CZ20031403A3 - Protease inhibitor - Google Patents

Abstract

The present invention provides C3-C6 1-amino-1-acyl cycloalkane-substituted 4-amino-azepan-3-one protease inhibitors and pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates thereof which inhibit proteases, including cathepsin K, pharmaceutical compositions of such compounds, novel intermediates of such compounds, and methods for treating diseases of excessive bone loss or cartilage or matrix degradation, including osteoporosis; gingival disease including gingivitis and periodontitis; arthritis, more specifically, osteoarthritis and rheumatoid arthritis; Paget's disease; hypercalcemia of malignancy; and metabolic bone disease, comprising inhibiting said bone loss or excessive cartilage or matrix degradation by administering to a patient in need thereof a compound of the present invention.

Description

Tento,vynález se obecně týká 4-aminoazepan-3-onových inhibitorů proteasy substituovaných 1-amino-1-acylcykloalkanem se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkanové části, obzvláště takových inhibitorů cystein- a serinproteas, specifičtěji sloučenin, které inhibují cysteinproteasy, ještě specifičtěji sloučenin, které inhibují cysteinproteasy z nadtřídy papainu, a ještě více specificky sloučenin, které inhibují cysteinproteasy z třídy kathepsinu, nejspecifičtěji sloučenin, které inhibují kathepsin K. Takové sloučeniny jsou obzvláště vhodné pro léčbu nemocí, ve kterých mají účast cysteinproteasy, obzvláště nemocí projevujících se nadměrnou ztrátou kostní hmoty nebo chrupavky, např. osteoporózy, periodontítidy a artritidy.The present invention generally relates to 4-aminoazepan-3-one protease inhibitors substituted with 1-amino-1-acylcycloalkane having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkane moiety, especially those inhibitors of cysteine and serine proteases, more specifically compounds which inhibit cysteine proteases, even more specifically. compounds which inhibit cysteine proteases from the papain superclass, and even more specifically compounds which inhibit cysteine proteases from the cathepsin class, most specifically compounds that inhibit cathepsin K. Such compounds are particularly useful for the treatment of diseases in which cysteine protease is involved, especially those manifesting excessive loss of bone or cartilage such as osteoporosis, periodontitis and arthritis.

* Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Kathepsiny jsou členem třídy enzymů, které jsou částí papainové nadtřídy cysteinproteas. V literatuře byly popsány kathepsiny Β, H, L, N a S. Nedávno byl polypeptid kathepsinu K a cDNA kódující takový polypeptid zveřejněny v US patentu č. 5 501 969 (je tam nazýván kathepsin 0) . Kathepsin K byl nedávno exprimován, vyčištěn a popsán. Bossard M. J..a kol., J. Biol. Chem., 271, 12517 až 12524 (1996), Drake F. H. a kol., J. Biol. Chem., 271, 12511 až • ·Kathepsins are a member of the class of enzymes that are part of the papain superclass cysteinproteas. Cathepsins Β, H, L, N and S have been described in the literature. Recently, cathepsin K polypeptide and cDNA encoding such a polypeptide have been disclosed in U.S. Patent No. 5,501,969 (referred to herein as cathepsin 0). Kathepsin K has recently been expressed, purified and described. Bossard M. J. et al., J. Biol. Chem., 271, 12517-12524 (1996), Drake F. H. et al., J. Biol. Chem., 271, 12511 to • ·

-212516 (1996), Bromme D. a kol., J. Biol. Chem., 271, 2126 až 2132 (1996).-212516 (1996), Bromme D. et al., J. Biol. Chem., 271, 2126-2132 (1996).

Kathepsin K byl v literatuře označován různě jako kathepsin 0 nebo kathepsin 02. Označení kathepsin K je považováno za vhodnější.Kathepsin K has been variously referred to in the literature as cathepsin 0 or cathepsin 02. The term cathepsin K is considered more appropriate.

Kathepsiny fungují v normálním fyziologickém procesu degradace proteinu živočichů, včetně lidí, např. při degradaci pojivových tkání. Zvýšené hladiny těchto enzymů v těle však mohou vyústit do patologických podmínek vedoucích k nemoci. Kathepsiny jsou tedy účastny jako kauzální činitelé mnoha chorobných stavů, včetně, ale nikoli pouze, infekcí způsobených Pneumocystis carinii, Trypsanoma cruzi, Trypsanoma brucei brucei a Crithidia fusiculata, stejně jako schistosomiasy, malárie, metastázy nádorů, metachromatické leukodystrofie, svalové dystrofie, amytrofie apod., viz mezinárodní publikace číslo WO 94/04172, publikovaná 3. března 1994, a odkazy tam citované, viz také evropskou patentovou přihlášku EP 0 603 873 Al a odkazy tam citované. Dvě bakteriální cysteinproteasy z P. gingivallis, zvané gingipainy, se účastnily pathogenesy gingivitidy. Potempa J a kol., Perspectives in Drug Discovery and Design, 2, 445 až 458 (1994) .Kathepsins function in the normal physiological process of protein degradation in animals, including humans, e.g. in connective tissue degradation. However, elevated levels of these enzymes in the body may result in pathological conditions leading to disease. Thus, Kathepsins are involved as causal agents in many disease states, including but not limited to infections caused by Pneumocystis carinii, Trypsanoma cruzi, Trypsanoma brucei brucei and Crithidia fusiculata, as well as schistosomiasis, malaria, tumor metastasis, metachromatic leukodystrophy, dystrophy, and leukodystrophy. see International Publication No. WO 94/04172, published Mar. 3, 1994, and references cited therein, see also European Patent Application EP 0 603 873 A1 and references cited therein. Two bacterial cysteine proteases from P. gingivallis, called gingipains, were involved in the pathogenesis of gingivitis. Potempa J et al., Perspectives in Drug Discovery and Design, 2: 445-458 (1994).

kathepsinu K se má za to, že hraje příčinnou rolí u nemocí s nadměrnou ztrátou kostní hmoty nebo chrupavky. Kost se skládá z proteinové matrix, v níž jsou inkorporovány jehličkovité nebo ploché krystaly hydroxyapatitu. Kolagen typu I představuje hlavní strukturní protein kosti zahrnující přibližně 90 % proteinové matrix. Zbývajících 10 % matrix se skládá z mnoha nekolagenových proteinů, • ····· ·· ·· · · • ···· ···· ······ ·· · ·· ·· včetně osteokalcinu, proteoglykanů, osteopontinu, osteonektinu, thrombospondinu, fibronektinu a kostního sialproteinu. Kosterní kost podléhá během života na jednotlivých místech remodelaci. Tato místa neboli remodelující jednotky, podstupují cyklus sestávající z fáze kostní resorpce následované fází nahrazování kostí.Cathepsin K is believed to play a causal role in diseases with excessive bone or cartilage loss. Bone consists of a protein matrix in which acicular or flat hydroxyapatite crystals are incorporated. Type I collagen is a major structural bone protein comprising approximately 90% of the protein matrix. The remaining 10% of the matrix consists of many non-collagenous proteins, including osteocalcin, proteoglycans, osteopontin, osteonectin, thrombospondin, fibronectin, and bone sialprotein. Skeletal bone undergoes remodeling at individual sites throughout life. These sites, or remodeling units, undergo a cycle consisting of a bone resorption phase followed by a bone replacement phase.

Kostní resorpci provádějí osteoklasty, což jsou mnohojaderné buňky krvetvorné řady. Osteoklasty adherují na povrch kosti a vytvářejí pevně uzavřenou zónu, po čemž následuje silné svraštění membrán na jejich apikálníni (tj. resorbčním) povrchu. To vytváří uzavřený extracelulární kompartment na povrchu kosti, který je acidifikován protonovými pumpami ze svraštěné membrány, a do kterého osteoklast vylučuje proteolytické enzymy. Nízké pH kompartmentu rozpouští krystaly hydroxyapatitu na povrchu kosti, zatímco proteolytické enzymy tráví proteinovou matrix. Tímto způsobem je vytvořena resorpční lakuna neboli důlek.'Na konci této fáze cyklu položí osteoblastovou proteinovou matrix, která je následně mineralizována. U několika chorobných stavů, jako je osteoporoza a Pagetova choroba, je normální rovnováha mezi kostní resorpci a tvorbou narušena a v každém cyklu dochází v konečném součtu ke ztrátě kosti. To nakonec vede k oslabení kosti a může vyústit ve zvýšeném riziku zlomenin při minimálním úrazu.Bone resorption is performed by osteoclasts, which are multinucleated hematopoietic lineage cells. The osteoclasts adhere to the bone surface and form a tightly closed zone, followed by a strong wrinkling of the membranes on their apical (i.e., resorbing) surface. This creates a closed extracellular compartment on the bone surface, which is acidified by proton pumps from the puckered membrane, and into which the osteoclast secretes proteolytic enzymes. The low pH of the compartment dissolves hydroxyapatite crystals on the bone surface, while proteolytic enzymes digest the protein matrix. At the end of this phase of the cycle, it lays an osteoblast protein matrix, which is then mineralized. In several disease states, such as osteoporosis and Paget's disease, the normal balance between bone resorption and formation is disrupted, and bone loss is ultimately lost in each cycle. This ultimately leads to bone weakness and may result in an increased risk of fracture with minimal injury.

Několik publikovaných studií ukázalo, že inhibitory cysteinproteas jsou účinné při inhibici osteoklasty zprostředkované resorpce kosti a naznačují nezbytnou roli cysteinproteas při resorpci kosti. Například Delaisse a kol., Biochem. J., 192, 365 (1980) zveřejňuje řadu inhibitorů proteasy v systému orgánové kultury myší kosti • · · · ·Several published studies have shown that cysteine protease inhibitors are effective in inhibiting osteoclast-mediated bone resorption and suggest an essential role for cysteine proteases in bone resorption. For example, Delaisse et al., Biochem. J., 192, 365 (1980) discloses a number of protease inhibitors in a mouse bone organ culture system.

-4a naznačuje, že inhibitory cysteinproteas (např.-4a indicates that cysteine protease inhibitors (e.g.

leupeptin, Z-Phe-Ala-CHN₂) zabraňuji resorpci kosti, zatímco inhibitory serinproteas byly neúčinné. Delaisse a kol., Biochem. Biofys. Res. Commun., 125, 441 (1984) zveřejňuje, že E-64 a leupeptin jsou také účinné při prevenci resorpce kosti in vivo, jak bylo změřeno prostřednictvím akutních změn sérového vápníku u krys s dietou s deficitem vápníku. Lerner a kol., J.Bone Min. Res., j_, 433 (1992) zveřejňuje, že cystatin, endogenní inhibitor cysteinproteasy, inhibuje v myší lebeční kosti resorpci kosti stimulovanou PTH. Jiné studie, jako jsou studie provedené Delaissem a kol., Bone, 8, 305 (1987), Hillem a kol., J. Cell. Biochem., 56, 118 (1994) a Evertsem a kol., J. Cell. Physiol., 150, 221 (1992) také uvádějí, že existuje korelace mezi inhibicí aktivity cysteinproteasy a resorpci kosti. Tezuka a kol., J. Biol. Chem., 269, 1106 (1994), Inaoka a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun., 206, 89 (1995) a Shi a kol., FEBS Lett.,leupeptin, Z-Phe-Ala-CHN ₂ ) prevents bone resorption while serinprotease inhibitors were ineffective. Delaisse et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 125, 441 (1984) discloses that E-64 and leupeptin are also effective in preventing bone resorption in vivo, as measured by acute changes in serum calcium in calcium-deficient diet rats. Lerner et al., J.Bone Min. Res., 433 (1992) discloses that cystatin, an endogenous inhibitor of cysteine protease, inhibits PTH-stimulated bone resorption in mouse skull. Other studies, such as those performed by Delaiss et al., Bone, 8, 305 (1987), Hill et al., J. Cell. Biochem., 56, 118 (1994) and Everts et al., J. Cell. Physiol., 150, 221 (1992) also report that there is a correlation between inhibition of cysteine protease activity and bone resorption. Tezuka et al., J. Biol. Chem., 269, 1106 (1994), Inaoka et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 206, 89 (1995) and Shi et al., FEBS Lett.

357, 129 (1995) zveřejňují, že za normálních podmínek je kathepsin K, čysteinproteasa, nadměrně exprimován v osteoklastech a může být hlavní cysteinproteasou přítomnou v těchto buňkách.357, 129 (1995) disclose that under normal conditions cathepsin K, cysteine protease, is overexpressed in osteoclasts and may be the major cysteine protease present in these cells.

Nadměrná selektivní exprese kathepsinu K v osteoklastech silně ukazuje na to, že tento enzym jet nezbytný pro kostní resorpci. Selektivní inhibice kathepsinu K může tedy poskytnout účinnou léčbu nemocí s nadměrnou ztrátou kosti včetně, ale nikoli pouze, osteoporózy, nemocí dásní jako je gingivitida a periodontitida, Pagetova choroba, hyperkalcémie při nádorových onemocněních a metabolická nemoc kostí. Zvýšené hladiny kathepsinu K byly také demonstrovány v chondroklastech osteoartritického synovia. Selektivní inhibice kathepsinu K může tedy být užitečná při léčbě nemocí s nadměrnou degradací chrupavky nebo matrix, včetně, ale nikoli pouze, osteoartritidy a revmatoidní artritidy. Metastatické neoplastické buňky také typicky vykazují vysoké hladiny proteolytických enzymů, které degradují obklopující matrix. Selektivní inhibice kathepsinu K může tedy být užitečná při léčbě jistých neoplastických nemocí.The over-selective expression of cathepsin K in osteoclasts strongly suggests that this enzyme is essential for bone resorption. Thus, selective inhibition of cathepsin K can provide effective treatment of diseases with excessive bone loss including, but not limited to, osteoporosis, gum disease such as gingivitis and periodontitis, Paget's disease, hypercalcaemia in cancer and metabolic bone disease. Elevated cathepsin K levels have also been demonstrated in osteoarthritic synovium chondroclasts. Thus, selective inhibition of cathepsin K may be useful in the treatment of diseases with excessive cartilage or matrix degradation, including but not limited to osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Metastatic neoplastic cells also typically exhibit high levels of proteolytic enzymes that degrade the surrounding matrix. Thus, selective inhibition of cathepsin K may be useful in the treatment of certain neoplastic diseases.

Je známo několik inhibitorů cysteinproteasy. Palmer,Several inhibitors of cysteine protease are known. Palmer,

J. Med. Chem., 38, 3193 (1995) zveřejňuje jisté vinylsulfony, které ireversibilně inhibují cysteinproteasy, jako jsou kathepsiny B, L, S, 02 a kruzain. O jiných třídách sloučenin, jako jsou aldehydy, nitrily, alfa-ketokarbonylové sloučeniny, halogenmethylketony, diazomethylkětony, (acyloxy)methylketony, ketomethylsulfoniové soli a epoxysukcinylové sloučeniny, bylo také sděleno, že inhibují cysteinproteasy, viz Palmer, tamtéž, a odkazy tam citované.J. Med. Chem., 38, 3193 (1995) discloses certain vinylsulfones which irreversibly inhibit cysteine proteases, such as cathepsins B, L, S, O 2 and kruzain. Other classes of compounds, such as aldehydes, nitriles, alpha-ketocarbonyl compounds, halomethyl ketones, diazomethyl ketones, (acyloxy) methyl ketones, ketomethylsulfonium salts and epoxysuccinyl compounds, have also been reported to inhibit cysteine proteases, see Palmer, ibid., And references cited therein.

US patent č. 4 518 528 zveřejňuje peptidylfluormethylketony jako ireversibilní inhibitory cystein- , proteasy. Zveřejněná mezinárodní patentová přihláška č.U.S. Patent No. 4,518,528 discloses peptidyl fluoromethyl ketones as irreversible cysteine protease inhibitors. Published International Patent Application Ser.

WO 94/04172 a evropské patentové přihlášky č. EP 0 525 420 Al, EP 0 603 873 Al a EP 0 611 756 A2 popisují alkoxymethyl- a merkaptomethylketony, které inhibují cysteinproteasy kathepsiny Β, H a L. Mezinárodní patentová přihláška č. PCT/US94/08868 a evropská patentová přihláška č. EP 0 623 592 Al popisují alkoxymethyl- a merkaptomethylketony, které inhibují cysteinproteasu IL-lbetza konvertasu. Alkoxymethyl- a merkaptomethylketony jsou také popsány jako inhibitory kininogenasy serinproteasy (mezinárodní patentová přihláška č. PCT/GB91/01479) _ • ····· ·· » · · · • ···· ···· ······ ·· · ·· ··WO 94/04172 and European Patent Application Nos. EP 0 525 420 A1, EP 0 603 873 A1 and EP 0 611 756 A2 disclose alkoxymethyl and mercaptomethylketones which inhibit cathepsin cysteine proteases H, H and L. International Patent Application No. PCT / US94 / 08868 and European Patent Application No. EP 0 623 592 A1 disclose alkoxymethyl- and mercaptomethylketones which inhibit cysteine protease IL-lbetza convertase. Alkoxymethyl- and mercaptomethylketones are also described as inhibitors of the serine protease kininogenase (International Patent Application No. PCT / GB91 / 01479). · ··············· · ·· · ·· ··

-6Azapeptidy, které jsou určeny k dodávání azaaminokyseliny na aktivní místa serinproteas, a které mají dobrou odstupující skupinu, jsou zveřejněny v Elmore a kol., Biochem. J., 107, 103 (1968), Garker a kol.,6A-peptides which are intended to deliver an aza amino acid to the active sites of serinproteas and which have a good leaving group are disclosed in Elmore et al., Biochem. J., 107, 103 (1968), Garker et al.

Biochem. J., 139, 555 (1974), Gray a kol., Tetrahedron,Biochem. J., 139, 555 (1974), Gray et al., Tetrahedron,

33, 837 (1977), Gupton a kol., J. Biol. Chem., 259, 4279 (1984) a v Powers a kol., J. Biol. Chem., 259, 4288 (1984) a je o nich známo, že inhibují serinproteasy. Navíc J.33, 837 (1977); Gupton et al., J. Biol. Chem., 259, 4279 (1984) and in Powers et al., J. Biol. Chem., 259, 4288 (1984) and is known to inhibit serine proteases. Moreover J.

Med. Chem., 35, 4279 (1992) zveřejňuje jisté estery azapeptidu jako inhibitory cysteinproteasy.Copper. Chem., 35, 4279 (1992) discloses certain azapeptide esters as cysteine protease inhibitors.

Antipain a leupeptin jsou popsány jako reversibilní inhibitory cysteinproteasy v McConnell a kol·., J. Med. Chem., 33, 86 a byly také zveřejněny jako inhibitory serinproteasy·v Umezawa a kol., 45 Meth. Enzymol., 678.Antipain and leupeptin are described as reversible inhibitors of cysteine protease in McConnell et al., J. Med. Chem., 33, 86 and have also been disclosed as serine protease inhibitors. In Umezawa et al., 45 Meth. Enzymol., 678.

E64 a jeho syntetická analoga jsou také dobře známy jako inhibitory cysteinproteasy (Barrett, Biochem J., 201, 189 a Grinde, Biochem. Biophys. Acta, 701, 328).E64 and its synthetic analogs are also well known as cysteine protease inhibitors (Barrett, Biochem J., 201, 189 and Grinde, Biochem. Biophys. Acta, 701, 328).

1,3-Diamidopropanony byly popsány jako analgetické látky v US patentech č. 4 749 792 a 4 683 010.1,3-Diamidopropanones have been described as analgesic agents in US Patent Nos. 4,749,792 and 4,683,010.

EP 1 008 592 A2 popisuje cyklické amidové deriváty, které inhibují kathepsin K.EP 1 008 592 A2 discloses cyclic amide derivatives which inhibit cathepsin K.

Byla tedy identifikována řada strukturně odlišných inhibitorů proteasy. Tyto známé inhibitory však nejsou považovány za vhodné pro použití jako léčivé látky ta živočichů, obzvláště lidí, protože trpí různými nedostatky. Tyto nedostatky zahrnují nedostatek selektivity, cytotoxicitu, špatnou rozpustnost a cebkově rychlou plasmatickou clearance. Proto tedy existuje potřeba způsobů léčení nemocí způsobených patologickými hladinami proteas, zejména cysteinproteas, specifičtěji kathepsinů, obzvláště kathepsinu K, a nových inhibičních sloučenin užitečných při těchto způsobech.Thus, a number of structurally different protease inhibitors have been identified. However, these known inhibitors are not considered suitable for use as therapeutic agents in animals, especially humans, because they suffer from various drawbacks. These deficiencies include lack of selectivity, cytotoxicity, poor solubility, and rapid plasma clearance. Thus, there is a need for methods of treating diseases caused by pathological levels of proteases, particularly cysteine proteases, more specifically cathepsins, especially cathepsin K, and new inhibitory compounds useful in these methods.

Původci nyní nalezli novou třídu 1-amino-l-acylcykloakanem se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkanové části substituovaných 4-aminoazepan-3-onových sloučenin, které jsou inhibitory proteas, nejspecifičtěji kathepsinuWe have now found a new class of 1-amino-1-acylcycloacane having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkane moiety of substituted 4-aminoazepan-3-one compounds which are protease inhibitors, most specifically cathepsin

K.TO.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Předmětem tohoto vynálezu je poskytnutí 4-aminoazepan-3-onových inhibitorů proteasy substituovaných 1amino-l-acylcykloakanem se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkanové části, obzvláště takových inhibitorů cystein- a serinproteas, specifičtěji takových sloučenin, které inhibují cysteinproteasy, ještě specifičtěji takových sloučenin, které inhibují cysteinproteasy z nadtřídy papainu, a ještě více specificky takových sloučenin, které inhibují cysteinproteasy z třídy kathepsinu, nejspecifičtěji takových sloučenin, které inhibují kathepsin K, a které jsou vhodné při léčbě nemocí, které mohou být terapeuticky pozměněny naruš-ením aktivity takových proteas.It is an object of the present invention to provide 4-aminoazepan-3-one protease inhibitors substituted with 1-6C-6-cycloalkane-substituted 1-amino-1-acylcycloacane in the cycloalkane moiety, especially those cysteine and serine protease inhibitors, more specifically those compounds which inhibit cysteine proteases, more specifically such compounds. which inhibit cysteine proteases from the papain superclass, and even more specifically those compounds that inhibit the cathepsin class cysteine proteases, most particularly those compounds that inhibit cathepsin K, and which are useful in the treatment of diseases that can be therapeutically altered by disrupting the activity of such proteases .

Tudíž, z prvního hlediska, poskytuje tento vynález sloučeninu obecného vzorce (I).Thus, in a first aspect, the present invention provides a compound of formula (I).

Z jiného hlediska poskytuje tento vynález farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce (I) a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo • 9 9 9 4 9 9 • · · · ···· ·· · ·In another aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent, or diluent.

-8pomocnou látku.-8support.

Z ještě dalšího hediska poskytuje tento vynález meziprodukty užitečné pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.In yet another aspect, the present invention provides intermediates useful for preparing compounds of Formula I.

Z ještě dalšího hlediska poskytuje tento vynález způsob léčení nemocí, u kterých může být patologie nemoci terapeuticky modifikována inhibici proteas, obzvláště cystein- a serinproteas, specifičtěji cysteinproteas, ještě specifičtěji cysteinproteas z nadtřídy papainu, a ještě více specificky cysteinproteas z třídy kathepsinu, nejspecifičtěji kathepsinu K.In yet another aspect, the invention provides a method of treating diseases in which the pathology of the disease can be therapeutically modified by inhibiting proteases, particularly cysteine and serine proteases, more specifically cysteine protease, even more specifically cysteine protease from the papain class, and even more specifically cysteine protease from the cathepsin class. .

Ze zvláštního hlediska jsou vynálezu obzvláště užitečné při 1' charakterizovaných ztrátou kosti, onemocnění dásní, jako je gingivi nebo nadměrnou degradací chrupavky osteoartritida a revmatoidní artr:In a particular aspect, the invention is particularly useful in 1 'characterized by bone loss, gum disease such as gingival or excessive cartilage osteoarthritis and rheumatoid arthritis:

sloučeniny podle tohoto čbě nemocí jako je osteoporóza, ida a periodontitida, nebo matrix, jako jsou tida.compounds of this or diseases such as osteoporosis, ida and periodontitis, or a matrix such as tida.

Detailní popis vynálezuDetailed description of the invention

Předložený vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce (I) :The present invention provides compounds of formula (I):

ve kterém • 9 * · · · • · · • · · · · • · »· · · ·«in which 9 * · · · · · · · · · · · · · ««

R¹ R ¹

ZjeZje

RR

4X4X

R² je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Hetalkylové skupiny s 0 až 6 atomy hlíku v alkylové části, skupiny R⁹C(O)-, skupiny R⁹C(S)-, skupiny R⁹SO2-, skupiny R⁹OC(O)-, skupiny R^^NCÍO)-, skupiny R⁹R¹¹NC(S>-, skúpiny R⁹ (R¹¹) NSO2~, skupiny skupinyR ² is selected from the group consisting of hydrogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkylalkyl group with 3-6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and 0-6 carbon atoms in the alkyl moiety, Ar-alkyl having 0-6 carbon atoms in the alkyl moiety, Hetalkyl groups of 0-6 carbon atoms in the alkyl moiety, R ⁹ C (O) -, R ⁹ C (S) -, R ⁹ SO 2 -, R ⁹ OC (O) -, R ^^ NCÍO) -, groups R ⁹ R ¹¹ NC (S> -, groups R ⁹ (R ¹¹ ) NSO 2 -, group groups

R⁷'R ⁷ '

Lb a skupiny R⁹SO₂R¹¹NC (0)-;Lb and R ⁹ SO ₂ R ¹¹ NC (O) -;

R⁴ je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Hetalkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny R⁵C(O)-, skupinyR ⁴ is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, cycloalkylalkyl of 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, Ar-alkyl groups of 0 to 6 atoms carbon in the alkyl moiety, Hetalkyl groups having 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, R ⁵ C (O) - groups

444·· · 4444 ·· · 4

4 · 4 44 4

4444 44 44 44444 44 44

-10R⁵C(S)-, skupiny R°SO₂~, skupiny R⁵OC(O)-, skupiny R⁵R¹²NC(O)- a skupiny R⁵R¹²NC(S)-;-10R ⁵ C (S) -, R 0 SO ₂ -, R ⁵ OC (O) -, R ⁵ R ¹² NC (O) -, and R ⁵ R ¹² NC (S) -;

R⁵ je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkanonylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;R ⁵ is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, alkenyl of 2 to 6 carbon atoms, alkynyl of 2 to 6 carbon atoms, cycloalkylalkyl of 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety; and (C až-C uhlíku) alkyl moiety, (C alk-C alk) alkanonyl, (C až-C Ar) aralkyl, and (C až-Cet) Het (C až-C alkyl) alkyl;

R⁶ je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;R ⁶ is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, Ar-alkyl of 0-6 carbon atoms in the alkyl moiety and Het-alkyl of 0-6 carbon atoms in the alkyl moiety;

R⁷ je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,R ⁷ is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, cycloalkylalkyl of 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and from 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, Ar-alkyl groups of 0 to 6 atoms carbon in the alkyl moiety,

Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny R¹⁰C(O)-, skupiny R¹⁰C(S)-, skupiny R¹⁰SO₂-, skupiny R¹⁰OC(O)-, skupiny R¹⁰R¹³NC(O)- a skupiny R¹⁰R¹³NC (S) —;Het-C 1 -C 6 alkyl groups, R ¹⁰ C (O) -, R ¹⁰ C (S) -, R ¹⁰ SO ₂ -, R ¹⁰ OC (O) -, R groups ¹⁰ R ¹³ NC (O) - and R ¹⁰ R ¹³ NC (S) -;

• 4 * · A » · » 4 * » · ♦ · • 4 · · » A » · · 4 < · • 4 A 4 · * 4 4 · »«i t m a · » 4 · · ·• 4 * A * 4 * A * 4 A * 4 A 4 * 4 A 4 * 4 4

R⁸ je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, Het-alkylové skupiny s O až 6 atomy uhlíku a Ar-alkylové skupiny s O až 6 atomy uhlíku;R ⁸ is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, alkenyl having 2 to 6 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, Het-alkyl having up to 6 carbon atoms and Ar -alkyl groups of 0 to 6 carbon atoms;

R⁹ je zvolen ze souboru sestávajícího z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s O až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ar-alkylové skupiny s O až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -Ar-COOH a Het-alkylové skupiny s O až 6 atomy uhlíku v alkylové části;R ⁹ is selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkylalkyl and C 1 -C 6 alkyl, Ar-C 1 -C 6 alkyl , -Ar-COOH and Het-C 1 -C 6 -alkyl;

R¹⁰ je.zvolen ze souboru sestávajícího z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a O až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ar-alkylové skupiny s O až 6 atomy uhlíku v alkylové části a Het-alkylové skupiny s O až 6 atomy uhlíku v alkylové části;R ^{10 is} selected from the group consisting of alkyl of 1 to 6 carbon atoms, cycloalkylalkyl of 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, Ar-alkyl of 0 to 6 carbon atoms in the moiety alkyl moieties and Het-C 1 -C 6 alkyl moieties;

Rii je'zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, Ar-alkylové skupiny s O až 6 atomy uhlíku, v alkylové části a Het-alkylové skupiny s O až 6 atomy uhlíku v alkylové části;R 11 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, Ar-alkyl of 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety and Het-alkyl of 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety;

R¹² je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, » <R ¹² is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms,

• · · · • · • · · · • · · · · * · · · · · · 9 · · * · ····• · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

999999 · 9 9 «· · ·999999 · 9 9

-12Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkyiové části a Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkyiové části;-12 Ar-alkyl of 0-6 carbon atoms in the alkyl moiety and Het-alkyl groups of 0-6 carbon atoms in the alkyl moiety;

R¹³ je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkyiové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkyiové části a Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkyiové části;R ¹³ is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, Ar-alkyl of 0-6 carbon atoms in the alkyl moiety, and Het-alkyl of 0-6 carbon atoms in the alkyl moiety;

R’ je.zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkyiové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkyiové části a Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkyiové části;R 'is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, Ar-alkyl of 0-6 carbon atoms in the alkyl moiety and Het-alkyl of 0-6 carbon atoms in the alkyl moiety;

R je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkyiové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkyiové části a Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkyiové části;R is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, Ar-alkyl of 0-6 carbon atoms in the alkyl moiety and Het-alkyl of 0-6 carbon atoms in the alkyl moiety;

R' je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkyiové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 0 až 6 atomy uhlíku v alkyiové části, Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkyiové části v aLkylové části a Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku;R 'is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, cycloalkylalkyl of 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, Ar-alkyl of 0 to 6 atoms carbon in the alkyl moiety of the alkyl moiety and a Het-alkyl group of 0 to 6 carbon atoms;

je zvolen ze souboru sestávajícího z C(0) ais selected from the group consisting of C (0) and

CH₂;CH ₂ ;

n je celé číslo od 1 do 5;n is an integer from 1 to 5;

a jejich farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty.and pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates thereof.

Ve sloučeninách obecného vzorce (I), n je výhodně 4, k poskytnutí 1-amino-l-acylcyklohexanových sloučenin. Cykloalkylový kruh může být substituovaný nebo nesubstituovaný jednou nebo více alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovými skupinami se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkenylovými skupinami se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylovými skupinami se 2 až 6 atomy uhlíku, Het-alkylovými skupinami s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo atomy halogenu.In compounds of formula (I), n is preferably 4, to provide 1-amino-1-acylcyclohexane compounds. The cycloalkyl ring may be substituted or unsubstituted by one or more alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, cycloalkylalkyl groups having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and from 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms, alkynyl C 2 -C 6 -alkyl, Het-C 1 -C 6 -alkyl, Ar-C 1 -C 6 -alkyl, or halogen.

Cykloalkylový kruh je výhodněji nesubstituován.The cycloalkyl ring is more preferably unsubstituted.

R⁴ je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části v alkylové části, Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny R⁵C(O)-, skupiny R⁵C(S)-, skupiny R⁵SO₂-, skupiny R⁵OC(O)-, skupiny R⁵R¹³NC(O)- a skupiny R⁵R¹³NC(S)-.R ⁴ is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, cycloalkylalkyl of 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, Ar-alkyl groups of 0 to 6 atoms carbon in the alkyl moiety in the alkyl moiety, Het-C 1 -C 6 alkyl moieties, R ⁵ C (O) -, R ⁵ C (S) -, R ⁵ SO ₂ -, R ⁵ groups OC (O) -, R ⁵ R ¹³ NC (O) - and R ⁵ R ¹³ NC (S) - groups.

R⁴ je výhodně zvolen ze souboru sestávajícího ze • · · «Preferably, R ⁴ is selected from the group consisting of:

-14skupiny R⁵OC(O)-, skupiny R⁵C(0)- a skupiny R⁵SO₂-.- groups R ⁵ OC (O) -, groups R ⁵ C (O) - and groups R ⁵ SO ₂ -.

R⁴ je nejvýhodněji skupiny R⁵C(0)-.R ⁴ is most preferably R ⁵ C (O) -.

V některých ztělesněních R⁴ je výhodně methansulfonyl.In some embodiments, R ⁴ is preferably methanesulfonyl.

R⁵ je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s O až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkynonylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, Ar-alkylové skupiny s O až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo Het-alkylové skupiny s O až 6 atomy uhlíku v alkylové části.R ⁵ is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, alkenyl of 2 to 6 carbon atoms, alkynyl of 2 to 6 carbon atoms, cycloalkylalkyl of 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety; and C až-C uhlíku alkyl, C alky-C alky alkynonyl, C O-C Ar Ar Ar-alkyl, or C--C H-Het-alkyl.

Výhodně R⁵ je zvolen ze souboru sestávajícího z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s O až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkynonylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, Ar-alkylové skupiny s O až 6 atomy uhlíku v alkylové části a Het-alkylové skupiny s O až 6 atomy uhlíku v alkylové části.Preferably, R ⁵ is selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkylalkyl and C 0 -C 6 cycloalkyl. C uhlíku-C alky alky alkyl, C alky-C alky alky alkynonyl, C 6-C Ar Ar Ar-alkyl and Cet-C H-Het alkyl.

Výhodněji, a zvláště když R⁴ je skupina R⁵C(O)—, R⁵ je zvolen ze souboru sestávajícího z methylu, zvláště halogenovaného methylu, specifičtěji trifluormethylu, zvláště alkoxyskupiny • ····· · · · · · · • *1 · · · ···· ······ ·· * ·· ·· s 1 až 6 atomy uhlíku a methylu substituovaného aryloxyskupinou, specifičtěji fenoxymethylu,More preferably, and especially when R ⁴ is a group R ⁵ C (O) -, R ⁵ is selected from the group consisting of methyl, especially halogenated methyl, more particularly trifluoromethyl, especially alkoxy. 1 to 6 carbon atoms and aryloxy substituted methyl, more specifically phenoxymethyl,

4-fluorfenoxymethylu, zvláště heterocyklem substituovaného methylu, specifičtěji4-fluorophenoxymethyl, in particular heterocycle substituted methyl, more specifically

2- thienylmethylu;2-thienylmethyl;

ethylu, zvláště piperidin-l-ylethylu;ethyl, especially piperidin-1-yl-ethyl;

butylu, zvláště arylem substituovaného butylu, specifičtěji 4-(4-methoxy)fenylbutylu;butyl, especially aryl substituted butyl, more specifically 4- (4-methoxy) phenylbutyl;

isopentylu;isopentyl;

cyklohexylu;cyclohexyl;

butenylu, zvláště arylem substituovaného butenylu, specifičtěji 4,4-bis(4-methoxyfenyl)but-3-enylu;butenyl, especially aryl substituted butenyl, more specifically 4,4-bis (4-methoxyphenyl) but-3-enyl;

acetylu;acetyl;

pentanonylu, zvláště 4-pentanonylu;pentanonyl, especially 4-pentanonyl;

fenylu, zvláště fenylu substituovaného jedním nebo více atomy halogenu, specifičtějiphenyl, especially phenyl substituted with one or more halogen atoms, more specifically

3,4-dichlorfenylu a 4-fluorfenyl, zvláště fenylu substituovaného jednou nebo více aryloxyskupinami nebo alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, specifičtěji 3,4-dimethoxybenylu,3,4-dichlorophenyl and 4-fluorophenyl, in particular phenyl substituted with one or more aryloxy or C1-C6 alkoxy, more particularly 3,4-dimethoxybenyl,

3- benzyloxy-4-methoxyfenylu, zvláště fenylu substituovaného jednou nebo více alkylsuLfonylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, specifičtěji 4-methansulfonylfenylu;3-benzyloxy-4-methoxyphenyl, especially phenyl substituted with one or more alkylsulfonyl groups of 1 to 6 carbon atoms, more specifically 4-methanesulfonylphenyl;

• · · ·• · · ·

-16benzylu;-16benzyl;

naftalenylu, zvláště naftylen-2-ylu;naphthalenyl, especially naphthylen-2-yl;

benzo[1,3]dioxolylu, zvláště benzo[1,3]dioxol-5-ylu;benzo [1,3] dioxolyl, especially benzo [1,3] dioxol-5-yl;

furylu, zvláště furan-2-ylu, zvláště nitroskupinou substituovaného furylu, specifičtěji 5-nitrofuran-2-ylu, specifičtěji halogenem substituovaného furylu, ještě specifičtěji 5-bromfuran-2-ylu, specifičtěji arylem substituovaného furylu, ještě specifičtěji 5-(4-chlorfenyl)furan-2-ylu,furyl, especially furan-2-yl, especially nitro substituted furyl, more specifically 5-nitrofuran-2-yl, more specifically halogen substituted furyl, even more specifically 5-bromofuran-2-yl, more specifically aryl substituted furyl, even more specifically 5- (4- chlorophenyl) furan-2-yl,

5-(4-nitrofenyl)furan-2-ylu, 5-(3-trifluormethylfenyl)furan-2-ylu, specifičtěji alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaného furylu, ještě specifičtěji 3-methylfuran-2-ylu, 4-methylfuran-2-ylu, 2,5-dimethylfuran-2-ylu a 2,4-dimethylfuran-3-ylu;5- (4-nitrophenyl) furan-2-yl, 5- (3-trifluoromethylphenyl) furan-2-yl, more specifically C 1 -C 6 alkyl substituted furyl, even more specifically 3-methylfuran-2-yl, 4- methylfuran-2-yl, 2,5-dimethylfuran-2-yl and 2,4-dimethylfuran-3-yl;

tetrahydrofuranylu, zvláště tetrahydrofuran-2-ylu;tetrahydrofuranyl, especially tetrahydrofuran-2-yl;

benzofuranylu, zvláště benzofuran-2-ylu, zvláště alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaného benzofuranylu, specifičtějibenzofuranyl, especially benzofuran-2-yl, especially alkoxy having 1 to 6 carbon atoms of substituted benzofuranyl, more specifically

7-methoxybenzofuran-2-ylu, 5-methoxybenzofuran-2-ylu, 5,6-dimethoxybenzofuran-2-ylu, 5-(2-piperazin-4-terc-butylester kyseliny karboxylové-ethoxy)benzofuran-2—ylu,5-methoxybenzofuran-2-yl, 5,6-dimethoxybenzofuran-2-yl, 5- (2-piperazin-4-tert-butyl carboxylic acid ethoxy) benzofuran-2-yl ester, 7-methoxybenzofuran-2-yl,

5- '(2-morfolino-4-ylethoxy) benzofuran-2-yLu, » ♦ • · « ·5- '(2-morpholino-4-ylethoxy) benzofuran-2-yl, ♦ · · · ·

5-(2-piperazin-l-ylethoxy)benzofuran-2-ylu,5- (2-Piperazin-1-yl-ethoxy) -benzofuran-2-yl;

5-(2-cyklohexylethoxy)benzofuran-2-ylu, 5-methoxy-3-methylbenzofuran-2-ylu, 4-methoxy-3-methylbenzofuran-2-ylu a 6-methoxy-3-methylbenzofuran-2-ylu; zvláště halogenem substituovaného benzofuranylu, specifičtěji5- (2-cyclohexylethoxy) benzofuran-2-yl, 5-methoxy-3-methylbenzofuran-2-yl, 4-methoxy-3-methylbenzofuran-2-yl and 6-methoxy-3-methylbenzofuran-2-yl; especially halogen substituted benzofuranyl, more specifically

5- fluorbenzofuran-2-ylu, 5,6-difluorbenzofuran-2-ylu, 5-fluor-3-methylbenzofuran-2-ylu,5-fluorobenzofuran-2-yl, 5,6-difluorobenzofuran-2-yl, 5-fluoro-3-methylbenzofuran-2-yl,

6- fluor-3-methylbenzofuran-2-ylu; zvláště alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaného benzofuranylu, nejspecifičtěji6-fluoro-3-methylbenzofuran-2-yl; in particular an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with benzofuranyl, most specifically

3-methylbenzofuran-2-ylu, 3,5-dimethylbenzofuran-2-ylu a 3-ethylbenzofuran-2-ylu;3-methylbenzofuran-2-yl, 3,5-dimethylbenzofuran-2-yl and 3-ethylbenzofuran-2-yl;

nafto[2,1-b]furanylu, zvláště nafto[2,1-b]furan-2-ylu, alkylem substituovaného nafto[2,1-b]furanylu, zvláště 1-methylnafto[2,1-b]furan-2-ylu;naphtho [2,1-b] furanyl, especially naphtho [2,1-b] furan-2-yl, alkyl-substituted naphtho [2,1-b] furanyl, especially 1-methylnaphth [2,1-b] furan- 2-yl;

benzo[b]thienylu, zvláště benzo[b]thiofen-2-ylu; zvláště alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaného benzo[b]thienylu, specifičtěji 5,6-dimethoxybenzo[b]thiofen-2-ylu;benzo [b] thienyl, especially benzo [b] thiophen-2-yl; especially C 1 -C 6 alkoxy substituted benzo [b] thienyl, more particularly 5,6-dimethoxybenzo [b] thiophen-2-yl;

chinolylu, zvláště chinolin-2-ylu, chinolin-3-ylu, chinolin-4-ylu, chinolin-6-ylu a chinolin-8-ylu;quinolyl, especially quinolin-2-yl, quinolin-3-yl, quinolin-4-yl, quinolin-6-yl and quinolin-8-yl;

chinoxalinylu, zvláště chinoxalin-2-ylu;quinoxalinyl, especially quinoxalin-2-yl;

1,8-naftyridínylu, zvláště 1,8-naftyridin-2-ylu;1,8-naphthyridinyl, especially 1,8-naphthyridin-2-yl;

• · · ·• · · ·

-18indolylu, zvláště indol-2-ylu, indol-6-ylu, indol-5-ylu, zvláště alkylovou skupinou s 1 až 6 átomy uhlíku substituovaného indolylu, specifičtěji N-methylindol-2-ylu;18-indolyl, especially indol-2-yl, indol-6-yl, indol-5-yl, especially an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms of substituted indolyl, more particularly N-methylindol-2-yl;

pyridylu, zvláště pyridin-2-ylu, pyridin-3-ylu, pyridin-5-ylu, zvláště alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaného pyridylu, specifičtěji 2-methylpyridin-5-ylu a oxypyridylu, zvláště l-oxypyridin-2-ylu a l-oxypyridin-3-ylu;pyridyl, especially pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-5-yl, especially an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms of a substituted pyridyl, more particularly 2-methylpyridin-5-yl and oxypyridyl, especially 1-oxypyridin-2 -yl and 1-oxypyridin-3-yl;

fůro[3,2-b]pyridylu, zvláště fůro[3,2-b]pyridin-2-ylu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaného fůro[3,2-b]pyridylu, zvláště 3-methylfuro[3,2-b]pyridin-2-ylu;furo [3,2-b] pyridyl, especially furo [3,2-b] pyridin-2-yl, C1-C6 alkyl substituted by furo [3,2-b] pyridyl, especially 3-methylfuro [3] 2-b] pyridin-2-yl;

thienylu, zvláště thiofen-3-ylu, také thiofen-2-ylu, zvláště alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaného thienylu, specifičtěji 5-methylthiofen-2-ylu a 5-methylthiofen-3-ylu, zvláště atomem halogenu substituovaného thienylu, specifičtějithienyl, especially thiophen-3-yl, also thiophen-2-yl, especially alkyl of 1 to 6 carbon substituted thienyl, more specifically 5-methylthiophen-2-yl and 5-methylthiophen-3-yl, especially halogen substituted thienyl , more specifically

4,5-dibromthiofen-2-ylu;4,5-dibromothiophen-2-yl;

thieno[3,2-b]thiofenu, zvláště thieno[3,2-b]thiofen-2-ylu, specifičtěji alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaného thieno[3,2-b]thiofen-2-ylu, specifičtěji 5-terc-butyl-3-methylthieno[3,2-b]thiofen-2-ylu;thieno [3,2-b] thiophene, especially thieno [3,2-b] thiophen-2-yl, more specifically a C 1-6 alkyl substituted thieno [3,2-b] thiophen-2-yl, more specifically 5-tert-butyl-3-methylthieno [3,2-b] thiophen-2-yl;

• ····· · · * · • · · · · · «····· ·· · ·· isoxazolylu, zvláště isoxazol-4-ylu, zvláště alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaného isoxazolylu, specifičtějiIsoxazolyl, especially isoxazol-4-yl, especially an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted by isoxazolyl, more specifically

3,5-dimethylisoxazol-4-ylu;3,5-dimethylisoxazol-4-yl;

oxazolylu, zvláště oxazol-4-ylu, zvláště arylem substituovaného oxazolylu, specifičtěji 5-methyl-2-fenyloxazol-4-ylu, zvláště alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaného oxazolylu, specifičtěji 2-fenyl-5-trifluormethyloxazol-4-ylu a lH-benzimidazolylu, zvláště lH-benzimidazol-5-ylu.oxazolyl, especially oxazol-4-yl, especially aryl substituted oxazolyl, more specifically 5-methyl-2-phenyloxazol-4-yl, especially alkyl of 1 to 6 carbon substituted oxazolyl, more specifically 2-phenyl-5-trifluoromethyloxazole-4- yl and 1H-benzimidazolyl, especially 1H-benzimidazol-5-yl.

Když R⁴ je skupina R⁵SO², R⁵ je výhodně pyridin-2-yl nebo l-oxopyridin-2-yl.When R ⁴ is R ⁵ SO ² , R ⁵ is preferably pyridin-2-yl or 1-oxopyridin-2-yl.

R' je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, Aralkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části. Výhodně R' je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku a naftalen-2-ylmethylu.R 'is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, Aralkyl of 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety and Het-alkyl of 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety. Preferably, R 'is selected from the group consisting of hydrogen and naphthalen-2-ylmethyl.

Nejvýhodněji R' je atom vodíku.Most preferably, R 'is hydrogen.

R je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, Aralkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části. Nejvýhodněji R je atom vodíku.R is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, Aralkyl of 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety and Het-alkyl of 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety. Most preferably, R is a hydrogen atom.

• · · ·• · · ·

-20R' je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části.-20R 'is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, cycloalkylalkyl of 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, and Het-alkyl groups of 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety.

R”' je výhodně zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku.R '' is preferably selected from the group consisting of hydrogen and alkyl of 1 to 6 carbon atoms.

R' je výhodněji zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku a methylu.More preferably, R 'is selected from the group consisting of hydrogen and methyl.

Nejvýhodněji R' je methyl.Most preferably R 'is methyl.

Ve sloučeninách obecného vzorce (I), R² je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny R⁹C(O)-, skupiny R⁹C(S)-, skupiny R⁹SO2-, skupiny R⁹OC(O)-, skupiny R⁹RⁿNC (O)-, skupiny R⁹R¹¹NC (S)-, skupiny R⁹RⁿNSO2-,In the compounds of formula (I), R ² is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, cycloalkylalkyl of 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, Ar -alkyl groups of 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, Het-alkyl groups of 0-6 carbon atoms in the alkyl moiety, R ⁹ C (O) -, R ⁹ C (S) -, R ⁹ SO ² - groups , groups R ⁹ OC (O) -, groups R ⁹ R ⁿ NC (O) -, groups R ⁹ R ¹¹ NC (S) -, groups R ⁹ R ⁿ NSO 2 -,

C(O)WHAT)

RR

NN

R ,8 a skupiny R⁹SO₂R_1:LNC (O) - .R 8 and R ⁹ SO ₂ R ₁ groups _{: L} NC (O) -.

• · · · • ····· » · ·· · · • ···· ···· *····· ·· · ·· ··· · · · · * * * * * · * * * * · · * * · · * * ·

Výhodněji R² je zvolen ze souboru sestávajícího z Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny R⁹C(O)-, skupiny R⁹SO₂, skupiny R⁹RⁿNC (0) -More preferably, R ² is selected from the group consisting of Ar-alkyl having 0-6 carbon atoms in the alkyl moiety, R ⁹ C (O) -, R ⁹ SO ₂ R ⁹ R ⁿ NC (0) -

Ještě výhodněji, R² je zvolen ze souboru sestávajícího z Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny R⁹C(O)- a skupiny R⁹SO₂.Even more preferably, R ² is selected from the group consisting of Ar-C 1 -C 6 alkyl, R ⁹ C (O) -, and R ⁹ SO ₂ .

Nejvýhodněji R² je skupina R⁹SO₂.Most preferably R ² is R ⁹ SO ₂ .

V takových ztělesněních:In such embodiments:

R⁶ je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, Aralkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, výhodně atomu vodíku.R ⁶ is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, Aralkyl of 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, or Het-alkyl of 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, preferably hydrogen.

R⁷ je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny R¹⁰C(O)-, skupiny R¹⁰C(S)-, skupiny R¹⁰SO₂-, skupiny R¹⁰OC(O)-, skupiny R¹⁰R¹⁴NC (0)-, a skupiny R¹⁰R¹⁴NC (S) -. R⁷ je výhodně skupinaR ⁷ is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms of cycloalkylalkyl of 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, Ar-alkyl groups of 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, Het-C 1 -C 6 alkyl groups in the alkyl moiety, R ¹⁰ C (O) -, R ¹⁰ C (S) -, R ¹⁰ SO ₂ -, R ¹⁰ OC (O) groups -, groups R ¹⁰ R ¹⁴ NC (0) -, and groups R ¹⁰ R ¹⁴ NC (S) -. R ⁷ is preferably a group

-22R¹⁰OC (O) .-22R ¹⁰ OC (O).

R⁸ je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; výhodně alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodněji isobutylu.R ⁸ is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, alkenyl of 2 to 6 carbon atoms, alkynyl of 2 to 6 carbon atoms, Het-alkyl of 0 to 6 carbon atoms in the alkyl group moiety and Ar-C 1 -C 6 alkyl; preferably alkyl groups of 1 to 6 carbon atoms, more preferably isobutyl.

R⁹ je zvolen ze souboru sestávajícího z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové částí, Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -Ar-COOH a Hetalkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části.R ⁹ is selected from the group consisting of alkyl of 1 to 6 carbon atoms, cycloalkylalkyl of 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and of 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, Ar-alkyl of 0-6 carbon atoms in the alkyl moiety moieties, -Ar-COOH and Hetalkyl of 0-6 carbon atoms in the alkyl moiety.

R⁹ je výhodně zvolen ze souboru sestávajícího z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny Ar-COOH a Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části.R ⁹ is preferably selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 Ar-alkyl, Ar-COOH, and C 1 -C 6 Het-alkyl. .

Výhodněji R⁹ je zvolen ze souboru sestávajícího z methylu;More preferably, R ⁹ is selected from the group consisting of methyl;

ethylu, zvláště cykloalkylalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části substituovaného ethylu, specifičtěji 2-cyklo• · · · • · · · • ····· · · · · · · • ···· ··»· ···«·« ·· · ·· · · hexylethylu;ethyl, especially cycloalkylalkyl having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety of substituted ethyl, more specifically the 2-cycloalkyl group. Hexylethyl;

propylu;propyl;

butylu, zvláště alkylbutylu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, specifičtějibutyl, especially alkylbutyl of 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, more specifically

3- methylbutylu;3-methylbutyl;

terc-butylu, zvláště když R² je skupinatert-butyl, particularly when R ² is a group

R⁹OC(O);R ⁹ OC (O);

isopentylu;isopentyl;

fenylu, zvláště atomem halogenu substituovaného fenylu, specifičtěji 3,4-dichlorfenylu, 4-bromfenylu, 2-fluorfenylu, 3-fluorfenylu, 4-fluorfenylu, 2-chlorfenylu, 3-chlorfenylu,phenyl, especially halogen substituted phenyl, more specifically 3,4-dichlorophenyl, 4-bromophenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl,

4- chlorfenylu, zvláště alkoxyfenylu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, specifičtěji4-chlorophenyl, especially alkoxyphenyl of 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety, more specifically

3- methoxyfenylu, 4-methoxyfenylu, 3,4-dimethoxyfenylu, zvláště kyanfenylu, specifičtěj i3-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, in particular cyanophenyl, more specifically

2-kyanfenylu; zvláště alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaného fenylu, specifičtěji 4-ethylfenylu, 2-methylfenylu,2-cyanophenyl; in particular an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms of substituted phenyl, more particularly 4-ethylphenyl, 2-methylphenyl,

4- methylfenylu, zvláště alkylsulfonylovou.4-methylphenyl, especially alkylsulfonyl.

skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaného fenylu, specifičtěji 4-methansulfonylfenylu a(C 1 -C 6) -substituted phenyl, more particularly 4-methanesulfonylphenyl; and

2-methansulfonylfenylu;2-methanesulfonylphenyl;

toluylu, zvláště Het-substituovaného toluylu, specifičtěji 3-(pyridin-2-yl)toluylu;toluyl, especially Het-substituted toluyl, more specifically 3- (pyridin-2-yl) toluyl;

naftylenu, zvláště naftyl-2-enu;naphthylene, especially naphthyl-2-ene;

• · ·· · · ··«· ·· ····• · ··· · ··· · ··· ····

-24• ····· · · ·· · · • · · · · ···· ······ ·· · ·· ·· kyseliny benzoové, zvláště kyseliny 2-benzoové;-24 · Benzoic acid, especially 2-benzoic acid;

benzo[1,3]dioxolylu, zvláště benzo[l,3]dioxol-5-ylu;benzo [1,3] dioxolyl, especially benzo [1,3] dioxol-5-yl;

benzo[1,2,5]oxadiazolylu, zvláště benzo[1,2,5]oxadiazol-4-ylu;benzo [1,2,5] oxadiazolyl, especially benzo [1,2,5] oxadiazol-4-yl;

pyridylu, zvláště pyridin-2-ylu, pyridin-3-ylu, zvláště 1-oxypyridylu, specifičtěji 1-oxypyridin-2-ylu, l-oxypyridin-3-ylu; zvláště alkylpyridylu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkyiové části, specifičtěji 3-methylpyridin-2-ylu,pyridyl, especially pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, especially 1-oxypyridyl, more specifically 1-oxypyridin-2-yl, 1-oxypyridin-3-yl; in particular alkylpyridyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, more particularly 3-methylpyridin-2-yl,

6-methylpyridin-2-ylu;6-methylpyridin-2-yl;

thienylu, zvláště thiofen-2-ylu;thienyl, especially thiophen-2-yl;

thiazolylu, zvláště thiazol-2-ylu;thiazolyl, especially thiazol-2-yl;

ΙΗ-imidazolylu, zvláště lH-imidazol-2-ylu, lH-imidazol-4-yl, specifičtěji alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaného imidazolylu, ještě specifičtěji 1-methyllH-imidazol-2-ylu, l-methyl-lH-imidazol-4-ylu a 1,2-dimethyl-lH-imidazol-4-ylu;ΙΗ-imidazolyl, especially 1H-imidazol-2-yl, 1H-imidazol-4-yl, more specifically an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms of substituted imidazolyl, even more specifically 1-methyl-1H-imidazol-2-yl, 1-methyl-1H -imidazol-4-yl and 1,2-dimethyl-1H-imidazol-4-yl;

triazolylu, zvláště 1H-[1,2,4]triazolylu, specifičtěji 1H-[1,2,4]triazol-3-ylu, zvláště alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaného 1H-[1,2,4]triazolylu, specifičtěji 5-methyl-lH[1,2, 4]triazol-3—ylu; a isoxazolylu, zvláště isoxazol-4-ylu, zvláště alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaného isoxazolylu, specifičtěji 3,5-dimethylisoxazol-4-ylu.triazolyl, especially 1H- [1,2,4] triazolyl, more specifically 1H- [1,2,4] triazol-3-yl, especially C1-C6 alkyl substituted by 1H- [1,2,4] triazolyl more specifically 5-methyl-1H [1,2,4] triazol-3-yl; and isoxazolyl, especially isoxazol-4-yl, especially C1-6 alkyl substituted isoxazolyl, more particularly 3,5-dimethylisoxazol-4-yl.

Když R² je skupina R⁹SO₂, R⁹ je nej výhodněj i zvolen ze skupiny sestávající z pyridin-2-ylu a l-oxypyridin-2-ylu.When R ² is R ⁹ SO ₂ , R ⁹ is most preferably selected from the group consisting of pyridin-2-yl and 1-oxypyridin-2-yl.

Když R² je skupina R⁹SO₂R^1:LNC (0)-, R⁹ je výhodně Ar-alkylová skupina s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, výhodněji Ar, nejvýhodněji substituovaný fenyl, jako jeWhen R ² is R ⁹ SO ₂ R ^{1: L} NC (O) -, R ⁹ is preferably Ar-C 1 -C 6 -alkyl, more preferably Ar, most preferably substituted phenyl, such as

2-methylfenyl, 4-methylfenyl, 2-chlorfenyl a 4-fluorfenyl. R¹¹ je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části. Když R² je skupina R⁹SO₂R^i:lNC (0)R¹¹ je výhodně atom vodíku.2-methylphenyl, 4-methylphenyl, 2-chlorophenyl and 4-fluorophenyl. R ¹¹ is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, Ar-alkyl of 0-6 carbon atoms in the alkyl portion and Het-alkyl of 0-6 carbon atoms in the alkyl portion. When R ² is a group R ⁹ SO ₂ R ^{1: 1} NC (O) R ¹¹ is preferably a hydrogen atom.

Když R² je skupina R⁹C(O)~, R⁹ je výhodně zvolen ze souboru sestávajícího z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, výhodněji l-oxypyridin-2-ylu, cyklohexylethylu a 3-methylbutylu.When R ² is R ⁹ C (O) -, R ⁹ is preferably selected from the group consisting of alkyl of 1 to 6 carbon atoms, cycloalkylalkyl of 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and 0 to 6 carbon atoms in the alkyl and Het-C 1 -C 6 alkyl in the alkyl moiety, more preferably 1-oxypyridin-2-yl, cyclohexylethyl and 3-methylbutyl.

Když R² je Ar-alkylová skupina s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, R² je výhodně fenyl, zvláště substituovaný fenyl, specifičtěji atomem halogenu substituovaný fenyl, ještě specifičtěji 2-fluorbenzyl.When R ² is an Ar-C 1 -C 6 alkyl group, R ² is preferably phenyl, especially substituted phenyl, more specifically halogen substituted phenyl, even more specifically 2-fluorobenzyl.

-26Když R²'je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku,-26When R ² 'is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms,

R² je výhodně zvolen z 1-propylu, 1-butylu a 1-pentylu.R ² is preferably selected from 1-propyl, 1-butyl and 1-pentyl.

Když R² je Het-alkylová skupina s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, je Het-alkylová skupina s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části výhodně Het-methyl, přičemž Het v Het-methylu je výhodně zvolen ze souboru sestávajícího z pyridylu, zvláště pyridin-2-ylu, zvláště alkylpyridylu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, specifičtěji 6-methylpyridin-2-ylu;When R ² is Het-C 1 -C 6 alkyl in the alkyl portion, Het-C 1 -C 6 alkyl in the alkyl portion is preferably Het-methyl, wherein Het in Het-methyl is preferably selected from the group consisting of pyridyl, especially pyridin-2-yl, especially alkylpyridyl of 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, more specifically 6-methylpyridin-2-yl;

thienylu, zvláště thiofen-2-ylu, specifičtěji thiofen-2-ylu nebo benzo[b]thiofen-2-ylu;thienyl, especially thiophen-2-yl, more specifically thiophen-2-yl or benzo [b] thiophen-2-yl;

thiazolylu, zvláště thiazol-4-ylu, jako je 1-(2-morfolin-4-ylthiazol-4-yl), a 1-(isothiazol-3-ylu);thiazolyl, especially thiazol-4-yl such as 1- (2-morpholin-4-ylthiazol-4-yl), and 1- (isothiazol-3-yl);

ΙΗ-imidazolylu, zvláště lH-imidazol-2-ylu, lH-imidazol-4-ylu, zvláště alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaného imidazolylů, specifičtěji l-methyl-lH-imidazol-2-ylu;ΙΗ-imidazolyl, especially 1H-imidazol-2-yl, 1H-imidazol-4-yl, especially C1-6 alkyl substituted imidazolyl, more particularly 1-methyl-1H-imidazol-2-yl;

triazolylu, zvláště 3H-[1,2,3]triazolylu, specifičtěji 3H-[1,2,3]triazol-4-ylu, zvláště alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaného 3H-[1,2, 3]triazolylu, specifičtěji 3-fenyl-3H-[1,2,3]triazoly1-4-ylu;triazolyl, in particular 3H- [1,2,3] triazolyl, more specifically 3H- [1,2,3] triazol-4-yl, especially an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted by 3H- [1,2,3] triazolyl more specifically 3-phenyl-3H- [1,2,3] triazolyl-4-yl;

chinolylu, zvláště chinolin-2-ylu, chinoLin«000quinolyl, especially quinolin-2-yl, quinoLine-000

-2-ylu;-2-yl;

furyl, zvláště furan-2-ylu, zvláště substituovaného furylu, jako je 5-ethyl-furan-2-yl; a thieno[3,2-b]thiofenu, zvláště thieno[3,2-b]thiofen-2-ylu, zvláště alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaného thieno[3,2-b]thienylu, zvláště 3,4-dimethylthieno[3,2b]thiofen-2-ylu.furyl, especially furan-2-yl, especially substituted furyl such as 5-ethyl-furan-2-yl; and thieno [3,2-b] thiophene, especially thieno [3,2-b] thiophen-2-yl, especially C1-6 alkyl substituted thieno [3,2-b] thienyl, especially 3,4 -dimethylthieno [3,2b] thiophen-2-yl.

R² je také výhodně atom vodíku;R ² is also preferably a hydrogen atom;

toluyl;toluyl;

arylem substituovaný ethyl, zvláště 2-fenethyl,aryl-substituted ethyl, especially 2-phenethyl,

2-[3-(pyridin-2-yl)fenyl]ethyl.2- [3- (pyridin-2-yl) phenyl] ethyl.

Sloučeniny obecného vzorce (I), kde R je atom vodíku a R’ je methyl jsou výhodné.Compounds of formula (I) wherein R is hydrogen and R 'is methyl are preferred.

Výhodnější jsou sloučeniny obecného vzorce (I), kde:More preferred are compounds of formula (I) wherein:

p>2 je'zvolen ze souboru sestávajícího z Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny R⁹C(O)-, skupiny R⁹SO₂, skupiny R⁹R¹¹NC(O)- a skupinyp> 2 is selected from the group consisting of Ar-C 1 -C 6 alkyl, R ⁹ C (O) -, R ⁹ SO ₂ , R ⁹ R ¹¹ NC (O) - and groups

-28····· ·· « · · ·-28 ······· · · · ·

R⁴ je zvolen ze souboru sestávajícího ze skupiny R⁵OC(O)-, skupiny R⁵C(O)- a skupiny R⁵SO₂-;R ⁴ is selected from the group consisting of R ⁵ OC (O) -, R ⁵ C (O) -, and R ⁵ SO ₂ -;

R⁵ je zvolen ze souboru sestávajícího z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkynonylové skupiny se 2 až 6 atcmy uhlíku, Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;R ⁵ is selected from the group consisting of alkyl of 1 to 6 carbon atoms, alkenyl of 2 to 6 carbon atoms, alkynyl of 2 to 6 carbon atoms, cycloalkylalkyl of 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and of 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, alkynonyl groups having 2 to 6 carbon atoms, Ar-alkyl groups having 0 to 6 carbon atoms in the alkyl portion and Het-alkyl groups having 0 to 6 carbon atoms in the alkyl portion;

R⁶ je atom vodíku,R ⁶ is a hydrogen atom,

R⁷ je skupina R¹⁰OC(O);R ⁷ is R ¹⁰ OC (O);

R⁸ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;R ⁸ is C 1 -C 6 alkyl;

R⁹ je zvolen ze souboru sestávajícího z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -Ar-COOH a Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;R ⁹ is selected from the group consisting of alkyl of 1 to 6 carbon atoms, Ar-alkyl of 0-6 carbon atoms in the alkyl moiety, -Ar-COOH, and Het-alkyl of 0-6 carbon atoms in the alkyl moiety ;

R¹⁰ je zvolen ze souboru sestávajícího z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhLíku v ··· « · · · ♦ · • ····· » 9 9 9 · 9R ¹⁰ is selected from the group consisting of alkyl of 1 to 6 carbon atoms, Ar-alkyl of 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety and Het-alkyl of 0 to 6 carbon atoms in the ··· «· · · ♦ · • ····· 9 9 9 · 9

9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 · J · 9 9 alkylové části;9 9 9 9 9 9 9 · J · 9 9 alkyl moieties;

R' je atom vodíku;,R 'is hydrogen;

R je atom vodíku;R is hydrogen;

R' je methyl; aR 'is methyl; and

Z je zvolen ze souboru sestávajícího ze skupinyZ is selected from the group consisting of

C(O) a skupiny CH₂.C (O) and CH ₂ groups.

Ještě výhodnější jsou takové sloučeniny obecného vzorce (I), kde R² je zvolen ze souboru sestávajícího z Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny R⁹C(O)- a skupiny R⁹SO₂.Even more preferred are those compounds of formula (I) wherein R ² is selected from the group consisting of Ar-C 1 -C 6 alkyl, R ⁹ C (O) -, and R ⁹ SO ₂ .

Ještě více výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce (I), kde:Even more preferred are compounds of formula (I) wherein:

R² je zvolen ze souboru sestávajícího zR ² is selected from the group consisting of

Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny R⁹C(O)- a skupiny R⁹ŠO₂;Ar-C 1 -C 6 -alkyl, R ⁹ C (O) -, and R ⁹ SO ₂ ;

R⁴ je skupina R⁵C(O)-;R ⁴ is R ⁵ C (O) -;

R⁵ je zvolen ze souboru sestávajícího z methylu, zvláště halogenovaného methylu, specifičtěji trifluormethylu, zvláště alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a methylu substituovaného aryloxyskupinou, specifičtěji • * 9 · « · » 9R ⁵ is selected from the group consisting of methyl, especially halogenated methyl, more specifically trifluoromethyl, especially alkoxy of 1 to 6 carbon atoms, and methyl substituted with aryloxy, more specifically 9

-30fenoxymethylu, 4-fluorfenoxymethylu, zvláště heterocyklem substituovaného methylu, specifičtěji 2-thienylmethylu;-30-phenoxymethyl, 4-fluorophenoxymethyl, especially heterocycle substituted methyl, more specifically 2-thienylmethyl;

ethylu, zvláště piperidin-l-ylethylu;ethyl, especially piperidin-1-yl-ethyl;

butylu, zvláště arylem substituovaného butylu, specifičtěji 4-(4-methoxy)fenylbutylu;butyl, especially aryl substituted butyl, more specifically 4- (4-methoxy) phenylbutyl;

isopentylu;isopentyl;

cyklohexylu;cyclohexyl;

butenylu, zvláště arylem substituovaného butenylu, specifičtěji 4,4-bis(4-methoxyfenyl)but-3-enylu;butenyl, especially aryl substituted butenyl, more specifically 4,4-bis (4-methoxyphenyl) but-3-enyl;

acetylu;acetyl;

pentanonylu, zvláště 4-pentanonylu;pentanonyl, especially 4-pentanonyl;

fenylu, zvláště fenylu substituovaného jedním nebo více atomy halogenu, specifičtějiphenyl, especially phenyl substituted with one or more halogen atoms, more specifically

3,4-dichlorfenylu a 4-fluorfenylu, zvláště fenylu substituovaného jednou nebo více aryloxy- nebo alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, specifičtěji 3,4-dimethoxyfenylu,3,4-dichlorophenyl and 4-fluorophenyl, especially phenyl substituted with one or more aryloxy or alkoxy groups of 1 to 6 carbon atoms, more specifically 3,4-dimethoxyphenyl,

3-benzyloxy-4-methoxyfenylu, zvláště feny^lu substituovaného jednou nebo více alkylsuLfonylskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, specifičtěj i 4-methansulfonylfenylu;3-benzyloxy-4-methoxyphenyl, especially phenyl substituted with one or more alkylsulfonyl groups of 1 to 6 carbon atoms, more specifically 4-methanesulfonylphenyl;

benzylu;benzyl;

• *·· • Φ ·* φ » # ♦ · · φφφ φ φφ ···· φ «φφφ* φφ · ·_Λ » · * φφφφ *«φφ ··!**· > φ · · * φ · naftalenylu, zvláště naftylen-2-ylu;• ·· * · * • Φ φ »# ♦ · φφφ φ φ φφ ····« φφφ φφ * · _Λ »· * * φφφφ« φφ ··! ** ·> · φ φ * · naphthalenyl especially naphthylen-2-yl;

benzo[1,3]dioxolylu, zvláště benzo[1,3]dioxol-5-ylu;benzo [1,3] dioxolyl, especially benzo [1,3] dioxol-5-yl;

furylu, zvláště furan-2-ylu, zvláště nitroskupinou substituovaného furylu, specifičtěji 5-nitrofuran-2-ylu, specifičtěji atomem halogenu substituovaného furylu, ještě specifičtěji 5-bromfuran-2-ylu, specifičtěji arylem substituovaného furylu, ještě specifičtěji 5-(4-chlorfenyl)furan-2-ylu,furyl, especially furan-2-yl, especially nitro substituted furyl, more specifically 5-nitrofuran-2-yl, more specifically halogen substituted furyl, even more specifically 5-bromofuran-2-yl, more specifically aryl substituted furyl, even more specifically 5- (4 -chlorophenyl) furan-2-yl,

5-(4-nitrofenyl)furan-2-ylu, 5-(3-trifluormethylfenyl)furan-2-ylu, specifičtěji alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaného furylu, ještě specifičtěji5- (4-nitrophenyl) furan-2-yl, 5- (3-trifluoromethylphenyl) furan-2-yl, more specifically C 1 -C 6 alkyl substituted furyl, even more specifically

3-methylfuran-2-ylu, 4-methylfuran-2-ylu,3-methylfuran-2-yl, 4-methylfuran-2-yl,

2,5-dimethylfuran-2-ylu a 2,4-dimethylfuran-3-ylu;2,5-dimethylfuran-2-yl and 2,4-dimethylfuran-3-yl;

tetrahydrofuranylu, zvláště tetrahydrofuran-2-ylu;tetrahydrofuranyl, especially tetrahydrofuran-2-yl;

benzofuranylu, zvláště benzofuran-2-ylu, zvláště alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaného benzofuranylu, specifičtějibenzofuranyl, especially benzofuran-2-yl, especially alkoxy having 1 to 6 carbon atoms of substituted benzofuranyl, more specifically

7-methoxybenzofuran-2-ylu, 5-methoxybenzofuran-2-ylu, 5,6-dimethoxybenzofuran-2-ylu, 5-(2-piperazin-4-terc-butylester kyseliny karboxylové-ethoxy)benzofuran-2—ylu,5-methoxybenzofuran-2-yl, 5,6-dimethoxybenzofuran-2-yl, 5- (2-piperazin-4-tert-butyl carboxylic acid ethoxy) benzofuran-2-yl ester, 7-methoxybenzofuran-2-yl,

5-(2-morfolino-4-ylethoxy)benzofuran-2-yLu, »5- (2-morpholino-4-ylethoxy) benzofuran-2-yl, »

• · · ·• · · ·

-32Λ ····· · · • · · ♦ « ···· ·· * · ·-32Λ ····· · · · · ♦ «········· · · ·

5-(2-piperazin-l-ylethoxy)benzofuran-2-ylu,5- (2-Piperazin-1-yl-ethoxy) -benzofuran-2-yl;

5-(2-cyklohexylethoxy)benzofuran-2-ylu,5- (2-cyclohexylethoxy) benzofuran-2-yl;

5- methoxy-3-methylbenzofuran-2-ylu,5-Methoxy-3-methylbenzofuran-2-yl

4-methoxy-3-methylbenzofuran-2-ylu a4-methoxy-3-methylbenzofuran-2-yl a

6- methoxy-3-methylbenzofuran-2-ylu; zvláště atomem halogenu substituovaného benzofuranylu, specifičtěji 5-fluorbenzofuran-2-ylu,6-methoxy-3-methylbenzofuran-2-yl; especially halogen substituted benzofuranyl, more specifically 5-fluorobenzofuran-2-yl,

5,6-difluorbenzofuran-2-ylu, 5-fluor-3-methylbenzofuran-2-ylu, 6-fluor-3-methylbenzofuran-2-ylu; zvláště alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaného benzofuranylu, nej specifičtěj i 3-methylbenzofuran-2-ylu,5,6-difluorobenzofuran-2-yl, 5-fluoro-3-methylbenzofuran-2-yl, 6-fluoro-3-methylbenzofuran-2-yl; in particular an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms of substituted benzofuranyl, in particular 3-methylbenzofuran-2-yl,

3,5-dimethylbenzofuran-2-yiu a 3-ethylbenzofuran-2-ylu;3,5-dimethylbenzofuran-2-yl and 3-ethylbenzofuran-2-yl;

nafto[2,1-b]furanylu, zvláště nafto[2,1-b]furan-2-ylu, alkylem substituovaného nafto[2,1-b]furanylu, zvláště 1-methylnafto[2,1-b]furan-2-ylu;naphtho [2,1-b] furanyl, especially naphtho [2,1-b] furan-2-yl, alkyl-substituted naphtho [2,1-b] furanyl, especially 1-methylnaphth [2,1-b] furan- 2-yl;

benzo[b]thienylu, zvláště benzo[b]thiofen-2-ylu; zvláště alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaného benzo[b]thiofenylu, specifičtěji 5,6-dimethoxybenzo[b]thiofen-2-ylu;benzo [b] thienyl, especially benzo [b] thiophen-2-yl; especially C 1 -C 6 alkoxy substituted benzo [b] thiophenyl, more specifically 5,6-dimethoxybenzo [b] thiophen-2-yl;

chinolylu, zvláště chinolin-2-ylu, chinoLin-3-ylu, chinolin-4-ylu, chinolin-6-ylu a chinolin-8-ylu;quinolyl, especially quinolin-2-yl, quinolin-3-yl, quinolin-4-yl, quinolin-6-yl and quinolin-8-yl;

chinoxalinylu, zvláště chinoxalin-2-ylu;quinoxalinyl, especially quinoxalin-2-yl;

1,8-naftyridinylu, zvláště 1,8-nafty• · · · • · • · · · »···· · · ·· * * * t · riďin-2-ylu;1,8-naphthyridinyl, especially 1,8-naphthyl-tert-2-yl;

indolylu, zvláště indol-2-ylu, zvláště indol-6-ylu, indol-5-ylu, zvláště alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaného indolylu, specifičtěji N-methylindol-2-ylu;indolyl, especially indol-2-yl, especially indol-6-yl, indol-5-yl, especially C1-6 alkyl substituted indolyl, more particularly N-methylindol-2-yl;

pyridylu, zvláště pyridin-2-ylu, pyridin-3-ylu, pyridin-5-ylu, zvláště alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaného pyridylu, specifičtěji 2-methylpyridin-5-ylu a oxypyridylu, zvláště l-oxypyridin-2-ylu a l-oxypyridin-3-ylu;pyridyl, especially pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-5-yl, especially an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms of a substituted pyridyl, more particularly 2-methylpyridin-5-yl and oxypyridyl, especially 1-oxypyridin-2 -yl and 1-oxypyridin-3-yl;

fůro[3,2-b]pyridylu, zvláště furo[3,2-b]pyridin-2-ylu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaného fůro[3,2-b]pyridylu, zvláště 3-methylfuro[3,2-b]pyridin-2-ylu;furo [3,2-b] pyridyl, especially furo [3,2-b] pyridin-2-yl, C1-C6 alkyl substituted by furo [3,2-b] pyridyl, especially 3-methylfuro [3] 2-b] pyridin-2-yl;

thienylu, zvláště thiofen-3-ylu, také thiofen-2-ylu, zvláště alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaného thienylu, specifičtěji 5-methylthiofen-2-ylu athienyl, especially thiophen-3-yl, also thiophen-2-yl, especially an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms of substituted thienyl, more specifically 5-methylthiophen-2-yl and

5-methylthiofen-3-ylu, zvláště atomem halogenu substituovaného thienylu, specifičtěji5-methylthiophen-3-yl, especially halogen substituted thienyl, more specifically

4,5-dibromthiofen-2-ylu;4,5-dibromothiophen-2-yl;

thieno[3,2-b]thiofenu, zvláště thieno[3,2-b]thiofen-2-ylu, specifičtěji alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaného thLeno[3,2-b]thiofen-2-ylu, specifičtěji 5-terc-butyl-3-methylthieno[3,2-b]thiofen-2-ylu;thieno [3,2-b] thiophene, especially thieno [3,2-b] thiophen-2-yl, more specifically a C 1-6 alkyl group substituted with thLeno [3,2-b] thiophen-2-yl, more specifically 5-tert-butyl-3-methylthieno [3,2-b] thiophen-2-yl;

• · • · · »• • •

-34• ····· · · • · · · « ···· ·· ·· a isoxazolylu, zvláště isoxazol-4-ylu, zvláště alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaného isoxazolylu, specifičtějiAnd isoxazolyl, especially isoxazol-4-yl, especially an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted by isoxazolyl, more specifically

3,5-dimethylisoxazol-4-ylu;3,5-dimethylisoxazol-4-yl;

oxazolylu, zvláště oxazol-4-yl, zvláště arylem substituovaného oxazolylu, specifičtěji 5-methyl-2-fenyloxazol-4-ylu, zvláště alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaného oxazolylu, specifičtěji 2-fenyl-5-trifluormethyloxazol-4-ylu aoxazolyl, especially oxazol-4-yl, especially aryl substituted oxazolyl, more specifically 5-methyl-2-phenyloxazol-4-yl, especially alkyl of 1 to 6 carbon substituted oxazolyl, more specifically 2-phenyl-5-trifluoromethyloxazole-4- ylu a

ΙΗ-benzimidazolylu, zvláště lH-benzimidazol-5-ylu.ΙΗ -benzimidazolyl, especially 1H-benzimidazol-5-yl.

R⁹ je zvolen ze souboru sestávajícího z methylu;R ⁹ is selected from the group consisting of methyl;

ethylu, zvláště cykloalkylalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části substituovaného ethylu, specifičtějiethyl, especially cycloalkylalkyl having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety of substituted ethyl, more specifically

2- cyklohexylethylu;2-cyclohexylethyl;

propylu;propyl;

butylu, zvláště alkylbutylu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, specifičtějibutyl, especially alkylbutyl of 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, more specifically

3- methylbutylu;3-methylbutyl;

terc-butylu, zvláště když R² je skupina • · « · • · · · ···«· · 9 * · 9 · • · · · · A··· ··*··« n · ·· 9 etert-butyl, particularly when R ² is a group • · «• · ··· · · ·« · · · 9 * 9 • · · · · · A ··· ·· ·· * «n · ·· 9 e

R⁹OC(O) ;R ⁹ OC (O);

isopentylu;isopentyl;

fenylu, zvláště atomem halogenu substituovaného fenylu, specifičtěji 3,4-dichlorfenylu, 4-bromfenylu, 2-fluorfenylu, 3-fluorfenylu,phenyl, especially halogen substituted phenyl, more specifically 3,4-dichlorophenyl, 4-bromophenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl,

4-fluorfenylu, 2-chlorfenylu, 3-chlorfenylu,4-fluorophenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl,

4-chlorfenylu, zvláště alkoxyfenylu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyčásti, specifičtěji4-chlorophenyl, especially alkoxyphenyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety, more specifically

3- methoxyfenylu, 4-methoxyfenylu, 3,4-dimethoxyfenylu, zvláště kyanfenylu, specifičtěji 2-kyanfenylu; zvláště alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaného fenylu, specifičtěji 4-ethylfenylu, 2-methylfenylu,3-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, in particular cyanophenyl, more particularly 2-cyanophenyl; in particular an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms of substituted phenyl, more particularly 4-ethylphenyl, 2-methylphenyl,

4- methylfenylu, zvláště alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaného fenylu, specifičtěji 4-methansulfonylfenylu a4-methylphenyl, especially C 1 -C 6 alkylsulfonyl, more specifically 4-methanesulfonylphenyl; and

2-methansulfonylfenylu;2-methanesulfonylphenyl;

toluylu, zvláště Het-substituovaného toluylu, specifičtěji 3-(pyridin-2-yl)toluylu;toluyl, especially Het-substituted toluyl, more specifically 3- (pyridin-2-yl) toluyl;

naftylenu, zvláště naftyl-2-enu;naphthylene, especially naphthyl-2-ene;

kyseliny benzoové, zvláště kyseliny 2-ben.zoové;benzoic acid, especially 2-benzoic acid;

benzo[1,3]díoxolylu, zvláště benzo[1,3]dioxol-5-ylu;benzo [1,3] dioxolyl, especially benzo [1,3] dioxol-5-yl;

benzo[1,2,5]oxadiazolylu, zvláště benzo[L,2,5]oxadiazol-4-ylu;benzo [1,2,5] oxadiazolyl, especially benzo [1,2,5] oxadiazol-4-yl;

• · • · · ·• • •

-36pyridylu, zvláště pyridin-2-ylu, pyridin-3-ylu, zvláště 1-oxypyridylu, specifičtěji 1-oxypyridin-2-ylu, l-oxypyridin-3-ylu; zvláště alkylpyridylu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, specifičtěji 3-methylpyridin-2-ylu,-36-pyridyl, especially pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, especially 1-oxypyridyl, more specifically 1-oxypyridin-2-yl, 1-oxypyridin-3-yl; especially alkylpyridyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, more particularly 3-methylpyridin-2-yl,

6-methylpyridin-2-ylu;6-methylpyridin-2-yl;

thienylu, zvláště thiofen-2-ylu;thienyl, especially thiophen-2-yl;

thiazolylu, zvláště thiazol-2-ylu;thiazolyl, especially thiazol-2-yl;

lH-imidazolylu, zvláště lH-imidazol-2-ylu, lH-imidazol-4-ylu, specifičtěji alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaného imidazolylu, ještě specifičtěji 1-methyl-lHimidazol-2-ylu, l-methyl-lH-imidazol-4-ylu a 1,2-dimethyl-lH-imidazol-4-ylu;1H-imidazolyl, especially 1H-imidazol-2-yl, 1H-imidazol-4-yl, more specifically an alkyl group of 1 to 6 carbon substituted imidazolyl, even more specifically 1-methyl-1H-imidazol-2-yl, 1-methyl-1H -imidazol-4-yl and 1,2-dimethyl-1H-imidazol-4-yl;

triazolylu, zvláště 1H-[1,2,4]triazolylu, specifičtěji 1H-[1,2,4]triazol-3-ylu, zvláště alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaného 1H- [1,2,4]triazolylu, specifičtěji 5-methyl-lH[l,2, 4]triazol-3-ylu a isoxazolylu, zvláště isoxazol-4-ylu, zvláště alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaného isoxazolylu, specifičtějitriazolyl, especially 1H- [1,2,4] triazolyl, more specifically 1H- [1,2,4] triazol-3-yl, especially C1-C6 alkyl substituted by 1H- [1,2,4] triazolyl more specifically 5-methyl-1H [1,2,4] triazol-3-yl and isoxazolyl, especially isoxazol-4-yl, especially alkyl of 1 to 6 carbon atoms substituted by isoxazolyl, more specifically

3,5-dimethylisoxazol-4-ylu.3,5-dimethylisoxazol-4-yl.

R' je atom vodíku;R 'is hydrogen;

R je atom vodíku aR is hydrogen and

R' je methyl.R 1 is methyl.

Nejvýhodnější jsou sloučeniny obecného vzorce (I), kde:Most preferred are compounds of formula (I) wherein:

R² je skupina R⁹SO₂;R ² is R ⁹ SO ₂ ;

R⁴ je skupina R⁵C(O);R ⁴ is a group R ⁵ C (O);

R⁵ je zvolen ze souboru sestávajícího z benzofuran-2-ylu, 3-methylbenzofuran-2-ylu,R ⁵ is selected from the group consisting of benzofuran-2-yl, 3-methylbenzofuran-2-yl,

5-methoxybenzofuran-2-ylu, thieno[3,2-b]thiofen-2-ylu, chinoxalin-2-ylu a chinolin-2-rylu, výhodně zvolen ze souboru sestávajícího z benzofuran-2-ylu a thieno[3,2-b]thiofen-2-ylu, nejvýhodněji benzofuran-2-ylu;5-methoxybenzofuran-2-yl, thieno [3,2-b] thiophen-2-yl, quinoxalin-2-yl and quinolin-2-yl, preferably selected from the group consisting of benzofuran-2-yl and thieno [3, 2-b] thiophen-2-yl, most preferably benzofuran-2-yl;

R⁹ je zvolen ze souboru sestávajícího z pyridin-2-ylu a l-oxypyridin-2-ylu, vyýhodně pyridin-2-ylu.R ⁹ is selected from the group consisting of pyridin-2-yl and 1-oxypyridin-2-yl, preferably pyridin-2-yl.

R' je'atom vodíku aR 'is hydrogen and

R' je methyl.R 1 is methyl.

Následující sloučeniny obecného vzorce (I) jsou obzvláště výhodnými ztělesněními předloženého vynálezu:The following compounds of formula (I) are particularly preferred embodiments of the present invention:

{1—[(S)-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]cyklohexyl}amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové • ···«· · · ·· · ·Benzofuran-2-carboxylic acid {1 - [(S) -3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -cyclohexyl} -amide

-38{1-[(R)-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]cyklohexyl}amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové;Benzofuran-2-carboxylic acid {1 - [(R) -3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -cyclohexyl} -amide;

{1-[( + /-)-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]cyklohexyl}amid kyseliny thieno[3,2-b]thiofen-2karboxylové;Thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {1 - [(+ -) - 3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -cyclohexyl} -amide;

{1-[(4S,7R)-7-methyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]cyklohexyl}amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové;Benzofuran-2-carboxylic acid {1 - [(4S, 7R) -7-methyl-3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -cyclohexyl} -amide;

{1—[(4S,7R)-7-methyl-3-oxo-l-(pyridín-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]cyklohexyl}amid kyseliny thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové;Thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {1 - [(4S, 7R) -7-methyl-3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -cyclohexyl} -amide ;

{1—[(S)-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]cyklohexyl}amid kyseliny 2,2,4-trideuterobenzofuran-2-karboxylové {1-[(4S,7R)-7-methyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]cyklohexyl}amid kyseliny 2,2,4-trideuterobenzofuran-2-karboxylové {1-[(S)-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4—ylkarbamoyl] cyklohexyl } amid kyseliny 2,2,4-trideuterothieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové a {1-[(4S,7R)-7-methyl-3-oxo-l(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]cyklohexyl}amid kyseliny 2,2,4-trideuterothieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové.2,2,4-trideuterobenzofuran-2-carboxylic acid {1 - [(S) -3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) azepan-4-ylcarbamoyl] cyclohexyl} amide {1 - [(4S, 7R) 2,2,4-Trideuterobenzofuran-2-carboxylic acid-7-methyl-3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) azepan-4-ylcarbamoyl] cyclohexyl} amide {1 - [(S) -3- 2,2,4-trideuterothieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) azepan-4-ylcarbamoyl] cyclohexyl} amide and {1 - [(4S, 7R) 2,2,4-trideuterothieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid -7-methyl-3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -cyclohexyl} -amide.

Následující sloučenina obecného vzorce (I) je • · · · · · ·· « · · · • · · · · ···· ······ ·· » ·· ·· nej výhodněj ším. ztělesněním předloženého vynálezu:The following compound of formula (I) is most preferred. Embodiments of the present invention:

{1-[(4S,7R)-7-methyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]cyklohexyl}amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové..Benzofuran-2-carboxylic acid {1 - [(4S, 7R) -7-methyl-3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -cyclohexyl} -amide.

Specifické reprezentativní sloučeniny předloženého vynálezu jsou uvedeny v příkladech 1 až 8.Specific representative compounds of the present invention are set forth in Examples 1-8.

Ve srovnání s odpovídajícími sloučeninami s 5- aCompared to the corresponding compounds with 5- and

6-člennými kruhy jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu se 7-člennými kruhy na uhlíkovém centru alfa ketonu konfiguračně stabilnější.6-membered rings are compounds of the present invention with 7-membered rings at the alpha ketone carbon center more configurationally stable.

Předložený vynález zahrnuje deuterovaná analoga sloučenin podle tohoto vynálezu. Reprezentativní syntéza deuterovaných analog je uvedena ve schématu 8. Deuterované sloučeniny podle předloženého vynálezu by měly vykazovat vyšší chirální stabilitu ve srovnání s protonovaným isomerem.The present invention includes deuterated analogs of the compounds of this invention. A representative synthesis of deuterated analogs is shown in Scheme 8. The deuterated compounds of the present invention should exhibit greater chiral stability compared to the protonated isomer.

Kde je to možné, zahrnuje předložený vynález kvarterní soli sloučenin podle předloženého vynálezu.Where possible, the present invention includes quaternary salts of the compounds of the present invention.

DefiniceDefinition

Předložený vynález zahrnuje všechny hydráty, solváty, komplexy a prekurzory léčiva sloučenin podLe tohoto vynálezu. Prekurzory léčiva jsou jakékoli kovalentně vázané sloučeniny, které in vivo uvolňují. aktivní matečnou látku obecného vzorce (I). Pokud je ve sloučenině předloženého vynálezu přítomno chirální centrum nebo jiná forma isomerního centra, je záměrem chránit zde • ····· · · · · · · • · · · · ···· • ••••φ ·· · ·φ · ·The present invention includes all hydrates, solvates, complexes and prodrugs of the compounds of this invention. Prodrugs are any covalently bonded compounds that release in vivo. an active parent compound of formula (I). If a chiral center or other form of an isomeric center is present in the compound of the present invention, it is intended to protect here. φ · ·

-40všechny formy takového isomerů nebo isomerů, včetně enantiomerů a diastereoisomerů. Vynalezené sloučeniny obsahující chirální centrum mohou být použity jako racemická směs, jako enantiomerně obohacená směs nebo může být racemická směs oddělena za použití dobře známých technik a může být použit jednotlivý enantiomer samotný. V případech, kdy sloučeniny mají nenasycené dvojné vazby mezi dvěma atomy uhlíku, spadají do oblasti vynálezu jak cis (Z), tak trans (E) isomery. V případech, kde mohou sloučeniny existovat v tautomerních formách, jako jsou keto-enol tautomery, je každá tautomerni forma zamýšlena jako zahrnutá do vynálezu ať už existují v rovnováze nebo převážně v jedné z forem.All forms of such isomers or isomers, including enantiomers and diastereoisomers. The inventive compounds containing the chiral center can be used as a racemic mixture, as an enantiomerically enriched mixture, or the racemic mixture can be separated using well known techniques and the single enantiomer itself can be used. Where the compounds have unsaturated double bonds between two carbon atoms, both cis (Z) and trans (E) isomers are within the scope of the invention. In cases where the compounds may exist in tautomeric forms, such as keto-enol tautomers, each tautomeric form is intended to be included in the invention whether they exist in equilibrium or predominantly in one of the forms.

Význam jakéhokoli substituentu při jakémkoli výskytu v obecném vzorci (I) nebo jakémkoli jeho podvzorci je nezávislý na jeho významu nebo na významu jakéhokoli jiného.substituentu při jakémkoli jiném výskytu, pokud není specifikováno jinak.The meaning of any substituent at any occurrence in formula (I) or any of its sub-formulas is independent of its meaning or the meaning of any other substituent at any other occurrence, unless otherwise specified.

K popisu sloučenin podle předloženého vynálezu jsou použity zkratky a symboly běžně používané v oboru chemie a peptidů. Zkratky aminokyselin se obecně řídí nomenklaturou IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature, která je popsána v Eur. J. Biochem., 158, 9 (1984).Abbreviations and symbols commonly used in the chemical and peptide arts are used to describe the compounds of the present invention. Amino acid abbreviations are generally governed by the IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature nomenclature, which is described in Eur. J. Biochem., 158, 9 (1984).

Proteasy jsou enzymy, které katalyzují štěpení amidových vazeb peptidů a proteinů nukleofilní substitucí v amidové vazbě, což v konečném důsledku vede k hydrrolýze. Takovéto proteasy zahrnují cysteinproteasy, serinproteasy, aspartové proteasy a metaloproteasy. Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou schopny silnější vazby na enzym « · • · · · * · · · · · ·· · » · · • ···· ···· ······ · · · · · ·· než substrát a obecně nejsou předmětem štěpení po enzymem katalyzovaném ataku nukleofilem. Tudíž kompetitivně brání proteázám v rozpoznání a hydrolyzování přirozených substrátů a tím působí jako inhibitory.Proteases are enzymes that catalyze the cleavage of amide bonds of peptides and proteins by nucleophilic substitution in an amide bond, which ultimately leads to hydrolysis. Such proteases include cysteine proteases, serine proteases, aspart proteases, and metalloproteases. The compounds of the present invention are capable of more potent binding to the enzyme of the enzyme. than the substrate and generally are not subject to cleavage by the enzyme catalyzed attack by the nucleophile. Thus, competitively preventing proteases from recognizing and hydrolyzing natural substrates and thereby acting as inhibitors.

Pojem aminokyselina jak je zde používán, se vztahuje k D- nebo L-isomerům alaninu, argininu, asparaginu, kyseliny asparagové, cysteinu, glutaminu, kyseliny glutamové, glycinu, histidinu, isoleucinu, leucinu, lysinu, methioninu, fenylalaninu, prolinu, šeřinu, threoninu, tryptofanu, tyrosinu a valinu.The term amino acid as used herein refers to the D- or L-isomers of alanine, arginine, asparagine, aspartic acid, cysteine, glutamine, glutamic acid, glycine, histidine, isoleucine, leucine, lysine, methionine, phenylalanine, proline, serine, threonine, tryptophan, tyrosine, and valine.

Zastoupením prvku se rozumí, že zahrnuje všechny izotopy tohoto prvku. Pojem atom vodíku tedy například zahrnuje všechny izotopy včetně deuteria.The representation of an element is understood to include all isotopes of that element. Thus, for example, the term hydrogen atom includes all isotopes including deuterium.

Pojem alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku jak je zde používán, má zahrnovat substituovaný a nesubstituovaný methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, nbutyl, isobutyl a terc-butyl, pentyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl a hexyl a jejich jednoduché alifatické isomery. Alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku může být případně substituována částí zvolenou zě souboru sestávajícího ze skupiny OR¹⁴, .skupiny C(O)R¹⁴, skupiny SR¹⁴, skupiny S(O)R¹⁴, skupiny NR¹⁴2, skupiny R¹⁴NC(O)OR⁵, skupiny CO2R¹⁴, skupiny CO2NR¹⁴2, skupiny N(C=NH)NH₂, Het, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku a Ar, kde R⁵ je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové * ····* · · · · · « • ···· ···» ······ · · » ·· « ·The term alkyl having 1 to 6 carbon atoms as used herein is intended to include substituted and unsubstituted methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl and tert-butyl, pentyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl and hexyl and their simple aliphatic isomers. The (C 1 -C 6) alkyl group may be optionally substituted by a moiety selected from the group consisting of OR ¹⁴ , C (O) R ¹⁴ , SR ¹⁴ , S (O) R ¹⁴ , NR ¹⁴ 2, R ^{14 14} NC (O) OR ⁵ , CO 2 R ¹⁴ , CO 2 NR ^{14 14} , N (C = NH) NH ₂ , Het, C 3 -C 6 cycloalkyl and Ar, wherein R ⁵ is selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkylalkyl and C 1 -C 6 alkyl * · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

-42částí, Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a R¹⁴ je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části.-42 parts, Ar-C 1 -C 6 alkyl and Het C 1 -C 6 alkyl, and R ¹⁴ is selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 6 alkyl C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkyl, and Het C 1 -C 6 -alkyl.

Cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku jak je zde používán, má zahrnovat substituovaný a nesubstituovaný cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan a cyklohexan.C 3 -C 6 cycloalkyl as used herein is intended to include substituted and unsubstituted cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane and cyclohexane.

Alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku jak je zde používán, znamená alkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, kde jednoduchá vazba mezi dvěma atomy uhlíku je nahrazena dvojnou vazbou mezi dvěma atomy uhlíku. Alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku zahrnuje ethylen, 1-propen, 2-propen, 1-buten, 2-buten, isobuten a několik isomerních pentenů a hexenů. Zahrnuty jsou jak cis, tak trans isomery.C 2 -C 6 alkenyl as used herein means an C 2 -C 6 alkyl group wherein a single bond between two carbon atoms is replaced by a double bond between two carbon atoms. The C 2 -C 6 alkenyl group includes ethylene, 1-propene, 2-propene, 1-butene, 2-butene, isobutene and several isomeric pentenes and hexenes. Both cis and trans isomers are included.

Alkynylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku znamená alkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, kde jednoduchá vazba mezi dvěma atomy uhlíku je nahrazena trojnou vazbou mezi dvěma atomy uhlíku. Alkynylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku zahrnuje acetylen, 1-propyn, 2-propyn, 1-butyn, 2-butyn, 3-butyn a jednoduché isomery pentynu a hexynu.C 2 -C 6 Alkynyl means a C 2 -C 6 alkyl group wherein a single bond between two carbon atoms is replaced by a triple bond between two carbon atoms. The C 2 -C 6 alkynyl group includes acetylene, 1-propyne, 2-propyne, 1-butyne, 2-butyne, 3-butyne and the simple isomers of pentyne and hexyne.

Alkanonylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku znamená acylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, kde jeden atom uhlíku, který není na konci řetězce, je substituován skupinou =0. Alkanonylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku • · · · zahrnuje například acetyl, 1- a 2-propanonyl, 1-, 2- aC 2 -C 6 alkanonyl means an C 2 -C 6 acyl group wherein one non-terminal carbon atom is substituted with = O. C 2 -C 6 alkanonyl includes, for example, acetyl, 1- and 2-propanonyl, 1-, 2- and

3-butanonyl, 1-, 2-, 3- a 4-pentanonyl a 1-, 2-, 3-, 4- a3-butanonyl, 1-, 2-, 3- and 4-pentanonyl and 1-, 2-, 3-, 4- a

5-hexanonyl.5-hexanonyl.

Atom halogenu znamená F, Cl, Br a I.Halogen means F, Cl, Br and I.

Ar neboli aryl znamená nesubstituovaný fenyl nebo naftyl, nebo fenyl nebo naftyl substituovaný jedním nebo více Ph-alkylovými skupinami s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Het-alkylovými skupinami s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, Ph-alkoxyskupinami s 0 až 6 atomy uhlíku v alkoxyčásti, Het-alkoxyskupinami s 0 až 6 atomy uhlíku v alkoxyčásti, OH skupinami, skupinami (CH₂) 2_₆NR¹⁵R¹⁶, skupinami 0 (CH2) 1_6NR¹⁵R¹⁶, alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinami OR¹⁷, skupinami N(R¹⁷)2, skupinami SR¹⁷, skupinami CF3, skupinami N02 , skupinami CN, skupinami CO2R¹⁷, skupinami CON(R¹⁷)2, F, Cl, Br nebo I, kde R¹⁵ a R¹⁶ jsou atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, Ph-alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, naftylalkylová skupina s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo Het-alkylová skupina s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a R¹⁷ je fenyl, naftyl nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.Ar or aryl means unsubstituted phenyl or naphthyl, or phenyl or naphthyl substituted by one or more C 1 -C 6 alkyl groups, C 1 -C 6 alkyl groups, C 1 -C 6 alkoxy groups carbon atoms, Ph-alkoxy groups having from 0 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety, Het-alkoxy groups having 0 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety, OH groups, (CH ₂ ) _2-6 NR ¹⁵ R ¹⁶ groups, groups 0 (CH 2) 1-6 NR ¹⁵ R ^16, alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, OR ^17, N (R ¹⁷⁾ 2, SR ^17, CF3, N02, CN, CO 2 R ^17, CON (R ¹⁷⁾ 2, F Cl, Br or I, wherein R ¹⁵ and R ¹⁶ are hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, Ph-alkyl of 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, naphthylalkyl of 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety or Het-C 1 -C 6 -alkyl, and R ¹⁷ is phenyl, naphthyl or C 1 -C 6 alkyl.

Jak je zde používáno, Het neboli heterocyklický představuje stabilní 5- až 7-členný monocyklický heterocyklický kruh nebo stabilní 7- až 10-členný bicyklický heterocyklický kruh nebo stabilní 11- až 18členný tricyklický heterocyklický kruh, který je buď nasycený nebo nenasycený, a který sestává z atomů uhlíku a z 1 až 3 heteroatomů zvolených ze skupiny sestávající z N, • · • · · · • · • · · · · ···· · · ·· ·As used herein, Het or heterocyclic represents a stable 5- to 7-membered monocyclic heterocyclic ring or a stable 7- to 10-membered bicyclic heterocyclic ring or a stable 11- to 18-membered tricyclic heterocyclic ring which is either saturated or unsaturated and which consists of carbon atoms and from 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, N, and N;

-440 a S a kde heteroatomy dusík a síra mohou být případně oxidovány a heteroatom dusík může být případně kvarternizován, a zahrnující jakoukoli bicyklickou skupinu, ve které kterýkoli z výše definovaných heterocyklických kruhů je kondenzován s benzenovým kruhem. Heterocyklický kruh může být připojen na kterémkoli heteroatomů nebo atomu uhlíku, což povede k vytvoření stabilní struktury a případně může být substituován jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z arylu s 0 až 6 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny OR¹⁷, skupiny N(R¹⁷)2, skupiny SR¹⁷, skupiny CF3, skupiny N0₂, skupiny CN, skupiny CO₂R¹⁷, skupiny CON(R¹⁷), F, Cl,-440 and S and wherein the nitrogen and sulfur heteroatoms may optionally be oxidized and the nitrogen heteroatom may optionally be quaternized, and including any bicyclic group in which any of the heterocyclic rings defined above is fused to a benzene ring. The heterocyclic ring may be attached at any heteroatom or carbon atom which will lead to the creation of a stable structure, and may optionally be substituted with one or two groups selected from aryl of 0-6 carbons, alkyl of 1-6 carbon atoms, OR ^17, N (R ¹⁷ ) 2, SR ¹⁷ , CF 3, NO ₂ , CN, CO ₂ R ¹⁷ , CON (R ¹⁷ ), F, Cl,

Br a I, kde R¹⁷ je fenyl, naftyl nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku. Příklady takových heterocyklů zahrnují piperidinyl, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, 2-oxoazepinyl, azepinyl·, pyrrolyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, pyrazolidinyl, imidazolyl, pyridyl, 1-oxopyridinyl, pyrazinyl, oxazolidinyl, oxazolinyl, oxazolyl, isoxazolyl, morfolinyl, thiazolidinyl, thiazolinyl, thiazolyl, chinuklidinyl, indolyl, chinolyl, chinoxalinyl, isochinolyl, benzimidazolyl, benzopyranyl, benzoxazolyl, furyl, benzofuranyl, thienyl, benzo[b]thiofenyl, thieno[3,2-b]thienyl, benzo[1,3]dioxolyl, 1,8-naftyridinyl, pyranyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, thienyl, benzoxazolyl, thiamorfolinylsulfoxid, thiamorfolinylsulfon a oxadiazolyl, stejně jako triazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, triazinyl a tetrazinyl, které jsou dostupné rutinní chemickou syntézou a jsou stabilní. Pojem heteroatom jak je zde používán označuje atom kyslíku, dusíku a síry.Br and I, wherein R ¹⁷ is phenyl, naphthyl or C 1 -C 6 alkyl. Examples of such heterocycles include piperidinyl, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, 2-oxoazepinyl, azepinyl, pyrrolyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, pyrazolidinyl, imidazolyl, pyridyl, 1-oxopyridinyl, pyrazinyl, pyrazinyl, pyrazinyl, , oxazolinyl, oxazolyl, isoxazolyl, morpholinyl, thiazolidinyl, thiazolinyl, thiazolyl, quinuclidinyl, indolyl, quinolyl, quinoxalinyl, isoquinolyl, benzimidazolyl, benzopyranyl, benzoxazolyl, furyl, benzofuranyl, thienyl, benzo [b] thieno [b] thieno [b] thieno [b] thieno [b] thieno [b] ] thienyl, benzo [1,3] dioxolyl, 1,8-naphthyridinyl, pyranyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, thienyl, benzoxazolyl, thiamorpholinylsulfoxide, thiamorpholinylsulfone and oxadiazolyl, as well as triazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, isothiazolinyl, isothiazolyl, and tetrazinyl, which are available by routine chemical synthesis and are stable. The term heteroatom as used herein denotes an oxygen, nitrogen and sulfur atom.

• · · · • · · ·• · · · · · · · · · · ·

Zde a všude v této přihlášce pojem 0 atomů uhlíku označuje nepřítomnost substituční skupiny, která bezprostředně následuje, například v Ar-alkylové části s 0 až 6 atomy uhlíku, kde je 0 atomů uhlíku, substituentem je Ar, např. fenyl. Opačně, kde Ar-alkylová skupina s 0 až 6 atomy uhlíku je identifikována jako specifická aromatická skupina, napři fenyl, má se za to, že počet atomů uhlíku je 0.Here and everywhere in this application, the term 0 carbon atoms denotes the absence of a substituent group that immediately follows, for example, in the Ar-alkyl moiety of 0 to 6 carbon atoms where 0 is carbon atoms, the substituent being Ar, e.g. phenyl. Conversely, where an Ar (C 1 -C 6) alkyl group is identified as a specific aromatic group, e.g., phenyl, the number of carbon atoms is believed to be 0.

Jisté radikálové skupiny jsou zde uvedeny zkratkou. t-Bu označuje terciární butylový zbytek, Boc neboli BOC označuje terc-butoxykarbonylový zbytek, Fmoc označuje fluorfenylmethoxykarbonylový zbytek, Ph označuje fenylový zbytek, Cbz nebo CBZ označuje benzyloxykarbonylový zbytek.Certain radical groups are abbreviated herein. t-Bu refers to tertiary butyl, Boc or BOC refers to tert-butoxycarbonyl, Fmoc refers to fluorophenylmethoxycarbonyl, Ph refers to phenyl, Cbz or CBZ refers to benzyloxycarbonyl.

Jistá činidla jsou zde v uvedena zkratkou. m-CPBA označuje kyselinu 3-chlorperoxybenzoovou, EDC označuje Nethyl-N'-(dimethylamínopropyl)karbodiimid, DMF označuje dimethylformamid, DMSO označuje dimethylsulfoxid, HBTU označuje O-benztriazol-l-yl-N,Ν,N',N'-tetramethyluroniumhexaflourofosfát, TFA označuje kyselinu trifluoroctovou a THF označuje tetrahydrofuran.Certain reagents are abbreviated herein. m-CPBA refers to 3-chloroperoxybenzoic acid, EDC refers to Nethyl-N '- (dimethylaminopropyl) carbodiimide, DMF refers to dimethylformamide, DMSO refers to dimethylsulfoxide, HBTU refers to O-benztriazol-1-yl-N, Ν, N', N'-tetramethyluroniumhexaflourophosphate , TFA refers to trifluoroacetic acid and THF refers to tetrahydrofuran.

Způsoby přípravyMethods of preparation

Sloučeniny obecného vzorce (I) se mohou připravit způsobem analogickým způsobům uvedeným ve schématech 1 ažCompounds of formula (I) may be prepared by a method analogous to the methods outlined in Schemes 1 to 4

11.11.

Alkylacé terc-butyl-N-allylkarbamátu 1 pomocí báze, jako je hydrid sodný, a 5-brom-l-pentenu poskytuje dien 2. Zpracování sloučeniny vzorce 2 pomocí buď 2,6-diisopropyl• · · · ·Alkylation of tert-butyl N-allylcarbamate 1 with a base such as sodium hydride and 5-bromo-1-pentene gives the diene 2. Treatment of the compound of formula 2 with either 2,6-diisopropyl

-46fenylimidoneofylidenmolybden-bis(terc-butoxidu) nebo dichloridu bis(tricyklohexylfosfin)benzylidenruteničitého, což jsou olefinové metatetické katalyzátory vyvinuté Grubbsem, poskytne azepin 3. Epoxidace sloučeniny vzorce 3 pomocí standardních oxidačních činidel v oboru známých, jako je m-CPBA, poskytne epoxid 4. Nukleofilní otevření epoxidového kruhu se může provést pomocí činidla jako je azid sodný k získání azidoalkoholu (není uvedeno), který se může redukovat na aminoalkohol 5 za podmínek v oboru známých, jako je 1,3-propandithiol a triethylamin v methanolu nebo pomocí plynného vodíku za přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium na uhlí. Acylace sloučeniny vzorce 5 pomocí kyseliny jako je Cbz-aminocyklohexankarboxylová kyselina za přítomnosti kondenzačního činidla, jako je EDC, následovaná odstraněním chránící skupiny BOC za kyselých podmínek poskytuje aminovou sůl 6. Kondenzace sloučeniny vzorce 6 s Cbz-aminocyklohexankarboxylovou kyselinou se může provádět pomocí kondenzačního činidla jako je EDC k získání meziproduktového alkoholu (není uvedeno), který se oxiduj' oxidačním činidlem, jako je komplex pyridin-oxid sírový v DMSO a triethylaminu k získání ketonu 7.-46-Phenylimidoneophyllidene molybdenum bis (tert-butoxide) or bis (tricyclohexylphosphine) benzylidene ruthenium dichloride, which are the olefin metathetic catalysts developed by Grubbs, will provide azepine 3. Epoxidation of the compound of formula 3 using standard oxidizing agents known in the art, such as m-CPBA, The nucleophilic opening of the epoxide ring can be carried out with an agent such as sodium azide to obtain an azidoalcohol (not shown), which can be reduced to an amino alcohol 5 under conditions known in the art such as 1,3-propanedithiol and triethylamine in methanol or hydrogen gas. in the presence of a catalyst such as palladium on carbon. Acylation of a compound of Formula 5 with an acid such as a Cbz-aminocyclohexanecarboxylic acid in the presence of a condensing agent such as EDC followed by deprotection of the BOC protecting group under acidic conditions affords the amine salt 6. Condensation of a compound of Formula 6 with a Cbz-aminocyclohexanecarboxylic acid is EDC to obtain an intermediate alcohol (not shown) which is oxidized with an oxidizing agent such as pyridine-sulfur trioxide complex in DMSO and triethylamine to yield ketone 7.

• · • · • · • · · · • * · · • · · · · · ·· ·· · · • ··»· ····• · · · * · * * * * · * * * * * *

Činidla a podmínkyReagents and conditions

a) NaH, 5-brom-l-penten, DMFa) NaH, 5-bromo-1-pentene, DMF

b) 2,6-diisopropylfenylimidoneofylidenmolybden bis(terc-butoxidový) nebo dichlorid bis(tricyklohexylfosfin)benzylidenruteničitý katalyzátor, toluenb) 2,6-diisopropylphenylimidoneophyllidene molybdenum bis (tert-butoxide) or bis (tricyclohexylphosphine) benzylidene ruthenium dichloride, toluene

c) m-CPBA, CH₂C1₂,c) mCPBA, CH ₂ C1 ₂

d) NaN₃, CH₃OH, H₂0, NH4CI,d) NaN ₃ , CH ₃ OH, H ₂ O, NH 4 Cl,

e) 10% palladium na uhlí, H₂,(e) 10% palladium on carbon, H ₂ ;

f) Cbz-aminocyklohexankarboxylová kyselina, EDC, CH₂C1₂,f) Cbz-aminocyclohexane carboxylic acid, EDC, CH ₂ C1 ₂

g) HCl, EtOAc,(g) HCl, EtOAc,

h) Cbz-aminocyklohexankarboxylová kyselina, EDC, CH₂C1₂,H) Cbz-aminocyclohexane carboxylic acid, EDC, CH ₂ C1 ₂

i) komplex pyridin-oxid sírový, DMSO, TEA.i) pyridine-sulfur trioxide complex, DMSO, TEA.

AAAA • ·AAAA • ·

-48Sloučeniny obecného vzorce (I), kde R¹ a R² jsou amidy, mohou být připraveny obecným způsobem popsaným ve schématu 2. Alkylace N-Cbz-allylaminu 8 pomocí báze, jako je hydrid sodný, a 5-brom-l-pentenu poskytuje dien 9. Zpracování sloučeniny vzorce 9 pomocí dichloridu bis(tricyklohexylfosfin)benzylidenruteničitého, což je olefinový metatetický katalyzátor vyvinutý Grubbsem, poskytne azepin 10. Epoxidace sloučeniny vzorce 10 pomocí standardních oxidačních činidel v oboru známých, jako je m-CPBA, poskytne epoxid 11. Nukleofilní otevření epoxidového kruhu se může provést pomocí činidla jako je azid sodný k získání azidoalkoholu (není uvedeno), který se může redukovat na aminoalkohol 12 pomocí redukčního činidla, jako je propandithiol za přítomnosti triethylaminu. Acylace sloučeniny vzorce 12 pomocí N-Boc-aminocyklohexankarboxylové kyseliny a kondenzačního činidla, jako je EDC následované odstraněním chránící skupiny Cbz za podmínek hydrogenolýzy, poskytne amin 13. Kondenzace sloučeniny vzorce 13 s karboxylovou kyselinou se provádí pomocí kondenzačního činidla, jako je EDC, následovanou odnětím chránící skupiny N-Boc, která je labilní v kyselém prostředí, pomocí kyseliny, jako je HCÍ nebo TFA, k získání meziproduktu 14. Acylace sloučeniny vzorce 14 se může provádět pomocí karboxylové kyseliny za přítomnosti kondenzačního činidla v oboru známého, jako je EDC, k získání meziproduktového alkoholu (není uvedeno), který se oxiduje oxidačním činidlem, jako je komplex pyridin-oxid sírový v DMSO·a triethylaminu k získání ketonu 15.Compounds of formula (I) wherein R ¹ and R ² are amides can be prepared by the general method described in Scheme 2. Alkylation of N-Cbz-allylamine 8 with a base such as sodium hydride and 5-bromo-1-pentene treatment of the compound of formula 9 with bis (tricyclohexylphosphine) benzylidene-ruthenium dichloride, which is an olefin metathetic catalyst developed by Grubbs, affords azepine 10. Epoxidation of the compound of formula 10 with standard oxidizing agents known in the art such as m-CPBA affords epoxide 11. The nucleophilic opening of the epoxide ring can be carried out with an agent such as sodium azide to give an azidoalcohol (not shown), which can be reduced to the amino alcohol 12 with a reducing agent such as propanediol in the presence of triethylamine. Acylation of the compound of Formula 12 with N-Boc-aminocyclohexanecarboxylic acid and a condensing agent such as EDC followed by deprotection of Cbz under hydrogenolysis conditions affords the amine 13. Condensation of the compound of Formula 13 with a carboxylic acid is accomplished with a condensing agent such as EDC followed by removal an acid labile N-Boc protecting group with an acid such as HCl or TFA to provide intermediate 14. The acylation of the compound of Formula 14 can be carried out with a carboxylic acid in the presence of a condensing agent known in the art, such as EDC, to obtaining an intermediate alcohol (not shown) which is oxidized with an oxidizing agent such as pyridine-sulfur trioxide complex in DMSO · and triethylamine to yield ketone 15.

Schéma 2Scheme 2

CyCy

d, ed, e

94 9 494 9 4

4 4 9 9 91 2 3 4 5 6

4 4 4 94 4 · • · · · · • 4 · « ·« · · ·4 4 4 94 4 · · · · · · · · · · · · · · · · ·

O^°Y^NC oO ^ ° Y ^N C o

f.3f.3

h, i rh, i r

^Β1γ^Νκ_> ° o ^Β1 γ ^Ν κ_> ° o

NH,NH,

i.«and."

Činidla a podmínkyReagents and conditions

a) NaH, 5-brom-l-penten, DMF,(a) NaH, 5-bromo-1-pentene, DMF,

b) dichlorid bis(tricyklohexylfosfin)benzylidenruteničitý jako katalyzátor, CH₂C1₂,b) dichloride bis (tricyclohexylphosphine) benzylidenruteničitý catalyst in CH ₂ C1 ₂

c) m-CPBA, CH₂C1₂,c) mCPBA, CH ₂ C1 ₂

d) NaN₃, CH₃OH, H₂O, NH₄C1,d) NaN _3, CH ₃ OH, H ₂ O, NH ₄ C1,

e) propandithiol, CH₃OH, TEA,(e) propanedithiol, CH ₃ OH, TEA,

f) Boc-aminocyklohexankarboxylová kyselina, EDC, CH₂C1₂,f) Boc-aminocyclohexane carboxylic acid, EDC, CH ₂ C1 ₂

g) 10% palladium na uhlí, H₂,(g) 10% palladium on carbon, H ₂ ;

h) R₁C0₂H, EDC, CH₂C1₂ nebo R-lCOCI, CH₂C1₂,(h) R ₁ CO ₂ H, EDC, CH ₂ Cl ₂ or R-COCl, CH ₂ Cl ₂ ;

i) HCl/EtOAc,(i) HCl / EtOAc;

j) R₂CO₂H, EDC, CH₂C1₂,(j) R ₂ CO ₂ H, EDC, CH ₂ Cl ₂ ,

k) komplex pyridin-oxid sírový, DMSO, TEA.k) pyridine-sulfur trioxide complex, DMSO, TEA.

»· 4«»4

I » 4 » t A * • · ·Λ • · · 4#I »4» t A * 4

-50»· ···♦-50 »· ··· ♦

Sloučeniny obecného vzorce (I), kde R² je alkylová, močovinová nebo sulfonamidová skupina a R¹ je amid, mohou být připraveny obecným způsobem popsaným ve schématu 3. Redukční aminace sloučeniny vzorce 13 se může provádět zpracováním s aldehydem následovaným redukčním činidlem, jako je triacetoxyborohydrid sodný. Následné odstranění chránící skupiny N-Boc za kyselých podmínek poskytne aminovou sůl 16. Kondenzace sloučeniny vzorce 16 s chloridem kyseliny nebo s karboxylovou kyselinou za přítomnosti kondenzačního činidla v oboru známého, jako je EDC, následovaná oxidací meziproduktového alkoholu (není uvedeno) pomocí oxidancia, jako je komplex pyridin-oxid sírový, poskytne keton 17. Alternativně zpracování aminu 13 s isokyanátem následované odstraněním chránící skupiny N-Boc poskytne aminovou sůl 18. Aylace a oxidace poskytne keton 19. Další derivace aminu 13 se může provádět zpracováním se sulfonylchloridem následovaným odstraněním chránící skupiny N-Boc k získání aminové soli 20. Acylace a oxidace poskytne keton 21.Compounds of formula (I) wherein R ² is an alkyl, urea or sulfonamide group and R ¹ is an amide may be prepared by the general method described in Scheme 3. Reductive amination of a compound of Formula 13 may be performed by treatment with an aldehyde followed by a reducing agent such as sodium triacetoxyborohydride. Subsequent removal of the N-Boc protecting group under acidic conditions affords the amine salt 16. Condensation of the compound of Formula 16 with an acid chloride or carboxylic acid in the presence of a coupling reagent known in the art, such as EDC, followed by oxidation of the intermediate alcohol (not shown) Alternatively, treatment of the amine 13 with an isocyanate followed by deprotection of the N-Boc affords the amine salt 18. Aylation and oxidation affords the ketone 19. Further derivation of the amine 13 may be accomplished by treatment with sulfonyl chloride followed by deprotection. N-Boc to obtain the amine salt 20. Acylation and oxidation affords ketone 21.

η ····· · * • · · · · ···· · « · · ·η ····· · * · · · · ····

Schéma 3Scheme 3

OH i i o „t·OH i i o 't ·

N O HN O H

FL ΛFL Λ

c, dc, d

e, be, b

OH „ ΛΑ“· „,^γΌ ^{0 0} 18 c, d »/γΌOH “ΛΑ” · “, ^ γΌ ^{0 0} 18 c, d» / γΌ

O 19O 19

R2R2

OH ₅ Υ/ΥΛ vJOH ₅ Υ / ΥΛ vJ

R2 , _d H ^c'^a » άτ« o 21R2, _d H ^c ' ^and »άτ« o 21

R2R2

Činidla a podmínkyReagents and conditions

a) R^CHO, NaBH(OAc)₃,(a) R 2 CHO, NaBH (OAc) ₃ ,

b) HCl,(b) HCl,

c) R₂CO₂H, EDC., CH₂C1₂,(c) R ₂ CO ₂ H, EDC., CH ₂ Cl ₂ ,

d) komplex pyridin-oxid sírový, DMSO, TEA,(d) pyridine-sulfur trioxide complex, DMSO, TEA,

e) R^NCO, báze,e) R 2 NCO, base,

f) RAO2CI, TEA, CH₂C1₂.f) RAO ₂ Cl, TEA, CH ₂ Cl ₂ .

Jednotlivé diastereomery {(S)-3-methyl-l-[(2,24-trideuterio)-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny 31 a 32 se mohou připravit podle popisu ve schématu 4. Alkylace benzylesteru kyseliny allylkarbamové 22 pomocíIndividual diastereomers of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1 - [(2,24-trideuterio) -3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide 31 and 32 may be prepared as described in Scheme 4. Alkylation of allylcarbamic acid benzyl ester 22 with

5-brom-l-pentenu v přítomnosti báze, jako je hydrid sodný, poskytne dien 23. Zpracování dienu 23 pomocí dichloridu bis(tricyklohexylfosfin)benzyliden• » • · · · • · · · * · · « • · · » · ···· ·· ·· ·5-bromo-1-pentene in the presence of a base, such as sodium hydride, provides diene 23. Treatment of diene 23 with bis (tricyclohexylphosphine) benzylidene dichloride. ··· ·· ·· ·

-52ruteničitého, vyvinutého Grubbsem, poskytne benzylester kyseliny 2,3,4, 7-tetrahydroazepin-l-karboxylové 24. Epoxidace azepinu 24 se může provádět pomocí standardních oxidačních činidel v oboru známých, jako je m-CPBA, k získání epoxidu 25. Nukleofilní otevření epoxidového kruhu sloučeniny vzorce 25 se může provést pomocí reakčního činidla jako je azid sodný k získání azidoalkoholu (není uvedeno). Meziproduktový azidoalkohol se může redukovat na aminoalkohol 26 za podmínek v oboru známých, jako je 1,3-propandithiol a triethylamin v methanolu nebo pomocí triethylfosfinu v tetrahydrofuranu a vodě. Acylace sloučeniny vzorce 26 se může provádět pomocí kyseliny, jako je N-Boc-aminocyklohexankarboxylová kyselina v přítomnosti kondenzačního činidla, jako je EDC. Odstranění benzyloxykarbonylové chránící skupiny pomocí plynného vodíku v přítomnosti 10% palladia na uhlí poskytne amin 27. Zpracování aminu 27 s 2-pyridinsulfonylchloridem za přítomnosti triethylaminu nebo nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a CH₂C1₂ následované odstraněním terc-butoxykarbonylové chránící skupiny za kyselých podmínek poskytne sloučeninu vzorce 28. Kondenzace sloučeniny vzorce 28 pomocí kyseliny benzofuran-2-karboxylové se může provádět pomocí kondenzačního činidla, jako je EDC, k získání meziproduktového alkoholu 29. Alkohol 29 se může oxřdovat oxidačním činidlem, jako je komplex pyridin-oxid sírový v DMSO a triethylaminu k získání ketonu 30 jako směsi diastereomerů.The ruthenium dioxide, developed by Grubbs, provides 2,3,4,7-tetrahydroazepine-1-carboxylic acid benzyl ester 24. Epoxidation of azepine 24 can be accomplished using standard oxidizing agents known in the art, such as m-CPBA, to yield epoxide 25. Nucleophilic The opening of the epoxide ring of the compound of Formula 25 can be accomplished using a reagent such as sodium azide to afford the azidoalcohol (not shown). The intermediate azido alcohol can be reduced to the amino alcohol 26 under conditions known in the art, such as 1,3-propanedithiol and triethylamine in methanol or with triethylphosphine in tetrahydrofuran and water. The acylation of the compound of formula 26 can be carried out with an acid such as N-Boc-aminocyclohexanecarboxylic acid in the presence of a condensing agent such as EDC. Removal of the benzyloxycarbonyl protecting group with hydrogen gas in the presence of 10% palladium on carbon gives amine 27. Treatment of amine 27 with 2-pyridinesulfonyl chloride in the presence of triethylamine or saturated sodium bicarbonate solution and CH ₂ Cl ₂ followed by removal of the tert-butoxycarbonyl protecting group under acidic conditions affords The condensation of a compound of formula 28 with benzofuran-2-carboxylic acid can be carried out with a condensing agent such as EDC to yield the intermediate alcohol 29. The alcohol 29 can be oxidized with an oxidizing agent such as pyridine-sulfur trioxide complex in DMSO and triethylamine to obtain ketone 30 as a mixture of diastereomers.

a) NaH, 5-brom-l-penten, DMF,(a) NaH, 5-bromo-1-pentene, DMF,

b) dichlorid bis(tricyklohexylfosfin)benzylidenruteničitý, CH₂C1₂,b) dichloride bis (tricyclohexylphosphine) benzylidenruteničitý, CH ₂ C1 ₂

C) m-CPBA, CH₂C1₂,C) m-CPBA, CH ₂ Cl ₂ ,

d) NaN₃, CH₃OH, H₂0, NH₄C1,d) NaN _3, CH ₃ OH, H ₂ 0, NH ₄ C1,

e) 1,3-propandithiol, TEA, methanol,(e) 1,3-propanedithiol, TEA, methanol,

f) N-Boc-aminocyklohexankarboxylová kyselina, EDC, CH₂C1₂,f) N-Boc-aminocyclohexane carboxylic acid, EDC, CH ₂ C1 ₂

g) 10% palladium na uhlí, H₂,(g) 10% palladium on carbon, H ₂ ;

h) 2-pyridinsulfonylchlorid, TEA, CH₂C1₂,h) 2-pyridinesulfonyl chloride, TEA, CH ₂ C1 ₂

i) 4N HCl/dioxan, methanol,(i) 4N HCl / dioxane, methanol,

j) kyselina benzofuran-2-karboxylová, EDC, CH₂C1₂,j) Benzofuran-2-carboxylic acid, EDC, CH ₂ C1 ₂

k) komplex pyridin-oxid sírový, DMSO, TEA.k) pyridine-sulfur trioxide complex, DMSO, TEA.

• · • · • · · ·• • •

-54Kvarternizované 4-aminoazepan-3-onové sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou vhodně připravit podle schématu 5. Odborníkovi v oboru bude ze schématu 5 zřejmé jak připravit kteroukoli z kvarternizovaných 4aminoazepan-3-onových sloučenin podle předloženého vynálezu. Redukční aminace sloučeniny vzorce 13 se může provádět zpracováním s aldehydem následovaným redukčním činidlem, jako je triacetoxyborohydrid sodný. Následné odstranění chránící skupiny N-Boc za kyselých podmínek poskytne aminovou sůl 16. Zpracování sloučeniny vzorce 16 s chloridem kyseliny nebo karboxylovou kyselinou za přítomnosti kondenzačního činidla známého v oboru, jako je EDC, následované oxidací meziproduktového alkoholu (není uvedeno) pomocí oxidačního činidla, jako je komplex pyridin-oxid sírový, poskytne keton 17. Kvarternizace aminu 17 se může provádět zpracováním s alkylačním činidlem, jako je jodmethan, k získání kvartérní amoniové soli 41.The quaternized 4-aminoazepan-3-one compounds of the present invention can be conveniently prepared according to Scheme 5. A person skilled in the art will recognize from Scheme 5 how to prepare any of the quaternized 4 aminoazepan-3-one compounds of the present invention. Reductive amination of the compound of Formula 13 may be accomplished by treatment with an aldehyde followed by a reducing agent such as sodium triacetoxyborohydride. Subsequent deprotection of the N-Boc protecting group under acidic conditions affords the amine salt 16. Treatment of compound of formula 16 with an acid chloride or carboxylic acid in the presence of a condensation known in the art such as EDC followed by oxidation of the intermediate alcohol (not shown) with an oxidizing agent such as The pyridine-sulfur trioxide complex provides the ketone 17. Quaternization of the amine 17 can be accomplished by treatment with an alkylating agent such as iodomethane to yield the quaternary ammonium salt 41.

nh_sH nh _sH

Činidla a podmínkyReagents and conditions

a) R-lCHO, NaBH(OAc)₃,(a) R-lCHO, NaBH (OAc) ₃ ;

b) HCl,(b) HCl,

c) R₂CO₂H, EDC, CH₂C1₂,(c) R ₂ CO ₂ H, EDC, CH ₂ Cl ₂ ,

d) komplex pyridin-oxid sírový, DMSO, TEA,(d) pyridine-sulfur trioxide complex, DMSO, TEA,

e) jodmethan.(e) iodomethane.

• · • ····« · « ·· · · • ···· ···· • · · · ·· ··• · · · · · «· · · • · · · · · · ·

6-Methyl-4-aminoazepan-3-onové sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou příhodně připravit podle schématu 6. Ethylester kyseliny 2-methylpent-4-enové se převede na N-2-pyridylsulfonylazepin redukcí na aldehyd, redukční aminací allylaminem, sulfonylací 2-pyridylsulfonylchloridem a olefinovou metathesí pomocí Grubbsova katalyzátoru. Epoxidace pomocí m-CPBA poskytuje směs epoxidů, které lze rozdělit sloupcovou chromatografií. Syn epoxid se převede na aminoalkohol otevřením pomocí azidu sodného, následuje redukce trifenylfosfinem. Acylace volného aminu pomocí kyseliny Boc-aminocyklohexankarboxylové a kondenzačního činidla, jako je HBTU nebo EDC, následované odstraněním chránící skupiny Boc pomocí kyseliny chlorovodíkové a acylace pomocí různých aromatických karboxylových kyselin a kondenzačních činidel, jako je HBTU nebo EDC, poskytne meziproduktové alkoholy. Konečná oxidace pomocí Dess-Martinova perjodinanu a HPLC poskytne požadované ketony.The 6-methyl-4-aminoazepan-3-one compounds of the present invention can conveniently be prepared according to Scheme 6. The 2-methylpent-4-enoic acid ethyl ester is converted to N-2-pyridylsulfonylazepine by reduction to aldehyde, reductive amination with allylamine, sulfonylation 2 -pyridylsulfonyl chloride and olefin metathesis using Grubbs catalyst. Epoxidation with m-CPBA provides a mixture of epoxides that can be separated by column chromatography. The syn epoxide is converted to the amino alcohol by opening with sodium azide, followed by reduction with triphenylphosphine. Acylation of the free amine with Boc-aminocyclohexanecarboxylic acid and a condensing agent such as HBTU or EDC followed by removal of the Boc protecting group with hydrochloric acid and acylation with various aromatic carboxylic acids and condensing agents such as HBTU or EDC yields intermediate alcohols. Final oxidation with Dess-Martin periodinane and HPLC yields the desired ketones.

-56• · · · • · · · * · .-56 • · · · · · · ·

• ·»· • · • · · · · ·• · · · · · · · · · · · · · · ·

Schéma 6Scheme 6

1) DIBAI1) DIBAI

2) allylamin NaBH₄ 2) allylamine NaBH ₄

3) 2-pyridínsulfonylchlorid3) 2-pyridinesulfonyl chloride

4) Grubbs4) Grubbs

7-Methyl-4_aminoazepan-3~onové sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou příhodně připravit podle schématu 7. Karbobenzyloxy-D-alaninol (Cbz-D-alanínol) se napřed převede na jodid, ten se poté nechá reagovat s allyl-Grignardovým činidlem s měďným katalyzátorem nebo podobným allyiorganokovovým činidlem. Amin se poté alkyluje allyljodidem. Grubbsův katalyzátor se poté použije k vytvoření azepinového kruhu kruh uzavírající metathesí. Epoxidace alkenu následovaná rozdělením diastereomerů následovaná otevřením epoxidu vedlejší složky pomocí azidu sodného poskytne meziproduktový azidoalkohol. Redukce azidu následovaná acylací aminu pomocí cykloalkankarboxylové kyseliny chráněné na IN, jako je N-Boc-l-aminocyklohexan-l-karboxylová kyselina a peptidové kondenzační činidlo, jako je HBTU nebo EDC, následovaná odstraněním chránící skupiny Cbz poskytne meziproduktový sekundární amin, který se poté sulfonyluje pomocí sulfonylchloridu. Odstranění chránící skupiny Boc následované acylací pomocí karboxylové kyseliny a peptidového kondenzačního činidla, jako je HBTU nebo EDC, a konečná oxidace sekundárního alkoholu na keton pomocí oxidačního činidla, jako je Dess-Martinův perjodinan nebo komplex pyridin-oxid sírový s triethylaminem, poskytne požadovaný produkt.The 7-methyl-4-aminoazepan-3-one compounds of the present invention may conveniently be prepared according to Scheme 7. Carbobenzyloxy-D-alaninol (Cbz-D-alanine) is first converted to iodide, which is then reacted with an allyl-Grignard reagent with with a copper catalyst or a similar allyiorganometallic reagent. The amine is then alkylated with allyl iodide. The Grubbs catalyst is then used to form the azepine ring by ring-closing metathesis. Epoxidation of the alkene followed by resolution of the diastereomers followed by the opening of the epoxide of the by-product with sodium azide provides the intermediate azidoalcohol. Reduction of the azide followed by acylation of the amine with an IN-protected cycloalkanecarboxylic acid such as N-Boc-1-aminocyclohexane-1-carboxylic acid and a peptide coupling reagent such as HBTU or EDC followed by deprotection of Cbz affords an intermediate secondary amine which is then sulfonylated with sulfonyl chloride. Removal of the Boc protecting group followed by acylation with a carboxylic acid and a peptide coupling reagent such as HBTU or EDC and final oxidation of the secondary alcohol to the ketone with an oxidizing agent such as Dess-Martin periodinane or pyridine-sulfur trioxide triethylamine complex affords the desired product.

• ·• ·

Schéma 7Scheme 7

1) PPh₃, l₂ 1) PPh ₃ l ₂

₂₎ kat. Cul ₂₎ Cat

1) PPh₃ 1) PPh ₃

1) HCl, dioxan1) HCl, dioxane

2) HBTU2) HBTU

3) Dess-Martinův perjodinan3) Dess-Martin's periodinane

4) 2-pyridylsulfonylchlorid4) 2-pyridylsulfonyl chloride

N,_z JIN, _from JI

U'° • ····· ·· • · « · a • · · · ·· · · *U '° • ·········

2,2,4-Trideutero-4-aminoazepan-3-onové sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou příhodně připravit podle schématu 8. Deuterované inhibitory se mohou připravit z matečných inhibitorů, jako je {(S)-3-methyl-l-[(4S,7R)]-7-methyl-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové zpracováním s bází, jako je triethylamin, a několikadenním mícháním v denaturovaném protickém rozpouštědle, jako je CD₃OD:D₂0.The 2,2,4-Trideutero-4-aminoazepan-3-one compounds of the present invention may conveniently be prepared according to Scheme 8. Deuterated inhibitors may be prepared from parent inhibitors such as {(S) -3-methyl-1- [ Benzofuran-2-carboxylic acid (4S, 7R)] - 7-methyl-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide by treatment with a base such as triethylamine and stirring for several days in denatured a protic solvent such as CD ₃ OD: D ₂ O.

Schéma 8Scheme 8

7-Methyl-4-aminoazepan-3-onové sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou příhodně připravit podle schématu 9. Meziprodukt (S)-3-cyklohexyl-N-((3S,4S,7R)-3-hydroxy-7-methylazepan-4-yl)-2-methylpropionamid, jak je popsán ve schématu 3, se redukčně aminuje pomocí aldehydu nebo ketonu, jako je propionaldehyd, poté se zpracuje s redukčním činidlem, jako je borohydrid sodný. Odstranění chránící skupiny Boc, následované acylacL acylačním činidlem, jako je kyselina 2-furankarboxyLová, HBTU, NMM, a konečná oxidace sekundárního alkoholu na keton pomocí oxidačního činidla, jako je komplex pyxsidinoxid sírový, poskytne požadované produkty.The 7-methyl-4-aminoazepan-3-one compounds of the present invention can be conveniently prepared according to Scheme 9. Intermediate (S) -3-cyclohexyl-N - ((3S, 4S, 7R) -3-hydroxy-7-methylazepane -4-yl) -2-methylpropionamide as described in Scheme 3 is reductively aminated with an aldehyde or ketone such as propionaldehyde, then treated with a reducing agent such as sodium borohydride. Removal of the Boc protecting group, followed by an acylacyl acylating agent such as 2-furancarboxylic acid, HBTU, NMM, and the final oxidation of the secondary alcohol to a ketone with an oxidizing agent such as sulfur pyxide oxide complex provides the desired products.

• · · ·• · · ·

Schéma 9Scheme 9

-60BocNl-60BocNl

MeMe

MeMe

3) SO₃-pyridin3) SO ₃ -pyridine

MeMe

7-Methyl-4-aminoazepan-3-onové sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou příhodně připravit podle schématu 10. Meziprodukt ((3S,4S,7R)-3-hydroxy-7-methylazepan-4-yl)amid kyseliny 1-methylcyklohexankarboxylové), jak je popsán ve schématu 3, se acyluje pomocí isokyanátu, jako je methylester kyseliny (S)-(-)-2isokyanát-4-methylvalerové. Odstranění chránící skupiny Boc, následované acylací acylačním činidlem, jako je kyselina 2-furankarboxylová, HBTU, NMM, a konečná oxidace sekundárního alkoholu na keton pomocí oxidačního činidla, jako je Dess-Martinův perjodinan nebo komplex pyridin-oxid sírový, poskytne požadované produkty.The 7-methyl-4-aminoazepan-3-one compounds of the present invention may conveniently be prepared according to Scheme 10. 1-Methyl-cyclohexanecarboxylic acid ((3S, 4S, 7R) -3-hydroxy-7-methyl-azepan-4-yl) -amide 1), as described in Scheme 3, is acylated with an isocyanate such as (S) - (-) - 2-isocyanate-4-methylvaleric acid methyl ester. Removal of the Boc protecting group, followed by acylation with an acylating agent such as 2-furancarboxylic acid, HBTU, NMM, and final oxidation of the secondary alcohol to the ketone with an oxidizing agent such as Dess-Martin periodinane or pyridine-sulfur trioxide provides the desired products.

Schéma 10Scheme 10

BocNl·BocNl ·

1) HCl, dioxan1) HCl, dioxane

2) EDC2) EDC

5-Methyl-4-aminoazepan-3-onové sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou příhodně připravit podleThe 5-methyl-4-aminoazepan-3-one compounds of the present invention may conveniently be prepared according to the invention

OHOH

3) Dess-Martinův perjoainan3) Dess-Martin's perjoainan

4) K₂CO₃, MeOH, H₂O • · • · · · schématu 11. Syntéza C-5 methylazepinonu, {(S)-3methyl-l-[5-methyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu 4,5(R,S)-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (příklad 61) je uvedena dále ve schématu4) K ₂ CO ₃ , MeOH, H ₂ O Scheme 11. Synthesis of C-5 methylazepinone, {(S) -3-methyl-1- [5-methyl-3-oxo-1- (pyridine- 4,5 (R, S) -benzofuran-2-carboxylic acid 2-sulfonyl) azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide (Example 61) is shown below in the scheme

7. Michaelova adice nitromethanu na ethylkrotonát 7-1, následovaná redukcí na meziproduktový ester pomocí redukčního činidla, jako je diisobutylaluminumhydrid (Diabl-H) poskytne aldehyd 7-2. Redukční aminace sloučeniny vzorce 7-2 pomocí N-benzylethanolaminu za přítomnosti redukčního činidla, jako je triacetoxyborohydrid sodný, poskytne nitroalkohol 7-3. Oxidace sloučeniny vzorce 7-3 za použití oxidačního činidla v oboru známého, jako je DMSO, a oxalylchloridu následovaná zpracováním surového meziproduktového aldehydu pomocí báze, jako je triethylamin, způsobí nitroaldolovou reakci k získání azepanolu 7-4. Redukce nitroskupiny pomocí zinku za přítomnosti kyseliny chlorovodíkové následovaná kondenzací výsledného aminu s kyselinou N-Boc-aminocyklohexankarboxylovou za přítomnosti kondenzačního činidla známého v oboru, jako je EDC, poskytne meziprodukt7. Michael addition of nitromethane to ethyl crotonate 7-1, followed by reduction to the intermediate ester with a reducing agent such as diisobutylaluminum hydride (Diabl-H) affords aldehyde 7-2. Reductive amination of 7-2 with N-benzylethanolamine in the presence of a reducing agent such as sodium triacetoxyborohydride affords the nitroalcohol 7-3. Oxidation of the compound of formula 7-3 using an oxidizing agent known in the art, such as DMSO, and oxalyl chloride, followed by treatment of the crude intermediate aldehyde with a base such as triethylamine, causes the nitroaldol reaction to afford azepanol 7-4. Reduction of the nitro group with zinc in the presence of hydrochloric acid followed by condensation of the resulting amine with N-Boc-aminocyclohexanecarboxylic acid in the presence of a condensing agent known in the art, such as EDC, provides the intermediate

7-5. Redukční odstranění N-benzylové části pomocí plynného vodíku za přítomnosti katalyzátoru, jako je 10% palladium na uhlí, následované sulfonylací pomocí sulfonylchloridu za přítomnosti báze, jako je N-methylmorfolin nebo triethylamin, poskytne sulfonamidový meziprodukt 7-6. Odstranění chránící skupiny N-Boc za kyselých podmínek následované kondenzací výsledné aminové soli s kyselinou benzofuran-2-karboxylovou a oxidace alkoholu pomocí oxidačního činidla známého v oboru, jako je komplex pyridin-oxid sírový nebo Dess-Martinův perjodinan, poskytne keton 7. Jednotlivé diastereomery sloučeniny vzorce 7-7 se mohou rozdělit pomocí metod HPLC k získání diastereomerů.7-8, 7-9, 7-10 a 7-11.7-5. Reductive removal of the N-benzyl moiety with hydrogen gas in the presence of a catalyst such as 10% palladium on carbon, followed by sulfonylation with sulfonyl chloride in the presence of a base such as N-methylmorpholine or triethylamine affords the sulfonamide intermediate 7-6. Removal of the N-Boc protecting group under acidic conditions followed by condensation of the resulting amine salt with benzofuran-2-carboxylic acid and oxidation of the alcohol with an oxidizing agent known in the art such as pyridine-sulfur trioxide complex or Dess-Martin periodinane affords ketone 7. Individual diastereomers compounds of formula 7-7 can be resolved by HPLC methods to afford diastereomers 7.7-8, 7-9, 7-10 and 7-11.

• · • · ···· · · · · · · • · · · · · ·· ·· · ·· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

Schéma 11 oScheme 11 o

„OH'OH

2. Dibal-H, CH-CL2. Dibal-H, CH-CL

Na(OAc)₃BH θ?% O₂N ?^H Na (OAc) ₃ BH θ?% O ₂ N? ^H

X~_n^_oh č^(C0CI^?^ _HiC.zSX ~ _n ^ _OH No ^(C0CI ^? ^ _Hic .zS

L 2. TEA, CH_SOHL 2. TEA, CH _S OH

1. Zn/HCI1. Zn / HCl

2. N-Boc-Leu, EDC2. N - Boc - Leu, EDC

2. kyselina 2-benzofurankarboxylová, EDC2. 2-Benzofurancarboxylic acid, EDC

3. oxidace Pyr-SC>33. oxidation of Pyr-SC> 3

Rozdělení HPLCHPLC separation

Výchozí materiály zde použité jsou komerčně dostupnými aminokyselinami nebo jsou připravovány rutinními metodami dobře známými těm, kteří mají běžné dovednosti v oboru a mohou být nalezeny ve standardních refernčních knihách, jako je COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, díl I až VI (vydal Wiley-Interscience).The starting materials used herein are commercially available amino acids or are prepared by routine methods well known to those of ordinary skill in the art and can be found in standard reference books, such as COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol. I through VI (published by Wiley-Interscience). .

Kondenzační postupy, které zde mají vytvořit amidové vazby’jsou v oboru obecně známy. Postupy syntézy peptidu obecně navržené Bodanskym a kol., THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS, Springer-Verlag, Berlín (1984), E. Grossem a J. Meienhoferem, THE PEPTIDES, díl 1, 1 - 284 (1979) a J. M. Stewartem a J. D. Youngem, SOLID PHASE PEPTIDE SYNTHESIS, 2. vydání, Pierce Chemical Co.,The coupling procedures to form amide bonds herein are generally known in the art. Peptide synthesis procedures generally designed by Bodansky et al., THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS, Springer-Verlag, Berlin (1984), E. Gross and J. Meienhofer, THE PEPTIDES, Vol. 1, 1-284 (1979) and JM Stewart and JD Young, SOLID PHASE PEPTIDE SYNTHESIS, 2nd Edition, Pierce Chemical Co.,

Rockford, 111. (1984) obecně ilustrují techniku a jsou zde zahrnuty jako odkazy.Rockford, 111. (1984) generally illustrate the technique and are incorporated herein by reference.

Syntetické postupy přípravy sloučenin podle -tohoto vynálezu často využívají ochranné skupiny, aby zakryly reakční funkční skupiny nebo minimalizovaly nežádoucí vedlejší reakce. Takové ochranné skupiny jsou obecně popsány v Green T. W., PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, John Wiley & Sons, New York (1981). Pojem, skupina chránící aminoskupinu obecně odkazuje na Boc, acetyl, benzoyl, Fmoc a Cbz skupinu a jejich deriváty tak, jak je známo v oboru. Způsoby ochrany a odstranění ochrany a nahrazení skupiny chránící aminoskupinu jinou částí jsou v oboru dobře známy.Synthetic processes for preparing the compounds of this invention often utilize protecting groups to conceal reaction functional groups or minimize unwanted side reactions. Such protecting groups are generally described in Green T. W., PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, John Wiley & Sons, New York (1981). The term "amino protecting group" generally refers to a Boc, acetyl, benzoyl, Fmoc and Cbz group and derivatives thereof as known in the art. Methods for protecting and removing protection and replacing an amino protecting group with another moiety are well known in the art.

Adiční solí sloučenin obecného vzorce (I) s kyselinou se připravují standardním způsobem ve vhodném rozpouštědle ž matečné sloučeniny a nadbytku kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fluorovodíková, sírová, fosforečná, octová, trifluorr-64• · • · « · · · • · · · » ·The acid addition salts of the compounds of formula (I) are prepared in standard manner in a suitable solvent of the parent compound and an excess of acid, such as hydrochloric, hydrobromic, hydrofluoric, sulfuric, phosphoric, acetic, trifluoro-64. • · · ·

octová, maleinová, jantarová a methansulfonová. Jisté z těchto sloučenin tvoří vnitřní soli neboli zwitteriony, které mohou být přijatelné. Kationtové soli se připravují tím, že na matečnou sloučeninu působí nadbytek zásaditého reagencia, jako je hydroxid, uhličitan nebo alkoxid, obsahující příslušný kation, nebo působí příslušným organickým aminem. Kationty jako Li⁺, Na⁺, K⁺, Ca⁺⁺, Mg⁺⁺ a NH₄ ⁺ jsou specifickými příklady kationtů přítomných ve farmaceuticky přijatelných solích. Halogenidy, sulfát, fosfát, alkanóáty (jako jsou acetát a trifluoracetát), benzoáty a sulfonáty (jako je mesylát) jsou příklady aniontů přítomných ve farmaceuticky přijatelných solích. Kvarterní amoniové soli se připraví zpracováním mateřské aminové sloučeniny s nadbytkem alkylhalogenidu, jako je methyljodid.acetic, maleic, amber and methanesulfonic. Certain of these compounds form internal salts or zwitterions, which may be acceptable. The cationic salts are prepared by treating the parent compound with an excess of a basic reagent, such as a hydroxide, carbonate or alkoxide, containing the appropriate cation, or by treating with the appropriate organic amine. Cations such as Li ⁺ , Na ⁺ , K ⁺ , Ca ⁺⁺ , Mg ^++, and NH ₄ ⁺ are specific examples of cations present in pharmaceutically acceptable salts. Halides, sulfate, phosphate, alkanoates (such as acetate and trifluoroacetate), benzoates, and sulfonates (such as mesylate) are examples of anions present in pharmaceutically acceptable salts. Quaternary ammonium salts are prepared by treating the parent amine compound with an excess of an alkyl halide such as methyl iodide.

Tento vynález také poskytuje farmaceutický prostředek, který zahrnuje sloučeninu obecného vzorce (I) a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo excipient. Sloučenina obecného vzorce (I) může být tudíž použita při výrobě léku. Farmaceutické prostředky ze sloučeniny obecného vzorce (I) připravené tak, jak zde bylo dříve popsáno, mohou být formulovány jako roztoky nebo lyofilizované prášky pro parenterální podávání. Prášky mohou být před použitím rekonstituovány přidáním vhodného ředidla nebo jiného farmaceuticky přijatelného nosiče. Kapalné formulace mohou být pufrované, isotonisované vodné roztoky. Příklady vhodných ředidel jsou normální isotonický roztok chloridu sodného, standardní 5% dextrosa ve vodě nebo pufrovaný roztok octanu sodného nebo amonného. Taková formulace je obzvláště vhodná pro parenterální podání, ale může být také použita k orálnímu ·The invention also provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient. Thus, the compound of formula (I) may be used in the manufacture of a medicament. The pharmaceutical compositions of a compound of formula (I) prepared as previously described herein may be formulated as solutions or lyophilized powders for parenteral administration. The powders may be reconstituted prior to use by addition of a suitable diluent or other pharmaceutically acceptable carrier. Liquid formulations may be buffered, isotonized aqueous solutions. Examples of suitable diluents are normal isotonic sodium chloride solution, standard 5% dextrose in water or buffered sodium or ammonium acetate solution. Such a formulation is particularly suitable for parenteral administration, but can also be used for oral administration.

» · • · · · • · · «»· · · · · · · ·«

podání nebo obsažena v inhalátoru s dávkovačem nebo nebulizéru pro inhalaci. Může být žádoucí přidat pomocné látky, jako je polyvinylpyrrolidon, želatina, hydroxycelulóza, arabská guma, polyethylenglykol, mannitol, chlorid sodný nebo citrát sodný.administration or included in an inhaler with a dispenser or nebulizer for inhalation. It may be desirable to add excipients such as polyvinylpyrrolidone, gelatin, hydroxycellulose, acacia, polyethylene glycol, mannitol, sodium chloride or sodium citrate.

Alternativně mohou tyto sloučeniny být vloženy do kapslí, tabletovány nebo připraveny do emulse nebo sirupu pro orální podávání. Farmaceuticky přijatelné pevné nebo kapalné nosiče mohou být přidány k podpoření nebo stabilizaci prostředku nebo k usnadnění přípravy prostředku. Pevné nosiče zahrnují škrob, laktózu, dihydrát síranu vápenatého, bílou hlinku, stearát hořečnatý nebo kyselinu stearovou, mastek, pektin, arabskou gumu, agar nebo želatinu. Kapalné nosiče zahrnují sirup, olej z podzemnice olejně, olivový olej, roztok chloridu sodného a vodu. Nosič může také zahrnovat materiál navozující pomalé uvolňování, jako je glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát, samotné nebo s voskem. Množství pevného nosiče se mění, ale výhodně bude mezi asi 20 mg až asi 1 g na dávkovou jednotku. Farmaceutické prostředky jsou vyráběny podle konvenčních technik farmacie zahrnujících mletí, míchání, granulaci a lisování, pokud je to nezbytné, pro tabletové formy nebo mletí, míchání a plnění pro formy tuhých želatinových kapslí. Pokud je použit kapalný nosič, bude prostředek vyroben ve formě sirupu, elixíru, emulse nebo vodné nebo nevodné suspenze. Takový kapalný prostředek může být podáván přímo orálně nebo plněn do měkké želatinové kapsle.Alternatively, the compounds may be encapsulated, tableted, or prepared into an emulsion or syrup for oral administration. Pharmaceutically acceptable solid or liquid carriers can be added to aid or stabilize the composition or to facilitate preparation of the composition. Solid carriers include starch, lactose, calcium sulfate dihydrate, white clay, magnesium stearate or stearic acid, talc, pectin, acacia, agar or gelatin. Liquid carriers include syrup, peanut oil, olive oil, sodium chloride solution and water. The carrier may also include a slow release material, such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate, alone or with a wax. The amount of solid carrier varies but will preferably be between about 20 mg to about 1 g per dosage unit. The pharmaceutical compositions are manufactured according to conventional pharmacy techniques including milling, mixing, granulating and compressing, if necessary, for tablet forms or milling, mixing and filling for solid gelatin capsule forms. If a liquid carrier is used, the composition will be formulated as a syrup, elixir, emulsion or aqueous or non-aqueous suspension. Such a liquid composition may be administered directly orally or filled into a soft gelatin capsule.

Pro rektální podání mohou být sloučeniny podle tohoto vynálezu také kombinovány s pomocnými látkami-, jako je kakaové máslo, glycerin, želatina nebo polyethylen-66« · · * • » · » · · · a· • · · ·»« ·· • · · · · · · · · · · · * ···* ···· ««!««« » · » · » ·· glykoly a vytvarovány do čípku.For rectal administration, the compounds of the invention may also be combined with excipients such as cocoa butter, glycerin, gelatin or polyethylene-66 and polyethylene-66. Glycols and shaped into a suppository.

Nové meziproduktyNew intermediates

S odkazem na způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce (I) uvedené výše ve schématech 1 až 11 odborník v oboru zjistí, že předložený vynález zahrnuje všechny nové meziprodukty potřebné k výrobě sloučenin obecného vzorce (I). Obzvláště předložený vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce (II):Referring to the methods for preparing compounds of formula (I) shown in Schemes 1-11 above, one of skill in the art will recognize that the present invention encompasses all novel intermediates required to produce compounds of formula (I). In particular, the present invention provides compounds of formula (II):

R¹ ve kterémR ¹ in which

R² je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Hetalkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny R⁹C(O)-, skupiny R⁹C(S)-, skupiny R⁹SO2-, skupiny R⁹OC(O)-r skupiny R⁹RⁿNC(O)-, skupiny R⁹RⁿNC(S)-, skupiny R⁹ (R¹¹) NSO₂-, • · a · « » » « » · <* · * - * « « ť> · t · > c »· ·· « · • »«·· ····R ² is selected from the group consisting of hydrogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkylalkyl group with 3-6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and 0-6 carbon atoms in the alkyl moiety, Ar-alkyl having 0-6 carbon atoms in the alkyl moiety, Hetalkyl groups of 0-6 carbon atoms in the alkyl moiety, R ⁹ C (O) -, R ⁹ C (S) -, R ⁹ SO 2 -, R ⁹ OC (O) -r groups R ⁹ R ⁿ NC (O) -, groups R ⁹ R ⁿ NC (S) -, groups R ⁹ (R ¹¹ ) NSO ₂ -, • and · «» »« »· <* · * - *« « ť t t c c c c c c c c c c

skůpiny r⁸ a skupiny R⁹SO₂R^UNC (O) - ;groups r ⁸ and group R ⁹ SO ₂ R ^U NC (O) -;

R⁴ je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Hetalkýlové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny R⁵C(O)-, skupiny R⁵C(S)-, skupiny R°SO₂-, skupiny R⁵OC(O)-, skupiny R⁵R¹²NC(O)- a skupiny R⁵R¹²NC(S)-;R ⁴ is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, cycloalkylalkyl of 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, Ar-alkyl groups of 0 to 6 atoms carbon in the alkyl moiety, Heteroalkyl groups having 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, R ⁵ C (O) -, R ⁵ C (S) -, R ° SO ₂ -, R ⁵ OC (O) - , R ⁵ R ¹² NC (O) - and R ⁵ R ¹² NC (S) -;

R⁵ je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkanonylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;R ⁵ is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, alkenyl of 2 to 6 carbon atoms, alkynyl of 2 to 6 carbon atoms, cycloalkylalkyl of 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety; and (C až-C uhlíku) alkyl moiety, (C alk-C alk) alkanonyl, (C až-C Ar) aralkyl, and (C až-Cet) Het (C až-C alkyl) alkyl;

-68R⁶ je.zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; ⁶ -68R je.zvolen from the group consisting of hydrogen, alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, Ar-alkyl having 0-6 carbon atoms in the alkyl or Het-alkyl having 0-6 carbon atoms in the alkyl moiety;

R⁷ je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,R ⁷ is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, cycloalkylalkyl of 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and from 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, Ar-alkyl groups of 0 to 6 atoms carbon in the alkyl moiety,

Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny R¹⁰C(O)-, skupiny R¹⁰C(S)-, skupiny R¹⁰SO₂-, skupiny R¹⁰OC(O)-, skupiny R¹⁰R¹³NC(O)- a skupiny R¹⁰R¹³NC (S) - ;Het-C 1 -C 6 alkyl groups, R ¹⁰ C (O) -, R ¹⁰ C (S) -, R ¹⁰ SO ₂ -, R ¹⁰ OC (O) -, R groups ¹⁰ R ¹³ NC (O) - and R ¹⁰ R ¹³ NC (S) -;

R⁸ je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku a Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku;R ⁸ is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, alkenyl having 2 to 6 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, Het-alkyl having 0-6 carbon atoms and Ar -alkyl of 0-6 carbon atoms;

R⁹ je zvolen ze souboru sestávajícího z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku cykloalkyla-ikylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ar-alkylové skupiny s 0 a_ž 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupinyR ⁹ is selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 -alkyl C 1 -C 6 alkyl alkyl moieties, groups

-Ar-COOH a Het-alkylové skupiny s 0 • ····· ·· · · , • · · « · ··· ••••·· ·· · _et až 6 atomy uhlíku v alkylové části;-Ar-COOH, and Het-alkyl groups with 0 • ····· ·· · · · · • «•••• · ··· ·· ·· · _et -C6 alkyl;

R¹⁰ je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;R ¹⁰ is independently selected from the group consisting of alkyl of 1 to 6 carbon atoms, cycloalkylalkyl of 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, Ar-alkyl of 0 to 6 carbon atoms in the moiety alkyl moieties and Het-C 1 -C 6 alkyl moieties;

R¹¹ je'zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;R ^{11 is} selected from the group consisting of hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, Ar-alkyl of 0-6 carbon atoms in the alkyl moiety and Het-alkyl of 0-6 carbon atoms in the alkyl moiety;

R¹² je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;R ¹² is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, Ar-alkyl of 0-6 carbon atoms in the alkyl moiety and Het-alkyl of 0-6 carbon atoms in the alkyl moiety;

R¹³ je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;R ¹³ is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, Ar-alkyl of 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety and Het-alkyl of 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety;

R' je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku, v • ·R 'is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, Ar-alkyl of 0 to 6 carbon atoms,

-70• >···· ·· «· · · ······ ·· · · · · · alkylové části a Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;-70 alkyl moieties and Het alkyl groups containing from 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety;

R je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;R is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, Ar-alkyl of 0-6 carbon atoms in the alkyl moiety and Het-alkyl of 0-6 carbon atoms in the alkyl moiety;

R' je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ar-alkylové skupiny s 0 áž 6 atomy uhlíku v alkylové části v alkylové části a Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku;R 'is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, cycloalkylalkyl of 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, Ar-alkyl groups of 0 to 6 atoms carbon in the alkyl moiety of the alkyl moiety and a Het-alkyl group of 0-6 carbon atoms;

Z je zvolen ze souboru sestávajícího ze skupinyZ is selected from the group consisting of

C(O) a skupiny CH₂;C (O) and CH ₂ ;

n je celé číslo od 1 do 5;n is an integer from 1 to 5;

a jejich farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty.and pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates thereof.

Následující sloučeniny jsou výhodnými novými meziprodukty:The following compounds are preferred novel intermediates:

{1-[( + /-)-3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]cyklohexyl}amid kyseliny benzofuran-2-kar— boxylové, {1-[(+/-)-3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]cyklohexyl}amid kyseliny thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové, {1-[(3S,4S,7R)-3-hydroxy-7-methyl-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]cyklohexylJamid kyseliny benzofuran-2-karboxylové a {1-[(3S,4S,7R)-3-hydroxy-7-methyl-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]cyklohexyl}amid kyseliny thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové.Benzofuran-2-carboxylic acid {1 - [(+ -) - 3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -cyclohexyl} -amide, {1 - [(+/-) Thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid -3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) azepan-4-ylcarbamoyl] cyclohexyl} amide, {1 - [(3S, 4S, 7R) - Benzofuran-2-carboxylic acid 3-hydroxy-7-methyl-1- (pyridine-2-sulfonyl) azepan-4-ylcarbamoyl] cyclohexyl amide and {1 - [(3S, 4S, 7R) -3-hydroxy-7-methyl thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid 1- (pyridine-2-sulfonyl) azepan-4-ylcarbamoyl] cyclohexyl} amide.

Způsob syntézy sloučenin podle tohoto vynálezuProcess for the synthesis of compounds of the invention

S odkazem na schémata 1 až 11 uvedená zde výše poskytuje předložený vynález způsob syntézy sloučenin obecného vzorce (I) zahrnující krok oxidace příhodné sloučeniny obecného vzorce (II) pomocí oxidačního činidla k získání sloučeniny obecného vzorce (I) jako směsi diastereomerů. Výhodně je oxidačním činidlem Dess-Martinův perjodinan nebo komplex pyridin-oxid sírový v DMSO a triethalaminu.Referring to Schemes 1 to 11 hereinabove, the present invention provides a process for the synthesis of compounds of formula (I) comprising the step of oxidizing a suitable compound of formula (II) with an oxidizing agent to obtain a compound of formula (I) as a mixture of diastereomers. Preferably, the oxidizing agent is Dess-Martin periodinane or pyridine-sulfur trioxide complex in DMSO and triethalamine.

S odkazem na schéma 8 předložený vynález také poskytuje způsob syntézy deuterovaných sloučenin obecného vzorce (I). Specificky je-li potřeba deuterizovaný isomer, přidá se k syntéze další krok, následující po oxidačním kroku, deuterizace protonovaného isomerů pomocí deuterizačního činidla k získání deuterované sloučerniny obecného vzorce (I) jako směsi diastereomerů. Výhodr*ě je deuteračním činidlem CD₃OD:D₂O (10:1) v triethylaminn.Referring to Scheme 8, the present invention also provides a process for the synthesis of deuterated compounds of formula (I). Specifically, if a deuterated isomer is needed, an additional step following the oxidation step is added to the synthesis to deuterate the protonated isomers with a deuterating agent to obtain a deuterated compound of formula (I) as a mixture of diastereomers. Preferably, the deuterating agent is CD ₃ OD: D ₂ O (10: 1) in triethylamine.

Tento způsob dále zahrnuje krok rozděleníThe method further comprises a separation step

-72diastereomerů obecného vzorce (I) separačními prostředky, výhodně vysokotlakou kapalinovu chromatografií (HPLC).-72 diastereomers of formula (I) by separation means, preferably high pressure liquid chromatography (HPLC).

Využití předloženého vynálezuUse of the present invention

Sloučeniny obecného vzorce (I) jsou užitečné jako inhibitory proteas, obzvláště jako inhibitory cystein- a serinproteas, specifičtěji jako inhibitory cysteinproteas, ještě specifičtěji jako inhibitory cysteinproteas z nadtřídy papainu, a ještě více specificky jako inhibitory cysteinproteas z třídy kathepsinu, nejspecifičtěji jako inhibitory kathepsinu K. Předložený vynález také poskytuje užitečné prostředky a formulace uvedených sloučenin, včetně farmaceutických prostředků a formulací uvedených sloučenin.The compounds of formula (I) are useful as protease inhibitors, in particular as cysteine and serine protease inhibitors, more specifically as cysteine protease inhibitors, more specifically as papain superclass cysteine protease inhibitors, and even more specifically as cathepsin class cysteine protease inhibitors, most specifically as cathepsin inhibitors. The present invention also provides useful compositions and formulations of said compounds, including pharmaceutical compositions and formulations of said compounds.

Předložené sloučeniny, zvláště výhodné 1-amino-l-acylcyklohexanové sloučeniny, vykazují vyšší selektivitu ke kathepsinu’K ve srovnání s kathepsiny L, S a B při porovnání se strukturně podobnými sloučeninami obsahujícími leucin místo 1-amino-l-acylcyklohexanu.The present compounds, particularly preferred 1-amino-1-acylcyclohexane compounds, exhibit higher selectivity to cathepsin 'K compared to cathepsins L, S and B when compared to structurally similar compounds containing leucine instead of 1-amino-1-acylcyclohexane.

Předložené sloučeniny jsou užitečné při léčbě nemocí, kterých jsou účastny cysteinproteasy, včetně infekcí Pneumocystis carinii, Trypsanoma cruzi, Trypsanoma brucei a Crithidia fusiculata, stejně jako při schistosomiase, malárii, metastázi nádorů, metachromatícké leukodystrofii, svalové dystrofii, amytrofii a obzvLáště nemocí, kterých je účasten kathepsin K, nejspecifičtěj i nemocí s nadměrnou ztrátou kostní hmoty nebo chrupavky včetně osteoporózy, nemocí dásní včetně gingivitidy a periodontitidy, artritidy, specifičtěji osteoartritLdy a revmatoidní artritidy, Pagetovy nemoci, hyperkalcémie přiThe present compounds are useful in the treatment of diseases in which cysteine proteases are involved, including Pneumocystis carinii, Trypsanoma cruzi, Trypsanoma brucei and Crithidia fusiculata infections, as well as in schistosomiasis, malaria, tumor metastasis, metachromatic leukodystrophy, obesity, amystria, muscular dystrophy, muscular dystrophy involved cathepsin K, most specifically diseases with excessive bone loss or cartilage including osteoporosis, gum disease including gingivitis and periodontitis, arthritis, more specifically osteoarthritis and rheumatoid arthritis, Paget's disease, hypercalcaemia in

nádorových onemocněních a metabolické nemoci kostí.cancer and metabolic bone diseases.

Metastatické neoplastické buňky také typicky vykazují vysoké hladiny proteolytických enzymů, které degradují obklopující matrix, jisté tumory a metastatické novotvary tedy mohou být účinně léčeny sloučeninami podle tohoto vynálezu.Metastatic neoplastic cells also typically exhibit high levels of proteolytic enzymes that degrade the surrounding matrix, thus certain tumors and metastatic neoplasms can be effectively treated with the compounds of the invention.

Předložený vynález také poskytuje způsoby léčeni nemocí zapříčiněných patologickými hladinami proteas, obzvláště cystein- a serinproteas, specifičtěji cysteinproteas, ještě specifičtěji cysteinproteas z nadtřídy papainu, a ještě více specificky cysteinproteas z třídy kathepsinu, kteréžto způsoby zahrnují podávání sloučeniny podle předloženého vynálezu živočichovi, obzvláště savci, nejspecifičtěji člověku, při její potřebě. Předložený vynález obzvláště poskytuje způsoby léčby nemocí zapříčiněných patologickými hladinami kathepsinu K, kteréžto způsoby zahrnují podávání inhibitoru kathepsinu K včetně sloučeniny podle předloženého vynálezu živočichovi, obzvláště savci, nej specifičtěji člověku, při její potřebě. Předložený vynález obzvláště poskytuje způsoby léčení nemocí, při kterých jsou účastny cysteinproteasy, včetně infekcí Pneumocystis cariníi, Trypsanoma cruzi, Trypsanoma brucei a Crithidia fusiculata, stejně jako při schistosomiase, malárii, metastázi nádorů, metachromatické leukodystrofii, svalové dystrofii, amytrofii a obzvláště nemocí, kterých je účasten kathepsin K, nejspecifičtěji nemocí s nadměrnou ztrátou kostní hmoty nebo chrupavky včetně osteoporózy, nemocí dásní včetně gingivitidy a periodontitidy, artritidy, specifičtěji osteoartritidy a revmatoidní, artritídy, Pagetovy nemoci, hyperkalcémie při nádorových • ····· ·· · · · • · · · · · · ······ · · · ··The present invention also provides methods for treating diseases caused by pathological levels of proteases, especially cysteine and serine proteases, more specifically cysteine protease, even more specifically cysteine protease from the papain class, and even more specifically cysteine protease from the cathepsin class, which methods comprise administering a compound of the present invention to an animal, especially a mammal. most specifically to a person in need. In particular, the present invention provides methods of treating diseases caused by pathological levels of cathepsin K, which methods comprise administering a cathepsin K inhibitor including a compound of the present invention to an animal, especially a mammal, most specifically a human, in need thereof. In particular, the present invention provides methods of treating diseases in which cysteine proteases are involved, including infections of Pneumocystis carinii, Trypsanoma cruzi, Trypsanoma brucei and Crithidia fusiculata, as well as in schistosomiasis, malaria, tumor metastasis, metachromatic leukodystrophy, muscular dystrophy, muscular dystrophy, is involved in cathepsin K, most specifically diseases with excessive bone or cartilage loss including osteoporosis, gum disease including gingivitis and periodontitis, arthritis, more specifically osteoarthritis and rheumatoid, arthritis, Paget's disease, hypercalcemia in tumors · ····· • · · · · · ····· · · · ··

-74onemocněních a metabolické nemoci kostí.-74 diseases and metabolic bone diseases.

Tento vynález dále poskytuje způsob léčení osteoporózy nebo inhibice ztráty kostní hmoty, který zahrnuje vnitřní podávání pacientovi účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I), samotné nebo v kombinaci s jinými inhibitory kostní resorpce, jako jsou bisfosfonáty (tj. allendronát), substituční hormonální léčba, antiestrogeny nebo kalcitonin. Při prevenci ztráty kostní hmoty nebo ke zvýšení kostní hmoty může navíc být použita léčba sloučeninou podle tohoto vynálezu a anabolickou látkou, jako je kostní morfogenetický protein, iproflavon.The present invention further provides a method of treating osteoporosis or inhibiting bone loss comprising administering to a patient an effective amount of a compound of Formula (I), alone or in combination with other bone resorption inhibitors, such as bisphosphonates (i.e. allendronate), antiestrogens or calcitonin. In addition, treatment with a compound of the invention and an anabolic agent such as bone morphogenetic protein, iproflavone, may be used to prevent bone loss or increase bone mass.

Pro akutní léčbu je výhodné parenterální podávání sloučeniny obecného vzorce (I). Intravenózní infuze této sloučeniny v 5% dextrose ve vodě nebo normálním roztoku chloridu sodného nebo podobná formulace s vhodným excipienciem, je nejúčinnější, ačkoliv intramuskulární bolusová injekce je také užitečná. Typicky bude parenterální dávka okolo 0,01 až okolo 100 mg/kg, výhodněji mezi 0,1 a 20 mg/kg, podávaná takovým způsobem, aby se v plasmě udržela koncentrace léčiva na koncentraci účinné inhibotat kathepsin K. Sloučeniny jsou podávány jednou až čtyřikrát denně na takové úrovni, aby se dosáhlo celkové denní dávky okolo 0,4 až okolo 400 mg/kg za den. Přesné množství vynalezené sloučeniny, které je terapeuticky účinné a nejvhodnější cestu podávání rychle určí odborník s běžnými dovednostmi v oboru srovnáním krevních hladin látky s koncentracemi požadovanými ]c dosažení terapeutického účinku.For acute treatment, parenteral administration of a compound of formula (I) is preferred. Intravenous infusion of this compound in 5% dextrose in water or normal sodium chloride solution or a similar formulation with a suitable excipient is most effective, although intramuscular bolus injection is also useful. Typically, a parenteral dose will be about 0.01 to about 100 mg / kg, more preferably between 0.1 and 20 mg / kg, administered in such a way as to maintain the plasma concentration of the drug to the concentration of the effective cathepsin K inhibitor. The compounds are administered one to four times. daily at a level to achieve a total daily dosage of about 0.4 to about 400 mg / kg per day. The precise amount of the inventive compound that is therapeutically effective and the most appropriate route of administration will be readily determined by one of ordinary skill in the art by comparing the blood levels of the compound with the concentrations required to achieve a therapeutic effect.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být pacientovi podávány také orálně takovým způsobem, aby • ····· ·· ·· · · • · · · · ···· ······ 9 · 9 · · ·· koncentrace léčiva byla dostatečná k inhibici resorpce kosti nebo jakékoli jiné terapeutické indikaci, jak je zde zveřejněno. Typicky se farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu podává ústy v dávce asi 0,1 až zhruba 50 mg/kg způsobem konsistentním se stavem pacienta. Výhodně by měla být dávka podávaná ústy asi 0,5 až zhruba 20 mg/kg.The compounds of the invention may also be administered orally to a patient in a manner such that the concentration of the drug is within the range of 9 to 9 hours. was sufficient to inhibit bone resorption or any other therapeutic indication as disclosed herein. Typically, the pharmaceutical composition comprising the compound is administered orally at a dosage of about 0.1 to about 50 mg / kg in a manner consistent with the patient's condition. Preferably, the oral dose should be about 0.5 to about 20 mg / kg.

Neočekávají se žádné nepřijatelné toxikologické účinky, pokud jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu podávány v souladu s předloženým vynálezem.No unacceptable toxicological effects are expected when the compounds of the present invention are administered in accordance with the present invention.

Biologická stanoveníBiological assays

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být testovány jednou z několika biologických zkoušek k určení koncentrace sloučeniny, která je vyžadována k dosažení daného farmakologického účinku.The compounds of the invention can be tested in one of several biological assays to determine the concentration of a compound that is required to achieve a given pharmacological effect.

Stanovení proteolytické katalytické aktivity kathepsinu KDetermination of cathepsin K proteolytic catalytic activity

Všechna stanovení kathepsinu K byla prováděna pomocí lidského rekombinantního enzymu. Standardní podmínky zkoušky ke stanovení kinetických konstant využívaly fluorogenní peptidový substrát, typicky Cbz-Phe-Arg—AMC, a byly stanoveny ve lOOmM octanu sodném o pH 5,5 obsahujícím 20 mM cysteinu a 5 mM EDTA. Základní roztoky substrátu byly připraveny v koncentracích 10 nebo 20 mM v DMSO s konečnou koncentrací substrátu při zkoušce 20 μΜ. Všechny zkoušky obsahovaly 10% DMSO. Nezávislé experimenty odhalily, že tato hladina DMSO neměla žádný účinek na ezymovou aktivitu nebo kinetické konstanty. Všechny zkoušky byly prováděny za teploty místnosti. Fluorescence produktu (excitace při 360 nm, emise při 460 nm) byla • * · · « · • · • · · ·All cathepsin K assays were performed using human recombinant enzyme. Standard assay conditions used a fluorogenic peptide substrate, typically Cbz-Phe-Arg-AMC, to determine kinetic constants and were determined in 100 mM sodium acetate pH 5.5 containing 20 mM cysteine and 5 mM EDTA. Substrate stock solutions were prepared at 10 or 20 mM in DMSO with a final substrate concentration of 20 µΜ. All assays contained 10% DMSO. Independent experiments revealed that this level of DMSO had no effect on ezymic activity or kinetic constants. All assays were performed at room temperature. The fluorescence of the product (excitation at 360 nm, emission at 460 nm) was

-76monitorována pomocí deskového snímače fluorescence-76 monitored using a plate fluorescence sensor

Perceptive Biosystems Cytofluor II. Křivky vývoje produktu byly generovány během 20 až 30 minut po vytvoření AMC produktu.Perceptive Biosystems Cytofluor II Product development curves were generated within 20 to 30 minutes after AMC product formation.

Inhibiční studieInhibition studies

Potenciální inhibitory byly vyhodnocovány za použití metody vývojové křivky. Zkoušky byly prováděny za přítomnosti různých koncentrací testované sloučeniny. Reakce byly zahájeny přidáním enzymu k pufrovaným roztokům inhibitoru a substrátu. Anylýza dat byla prováděna podle jednoho ze dvou postupů v závislosti na vzhledu vývojových křivek za přítomnosti inhibitorů. Pro ty sloučeniny, jejichž vývojové křivky byly lineární, byly vypočítány zřejmé inhibiční konstanty (K_iřapp) podle vzorce 1 (Bxandt a kol., Biochemistry, 28, 140 (1989)):Potential inhibitors were evaluated using the development curve method. Assays were performed in the presence of various concentrations of the test compound. Reactions were initiated by the addition of enzyme to buffered inhibitor and substrate solutions. Data analysis was performed according to one of two procedures depending on the appearance of development curves in the presence of inhibitors. For those compounds whose development curves were linear, the apparent inhibition constants ( _Kiapp ) were calculated according to formula 1 (Bxandt et al., Biochemistry, 28, 140 (1989)):

v = V_mA/[K_a(l + I/K_ifapp) + A] (1) kde v je rychlost reakce s maximální rychlostí V_m,v = V _m A / [K _a (l + I / K _ifapp ) + A] (1) where v is the reaction speed with the maximum speed V _m ,

A je koncentrace substrátu s Michaelisovou konstantou K_a aA is the substrate concentration with the Michaelis constant K _and a

I je koncentrace inhibitoru.I is the inhibitor concentration.

Pro ty sloučeniny, jejilhž vývojové křivky vyká-zaly sestupné zakřivení charakteristiky inhibice závislé na čase, byl údaj z jednotlivých sestav anylyzován, aby' poskytl k_obs podle vzorce 2:For those compounds whose development curves showed a descending curvature of the time-dependent inhibition characteristic, the data from each of the assemblies was analyzed to give an _obs according to formula 2:

[AMC] = v_sst + (v₀ - v_ss) [1 - exp(-k_obstj ]/k_otos [AMC] = v _DC t + (v ₀ - v _DC ) [1 - exp (-k _obs ie) / k _otos

AAAA (2) kde [AMC] je koncentrace produktu vytvořeného za čas t, v₀ je počáteční reakční rychlost a v_ss je rychlost za konečného rovnovážného stavu.AAAA (2) where [AMC] is the concentration of the product formed at time t, v ₀ is the initial reaction rate and v _ss is the final equilibrium rate.

Hodnoty pro k_obs byly potom analyzovány jako lineární funkce koncentrace inhibitoru, aby se získala zřejmá inhibiční konstanta druhého řádu (k_obs/koncentrace inhibitoru neboli K_obs/[I]) popisující inhibici závislou na čase. Úplná diskuse tohoto kinetického zpracování je plně popsána (Morrison a kol., Adv. Enzymol. Relat. áreas Mol. Biol., 61, 201 (1988)).The values for k _obs were then analyzed as a linear function of inhibitor concentration to obtain an apparent second order inhibition constant (k _obs / inhibitor concentration or K _obs / [I]) describing the time-dependent inhibition. A complete discussion of this kinetic processing is fully described (Morrison et al., Adv. Enzymol. Relat. Áreas Mol. Biol., 61, 201 (1988)).

Toto stanovení měří afinitu inhibitorů k cysteinproteasám, v tomto případě zvláště ke kathepsinu K stejně jako ke kathepsinům L, S a B. Odborník v oboru bude považovat jakoukoli sloučeninu, která vykazuje hodnotu Κ_± nižší než 1 pmol za potenciální vedoucí sloučeninu pro další výzkum, a inhibitor vykazující hodnotu K_± nižší než 100 nM za kandidáta na vývoj léčiva, u něhož se předpokládá přijatelný patologicko/toxikologický profil a aktivita in vivo.This assay measures the affinity of the inhibitors for cysteine proteases, in this case especially for cathepsin K as well as for cathepsins L, S, and B. A person skilled in the art will consider any compound having a Κ _± less than 1 pmol as a potential lead compound for further research, and an inhibitor having a K _± value of less than 100 nM as a candidate for drug development believed to have an acceptable pathological / toxicological profile and in vivo activity.

Tabulka I uvedená dále poskytuje data stanovení inhibice pro vybrané sloučeniny podle předloženého vynálezu. Tato data ukazují, že sloučeniny podle tohoto vynálezu účinně inhibují kathepsin K. Tato data také ukazují, že předložené sloučeniny jsou vysoce selektivní při vzabě na kathepsin K ve srovnání s vazbou na •· ittt • ····· · · ·· * « 4 · · · · ·«·<Table I below provides the inhibition assay data for selected compounds of the present invention. These data show that the compounds of the invention effectively inhibit cathepsin K. These data also show that the present compounds are highly selective in kathepsin K relative to the binding to cathepsin K. 4 · · · · ·

·«···· · · · ř· ··· «···· · · · · ···

-78kathepsiny L,·S nebo B.-78 cathepsins L, · S or B.

Stanovení resorpce lidských osteoklastůDetermination of resorption of human osteoclasts

Alikvoty suspenze buněk odvozených od osteoklastomů se vyjmou ze skladování v kapalném dusíku, rychle zahřejí na 37 °C a promyjí 1-krát v mediu RPMI-1640 odstředěním (frekvence otáček 1000 za minutu, 5 minut při 4 °C) .Aliquots of the osteoclastoma-derived cell suspension are removed from storage in liquid nitrogen, rapidly heated to 37 ° C, and washed once in RPMI-1640 medium by centrifugation (1000 rpm, 5 minutes at 4 ° C).

Medium se odsaje a nahradí myší protilátkou anti-HLA-DR, naředěnou 1:3 v mediu RPMI-1640, a inkubuje se 30 minut na ledu. Buněčná suspenze se často míchá.The medium is aspirated and replaced with mouse anti-HLA-DR antibody diluted 1: 3 in RPMI-1640 medium and incubated for 30 minutes on ice. The cell suspension is often stirred.

Buňky se 2-krát promyjí studeným RPMI-1640 odstředěním (frekvence otáček 1000 za minutu, 5 minut při 4 °C) a potom se přenesou do sterilní zkumavky do odstředivky o.objemu 15 ml. Počet mononukleárních buněk byl spočítán ve vylepšené Neubauerově čítači komoře.Cells are washed 2 times by cold RPMI-1640 centrifugation (1000 rpm, 5 minutes at 4 ° C) and then transferred to a sterile 15 ml centrifuge tube. The number of mononuclear cells was counted in an improved Neubauer chamber counter.

Dostatek magnetických kuliček (5 na 1 mononukleární buňku), potažených kozím protimyším IgG, se vyjme ze zásobní láhve a umístí se do 5 ml čerstvého media (tím se vymyje toxické azidové konzervans). Medium se odstraní znehybněním kuliček na magnetu a nahrazením čerstvým, mediem.Sufficient magnetic beads (5 per 1 mononuclear cell), coated with goat anti-mouse IgG, are removed from the stock bottle and placed in 5 ml of fresh medium (thereby eluting the toxic azide preservative). The medium is removed by immobilizing the beads on the magnet and replacing it with fresh medium.

Kuličky se smíchají s buňkami a suspenze se irtkubuje 30 minut na ledu. Suspenze se často míchá. Kuličkami obalené buňky se znehybní na magnetu a zbývající buňky (frakce bohatá na osteoklasty) se slijí do sterilní zkumavky do odstředivky o objemu 50 ml. Ke kuličkami obaleným buňkám se přidá čerstvé medium, aby se uvolnily veškeré zachycené osteoklasty. Tento promývací proces se opakuje 10-krát. Kuličkami obalené buňky se odstraní.The beads are mixed with the cells and the suspension is incubated for 30 minutes on ice. The suspension is often stirred. The bead-coated cells are immobilized on a magnet and the remaining cells (osteoclast-rich fraction) are pooled into a sterile 50 ml centrifuge tube. Fresh medium is added to the bead-coated cells to release any trapped osteoclasts. This washing process is repeated 10 times. The bead-coated cells are removed.

• · · · • · · ·• · · · · · · · · · · ·

Osteoklasty se spočítají v čítači komoře za použití plastické pasteurovy pipety na jedno použití s velkým otvorem k naplnění komory vzorkem. Buňky se odstředěním zformují do pelet a hustota osteoklastů se upraví na l,5xl0⁴/ml v mediu EMEM, doplněném 10% fetálním telecím sérem a hydrogenuhličitanem sodným o koncentraci 1,7 g/1. 3ml alikvoty buněčné suspenze (na stanovení) se vlije do zkumavek do odstředivky o objemu 15 ml. Buňky se odstředěním zformují do pelet. Do každé zkumavky se přidají 3 ml příslušného prostředku (naředěného na 50 μΜ v mediu EMEM). Také se zahrnuly kontroly příslušných vehikul, pozitivní kontrola (87MEM1 naředěna na 100 pg/ml) a izotopová kontrola (IgG2a naředěno na 100 pg/ml). Zkumavky se inkubují 30 minut při 37 °C.The osteoclasts are counted in a chamber counter using a plastic disposable pasteur pipette with a large opening to fill the chamber with sample. Cells are centrifuged into pellets and the density of osteoclasts is adjusted to 1.5x10 ⁴ / ml in EMEM medium supplemented with 10% fetal calf serum and sodium bicarbonate at a concentration of 1.7 g / L. 3 ml aliquots of cell suspension (per assay) are poured into tubes in a 15 ml centrifuge. Cells are centrifuged into pellets. Add 3 ml of the appropriate formulation (diluted to 50 μΜ in EMEM medium) to each tube. Also included were vehicle controls, positive control (87MEM1 diluted to 100 pg / ml) and isotopic control (IgG2a diluted to 100 pg / ml). The tubes were incubated for 30 minutes at 37 ° C.

0,5 ml alikvotu buněk se zasadí na sterilní dentinové řezy na plotně se 48 jamkami a inkubuje 2 hodiny při 37 °C. Každé provedení se čtyřnásobně sleduje. Řezy se promyjí v šesti výměnách teplého PBS (10 ml na jamku na plotně o 6 jamkách) a potom se umístí do čerstvého prostředku nebo kontroly a inkubuje se 48 hodin při 37 °C. Řezy se potom promyjí roztokem chloridu sodného pufrovaným fosfátem a 5 minut fixují ve 2% glutaraldehydu (ve 0,2M kakodylatu sodném), po čemž se promyjí ve vodě a 5 minut inkubují v pufru při 37 °C. Řezy se potom promyjí ve studené vodě a inkubují se 5 minut ve studeném octarxovém pufru/rychlé granátové červeni při 4 °C. Nadbytečný pufr se odsaje a po promytí vodou se řezy usuší na vzduchu.A 0.5 ml aliquot of cells is plated on sterile dentine sections on a 48-well plate and incubated for 2 hours at 37 ° C. Each embodiment is monitored four times. Sections are washed in six exchanges of warm PBS (10 ml per well in a 6-well plate) and then placed in fresh composition or control and incubated for 48 hours at 37 ° C. The sections are then washed with phosphate buffered saline and fixed in 2% glutaraldehyde (0.2 M sodium cacodylate) for 5 minutes, then washed in water and incubated in buffer at 37 ° C for 5 minutes. The sections are then washed in cold water and incubated for 5 minutes in cold octarx buffer / fast garnet red at 4 ° C. The excess buffer is aspirated and after washing with water the sections are air-dried.

Světelným mikroskopem se spočítají TRAP poziti_vní osteoklasty a potom se odstraní z povrchu dentinuTRAP positivated osteoclasts are counted with a light microscope and then removed from the dentine surface

-80ultrazvukem. Objemy prohlubní se stanoví za použití konfokálního mikroskopu Nikon/Lasertec ILM21W.-80ultrasound. Well volumes were determined using a Nikon / Lasertec ILM21W confocal microscope.

Tabulka ITable I

Data stanoveníDetermination dates

1) {1-[ (S)-3-Oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]cyklohexyl}amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové (příklad 1)1) Benzofuran-2-carboxylic acid {1 - [(S) -3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -cyclohexyl} -amide (Example 1)

KiKi

KiKi

KiKi

KiKi

1,4 nM (lidský kathepsin K) 239 nM (lidský kathepsin L) 390 nM (lidský kathepsin S) 926 nM (lidský kathepsin B)1.4 nM (human cathepsin K) 239 nM (human cathepsin L) 390 nM (human cathepsin S) 926 nM (human cathepsin B)

2) {1—[(R)-3-Oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]cyklohexyl}amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové (viz příklad 1) = >26 nM (lidský kathepsin K) , vzorky nemusely být zcela prosty isomeru S.2) Benzofuran-2-carboxylic acid {1 - [(R) -3-Oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -cyclohexyl} -amide (see Example 1) => 26 nM (human cathepsin K), the samples may not have been completely free of S isomer.

3) {1- [ (S)-3-Oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylka rbamoyl]-cyklohexyl}amid kyseliny thieno[3,2-b]thiofe n-2-karboxylové (příklad 2)3) Thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {1 - [(S) -3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -cyclohexyl} -amide ( Example 2)

Ki = Ki = Ki = Ki =Ki = Ki = Ki = Ki =

0,58 nM (lidský kathepsin K) 270 nM (lidský kathepsin L)0.58 nM (human cathepsin K) 270 nM (human cathepsin L)

632 nM (lidský kathepsin S)632 nM (human cathepsin S)

434 nM (lidský kathepsin B) « · • ·434 nM (human cathepsin B)

4) {(S)-3-Methyl-l-[(4S,7R)-7-methyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]cyklohexyl}amid kyseliny fůro[3,2-b]pyridin-2-karboxylové (příklad 3)4) Furo [3] {(S) -3-Methyl-1 - [(4S, 7R) -7-methyl-3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -cyclohexyl} -amide 2-b] pyridine-2-carboxylic acid (Example 3)

Ki = Ki = 1,8 1,8 nM nM (lidský (human kathepsin cathepsin K) TO) Ki = Ki = 124 124 nM nM (lidský (human kathepsin cathepsin L) L) Ki = Ki = 317 317 nM nM (lidský (human kathepsin cathepsin S) WITH) Ki = Ki = 198 198 nM nM (lidský (human kathepsin cathepsin B) (B)

5) {1-[(4S,7R)-7-Methyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]cyklohexyl}amid kyseliny thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové (příklad 5) = 0,3 nM (lidský kathepsin K)5) Thieno [3,2-b] thiophen-2 {1 - [(4S, 7R) -7-Methyl-3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -cyclohexyl} -amide -carboxylic (Example 5) = 0.3 nM (human cathepsin K)

Ki = 69 nM (lidský kathepsin L)Ki = 69 nM (human cathepsin L)

Ki = 175 nM (lidský kathepsin S)Ki = 175 nM (human cathepsin S)

Ki = 173 nM (lidský kathepsin B)Ki = 173 nM (human cathepsin B)

Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

ObecněIn general

Spektra nukleární magnetické rezonance byla zaznamenávána buď při 250 nebo při 400 MHz za použití spektrometru Bruker AM 250, respektive Bruker AC 400 . CDC1₃ je deuteriochlorform, DMSO-d₆ je hexadeuteriodbmethylsulfoxid a CD₃OD je tetradeuteriomethanol. Chemické posuny jsou udávány v dílech na milion (d) směrem dolů od vnitřního standardního tetramethylsilanu. Zkratky pro NMR data jsou následující: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet, dd = dublet dub-letů, • · · ·Nuclear magnetic resonance spectra were recorded at either 250 or 400 MHz using a Bruker AM 250 and Bruker AC 400 spectrometer, respectively. CDCl ₃ is deuteriochloroform, DMSO-d ₆ is hexadeuteriodbmethylsulfoxide, and CD ₃ OD is tetradeuteriomethanol. Chemical shifts are reported in parts per million (d) down from the internal standard tetramethylsilane. The abbreviations for NMR data are as follows: s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, m = multiplet, dd = dub-doublet, • · · ·

-82• ····· · · ·· · • ···· · · · ·····* ·· · «· · · dt = dublet tripletů, app = zřejmý a br = široký. J značí NMR párovací konstantu měřenou v hertzích. Kontinuální spektra infračervených (IR) vln byla zaznamenávána na infračerveném spektrometru Perkin-Elmer 683 a Fourierova přechodová infračervená spektra (FTIR) byla zaznamenávána na infračerveném spektrometru Nicolet Impact 400 D. IR a FTIR spektra byla zaznamenávána v transmisním modu a pozice vlnových pásem jsou zaznamenány v převrácených kmitočtech (cm^-1) . Hmotnostní spektra byla snímána buď na přístroji VG 70 FE, nebo na přístroji PE Syx API III nebo na přístroji VG ZAB HF za použití bombardování rychlými atomy (FAB) nebo elektrosprayovou ionizací (ES). Elementární analýzy se získaly za použití analyzátoru prvků Perkin-Elmer 240C. Teploty tání byly získány na přístroji pro odečítání teploty tání Thomas-Hoover a nejsou korigovány. Všechny teploty jsou udávány ve stupních celsia (°C) .-82 dt = doublet of triplets, app = apparent and br = broad. -82 · ··· · · ···· J denotes the NMR coupling constant measured in hertz. Continuous spectra of infrared (IR) waves were recorded on a Perkin-Elmer 683 infrared spectrometer and Fourier Transition Infrared (FTIR) spectra were recorded on a Nicolet Impact 400 D infrared spectrometer. inverse frequencies (cm ^-1 ). Mass spectra were recorded either on a VG 70 FE instrument or a PE Syx API III instrument or a VG ZAB HF instrument using fast atom bombardment (FAB) or electrospray ionization (ES). Elemental analyzes were obtained using a Perkin-Elmer 240C Element Analyzer. Melting points were obtained on a Thomas-Hoover melting point reader and are not corrected. All temperatures are in degrees Celsius (° C).

Pro chromatografií na tenké vrstvě byly použity tenkovrstevné silikagelové desky Analtech Silica Gel GF aThin-layer chromatography was performed using Analtech Silica Gel GF thin-layer silica gel plates

E. Merck Silica Gel 60 F-254. Jak blesková, tak gravitační chromatografie se prováděly na silikagelu E. Merck Kieselgel 60 (velikost částic 0,16 až 0,32 mm).E. Merck Silica Gel 60 F-254. Both flash and gravity chromatography were performed on E. Merck Kieselgel 60 (0.16-0.32 mm particle size) silica gel.

Tam, kdě je to uvedeno, byly jisté materiály nakoupeny u Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, Chemical Dynamics Corp., South Plainfield, New Jersey a Advanced Chemtech, Louisville, Kentucky.Where indicated, certain materials were purchased from Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, Chemical Dynamics Corp., South Plainfield, New Jersey, and Advanced Chemtech, Louisville, Kentucky.

PříkladyExamples

V následujících příkladech syntézy jsou tepLoty • · udávány ve stupních celsia (°C). Pokud není označeno jinak, byly veškeré výchozí materiály získány z komerčních zdrojů. Má se za to, že bez dalšího zpracování může odborník v oboru za použití předcházejícího popisu využít předložený vynález v jeho plné šíři. Tyto příklady jsou uvedeny k ilustraci vynálezu, nikoli k omezení jeho rozsahu. Odkazuje se na patentové nároky v tom, co je níže vyhrazeno pro původce.In the following synthesis examples, temperatures are given in degrees Celsius (° C). Unless otherwise indicated, all starting materials were obtained from commercial sources. It is believed that without further elaboration, one skilled in the art can, using the preceding description, utilize the present invention to its fullest extent. These examples are given to illustrate the invention but not to limit its scope. Reference is made to the claims in what is reserved below for the inventor.

Příklad 1Example 1

Příprava {1—[(S)-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]cyklohexyl}amidu kyseliny benzofuran-2-karboxylovéPreparation of Benzofuran-2-carboxylic acid {1 - [(S) -3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -cyclohexyl} -amide

a) Benzylester kyseliny allylpent-4-enylkarbamové(a) Benzyl ester of allylpent-4-enylcarbamic acid

K suspenzi hydridu sodného (1,83 g, 76,33 mmol 90% hydridu sodného) v dimethylformamidu se po kapkách přidá benzylester kyseliny benzylallylkarbamové (7,3 g, 38,2 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti přibližně 10 minut, načež se po kapkách přidá 5-brom-l-penten (6, 78 ml, 57,24 mmol). Reakční směs se zahřívá na teplotu 40 °C přibližně 4 hodiny, načež se reakční směs rozdělí me:zi dichlormethan a vodu. Organická vrstva se promyje vodou (2-krát), roztokem chloridu sodného, vysuší (síran hořečnatý), zfiltruje a odpaří. Sloupcová chromatografie odparku (10% ethyl-acetát:hexany) poskytne 10,3 g • ·To a suspension of sodium hydride (1.83 g, 76.33 mmol of 90% sodium hydride) in dimethylformamide was added benzyl allylcarbamic acid benzyl ester (7.3 g, 38.2 mmol) dropwise. The mixture was stirred at room temperature for about 10 minutes, then 5-bromo-1-pentene (6.78 mL, 57.24 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was heated at 40 ° C for about 4 hours, then the reaction mixture was partitioned between dichloromethane and water. The organic layer was washed with water (2 times), brine, dried (magnesium sulfate), filtered and evaporated. Column chromatography of the residue (10% ethyl acetate: hexanes) yielded 10.3 g.

-84sloučeniny pojmenované v záhlaví jako oleje: MS(El) 260 (M+H+) .-84 Compounds named in the title as oils: MS (EI) 260 (M + H +).

b) Benzylester kyseliny 2,3,4,7-tetrahydroazepin-1-karboxylovéb) 2,3,4,7-tetrahydroazepine-1-carboxylic acid benzyl ester

K roztoku benzylesteru kyseliny allylpent-4-enylkarbamové (50 g) v dichlormethanu se přidá dichlorid bis(tricyklohexylfosfin)benzylidinrutheničitý (5,0 g) . Reakční směs se zahřívá na teplotu zpětného toku až je úplná, což se stanoví pomocí analýzy TLC. Reakční směs se odpaří ve vakuu. Sloupcová chromatografie odparku (50% dichlormethan:hexany) poskytne 35 g sloučeniny pojmenované v záhlaví: MS(El) 232 (M+H⁺) .To a solution of allylpent-4-enylcarbamic acid benzyl ester (50 g) in dichloromethane was added bis (tricyclohexylphosphine) benzylidiniumuthenium dichloride (5.0 g). The reaction mixture was heated to reflux until complete as determined by TLC analysis. The reaction mixture was evaporated in vacuo. Column chromatography of the residue (50% dichloromethane: hexanes) gave 35 g of the title compound: MS (EI) 232 (M + H ⁺ ).

c) Benzylester kyseliny 8-oxa-3-azabicyklo[5,1,0]oktan-3-karboxylovéc) 8-Oxa-3-azabicyclo [5.1.0] octane-3-carboxylic acid benzyl ester

K roztoku benzylesteru kyseliny 2,3,4,7-tetrahydroazepin-l-karboxylové(13 g, 56,3 mmol) v dichlormethanu (500 ml) se po částech přidá hydrogenuhličitan sodný (14,2 g, 169 mmol) a poté mCPBA (29 g, 169 mmol). Míchá se při teplotě místnosti 4 hodiny před zpracováním promytím 15% roztokem hydroxidu sodného, nasyceným roztokem uhličitanu draselného a roztokem chloridu sodného. Vysuší se síranem sodným. Reakční směs se odpaří v rotační odparce. Připraví se sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS(El) 248 (M+H+) , 270(M+Na⁺) .To a solution of 2,3,4,7-tetrahydroazepine-1-carboxylic acid benzyl ester (13 g, 56.3 mmol) in dichloromethane (500 mL) was added portionwise sodium bicarbonate (14.2 g, 169 mmol) followed by mCPBA (29 g, 169 mmol). Stir at room temperature for 4 hours before working up by washing with 15% sodium hydroxide solution, saturated potassium carbonate solution and sodium chloride solution. Dried over sodium sulfate. The reaction mixture was evaporated on a rotary evaporator. Prepare the title compound: MS (EI) 248 (M + H +), 270 (M + Na ⁺ ).

d) Benzylester kyseliny 4-azido-3-hydroxyazepan-1-karboxylovéd) 4-Azido-3-hydroxyazepane-1-carboxylic acid benzyl ester

K roztoku benzylesteru kyseliny 8-oxa-3-azabic=yklo• ····· ·· ·· · · • ···· ···· ······ ·· · ·· ·· [5.1.0]oktan-3-karboxylové (2,0 g, 8,1 mmol) ve směsi methanol:voda (8:1 roztok) se přidá chlorid amonný (1,29 g, 24,3 mmol) a azid sodný (1,58 g, 24,30 mmol). Reakční směs se zahřívá na teplotu 40 °C až se pomocí analýzy TLC pozoruje úplné spotřebování výchozího epoxidu. Většina rozpouštědla se odpaří ve vakuu a zbývající roztok se rozdělí mezi ethyl-acetát a pufr s hodnotou pH 4.To a solution of benzyl ester of 8-oxa-3-azabic acid ylclo [5.1. 0] octane-3-carboxylic acid (2.0 g, 8.1 mmol) in methanol: water (8: 1 solution) are added ammonium chloride (1.29 g, 24.3 mmol) and sodium azide (1, 2: 1). 58 g, 24.30 mmol). The reaction mixture was heated to 40 ° C until complete consumption of the starting epoxide was observed by TLC analysis. Most of the solvent was evaporated in vacuo and the remaining solution was partitioned between ethyl acetate and pH 4 buffer.

Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší (síran hořečnatý), zfiltruje a odpaří. Sloupcová chromatografie (20% ethyl-acetát:hexany) odparku poskytne 1,3 g sloučeniny pojmenované v záhlaví: MS(El)The organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate solution, water, brine, dried (magnesium sulfate), filtered and evaporated. Column chromatography (20% ethyl acetate: hexanes) of the residue gave 1.3 g of the title compound: MS (EI)

291 (M+H⁺) plus 0,14 g trans-4-hydroxy-3-azidohexahydro-ΙΗ-azepinu.291 (M + H ⁺ ) plus 0.14 g trans-4-hydroxy-3-azidohexahydro-ΙΗ-azepine.

e) Benzylester kyseliny 4-amino-3-hydroxyazepan-1-karboxylovée) 4-Amino-3-hydroxyazepane-1-carboxylic acid benzyl ester

K roztoku benzylesteru kyseliny 4-azi.do-3-hydroxyazepan-l-karboxylové (1,1 g, 3,79 mmol) v methanolu se přidá triethylamin (1,5 ml, 11,37 mmol) a 1,3-propandithiol (1,1 ml, 11,37 ml). Reakční směs se míchá až se pomocí analýzy TLC pozoruje úplné spotřebování výchozího materiálu, načež se reakční směs odpaří ve vakuu.To a solution of 4-azido-3-hydroxyazepane-1-carboxylic acid benzyl ester (1.1 g, 3.79 mmol) in methanol was added triethylamine (1.5 mL, 11.37 mmol) and 1,3-propanedithiol (1.1 mL, 11.37 mL). The reaction mixture was stirred until complete consumption of the starting material was observed by TLC analysis, then the reaction mixture was evaporated in vacuo.

Sloupcová chromatografie odparku (20% methanol:dichlormethan) poskytne 0,72 g sloučeniny pojmenované v záh-laví: MS (El) 265 (M+H+) .Column chromatography of the residue (20% methanol: dichloromethane) gave 0.72 g of the title compound: MS (EI) 265 (M + H +).

f) Benzylester kyseliny 4-{ [1- (1-terc-butoxykarbonyLaminocyklohexyl)methanoyl]amino}-3-hydroxyazepan-l-karboxylovéf) 4 - {[1- (1- tert -Butoxycarbonylaminocyclohexyl) methanoyl] amino} -3-hydroxyazepane-1-carboxylic acid benzyl ester

K roztoku aminoalkoholu benzylesteru kyseliny 4• ····· ·· · · · · ^x · ···· · · · · ······ ·· · ·· ··To the amino alcohol benzyl ester solution 4 · ^x · ^x · · · · · ^x · ^{x x x x x x x x x x x x x x x x x}

-86amino-3-hydroxyazepan-l-karboxylové (1,17 g, 3,89 mmol) v 10 ml dimethylformamidu se přidá HBTU (l,47g, 3,89 mmol), NMM (1,57 g, 15,6 mmol) a kyselina Boc-l-amino-l-cyklohexankarboxylová (0,95 g, 3,89 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Odparek se naředí ethyl-acetátem a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší (síran hořečnatý), zfiltruje a odpaří k získání 2,0 g sloučeniny pojmenované v·záhlaví: MS(El) 490,4 (M+H⁺) .-86-amino-3-hydroxyazepane-1-carboxylic acid (1.17 g, 3.89 mmol) in 10 mL of dimethylformamide was added HBTU (1.47 g, 3.89 mmol), NMM (1.57 g, 15.6 mmol) ) and Boc-1-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid (0.95 g, 3.89 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated in vacuo. The residue was diluted with ethyl acetate and washed with saturated sodium bicarbonate solution, water, brine, dried (magnesium sulfate), filtered and evaporated to give 2.0 g of the title compound: MS (EI) 490.4 (M) + H ⁺ ).

g) terc-Butylester kyseliny [1-(3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl)cyklohexyl]karbamové(g) [1- (3-hydroxyazepan-4-ylcarbamoyl) cyclohexyl] carbamic acid tert-butyl ester

K roztoku benzylesteru kyseliny 4-{[1-(1-terc-butoxykarbonylaminocyklohexyl)methanoyl]amino}-3-hydroxyazepan-l-karboxylové (1,6 g, 3,27 mmol) a 10% Pd/C (0,4 g, katalytický) v ethanolu se připevní balón s vodíkem. Reakční směs se míchá až se pomocí analýzy TLC pozoruje úplné spotřebování výchozího materiálu. Reakční směs se zfiltruje k odstranění katalyzátoru a filtrát se odpaří ve vakuu k získání 1,0 g sloučeniny pojmenované v záhla_ví:To a solution of 4 - {[1- (1-tert-butoxycarbonylaminocyclohexyl) methanoyl] amino} -3-hydroxyazepane-1-carboxylic acid benzyl ester (1.6 g, 3.27 mmol) and 10% Pd / C (0.4 g (catalytic) in ethanol a balloon of hydrogen is attached. The reaction mixture was stirred until complete consumption of the starting material was observed by TLC analysis. The reaction mixture is filtered to remove the catalyst and the filtrate is evaporated in vacuo to give 1.0 g of the title compound:

MS (El) 356, 4 (M+H+) .MS (EI) 356.4 (M + H +).

h) terc-Butylester kyseliny {1-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]cyklohexyl}karbamovéh) {1- [3-Hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -cyclohexyl} -carbamic acid tert-butyl ester

K roztoku sloučeniny, terc-butylesteru kyseliny [1(3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl)cyklohexyl]karbamové (0,45 g, 1,27 mmol) v dichlormethanu, se přidá pyridosulfonylchlorid (0,23 g, 1,27 mmol) následovaný NMM (0,26 g, 2,54 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Směs se naředí dichlormethanem, promyje • · · · • · · · · · • · · · · • ····· · · • · · · · ···· ·· ·· · nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší (síran sodný), zfiltruje a odpaří. Sloupcová chromatografie odparku (2% methanol:dichlormethan) poskytne 0,44 g sloučeniny pojmenované v záhlaví: MS(EI) 497,4 (M+H⁺).To a solution of [1- (3-hydroxyazepan-4-ylcarbamoyl) -cyclohexyl] -carbamic acid tert-butyl ester (0.45 g, 1.27 mmol) in dichloromethane was added pyridosulfonyl chloride (0.23 g, 1.27 mmol). followed by NMM (0.26 g, 2.54 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture is diluted with dichloromethane, washed with saturated sodium bicarbonate solution, water, sodium chloride solution, dried (sodium sulfate), filtered and evaporated. Column chromatography of the residue (2% methanol: dichloromethane) gave 0.44 g of the title compound: MS (EI) 497.4 (M + H ⁺ ).

i) [3-Hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amid kyseliny 1-aminocyklohexankarboxylovéi) 1-Aminocyclohexanecarboxylic acid [3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide

K roztoku sloučeniny, terc-butylesteru kyseliny {1-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]cyklohexyl}karbamové (0,44 g, 0,89 mmol) v 1,4-dioxanu (3 ml) se přidá 4M HCl v dioxanu (4,4 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny, načež se odpaří ve vakuu k získání 420 mg sloučeniny pojmenované v záhlaví:To a solution of {1- [3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -cyclohexyl} -carbamic acid tert-butyl ester (0.44 g, 0.89 mmol) in 1,4- dioxane (3 mL) was added 4M HCl in dioxane (4.4 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then evaporated in vacuo to give 420 mg of the title compound:

MS(ES) 397,2(M+H+).MS (ES) 397.2 (M + H &lt; + &gt;).

j ) (1- [3-Hydroxy-l- (pyridin-2-sulfonyl) azepan-4-ylka.rbamoyl] cyklohexyl} amid kyseliny benzofuran-2-karboxy'lovéj) Benzofuran-2-carboxylic acid 1- [3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -cyclohexyl} -amide

K roztoku aminové soli [3-hydroxy-l-(pyridin-2sulfonyl)azepan-4-yl]amidu kyseliny 1-aminocyklohexankarboxylové (420 mg, 0,89 mmol) v dimethylformamidu se přidá NMM (0,36 g, 3,56 mmol), HBTU (405 mg, 1,07 mmol) a kyselina 2-benzofurankarboxylová (173 mg, 1,07 mmol). Reakční směs se míchá až reakce proběhne podle analýzy TLC úplně, načež se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a odparek se rozpustí ethyl-acetátem a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší (síran sodný), zfiltruje a odpaří. Sloupcová chromatografie odparku (3% methanol:dichlormethan) poskytne 400 mg sloučeniny pojmenované v záhlaví: MS(El) 541,2 (M+H+) .To a solution of 1-aminocyclohexanecarboxylic acid [3-hydroxy-1- (pyridine-2sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide (420 mg, 0.89 mmol) in dimethylformamide was added NMM (0.36 g, 3.56) mmol), HBTU (405 mg, 1.07 mmol) and 2-benzofurancarboxylic acid (173 mg, 1.07 mmol). The reaction mixture was stirred until complete by TLC analysis, then the solvent was evaporated in vacuo and the residue was dissolved in ethyl acetate and washed with saturated sodium bicarbonate solution, water, brine, dried (sodium sulfate), filtered and evaporated. Column chromatography of the residue (3% methanol: dichloromethane) gave 400 mg of the title compound: MS (EI) 541.2 (M + H +).

-88• ····· · · ·· · · • ···· · · · · ······ ·· · ·· ··-88 • ····· · ··· · · ···· · · · ············

k) {1-[3-Oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]cyklohexyl}amid kyseliny benzofuran-2-karboxylovék) Benzofuran-2-carboxylic acid {1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -cyclohexyl} -amide

K roztoku {1-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]cyklohexyl}amidu kyseliny benzofuran-2-karboxylové (200 mg, 0,37 mmol) v 5 ml dichlormethanu se přidá Dess-Martinovo činidlo (240 mg, 0,56 mmol) při teplotě místnosti. Roztok se míchá 2 hodiny, když se přidá 50 ml dichlormethanu a poté se promyje směsí 1:1 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 10% roztoku thiosiřičitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Vyčištění sloupcovou chromatografii (2% methanol:dichlormethan) poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví (120 mg, 60% výtěžek):To a solution of benzofuran-2-carboxylic acid {1- [3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -cyclohexyl} -amide (200 mg, 0.37 mmol) in 5 mL of dichloromethane is added Dess Martine reagent (240 mg, 0.56 mmol) at room temperature. The solution was stirred for 2 hours when 50 mL of dichloromethane was added and then washed with a 1: 1 mixture of 10% sodium bicarbonate solution and 10% sodium thiosulfite solution and brine. Purification by column chromatography (2% methanol: dichloromethane) gave the title compound (120 mg, 60% yield):

^ΧΗ NMR (CDC1₃) 7,71-7,69 (d, 5,10 (m, 1H) , 3,79 (d, 1H), : δ = 8,70-8,69 (d, 1H), 7,58-7,28 (m, 4,78-4,73 (d, 1H), 2,74-2,68 (t, 1H), ^{Χ Η} NMR (CDC1 ₃₎ 7.71-7.69 (d, 5.10 (m, 1H), 3.79 (d, 1H): δ = 8.70 to 8.69 (d, 1H) 7.58-7.28 (m, 4.78-4.73 (d, 1H); 2.74-2.68 (t, 1H),

1H), 7,98-7,91 (m, 6H), 6,74 (s, 1H), 4,13-4,09 (d, 1H), 2,37-1,37 (m, 14H);1H), 7.98-7.91 (m, 6H), 6.74 (s, 1H), 4.13-4.09 (d, 1H), 2.37-1.37 (m, 14H) ;

2H) ,2H),

5,153,84MS (El) 539,2 (M+H+) .5,153.84 MS (EI) 539.2 (M + H +).

Rozdělení enantiomerů pomocí HPLC poskytne enantiomer 1: MS (El) 593,2 (M+H⁺) a enantiomer 2: MS (El) 593,2 (M+H⁺).Separation of enantiomers by HPLC yields enantiomer 1: MS (EI) 593.2 (M + H ⁺ ) and enantiomer 2: MS (EI) 593.2 (M + H ⁺ ).

Příklad 2Example 2

Příprava {1-[(+/-)-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]cyklohexyl}amidu kyseliny thieno[3,2-b] thiofen-2-karboxylové • · · · • · · ·Preparation of thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {1 - [(+/-) - 3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -cyclohexyl} -amide · · · · ·

Podle postupu z příkladu 1, s tím rozdílem, že se nahradí thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylovou kyselinou (jak je popsáno v Kukolja, Stjepan; a kol., J. Med. Chem., 28, 1896-1903 (1985)) benzofuran-2-karboxylová kyselina, se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví.Following the procedure of Example 1, except that it is replaced by thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid (as described in Kukolja, Stjepan; et al., J. Med. Chem., 28, 1896 -1903 (1985)) benzofuran-2-carboxylic acid, gives the title compound.

in NMR: (DMSO): δ = 8,76-8,74 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,138,11 (d, 2H), 8,00-7,98 (d, 1H), 7,87-7,86 (d, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,60-7,58 (d, 1H), 7,51-7,50 (d, 1H) , 4,78 (m,in NMR: (DMSO): δ = 8.76-8.74 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.138.11 (d, 2H), 8.00-7.98 (d, 1H), 7.87-7.86 (d, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.60-7.58 (d, 1H), 7.51-7.50 (d, 1H) 4.78 (m,

1H), 4,45-4,40 (d, 1H), 3,91-3,86 (d, 2H), 2,87 (m, 1H),1H), 4.45-4.40 (d, 1H), 3.91-3.86 (d, 2H), 2.87 (m, 1H),

2,20 (m, 2H), 1,84-1,77 (m, 5H), 1,56 (m, 6H), 1,27 (m,2.20 (m, 2H), 1.84-1.77 (m, 5H), 1.56 (m, 6H), 1.27 (m,

1H) ;1H);

ESMS: (M+H+)= 561,2.ESMS: (M + H &lt; + &gt;) = 561.2.

Příklad 3Example 3

Příprava {(S)-3-methyl-l-[(4S,7R)-7-methyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sul-fonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]cyklohexyl}amidu kyseliny benzofuran-2-karboxylovéPreparation of Benzofuranic acid {(S) -3-methyl-1 - [(4S, 7R) -7-methyl-3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -cyclohexyl} -amide 2-carboxylic acid

ČH.CH.

-90»* ♦··· >1 19 lift i β · J » « · « J · > 9« » · · · * · » ♦ «9·· ··««»· ·· « · » * *-90 * · · 19 · · 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 lift lift lift 19 lift lift lift lift 9 9 9 9 9 9

a) Benzylester kyseliny ((R)-2-jod-l-methylethyl)karbamové(a) ((R) -2-Iodo-1-methylethyl) carbamic acid benzyl ester

Trifenylfosfin (24 g, 91,8 mmol) se přidá k roztoku imidazolu (12,5 g, 184 mmol) v dichlormethanu (231 ml), poté se ochladí na teplotu 0 °C. K suspenzi se přidá jod (23,3 g, 91,8 mmol). Reakční směs se zbarví do žlutá, poté do světle hnědá. Po 5 minutách se se přidá benzylester kyseliny ((R)-2-hydroxy-l-methylethyl)karbamové (9,59 g, 45,9 mmol) a reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti, poté se míchá'3 hodiny. Poté se přidá voda (7 ml) a reakční směs se rozdělí mezi dichlormethan (300 ml) a vodu (600 ml). Vodná vrstva se extrahuje znovu pomocí dichlormethanu (200 ml). Spojené organické vrstvy se poté promyjí nasyceným vodným roztokem thiosiřičitanu sodného a vody v poměru 1:9 (140 ml) a poté roztokem chloridu sodného (400 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují, odpaří ve vakuu, poté zfiltrují přes vrstvu silikagelu, přičemž se promývá 15% EtOAc/ hexany (1,5 litru). Roztok se odpaří ve vakuu, potom se tuhá látka promyje hexanem a výsledná bílá tuhá látka se použije v příštím reakci bez dalšího čištění (11 g, 75 %).Add triphenylphosphine (24 g, 91.8 mmol) to a solution of imidazole (12.5 g, 184 mmol) in dichloromethane (231 mL), then cool to 0 ° C. To the suspension was added iodine (23.3 g, 91.8 mmol). The reaction mixture turned yellow, then light brown. After 5 minutes, ((R) -2-hydroxy-1-methylethyl) carbamic acid benzyl ester (9.59 g, 45.9 mmol) was added and the reaction warmed to room temperature then stirred for 3 hours. Water (7 ml) was then added and the reaction mixture was partitioned between dichloromethane (300 ml) and water (600 ml). The aqueous layer was extracted again with dichloromethane (200 mL). The combined organic layers were then washed with a saturated aqueous 1: 9 solution of sodium thiosulfite and water (140 mL) followed by brine (400 mL). The combined organic layers were dried over magnesium sulfate, filtered, evaporated in vacuo, then filtered through a pad of silica gel, washing with 15% EtOAc / hexanes (1.5 L). The solution was evaporated in vacuo, then the solid was washed with hexane and the resulting white solid was used in the next reaction without further purification (11 g, 75%).

b) Benzylester kyseliny ((R)-l-methylpent-4-enyl)karbamovéb) ((R) -1-Methylpent-4-enyl) carbamic acid benzyl ester

Komplex bromidu měďného a dimethylsulfidu (1,93 g, 9,4 mmol) se rozpustí v destilovaném tetrahydrofuranu (24 ml), poté se ochladí na teplotu -78 °C. Po kapkách se přidá roztok allylmagnesiumchloridu (9,4 ml, 2M v THF, Aldrich), poté se roztok míchá 30 minut. Po kapkách se přidá benzylester kyseliny ((R)-2-jod-lmethylethyl) karbamové (1,5 g, 4,7 mmol) v destilovaném tetrahydrofuranu (3 ml), poté se reakční směs ohřeje na • ····· · · ·· · · • ···· · · * · • ••••· ·· · * · ·· teplotu -40 °C a míchá se 2,5 hodiny. Reakční směs se zalije nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (4 ml) o teplotě -40 °C, ohřeje se na teplotu místnosti a šedá reakční směs se zbarví do nebeské modři. Tetrahydrofuran se odpaří ve vakuu. Poté se přidá diethylether a reakční směs se zfiltruje k odstranění vysrážených tuhých látek. Tuhé látky se promyjí dalším diethyletherem. Spojené organické části se extrahují 10% hydroxidem amonným (3krát), poté roztokem chloridu sodného. Spojené organické části se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují, odpaří ve vakuu, poté zfiltrují přes vrstvu silikagelu, přičemž se promývá 20% EtOAc/ hexany (100 ml). Roztok se odpaří ve vakuu, poté se výsledný bezbarvý olej použije v příští reakci bez dalšího čištění (0,8 g, 73 %).The copper (I) bromide / dimethylsulfide complex (1.93 g, 9.4 mmol) was dissolved in distilled tetrahydrofuran (24 mL) and then cooled to -78 ° C. A solution of allylmagnesium chloride (9.4 mL, 2M in THF, Aldrich) was added dropwise, followed by stirring for 30 minutes. ((R) -2-Iodo-1-methylethyl) carbamic acid benzyl ester (1.5 g, 4.7 mmol) in distilled tetrahydrofuran (3 mL) is added dropwise, then the reaction mixture is warmed to • ····· · The temperature is -40 ° C and stirred for 2.5 hours. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous ammonium chloride solution (4 mL) at -40 ° C, warmed to room temperature and the gray reaction mixture turned to sky blue. The tetrahydrofuran was evaporated in vacuo. Diethyl ether was then added and the reaction mixture was filtered to remove precipitated solids. The solids were washed with additional diethyl ether. The combined organic portions were extracted with 10% ammonium hydroxide (3 times) followed by brine. The combined organic portions were dried over magnesium sulfate, filtered, evaporated in vacuo, then filtered through a pad of silica gel, washing with 20% EtOAc / hexanes (100 mL). The solution was evaporated in vacuo, then the resulting colorless oil was used in the next reaction without further purification (0.8 g, 73%).

c) Benzylester kyseliny allyl-((R)-l-methylpent-4-enyl)karbamovéc) Allyl - ((R) -1-methylpent-4-enyl) carbamic acid benzyl ester

Benzylester kyseliny ((R)-l-methylpent-4-enyl)karbamové (790 mg, 3,39 mmol) se rozpustí v dimethyl·formamidu (8 ml) a ochladí se na teplotu 0 °C. Přidá, se hydrid sodný (60% disperze, 271 mg, 6,78 mmol) a reakční směs se míchá 15 minut. Přidá se allylbromid (1,23 g, 0,88 ml, 10,17 mmol) a reakční směs se míchá 3 hodiny při. teplotě 0 °C. Přidá se voda (10 ml), poté se po kapkách přidává 2N HCl, čímž se upraví na pH 1. Reakční směs se extrahuje diethyletherem (2 x 50 ml). Spojené organLcké části se promyjí 2N vodnou HCl, poté vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a poté roztokem chloridu sodného. Spojené organické části se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují, odpaří ve vakuu, poté chromá— tografují na silikagelu (5% EtOAc/hexany) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvého oleje • · • · • · · ·((R) -1-Methyl-pent-4-enyl) -carbamic acid benzyl ester (790 mg, 3.39 mmol) was dissolved in dimethylformamide (8 mL) and cooled to 0 ° C. Sodium hydride (60% dispersion, 271 mg, 6.78 mmol) was added and the reaction stirred for 15 minutes. Allyl bromide (1.23 g, 0.88 mL, 10.17 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at rt for 3 h. temperature 0 ° C. Water (10 mL) was added, then 2N HCl was added dropwise to adjust to pH 1. The reaction mixture was extracted with diethyl ether (2 x 50 mL). The combined organics were washed with 2N aqueous HCl, then with aqueous sodium bicarbonate solution and then with brine. The combined organic portions were dried over magnesium sulfate, filtered, evaporated in vacuo, then chromatographed on silica gel (5% EtOAc / hexanes) to give the title compound as a colorless oil.

-92• ···<!· ·· ·· · · • ···· · · · · «····« ·· · ·· ·· (883 mg, 95 %) .-92 (883 mg, 95%).

d) Benzylester kyseliny 2-methyl-2,3,4,7-tetrahydroazepin-1-karboxylovéd) 2-Methyl-2,3,4,7-tetrahydroazepine-1-carboxylic acid benzyl ester

Benzylester kyseliny allyl-(l-methylpent-4-enyl)karbamové (0,872 g, 3,19 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (10 ml) a do reakčni směsi se probublává proud argonu 10 minut. Poté se přidá dichlorid bis(tricyklohexylfosfin)benzylidinrutheničitý (Strem Chemicals, Grubbsův katalyzátor, 19 mg, 0,0227 mmol) a reakčni směs se zahřívá na teplotu zpětného toku 2 hodiny Přidá se další dichlorid bis(tricyklohexylfosfin)benzylidinrutheničitý ( mg, 0,0108 mmol) a reakčni směs se zahřívá na teplotu zpětného toku další 1,5 hodiny. Reakčn směs se přes noc chladí na teplotu místnosti pod atmosférou argonu, poté se odpaří ve vakuu v rotační odparce, poté se chromatografuje (silikagel, 5% EtOAc/ hexany) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (0,72 g, 92 %) .Allyl- (1-methylpent-4-enyl) carbamic acid benzyl ester (0.872 g, 3.19 mmol) was dissolved in dichloromethane (10 mL) and a stream of argon was bubbled into the reaction mixture for 10 minutes. Bis (tricyclohexylphosphine) benzylidiniumuthenium dichloride (Strem Chemicals, Grubbs catalyst, 19 mg, 0.0227 mmol) was then added and the reaction mixture was heated to reflux for 2 hours. mmol) and the reaction mixture was heated at reflux for an additional 1.5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature overnight under argon, then evaporated in vacuo on a rotary evaporator, then chromatographed (silica gel, 5% EtOAc / hexanes) to give the title compound (0.72 g, 92%).

^ΧΗ NMR: 7,35-7,20 (m, 5H) , 5,65 (ÍH, m) , 5,13 (2H, AB) , 4,45-4,05 (m, 2H), 3,56 (ÍH, d), 2,25-2,10 (m, 2H), 1,901,60 (m, 2H), 1,12 (3H, d); ^{Χ Η} NMR: 7.35-7.20 (m, 5H), 5.65 (H, m), 5.13 (2H, AB), 4.45-4.05 (m, 2H), 3 56 (1H, d), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.901.60 (m, 2H), 1.12 (3H, d);

kapalinová chromatografie/elektrosprayové hmotnostníspektrum: M+H⁺ = 246,2.liquid chromatography / electrospray mass spectrum: M + H ⁺ = 246.2.

e) Benzylester kyseliny (1S,4R,7R)-4-methyl-8-oxa-3-azabicyklo[5.1.0]oktan-3-karboxylové(e) (1S, 4R, 7R) -4-Methyl-8-oxa-3-azabicyclo [5.1.0] octane-3-carboxylic acid benzyl ester

Kyselina m-chlorperbenzoová (1,10 g, 57 až 86¾ čistota) se přidá k roztoku benzylesteru kyselinyM-Chloroperbenzoic acid (1.10 g, 57-86¾ purity) is added to the benzylic acid solution

2-methyl-2,3,4,7-tetrahydroazepin-l-karboxylové (0,72 g, 2,94 mmol) v dichlormethanu při teplotě 0 °C. Reakční směs se míchá půl hodiny, poté se ohřeje na teplotu místnosti. Přidá se další kyselina m-chlorperbenzoová (0,660 g, 57 až 86% čistota) a reakční směs se míchá 2 hodiny. Reakční směs se odpaří ve vakuu na rotační odparce, poté se přidá 80 ml směsi hexany/EtOAc v poměru 9:1 a reakční směs se zfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu v rotační odparce, poté se chromátografuje (silikagel, 20% EtOAc:hexany) k získání benzylesteru kyseliny (lS,4R,7S)-4-methyl-8-oxa-3-azabicyklo[5.1.0]oktan-3-karboxylové (0,450 g, 75 %) a sloučeniny pojmenované v záhlaví (0,15 g, 25% výtěžek).2-methyl-2,3,4,7-tetrahydroazepine-1-carboxylic acid (0.72 g, 2.94 mmol) in dichloromethane at 0 ° C. The reaction mixture was stirred for half an hour, then warmed to room temperature. Additional m-chloroperbenzoic acid (0.660 g, 57-86% purity) was added and the reaction stirred for 2 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo on a rotary evaporator, then 80 mL of 9: 1 hexanes / EtOAc was added and the reaction mixture was filtered. The filtrate was evaporated in vacuo on a rotary evaporator then chromatographed (silica gel, 20% EtOAc: hexanes) to give (1S, 4R, 7S) -4-methyl-8-oxa-3-azabicyclo [5.1.0] octane benzyl ester -3-carboxylic acid (0.450 g, 75%) and the title compound (0.15 g, 25% yield).

lH NMR: 7,42-7,22 (m, 5H), 5,13 (2H, s), 4,50-4,15 (n,1 H NMR: 7.42-7.22 (m, 5H), 5.13 (2H, s), 4.50-4.15 (n,

2H), 3,27 (1H, d), 3,12-2,95 (1H, m) , 2,15-1,70 (m, 2H) ,2H), 3.27 (1H, d), 3.12-2.95 (1H, m), 2.15-1.70 (m, 2H),

1,47 (m, 2H), 1,12 (3H, d);1.47 (m, 2H); 1.12 (3H, d);

kapalinová chromatografie/electrosprayové hmotnostní spektrum: M+H⁺ = 262,0.liquid chromatography / electrospray mass spectrum: M + H ⁺ = 262.0.

f) Benzylester kyseliny (2R,5S,6S)-5-azido-6-hydroxy^r-2-methýlazepan-1-karboxylovéf) Benzyl (2R, 5S, 6S) -5-azido-6-hydroxy-2-methylazepane ^{r-1-carboxylic}

Azid sodný (0,139 g, 2,14 mmol) se přidá k roztoku benzylesteru kyseliny (lS,4R,7R)-4-methyl-8-oxa-3-azabicyklo[5.1.0]oktan-3-karboxylové (0,186 g, 0,71 mmol) a chloridu amonného (0,114 g, 2,14 mmol) v methanolu Cl,5 ml) a vody (0,15 ml), poté se zahřívá na teplotu zpětného toku 6 hodin. Reakční směs se odpaří ve vakuu v rotační odparce, poté se naředí vodou (5 ml) a extrahuje ethyl-acetátem (10 ml). Organická vrstva se poté extrahuje vodou, roztokém chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje, odpaří ve vakuu v rotační odparce a • · · ·Sodium azide (0.139 g, 2.14 mmol) was added to a solution of (1S, 4R, 7R) -4-methyl-8-oxa-3-azabicyclo [5.1.0] octane-3-carboxylic acid benzyl ester (0.186 g, 0.71 mmol) and ammonium chloride (0.114 g, 2.14 mmol) in methanol C1, 5 mL) and water (0.15 mL) were then heated to reflux for 6 hours. The reaction mixture was evaporated in vacuo on a rotary evaporator, then diluted with water (5 mL) and extracted with ethyl acetate (10 mL). The organic layer was then extracted with water, brine, dried over magnesium sulfate, filtered, concentrated in vacuo on a rotary evaporator, and concentrated.

-94chromatografuje (silikagel, 20% EtOAc/hexany) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (0,192 g, 89 %):-94 chromatograph (silica gel, 20% EtOAc / hexanes) to give the title compound (0.192 g, 89%):

lH NMR: 7,39-7,30 (m, 5H), 5,15 (2H, s), 4,10-3,67 (m,1 H NMR: 7.39-7.30 (m, 5H), 5.15 (2H, s), 4.10-3.67 (m,

2H), 3,10 (1H, d), 1,85-1,53 (m, 4H), 1,09 (3H, d);2H), 3.10 (1H, d), 1.85-1.53 (m, 4H), 1.09 (3H, d);

kapalinová chromatografie/elektrosprayové hmotnostní spektrum: M+H⁺ = 305,2.liquid chromatography / electrospray mass spectrum: M + H ⁺ = 305.2.

g) Benzylester kyseliny (2R,5S,6S)-5-amino-6-hydroxy-2-methýlazepan-1-karboxylové(g) (2R, 5S, 6S) -5-Amino-6-hydroxy-2-methyl-azepane-1-carboxylic acid benzyl ester

Trifenylfosfin (0,25 g, 0,952 mmol) se přidá k roztoku benzylesteru kyseliny (2R,5S,6S)-5-azido-6-hydroxy-2-methylazepan-l-karboxylové (0,193 g, 0,635 mmol) v tetrahýdrofuranu (10 ml) a vodě (0,04 ml), poté se přes noc zahřívá na teplotu 45 °C. Reakční směs se poté naředí toluenem (100 ml x 2) a dvakrát se azeotropuje ve vakuu v rotační odparce. Výsledný olej se rozpustí v methanolu a kyselině chlorovodíkové v diethyletheru a výsledná sůl se zachytí po filtraci a použije se v příští reakci bez dalšího čištění (0,27 g, 90 %).Add triphenylphosphine (0.25 g, 0.952 mmol) to a solution of (2R, 5S, 6S) -5-azido-6-hydroxy-2-methyl-azepane-1-carboxylic acid benzyl ester (0.193 g, 0.635 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL). ml) and water (0.04 ml) then heated at 45 ° C overnight. The reaction mixture was then diluted with toluene (100 mL x 2) and azeotroped twice in a rotary evaporator under vacuum. The resulting oil was dissolved in methanol and hydrochloric acid in diethyl ether, and the resulting salt was collected after filtration and used in the next reaction without further purification (0.27 g, 90%).

h) Benzylester kyseliny (2R,5S,6S)-5-{[1-(1-terc-butoxykarbonylaminocyklohexyl)methanoyl]amino} -6-hydrox^-2-methylazepan-1-karboxylovéh) (2R, 5S, 6S) -5 - {[1- (1-tert-butoxycarbonylaminocyclohexyl) methanoyl] amino} -6-hydroxy-4-methyl-azepane-1-carboxylic acid benzyl ester

4-Methyímorfolin (388 mg, 0,42 ml, 3,84 mmol) se přidá k roztoku Boc-l-aminocyklohexankarboxylové kyseliny (255 mg, 1,05 mmol), HBTU (398 mg, 1,05 mmol) a benzylesteru (2R,5S,6S)-5-amino-6-hydroxy-2-methylazepan-1-karboxylové kyseliny (300 mg, 0,96 mmol) v dimethiylformamidu (5,0 ml). Reakční směs se míchá přes noc při • · • ·4-Methylmorpholine (388 mg, 0.42 mL, 3.84 mmol) was added to a solution of Boc-1-aminocyclohexanecarboxylic acid (255 mg, 1.05 mmol), HBTU (398 mg, 1.05 mmol) and benzyl ester ( 2R, 5S, 6S) -5-Amino-6-hydroxy-2-methyl-azepane-1-carboxylic acid (300 mg, 0.96 mmol) in dimethylformamide (5.0 mL). The reaction mixture was stirred overnight at 0 ° C.

teplotě místnosti, poté se naředí ethyl-acetátem (100 ml) po odstranění dimethylformamidu, promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml), roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje, odpaří ve vakuu v rotační odparce a chromatografuje (silikagel, 50% EtOAc/hexany) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (320 mg, 66 %).at room temperature, then diluted with ethyl acetate (100 ml) after removal of dimethylformamide, washed with sodium bicarbonate solution (50 ml), brine (50 ml), dried over magnesium sulfate, filtered, concentrated in vacuo on a rotary evaporator and chromatographed ( silica gel, 50% EtOAc / hexanes) to afford the title compound (320 mg, 66%).

Elektrosprayové hmotnostní spektrum: M+H⁺ = 504,2Electrospray Mass Spec: M + H ⁺ = 504.2

i) terc-Butylester kyseliny [1-((3S,4S,7R)-3-hydroxy-7-methylazepan-4-ylkarbamoyl)cyklohexyl]karbamovéi) [1 - ((3S, 4S, 7R) -3-Hydroxy-7-methyl-azepan-4-ylcarbamoyl) -cyclohexyl] -carbamic acid tert-butyl ester

Benzylester kyseliny (2R,5S,6S)-5-{[1-(1-terc-butoxykarbonylaminocyklohexyl)methanoyl]amino}-6-hydroxy-2-methylazepan-l-karboxylové (320 mg, 0,636 mmol) se rozpustí v ethanolu (10 ml). Poté se přidá 10% Pd/C (0,1 g) a reakční směs se míchá 5 hodin pod balónem naplněným plynným vodíkem. Reakční směs se zfiltruje přes vrstvu rozsivkové zeminy, odpaří ve vakuu v rotační odparce a použije v příští reakci bez dalšího čištění (0,24 g) .(2R, 5S, 6S) -5 - {[1- (1- tert -Butoxycarbonylamino-cyclohexyl) -methanoyl] -amino} -6-hydroxy-2-methyl-azepane-1-carboxylic acid benzyl ester (320 mg, 0.636 mmol) was dissolved in ethanol (10 mL). 10% Pd / C (0.1 g) was then added and the reaction mixture was stirred for 5 hours under a balloon filled with hydrogen gas. The reaction mixture was filtered through diatomaceous earth, concentrated in vacuo on a rotary evaporator and used in the next reaction without further purification (0.24 g).

Elektrosprayové hmotnostní spektrum: M+H⁺ = 370,2.Electrospray Mass Spec: M + H ⁺ = 370.2.

j) terc-Butylester kyseliny {1-[ (3S,4S,7R)-3-hydroxy-7-methyl-1-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]— cyklohexyl}karbamovéj) {1 - [(3S, 4S, 7R) -3-Hydroxy-7-methyl-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -cyclohexyl} -carbamic acid tert-butyl ester

2-Pyrídinsulfonylchlorid (114 mg, 0,64 mmol) se přidá k roztoku terc-butylesteru kyseliny [1-((3S, 4S,7R) -3-hydroxy-7-methylazepan-4-ylkarbamoyl)cyklohexyl] karbamové (240 mg, 0,64 mmol), triethylaminu (194 mg, 1,92 mmol) v dichlormethanu (5 ml) a míchá se přes noc p£i • 4 · ·2-Pyridinesulfonyl chloride (114 mg, 0.64 mmol) was added to a solution of [1 - ((3S, 4S, 7R) -3-hydroxy-7-methyl-azepan-4-ylcarbamoyl) -cyclohexyl] -carbamic acid tert-butyl ester (240 mg (0.64 mmol), triethylamine (194 mg, 1.92 mmol) in dichloromethane (5 mL) and stirred overnight at 4 ° C.

44444 44 4 · · 444445 44 4 · · 4

4444 44444444 4444

444444 44 4 44 44444445 44 4 44 44

-96teplotě místnosti. Reakční směs se naředí dichlormethanem (100 ml), promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje, odpaří ve vakuu v rotační odparce a chromatografuje (silikagel, 50% až 75% EtOAc/hexany) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (0,2 g, 61 %).-96 room temperature. The reaction mixture was diluted with dichloromethane (100 mL), washed with sodium bicarbonate solution, brine, dried over magnesium sulfate, filtered, evaporated in vacuo on a rotary evaporator and chromatographed (silica gel, 50% to 75% EtOAc / hexanes) to give the title compound. header (0.2 g, 61%).

Elektrosprayové hmotnostní spektrum: M+H⁺ = 511,2.Electrospray Mass Spec: M + H ⁺ = 511.2.

k) [(3S,4S,7R)-3-Hydroxy-7-methyl-1-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amid kyseliny 1-aminocyklohexankarboxylovék) 1-Aminocyclohexanecarboxylic acid [(3S, 4S, 7R) -3-Hydroxy-7-methyl-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide

Chlorovodík v dioxanu (4,0 M, 5,0 ml) se přidá k míchanému roztoku terc-butylesteru kyseliny (ΙΕ (3S,4S,7R)-3-hydroxy-7-methyl-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]cyklohexyl}karbamové (200 mg, 0,39 mmol) v methanolu (1,0 ml). Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, poté se odpaří ve vakuu v rotační odparce a použije se v příští reakci bez dalšího čištění (190 mg). M+H+ = 411,4.Hydrogen chloride in dioxane (4.0 M, 5.0 mL) was added to a stirred solution of (ΙΕ (3S, 4S, 7R) -3-hydroxy-7-methyl-1- (pyridine-2-sulfonyl) tert -butyl ester). azepan-4-ylcarbamoyl] cyclohexyl} carbamic acid (200 mg, 0.39 mmol) in methanol (1.0 mL) The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then evaporated in vacuo on a rotary evaporator and used in the next the reaction without further purification (190 mg) M + H + = 411.4.

l) (1-[(3S,4S,7R)-3-Hydroxy-7-methyl-1-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]cyklohexyl}amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové1) Benzofuran-2-carboxylic acid 1 - [(3S, 4S, 7R) -3-Hydroxy-7-methyl-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -cyclohexyl} -amide

4-Methyimorfolin (81 mg, 0,8 mmol) se přidá k roztoku kyseliny benzofuran-2-karboxylové (38,4 mg, 0,24 mol), HBTU (91 mg, 0,24 mol) a [(3S,4S, 7R)-3-hydroxy-7-methyl-1-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amidu kyseliny 1-aminocyklohexankarboxylové (95 mg, 0,2 mmol) v dimethylformamidu (5,0 ml). Reakční směs se míchá p£es noc při teplotě místnosti, poté se naředí ethyl-acetátexn (100 ml) po odpaření dimethylformamidu, promyje se roztokem • ····· ·· · · • · · · · · • ··· · · ·· · hydrogenuhličitanu sodného (50 ml), roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje, odpaří ve vakuu v rotační odparce a chromatografuje (silikagel, 2,0% MeOH/dichlormethan) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (90 g, 81 %) .4-Methyimorpholine (81 mg, 0.8 mmol) was added to a solution of benzofuran-2-carboxylic acid (38.4 mg, 0.24 mol), HBTU (91 mg, 0.24 mol) and [(3S, 4S) 7-R) 1-Aminocyclohexanecarboxylic acid -3-hydroxy-7-methyl-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide (95 mg, 0.2 mmol) in dimethylformamide (5.0 mL). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature, then diluted with ethyl acetate (100 mL) after evaporation of dimethylformamide, washed with a solution. Sodium bicarbonate (50 ml), brine (50 ml), dried over magnesium sulfate, filtered, concentrated in vacuo on a rotary evaporator and chromatographed (silica gel, 2.0% MeOH / dichloromethane) to give the title compound. (90 g, 81%).

Elektrosprayové hmotnostní spektrum: M+H⁺ = 555,4.Electrospray Mass Spectrum: M + H ⁺ = 555.4.

m) {1-[(4S,7R)-7-Methyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-cyklohexyl}amid kyseliny benzofuran-2-karboxylovém) Benzofuran-2-carboxylic acid {1 - [(4S, 7R) -7-Methyl-3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -cyclohexyl} -amide

Dess-Martinův perjodinan (137 mg, 0,324mmol) se přidá k roztoku {1-[(3S,4S,7R)-3-hydroxy-7-methyl-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]cyklohexyl}amidu kyseliny benzofuran-2-karboxylové (90 mg, 0,162 mmol) v dichlormethanu (5 ml) a 2 hodiny se míchá při teplotě místnosti. Roztok se promyje 10% vodným roztokem thiosiřičitanu sodného, poté nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a poté roztokem chloridu sodného. Vyčištění sloupcovou chromatografií (silikagel, 2,0% methanol/dichlormethan) poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví (58 mg, 64 %).Dess-Martin periodinane (137 mg, 0.324mmol) was added to a solution of {1 - [(3S, 4S, 7R) -3-hydroxy-7-methyl-1- (pyridine-2-sulfonyl) azepan-4-ylcarbamoyl] benzofuran-2-carboxylic acid cyclohexyl} amide (90 mg, 0.162 mmol) in dichloromethane (5 mL) and stirred at room temperature for 2 hours. The solution was washed with a 10% aqueous sodium thiosulfite solution, then with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and then with brine. Purification by column chromatography (silica gel, 2.0% methanol / dichloromethane) afforded the title compound (58 mg, 64%).

X NMR: (CDC1₃): δ = 8,74-8,73 (d, 1H), 8,02-7,91 (m, 2H) , 7,71-7,69 (d, 1H), 7,58-7,28 (m, 6H), 6,73 (s, 1H) , 5,105,08 (m, 1H), 4,78-4,73 (d, 1H), 4,44 (m, 1H), 3,86-3,81 (d, 1H), 2,33-2,01 (m, 6H), 1,98-1,40 (m, 8H), 0,99-0,97 (d, 3H); ₁ H NMR (CDCl ₃ ): δ = 8.74-8.73 (d, 1H), 8.02-7.91 (m, 2H), 7.71-7.69 (d, 1H), 7 58-7.28 (m, 6H), 6.73 (s, 1H), 5.105.08 (m, 1H), 4.78-4.73 (d, 1H), 4.44 (m, 1H) ), 3.86-3.81 (d, 1H), 2.33-2.01 (m, 6H), 1.98-1.40 (m, 8H), 0.99-0.97 (d 3H);

MS(El): (M+H⁺)= 553,4.MS (EI): (M + H ⁺ ) = 553.4.

• · • 0• · • 0

0*00 * 0

00000 00 00 0 0 0 0000 0000000000 00 00 0 0 0 0000 0000

000000 00 > 00 00000000 00> 00 00

-98Příklad 4-98Example 4

Příprava {1—[(4S, 7R)-7-methyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]cyklohexyl} amidu kyseliny 2,2,4-trideuterobenzofuran-2-karboxylovéPreparation of 2,2,4-trideuterobenzofuran-2-carboxylic acid {1 - [(4S, 7R) -7-methyl-3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -cyclohexyl} -amide

{1-[(4S,7R)-7-Methyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]cyklohexyl)amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové se rozpustí v d4-methanolu (CD₃OD) a D₂0 (10:1), poté se přidá triethylamin a reakční směs se 3 dny míchá. Azeotropování s toluenem odpařením ve vakuu poskytne sloučenin pojmenovanou v záhlaví.Benzofuran-2-carboxylic acid {1 - [(4S, 7R) -7-Methyl-3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -cyclohexyl) -amide is dissolved in d4-methanol (CD ₃ OD) and D ₂ O (10: 1), then triethylamine was added and the reaction stirred for 3 days. Azeotroping with toluene by evaporation in vacuo yields the title compound.

Příklad 5Example 5

Příprava {1-[(4S,7R)-7-methyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sul·fonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]cyklohexyl} amidu kyseliny thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylovéPreparation of thieno [3,2-b] thiophene- {1 - [(4S, 7R) -7-methyl-3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -cyclohexyl} -amide 2-carboxylic acid

Podle postupu z příkladu 3, s tím rozdílem, že se nahradí thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylovou kyselinou ······ » · · · • ····· ·· ·· · · • ···· · · · · ······ ·· · ·· ·· (jak je popsáno v Kukolja, Stjepan; a kol., J. Med. Chem., 28, 1896-1903 (1985)) benzofuran-2-karboxylová kyselina, se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví.According to the procedure of Example 3, except that thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid is substituted for thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid. (As described in Kukolja, Stjepan; et al., J. Med. Chem., 28, 1896-1903 (1985)) benzofuran-2-carboxylic acid, to give the title compound.

NMR: (CDC1₃) δ = 8,65-8,64 (d, 1H), 7,92-7,85 (m, 2H) , 7,76 (s, 1H) , 7,47-7,41 (m, 3H), 7,21-7,20 (d, 1H) , 6,08 (s, 1H), 5,01-4,96 (m, 1H), 4,69-4,64 (d, 1H), 4,35-4,33 (m, 1H), 3,77-3,72 (d, 1H), 2,25-1,26 (m, 14H), 0,90 (m,NMR: (CDCl ₃ ) δ = 8.65-8.64 (d, 1H), 7.92-7.85 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.47-7.41 (m, 3H), 7.21-7.20 (d, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.01-4.96 (m, 1H), 4.69-4.64 (d 1H, 4.35-4.33 (m, 1H), 3.77-3.72 (d, 1H), 2.25-1.26 (m, 14H), 0.90 (m,

3H) ;3H);

ESMS: (M+H+)= 575,2.ESMS: (M + H &lt; + &gt;) = 575.2.

Příklad 6Example 6

Příprava {1-[(+/-)-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]cyklohexyl}amid kyseliny 2,2,4-trideuterobenzofuran-2-karboxylovéPreparation 2,2,4-trideuterobenzofuran-2-carboxylic acid {1 - [(+/-) - 3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) azepan-4-ylcarbamoyl] cyclohexyl} amide

Podle postupu z příkladu 4, s tím rozdílem, že se nahradí {1-[(+/-)-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]cyklohexyl}amidem kyseliny benzofuran-2-karboxylové {1-[(4S,7R)-7-methyl-3-oxo-l-(pyridin—2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]cyklohexyl}amid kyseLiny benzofuran-2-karboxylové, se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví.Following the procedure of Example 4, except that benzofuran-2- acid amide was substituted for {1 - [(+/-) -3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -cyclohexyl} -amide. Benzofuran-2-carboxylic acid {1 - [(4S, 7R) -7-methyl-3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -cyclohexyl} -amide gives the title compound .

-100«·· ·-100 «·· ·

Htf • ···*· » · · · · « • ···· ···· ·»···· ·· * ·» · ·Htf · · t t t t t t t t t t t t t t t t

Příklad 7Example 7

Příprava amidu kyseliny trideuterothieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové {1-[(S)-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]cyklohexyl}Preparation of trideuterothieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid amide {1 - [(S) -3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) azepan-4-ylcarbamoyl] cyclohexyl}

Podle postupu z příkladu 4, s tím rozdílem, že se nahradí {1-[(S)-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]cyklohexyl}amidem kyseliny thieno[3,2-b]thio fen-2-karboxylové {1-[(4S,7R)-7-methyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]cyklohexyl}amid kyseliny benzófuran-2-karboxylové, se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví.Following the procedure of Example 4, except that thieno [3,2-] - {1 - [(S) -3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -cyclohexyl} -amide was substituted for thieno [3,2- b] thiophene-2-carboxylic acid benzofuran-2-carboxylic acid {1 - [(4S, 7R) -7-methyl-3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -cyclohexyl} -amide , the title compound is obtained.

Příklad 8Example 8

Příprava {1—[(4S,7R)-7-methyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]cyklohexyl}amidu kyseliny trideuterothieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylovéPreparation of trideuterothieno [3,2-b] thiophene-2- {1 - [(4S, 7R) -7-methyl-3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -cyclohexyl} -amide carboxyl

Podle postupu z příkladu 4, s tím rozdílem, že se nahradí {1-[(4S,7R)-7-methyl-3-oxo-l-(pyridin-2-subfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]cyklohexyl}amidem kyseliny thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové {l^-[(4S,7R)-7» 9 • fc 99 · 9 • · 9 · « 9 » 9 · 9 9 9Following the procedure of Example 4, except replacing {1 - [(4S, 7R) -7-methyl-3-oxo-1- (pyridine-2-subphonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] cyclohexyl} -amide thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {1 ^- [(4S, 7R) -7 »9 • 99 · 9 • 9» 9 »9 9 9 9

9999 99 99 99900 99 99 9

-101-101

-methyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]cyklohexyl}amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové, se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví.benzofuran-2-carboxylic acid 3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) azepan-4-ylcarbamoyl] cyclohexyl} amide gave the title compound.

Výše uvedený popis a příklady plně ukazují jak vyrobit a používat sloučeniny podle předloženého vynálezu. Předložený vynález však není omezen na zvláštní výše popsaná ztělesnění, ale zahrnuje všechny jeho modifikace v rámci následujících patentových nároků. Rozličné odkazy na časopisy, patenty a jiné publikace, které jsou zde citovány, zahrnují stav techniky a jsou zde zahrnuty formou odkazů, jako kdyby byly plně uvedeny.The above description and examples fully demonstrate how to make and use the compounds of the present invention. However, the present invention is not limited to the specific embodiments described above, but includes all modifications thereof within the scope of the following claims. The various references to journals, patents and other publications cited herein include the state of the art and are incorporated herein by reference as if fully set forth.

Claims (17)

PATENTOVÉ NÁROKYPATENT CLAIMS 1. Sloučenina'obecného vzorce (I):A compound of formula (I): ve kterém (Ifin which R^{1 3e}. r^4/ R ^{1 3e} . r ^{4 /} R² je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny R⁹C(O)-, skupiny R⁹C(S)-, skupiny R⁹SO₂-, skupiny R⁹OC(O)~, skupinyR ² is selected from the group consisting of hydrogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkylalkyl group with 3-6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and 0-6 carbon atoms in the alkyl moiety, Ar-alkyl having 0-6 carbon atoms in the alkyl moiety, Het-C 1 -C 6 alkyl groups in the alkyl moiety, R ⁹ C (O) -, R ⁹ C (S) -, R ⁹ SO ₂ -, R ⁹ OC (O) groups ~, groups RSR^NCÍO)-, skupiny R⁹RⁿNC(S)-, skupiny R⁹(R¹¹)NSO₂-, ,7/RSR (NCOO) -, groups R ⁹ R ⁿ NC (S) -, groups R ⁹ (R ¹¹ ) NSO ₂ -,, 7 / RR N.N. ,8 skupiny a skupiny R⁹SO₂R¹¹NC (O) • · • » « ····· · · ·· · • · · · · · · ·····« ·· · *·, 8 groups and groups R ⁹ SO ₂ R ¹¹ NC (O) · »« ((O (O (((O (O (O · · · - 103- 103 R⁴ je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Hetalkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny R⁵C(O)~, skupiny R⁵C(S)-, skupiny R°SO₂-, skupiny R⁵OC(O)-, skupiny R⁵R¹²NC(O)- a skupiny R⁵R¹²NC(S)-;R ⁴ is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, cycloalkylalkyl of 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, Ar-alkyl groups of 0 to 6 atoms carbon in the alkyl moiety, Hetalkyl groups of 0-6 carbon atoms in the alkyl moiety, R ⁵ C (O) -, R ⁵ C (S) -, R ° SO ₂ -, R ⁵ OC (O) - , R ⁵ R ¹² NC (O) - and R ⁵ R ¹² NC (S) -; R⁵ je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkanonylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;R ⁵ is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, alkenyl of 2 to 6 carbon atoms, alkynyl of 2 to 6 carbon atoms, cycloalkylalkyl of 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety; and (C až-C uhlíku) alkyl moiety, (C alk-C alk) alkanonyl, (C až-C Ar) aralkyl, and (C až-Cet) Het (C až-C alkyl) alkyl; R⁶ je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku,R ⁶ is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku, v alkylové části a Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;Ar-alkyl of 0-6 carbon atoms in the alkyl moiety and Het-alkyl of 0-6 carbon atoms in the alkyl moiety; • · · · « * ·• · · · -104R⁷ je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,-104R ⁷ is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, cycloalkylalkyl having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and 0-6 carbon atoms in the alkyl moiety, N-alkyl group having 0-6 the carbon atoms in the alkyl moiety, Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny R¹⁰C(O)~, skupiny R^1qC(S)-, skupiny R¹⁰SO₂-, skupiny R¹⁰OC(O)~, skupiny R¹⁰R¹³NC(O)- a skupiny R¹⁰R¹³NC (S) - ;Het-alkyl having 0-6 carbon atoms in the alkyl moiety, R ¹⁰ C (O) ~, R ^1q C (S) -, R ¹⁰ SO ₂ -, R ¹⁰ OC (O) ~, R ¹⁰ R ¹³ NC (O) - and R ¹⁰ R ¹³ NC (S) -; R⁸ je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku a Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku;R ⁸ is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, alkenyl having 2 to 6 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, Het-alkyl having 0-6 carbon atoms and Ar -alkyl of 0-6 carbon atoms; R⁹ je zvolen ze souboru sestávajícího z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku cykloalkylalkylo· vé skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -Ar-COOH a Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;R ⁹ is selected from the group consisting of alkyl of 1 to 6 carbon atoms of cycloalkylalkyl of 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and of 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, Ar-alkyl of 0 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety alkyl moieties, -Ar-COOH groups, and Het-C 1 -C 6 alkyl groups; R¹⁰ je zvolen ze souboru sestávajícího z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyLalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ar-alkylové skupiny s 0 až 6R ¹⁰ is selected from the group consisting of alkyl of 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, Ar-alkyl of 0 to 6 -105 atomy uhlíku v alkylové části a Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;-105 carbon atoms in the alkyl moiety and Het-alkyl groups of 0-6 carbon atoms in the alkyl moiety; R¹¹ je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;R ¹¹ is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, Ar-alkyl of 0-6 carbon atoms in the alkyl moiety and Het-alkyl of 0-6 carbon atoms in the alkyl moiety; R¹² je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;R ¹² is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, Ar-alkyl of 0-6 carbon atoms in the alkyl moiety and Het-alkyl of 0-6 carbon atoms in the alkyl moiety; R¹³ je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;R ¹³ is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, Ar-alkyl of 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety and Het-alkyl of 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety; R' je·zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;R 'is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, Ar-alkyl of 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety and Het-alkyl of 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety; R je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku,R is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a Het-alkylové skupiny s O až 6 atomy uhlíku v alkylové části;Ar (C 1 -C 6) -alkyl and Het (C 1 -C 6) -alkyl; -106• ····· · · 4 · · · · ···· · · ·· ·-106 · ···· · · 4 · · · · · R' je.zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části v alkylové části a Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku;R 'is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, cycloalkylalkyl of 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, Ar-alkyl groups of 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety of the alkyl moiety and Het-alkyl groups of 0 to 6 carbon atoms; Z je zvolen ze souboru sestávajícího z C(O) aZ is selected from the group consisting of C (O) and CH₂;CH ₂ ; n je celé číslo od 1 do 5;n is an integer from 1 to 5; a její farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty.and pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates thereof. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde n je 4.The compound of claim 1, wherein n is 4. 3. Sloučenina podle libovolného z nároků 1 nebo 2, kde R⁴ je zvolen ze souboru sestávajícího ze skupiny R⁵OC(O)-, R⁵C(O)- nebo R⁵SO₂-.A compound according to any one of claims 1 or 2, wherein R ⁴ is selected from the group consisting of R ⁵ OC (O) -, R ⁵ C (O) - or R ⁵ SO ₂ -. 4. Sloučenina podle nároku 3, kde R⁴ je skupina R⁵C(O)-.A compound according to claim 3, wherein R ⁴ is R ⁵ C (O) -. 5. Sloučenina podle nároku 4, kde R⁵ je zvolen ze souboru sestávajícího z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkyLové části a s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkanonylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylovéA compound according to claim 4, wherein R ⁵ is selected from the group consisting of alkyl of 1 to 6 carbon atoms, alkenyl of 2 to 6 carbon atoms, cycloalkylalkyl of 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety of 0 to 6 atoms C 2 -C 6 alkanonyl, C 0 -C 6 Ar-alkyl and C 1 -C 6 Het-alkyl - 107 části .- 107 parts. 6. Sloučenina podle nároku 5, kde alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku je zvolena ze souboru sestávajícího z methylu, halogenovaného methylu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku a aryloxyskupinou substituovaného methylu, heterocyklem substituovaného methylu;The compound of claim 5, wherein the C 1 -C 6 alkyl is selected from the group consisting of methyl, halogenated methyl, C 1 -C 6 alkoxy, and aryloxy substituted methyl, heterocycle substituted methyl; ethylu, heterocyklem substituovaného ethylu;ethyl, heterocycle substituted ethyl; butylu, arylem substituovaného butylu a isopentylu;butyl, aryl-substituted butyl and isopentyl; cykloalkyalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části je cyklohexyl;a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety is cyclohexyl; alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku je zvolena ze souboru sestávajícího z butenylu a arylem substituovaného butenylu, alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku je zvolena ze souboru sestávajícího z acetylu a • · • · · ·the C 2 -C 6 alkenyl group is selected from the group consisting of butenyl and aryl substituted butenyl, the C 2 -C 6 alkanoyl group is selected from the group consisting of acetyl, and -108pentanonylu;-108pentanonyl; Ar-alkylová skupina s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části je zvolena ze souboru sestávajícího z fenylu, fenylu substituovaného jedním nebo více atomy halogenu, fenylu substituovaného jednou nebo více aryloxyskupinami nebo alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylu substituovaného jednou nebo více alkylsulfonylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku;Ar (C 1 -C 6) -alkyl is selected from the group consisting of phenyl, phenyl substituted with one or more halogen atoms, phenyl substituted with one or more aryloxy or (C 1 -C 6) alkoxy, phenyl substituted with one or more alkylsulfonyl C 1 -C 6 groups; benzylu a naftalenylu abenzyl and naphthalenyl; and Het-alkylová skupina s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části je zvolena ze souboru sestávajícího z benzo[1,3]dioxolylu;Het-C 1 -C 6 alkyl in the alkyl moiety is selected from the group consisting of benzo [1,3] dioxolyl; fufylu, nitroskupinou substituovaného furylu, halogenem substituovaného furylu, arylem substituovaného furylu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaného furylu;fufyl, nitro substituted furyl, halogen substituted furyl, aryl substituted furyl, C 1 -C 6 alkyl substituted furyl; tetrahydrofuranylu;tetrahydrofuranyl; benzofuranylu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaného benzofuranylu, haLogenem substituovaného benzofuranylu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanéhobenzofuranyl, C 1 -C 6 alkoxy substituted benzofuranyl, halogen substituted benzofuranyl, C 1 -C 6 alkyl substituted - 109 benzofuranylu;- 109 benzofuranyl; nafto[2,1-b]furanylu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaného nafto[2,1-b] furanylu;naphtho [2,1-b] furanyl, C1-6 alkyl substituted naphtho [2,1-b] furanyl; benzo[b]thienylu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaného benzo[b]thienylu;benzo [b] thienyl, C 1 -C 6 alkoxy substituted benzo [b] thienyl; chinolylu;quinolyl; chinoxalinylu;quinoxalinyl; 1,8-naftyridinylu;1,8-naphthyridinyl; indolylu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaného indolylu;indolyl, C 1 -C 6 alkyl substituted indolyl; pyridylu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaného pyridylu, 1-oxypyridylu fůro[3,2-b]pyridylu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaného fůro[3,2-b] pyridylu;pyridyl, C 1-6 alkyl substituted pyridyl, 1-oxypyridyl furo [3,2-b] pyridyl, C 1-6 alkyl substituted furo [3,2-b] pyridyl; thienylu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaného thienylu, atomem halogenu substituovaného thienylu;thienyl, alkyl of 1 to 6 carbon substituted thienyl, halogen substituted thienyl; thieno[3,2-b]thiofenu, alkylovou skupinou s 1 až.6 atomy uhlíku substituovaného thieno— [3,2-b]thiofen-2-ylu;thieno [3,2-b] thiophene, a C 1-6 alkyl substituted thieno [3,2-b] thiophen-2-yl alkyl group; • · · ·• · · · -110isoxazolylu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaného isoxazolylu;-110isoxazolyl, a C 1-6 alkyl substituted isoxazolyl group; oxazolylu, arylem substituovaného oxazolylu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaného oxazolylu aoxazolyl, aryl substituted oxazolyl, C 1-6 alkyl substituted oxazolyl, and ΙΗ-benzimidazolylu.Benz-benzimidazolyl. 7. Sloučenina podle nároku 6, kde halogenovaný methyl je trifluormethyl;The compound of claim 6, wherein the halogenated methyl is trifluoromethyl; alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaný methyl je zvolen ze souboru sestávajícího z fenoxymethylu a 4-f.luorfenoxymethylu;C 1 -C 6 alkoxy substituted by methyl is selected from the group consisting of phenoxymethyl and 4-fluorophenoxymethyl; heterocyklem substituovaný methyl je 2-thiofenylmethyl;heterocycle substituted methyl is 2-thiophenylmethyl; heterocyklem substituovaný ethyl je piperidin-1-ylethyl;heterocycle substituted ethyl is piperidin-1-yl-ethyl; arylem substituovaný butyl je 4-(4-methox:y) fenylbutyl;aryl substituted butyl is 4- (4-methoxy) phenylbutyl; pentanonyl je 4-pentanonyl;pentanonyl is 4-pentanonyl; arylem substituovaný butenyl je 4,4-bis(4-methoxyfenyl)but-3-enyl;aryl-substituted butenyl is 4,4-bis (4-methoxyphenyl) but-3-enyl; • · · · • ····· · · • · · · · ···· · · ·· ·· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · - 111 fenyl substituovaný jedním nebo více atomy halogenu je zvolen ze souboru sestávajícího zThe phenyl substituted with one or more halogen atoms is selected from the group consisting of 3,4-dichlorfenylu a 4-fluorfenylu;3,4-dichlorophenyl and 4-fluorophenyl; fenyl substituovaný jednou nebo více aryloxyskupinami nebo alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku je zvolen ze souboru sestávajícího zphenyl substituted with one or more aryloxy or C 1 -C 6 alkoxy groups is selected from the group consisting of 3,4-dimethoxyfenylu a 3-benzyloxy-4-methoxyfenylu;3,4-dimethoxyphenyl and 3-benzyloxy-4-methoxyphenyl; fenyl substituovaný jednou nebo více alkylsulfonylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku jephenyl substituted with one or more C 1 -C 6 alkylsulfonyl groups is 4- methansulfonylfenyl;4-methanesulfonylphenyl; naftalenyl je naftylen-2-yl;naphthalenyl is naphthylen-2-yl; benzo[1,3]dioxolyl je benzo[1,3]dioxol-5-yl;benzo [1,3] dioxolyl is benzo [1,3] dioxol-5-yl; furyl je furan-2-yl;furyl is furan-2-yl; nitroskupinou substituovaný furyl je 5-nitrofuran-2-yl;nitro substituted furyl is 5-nitrofuran-2-yl; arylem substituovaný furyl je zvolen ze souboru sestávajícího z 5-(4-nitrofenyl) furan-2-ylu, 5-(3-trifluormethylfenyl)furan-2-ylu aaryl substituted furyl is selected from the group consisting of 5- (4-nitrophenyl) furan-2-yl, 5- (3-trifluoromethylphenyl) furan-2-yl, and 5- (4-chlorfenyl)furan-2-ylu;5- (4-chlorophenyl) furan-2-yl; halogenem substituovaný furyl je 5-bromfuran-2-yl;halogen-substituted furyl is 5-bromofuran-2-yl; alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaný furyl je zvolen ze souborufuryl-substituted alkyl of 1 to 6 carbon atoms is selected from the group - 112sestávajícího z 3-methylfuran-2-ylu,- 112 consisting of 3-methylfuran-2-yl, 4- methylfuran-2-ylu, 2,5-dimethylfuran-2-ylu a4-methylfuran-2-yl, 2,5-dimethylfuran-2-yl a 2.4- dimethylfuran-3-ylu;2,4-dimethylfuran-3-yl; tetrahydrofuranyl je tetrahydrofuran-2-yl;tetrahydrofuranyl is tetrahydrofuran-2-yl; benzofuranylu je benzofuran-2-yl;benzofuranyl is benzofuran-2-yl; alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaný benzofuranyl je zvolen ze souboru sestávajícího z 5-(2-piperazin-4-karboxylátterc-butylester-ethoxy)benzofuran-2-yl, 5-(2-morfolino-4-ylethoxy)benzofuran-2-ylu, 5-(2-piperazin-l-ylethoxy)benzofuran-2-ylu, 5-(2-cyklohexylethoxy)benzofuran-2-ylu, 7-methoxybenzofuran-2-ylu, 5-methoxybenzofuran-2-ylu,C 1-6 alkoxy substituted benzofuranyl is selected from the group consisting of 5- (2-piperazine-4-carboxylate tert -butyl ester ethoxy) benzofuran-2-yl, 5- (2-morpholino-4-ylethoxy) benzofuran-2 -yl, 5- (2-piperazin-1-ylethoxy) benzofuran-2-yl, 5- (2-cyclohexylethoxy) benzofuran-2-yl, 7-methoxybenzofuran-2-yl, 5-methoxybenzofuran-2-yl, 5, 6-dimethoxybenzofuran-2-ylu, 5-methoxy-3-methylbenzofuran-2-ylu, 4-methoxy-3-methylbenzofuran-2-ylu a 6-methoxy-3-methylbeňzofuran-2-ylu;5,6-dimethoxybenzofuran-2-yl, 5-methoxy-3-methylbenzofuran-2-yl, 4-methoxy-3-methylbenzofuran-2-yl and 6-methoxy-3-methylbenzofuran-2-yl; halogenem substituovaný benzofuranyl je zvolen ze souboru sestávajícího z 5-fluorbenzofuran-2-ylu, 5,6-difluorbenzofuran-2-ylu,the halogen substituted benzofuranyl is selected from the group consisting of 5-fluorobenzofuran-2-yl, 5,6-difluorobenzofuran-2-yl, 5- fluor-3-methylbenzofuran-2-ylu a5-fluoro-3-methylbenzofuran-2-yl a 6- fluor-3-methylbenzofuran-2-ylu;6-fluoro-3-methylbenzofuran-2-yl; alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaný benzofuranyl je zvolen ze souboru sestávajícího z 3-methylbenzofuran-2-ylu,C 1 -C 6 alkyl substituted benzofuranyl is selected from the group consisting of 3-methylbenzofuran-2-yl, 3.5- dimethylbenzofuran-2-ylu a 3-ethylbenzofuran-2-ylu;3,5-dimethylbenzofuran-2-yl and 3-ethylbenzofuran-2-yl; • · · · ·• · · · · -113 nafto[2,1-b]furanyl je nafto[2,1-b]furan-2-yl;-113 naphtho [2,1-b] furanyl is naphtho [2,1-b] furan-2-yl; alkylem substituovaný nafto[2,1-b]furanyl je 1-methylnafto[2,1-b]furan-2-yl;alkyl-substituted naphtho [2,1-b] furanyl is 1-methylnaphth [2,1-b] furan-2-yl; benzo[b]thiofenyl je benzo[b]thiofen-2-yl;benzo [b] thiophenyl is benzo [b] thiophen-2-yl; alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaný benzo[b]thienyl je 5,6-dimethoxybenzo[b]thiofen-2-yl;C 1 -C 6 alkoxy substituted by benzo [b] thienyl is 5,6-dimethoxybenzo [b] thiophen-2-yl; chinolyl je zvolen ze souboru sestávajícího z chinolin-2-ylu, chinolin-3-ylu, chinolin-4-ylu, chinolin-6-ylu a chinolin-8-ylu;quinolyl is selected from the group consisting of quinolin-2-yl, quinolin-3-yl, quinolin-4-yl, quinolin-6-yl and quinolin-8-yl; chinoxalinyl je chinoxalin-2-yl;quinoxalinyl is quinoxalin-2-yl; 1,8-naftyridinyl je 1,8-naftyridin-2-yl;1,8-naphthyridinyl is 1,8-naphthyridin-2-yl; indolyl je zvolen ze souboru sestávajícího z indol-3-ylu a indol-5-ylu;indolyl is selected from the group consisting of indol-3-yl and indol-5-yl; alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaný indolyl je N-methylindol-2-yl;C 1-6 alkyl substituted by indolyl is N-methylindol-2-yl; pyridyl je zvolen ze souboru sestávajícího z pyridin-2-ylu, pyridin-3-ylu a pyridin-5-ylu;pyridyl is selected from the group consisting of pyridin-2-yl, pyridin-3-yl and pyridin-5-yl; 1-oxypyridyl je zvolen ze souboru sestávajícího z l-oxypyridin-2-ylu a l-oxypyridin-3-ylu;1-oxypyridyl is selected from the group consisting of 1-oxypyridin-2-yl and 1-oxypyridin-3-yl; alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaný pyridyl je 2-methylpyridin—5-yl a • · • · · · • · • · · · • · · « · · · · · · · · • ···· ···· ······ ·· · ·· ··pyridyl-substituted alkyl having 1 to 6 carbon atoms is 2-methylpyridin-5-yl, and is selected from 2-methylpyridin-5-yl and 2-methylpyridin-5-yl; ·· ······ ·· · ·· ·· -114furo[3,2-b]pyridyl je fůro[3,2-b]pyridin-2-yl;-114furo [3,2-b] pyridyl is furo [3,2-b] pyridin-2-yl; alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaný fůro[3,2-b]pyridyl je 3-methylfuro [3,2-b]pyridin-2-yl;C 1 -C 6 alkyl substituted by furo [3,2-b] pyridyl is 3-methylfuro [3,2-b] pyridin-2-yl; thienyl je thiofen-3-yl;thienyl is thiophen-3-yl; atomem halogenu substituovaný thienyl jethe halogen substituted thienyl is 4,5-dibromthiofen-2-yl;4,5-dibromothiophen-2-yl; alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaný thienyl je 5-methylthiofen-2-ylu;C1-C6alkyl substituted by thienyl is 5-methylthiophen-2-yl; thieno[3,2-b]thiofen je thieno[3,2-b]thiofen-2-yl;thieno [3,2-b] thiophene is thieno [3,2-b] thiophen-2-yl; alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaný thieno[3,2-b]thiofen-2-yl je 5-terc-butyl-3-methylthieno[3,2-b]thiofen-2-yl;C 1-6 alkyl substituted by thieno [3,2-b] thiophen-2-yl is 5-tert-butyl-3-methylthieno [3,2-b] thiophen-2-yl; isoxazolyl je isoxazol-4-yl;isoxazolyl is isoxazol-4-yl; alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaný isoxazolyl je 3,5-dimethylrsoxazol-4-yl;C 1-6 alkyl substituted by isoxazolyl is 3,5-dimethylrsoxazol-4-yl; oxazolyl je oxazol-4-yl;oxazolyl is oxazol-4-yl; arylem substituovaný oxazolyl je 5-methyL-2-fenyloxazol-4-yl;aryl substituted oxazolyl is 5-methyl-2-phenyloxazol-4-yl; • · · · * · • · » · ··· ··· · · · • · · · · · ·· · · · · • · · · · · · · · ······ ·· · ·· ··· * · · · • · ·· - 115 alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaný oxazolyl je 2-fenyl-5-trifluormethyloxazol-4-yl aThe C 1-6 alkyl substituted by oxazolyl is 2-phenyl-5-trifluoromethyl-oxazol-4-yl, and ΙΗ-benzimidazolyl je lH-benzimidazol-5-yl.ΙΗ-Benzimidazolyl is 1H-benzimidazol-5-yl. 8. Sloučenina podle nároku 7, kde R⁵ je zvolen ze souboru sestávajícího z benzofuran-2-ylu, 3-methylbenzofuran-2ylu, 5-methoxybenzofuran-2-ylu, thieno[3,2-b]thiofen-2-ylu, chinoxalin-2-ylu a chinolin-2-ylu.The compound of claim 7, wherein R ⁵ is selected from the group consisting of benzofuran-2-yl, 3-methylbenzofuran-2-yl, 5-methoxybenzofuran-2-yl, thieno [3,2-b] thiophen-2-yl, quinoxalin-2-yl and quinolin-2-yl. 9. Sloučenina podle nároku 8, kde R⁵ je zvolen ze souboru sestávajícího z benzofuran-2-ylu a thieno[3,2-b]thiofen-2-ylu.The compound of claim 8, wherein R ⁵ is selected from the group consisting of benzofuran-2-yl and thieno [3,2-b] thiophen-2-yl. 10. Sloučenina podle nároku 9, kde R⁵ je benzofuran-2-yl.The compound of claim 9, wherein R ⁵ is benzofuran-2-yl. 11. Sloučenina podle libovolného z nároků 1 nebo 2, kde R' je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku a naftalen-2-yImethylu.A compound according to any one of claims 1 or 2, wherein R 'is selected from the group consisting of hydrogen and naphthalen-2-ylmethyl. 12. Sloučenina podle nároku 11, kde R' je atom vodíku.The compound of claim 11, wherein R 'is hydrogen. 13. Sloučenina podle libovolného z nároků 1 nebo 2, kde R je atom vodíku.A compound according to any one of claims 1 or 2, wherein R is hydrogen. 14. Sloučenina podle libovolného z nároků 1 nebo 2, kde R' je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku a methylu.A compound according to any one of claims 1 or 2, wherein R 'is selected from the group consisting of hydrogen and methyl. 15. Sloučenina podle nároku 14, kde R' je methyl.The compound of claim 14, wherein R 1 is methyl. • ····· · · · · · · • · · · · ···· ······ ·· · ·· ··• ·································· -11616. Sloučenina podle libovolného z nároků 1 nebo 2, kde R je atom vodíku a R’ je methyl.-11616. A compound according to any one of claims 1 or 2 wherein R is hydrogen and R 'is methyl. 17. Sloučenina podle libovolného z nároků 1 nebo 2, kde R² je zvolen ze souboru sestávajícího z Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny R⁹C(O)-, skupiny R⁹SO₂,· skupiny R⁹R^1:LNC(O)- aA compound according to any one of claims 1 or 2, wherein R ² is selected from the group consisting of Ar-C 1 -C 6 -alkyl, R ⁹ C (O) -, R ⁹ SO ₂ , R ⁹ R ^{1: L} NC (O) - a 18. Sloučenina podle nároku 17, kde R² je zvolen ze souboru sestávajícího z Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny R⁹C(O)- a skupiny R⁹SO₂.The compound of claim 17, wherein R ² is selected from the group consisting of Ar-C 1 -C 6 alkyl, R ⁹ C (O) -, and R ⁹ SO ₂ . 19. 19 Dec Sloučenina Compound podle according to nároku claim 18, 18, kde where R² R ² je Yippee skupina R⁹SO₂.R ⁹ SO ₂ . 20. 20 May Sloučenina Compound podle according to nároku claim 17, 17, kde where R⁶ R ⁶ je Yippee atom vodíku. hydrogen atom. 21. Sloučenina R¹⁰OC (0) .21. The compound R ¹⁰ OC (0). podle according to nároku claim 17, 17, kde where R⁷ R ⁷ je Yippee skupina group 22. s 1 22nd s 1 Sloučenina až 6 atomy Compound up to 6 atoms podle nároku uhlíku. according to claim carbon. 17, 17, kde where R⁸ R ⁸ je Yippee alkylová skup: alkyl group: 23. 23. Sloučenina Compound podle according to nároku claim 22, 22, kde where R⁸ R ⁸ je Yippee isobutyl. isobutyl. 24 . 24. Sloučenina Compound podle according to nároku claim 17, 17, kde where R⁹ R ⁹ je Yippee zvolen ze elected from souboru sestávajícího z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -Ar-COOH a Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části.is selected from the group consisting of alkyl of 1 to 6 carbon atoms, Ar-alkyl of 0-6 carbon atoms in the alkyl moiety, -Ar-COOH and Het-alkyl of 0-6 carbon atoms in the alkyl moiety. « · # ·«· # · 9 9 9 99 -117-117 25. Sloučenina podle nároku 24, kde alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku je zvolena ze souboru sestávajícího z methylu;The compound of claim 24, wherein the C 1 -C 6 alkyl group is selected from the group consisting of methyl; ethylu, cykloalkylalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloakylové části a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části substituovaného ethylu;ethyl, a cycloalkylalkyl group having 3 to 6 carbon atoms in the cycloacyl portion and 0 to 6 carbon atoms in the alkyl portion of the substituted ethyl; propylu;propyl; butylu, alkylovou skupinou a 1 až 6 atomy uhlíku substituovaného butylu;butyl, alkyl and 1-6 carbon substituted butyl; terc-butylu a isopentylu;tert-butyl and isopentyl; Ar-alkylová skupina s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části je zvolena ze souboru sestávajícího z fenylu, fenylu substituovaného atomem halogenu, alkoxyfenylu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyčásti, fenylu substituovaného alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanfenylu, fenylu substituovaného alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;Ar-C 1 -C 6 alkyl in the alkyl moiety is selected from the group consisting of phenyl, phenyl substituted with halogen, alkoxyphenyl of 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety, phenyl substituted with C 1-6 alkyl, cyanophenyl, phenyl substituted with (C 1 -C 6) alkylsulfonyl; toluylu, Het-substituovaného toluylu a ·· * * ♦ > · · » · ·· • ♦ » >· ·toluyl, Het-substituted toluyl, and &lt; tb > -118naftalenylu;-118naphthalenyl; skupina -Ar-COOH je kyselina benzoová,-Ar-COOH is benzoic acid, Het-alkylová skupina s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části je zvolena ze souboru sestávajícího z benzo[1,3]dioxolylu;Het-C 1 -C 6 alkyl in the alkyl moiety is selected from the group consisting of benzo [1,3] dioxolyl; benzo[1,2,5]oxadiazolylu;benzo [1,2,5] oxadiazolyl; pyridylu, 1-oxypyridylu, alkylpyridylu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;pyridyl, 1-oxypyridyl, alkylpyridyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety; thiofenu;thiophene; thiazolylu;thiazolyl; lH-imidazolylu, imidazolylu substituovaného alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;1H-imidazolyl, imidazolyl substituted with C1-6 alkyl; 1H-[1,2,4]triazolylu, 1H-[1,2,4]triazolylu substituovaného alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;1H- [1,2,4] triazolyl, 1H- [1,2,4] triazolyl substituted with C1-6 alkyl; isoxazolylu a alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaného isoxazolylu.isoxazolyl and C 1 -C 6 alkyl substituted isoxazolyl. 26. Sloučenina podle nároku 25, kde ethyl je 2-cyklohexylethyl;The compound of claim 25, wherein ethyl is 2-cyclohexylethyl; -119 butyl je 3-methylbutyl;-119 butyl is 3-methylbutyl; fenyl je zvolen ze souboru sestávajícího z 3,4-dichlorfenylu, 4-bromfenylu, 2-fluorfenylu, 3-fluorfenylu, 4fluorfenylu, 2-chlorfenylu, 3-chlorfenylu, 4-chlorfenylu,phenyl is selected from the group consisting of 3,4-dichlorophenyl, 4-bromophenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 3-methoxyfenylu, 4-methoxyfenylu, 3,4-dimethoxyfenylu, 2kyanfenylu, 4-ethylfenylu, 2-methylfenylu, 4methylfenylu, 4-methansulfonylfenylu a 2methansulfonylfenylu a naftylen-2-yl;3-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 2-cyanophenyl, 4-ethylphenyl, 2-methylphenyl, 4-methylphenyl, 4-methanesulfonylphenyl and 2-methanesulfonylphenyl and naphthylen-2-yl; kyselina benzoová je kyselina 2-benzoová;benzoic acid is 2-benzoic acid; benzo[1,3]dioxolyl je benzo[1,3]dioxol-5-yl;benzo [1,3] dioxolyl is benzo [1,3] dioxol-5-yl; benzo[1,2,5]oxadiazolylu je benzo[1,2,5]oxadiazol-4-yl;benzo [1,2,5] oxadiazolyl is benzo [1,2,5] oxadiazol-4-yl; pyridyl je zvolen ze souboru sestávajícího z pyridin-2-ylu, pyridin-3-ylu, 3-methylpyridin-2-ylu a 6methylpyridin-2-ylu;pyridyl is selected from the group consisting of pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, 3-methylpyridin-2-yl and 6-methylpyridin-2-yl; 1-oxypyridyl je zvolen ze souboru sestávajícího z 1—oxypyridin-2-ylu a l-oxypyridin-3-ylu;1-oxypyridyl is selected from the group consisting of 1-oxypyridin-2-yl and 1-oxypyridin-3-yl; thienyl je thiofen-2-yl;thienyl is thiophen-2-yl; thiazolyl je thiazol-2-yl;thiazolyl is thiazol-2-yl; lH-imidazolyl je zvolen ze souboru sestávajícího z 1Himidazol-2-ylu, lH-imidazol-4-ylu, 1-methyl-lHimidazol-2-ylu, l-methyl-lH-imidazol-4-ylu a 1,2dimethyl-ΙΗ-imidazol-4-ylu;1H-imidazolyl is selected from the group consisting of 1H-imidazol-2-yl, 1H-imidazol-4-yl, 1-methyl-1H-imidazol-2-yl, 1-methyl-1H-imidazol-4-yl and 1,2-dimethyl-ΙΗ -imidazol-4-yl; • · · · • · • · · · ····· ·· ·· · • · · · · · · <• · · · · ·. ·........... • ·· · ·· ·*• ·· · ·· · -1201H-[1,2,4]triazolyl je zvolen ze souboru sestávajícího z-1201H- [1,2,4] triazolyl is selected from the group consisting of IH-[1,2,4]triazol-3-ylu a 5-methyl-lH[1,2,4]triazol-3-ylu;1H- [1,2,4] triazol-3-yl and 5-methyl-1H [1,2,4] triazol-3-yl; aand 3,5-dimethylisoxazolyl je 3,5-dimethylisoxazol-4-yl.3,5-dimethylisoxazolyl is 3,5-dimethylisoxazol-4-yl. 27. Sloučenina podle libovolného z nároků 1 nebo 2, kdeA compound according to any one of claims 1 or 2, wherein R² je zvolen ze souboru sestávajícího z Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny R⁹C(O)-, skupiny R⁹SO₂, skupiny R⁹RⁿNC(O)- a skupinyR ² is selected from the group consisting of Ar-alkyl having 0-6 carbon atoms in the alkyl moiety, R ⁹ C (O) -, R ⁹ SO ₂ R ⁹ R ⁿ NC (O) - and R⁴ je zvolen ze souboru sestávajícího ze skupiny R⁵OC(O)-, skupiny R⁵C(O)- a skupiny R⁵SO₂-;R ⁴ is selected from the group consisting of R ⁵ OC (O) -, R ⁵ C (O) -, and R ⁵ SO ₂ -; R⁵ je zvolen ze souboru sestávajícího z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkanonylová skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;R ⁵ is selected from the group consisting of alkyl of 1 to 6 carbon atoms, alkenyl of 2 to 6 carbon atoms, cycloalkylalkyl of 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and from 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, 2 to 6 carbon atoms, Ar-alkyl of 0-6 carbon atoms in the alkyl moiety and Het-alkyl of 0-6 carbon atoms in the alkyl moiety; R⁶ je atom.vodíku,R ⁶ is a hydrogen atom, R⁷ je skupina R¹⁰OC(O);R ⁷ is R ¹⁰ OC (O); • · · · • · · ·• · · · · · · · · · · · - 121- 121 R⁸ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;R ⁸ is C 1 -C 6 alkyl; R⁹ je zvolen ze souboru sestávajícího z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -Ar-COOH a Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;R ⁹ is selected from the group consisting of alkyl of 1 to 6 carbon atoms, Ar-alkyl of 0-6 carbon atoms in the alkyl moiety, -Ar-COOH, and Het-alkyl of 0-6 carbon atoms in the alkyl moiety ; R¹⁰ je zvolen ze souboru sestávajícího z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;R ¹⁰ is selected from the group consisting of alkyl of 1 to 6 carbon atoms, Ar-alkyl of 0-6 carbon atoms in the alkyl moiety and Het-alkyl of 0-6 carbon atoms in the alkyl moiety; R' je atom vodíku;R 'is hydrogen; R je atom.vodíku aR is hydrogen atom and R ' je methyl.R 1 is methyl. 28. Sloučenina podle nároku 27, kdeThe compound of claim 27, wherein R² je zvolen ze souboru sestávajícího z Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny R⁹C(O)- a skupiny R⁹SO₂;R ² is selected from the group consisting of Ar-C 1 -C 6 alkyl, R ⁹ C (O) -, and R ⁹ SO ₂ ; R⁴ je skupina R⁵OC(O)- a v R⁵ alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku je zvolena ze souboru sestávajícího z methylu, halogenovaného methylu, alkoxysicupinou • · · · • · • · * · • · ·R ⁴ is a group R ⁵ OC (O) - and in R ^{5 an} alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is selected from the group consisting of methyl, halogenated methyl, alkoxysicupine. -122s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaného methylu, heterocyklem substituovaného methylu;-122 with 1 to 6 carbon substituted methyl, heterocycle substituted methyl; ethylu, heterocyklem substituovaného ethylu;ethyl, heterocycle substituted ethyl; butylu, arylem substituovaného butylu a isopentylu;butyl, aryl-substituted butyl and isopentyl; cykloalkyalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 0 až 6 atomy uhlíku v alkyiové části je cyklohexyl;a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety is cyclohexyl; alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku je zvolena ze souboru sestávajícího z butenylu a arylem substituovaného butenylu, alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku je zvolena ze souboru sestávajícího z acetylu a pentanonylu;a (C 2 -C 6) alkenyl group selected from the group consisting of butenyl and aryl substituted butenyl, a (C 2 -C 6) alkanoyl group selected from the group consisting of acetyl and pentanonyl; Ar-alkylová skupina s 0 až 6 atomy uhlíku v alkyiové části je zvolena ze souboru sestávajícího z fenylu, fenylu substituovaného jedním nebo více atomy halogenu, fenylu substituovaného jednou nebo více aryloxyskupinami nebo alkoxy skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylu substituovaného jednou nebo více ·♦ · · • · · ·· ♦· ·· t t f i · ♦ • · ·» ♦ » · • · · · ·>·· · · · ·Ar-C 1 -C 6 alkyl in the alkyl moiety is selected from the group consisting of phenyl, phenyl substituted with one or more halogen atoms, phenyl substituted with one or more aryloxy or C 1 -C 6 alkoxy, phenyl substituted with one or more T f t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t -123 alkylsulfonylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku;-123 alkylsulfonyl groups of 1 to 6 carbon atoms; benzylu a naftylenylu abenzyl and naphthylenyl; and Het-alkylová skupina s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části je zvolena ze souboru sestávajícího z benzo[1,3]dioxolylu;Het-C 1 -C 6 alkyl in the alkyl moiety is selected from the group consisting of benzo [1,3] dioxolyl; furylu, nitroskupinou substituovaného furylu, halogenem substituovaného furylu, arylem substituovaného furylu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaného furylu;furyl, nitro substituted furyl, halogen substituted furyl, aryl substituted furyl, C 1 -C 6 alkyl substituted furyl; tetrahydrofuranylu;tetrahydrofuranyl; benzofuranylu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaného benzofuranylu, halogenem substituovaného benzofuranylu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaného benzofuranylu;benzofuranyl, C 1 -C 6 alkoxy substituted benzofuranyl, halogen substituted benzofuranyl, C 1 -C 6 alkyl substituted benzofuranyl; nafto[2,1-b]furanylu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaného nafto[2,1-b]furanylu;naphtho [2,1-b] furanyl, C1-6 alkyl substituted naphtho [2,1-b] furanyl; benzo[b]thiofenylu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaného benzo[b]thiofenylu;benzo [b] thiophenyl, a (C 1 -C 6) alkoxy substituted benzo [b] thiophenyl; «φ φφ ·Φ Μί· ·· ·♦<* » « · » · · · » · « • ΦΦΦΦΦ ΦΦ » · · *Φ * * * * * * * * * * * * * * * * Φ ΦΦΦΦ ΦΦΦΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦΦΦΦ» Φ · · · * ··ΦΦΦΦΦ »Φ · · · · -124chinolylu;-124 quinolyl; chinoxalinylu;quinoxalinyl; 1,8-naftyridinylu;1,8-naphthyridinyl; indolylu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaného indolylu;indolyl, C 1 -C 6 alkyl substituted indolyl; pyridylu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaného pyridylu, 1-oxypyridylu;pyridyl, C 1-6 alkyl substituted pyridyl, 1-oxypyridyl; fůro[3,2-b]pyridylu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaného fůro[3,2-b]pyridylu;furo [3,2-b] pyridyl, C1-C6 alkyl substituted by furo [3,2-b] pyridyl; thienylu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaného thienylu, atomem halogenu substituovaného thienylu;thienyl, alkyl of 1 to 6 carbon substituted thienyl, halogen substituted thienyl; thieno[3,2-b]thiofenylu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaného thieno[3,2-b]thiofen-2-ylu;thieno [3,2-b] thiophenyl, C1-6 alkyl substituted thieno [3,2-b] thiophen-2-yl; isoxazolylu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaného isoxazolylu;isoxazolyl, a C 1 -C 6 alkyl substituted isoxazolyl; oxazolylu, arylem substituovaného oxazolylu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaného oxazolylu a • · · · • ·oxazolyl, aryl-substituted oxazolyl, C 1 -C 6 -alkyl substituted oxazolyl; and - 125 lH-benzimidazolylu.125 1H-benzimidazolyl. 29. Sloučenina podle nároku 28, kde halogenovaný methyl je trifluormethyl;The compound of claim 28, wherein the halogenated methyl is trifluoromethyl; alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaný methyl je zvolen ze souboru sestávajícího z fenoxymethylu a 4fluorfenoxymethylu;(C 1 -C 6) alkoxy substituted by methyl is selected from the group consisting of phenoxymethyl and 4-fluorophenoxymethyl; heterocyklem substituovaný methyl je 2-thienylmethyl;heterocycle substituted methyl is 2-thienylmethyl; heterocyklem substituovaný ethyl je piperidin-l-ylethyl;heterocycle substituted ethyl is piperidin-1-yl-ethyl; arylem substituovaný butyl je 4-(4-methoxy)fenylbutyl;aryl-substituted butyl is 4- (4-methoxy) phenylbutyl; pentanonyl je 4-pentanonyl;pentanonyl is 4-pentanonyl; arylem substituovaný butenyl je 4,4-bis(4-methoxyfenyl )but-3-enyl;aryl-substituted butenyl is 4,4-bis (4-methoxyphenyl) but-3-enyl; fenyl substituovaný jedním nebo více atomy halogenu je zvolen ze souboru sestávajícího z 3,4-dichlorfenylu aphenyl substituted with one or more halogen atoms is selected from the group consisting of 3,4-dichlorophenyl and 4-fluorfenylu;4-fluorophenyl; fenyl substituovaný jednou nebo více aryloxyskupinami nebo alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku je zvolen ze souboru sestávvajícího z 3,4-dimethoxyfe— nylu a 3-benzyloxy-4-methoxyfenylu;phenyl substituted with one or more aryloxy or C 1 -C 6 alkoxy groups is selected from the group consisting of 3,4-dimethoxyphenyl and 3-benzyloxy-4-methoxyphenyl; fenyl substituovaný jednou nebo více alkylsulfonylovými • · • · · · • ·phenyl substituted with one or more alkylsulfonyl groups -126skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku je 4-methansulfonylfenyl;The C 1 -C 6 groups are 4-methanesulfonylphenyl; naftalenyl je naftylen-2-yl;naphthalenyl is naphthylen-2-yl; benzo [1, 3] diojíolyl je benzo[1,3]dioxol-5-yl;benzo [1,3] diojiolyl is benzo [1,3] dioxol-5-yl; furyl je furan-2-yl;furyl is furan-2-yl; nitroskupinou substituovaný furyl je 5-nitrofuran-2-yl;nitro substituted furyl is 5-nitrofuran-2-yl; arylem substituovaný furyl je zvolen ze souboru sestávajícího z 5-(4-nitrofenyl)furan-2-ylu,aryl substituted furyl is selected from the group consisting of 5- (4-nitrophenyl) furan-2-yl, 5-(3-trifluormethylfenyl)furan-2-ylu a 5-(4-chlorfenyl)furan-2-ylu;5- (3-trifluoromethylphenyl) furan-2-yl and 5- (4-chlorophenyl) furan-2-yl; halogenem substituovaný furyl je 5-bromfuran-2-yl;halogen-substituted furyl is 5-bromofuran-2-yl; alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaný furyl je zvolen ze souboru sestávajícího z 3-methylfuran2-ylu, 4-methylfuran-2-ylu, 2,5-dimethylfuran-2-ylu a 2,4-dimethylfuran-3-ylu;C 1-6 alkyl substituted furyl is selected from the group consisting of 3-methylfuran-2-yl, 4-methylfuran-2-yl, 2,5-dimethylfuran-2-yl and 2,4-dimethylfuran-3-yl; tetrahydrofuranyl je tetrahydrofuran-2-yl;tetrahydrofuranyl is tetrahydrofuran-2-yl; benzofuranylu je benzofuran-2-yl;benzofuranyl is benzofuran-2-yl; alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaný benzofuranyl je zvolen ze souboru sestávajícího zC 1 -C 6 alkoxy substituted benzofuranyl is selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkoxy; 5-(2-piperazin-4-karboxylát-terc-butylester-ethoxy)benzofuran-2-ylu, 5-(2-morfolino-4-ylethoxy)benzofur?an-2-ylu, 5-(2-piperazin-l-ylethoxy)benzofuran-2-ylu, 5—(2— -cyklohexylethoxy)benzofuran-2-ylu, 7-methoxybenzofuran-2-ylu, 5-methoxybenzofuran-2-ylu, 5,6-dimethoxybenzo• ·5- (2-Piperazine-4-carboxylate-tert-butyl-ethoxy) -benzofuran-2-yl, 5- (2-morpholino-4-ylethoxy) -benzofuran-2-yl, 5- (2-piperazin-1-one) -ylethoxy) benzofuran-2-yl, 5- (2-cyclohexylethoxy) benzofuran-2-yl, 7-methoxybenzofuran-2-yl, 5-methoxybenzofuran-2-yl, 5,6-dimethoxybenzo -127 furan-2-ylu, 5-methoxy-3-methylbenzofuran-2-ylu, 4-methoxy-3-methylbenzofuran-2-ylu a 6-methoxy-3-methylbenzofuran-2-ylu;-127 furan-2-yl, 5-methoxy-3-methylbenzofuran-2-yl, 4-methoxy-3-methylbenzofuran-2-yl and 6-methoxy-3-methylbenzofuran-2-yl; halogenem substituovaný benzofuranyl je zvolen ze souboru sestávajícího z 5-fluorbenzofuran-2-ylu,the halogen substituted benzofuranyl is selected from the group consisting of 5-fluorobenzofuran-2-yl, 5,6-difluorbenzofuran-2-ylu, 5-fluor-3-methylbenzofuran-2-ylu a 6-fluor-3-methylbenzofuran-2-ylu;5,6-difluorobenzofuran-2-yl, 5-fluoro-3-methylbenzofuran-2-yl and 6-fluoro-3-methylbenzofuran-2-yl; alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaný benzofuryl je zvolen ze souboru sestávajícího z 3methylbenzofuran-2-ylu, 3,5-dimethylbenzofuran2-ylu a 3-ethylbenzofuran-2-ylu;benzofuryl-substituted C 1-6 alkyl is selected from the group consisting of 3-methylbenzofuran-2-yl, 3,5-dimethylbenzofuran-2-yl and 3-ethylbenzofuran-2-yl; nafto[2,1-b]furanyl je nafto[2,1-b]furan-2-yl;naphtho [2,1-b] furanyl is naphtho [2,1-b] furan-2-yl; alkylem substituovaný nafto[2,1-b]furanyl je 1-methylnafto[2,1-b]furan-2-yl;alkyl-substituted naphtho [2,1-b] furanyl is 1-methylnaphth [2,1-b] furan-2-yl; benzo[b]thienyl je benzo[b]thiofen-2-yl;benzo [b] thienyl is benzo [b] thiophen-2-yl; alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaný benzo[b]thienyl je 5,6-dimethoxybenzo[b]thiofen-2-yl;C 1 -C 6 alkoxy substituted by benzo [b] thienyl is 5,6-dimethoxybenzo [b] thiophen-2-yl; chinolyl je zvolen ze souboru sestávajícího z chinolin-2-ylu, chinolin-3-ylu, chinolin-4-ylu, chinolin-6-ylu a chinolin-8-ylu;quinolyl is selected from the group consisting of quinolin-2-yl, quinolin-3-yl, quinolin-4-yl, quinolin-6-yl and quinolin-8-yl; chinoxalinyl je chinoxalin-2-yl;quinoxalinyl is quinoxalin-2-yl; 1,8-naftyridinyl je 1,8-naftyridin-2-yl;1,8-naphthyridinyl is 1,8-naphthyridin-2-yl; -128indolyl je zvolen ze souboru sestávajícího z indol-3-ylu a indol-5-ylu;-128 indolyl is selected from the group consisting of indol-3-yl and indol-5-yl; alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaný indolyl je N-methylindol-2-yl;C 1-6 alkyl substituted by indolyl is N-methylindol-2-yl; pyridyl je zvolen ze souboru sestávajícího z pyridin-2-ylu, pyridin-3-ylu a pyridin-5-ylu;pyridyl is selected from the group consisting of pyridin-2-yl, pyridin-3-yl and pyridin-5-yl; 1-oxypyridyl je zvolen ze souboru sestávajícího z l-oxypyridin-2-ylu a l-oxypyridin-3-ylu;1-oxypyridyl is selected from the group consisting of 1-oxypyridin-2-yl and 1-oxypyridin-3-yl; alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaný pyridyl je 2-methylpyridin-5-yl a fůro[3,2-b]pyridyl je fůro[3,2-b]pyridin-2-yl;substituted C 1 -C 6 alkyl is 2-methylpyridin-5-yl and furo [3,2-b] pyridyl is furo [3,2-b] pyridin-2-yl; alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaný fůro[3,2-b]pyridyl je 3-methylfuro[3,2-b]pyridin-2-yl;C 1 -C 6 alkyl substituted by furo [3,2-b] pyridyl is 3-methylfuro [3,2-b] pyridin-2-yl; thienyl je thiofen-3-yl;thienyl is thiophen-3-yl; atomem halogenu substituovaný thienyl je 4,5-dibromthiofen-2-yl;.The halogen substituted thienyl is 4,5-dibromothiophen-2-yl; alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaný thienyl je 5-methylthiofen-2-yl;C1-C6alkyl substituted by thienyl is 5-methylthiophen-2-yl; thieno[3,2-b]thiofen je thieno[3,2-b]thiofen-2-yl;thieno [3,2-b] thiophene is thieno [3,2-b] thiophen-2-yl; alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaný thieno[3,2-b]thiofen-2-yl je 5-terc-butyl-3-methylthieno[3,2-b]thiofen-2-yl;C 1-6 alkyl substituted by thieno [3,2-b] thiophen-2-yl is 5-tert-butyl-3-methylthieno [3,2-b] thiophen-2-yl; ·« · · ···· ····· · · ·· • · · · ·· «· · ········ · · · · 9 9 » * ·9 9 » - 129 isoxazolyl je isoxazol-4-yl;Isoxazolyl is isoxazol-4-yl; alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaný isoxazolyl je 3,5-dimethylisoxazol-4-yl;isoxazolyl substituted with 1 to 6 carbon atoms is 3,5-dimethylisoxazol-4-yl; oxazolyl je oxazol-4-yl;oxazolyl is oxazol-4-yl; arylem substituovaný oxazolyl je 5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl;aryl substituted oxazolyl is 5-methyl-2-phenyloxazol-4-yl; alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaný oxazolyl je 2-fenyl-5-trifluormethyloxazol-4-yl aC 1 -C 6 alkyl substituted oxazolyl is 2-phenyl-5-trifluoromethyloxazol-4-yl; and IH-benzimidazolyl je lH-benzimidazol-5-yl.1H-benzimidazolyl is 1H-benzimidazol-5-yl. 30. Sloučenina podle libovolného z nároků 28 nebo 29, kde v R⁹ alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku je zvolena ze souboru sestávajícího z methylu;A compound according to any one of claims 28 or 29 wherein in R ^{9 an} alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is selected from the group consisting of methyl; ethylu, cykloalkylalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloakylové části a O až 6 atomy uhlíku v alkyiové části substituovaného ethylu;ethyl, a cycloalkylalkyl group having 3 to 6 carbon atoms in the cycloacyl portion and 0 to 6 carbon atoms in the alkyl portion of the substituted ethyl; propylu;propyl; butylu, alkylovou skupinou a 1 až 6 atomy uhlíku substituovaného butylu;butyl, alkyl and 1-6 carbon substituted butyl; • · · · • · · · • · · · · · ······ ·· · · ·· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · -130terc-butylu a isopentylu;-130 tert-butyl and isopentyl; Ar-alkylová skupina s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části je zvolena ze souboru sestávajícího z fenylu, fenylu substituovaného atomem halogenu, alkoxyfenylu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyčásti, fenylu substituovaného alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanfenylu, fenylu substituovaného alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;Ar-C 1 -C 6 alkyl in the alkyl moiety is selected from the group consisting of phenyl, phenyl substituted with halogen, alkoxyphenyl of 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety, phenyl substituted with C 1-6 alkyl, cyanophenyl, phenyl substituted with (C 1 -C 6) alkylsulfonyl; toluylu, Het-substituovaného toluylu a naftylenylu;toluyl, Het-substituted toluyl and naphthylenyl; skupina -Ar-CÓOH je kyselina benzoová,-Ar-COOH is benzoic acid, Het-alkylová skupina s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části je zvolena ze souboru sestávajícího z benzo[1,3]dioxolylu;Het-C 1 -C 6 alkyl in the alkyl moiety is selected from the group consisting of benzo [1,3] dioxolyl; benzo[1,2,5]oxadiazolylu;benzo [1,2,5] oxadiazolyl; pyridylu, 1-oxypyridylu, alkylpyridylu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;pyridyl, 1-oxypyridyl, alkylpyridyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety; thienylu;thienyl; • · · · • · · ·• · · · · · · · · · · · -131 thiazolylu;-131 thiazolyl; lH-imidazolylu, imidazolylu substituovaného alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;1H-imidazolyl, imidazolyl substituted with C1-6 alkyl; 1H-[1,2,4]triazolylu, 1H-[1,2,4]triazolylu substituovaného alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;1H- [1,2,4] triazolyl, 1H- [1,2,4] triazolyl substituted with C1-6 alkyl; isoxazolylu a alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaného isoxazolylu.isoxazolyl and C 1 -C 6 alkyl substituted isoxazolyl. 31. Sloučenina podle nároku 25, kde ethyl je 2-cyklohexylethyl;The compound of claim 25, wherein ethyl is 2-cyclohexylethyl; butyl je 3-methylbutyl;butyl is 3-methylbutyl; fenyl je zvolen ze souboru sestávajícího z 3,4-dichlorfenylu, 4-bromfenylu, 2-fluorfenylu, 3-fluorfenylu, 4fluorfenylu, 2-chlorfenylu, 3-chlorfenylu, 4-chlorfenylu, 3-methoxyfenylu, 4-methoxyfenylu, 3,4-dimethoxyfenylu, 2kyanfenylu, 4-ethylfenylu, 2-methylfenylu, 4-methylfenylu, 4methansulfonylfenylu a 2-methansulfonylfenylu a naftylen-2-yl;phenyl is selected from the group consisting of 3,4-dichlorophenyl, 4-bromophenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 3-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 3,4 dimethoxyphenyl, 2-cyanophenyl, 4-ethylphenyl, 2-methylphenyl, 4-methylphenyl, 4-methanesulfonylphenyl and 2-methanesulfonylphenyl and naphthylen-2-yl; kyselina benzoová je kyselina 2-benzoová;benzoic acid is 2-benzoic acid; benzo[1,3]dioxolyl je benzo[1,3]dioxol-5-yl;benzo [1,3] dioxolyl is benzo [1,3] dioxol-5-yl; benzo[1,2,5]oxadiazolylu je benzo[1,2,5]oxadiazol-4-yl;benzo [1,2,5] oxadiazolyl is benzo [1,2,5] oxadiazol-4-yl; • · · · • · · *• · · · -132pyridyl je zvolen ze souboru sestávajícího z pyridin-2-ylu, pyridin-3-ylu, 3-methylpyridin-2-ylu a 6-methylpyridin-2-ylu;-132pyridyl is selected from the group consisting of pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, 3-methylpyridin-2-yl and 6-methylpyridin-2-yl; 1-oxypyridyl je zvolen ze souboru sestávajícího z 1-oxypyridin-2-ylu. a l-oxypyridin-3-ylu;The 1-oxypyridyl is selected from the group consisting of 1-oxypyridin-2-yl. and 1-oxypyridin-3-yl; thienyl je thiofen-2-yl;thienyl is thiophen-2-yl; thiazolyl je thiazol-2-yl;thiazolyl is thiazol-2-yl; lH-imidazolyl je zvolen ze souboru sestávajícího z 1Himidazol-2-ylu, lH-imidazol-4-ylu, 1-methyl-lH-imidazol-2-ylu, l-methyl-lH-imidazol-4-ylu a 1,2dimethyl-lH-imidazol-4-ylu;1H-imidazolyl is selected from the group consisting of 1H-imidazol-2-yl, 1H-imidazol-4-yl, 1-methyl-1H-imidazol-2-yl, 1-methyl-1H-imidazol-4-yl and 1,2-dimethyl 1H-imidazol-4-yl; IH-[1,2,4]triazolyl je zvolen ze souboru sestávajícího z IH-[1,2,4]triazol-3-ylu a 5-methyl-lH[1,2, 4]triazol-3-ylu; a1H- [1,2,4] triazolyl is selected from the group consisting of 1H- [1,2,4] triazol-3-yl and 5-methyl-1H [1,2,4] triazol-3-yl; and 3,5-dimethylisoxazolyl je 3,5-dimethylisoxazol-4-yl.3,5-dimethylisoxazolyl is 3,5-dimethylisoxazol-4-yl. 32. Sloučenina podle nároku 27, kdeThe compound of claim 27, wherein R² je skupina R⁹SO₂;R ² is R ⁹ SO ₂ ; R⁴ je skupina R⁵C(O);R ⁴ is a group R ⁵ C (O); R⁵ je·zvolen ze souboru sestávajícího z benzofuran-2-ylu, 3-methylbenzofuran-2-ylu, 5-methoxybenzofuran-2-ylu, thieno[3,2-b]• · • · • · * ···«· · · » · · • ···· · · · ·····« ·· · ·· ··R ⁵ is selected from the group consisting of benzofuran-2-yl, 3-methylbenzofuran-2-yl, 5-methoxybenzofuran-2-yl, thieno [3,2-b] · · · · · · · · · · «« «· · · · · - 133 thiofen-2-ylu, chinoxalin-2-ylu a chinolin-2-ylu a- 133 thiophen-2-yl, quinoxalin-2-yl and quinolin-2-yl, and R⁹ je zvolen ze souboru sestávajícího z pyridin-2-ylu a l-oxypyridin-2-ylu.R ⁹ is selected from the group consisting of pyridin-2-yl and 1-oxypyridin-2-yl. 33. Sloučenina podle nároku 32, kde R⁵ je zvolen ze souboru sestávajícího z benzofuran-2-ylu a thieno[3,2-b]thiofen-2-ylu.The compound of claim 32, wherein R ⁵ is selected from the group consisting of benzofuran-2-yl and thieno [3,2-b] thiophen-2-yl. 34. Sloučenina podle nároku 33, kde R⁵ je benzofuran-2-yl.The compound of claim 33, wherein R ⁵ is benzofuran-2-yl. 35. Sloučenina podle nároku 32, kde R⁹ je pyridin-2-yl.The compound of claim 32, wherein R ⁹ is pyridin-2-yl. 36. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2 zvolená ze souboru sestávajícího z {1-[(S)-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]cyklohexyl}amidu kyseliny benzofuran-2-karboxylové;A compound according to claim 1 or 2 selected from the group consisting of benzofuran-2-carboxylic acid {1 - [(S) -3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -cyclohexyl} -amide; {1-[(R)-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]cyklohexyl}amidu kyseliny benzofuran-2-karboxylové;Benzofuran-2-carboxylic acid {1 - [(R) -3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -cyclohexyl} -amide; {1-[(+/-)-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]cyklohexyl}amidu kyseliny thieno[3,2-b]thiofen-2karboxylové;Thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {1 - [(+/-) - 3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -cyclohexyl} -amide; {1-[(4S, 7R)-7-methyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyÍ]cyklohexyl}amidu kyseliny benzofuran-2• · • ·Benzofuran-2 acid {1 - [(4S, 7R) -7-methyl-3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -cyclohexyl} -amide -134-karboxylové;-134-carboxylic; {1-[(4S,7R)-7-methyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]cyklohexyl)amidu kyseliny thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové {1-[(S)-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]cyklohexyl}amidu kyseliny 2,2,4-trideuterobenzofuran-2-karboxylové {1-[(4S,7R)-7-methyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]cyklohexyl}amidu kyseliny 2,2,4-trideuterobenzofuran-2-karboxylové {1-[(S)-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4—ylkarbamoyl] cyklohexyl } amidu kyseliny 2,2,4-trideuterothieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové a {1-[(4S,7R)-7ymethyl-3-oxo-l(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]cyklohexylJamidu kyseliny 2,2,4-trideuterothieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové.Thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {1 - [(4S, 7R) -7-methyl-3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -cyclohexyl) -amide 2,2,4-trideuterobenzofuran-2-carboxylic acid {1 - [(S) -3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) azepan-4-ylcarbamoyl] cyclohexyl} amide {1 - [(4S, 7R) 2,2,4-trideuterobenzofuran-2-carboxylic acid-7-methyl-3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) azepan-4-ylcarbamoyl] cyclohexyl} amide {1 - [(S) -3- 2,2,4-trideuterothieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) azepan-4-ylcarbamoyl] cyclohexyl} amide and {1 - [(4S, 7R) 2,2,4-Trideuterothieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid-7-methyl-3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -cyclohexyl-amide. 37. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 36 a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo pomocnou látku.A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of claims 1 to 36 and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient. 38. Způsob inhibice proteasy vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientovi, který to potřebuje, účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 36.38. A method of inhibiting protease comprising administering to a patient in need thereof an effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 36. 39. Způsob podle nároku 38, vyznačující se • ····· ·· · · · · • · · · · · · · · ·····« · · · ·· · · ¹³⁵ tím, že uvedená proteasa je zvolena ze skupiny sestávající z cysteinproteasy a serinproteasy.39. The method of claim 38, wherein said protease is said to be &lt; RTI ID = 0.0 &gt; ¹³⁵ &lt; / RTI &gt; selected from the group consisting of cysteine protease and serine protease. 40. Způsob podle nároku 39, vyznačující se tím, že uvedenou proteasou je cysteinproteasa.40. The method of claim 39, wherein said protease is cysteine protease. 41. Způsob podle nároku 40, vyznačující se tím, že uvedenou cysteinproteasou je kathepsin K.41. The method of claim 40, wherein said cysteine protease is cathepsin K. 42. Způsob léčení choroby charakterizované ztrátou kosti spočívající v inhibici uvedené ztráty kosti, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientovi, který to potřebuje, účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 36.42. A method of treating a disease characterized by bone loss comprising inhibiting said bone loss comprising administering to a patient in need thereof an effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 36. 43. Způsob podle nároku 42, vyznačující se tím, že uvedenou chorobou je osteoporóza.43. The method of claim 42, wherein said disease is osteoporosis. 44. Způsob podle nároku 42, vyznačující se tím, že uvedenou chorobou je periodontitida.44. The method of claim 42, wherein said disease is periodontitis. 45. Způsob podle nároku 42, vyznačující se tím, že uvedenou chorobou je gingivitida.45. The method of claim 42, wherein said disease is gingivitis. 46. Způsob léčení choroby charakterizované nadměrnou degradací chrupavky nebo matrix, vyznačuj ící se t i m, že zahrnuje inhibici uvedené degradace chrupavky nebo matrix podáváním pacientovi, který to potřebuje, účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 36.46. A method of treating a disease characterized by excessive cartilage or matrix degradation, comprising inhibiting said cartilage or matrix degradation by administering to a patient in need thereof an effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 36. 47. Způsob podle nároku 46, vyznačující se tím, že uvedenou chorobou je osteoartritida.47. The method of claim 46, wherein said disease is osteoarthritis. • · · · • · · · • -····· · · • · · · · ···· · · ·· ·· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · -13648. Způsob podle nároku 46, vyznačující se tím, že uvedenou chorobou je revmatoidní atritida.-13648. The method of claim 46, wherein said disease is rheumatoid atritis. 49.49. Sloučenina obecného vzorce (II) :Compound of formula (II): R² je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny R⁹C(O)-, skupiny R⁹C(S)-, skupiny R⁹SO₂~, skupiny R⁹OC(O)-, skupinyR ² is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms of cycloalkylalkyl of 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and 0 to 6 carbon atoms of the alkyl moiety, Ar-alkyl groups of 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, Het-C 1 -C 6 alkyl groups in the alkyl moiety, R ⁹ C (O) -, R ⁹ C (S) -, R ⁹ SO ₂ -, R ⁹ OC (O) groups -, groups R⁹R^1:LNC(O)-, skupiny R⁹RⁿNC (S)-, skupiny R⁹(R¹¹)NSO₂-,R ⁹ R ^{1: L} NC (O) -, groups R ⁹ R ⁿ NC (S) -, groups R ⁹ (R ¹¹ ) NSO ₂ -, n.n. C(O) ch₂ skupiny skupinyC (O) ₂ groups -137 skupiny a skupiny R⁹SO₂R¹¹NC (O)-;-137 groups and groups R ⁹ SO ₂ R ¹¹ NC (O) -; R⁴ je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny R⁵C(O)-, skupiny R⁵C(S)-, skupiny R°SO₂-, skupiny R⁵OC(O)-, skupiny R⁵R¹²NC(O)- a skupiny R⁵R¹²NC(S)-;R ⁴ is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, cycloalkylalkyl of 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, Ar-alkyl groups of 0 to 6 atoms carbon in the alkyl moiety, Het-alkyl groups of 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, R ⁵ C (O) -, R ⁵ C (S) -, R ° SO ₂ -, R ⁵ OC (O) groups R ⁵ R ¹² NC (O) - and R ⁵ R ¹² NC (S) -; R⁵ je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkanonylové skupiny se 2·až 6 atomy uhlíku, Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;R ⁵ is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, alkenyl of 2 to 6 carbon atoms, alkynyl of 2 to 6 carbon atoms, cycloalkylalkyl of 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety; and (C 6-C uhlíku) alkyl moieties, (C až-C alk) alkanonyl groups, (C až-C uhlíku) aralkyl groups, and (C až-Cet) Het alkyl groups; R⁶ je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhilíku, Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v • ····· · « · « · · • ···· ···· ·····♦ ·· · ·· ··R ⁶ is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, Ar-alkyl of 0 to 6 carbon atoms in the group; ··································· - 138alkylové části nebo Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;138 alkyl or Het-C 1 -C 6 alkyl; R⁷ je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až'6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,R ⁷ is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, cycloalkylalkyl of 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and from 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, Ar-alkyl groups of 0 to 6 the carbon atoms in the alkyl moiety, Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny R¹⁰C(O)-, skupiny R¹⁰C(S)-, skupiny R¹⁰SO₂~, skupiny R¹⁰OC(O)-, skupiny R¹⁰R¹³NC(O)- a skupiny R¹⁰R¹³NC (S) - ;Het-C 1 -C 6 alkyl groups, R ¹⁰ C (O) -, R ¹⁰ C (S) -, R ¹⁰ SO ₂ -, R ¹⁰ OC (O) -, R groups ¹⁰ R ¹³ NC (O) - and R ¹⁰ R ¹³ NC (S) -; R⁸ je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku a Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku;R ⁸ is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, alkenyl of 2 to 6 carbon atoms, alkynyl of 2 to 6 carbon atoms, Het-alkyl of 0 to 6 carbon atoms, and Ar -alkyl of 0-6 carbon atoms; R⁹ je zvolen ze souboru sestávajícího z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupinyR ⁹ is selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkylalkyl and C 0 -C 6 alkyl, Ar-C 1 -C 6 alkyl , groups -Ar-COOH a Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;-Ar-COOH and Het-C 1 -C 6 -alkyl; R¹⁰ je'nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku,R ^{10 is} independently selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl, -139 cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;-139 cycloalkylalkyl groups having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and 0-6 carbon atoms in the alkyl moiety, Ar-alkyl groups having 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety and Het-alkyl groups having 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety ; R¹¹ je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;R ¹¹ is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, Ar-alkyl of 0-6 carbon atoms in the alkyl moiety and Het-alkyl of 0-6 carbon atoms in the alkyl moiety; R¹² je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;R ¹² is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, Ar-alkyl of 0-6 carbon atoms in the alkyl moiety and Het-alkyl of 0-6 carbon atoms in the alkyl moiety; R¹³ je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až‘6 atomy uhlíku, Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;R ¹³ is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, Ar-alkyl of 0-6 carbon atoms in the alkyl moiety and Het-alkyl of 0-6 carbon atoms in the alkyl moiety; R' je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku, v alkylové části a Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;R 'is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, Ar-alkyl of 0-6 carbon atoms in the alkyl moiety and Het-alkyl of 0-6 carbon atoms in the alkyl moiety; R je·zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy nhlíku, ί·A· • * * ♦ 9 9 9 » » · 9 9 λ • 9 9 » · « · · • · > 9 « ··*·»· «· «R is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, and is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl, and &lt; 9 &gt; ·· · -140Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkyiové části a Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkyiové části;-140 Ar-alkyl of 0-6 carbon atoms in the alkyl moiety and Het-alkyl groups of 0-6 carbon atoms in the alkyl moiety; R' je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkyiové skupiny s 1 až.6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 0 až 6 atomy uhlíku v alkyiové části, Ar-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkyiové části v alkyiové části a Het-alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku;R 'is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, cycloalkylalkyl of 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, Ar-alkyl groups of 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety of the alkyl moiety and Het-alkyl groups of 0 to 6 carbon atoms; Z je zvolen ze souboru sestávajícího ze skupinyZ is selected from the group consisting of C(O) a skupiny CH₂;C (O) and CH ₂ ; n je,celé číslo od 1 do 5;n is an integer from 1 to 5; a její farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty.and pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates thereof. 50. Sloučenina podle nároku 49 zvolená ze souboru sestávajícího z {1-[(+/-)-3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ydkarbamoyl]cyklohexyl}amidu kyseliny benzofuran-2-kanboxylové {1-[(+/-)-3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]cyklohexyl}amidu kyseliny thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové {1-[(3S,4S,7R)-3-hydroxy-7-methyl-1-(pyridin-2-sulf onyl)azepan-4-ylkarbamoyl]cyklohexyl}amidu kyselinyA compound according to claim 49 selected from the group consisting of benzofuran-2-carboxylic acid {1 - [(+/-) -3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -cyclohexyl} -amide { Thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid 1 - [(+/-) -3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -cyclohexyl} -amide {1 - [( 3S, 4S, 7R) -3-Hydroxy-7-methyl-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -cyclohexyl} -amide A · *9 19 > · • · · ·A · * 9 19> · · · · · -141 benzofuran-2-karboxylové a {1-[(3S,4S,7R)-3-hydroxy-7-methyl-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbámoyl] cyklohexyl}amidu kyseliny thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové.-141 thieno [3 - benzofuran-2-carboxylic acid {1 - [(3S, 4S, 7R) -3-hydroxy-7-methyl-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -cyclohexyl} -amide 2-b] thiophene-2-carboxylic acid. 51. Způsob syntézy sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje krok oxidace odpovídající sloučeniny podle nároku 49 pomocí oxidačního činidla k poskytnutí sloučeniny obecného vzorce (I) jako směsi diastereomerů.A process for synthesizing a compound of claim 1, comprising the step of oxidizing the corresponding compound of claim 49 with an oxidizing agent to provide a compound of formula (I) as a mixture of diastereomers. 52. Způsob podle nároku 51, vyznačující se tím, že oxidačním činidlem je komplex pyridin-oxid sírový v DMSO a triethylaminu.52. The method of claim 51, wherein the oxidizing agent is pyridine-sulfur trioxide complex in DMSO and triethylamine. 53. Způsob podle nároku 51, vyznačující se tím, že dále zahrnuje krok rozdělení diastereomerů separačními prostředky.53. The method of claim 51, further comprising the step of separating diastereomers by separation means. 54. Způsob podle nároku 53, vyznačující se tím, že separačním prostředkem je vysokotlaká kapalinová chromatografie (HPLC).54. The method of claim 53 wherein the release agent is high pressure liquid chromatography (HPLC). 55. Způsob podle nároku 51, vyznačující se tím, že dále zahrnuje krok deuterace uvedených diastereomerů pomocí deuteračního činidla.55. The method of claim 51, further comprising the step of deuterating said diastereomers with a deuterating agent. 56. Způsob podle nároku 55, vyznačující se tím, že uvedeným deutearčním činidlem je CD₃OD:D₂O (10:1) v triethylaminu.56. The method of claim 55, wherein said agent is deutearčním CD ₃ OD: D ₂ O (10: 1) in triethylamine. 57. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 36 • · · · ·· ·· ·Use of a compound according to any one of claims 1 to 36 - 142pro výrobu léčiva k použití při inhibici proteasy zvolené ze skupiny sestávající z cysteinproteasy a serinproteasy.- 142 for the manufacture of a medicament for use in inhibiting a protease selected from the group consisting of cysteine protease and serine protease. 58. Použití podle nároku 57, kde uvedenou proteasou je cysteinproteasa.The use of claim 57, wherein said protease is cysteine protease. 59. Použití podle nároku 58, kde uvedenou cysteinproteasou je kathepsin K.The use of claim 58, wherein said cysteine protease is cathepsin K. 60. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 36 pro výrobu léčiva k použití při léčení choroby charakterizované ztrátou kosti.Use of a compound according to any one of claims 1 to 36 for the manufacture of a medicament for use in the treatment of a disease characterized by bone loss. 61. Použití podle nároku 60, kde uvedenou chorobou je osteoporóza.The use of claim 60, wherein said disease is osteoporosis. 62. Použití podle nároku 60, kde uvedenou chorobou je periodontitida.The use of claim 60, wherein said disease is periodontitis. 6,3. Použití podle nároku 60, kde uvedenou chorobou je gingivitida.6.3. The use of claim 60, wherein said disease is gingivitis. 64. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až » 36 pro výrobu léčiva k použití při léčení choroby charakterizované nadměrnou degradací chrupavky nebo matrix.Use of a compound according to any one of claims 1 to 36 for the manufacture of a medicament for use in the treatment of a disease characterized by excessive cartilage or matrix degradation. 65. Použití podle nároku 64,kde uvedenou chorobou je osteoartritida.The use of claim 64, wherein said disease is osteoarthritis. 66. Použití podle nároku 64, kde uvedenou chorobou je revmatoidní atritida.The use of claim 64, wherein said disease is rheumatoid atritis.