CZ20021243A3 - Bicyklické deriváty imidazo-3-yl-aminu, substituované na šestičlenném kruhu - Google Patents

Bicyklické deriváty imidazo-3-yl-aminu, substituované na šestičlenném kruhu Download PDF

Info

Publication number
CZ20021243A3
CZ20021243A3 CZ20021243A CZ20021243A CZ20021243A3 CZ 20021243 A3 CZ20021243 A3 CZ 20021243A3 CZ 20021243 A CZ20021243 A CZ 20021243A CZ 20021243 A CZ20021243 A CZ 20021243A CZ 20021243 A3 CZ20021243 A3 CZ 20021243A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
imidazo
pyridin
amine
cyclohexyl
methyl
Prior art date
Application number
CZ20021243A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ300315B6 (cs
Inventor
Matthias Gerlach
Corinna Maul
Original Assignee
Grünenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE1999148437 external-priority patent/DE19948437A1/de
Priority claimed from DE19948434A external-priority patent/DE19948434A1/de
Application filed by Grünenthal GmbH filed Critical Grünenthal GmbH
Publication of CZ20021243A3 publication Critical patent/CZ20021243A3/cs
Publication of CZ300315B6 publication Critical patent/CZ300315B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Na šestičlenném kruhu substituované bicyklické deriváty imidazo-3-yl-aminu, způsob jejich výroby, jejich použití a léčiva tyto látky obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká na šestičlenném kruhu substituovaných bicyklických derivátů imidazo-3-yl-aminu, způsobu jejich výroby, jejich použití a léčiv tyto látky obsahujících.
Dosavadní stav techniky
Pro jednotlivé sloučeniny ze třídy imidazo-3-yl-aminy jsou známé zajímavé farmakologické vlastnosti. Tak jsou popsané určité imidazo[1,2-a]pyridiny jako krevní tlak snižující účinné látky (GB-B-1 135 893), jako anthelminika a antimykotika (J. Med. Chem. 1972, 15, 982 - 985) a jako antisekretorické účinné látky pro ošetření zánětlivých onemocnění (EP-A-0 068 378). Účinek jednotlivých imidazopyridinů proti zánětlivým onemocněním obzvláště žaludku popisují také EP-A-0 266 890 a J. Med. Chem. 1987, 30, 2031 - 2046. Další, pro jednotlivé zástupce ze třídy imidazo-3-yl-aminů popisované farmakologické účinky jsou antibakzeriální vlastnosti (Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 1170), antivirální vlastnosti (J. Med. Chem. 1998, 41, 5108 - 5112) jakož i účinek jako antagonist benzodiazepinových receptorů (J. Heterocyclic Chem. 1998, 35, 1205 - 1217).
Vzhledem k těmto zajímavým účinkům byli v minulosti ··· · syntetisováni různí zástupci ze třídy substituovaných imidazo-3-yl-aminů. Obzvláště bylo zkoušeno zvětšení počtu dostupných substituovaných imidazo-3-yl-aminů kombinatorickými syntesními způsoby. Tak popisuje C. Blackburn a kol. v Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5469 - 5472 troj složkovou syntesu v pevné fázi pro výrobu imidazo-3-yl-aminů a v Tetrahedron Lett. 1998, 39, 3635 - 3638 troj komponentní kondensaci k paralelní syntese imidazo-3-yl-aminů. Podobná jako posledně jmenovaná reakce je syntesa, publikovaná K. Goebkem a kol. v Synlett 1998, 661 - 663 . Vícesložkovou reakci pro kombinatorickou syntesu imidazo-3-yl-aminů, pomocí které se vyrobí také isolované imidazo-5-aminy, popisuje také H. Bienayme a K. Bouzid v Angew. Chem. 1998,
110 (16), 2349 - 2352.
Šíře variací substituentů na aminovém dusíku a v poloze 2 imidazolového kruhu, možná podle stavu techniky, je však omezená.
Podstata vynálezu
Úkolem předloženého vynálezu tedy je příprava dalších bicyklických imidazo-3-yl-aminů, u kterých alespoň jeden substituent na aminoskupině a na ne k imidazolovému kruhu patřícím atomům šestičlenného kruhu, jakož i substituent v poloze 2 imidazolového kruhu je různý od vodíku a léčiv tyto látky obsahujících.
Předmětem předloženého vynálezu tedy jsou bicyklické imidazo-3-yl-aminy obecného vzorce I ···· » · « · ···* · • · · · · * · • ····· ······ /X.
R3
R1-N / ~~<τ % /
R2 'R6
R7 ve kterém
X značí skupinu CR1 nebo dusíkový atom a
Y značí skupinu CR5 nebo dusíkový atom,
s tím opatřením, že X a Y neznačí současně dusíkový atom,
R1 značí skupinu (CH2)nCN , kde n = : 4, 5 nebo 6; popřípa
dě substituovanou fenylovou skupinu; cykloalkylovou skupinu se 4 až 8 uhlíkovými atomy; skupinu CI^CK^R, přičemž R = 4-morfolinoskupina; 1,1,3,3-tetramethylbutylovou skupinu nebo skupinu CH2Ra , přičemž Ra značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou, popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, skupinu CO(OR’) , kde R’ = nerozvětvená alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 5 uhlíkovými atomy), skupinu PO(OR’)2 , kde R’= nerozvětvená alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 5 uhlíkovými atomy, nebo skupinu Si(RxR^Rz) , přičemž rx, Ry a Rz značí nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, cykloalkylovou skupinu se 4 až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,
··· · ·» ·· • · · · · •»· · · · • · · · · • · · ♦ ··· ·· ····
Ο κ τ_
Rz značí vodíkový atom; skupinu COR° , přičemž RD značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, rozvětvenou nebo nerozvětvenou nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy; skupinu Cl^CH^CO(0Rc), přičemž Rc značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, adamantylovou skupinu, popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou l-naftylovou nebo 2-naftylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou 2-pyridylovou, 3-pyridylovou, 4-pyridylovou, thiazolylovou nebo furoylovou skupinu; CH^-fenylovou skupinu; skupinu Q^CHR^ , přičemž R^ značí popřípadě substituovanou fenylovou skupinu; nebo skupinu CONHRe , přičemž Re značí alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo popřípadě substituovanou fenylovou skupinu,
R^ značí alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, rozvětvenou nebo nerozvětvenou; cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy; popřípadě substituovanou fenylovou skupinu; popřípadě substituovanou naftylovou skupinu; popřípadě substituovanou pyrrolovou skupinu; popřípadě substituovanou pyridylovou skupinu; popřípadě substituovanou furanovou skupinu; popřípadě substituovanou thiofenovou skupinu; popřípadě substituovanou anthracenovou skupinu; popřípadě substituovanou fenanthrenovou skupinu nebo popřípadě substituovanou chinolinovou skupinu, r4, R^, a R^ značí nezávisle na sobě vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
·· ·« • · · ·· ·» • « · · • · * • · · • · ♦
A · A A A A rozvětvenou nebo nerozvětvenou; nitroskupinu; aminoskupinu; hydroxyskupinu; trifluormethylovou skupinu; atom chloru, fluoru nebo bromu; kyanoskupinu; skupinu COOR , přičemž R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, rozvětvenou nebo nerozvětvenou; skupinu OR’’, přičemž R’’ značí popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou benzylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, rozvětvenou nebo nerozvětvenou , nebo
R4 a r6, r5 a R^ nebo R^ a R^ značí čtyřčlenný, popřípadě dvojnou vazbu obsahující uhlíkový můstek, ve kterém mohou být jednotlivé uhlíkové atomy nahrazené heteroatomy, jako je dusík, kyslík nebo síra a všechny kromě toho přítomné můstek netvořící zbytky R4, R$ , R^ a R^ značí vodíkový atom,
A o Zf s tím opatřením, že alespoň jeden ze zbytků R , R , R° nebo
1
R , přítomných v molekule není vodíkový atom a když R značí methylovou, ethylovou, propylovou, n-butylovou, isoa butylovou, CO(O-methylovou) nebo benzylovou skupinu, R neznačí methylovou skupinu a když některý ze zbytků R4, R5,
R^ a R^ značí O-benzylovou skupinu nebo R4 značí O-alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, rozvětvenou nebo nerozvětvenoum R1 neznačí skupinu CH2Ra , přičemž Ra značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, ve formě basí nebo farmaceuticky přijatelných solí.
Podle předloženého vynálezu jsou při tom výhodné • · takové sloučeniny, ve kterých o
R značí vodíkový atom,
R7 je zvolený ze skupiny zahrnující skupinu (CH2)nCN , kde n = 4, 5 nebo 6 , skupinu Cl^CCXO-niethyl) , 2,6-dimethylfenylovou skupinu, 1,1,3,3-tetramethylbutylovou skupinu nebo n-butylovou skupinu a a
R je zvolený ze skupiny zahrnující 2-pyridylovou, 3-pyridylovou, 2-furanylovou, 2-pyrroylovou, methylovou, terč.-butylovou, 3-hydroxyfenylovou, 3,4-dimethoxyfenylovou, 2,3-dichlorfenylovou, 2,4-dichlorfenylovou, 2-methoxyfenylovou, 2,3-dimethoxyfenylovou,
3-bromfenylovou, 4-brom-2-fluorfenylovou, 5-brom-2-fluorfenylovou, 3-brom-4-fluorfenylovou, 3-chlorfenylovou, 3,4-dichlorfenylovou, 3-fluorfenylovou, 3-methylfenylovou, 3-fenoxyfenylovou, 3-(4-chlorfenoxy)fenylovou, 2-chlor-4-fluorfenylovou, 2-chlor-6-fluorfenylovou, 2,4-dimethylfenylovou, 2,5-dimethylfenylovou, 2-bromfenylovou, 2-fluorfenylovou a 2-(trifluormethyl)-fenylovou skupinu.
Zbytky R4, R$, a R7 jsou podle předloženého vynálezu buď zvolené zeskupiny zahrnující vodíkový atom, nitroskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, atom chloru, fluoru a bromu, kyanoskupinu, methylovou skupinu nebo skupinu OR’’ , kde R’’ značí benzylovou skupinu, přičemž alespoň jeden ze zbytků R4, R^, R^ a R7 musí být různý od vodíku, nebo R6 a R7 tvoři společně můstek -CH=CH-CH=CH- a zbytky R4 a R5 , pokud jsou přítomné, značí vodíkový atom.
« · · · ♦ *·
Obzvláště výhodné jsou podle předloženého vynálezu na šestičlenném kruhu substituované bicyklické imidazo-3-yl-aminové deriváty, zvolené ze skupiny zahrnující
7-chlor-2-furan-2-yl-(6 -isokyanohexyl)-imidazo[1,2-a]pyrimidin-3,5-diamin, (5,7-dimethyl-2-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl)-(6-isokyano-hexyl)-amin,
7-chlo.r- (1,1,3,3-tetramethylbutyl) - 2-thiofen-2-yl-imidazo[1,2-a]pyrimidin-3,5-diamin, [6-brom-2-(2-methoxyfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-amin,
N-[4-(8-benzyloxy-3-cyklohexylamino-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-fenyl]-acetamid,
3-(8-benzyloxy-3-butylamino-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-fenol, methylester kyseliny [8-benzyloxy-2-(3,5-dimethoxyfenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin-3-ylamino]-octové, [8-benzyloxy-2-(3,5-dimethoxy-fenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]-cyklohexylamin, cyklohexyl-[6,8-dibrom-2-(2-methoxy-fenyl)-5-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-amin,
3-[3-(2,6-dimethylfenylamino)-6-nitro-imidazo[1,2-a]-pyridin-2-yl]-fenol, [6-brom-2-(2-methoxyfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-amin, [6,8-dibrom-2-(2,3-dimethoxyfenyl)- 5-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-amin, cyklohexyl-(2-fenyl-imidazo[1,2-a]chinolin-l-yl)-amin, [6-(2-cyklohexyl-5-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylamino)-hexyl]-methylidyn-ammonium, (2,6-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-amin, • · · · • · · · cyklohexyl-(2,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin, cyklohexyl-(2,5,7-trimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin, [2-(3,4-dimethoxyfenyl)- 6-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-(6-isokyanohexyl)-amin, (2,7-dimethyl.-imidazo[ 1,2-a]pyridin-3-yl) -(1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-amin, (2,8-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-(1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-amin, (1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-(2,5,7-trimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin, [2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-(6-isokyano-hexyl)-amin, (6-isokyano-hexyl)-[2-(2-methoxy-fenyl)-6-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-amin, cyklohexyl-(2-furan-2-yl-6-trifluormethyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin;
(8-benzyloxy-2-cyklohexyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-cyklohexyl-amin, (8-benzyloxy-2-methy1-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-cyklohexyl-amin, (8-benzyloxy-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-(1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-amin, methylester kyseliny (8-benzyloxy-2-cyklohexyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylamino)-octové, methylester kyseliny (8-benzyloxy-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylamino)-octové, butyl-(2-cyklohexyl-5-propyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin,
N-cyklohexyl-N-(6,8-dichlor-2-furan-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-acetamid,
N-cyklohexyl-N-(2-furan-2-yl-6-trifluormethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-acetamid, ··· · • ·
• · · · • · · • · ·· · ·
N-(8-benzyloxy-2-cyklohexyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-N-cyklohexyl-acetamid, (5-methyl-2-fenanthren-9-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-(1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-amin, (2-anthracen-9-yl-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-yl)-(1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-amin nebo cyklohexyl-[7-methyl-2-(l-methyl-lH-pyrrol-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amin.
Pokud obsahují na šestičlenném kruhu substituované bicyklické imidazo-3-yl-aminové deriváty podle předloženého vynálezu opticky aktivní uhlíkové atomy, jsou také enantiomery těchto sloučenin a jejich směsi předmětem předloženého vynálezu.
Předmětem předloženého vynálezu jsou kromě toho léčiva, obsahující jako účinnou látku alespoň jeden bicyklický imidazo-3-yl-amin obecného vzorce I , ve kterém mají Rl až l7, X a Y výše uvedený význam, ve formě base nebo farmaceuticky přijatelné soli, výhodně s kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinou šfavelovou, kyselinou jantarovou, kyselinou vinnou, kyselinou mandlovou, kyselinou fumarovou, kyselinou mléčnou, kyselinou citrónovou a/nebo kyselinou asparagovou, nebo obzvláště s kyselinou chlorovodíkovou.
Překvapivě bylo při tom zjištěno, že sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou nejen potenciální účinné látky pro indikace, uváděné podle stavu techniky, ale vykazují také analgetický účinek.
Obzvláště výhodně obsahuj í léčiva podle předloženého ·· »·· · ·· • · · · * * • · · · · ♦ ·
9 · · * · « · • 999 9 vynálezu jako účinnou látku alespoň jeden bicyklický imidazo-3-yl-amin, zvolený ze skupiny zahrnující
7-chlor- 2-furan-2-yl-(6-isokyanohexyl)-imidazo[1,2-a]pyrimidin-3,5-diamin, (5,7-dimethyl-2-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl)-(6-isokyano-hexyl)-amin,
7-chlor-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-2-thiofen-2-yl-imidazo[1,2-a]pyrimidin-3,5-diamin, [6-brom-2-(2-methoxyfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-amin,
N-[4-(8-benzyloxy-3-cyklohexylamino-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-fenyl]-acetamid,
-(8-benzyloxy-3-butylamino-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-fenol, methylester kyseliny [8-benzyloxy-2-(3,5-dimethoxyfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylamino]-octové, [8-benzyloxy-2-(3,5-dimethoxy-fenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-cyklohexylamin, cyklohexyl-[6,8-dibrom-2-(2-methoxy-fenyl)-5-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-amin,
3-[3-(2,6-dimethylfenylamino)-6-nitro-imidazo[1,2-a]-pyridin-2-yl]-fenol, [6-brom-2-(2-methoxyfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-amin, [ó,8-dibrom-2-(2,3-dimethoxyfenyl)- 5-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-amin, cyklohexyl-(2-fenyl-imidazo[1,2-a]chinolin-1-yl)-amin, [6-(2-cyklohexyl-5-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-ylamino)-hexyl]-methylidyn-ammonium, (2,6-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-amin, cyklohexyl-(2,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin, ··· · ··· ·· ·· ♦ « · · • · ♦ cyklohexyl-(2,5,7-trimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin, [2-(3,4-dimethoxyfenyl)- 6-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-(6-isokyanohexyl)-amin, (2,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-(1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-amin, (2,8-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-(1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-amin, (1,1,3,3-tetrámethyl-butyl)-(2,5,7-trimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin, [2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-(6-isokyano-hexyl)-amin, (6-isokyano-hexyl)-[2-(2-methoxy-fenyl)-6-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-amin, cyklohexyl-(2-furan-2-yl-6-trifluormethyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin;
(8-benzyloxy-2-cyklohexyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-cyklohexyl-amin, (8-benzyloxy-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-cyklohexyl-amin, (8-benzyloxy-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-(1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-amin, methylester kyseliny (8-benzyloxy-2-cyklohexyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylamino)-octové, methylester kyseliny (8-benzyloxy-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylamino)-octové, butyl-(2-cyklohexyl-5-propyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin,
N-cyklohexyl-N-(6,8 -dichlor-2-furan-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-acetamid,
N-cyklohexyl-N-(2-furan-2-yl-6-trifluormethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-acetamid,
N-(8 -benzyloxy-2-cyklohexyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)···· ·♦ ···· • · · • · · · · • · ·
-N-cyklohexyl-acetamid, (5-methyl-2-fenanthren-9-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-(1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-amin, (2-anthracen-9-yl-7-methyl-imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl)-(1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-amin nebo cyklohexyl-[7-methyl-2-(1-methyl-ΙΗ-pyrrol-2-yl)-Imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amin, nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se jeví jako ligandy na bolest relevantního a2-subtypu lidského a-adrenového receptoru. Obzvláště výhodné je tedy použití bicyklických derivátů imidazo-5-yl-aminu podle předloženého vynálezu společně s jednou nebo více pomocnými látkami pro výrobu léčiv pro ošetření bolestí.
Pro výrobu odpovídajících léčiv se vedle alespoň jedné účinné látky podle předloženého vynálezu používají nosné materiály, plnidla, rozpouštědla, zřeďovací činidla, barviva a/nebo pojivá. Volba pomocných látek, jakož i jejich použitá množství závisí na tom, zda se má léčivo aplikovat orálně, intravenosně, intraperitoneálně, intradermálně, intramuskulárně, intranasálně, buccálně nebo místně. Pro orální aplikaci jsou vhodné přípravky ve formě tablet, dražé, kapslí, granulátů, kapek, šťáv a sirupů, pro parenterální, topickou a inhalativní aplikaci roztoky, suspense, lehce rekonstituovatelné suché přípravky, jakož i spreje.
Účinné látky podle předloženého vynálezu v depotu, v rozpuštěné formě nebo v náplasti, popřípadě za přídavku prostředků, podporujících penetraci kůží, jsou vhodné perkutánní aplikační přípravky. Orálně nebo perkutánně aplikovatelné formy přípravků mohou uvolňovat účinné látky podle « · · · ·· »·· · ·· předloženého vynálezu protrahovaně.
Množství účinné látky, aplikované na pacienty, se mění v závislosti na hmotnosti pacienta, druhu aplikace, indikaci a stupni tíže onemocnění.
Syntesa sloučenin podle předloženého vynálezu se provádí tak, že se amidiny obecného vzorce II , obzvláště deriváty 2-aminopyridinu a 2-aminopyrimidinu, které jsou komerčně nabízené firmami, jako je například Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma nebo TCI-Jp, nechají reagovat s nejrůznějšími ketony nebo výhodně aldehydy obecného vzorce III a isonitrily obecného vzorce IV za přítomnosti 20% kyseliny chloristé ve troj složkové reakci. R až R , X a Y mají významy, uvedené výše u obecného vzorce I .
H
I
R3—( RI-NEC
H ni ’v průběh reakce je při tom podstatné, aby se výchozí látky přidávaly postupně v pořadí amidin obecného vzorce II, keton nebo aldehyd obecného vzorce III a isonitril obecného vzorce IV. Výhodně se reakce provádějí v dichlormethanu při teplotě v rozmezí 0 °C až 40 °C , obzvláště 10 °C až 20 °C .
H' ,N
R6
R7
II
Pro bezproblémový
Pro výrobu sloučenin podle předloženého vynálezu, ve
999 «···
999 9 ··
999 ·· »999
O kterých R neznačí vodíkový atom, se ve výše popsané reakci vznikající sloučeniny, které byly výhodně nejprve rozpuštěny v tetrahydrofuranu, vždy podle požadovaného konečného produktu nechají reagovat se sloučeninou R Hal , přičemž Hal značí atom bromu, josdu nebo obzvláště chloru, napříkladf s popřípadě substituovaným alkylchloridem, arylchloridem nebo chloridem kyseliny, nebo s popřípadě substituovaným isokyanátem ReNCO za přítomnosti morfolinové pryskyřice (například polystyren-morfolinu firmy Argonaut) v dichlormethanu v průběhu 0,25 až 24 hodin při teplotě v rozmezí 10 °C až 40 °C podle následujícího reakčního schéma :
R2Hal nebo ReNC0 polymerně vázaný 10 až 40 °C , 12 polymerně vázaný amin
R6 morfolin; DCM, t = až 24 h tris(2-aminoethyl)·* 9»
9» 99·· • 9 9 · • « · 9 9 • < · • · »· »9
9 9 9
9 ·
Přebytečné reagencie se potom z reakční směsi odstraní filtrací přes vrstvu s polymerně vázaným tris(2-aminomethyl)aminem (výrobce Novabiochem) nebo 3 -(3-merkaptofenyl)propanaminomethylpolystyren a filtrát se výhodně zkoncentruje ve vakuové odstředivce. Celý postup se dá mimo jiné také provádět v automatisovaném syntesním zařízení.
Sloučeniny obecného vzorce I převést s fyziologicky přijatelnými kyselinami, výhodně kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinou šťavelovou, kyselinou jantarovou, kyselinou vinnou, kyselinou mandlovou, kyselinou fumarovou, kyselinou mléčnou, kyselinou citrónovou, kyselinou glutamovou a/nebo kyselinou asparagovou a obzvláště kyselinou chlorovodíkovou, o sobě známým způsobem na své soli. Výhodně se tvorba soli provádí v rozpouštědle, obzvláště diethyletheru, diisopropyletheru, alkylesteru kyseliny octové, acetonu nebo 2-butanonu nebo ve směsi těchto rozpouštědel. Pro tvorbu hydrochloridů je vhodný alternativně také trimethylsilan ve vodném roztoku.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady provedení vynález blíže objasňují, bez toho, že by byl na ně omezen.
Syntesa se provádí na automatickém zařízení firmy Zymark podle následujícího všeobecného syntesního předpisu :
Zkumavka ze skla s oblým dnem (průměr 16 mm, délka
··· ·
125 mm) se závitem se manuelně opatří míchadlem a na CaperStation se uzavře šroubovacím víkem s přepážkou. Zkumavka se robotem i umístí do reaktorového bloku, zahřívaného na teplotu 15 °C . Robot 2 pipetuje postupně následující reagencie :
1. ) 1 ml 0,1 M roztoku amidinu + 20 % HC10 v dichlormethanu
2. ) 0,5 ml 0,5 M roztoku aldehydu v dichlormethanu
3. ) 0,575 ml 0,2 M roztoku isonitrilu v dichlormethanu.
Reakční směs se při teplotě 15 °C míchá v jednom z míchacích bloků po dobu 660 minut. Potom se reakční roztok přefiltruje na filtrační stanici. Zkumavky se při tom dvakrát propláchnou vždy 1 ml dichlormethanu a 200 μΐ vody.
Ústrojí se zkumavkami se potom manuelně umístí na zařízení pro zpracování. Zde se reakční směs na vortexteru smísí se 3 ml 10% roztoku chloridu sodného a 1,5 ml dichlormethanu. Ve spinovém reaktoru se důkladně mísí po dobu 10 minut a pomalým snižováním otášivého pohybu se vytvoří zřetelné fázové rozhraní. Toto fázové rozhraní se opticky detekuje a organická fáze se odpipetuje. V následujícím kroku se reakční směs znovu smísí s 1,5 ml dichlormethanu, roztok se protřepe, odstředí a organická fáze se odpipetuje. Organiské fáze se spojí a vysuší se pomocí 2,4 g granulovaného síranu hořečnatého. Rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuové odstředivce.
Použité chemikálie a rozpouštědla jsou komerčně dostupná. Každá substance se analysuje pomocí ESI-MS a/nebo NMR.
• · · · · · • · · · ♦ ·· • «ϊ • · ·
Příklad 1
7-chlor-2-furan-2-yl-(6-isokyano-hexyl)-imidazo[l,2-a]pyrimidin-3,5-diamin (1)
Sloučenina 1 se připraví podle obecného syntesního předpisu z 1,0 ml roztoku 2,6-diamino-4-chlorpyrimidinu (0,1 M, dichlormethan (DCM)), 0,575 ml roztoku 1,6-diisokyanhexanu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku furanu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %).
Vypočtená hmotnost : 360,85;
zjištěná hmotnost ; 359,2 (ESI-MS).
Příklad 2 (5,7-dimethyl-2-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl)-(6-isokyano-hexyl)-amin (2)
Sloučenina 2 se připraví podle obecného syntesního předpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-4,6-dimethylpyrimidinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 1,6-diisokyanhexanu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku pyridin-2-karbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %).
Vypočtená hmotnost : 360,85;
zjištěná hmotnost : 359,2 (ESI-MS).
Příklad 3 (2-cyklohexyl-5-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-(1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-amin (3)
Sloučenina 3 se připraví podle obecného syntesního předpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-6-methylpyrimidinu
• · (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 1,1,3,3-tetramethylbutylisokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku cyklohexylkarbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %). Vypočtená hmotnost : 341,54;
zjištěná hmotnost : 342,4 (ESI-MS).
Příklad 4
7-chlor-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-2-thiofen-2-yl-imidazo[1,2-a]pyrimidin-3,5-diamin (4)
Sloučenina 4 se připraví podle obecného syntesního předpisu z 1,0 ml roztoku 2,6-diamino-4-chlorpyrimidinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 1,1,3,3-tetramethylbutylisokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku thiofen-2-karbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %). Vypočtená hmotnost : 377,94;
zjištěná hmotnost : 378,3 (ESI-MS).
Příklad 5 [6-brom-2-(2-methoxyfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-amin (5)
Sloučenina 5 se připraví podle obecného syntesního předpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-5-brompyridinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 1,1,3,3-tetramethylbutylisokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku 2-methoxy-benzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %).
Vypočtená hmotnost : 430,39;
zjištěná hmotnost M + : 447,3 (ESI-MS).
9999
Příklad 6 [6,8-dibrom-2-(2,3-dimethoxyfenyl)-5-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl] - (1,1,3 ,3-tetramethylbutyl)-amin (6)
Sloučenina 6 se připraví podle obecného syntesního předpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-3,5-dibrom-6-methylpyridinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 1,1,3,3-tetramethylbutylisokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku 2,3-dimethoxybenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %) .
Vypočtená hmotnost : 553,34;
zjištěná hmotnost M + l^O : 572,1 (ESI-MS).
Příklad 7
N-[4-(8-benzyloxy-3-cyklohexylamino-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-fenyl]-acetamid (7)
Sloučenina 7 se připraví podle obecného syntesního předpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-3-benzyloxypyridinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku cyklohexylisokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku 4-acetamidobenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %).
Vypočtená hmotnost : 454,58;
zjištěná hmotnost : 455,4 (ESI-MS).
Příklad8
3-(8-benzyloxy-3-butylamino-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-fenol (8)
Sloučenina 8 se připraví podle obecného syntesního • · · · ·· ··· ♦ předpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-3-benzyloxypyridinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku n-butylisokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku 3-hydroxybenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %).
Vypočtená hmotnost : 387,49;
zjištěná hmotnost : 388,4 (ESI-MS).
Příklad 9
Methylester kyseliny [8-benzyloxy-2-(3,5-dimethoxyfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylamino]-octové (9)
Sloučenina 9 se připraví podle obecného syntesního předpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-3-benzyloxypyridinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku methylesteru kyseliny isokyanooctové (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku 3,5-dimethylbenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %) .
Vypočtená hmotnost : 447,50;
zjištěná hmotnost : 448,3 (ESI-MS).
Příklad 10 [8-benzyloxy-2-(3,5-dimethoxyfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-cyklohexyl-amin (10)
Sloučenina 10 se připraví podle obecného syntesního předpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-3-benzyloxypyridinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku cyklohexylisokyanidu (0,2 M,
DCM), 0,500 ml roztoku 3,5-dimethoxybenzaldehydu (0,3 M,
DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %).
Vypočtená hmotnost : 457,58;
zjištěná hmotnost : 458,5 (ESI-MS).
• · · *
Příklad 11
Cyklohexyl-[6,8-dibrom-2-(2-methoxyfenyl)-5-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-amin (11)
Sloučenina 11 se připraví podle obecného syntesního předpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-3,5-dibrom-6-methylpyridinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku cyklohexylisokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku 2-methoxybenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %).
Vypočtená hmotnost : 457,58;
zjištěná hmotnost : 458,5 (ESI-MS).
Příklad 12
3-[3-(2,6-dimethylfenylamino)- 6-nitro-imidazo[1,2-a]-pyridin-2-yl]-fenol (12)
Sloučenina 12 se připraví podle obecného syntesního předpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-5-nitropyridinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 2,6-dimethylfenylisokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku 3-hydroxybenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %).
Vypočtená hmotnost : 376,42;
zjištěná hmotnost : 375,3 (ESI-MS).
Příklad 13 [6-brom-2-(2-methoxyfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-amin (13)
Sloučenina 13 se připraví podle obecného syntesního ♦ 99«
předpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-5-brompyridinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 1,1,3,3-tetramethylbutylisokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku 2-methoxybenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w - 20 %) .
Vypočtená hmotnost : 430,39;
zjištěná hmotnost M + H2O 447,3 (ESI-MS).
Příklad 14 [6,8-dibrom-2-(2,3-dimethoxyfenyl)- 5-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-amin (14)
Sloučenina 14 se připraví podle obecného syntesního předpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-3,5-dibrom-6-methylpyridinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 1,1,3,3-tetramethylbutylisokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku 2,3-dimethoxybenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %) .
Vypočtená hmotnost : 553,34;
zjištěná hmotnost M + H20 : 572,1 (ESI-MS).
Příklad 15
Cyklohexyl-(2-fenyl-imidazo[1,2-a]chinolin-l-yl)-amin (15)
Sloučenina 15 se připraví podle obecného syntesního předpisu z 1,0 ml roztoku 2-aminochinolinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku cyklohexylisokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku benzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %) .
Vypočtená hmotnost : 341,46;
zjištěná hmotnost : 342,3 (ESI-MS).
• · · · • 4
Příklad 16 [6 -(2-cyklohexyl-5-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylamíno)-hexyl]-methylídyn-ammonium (16)
Sloučenina 16 se připraví podle obecného syntesního předpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-6-methylpyridinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 1,6-diisokyanhexanu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku cyklohexylkarbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %).
Vypočtená hmotnost : 339,5;
zjištěná hmotnost : 339,4 (ESI-MS).
Příklad 17 (2,6-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-amin (17)
Sloučenina 17 se připraví podle obecného syntesního předpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-5-methylpyridinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 1,1,3,3-tetramethylbutylisokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku acetaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %).
Vypočtená hmotnost : 273,4;
zjištěná hmotnost : 274,3 (ESI-MS).
Příklad 18 cyklohexyl-(2,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin (18)
Sloučenina 18 se připraví podle obecného syntesního předpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-4-methylpyridinu (0,1 M, • · ···· »· · ·
DCM), 0,575 ml roztoku cyklohexylisokyanidu (0,2 M, DCM),
0,500 ml roztoku acetaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %).
Vypočtená hmotnost : 243,4;
zjištěná hmotnost : 244,4 (ESI-MS).
Příklad 19
Cyklohexyl-(2,5,7-trimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin (19)
Sloučenina 19 se připraví podle obecného syntesního předpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-4,6-dimethylpyridinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku cyklohexylisokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku acetaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %).
Vypočtená hmotnost : 257,4;
zjištěná hmotnost : 258,4 (ESI-MS).
Příklad 20 [2-(3,4-dimethoxyfenyl)- 6-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-(6-isokyanohexyl)-amin (20)
Sloučenina 20 se připraví podle obecného syntesního předpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-5-methylpyridinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 1,6-diisokyanhexanu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku 3,4-dimethoxybenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %).
Vypočtená hmotnost : 394,5;
zjištěná hmotnost : 393,4 (ESI-MS).
• · · ····
Příklad 21 (2,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-(1,1,3,3-tetramethyl-butyl) -amin (21)
Sloučenina 21 se připraví podle obecného syntesního předpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-4-methylpyridinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 1,1,3,3-tetramethylbutylisokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku acetaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %).
Vypočtená hmotnost : 273,4;
zjištěná hmotnost : 274,3 (ESI-MS).
Příklad 22 (2,8-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-(1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-amin (22)
Sloučenina 22 se připraví podle obecného syntesního předpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-3-methylpyridinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 1,1,3,3-tetramethylbutylisokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku acetaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (v = 20 %).
Vypočtená hmotnost : 273,4;
zjištěná hmotnost : 274,4 (ESI-MS).
Příklad 23 (1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-(2,5,7-trimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin (23)
Sloučenina 23 se připraví podle obecného syntesního předpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-4,6-dimethylpyridinu • · · · (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 1,1,3,3-tetramethylbutylisokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku acetaldehydu (0,3
M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %).
Vypočtená hmotnost : 287,4;
zjištěná hmotnost : 288,4 (ESI-MS).
Příklad 24 [2-(3,4-dimethoxy-feny1)- 7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-(6-isokyano-hexyl)-amin (24)
Sloučenina 24 se připraví podle obecného syntesního předpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-4-methylpyridinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 1,6-diisokyanhexanu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku 3,4-dimethoxybenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %).
Vypočtená hmotnost : 394,5;
zjištěná hmotnost : 393,4 (ESI-MS).
Příklad 25 (6-isokyano-hexyl)-[2-(2-methoxy-fenyl)- 6-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-amin (25)
Sloučenina 25 se připraví podle obecného syntesního předpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-5-methylpyridinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 1,6-diisokyanhexanu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku 3,4-dimethoxybenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %).
Vypočtená hmotnost : 363,5;
zjištěná hmotnost : 363,4 (ESI-MS).
999· • · · ·· · • 9 ♦ 999
Příklad 26
Cyklohexyl-(2-furan-2-yl- 6-trifluormethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin (26)
Sloučenina 26 se připraví podle obecného syntesního předpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-4-trifluormethylpyridinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku cyklohexylisokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku furalu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %).
Vypočtená hmotnost : 349,3;
zjištěná hmotnost : 350,3 (ESI-MS).
Příklad 27 (8-benzyloxy-2-cyklohexyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-cyklohexyl-amin (27)
Sloučenina 27 se připraví podle obecného syntesního předpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-3-benzyloxypyridinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku cyklohexylisokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku cyklohexylkarbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %).
Vypočtená hmotnost : 403,6;
zjištěná hmotnost : 404,6 (ESI-MS).
Příklad 28 (8-benzyloxy-2-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-cyklohexyl-amin (28)
Sloučenina 28 se připraví podle obecného syntesního předpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-3-benzyloxypyridinu • · · · · · •4 ···· • · • ··· (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku cyklohexylisokyanidu (0,2 M,
DCM), 0,500 ml roztoku acetaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %).
Vypočtená hmotnost : 335,4;
zjištěná hmotnost : 336,3 (ESI-MS).
Příklad 29 (8-benzyloxy-2-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-(1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-amin (29)
Sloučenina 29 se připraví podle obecného syntesního předpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-3-benzyloxypyridinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 1,1,3,3-tetramethylbutylisokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku acetaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %).
Vypočtená hmotnost : 365,5;
zjištěná hmotnost : 366,3 (ESI-MS).
Příklad 30
Methylester kyseliny (8-benzyloxy-2-cyklohexyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylamino)-octové (30)
Sloučenina 30 se připraví podle obecného syntesního předpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-3-benzyloxypyridinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku methylesteru kyseliny isokyanooctové (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku cyklohexylkarbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %). Vypočtená hmotnost : 393,5;
zjištěná hmotnost : 394,5 (ESI-MS).
·· ··· · ·· ·· • · · ’ • · <
Příklad 31
Methylester kyseliny (8-benzyloxy-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylamino)-octové (31)
Sloučenina 31 se připraví podle obecného syntesního předpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-3-benzyloxypyridinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku methylesteru kyseliny isokyanooctové (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku acetaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %) . Vypočtená hmotnost : 325,4;
zjištěná hmotnost : 326,3 (ESI-MS).
Příklad 32
Butyl-(2-cyklohexyl-5-propyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin (32)
Sloučenina 32 se připraví podle obecného syntesního předpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-6-propylpyridinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku n-butylisokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku cyklohexylkarbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %).
Vypočtená hmotnost : 313,5;
zjištěná hmotnost : 314,5 (ESI-MS).
Příklad 33
N-cyklohexyl-N-(6,8-dichlor-2-furan-2-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-acetamid (33)
Sloučenina 33 se připraví z 1,0 ml roztoku 2-amino-3,5-dichlorpyridinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku • · ··»· ·· ··· · • « • ··· cyklohexylisokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku furylaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (v = 20 %) a reakcí s acetylchloridem, přičemž se přebytečný acetylchlorid ve vakuu odstraní.
Vypočtená hmotnost : 392,3;
zjištěná hmotnost : 392,3/394,3; M-acetyl 350,4 (ESI-MS).
Příklad 34
N-cyklohexyl-N-(2-furan-2-yl-6-trifluormethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-acetamid (34)
Sloučenina 34 se připraví z 1,0 ml roztoku 2-amino- 5-trifluormethylpyridinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku cyklohexylisokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku furylaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %) a reakcí s acetylchloridem, přičemž se přebytečný acetylchlorid ve vakuu odstraní.
Vypočtená hmotnost : 391,4;
zjištěná hmotnost ; 392,3; M-acetyl 350,4 (ESI-MS).
Příklad 35
N-(8-benzyloxy-2-cyklohexyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-N-cyklohexyl-acetamid (35)
Sloučenina 35 se připraví z 1,0 ml roztoku 2-amino-3-benzyloxypyridinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku cyklohexylisokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku cyklohexylkarbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %) a reakcí s acetylchloridem, přičemž se přebytečný acetylchlorid ve vakuu odstraní.
Vypočtená hmotnost : 445,6;
• ·
• 4 · · · ® • · · • · « « · • · · zjištěná hmotnost : 446,4; M-acetyl 404,4 (ESI-MS).
Příklad 36 (5-methyl-2-fenanthren-9-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-(1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-amin (36)
Sloučenina 36 se připraví podle obecného syntesního předpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-6-methylpyridinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 1,1,3,3-tetramethylbutylisokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku fenanthren-9-karbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %). Vypočtená hmotnost : 435,6;
zjištěná hmotnost : 436,5 (ESI-MS).
Příklad 37 (2-anthracen-9-yl-7-methyl-imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl)-(1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-amin (37)
Sloučenina 37 se připraví podle obecného syntesního předpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-4-methylpyrimidinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 1,1,3,3-tetramethylbutylisokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku anthracen-9-karbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %). Vypočtená hmotnost : 436,6;
zjištěná hmotnost : 437,3 (ESI-MS).
Příklad 38
Cyklohexyl-[7-methyl-2-(l-methyl-lH-pyrrol-2-yl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amin (38)
• * ♦ * • t • ·
Sloučenina 38 se připraví podle obecného syntesního předpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-4-methylpyrimidinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku cyklohexylisokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku methylpyrrol-2-karbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %) .
Vypočtená hmotnost : 309,4;
zjištěná hmotnost : 310,4 (ESI-MS).
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se jeví jako ligandy na bolest relevantního a2-subtypu lidského a-adrenogeního receptoru. Stanovení afinity k a2-subtypu lidského α-adrenogeního receptoru se provádí pomocí SPA-Assays, obvyklého pro High Throughput Screening, jak je popsáno v publikaci John P. Devlin, High Throughput Screening, Marcel Dekker lne. 1997, str. 307 až 316. Tato literatura je zde zahrnuta jako reference a platí tedy jako část zveřejnění. Při koncentraci 10 μΜ byly například zjištěny následující afinity.
alfa2 - Afinita, 10 μτη
Příklad 16 67 %
Příklad 17 65 %
Příklad 18 74 %
Příklad 19 81 %
Příklad 20 85 %
Příklad 21 109 %
Příklad 22 69 %
Příklad 23 97 %
Příklad 24 75 %
Příklad 25 51 %
Příklad 26 70 %
Příklad 27 77 %
Příklad 28 80 %
Příklad 29 100 %
Příklad 30 60 %
Příklad 31 61 %
Příklad 32 61 %
Příklad 33 73 %
Příklad 34 72 %
Příklad 35 75 %
• ·

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Bicyklické imidazo-3-yl-aminy obecného vzorce I
    R6 ve kterém
    X značí skupinu CR^ nebo dusíkový atom a
    Y značí skupinu CR^ nebo dusíkový atom, s tím opatřením, že X a Y neznačí současně dusíkový atom,
    R1 značí skupinu (CH2)nCN , kde n = 4, 5 nebo 6; popřípadě substituovanou fenylovou skupinu; cykloalkylovou skupinu se 4 až 8 uhlíkovými atomy; skupinu CH2CH2R, přičemž R = 4-morfolinoskupina; 1,1,3,3-tetramethylbutylovou skupinu nebo skupinu CH2Ra , přičemž Ra značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou, popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, skupinu CO(OR’) , kde R’ = nerozvětvená alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 5 uhlíkovými atomy), skupinu PO(OR’)2 , kde R’= nerozvětvená alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými
    - 35 • · · · · · 4 · · · • · · 4 4 · 4
    4 4 4 · 4 4 · 4 '··· 4 4 4 4 4
    4 4 4 4 4 4
    49 444 44 4444 atomy nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 5 uhlíkovými atomy, nebo skupinu Si(RxR^Rz) , přičemž Rx, R^ a Rz značí nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, cykloalkylovou skupinu se 4 až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,
    Rz značí vodíkový atom; skupinu COR° , přičemž RD značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, rozvětvenou nebo nerozvětvenou nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy; skupinu CH2CH2CO(0Rc), přičemž Rc značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, adamantylovou skupinu, popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou l-naftylovou nebo 2-naftylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou 2-pyridylovou, 3-pyridylovou, 4-pyridylovou, thiazolylovou nebo furoylovou skupinu; CH^-fenylovou skupinu; skupinu CH^CHRd , přičemž R^ značí popřípadě substituovanou fenylovou skupinu; nebo skupinu CONHRe , přičemž Re značí alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo popřípadě substituovanou fenylovou skupinu,
    R^ značí alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, rozvětvenou nebo nerozvětvenou; cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy; popřípadě substituovanou fenylovou skupinu; popřípadě substituovanou naftylovou skupinu; popřípadě substituovanou pyrrolovou skupinu; popřípadě substituovanou pyridylovou skupinu; popřípadě substituovanou furanovou skupinu; popřípadě substituovanou thiofenovou skupinu; popřípadě substituo36 • · « · vanou anthracenovou skupinu; popřípadě substituovanou fenanthrenovou skupinu nebo popřípadě substituovanou chinolinovou skupinu,
    R4, R5, R6 a R^ značí nezávisle na sobě vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, rozvětvenou nebo nerozvětvenou; nitroskupinu; aminoskupinu; hydroxyskupinu; trifluormethylovou skupinu; atom chloru, fluoru nebo bromu; kyanoskupinu; skupinu COOR , přičemž R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, rozvětvenou nebo nerozvětvenou; skupinu OR’’, přičemž R’’ značí popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou benzylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, rozvětvenou nebo nerozvětvenou , nebo
    R4 a r6, R^ a R^ nebo R^ a R^ značí čtyřčlenný, popřípadě dvojnou vazbu obsahující uhlíkový můstek, ve kterém mohou být jednotlivé uhlíkové atomy nahrazené heteroatomy, jako je dusík, kyslík nebo síra a všechny kromě toho přítomné můstek netvořící zbytky R4, R$, R^ a R? značí vodíkový atom, s tím opatřením, že alespoň jeden ze zbytků R4, R5, R6 nebo R , přítomných v molekule není vodíkový atom a když R značí methylovou, ethylovou, propylovou, n-butylovou, isobutylovou, CO(0-methylovou) nebo benzylovou skupinu, R neznačí methylovou skupinu a když některý ze zbytků R4, R$, r6 a R^ značí 0-benzylovou skupinu nebo R4 značí 0-alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, rozvětvenou nebo nerozvětvenoum R4 neznačí skupinu CH2Ra , přičemž Ra značí ··· · ·· ♦♦· ·· vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, ve formě basí nebo farmaceuticky přijatelných solí.
  2. 2. Bicyklické imidazo-3-yl-aminy podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém
    O
    R značí vodíkový atom, r! je zvolený ze skupiny zahrnující skupinu (CH2)nCN , kde n = 4, 5 nebo 6 , skupinu CE^COCO-methyl), 2,6-dimethylfenylovou skupinu, 1,1,3,3-tetramethylbutylovou skupinu nebo n-butylovou skupinu a
    R^ je zvolený ze skupiny zahrnující 2-pyridylovou, 3-pyridylovou, 2-furanylovou, 2-pyrroylovou, methylovou, terč.-butylovou, 3-hydroxyfenylovou, 3,4-dimethoxyfenylovou, 2,3-dichlorfenylovou, 2,4-dichlorfenylovou, 2-methoxyfenylovou, 2,3-dimethoxyfenylovou, 3-bromfenylovou, 4-brom-2-fluorfenylovou, 5-brom-2-fluorfenylovou, 3-brom-4-fluorfenylovou, 3-chlorfenylovou, 3,4-dichlorfenylovou, 3-fluorfenylovou, 3-methylfenylovou, 3-fenoxyfenylovou, 3-(4-chlorfenoxy)fenylovou, 2-chlor-4-fluorfenylovou, 2-chlor-6-fluorfenylovou, 2,4-dimethylfenylovou, 2,5-dimethylf enylovou , 2-bromfenylovou, 2-fluorfenylovou a 2-(trifluormethyl)-fenylovou skupinu.
  3. 3. Bicyklické imidazo-3-yl-aminy podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I ve kterém jsou zbytky R^, R$, R^ a R^ zvolené zeskupiny zahrnující vodíkový atom, nitroskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, atom chloru, fluoru a bromu, kyanoskupinu, methylovou sku• ·· · • · • ····· · · 9 • · · · 9 9 9 9 · • · · · · · · • ·*··· ······ pinu nebo skupinu OR’’ , kde R’’ značí benzylovou skupinu, přičemž alespoň jeden ze zbytků r\ R$, R^ a R^ musí být různý od vodíku, nebo R° a R' tvoří společně můstek
    -CH=CH-CH=CH- a zbytky R^ a R$ , pokud jsou přítomné, značí vodíkový atom.
  4. 4. Bicyklické imidazo-3-yl-aminy podle některého z nároků
    1 až 3 obecného vzorce I , kterými jsou
    7-chlor-2-furan-2-yl-(6-isokyanohexyl)-imidazo[1,2-a]pyrimidin-3,5-diamin, (5,7-dimethy1- 2-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl)-(6-isokyano-hexyl)-amin,
    7-chlor-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-2-thiofen-2-yl-imidazo[1,2-a]pyrimidin-3,5-diamin, [6-brom-2-(2-methoxyfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-amin,
    N-[4-(8-benzyloxy-3-cyklohexylamino-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-fenyl]-acetamid,
    3-(8-benzyloxy-3-butylamino-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-fenol, methylester kyseliny [8-benzyloxy-2-(3,5-dimethoxyfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylamino]-octové, [8-benzyloxy-2-(3,5-dimethoxy-fenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-cyklohexylamin, cyklohexyl-[6,8-dibrom-2-(2-methoxy-fenyl)-5-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-amin,
    3-[3-(2,6-dimethylfenylamino)-6-nitro-imidazo[1,2-a]-pyridin-2-yl]-fenol, [6-brom-2-(2-methoxyfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-amin, [6,8-dibrom-2-(2,3-dimethoxyfenyl)-5-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-amin, • « ···· ·· ·* • · · · · · » • · · · · · · · cyklohexyl-(2-feny1-imidazo[1,2-a]chinolin-l-yl)-amin, [6-(2-cyklohexyl- 5-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylamino)-hexyl]-methylidyn-ammonium, (2,6-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-amin, cyklohexyl-(2,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin, cyklohexyl-(2,5,7-trimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin, [2-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-(6-isokyanohexyl)-amin, (2,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-(1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-amin, (2,8-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-(1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-amin, (1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-(2,5,7-trimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin, [2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-(6-isokyano-hexyl)-amin, (6-isokyano-hexyl)-[2-(2-methoxy-fenyl)- 6-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-amin, cyklohexyl-(2-furan-2-yl-6-trifluormethyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin;
    (8-benzyloxy-2-cyklohexy1-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-cyklohexyl-amin, (8-benzyloxy-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-cyklohexyl-amin, (8-benzyloxy-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-(1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-amin, methylester kyseliny (8-benzyloxy-2-cyklohexyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylamino)-octové, methylester kyseliny (8-benzyloxy-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylamino)-octové, butyl-(2-cyklohexy1-5-propyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)40 • ·· ·
    -amin ,
    N-cyklohexyl-N- (6,8-dichlor-2-furan-2-yl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-3-yl)-acetamid,
    N-cyklohexyl-N-(2-furan-2-yl-6-trifluormethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-acetamid,
    N-(8-benzyloxy-2-cyklohexyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-N-cyklohexyl-acetamid, (5-methyl-2-fenanthren-9-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-(1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-amin, (2-anthracen-9-yl-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-yl)-(1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-amin nebo cyklohexyl-[7-methyl-2-(l-methyl-lH-pyrrol-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amin.
  5. 5. Léčiva, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahují alespoň jeden bicyklický imidazo-3-yl-amin podle -i 7 nároku 1 obecného vzorce I , ve kterem mají R az R ,
    X a Y v nároku 1 uvedený význam, ve formě volné base nebo farmaceuticky přijatelné soli.
  6. 6. Léčiva podle nároku 5, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahují alespoň jeden bicyklický imidazo-3-yl-amin, zvolený ze skupiny zahrnuj ící
  7. 7-chlor-2-furan-2-yl-(6-isokyanohexyl)-imidazo[1,2-a]pyrimidin-3,5-diamin, (5,7-dimethyl-2-pyridin-2-yl-imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-yl)-(6-isokyano-hexyl)-amin,
    7-chlor-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-2-thiofen-2-yl-imidazo[1,2-a]pyrimidin-3,5-diamin, [6-brom-2-(2-methoxyfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]····
    AA AAA· ·· AA • A · · · · A A ♦ · • A A · A · A AA · • A AAA AAAA A
    AA AA AAAA
    AAA · AA AAA AA AAAA
    -(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-amin,
    N-[4-(8-benzyloxy-3-cyklohexylamino-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-fenyl]-acetamid,
    3 -(8-benzyloxy-3-butylamíno-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-fenol, methylester kyseliny [8-benzyloxy-2-(3,5-dimethoxyfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylamino]-octové, [8-benzyloxy-2-(3,5-dimethoxy-fenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-cyklohexylamin, cyklohexyl-[6,8-dibrom-2-(2-methoxy-fenyl)-5-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-amin,
    3-[3-(2,6-dimethylfenylamino)-6-nitro-imidazo[l,2-a]-pyridin-2-yl]-fenol, [6-brom-2-(2-methoxyfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-amin, [6,8-dibrom-2-(2,3-dimethoxyfenyl)-5-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-amin, cyklohexyl-(2-fenyl-imidazo[1,2-a]chinolin-l-yl)-amin, [6-(2-cyklohexyl-5-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylamino)-hexyl]-methylidyn-ammonium, (2,6-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-(1,1,3,3-tetramethylbutyl) -amin, cyklohexyl-(2,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin, cyklohexyl-(2,5,7-trimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin, [2-(3,4-dimethoxyfenyl)- 6-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-(6-isokyanohexyl)-amin, (2,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-(1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-amin, (2,8-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-(1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-amin, (1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-(2,5,7-trimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin, t ···· ·· ···· ·· ·· ·» · « · · · · · · • · ····· · · · • · · · · · · · ··· * ·· ··· ·· ···· [2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-(6-isokyano-hexyl)-amin, (6-isokyano-hexyl)-[2-(2-methoxy-fenyl)- 6-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-amin, cyklohexyl-(2-furan-2-yl-6-trifluormethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin;
    (8-benzyloxy-2-cyklohexyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-cyklohexyl-amin, (8-benzyloxy-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-cyklohexyl-amin, (8 -benzyloxy-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-(1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-amin, methylester kyseliny (8-benzyloxy-2-cyklohexyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylamino)-octové, methylester kyseliny (8-benzyloxy-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylamino)-octové, butyl-(2-cyklohexyl-5-propyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin,
    N-cyklohexy1-N-(6,8-dichlor-2-furan-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-acetamid,
    N-cyklohexy1-N-(2-furan-2-yl-6-trifluormethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-acetamid,
    N-(8-benzyloxy-2-cyklohexyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-N-cyklohexyl-acetamid, (5-methyl-2-fenanthren-9-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-(1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-amin, (2-anthracen-9-yl-7-methyl-imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl)-(1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-amin nebo cyklohexyl-[7-methyl-2-(l-methyl-lH-pyrrol-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amin, nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
    • ···· ·· · ··· ·· ·· • · · · · · ···· • * ····· ·· · • · ·· · · · · ··· · ·· ··· ·· ····
    7. Použití alespoň jednoho bicyklického imidaro-3-yl-aminu podle nároku 1, 2, 3 nebo 4 společně s jednou nebo více pomocnými látkami pro výrobu léčiva pro ošetření bolestí.
  8. 8. Způsob výroby bicyklických imidazo-3-yl-aminů podle nároku 1, 2, 3 nebo 4 troj složkovou reakcí z amidinu, aldehydu a isonitrilu, vyznačující se tím, že se syntesa sloučenin provádí v dichlormethanu jako rozpouštědle a za přítomnosti kyseliny chloristé, přičemž se výchozí sloučeniny přidávají postupně v pořadí amidin, aldehyd a isonitril a vznikající produkty se popřípadě potom nechají reagovat se o e sloučeninou R Hal nebo isokyanátem R NCO.
CZ20021243A 1999-10-08 2000-09-18 Na šesticlenném kruhu substituované bicyklické deriváty imidazo-3-yl-aminu, zpusob jejich výroby, jejich použití a léciva tyto látky obsahující CZ300315B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1999148437 DE19948437A1 (de) 1999-10-08 1999-10-08 Am Sechsring substituierte, bicyclische Imidazo-3-aminderivate
DE19948434A DE19948434A1 (de) 1999-10-08 1999-10-08 Substanzbibliothek enthaltend bicyclische Imidazo-5-amine und/oder bicyclische Imidazo-3-amine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20021243A3 true CZ20021243A3 (cs) 2003-12-17
CZ300315B6 CZ300315B6 (cs) 2009-04-15

Family

ID=26055217

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021243A CZ300315B6 (cs) 1999-10-08 2000-09-18 Na šesticlenném kruhu substituované bicyklické deriváty imidazo-3-yl-aminu, zpusob jejich výroby, jejich použití a léciva tyto látky obsahující

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6849642B2 (cs)
EP (1) EP1218380B1 (cs)
JP (1) JP2003517466A (cs)
KR (1) KR20020038804A (cs)
CN (1) CN1222525C (cs)
AR (1) AR025961A1 (cs)
AT (1) ATE256684T1 (cs)
AU (1) AU780823B2 (cs)
BR (1) BR0014826A (cs)
CA (1) CA2386813C (cs)
CO (1) CO5210870A1 (cs)
CZ (1) CZ300315B6 (cs)
DE (1) DE50004817D1 (cs)
DK (1) DK1218380T3 (cs)
ES (1) ES2213044T3 (cs)
HK (1) HK1047748B (cs)
HU (1) HUP0203739A3 (cs)
IL (2) IL148998A0 (cs)
MX (1) MXPA02003547A (cs)
NO (1) NO20021563L (cs)
NZ (1) NZ518637A (cs)
PE (1) PE20010631A1 (cs)
PT (1) PT1218380E (cs)
RU (1) RU2002110282A (cs)
SK (1) SK286450B6 (cs)
UY (1) UY26371A1 (cs)
WO (1) WO2001027110A2 (cs)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10043845A1 (de) * 2000-09-06 2002-03-14 Gruenenthal Gmbh Verfahren zur Messung der Aktivität der NO-Synthase
AU2002224927A1 (en) * 2000-12-13 2002-06-24 Basf Aktiengesellschaft Use of substituted imidazoazines, novel imidazoazines, methods for the production thereof, and agents containing these compounds
US7157460B2 (en) 2003-02-20 2007-01-02 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
US7186832B2 (en) 2003-02-20 2007-03-06 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
DE102004021716A1 (de) * 2004-04-30 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen und Arzneimittel enthaltend substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen
DE102004044884A1 (de) * 2004-09-14 2006-05-24 Grünenthal GmbH Substituierte bizyklische Imidazo-3-yl-amin-Verbindungen
DE102005016547A1 (de) * 2005-04-08 2006-10-12 Grünenthal GmbH Substituierte 5,6,7,8-Tetrahydro-imidazo(1,2-a)pyridin-2-ylamin-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
JP2009507032A (ja) 2005-09-02 2009-02-19 アボット・ラボラトリーズ 新規なイミダゾ系複素環
JP2009538877A (ja) * 2006-05-31 2009-11-12 ガラパゴス・ナムローゼ・フェンノートシャップ 変性疾患及び炎症性疾患の治療に有用なトリアゾロピラジン化合物
WO2008134553A1 (en) * 2007-04-26 2008-11-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using bicyclic compounds in treating sodium channel-mediated diseases
CN101801966A (zh) 2007-07-18 2010-08-11 诺瓦提斯公司 双环杂芳基化合物和它们作为激酶抑制剂的用途
BRPI0820171B8 (pt) 2007-11-16 2021-05-25 Rigel Pharmaceuticals Inc compostos de carboxamida, sulfonamida e amina para distúrbios metabólicos, composição farmacêutica, e, uso dos mesmos
JP5650540B2 (ja) 2007-12-12 2015-01-07 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 代謝障害のためのカルボキサミド、スルホンアミド、およびアミン化合物
US8431603B2 (en) * 2008-04-15 2013-04-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. 3-phenylpyrazolo[5,1-b]thiazole compounds
WO2009132136A1 (en) 2008-04-23 2009-10-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Carboxamide compounds for the treatment of metabolic disorders
CN102216298B (zh) 2008-09-16 2014-04-16 Csir公司 作为hiv-1逆转录酶抑制剂的咪唑并吡啶和咪唑并嘧啶
WO2010116302A1 (en) * 2009-04-07 2010-10-14 University Of The Witwatersrand, Johannesburg Imidaz0[1,2-a] pyridine-6-carboxamide derivatives, their use for the treatment of colon cancer and their method of manufacture
AR078521A1 (es) * 2009-10-08 2011-11-16 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto pirazolotiazol
PL2547678T3 (pl) * 2010-03-18 2016-10-31 Związki przeciwzapalne

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3489755A (en) 1966-08-03 1970-01-13 Pfizer & Co C Imidazo (1,2-b) pyridazines
DE3269604D1 (en) * 1981-06-26 1986-04-10 Schering Corp Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0266890A1 (en) * 1986-10-07 1988-05-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Imidazopyridine derivatives, their production, and pharmaceutical compositions containing them
TW274551B (cs) * 1991-04-16 1996-04-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
CA2218705A1 (en) * 1995-04-21 1996-10-24 Shinnippon Pharmaceutical Inc. Fused imidazo¬1,2-a|pyridines

Also Published As

Publication number Publication date
CA2386813A1 (en) 2001-04-19
RU2002110282A (ru) 2003-12-20
NO20021563D0 (no) 2002-04-03
DE50004817D1 (de) 2004-01-29
US6849642B2 (en) 2005-02-01
PE20010631A1 (es) 2001-07-07
MXPA02003547A (es) 2002-09-18
KR20020038804A (ko) 2002-05-23
CZ300315B6 (cs) 2009-04-15
ATE256684T1 (de) 2004-01-15
PT1218380E (pt) 2004-05-31
US20020183327A1 (en) 2002-12-05
HUP0203739A2 (hu) 2003-02-28
CO5210870A1 (es) 2002-10-30
CN1222525C (zh) 2005-10-12
CA2386813C (en) 2008-09-02
AR025961A1 (es) 2002-12-26
BR0014826A (pt) 2002-08-27
EP1218380A2 (de) 2002-07-03
ES2213044T3 (es) 2004-08-16
HK1047748B (zh) 2004-10-21
DK1218380T3 (da) 2004-03-15
JP2003517466A (ja) 2003-05-27
UY26371A1 (es) 2000-10-31
HUP0203739A3 (en) 2004-07-28
EP1218380B1 (de) 2003-12-17
NZ518637A (en) 2004-12-24
SK4612002A3 (en) 2002-09-10
PL364866A1 (en) 2004-12-27
HK1047748A1 (en) 2003-03-07
CN1402727A (zh) 2003-03-12
WO2001027110A3 (de) 2001-09-20
IL148998A0 (en) 2002-11-10
IL148998A (en) 2006-12-31
AU7519900A (en) 2001-04-23
WO2001027110A2 (de) 2001-04-19
SK286450B6 (sk) 2008-10-07
AU780823B2 (en) 2005-04-21
NO20021563L (no) 2002-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU779197B2 (en) Bicyclic imidazo-3-yl-amine derivatives
CZ20021243A3 (cs) Bicyklické deriváty imidazo-3-yl-aminu, substituované na šestičlenném kruhu
EP1218383B1 (de) Bicyclische imidazo-5-yl-aminderivate
DE19948434A1 (de) Substanzbibliothek enthaltend bicyclische Imidazo-5-amine und/oder bicyclische Imidazo-3-amine
AU2001258305B2 (en) Salts of bicyclic, n-acylated imidazo-3-amines and imidazo-5-amines
DE19948438B4 (de) Bicyclische Imidazo-3-aminderivate
DE19948437A1 (de) Am Sechsring substituierte, bicyclische Imidazo-3-aminderivate
PL203534B1 (pl) Bicykliczne imidazo-3-ylo-aminy, srodek leczniczy zawieraj acy te nowe zwi azki, zastosowanie tych zwi azków i sposób ich wytwarzania

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100918