CZ20014343A3 - Deriváty pyrazinonu - Google Patents

Deriváty pyrazinonu Download PDF

Info

Publication number
CZ20014343A3
CZ20014343A3 CZ20014343A CZ20014343A CZ20014343A3 CZ 20014343 A3 CZ20014343 A3 CZ 20014343A3 CZ 20014343 A CZ20014343 A CZ 20014343A CZ 20014343 A CZ20014343 A CZ 20014343A CZ 20014343 A3 CZ20014343 A3 CZ 20014343A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
ring
alkyl
halogen
cycloalkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
CZ20014343A
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher S. Burgey
Kyle A. Robinson
Peter D. Williams
Craig A. Coburn
Terry A. Lyle
Philip E. Sanderson
Original Assignee
Merck & Co., Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co., Inc. filed Critical Merck & Co., Inc.
Publication of CZ20014343A3 publication Critical patent/CZ20014343A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/16—Halogen atoms; Nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Description

Thrombin je serinová proteáza, která je přítomná v krevní plasmě ve formě prekurzoru prothrombinu. Thrombin hraje klíčovou úlohu v mechanismu koagulace krve převedením rozpuštěného plasmatického proteinu, fibrinogenu, na nerozpustný fibrin.
Dosavadní stav techniky
Edwards a další, J. Amer. Chem. Soc. (1992), díl 114, str. 1854 - 63, popisují peptidyl-a-ketobenzoxazoly, které jsou reverzibilní inhibitory serinových proteáz lidské leukocytární elastázy a vepřové pankreatické elastázy.
Evropská zveřejněná přihláška 363 284 popisuje analogy peptidázových substrátů, ve kterých byl atom dusíku rozštěpitelné amidové skupiny substrátového peptidu nahrazen atomem vodíku nebo substituovanou karbonylovou skupinou.
Australská zveřejněná přihláška 86245677 také popisuje peptidázové inhibitory, které obsahují aktivovanou elektrofilní ketonovovou část jako je fluormethylenketon nebo a-ketokarboxylové deriváty.
R. J. Brown a další, J. Med. Chem., díl 37, str. 1259 - 1261 (1994) popisují orálně aktivní, nepeptidové inhibitory lidské leukocytární elastázy, které obsahují trifluormethylketon a pyridinonové skupiny.
H. Mack a další, J: Enzyme Inhibition, díl 9, str. 73 - 86 (1995) popisují rigidní amidino-fenylalaninové inhibitory thrombinu, které obsahují jako centrální strukturu jádra pyridinonovou skupinu.
- 2 • · · · ·
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález zahrnuje prostředky pro inhibici úbytku krevních destiček, inhibici tvorby agregátů krevních destiček, inhibici tvorby fibrinu, inhibici tvorby thrombu a inhibici tvorby embolu u savce, obsahující sloučeninu podle vynálezu ve farmaceuticky přijatelném nosiči. Tyto prostředky mohou popřípadě obsahovat antikoagulanty, látky působící proti destičkám a trombolytické prostředky. Prostředky mohou být přidávány do krve, krevních produktů nebo savčích orgánů pro dosažení požadovaných forem inhibice.
Předkládaný vynález také zahrnuje prostředek pro prevenci nebo léčení nestabilní angíny, refrakterní angíny, infarktu myokardu, přechodných záchvatů ischemie, fibrilace síní, trombotické mrtvice, embolické mrtvice, trombózy hlubokých žil, disseminované intravaskulární koagulace, vytváření fibrinu v oku a reokluze nebo restenózy zprůchodněných cév u savce, který obsahuje sloučeninu podle vynálezu ve farmaceuticky přijatelném nosiči. Tyto prostředky mohou případně obsahovat antikoagulanty, látky působící proti destičkám a trombolytické látky.
Vynález také zahrnuje způsob snížení trombogenicity povrchu u savce navázáním sloučeniny podle vynálezu na povrch buď kovalentně nebo nekovalentně.
Podrobný popis vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné jako inhibitory thrombinu a mají terapeutický význam například při prevenci onemocnění koronárních arterií, a mají následující strukturu:
Κ* kde
W je zvoleno ze skupiny
1) atom vodíku,
2) 5- až 7-členný mono- nebo 9- až 10-členný fúzovaný bicyklický heterocyklický kruh obsahující atomy uhlíku kruhu a heteroatomy kruhu, kde uvedený kruh může být nasycený nebo nenasycený, a kde tento kruh obsahuje
a) od jednoho do čtyř heteroatomů zvolených ze skupiny N, O a S, a kde kruh je nesubstituovaný, nebo
b) od jednoho do čtyř atomů N, a kde jeden nebo více atomů kruhu je substituovaných jedním nebo více substituenty ze skupiny
i) Ci-4-alkyl, ii) hydroxy, iii) COOR’, kde R’ je atom vodíku nebo C1.4alkyi, iv) CONH2,
v) CH2OH, vi) SO2NH2, vii) halogen, viii) amino, ix) aryl,
x) C3.7-cykloalkyl,
A • ·
Λ · ······ · · · · · ··· ·· ·· • · « ······· ·· xi) cf3, xii) OCF3, xiii) N(CH3)2, xiv) -Ci_3-alkylaryl, xv) heterocyklický kruh, xvi) Ci-4-alkoxy, xvii) FwHxC(CH2)o-iO-, kde w a x jsou buď nebo 2, za předpokladu, že jestliže w je 1, je 2, a jestliže w je 2, x je 1, xviii) C-i-4-thioalkoxy, nebo xix) kyano,
3) 5- až 7-členný mono- nebo 9- až 10-členný fúzovaný bicyklický neheterocyklický nasycený kruh, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo více skupinami
a) alkyl,
b) hydroxy,
c) COOR’, kde R’ je atom vodíku nebo Ci-4-alkyl,
d) CONH2,
e) CH2OH,
f) SO2NH2,
g) halogen,
h) amino,
i) aryl,
j) C3-7-cykloalkyi,
k) CF3,
l) OCF3,
m) N(CH3)2,
n) -Ci.3-alkylaryl,
o) heterocyklický kruh,
p) Ci-4-alkoxy,
q) FwHxC(CH2)o-iO-, kde w a x jsou 1 nebo 2, s podmínkou, že jestliže w je 1, x je 2, a jestliže w je 2, x je 1,
r) Ci_4-thioalkoxy, nebo
s) kyano,
4) 6-členný mono nebo 9- až 10-členný fúzovaný bicyklický neheterocyklický nenasycený kruh, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo více skupinami
a) alkyl,
b) hydroxy,
c) COOR’, kde R’ je atom vodíku nebo Ci.4-alkyl,
d) CONH2i
e) CH2OH,
f) SO2NH2,
g) halogen,
h) amino,
i) aryl,
j) C3-7-cykloalkyl,
k) CF3,
l) OCF3,
m) N(CH3)2i
n) -C1 _3-alkylaryl,
o) heterocyklický kruh,
p) Ci_4-alkoxy,
q) FwHxC(CH2)o-iO-, kde w a x jsou 1 nebo 2, s podmínkou, že jestliže w je 1, x je 2, a jestliže w je 2, x je 1,
r) Ci_4-thioalkoxy, nebo
s) kyano,
5) CF3 • · · • · · · · ·
- 6 (ί·
6) C3-7-cykloalkyl, nesubstituovaný, monosubstituovaný atomem halogenu nebo skupinou aryl, nebo disubstituovaný atomem halogenu,
7) C7-i2-bicyklický alkyl,
8) C10-16 tricyklický alkyl,
9)
R12
R2(CH2)m— C-f
R12 kde m je 0 - 3, a každá skupina R12 může být stejná nebo různá,
10)
R2
H-C-(CH2)p—
OR2 kde p je 1 - 4,
11) kde m je 0 - 3,
12)
13) tfťCHj),V
14) r2-oc-ch215) kde m je O nebo 1,
R2-C-(CH2)m
R12 kde m je 0 - 3, a každá skupina R12 může být stejná nebo různá, kde substituenty R12 mohou spolu tvořit kruh s atomem uhlíku, na který jsou navázány, reprezentovaný skupinou C3-7-cykloalkyl,
16)
kde q je 0 - 2, a každá skupina R12 může být stejná nebo různá, kde substituenty R12 mohou spolu tvořit kruh s atomem uhlíku, na který jsou navázány, reprezentovaný skupinou C3.7-cykloalkyl
17)
kde f je 0 - 4, a každá skupina R2 může být stejná nebo různá, kde substituenty R2 mohou spolu tvořit kruh s atomem uhlíku, na který jsou navázány, reprezentovaný '· · · i?
Q ······· · ·«·
- O - · · · · · · ·· · ······· ·« skupinou C3.7-cykloalkyl, C7.12-bicyklický alkyl, C10-16-tricyklický alkyl, nebo 5- až 7-členný mononebo 9- až 10-členným fúzovaným bicyklickým heterocyklickým kruhem, který může být nasycený nebo nenasycený, a který obsahuje jeden až tři heteroatomy zvolené ze skupiny N, O a S,
18)
R2(CH2)n-O-(CH2)p — | kde n a p jsou nezávisle 1 - 4,
19)
R12R12 J r2-c-c-4
Ř12R12 kde každá skupina R12 může být stejná nebo různá, 20)
R2CH2 i ,
H-C-| 2I r2ch2
21) R2(CH2)q\
N-(CH2)t— $
R2(CH2)q kde t je 1 - 4 a q je nezávisle 0 - 2; R2 je zvolena ze skupiny
Ρ
V*
1) atom vodíku,
2) 5- až 7-členný mono- nebo 9- až 10-členný fúzovaný bicyklický heterocyklický kruh, který obsahuje atomy uhlíku kruhu a heteroatomy kruhu, kde tento kruh může být nasycený nebo nenasycený, přičemž uvedený kruh obsahuje
a) jeden až čtyři heteroatomy zvolené ze skupiny N, O a S, a kde kruh je nesubstituovaný, nebo
b) jeden až čtyři atomy N, a kde jeden nebo více atomů kruhu jsou substituované jedním nebo více substituenty ze skupiny
i) C-i-4-alkyl, ii) hydroxy, iii) COOR’, kde R’ je atom vodíku nebo C1.4-alkyl, iv) CONH2,
v) CH2OH, vi) SO2NH2, vii) halogen, viii) amino, ix) aryl,
x) C3-7-cykloalkyl, xi) CF3, xii) OCF3, xiii) N(CH3)2, xiv) -C-|.3-alkylaryl, xv) heterocyklický kruh, xvi) Ci.4-alkoxy, xvii) FwHxC(CH2)o-iO-, kde w a x jsou 1 nebo 2, za předpokladu, že jestliže w je 1, x je 2, a jestliže w je 2, x je 1,
• fc xviii) C-i-4-thioalkoxy, nebo xix) kyano,
3) 5- až 7-členný mono- nebo 9- až 10-členný fúzovaný bicyklický neheterocyklický nasycený kruh, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo více skupinami
a) Ci_4 alkyl,
b) hydroxy,
c) COOR’, kde R’ je atom vodíku nebo Ci.4-alky|,
d) CONH2,
e) CH2OH,
f) SO2NH2,
g) halogen,
h) amino,
i) aryl,
j) C3.7-cykloalkyl,
k) CF3,
l) ocf3,
m) N(CH3)2,
n) -Ci_3-alkylaryl,
o) heterocyklický kruh,
p) alkoxy,
q) FwHxC(CH2)o-iO-, kde w a x jsou 1 nebo 2, s podmínkou, že jestliže w je 1, x je 2, a jestliže w 2, xje1,
r) Ci-4-thioalkoxy, nebo
s) kyano,
4) 6-členný mono nebo 9- až 10-členný fúzovaný bicyklický neheterocyklický nenasycený kruh, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo více skupinami i
í
a) Ci-4-alkyl,
b) hydroxy,
c) COOR’, kde R’ je atom vodíku nebo Ci-4-alkyl,
d) CONH2,
e) CH2OH,
f) SO2NH2,
g) halogen,
h) amino,
i) aryl,
j) C3,7-cykloalkyl,
k) CF3,
l) ocf3,
m) N(CH3)2,
n) -Ci_3-alkylaryl,
o) heterocyklický kruh,
p) C^-alkoxy,
q) FwHxC(CH2)o-iO-, kde w a x jsou 1 nebo 2, s podmínkou, že jestliže w je 1, x je 2, a jestliže w j 2,xje1,
r) Ci-4-thioalkoxy, nebo
s) kyano,
5) Ci-7-alkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo více skupinami
a) hydroxy,
b) COOH,
c) halogen,
d) amino,
e) aryl,
f) C3-7-cykloalkyl,
g) CF3,
h) N(CH3)2,
i) -C^-3-alkylaryl,
j) heterocyklický kruh,
k) Ci.4-alkoxy,
l) C-i-4-thioalkoxy, nebo
m) kyano,
6) CF3,
7) C3.7-cykloalkyl, nesubstituovaný, monosubstituovaný atomem halogenu nebo skupinou aryl, nebo disubstituovaný atomem halogenu,
8) C7-12-bicyklický alkyl, a
9) Cio-16-tricyklický alkyl;
R3 a X jsou nezávisle zvoleny ze skupiny .1) atom vodíku,
2) halogen,
3) kyano, ,
4) Ci-4-alkylthio,
5) Ci-4-alkylsulfinyl,
6) Ci.4-alkylsulfonyl,
7) Ci-4-alkyl,
8) C3.7-cykloalkyl, a
9) trifluormethyl;
kde Y1 a Y2 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny
1) atom vodíku,
- 13 • fc · · ·· ·· fc -fc · ’♦ fc · fc · · · • fcfcfc · fcfcfc • ······ · · - (fc · · • fcfc fcfc fcfc '·· fc fcfcfc fcfcfc· fcfc ·
2) Ci-4-alkyl,
3) Ci-4-alkoxy,
4) FuHvC(CH2)o-iO-, kde u a v jsou 1 nebo 2, za předpokladu, že jestliže u je 1, v je 2, a jestliže u je 2, vjel,
5) C3-7-cykloalkyl,
6) Ci_4-alkylthio,
7) Ci_4-alkylsulfinyl,
8) Ci.4-alkylšulfonyl,
9) halogen
10) kyano, a
11) trifluormethyl, a kde b je 0 nebo 1; a
R12 je zvolena ze skupiny
1) atom vodíku,
2) halogen,
3) 5- až 7-členný mono- nebo 9- až 10-členný fúzovaný bicyklický heterocyklický kruh obsahující atomy uhlíku kruhu a heteroatomy kruhu, kde tento kruh může být nasycený nebo nenasycený, kde kruh obsahuje
a) jeden až čtyři heteroatomy zvolené ze skupiny , N, O a S, a kde kruh je nesubstituovaný, nebo
b) jeden až čtyři atomy N, a kde jeden nebo více atomů kruhu jsou substituované jednou nebo více skupinami
i) Ci-4-alkyl, ii) hydroxy, iii) COOR’, kde R’ je atom vodíku nebo Ci-4-alkyl, iv) CONH2,
- 14 «« · · Φ· ·· φ φ · · · φ φ · » · • φ · · · · φ « · • ·φ··· · φ φφφφ • · φ · · φ φ φφ φ ······· φφ φ
v) CH2OH, vi) SO2NH2, vii) halogen, viii) amino, ix) aryl,
x) C3.7-cykloalkyl, xi) CF3, xii) OCF3, xiii) N(CH3)2, xiv) -Ci.3-alkylaryl, xv) heterocyklický kruh, xvi) Ci-4-alkoxy, xvii) FwHxC(CH2)o-iO-, kde w a x je 1 nebo 2, s podmínkou, že jestliže w je 1, x je
2, a jestlliže w je 2, x je 1, xviii) Ci-4-thioalkoxy, a xix) kyano,
4) 5- až 7-členný mono- nebo 9- až 10-členný fúzovaný bicyklický neheterocyklický nasycený kruh, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo více skupinami
a) C-i_4-alkyl,
b) hydroxy,
c) COOR’, kde R’ je atom vodíku nebo Ci_4-alkyl,
d) CONHz,
e) CH2OH,
f) SO2NH2i
g) halogen,
h) amino,
i) aryl,
j) C3-7-cykloalkyl,
k) CF3,
i)ocf3,
m) N(CH3)2,
n) -Ci.3-alkylaryl,
o) heterocyklický kruh,
p) C-M-alkoxy,
q) FwHxC(CH2)o-iÓ-, kde w a x jsou 1 nebo 2, s podmínkou, že jestliže w je 1, x je 2, a jestliže w je 2, x je 1,
r) Ci-4-thioalkoxy, nebo
s) kyano, -'
5) 6-členný mono nebo 9- až 10-členný fúzovaný bicyklický neheterocyklický nenasycený kruh, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo více skupinami
a) C-i-4-alkyl,
b) hydroxy,
c) COOR’, kde R’ je atom vodíku nebo Ci_4-alkyl,
d) CONH2,
e) CH2OH,
f) SO2NH2,
g) halogen,
h) amino,
i) aryl,
j) C3.7-cykloalkyl,
k) CF3,
l) ocf3,
m) N(CH3)2,
n) -Ci_3-alkylaryi,
o) heterocyklický kruh,
p) Ci-4-alkoxy,
- 16 99« ····
q) FwHxC(CH2)o-iO-, kde wax jsou 1 nebo 2, s podmínkou, že jestliže w je 1, x je 2, a jestliže w je 2, x je 1,
r) Ci.4-thioalkoxy, nebo
s) kyano,
6) bifenyl, «· τ·
7) CF3,
8) C3.7-cykloalkyl,
9) C7-12 bicyklický alkyl, a
10) C-io-16-tricyklický alkyl;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
V jedné třídě sloučenin jsou skupiny Y1 a Y2 nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, C-i_4-alkyl, halogen, Ci.4-alkylthio, C-i-4-alkylsulfinyl, G^-alkylsulfonyl, a Ci.4-alkoxy.
V podtřídě této třídy sloučenin jsou Y1 a Y2 nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, F, CH3, SCH3, SOCH3, SO2CH3 a OCH3.
Ve skupině podtřídy těchto sloučenin je A zvoleno ze skupiny
CH3 . &
- 17 • fefe · ··. ·· • · · ·*·· · · ···· · » « · • ······ · · · · · • · · · · · ·
kde b je O nebo 1.
V podskupině skupiny sloučenin je X atom vodíku, R3 je CH3, Cl nebo CN, a W je R2CF2C(R12)2 nebo R2CH2C(R12)2.
V rodině podskupiny sloučenin je R12 atom vodíku.
V podrodině rodiny sloučenin je R2 zvoleno ze skupiny
1) 5-až 7-členný mono-nebo 9-až 10-členný fúzovaný bicyklický heterocýklický kruh obsahující atomy uhlíku kruhu a heteroatomy kruhu, kde tento kruh může být nasycený nebo nenasycený, kde kruh Obsahuje
a) od jednoho do čtyř heteroatomů zvolených ze skupiny N, O a S, a kde kruh je nesubstituovaný, nebo
b) od jednoho do čtyř atomů N, a kde jeden nebo více atomů kruhu jsou substituované jednou nebo více skupinami
i) Ci-4-alkyl, ii) hydroxy, iii) COOR’, kde R’ je atom vodíku nebo C1-4-alkyl, iv) CONH2i
v) CH2OH, í«
- 18 • ····
9· » • · · • · · · • · ·«· • · · ·· · vi) SO2NH2, vii) halogen, viii) amino, ix) aryl,
x) C3-7-cykloalkyl, xi) CF3, xii) OCF3i xiii) N(CH3)2, xiv) -Ci-3-alkylaryl, xv) heterocyklický kruh, xvi) Ci-4-alkoxy, xvii) FwHxC(CH2)o-iO-, kde w a x je 1 nebo 2, s podmínkou, že jestliže w je 1, x je
2, a jestliže w je 2, x je 1, xviii) C-M-thioalkoxy, nebo xix) kyano, a
2) 6-členný mono nebo 9- až 10-členný fúzovaný bicyklický neheterocyklický nenasycený kruh, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo více skupinami
a) Ci-4-alkyl,
b) hydroxy,
c) COOR’, kde R’ je atom vodíku nebo Ci-4-alkyl,
d) CONH2,
e) CH2OH,
f) SO2NH2,
g) halogen,
h) amino,
i) aryl,
j) C3-7-cykloalkyl,
k) CF3, ·· · • · « • · · » ····· • 4 · ·· · · · · <4 4 · • · · · • ···«
4·
- 19 l) OCF3,
m) N(CH3)2,
n) -C-i-3-alkylaryl,
o) heterocyklický kruh
p) C-i.4-alkoxy,
q) FwHxC(CH2)o-iO-, kde w a x jsou 1 nebo 2, s podmínkou, že jestliže w je 1, x je 2, a jestliže w je 2, xje 1,
r) Ci-4-thioalkoxy, nebo
s) kyano.
V podrodině podrodiny sloučenin je R2 pyridyl.methoxypyridyl nebo fenyl.
Příklady této rodiny jsou uvedeny dále (substituenty methyl jsou v souladu se zvyklostmi uváděny jako vazby napojené na atom). Inhibiční aktivita sloučenin podle vynálezu je vyjádřena ve formě což ukazuje konstantu Ki vyšší než nebo rovnou 1 nM, nebo což ukazuje konstantu Ki menší než 1 nM. Hodnoty se stanovují testem in vitro popsaným dále v přihlášce.
• ·
- 20 • · · · · ·
ch3
ch3
- · ·
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou mít chirální centra a vyskytují se jako racemáty, racemické směsi a jako jednotlivé diastereomery nebo enantiomery, přičemž všechny isomerní formy jsou zahrnuty do předkládaného vynálezu. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou mít také polymorfní krystalické formy, přičemž všechny takové polymorfní krystalické formy jsou zahrnuty do předkládaného vynálezu.
Λ Λ *······ ·®
- 24 - · · · · · • · · ·······
Vynález také zahrnuje metabolity sloučenin podle vynálezu včetně následujících sloučenin:
Jestliže se jakákoli proměnná vyskytuje v jakékoli složce nebo ve vzorci I více než jednou, je její definice při každém výskytu nezávislá na definici při každém dalším výskytu. Kombinace substituentů a/nebo proměnných jsou přípustné pouze v případě, kdy
• · • · · · · · · ·4· tyto kombinace vedou ke stabilním sloučeninám. Některé zkratky, které se mohou v přihlášce objevit, jsou následující:
Zkratky
BH4 borohydrid
CH2CI2 dichlormethan
DAST diethylaminosulfurtrifluorid
DBU 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en
DCE 1,2-dichloreťhan
DMF dimethylformamid
DMSO dimethylsulfoxid
DPPA difenylfosforylazid
EDC hydrochlorid 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbo
-diimidu
Et2O diethylether
Et3N triethylamin
EtOH ethanol
HCl kyselina chlorovodíková
HOBT hydrát 1-hydroxybenzotriazolu
HOAT 1-hydroxy-7-azabenzotriazol iPrOH 2-propanol
LDA lithiumdiisopropylamid L1AIH4 lithiumaluminumhydrid
Mel iodomethan
MeOH methanol
MCPBA kyselina m-chloroperoxybenzoová
NaBH4 borohydrid sodný
NaN3 azid sodný
NaSMe thiomethoxid sodný nBuLi n-butyllithium
NCS N-chlorosukcinímid
BM···
NMM N-methylmorfolin
Pd/C katalyzátor paladium na aktivním uhlí
PhCH3 toluen
Ph3P trifenylfosfin
POBr3 oxidobromid fosforečný
TBAF tetrabutylamoniumfluorid
TBSCI terc-butyldimethylsilylchlorid
TEA triethylamin
THF tetrahydrofuran
TMSCN trimethylsilylkyanid
Kromě případů, kde je to výslovně uvedeno, znamená „alkyl“ nasycené alifatické uhlovodíkové skupiny s přímým i rozvětveným řetězcem obsahující uvedený počet atomů uhlíku. V popisu se běžně používají obvyklé zkratky alkylových skupin, například methyl může být označen jako „Me“ nebo CH3, ethyl může být označen jako „Et“ nebo CH2CH3, propyl může být označen jako „Pr“ nebo CH2CH2CH3, butyl může být označen jako „Bu“ nebo CH2CH2CH2CH3, atd.; „alkoxy“ znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s uvedeným počtem atomů uhlíku navázanou prostřednictvím kyslíkového můstku; „halo“, nebo „halogen“, jak se zde užívá, znamená fluor (F), chlor (Cl), brom (Br) a jod (I); a „protiiont“ se používá pro označení malého, jednou negativně nabitého iontu, jako je chlorid, bromid, hydroxid, acetát, trifluoracetát, perchlorát, nitrát, benzoát, maleát, sulfát, tartrát, hemitartrát, benzensulfonát, apod.
Termín „C3-7-cykloalkyl“ má zahrnovat cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl, apod.
Termín „C7-i2-bicyklický alkyl“ má zahrnovat bicyklo[2.2.1 jheptyl (norbornyl), bicykio[2.2.2]oktyl, 1,1,3-trimethylbicyklo[2.2.1]heptyl (bornyl), apod.
Termín „aryl“, jak se zde užívá, znamená kromě výslovně uvedených případů stabilní 6- až 10-členný mono- nebo bicyklický • φ
- 27 γ • · · ···· kruhový systém jako je fenyl nebo naftyl. Arylový kruh může být nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo více skupinami C1.4-nižší alkyl, hydroxy, alkoxy, halogen nebo amino.
Termín „alkylaryl“, např. C1.3-alkylaryl, znamená arylovou skupinu s alkylovým substituentem
Termín „bifenyl“ znamená uspořádání dvou benzenových kruhů, například
Termín ,jheterocyklický kruh“, jak se zde používá, kromě případů, kde je to výslovně uvedeno, znamená stabilní 5- až 7-členný monocyklický- nebo stabilní 9- až 10-členný fúzovaný bicyklický heterocyklický kruhový systém, jehož kterýkoli kruh může být nasycený, jako je piperidinyl,, částečně nasycený, nebo nenasycený, jako je pyridiriyi; a který se skládá z atomů uhlíku a jednoho až čtyř heteroatomů zvolených ze skupiny N, O a S, a kde atomy dusíku a síry mohou být popřípadě kvarternizovány, přičemž do této skupiny patří jakákoli bicyklická skupina, ve které je jakýkoli z výše definovaných heterocyklických kruhů fúzován s benzenovým kruhem. Mezi bicyklické nenasycené kruhové systémy patří bicyklické kruhové systémy, které mohou být částečně nenasycené nebo úplně nenasycené. Mezi částečně nenasycené bicyklické kruhové systémy patří například skupiny cyklopentenopyridinyl, benzodioxan, methylendioxyfenyl. Zvláště vhodné jsou kruhy obsahující jeden atom kyslíku nebo síry, jeden až čtyři atomy dusíku nebo jeden atom kyslíku nebo síry kombinovaný s jedním nebo dvěma atomy dusíku. Heterocyklický kruh může být navázán na jakémkoli heteroatomů nebo atomu dusíku, kde dojde k vytvoření stabilní struktury. Příklady takových heterocyklických skupin zahrnují piperidinyl, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2- 28 • · ···· · · ♦ ♦ · · • · · · 9 · · ·* · ·····«· · fc * oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, 2-oxoazepinyl, azepinyl, pyrrolyl, 4piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, pyrazolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, isoxazolyl, isoxazolidinyl, morfolinyl, thiazolyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, chinuklidinyl, isothiazolidinyl, indolyl, chinoliny!, isochinolinyl, benzimidazolyl, thiadiazoyl, benzopyranyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, furyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, tetrazol, thienyl, benzothienyl, thiamorfolinyl, thiamorfolinylsulfoxid, thiamorfolinylsulfon a oxadiazolyl. Morfolino má stejný význam jako morfolinyl.
Termín „neheterocyklický kruh“, jak se zde užívá, kromě případů, kde je to výslovně uvedeno, znamená stabilní 5- až 7-členný monocyklický, nebo stabilní 9- až 10-členný bicyklický kruhový systém * obsahující atomy uhlíku kruhu a neobsahující žádné heteroatomy kruhu, který může být nasycený, jako je cyklohexyl, částečně nasycený nebo nenasycený, jako je fenyl. Příklady těchto neheterocyklických kruhů zahrnují fenyl, naftylenyl, indenyl a cyklohexyl.
„Inhibitor cyklooxygenázy-2“ a „inhibitor COX-2“, jak se zde užívá, zahrnuje sloučeniny, které selektivně inhibují cyklooxygenázu-2 proti cyklooxygenáze-1.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin vzorce I (ve formě produktů rozpustných nebo dispergovatelných ve vodě nebo v oleji) zahrnují běžné netoxické soli jako jsou soli odvozené od anorganických kyselin, např. kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, sulfamové, fosforečné, dusičné apod., nebo kvarterní amoniové soli, které se vytvářejí například z anorganických nebo organických kyselin nebo bází. Příklady adičních solí s kyselinami zahrnují acetát, adipát, alginát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, bisulfát, butyrát, citrát, kafrát, kafrsulfonát, cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, ethansulfonát, fumarát, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexánoát, hydrochlorid, *
• · • · · • ···· ·
- 29 hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonát, laktát, maleát, methansulfonát, 2-nafthalensulfonát, nikotinát, nitrát, oxalát, pamoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, sulfát, tartrát, thiokyanát, tosylát a undekanoát. Soli s bázemi zahrnují amoniové soli, soli s alkalickými kovy jako jsou sodné a draselné soli, soli s kovy alkalických zemin jako jsou vápenaté a hořečnaté soli, soli s organickými bázemi jako jsou dicyklohexylaminové soli, N-methyl-D-glukamin, a soli s amino-kyselinami, jako jsou arginin, lysin a další. Bázické skupiny obsahující dusík mohou být také kvárternizovány takovými prostředky, jako jsou nižší aikylhalogenidy, jako jsou methyl, ethyl, propyl a butylchlorid, bromidy a jodidy; dialkylsulfáty jako dimethyl, diethyl, dibutyl; a diamylsulfáty, halogenidy s dlouhými řetězci jako jsou decyl, lauryl, myristyl a stearylchloridy, bromidy a jodidy, aralkylhalogenidy jako jsou benzyl a fenethylbromidy aj.
Ve sloučeninách podle vynálezu, které obsahují pyridyl-Noxidové skupiny, je pyridyl-N-oxidová část strukturně znázorněna běžnými způsoby jako je
N nebo
οkteré mají stejné významy.
ν definici proměnné „A“, kde proměnná „b“ je nula, je A
- 30 BBS»
Jestliže proměnná „b“ je 1, A je
Inhibitory thrombinu - terapeutická použití - způsob použití
Léčení antikoagulanty je.indikováno ,pro Jéčení,a prevenci řady trombotických stavů, zvláště koronární arterie a cerebrovaskulárních onemocnění. Odborníkům v oboru budou zřejmé okolnosti, které vyžadují antikoagulační terapii. Termín „pacient“.používaný v přihlášce má znamenat savce jako jsou primáti včetně lidí, ovce, koně, hovězí dobytek, vepře, psy, kočky, krysy a myši.
Inhibice thrombinu je použitelná nejen při antikoagulační terapii jedinců s trombotickými stavy, ale je použitelná ve všech případech, kdy je požadována inhibice koagulace krve, jako například pro prevenci koagulace skladované úplné krve a pro prevenci koagulace v jiných biologických vzorcích pro testování nebo skladování. Inhibitory thrombinu mohou být tedy přidávány k jakémukoli médiu nebo přivedeny do ..styku s jakýmkoli médiem obsahujícím nebo pravděpodobně obsahujícím thrombin, ve kterém je požadována inhibice koagulace krve, například jestliže se krev savce přivede do styku s materiálem zvoleným ze skupiny cévních štěpů, stentů, ortopedických protéz, srdečních protéz a částmi mimotělního krevního oběhu.
Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné pro léčení nebo prevenci žilní tromboembolie (tj. zúžení nebo uzavření žíly uvolněným trombem; zúžení nebo uzavření plicní arterie uvolněným trombem),
- 31 » · '···
·.. · '· kardiogenní tromboembolie (například zúžení nebo uzavření srdce uvolněným trombem), arteriární trombózy (tj. vytvoření trombu uvnitř tepny, který může způsobit infarkt tkáně zásobované touto tepnou), aterosklerózy (například aterosklerózy charakterizované nepravidelně distribuovanými lipidickými usazeninami) u savců, a pro snížení sklonu zařízení, která přicházejí do styku s krví, srážet krev.
Příklady žilní tromboembolie, které mohou být léčeny nebo jimž může být předcházeno sloučeninami podle vynálezu, zahrnují ucpání žíly, ucpání plicní arterie (plicní embolie), trombózu hluboké žíly, trombózu spojenou s rakovinou a chemoterapií rakoviny, trombózu zděděnou s trombofilními nemocemi jako jě deficience proteinu C, deficience proteinu S, deficience antithrombinu Iii a faktoru V Leiden, a trombózu v důsledku získaných trombofilních poruch jako je systémová lupus erythematosus (zánětlivé onemocnění pojivové tkáně). Co se týče žilní tromboembolie, sloučeniny podle vynálezu jsou také použitelné pro uchovávání průchodnosti katetrů zasahujících do těla.
Příklady -kardiogenní tromboembolie, které mohou být léčeny nebo kterým je možno zabránit sloučeninami podle vynálezu, zahrnují tromboembolickou mrtvici (uvolněný trombus způsobí neurologické postižení související s nesprávným krevním zásobením mozku), kardiogenní tromboembolii spojenou s fibrilací síní (rychlé, nepravidelné záškuby svalových fibril horní srdeční komory), kardiogenní tromboembolie spojená se srdečními protézami chlopní jako jsou mechanické srdeční chlopně, a kardiogenní tromboembolie spojená s onemocněním srdce.
Mezi příklady arteriární trombózy patří nestabilní angína (těžká svíravá bolest na prsou srdečního původu), infarkt myokardu (odumření buněk srdečního svalu v důsledku nedostatečného zásobování krví), ischemické srdeční onemocnění (místní anemie v důsledku ucpání (jako je zúžení arterie) zásobování krví), reokluze
- 32 v průběhu nebo po perkutánní transluminální koronární angioplastice, restenóza po perkutánní transluminální koronární angioplastice, ucpání štěpů při bypassu koronární arterie a okluzivní cerebrovaskulární onemocnění. Vzhledem k arteriární trombóze jsou sloučeniny podle vynálezu použitelné pro udržování průchodnosti arteriovenózních kanyl.
Mezi příklady atherosklerózy patří arterioskleróza.
Příklady zařízení, která přicházejí do styku s krví, zahrnují cévní štěpy, stenty, ortopedické protézy, srdeční protézy a systémy mimotělního oběhu.
Inhibitory thrombinu podle vynálezu mohou být podávány v orálních formách jako jsou tablety, kapsle (kde každá tato forma zahrnuje formulace s prodlouženým uvolňováním nebo opožděným uvolňováním), pilulky, prášky, granule, elixíry, tinktury, suspenze, sirupy a emulze. Podobně mohou být podávány intravenózně (jednorázově nebo infuzí), intraperitoneálně, subkutánně nebo intramuskulárně, kde všechny tyto formy jsou dobře známé odborníkům v oboru farmacie. Účinné, ale netoxické množství požadované sloučeniny může být použito jako antiagregační prostředek. Pro léčbu tvorby fibrinu v oku mohou být sloučeniny podávány intraokulárně nebo místně, stejně jako orálně nebo parenterálně.
Inhibitory thrombinu mohou být podávány ve formě depotní injekce nebo implantovaného preparátu, které mohou být formulovány takovým způsobem, aby bylo dosaženo prodlouženého uvolňování účinné slložky. Účinná složka může být lisována do pelet nebo malých válečků a implantována subkutánně nebo intramuskulárně jako depotní injekce nebo implantáty. Implantáty mohou obsahovat inertní materiály jako jsou biologicky degradovatelné polymery nebo syntetické silikony, například materiál Silastic, silikonový kaučuk nebo jiné polymery vyroběné firmou Dow-Corning Corporation.
•0 ·
0·
0 0
-33- S 5* W 0 0
Inhibitory thrombinu mohou být také podávány ve formě liposomových dodávacích systémů, jako jsou malé jednolamelární váčky, velké jednolamelární váčky a vícelamelární váčky. Liposomy mohou být vytvořeny z řady fosfolipidů jako je cholesterol, stearylamin nebo fosfatidylcholiny.
Inhibitory thrombinu mohou být také dodávány s využitím monoklonálních protilátek jako individuálních nosičů, na které jsou molekuly sloučeniny navázány. Inhibitory thrombinu mohou být také svázány s rozpustnými polymery jako nosiči s cíleným dodáváním. Tyto polymery mohou zahrnovat polyvinylpyrrolidon, pyranový kopolymer, polyhydroxy-propyl-methakrylamid-fenol, polyhydroxyethyl-aspartamid-fenol, nebo polyethylenoxid-polylysin substituovaný palmytoylovými zbytky. Navíc mohou být inhibitory thrombinu navázány na skupinu biologicky degradovatelných polymerů použitelných při dosažení řízeného uvolňování léčiva, například kyselinu polymléčnou, kyselinu polyglykolovou, kopolymery kyseliny polymléčné a polyglykolové, polyepsilonkaprolakton, kyselinu polyhydroxymáselnou, polyorthoestery, polyacetaly, polydihydro-pyrany, polykyanoakryláty a zesítěné nebo anfipatické blokové kopolymery hydrogelů.
Dávkovači režim použití inhibitorů thrombinu se volí podle řady faktorů včetně typu, druhu, věku, hmotnosti, pohlaví a lékařského stavu pacienta; vážnosti léčeného stavu; cesty podávání; ledvinové a jaterní funkce pacienta; a konkrétní použité sloučeniny nebo její soli. Lékař nebo veterinární lékař zkušený v oboru může snadno určit nebo předepsat účinné množství léčiva požadované pro prevenci, zlepšení stavu nebo zastavení postupu onemocnění.
Orální dávky inhibitorů thrombinu, jestliže se používají pro uvedené účinky, se ubou pohybovat v rozmezí mezi přibližně 0,01 mg na kg tělesné hmotnosti za den (mg/kg/den) a přibližně 30 mg/kg/den, s výhodou 0,025 mg/kg/den až 7,5 mg/kg/den, výhodněji
- 34 ·· · • · · • · · · ·· ·· • ·*·· ··
0,1 mg/kg/den až 2,5 mg/kg/den, a nejvýhodněji 0,1 mg/kg/den až 0,5 mg/kg/den (pokud není uvedeno jinak, množství účinných složek jsou vztažena na volnou bázi). Například pacient o hmotnosti 80 kg by dostal mezi přibližně 0,8 mg/den a 2,4 g/den, s výhodou 2 mg/den až 600 mg/den, výhodněji 8 mg/den až 200 mg/den, a nejvýhodněji 8 mg/den až 40 mg/kg/den. Vhodně připravěný farmaceutický prostředek pro podávání jednou denně by tedy obsahoval mezi 0,8 mg a 2,4 g, s výhodou mezi 2 mg a 600 mg, výhodněji mezi 8 mg a 200 mg, a nejvýhodněji mezi 8 mg a 40 mg, např. 8 mg, 10 mg, 20 mg a 40 mg. Inhibitory thrombinu mohou být s výhodou podávány v dělených dávkách dvakrát, třikrát nebo čtyřikrát za den. Pro podávání dvakrát denně by vhodně připravený farmaceutický prostředek obsahoval mezi 0,4 mg a 1,2 g, s výhodou mezi 1 mg a 300 mg, výhodněji mezi 4 mg a 100 mg, a nejvýhodněji 4 mg a 20 mg, např. 4 mg, 5 mg, 10 mg a 20 mg.
Při intravenózním podávání by pacient dostal účinnou složku v množstvích dostatečných pro dodání mezi 0,025 až 7,5 mg/kg/den, s výhodou 0,1 až 2,5 mg/kg/den, výhodněji 0,1 až 0,5 mg/kg/den. Tato množství mohou být podávána celou řadou vhodných způsobů, například ve formě velkých objemů s nízkými koncentracemi účinné složky V delším časovém období, nebo několikrát za den, malých objemů vysokých koncentrací účinné složky v průběhu krátkého období za den, například jednou denně. Běžná intravenózní formulace může být typicky připravena s koncentrací účinné složky mezi přibližně 0,01 až 1,0 mg/ml, například 0,1 mg/ml, 0,3 mg/ml, a 0,6 mg/ml, a může být podávána v denních množstvích mezi 0,01 ml/kg hmotnosti pacienta a 10,0 ml/kg hmotnosti pacienta, například 0,1 ml/kg, 0,2 ml/kg, 0,5 ml/kg. V jednom příkladu dostane pacient s hmotností 80 kg, kterému se podává 8 ml dvakrát za den intravenózní formulace s koncentrací účinné složky 0,5 mg/ml, 8 mg účinné složky za den. Jako pufry mohou být použity kyselina glukuronová, kyselina Lmléčná, kyselina octová, kyselina citrónová nebo jakákoli
- 35 farmaceuticky přijatelná kyselina/konjugovaná báze s vhodnou pufrační kapacitou v rozmezí pH přijatelném při intravenózním podávání. Při volbě vhodného pufru a pH formulace by měl být též brán ohled na rozpustnost léčiva.
Sloučeniny mohou být také podávány v intranazální formě místním použitím vhodných intranazálních vehikul nebo transdermálními cestami s použitím takových forem transdermálních kožních náplastí, které jsou známé odborníkům v oboru. Při podávání pomocí transdermálního dodávacího systému bude podávání dávky v průběhu dávkovacího režimu samozřejmě kontinuální spíše než přerušované.
Inhibitory thrombinu.se typicky podávají jako účinné složky ve směsi s vhodnými farmaceutickými ředivy, pomocnými látkami nebo nosiči (zde budou souhrnně označovány jako „nosné“ materiály), vhodně volenými s ohledem na zamýšlenou formu podávání, tj. orální tablety, kapsle, elixíry, sirupy apod., a v souladu s běžnou farmaceutickou praxí.
Například pro orální podávání ve formě tablety nebo kapsle může být účinná složka léčiva kombinována s orálním, netoxickým, farmaceuticky přijatelným inertním nosičem jako je laktóza, škrob, sacharóza, glukóza, . methylcelulóza, stearan hořečnatý, hydrogenfosforečnan vápenatý, síran vápenatý, mannitol, sorbitol apod.; pro orální podávání v kapalné formě mohou být složky orálního léčiva kombinovány s jakýmkoli orálním, netoxickým farmaceuticky přijatelným inertním nosičem jako je ethanol, glycerol, voda apod. Navíc, tam kde je to žádoucí nebo nezbytné, mohou být do směsi přidána vhodná pojivá, kluzné látky, dezintegrační látky a barviva. Mezi vhodná pojivá patří škrob, želatina, přírodní cukry jako je glukóza nebo beta-laktóza, kukuřičná sladidla, přírodní a syntetické gumy jako je akácie, tragakant nebo alginát sodný, karboxymethylcelulóza, polyethylenglykol, vosky apod. Kluzné látky používané v těchto • · • · *
·♦ dávkovačích formách zahrnují oleát sodný, stearatá sodný, stearát hořečnatý, benzoát sodný, acetát sodný, chlorid sodný apod. Mezi rozvolňovadla patří bez omezení škrob, methylcelulóza, agar, bentonit, xanthanová guma apod.
Předkládaný vynález také zahrnuje způsob léčení zánětlivého onemocnění u pacienta, který zahrnuje působení prostředkem obsahujícím sloučeninu podle vynálezu na pacienta. Mezi tato onemocnění patří bez omezení nefritida, systémová lupus erythemátosus, revmatoidní artritida, glomerulonefritida a sarkoidóza.
Vynález také zahrnuje způsob léčení zánětlivého onemocnění u pacienta podáváním kombinace obsahující sloučeninu podle vynálezu a NSAID, např. inhibitor COX-2, pacientovi. Mezi tato onemocnění patří bez omezení nefritida, systémová lupus erythemátosus, revmatoidní artritida, glomerulonefritida, vaskulitida a sarkoidóza.
Předkládaný vynález zahrnuje také způsob zmírnění bolesti, horečky a zánětu u řady stavů jako je nefritida, systémová lupus erythemátosus, revmatoidní artritida, glomerulonefritida, sarkoidóza, revmatická horečka, příznaky spojené s chřipkou nebo jinými virovými infekcemi, nachlazení, bolesti kříže a zad, bolestivá menstruace, bolest hlavy, bolest zubů, podvrtnutí a vymknutí, myositida, neuralgie, synovitida, artritida, včetně degenerativního onemocnění kloubů revmatoidní artritidou (osteoartritida), dna a ankylózní spondylitida, bursitida, popáleniny, úrazy, bolesti po chirurgických a zubních zákrocích u pacienta podáváním terapeuticky účinného množství sloučeniny podle vynálezu pacientovi. Inhibitory thrombinu mohou být také použitelné pro léčení demence včetně presenilní a senilní demence, a zvláště demence spojené s Alzheimerovou chorobou.
U zánětlivých onemocnění, kde převažuje tvorba fibrinu, může být fibrin příčinou patologického stavu. Fibrin slouží jako matrice, na kterou mohou migrovat zánětlivé buňky a na kterou se tyto buňky
- 37 • · · * · · · · • · 9··· 9 · 9999 • · 9 · 9 9 9 ·· · »·9 9999 99 mohou přichytit, viz Sherman a další, 1977 J. Exp. Med. 145: 76 - 85; Altieri a další, 1986 J. Clin. Invest. 78: 968 - 976; Wright a další, 1983 Proč. Nati. Acad. Sci. 85: 7734 - 7738; Altieri a další, 1993 J. Biol. Chem. 268; 1847 - 1853. Fibrin také zvyšuje expresi zánětlivého cytokinů IL-1 beta a snižuje expresi antagonisty receptoru IL-1 lidskými mononukleárními buňkami periferní krve, viz Perez 1995, J. Immunol.
154: 1879 - 1887. Antikoagulanty warfarin a heparin oslabují hypersenzitivitní reakce zpožděného typu a experimentální nefritidu u zvířat, viz Jasain a další, Immunopathogenesis of Rheumatoid Arthritis, ed. G. S. Panayi a další, Surrey, UK, Reedbooks, Ltd. a Halpern a další, 1965, Nátuře 205: 257 - 259. Enzymatická defibrinace způsobuje snížení stupně experimentální nefritidy (Naish a další, 1972, Clin. Sci. 42: 643 - 646), systémové lupus erythematosus (Col a další, 4,9.90, Kidney Int. 37: 29 - 35), a revmatoidní artritidy (viz Busso a další, 1998, J. Clin. Invest. 102: 41 - 50) u zvířat, a glomerulonefritidy u člověka (viz Kim a další, 1988, Q. J. Med. 69: 879 - 905). Navíc indukuje intraartikulární injekce fibrinu artritidu u králíků imunizovaných fibrinem (Dumonde a další, 1961, British Journal of Experimental Pathology XLIII: 373 - 383), a artritida indukovaná antigenem u myší je vyvolána u myší deficientních na urokinázu, jestliže dojde ke snížení fibrinolýzy synoviálního fibrinu (viz Busso a další, 1998, J. Clin. Invest. 102: 41 - 50).
U onemocnění, kde je významné ukládání fibrinu, jako je bez omezení revmatoidní artritida, systémová lupus erythematosus, glomerulonefritida, vaskulitida a sarkoidóza, dojde snížením rovnovážné koncentrace fibrinu podáním sloučeniny podle vynálezu ke snížení patologických zánětlivých odpovědí v souvislosti s těmito onemocněními.
Podobně sloučeniny podle vynálezu budou účinné jako částečná nebo úplná náhrada běžných látek NSAID v preparátech, ve kterých se v současnosti podávají spolu s dalšími látkami nebo složkami.
V dalších provedeních tedy vynález zahrnuje farmaceutické prostředky j
- 38 *· · · Φ • · Φ φ • · ΦΦΦΦ φ • · Φ
ΦΦ Φ ·« ··
Φ Φ Φ ·
ΦΦΦ • Φ Φ Φ
Φ Φ Φ
Φ ΦΦΦΦ φφ pro léčení zánětlivých onemocnění definovaných výše, obsahující netoxické farmaceuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu definované výše, a jednu nebo více dalších složek jako je další složka zmírňující bolest včetně acetaminofenu nebo fenacetinu; stimulační látka včetně kofeinu; antagonista H2, hydroxid hlinitý nebo hořečnatý, simetikon a látka snižující překrvení včetně fenylefrinu, fenylpropanolaminu, pseudoefedrinu, oxymetazolinu, efinefrinu, nafazolinu, xylometazolinu, propylhexedrinu nebo levodesoxyefedrinu; antitusika včetně kodeinu, hydrokodonu, karamifenu, karbetapentanu nebo dextramethorfanu; diuretikum; sedativní nebo nesedativní antihistaminikum. Vynález navíc zahrnuje způsob léčení zánětlivých onemocnění podáváním netoxického terapeuticky účinného množství sloučeniny podle vynálezu, popřípadě spolu s jednou nebo více takovými složkami jako byly uvedeny výše, pacientovi v případě potřeby.
Vynález také zahrnuje novou kombinační terapii zahrnující podávání terapeuticky účinného množství NSAID jako je inhibitor COX2 v kombinaci s terapeuticky účinným množstvím sloučeniny podle vynálezu savci a zvláště člověku. Kombinační terapie se používá pro léčení zánětlivých onemocnění.
Farmaceutické kombinace podle vynálezu obsahující sloučeninu podle vynálezu v kombinaci s NSAID jako je inhibitor COX-2, mohou být podávány v jediné farmaceutické dávce, která obsahuje jak sloučeninu podle vynálezu, tak i NSAID, stejně jako podávání každé účinné složky ve své vlastní oddělené farmaceutické dávce. Jestliže se používá oddělených dávek, sloučenina podle vynálezu a NSAID mohou být podávány v podstatě současně, tj. souběžně nebo v oddělených časech, tj. postupně. Termín „farmaceutická kombinace podle vynálezu“ má zahrnovat všechny tyto režimy. Podávání těmito různými způsoby je vhodné pro předkládaný vynález, pokud se farmaceutický účinek sloučeniny podle vynálezu a NSAID realizuje u pacienta v podstatě ve stejnou dobu. Prospěšný účinek se fcfc · • · · * fcfcfcfc • · • »· fcfc • · · fc fc fcfc • 9 9 9 • fcfcfcfc • · fcfc
999 fcfcfcfc 99 9 s výhodou dosahuje, jestliže jsou cílové koncentrace v krvi každé účinné složky udržovány v podstatě stejnou dobu. Je výhodné, jestliže sloučenina podle vynálezu a NSAID se podávají souběžně v dávkování jednou denně; zahrnuta jsou však i odlišná dávkovači schémata, jako například podávání sloučeniny podle vynálezu jednou denně a NSAID jednou, dvakrát nebo vícekrát za den, nebo NSAID jednou denně a sloučeniny podle vynálezu jednou, dvakrát nebo vícekrát za den. Výhodná je jediná orální dávka složená jak ze sloučeniny podle vynálezu, tak i NSAID. Prostředek s jednou dávkou poskytne pacientovi pohodlí.
Předkládaný vynález také poskytuje farmaceutické prostředky složené z terapeuticky účinného množství NSAID nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli v kombinaci s terapeuticky účinným množstvím sloučeniny podle vynálezu . nebo její farmaceuticky přijatelné soli, a farmaceuticky přijatelného nosiče. Jedním provedením prostředků podle vynálezu je jednoduchý prostředek upravený pro orální podávání, složený z terapeuticky účinného množství inhibitoru COX-2 v kombinaci s terapeuticky účinným množstvím sloučeniny podle vynálezu a farmaceuticky přijatelného nosiče. Kombinace může být také podávána v oddělených dávkových formách, kde každá obsahuje jednu z účinných složek. Při podávání v oddělených dávkových formách se oddělené dávkové formy podávají takovým způsobem, že prospěšný účinek každé účinné složky se u pacienta projevuje v podstatě ve stejnou dobu.
Mezi běžné látky NSAID patří salicyláty jako je aspirin, salicylát sodný, cholinsalicylát, kyselina salicylová, diflunisal a salsalát; kyseliny indoloctové jako je indomethacin a sulindac; pyrazoly jako je fenylbutazon, oxyfenbutazon; kyseliny pyrrolalkanové jako je tolmetin; kyseliny fenyloctové jako je ibuprofen, feroprofen, flurbiprofen a ketoprofen; fenamáty jako je kyselina mefanamová a meclofenamát; oxicamy jako je piroxicam; a naftalenoctové kyseliny jako je naproxen.
- 40 Mezi látky NSAID patří také inhibitory cyklooxygenázy jako jsou inhibitory COX-1 a COX-2.
S použitím testu na COX-1 v úplné lidské krvi a testu na COX-2 v úplné lidské krvi popsaného v C. Brideau a další, Inflamm. Res. 45: 68 - 74 (1996), které jsou zahrnuty odkazem, mají s výhodou sloučeniny hodnotu IC50 pro cyklooxygenázu-2 nižší než 2 μΜ v testu na COX-2 v úplné lidské krvi a hodnotu IC50 pro cyklooxygenázu-1 větší než přibližně 5 μΜ v testu na COX-1 v úplné lidské krvi. Sloučeniny mají také s výhodou poměr selektivity inhibice • cyklooxygenázy-2 k inhibicí cyklooxygenázy-1 alespoň 10, a výhodněji alespoň 40. Výsledná selektivita může ukazovat na schopnost snížit výskyt běžných vedlejších účinků indukovaných NSAID.
Inhibitor cyklooxygenázy-2 může být podáván v dávkách až do běžných dávek používaných pro NSAID. Vhodné dávky budou záviset na protizánětlivém účinku zvoleného inhibitoru cyklooxygenázy-2, ale typicky budou vhodné hladiny přibližně 0,001 až 50 mg/kg za den, s výhodou 0,005 až 30 mg/kg za den, a zvláště 0,05 až 10mg/kg za den. Sloučenina může být podávána v režimu až šestkrát za den, s výhodou jednou až čtyřikrát za den, a zvláště jednou za den.
Dávkovači režim využívající sloučeninu podle vynálezu v kombinaci s látkou NSAID se volí podle řady faktorů, včetně typu, druhu, věku, hmotnosti, pohlaví a lékařského stavu pacienta. Vážnosti léčeného onemocnění; způsobu podávání; ledvinové a jaterní funkce t pacienta; a konkrétní použité sloučeniny nebo její soli nebo esteru.
Protože se používají dva prostředky s různou aktivitou společně v kombinační terapii, musí se také brát v úvahu účinnost každé z těchto látek a interaktivní účinky dosažené jejich vzájemnou kombinací. Zvážení těchto faktorů pro určení terapeuticky účinných nebo preventivně účinných množství potřebných pro prevenci, zlepšení stavu nebo zastavení postupu léčeného stavu, spadá do rámce úsudku klinika s obvyklou zkušeností v oboru.
-41 Podávání kombinace léčiv pacientovi zahrnuje jak podávání samotným pacientem, tak i podávání pacientovi jinou osobou.
Další účinné složky mohou být používány v kombinaci se sloučeninou podle vynálezu ve formulaci jediné dávky, nebo mohou být podávány pacientovi v oddělených dávkách, které umožní současné nebo postupné podávání. Příklady dalších účinných složek, které mohou být použity, zahrnují inhibitory HMG-CoA syntázy; inhibitory skvalenepoxidázy; inhibitory skvalensyntetázy (známé také jako inhibitory skvalensyntázy), inhibitory acylkoenzym A: cholesterolacyltransferázy (ACAT); probukol; niacin; fibráty jako je klofibrát, fenofibrát a gemfibrizol; inhibitory absorpce cholesterolu; sekvestrační látky žlučových kyselin; induktory receptoru LDL (lipoprotein s nízkou hustotou); vitamin B6 (známý také jako pyridoxin) a jeho farmaceuticky přijatelné soli jako je HCI sůl; vitamin B12 (známý také jako'kyanokobalamin); látky blokující β-adrenergní receptor; kyselina listová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester jako je sodná sůl a methylglukaminová sůl; a antioxidační vitaminy jako je vitamin C a E a betakaroten.
Inhibitory thrombinu mohou být také podávány spolu s vhodnými látkami působícími proti destičkám, včetně bez omezení antagonistů fibrinogenového receptoru (například pro léčení nebo prevenci nestabilní angíny nebo pro prevenci reokluze po angioplastice a restenózy), antikoagulantů jako je aspirin, trombolytických prostředků jako jsou aktivátory plasminogenu nebo streptokináza pro dosažení synergických účinků při léčbě různých patologických stavů cév, nebo prostředků pro snížení hladiny lipidů včetně antihypercholesterolemik (například inhibitory HMG-CoA reduktázy jako je lovastatin a simvastatin, inhibitory HMG-CoA syntházy atd.) pro léčení nebo prevenci atherosklerózy. Prospěch ze společného podávání antagonistů fibrinogenového receptoru a inhibitorů thrombinu by mohly mít například pacienti trpící onemocněním koronární arterie a pacienti po angioplastice. Inhibitory thrombinu také zvyšují účinnost
trombolytické reperfuze zprostředkované aktivátorem tkáňového plasminogenu. Inhibitory thrombinu mohou být podávány po vytvoření trombu jako první a aktivátor tkáňového plasminogenu nebo aktivátor jiného plasminogenu se podává později.
Typické dávky inhibitoru thrombinu podle vynálezu v kombinaci s jinými vhodnými prostředky proti destičkám, . antikoagulačními prostředky nebo trombolytickými prostředky mohou být stejné jako dávky inhibitorů thrombinu podávané bez společného podávání s dalšími látkami proti destičkám, antikoagulačními látkami nebo trombolytickými látkami, nebo mohou být podstatně nižší než dávky inhibitorů thrombinu podávaného bez společného /podávání s dalšími látkami proti destičkám, antikoagulačními látkami nebo trombolytickými látkami, v závislosti na léčebných potřebách jednotlivého pacienta.
Následující syntetické metody mohou být použity pro přípravu sloučenin podle předkládaného vynálezu:
Sloučeniny s obecnou strukturou
kde W, X a R3 mají výše uvedené významy a A je fluoropyridyl, mohou být připraveny reakcí
O
za podmínek vhodných pro vytvoření amidové vazby mezi kyselinou a aminem.
Vhodné výchozí materiály ve formě karboxylových kyselin
mohou' být připraveny následujícími postupy popsanými .v Sanderson a další, WO 97/40024, zvláště metoda 1 až krok F a odpovídající příklad I, metoda 2 a odpovídající příklad lil, metoda 3 až .krok E a odpovídající příklad V, a metoda 5 až krok E a odpovídající příklad LXXXll, na str. 29 - 58 a 108 - 111, jejichž obsah je tímto zařazen odkazem. Alternativně mohou být připraveny použitím ethyl-3-brom-6-methylpyrazin-2-on-1-acetátu (viz Sanderson a další, WO 99/11267, sloučenina 7-4, str. 34 - 37, jehož obsah je tímto zařazen odkazem, označováno jako sloučenina „A“) v kondenzační reakci s W-NH2, s následujícím zmýdelněním, které poskytne odpovídající kyselinu.
Sloučeniny se potom vytvoří reakcí karboxylové kyseliny s
ΗζΝ-'Υ Ίί
F • '· • · · • · · · «
X
může být například 2-aminomethyl-3-fluorpyridin (označuje se jako sloučenina „B“) a příbuznými fluoropyridinovými deriváty pro získání hotového produktu. 2-Aminomethyl-3-fluorpyridin se připravuje následovně;
• · fTYF H^Pd-C fYF 2HCI 'r-f ^CN B0H' 276 kPa >7\^NH2
Syntéza 2-aminomethyl-3-fluorpyridinu začíná katalytickou redukcí 2-kyano-3-fluorpyridinu (Sakamoto a další, Chem. Pharm. Bull. 33(2) 565 - 571 (1985)) s použitím paladia na uhlí, za získání 2-aminomethyl-3-fluorpyridinu B jako dihydrochloridové soli.
·. Vazba 2-aminomethyl-3-fluorpyridinu B a kyseliny 3-(2,2-difluor-2-(2-pyridyl)ethylamino)-6-methylpyrazin-2-on-1-octové se provádí v DMF s použitím EDC, HOBT a triethylaminu. Přídavek vody vysráží produkt, který se potom čistí chromatografií na silikagelu za získání sloučeniny uvedené v názvu jako mírně zabarvené pevné látky. Převedení na hydrochloridovou sůl může být prováděno zpracováním ethylacetátového roztoku dvěma ekvivalenty 1M HCI v ethylacetátu a následnou filtrací.
2-Aminomethvl-3-fluorpyridin (B) jako dihydrochloridová sůl
Míchaný roztok 6,11 g (50,1 mmol) 2-kyano-3-fluorpyridinu v 250 ml ethanolu a 12,5 ml (150 mmol) konc. HCI byl hydrogenován na.1,90 g 10% palladia na uhlí při 276 kPa 16 hod. Katalyzátor byl odstraněn filtrací a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku. Získaná pevná látka byla zředěna acetonitrilem a zfiltrována za získání 8,0 g sloučeniny uvedené v názvu jako bělavé pevné látky: 1H NMR (CD3OD) δ 8,48 (d, 1H, 4,8 Hz), 7,69 (td, 1H, 9,2, 1,1 Hz), 7,68 (ddd, 1 H, 8,8, 4,4, 4,4 Hz), 4,34 (s, 2 H).
Typicky mohou být vytvořeny amidové vazby ve fázi roztoku za získání konečného produktu, ale namísto toho je možno použít syntézu na pevné fázi klasickými Merrifieldovými technikami. Typickou praxí je také přidání a odstranění jedné nebo více ochranných skupin.
Sloučeniny s odlišnými skupinami na proměnné A mohou být připraveny vazbou alternativních komerčně dostupných aminových derivátů
kde Y1 a Y2 jsou jak definováno výše, s použitím, vazebného postupu popsaného pro reakci
za vytvoření karboxylové kyseliny. Alternativní aminové deriváty a způsoby výroby aminových derivátů jsou známé odborníkům v oboru a jsou popsané dále.
1) Sloučenina je komerčně dostupná.
2)
a rovněž například
M, 2 1) MCPBA .
Y' 2) TMSCN, Et3N Y1
LiAlHz
HoN
Pokud není uvedeno jinak, všechna stanovení NMR se provádějí při frekvenci 400 MHz.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
3-Fluor-2-pvridvlmethyl-3-(2,2-difluor-2-(2-pyridyl)ethvlamino)-6-methylpyrazin-2-on-1-acetamid
1) n-Bul_i/Et2O
2) diethyloxalát
ch3
anhydrid kyseliny trifluoroctové
CH2CI2 oso2cf3
NaN-:
DMF
1-4
H2/Pd-C — >EtOAc,. 0,1 MPa
NH-
Syntéza 2,2-difluor-2-(2-pyridyl)ethylaminu 1-6 zahrnuje vytvoření 2-lithiopyridinu z 2-bromopyridinu v etheru, a následnou reakci s diethyloxalátem za získání 2-pyridylketoesteru U_. Působení nadbytkem diethylaminosulfurtrifluoridu poskytne ethyldifluor-2-pyridyiacetát 1-2, který se redukuje bez čištění použitím borohydridu Výsledný 2,2-difluor-2-pyridylethanol 1Π3 se sodného.
- 50 chromatograficky čistí a převádí na odpovídající triflát 1-4 pomocí anhydridu kyseliny trifluoroctové a 2,6-di-t-butyl-4-methylpyridinu jako báze. Surový triflát se potom ponechá reagovat s azidem sodným v DMFza získání 2,2-difluor-2-pyridylethylazidu 1-5, který se také čistí chromatografií na silikagelu. Redukce azidu katalytickou hydrogenací poskytne 2,2-difluor-2-pyridylethylamin 1-6.
Kondenzace tohoto materiálu s ethyl-3-brom-6-methylpyrazin-2-on-1-acetátem A ve směsi toluen/ethanol poskytne ethyl-3-(2,2-difluoř-2-(2-pyridyl)ethylamino)-6-methylpyrazin-2-on-1-acetát 1 -?
Zmýdelnění této látky poskytne meziprodukt kyselinu 3-(2,2-difluor-2-(2-pyridyl)ethylamino)-6-methylpyrazin-2-on-1 -octovou 1-8.
EDC/HOAT
DMF/NMM
1-9
Vazba 2-aminomethyl-3-fluorpyridinu B a kyseliny 3-(2,2-difluor-2-(2-pyridyl)ethylamino)-6-methylpyrazin-2-on-1-octové 1-8 se provádí v DMF použitím EDC, HOAT a N-methyimorfolinu. Přidání vody vysráží produkt, který se potom čistí chromatografií na silikagelu za získání sloučeniny uvedené v názvu jako mírně zbarvené pevné látky.
Konverze na hydrochloridovou sůl může být prováděna působením dvou ekvivalentů TM HCI v ethylacetátu na ethylacetátový roztok sloučeniny a následnou filtrací.
Ethyl 2-pvridinoylformát (1-1)
K míchanému roztoku 20 ml (210 mmol) 2-brompyridino v 500 ml suchého etheru při -78 °C pod Ar bylo přidáno 85 ml 2,5M roztoku nbutyllithia v hexanu velmi pomalým proudem. Po míchání v chladu 30 min byl roztok převeden v průběhu 5 min pomocí dvou jehel do míchaného roztoku s teplotou 0 °C 100 ml (736 mmol) diethyloxalátu v 1,0 I suchého etheru pod Ar. Po míchání 2 hod v chladu byla reakční směs promyta 600 ml nasyceného NaHCO3, vodou a roztokem soli: Roztok byl sušen nad MgSCL a rozpouštědla byla zakoncentrována za sníženého tlaku za poskytnutí červeného oleje, který byl čištěn chromatografií na SiO2 (10x15 cm) s použitím gradientu 1 : 4 až 35 : 65 EtOAc-hexany. Frakce obsahující tento produkt byly zakoncentrovány za sníženého tlaku za získání látky 1-1 jako červenavého oleje: 1H NMR (CDCI3) δ 1,42 (t, 3H), (m, 2H), 7,55 - 7,6 (m, 1H), 7,9 - 7,95 (m, TH), 8,11 (d, 1H), 8,78 (d, 1H).
Ethvl-difluor-2-pyridvlacetát (1-2)
Míchaný roztok 22 g (123 mmol) ethyl-2-pyridinoylformátu 1-1 a 75 g (465 mmol) diethylaminosulfurtrifluoridu (DAST) byl zahříván na 55 °C pod Ar přes noc. Protože reakce nebyla úplná, bylo přidáno 5 g dalšího DAST a reakční směs byla zahřívána dalších 24 hod. Reakční směs byla zahřáta na teplotu místnosti a vlita velmi pomalu do míchané směsi 1 kg ledu, 400 ml ethylacetátu a 500 ml nasyceného NaHCO3. Po přidání byla směs zalkalizována přidáním pevného NaHCO3. Vodná vrstva byla extrahována EtOAc a spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným NaHCO3, roztokem soli, sušeny nad i
- 52 Na2SO4 a rozpouštědla byla zakoncentrována za sníženého tlaku za získání látky 1-2 jako hnědého oleje: 1H NMR (CDCI3) δ 1,35 (t, 3H), 4,35 - 4,4 (m, 2H), 7,4 - 7,45 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,45 (d, 1H).
2.2- Difluor-2-(2-pyridvl)ethanol (1-3)
K míchanému roztoku. 19,5 g (97 mmol) ethyl-d ifluor-2-pyridylacetátu 1-2 ve 200 ml absolutního ethanolu při 0 °C bylo přidáno 4,42 g (116 mmol) borohydridu sodného po malých částech. Po 30 min byla reakce ukončena přidáním 50 ml nasyceného NH4CI. Reakční směs byla zakoncentrována za sníženého tlaku a zbytek byl rozdělen mezi 500 ml ethylacetátu a nasycený roztok NaHCO3. Organická vrstva byla promyta vodou, roztokem soli a sušena nad Na2SO4 a zakoncentrována za sníženého tlaku za poskytnutí hnědého oleje, který byl čištěn na SiO2 (10 x 17 cm), s použitím směsi 1 : 1 EtOAc-hexan. Po opakované chromatografii směsných frakcí byly všechny čisté frakce spojeny a zakoncentrovány za sníženého tlaku za získání látky 1-3 jako béžové krystalické pevrié látky: 1H NMR (CDCI3) δ 3,6 (t, 1H), 4,17 - 4,3 (m, 2H), 7,4 - 7,45 (m, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,84 7,91 (m, 1H), 8,61 (d, 1H).
2.2- Difluor-2-(2-pvridvl)ethyltrifluormethansulfonát (1-4)
K míchanému roztoku 5 g (31,4 mmol) 2,2-difluor-2-(2-pyridyl)-ethanolu 1-3 a 9,69 g (47,2 mmol) 2,6-di-t-butyl-4-methylpyridinu ve 110 ml methylenchloridu při -78 °C pod argonem bylo přidáno 7,93 ml (47,2 mmol) anhydridu kyseliny trifluoroctové po kapkách. Po 1 hod byla reakční směs zředěna 100 ml pentanu a zfiltrována. Filtrát byl zakoncentrován a znovu smísen s pentanem a zfiltrován. Zakoncentrování filtrátu poskytlo látku 1-4 jako hnědý olej, kontaminovaný 2,6-di-t-butyl-4-methylpyridinem: 1H NMR (CDCI3) δ
- 53 ·· · é 00 ·· 0 • · · · · · *· 0 0 · · • ·· · 0 · 0 · » • 000000 · 0 · · · · • 0 · · 0 · 0 ·
0 000 0000 ·· 000
5,12 (t, 2H), 7,45 - 7,5 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,86 - 7,94 (m, 1H), 8,65 (d, 1H).
2.2- Difluor-2-(2-pyridvl)ethylazide (1-5)
K míchanému roztoku 5,5 g 2,2-difluor-2-(2-pyridyl)ethyl-trifluormethansulfonátu 1-4 v 70 ml DMF bylo přidáno 6,74 g (104 mmol) azidu sodného pod Ar. Směs byla zahřívána na 60 °C přes noc. Druhá šarže byla vyrobena stejným způsobem, a po ochlazení na teplotu laboratoře byly obě reakční směsi vlity do 600 ml vody a extrahovány 3 x 500 ml etheru. Spojené extrakty byly promyty roztokem soli,, sušeny nad Na2SO4 a zakoncentrovány za sníženého tlaku za poskytnutí oleje, který byl čištěn na S1O2 (10 x 6 cm) s použitím směsi hexan 1 : 3 EtOAc-hexan a 1 : 1 EtOAc-hexan. Frakce obsahující produkt byly zakoncentrovány za sníženého tlaku, za poskytnutí 1-5 jako žlutého oleje: 1H NMR (CDCI3) δ 4,05 (t, 2H), 7,4 7,45 (m,1 H), 7,73 (d, 1Ή), 7,83 - 7,89 (m, 1H),.8,67 (d, 1H).
2.2- Difluor-2-(2-pyridyl)ethvlamin (1-6)
Míchaný roztok 100 mg 2,2-difluor-2-(2-pyridyl)ethylazidu 1-6 byl hydrogenován v 10 ml ethylacetátu na 100 mg 10% paladia na uhlí použitím balonu 1 hod. Katalyzátor byl odstraněn filtrací a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku. Tímto postupem bylo zredukováno 1,8 g (9,7 mmol) azidu, za získání látky 1-6 jako žlutého oleje: 1H NMR (CDCI3) δ 8,66 (d, 1H, 4,2 Hz), 7,82 (td, 1H, 7,7,
1,7 Hz), 7,68 (d, 1H, 8,1 Hz), 7,37 - 7,40 (m, 1H), 3,44 (t, 2 H, 14,3 Hz), 1,41 (brs, 2H).
- 54 ·· · 4 ·Φ «4
4 4 44 « · · φ · φ φ φ « φφφ • 4 4*·« 4 4 4 4 4 φ • 4 φ 4 Φ 4 φ * ····««· 44 ·
Ethvl-3-(2,2-difluor-2-(2-pvridvlethvlamino)-6-methvlpyrazin(1H)-2-on-1-acetát (1-7)
Roztok 7,13 g (45,1 mmol) 2,2-difluor-2-(2-pyridyl)ethylaminu a 12,4 g (45,1 mmol) ethyl-3-brom-6-methylpyrazinu(1 H)-2-on-1-acetátu byl zahříván při 125 °C v uzavřené trubce přes noc v 15 ml toluenu a 15 ml ethanolu. Reakční směs byla zakoncentrována a zbytek byl zředěn ethylacetátem, promyt 15% NaHCO3 a vodná vrstva byla zpětně propláchnuta třemi částmi ethylacetátu. Spojené organické vrstvy byly sušeny nad MgSO4 a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku za poskytnutí oleje, který byl čištěn chromatografií na SiO2 s použitím 50 : 50 hexanu-EtOAc za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bleděžluté pevné látky: 1H NMR (CDCI3) δ 8,67 (d, 1H, 4,8 Hz), 7,80 (t, 1H, 7,9 Hz), 7,68 (d, 1H, 7,9 Hz), 7,36 - 7,39 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,31 (br t, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,35 (td, 2H, 14,1, 6,6 Hz),
4,24 (q, 2H, 7,1 Hz), 2,11 (s, 3H), 1,29 (t, 3 H, 6,8 Hz).
Kyselina 3-(2,2-difluor-2-(2-pvridvlethvlamino)-6-methvlpyrazin(1 H)-2-on-1-octová (1-8)
K míchanému roztoku 9,67 g (27,5 mmol) ethyl-3-(2,2-difluor-2-(2-pyridylethylamino)-6-methylpyrazin(1 H)-2-on-1-acetátu ve 100 ml methanolu bylo přidáno 8,58 g (153,0 mmol) hydroxidu draselného ve 20 ml vody. Po 1 hod byl roztok zakoncentrován za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v 25 ml vody. roztok byl okyselen na pH = 7 s použitím 1,3M HCl, a zakoncentrován za sníženého tlaku za získání žluté pevné látky, obsahující chlorid draselný a sloučeninu uvedenou v názvu: 1H NMR (CD3OD) δ 8,65 (d, 1H, 4,7 Hz), 7,95 (td, 1H, 7,9, 1,8 Hz), 7,72 - 7,74 (m, 1H), 7,50 - 7,54 (m, 1H), 6,64 (d, 1H, 1,09 Hz), 4,78 (s, 2H), 4,31 (t, 2H, 14,1 Hz), 2,16 (s, 3H).
- 55 ·· · · ftft ·· • · ft · · · · · · • ftftft · · · « • · ftftftft ♦ · ft · · · • ftft · · · · • ft · ··· ftftftft ··
3-Fluor-2-pvridvlmethvl-3-(2,2-difluor-2-(2-pyridvl)ethylamino)-6-methylpyrazin-2-on-1-acetamid (1-9)
K míchanému roztoku 300,1 g (0,418 mmol) kyseliny 3-(2,2-difluor-2-(2-pyridylethylamino)-6-methylpyrazin(1 H)-2-on-1 -octové 1-8 a 99 mg (0,501 mmol) dihydrochloridu 2-aminomethyl-3-fluorpyridinu B ve 3 ml DMF bylo přidáno 50,0 mg (0,26 mmol) EDC, 35,0 mg (0,26 mmol) HOBT a 304 mg (3,0 mmol) triethylaminu. Po míchání po dobu 1 dne byly těkavé podíly odstraněny za sníženého tlaku. Vzniklý tmavý, olej byl zředěn ethylacetátem, promyt 5% NaHCO3 a vodná vrstva byla zpětně promyta třemi podíly ethylacetátu. Spojené organické vrstvy byly sušeny nad MgSO4 a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku za získání oleje, který byl čištěn chromatografii na SiO2 s použitím směsi 95 : 5 chloroform-MeOH za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bledežluté pevné látky;
1H NMR (CDCI3) δ 8,67 (dd, 1H, 0,7, 4,8 Hz), 8,31 (ddd, 1H, 1,3, 1,3,
4,6 Hz), 7,81 (ddd, 1H, 7 Hz), 7,69 (ddd, 1H, 0,9, 0,9, 8,1 Hz), 7,20 (br t, 1Hj, 7,37 (m, 2H), 7,23 (ddd, 1H, 8,6, 4,3, 4,3 Hz), 6,75 (d, 1H,
0,9 Hz), 6,34 (br t, 1H, 6,3 Hz), 4,73 (s, 2H), 4,63 (dd, 2H, 4,7, 1,6 Hz), 4,37 (td, 2H, 14,2, 6,5 Hz), 2,25 (d, 3H, 0,9 Hz).
Přeměna na dihydrochloridovou sůl může být provedena působením dvou ekvivalentů 4,0M HCl v dioxanu na dioxanový roztok a následným zakoncentrováním: 1H NMR (CD3OD) δ 8,71 (br d, 1H,
4,6 Hz), 8,56 (dd, 1H, 0,9, 5,3 Hz), 8,15 (ddd, 1H, 0,9, 8,9, 8,9 Hz),
8,05 (ddd, 1H, 1,6, 7,8, 7,8 Hz), 7,83 (d, 1H, 8,1 Hz), 7,81 (m, 1H),
7,61 (dd, 1H, 5,1, 7,3 Hz), 6,68 (d, 1H, 0,9 Hz), 4,88 (s, 2H), 4,74 (d,
2H, 1,3 Hz), 4,44 (t, 2H, 14,4 Hz), 2,25 (d, 3H, 0,8 Hz).
- 56 44 4
4 4
4 4 4 '4. 4 444
4 4 • 4 '4
444 444«
Příklad 2
Pomocí dále popisované syntézy byl připraven chlorpyrazinonovy derivát sloučeniny 1-9
2-2
HCl
HOAc
HN
POBr3 OEt DCE
Br
OEt
O 2-3
O 2-4
• « •» · ·· • · · ·· · « ···· · ··· _ £7 _ ·«····· · · · · ·
- U ί ··· · · ·· ·· « ··« ·«·· ·· ·
Ethyl-N-(ethvlkarboxvmethyl)oxamát (2-1)
Κ suspenzi ethylglycinu.HCl (38,4 g, 275 mmol) v 1,2-dichlorethanu (360 ml) byl přidán triethylamin (77,0 ml, 550 mmol) při
- 58 lil ·· · 8 ·» ·» • ·4 · · · · · · ···« · 4··
4 4444 4 4 4 · · ·
4 * 4 4 4 4
4 44* 4444 44 teplotě laboratoře. Po míchání 30 min byla heterogenní směs ochlazena na 0 °C a po kapkách byl přidáván ethyloxalylchlorid (30,3 ml, 275 mol) v průběhu 1 hod. Po ukončení přidávání byla chladicí lázeň odstraněna a reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře přes noc. Reakční směs byla zředěna vodou (250 ml) a vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla zpětně promyta dvěma částmi dichlormethanu (250 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty vodou (250 ml), roztokem soli (250 ml), sušeny nad MgSO4 a zakoncentrovány za poskytnutí oleje 2-1, který byl použit přímo v dalším kroku.
N-(Ethvlkarboxvmethvl)-N’-(2,2-dimethoxyl)oxamid (2-2)
K roztoku oxamátu (84,0 g, 414 mmol) 2-1 ve 2-propanolu (500 ml) byl najednou přidán aminoacetaldehyddimethylacetal (45,7 g, 435 mmol). Po míchání přes noc při teplotě laboratoře byla reakční směs zakoncentrována na hustý oranžový olej. Tato hustá kaše byla zředěna 2-propanolem (300 ml) a pevná látka byla rozbita špachtlí. Filtrace poskytla pevnou látku, která byla dále namočena dalším podílem 2-propanolu. Odstranění zbylého 2-propanolu bylo provedeno ve vysokém vakuu za získání světle oranžové pevné látky 2-2 (89,8 g): 1H NMR (CDCI3) δ 7,82 (br s, 1H), 7,50 (br s, 1H), 4,41 (t, 1H, 5,3 Hz),
4,24 (q, 2H, 7,1 Hz), 4,09 (d, 2H, 5,9 Hz), 3,47 (dd, 2H, 3,40 (s, 6H), 1,30 (t, 3 H, 7,1 Hz).
Ethyl-3-hvdroxvpyrazin(1 H)-2-on-1-acetát (2-3)
Roztok oxamidu (89,8 g, 343 mmol) 2-2, kyseliny octové (400 ml), a konc. HCl (2 ml) byl zahříván pod zpětným chladičem. Po 1 hod byla černá reakční směs zakoncentrována na hustý olej (pro úplné odstranění AcOH bylo použito vysoké vakuum), který byl zředěn EtOH (150 ml) a MeOH (150 ml). Škrábání hustého černého oleje
- 59 99 · · «· ·* • ·· φ * ··· • · · φ · · · · • ······ · Ο 9 9 9
9 9 · · · · ·· · ··· ·«·* ·9 · špachtlí vyvolalo vysrážení produktu. MeOH byl odstraněn na rotační odparce a zbývající kaše byla zfiltrována a opláchnuta EtOH (200 ml) za získání světlehnědé pevné látky. Rekrystalizace z EtOH (300 ml) za varu pod zpětným chladičem poskytla bělavý prášek 2-3: 1H NMR (CD3OD) δ 6,50 (d, 1H, 5,9 Hz), 6,36 (d, 1H, 5,9 Hz), 4,58 (s, 2H),
4.23 (q, 2H, 7,1 Hz), 1,28 (t, 3 H, 7,1 Hz).
Další surový dion mohl být získán po zakoncentrování matečného louhu.
Ethyl-3-brompyrazin(1H)-2-on-1-acetát (2-4)
Roztok hydroxypyrazinonu (25,0 g, 126 mmol) 2-3 a oxidobromidu fosforečného (37,9 g, 132 mmol) v 1,2-dichlorethanu (250 ml) byl zahříván pod zpětným chladičem. Po 8 hod byla reakční směs smíchána s nasyceným vodným Na2CO3 (250 ml) a míchána 1 hod. Směs byla zředěna vodou (100 ml) a dichlormethanem (100 ml), vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla zpětně promyta EtOAc (3 x 200 ml). Spojené organické podíly byly sušeny (MgSOJ, a zakoncentrovány za poskytnutí oleje, který byl skladován ve vysokém vakuu přes noc, za získání hnědé pevné látky 2-4: 1H NMR (CDCI3) δ 7,17 (d, 1H, 4,2 Hz), 7,07 (d, 1H, 4,2 Hz), 4,65 (s, 2H), 4,27 (q, 2H,
7,2 Hz), 1,31 (t, 3 H, 7,2 Hz).
Ethvl-3-(2,2-difluor-2-(2-pyridvlethvlamino)pyrazin(1H)-2-on-1-acetát (2^51
Roztok 4,80 g (30,4 mmol) 2,2-difluor-2-(2-pyridyl)ethylaminu,
4.24 ml (30,4 mmol) triethylaminu a 7,93 g (30,4 mmol) ethyl-3-brompyrazin(1H)-2-on-1-acetátu 2-4 byl zahříván na 120 °C v uzavřené trubce přes noc ve 12 ml toluenu a 4 ml ethanolu. Reakční směs byla zakoncentrována a zbytek byl rozdělen mezi dichlormethan a nasycený vodný roztok NaHCO3. Vodná vrstva byla zpětně promyta
- 60 - · · ··:· · : .· ·
8 8' 8888888 čtyřmi částmi dichlormethanu. Spojené organické vrstvy byly sušeny nad MgSCb a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku za poskytnutí oleje, který byl čištěn chromatografií na SiO2 s použitím gradientu 60 : 40 až 40 : 60 hexan-EtOAc za získání 2-5 jako žluté pevné látky; 1H NMR (CDCb) δ 8,67 (dd, 1H, 4,8, 0,7 Hz), 7,81 (ddd, 1H, 7,8, 7,8, 1,7 Hz), 7,69 (dd, 1H, 7,8, 1 Hz), 7,38 (dd, 1H, 5,1, 7,0 Hz), 6,86 (d, 1H, 4,8 Hz), 6,54 (br t, 1H, 5,9 Hz), 6,40 (d, 1H, 4,6 Hz), 4,54 (s, 2H), 4,38 (td, 2H, 14,0, 6,4 Hz), 4,24 (q, 2H, 7,1 Hz), 1,29 (t, 3H, 7,1 Hz).
Ethyl-3-(2,2-difluor-2-(2-pvridvlethvlamino)-6-chlorpyrazin(1 H)-2-on-1-acetát (2-6)
K míchanému roztoku 6,81 g (20,1 mmol) ethyl-3-(2,2-difluor-2-(2-pyridylethylamino)pyrazin(1 H)-2-on-1-acetátu 2-5 a 2,42 g (18,1 mmol) N-chlorsukcinimidu ve 100 ml 1,2-dichlorethanu, který byl zahříván pod zpětným chladičem, bylo přidáno dalších 242 mg (1,81 mmol) a 75 mg (0,56 mmol) NCS po 1 hod, popřípadě 1,5 hod. Po celkem 2,5 hod byl roztok ochlazen na teplotu laboratoře a rozdělen mezi dichlormethan (150 ml) a nasycený vodný NaHCO3 (200 ml). Vrstvy byly odděleny a vodná fáze byla zpětně promyta dichlormethanem (2 x 200 ml). Spojené organické vrstvy byly sušeny nad MgSO4 a roztok byl zakoncentrován na objem 10 ml. Tato kapalina byla nanesena přímo na kolonu SiO2 a eluována gradientem 65 ; 35 až 55 : 45 hexan-EtOAc za získání látky 2-6 jako žluté pevné látky: 1H NMR (CDCb) δ 8,68 (d, 1H, 4,8, Hz), 7,83 (ddd, 1H, 7,7, 7,7, 1,6 Hz), 7,9 (dd, 1H, 7,9 Hz), 7,40 (dd, 1H, 4,9, 7,3 Hz), 6,96 (s, 1H), 6,49 (br t, 1H, 5,9 Hz), 4,89 (s, 2H), 4,38 (td, 2H, 13,9, 6,5 Hz), 4,26 (q, 2H, 7,1 Hz), 1,30 (t, 3 H, 7,1 Hz).
• ·
-61 Kyselina 3-(2l2-difluor-2-(2-pvridvlethvlamino)-6-chlorpyrazin(1 H)-2-on-1-octová (2-7)
K míchanému roztoku 7,27 g (19,5 mmol) ethyl 3-(2,2-difluor-2-(2-pyridylethylamino)-6-chlorpyrazin(1H)-2-on-1-acetátu 2-6 ve 200 ml methanolu bylo přidáno 39 ml (39,0 mmol) 1M vodného hydroxidu drasselného. Po 3 hod byl roztok okyselen na pH = 7 koncentrovanou HCI, a zakoncentrován za sníženého tlaku (azeotropní destilací s PhCH3) za získání bílé pevné látky obsahující chlorid draselný a látku 2-7: 1H NMR (CD3OD) δ 8,64 (d, 1H, 4,8 Hz), 7,93 (ddd, 1H, 7,7, 7,7, 1,5 Hz), 7,70 (d, 1H, 8,0 Hz), 7,49 (dd, 1H, 5,2, 7,4 Hz), 6,80 (s, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,27 (t, 2H, 13,9 Hz).
3-Fluor-2-pvridvlmethvl-3-(2,2-difluor-2-(2-pyridvl)ethvlamino)-6-chlorpyrazin-2-on-1-acetamid (2-8)
Míchaný roztok 330 mg (0,536 mmol) kyseliny 3-(2,2-difluor-2-(2-pyridylethylamino)-6-chlorpyrazin(1H)-2-on-1-octové 2-7 a 160 mg (0,805 mmol) dihydrochloridu 2-aminomethyl-3-fluorpyridinu ve 2 ml DMF byl smíchán s 128 mg (0,67 mmol) EDC, 91 mg (0,67 mmol) HOAT a 0,30 ml (2,1 mmol) triethylaminu. Po míchání přes noc bylo přidáno 80 mg dihydrochloridu 2-aminomethyl-3-fluorpyridinu, 128 mg EDC, 91 mg HOAT a 0,08 ml (2,1 mmol) triethylaminu. Reakční směs byla míchána dalších 24 hod a těkavé podíly byly odstraněny ve vakuu. Zbytek byl zředěn nasyceným vodným NaHCO3 (10 ml) a vodou (15 ml) a zfiltrován, za získání světlehnědé pevné látky. Tento materiál byl čištěn chromatografií na SiO2 s použitím gradientu 1 : 99 až 5 : 95 MeOH-CH2CI2 za získání žluté pevné látky 2-8: 1H NMR (CDCI3) δ 8,67 (d, 1H, 4,6 Hz), 8,32 (d, 1H, 4,6 Hz), 7,81 (dd, 1H, 7,8, 6,4 Hz), 7,69 (d, 1H, 7,8 Hz), 7,41 - 7,37 (m, 2H), 7,27 - 7,22 (m, 2H), 6,97 (s, 1H), 6,49 (br t, 1H, 6,0 Hz), 4,93 (s, 2H), 4,66 (d, 2H, 4,0 Hz), 4,38 (td, 2H, 13,9, 6,5 Hz). Látka 2-8 se také nazývá 2-{3-[(2,2-difluor-2-(2-pyridyl)-ethyl)amino]-6-chlor-2-oxohydropyrazinyl}-N-{(3-fluor(2-pyridyl))• fc
-methylj-acetamid. Konverze na hydrochloridovou sůl může být provedena zředěním produktu ethylacetátem (2 ml) a smícháním s 5 ml 1,5M HCI v ethylacetátu, s následnou filtrací: 1H NMR (CD3OD) δ 8,72 (d, 1H, 4,6 Hz), 8,56 (dd, 1H, 0,9, 5,3 Hz), 8,16 - 8,11 (m, 2H), 7,87 (d, 1H, 8,1 Hz), 7,80 (ddd, 1H, 4,8, 4,8, 9,0 Hz), 7,68 (dd, 1H, 5,4, 7,2 Hz), 6,87 (s, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,74 (d, 2H, 1,1 Hz), 4,35 (t, 2H, 13,8 Hz).
Příklad 3
Dále popsanou syntézou byly připraveny thio-, sulfonylové a sulfinylové deriváty sloučeniny 2-7
Pd/C, HCI
MeOH 379 kPa H2
OB
MeS
H9N'
N
3-2
EDC, HOBT, DMF, NMM
A,-' .- .·'<«*.
3-5
- 64 2-Kvano-3-methvlthiopyridin (3-1)
Míchaný roztok 1,00 g (8,19 mmol) 2-kyano-3-fluorpyridinu a 0,631 g (9,01 mmol) thiomethoxidu sodného v 8 ml DMF byl míchán při teplotě laboratoře 1 hod. Reakční směs byla zředěna vodou (80 ml) a míchána 5 min. Získaná pevná látka byla zfiltrována a sušena ve vysokém vakuu za získání látky 3-1 jako bělavé pevné látky: 1H NMR (CDCI3) δ 8,46 (d, 1H, 4,6 Hz), 7,66 (d, 1H, 8,3Hz), 7,44 (dd, 1H, 4,6, 8,3Hz), 2,58 (s, 3H).
Dihydrochlorid 2-aminomethvl-3-methylthiopyridinu (3-2)
Míchaný roztok 659 mg (4,39 mmol) 2-kyano-3methylthiopyridinu 3-1 v 25 ml methanolu a 5 ml 6M vodné HCl byl hydrogenován na 659 mg 10% paladia na uhlí při tlaku 379 kPa 5 hod. Katalyzátor byl odstraněn filtrací a rozpouštědla byla zakoncentrována za sníženého tlaku. Získaný materiál byl zředěn methanolem a zakoncentrován (2 x) za získání 3-2 jako bělavé pevné látky: 1H NMR (CD3OD): δ 2,58 (s, 3 H), 4,28 (s, 2 H), 7,43 (m, 1 H), 7,86 (dd, J = 1,3 a 8,1 Hz, TH), 8,43 (dd, J = 1,3 a 4,8 Hz, 1H).
3-Methvlthio-2-pvridvlmethvl-3-(2,2-difluor-2-(2-pvridvl)ethylamino)-6-chlorpyrazin-2-on-1 -acetamid (3-3)
Míchaný roztok 545 mg (0,886 mmol) kyseliny 3-(2,2-difluor-2-(2-pyridylethylamino)-6-chlorpyraZin(1H)-2-on-1-octové 2-7 a 144 mg (0,930 mmol) dihydrochloridu 2-aminomethyl-3-methylthiopyridinu 3-2 v 9 ml DMF byl smísen se 178 mg (0,930 mmol) EDC, 126 mg (0,930 mmol) HOBT a 179 mg (1,77 mmol) NMM. Po míchání přes noc byla reakční směs rozdělena mezi EtOAc a 10% vodný NaHCO3 a nerozpustný materiál byl odfiltrován. Organická fáze byla promyta vodou, roztokem soli, sušena (MgSO4) a zakoncentrována. Tento zbytek a odfiltrovaná pevná látka byly spojeny a čištěny chromatografií
- 65 • 9 • ·
9« na SiO2 s použitím gradientu 1 : 99 až 5 : 95 MeOH-CHCb. Tento materiál byl rozpuštěn v 5 ml methanolu a byly přidány 3 kapky nasyceného ethanolického HCI. Zakoncentrování poskytlo 3-3 jako světležlutou pevnou látku: 1H NMR (De DMSO): δ 2,49 (nezřetelný s, 3 H), 4,22 (m, 2 H), 4,42 (d, J = 4,9 Hz, 2 H), 4,82 (s, 2H), 6,91 (s, 1 H), 7,34 (m, 2 H), 7,57 (m, 1 H), 7,70 (m, 2 H), 7,96 (m, 1 H), 8,32 (d, J = 3,9 Hz, 1 H), 8,69 (m, 2 H); HRMS (FAB) vypočteno C2oH2oCIF2N602S (M+1) 481,1019, nalezeno 481,0999.
3-Methvlsulfonvl-2-pvridylmethvl-3-(2,2-difluor-2-(2-pvridvl)ethyl-amino)-6-chlorpyrazin-2-on-1 -acetamid (3-4)
3-Methylthio-2-pyridylmethyl-3-(2,2-difluor-2-(2-pyridyl)ethyl-amino)-6-chlorpyrazin-2-on-1-acetamid (15 mg, 0,031 mmol) 3-3 byl suspendován v 2,5 ml methanolu a smísen s MCPBA (50 - 60%, 21,5 mg, 0,062 mmol). Po míchání 3 hod byl přidán další ekvivalent MCPBA (50 - 60%, 10,75 mg, 0,031 mmol). Reakční směs byla míchána přes noc a byl přidán nasycený vodný NaHCO3 až do dosažení neutrální reakce roztoku. Směs byla zakoncentrována a zbytek byl rozdělen mezi EtOAc a vodu. Organická fáze byla promyta vodou, roztokem soli, sušena (MgSO4) a zakoncentrována. Tento materiál byl čištěn chromatografii na SiO2 s použitím gradientu 1 : 99 až 3 : 97 MeOH-CHCh za získání látky 3-4: 1H NMR (CDCI3): δ 3,25 (s, 3 H), 4,38 (m, 2 H), 4,91 (s, 2H), 4,96 (d, J = 5,3 Hz, 2 H), 6,50 (t, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 7,26 (nezřetelný m, 1 H), 7,45 (m, 2 H), 7,70 (dd, 1 H), 7,84 (t, 1 H), 8,32 (d, 1 H), 8,67 (m, 2 H), 8,74 (t, 1 H); HRMS (FAB) vypočteno C20H20CIF2N6O4S (M+1) 513,0923, nalezeno
513,0895.
-66 ÍR,S1-3-Methylsulfinvl-2-pvridvlmethyl-3-(2,2-difluor-2-(2-pvridyl)-ethylamino)-6-chlorpyrazin-2-on-1-acetamid (3-5)
3-Methylthio-2-pyridylmethyl-3-(2,2-difluor-2-(2-pyridyl)ethyl-amino)-6-chlorpyrazin-2-on-1-acetamid (50 mg, 0,104 mmol) 3-3 byl suspendován v 8 ml methanolu a smíchán s MCPBA (50 - 60%, 35,9 mg, 0,104.mmol). Po míchání 1 hod byl přidáván NaHCO3 až do dosažení neutrální reakce roztoku. Směs byla potom čištěna HPLC za získání 3-5 jako bezbarvé pevné látky: 1H NMR (Βθ DMSO): δ 2,76 (s, 3 H), 4,21 (m, 2 H), 4,45 (m, 2 H), 4,76 (s, 2H), 6,90 (s, 1 H), 7,36 (m, 1 H), 7,55 (m, 1 H), 7,61 (m, 1 H), 7,69 (d, 1 H), 7,96 (t, 1 H), 8,25 (d, 1 H), 8,69 (m, 2 H), 8,96 (t, 1 H); HRMS (FAB) vypočteno C2oH2oCIF2N603S (M+1) 497,0969, nalezeno 497,0970.
Enantiomery byly rozděleny na koloně Chiralpak AD s elucí směsí 1 : 1 2-propanol : hexany/0,1% diethylamin (za získání enantiomeru s rychlejší elucí jako bezbarvé pevné látky) a potom směsí 7 : 3 2-propanol : hexany/0,1% diethylamin (za získání enantiomeru s pomalejší elucí jako bezbarvé pevné látky).
Příklad 4
Příprava hydrochloridu 3-fluor-2-pvridvlmethyl-3-(2,2-difluor-2-(2-pyridvl)ethvlamino)-6-kvanopvrazin-2-on-1-acetamidu (4-7)
Ν'
H
4-7
Krok A: Ethyl 6-formvl-3-hvdrbxvpyrazin(1 H)-2-on-1-acetát (4-1)
Suspenze hydroxypyrazinonu (5,0 g, 23,6 mmol) a oxidu seleničitého (2,62g, 23,6 mmol), v 1,4-dioxanu (100 ml) byla vařena pod zpětným chladičem 24 hod. Tmavá reakční směs byla ochlazena a zfiltrována přes lože Celitu s MeOH. Zakoncentrování a čištění zbytku na koloně S1O2 gradientem 3 : 97 až 10 : 90 MeOH : CH2CI2 poskytly
4-1 jako oranžovou pevnou látku: 1H NMR (CD3OD) δ 9,11 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,22 (q, 2H, 7,1 Hz), 1,29 (t, 3 H, 7,1 Hz).
Krok B: Ethvl-6-formoximyl-3-hvdroxypyrazin(1 H)-2-on-1-acetát
Í4s2i
K suspenzi formylpyrazinonu 4-1 (5,43 g, 24,0 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (1,67 g, 24,0 mmol) v ethanolu (100 ml) byl přidán pyridin (1,90 ml, 24,0 mmol). Po 2 hod varu pod zpětným chladičem byla reakční směs ochlazena a zakoncentrována. Tato surová pevná látka byla rekrystalizována z ethanolu (100 ml) za poskytnutí 4-2 jako pevné látky. Další produkt byl získán zakoncentrováním filtrátu a rozetřením s vodou (50 ml): 1H NMR
- 68 ·· 9 · · ·, · · · • ······ • · ·
(DMSO) δ 11,85 (d, 1H), 11,19 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 6,79 (d, 1H, 5,9 Hz), 5,05 (s, 2H), 4,12 (q, 2H, 7,1 Hz), 1,20 (t, 3 H, 7,1 Hz).
Krok C: Ethyl-6-kvano-3-hydroxypyrazin(1 H)-2-on-1-acetát (4-3)
Kaše hydroxypyrazinonu 4-2 (2,70 g, 11,2 mmol) a trifenylfosfinu navázaného na polymer (1,55 mmol/g pryskyřice : 15,1 g, 23,5 mmol) v 1,2-dichlorethanu (90 ml) chloridu uhličitého (9 ml) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem 1,5 hod. Reakční směs byla ochlazena, zfiltrována a pryskyřice byla opláchnuta směsi 1 : 1 MeOH : CH2CI2 (200 ml). Zakoncentrování filtrátu poskytlo 4-3 jako světlehnědou pevnou látku: 1H NMR (CDCI3) δ 7,06 (s, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,29 (q, 2H, 7,1 Hz), 1,33 (t, 3 H, 7,1 Hz).
Krok D: Ethyl-3-chlor-6-kyanopyrazin(1 H)-2-on-1-acetát (4-4)
Suspenze hydroxypyrazinonu 4-3 (450 mg, 2,02 mmol) a chloridu amonného (237 mg, 4,44 mmol) v oxidochloridu fosforečném (2 ml) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem 1,5 hod. Reakční směs byla ochlazena a těkavé látky byly odstraněny na rotační odparce. Ve zbytku byla reakce ukončena vodou a byl přidáván ·· ·
-69Na2CO3 až do dosažení alkalické reakce směsi. Vodná směs byla extrahována dichlormethanem (3 x), a spojené organické podíly byly sušeny (Na2SO4) a zakoncentrovány, za poskytnutí látky 4-4 jako jantarově žlutého oleje: 1H NMR (CDCI3) δ 7,60 (s, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,32 (q, 2H, 7,1 Hz), 1,31 (t, 3 H, 7,1 Hz).
Krok E: Ethvl-3-(2,2-difluor-2-(2-pyridvl)ethylamino)-6-kyano
-pyrazin(1H)-2-on-1-acetát (4-5)
Směs 0,300 g (1,9 mmol) 2,2-difluor-2-(2-pyridyl)ethylamino U6, 0,35 ml (2,5 mmol) triethylaminu a 0,42 g (1,75 mmol) ethyl-3-chlor-6-kyanopyrazin(1 H)-2-on-1-acetátu 4-4 ve 3 ml toluenu a 0,5 ml ethanolu byla zahřívána na 60 °C 1 hod. Reakční směs byla zakoncentrována a zbytek byl rozdělen mezi dichlormethan a nasycený vodný NaHCO3. Vodná fáze byla zpětně promyta dichlormethanem (2 x), sušena a zakoncentrována. Blesková chromatografíe na silikagelu s použitím gradientu 25 - 50 %
EtOAó/hexany poskytla 4-5 jako světlehnědý prášek: 1H NMR (CDCI3) δ 8,67 (d, 1H, 4,8 Hz), 7,86 (ddd, 1H, 1,6, 7,8, 7,8 Hz), 7,71 (dd, 1H,
-70 • fc ·· fc -fc fc fc · • · · • fcfc ·
0,9, 8,0 Hz), 7,43 (m, 2H), 7,35 (br t, 1H), 4,79 (s,2H), 4,62 (dt, 2H, 6,5, 13,5 Hz), 4,29 (q, 2H, 7,1 Hz), 1,32 (t, 3 H, 7,1 Hz).
4-6
Krok F: Kyselina 3-(2,2-difluor-2-(2-pvridvl)ethylamino)-6-kyanopyrazin( 1 H)-2-on-1 -octová (4-6)
K míchanému roztoku 0,38 g (1,06 mmol) ethyl-3-(2,2-difluor-2-(2-pyridyl)ethylamino)-6-kyanopyrazin(1 H)-2-on-1-acetátu 4-5 v dimethoxyethanu (10 ml) bylo přidáno 1,6 ml roztoku hydroxidu lithného (1,0M ve vodě).Po 1 hod byl roztok neutralizován použitím 1M HCI. Zakoncentrování za sníženého tlaku (azeotropní směs s PhCH3) poskytlo bělavou pevnou látku obsahující chlorid lithný a látku 4-6, která byla přímo použita v dalším kroku.
Krok G: Hydrochlorid 3-fluor-2-pyridylmethyl-3-(2,2-difluor-2-(2-pyridvl)ethvlamino)-6-kvanopvrazin-2-on-1-acetamidu (4^71
K míchanému roztoku 0,080 mmol kyseliny 3-(2,2-difluor-2-(2-pyridylethylamino)-6-kyanopyrazin(1H)-2-on-1 -octové 4-6 a 24 mg (0,12 mmol) dihydrochloridu 2-aminomethyl-3-fluorpyridinu v 1 ml DMF bylo přidáno 23 mg (0,12 mmol) EDC, 16 mg (0,12 mmol) HOAT a 0,056 ml (0,40 mmol) triethylaminu. Po míchání 24 hod bylo přidáno 20 mg dihydrochloridu 2-aminomethyi-3-fiuorpyridinu, 25 mg EDC a 0,050 ml triethylaminu. Reakční směs byla míchána dalších72 hod a těkavé podíly byly odstraněny ve vakuu. Zbytek byl zředěn nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (5 ml) a vodou (5 ml)
4
7-1 · · ···· · · · ·
-/1- · · · ·· ·· 4 ·· · ···· a zfiltrován za poskytnutí světlehnědé pevné látky. Tento materiál byl chromatografován na SiO2 s použitím gradientu 2 : 98 až 4 : 96 MeOH-CH2Cl2 za poskytnutí žluté pevné látky 4-7: 1H NMR (CDCb) δ 8,66 (d, 1H, 4,8 Hz), 8,34 (dd, 1H, 1,4,8 Hz), 7,84 (ddd, 1H, 1,5, 7,8, 7,8 Hz), 7,70 (dd, 1H, 1,7, 9 Hz), 7,44 - 7,39 (m, 3H), 7,33 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 4,83 (s, 2H), 4,68 (d, 2H, 4,4 Hz), 4,44 (dt, 2H, 6,5, 13, 1 Hz).
Příklad 5
Příprava 3-fluor-4-methvl-2-pyridvlmethyl-3-(2,2-difluor-2-(2-pvridyl)-ethvlamino)-6-chloropyrazin-2-on-1-acetamidu (5-5)
- 72 • ·· ·· • · · · fc fc fc • ····· · • · · • fcfc ·
3-Fluor-4-methylpyridin (5-1)
K míchanému roztoku LDA (5,5 mmol) při -78 °C byl po kapkách přidán 3-fluorpyridin (486 mg, 5,0 mmol)Po míchání 4 hod při -78 °C byl po kapkách přidáván methyljodid (0,343 ml, 5,5 mmol). Reakce byla ukončena po míchání při -78 °C 2 hod přidáním 20 ml nasyceného vodného NH4CI. Tato směs byla extrahována EtOAc (3 x 25 ml), spojené organické podíly byly sušeny a zakoncentrovány za získání produktu jako žluté pevné látky 5-1: 1H NMR (CDCI3) δ 8,36 (br s, 1H), 8,27 (d, 1H, 4,8 Hz), 7,15 (br dd, 1H, 5,7, 5,7 Hz), 2,32 (s, 3H).
3-Fluor-4-methylpyridin-N-oxid (5-2)
K míchanému roztoku 3,17 g (28,6 mmol) 3-fluor-4-methyl-pyridinu 5-1 v 35 ml dichlormethanu bylo přidáno 4,83 g NaHCO3 (57,5 mmol, v 10 ml H2O). Tato směs byla ochlazena na 0 °C a ve třech podílech v průběhu 15 min bylo přidáno 9,85 g MCPBA (57,1 mmol). Reakční směs byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu přes noc. Vrstvy dvojfázové směsi byly odděleny a vodná fáze byla promyta* chloroformem (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy byly sušeny nad MgSO4 a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku za poskytnutí oleje, který byl čištěn chromatografii na SiO2 s použitím směsi 95 : 5 DCM-MeOH za poskytnutí 5-2 jako bílé pevné látky: 1H NMR'(CDCI3) δ 8,13 (d, 1H, 4,6 Hz), 7,99 (d, 1H, 6,6 Hz), 7,09 (br dd, 1H, 7,6, 7,6 Hz), 2,30 (s, 3H).
2-Kyano-3-fluor-4-methvlpyridin (5-3)
K míchanému roztoku 0,95 g (7,48 mmol) 3-fluor-4-methylpyridin-N-oxidu 5-2 v 20 ml acetonitrilu bylo přidáno 1,14 g (11,2 mmol) triethylaminu a potom 1,48 g (15,0 mmol) trimethylsilyl-kyanidu. Tato reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem • · » · · fcfcfc·· ·
- 73 • fcfc fcfc fcfc '· · fc fcfc····· fcfc · hod a potom byl roztok zakoncentrován za sníženého tlaku. Tmavý zbytek byl rozpuštěn v CHCI3, promyt nasyceným vodným NaHCC>3 a vodná vrstva byla zpětně promyta chloroformem (4 x). Spojené organické vrstvy byly sušeny nad MgSO4 a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku za získání oleje, který byl čištěn chromatografií na SiO2 s použitím směsi 75 : 25 hexan-EtOAc za poskytnutí látky 5-3 jako žlutého oleje: 1H NMR (CDCI3) δ 8,39 (d, 1H,
4,8 Hz), 7,09 (br dd, 1H, 5,8, 5,8 Hz), 2,41 (s, 3H).
Dihydrochlorid 2-aminomethvl-3-fluor-4-methylpvridinu (5-4)
Míchaný roztok 332 mg (2,44 mmol) 2-kyano-3-fluor-4-methyl-pyridinu 5-3 v 15 ml ethanolu a 0,61 ml (7,32 mmol) koncentrované HCI byl hydrogenován na 175 mg 10% paladia na uhlí při 379 kPa 16 hod. Katalyzátor byl odstraněn filtrací a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku za získání 5-4 jako žluté pevné látky: 1H NMR (CD3OD) δ 8,41 (d, 1H, 5,1 Hz), 7,54 (dd, 1H, 5,5, 5,5 Hz), 4,40 (s, 2 H), 2,44 (s, 3H).
3-Fluor-4-methvl-2-pvridvlmethvl-3-(2.2-dífluor-2-(2-pyridvl)ethvl-amino)-6-chlorpyrazin-2-on-1-acetamid (5-5)
Míchaný roztok 80 mg (0,197 mmol, zbytek KCI) kyseliny 3-(2,2-difluor-2-(2-pyridyl)ethylamino)-6-chlorpyrazin(1 H)-2-on-1 -octové 2£7 a 63 mg (0,296 mmol) dihydrochloridu 2-aminomethyl-3-fluor-4-methylpyridinu 5-4 v 1 ml DMF byl smíchán se 77 mg (0,40 mmol) EDC, 54 mg (0,40 mmol) HOAT a 0,13 ml (0,89 mmol) TEA. Po míchání přes noc byly těkavé látky odstraněny ve vakuu. Zbytek byl zředěn nasyceným vodným NaHCC>3, zfiltrován, opláchnut vodou za získání hnědé pevné látky. Tento materiál byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím 2 - 4% MeOH DCM za poskytnutí sloučeniny uvedené v názvu jako bílé pevné látky. Přeměna na HCI sůl ·· ·
- 74 byla provedena zředěním volné báze MeOH (5 ml), smícháním s 2,5M HCl (2 ml) a zakoncentrováním na pevnou látku 5-5: 1H NMR (CD3OD) δ 8,82 (d, 1H, 4,1 Hz), 8,56 (d, 1H, 5,1 Hz), 8,33 (dd, Ί H, 7,4, 7,4 Hz), 8,04 (d, 1H, 7,8 Hz), 8,00 (br t, 1H), 7,87 (br t, 1H, 5,6 Hz), 6,92 (s, TH), 5,0 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 4,44 (t, 2H, 13,6 Hz), 2,621 (s, 3H).
Typická jádra tablet vhodná pro podávání inhibitorů thrombinu jsou složena bez omezení z následujících množství standardních složek:
Navrhovaná rozmezí složení pro pomocné látky v nepotahovaných jádrech tablet
Pomocná látka Obecné rozmezí .(%) Výhodné rozmezí (%) Nej výhod nějš rozmezí (%)
Mannitol 10 - 90 25 - 75 30 - 60
Mikrokrystalická celulóza 10-90 25 - 75 30-60
Stearan hořečnatý 0,1 - 5,0 0,1 - 2,5 0,5-1,5
Mannitol, mikrokrystalická celulóza a stearan hořečnatý mohou být nahrazeny alternativními farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami.
Test in vitro pro stanovení inhibice proteinázy
Testy lidského α-thrombinu a lidského trypsinu byly prováděny metodami popsanými v podstatě v Thrombosis Research, číslo 70, str. 173 (1993), S. D. Lewis a další.
Testy byly prováděny při 25 °C v 0,05M pufru TRIS pH 7,4,
0,15M NaCl, 0,1% PEG. Testy na trypsin obsahovaly také 1mM CaCh
V testech, při kterých byly zjišťovány rychlosti hydrolýzy pnitroanilidového (pna) substrátu, bylo použito čtecího zařízení pro 96-75 -
• · jamkové destičky Thermomax pro měření (při 405 nm) časově závislé tvorby p-nitroanilinu. Pro testování lidského α-thrombinu (Km = 125 μΜ) a hovězího trypsinu (Km =125 μΜ) byl použit sar-PR-pna. Koncentrace p-nitroanilidového substrátu byla zjišťována z měření absorbance při 342 nm s použitím extinkčního koeficientu 8270 cm'1 M'1.
V některých studiích se silnými inhibitory (Ki < 10 nM), kde byl vysoký stupeň inhibice thrombinu, bylo použito citlivějšího testu aktivity. Při tomto testu byla zjišťována rychlost hydrolýzy fluorogenního substrátu Z GPR-afc (Km = 27 μΜ) katalyzované, thrombinem z přírůstku fluorescence pří 500 nm (excitace při 400 nm) spojené s produkcí 7-amino-4-trifluormethylkumarinu. Koncentrace zásobních roztoků Z-GPR-afc byly zjišťovány z měření absorbance při 380 nm 7-amino-4-trifluormethylkumarinu vytvořeného po úplné hydrolýze alikvotu zásobního roztoku thrombinem.
Testy aktivity byly prováděny ředěním zásobního roztoku substrátu alespoň 10 x na konečnou koncentraci < 0,1 Km do roztoku obsahujícího enzym nebo enzym ekvilibrovaný s inhibitorem. Doby nutné pro dosažení ekvilibrace mezi enzymem a inhibitorem byly zjišťovány v kontrolních experimentech. Byly měřeny počáteční rychlosti tvorby produktu v nepřítomnosti (Vo) nebo přítomnosti (V,) inhibitoru. Zá předpokladu kompetitivní inhibice a předpokladu, že jednotka je zanedbatelná ve srovnání s Km/[S], [Ij/e, a [l]/e (kde [S], [I], a e znamenají celkové koncentrace substrátu, inhibitoru, popřípadě enzymu), může být získána rovnovážná konstanta (K,) pro disociaci inhibitoru od enzymu ze závislosti Vq/Ví na [I] ukázané v rovnici 1.
V0/Vi = 1 + [l]/Ki (1)
Aktivity ukázané při tomto testu ukazují, že sloučeniny podle vynálezu jsou terapeuticky použitelné pro léčení různých stavů pacientů trpících nestabilní angínou, refrakterní angínou, infarktem myokardu, přechodnými ischemickými záchvaty, fibrilací síní,
C · □ C «
O.
ti* “ l) ·<
trombotickou mrtvicí, embolickou mrtvicí, trombózou hlubokých žil, disseminovanou intravaskulární koagulací a reokluzí nebo restenózou zprůchovněných cév.
Inhibiční aktivita, sloučenin ^reprezentovaná označující K, vyšší než nebo rovnou 1nM, nebo TpzpačujícjrKi menší nebo rovnot; 1nM, měřená výše popsaným testem,ije^ukázána výše..
n -r· :lá ‘ : .
Příklad 6
Příprava tablet
Tablety obsahující 8, 10, 20, popřípadě 40 mg, následujících účinných sloučenin se připravují podle popisu uvedeného dále (prostředky A - C). Aktivní látka I se volí,ze skupiny sloučenin zahrnující látku 1-9 (3-fluor-2-pyridylmethyi-3-(2,2-difluor-2-[2-pyridyi)-ethylamino)-6-methylpyrazin-2-on-1-acetamid), látku 2-8 (3-ftuor-2-pyridylmethyl-3-(2,2-difluor-2-(2-pyridyí)ethylamino)-6-chiorpyrazin-2-on-1-acetamid), látku 3-5 ([R,S]-3-methylsulfinyl-2-pyridylmethyl-3-(2,2-difluor-2-(2-pyridyl)ethylamino)-6-chlorpyrazin-2-on-1-acet-amid), látku 4-7 (3-fluor-2-pyridyimethyl-3-(2,2-difluor-2-(2-pyridyl)-ethylamino)-6-kyanopyrazin-2on-1-acetamid ve formě hydrochloridu) a látku 5-5 (3-fluor-4-methyl-2-pyridylmethyl-3-(2,2-difiuor-2-(2-pyridyl)ethylamino)-6-chlorpyrazin-2-on-1-acetamid). Ukázaná množství jsou množství volné báze.
'· f ’ J
Tabulka dávek obsahujících 8 až 40 mg účinné sloučeniny -,lf ‘ ÚAj . * . ... - J-J .'ίηΗΓ .
Množství mg
-'.Or ” τ .
Složka A B C D
Účinná látka I 8 10 20 40
Mikrokrystalická celulóza 37,25 100 200 200
Modifikovaný potravinářský kukuřičný škrob 37,25 4,25 8,5 8,5
'· · • ··
- 77,Stearan hořečnatý 0,5 0,75 1,5 1,5
Všechny účinné sloučeniny, celulóza a část kukuřičného škrobu se smíchají a granulují na 10% pastu kukuřičního škrobu. Získaný granulát se prošije, suší a smíchá se zbytkem kukuřičného škrobu a stearanem hořečnatým. Výsledný granulát se potom lisuje do tablet obsahujících 25,0, 50,0, popřípadě 100,0 mg účinné složky v tabletě.
Příklad 7
Příprava tablet
Příklady složení tablet s obsahem účinné látky I jsou ukázány níže:
Složka 0,25 mg 2 mg 10 mg 50 mg
Účinná složka I 0,500 % ' • 1,000 % 5,000 % 14,29 %
Mannitol 49,50 % .. 49,25 % 47,25 % 42,61 %
Mikrokrystalická celulóza 49,50 % 49,25 % 47,25 % 42,61 %
Stearan hořečnatý 0,500 % 0,500 % 0,500 % 0,500 %
V této tabulce obsahuje například tableta s obsahem 2 mg účinné složky I 98,5 mg mannitolu, 98,5 mg mikrokrystalické celulózy a 1 mg stearanu hořečnatého. Tablety s obsahem 2, 10 a 50 mg byly potahovány filmem vodné disperze hydroxypropylcelulózy, hydroxypropylmethylcelulózy a oxidu titaničitého, za získání nominálního přírůstku hmotnosti.
- 78 Příprava tablet přímým lisováním
Účinná složka I, mannitol a mikrokrystalická celulóza byly prosáty síty určené velikosti (obecně 250 až 750 pm) a spojeny ve vhodném mísiči. Tato směs byla potom míšena (typicky 15 až 30 min) až do dosažení stejnoměrné distribuce léčiva v získané suché práškové směsi. Stearan hořečnatý byl prosát a přidán do mísiče a potom byla získána směs pro předlisování tablet po dalším míšení (typicky 2 až 10 min). Směs pro předlisování tablet byla potom lisována použitím síly, typicky 500 až 2500 kg, dostatečné pro získání tablet s vhodnou fyzikální pevností a přijatelnými dobami rozpadávání (specifikace se budou měnit s velikostí a obsahem účinné látky lisované tablety). V případě obsahů účinné látky 2, 10 a 50 mg, byly tablety zbaveny prachu a potaženy filmem s vodnou disperzí ve vodě rozpustných polymerů a pigmentu.
Příprava tablet granulací za sucha
Alternativně se suchá prášková směs lisuje použitím střední síly a znovu se mele na granule s určitou velikostí částic. Tyto granule se potom míchají se stearanem hořečnatým a tabletují se jak bylo uvedeno výše.
Příklad 8
Intravenózní formulace
Intravenózní formulace účinné složky I byly připraveny běžnými postupy přípravy intravenózních prostředků.
• ·
-79 Složka
Účinná látka I Kyselina D-glukuronová*
Mannitol NF
1N hydroxid sodný Voda pro injekce
Odhadované rozmezí množství
0,12-0,61 mg 0,5 - 5 mg
- 53 mg podle potřeby do pH 3,9 - 4,1 podle potřeby do 1,0 ml
Příklady prostředků A až C jsou následující:
Složka A B c
Účinná látka I 0,61 mg* 0,30 mg** 0,15 mg***
Kyselina D-glukuronová* 1,94 mg 1,94 mg 1,94 mg
Mannitol NF 51,2 mg 51,2 mg 51,2 mg
1N Hydroxid sodný podle potřeby do pH 4,0 - podle potřeby do pH 4,0 podle potřeby do pH 4,0
Voda pro injekce podle potřeby do 1,0 ml podle potřeby do 1,0 ml podle potřeby do 1,0 ml
* 0,50 mg volné báze
** 0,25 mg volné báze
*** 0,12 mg volné báze
Kyselina glukuronová může být nahrazena různými jinými
pufračními kyselinami, jako je kyselina L-mléčná, kyselina octová, kyselina citrónová nebo jakákoli farmaceuticky přijatelná kyselina/konjugovaná báze s dostatečnou pufrační kapacitou v rozmezí pH přijatelném pro intravenózní podávání.

Claims (27)

PATENTOVÉ NÁROKY Sloučenina vzorce A kde W je zvoleno ze skupiny
1) 5- až 7-členný mono- nebo 9- až 10-členný fúzovaný bicyklický heterocyklický kruh obsahující atomy uhlíku kruhu a heteroatomy kruhu, kde tento kruh může být nasycený nebo nenasycený, kde.kruh obsahuje
a) od jednoho do čtyř heteroatomů zvolených ze skupiny N, O a S,. a kde kruh je nesubstituovaný, nebo
b) od jednoho do čtyř atomů N, a kde jeden nebo více atomů kruhu jsou substituované jednou nebo více skupinami
i) C-M-alkyl, ii) hydroxy, iii) COOR’, kde R’ je atom vodíku nebo C-i-4-alkyl, iv) CONH2,
v) CH2OH, vi) SO2NH2, vii) halogen, viii) amino, ix) aryl,
x) C3-7-cykloalkyl, xi) CF3, xii) OCF3, xiii) N(CH3)2, xiv) -Ci_3-alkylaryl, xv) heterocyklický kruh, xvi) Ci-4-alkoxy,
99 99 • · 4 4 · « · 4
1) atom vodíku,
1) atom vodíku,
1) atom vodíku,
1) atom vodíku,
1 nebo 2, za předpokladu, že jestliže w je 1, x je 2, a jestliže w je 2, x je 1, xviii) Ci_4-thioalkoxy, nebo xix) kyano,
1) atom vodíku,
2) 6-členný mono nebo 9- až 10-členný fúzovaný bicyklický neheterocyklický nenasycený kruh, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo více skupinami
a) Ci.4-alkyl,
b) hydroxy,
c) COOR’, kde R’ je atom vodíku nebo C1_4-alkyl,
d) CONH2,
e) CH2OH,
f) SO2NH2,
g) halogen,
h) amino,
i) aryl,'
j) C3.7-cykloalkyl,
k) CF3,
l) OCF3,
m) N(CH3)2,
n) -Ci.3-alkylaryl,
o) heterocyklický kruh,
p) C-i-4-alkoxy,
q) FwHxC(CH2)o-iO-, kde w a x jsou 1 nebo 2, s podmínkou, že jestliže w je 1, x je 2, a jestliže w je 2, x je 1,
r) C-i-4-thioalkoxy, nebo
s) kyano.
- 97 • · · • · · <
« · « ·«·
0 · · ·· · • 0 .· • ····
2. Sloučenina podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde skupiny Y1 a Y2 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, Ci-4-alkyl, halogen, Ci-4-aíkylthio, C1.4-alkylsulfinyl, C^-alkylsulfonyl, a Ci.4-alkoxy.
2) halogen,
2) Ci-4-alkyl,
2) halogen,
2) 5- až 7-členný mono- nebo 9- až 10-členný fúzovaný bicyklický heterocyklický kruh, který obsahuje atomy uhlíku kruhu a heteroatomy kruhu, kde tento kruh může být nasycený nebo nenasycený, přičemž uvedený kruh obsahuje
a) jeden až čtyři heteroatomy zvolené ze skupiny N, O a S, a kde kruh je nesubstituovaný, nebo
b) jeden až čtyři atomy N, a kde jeden nebo více atomů kruhu jsou substituované jedním nebo více substituenty ze skupiny
i) Ci-4-alkyl, ii) hydroxy, iii) COOR’, kde R’ je atom vodíku nebo C^-alkyl, iv) CONH2, ·
v) CH2OH, vi) SO2NH2, vii) halogen, viii) amino, ix) aryl,
x) C3.7-cykloalkyl, xi) CF3, xii) OCF3, xiii) N(CH3)2, xiv) -Ci-3-alkylaryl, xv) heterocyklický kruh, xvi) Ci-4-alkoxy,
- 87 xvii) FwHxC(CH2)o-iO-, kde w a x jsou 1 nebo 2, za předpokladu, že jestliže w je 1, x je 2, a jestliže w je 2, x je 1, xviii) Ci-4-thioaíkoxy, nebo xix) kyano,
2) 5- až 7-členný mono- nebo 9- až 10-členný fúzovaný bicyklický heterocyklický kruh obsahující atomy uhlíku kruhu a heteroatomy kruhu, kde uvedený kruh může být nasycený nebo nenasycený, a kde tento kruh obsahuje
a) od jednoho do čtyř heteroatomů zvolených ze skupiny N, O a S, a kde kruh je nesubstituovaný, nebo
b) od jednoho do čtyř atomů N, a kde jeden nebo více atomů kruhu je substituovaných jedním nebo více substituenty ze skupiny
i) Ci_4-alkyl, ii) hydroxy, iii) COOR’, kde R’ je atom vodíku nebo C1-4alkyl, iv) CONH2,
v) CH2OH, vi) SO2NH2, vii) halogen,
- 81 viii) amino, ix) aryl,
x) C3.7-cykloalkyl, xi) CF3, xii) OCF3, xiii) N(CH3)2, xiv) -Ci_3-alkylaryl, xv) heterocyklický kruh, xvi) Ci.4-alkoxy, xvii) FwHxC(CH2)o-iO-, kde w a x jsou buď
3. Sloučenina podle nároku 2 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde skupiny Y1 a Y2 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, F, CH3, SCH3i SOCH3, SO2CH3 a OCH3.
Sloučenina podle nároku 3 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl kde skupina A je zvolena ze skupiny
3) 5- až 7-členný mono- nebo 9- až 10-členný fúzovaný bicyklický heterocyklický kruh obsahující atomy uhlíku kruhu a heteroatomy kruhu, kde tento kruh může být nasycený nebo nenasycený, kde kruh obsahuje
a) jeden až čtyři heteroatomy zvolené ze skupiny N, O a S, a kde kruh je nesubstituovaný, nebo
b) jeden až čtyři atomy N, a kde jeden nebo více atomů kruhu jsou substituované jednou nebo více skupinami
i) Ci.4-alkyl, ii) hydroxy,
- 91 '8 · · • · · * 8 8 · • 8 8··· i
j **
v..
iii) COOR’, kde R’ je atom vodíku nebo C1.4-alkyl, iv) CONH2,
v) CH2OH, vi) SO2NH2, vii) halogen, viii) amino, ix) aryl, ‘
x) C3-7-cykloalkyl, xi) CF3, xii) OCF3, xiii) N(CH3)2, xiv) -Ci.3-alkylaryl, xv) heterocyklický kruh, ’xvi) C-i-4-alkoxy, xvii) FwHxC(CH2)0-iO-, kde w a x je 1 nebo 2, s podmínkou, že jestliže w je 1, x je 2, a jestlliže w je 2, x je 1, xviii) Ci-4-thioalkoxy, a xix) kyano,
3) Ci-4-alkoxy,
3) kyano,
3) 5- až 7-členný mono- nebo 9-až 10-členný*fúzovaný bicyklický neheterocyklický nasycený kruh, který je nesubstituovaný nebo substituovanýjednou nebo více skupinami
a) C1.4 alkyl,
b) hydroxy,
c) COOR’, kde R’ je atom vodíku .nebo Ci.4-alkyl,
d) CONH2,
e) CH2OH,
f) SO2NH2,
g) halogen, h) amino,
i) aryl,
j) C3.7-cykloalkyl,
k) CF3,
l) OCF3,
m) N(CH3)2,
n) -CT-3-alkylaryl,
o) heterocyklický kruh,
p) alkoxy,
q) FwHxC(CH2)0-iO-, kde w a x jsou 1 nebo 2, s podmínkou, že jestliže w je 1, x je 2, a jestliže w je 2, xje 1,
r) C-i-4-thioalkoxy, nebo
s) kyano,
- 88 • fefefefe
3) 5- až 7-členný mono- nebo 9- až 10-členný fúzovaný bicyklický neheterocyklický nasycený kruh, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo více skupinami
a) alkyl,
b) hydroxy,
c) COOR’, kde R’je atom vodíku nebo C-i-4-alkyl,
d) CONH2,
e) CH2OH,
f) SO2NH2,
g) halogen,
h) amino,
i) aryl,
j) C3.7-cykloalkyl,
k) CF3,
l) ocf3,
m) N(CH3)2,
- 82 n) -Ci-3-alkylaryl, ο) heterocyklický kruh,
p) C-i-4-alkoxy,
q) FwHxC(CH2)o-iO-, kde w a x jsou 1 nebo 2, s podmínkou, že jestliže w je 1, x je 2, a jestliže w je 2, x je 1,
r) C-i-4-thioalkoxy, nebo
s) kyano,
4 4 9 ««•4 44 4
- 96 4 4 « • 4 4 4 <1 ······ xvii) FwHxC(CH2)o-iO-, kde w a x je 1 nebo 2, s podmínkou, že jestliže w je 1, x je 2, a jestliže wje 2, x je 1, xviii) Ci-4-thioalkoxy, nebo xix) kyano, a
4 4 4 4
4.
-94 ·· • · e i ·»· • ·· ·· < ··♦ ··· • e fc ··«· ·· kde b je O nebo 1.
4 4 4 4
- 93 - : : ··:· *
44 4 4
η) -Ci-3-alkylaryl,
ο) heterocyklický kruh,
p) C-M-alkoxy, i
q) FwHxC(CH2)o--iO-, kde w a x jsou 1 nebo 2, s podmínkou, že jestliže w je 1, x je 2, a jestliže w je 2, x je 1,
r) C-i-4-thioalkoxy, nebo
s) kyano,
4» 444
44 · • 4 4 ·
4 4 4
4 4 4 4
4 4 4
4 '4 '4 4
4 4 ·
4) 5- až 7-členný mono- nebo 9- až 10-členný fúzovaný bicyklický neheterocyklický nasycený kruh, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo více skupinami
a) Ci-4-alkyl,
b) hydroxy,
c) COOR’, kde R’ je atom vodíku nebo C1.4-alkyl,
d) CONH2,
e) CH2OH,
f) SO2NH2,
g) halogen,
- 92 • *to to ·
h) amino,
i) aryl,
j) C3-7-cykloalkyl,
k) CF3,
l) OCF3,
m) N(CH3)2,
n) -C-i-3-alkylaryl,, . '
o) heterocyklický kruh,
p) Ci-4-alkoxy,
q) FwHxC(CH2)o-iQ-, kde w a x jsou 1 nebo 2, s podmínkou, že jestliže w je 1, x je 2, a jestliže w. je 2, x je 1,
r) Ci-4-thioalkoxy, nebo
s) kyano,
4) FuHvC(CH2)o-iO-, kde u a v jsou 1 nebo 2, za předpokladu, že jestliže u je 1, v je 2, a jestliže u je 2, v je 1,
4 4 4 4 4 4 4 4 4
- 90 *·.
kde Y1 a Y2 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny
4 4 4 4
4. ·· · · 9 ·
4 4 9 4
4 · · ' ·, 4 4
4 «' 4 · ·
4) Ci-4-alkylthio,
4) 6-členný mono nebo 9- až 10-členný fúzovaný bicyklický neheterocyklický nenasycený kruh, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo více skupinami
a) Ci-4-alkyi,
b) hydroxy,
c) COOR’, kde R’ je atom vodíku nebo Ci-4-alkyl,
d) CONH2,
e) CH2OH,
f) SO2NH2,
g) halogen,
h) amino,
i) aryl,
j) C3-7-cykloalkyl,
k) CF3,
l) OCF3,
m) N(CH3)2, *
n) -C^-alkylaryl,
o) heterocýklický kruh,
p) C1.4-alkoxy,
q) FwHxC(CH2)o-iO-, kde w a x jsou 1 nebo 2, s podmínkou,· že jestliže w je 1, x je 2, a jestliže w je 2, xje1,
r) C-i-4-thioalkoxy, nebo
s) kyano,
4) 6-členný mono nebo 9- až 10-členný fúzovaný bicyklický neheterocyklický nenasycený kruh, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo více skupinami
a) alkyl,
b) hydroxy,
c) COOR’, kde R’ je atom vodíku nebo Ci_4-alkyl,
d) CONH2,
e) CH2OH,
f) SO2NH2,
g) halogen,
h) amino,
i) aryl,
j) C3.7-cykloalkyl,
k) CF3,
l) OCF3,
m) N(CH3)2,
n) -Ci-3-alkylaryl,
o) heterocyklický kruh,
p) Ci-4-alkoxy,
q) FwHxC(CH2)0_iO-, kde wax jsou 1 nebo 2, s podmínkou, že jestliže w je 1, x je 2, a jestliže w je 2, x je 1,
- 83 ť·
r) C-i-4-thioalkoxy, nebo
s) kyano,
5. Sloučenina podle nároku 4 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde X je atom vodíku, R3 je CH3, Cl nebo CN, a W ;je R2CF2C(R12)2 nebo R2CH2C(R12)2.
Sloučenina podle nároku 5 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl kde R12 je atom vodíku.
- 95 • « · · • ······ • fcfc fcfc · • ·· ♦ · · · • · · fc '· • ·
5) 6-členný mono nebo 9- až 10-členný fúzovaný bicyklický neheterocyklický nenasycený kruh, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo více skupinami
a) C-j.4-alkyi,
b) hydroxy,
c) COOR’, kde R’ je atom vodíku nebo Ci-4-alkyl,
d) CONH2,
e) CH2OH,
f) SO2NH2,
g) halogen,
h) amino,
i) aryl, . . . . ·
j) C3-7-cykloaikyl,
k) CF3,
l) ocf3,
m) N(CH3)2, i
• 4444
5) C3-7-cykloalkyl,
5) Ci-4-alkylsulfinyi,
5) Ci-7-alkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo více skupinami
a) hydroxy,
b) COOH,
c) halogen,
d) amino,
- 89 •fc fc fcfcfc • fcfcfc· • * • fc ♦ fcfc • 'fcfc fc • · fc
e) aryl,
f) C3.7-cykloalkyl,
g) cf3,
h) N(CH3)2,
i) -Cvralkylaryl,
j) heterocyklický kruh,
k) Ci-4-alkoxy,
l) C-i-4-thioalkoxy, nebo
m) kyano,
5) CF3,
6) bifenyl,
6) Ci-4-alkylthio,
6) Ci-4-alkylsulfonyl,
6) CF3,
6) C3.7-cykloalkyl, nesubstituovaný, monosubstituovaný atomem halogenu nebo skupinou aryl, nebo disubstituovaný.atomem halogenu,
7. Sloučenina podle nároku 6 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde R2 je zvoleno ze skupiny
7) CF3,
7) Ci.4-alkylsulfinyl,
7) Ci-4-alkyl,
7) C3.7-cykloalkyl, nesubstituovaný, monosubstituovaný atomem halogenu nebo skupinou aryl, nebo disubstituovaný atomem halogenu,
7) C7.i2-bicyklický alkyl,
8. Sloučenina podle nároku 7 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde R2 je pyridyl, methoxypyridyl nebo fenyl.
8) C3.7-cykloalkyl,
8) Ci-4-alkylsulfonyl,
8) C3-7-cykloalkyl, a
8) C7-i2-bicyklický alkyl, a
8) C10-16 tricyklický alkyl,
9. Sloučenina podle nároku 8 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, zvolená ze skupiny:
it.
- 99 • · · · · ·
Ji.
o ii
- 100 -
- 101 I · * • · • · · • · · · · ·· ·· ·· · • ·
- 102 10. Sloučenina podle nároku 9 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kterou je
9) C7-12 bicyklický alkyl, a
9) halogen
9) trifluormethyl;
A je
9) Cio-16-tricyklický alkyl;
R3 a X jsou nezávisle zvoleny ze skupiny
9)
R12 kde m je 0 - 3, a každá skupina R12 může být stejná nebo různá,
10) Cio-i6-tricyklický alkyl; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
10) kyano, a
10)
R2
H-C-(CH2)p—i OR2 kde p je 1 - 4,
11. . Sloučenina podle nároku 9 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kterou je
11) trifluormethyl, a kde b je 0 nebo 1; a
R12 je zvolena ze skupiny
11)
R2 (CH2)m — )θ-2 kde m je 0 - 3,
12. Sloučenina podle nároku 9 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kterou je
Sloučenina podle nároku 9 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kterou je
Ν'
H
O
F
Sášů ·· ·
- 103 14. Sloučenina podle nároku 9 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kterou je
12)
- 84 ··’ · ······· · · ·
13)
R^CHalm \/ kde m je O nebo 1,
14) r2_c=C-CH2— l
15.
í?
Farmaceutický prostředek pro orální vyznačující se tím, že obsahuje podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
podávání, sloučeninu
15)
R12
R2-C-(CH2)„ —i
Ř’2 kde m je 0 - 3, a každá skupina R12 může být stejná nebo různá, kde substituenty R12 mohou spolu tvořit kruh s atomem uhlíku, na který jsou navázány, reprezentovaný skupinou C3.7’Cykloalkyl,
16. Farmaceutický prostředek pro intravenózní podávání, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
16)
R12
R2CH2—C-(CH2)q —
R12 kde q je 0 - 2, a každá skupina R12 může být stejná nebo různá, kde substituenty R12 mohou spolu tvořit kruh s atomem uhlíku, na který jsou navázány, reprezentovaný skupinou C3.7-cykloalkyi
17. Způsob inhibice thrombinu v krvi, který zahrnuje přidávání prostředku podle nároku 15 do krve.
17)
R2
H—C (CH^r :
R2
- 85 * · kde r je O - 4, a každá skupina R2 může být stejná nebo různá, kde substituenty R2 mohou spolu tvořit kruh s atomem uhlíku, na který jsou navázány, reprezentovaný skupinou C3.7-cykloalkyl, C7.12-bicyklický alkyl, C10-16-tricyklický alkyl, nebo 5- až 7-členný mononebo 9- až 10-členným fúzovaným bicyklickým heterocyklickým kruhem, který může být nasycený nebo nenasycený, a který obsahuje jeden až tři heteroatomy zvolené ze skupiny N, O a S,
18. Způsob inhibice tvorby agregátů krevních destiček v krvi, který zahrnuje přidávání prostředku podle nároku 15 do krve.
18)
R2(CH2)„-0-((:¾ kde nap jsou nezávisle 1 - 4
19. Způsob inhibice tvorby trombu v krvi, který zahrnuje přidávání prostředku podle nároku 15 do krve.
19)
RR kde každá skupina R12 může být stejná nebo různá,
R2CH2
H-CR2CH2
R2(CH2)q\
R2(CH2)(
N (CH^t
20. Způsob inhibice tvorby trombu v krvi, který zahrnuje přidávání sloučeniny podle nároku 1 s antagonistou fibrinogenového receptoru do krve.
- 104 21. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli při výrobě farmaceutického prostředku pro inhibici thrombinu, inhibici tvorby trombu, léčení tvorby trombu nebo prevenci tvorby trombu u savce.
21)
- 86 kde t je 1 - 4 a q je nezávisle O - 2;
• ··
R2 je zvolena ze skupiny
22. Způsob léčení nebo prevence žilní tromboembolie a plicní embolie u savce, který zahrnuje podávání prostředku podle · ' nároku 15 savci.
23. Způsob léčení nebo prevence trombózy hlubokých žil u savce, který zahrnuje podávání prostředku podle nároku 15 savci.
24. Způsob léčení nebo prevence kardiogenní tromboembolie u savce, který zahrnuje podávání prostředku podle nároku 15 savci.
25. Způsob léčení nebo prevence tromboembolické mrtvice u člověka a jiných savců, který zahrnuje podávání prostředku podle nároku 15 savci. ;
I i
26. Způsob léčení nebo prevence trombózy spojené s rakovinou^ a 1 chemoterapií rakoviny u savce, který zahrnuje podávání • prostředku podle nároku 15 savci.
27. Způsob léčení nebo prevence nestabilní angíny u savce, který zahrnuje podávání prostředku podle nároku 15 savci.
CZ20014343A 1999-06-04 2000-06-01 Deriváty pyrazinonu CZ20014343A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13753899P 1999-06-04 1999-06-04
US14429199P 1999-07-16 1999-07-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20014343A3 true CZ20014343A3 (cs) 2002-03-13

Family

ID=26835338

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20014343A CZ20014343A3 (cs) 1999-06-04 2000-06-01 Deriváty pyrazinonu

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6455532B1 (cs)
EP (1) EP1189899B1 (cs)
JP (2) JP4495377B2 (cs)
KR (1) KR20020029653A (cs)
CN (1) CN1353705A (cs)
AT (1) ATE232527T1 (cs)
AU (1) AU761982B2 (cs)
BG (1) BG106263A (cs)
BR (1) BR0011260A (cs)
CA (1) CA2373999C (cs)
CZ (1) CZ20014343A3 (cs)
DE (1) DE60001414T2 (cs)
DK (1) DK1189899T3 (cs)
DZ (1) DZ3264A1 (cs)
EA (1) EA004372B1 (cs)
EE (1) EE200100641A (cs)
ES (1) ES2190417T3 (cs)
HK (1) HK1047277A1 (cs)
HR (1) HRP20010903A2 (cs)
HU (1) HUP0202366A3 (cs)
IL (1) IL146393A0 (cs)
IS (1) IS6158A (cs)
MX (1) MXPA01012505A (cs)
NO (1) NO20015887L (cs)
NZ (1) NZ515454A (cs)
PL (1) PL352558A1 (cs)
SK (1) SK17532001A3 (cs)
TR (1) TR200103491T2 (cs)
UA (1) UA58636C2 (cs)
WO (1) WO2000075134A1 (cs)
YU (1) YU84301A (cs)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001265094A1 (en) 2000-06-01 2001-12-11 Merck And Co., Inc. Pyrazinone thrombin inhibitors
FR2818277B1 (fr) * 2000-12-14 2003-01-24 Servier Lab Nouveaux derives bicycliques d'amino-pyrazinones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6528503B2 (en) 2000-12-18 2003-03-04 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
WO2002050056A1 (en) 2000-12-18 2002-06-27 Merck & Co., Inc. Benzylamine derivatives and their use as thrombin inhibitors
US7144899B2 (en) 2001-02-09 2006-12-05 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US7262211B2 (en) 2001-12-04 2007-08-28 Dendreon Corporation Aromatic heterocyclic non-covalent inhibitors of urokinase and blood vessel formation
FR2867780B1 (fr) * 2004-03-19 2006-05-19 Servier Lab Nouveaux derives de 4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo (1,2-a) pyrazine-6-carboxamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE102004022897A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-08 Bayer Cropscience Ag Azinyl-imidazoazine
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
DE102008041214A1 (de) 2008-08-13 2010-02-18 Bayer Cropscience Ag N-substituierte Azinylakyl-azincarboxamide und deren Analoge
CA2778922A1 (en) * 2009-11-03 2011-05-12 Diakron Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of pyrazinone thrombin inhibitor and its intermediates
AU2012336036A1 (en) 2011-11-07 2014-06-19 Diakron Pharmaceuticals Inc. An extended release formulation of a direct thrombin inhibitor
CN115677511A (zh) * 2022-10-26 2023-02-03 南通华祥医药科技有限公司 一种2,2-二氟丙胺盐酸盐的合成方法

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0262096B1 (de) 1986-09-26 1992-01-02 Ciba-Geigy Ag Aminopyrazinone und Aminotriazinone
TW201303B (cs) 1990-07-05 1993-03-01 Hoffmann La Roche
GB9207145D0 (en) 1991-04-18 1992-05-13 Ici Plc Heterocyclic amides
CN1038586C (zh) 1991-05-01 1998-06-03 大制药株式会社 吡嗪衍生物的制备方法
DE4127404A1 (de) 1991-08-19 1993-02-25 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
TW223629B (cs) 1992-03-06 1994-05-11 Hoffmann La Roche
US5672582A (en) 1993-04-30 1997-09-30 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
AU670381B2 (en) 1993-04-30 1996-07-11 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US5510369A (en) 1994-07-22 1996-04-23 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine thrombin inhibitors
EP0820453A4 (en) 1995-04-04 2001-08-29 Merck & Co Inc THROMBIN INHIBITORS
US5629324A (en) 1995-04-10 1997-05-13 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
WO1997001338A1 (en) * 1995-06-27 1997-01-16 Merck & Co., Inc. Pyridinone-thrombin inhibitors
JP3140790B2 (ja) * 1996-04-23 2001-03-05 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ピラジノン系トロンビン阻害薬
US5668289A (en) 1996-06-24 1997-09-16 Merck & Co., Inc. Pyridinone thrombin inhibitors
US5981546A (en) 1996-08-29 1999-11-09 Merck & Co., Inc. Integrin antagonists
AU722429B2 (en) * 1997-01-22 2000-08-03 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
WO1998042342A1 (en) * 1997-03-24 1998-10-01 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US5866573A (en) 1997-04-21 1999-02-02 Merck & Co., Inc. Pyrazinone thrombin inhibitors
EP1017393A4 (en) * 1997-09-05 2002-01-23 Merck & Co Inc PYRAZINONE-BASED THROMBIN INHIBITORS
EP1079835A4 (en) 1998-05-19 2002-10-29 Merck & Co Inc PYRAZINONE AS THROMBINE INHIBITORS
BR0011295A (pt) 1999-05-19 2002-05-28 Pharmacia Corp Aril e heteroaril pirazinonas policìclicas substituìdas úteis para inibição seletiva de cascata de coagulação

Also Published As

Publication number Publication date
NZ515454A (en) 2004-02-27
BR0011260A (pt) 2002-03-19
KR20020029653A (ko) 2002-04-19
WO2000075134A1 (en) 2000-12-14
SK17532001A3 (sk) 2002-05-09
CA2373999A1 (en) 2000-12-14
MXPA01012505A (es) 2002-07-02
EA004372B1 (ru) 2004-04-29
TR200103491T2 (tr) 2002-12-23
HUP0202366A3 (en) 2005-07-28
EP1189899A1 (en) 2002-03-27
EP1189899B1 (en) 2003-02-12
EA200200005A1 (ru) 2002-06-27
BG106263A (en) 2002-06-28
JP4495377B2 (ja) 2010-07-07
JP2003501426A (ja) 2003-01-14
HRP20010903A2 (en) 2003-04-30
PL352558A1 (en) 2003-08-25
EE200100641A (et) 2003-02-17
HUP0202366A2 (en) 2002-10-28
HK1047277A1 (zh) 2003-02-14
CN1353705A (zh) 2002-06-12
DE60001414T2 (de) 2003-11-06
IL146393A0 (en) 2002-07-25
NO20015887L (no) 2002-01-23
JP2010150275A (ja) 2010-07-08
YU84301A (sh) 2004-07-15
DZ3264A1 (fr) 2000-12-14
ES2190417T3 (es) 2003-08-01
DK1189899T3 (da) 2003-03-10
AU5457100A (en) 2000-12-28
UA58636C2 (uk) 2003-08-15
AU761982B2 (en) 2003-06-12
CA2373999C (en) 2007-01-02
IS6158A (is) 2001-11-13
NO20015887D0 (no) 2001-12-03
US6455532B1 (en) 2002-09-24
DE60001414D1 (en) 2003-03-20
ATE232527T1 (de) 2003-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2012208388C1 (en) Diarylacetylene hydrazide containing tyrosine kinase inhibitors
JP2010150275A (ja) ピラジノントロンビン阻害剤
MXPA05012486A (es) Diaril ureas para enfermedades mediadas por pdgfr.
US6117888A (en) Thrombin inhibitors
US6387911B1 (en) Pyrazinone thrombin inhibitors
US6610701B2 (en) Thrombin inhibitors
US6462050B1 (en) Thrombin inhibitors
US6521625B2 (en) Pyrazinone thrombin inhibitors
US7026324B2 (en) Thrombin inhibitors
JP2023518262A (ja) Ｐｈｄ阻害剤化合物、組成物、及び使用
AU1539599A (en) Thrombin inhibitors
US7084134B2 (en) Thrombin inhibitors