CZ2002707A3

CZ2002707A3 - Pouľití mesoprogestinů (modulátorů receptoru pro progesteron) jako sloľky pro výrobu ľenských kontraceptiv

Info

Publication number: CZ2002707A3
Application number: CZ2002707A
Authority: CZ
Inventors: Kristof Chwalisz; Walter Elger; Gerd Schubert
Original assignee: Jenapharm Gmbh & Co. Kg
Priority date: 1999-08-31
Filing date: 2000-08-31
Publication date: 2002-11-13
Also published as: JP2003511399A; CN1384748A; AU3215001A; CO5190694A1; BR0013711A; PE20010579A1; HRP20020265A2; LT2002035A; WO2001026603A3; KR20020038745A; NO20020998D0; NZ517470A; SI20853A; NO20020998L; EA200200284A1; EE200200103A; AU781835B2; PL353994A1; LV12940B; BG106441A

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká antikoncepce. Konkrétně se týká použití mesoprogestinů pro výrobu léčiva pro antikoncepci u žen, farmaceutického přípravku pro antikoncepci u žen a způsobu antikoncepce u žen, který spočívá v tom, že se ženám, požadujícím antikoncepci jako kontraceptivum podává účinné množství mesoprogestinu.

Dosavadní stav techniky

Pro perorální antikoncepci u žen jsou k dispozici různé farmaceutické přípravky.

Nejběžnější formou perorální antikoncepce jsou pilulky, které kombinují estrogen a progestin, jde o takzvaná kombinovaná perorální kontraceptiva. Podle všeho progestin působí tak, že blokuje uvolňování gonadotropinu (inhibice ovulace), estrogenní složka poskytuje endometriální kontrolu pro zmenšení děložního krvácení z pronikání.

Alternativně existují kontraceptiva, která obsahují pouze progestin. Ale přípravky obsahující pouze progestin (= „progesterone-only pili = POP) měly různorodější spektrum vedlejších účinků, než mají kombinované přípravky, zejména větší výskyt krvácení z pronikání. Výsledkem je, že kombinované přípravky jsou v současnosti preferovaná používaná perorální kontraceptiva (Sheth et al., Contraception, 25:243, (1982)).

•0 09 • 0 9

Antiprogestiny (také nazývané antagonisté progesteronu nebo „antigestageny) jsou skupinou sloučenin, které blokují receptor pro progesteron. Například, RU 486 (mifepriston) je antagonista na receptor k receptoru.

RU 486 se váže receptoru pro progesteron.

pro progesteron a blokuje vazbu progesteronu Když je podáván v luteální fázi menstruačního cyklu, RU 486 indukuje vaginální krvácení.

Ve stavu techniky byla prokázána buď inhibice ovulačního menstruačního cyklu nebo zpožděná endometriální maturace. V modelech na primátech bylo prokázáno, že jedna injekce antiprogestinu RU 486 (5 mg/kg i.m.) v pozdní folikulární fázi nebo jednou týdně perorální dávka 25 mg RU 486 zabránily ovulaci (Collins et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1986, 63:1270-1276, Danforth et al., Contraception 1989, 40:195200) .

S použitím různých protokolů výzkumu, které se lišily režimem a dávkou, bylo prokázáno několika skupinami vědců, že RU 486 také inhibuje ovulaci u žen (Shoupe et al., Am. J. Obstet. Gynecol. 1987, 157:1421-1426, Liu et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1987, 65:1135-1140, Luukkainen et al., Fertil. Steril. 1988, 49:961-963).

Byla také prokázána ovulační inhibiční aktivita dalších antagonistů progesteronu než RU 486 (Zelinski-Wooten, M.B., Slayden, O.D., Chwalisz, K., Hess, D.L., Brenner, R.M., Stouffer, R.L. (1998a) Chronic treatment of female cycling rhesus monkeys with low-doses of the antiprogestin ZK 137 316: Establishment of a regimen that permits normál menstrual cyclicity. Hum Reprod 13: 259-267).

Proto tedy bylo navrženo několik postupů antiovulačních strategií pro dosažení antikoncepce antagonisty progesteronu.

Byly také popsány antikoncepční postupy, ve kterých působí RU 486 prostřednictvím inhibice implantace.

• ·

V takzvané „LH+2 léčbě (Swahn et al., The luteal effect of RU 486 admínistration during the early luteal phase on bleeding pattern, hormonal parameters and endometrium, Human Reproduction 5, 4:402-408 (1990)) je podávána 2 dny po výskytu LH vrcholu (LH = luteinizační hormon) jednorázově dávka RU 486 inhibující ovulaci. Účinná sloučenina je tedy podávána pouze po ovulaci v luteální fázi menstruačního cyklu (luteální antikoncepce).

Antikoncepční metoda používající kompetitivní antagonisty progesteronu je popsána v mezinárodní patentové přihlášce WO 93/23020. Antagonisté progesteronu dosahují dávkou nižší, než je dávka inhibující ovulaci a abortivní dávka, u žen antikoncepce prostřednictvím inhibice implantace, výhodně po perorálním podávání. Tato metoda neovlivňuje nepříznivě menstruační cyklus u žen a je bez rizika potracení již dříve implantovaného oplodněného vajíčka nebo fétu. Aplikace antagonisty progesteronu nastane alespoň jednou ve folikulární fázi menstruačního cyklu ženy (tj. před ovulací). Výhodná četnost podávání je denně nebo v pravidelných intervalech několika dnů, např. jednou týdně nebo s odstupem 3 či 4 dnů mezi jednotlivým podáváním účinné sloučeniny.

WO 94/18982 popisuje způsob inhibice oplodnění vajíčka, který obsahuje podávání antiprogestinu v množství inhibujícím fertilizaci ovulujícímu savci. Toto množství je nedostatečné k zabránění ovulace nebo k porušení pravidelnosti ovariálního menstruačního cyklu savce. Výhodná četnost podávání je denně.

··· ·

Podstata vynálezu

Podle jednoho aspektu předkládaného vynálezu jsou mesoprogestiny použity jako složka pro výrobu léčiva pro antikoncepci (kontraceptiva) u žen.

Mohou být použity buď jako jedna farmaceuticky účinná složka ženských kontraceptiv nebo mohou být použity spolu s estrogeny.

Podle jednoho aspektu vynálezu jsou mesoprogestiny, buď samotné nebo v kombinaci s estrogeny, použity v pravidelných, cyklických aplikačních režimech. To znamená, že mesoprogestiny jsou podávány v identických a opakujících se aplikačních cyklech, dokud je antikoncepce žádoucí.

Cyklus začíná podáváním mesoprogestinů nebo lékové jednotky obsahující mesoprogestin/estrogen, a pak následují denně další lékové jednotky. Každý cyklus je ukončen periodou, kdy nejsou podávány účinné lékové jednotky (dny „bez pilulky) nebo se podává placebo.

Alternativně v případě podávání mesoprogestinu/estrogenu může být aplikační cyklus ukončen dalším podáváním lékové jednotky obsahující pouze estrogen.

Nový aplikační cyklus začíná první den po ukončení fáze „bez pilulky nebo fáze s placebem, v daném pořadí, nebo po fázi, kdy byly podávány lékové jednotky obsahující pouze estrogen.

Ve všech případech 1. den v prvním aplikačním cyklu je první den krvácení menstruačního cyklu ženy, ve kterém začíná léčba kontraceptivy.

Jedno provedení podávání samotného mesoprogestinů poskytuje podávání lékových jednotek obsahujících mesoprogestin maximálně do 180. dne. V průběhu nepřerušované denní léčby (1 až 25 mg mesoprogestin/den) je indukována a • · · • 1

99 9 9 • · udržována reverzibilní amenorea. Účinek kontraceptiva je vyvolán účinkem mesoprogestinů na endometrium (endometriální suprese). V důsledku toho endometrium není připraveno na implantaci oplodněného vajíčka. K dosažení účinku kontraceptiva je postačující podávat mesoprogestin v dávkách zabraňujících nidaci. Dávka mesoprogestinů může také být dávkou inhibující ovulaci, ale to není podstatné pro dosažení účinku kontraceptiva a k navození a udržování amenorey.

Výhodně podávání samotného mesoprogestinů probíhá maximálně po dobu 3 měsíců (to umožňuje kontrolovat spolehlivost kontraceptiva).

Ve srovnání s jinými antikoncepčními režimy, které používají progestiny, pouze výše popsaný režim podávání vede k lepšímu režimu krvácení. Ve srovnání s „minipilulkou (pouze pilulka s progesteronem) a se subkutánními implantáty naplněnými progestinem (Norplant) je pozorován menší výskyt krvácení z pronikání.

U metod používajících antagonistů progesteronu, jak bylo popsáno ve WO 93/23020 a WO 94/18982, byl udržován normální cyklus.

Další provedení podávání samotného mesoprogestinů probíhá kontinuálně po dobu delší než 3 měsíce, například 1 až 3 roky. Protože mesoprogestin potlačuje růst endometria a zabraňuje fragilitě endometriálních cév, může být používán chronicky. Kromě toho je dosažen stav chronické, ale reverzibilní amenorey.

Další poskytuje mesoprogestinů obsahuj ících provedení podávání samotného podávání lékových jednotek mesoprogestin do 21., 22., 23., 24. nebo 25. dne a pak buď následuje perioda 7, 6, 5, 4 nebo 3 dnů, během kterých není podávána žádná aktivní sloučenina nebo pak následuje podávání 7, 6, 5, 4 nebo 3 pilulek s placebem, aby se dokončil cyklus j

• · • »· · β

dlouhý 28 dnů. Další den příštího cyklu začíná podávání lékové jednotky obsahující mesoprogestin, atd.

V tomto posledně uvedeném aplikačním režimu mesoprogestin působí jako progestin prostřednictvím blokády ovulace a indukcí amenorey a spouštěním krvácení ze spádu. Krvácení z pronikání nejsou indukována. Krvácení ze spádu je způsobeno endometriální transformací indukovanou mesoprogestinem. Proto tedy má být v tomto provedení mesoprogestin podáván, alespoň v luteální fázi menstruačního cyklu ženy, v dávce inhibující ovulaci.

Varianta posledního uvedeného provedení (nenárokována) je podávání lékových jednotek obsahujících mesoprogestin v dávce inhibující ovulaci výlučně během luteální fáze menstruačního cyklu ženy (žádné podávání ve folikulární fázi).

Dávky mesoprogestinů indukující amenoreu mohou být určovány metodou odborníkovi známou, například v klinických studiích.

Obecně je denní dávka mesoprogestinů v rozmezí 1 až 25 mg.

Jestliže je navíc k mesoprogestinů podáván estrogen, jsou obě aktivní složky podávány od 1. dne (viz výše) do 21., 22., 23., 24. nebo 25. dne menstruačního cyklu ženy, a pak buď následuje perioda 7, 6, 5, 4 nebo 3 dnů, během kterých není podávána žádná aktivní sloučenina nebo pak následuje podávání 7, 6, 5, 4 nebo 3 lékových jednotek obsahujících pouze estrogen nebo pak následuje podávání 7, 6, 5, 4 nebo 3 pilulek s placebem, v daném pořadí, aby se dokončil aplikační cyklus dlouhý 28 dnů. Další den příštího cyklu začíná podávání lékové jednotky obsahující mesoprogestin/estrogen, atd.

Estrogen je používán v denním množství 10 až 30 μg ethinylestradiolu nebo jeho biologicky rovnocenného množství.

Mesoprogestiny mohou být použity postupně s progestinem (sekvenční metoda). V tomto antikoncepčním režimu • · · ·

mesoprogestinová složka zabraňuje krvácení z pronikání, které je obvykle spojováno s chronickou léčbou progestinem. Progestinová složka v dávce používané v takzvaném režimu minipilulky je podávána po období 30-180 dnů, zatímco mesoprogestinová složka je podávána po období 1-30 dnů.

Během léčby mesoprogestinem může nebo nemusí nastat menstruační krvácení. Jako výsledek sekvenční léčby progestinem/mesoprogestinem je ale výrazně snížen výskyt neplánovaného krvácení.

Pravidelné cyklické aplikační režimy mesoprogestinů, β“ volitelně v kombinaci s estrogenem, jsou detailně ukázány na obrázku 2.

Použití mesoprogestinů v nesouvislém acyklickém aplikačním režimu je použití jako takzvané „pilulky dle potřeby, která má být podávána pouze kolem okamžiku pohlavního styku, pro který je požadována antikoncepce. Výhodně podávání probíhá před sexuálním stykem („medikamentózní kondom). Pro detaily viz WO 93/23020.

Další aspekt vynálezu se týká farmaceutického kombinovaného produktu (přípravku) obsahujícího mesoprogestin spolu s estrogenem.

Další aspekt vynálezu se týká ' farmaceutického kombinovaného produktu (přípravku) obsahujícího mesoprogestin spolu progestinem.

Ještě další aspekt vynálezu se týká farmaceutického přípravku pro ženskou antikoncepci obsahujícího v jednotkové lékové formě denní dávky mesoprogestinů.

Všechny aspekty farmaceutického přípravku podle vynálezu jsou zřejmé z nároků 25 až 38.

Jako mesoprogestiny jsou inter alia vhodné pro účely vynálezu sloučeniny popsané v DE 43 32 283 a v DE 43 32 284.

Výše uvedené sloučeniny, například J867 [4-[17p-methoxy17a-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]benzaldehyd(lE)-oxim] a J912 [4-[17p-hydroxy-17a-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-llp-yl]benzaldehyd-(1E)-oxim] (oba viz DE 43 32 283) a J900 [4-[17p-methoxy-17a-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]benzaldehyd-(1E)-[0-(ethoxy)karbonyl]oxim], J914 [4-[17P~methoxy-17a-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-Ιΐβ-yl]benzaldehyd-(1E(O-acetyl)oxim] a J956 [4-[17p-methoxy-17a-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]benzaldehyd-(1E)-[0-(ethylamino)karbonyl]oxim] (všechny DE 43 32 284) jsou popsány jako sloučeniny mající silné antiprogestagenní a ve srovnání s RU 486 výrazně redukovanou antiglukokortikoidní aktivitu. Navíc je uváděno, že tyto sloučeniny mají (nepřímo) antiestrogenní vlastnosti, což se odráží prostřednictvím snížené děložní hmotnosti u morčat s probíhajícími cykly.

Tyto účinky by slibovaly obzvláště výhodné působení na patologicky modifikované tkáně, ve kterých estrogeny stimulují růst (endometriózní ložiska, myomy, apod.).

Popis těchto aplikací se netýká použití nových sloučenin pro antikoncepci u žen nebo farmaceutických přípravků pro tento účel.

V těchto přihláškách také není vůbec zmíněna progestagenní aktivita sloučenin, která je výhodná pro indikaci jako kontraceptiva, nárokovanou v tomto textu.

Kromě toho se uvedené přihlášky nezmiňují o tom, jaká aktivní dávka má být použita k léčbě kteréhokoliv zde uvedeného stavu.

Podle vynálezu jsou mesoprogestiny definovány jako sloučeniny, které mají jak agonistickou, tak antagonistickou aktivitu na receptor pro progesteron (PR) in vivo. Jako progestiny a antiprogestiny vykazují mesoprogestiny vysokou »··· « «« · fc

vazebnou afinitu k PR. Ale ve srovnání buď s progestiny nebo antiprogestiny farmakódynámické projevuji vlastnosti.

mesoprogestiny odlišné

Přítomnost progesteronové závislosti dávky a udržování březosti agonistické aktivity mesoprogestinů, měřená v obecně užívaných biologických testech in vivo, představuje klíčovou vlastnost této nové skupiny PRM. Tato aktivita ale zůstává nižší než aktivita progesteronu v dávce pro udržení plateau křivky reakce. Mesoprogestiny selhaly při u březích hlodavců s provedenou ovariektomií, jako jsou myši a laboratorní potkani.

V klasickém biologickém testu, testu podle McPhaila, který stanovuje progestagenní a antiprogestagenní účinky na králících (Selye H., Textbook of Endocrinology, 1947, pp. 345346), progesteron dosáhne maximální McPhail skóre 4 (dle definice). Léčba mesoprogestinem bez progesteronu ale dosahuje McPhail skóre, které je vyšší, než skóre při jakékoliv dávce RU 486, tj. nad 0,5 až 1,0, výhodněji 2,0 až 3,0, ale je jasně nižší než 4 v plateau křivky závislosti dávky a reakce v klinicky relevantních dávkách pro nárokované indikace (tj. 0,01 mg až 30 mg/králík) .

Kapacita mesoprogestinů antagonizovat funkci progesteronu je také testována v McPhailově testu s ' použitím dávky progesteronu, která navodí McPhail skóre v rozmezí mezi 3 a 4. Mesoprogestin inhibuje účinek progesteronu do významného stupně, ale maximum inhibice je pod maximem, které lze dosáhnout s RU 486 nebo jiným čistým antiprogestinem (např. onapristonem).

Mesoprogestiny tudíž stabilizují funkci PR na středním stupni aktivity, což poskytuje důvod pro nové klinické aplikace v gynekologické léčbě. Odpovídajícího funkčního stavu nemůže být dosaženo léčbou progestiny nebo antiprogestiny.

• ♦ · · • · · · · · • · * ft »< · · • t • · • * • · · ·

Příklady provedeni vynálezu

Farmakologické výsledky dokazující použitelnost mesoprogestinů v nárokovaných indikacích

PR antagonistické a agonistické vlastnosti mesoprogestinů byly hodnoceny na králících iniciovaných estrogeny v McPhailově testu podle Selye (Textbook of Endocrinology, 1947, pp. 345-346).

A) Hodnocení PR agonistických vlastností mesoprogestinů u králíků (Obrázek 1A)

Progestagenní aktivita J867, J956, J1042 [4-[17p-methoxy-17a-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]benzaldehyd-(IE)-[0-(ethylthio)karbonyl]oxim (německá patentová přihláška 198 09 845.6)] a RU 486 (rozmezí dávky: 0,003 až 100 mg/králík) byla hodnocena na dospívajících králících iniciovaných estradiolem po 4 dnech subkutánní (s.c.) léčby v nepřítomnosti progesteronu. Progestagenní účinek mesoprogestinů byl pozorován v dávkách stejných nebo vyšších než 0,03 mg/králík. Progesteron indukoval transformaci endometria v dávkách stejných nebo vyšších než 0,1 mg s maximálním účinkem při 1 mg/králík (přibližné McPhail skóre 4) . Žádný z testovaných mesoprogestinů (J1042, J867, J956) nedosáhl maximálního účinku progesteronu. J956 vykazoval v tomto testu dvoj fázovou reakci s maximálním účinkem na McPhail skóre 1,5 při dávce 0,3-1 mg/králík.

* · ··· ·

B) Hodnocení PR antagonistických vlastností mesoprogestinů u králíků (Obrázek IB)

Podobně byla hodnocena antiprogestagenní aktivita J867, J956, J1042 a RU 486 (rozmezí dávky: 0,001 až 100 mg/králík) na dospívajících králících iniciovaných estradiolem po 4 dnech subkutánní (s.c.) léčby v přítomnosti progesteronu (1 mg/králík s.c.). První antiprogestagenní účinek mesoprogestinů a RU 486 byl pozorován při dávce 0,3 až 1 mg mg/králík (McPhail index 0 = žádná transformace, 4 = kompletní transformace). Antiprogestagenní aktivita mesoprogestinů ve vyšších klinicky relevantních dávkách (tj. 3 až 30 mg/králík) byla nižší než dávka RU 486.

V modelu s morčaty, který umožňuje dobrou predikci účinku na člověka, co se týče schopnosti látky vyvolávat potrat (abortivní aktivita) (Elger W, Beier S., Chwalisz K, Fáhnrich M, Hasan SH, Henderson D, Neef G, Rohde R (1986) : Studies on the mechanism of action of progesterone antagonists. J Steroid Biochem 25: 835-845), mesoprogestiny J867, J912, J956, J1042 vyvolávaly v dávce až 100 mg/kg/den maximální četnost abortů 20 %.

C) vyhodnocení abortivních účinků

Fyziologický základ:

Morče je považováno za relevantní model těhotenství a porodu u člověka (Elger W, Fáhnrich M, Beier S, Ching SS, Chwalisz K (1987). Endometrial and myometrial effects of progesterone antagonists in pregnant guinea pigs. Am J Obstet Gynecol 157: 1065-1074, Elger W, Neef G, Beier S, Fáhnrich M, Grundel M, Heermann J, Malmendier A, Laurent D, Puri CP, Singh MM, Hasan SH, Becker H (1992). Evaluation of antifertility • · * · • . ···: .··. ··’· ·· ·· « .· . ί ♦ · · · « » z ϊ* · · « - « *·** * ·* Λ· ’ . * • » ·· · » ···« activities of antigestagens in animal model. In: Puri CP and Van Look PFA (eds), Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction. Wiley Eastern Limited, New Delhi, pp. 303328, Elger W, Faehnrich M, Beier S, Qing SS, Chwalisz K (1986). Mechanism of action of progesterone antagonists in pregnant guinea pigs. Contraception 6: 47-62, Elger W, Chwalisz K, Faehnrich M, Hasan SH, Laurent D, Beier S, Ottow E, Neef G, Gaeld RE (1990) . Studies on labor-conditioning and labor-inducing effects of antiprogesterones in animal model. In: Garfield RE (eds), Norwell, pp. 153-175). Mechanismus abortů vyvolaného antiprogestiny u tohoto druhu je zahájení porodu a konečné vypuzení plodu. Abortivní účinky u laboratorních potkanů během velmi časného těhotenství vyjadřují spíše inhibiční účinky na nidaci než zahájení děložních kontrakcí. Studie na modelu laboratorních potkanů vedou k nadměrnému hodnocení potenciálu antiprogestinů ukončit těhotenství u člověka. Na rozdíl od toho v modelu na morčatech bez ohledu na dávky antiprogestinů je vysoký podíl stále pokračujících těhotenství, což je podobné situaci u lidí (Elger et al., Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction, uvedeno výše). Kromě toho u lidí i u morčat existuje silný synergismus mezi antiprogestiny a prostaglandiny, co se týče indukce porodu (viz články uvedené výše a Elger W, Beier S (1983). Prostaglandine und Antigestagene fur den Schwangerschaftsabbruch (Prostaglandins and antigestagens for pregnancy termination). Německý Patent DE 333745012, Van Look P, Bygdeman M (1989) . Antiprogestational steroids: a new dimension in human fertility regulation. Oxford reviews of reproductive medicíně 11: 2-60).

4· ··«« • ·

«'· • 4

Φ

Hodnocení aktivity vyvolávající porod (viz obrázek 2):

Březí morčata byla léčena 43. a 44. den březosti a pozorována do 50. dne gestace. Účinky různé léčby jsou v tabulce 1 a na obrázku 2. Pro tento model je typické, že vypuzení plodu nastává několik dnů po léčbě. Je možné pozorovat, že mesoprogestiny měly mnohem nižší abortivní aktivitu ve srovnání s RU486. Bylo zjištěno následující pořadí abortivní aktivity: RU486>J956>J867, J912>J1042. Rozdíly vzhledem k abortivní aktivitě se zdají být pouze kvalitativní. Není možné zvýšit nízkou abortivní aktivitu mesoprogestinů použitím vyšších dávek.

Tabulka 1

Studie relativní vazebné aktivity (RBA) a ED50 abortivní aktivity na březích laboratorních potkanech a morčatech

Sloučenina	RBA (%) #	Abortivní aktivita ED50 (mg/zvíře/den, s.c.)
PR¹	GR²	lab. potkan³	morče⁴
RU 48 6	506	685	0, 98*	3, 8
Onapriston	22	39	1,71*	ca 3
J867	302	78	0, 65*	>100
J956	345	154	0,64*	20
J912	162	16	0,36	> 100
J1042	164	42	>10	» 100

# dle Kaufmanna, progesteron = 100%, ²dexamethason = 100% ³léčba dny 5-7 březosti, obdukce den 9, ⁴léčba dny 43 - 44 březosti, obdukce den 50. * sofware SAS, postup „probit.

Mesoprogestin pro tento vynález je výhodně vybrán ze skupiny, kterou tvoří sloučeniny J867, J912, J956, J1042.

♦ * ··» ·

Další výhodné mesoprogestiny jsou 4-[17p-hydroxy-17a-(ethoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]benzaldehyd-(IE)-oxim,

4-[17p-methoxy-17a-(ethoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]benzaldehyd-(IE)-oxim,

4-[17p-hydroxy-17a-(chlormethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-llp-yl]benzaldehyd-(IE)-oxim,

4-[17p-methoxy-17a-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-llp-yl]benzaldehyd-(IE)-(O-methyl)oxim (všechny DE 43 32 283) á

4-[17p-methoxy-17a-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-llp-yl]benzaldehyd-(IE)-[0-(fenylamino)karbonyl]oxim,

4-[17p-methoxy-17a-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-llp-yl]benzaldehyd-(IE)-[propionyl]oxim,

4-[17p-methoxy-17a-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-llp-yl]benzaldehyd-(IE)-[benzoyl]oxim (všech DE 43 32 284).

Množství na denní dávku je v rozmezí 1 až 25 mg mesoprogestinů.

Jako estrogeny jsou pro účely tohoto vynálezu vhodné všechny estrogenní aktivní sloučeniny.

• Estrogeny, které mohou být použity při realizaci předkládaného vynálezu jsou, například, ethinylestradiol, 17p-estradiol a také jeho estery, jako je například estradiol-3-benzoát, estradiol-17-valerát, -cypionát, -undecylát, -enanthát a/nebo další estradiolestery (viz US-PS 2 611 773, US-PS 2 990 414, US-PS 2 054 271, US-PS 2 225 419 a US-PS 2 156 599) a konjugované estrogeny.

• Estradiol-, ethinylestradiol- a estron-3-sulfamáty, například estron-N,N-dimethylsulfamát, estron-N,N-diethylsulfamát, ethinylestradiol-3-N,N-dimethylsulfamát, φφ φφφφ φ*· · φφφ · φ φφ φφ φ · · φ « * · ♦ 9 Φ

Φ·· •* ΦΦΦΦ ethinylestradiol-3-N,N-diethylsulfamát, ethinylestradiol-3-Ν,N-tetramethylensulfamát, estronsulfamát, estradiol-3-sulfamát, estradiol-3-N,N-dimethylsulfamát, estradiol-3-N,Ν-diethylsulfamát, ethinylestradiol-3-sulfamát, které všechny představují prekurzory léků pro odpovídající 3-hydroxysloučeniny (W. Elger et al., v J. Steroid Biochem. Molec. Biol., Vol. 55, No. 3/4, 395-403, 1995, DE 44 29 398 Al a DE 44 29 397 Al) , mohou také být použity ve farmaceutickém přípravku podle vynálezu.

Jako progestiny použitelné podle vynálezu jsou vhodné všechny sloučeniny, které jsou vhodné pro použití v perorálních kontraceptivech pro svou progestinovou aktivitu. Seznam příkladů těchto sloučenin lze nalézt v práci B. Runnebaum et al., Female Contraception: Update and Trends, Springer-Verlag, Berlin, 1988, stránky 64-90, 109-121, 122-128 a 129-140. Výhodné progestiny v oblasti předkládaného vynálezu jsou gestoden, progesteron, levonorgestrel, cyproteronacetát, chlormadinonacetát, drospirenon (dihydrospirorenon), norethisteron, norethisteronacetát, norgestimát, desogestrel nebo 3-ketodesogestrel. V provedení obsahujícím progestin podle tohoto vynálezu, je progestin přítomný v lékové formě, která je vhodná pro perorální podávání, zejména jako tableta, potažená tableta, tobolka nebo pilulka. V tomto případě je formulace progestinu tvořena způsobem analogickým k výrobě progestinů pro hormonální antikoncepci s použitím adjuvans, která jsou pro tento účel obecně používána. Denní jednotková léková forma progestinu 0,6-6,0 mg levonorgestrelu, 2-20 mg

0,3-3,0 mg gestodenu nebo 0,2-2,0 mg obsahuje dávku cyproteronacetátu, desogestrelu nebo množství jiného progestinu, které je účinkem s těmito dávkami totožné.

flfl ·♦·· • * ♦ · ♦ '· ·»· fl· > * · ♦ > · ·

Určování množství různých progestinů, představující dávku s ekvivalentním účinkem, je prováděno podle známých metod, další detaily lze nalézt například ve dvou článcích Probléme der Dosisfindung: Sexualhormon [Problems of Dose-Finding: Sex Hormones], F. Neumann et al. in Arzneimittelforschung [Drug Research] 27, 2a, 296-318 (1977), a také Aktuelle Entwicklungen in der hormonalen Kontrazeption [Current Developments in Hormonal Contraception], H. Kuhl in Gynakologe [Gynecologists] 25: 201-240 (1992).

Podle všech provedení může být mesoprogestin přítomný v jednotkových lékových formách, které jsou zamýšleny pro denní perorální podávání.

V denních perorálních jednotkových lékových formách může být také přítomný estrogen.

Jestliže jsou jednotkové lékové formy mesoprogestinů upraveny pro podávání po období 7 dnů, mohou být tyto lékové formy výhodně ve formě jednotkové lékové formy, která se podává jednou týdně.

V takové jednotkové lékové formě, která má být podávána jednou týdně, může být mesoprogestin výhodné připraven ve formulaci, která má za následek opožděné uvolňování účinné složky.

Opožděné uvolňování mesoprogestinů může být dosaženo například pomocí formulace lékové jednotky, která má být podávána perorálně, jako kompozitní tablety, nebo poskytnutím lékové jednotky, která má být podávána perorálně, s obalem rozpadajícím (rozvolňujícícm) se v průběhu času, jak je odborníkovi známo.

Derivatizací, například esterifikací volné hydroxyskupiny účinného prekurzoru, může mesoprogestin, který je použit pro výrobu léčiva podle vynálezu, také dosáhnout delšího ► · to · · · to* ««·· > * ♦ ·· «· * *to · «· fl • to · ♦ · · biologického poločasu, než má tento prekurzor. Výsledkem je, že je také dosaženo dlouhodobější působení.

Pro účely tohoto vynálezu je formulace mesoprogestinu a volitelně estrogenu prováděna zcela obvykle, jak je již známo pro formulace těchto sloučenin pro jejich jednotlivá použití, jak bylo popsáno pro J867 v DE 43 32 283 a pro léčbu estrogeny, například Cyclo-Progynova.

Zde se také odkazuje na informace, které jsou obsaženy v uvedených dokumentech stavu techniky.

Kromě perorálního podávání estrogenu a mesoprogestinu je stejně tak možné podávat jednu nebo obě složky transdermálně, například kožní náplastí, což je nejlépe známo pro podávání estrogenu (Climara Patch).

Kromě toho, podávání může být prováděno s použitím intrauterinního systému s uvolňováním léčiva (viz Mirena), ale tato varianta není výhodná při aplikaci předkládaného vynálezu.

Podávání jedné nebo obou složek formulovaných v depotním přípravku (systému) je také možné.

Konečně, všechny výše uvedené typy podávání mohou být kombinovány. Například, estrogen může být podáván transdermálně kožní náplastí a antagonista progesteronu může být podáván denně perorálně nebo jednou či nebo vícekrát jako depotní přípravek.

Estrogen je obsažen v denní jednotkové lékové formě podle vynálezu v množství 10 až 30 pg ethinylestradiolu nebo biologicky ekvivalentního množství jiného estrogenu.

Ve farmaceutickém přípravku podle vynálezu je mesoprogestin obsažen v každé jednotkové lékové formě výhodně v takovém množství, které, když je používáno po předpokládanou dlouhou dobu, postačuje pro to, aby se objevila amenorea.

·· ··· · ♦ ·*· ···<

·· ····

Ve výhodném provedení farmaceutickém přípravku podle vynálezu je mesoprogestin obsažen v každé denní jednotkové lékové formě v množství, které je ekvivalentní 1 až 25 mg J867.

Biologicky ekvivalentní mesoprogestinů mohou být stanoveny McPhailovým testem.

Balení, které obsahuje farmaceutický přípravek podle vynálezu, je připraveno tak, že kromě jedné nebo dvou složek mesoprogestinů a estrogenu v příslušné zamýšlené lékové formě (perorálně ve formě pilulek, potažených tablet, apod. v balení v blistrech, jak může být vhodné pro mesoprogestin a/nebo estrogen nebo estrogen jako kožní náplast, a mesoprogestin ve formě pilulek, potažených tablet, apod. v blistru, nebo v tobolce, jako depotní přípravek, který má být podáván jednou), toto balení také obsahuje instrukce pro použití farmaceutického přípravku (příbalový leták).

* · . ·'·♦· ·· ·« • · * J . : ·» ·

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1/3

1. Použití mesoprogestinů jako složky pro výrobu léčiva pro ženskou antikoncepci.

2. Použití mesoprogestinů podle nároku 1 bez účasti jakékoliv další farmaceuticky účinné sloučeniny.

3. Použití podle nároku 1 nebo 2 mesoprogestinů v pravidelném cyklickém aplikačním režimu.

4. Použití podle nároku 3, kdy podávání mesoprogestinů probíhá od 1. dne do maximálně 180. dne, přičemž jako 1. den je počítán první den krvácení menstruačního cyklu ženy.

5. Použití podle nároku 4, přičemž denní množství mesoprogestin je vybráno tak, aby indukovalo a udržovalo amenoreu.

6. Použití podle nároku 5, kdy podávání mesoprogestin probíhá od 1. dne až do alespoň 21. dne a maximálně 25. dne, přičemž jako 1. den je počítán první den krvácení menstruačního cyklu ženy.

7. Použití podle nároku 6, přičemž denní množství je vybráno tak, aby bylo dosaženo reverzibilní amenorey.

8. Použití podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 7, kde mesoprogestin je J867, J912, J956, J1042.

** ·»<♦ • 9 • · • ♦

9 » ♦ · • » ♦ ·

9 9 • 9 9 • · 9

99 9 9

9. Použití podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 8, kdy denní dávka mesoprogestinů je 1 až 25 mg.

10. Použití podle nároků 1 a 3 až 9, kdy jako další složka pro výrobu léčiva je použit estrogen.

11. Použití podle nároku 10, kdy další složkou je ethinylestradiol, estradiol, ester estradiolu nebo 3-sulfamát 17p-ethinylestradiolu nebo 17P~estradiolu.

12. Použití podle nároku 10 nebo 11, kdy denní dávka další složky estrogenu je 10 až 30 μς ethinylestradiolu nebo biologicky ekvivalentního množství jiného estrogenu.

13. Použití podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 12, kdy léčivo je formulováno pro perorální podávání.

14. Použití podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 12, kdy léčivo je formulováno jako intrauterinní systém.

15. Použití podle nároku 10, 11 nebo 12, estrogenu kdy je alespoň jeden z formulován pro mesoprogestinů a perorální podávání další složky 16. Použití podle nároku 10, 11 nebo 12, kdy alespoň jeden z mesoprogestinů a další složky estrogenu je formulován jako

intrauterinní systém.

17. Použití podle nároku 2 v nesouvislém acyklickém aplikačním režimu.

obsahuj ící když je ** **·♦ • · · 0 ♦· 00 ** 0000

18. Použití mesoprogestin podle nároku je podáváno

17, kde léčivo „podle potřeby, antikoncepce požadována aktuálně pro jednu příležitost.

19. Použití podle nároku 18, kde podávání je pro časové období až 4 dnů.

20. Použití podle nároku 19, kde alespoň první podávání v časovém období až 4 dnů je před pohlavním stykem, pro který je požadována antikoncepce.

21. Použití podle nároku 20, kde podávání je jednou a před pohlavním stykem.

22. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje mesoprogestin a estrogen.

23. Farmaceutický přípravek podle nároku 22 vyznačující se tím, že mesoprogestin je vybrán ze skupiny obsahující sloučeniny J867, J912, J956, J1042.

24. Farmaceutický přípravek podle - nároku 22 vyznačující se tím, že estrogen je ethinylestradiol, estradiol, ester estradiolu nebo 3-sulfamát 17p-ethinylestradiolu nebo 17p-estradiolu.

ženskou antikoncepci že obsahuje jednotkové

25. Farmaceutický přípravek pro vyznačující se tím, lékové s denní dávkou mesoprogestinů, přičemž jsou poskytnuty jednotkové lékové formy pro maximálně 180 dnů.

přípravek podle nároku 25 se t í m, že následně v nepřetržitém • fc fcfcfc* • •fcfc • ♦ · *fc fc • fc · _ ♦ · · ♦ fcfc fc · fc fcfc fc fcfc fcfc ♦fc fcfc fc fcfc <

fcfc fcfcfc*

26. Farmaceutický vyznačuj ící sledu k mesoprogestinu je poskytnuto až 7 lékových forem s placebem nebo jiné opatření k indikaci 7 dnů „bez pilulek.

27. Farmaceutický přípravek podle nároku 26 vyznačující se tím, že poskytuje 21, 22, 23, 24 nebo 25 jednotkových lékových forem s denní dávkou mesoprogestinu a 7, 6, 5, 4 nebo 3 lékové formy s placebem nebo jiné opatření k indikaci 7, 6, 5, 4 nebo 3 dnů „bez pilulek.

28. Farmaceutický přípravek podle nároků 26 nebo 27 vyznačující se tím, že kde kromě jednotkových lékových forem obsahujících mesoprogestin jsou poskytnuty jednotkové lékové formy obsahující estrogen.

29. Farmaceutický přípravek podle nároku 28 vyznačující se tím, že mesoprogestin a estrogen jsou obsaženy v obvyklých jednotkových lékových formách.

30. Farmaceutický přípravek podle' nároku 28 vyznačující se tím, že mesoprogestin a estrogen jsou obsaženy v oddělených jednotkových lékových formách.

31. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje jednotkové lékové formy obsahující denní dávky mesoprogestinu a estrogenu nebo směsi estrogenů, přičemž tyto lékové formy jsou poskytnuty pro podávání po dobu 21, 22, 23, 24 nebo 25 dnů a kde následně v nepřetržitém sledu k těmto lékovým formám mesoprogestin/estrogen jsou poskytnuty 7, 6, 5, 4 nebo 3 lékové formy obsahující pouze estrogen nebo směs *♦ φφ·· • * » • φ φ φ » φ φφφφ · • · · φφφ • * φ • · » φ • Φ «φ *· »· • φ φ φ • · 4 • * Φ • « Φ ·> «ΦΦΦ estrogenů, takže celkem jsou poskytnuty jednotkové lékové formy pro podávání po dobu 28 dnů.

32. Farmaceutický přípravek podle nároku 31 vyznačující se tím, že mesoprogestin a estrogen jsou obsaženy v obvyklých jednotkových lékových formách.

33. Farmaceutický přípravek podle nároku 31 vyznačující se tím, že mesoprogestin a estrogen jsou obsaženy v oddělených jednotkových lékových formách.

34. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 25 až 33 vyznačující se tím, že mesoprogestin je J867, J912, J956, J1042.

35. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 28 až 34 vyznačující se tím, že estrogen je ethinylestradiol, estradiol, ester estradiolu nebo 3-sulfamát 17p~ethinylestradiolu nebo 17p-estradiolu.

36. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 25 až 35 vyznačující se tím, že jednotková léková forma s denní dávkou obsahuje 1 až 25 mg mesoprogestinů.

37. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 28 až 33, 35 a 36 vyznačuj ící se t í m, že jednotková léková forma s denní dávkou obsahuje 10 až 30 gg ethinylestradiolu nebo biologicky ekvivalentní množství jiného estrogenů.

*· 99

9 •

* • · • 999 9 • 9

9 • · • » ··

9999

W • · •

· « • * • 9

9

9999

38. Farmaceutický předcházejících nároků tím, že jednotková množství mesoprogestinu přípravek podle kteréhokoliv z 25 až 37 vyznačující se léková forma s denní dávkou obsahuje navozující a udržující amenoreu.

ft· ftft • · · · · • ftft * • · · · · • · · · >· ftft ftftftft • · ftft··

7^ teot - W • ft ftftftft