CZ2001569A3 - Farmaceutické prostředky obsahující platinové komplexní sloučeniny a jejich použití - Google Patents
Farmaceutické prostředky obsahující platinové komplexní sloučeniny a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2001569A3 CZ2001569A3 CZ2001569A CZ2001569A CZ2001569A3 CZ 2001569 A3 CZ2001569 A3 CZ 2001569A3 CZ 2001569 A CZ2001569 A CZ 2001569A CZ 2001569 A CZ2001569 A CZ 2001569A CZ 2001569 A3 CZ2001569 A3 CZ 2001569A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutical compositions
- compositions according
- compound
- formula
- radical
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 38
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 31
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 title description 15
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 17
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 claims description 2
- YXEXUJOVVJLDGL-UHFFFAOYSA-N O-ethyl ethylsulfanylmethanethioate platinum Chemical compound [Pt].CCOC(=S)SCC YXEXUJOVVJLDGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DSNRDAQHYAAMIM-UHFFFAOYSA-N [Pt].COC(=S)SC Chemical compound [Pt].COC(=S)SC DSNRDAQHYAAMIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 claims 1
- 208000014921 colon small cell neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 6
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 abstract 1
- -1 polycyclic aromatic radical Chemical class 0.000 description 41
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 27
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 27
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 206010006417 Bronchial carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 5
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 3
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- TZMFJUDUGYTVRY-UHFFFAOYSA-N pentane-2,3-dione Chemical group CCC(=O)C(C)=O TZMFJUDUGYTVRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 125000000923 (C1-C30) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- SNKDCTFPQUHAPR-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropyrimidine-2,4-dione Chemical compound FN1C=CC(=O)NC1=O SNKDCTFPQUHAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003562 2,2-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004336 3,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004337 3-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IKQPRERWRHGEKA-UHFFFAOYSA-N 6h-furo[2,3-b]pyrrole Chemical compound C1=COC2=C1C=CN2 IKQPRERWRHGEKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000739 C2-C30 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 230000000970 DNA cross-linking effect Effects 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002699 Digestive System Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FVIGODVHAVLZOO-UHFFFAOYSA-N Dixanthogen Chemical compound CCOC(=S)SSC(=S)OCC FVIGODVHAVLZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007640 basal medium Substances 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004190 benzothiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N=C(*)SC2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- VMQPMGHYRISRHO-UHFFFAOYSA-N benzvalene Chemical compound C1=CC2C3C1C32 VMQPMGHYRISRHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-UHFFFAOYSA-J chembl1640 Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(N=NC3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)N=NC=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004090 cyclononenyl group Chemical group C1(=CCCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 238000012869 ethanol precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N ethoxymethanedithioic acid Chemical compound CCOC(S)=S ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical class 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005945 imidazopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxy-2-oxoethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide Chemical compound NCCCNCCCCNC(=O)[C@H](O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical class NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001095 no nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 125000005246 nonafluorobutyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 235000014571 nuts Nutrition 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229940094543 polyethylene glycol 900 Drugs 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M potassium ethyl xanthate Chemical compound [K+].CCOC([S-])=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000004543 purin-7-yl group Chemical group N1=CN=C2N=CN(C2=C1)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- JOKPITBUODAHEN-UHFFFAOYSA-N sulfanylideneplatinum Chemical compound [Pt]=S JOKPITBUODAHEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000004627 thianthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3SC12)* 0.000 description 1
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 1
- 125000004301 thiazolin-2-yl group Chemical group [H]C1([H])SC(*)=NC1([H])[H] 0.000 description 1
- IWVMCIAPBOORJL-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-b]furan Chemical compound C1=CSC2=C1C=CO2 IWVMCIAPBOORJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000012991 xanthate Substances 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/282—Platinum compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutických prostředků obsahujících platinové komplexy a jejich použití pro terapii tumorových onemocnění.
Dosavadní stav techniky
V současnosti se většinou rakovinová onemocnění před a/nebo po operaci léčí medikamentózní terapií nebo radioterapií. Při medikamentózní tumorové terapii a chemoterapii se používají sloučeniny, kterými se různým způsobem ovlivňuje rakovinový růst. U chemoterpie dochází ale často k vážným a pro pacienty nepříjemným vedlejším účinkům, jako například k vypadávání vlasů, nevolnosti, zvracení, únavě, poškození kostní dřeně a bílých krvinek. To platí zejména pro dosud používané platinové sloučeniny, jako cisplatin nebo karboplatin. Často dochází také více méně k těžkým sekundárním infekcím. Dále nereagují všechny druhy tumorů na chemoterapii, například ledvinový karcinom nebo tumory trávicího traktu.
Podstata vynálezu
Úkolem vynálezu je tak připravit účinný lék k léčbě rakovinových onemocnění. Lék má být účinný při nepatrných dávkách, být co možná nejméně toxický pro zdravé buňky a měl by mít málo vedlejších účinků. Dále má být lék také vhodný pro regionální chemoterapii s možností podávat ho ambulantně. Kromě toho má lék snížit riziko recidivy. Dále by mělo být možné skladovat lék delší dobu bez ztráty účinku.
S překvapením bylo objeveno, že komplexy z platiny a xantogenátu tvoří stabilní sloučeniny s výtečným antitumorovým účinkem.
Předmětem vynálezu jsou proto farmaceutické prostředky, které obsahují platinové komplexy obecného vzorce (I)
(!) kde znamenají skupiny a R2 nezávisle na sobě přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek s 1 až 30 atomy uhlíku, alkenylový zbytek se 2 až 30 atomy uhlíku, monocyklický nebo polycyklický alkylový zbytek s 3 až 30 atomy uhlíku, mononocykíický nebo polycyklický alenylový zbytek s 4 až 30 atomy uhlíku nebo monocyklický nebo polycyklický aromatický zbytek s 6 až 30 atomy uhlíku, přičemž se mohou zbytky případně substituovat jedním nebo více substituenty.
R1 a R2 mohou být stejné nebo odlišné.
Významné jsou pro R1 a R2 přímé Cm4 -alkylové zbytky nebo C3-14 -cykloalkylové zbytky.
Zvláště významné je pro Ri a R2 skupina CH3CH2.
• · · ···* · · • ·
- 3 Je možné použít každý libovolný přímý nebo rozvětvený Ci.3O -alkylový zbytek. Například jsou to skupiny methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terc.butyl, n-butyl, η-hexyl-, 2-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, n-heptyl, 2methylhexyl, 2,2-dimethylpentyl, 3,3-dimethylpentyl, 3-ethylpentyl, n-oktyl,
2,2-dimethylhexyl, 3,3-dimetylhexyl, 3-methyl-3-ethylpentyl. Pro lepší rozpustnost mají přednost krátké alkylové řetězce, jako methyl, ethyl, propyl a isopropyl.
Je možné použít každý libovolný přímý nebo rozvětvený C2-30 -alkylový zbytek. Například jsou to skupiny vinyl, propenyl, isopropenyl, allyl, 2-methylallyl, butenyl nebo isobutenyl, hexenyl nebo isohexenyl, heptenyl nebo isoheptenyl, oktenyl nebo isooktenyl. Přednost mají vinyl, propenyl a isopropenyl.
Cykloalkylový zbytek s 3 až 30 atomy uhlíku může být každý libovolný cykloalkylový zbytek. Například jsou to skupiny cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklononyl nebo cyklodecyl. Přednost mají cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Cykloalkenylový zbytek se 4 až 30 atomy uhlíku může být každý libovolný cykloalkenylový zbytek. Například jsou to skupiny cyklobutenyl, cyklopentenyl nebo cyklohexenyl, cykloheptenyl, cyklooktenyl, cyklononenyl nebo cyklodecenyl. Přednost mají cyklobutenyl, cyklopentenyl nebo cyklohexenyl.
Příklady pro polycyklické alkylové a alkenylové zbytky zahrnují norbornan, adamantan nebo benzvalen.
R1 a R2 mohou být libovolné monocyklické nebo polycyklické C6-30 -alkylové zbytky. Npříklad je to karbocyklický, monocyklický zbytek, například skupina fenyl, heterocyklický, monocyklický zbytek, například skupiny thienyl, furyl, pyranyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, thiazolyl, oxyzolyl, furazannyl pyrrolinyí, imidazolinyl, pyrazolinyl, thiazolinyl, triazolyl, tetrazolyl a poziční isomery heteroatomů, které tyto skupiny mohou • 9 9
999· 9 * • ·
- 4 obsahovat, zbytek sestávající z karbocyklických kondenzovaných cyklů, například naftylové skupiny nebo fenantrenylové skupiny, zbytek sestávající z kondenzovaných hetrocyklických cyklů, například benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, naphto[2,3-b]thienyl, thianthrenyl, isobenzofuranyl, chromenyl, xanthenyl, fenoxantiinyl, indolizinyl, isoindolyl, 3H-indolyl, indolyl, indazolyl, purinyl, chinolizinyl, isochinolyl, chinolyl, fathalzinyl, nafthyridinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, chinolonyl, pteridinyl, karbazolyl, βkarbolinyl, acridinyl, fenazinyl, fenothiazinyl, fenoxazinyl, indolinyl, isoindolinyl, imidazopyridyl, imidazopyridimidinyl nebo také kondenzované polycyklické systémy sestávající z heterocyklických monocyklů, například jak bylo výše definováno, například furo[2,3-b]pyrrol nebo thieno[2,3-b]furan, a zejména skupiny fenyl a furyl, jako 2-furyl, imidazolyl, jako 2-imidazolyl, pyridyl, jako 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrimidínyl, jako pyrimid-2-yl, thiazolyl, jako thiazol-2-yl, thiazolinyl, jako thiazolin-2-yl, triazolyl, triazolyl-2yl, tetrazolyl, jako tetrazol-2-yl, benzimidazolyl, jako benzimidazol-2-yl, benzothiazolyl, jako benzothiazol-2-yl, puril, jako purin-7-yl nebo chinolyl, jako
4-chinolyl.
Substituenty výše uvedených zbytků mohou být přednostně zvoleny z následující skupiny:
Hlogen: fluor, chlor, brom, jod, amino, alkylamino, dimethylamino nebo ethylamino, dialkylamino, jako dimethylamino, diethylamino, methylethylamino, přičemž každý z těchto dialkylaminozbytků případně existuje ve formě oxidu, aminoalkyl, jako aminomethyl nebo aminoethyl, dialkylaminoalkyl, jako dimethylaminomethyl nebo dimethylaminoethyl, dialkylaminoalkyloxy, jako dimethylaminoethyloxy, hydroxyl, volné esterizované karboxyskupiny, jako alkoxykarbonyl, například methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl nebo převedené na sůl, například atomem sodíku nebo draslíku, • · ·*··
- 5 ·· ♦ ♦ · •9 • ·· •·
9·· alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku, jako methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terč.-butyl, případně substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, například atomem fluoru, jako trifluormethyl, oxo, cyano, nitro, formyl, acyl, jako acetyl propionyl, butyryl, benzoyl, acyloxy, jako acetoxy nebo zbytek vzorce:
-O-CO-(CH2)nCO2H, kde n = 1 až 5 alkoxy, jako methoxy, ethoxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, alkylthio, jako methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, karbamoyl, alkenyl, jako vinyl, propenyl, alkinyl, jako ethinyl, propinyl a aryl, jako fenyl, furyl, thienyl.
Jako příklad pro takové substituovaný zbytek je možné uvést alkylový zbytek substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, jako skupiny trifluormethyl, trifluorbutyl, pentafluorpropyl, pentafluorbutyl, pentafluorpentyl, heptafluorbutyl nebo nonafluorbutyl nebo 2-chlorethyl.
Sloučeniny výše uvedeného vzorce (I) je možné nazvat pojmem „thioplatinové sloučeniny“.
Přednostně se sloučeniny vzorce (I) vyrábějí způsobem, který se vyznačuje tím, že se známým způsobem provede výměnná reakce ligandu platinového komplexu, jako například cischlorodiamminplatin(ll), odpovídajícím xantogenátem. To je například způsob, který se vyznačuje tím, že sloučenina vzorce
- 6 S=C-SMe \
OR kde
Me je alkalický kov nebo kov alkalických zemin, a R, který se definuje stejně jako Rt a R2, reaguje s platinovým komplexem, jako cis-dichlorodiamminplatin(ll), a izoluje se získaný nový platinový komplex.
Sloučeniny vzorce (I) jsou vhodné k léčbě různých rakovinových onemocnění, jako například tumoru varlete, ovariálního karcinom, karcinomu močového měchýře, karcinomu tračníku, karcinomu prostaty, bronchiálního karcinomu malých a nemalých buněk, karcinomu oblasti hlavy a krku, karcinomu oblasti hrudníku a břicha, karcinomu děložního hrdla a endometria, sarkomu, melanomu a leukémie. Přednost má terapie malobuněčného bronchiálního karcinomu nebo kolorektálního karcinomu. Terapie se může použít také jako doprovodná terapie k radioterapii nebo před popřípadě po chirurgickém zásahu.
Sloučeniny vzorce (I) jsou dobře přijatelné. Hodnota L50 je o faktor 3 nižží než pro v tumorové terapii známý cisplatin. Při dávkování, které má dobré antitumorové účinky, se neprojevují vedlejší účinky. Zejména se nevyskytuje u thioplatinových sloučenin nefrotoxicita, která je u cisplatinu známá a obávaná. Další výhodou sloučenin podle vynálezu je, že mají široké spektrum účinnosti proti nejrůznějším tumorům a zejména působí proti tumorům, které doposud odolávaly terapii s platinovými sloučeninami (například cisplatin). Thioplatin je vhodný zejména pro pevné tumory.
Další výhodou je, že sloučeniny podle vynálezu mají vyšší účinnost v slabě kyselé než v alkalické oblasti hodnoty pH, protože mnoho tumorových tkání vykazuje spíše kyselé prostředí. Vynálezci provedli vyšetření s bis[oethyldithiokarbonytojplatnatým komplexem, platinovým koordinačním komplexem podle vzorce (I), kdetvoří platina s atomem síry komplex. Po protonizaci se štěpí reverzibilně dvě vazby síry na platinu (takže vzniká „aquakomplex“), které iniciuje zesítění DNA. Po zvýšení hodnoty pH disociují protony z atomů síry a vznikne opět inertní molekula. Je proto možné sestavit následující reakční rovnici v závislosti na hodnotě pH:
CH3CH2-O-C^ P< _>C-O-CH2CH, + 2H + 3H2O
CH3CH2-O-
SH
C-O-CH7CH3
Z této rovnice je zřejmé, že posunutí hodnoty pH do oblasti slabě kyselé způsobuje vznik vlastní reaktivní sloučeniny z „prekurzoru“ podle vzorce (I). Tento koncept se potvrdí na příkladech.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mmohou podávat různými způsoby, například orálně, parenterálně, kutánně, subkuánně, intravenozně, intra-muskulámě, rektálně nebo intratumorálně. Přednost má intravenozní nebo intratumorální podávání, t.zn. podávání do určených nemocných orgánů nebo oblastí těla. Farmaceutický prostředek se pacientům podává po dobu, kterou určí lékař. Farmaceutický prostředek se může podávat jak lidem tak savcům.
Dávkování sloučeniny podle vynálezu určí lékař podle pacientových specifických parametrů jako například podle stáří, hmotnosti, pohlaví, závažnosti onemocnění atd. Dávka se především pohybuje mezi 0,001 a 1000 mg/kg tělesné hmotnosti.
- 8 ······· · · ·· · · • · · · · ··· ··· · ·· ···· «· ···
Podle způsobu podávání se farmaceutický prostředek formuluje ve vhodné formě, například ve formě jednoduchých nebo dražovaných tablet, tvrdých nebo měkých želatinových kapslí, prášku pro rekonstituci před použitím, granulátů, čípků, ovula, injekčních preparátů, infuzních roztoků, pomád, krémů, gelů, mikrosféry, implantátů, které se vyrábějí obvyklým galenickým způsobem.
Sloučeniny vzorce (I) mohou být případně formulovány společně s dalšími účinnými látkami a s obvyklými excipicienty farmaceutického složení, například podle vyrobeného praparátu mastek, arabská guma, laktóza, škrob, megnesiumstearát, kakaové máslo, vodné a nevodné nosiče, tuky živočišného nebo rostlinného původu, parafinové deriváty, glykoly (zejména polyethylenglykol), různá změkčovadla, disperzní prostředky nebo emulgátory, konzervační látky.
Pro výrobu tekutých preparátů se mohou použít aditiva jako roztok chloridu sodného, ethanol, sorbit, glycerin, olivový olej, mandelový olej, propylenglykol nebo ethylenglykol.
Přednostně se vyrábí infuzní nebo injekční roztoky. To jsou především vodné roztoky nebo suspenze, které je možné vyrábět před upotřebením, například z lyofilizovaných preparátů, které už obsahují účinnou látku nebo společně s nosičem, jako mannit, laktóza, glukóza, albumin a podobných. Roztoky pro spotřebu se sterilizují a případně smíchájí s pomocnými látkami, například s konzervačními látkami, stabilizátory, emulgátory, rozpouštědly, pufry a/nebo soli na regulaci osmotického tlaku. Sterilizace se může dosáhnout sterilní filtrací filtrem s malou velikostí pórů, po které může být složení případně lyofilizováno. Může se také přidat nepatrné množství antibiotik, aby se podpořilo zachování sterility.
- 9 Výhodné je zhotovení farmaceutického prostředku podle vynálezu v jednotné dávkovači formě pro podávání savci, který vyžaduje léčbu rakoviny.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků případně farmaceutických složení, která obsahují terapeuticky účinná množství aktivní obsahové látky (sloučeninu podle vynálezu vzorce (I)) společně s organickými nebo anorganickými inertními pevnými nebo tekutými farmaceuticky přijatelnými nosiči případně ředidly, která jsou vhodná pro zamýšlená podávání, a která s aktivními obsahovými látkami nezpůsobí škodlivou změnu účinku.
Vynález se týká také výroby farmaceutického složení, které se vyznačuje tím, že se sloučenina podle vynálezu vzorce (I) smíchá s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Mezi medikamenty podle vynálezu je možné zahrnout zejména ty sloučeniny, které jsou popsány v experimentální části a zvláště ty sloučeniny, u kterých ve výše uvedeném vzorci (I) R1 a/nebo R2, které mohou být stejné nabo odlišné, znamenají skupinu methyl, ethyl, propyl nebo isopropyl.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu případně farmaceutická složení obsahují jako účinnou látku nejméně jednu z výše uvedených účinných látek. Případně mohou být do složení přijaty ještě další farmaceutické účinné látky, jako například imunosupresiva, například cyklosporin, rapamycin, 15desoxyspergualin, OKT3, azythioporin; cytokiny (například TNF), interferon atd. Dále může složení podle vynálezu obsahovat steroid nebo další cytostatika (například cisplatin, methotrexát, aminopterin, dakarbazin, nitrozo sloučeniny močoviny, fluoruracil, bleomycin, daunomycin, daunorubicin, doxorubicin, mithramycin, mitomycin C atd).
• ··*··· · · ·
-10- .:. :
Vynález se dále objasní na obrázcích:
Obr.1: | Tumorová regrese příp. tumorový růst po léčení bronchiálního karcinomu malých buněk sloučeninou podle vynálezu příp. kontrolou |
Obr.2: | Antitumorový účinek sloučeniny podle vynálezu na lidský tračníkový karcinom v lysé myši |
Obr. 3: | Účinnost cytostatik v závislosti na hodnotě pH |
Obr. 4: | Antitumorový účinek thioplatinu na lidský xenotransplantát |
Obr. 5: | Histopatologie ledviny a tenkého střeva po léčení thioplatinem a cisplatinem |
Vynález se blíže objasní následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Způsob výroby diethylxantogenát plstnatých komplexů (bis-[o ethyldithio-karbonato]platinatý komplex)
mmol cis-dichlorodiamminplatnaý komplex se rozpustil v 600 ml destilované vody a za míchání se přidalo 10 mmol kaliumethylxantogenátu. Míchá se při pokojové teplotě šest hodin. Vzniklá usazenina se odfiltruje, třikrát se promyje destilovanou vodou a suší ve vakuu. Po rekrystalizací z teplého acetonu se získá produkt ve formě žlutých krystalů.o čistotě větší než 98% a výtěžku 68%.
CH5CH--O-cý 'ýc—O— CH2CH3
Příklad 2
Vyrobí se následující farmaceutické složení:
Byly vyrobeny injekční suspenze následující formulace:
Sloučenina příkladu 1 ........................................................ 1 g
Excipiens (vodný disperzní roztok):
Benzylalkohol, polyethylenglykol 900, karboxymetylceluloza (sodná sůl), chlorid sodný, voda pro injekční preparát na jednu ampuli...................................... 1 ml
U významných testů se zvyšuje koncentreace PEG až na 5% roztok, aby se roztok stabilizoval.
• · · · · · *
Λ · · · · · « ·
- 12 ······ · · « · V • · · · · · · · *· · · ·
Příklad 3
Farmakologický výzkum sloučeniny podle příkladu 1
a) Antitumorové účinky na lidský bronchiální karcinom malých buněk u lysé myši
Buňky bronchiálního karcinomu (SCLC) byly implantovány pod kůži šest týdnů starým Nu/Nu-myším, kmen NMRI (5x106 buněk v 0,1 ml roztoku kuchyňské soli). Po dvou týdnech dosáhly tumory velikosti asi 8 mm. Potom se léčilo vždy pět myší buď 0,2 ml roztokem kuchyňské soli/0,1%BSA/1% acetonu (kontrolní skupina) nebo 10 mg/kg sloučeniny podle příkladu 1 v roztoku kuchyňské soli/1%BSA/1% acetonu (léčená skupina) i.v.. Růst tumoru byl denně kontrolován. Hodnoty jsou zobrazeny v přiloženém obr.1.
Je zřetelně vidět, že se u myší (léčená skupina) léčených sloučeninou podle příkladu 1 velikost tumoru zmenšila, zatímco u myší kontrolní skupiny růst tumoru stále stoupal.
b) Antitumorový účinek sloučeniny podle příkladu 1 na lidský karcinom tračníku u lysé myši.
Buňky tračníkového karcinomu (SW707) byly implantovány pod kůži 6 týdnů starým Nu/Nu-myším, kmen NMRI (5x106 buněk v roztoku kuchyňské soli). Jakmile po 10 dnech dosáhly tumory velikosti ca. 10 mm, bylo léčeno vždy 6 myší buď 0,2 ml roztoku kuchyňské soli/1%BSA/1% acetonu (kontrolní skupina), 7,5 mg/kg sloučeniny podle příkladu 1 v roztoku kuchyňské soli/1%BSA/1% acetonu (léčená skupina I) i.v. nebo 10 mg/kg císplatinu
- 13 ·· · · · · · · · • * · < · · « 9 · «« ··· · · · · · · ······· · · · · · · • · « · · ··« ··· · ·· *··· »· ··· (léčená skupina II) i.v.. Růst tumoru byl denně kontrolován a na obr.2 graficky vynesen.
Z obr.2 je možné vyvodit, že růst tumoru se u léčené skupiny I zabrzdil, zatímco u kontrolní skupiny a léčené skupiny II je možné pozorovat stálý růst tumoru. Z toho je vidět, že sloučeniny podle vynálezu daleko překrývají cisplatin a také rozvíjejí účinnost proti tumorům, která se v takové míře u platinových sloučenin neprojevovala. Thioplatinové sloučeniny mají oproti dosavadním cytostatikům rozšířené spektrum působení.
Příklad 4
Účinnost cytostatik v závislosti na hodnotě pH
Buňky Hela byly rozprostřeny na linbrodestičkách (105) a byly po 6 hodinách různými koncentracemi cisplatinu popřípadě sloučeninou podle příkladu 1 v bazálním prostředí podle Eagla, které obsahuje buď 2,2 g (pH 7,4) nebo 0,85 g (pH 6,8) uhličitanu sodného a 10% fetální telecí sérum, na 24 hodin při teplotě 37°C inkubovány v 5% CO2 atmosféře . Počet živých buněk se určilo po zabarvení živých buněk barvivém Trypanblau v počítací komoře podle Neubauera. Výsledek je vidět z obr. 3.
Sloučenina podle příkladu 1 má překvapivě maximální účinky ve slabě kyselé oblasti, zatímco původní cytostatikum cisplatin působí lépe v alkalické oblasti. Protože tumorová tkáň prokazuje často slabě kyselou hodnotu pH, je jasné, že sloučenina podle příkladu 1 prokazuje touto vlastností vyšší účinnost než původní cytostatika.
Příklad 5
Závislost vestavby platiny na hodnotě pH
Buňky Hela (107) byly rozprostřeny v petrimiskách a o 4 hodiny později byly buňky obklopeny prostředím, které obsahovalo buď 2,2 g/l (pH 7,4) nebo 0,85 g/l (pH 6,8) NaHCOs. Po úpravě na 5% CO2 atmosféru byl cisplatin nebo thioplatin upraven na konečnou koncentraci 33 μΜ. 4 hodiny po přidání platiny byla vždy jedna miska každé léčené skupiny 5 krát promyta 50 ml studeným PBS. Buňky byly z destiček seškrábnuty a obsah Pt byl stanoven metodou neutronové aktivace. K tomu byly po vymrazení do sucha vzorky a Pt-stadard na 30 minut ozařovány neutrony (5x1012 n cm'2 sec'1). Po týdnu bylo stanoveno γ-záření 158,4 keV a 208,2 keV a stanovena koncentrace platiny pomocí standardu. Detekční limit byl 2 ng.
Na ostatních miskách byla 16 hodin po inkubaci izolována DNA extrakcí fenolem/chloroformem v doprovodu etanolové precipitace. Obsah platiny od 100 μg byl stanoven metodou neutronové aktivace.
Léčba | Obsah platiny | Obsah platiny |
Buňky celkem | DNA | |
(ng/107 buněk) | (ng/mg) | |
neléčeno, pH 6,8 | < 1 | < 10 |
neléčeno, pH 7,4 | < 1 | < 10 |
CisPt, pH 6,8 | 140 | 14,6 |
CisPt, pH 7,4 | 156 | 140 |
····»· · · · * · • · · · · · • ♦ · ···· ·
13870
1760
- 15 ThioPt, pH 6,8
ThioPt, pH 7,4
4780
3680
Z výše uvedených hodnot vyplývá, že po inkubaci thioplatinem při slabě kyselé honotě pH 6,8 bylo na DNA vázáno téměř 8 krát větší množství platiny než při inkubaci při pH 7,4. Při inkubaci cisplatinem byl vidět obrácený efekt, t.zn. 10 krát více DNA bylo vázáno při pH 7,4 na cisplatin než při pH 6,8. Přijímání platiny buňkami bylo na pH nezávislé. Celkový příjem byl totiž 30100 krát vyšší při použití thioplatinu než při cisplatinu.
Příklad 6
Závislost cytotoxicity na hodnotě pH
Buňky byly rozprostřeny v linbromiskách a o 4 hodiny později obklopeny prostředím, které obsahovalo buď 2,2 g/l (pH 7,4) nebo 0,85 g/l (pH 6,8) NaHCC>3 . Po nastavení 5% CO2 atmosféry byl přidán cisplatin nebo thioplatin na koncentrace mezi 5 a 150 μΜ. Počet živých buněk byl stanoven o 24 hodiny později a hodnoty IC50 a IC99 byly odečteny z křivek odpovídajících dávkám (standartní odchylky po 10% ve všech případech).
Buněčná Typ buňky IC50 pH6,8/7,4 IC99 pH6,8/7,4 IC50 pH6,8/7,4 IC99 pH6,8/7,4 linie cisplatin (μΜ) cisplatin (μΜ) thioplatin (μΜ) thioplatin (μΜ)
HeLa lidský kare.
dělož.hrdla 86/25 111/54
H10 lidský bronch.
5/51 16,3/>55 kare.mal.buněk 72/42 >150/90
5,1/15,4
13,2/30,8 • ♦ ·· ·· φφ « ··· · φ · · φ · · · • · · φ φ » φφφ φ φ φ φ φ ♦ φ φ φ φφ φ φ • φ φ · φ φφφ φφφ φ φφ «··· φφ φφφ
SW707 | lidský kare. | 90/38,4 | 3,7/13,2 | 7,5/26,4 | |
tračníku | 9,6/<4,8 | ||||
CV1 | kare.ledvin | ||||
u myši | >150/>150 | >150/>150 | 3,9/23 | 13,2/106 | |
Capan2 | lidský kare. | ||||
slinivky | 143/139 | >150/>150 | 17,3/50,6 | 40,9/99 | |
Dan-G | lidský kare. | ||||
slinivky | 45/36 | 78/72 | 15,4/52,8 | 20,9/64,5 | |
Jurkat | lidský T buň. | ||||
lymfom | 52,5/54 | 120/126 | 6,8/21,1 | 13,6/132 | |
S180 | myší sarkom | 63/24 | >150/114 | 16,5/63,8 | 37,5/>110 |
Z tabulky je vidět, že cytotoxicita byla téměř u všech buněčných linií pro thioplatin při pH 6,8 mnohem lepší než při pH 7,4, zatímco u cisplatinu se získaly obrácené výsledky, t.zn. lepší účinnost při pH 7,4. Ve všech případech měl thioplatin 2 až 8 krát nižší IC50 při pH 6,8 než při pH 7,4. U cisplatinu byla hodnota IC50 při pH 6,8 horší než při pH 7,4 nebo neexistoval žádný prokazatelný pH efekt.
Příklad 7
Antitumorový efekt thioplatinu na lidský xenotransplantát
Odkazuje se na obr. 4
Lidské buňky H10 bronchiálního karcinomu malých buněk (A) nebo buňky
SW707 kolorektálního karcinomu (B) byly subkutánně injektovány do Nu/Numyší a o 12 dnů později, když tumory dosáhly průměru 8-10 mm, dostalo 5 myší jednotlivě injekci buď s 10% tweenu 80 (hvězdičky; = kontrola), 10 mg/kg ·· ·· ·♦ • < · · · ·
- 17 ······· 9 · * · · • · · · · · · • · · ♦ · · · · · · ♦· · cisplatin (trojhran) nebo s 10 mg/kg thioplatinu rozpuštěného na koncentraci o 1 mg/ml v 10% tweenu 80 (kvadrát). Velikosti tumorů byly satnoveny ve dvou směrech a relativní tumorový růst byl spočítán. Střední hodnoty jsou uvedeny na obr. 4.
(C): Střední tělesné hmotnosti skupiny s bronchiálním karcinomem malých buněk. Standartní odchylky byly menší než 3%.
Z obrázku 4 vyplývá, že cisplatin u buněk H10 byl účinný, zatímco u kolorektálního karcinomu (SW707) se dokonce při dávce 10 mg/kg neprojevil žádný účinek. Ve stejné dávce byl thioplatin účinný u obou druhů karcinomu. Střední velikost tumoru skupiny léčené thioplatinem byla menší než u skupiny léčené cisplatinem. Thioplatinem se velikost tumoru u bronchiálního karcinomu malých buněk zmenšila na 23% kontrolní skupiny (t.zn. zmenšení na ca. 1/4 kontroly), zatímco cisplatinem byla dosažena poloviční velikost ve srovnání s kontrolou (obr.4A). V případě kolorektálního karcinomu neukázal cisplatin žádný efekt, zatímco se thioplatinem zabránilo růstu tumoru (obr. 4B).
Ztráta hmotnosti je hrubým odhadem toxických vedlejších účinků. Zatímco myši léčené cisplatinem dosáhli ztráty 12% a 13% ve 3 a 6 dni po léčení, nebyla u skupiny léčené thioplatinem zjištěna žádná ztráta hmotnosti (obr. 4C).
Příklad 8
Výzkum vlivu toxicity na ledviny a tenké střevo • ·
- 18 Odkazuje se na obr.5.
Švýcarské myši obdrželi i.p. dávku buď 15 mg/kg cisplatinu (A,C) nebo 20 mg/kg thioplatinu (B,D). O čtyři dny později byly zhotoveny histologické řezy tenkého střeva (A,B) a ledvin (C,D) a zbarveny hematoxylinem a eosinem.
U myší léčených cisplatinem ukázaly ledviny těžkou degeneraci a vakuolizaci tubuli (obr.5C). Struktura tenkého střeva byla z velké části poškozena a bylo možné vidět v lamina propria (obr. 5A) velké infiltráty. Naproti tomu nechává léčení vysokou dávkou o 10 mg/kg thioplatimríu strukturu ledvin (obr. 5D) a tenkého střeva (obr.5B) nedotčenu.
Claims (11)
- Patentové nároky1) Farmaceutické prostředky, vyznačující se tím, že obsahují nejméně jednu sloučeninu obecného vzorce (I)R,-O-<SX^C-O-R2 (I)S S kde skupiny R^ a nezávisle na sobě znamenají přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek s 1 až 30 atomy uhlíku, přímý nebo rozvětvený alkenylový zbytek se 2 až 30 atomy uhlíku, monocyklický nebo polycyklický alkylový zbytek s 3 až 30 atomy uhlíku, monocyklický nebo polycyklický alkenylový zbytek se 4 až 30 atomy uhlíku nebo monocyklický nebo polycyklický aromatický zbytek se 6 až 30 atomy uhlíku, přičemž tyto zbytky mohou být případně substituovány jedním nebo více substituenty.
- 2) Farmaceutické prostředky podle nároku 1, kde ve sloučenině vzorce (I) Ri a R2 znamenají přímý Ci.14 -alkylový zbytek nebo C3-14 -cykloalkylový zbytek.
- 3) Farmaceutické prostředky podle nároku 1 nebo 2, kde ve sloučenině vzorce (I) znamenají Ri a R2 skupinu CH3CH2.
- 4) Farmaceutické prostředky podle nároků 1 až 3, přičemž sloučenina vzorce (I) znamená dimethylxantogenát platnatý komplex nebo diethylxantogenát platnatý komplex.
- 5) Farmaceutické prostředky podle nároků 1 až 4, obsahující navíc iminosupresivní sloučeninu zvolenou z cyklosporinu, rapamycinu, 15-desoxyapergualinu, OKT3 a azathioprinu.
- 6) Farmaceutické prostředky podle nároků 1 až 4, obsahující navíc cytokiny, interferony nebo další cytostatika.
- 7) Farmaceutické prostředky podle nároků 1 až 6 připravené v jednotné dávkovači formě pro podávání savci, který vyžaduje léčbu prostředkem proti rakovině.
- 8) Farmaceutické prostředky podle nároků 1 až 7 obsahující dále farmaceuticky přijatelný inertní nosič nebo ředidlo.
- 9) Použití farmaceutických prostředků podle jednoho z nároků 1 až 8 k léčbě rakovinového onemocnění.
- 10) Použití podle nároku 9, přičemž rakovinovým onemocněním je bronchiální karcinom malých buněk nebo karcinom tračníku.
- 11) Způsob výroby farmaceutických prostředků podle jednoho z nároků 1 až8, v y z n a č u j í c í se t í m, že se sloučenina podle vzorce (I) smíchá s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19838547 | 1998-08-25 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2001569A3 true CZ2001569A3 (cs) | 2001-09-12 |
CZ293449B6 CZ293449B6 (cs) | 2004-04-14 |
Family
ID=7878626
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2001569A CZ293449B6 (cs) | 1998-08-25 | 1999-08-25 | Farmaceutické prostředky obsahující platinové komplexní sloučeniny a jejich použití |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6881751B2 (cs) |
EP (1) | EP1107751B1 (cs) |
JP (1) | JP2002523361A (cs) |
KR (1) | KR20010079680A (cs) |
CN (1) | CN1224385C (cs) |
AT (1) | ATE241975T1 (cs) |
AU (1) | AU769882C (cs) |
BR (1) | BR9913321A (cs) |
CA (1) | CA2341701A1 (cs) |
CZ (1) | CZ293449B6 (cs) |
DE (2) | DE19940407A1 (cs) |
DK (1) | DK1107751T3 (cs) |
ES (1) | ES2201792T3 (cs) |
HU (1) | HUP0103262A3 (cs) |
IL (1) | IL141575A0 (cs) |
MX (1) | MXPA01001999A (cs) |
NO (1) | NO20010907L (cs) |
NZ (1) | NZ509529A (cs) |
PL (1) | PL346643A1 (cs) |
PT (1) | PT1107751E (cs) |
WO (1) | WO2000010543A2 (cs) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1391221A1 (en) * | 2002-08-23 | 2004-02-25 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts | A pharmaceutical preparation containing palladium complex compounds and the uses thereof for treating cancer and autoimmune disease |
EP1541142A1 (en) * | 2003-12-10 | 2005-06-15 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts | Pharmaceutical compositions containing platinum complexes with secondary xanthates and therapeutic uses thereof |
US20080193961A1 (en) * | 2004-09-29 | 2008-08-14 | Easley Christopher J | Localized Control of Thermal Properties on Microdevices and Applications Thereof |
US8056881B2 (en) * | 2004-10-13 | 2011-11-15 | University Of Virginia Patent Foundation | Electrostatic actuation for management of flow in micro-total analysis systems (μ-TAS) and related method thereof |
WO2006090931A1 (ja) * | 2005-02-28 | 2006-08-31 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | スルホンアミド化合物の抗癌剤との新規併用 |
WO2007047336A2 (en) * | 2005-10-12 | 2007-04-26 | University Of Virginia Patent Foundation | Integrated microfluidic analysis systems |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4843161A (en) | 1984-06-01 | 1989-06-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Platinum-intercalative complexes for the treatment of cancer |
US4885376A (en) | 1987-10-13 | 1989-12-05 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | New types of organometallic reagents and catalysts for asymmetric synthesis |
US5068375A (en) | 1990-10-01 | 1991-11-26 | Exxon Research & Engineering Company | Substituted noble metal xanthates |
ZA941290B (en) | 1993-02-26 | 1995-08-25 | Res Dev Foundation | Combination cisplatin/tamoxifen therapy for human cancers |
US5844001A (en) | 1993-02-26 | 1998-12-01 | Research Development Foundation | Combination platinum chemotherapeutic/antiestrogen therapy for human cancers |
-
1999
- 1999-08-25 EP EP99953589A patent/EP1107751B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-25 MX MXPA01001999A patent/MXPA01001999A/es not_active IP Right Cessation
- 1999-08-25 AU AU10286/00A patent/AU769882C/en not_active Ceased
- 1999-08-25 AT AT99953589T patent/ATE241975T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-08-25 CZ CZ2001569A patent/CZ293449B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-08-25 PL PL99346643A patent/PL346643A1/xx unknown
- 1999-08-25 DE DE19940407A patent/DE19940407A1/de not_active Withdrawn
- 1999-08-25 WO PCT/DE1999/002656 patent/WO2000010543A2/de not_active Application Discontinuation
- 1999-08-25 DK DK99953589T patent/DK1107751T3/da active
- 1999-08-25 PT PT99953589T patent/PT1107751E/pt unknown
- 1999-08-25 CN CNB998101141A patent/CN1224385C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-25 DE DE59905863T patent/DE59905863D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-25 JP JP2000565865A patent/JP2002523361A/ja active Pending
- 1999-08-25 KR KR1020017002273A patent/KR20010079680A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-08-25 ES ES99953589T patent/ES2201792T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-25 BR BR9913321-0A patent/BR9913321A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-08-25 HU HU0103262A patent/HUP0103262A3/hu unknown
- 1999-08-25 CA CA002341701A patent/CA2341701A1/en not_active Abandoned
- 1999-08-25 NZ NZ509529A patent/NZ509529A/en unknown
- 1999-10-25 IL IL14157599A patent/IL141575A0/xx unknown
-
2001
- 2001-02-15 US US09/784,618 patent/US6881751B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-22 NO NO20010907A patent/NO20010907L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1107751A2 (de) | 2001-06-20 |
EP1107751B1 (de) | 2003-06-04 |
WO2000010543A3 (de) | 2000-08-10 |
AU769882C (en) | 2004-10-07 |
DE19940407A1 (de) | 2000-03-09 |
HUP0103262A3 (en) | 2004-03-01 |
ATE241975T1 (de) | 2003-06-15 |
JP2002523361A (ja) | 2002-07-30 |
WO2000010543A2 (de) | 2000-03-02 |
AU1028600A (en) | 2000-03-14 |
DE59905863D1 (de) | 2003-07-10 |
NO20010907D0 (no) | 2001-02-22 |
AU769882B2 (en) | 2004-02-05 |
US6881751B2 (en) | 2005-04-19 |
US20020004526A1 (en) | 2002-01-10 |
ES2201792T3 (es) | 2004-03-16 |
CN1398183A (zh) | 2003-02-19 |
KR20010079680A (ko) | 2001-08-22 |
PL346643A1 (en) | 2002-02-25 |
DK1107751T3 (da) | 2003-09-29 |
CN1224385C (zh) | 2005-10-26 |
NO20010907L (no) | 2001-04-25 |
CA2341701A1 (en) | 2000-03-02 |
MXPA01001999A (es) | 2002-04-24 |
NZ509529A (en) | 2003-07-25 |
CZ293449B6 (cs) | 2004-04-14 |
HUP0103262A2 (hu) | 2001-12-28 |
PT1107751E (pt) | 2003-10-31 |
IL141575A0 (en) | 2002-03-10 |
BR9913321A (pt) | 2001-05-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2312568T3 (es) | Combinaciones antineoplasicas que comprenden cci-779 (derivado de rapamicina) junto con gemcitabina o fluoruracilo. | |
UA80552C2 (en) | Combined drug of the antitumoral derivative indolopyrrolocarbazole and other antitumoral agent and its application at cancer treatment | |
EP2979700B1 (en) | Antitumor agent including low dose irinotecan hydrochloride hydrate | |
WO2019217164A1 (en) | Compositions and methods for treating cancer and other diseases | |
WO2010071308A1 (ko) | 암에 대한 방사선 치료 증진용 조성물 | |
CZ2001569A3 (cs) | Farmaceutické prostředky obsahující platinové komplexní sloučeniny a jejich použití | |
ES2824400T3 (es) | Agente antitumoral que incluye clorhidrato de irinotecán hidratado | |
EP0819430A1 (en) | Inhibitor of tumor metastasis or recurrence | |
RU2240793C1 (ru) | Противоопухолевое средство | |
EP2117539B1 (en) | A method of administering an antitumor compound | |
EP1530494B1 (en) | A pharmaceutical preparation containing palladium complex compounds | |
WO2009133963A1 (en) | Methods of administering antitumor agent comprising deoxycytidine derivative | |
CN105434432A (zh) | N-羟基邻苯二甲酰亚胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
CN104606189A (zh) | 一种化合物在制备mTOR抑制剂中的应用 | |
RU2482855C2 (ru) | Противоопухолевое средство, включающее производное цитидина и карбоплатин | |
CN113350370A (zh) | 聚乙二醇在预防和/或***中的应用 | |
CN104619325A (zh) | ***的组合药物及其应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050825 |