CZ2003698A3

CZ2003698A3 - 4,5-Dihydro-1H-pyrazolové deriváty mající CB1-antagonistickou účinnost

Info

Publication number: CZ2003698A3
Application number: CZ2003698A
Authority: CZ
Inventors: Josephus H. M. Lange; Cornelis G. Kruse; Jacobus Tipker; Jan Hoogendoorn
Original assignee: Solvay Pharmaceuticals B. V.
Priority date: 2001-03-22
Filing date: 2002-03-18
Publication date: 2003-06-18
Also published as: IL153508A0; NO20032892D0; CN1486301A; NZ524633A; PT1373216E; KR20030082890A; CN100366614C; ES2229132T3; DE60202270T2; ATE284872T1; UA74066C2; BR0205602A; PL363751A1; NO20032892L; NO324953B1; KR100846614B1; WO2002076949A1; SI1373216T1; EP1373216B1; JP4373675B2

Description

4,5-Dihydro-lH-pyrazolové deriváty mající CB₁-antagonistickou účinnost

Oblast techniky

Vynález se týká skupiny nových enantiomerů 4,5-dihydro-lH-pyrazolových derivátů majících konfiguraci S v poloze 4 jejich 4,5-dihydropyrazolového kruhu, způsobů přípravy těchto sloučenin a farmaceutických kompozic obsahujících jednu nebo více těchto sloučenin jako účinnou látku.

Dosavadní stav techniky

Výše uvedené (4S)-4,5-dihydro-lH-pyrazoly jsou potentními CB₁-receptorovými antagonisty (CB₁ - Cannabis-1) použitelnými při léčení psychiatrických nebo neurologických poruch.

Kannabinoidy jsou obsažené v indickém konopí Cannabis Sativa L. a byly používány jako léčebné látky po celá století (Mechoulam R., Feigenbaum J.J., Prog. Med. Chem. 1987, 24,

159) . Nicméně teprve v posledním desetiletí výzkum v oblasti kannabinoidů získal základní informace o kannabinoidních receptorech a jejich (endogenních) agonistech a antagonistech. Tento objev a následné klonování dvou různých podtypů kannabinoidních receptorů (CB₁ a CB₂) stimulovaly výzkum nových kannabinoidních receptorových antagonistů (Munro S., Thomas

K.L., Abu-^Shaar M., Nátuře 1993, 365, 61; Matsuda L.A, Bonner T.I ., Cannabinoid Receptors, R.G.,nakl. 1995, 117, Academie

Press, Londýn).

Kromě toho se začaly výzkumem kannabinoidních účinných látek zabývat farmaceutické společnosti v rámci vývoje léků pro léčení chorob spojených s poruchami kannabinoidního systému.

Široká distribuce CE^-receptorů v mozku v kombinaci se striktně periferní lokalizací CB₂~receptorů činí z CB^receptoru velmi zajímavý molekulární terč pro CNS-řízený výzkum léčiv v oblasti jak psychiatrických, tak i neurologických poruch (Consroe P., Neurobiology of Disease 1998, 5, 534; Pop. E. Curr. Opin. In CPNS Investigational Drugs 1999, 1, 587; Greenberg D.A., Drug News Perspect. 1999, 12, 458).

Až dosud jsou známé tři typy různých CB₁-receptorových antagonistů. Sanofi objevila jejich diarylpyrazolové homology jako CB-^receptorové antagonisty. Reprezentativním příkladem je SR-141716A, u kterého v současné probíhá fáze II klinického výzkumu v rámci psychotických poruch (Dutta A.K., Sard H., Ryan W., Razdan R.K., Compton D.R., Martin B.R., Med. Chem. Res. 1994, 5, 54; Lan R., Liu Q., Fan P., Kin S., Fernando S.R., McCallion D., Pertwee R., Makriyannis A., J.Med. Chem. 1999, 42, 769; Nakamura-Palacios' E.M., Moerschbáecher J.M., Barker

L.A., CNS Drug Rev. 1999, 5, 43). Jako CB₁-receptorová antagonizující činidla byly nalezeny také aminoalkylindoly. Reprezentativním příkladem je lodopravadolin (AM-630), který byl zaveden v roce 1995. Tento AM-630 je 0Β_χ-receptořovým antagonistou, který se však někdy chová jako slabý částečný agonista (Hosohata K.; Quock R.M., Hosohata Y..,· Burkey T.H., Makriyannis A., Consroe P., Roeske W.R., Yamamura H.I., Life Sc. 1997, 61, PL115).

Nedávno výzkumní pracovnici z Eli Lilly popsali aryl-aroyl-substituované benzofurany jako selektivní CBj-receptorové antagonisty (například LY-320135) (Felder C.C., Joyce K.E., Briley E.J., Glass M., Mackie K.P., Fahey K.J., Cullinan G.J., Hunden D.C., Johnson D.W., Chaney M.O.; Koppel G.A, Brownstein M.J., Pharmacol. Exp. Ther. 1998, 284, 291).

V poslední době byly jako kannabinoidní receptorové ligandy popsány 3-alkyl-5,5'-difenylimidazolidindiony, které byly označeny jako kanabinoidní antagonisté (Kanyonyo M., Govaerts S.J., Hermans E., Poupaert J.H., Lambert D.M., Biorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 2233). Je zajímavé, že o mnoha

CB₁-receptorových antagonistech bylo uvedeno, že se chovají jako inverzní agonisté in vitro (Landsman R.S., Burkey T.H., Consroe P., Roeske W.R., Yamamura H.I., Eur. J. Pharmacol.

1997, 334, Rl) . Nedávno publikované odborné revue poskytují velmi dobrý přehled o současném stavu v oblasti výzkumu kannabinoidních látek (Mechoulam R., Hanuš L., Fride E., Prog. Med. Chem. 1998, 35, 199; Lambert D;M., Curr. Med. Chem. 1999, 6, 635; Mechoulam R., Fride E., Di Marzo V., Eur. J. Pharmacol.

1998, 359, 1) .

Podstata vynálezu

Nyní bylo s překvapením zjištěno, že nové enantiomery '.-4,5-dihydro-lH-pyrazolových derivátů, mající konfiguraci S v poloze 4 jejich 4,5-dihydropyrazolového kruhu, obecného vzorce

I ‘

N

R³⁷

N—SO_n (I) ve kterém

R a R , které jsou stejné nebo odlišné, znamenají 3-pyridylovou skupinu nebo 4-pyridylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která může být substituována halogenem nebo methoxy-skupinou,

3

R a R , které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo dimethylaminovou skupinu a 4

R znamená fenylovou skupinu, která může být substituována 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z množiny zahrnující halogen, trifluormethylovou skupinu, methoxy-skupinu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, jakož i jejich prekurzory, tautomery a soli jsou mnohem potentně j šími a selektivnějšími antagonisty CB^receptorů ve srovnání s jejich odpovídajícími R-enantiomery.

Vzhledem k jejich potentní CB^^-receptorové antagonizující účinnosti jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné pro použití při léčení psychitrických poruch, jakými jsou například psychózy, stavy úzkosti, deprese neschopnost soustředit se, poruchy paměti, nechutenství, obezita, neurologické poruchy, jako například demence, distonie., Parkinsonova choroba,, Alzheimerova choroba, epilepsie, Huntingtonova choroba, Tourettův syndrom, cerebrální ischemie, jakož i při léčení bolestných stavů a ostatních CNS-chorob zahrnujících .kannabinoidní neurotransmisi, a, při léčení gastrointestínálních poruch a kardiovaskulárních poruch.

Afinita sloučenin podle vynálezu ke kannabinoidním CB-^receptorům byla stanovena za použití membránových preparátů z vaječníkových buněk čínského křečka (CHO), do kterých je stabilně transfekován lidský kannabinoidní CB₁~receptor společně s [ 3H] CP-55 940 ve funkci radiačně značeného ligandu. Po inkubaci čerstvě připravených buněčných membránových preparátů s [ 3H] -ligandem a za přidání nebo bez přidání sloučenin podle vynálezu se provede oddělení vázaného a volného ligandu filtrací přes filtry ze skleněných vláken. Radioaktivita zachycená na filtru se změří za použití scintilační kapaliny.

forskolinu a cyklického

Kannabinoidní CB^antagonistická účinnost sloučenin podle vynálezu byla stanovena funkčními studiemi za použití buněk CHO, ve kterých jsou stabilně exprimovány kannabinoidní

CB₁~receptory. Adenylylcykláza byla stimulována za použití měřena kvantifikováním množství akumulovaného

AMP. Průvodní aktivace CB₁~receptorů

CB₁-receptorovými agonisty (mezi které patří například CP-55940 nebo (R)-WIN-55212-2) je schopná zeslabit forskolinem indukovanou akumuluaci cAMP a to koncentračně dependentním způsobem. Tato CB₁-receptorem mediovaná odezva může být antagonizována CB^^-recept ořovými antagonisty, jakými jsou například, sloučeniny podle vynálezu.

Vynález se týká jak izomeru. E, tak i izomeru Z a směsí řzomerů E/Z sloučenin obecného vzorce I. '

Uvedené sloučeniny mohou být přivedeny do forem vhodných pro podání za použití obvyklých postupů a pomocných látek n.ebo/a kapalných nebo pevných nosičových materiálů.

Sloučeniny podle vynálezu mající obecný vzorec III (viz níže) mohou být získány známými způsoby, například způsobem a) popsaným v EP 0021505 nebo způsobem b) popsaným v DE 2529689.

Racemické sloučeniny podle vynálezu lze vhodně získat podle následujícího syntézního schématu:

Syntézní postup A

Stupeň 1 syntézního postupu A

Reakce sloučeniny obecného vzorce III

Η (lil) se sloučeninou obecného vzorce IV

(IV) ve kterém R⁵ znamená nižší alkylovou skupinu,, jakou, je například 2-methyl-2-thiopseudomočovinová skupina, nebo s její vhodnou solí v přítomnosti báze. Tato reakce poskytuje 4,5-dihydřo-lH-pyrazól-1-karboxamidinový derivát obecného vzorce V

ve kterém mají obecné symboly výše uvedené významy. Sloučeniny _x . 12 3 obecného vzorce V, ve kterém R, R , R , a R mají výše uvedené významy pro pro obecný vzorec I, jsou novými sloučeninami.

Alternativně se sloučenina obecného vzorce III uvede v reakci s tak zvaným guanýlačním činidlem. Příklady takových guanylačních činidel jsou ΙΗ-pyrazol-l-karboxamidin a jeho soli (například hydrochloridová sůl) a 3,5-dimethyl-lH-pyrazol-l-karboxamidin a jeho soli (například nitrátová sůl).Tato reakce poskytne karboxamidinový derivát obecného vzorce V.

Alternativně se sloučenina obecného vzorce III uvede v reakci s tak zvaným chráněným guanýlačním činidlem. Příklady takových chráněných guanylačních činidel jsou

N- (benzyloxykarbonyl)-ΙΗ-pyrazol-l-karboxamidin, N-(terc-butoxýkarbonyl)-ΙΗ-pyrazol-l-karboxamidin a N,N'-bis-(terc-butoxykarbonyl)-ΙΗ-pyrazol-l-karboxamidin. Tato reakce po deprotekci poskytuje sloučeninu obecného vzorce V.

Stupeň 2 syntézního postupu A

Sloučenina obecného vzorce V se uvede v. reakci s případně substituovanou sloučeninou R -SČ>₂X, kde R má výše uvedený význam a X znamená atom halogenu. Tato reakce se výhodně provádí v přítomnosti báze, jakou je například triethylamin, v aprotickém rozpouštědle, jakým je například acetonitril.

Sysntézni postup Al

Stupeň 1 syntézního postupu Al

Reakce sloučeniny obecného vzorce III

9» 9999

s thioisokyanátovým derivátem obecného vzorce VI

NCS

SO, (VI)

I _A ²

Tato reakce se výhodně provádí v inertním organickém rozpouštědle,, jakým je například acetonitril. Tato reakce poskytuje thiokarboxamidový derivát obecného vzorce VII.

Sloučeniny obecného vzorce VII, ve kterém R, R a R mají výše uvedené významy pro obecný vzorec I, jsou novými sloučeninami.,

Stupeň 2 syntézního postupu Al

Reakce sloučeniny obecného vzorce VII s aminem v přítomnosti rtuťnaté soli, jakou je například HgCl₂, poskytne sloučeninu obecného vzorce I. Tato reakce se výhodně provádí v polárním organickém rozpouštědle, jakým je například acetonitril.

• ΦΦ Φ» 4··· ΦΦ ΦΦΦΦ

Φ Φ φ Φ · * · · · ·

Φ Φ · Φ Φ Φ «Φφ Φ Φ • ΦΦ ΦΦφφ φφφφ

ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦ

Syntézní postup Α2

Stupeň 1 syntézního postupu A2

Reakce sloučeniny obecného vzorce III

s karbamátesterovým derivátem obecného vzorce VIII

HN OR⁶SO₂ (Vlil)

R⁴ , , , 6 ve kterem R znamená nižší alkylovou skupinu, například methylovou skupinu.

Tato reakce se výhodně provádí v inertním organickém rozpouštědle, jakým je například 1,4-dioxan. Tato- reakce poskytuje 4,5-dihydropyrazol-l-karboxamidový derivát obecného vzorce IX.

'*· ·**·· <· »··* • *<· »«««*· ·»« · • · · 9 · * · · · • · » < · · φ · · · · • · * 9 9 9 · 9 9 9 9

9t9 99 99 99 99 9· .10

2

Sloučeniny obecného vzorce IX, ve kterém R, R a R mají výše uvedené významy pro obecný vzorec I, jsou novými sloučeninami.

Stupeň 2 syntézního postupu A2

Reakce sloučeniny obecného vzorce IX s halogenačním činidlem, jakým je například chlorid fosforečný, poskytuje 4..;, 5-dihydropyrazol-l-karboximidoylhalogenidový derivát obecného vzorce X

R¹

R⁴ (X)

SO,

I 2 ve kterém,R⁷ znamená atom halogenu, jako například atom chloru. Tato reakce se výhodně provádí v inertním organickém rozpouštědle, jakým je například chlorbenzen. Sloučeniny obecného vzorce X, ve kterém R, R¹ a R⁴ mají významy uvedené výše pro obecný vzorec I a ve kterém R⁷ znamená atom halogenu, jsou novými sloučeninami.

Stupeň 3 syntézního postupu A2

Reakce sloučeniny obecného vzorce X s aminem poskytuje sloučeninu obecného vzorce I. Tato reakce se výhodně provádí v inertním organickém rozpouštědle, jakým je například dichlormethan.

Syntézní postup A3

Stupeň 1 syntézního postupu A3

Reakce sloučeniny obecného vzorce III

s dithioimidokarboesterovým derivátem obecného vzorce XI

R⁸ R⁸

. , 8 ve kterem R znamena alkylovou uhlíkové atomy. Tato reakce se organickém rozpouštědle, jakým je poskytuje karboximidothioesterový skupinu obsahující 1 až 3 výhodně provádí v polárním například acetonitril. Reakce derivát obecného vzorce XII ··· · · · · · · ··

(XII)

4

Sloučeniny obecného vzorce XII, ve kterém R, R a R mají výše

Q uvedené významy pro obecný vzorec I a ve kterém R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, jsou novými sloučeninami.

Stupeň 2 syntézního postupu A3

Reakce sloučeniny obecného vzorce XII s aminem poskytuje sloučeninu obecného vzorce I. Tato reakce se výhodně provádí v polárním organickém rozpouštědle, jakým je například methanol.

V následující části popisu bude vynález blíže popsán pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují vlastní rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků a obsahem popisné části.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad I

3-(4-Chlorfenyl)-4,5-dihydro-N-((4-fluorfenyl)sulfonyl)-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboxamidin

Část A

Míchaná směs 3-(4-chlorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazolu (5,13 g, 20,0 mmol), 2-methyl-2-thiopseudomočovina-hydrojodidu (5,00 g, 23,0 mmol) a pyridinu (10 ml) se zahřívá při teplotě 110 °C po dobu jedné hodiny. Po odstavení přes noc při teplotě místnosti se přidá diethylether a vyloučená sraženina se izoluje filtrací. Tato sraženina se třikrát promyje diethyletherem k získáni pevného produktu ( 9 g) . Teplota tání tohoto produktu činí přibližně 230 °C. Tento pevný produkt se rozpustí v methanolu (20 ml) . K získanému roztoku se postupně přidá 2N roztok hydroxidu sodného (12 ml), a voda (200, ml) . Vyloučená sraženina se izoluje filtrací, dvakrát promyje diethyletherem a potom diisopropyletherem. Rezultující pevný produkt se vysuší za vakua k získání 3-(4-chlorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboxamídinu (5,1 g, 88% výtěžek). Teplota tání: 187 až 189 °C.

Část B

K míchané směsi 3-(4-chlorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboxamidinu (0,50 g, 1,68 mmol) a 4-fluorfenylsulfonylchloridu (0,34 g, 1,75 mmol) v acetonitrilu (10 ml) se přidá N,N-dimethyl-4-aminopyridin (0,020 g, 0,175 mmol) a triethylamin (1 ml). Získaný roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Po přidání 2N roztoku hydroxidu sodného a extrakci ethylacetátem (400 ml) se ethylacetátová vrstva zahustí za vakua. Získaný surový zbytek se dále přečistí mžikovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené nejdříve směsí petroletheru a diethyletheru v objemovém poměru 1:1 a potom ethylacetátem. Po následném zahuštění za vakua se získá 3-(4-chlorfenyl)-4,5-dihydro-N-((4-fluorfenyl)sulfonyl)-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboximidin (0,55 g, 72% výtěžek). Teplota tání: 214 až 215 °C.

Analogickým způsobem se připraví níže uvedené sloučeniny obecného vzorce I:

4,5-dihydro-N-((4-fluorfenyl)sulfonyl)-3-(4-methoxyfenyl)-4-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-l-karboxamidin, teplota tání: 155 až 156 °C;

4, 5-dihydro-3-(4-methoxyfenyl)-4- (4-methoxyfenyl)-N-((4-methoxy -fenyl)sulfonyl)-lH-pyrazol-l-karboxamidin, teplota tání: 148 až 150 °C;

3-(4-chlorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-N-((2,4,6-trimethylfenyl)sulfonyl)-lH-pyrazol-l-karboxamidin, teplota tání: 221 až 222 °C.

Příklad II

N¹,N¹-Dimethyl-N²-((4-chlorfenyl)sulfonyl)-3-(4-chlorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboxamidin

Část A

Míchaná směs 3-(4-chlorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazolu (12,0 g, 46,8 mmol), kyseliny [ (4-chlorfenyl) sulfonyl] dithioimidouhličité ve formě dimethylesteru (CAS:

13068-12-7) (9,20 g, 31,1 mmol) a triethylaminu (15 ml) v acetonitrilu (200 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin. Potom se přidá další podíl 4—(4— chlorfenyl)-4,5-dihydro~4-fenyl-lH-pyrazolu (12,0 g, 46,8 mmol) a získaná směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu dalších 16 hodin. Po zahuštění za vakua se přidá dichlormethan a získaný roztok se dvakrát promyje vodou a potom vysuší nad bezvodým síranem sodným. Po filtraci a odpaření za vakua se zbytek dále přečistí mžikovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí diethyletheru a petroletheru v objemovém poměru 1:1 k získání methylesteru kyseliny 4-(4-chlorfenyl)-N-((4-chlorfenyl)sulfonyl) -4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboximidothiové (12,5 g, 80% výtěžek vztažený na dimethyléster kyseliny [ (4-chlorfenyl ) sulfonyl] dithioimidouhličité) ve formě amorfního pevného produktu.

Část B

K míchané směsi methylesteru kyseliny 3-(4-chlorfenyl)-N-((4-chlorfenyl)sulfonyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karb oxyimidothiové (4,20 g, 8,30 mmol) v methanolu (75 ml) se přidá dimethylamin (10 ml) a dichlormethan (75 ml) a rezultující roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 6 hodin. Po odpaření za vakua a následném přečištění mžikovou chromatografií provedenou za použití eluční soustavy tvořené nejdříve směsí diethyletheru a petroletheru v objemovém poměru 1:1 a potom diethyletherem se získaný pevný produkt dále přečistí rekrystalizací z diisopropyletheru, přičemž se získá N¹-dimethyl-N²-((4-chlorfenyl)sulfonyl)-3-(4-chlorfenyl)-4,516

-dihydro-4-fenyl-lH-pyražol-l-karboxamidin (2,63 g, 63% výtěžek). Teplota tání: 182 °C.

N-methyl-N'-((4-chlorfenyl)sulfonyl)-3-(4-chlorfenyl)-4,5-dihydro-4-(3-pyridyl)-lH-pyrazol-l-karboxamidin, teplota tání: 101 až 105 °C;

N-methyl-N'-((4-chlorfenyl)sulfonyl)-3-(4-chlorfenyl) -4,5-dihydro-4-(4-pyridyl)-lH-pyrazol-l-karboxamidin, teplota tání: 112 až 115 °C.

Příklad III

N-Methyl-N'-((4-chlorfenyl)sulfonyl)-3-(4-chlorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-ΙΗ-pyrazol-l-karboxamidin

Část A

K roztoku methylesteru kyseliny N-((4-chlorfenyl)sulfonyl ) karbamové (CAS: 34543-04-9) (2,99 g, 12,0 mmol) a pyridinu (4 ml) v 1,4-dioxanu (20 ml) se přidá

3-(4-chlorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol (3,39 g, 13,2 mmol) a získaná směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě 100 o

C. Po zahuštění za vakua se získaný zbytek rozpustí v dichlormethanu, získaný roztok se postupně promyje vodou, IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodou, vysuší nad bezvodým síranem sodným, zfiltruje a nakonec zahustí za vakua na objem ml. Přidá se. methyl-těrc-butylether (60 ml) a získaný roztok se zahustí znovu na objem 20 ml. Vytvořené, krystaly se izolují filtrací a rekrystalizuji .z methyl-terc-butyletheru, přičemž se získá 3-(4-chlorfenyl)-N-((4-chlorfenyl)sulfonyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboxamid (4,75 g, 76% výtěžek). Teplota tání: 211 až 214 °C.

Část B

Směs 3-(4-chlorfenyl)-N-((4-chlorfenyl)sulfonyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboxamidu (3,67 g,' 7,75 mmol) a chloridu fosforečného (1,69 g, 8,14 mmol) v chlorbenzenu (40 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu _Λjedné hodiny. Po důkladném zahuštění za vakua se vytvořený ..N- ( (4-chlorfenyl) sulfonyl) -.3- (4-chlorfenyl) -4,5Tdihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboximidoylchlorid ' ^: suspenduje v dichlormethanu a uvede v reakci s chladným methylaminem (1,5 „ml). Po míchání při teplotě místnosti po dobu*jedné hodiny .se směs zahustí za vakua. Získaný zbytek · še ponechá .vykrystalizovat z diethyletheru, . přičemž se získá N-methyl-N'-((4-chlorfenyl)sulfonyl)-3-(4-chlorfenyl)-4,5-dihydro-á-fenyl-lH-pyrazol-l-karboxamidin (2,29 g, 61% výtěžek). Teplota tání: 96 až 98 °C (za rozkladu).

N-methyl-N'-((3-chlorfenyl)sulfonyl)-3-(4-chlorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboxamidin, teplota tání: 156 až 160 °C;

·· ····

N-propyl-N'-((4-fluorfenyl)sulfonyl)-3-(4-chlorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboxamidin, teplota tání: 129 až 138 °C;

N-(2-propyl)-Ν'-((4-fluorfenyl)sulfonyl)-3-(4-chlorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboxamidin, teplota tání: 110 až 112 °C;

N-(2-propyl)-Ν'-( (4-chlorfenyl)sulfonyl)-3-(4-pyridyl) -4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboxamidin, teplota tání: amorfní;

> N¹-ethyl-N¹-methyl-N²-((4-chíorfenyl)sulfonyl)-3-(4-chlorfenyl )-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboxamidin, teplota tání: 184 °C;

N¹-ethyl-N¹-methyl-N²-((4-fluorfenyl)sulfonyl)-3-(4-chlorfenyí) - 4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboxamidin, teplota tání: 173 až 176 °C;

N¹,N¹-dimethyl-N²-((4-(trifluormethyl)fenyl)sulfonyl)-3-(4chlorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboxamidin, teplota tání: 195 až 196 °C;

N¹,N¹-dimethyl-N²-((3-methylfenyl)sulfonyl)-3-(4-chlorfenyl)-4,5-díhydro-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboxamidin, teplota tání: 195 až 198 °C;

N¹,N¹-dimethyl-N²- ( (3-methoxyfenyl) sulfonyl) -3- (4-chlorfenyl) -4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboxamidin, teplota tání: 204 až 206 °C;

N-ethyl-N'-((4-chlorfenyl)sulfonyl)-3-(4-chlorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboxantidin, teplota tání: amorfní;

N-dimethylamino-N'-((4-chlorfenyl)sulfonyl)-3-(4-chlorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboxamidin, teplota tání: 155 až 159 °C;

Nymethyl-N'-((4-trifluormethyl)fenyl)sulfonyl)-3-(4-chlorfenyl) -4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboxamidin, teplota tání: amorfní;

N¹, N¹-dimethyl-N²-((2-methylfenyl)sulfonyl)-3-(4-chlorfenyl)4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboxamidin, teplota tání. 148 až 151 °C;

N-methyl-N'-((2,4-difluorfenyl)sulfonyl)-3-(4-chlorfenyl)4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboxamidin, teplota tání: 85 °C.

Příklad IV .

(-)-(4S)-N-Methyl-N'-((4-chlorfenyl)sulfonyl)-3-(4-chlorfenyl)4, 5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboxamidin

(-) - (4S) -N-Methyl-N'- ( (4-chlorfenyl) sulfonyl) -3- (4-chlorfenyl) -4 , 5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-l-.karboxamidin (7,16 g, 0,0147 moljýfa²⁵^ = -150 °C, c=0,01, MeOH) (teplota tání: 169 až 170 °C) byl získán chirální chromatografickou separací racemického N-methyl-N'-((4-chlorfenyl)sulfonyl)-3-(4-chlorfenyl )-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboxamidinu (18 g, 0,037 mol) za použití kolony Chiralpak AD a 20 pm chirální stacionární fází. Mobilní fáze je tvořena směsí hexanu a ethanolu v objemovém poměru 80:20 a 0,1 % hydroxidu amonného (25% vodný roztok).

Analogickým způsobem byly z odpovídajících racemátů připraveny níže uvedené opticky čisté sloučeniny:

(-)-(4S)-N-ethyl-N'-((4-chlorfenyl)sulfonyl)-3-(4-čhlorfěnyl)-4 ,'5-dihydro-4-f enyl-lH-pyrazol-l-karboxamidin, ([ ct²⁵^ = -126°, c=0,01, CHC1₃), teplota tání: 172 až 175 °C, stacionární fáze: Chiralcel OD, mobilní fáze: směs heptanu a 2-propanolu v objemovém poměru 85:15;

(-)-(4S)-N-Dimethylamino-N'-((4-chlorfenyl)sulfonyl)-3-(4-chlorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboxamidin, ([ α²⁵θ] = -132°, c=0,01, CHC1₃), teplota tání: 218 až 224 °C, stacionární fáze: Chiralcel OD, mobilní fáze: směs heptanu a 2-propanolu v objemovém poměru 85:15;

(-)-(4S)-N-methyl-N'-((4-(trifluormethyl)fenyl)sulfonyl)-3-(4-chlorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboxamidin,

([ α²⁵^ = -131°, c= 0,01, CHC1₃), teplota tání: 157 až 160 °C, stacionární fáze: Chiracel OD, mobilní fáze: aměs heptanu a 2-propanolu v objemovém poměru 85:15;

(-)-(4S)-N¹,N¹-dimethyl-N²-((2-methylfenyl)sulfonyl)-3- (4chlorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboxamidin, ([ α²⁵θ] = -88°, c= 0,01, MeOH), teplota tání: amorfní, stacionární fáze: Chirapak AD, mobilní fáze: ethanol;

(g,) - (4S) -N-methyl-N'- ( (2,4-diflUorfenyl) sulfonyl) -3- (4-chlorfenyl) -4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboxamidin, ([ a²⁵J -129°, c=0,01, MeOH) , teplota tání: amorfní, stacionární fáze: Chiralpak, mobilní fáze: methanol.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Enantiomer s konfiguraci S v poloze 4 jeho

4,5-dihydropyrazolového kruhu sloučeniny obecného vzorce I ve kterém

R a R¹, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají 3-pyridylovou skupinu nebo 4-pyridylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která může být substituována halogenem nebo methoxy-skupinou,
2
3

R a R , které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom . vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo dimethylaminovou skupinu a

R znamená fenylovou skupinu, která může být substituována 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z množiny zahrnující halogen, trifluormethylovou skupinu, methoxy-skupinu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, a jeho tautomery, prekurzory a soli.

2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R znamená 4-chlorfenylovou skupinu, R¹ znamená fenylovou skupinu, R znamená atom vodíku, R^{2 3} znamená methylovou skupinu a R⁴ znamená 4-chlorfenylovou skupinu, a její soli.

• φφ ·· φφφφ · φφφφ • φ Φ φ φ φ · φφ φ

Φ ·β e e e -e' · e e e « e φφ φ φ · · · φ φ · φ φφφ φ· φ· φφ φ· ·φ '3. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle nároku 1 jako účinnou látku. .
4. Způsob přípravy farmaceutických kompozic, vyznačený tím, že se sloučenina podle nároku 1 uvede do formy vhodné pro podání.
5. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, vyznačený t í m, že se racemická směs sloučeniny obecného vzorce I rozdělí na levotočivý a pravotočivý enantiomer.
6. ..Sloučenina podle nároku 1 pro použití při léčení psychiatrických poruch, jakými jsou například psychózy, stavy úzkosti, deprese, neschopnost soustředit se, poruchy paměti a chuti k jídlu a obezita, a neurologických poruch, jakými jsou Parkinsonova choroba, demence, distonie, Alzheimerova choroba, epilepsie, Huntingtonova choroba, Tourettův syndrom, ischemie, bolesti a ostatní choroby centrální nervové soustavy zahrnující kannabinoidní neurotransmisi.
7. Sloučenina podle nároku gastrointestinálnich poruch neurotransmisi.

1 pro použití zahrnuj ících při léčení kannabinoidní
8. Sloučenina podle nároku kardiovaskulárních poruch neurotransmisi.

1 pro použití při léčení zahrnujících kannabinoidní

Zastupuj e