtvrtý ventil (4) je umístěn blíže k nádobě (A) než třetí ventil (3), a do vstupního potrubí ústí mezi prvním ventilem (1) a nádobou (A) přívod (5), opatřený druhým ventilem (2), a z přívodu (5) odbočuje před druhým ventilem (2) obtok, ústící do výstupního potrubí mezi čtvrtým ventilem (4) a třetím ventilem