CZ2002729A3 - Use of dexrazoxane, product containing dexrazoxane, method for treating psoriasis and process for preparing a medicament therefor - Google Patents
Use of dexrazoxane, product containing dexrazoxane, method for treating psoriasis and process for preparing a medicament therefor Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2002729A3 CZ2002729A3 CZ2002729A CZ2002729A CZ2002729A3 CZ 2002729 A3 CZ2002729 A3 CZ 2002729A3 CZ 2002729 A CZ2002729 A CZ 2002729A CZ 2002729 A CZ2002729 A CZ 2002729A CZ 2002729 A3 CZ2002729 A3 CZ 2002729A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dexrazoxane
- medicament
- injection
- infusion
- administered
- Prior art date
Links
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N (+)-dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 title claims abstract description 70
- 229960000605 dexrazoxane Drugs 0.000 title claims abstract description 63
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 title claims abstract description 42
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 30
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N razoxane Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1C(C)CN1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- BIFMNMPSIYHKDN-FJXQXJEOSA-N dexrazoxane hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BIFMNMPSIYHKDN-FJXQXJEOSA-N 0.000 claims description 38
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 38
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 31
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 31
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 26
- 229960004102 dexrazoxane hydrochloride Drugs 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 12
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 12
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 8
- 229960000460 razoxane Drugs 0.000 description 8
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 4
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 3
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 3
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Chemical class 0.000 description 3
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Chemical class 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 3
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 210000001217 buttock Anatomy 0.000 description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 3
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 3
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028990 Skin injury Diseases 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 2
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 2
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- XNCSCQSQSGDGES-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C(C)CN(CC(O)=O)CC(O)=O XNCSCQSQSGDGES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N Alophen Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1 KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003790 Foot Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000010337 G2 phase Effects 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 208000036741 Pruritus generalised Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035614 depigmentation Effects 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000000222 eosinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000001780 epistaxis Diseases 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012051 hydrophobic carrier Substances 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- WRUGWIBCXHJTDG-UHFFFAOYSA-L magnesium sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[O-]S([O-])(=O)=O WRUGWIBCXHJTDG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940061634 magnesium sulfate heptahydrate Drugs 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 208000011309 nasal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 210000004493 neutrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037311 normal skin Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 238000001126 phototherapy Methods 0.000 description 1
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000031877 prophase Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 210000002832 shoulder Anatomy 0.000 description 1
- 230000037380 skin damage Effects 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 210000005010 torso Anatomy 0.000 description 1
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002451 tumor necrosis factor inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 1
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Použití dexrazoxanu, výrobek obsahující dexrazoxan, způsob léčení lupénky a způsob výroby lékuUse of dexrazoxane, a product comprising dexrazoxane, a method of treating psoriasis, and a method of making a medicament
Oblast technikyTechnical field
Tento vynález se vztahuje na farmaceutické prostředky založené na 1,2-bis(3,5-dioxopiperazin-1-yl)propanu a jeho farmaceuticky přijatelné soli.The present invention relates to pharmaceutical compositions based on 1,2-bis (3,5-dioxopiperazin-1-yl) propane and pharmaceutically acceptable salts thereof.
1,2-bis(3,5-dioxopiperazin-1-yl)propan má vzorec1,2-Bis (3,5-dioxopiperazin-1-yl) propane has the formula
a může existovat v d-izomerické formě, l-izomerické formě a v racemické dl-formě.and may exist in the d-isomeric form, the 1-isomeric form, and the racemic dl-form.
Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Racemická dl-forma 1,2-bis(3,5-dioxopiperazin-1-yl)propanu je známa jako razoxan. Sloučeniny tohoto druhu patří do rodiny bis-dioxopiperazinů, které byly známy po dlouhou dobu, zvláště jako protinádorová činidla. Tato třída sloučenin, jejich použití a příprava jsou popsány v např. GB-1 234 936, GB-1 374 979, EP-A1 256 137, EP-A1 230 474, EP-A2 014 327 a EP-A1 125 475.The racemic dl-form of 1,2-bis (3,5-dioxopiperazin-1-yl) propane is known as razoxane. Compounds of this type belong to the family of bis-dioxopiperazines which have been known for a long time, especially as antitumor agents. This class of compounds, their use and preparation are described in, for example, GB-1 234 936, GB-1 374 979, EP-A1 256 137, EP-A1 230 474, EP-A2 014 327 and EP-A1 125 475.
Bis-díoxopiperaziny představují lipofilní deriváty EDTA (kyselina ethylendiaminotetraoctová), sloučeniny známé jako chelatační činidlo. Bis-dioxopiperaziny vykazují inhibiční aktivitu pro topoizomerázu II, která je pravděpodobně odpovědná za protinádorovou aktivitu těchto léků. Jakožto bifunkční alkylační činidla, způsobují tyto léky zastavení mitózy během fáze G2 nebo v časné profázi buněčného cyklu. D-optický izomer razoxanu je znám jako dexrazoxan. V současné klinické praxi se dexrazoxan používá pro zabránění srdečního onemocnění indukovaného doxorubicinem u pacientek s metastatickou formou rakoviny prsu.Bis-dioxopiperazines are lipophilic derivatives of EDTA (ethylenediaminotetraacetic acid), a compound known as a chelating agent. Bis-dioxopiperazines show inhibitory activity for topoisomerase II, which is probably responsible for the antitumor activity of these drugs. As bifunctional alkylating agents, these drugs cause mitosis to stop during G2 phase or early prophase of the cell cycle. The D-optical isomer of razoxane is known as dexrazoxane. In current clinical practice, dexrazoxane is used to prevent doxorubicin-induced heart disease in patients with metastatic breast cancer.
• · • ·• · • ·
Dexrazoxan je komerčně dostupný jako hydrochloridová sůl od Chiron, lne pod registrovanou obchodní značkou Cardioxane. Diskuze o chemických, biologických a klinických aspektech dexrazoxanu a ostatních bis-dioxopiperazinů je možno nalézt vCurrent Medicinal Chemistry (1998) 5, 1-28. GB 1 234 935 je jedna z nejstarších publikací o bis-dioxopiperazinech a popisuje jejich přípravu cyklizaci odpovídajících tetrakarboxamidomethylových derivátů pomocí zahřívání s kyselinou polyfosforečnou. Terapeutické spektrum těchto léků zahrnuje určité formy rakoviny, včetně leukemie, a určitých nemaligních forem proliferační choroby.Dexrazoxane is commercially available as the hydrochloride salt from Chiron, Inc under the registered trademark Cardioxane. Discussions on the chemical, biological, and clinical aspects of dexrazoxane and other bis-dioxopiperazines can be found in Current Medicinal Chemistry (1998) 5, 1-28. GB 1 234 935 is one of the oldest publications on bis-dioxopiperazines and describes their preparation by cyclizing the corresponding tetracarboxamidomethyl derivatives by heating with polyphosphoric acid. The therapeutic spectrum of these drugs includes certain forms of cancer, including leukemia, and certain non-malignant forms of proliferative disease.
Pro přípravu dexrazoxanu byly popsány dva hlavni způsoby (patent US 3 941 790). Při prvním způsobu jsou kyselina 1,2-diaminopropantetraoctová a formamid společně zahřívány za vzniku cyklického produktu. Při druhém způsobu je odpovídající tetraamidový derivát výše uvedené tetrakyseliny zahříván v kyselině polyfosforečné nebo fenolu, což také vede k cyklizaci sloučeniny (viz dříve zmíněný patent GB 1 234 935).Two main processes have been described for the preparation of dexrazoxane (U.S. Pat. No. 3,941,790). In the first process, 1,2-diaminopropanetetraacetic acid and formamide are heated together to form a cyclic product. In the second process, the corresponding tetraamide derivative of the aforementioned tetracic acid is heated in polyphosphoric acid or phenol, which also leads to the cyclization of the compound (see the aforementioned patent GB 1 234 935).
Jsou známy jiné způsoby přípravy dexrazoxanu, např. patent US 4 764 614 nebo EP-A-0 330 381.Other methods for the preparation of dexrazoxane are known, such as U.S. Pat. No. 4,764,614 or EP-A-0 330 381.
Příprava lyofilizovaného prostředku obsahujícího dexrazoxan, který je stabilní a méně citlivý ke světlu, je podrobně popsán v patentu US 5 760 039.The preparation of a freeze-dried dexrazoxane-containing composition that is stable and less sensitive to light is described in detail in U.S. Patent 5,760,039.
Lupénka je chronická kožní choroba, která je charakterizována vytvářením šupin a zánětem. Příčina lupénky není známa, ale současný výzkum naznačuje, že se pravděpodobně jedná o autoimunitní chorobu. Lupénka je vážný a nepříjemný stav, pro který neexistuje lék a ne všechny léčebné postupy jsou u každého jedince účinné.Psoriasis is a chronic skin disease characterized by scaling and inflammation. The cause of psoriasis is unknown, but recent research suggests that it is probably an autoimmune disease. Psoriasis is a serious and unpleasant condition for which there is no cure and not all treatments are effective in any individual.
Lupénka může být velice bolestivá, ale bolest není problémem jediným. Pacienti také trpí po duševní stránce. Způsobuje člověku fyzické omezení, zohavení a zdlouhavé každodenní ošetřování vždy vyžaduje velmi mnoho času. Běžné jsou rozpaky, nespokojenost, obava a deprese. V extrémních případech vede ztráta sebeúcty k úplnému stranění se společnosti. Existují různé formy dočasné úlevy, které však fungují s různým stupněm úspěšnosti. Ošetřování a léčení podáváním léků jsou často časově náročné a drahé, jedna věc je však jistá: příznaky se mohou objevit a mizet, ale téměř vždy se znovu objeví. Jedná se o celoživotní chorobu.Psoriasis can be very painful, but pain is not the only problem. Patients also suffer mentally. It causes a physical limitation, mutilation and lengthy day-to-day treatment always takes a lot of time. Embarrassment, discontent, fear and depression are common. In extreme cases, the loss of self-esteem leads to complete sideline of society. There are various forms of temporary relief, but they work with varying degrees of success. Treatment and medication administration are often time-consuming and expensive, but one thing is certain: symptoms may appear and disappear, but almost always reappear. It is a lifelong disease.
Lupénka je léčena za použití přístupu, který je někdy nazýván „1-2-3“ přístup. Krok 1 je léčení místní, krok 2 je fototerapie a krok 3 je systémové léčení. V současné době léky předepisované pro systémové léčení jsou imunosupresivní činidla methotrexát a cyklosporin, hydroxy močoví na a retinoidy.Psoriasis is treated using an approach, which is sometimes called the "1-2-3" approach. Step 1 is local treatment, step 2 is phototherapy and step 3 is systemic treatment. Presently, drugs prescribed for systemic treatment are the immunosuppressive agents methotrexate and cyclosporin, hydroxyurea and retinoids.
Methotrexát a cyklosporin mají nepříjemné a potenciálně nebezpečné vedlejší účinky. Navíc všechny tyto ošetřovací postupy zanechávají pacienty s periodicky se vracející lupénkou a protože různí pacienti odpovídají na jednotlivé ošetřovací postupy různým způsobem, bylo by velice vítáno mít v léčebném arzenálu další zbraně.Methotrexate and cyclosporin have unpleasant and potentially dangerous side effects. In addition, all these treatments leave patients with periodically recurring psoriasis, and since different patients respond differently to different treatments, it would be very welcome to have additional weapons in the treatment arsenal.
V roce 1976 D. J. Atherton (Lancet, ii, 1296, 1976) poprvé navrhl pro léčení lupénky použití racemického razoxanu (ÍCRF-159). Přehled terapeutického užití razoxanu v případě lupénky je možno nalézt v British Journal of Dermatology (1980), 102, 307. Lék má relativně dobrou účinnost a je dobře snášen, ale byly zaznamenány některé nepříjemné vedlejší účinky a určitá toxicita. Proto bylo podávání léku doporučováno pouze za přísně kontrolovaných podmínek. Horton a Wells (British Journal of Dermatology (1983), 109,669-673) znovu popsali poměrně dobrý úspěch při léčbě razoxanem, avšak u značné části pacientů bylo léčení zastaveno pro relativně vážné vedlejší účinky. Nejčastěji pozorovaným vedlejším účinkem byl abnormálně malý počet neutrofilů v krvi, což je potenciálně smrtelná ztráta neutrofilních leukocytů (podmnožina leukocytů), o kterém bylo publikováno, že nastává u řady pacientů, a to dokonce i při nízkých dávkách, které ani nepostačují k regulování lupénky. Jinými vedlejšími účinky bylo vypadávání vlasů, zvedání žaludku, průjem, krvácení z nosu, tvoření vředů na nohou, letargie, bolesti hlavy a výskyt šupinatých kožních nádorů, vycházejících z výstelky (epiteliomů).In 1976, D. J. Atherton (Lancet, ii, 1296, 1976) first proposed the use of racemic razoxane (IRF-159) for the treatment of psoriasis. A review of the therapeutic use of razoxane in psoriasis can be found in the British Journal of Dermatology (1980), 102, 307. The drug has relatively good efficacy and is well tolerated, but some unpleasant side effects and some toxicity have been reported. Therefore, drug administration was only recommended under strictly controlled conditions. Horton and Wells (British Journal of Dermatology (1983), 109, 696-673) again reported relatively good success in razoxane treatment, but in a significant number of patients treatment was discontinued due to relatively serious side effects. The most commonly observed side effect was an abnormally low number of neutrophils in the blood, a potentially lethal loss of neutrophil leukocytes (a subset of leukocytes) reported to occur in a number of patients, even at low doses that are not even sufficient to control psoriasis. Other side effects were hair loss, nausea, diarrhea, nasal bleeding, foot ulcers, lethargy, headaches, and the occurrence of scaly skin tumors resulting from epithelial lining.
Kvůli těmto a dalším komplikacím, které vznikají po dlouhodobém podávání, nebylo léčení razoxanem dále vyvíjeno a v současné době není pro léčení lupénky doporučováno. Proto dosávadní známé poznatky o razoxanu byly takové, že jej není možné používat bezpečně a současně účinně pro léčení lupénky.Due to these and other complications arising from long-term administration, razoxane treatment has not been further developed and is currently not recommended for the treatment of psoriasis. Therefore, the prior art known about razoxane has been such that it cannot be used safely and effectively for the treatment of psoriasis.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Nyní bylo překvapivě ukázáno, že samotný optický d-izomer 1,2-bis(3,5dioxopiperazin-1-yl)propanu, dexrazoxan, může být pro léčení lupénky použit bezpečně a účinně. Naše studie skutečně ukazují, že výsledky léčení jsou u některých pacientů skutečně pozoruhodné, kdy dochází k úlevě od nebojící se lupénky po období při nejmenším jednoho roku. V klinických testech nebyly dosud zaznamenány žádné vážné vedlejší účinky, přičemž u převážné většiny pacientů nedochází ke vzniku neutropenie a nebyly zaznamenány případy zvracení, zvedání žaludku nebo průjmu.It has now surprisingly been shown that the optical d-isomer of 1,2-bis (3,5-dioxopiperazin-1-yl) propane, dexrazoxane alone, can be used safely and effectively for the treatment of psoriasis. Indeed, our studies show that in some patients the results of treatment are truly remarkable, when there is relief from fearless psoriasis for a period of at least one year. No serious side effects have been reported in clinical trials yet, with most patients not developing neutropenia and no cases of vomiting, nausea or diarrhea have been reported.
Podle předloženého vynálezu, nový farmaceutický prostředek pro léčení lupénky obsahuje jako aktivní složku dexrazoxan nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, společně s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo masťovým základem.According to the present invention, the novel pharmaceutical composition for treating psoriasis comprises as active ingredient dexrazoxane or a pharmaceutically acceptable salt thereof, together with a pharmaceutically acceptable carrier and / or excipient.
Vynález také zahrnuje způsob léčení lupénky u pacienta, zahrnující podávání terapeuticky účinného množství dexrazoxanu, d-izomeru 1,2-bis(3,5-dioxopiperazin-1yl)propanu, sloučeniny vzorceThe invention also includes a method of treating psoriasis in a patient, comprising administering a therapeutically effective amount of dexrazoxane, the d-isomer of 1,2-bis (3,5-dioxopiperazin-1-yl) propane, a compound of formula
nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Vynález je dále popsán s odvoláním na průvodní obrázek 1, který je grafickou prezentací průměrné hodnoty (n=7) rozsahu lupénky a indexu obtíží (PAŠI) v průběhu léčebného protokolu, který má tři cykly podávání dexrazoxanu.The invention is further described with reference to the accompanying Figure 1, which is a graphical representation of the mean value (n = 7) of psoriasis range and difficulty index (PAI) during a treatment protocol having three cycles of dexrazoxane administration.
Způsob léčení může obsahovat podávání dexrazoxanu pomocí injekce nebo infúze (nebo jinou cestou vnitřního podávání) v denní dávce například mezi 250 mg a 1750 mg, a v jednom vhodném protokolu zahrnuje podávání dexrazoxanu ve zvyšujících se dávkách, například první denní dávku v počátečním období až do např. 5 dní, druhou denní dávku v druhém období až do např. 5 dní a třetí denní dávku v třetím období až do např. 5 dní. Počáteční, druhé a třetí období mohou být vzájemně oddělené a s výhodou jsou dlouhá jeden nebo dva dny; jedno z počátečního, druhého a třetího období nevyžaduje nějaké léčebné protokoly. První denní dávka je obvykle od 250 mg do 750 mg (např. 500 mg), druhá denní dávka je obvykle od 750 mg do 1250 mg (např. 1000 mg) a třetí denní dávka je obvykle od 1250 mg do 1750 mg (např. 1500 mg).The method of treatment may comprise administering dexrazoxane by injection or infusion (or other route of internal administration) at a daily dose of, for example, between 250 mg and 1750 mg, and in one suitable protocol comprises administering dexrazoxane in increasing doses, e.g. eg 5 days, a second daily dose in the second period up to eg 5 days and a third daily dose in the third period up to eg 5 days. The initial, second and third periods may be separated from one another and preferably are one or two days long; one of the initial, second and third periods does not require any treatment protocols. The first daily dose is usually from 250 mg to 750 mg (e.g. 500 mg), the second daily dose is usually from 750 mg to 1250 mg (e.g. 1000 mg), and the third daily dose is usually from 1250 mg to 1750 mg (e.g. 1500 mg).
V každém případě, nejvýhodnější protokoly pro interní, např. parenterální, podávání dexrazoxanu, zahrnují podávání dexrazoxanu v intervalech, například ····· ftftft ftft ·· • · · · · · · · · • · · · · · ·· • · ftft ······· ft · s intervalem mezi obdobími podávání od 5 do 20 dní, běžněji od 8 do 16 dní a nejvýhodněji od 10 do 14 dní, např. 12 dní. Jak již bylo naznačeno, období podávání může trvat dva po sobě následující dny, přičemž dexrazoxan je podáván v každém z nich. Alternativně může být použito jednodenní období podávání, nebo období podávání delší více než dva dny, v těchto případech může být dexrazoxan podáván po všechny tyto dny nebo pouze v některých z nich. Zvláště výhodné protokoly obsahují tři od sebe oddělená období podávání, například dva dny dlouhá a/nebo oddělená intervaly 12 dní; tedy protokol se může skládat ze tří cyklů, znázorněných na obrázkuIn any case, the most preferred protocols for internal, e.g., parenteral, administration of dexrazoxane include administration of dexrazoxane at intervals such as, for example, dexrazoxane. Ftft with an interval between the administration periods of 5 to 20 days, more usually 8 to 16 days, and most preferably 10 to 14 days, eg 12 days. As indicated, the period of administration may last two consecutive days, with dexrazoxane being administered in each of them. Alternatively, a one-day administration period or an administration period longer than two days may be used, in which case dexrazoxane may be administered on all or some of these days. Particularly preferred protocols comprise three separate periods of administration, for example two days long and / or 12 day intervals; thus, the protocol may consist of three cycles, as shown in the figure
1. Protokoly pro podávání mohou být podle potřeby opakovány, například po uplynutí období dlouhého měsíc až rok nebo více. Parenterální podávání je vhodné provádět pomocí infúze nebo injekce, a dexrazoxan je obvykle (ale nikoli výlučně) podáván ve formě soli.1. Protocols for administration may be repeated as necessary, for example after a period of a month to a year or more. Parenteral administration may be by infusion or injection, and the dexrazoxane is usually (but not exclusively) administered as a salt.
Dávkování může být v průběhu léčení měněno, například zvýšeno. Zvláště může být dávkování zvýšeno po prvním období podávání v protokolu popsaném v předcházejícím odstavci, pokud počáteční pacientova odpověď není dostatečná. Je vhodné, když je dospělému podávána dávka od 250 mg do 750 mg každý den během dvoudenního počátečního období podávání, poté může být dávka udržována na stejné výši nebo může být zvýšena (např. na 750 mg až 1250 mg). Po druhém období podávání může být dávka ve třetím období podávání udržována na stejné výši nebo pokud je to nezbytné, tak může být zvýšena (nebo dokonce snížena). Je vhodné, nikoli však nezbytné, když je dávkování měněno po krocích 500 mg.The dosage may be varied, for example increased, during treatment. In particular, the dosage may be increased after the first period of administration in the protocol described in the preceding paragraph if the initial patient response is insufficient. Suitably, an adult is administered a dose of from 250 mg to 750 mg each day during a two-day initial administration period, after which the dose may be maintained at the same level or increased (e.g. to 750 mg to 1250 mg). After the second administration period, the dose in the third administration period may be maintained at the same level or, if necessary, increased (or even reduced). It is desirable, but not necessary, that the dosage is varied in steps of 500 mg.
Hmotnosti a hmotnostní procenta dexrazoxanu, specifikované v této přihlášce, označují hydrochlorid dexrazoxanu, tj. se týkají dexrazoxanu ve formě hydrochloridové soli. Pokud je používána alternativní forma, je vhodné provést úpravu dávkování na základě relativních molekulových hmotností těchto dvou forem.The weights and percentages by weight of dexrazoxane specified in this application refer to dexrazoxane hydrochloride, i.e. refer to dexrazoxane in the form of the hydrochloride salt. If an alternative form is used, it is appropriate to adjust the dosage based on the relative molecular weights of the two forms.
V jedné skupině způsobů podávání je proto dexrazoxan podáván nitrožilně nebo jinak pomocí injekce nebo infúze. V současné praxi jsou roztoky pro injekce nebo infúze připraveny rekonstituováním lyofilizovaného dexrazoxanu těsně před podáváním. Lyofilizát je vhodně balen v množství, které odpovídá dávce, která bude použita, a balení obsahující od 750 mg do 1250 mg nebo od 1250 mg do 1750 mg jsou všechna ve vynálezu zahrnuta. Vynález také zahrnuje použití dexrazoxanu pro přípravu tekutých dexrazoxanových přípravků ve formě, která je připravené k použití a podávání takových tekutých přípravků (roztoků).Therefore, in one group of administration, dexrazoxane is administered intravenously or otherwise by injection or infusion. In current practice, solutions for injection or infusion are prepared by reconstituting lyophilized dexrazoxane just prior to administration. The lyophilisate is suitably packaged in an amount that corresponds to the dose to be used, and packages containing from 750 mg to 1250 mg or from 1250 mg to 1750 mg are all included in the invention. The invention also encompasses the use of dexrazoxane for the preparation of liquid dexrazoxane formulations in a form ready for use and administration of such liquid formulations (solutions).
• * • Β Β ΒΒΒ Β*·· • Β ΒΒΒΒ ΒΒ ·• • • · · · · · ·
Β Β « · ΒΒΒΒΒΒΒ · *Β Β «· ΒΒΒΒΒΒΒ ·
Β Β ΒΒΒ ΒΒΒ θ ΒΒΒ β ΒΒΒΒ· ΒΒΒΒΒ Β ΒΒΒ θ θ ΒΒΒ β ΒΒΒΒ · ΒΒΒΒ
V rámci jiné skupiny způsobů použití je dexrazoxan podáván místně, na kůži nebo skrz kůži, tj. ve formě masti, pleťové vody nebo náplasti. Jiné způsoby obsahují orální podávání dexrazoxanu, například ve formě tablet. Dexrazoxan může být podáván ve formě čípku. Jinou možností je podávat dexrazoxan jako přípravek pro místní použití, například jako mast, krém nebo gel. Koncentrace dexrazoxanu není kritická. Avšak některé přípravky pro místní použití obsahují alespoň 0,1 hmotnostních % a obvykleji obsahují od 0,25 hmotnostních % a zvláště od 0,5 hmotnostních % do 5 hmotnostních % dexrazoxanu nebo více. Jedna skupina přípravků obsahuje 1 až 2 hmotnostní % dexrazoxanu. Vynález zahrnuje přípravky upravené pro místní podávání, kvůli vyloučení orálního nebo parenterálního podávání nebo podávání pomocí injekce nebo infúze. Přípravky pro místní použití jsou vhodně baleny v tubách až do 100 g, s připojeným návodem, jak je použít pro léčení lupénky.In another group of uses, dexrazoxane is administered topically, on or through the skin, i.e. in the form of an ointment, lotion or patch. Other methods include oral administration of dexrazoxane, for example in the form of tablets. The dexrazoxane may be administered in the form of a suppository. Alternatively, dexrazoxane may be administered as a topical preparation, for example, as an ointment, cream or gel. The dexrazoxane concentration is not critical. However, some topical preparations contain at least 0.1% by weight and more usually contain from 0.25% by weight, and in particular from 0.5% by weight to 5% by weight of dexrazoxane or more. One formulation group contains 1 to 2% by weight of dexrazoxane. The invention includes formulations adapted for topical administration to avoid oral or parenteral administration or administration by injection or infusion. Topical formulations are suitably packaged in tubes up to 100 g, with attached instructions on how to use them for the treatment of psoriasis.
Přípravky pro místní použití mohou zkušebně obsahovat běžné nosiče. Jako příklad, který však neomezuje rozsah vynálezu, je možno uvést, že masti mohou obsahovat vodu a jeden nebo více hydrofobních nosičů, vybraných ze skupiny zahrnující tekutý parafín, polyoxyethylenalkyléter, propylenglykol a bílou vazelínu. Složení nosičů v krémech jsou v typickém případě založeny na vodě a bílé vazelíně, v kombinaci s glycerolem a více minoritními složkami, například jedním nebo více monostearátem glycerínu, PEG-monostearátem glycerínu a cetylstearylalkoholem. Gely mohou být kupříkladu připraveny za pomoci izopropylalkoholu a vody, je vhodné, když je to v kombinaci s minoritními složkami, například s jedním nebo více deriváty glycerolu a hydroxyethylcelulózy.Topical formulations may contain conventional carriers for testing purposes. By way of non-limiting example, the ointments may comprise water and one or more hydrophobic carriers selected from the group consisting of liquid paraffin, polyoxyethylene alkyl ether, propylene glycol and white petrolatum. The carrier compositions in creams are typically based on water and white petrolatum, in combination with glycerol and a plurality of minor ingredients, for example, one or more glycerin monostearate, PEG-glycerin monostearate, and cetyl stearyl alcohol. For example, gels may be prepared using isopropyl alcohol and water, and are suitably combined with minor components, for example, one or more glycerol and hydroxyethyl cellulose derivatives.
Dexrazoxan může být používán v kombinované terapii, například s nesteroidními protizánětlivými léky, inhibitorem TNF nebo vitaminem. Vynález proto zahrnuje produkty, zvláště ty které obsahují místně používané přípravky, obsahující dexrazoxan a činidlo vhodné pro léčení lupénky nebo zmírňující její příznaky, jako kombinovaný prostředek, který je možno použít při souběžném, odděleném nebo postupném způsobu léčení lupénky. Výsledným produktem může být přípravek pro místní podávání, obsahující kombinaci dvou nebo více aktivních činidel.Dexrazoxane can be used in combination therapy, for example with non-steroidal anti-inflammatory drugs, a TNF inhibitor or a vitamin. The invention therefore encompasses products, particularly those containing topical formulations comprising dexrazoxane and an agent suitable for treating or alleviating psoriasis, as a combination agent which can be used in a simultaneous, separate or sequential method of treating psoriasis. The resulting product may be a topical formulation containing a combination of two or more active agents.
V průběhu klinického testu bylo pozorováno rychlé zlepšení příznaků spojených s nemocí, a to dokonce u zvláště odolávajících případů, u kterých probíhala lupénka po dlouhou dobu. Svrbění se zmenšilo několik hodin po prvním podání a po další dávce prakticky zmizelo. Vytváření šupin bylo potlačeno, zmizelo mokvání, tloušťka postižené oblasti byla výrazně zmenšena a pacienti byli zbaveni bolesti v kloubech.During the clinical trial, a rapid improvement in the symptoms associated with the disease was observed, even in particularly resistant cases in which psoriasis had been occurring for a long time. Itching diminished several hours after the first administration and virtually disappeared after the next dose. Scaling was suppressed, wetting disappeared, the thickness of the affected area was significantly reduced, and patients were relieved of joint pain.
Pacienti vykazovali zřetelné subjektivní a objektivní reakce, jako je 25 až 30% ústup poškození na kůži, bez toho, že by trpěli známými vedlejšími účinky razoxanu.Patients exhibited distinct subjective and objective reactions such as a 25-30% reduction in skin damage without suffering from known side effects of razoxane.
Výhodným přípravkem je sterilní roztok pro injekci nebo infúzi, mohou být také použity masti, pleťové vody, formy pro orální podávání, náplasti a čípky.A preferred formulation is a sterile solution for injection or infusion, ointments, lotions, oral administration forms, patches and suppositories may also be used.
Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Vynález je ilustrován následujícími příklady: Klinické testy, které ukazují účinnost dexrazonu:The invention is illustrated by the following examples: Clinical tests showing the efficacy of dexrazone:
Příklad 1:Example 1:
Tento pacient, muž starý 55 roků, měl za sebou dvacetiletý průběh lupénky. Nemoc vypukla po mentálním stresu (ztráta blízké osoby) formou vyrážky na vlasové části hlavy. Od samého počátku nemoci byl pacient intenzivně léčen vitamíny B12, B6, B2 a vápníkem. Byla u něho uměle vyvolávána zvýšená tělesná teplota pomocí injekčního podávání pyrogenů, methotrexátu, různými mastmi (např. salycilová mast) za dohledu dermatologa na specializované klinice. Navzdory léčbě se vyrážka lupénky rozšířila na trup, horní a dolní končetiny a byla doprovázena zřetelným celkovým svěděním. U pacienta prakticky nedocházelo ke zmírnění projevů. Doprovodnými chorobami byla hypertenze II stupně a chronická cholecystopankreatitida.This patient, a 55-year-old man, had a psoriasis of 20 years. The disease broke out after mental stress (loss of a close person) in the form of a rash on the scalp. From the very beginning of the disease, the patient was intensively treated with vitamins B 12 , B 6 , B 2 and calcium. He was artificially induced elevated body temperature by injection of pyrogens, methotrexate, various ointments (eg, salycil ointment) under the supervision of a dermatologist at a specialized clinic. Despite the treatment, psoriasis rash spread to the torso, upper and lower limbs and was accompanied by a clear overall itching. The patient practically did not alleviate symptoms. Accompanying diseases were Grade II hypertension and chronic cholecystopancreatitis.
Při první prohlídce si pacient stěžoval na svrbění po celém těle (které mělo za následek nespavost) a na bolesti ve velkých kloubech (hlavně v kolenou). Kůže na zádech, hýždích, hrudi a ramenech byla pokryta zarudlou, uhrovitou vyrážkou s bílým povlakem (odlupování pokožky). Podobná, avšak méně intenzivní vyrážka byla vidět na nohách. Všeobecný pacientův stav, hematologický a biochemický profil byly v rozmezí normálu.At the first examination, the patient complained of itching all over his body (resulting in insomnia) and pain in the large joints (mainly in the knees). The skin on the back, buttocks, chest and shoulders was covered with a red, spotty rash with a white coating (peeling). A similar but less intense rash was seen on the feet. The patient's general condition, haematological and biochemical profile were within normal range.
V prvním a druhém dnu léčebného cyklu pacient dostal první dávky cardioxanu (dexrazoxan.HCI) v dávce 500 mg každý den pomocí intravenozní kapkové infúze. Patnáctý den pacient oznámil zmírnění svrbění několik hodin po prvním podání cardioxanu. Svrbění prakticky zmizelo po příští dávce cardioxanu, tj. 1000 mg podaných 16. den. U pacienta bylo shledáno zmírnění vytváření šupin, vymizení • ··· · · · · ·· ·· • · · ··· ···» » fl fl··· ·· · • · ·· ·····«· · · mokvání, zmírnění hypernie, vyhlazování vyrážky a úplné vymizení bolesti v kloubech.On the first and second days of the treatment cycle, the patient received the first doses of 500 mg of cardioxane (dexrazoxane.HCI) daily by intravenous drip infusion. On day 15, the patient reported itching several hours after the first administration of cardioxan. Itching virtually disappeared after the next dose of cardioxan, ie 1000 mg administered on day 16. The patient has been found to reduce scaling, disappearance, and flushing. Oozing, relieving hypernia, smoothing out the rash and completely relieving joint pain.
Pacient poprvé za dlouhé období nemoci dobře spal. Účinek stále přetrvával při prohlídce 29. a 30. den, kdy pacient obdržel poslední dvě injekce cardioxanu, každou obsahující 1500 mg této látky.The patient slept well for the first time in a long period of illness. The effect still persisted at the examination on days 29 and 30, when the patient received the last two injections of cardioxan, each containing 1500 mg of the substance.
Při poslední prohlídce, prováděné 29. den, bylo u pacienta zjištěno vyhlazení vyrážky, vymizení některých poranění a objevení se oblastí pokožky, která má normální vzhled (až 2 cm v průměru, zvláště na dolních končetinách). Bylo diagnostikováno celkové snížení kožních poranění o 25 až 30 %. Svrbění, ačkoli se krátce navrátilo přibližně 1,5 týdne po podání prvních dvou injekcí, se již po 3. a 4. injekci znovu neobjevilo, stejně tak se neobjevila bolest kloubů. Po žádné injekcí nedošlo k žádným nepříznivým účinkům.At the last examination, on day 29, the patient found a smoothing of the rash, the disappearance of some injuries and the appearance of a normal skin area (up to 2 cm in diameter, especially on the lower limbs). An overall reduction in skin injuries of 25 to 30% was diagnosed. Itching, although it returned briefly approximately 1.5 weeks after the first two injections, did not reappear after the 3rd and 4th injections as well as joint pain. There were no adverse effects after any injection.
Příklad 2:Example 2:
Tento pacient, muž ve věku 50 let, trpěl od svých 25 let celkovou lupénkou. Vyrážka se objevila napřed na hlavě a pravé horní končetině a později se rozšířila na trup a horní končetiny. Pacient byl léčen podobně jako pacient popisovaný v příkladě 1. Navíc u něho byla prováděna UV terapie, peloidové obklady, sirovodíkové koupele, ale bez trvalého účinku. Pacient neměl žádnou současně probíhající chorobu kromě tělesné slabosti, arytmie a hypertrofie levé komory. Kůže na zádech, v oblasti beder a ramen byla pokryta vzájemně splývajícími, zarudlými pupínky, puchýřovitými a odlupujícími se ránami. Vyrážka na straně prsou a na dolních končetinách byla převážně zarudlá a méně výrazná. Poranění na kůži pokrývaly asi 50 % povrchu těla. Pacient si nestěžoval na svrbění.This patient, a 50-year-old man, has been suffering from general psoriasis since he was 25. The rash appeared first on the head and right upper limb and later extended to the torso and upper limbs. The patient was treated similarly to the one described in Example 1. In addition, he was treated with UV therapy, peloid compresses, hydrogen sulfide baths, but without sustained effect. The patient had no concomitant illness except physical weakness, arrhythmia and left ventricular hypertrophy. The skin on the back, in the area of the hips and shoulders was covered with interlocking, reddish pimples, blistering and peeling wounds. The rash on the breast and lower limbs was mostly red and less pronounced. Skin injuries covered about 50% of the body surface. The patient did not complain of itching.
Pacient obdržel 6 intravenózních, kapacích injekcí s cardioxanem podle následujícího schématu:The patient received 6 intravenous, drip injections with cardioxan according to the following scheme:
1. a 2. den po 500 mg cardioxanu,Day 1 and 2 after 500 mg of cardioxane,
15. a 16. den po 1000 mg cardioxanu,15 and 16 days after 1000 mg of cardioxane,
29. a 30. den po 1500 mg cardioxanu.Day 29 and 30 after 1500 mg of cardioxane.
Při prohlídce provedené 15. a 29. den bylo u pacienta zjištěno mírné zlepšení zarudnutí na zádech. Ostatní rány nevykazovaly změnu. Nebyly pozorovány žádné vedlejší účinky.At the 15 and 29 day examination, the patient found a slight improvement in redness on his back. The other wounds showed no change. No side effects were observed.
Φ Φ Φ Φ Φ · · * φφ · φ φ φ φ φφφ · ♦ · φ φ φ φ φ φ φ φ · · φ φ φφ φ φ φ · φ φ φ φ * • · φφφ φφφ φφφ φ φφ φ Φ· φφφφΦ Φ Φ Φ · φ · · · φ φ φ · · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ • • φ φ φφφφ
Příklad 3:Example 3:
Tato pacientka, žena ve věku 37 let, měla za sebou 16 let historie této nemoci, která se u ní projevila po umělém přerušení těhotenství a duševním stresu. Vyrážka lupénky se objevila na vlasové části hlavy a krku a šířila se dále na tělo. Pacientce bylo prováděno sluneční ozařování, ale pouze s dočasným účinkem. Pacientka prodělala 4 hospitalizace, při nichž byla prováděna léčba pomocí vitamínů, vápníku a různých mastí. Po období intenzivního stresu z důvodu ztráty blízké osoby, choroba u pacientky znovu prudce propukla a objevila se zarudlá poranění, pokrývající většinu těla. Pacientka také v minulosti prodělávala periodické záchvaty alergické astmatické bronchitidy.This patient, a 37-year-old woman, had a 16-year history of the disease, which occurred after abortion and mental stress. Psoriasis rash appeared on the hair part of the head and neck and spread further to the body. The patient was given sunlight, but only with a temporary effect. The patient underwent 4 hospitalizations in which treatment with vitamins, calcium and various ointments was performed. After a period of intense stress due to the loss of a loved one, the patient relapsed sharply and redness injuries occurred, covering most of the body. The patient has also experienced periodic attacks of allergic asthmatic bronchitis in the past.
Při první prohlídce v den 1 byla u pacientky pozorována souvislá zarudlá papulózní vyrážka lupénky s odlupováním na přední straně břicha (pod záhybem pod prsy), na tříslech, na bedrech a kříži, na hýždích a na dolních končetinách, prudké svrbění a přerývané dýchání (astmatická bronchitida). Význačné bylo také zřetelné zvýšení počtu eozinofilních leukocytů.At the first examination on Day 1, the patient observed a continuous reddened papulous rash of psoriasis with peeling on the front of the abdomen (below the breast fold), groin, shoulders and cross, buttocks and lower extremities, severe itching and diffuse breathing (asthmatic) bronchitis). A marked increase in the number of eosinophilic leukocytes was also significant.
Pacientka dostala 6 intravenózních, kapacích injekcí s cardioxanem podle protokolu, uvedeného v příkladu 2. Při prohlídce 15. den pacientka uváděla úplné vymizení svrbění pokožky 2. nebo 3. den po první injekci cardioxanu. Dolní polovina břicha a rovněž horní kvadranty hýždí byly prakticky bez vyrážky. Po injekcích cardioxanu nebyly zaznamenány žádné nepříznivé účinky, kromě slabé bolesti podél žíly v místě injekce.The patient received 6 intravenous, dripping injections of cardioxan according to the protocol given in Example 2. At examination on day 15, the patient reported complete disappearance of the itch on the 2nd or 3rd day after the first cardioxan injection. The lower half of the abdomen as well as the upper quadrants of the buttocks were practically free of rash. No adverse effects were noted after cardioxan injections except slight pain along the vein at the injection site.
Při prohlídce 30. den byla u pacientky zjištěna kompletní regrese asi 80 % vyrážky, se zbytkovou depigmentací v bederní a křížové oblasti a na nohou. Svrbění stále nebylo pociťováno. Přes současně existující alergický stav pacientky nebyly uváděny žádné nepříznivé účinky.At day 30 examination, the patient found a complete regression of about 80% of the rash, with residual depigmentation in the lumbar, sacrum and legs. Itching was still not felt. Despite the patient's current allergic condition, no adverse effects were reported.
Příklad 4:Example 4:
V klinické studii byla hodnocena účinnost a snášenlivost dexrazoxanu u pacientů s nehojící se lupénkou.In a clinical study, the efficacy and tolerability of dexrazoxane in patients with non-healing psoriasis was evaluated.
Po vyšetření obdrželi vhodní pacienti, ve dvou po sobě následujících dnech, pomocí intravenózní infúze 500 mg Cardioxanu®. Byli prohlíženi za 7 a 14 dnů po prvním dnu léčení. Pacientům byl aplikován druhý cyklus léčení, který se skládal buď z 500 mg Cardioxanu®, podaného pomocí intravenózní infúze ve dvou po sobě • ·· to to· to ··· ···♦ • · ···· ·· · • * ·· ······· ♦ to ·· ··· · · · ··· · ·· * ·· ···· následujících dnech (jednalo se o 15. a 16. den), pokud došlo ke kompletní odezvě, nebo z 1000 mg Cardioxanu®, podaného pomocí intravenózní infúze ve dvou po sobě následujících dnech (jedná se o 15. a 16. den), pokud došlo k nekompletní odezvě.After examination, suitable patients were given, on two consecutive days, by intravenous infusion of 500 mg of Cardioxan®. They were examined 7 and 14 days after the first day of treatment. Patients received a second course of treatment, consisting of either 500 mg of Cardioxan® administered by intravenous infusion in two consecutive infusions. ························································································· (days 15 and 16) if complete response, or 1000 mg of Cardioxan® administered by intravenous infusion on two consecutive days (days 15 and 16) if an incomplete response occurred.
Třetí cyklus léčby byl podán po stejném časovém intervalu (jednalo se o 29. a 30. den). Pacienti, u kterých došlo ke kompletní odezvě, obdrželi stejnou dávku, jako ve druhém cyklu, zatímco jeden pacient, který nevykazoval žádnou odezvu, obdržel dvě dávky po 1500 mg.The third treatment cycle was administered after the same time interval (day 29 and 30). Patients who had a complete response received the same dose as in the second cycle, while one patient who showed no response received two doses of 1500 mg each.
Primárním ukazatelem účinnosti bylo procento redukce rozsahu oblasti kůže ovlivněné lupénkou a snížení intenzity jejího účinku, což bylo určováno pomocí standardizovaného hodnocení PAŠI (oblast postižená lupénkou a index Sl).The primary efficacy indicator was the percentage of reduction in the area of psoriasis-affected skin and its intensity, as determined by a standardized assessment of PAHI (psoriasis area and S1 index).
Do studie bylo zahrnuto sedm pacientů a všichni z nich prodělali dvoutýdenní období sledování. Na začátku léčení bylo hodnocení PAŠI v rozmezí mezi 23,1 a 44,1, přičemž průměrné skóre bylo 31,9. Většina pacientů projevovala na léčení odezvu, kromě jednoho z nich, který byl k léčení naprosto rezistentní. Na konci třetího léčebného cyklu se hodnocení PAŠI pohybovalo v rozmezí mezi 3,4 a 29,7, přičemž průměrné skóre bylo 11,4.Seven patients were included in the study and all of them underwent a two-week follow-up period. At baseline, the PASI score was between 23.1 and 44.1, with an average score of 31.9. Most patients showed a response to treatment, except one of them who was completely resistant to treatment. At the end of the third treatment cycle, PASI scores ranged between 3.4 and 29.7, with an average score of 11.4.
Jedenáct týdnů po začátku léčení bylo průměrné snížení v PAŠI 65%, přičemž maximální snížení bylo 88% a jeden případ byl rezistentní. Snášenlivost k léčení byla vynikající a nebyly oznámeny žádné vážné nepříznivé odezvy. Dále terapie pomocí Cardioxanu® měla, ve srovnání s terapií pomocí Cyklosporinu A (který je standardním lékem při této indikaci a byl dříve v klinice používán), za následek lepší a rychlejší zmírnění příznaků spojených s lupénkovou artritidou.Eleven weeks after the start of treatment, the mean reduction in PAI was 65%, with a maximum reduction of 88% and one case was resistant. The tolerance to treatment was excellent and no serious adverse reactions were reported. In addition, Cardioxan® therapy resulted in better and quicker relief of symptoms associated with psoriasis arthritis compared to Cyclosporin A therapy (which is a standard drug in this indication and was previously used in the clinic).
Výsledky jsou ukázány v tabulce 1 a graficky znázorněny na obrázku 1.The results are shown in Table 1 and shown graphically in Figure 1.
φφ · φφφ · • ΦΦΦ φ φ φ φφφφ φ φ φφφ · • · φ φ φ φ φ φφφφφ · φ • φ φ φ φ φ φ · φ · · φ · · ·
Tabulka 1Table 1
Účinek léčby Cardioxanem na PAŠI (oblast postižená lupénkou a index SI)Effect of Cardioxan treatment on PAHI (psoriasis area and SI index)
průměrné skóre PAŠI na počátku léčení (n = 7): ξ = 31,9 průměrné skóre PAŠI po 7 týdnech (n = 7): ξ = 11,4 průměrné snížení skóre PAŠI (n = 7): 65 %mean PASI score at baseline (n = 7): ξ = 31.9 average PASI score after 7 weeks (n = 7): ξ = 11.4 average PASI score reduction (n = 7): 65%
Ze sedmi léčených pacientů byla po prvním týdnu léčení pouze u jednoho z nich diagnostikována mírná, reverzibilní leukopenie (přibližně 3x10E9 buněk na litr, to bylo klasifikováno jako stupeň I). Tato neutropenie po dalším týdnu zmizela a počty byly od té doby dále normální. Všichni ostatní pacienti měli počty bílých krvinek normální. Hodnocení toxicity bylo prováděno podle kritéria WHO: stupeň 0 (netoxické, základní hodnota, počet více než 4x10E9), stupeň 1 (mírná) až stupeň 4 (nejprudší). Nebyly zaznamenány žádné případy zvracení, zvedání žaludku nebo průjmu.Of the seven patients treated, only one of them had mild, reversible leukopenia after approximately one week of treatment (approximately 3x10E9 cells per liter, classified as grade I). This neutropenia disappeared after another week and the numbers have been normal since then. All other patients had normal white blood cell counts. Toxicity assessments were performed according to the WHO criterion: grade 0 (non-toxic, baseline, counts more than 4x10E9), grade 1 (mild) to grade 4 (most severe). No cases of vomiting, nausea or diarrhea have been reported.
Podle nejčerstvějších informací je většina pacientů jeden měsíc po poslední injekci stále ve stavu remise. Tři pacienti nebyli zcela vyléčeni, ale nemoc má tak mírný projev, že může být snadno léčena běžnými léčebnými prostředky, jako jsou například masti. Všichni tito pacienti dříve velmi trpěli svojí lupénkou, která byla k jiným způsobům léčení odolná.According to the most recent information, most patients are still in remission one month after the last injection. Three patients have not been completely cured, but the disease has such a mild manifestation that it can be easily treated with conventional therapies such as ointments. Previously, all these patients suffered greatly from their psoriasis, which was resistant to other treatments.
V jiné studii, která probíhá již po delší dobu, ze tří pacientů s odolnou lupénkou je po jednom roce jeden pacient stále relativně bez postižení a příznaků. Tento pacient, který dříve trpěl obtížnou odolnou lupénkou, může být léčen běžnými změkčujícímiIn another long-term study of three patients with resistant psoriasis, one patient is still relatively free of disability and symptoms after one year. This patient, who previously suffered from a difficult resistant psoriasis, can be treated with conventional softening agents
99 9 prostředky. Dexrazoxan má proto schopnost poskytnout pozoruhodně dlouhodobou úlevu od odolné lupénky a vykazuje nízkou úroveň vedlejších účinků.99 9 resources. Dexrazoxane therefore has the ability to provide remarkably long-term relief from resistant psoriasis and exhibits a low level of side effects.
Příklad 5Example 5
Je připraven roztok pro infúzi:An infusion solution is prepared:
Cardioxan® je k dispozici v lahvičce z hnědého skla o objemu 36 ml. Každá lahvička obsahuje 500 mg lyofilizované aktivní látky, soli dexrazoxanu s kyselinou chlorovodíkovou. Pro uvedení do původního stavu je obsah každé lahvičky rozpuštěn v 25 ml sterilní vody pro injekce. Obsah se za mírného míchání rozpustí během několika minut. pH výsledného roztoku je přibližně 1,6.Cardioxan® is available in a 36 ml brown glass bottle. Each vial contains 500 mg of lyophilized active substance, dexrazoxane hydrochloride salt. For restoration, the contents of each vial are dissolved in 25 ml of sterile water for injection. The contents dissolve within a few minutes with gentle stirring. The pH of the resulting solution is about 1.6.
Pro infúzi je potřeba roztok dále zředit. Výhodné jsou mléčnan sodný UP (0,16 M) nebo Ringerův roztok BP s mléčnanem pro infúze. Oba roztoky poskytují infúzní tekutinu s přijatelným pH.The solution should be further diluted for infusion. Sodium lactate UP (0.16 M) or Ringer's BP solution with lactate for infusion are preferred. Both solutions provide an infusion fluid with an acceptable pH.
Příklad 6:Example 6:
Jsou připraveny tablety následujícího přípravku:The following tablets are prepared:
mg/tabietumg / tablet
Cardioxan® 100 mgCardioxan® 100 mg
Avicel® (mikrokrystalická celulóza) 16 mg fc *· ♦ • fc · • · škrob hydroxypropylmethylcelulóza stearan hořečnatý polyvinylpyrrolidon koloidní kysličník křemičitý mg 3 mg 1 mg 0,6 mg 0,3 mg • fcfcfc·· fc · ♦ • fc fc fc · · · fcfc · fcfcfc fc fcfcfc •fc 9999Avicel® (microcrystalline cellulose) 16 mg fc * starch hydroxypropylmethylcellulose magnesium stearate polyvinylpyrrolidone colloidal silicon dioxide mg 3 mg 1 mg 0.6 mg 0.3 mg • fcfcfc ·· fc fc fc · · · Fcfc · fcfcfc fc fcfcfc • fc 9999
Polovina z celkového množství hydroxypropylmethylcelulózy, polyvinylpyrrolidonu a dostatečné množství vody jsou smíšeny dohromady a míchány, dokud se nerozpustí (pojivový roztok). Cardioxan®, škrob a zbytek hydroxypropylmethylcelulózy jsou smíšeny v granulátoru a míchány po dobu 10 minut. Granulační proces je zahájen rozprášením pojivového roztoku. Po rozprášení a homogenizování je produkt v tomto přístroji sušen a vyjmut, když je jeho obsah vody menší než 2,8 až 3,0 %. Granulát prochází přes oscilační granulátor, který je vybaven nerezovým sítem 1,2 mm. Granulát je během 20 minutového rotování smíchán se škrobem, mikrokrystalickou celulózou a koloidním kysličníkem křemičitým. Je přidán stearan hořečnatý a je smíchán s granulátem. Konečný produkt je lisován po 130 mg na rotační tabletovací jednotce, vybavené čočkovitými raznicemi o průměru 10 mm.Half of the total amount of hydroxypropyl methylcellulose, polyvinylpyrrolidone and sufficient water are mixed together and mixed until dissolved (binder solution). Cardioxan®, starch and hydroxypropyl methylcellulose residue are mixed in a granulator and mixed for 10 minutes. The granulation process is initiated by spraying the binder solution. After spraying and homogenizing, the product in this apparatus is dried and removed when its water content is less than 2.8 to 3.0%. The granulate passes through an oscillating granulator equipped with a 1.2 mm stainless steel screen. The granulate is mixed with starch, microcrystalline cellulose and colloidal silica during 20 minutes of rotation. Magnesium stearate is added and mixed with the granulate. The final product is compressed in 130 mg portions on a rotary tablet unit equipped with 10 mm lens punches.
Příklad 7:Example 7:
Je připravena mast následujícího složení:An ointment of the following composition is prepared:
g/100 g mastig / 100 g ointment
Cardioxan® je uveden do původního stavu v chladné vodě. Ostatní složky jsou roztaveny při teplotě 60 °C a míchány. Je přidán Cardioxan® a produkt je míchán do zchladnutí.Cardioxan® is restored to its original state in cold water. The other components are melted at 60 ° C and mixed. Cardioxan® is added and the product is blended to cool.
• »· · • · · • · · · • 9··φ · ·• 9 9 φ φ φ φ
Glycerinmonostearan, PEG-20-glycerinmonostearan, cetylstearylalkohol, parafin a vazelína jsou zahřátý na 60 °C a míchány. Menší část vody je rychle zahřáta do varu a ochlazena na 60 °C, jsou přidány síran hořečnatý a glycerol a míchány. Cardioxan® je uveden do původního stavu v jiné části vody a je přidán k roztoku. Nyní je ze dvou fází v emulgátoru připravena emulze a po ochlazení je získán homogenní krém.Glycerin monostearate, PEG-20-glycerin monostearate, cetyl stearyl alcohol, paraffin and petrolatum are heated to 60 ° C and stirred. A minor portion of the water is rapidly heated to boiling and cooled to 60 ° C, magnesium sulfate and glycerol are added and mixed. Cardioxan® is restored in another part of the water and added to the solution. An emulsion is now prepared from the two phases in the emulsifier and, after cooling, a homogeneous cream is obtained.
Příklad 9:Example 9:
Je připraven gel následujícího složení:A gel of the following composition is prepared:
g/100 g gelug / 100 g of gel
Cardioxan® 1,2 g isopropylalkohol 20 g glycerol 100% 2g hydroxyethylcelulóza 1,8 g čištěná voda 75 gCardioxan® 1.2 g isopropyl alcohol 20 g glycerol 100% 2g hydroxyethylcellulose 1.8 g purified water 75 g
Polovina z celkového množství vody a glycerolu jsou zahřátý na 50 °C; je přidána hydroxyethylcelulóza a směs je míchána, dokud není získán homogenní gel. Cardioxan® je uveden do původního stavu ve zbytku vody a je přidán za konstantního míchání. Gel je ochlazen na 25 °C, je k němu přidán isopropylalkohol a směs je míchána pod vakuem, dokud není získán homogenní gel.Half of the total amount of water and glycerol are heated to 50 ° C; hydroxyethylcellulose is added and the mixture is stirred until a homogeneous gel is obtained. Cardioxan® is restored to the rest of the water and added with constant stirring. The gel is cooled to 25 ° C, isopropyl alcohol is added thereto, and the mixture is stirred under vacuum until a homogeneous gel is obtained.
Claims (31)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT155899 | 1999-09-10 | ||
| US18380600P | 2000-02-22 | 2000-02-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2002729A3 true CZ2002729A3 (en) | 2002-07-17 |
Family
ID=25596169
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2002729A CZ2002729A3 (en) | 1999-09-10 | 2000-09-08 | Use of dexrazoxane, product containing dexrazoxane, method for treating psoriasis and process for preparing a medicament therefor |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1214073A2 (en) |
| KR (1) | KR20020035131A (en) |
| CN (1) | CN1378451A (en) |
| AU (1) | AU7286500A (en) |
| BG (1) | BG106428A (en) |
| BR (1) | BR0013921A (en) |
| CA (1) | CA2384685A1 (en) |
| CZ (1) | CZ2002729A3 (en) |
| EE (1) | EE04871B1 (en) |
| HR (1) | HRPK20020201B1 (en) |
| HU (1) | HUP0202791A3 (en) |
| MX (1) | MXPA02002486A (en) |
| PL (1) | PL354980A1 (en) |
| RU (1) | RU2002106874A (en) |
| SK (1) | SK2802002A3 (en) |
| WO (1) | WO2001019358A2 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021053523A1 (en) * | 2019-09-18 | 2021-03-25 | Tryp Therapeutics | Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of bis-dioxopiperazines |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1234935A (en) * | 1967-07-03 | 1971-06-09 | Nat Res Dev | Piperazine derivatives |
| US3941790A (en) * | 1967-07-03 | 1976-03-02 | National Research Development Corporation | Bis diketopiperazines |
| US4963679A (en) * | 1988-02-17 | 1990-10-16 | Erbamont, Inc. | Process for preparing bis (3,5-dioxopiperazinyl) alkanes or alkenes |
| WO1995003054A1 (en) * | 1993-07-23 | 1995-02-02 | Lxr Biotechnology Inc. | Methods of treating apoptosis and associated conditions |
-
2000
- 2000-09-08 EE EEP200200128A patent/EE04871B1/en not_active IP Right Cessation
- 2000-09-08 MX MXPA02002486A patent/MXPA02002486A/en unknown
- 2000-09-08 BR BR0013921-1A patent/BR0013921A/en not_active Application Discontinuation
- 2000-09-08 KR KR1020027003049A patent/KR20020035131A/en not_active Application Discontinuation
- 2000-09-08 AU AU72865/00A patent/AU7286500A/en not_active Abandoned
- 2000-09-08 SK SK280-2002A patent/SK2802002A3/en not_active Application Discontinuation
- 2000-09-08 RU RU2002106874/14A patent/RU2002106874A/en not_active Application Discontinuation
- 2000-09-08 CN CN00812682A patent/CN1378451A/en active Pending
- 2000-09-08 CA CA002384685A patent/CA2384685A1/en not_active Abandoned
- 2000-09-08 PL PL00354980A patent/PL354980A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-09-08 WO PCT/EP2000/008879 patent/WO2001019358A2/en not_active Application Discontinuation
- 2000-09-08 EP EP00960646A patent/EP1214073A2/en not_active Withdrawn
- 2000-09-08 HU HU0202791A patent/HUP0202791A3/en unknown
- 2000-09-08 CZ CZ2002729A patent/CZ2002729A3/en unknown
-
2002
- 2002-02-22 BG BG106428A patent/BG106428A/en unknown
- 2002-03-05 HR HR20020201A patent/HRPK20020201B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EE200200128A (en) | 2003-04-15 |
| HRPK20020201B1 (en) | 2004-08-31 |
| EP1214073A2 (en) | 2002-06-19 |
| HUP0202791A3 (en) | 2003-02-28 |
| KR20020035131A (en) | 2002-05-09 |
| PL354980A1 (en) | 2004-03-22 |
| CA2384685A1 (en) | 2001-03-22 |
| MXPA02002486A (en) | 2004-09-10 |
| AU7286500A (en) | 2001-04-17 |
| WO2001019358A3 (en) | 2001-10-04 |
| CN1378451A (en) | 2002-11-06 |
| HUP0202791A2 (en) | 2003-01-28 |
| WO2001019358A2 (en) | 2001-03-22 |
| SK2802002A3 (en) | 2003-02-04 |
| BR0013921A (en) | 2002-05-14 |
| HRP20020201A2 (en) | 2003-06-30 |
| EE04871B1 (en) | 2007-08-15 |
| RU2002106874A (en) | 2003-11-20 |
| BG106428A (en) | 2003-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0506658B1 (en) | Compositions and method for treating painful, inflammatory or allergic disorders | |
| KR20010078754A (en) | Methods and transdermal compositions for pain relief | |
| JPS62246515A (en) | Antipsoriatic containing tamoxiphen or pharmacologically acceptable salt of same | |
| US20110237547A1 (en) | Pharmaceutical compositions for the treatment of fungal infections | |
| CA1302253C (en) | Use of tin protoporphyrin and tin mesoporphyrin in the treatment of psoriasis | |
| US20220142944A1 (en) | Treatment of skin disorders with topical tapinarof-egfr inhibitor compositions | |
| AU2022252766A1 (en) | Treatment of hand eczema | |
| US6693100B1 (en) | Pharmaceutical compositions for treating psoriasis | |
| US20240024273A1 (en) | Topical administration of 2-(diethylamino)ethyl 2-(4-isobutylphenyl)proprionate for treatment of diseases | |
| CZ2002729A3 (en) | Use of dexrazoxane, product containing dexrazoxane, method for treating psoriasis and process for preparing a medicament therefor | |
| EP3968997A1 (en) | Treatment of cutaneous lupus erythematosus | |
| US5556871A (en) | Method for treating epithelial precancerous lesions with topical inidazoles | |
| JP2001526217A (en) | Novel use of local anesthetics for vascular headache | |
| JPS6327432A (en) | Local methotrexate preparation for treating hyperproliferative epidermal disease and remeady | |
| WO2022113072A1 (en) | Topical compositions comprising proton pump inhibitors (ppis) for the treatment of skin disorders | |
| WO2023202989A1 (en) | Treatment of frontal fibrosing alopecia | |
| CA1166573A (en) | Treatment of inflammatory viral infections, acne, dermatitis and arthritis conditions | |
| BR112021002156A2 (en) | wart treatment | |
| JPS59116215A (en) | Use of haloprogine to oral herpes treatment | |
| JPH0826993A (en) | Antipruritic agent | |
| WO1982003010A1 (en) | Treatment of inflammatory viral infections,acne,dermatitis and arthritis conditions | |
| JPH03275624A (en) | New remedy for dermal ulcer | |
| NZ196437A (en) | Topical compositions containing 3,3-bis(p-hydroxyphenyl)-phtahalide(phenolphtalein) | |
| WO2001035946A2 (en) | Intranasal administration of raloxifene and tamoxifen |