CZ20014172A3 - Substituted imidazothiazoles functioning as antidepressants - Google Patents

Substituted imidazothiazoles functioning as antidepressants Download PDF

Info

Publication number
CZ20014172A3
CZ20014172A3 CZ20014172A CZ20014172A CZ20014172A3 CZ 20014172 A3 CZ20014172 A3 CZ 20014172A3 CZ 20014172 A CZ20014172 A CZ 20014172A CZ 20014172 A CZ20014172 A CZ 20014172A CZ 20014172 A3 CZ20014172 A3 CZ 20014172A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
methyl
formula
thiazole
thiophen
Prior art date
Application number
CZ20014172A
Other languages
Czech (cs)
Inventor
Paul Andrew Brough
Vincent Henstock
John Paul Watts
Original Assignee
Knoll Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Knoll Gmbh filed Critical Knoll Gmbh
Publication of CZ20014172A3 publication Critical patent/CZ20014172A3/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/72—Benzo[c]thiophenes; Hydrogenated benzo[c]thiophenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

Compounds of Formula (I) including pharmaceutically acceptable salts thereof, in which A is S or O; R1 is H, halo, a C1-3 alkyl group or a C1-3 alkylthio group; R2 is H or fluoro; and R3 is methyl, ethyl or isopropyl are useful in the treatment of depression, anxiety, psychoses (for example schizophrenia), tardive dyskinesia, obesity, drug addiction, drug abuse, cognitive disorders, Alzheimer's disease, cerebral ischaemia, obsessive-compulsive behaviour, panic attacks, social phobias, eating disorders such as bulimia, anorexia, snacking and binge eating, non-insulin dependent diabetes mellitus, hyperglycaemia, hyperlipidaemia, stress and in the treatment and/or prophylaxis of seizures, neurological disorders such as epilepsy and/or conditions in which there is neurological damage such as stroke, brain trauma, cerebral ischaemia, head injuries and haemorrhage.

Description

Substituované imidazothiazoly jako antidepresivní prostředky )Substituted imidazothiazoles as antidepressants)

Oblast technikyTechnical field

Vynález se týká nových 3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-imidazo[2,1-b]thiazolů majících afinitu k receptorům 5-HT1A které inhibují zpětné vychytávání 5hydroxytryptaminu a/nebo noradrenalinu neurony, způsobů jejich přípravy, farmaceutických kompozic je obsahujících a jejich použití při léčbě deprese, úzkosti, psychóz (například schizofrenie), pozdní dyskineze, obezity, drogové závislosti, nadužívání drog, kognitivních chorob, Alzheimerovy choroby, cerebrální ischémie, obsesivního kompulzivního chování, panických ataků, sociálních fóbií, poruch příjmů potravy jako je bulimie, anorexie, nadměrného mlsání a chorobná žravost, insulin nondependentního diabetes mellitus, hyperglykemie, hyperlipidémie, stresu a rovněž jako pomocných prostředků usnadňujících přestat kouřit a při léčbě a/nebo prevenci záchvatů, neurologických onemocnění jako je epilepsie a/nebo stavů, ve kterých dochází k neurologickému poškození jako je mrtvice, trauma mozku, cerebrální ischémie, poranění hlavy a hemoragie.The present invention relates to novel 3- (benzo [b] thiophen-3-yl) -imidazo [2,1-b] thiazoles having affinity for 5-HT 1A receptors which inhibit the uptake of 5-hydroxytryptamine and / or noradrenaline by neurons, methods for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of depression, anxiety, psychoses (e.g. schizophrenia), late dyskinesia, obesity, drug addiction, drug abuse, cognitive diseases, Alzheimer's disease, cerebral ischemia, obsessive compulsive behavior, panic attacks, social phobias, disorders food intake such as bulimia, anorexia, overexpression and morbidity, non-dependent diabetes mellitus insulin, hyperglycemia, hyperlipidemia, stress as well as smoking cessation aids and in the treatment and / or prevention of seizures, neurological diseases such as epilepsy and / or conditions in which neurological damage occurs such as stroke, brain trauma, cerebral ischemia, head injury and hemorrhage.

Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Ve WO 98/41528 se uvádí, že sloučeniny obecného vzorce AWO 98/41528 discloses that compounds of formula A

včetně jejich farmaceuticky přijatelných solí, ve formě jejich samostatných enantiomerů, racemátů nebo směsí enantiomerů, kdeincluding their pharmaceutically acceptable salts, in the form of their individual enantiomers, racemates or mixtures of enantiomers thereof, wherein:

Ar znamená skupinu ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl nebo benzo[b]thienyl, kde každá z uvedených skupin je případně substituovaná jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující a) halogen, b)Ar is phenyl, naphthyl or benzo [b] thienyl, each of which is optionally substituted with one or more of a) halogen, b)

alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu, c) alkoxy o 1 až 3 atomech uhlíku s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu, d) alkylthio o 1 až 3 atomech uhlíku s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu, e) fenoxy s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu, nebo f) fenyl s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu;alkyl of 1 to 3 carbon atoms optionally substituted by one or more halogen atoms, c) alkoxy of 1 to 3 carbon atoms optionally substituted by one or more halogen atoms, d) alkylthio of 1 to 3 carbon atoms optionally substituted by one or more atoms halogen, e) phenoxy optionally substituted with one or more halogen atoms, or f) phenyl optionally substituted with one or more halogen atoms;

Ri a R2 mohou mít stejný nebo různý význam a každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující a) H, b) alkyl obsahují 1 až 6 atomů uhlíku, c)R 1 and R 2 may have the same or different meanings and each independently represents a group consisting of a) H, b) alkyl having 1 to 6 carbon atoms, c)

X alkenyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, d) cykloalkyl obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, e) cykloalkylmethyl obsahující v kruhové části 3 až 7 atomů uhlíku, f) fX is alkenyl of 3 to 6 carbon atoms, d) cycloalkyl of 3 to 7 carbon atoms, e) cycloalkylmethyl of 3 to 7 carbon atoms in the ring portion, f) f

aryl nebo heteroaryl případně substituovaný jedním nebo více substitučními skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující i) halogen, ii) alkyl obsahující 1 až 3 atomy uhlíku s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu, iii) alkoxy o 1 až 3 atomech uhlíku s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu, iv) alkylthio o 1 až 3 atomech uhlíku s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu, g) arylaikyl nebo heteroarylalkyl, kde alkylový řetězec obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku a arylová nebo heteroarylová skupina může být případně substituovaná jednou nebo více skupinami ze skupiny zahrnující i) halogen, ii) alkyl obsahující 1 až 3 atomy uhlíku s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu, iii) alkoxy o 1 až 3 atomech uhlíku s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu, iv) alkylthio o 1 až 3 atomech uhlíku s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu; nebo Ri a R2 tvoří alkylenový řetězec případně substituovaný jednou nebo více alkylovými skupinami z nichž každá obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku tak, že společně s atomy ke kterým jsou připojené tvoří 5 nebo 6členný kruh.aryl or heteroaryl optionally substituted by one or more substituent groups selected from the group consisting of i) halogen, ii) alkyl of 1 to 3 carbon atoms optionally substituted by one or more halogen atoms, iii) alkoxy of 1 to 3 carbon atoms optionally substituted by one or more; iv) alkylthio of 1 to 3 carbon atoms optionally substituted by one or more halogen atoms; g) arylalkyl or heteroarylalkyl, wherein the alkyl chain contains 1 to 3 carbon atoms and the aryl or heteroaryl group may be optionally substituted by one or more groups from the group consisting of i) halogen, ii) alkyl of 1 to 3 carbon atoms optionally substituted by one or more halogen atoms, iii) alkoxy of 1 to 3 carbon atoms optionally substituted by one or more halogen atoms, iv) alkylthio of 1 to 3 carbon atoms optionally substituted by one or more halogen atoms; or R 1 and R 2 form an alkylene chain optionally substituted with one or more alkyl groups each containing 1 to 3 carbon atoms such that, together with the atoms to which they are attached, they form a 5 or 6 membered ring.

ťrŤr

R3 znamená a) H, b) arylovou nebo heteroarylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující i) halogen, ii) alkyl obsahující 1 až 3 atomy uhlíku s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu, iii) alkoxy o 1 až 3 atomech uhlíku s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu, iv) alkylthio o 1 až 3 atomechR 3 represents a) H, b) an aryl or heteroaryl group optionally substituted by one or more groups selected from the group consisting of i) halogen, ii) alkyl having 1 to 3 carbon atoms, optionally substituted with one or more halogen atoms, iii) alkoxy of 1 up to 3 carbon atoms optionally substituted by one or more halogen atoms; iv) alkylthio of 1 to 3 atoms

éi' uhlíku s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu, c) arylmethylovou skupinu kde arylová skupina je případně substituovaná jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující i) halogen, ii) alkyl obsahující 1 až 3 atomy uhlíku s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu, iii) alkoxy o 1 až 3 atomech uhlíku s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu, iv) alkylthio o 1 až 3 atomech uhlíku s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu, nebo d) alkoxyalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku; ac) an arylmethyl group wherein the aryl group is optionally substituted by one or more groups selected from the group consisting of i) halogen, ii) alkyl having 1 to 3 carbon atoms optionally substituted by one or more atoms halogen; iii) C 1 -C 3 alkoxy optionally substituted by one or more halogen atoms; iv) C 1 -C 3 alkylthio optionally substituted by one or more halogen atoms; or d) C 3 -C 6 alkoxyalkyl; and

R4 a Rs které mohou mít stejný nebo různý význam, každý nezávisle znamená alkylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, nebo R4 a R5.společně s atomem uhlíku ke kterému jsou připojené tvoří cykloalkylový kruh obsahující 3 až 6 atomů uhlíku;R 4 and R 5 , which may have the same or different meanings, each independently represent an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl ring containing 3 to 6 carbon atoms;

jsou vhodně pro léčbu deprese, úzkosti, Parkinsonovy choroby, obezity, kognitivních chorob, záchvatů, neurologických chorob jako je epilepsie a jako neuroprotektivní prostředky pro prevenci stavů jako je mrtvice. Sloučeniny podle předloženého vynálezu nejsou ve výše uvedeném spisu zahrnuté ani se jejich použití nepředpokládá.are suitable for the treatment of depression, anxiety, Parkinson's disease, obesity, cognitive diseases, seizures, neurological diseases such as epilepsy and as neuroprotective agents for the prevention of conditions such as stroke. The compounds of the present invention are not included in the above specification or are not intended to be used.

Sharpe C.J a Shadbolt R.S. (Journal of Medicinal Chemistry, 1971, Vol.14, č.10, str. 977-982) uvádějí některé dihydroimidazo[2,1-b]thiazolové sloučeniny mající antidepresivní účinnost. Nicméně v uvedené práci se uvádí, že, týto sloučeniny jsou obecně méně účinné a více toxické než imidazoliny rovněž popsané ve výše uvedené práci. Sloučeniny podle vynálezu v této práci nejsou zahrnuté a ani předpokládané.Sharpe C.J and Shadbolt R.S. (Journal of Medicinal Chemistry, 1971, Vol.14, No.10, pp. 977-982) discloses certain dihydroimidazo [2,1-b] thiazole compounds having antidepressant activity. However, it is reported that these compounds are generally less potent and more toxic than the imidazolines also described in the above work. The compounds of the invention are not included or anticipated in this work.

·· ··· ··· ··· ·

Ve WO 97/02269 jsou popsané sloučeniny obecného vzorce (B)WO 97/02269 discloses compounds of formula (B)

včetně jejich farmaceuticky přijatelných solí, kdeincluding pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein

A znamená S(O)P nebo O; p znamená 0, 1 nebo 2; g znamená 0, 1, 2, 3, nebo 4; n znamená 2 nebo 3;A is S (O) P or O; p is 0, 1 or 2; g is 0, 1, 2, 3, or 4; n is 2 or 3;

Ri znamená skupinu ze skupiny zahrnující a) halogen, b) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu, c) alkoxy o 1 až 3 atomech uhlíku s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu, d) alkylthio, alkylsulfinyl nebo alkylsulfonyl každé o 1 až 3 atomech uhlíku s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu, e) hydroxy, f) acyloxy o 1 až 3 atomech uhlíku s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu, g) hydroxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku h) kyan, i) alkanoyl o 1 až 6 atomech uhlíku, j) alkoxykarbonyl o 2 až 6 atomech uhlíku, k) karbamoyl nebo karbamoylmethyl z nichž každý může být případně N-substituovaný jednou nebo dvěma alkylovými skupinami z nichž každá obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, I) sulfamoyl nebo sulfamoylmethyl z nichž každý může být případně Nsubstituovaný jednou nebo dvěma alkylovými skupinami z nichž každá obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, m) nebo aminoskupinu případně substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami z nichž každá obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku; pokud g znamená 2, 3 nebo 4, tak Ri může mít stejný nebo různý význam;R 1 represents a group selected from a) halogen, b) alkyl of 1 to 3 carbon atoms optionally substituted with one or more halogen atoms, c) alkoxy of 1 to 3 carbon atoms optionally substituted with one or more halogen atoms, d) alkylthio, alkylsulfinyl or alkylsulfonyl of 1 to 3 carbon atoms each optionally substituted with one or more halogen atoms, (e) hydroxy, (f) acyloxy of 1 to 3 carbon atoms optionally substituted with one or more halogen atoms, (g) hydroxyalkyl of 1 to 3 carbon atoms h) cyano, i) alkanoyl of 1 to 6 carbon atoms, j) alkoxycarbonyl of 2 to 6 carbon atoms, k) carbamoyl or carbamoylmethyl, each of which may be optionally N-substituted with one or two alkyl groups each containing 1 to 3 (I) sulfamoyl or sulfamoylmethyl, each of which may optionally be N-substituted with one or two alkyl groups each containing 1 to 3 carbon atoms; ) or an amino group optionally substituted by one or two alkyl groups each containing 1 to 3 carbon atoms; when g is 2, 3 or 4, R 1 may have the same or different meanings;

R2, R3 a R4 každý nezávisle znamená vodík nebo alkylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku případně substituovanou jedním nebo více atomy halogenu; aR 2 , R 3 and R 4 each independently represent hydrogen or alkyl of 1 to 3 carbon atoms optionally substituted by one or more halogen atoms; and

R5 znamená skupinu ze skupiny zahrnující a) halogen, b) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu, c) alkoxy o 1 až 3 atomech uhlíku s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu, d) alkylthio, alkylsulfinyl nebo alkylsulfonyl každé o 1 až 3 atomech uhlíku s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu, e) hydroxy, f) acyloxy o 1 až 3 atomech uhlíku s případnou substitucí jedním nebo více atomy e halogenu, g) hydroxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku h) kyan, i) alkanoyl o 1 až 6 atomech uhlíku, j) aikoxykarbonyl o 2 až 6 atomech uhlíku, k) karbamoyl nebo karbamoylmethyl z nichž každý může být případně N-substituovaný jednou nebo dvěma alkylovými skupinami z nichž každá obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, I) sulfamoyl nebo sulfamoylmethyl z nichž každý může být případně Nsubstituovaný jednou nebo dvěma alkylovými skupinami z nichž každá obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, m) aminoskupinu případně substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami z nichž každá obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, nebo η) H;R 5 is selected from the group consisting of a) halogen, b) alkyl of 1 to 3 carbon atoms optionally substituted by one or more halogen atoms, c) alkoxy of 1 to 3 carbon atoms optionally substituted with one or more halogen atoms, d) alkylthio alkylsulfinyl or alkylsulfonyl of 1 to 3 carbon atoms each optionally substituted with one or more halogen atoms; e) hydroxy; f) acyloxy of 1 to 3 carbon atoms optionally substituted with one or more halogen atoms; g) hydroxyalkyl of 1 to 3 carbon atoms; h) cyano, i) alkanoyl of 1 to 6 carbon atoms, j) alkoxycarbonyl of 2 to 6 carbon atoms, k) carbamoyl or carbamoylmethyl, each of which may be optionally N-substituted with one or two alkyl groups each containing 1 I) sulfamoyl or sulfamoylmethyl, each of which may optionally be N-substituted with one or two alkyl groups each containing 1 to 3 carbon atoms m) amino optionally substituted by one or two alkyl groups each containing 1 to 3 carbon atoms, or η) H;

které mají afinitu k receptorům 5-HTiA a inhibůjí zpětné vychytávání 5hydroxytryptaminu a/nebo noradrenalinu neurony. O těchto sloučeninách se uvádí, že jsou vhodné k léčbě chorob CNS: Nicméně uvedené sloučeniny vykazují aktivitu jako inhibitory monoaminoxidasy a/nebo mají aktivitu na jiné receptory například na muskarinové receptory a pravděpodobně vyvolávají nežádoucí vedlejší účinky. Λ ......... .. .which have an affinity for 5-HT 1A receptors and inhibit neuronal uptake of 5-hydroxytryptamine and / or noradrenaline. These compounds are said to be useful in the treatment of CNS diseases. However, the compounds exhibit activity as monoamine oxidase inhibitors and / or have activity on other receptors, e.g. muscarinic receptors, and are likely to cause undesirable side effects. Λ ......... ...

; Překvapivě, sloučeniny podle vynálezu mají neočekávaně lepší selektivitu a účinnost. Ve WO 97/02269 nejsou sloučeniny podle vynálezu popsané ani předpokládané.; Surprisingly, the compounds of the invention have unexpectedly improved selectivity and potency. In WO 97/02269, the compounds of the invention are not described or envisaged.

V US 4,160,768 se uvádí, že 3-(2-benzofuryl)-5,6-dihydroimidazo[2,1bjthiazol je vhodný jako protizánětlivý prostředek, V tomto dokumentu nejsou sloučeniny podle vynálezu popsané ani předpokládané.US 4,160,768 discloses that 3- (2-benzofuryl) -5,6-dihydroimidazo [2,1-b] thiazole is useful as an anti-inflammatory agent.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Vynález poskytuje nové sloučeniny obecného vzorce IThe invention provides novel compounds of formula (I)

RR

A včetně jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde A znamená S nebo O;A, including pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein A is S or O;

R-ι znamená H, halogen, Ci.3alkylovou skupinu nebo Ci.3alkylthio-skupinu; R2 znamená H nebo fluor; aR 6 represents H, halogen, C 1-6 alkyl; C 3 alkyl; 3 alkylthio; R 2 is H or fluoro; and

R3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující methyl, ethyl a isopropyl.R 3 is methyl, ethyl and isopropyl.

Výhodné substituenty Ri zahrnují H, fluor, chlor, brom, methylovou skupinu a methylthio-skupinu.Preferred R 1 substituents include H, fluoro, chloro, bromo, methyl and methylthio.

A výhodně znamená S.Preferably, A is S.

A výhodně znamená O.Preferably, A is O.

R3 ještě výhodněji znamená methylovou skupinu.More preferably, R 3 is methyl.

Výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce (la)A preferred group of compounds of formula (I) are those of formula (Ia)

R.R.

kde R znamená H nebo chlor, včetně jejich farmaceuticky přijatelných solí.wherein R is H or chloro, including pharmaceutically acceptable salts thereof.

Výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují sloučeniny ve kterých A znamená S; Ri znamená H, fluor nebo chlor; R2 znamená H nebo fluor; a R3 znamená methylovou skupinu.Preferred compounds of the invention include those wherein A is S; R 1 is H, fluoro or chloro; R 2 is H or fluoro; and R 3 represents a methyl group.

Ještě výhodnější sloučeniny podle vynálezu zahrnují sloučeniny ve kterých A znamená S; Ri znamená H nebo fluor; R2 znamená H nebo fluor; a R3 » znamená methylovou skupinu.Even more preferred compounds of the invention include those wherein A is S; R 1 is H or fluoro; R 2 is H or fluoro; and R 3 'is methyl.

¥i.¥ i.

Nejvýhodnější sloučeniny podle vynálezu zahrnují sloučeniny ve kterých A znamená S; Ri znamená H; R2 znamená H; a R3 znamená methylovou skupinu.Most preferred compounds of the invention include those wherein A is S; R 1 is H; R 2 represents H; and R 3 represents a methyl group.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou tvořit sole s farmaceuticky přijatelnými kyselinami. Vynález všechny takové sole zahrnuje. Příklady 1 uvedených solí zahrnují hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, methansulfonáty, nitráty, maleáty, formiáty, acetáty, citráty, fumaráty, tartráty (např. (+)-tartráty, (-)-tartráty nebo jejich směsi včetně racemiekých směsí), sukcináty, benzoáty, oxaláty a solí s aminokyselinami jako s soli s kyselinou glutamovou. Uvedené soli je možné připravit způsoby v oboru známými.The compounds of formula I may form salts with pharmaceutically acceptable acids. The invention includes all such salts. Examples 1 such salts include hydrochlorides, hydrobromides, sulphates, methanesulphonates, nitrates, maleates, formates, acetates, citrates, fumarates, tartrates (e.g. (+) - tartrates, (-) - tartrates or mixtures thereof including racemiekých mixtures), succinates, benzoates, oxalates and salts with amino acids such as salts with glutamic acid. Said salts can be prepared by methods known in the art.

Některé sloučeniny obecného vzorce I mohou tvořit různé tautomerní formy nebo různé geometrické isomery, a vynález zahrnuje každý takový tautomer a/nebo geometrický isomer sloučenin obecného vzorce I a směsi těchto isomerů.Certain compounds of formula I may form different tautomeric forms or different geometric isomers, and the invention includes each such tautomer and / or geometric isomer of the compounds of formula I and mixtures thereof.

ě' Některé sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat v různých stabilních konformačních formách, které je možné separovat. Například v případě přítomnosti objemné skupiny je možné omezit rotaci okolo jedné nebo více jednoduchých vazeb sterickou zábranou. Torzní asymetrie způsobená omezenou rotací okolo asymetricky uspořádané jednoduché vazby, například • · « · · · • · ·· · ·· *·· ·· ···» z důvodu sterické zábrany nebo pnutí kruhu, může umožnit separaci rozdílných konformerů. Vynález zahrnuje každý z konformačních isomerů sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi.Some of the compounds of formula (I) may exist in various stable conformational forms which can be separated. For example, in the presence of a bulky group, it is possible to limit rotation about one or more single bonds by steric hindrance. Torsional asymmetry due to limited rotation about an asymmetrically arranged single bond, for example due to steric hindrance or ring strain, may allow separation of different conformers. The invention includes each of the conformational isomers of the compounds of Formula I and mixtures thereof.

Některé sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mohou existovat ve více než jedné krystalické formě, a předložený vynález zahrnuje každou takovou krystalickou formu a jejich směsi. Některé sloučeniny obecného vzorce I mohou také tvořit solváty, například hydráty, a vynález zahrnuje každý takový solvát a jejich směsi.Certain compounds of Formula I and salts thereof may exist in more than one crystalline form, and the present invention includes each such crystalline form and mixtures thereof. Certain compounds of Formula I may also form solvates, for example hydrates, and the invention includes each such solvate and mixtures thereof.

$$

Některé sloučeniny obecného vzorce I obsahují jedno nebo více chirálních center, a mohou tvořit různé opticky aktivní formy. Jestliže sloučeniny obecného vzorce I obsahují jedno chirální centrum, mohou existovat ve dvou enantiomerních formách a vynález zahrnuje obě tyto formy a jejich směsi. Uvedené enantiomery lze štěpit způsoby známými v oboru, například přípravou diastereomerních solí, které je možné separovat například krystalizací; přípravou diastereoisomerních derivátů nebo komplexů které je možné separovat například krystalizací, plynovou chromatografii nebo kapalinovou chromatografii; nebo plynovou nebo kapalinovou chromatografii s použitím chirálních fází, například chirálního nosiče jako je například oxid křemičitý s navázaným chirálním ligandem nebo pomocí chirálního rozpouštědla. Je nutné poznamenat, že pokud se požadovaný enantiomer převádí na další chemicky definovanou složku separačními způsoby uvedenými výše, je k uvolnění uvedeného požadovaného enantiomeru potřebný další stupeň zpracování. Alternativně je možné specifické enantiomery připravit asymetrickými syntézami s použitím opticky aktivních reakčních prostředků, substrátů, katalyzátorů nebo rozpouštědel, nebo konverzí jednoho enatiomeru na druhý asymetrickou transformací.Certain compounds of Formula I contain one or more chiral centers, and may form various optically active forms. When the compounds of formula I contain a single chiral center, they may exist in two enantiomeric forms and the invention includes both these forms and mixtures thereof. Said enantiomers may be resolved by methods known in the art, for example by preparing diastereomeric salts which may be separated, for example, by crystallization; preparing diastereoisomeric derivatives or complexes which can be separated, for example, by crystallization, gas chromatography or liquid chromatography; or by gas or liquid chromatography using chiral phases, for example a chiral carrier such as a chiral ligand-bound silica or a chiral solvent. It should be noted that when the desired enantiomer is converted to the next chemically defined component by the separation methods described above, an additional stage of treatment is required to release the desired enantiomer. Alternatively, specific enantiomers may be prepared by asymmetric syntheses using optically active reagents, substrates, catalysts or solvents, or by converting one enantiomer to the other by asymmetric transformation.

Jestliže sloučenina obecného vzorce I obsahuje více než jedno chirální centrum, může existovat v diastereomerních formách. Uvedené diastereomerní páry je možné separovat způsoby známými v oboru, například chromatografiiWhen a compound of formula I contains more than one chiral center, it may exist in diastereomeric forms. Said diastereomeric pairs may be separated by methods known in the art, for example by chromatography

nebo krystalizací a jednotlivé enantiomery každého páru je pak možné separovat způsoby popsanými výše. Předložený vynález zahrnuje každý diastereoisomer sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi.or by crystallization and the individual enantiomers of each pair can then be separated by the methods described above. The present invention includes each diastereoisomer of compounds of Formula I and mixtures thereof.

Specifické sloučeniny obecného vzorce I zahrnují:Specific compounds of formula I include:

3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-methyl-5,6-dihydroimidazo[2,1-bjthiazol;3- (benzo [b] thiophen-3-yl) -2-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] thiazole;

3- (5-chlorbenzo[bjthiofen-3-yl)-2-methyl-5,6-dihydroimidazo[2,1-bjthiazol;3- (5-chlorobenzo [b] thiophen-3-yl) -2-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] thiazole;

3-(4-fluorbenzo[bjthiofen-3-yl)-2-methyl-5,6-dihydroimidazo[2,1-bjthiazol;3- (4-fluorobenzo [b] thiophen-3-yl) -2-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] thiazole;

3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-ethyl-5,6-dihydroimidazo[2,1-bjthiazol;3- (benzo [b] thiophen-3-yl) -2-ethyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] thiazole;

2- methyl-3-(5-methylbenzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1 -b] th iazol;2-methyl-3- (5-methylbenzo [b] thiophen-3-yl) -5,6-dihydroimidazo [2,1-b] thiazole;

3- (benzo[b]thiofen-3-yl)-2-isopropyl-5,6-dihydroimidazo[2,1 -b] thiazol;3- (benzo [b] thiophen-3-yl) -2-isopropyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] thiazole;

^-methyl-S-tSÁmethylthioJbenzotbjthiofen-S-ylj-Sie-dihydroímidazo-[2,1 -bjthiazol;N -methyl-5- (5-methylthio) benzothiophthiophen-5-yl] -Si-dihydroimidazo [2,1-b] thiazole;

3-(5-fluorbenzo[b]thiofen-3-yl)-2-methyl-5,6-dihydroimidazo[2,1-bjthiazol;3- (5-fluorobenzo [b] thiophen-3-yl) -2-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] thiazole;

. 3-(5-chlorbenzo[bjthiofen-3-yl)-2-ethyl-5,6-dihydroimidazo[2,1-b] thiazol;. 3- (5-chlorobenzo [b] thiophen-3-yl) -2-ethyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] thiazole;

3-(5-brombenzo[b]thiofen-3-yl)-2-methyl-5,6-dihydroimidazo[2,1 -bjthiazol; a3- (5-bromobenzo [b] thiophen-3-yl) -2-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] thiazole; and

3-(benzo[b]furan-3-yl)-2-methyl-5,6-dihydroimidazo[2,1 -bjthiazol a jejich farmaceuticky přijatelné soli.3- (benzo [b] furan-3-yl) -2-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] thiazole and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Vynález rovněž zahrnuje farmaceutické kompozice obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.The invention also includes pharmaceutical compositions comprising a therapeutically effective amount of a compound of Formula I, or a salt thereof, with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.

Výraz účinná sloučenina použitý v tomto textu znamená sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl. V terapii je možné účinnou sloučeninu podávat orálně, rektálně, parenterálně nebo topicky, výhodně orálně. Kompozice pro terapii podle vynálezu mohou tedy být v kterékoli známé formě určené pro orální, rektální, parenterální nebo topické podání. Farmaceuticky přijatelné nosiče vhodné k použití v uvedených kompozicích jsou v oboru dobře známé. Uvedené kompozice mohou obsahovat 0,1 - 99 % hmotn. účinné sloučeniny. Kompozice podle vynálezu se obecně připravují v jednodávkové lékové formě.The term active compound as used herein refers to a compound of formula I or a salt thereof. In therapy, the active compound may be administered orally, rectally, parenterally or topically, preferably orally. Thus, the compositions for therapy of the invention may be in any known form for oral, rectal, parenteral or topical administration. Pharmaceutically acceptable carriers suitable for use in said compositions are well known in the art. Said compositions may contain 0.1-99 wt. of the active compound. The compositions of the invention are generally prepared in unit dosage form.

Výhodná dávková jednotka aktivní složky je 1 - 500 mg. Přísady vhodné k použití v těchto kompozicích zahrnují prostředky v oboru farmaceutické technologie dobře známé.A preferred dosage unit of the active ingredient is 1-500 mg. Additives suitable for use in these compositions include those well known in the pharmaceutical technology art.

Výhodné kompozice pro orální podání zahrnují kompozice podle vynálezu ve známých formách určených pro uvedené podání, jako jsou například tablety, tobolky, sirupy a vodné nebo olejové suspenze. Přísady použité pro přípravu těchto kompozici jsou přísady v oboru farmaceutickéJechnologie známé. Tablety je možné připravit míšením účinné sloučeniny s inertním ředidlem jako je fosforečnan vápenatý v přítomnosti prostředku ovlivňujících rozpadavost jako je například kukuřičný škrob a kluzných prostředků jako je například magnesium-stearát a smísením uvedených složek známými způsoby. Tablety je možné také připravit způsobem poskytujícím řízené uvolňování sloučenin podle vynálezu. Takové tablety mohou být opatřené, je-li to žádoucí, enterosolventními potahy připraveným známými způsoby, například celulosouacetát-ftálátem. Podobně tobolky, například tvrdé nebo měkké želatinové tobolky obsahující účinnou sloučeninu s přídavkem nebo bez přídavku přísad, je možné připravit obvyklými způsoby a je-li to žádoucí, je možné je opatřit enterosolventním potahem známým způsobem. Tablety a tobolky výhodně obsahují 1 až 500 mg účinné sloučniny v dávkové jednotce. Další kompozice pro orální podání zahrnují například vodné suspenze obsahující účinnou sloučeninu ve vodném médiu v přítomnosti netoxického suspendačního prostředku jako je sodná sůl karboxymethylcelulosy a olejové suspenze obsahující sloučeninu podle vynálezu ve vhodném, rostlinném oleji například v podzemnicovém oleji.Preferred compositions for oral administration include the compositions of the invention in known forms for such administration, such as tablets, capsules, syrups and aqueous or oily suspensions. The ingredients used to prepare these compositions are those known in the pharmaceutical art. Tablets may be prepared by mixing the active compound with an inert diluent such as calcium phosphate in the presence of a disintegrant such as corn starch and a lubricant such as magnesium stearate and mixing the ingredients by known methods. Tablets may also be prepared by a process providing controlled release of the compounds of the invention. Such tablets may, if desired, be provided with enteric coatings prepared by known methods, for example cellulose acetate phthalate. Similarly, capsules, for example hard or soft gelatin capsules containing the active compound with or without the addition of additives, can be prepared by conventional methods and, if desired, can be provided with an enteric coating in a known manner. Tablets and capsules preferably contain 1 to 500 mg of active compound per dosage unit. Other compositions for oral administration include, for example, aqueous suspensions containing the active compound in an aqueous medium in the presence of a nontoxic suspending agent such as sodium carboxymethylcellulose and oily suspensions containing the compound of the invention in a suitable vegetable oil, for example peanut oil.

Pevné lékové formy je možné formulovat způsoby známými v oboru pro přípravu prostředků s řízeným uvolněním účinné sloučeniny. V závislosti na podstatě aktivní sloučeniny mohou být výhodné pevné lékové formy k orálnímu podání opatřené enterosolventním potahem. Jako potahy je možné použít různé prostředky například šelak/nebo cukr, nebo je možné fyzikálně modifikovat orální lékovou formu jiným způsobem. Například tablety neboSolid dosage forms can be formulated by methods known in the art for the preparation of sustained release formulations. Depending on the nature of the active compound, enteric coated solid dosage forms may be preferred. Various coatings, for example shellac / or sugar, may be used as coatings, or the oral dosage form may be physically modified in another way. For example, tablets or

·'· pilulky je možné opatřit v případě potřeby enterosolventními potahy známými způsoby, například použitím celulosy-acetát-ftalátu a/nebo hydroxypropylmethylcelulosy-ftalátu.The pills may be provided with enteric coatings, if necessary, by known methods, for example using cellulose acetate phthalate and / or hydroxypropyl methylcellulose phthalate.

Tobolky a/nebo zapouzdřené formy (například tvrdé nebo měkké želatinové tobolky) obsahující účinnou sloučeninu (s přídavkem dalších přísad jako je mastný olej nebo bez nich) lze připravit je-li to žádoucí s enterosolventním potahem. Obsah tobolky/nebo zapouzdřené formy lze formulovat známými způsoby k získání prostředku s řízeným uvolněním účinné sloučeniny.Capsules and / or encapsulated forms (for example hard or soft gelatin capsules) containing the active compound (with or without the addition of other ingredients such as a fatty oil) can be prepared if desired with an enteric coating. The contents of the capsule / or encapsulated form can be formulated by known methods to provide a controlled release formulation of the active compound.

Tekuté orální lékové formy obsahující kompozice podle vynálezu jako je například tinktura, suspenze a/nebo sirup (například vodná suspenze obsahující účinnou sloučeninu ve vodném médiu v přítomnosti netoxického suspendačního prostředku [jako je sodná sůl karboxymethylcelulosy] a/nebo olejové suspenze obsahující účinnou sloučeninu ve vhodném rostlinném oleji [jako je podzemnicový olej a/nebo slunečnicový olej]). Tekuté lékové formy mohou také obsahovat jedno nebo více sladidel, prostředků korigujících chuť a vůni, konzervačních prostředků a/nebo jejich směsí.Liquid oral dosage forms comprising compositions of the invention such as tincture, suspension and / or syrup (e.g. an aqueous suspension containing the active compound in an aqueous medium in the presence of a non-toxic suspending agent [such as sodium carboxymethylcellulose] and / or oily suspensions containing the active compound in a suitable vegetable oil [such as peanut oil and / or sunflower oil]). Liquid dosage forms may also contain one or more sweetening, flavoring, flavoring, preservative and / or mixtures thereof.

Účinnou sloučeninu je také možné zpracovat do formy granulí s přídávkem dalších přísad nebo bez nich. Uvedené granule je možné podávat pacientovi přímo, nebo je možné je před podáním přidat k vhodnému tekutému nosiči (například do vody). Granule mohou obsahovat prostředky podporující rozpadavost (například farmaceuticky přijatelnou kombinaci pro přípravu šumivé směsi obsahující kyselinu a uhličitan nebo hydrogenuhličitan) k usnadnění dispergace v tekutém médiu.The active compound can also be formulated as granules with or without additional ingredients. The granules may be administered directly to the patient, or may be added to a suitable liquid carrier (e.g., water) prior to administration. The granules may contain disintegrants (for example, a pharmaceutically acceptable combination for preparing an effervescent mixture containing an acid and a carbonate or bicarbonate) to facilitate dispersion in a liquid medium.

Obsah účinné sloučeniny v každé z výše uvedených lékovových forem je s výhodou od asi 1 mg do asi 1000 mg, výhodněji od asi 5 mg do asi 500 mg (například 10 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg nebo 400 mg).The content of active compound in each of the above dosage forms is preferably from about 1 mg to about 1000 mg, more preferably from about 5 mg to about 500 mg (for example 10 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg or 400 mg).

• ·· ·• ·· ·

Kompozice podle vynálezu vhodné pro rektální podání zahrnují formy v oboru známé pro uvedené podání jako jsou čípky obsahující jako základ ztužený tuk, polosyntetický glycerid, kakaové máslo a/nebo polyethylenglykol.Compositions of the invention suitable for rectal administration include forms known in the art for such administration, such as suppositories containing a hardened fat, semi-synthetic glyceride, cocoa butter and / or polyethylene glycol as a base.

Farmaceutické kompozice je také možné podávat parenterálně (například subkutánně, intramuskulámě, intradermálně a/nebo intravenózně (jako injekčně a/nebo infúzně) v lékových formách v oboru známých pro parenterální aplikaci (jako jsou například sterilní suspenze ve vodném a/nebo olejovém médiu a/nebo sterilní roztoky ve vhodných rozpouštědlech, výhodně jako š isotonické s krví předpokládaného pacienta). Parenterální lékové formy je možné sterilizovat (například mikrofiltrací a/nebo použitím vhodných sterilizačních prostředků [jako je ethylenoxid]). Parenterální lékové formy mohou případně obsahovat jednu nebo více z farmaceuticky přijatelných adjuvantních prostředků vhodných pro parenterální podání: lokální anestetika, konzervační prostředky, tlumivé prostředky a/nebo jejich směsi. Parenterální lékové formy se uchovávají ve vhodných sterilních dobře uzavřených nádobách ? (nápříklad ampulkách a/nebo lahvičkách) až do použití. Pro zvýšení stability během uchovávání je možné je připravit ve formě získané zmrazením po rozplněm do nádobky a odstraněním tekutiny (například vody) za sníženého tlaku.The pharmaceutical compositions may also be administered parenterally (e.g., subcutaneously, intramuscularly, intradermally and / or intravenously (as by injection and / or infusion) in dosage forms known in the art for parenteral administration (such as sterile suspensions in aqueous and / or oily medium and / or or sterile solutions in suitable solvents, preferably being isotonic with the blood of the intended patient) Parenteral dosage forms may be sterilized (for example by microfiltration and / or using suitable sterilizing agents [such as ethylene oxide]). pharmaceutically acceptable adjuvants suitable for parenteral administration: local anesthetics, preservatives, buffering agents and / or mixtures thereof. parenteral dosage forms are stored in suitable sterile sealed containers? (e.g., a In order to increase storage stability, they can be prepared in the form obtained by freezing, after filling into a container and removing the liquid (e.g. water) under reduced pressure.

Farmaceutické kompozice je možné podávat nasáíně ve formách v oboru známých pro tento způsob podání (například spreje, aerosoly, roztoky v rozprášeném stavu a/nebo prášky). Také je možné použít dávkovači systémy známé v oboru (například pro aerosoly a/nebo prostředky pro inhalaci).The pharmaceutical compositions may be administered by nasal administration in forms known in the art for this mode of administration (e.g., sprays, aerosols, nebulized solutions and / or powders). It is also possible to use dosing systems known in the art (for example, for aerosols and / or inhalation means).

í;and;

Farmaceutické kompozice je také možné podávat do dutiny bukální » (například sublingválně) ve známých lékových formách vhodných pro tento typ podání (jako jsou například pomalu se rozpouštějící tablety, žvýkací gumy, tabletky, pilulky, pastilky, gely, pasty, ústní vody, prostředky k výplachům a/nebo prášky).The pharmaceutical compositions can also be administered into the buccal cavity (e.g., sublingually) in known dosage forms suitable for this type of administration (such as slow dissolving tablets, chewing gums, tablets, pills, lozenges, gels, pastes, mouthwashes, mouthwashes). rinses and / or powders).

Kompozice pro topické podání mohou obsahovat matrici, ve které jsou farmakologicky účinné sloučeniny podle vynálezu dispergované tak, aby docházelo k jejich kontaktu s kůží a trasdermálnímu podání. Vhodnou transdermální kompozici je možné připravit smísením účinné sloučeniny s vehikulem pro topické podání jako je minerální olej, vaselina a/nebo vosk, například parafinový vosk nebo včelí vosk společně s prostředkem urychlujícím transdermální přenos jako je dimethylsulfoxid nebo propylenglykol. Alternativně je možné účinné sloučeniny dispergovat ve farmaceuticky přijatelném krémovém nebo masťovém základu. Množství účinné sloučeniny obsažené v topickém přípravku by mělo být takové, aby během doby určené pro styk topického přípravku s kůží došlo k přenosu terapeuticky účinného množství sloučeniny.Compositions for topical administration may comprise a matrix in which the pharmacologically active compounds of the invention are dispersed so as to bring them into contact with the skin and to transdermal administration. A suitable transdermal composition can be prepared by mixing the active compound with a vehicle for topical administration such as mineral oil, petrolatum and / or wax, for example paraffin wax or beeswax together with a transdermal delivery accelerator such as dimethylsulfoxide or propylene glycol. Alternatively, the active compounds may be dispersed in a pharmaceutically acceptable cream or ointment base. The amount of active compound contained in the topical preparation should be such that a therapeutically effective amount of the compound is transferred over a period of time intended for contact of the topical preparation with the skin.

Sloučeniny podle vynálezu je také možné podávat kontiuální infůzi buď z externího zdroje například pomocí intravenózní infúze nebo ze zdroje sloučeniny umístěného v těle. Vnitřní zdroje zahrnují implantované zásobníky obsahující sloučeninu určenou k infůzi, která se kontinuálně uvolňuje například vlivem osmosy a implantáty které mohou být a) tekutiny jako je suspenze nebo roztok sloučeniny určené k infůzi ve farmaceuticky přijatelném oleji kde uvedená sloučenina je ve formě velmi těžce ve vodě rozpustného derivátu jako je její dodekanoátová sůl nebo b) tuhé formy, kde implantát tvoří sloučenina určená k infůzi na nosiči, například na syntetické pryskyřici. Nosič může tvořit jeden celek obsahující veškerou sloučeninu určenou k podání nebo to může být několik tělísek z nichž každé obsahuje podíl sloučeniny určené k podání. Množství sloučeniny obsažené v interním zdroji by mělo být takové, aby během obvykle dlouhého období došlo k podání jejího terapeuticky účinného množství.The compounds of the invention may also be administered by continuous infusion either from an external source, for example by intravenous infusion, or from a source of the compound placed in the body. Internal sources include implanted containers containing a compound to be infused continuously released by, for example, osmosis, and implants which may be a) fluids such as a suspension or solution of the compound to be infused in a pharmaceutically acceptable oil wherein said compound is in the form of a sparingly water soluble a b) solid forms, wherein the implant is a compound to be infused on a carrier, for example a synthetic resin. The carrier may be a single unit containing all of the compound to be administered, or it may be a plurality of bodies each containing a proportion of the compound to be administered. The amount of the compound contained in the internal source should be such that a therapeutically effective amount will be administered over a generally long period.

V některých přípravcích může být výhodné použít sloučeniny podle vynálezu ve formě částic majících velmi malou velikost například částic získaných fluidním mletím.In some formulations it may be advantageous to use the compounds of the invention in the form of particles having a very small size, for example, particles obtained by fluid grinding.

IAND

V kompozicích podle vynálezu je možné účinnou sloučeninu podle vynálezu, je-li to žádoucí, spojit s dalšími kompatibilními farmakologicky aktivními složkami.In the compositions of the invention, the active compound of the invention may, if desired, be combined with other compatible pharmacologically active ingredients.

Vynález rovněž zahrnuje sloučeninu obecného vzorce I pro použití jako léčivo.The invention also includes a compound of formula I for use as a medicament.

Farmaceutické kompozice obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I je možné použít k léčbě deprese, úzkosti, psychóz (například schizofrenie), pozdní dyskineze, obezity, drogové závislosti, nadužívání drog, kognitivních chorob, Alzheimerovy choroby, ,'iý cerebrální ischémie, obsesivního kompulzivního chování, panických ataků, sociálních fóbií, poruch příjmů potravy jako je bulimie, anorexie, nadměrné ť mlsání a chorobná žravost, insulin nondependentního diabetes mellitus, hyperglykemie, hyperlipidémie a stresu u savců a rovněž jako pomocných prostředků usnadňujících přestat kouřit u člověka. Uvedené kompozice je rovněž možné použít při léčbě a/nebo prevenci záchvatů, neurologických onemocnění jako je epilepsie a/nebo stavů, ve kterých dochází k neurologickému poškození jako je mrtvice, trauma mozku, cerebrální ischémie, poranění hlavy a hemoragie. I když přesné množství účinné sloučeniny podané při uvedené léčbě závisí na více. faktorech jako je například věk pacienta, závažnost stavu, anamnéza a vždy podle posouzení ošetřujícího lékaře, denní dávka účinné sloučeniny je v rozmezí 1 až 1000 mg, výhodně 5 až 500 mg podané v jedné dávce nebo v rozdělených dávkách jednou nebo vícekrát denně.Pharmaceutical compositions containing a therapeutically effective amount of a compound of Formula I can be used to treat depression, anxiety, psychoses (e.g. schizophrenia), late dyskinesia, obesity, drug addiction, drug abuse, cognitive disorders, Alzheimer's disease, cerebral ischemia, obsessive compulsive behaviors, panic attacks, social phobias, eating disorders such as bulimia, anorexia, excessive jittering and morbidity, insulin non-dependent diabetes mellitus, hyperglycemia, hyperlipidemia and stress in mammals, as well as aids to help quit smoking in humans. The compositions may also be used in the treatment and / or prevention of seizures, neurological diseases such as epilepsy and / or conditions in which neurological damage such as stroke, brain trauma, cerebral ischemia, head injury and hemorrhage occur. Although the exact amount of active compound administered in said treatment depends on more. factors such as the age of the patient, the severity of the condition, the medical history and, depending on the judgment of the attending physician, the daily dose of the active compound is in the range of 1 to 1000 mg, preferably 5 to 500 mg given in single or divided doses.

Podle ještě dalšího aspektu vynález poskytuje použití sloučeniny obecného v vzorce I pro výrobu léčiva vhodného k léčbě deprese, úzkosti, psychóz (například schizofrenie), pozdní dyskineze, obezity, drogové závislosti, nadužívání drog, kognitivních chorob, Alzheimerovy choroby, cerebrální ischémie, obsesivního kompulzivního chování, panických ataků, sociálních fóbií, poruch příjmů potravy jako je bulimie, anorexie, nadměrné mlsání a • 4 4444In yet another aspect, the invention provides the use of a compound of formula I for the manufacture of a medicament suitable for treating depression, anxiety, psychoses (e.g. schizophrenia), late dyskinesia, obesity, drug addiction, drug abuse, cognitive diseases, Alzheimer's, cerebral ischemia, obsessive compulsive behaviors, panic attacks, social phobias, eating disorders such as bulimia, anorexia, excessive confusion and • 4,444

chorobná žravost, insulin nondependentního diabetes mellitus, hyperglykemie, hyperlipidémie a stresu a rovněž jako pomocných prostředků usnadňujících přestat kouřit, záchvatů, neurologických onemocnění jako je epilepsie a/nebo stavů, ve kterých dochází k neurologickému poškození jako je mrtvice, trauma mozku, cerebrální ischémie, poranění hlavy a hemoragie.morbidity, insulin nondependent diabetes mellitus, hyperglycemia, hyperlipidemia and stress, as well as smoking cessation aids, seizures, neurological diseases such as epilepsy and / or conditions in which neurological damage such as stroke, brain trauma, cerebral ischemia, head injury and haemorrhage.

Vynález rovněž poskytuje způsob léčby deprese, úzkosti, psychóz (například schizofrenie), pozdní dyskineze, obezity, drogové závislosti, nadužívání drog, kognitivních chorob, Alzheimerovy choroby, cerebrální ischémie, obsesivního kompulzivního chování, panických ataků, sociálních fóbií, poruch příjmů potravy jako je bulimie, anorexie, nadměrné mlsání a chorobná žravost, insulin nondependentního diabetes mellitus, hyperglykemie, hyperlipidémie, stresu, záchvatů, neurologických onemocnění jako je epilepsie a/nebo stavů, ve kterých dochází k neurologickému poškození jako je mrtvice, trauma mozku, cerebrální ischémie, poranění hlavy a hemoragie, kde uvedený způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I pacientovi kterého je potřebné léčit. Vynález rovněž poskytuje způsob napomáhající přestat kouřit u člověka, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I pacientovi u kterého to je potřebné.The invention also provides a method of treating depression, anxiety, psychoses (e.g. schizophrenia), late dyskinesia, obesity, drug addiction, drug abuse, cognitive diseases, Alzheimer's disease, cerebral ischemia, obsessive compulsive behavior, panic attacks, social phobias, eating disorders such as bulimia, anorexia, overexpression and morbidity, non-dependent diabetes mellitus insulin, hyperglycemia, hyperlipidemia, stress, seizures, neurological diseases such as epilepsy and / or conditions in which neurological damage such as stroke, brain trauma, cerebral ischemia, injury head and hemorrhage, said method comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound of Formula I. The invention also provides a method of helping to quit smoking in a human comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of Formula I.

Vynález rovněž poskytuje způsob snížení chuti kouřit u člověka který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I pacientovi u kterého je to potřebné. Vynález rovněž poskytuje způsob redukce přírůstku hmotnosti po vysazení kouření u člověka, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I pacientovi u kterého je to potřebné.The invention also provides a method of reducing the appetite for smoking in a human comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of Formula I. The invention also provides a method of reducing weight gain after smoking cessation in a human comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of Formula I.

Kromě toho sloučeniny podle vynálezu mohou být vhodné při léčbě nebo prevenci metabolických chorob a stavů z nich vznikajících, jako je například termogeneze nevznikající svalovou činností, zvýšená rychlost metabolizmu, sexuální dysfunkce, spánkový apnotický syndrom, premenstruační syndrom,In addition, the compounds of the invention may be useful in the treatment or prevention of metabolic diseases and conditions arising therefrom, such as non-muscle thermogenesis, increased metabolic rate, sexual dysfunction, sleep apnotic syndrome, premenstrual syndrome,

fc* • • fc * • • ··» · ♦ · fc · ·· »· · Fc · • · • · • • · • • • · • ·· fcfc • fcfc • · ·· fcfc • fcfc • · • • • • • • • • • • • · • · • • • • • • fc · · fc · · • fc • fc fc fc ·· ·· ··· ··· • fc ·· · • fc ·· ·

močová inkontinence, hyperaktivitní poruchy, hiátová hernie a refluxní ezofagus, bolest, zejména bolest neuropatická, přírůstek hmotnosti spojený s terapií léčivy, chronický fatický syndrom, osteoartritida a dna, nádorová onemocnění spojená s přírůstkem hmotnosti, menstruační dysfunkce, žlučové kameny, ortostatická hypotenze a pulmonální hypertenze.urinary incontinence, hyperactivity disorders, hiatal hernia and reflux esophagus, pain, especially neuropathic pain, weight gain associated with drug therapy, chronic fatal syndrome, osteoarthritis and gout, weight gain associated with weight gain, menstrual dysfunction, gallstones, orthostatic hypotension and pulmonary hypertension.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být vhodné při prevenci kardiovaskulární choroby, pro snížení soudržnosti krevních destiček, jako podpůrné prostředky k úbytku hmotnosti po těhotenství a jako podpůrné prostředky k úbytku hmotnosti poté, kdy pacient přestal kouřit.The compounds of the invention may be useful in preventing cardiovascular disease, reducing platelet cohesion, as a weight loss support after pregnancy and as a weight loss support after the patient has stopped smoking.

Sloučeniny podle vynálezu jsou zvláště vhodné pro léčbu obezity a spojených chorobných stavů jako je například diabetes, hyperglykemie a hyperlipidémie. Je známé, že inhibitory zpětného vychytávání monoaminu, které se často používají k léčbě obezity mají často kardiovaskulární vedlejší účinky, například zrychlenou srdeční činnost a zvýšený krevní tlak. Sloučeniny podle vynálezu snižují kardiovaskulární vedlejší účinky které lze očekávat při podávání inhibitorů zpětného vychytávání monoaminů, zejména inhibitorů zpětného vychytávání noradrenalinu. Bez pokusů o teoretické zdůvodnění lze předpokládat, že kombinace agonismu na 5-HT-ia sloučenin podle vynálezu snižuje vedlejší účinky, které mohou vznikat z jejich inhibice zpětného vychytávání monoaminu zejména inhibice zpětného vychytávání noradrenalinu.The compounds of the invention are particularly useful for the treatment of obesity and associated disease states such as diabetes, hyperglycemia and hyperlipidemia. It is known that monoamine reuptake inhibitors, which are often used to treat obesity, often have cardiovascular side effects, such as increased heart rate and elevated blood pressure. The compounds of the invention reduce the cardiovascular side effects expected from administration of monoamine reuptake inhibitors, particularly noradrenaline reuptake inhibitors. Without attempting to be bound by theory, it is believed that the combination of 5-HT 1A agonism of the compounds of the invention reduces the side effects that may arise from their inhibition of monoamine reuptake, in particular the inhibition of noradrenaline reuptake.

Podle dalšího aspektu vynález poskytuje způsob snížení kardiovaskulárních vedlejších účinků antiobezitního léčiva zahrnujícího včlenění do sloučeniny agonistické s 5-HTia.According to another aspect, the invention provides a method of reducing cardiovascular side effects of an antiobesity drug comprising incorporating into a 5-HT 1A agonist compound.

Další aspekt vynálezu zahrnuje použití sloučeniny která je agonistou 5-HTiA a která je inhibitor zpětného vychytávání monoaminu, zejména je inhibitor zpětného vychytávání noradrenalinu, k léčbě obezity a souvisejících chorobných stavů bez vyvolání kardiovaskulárních vedlejších účinků.Another aspect of the invention includes the use of a compound which is a 5-HT 1A agonist and which is a monoamine reuptake inhibitor, in particular a noradrenaline reuptake inhibitor, for the treatment of obesity and related disease states without causing cardiovascular side effects.

9« ♦<·· • · 9 9 «♦ <·· • · 9 • 9 * • · 99 • 9 * • 99 • 9 9 9 • 9 9 9 9 9· 9 9 · 9 9 9 9 9 9 • 9 • 9 9· 9 9 · 9 9· 9 99 9 · 99 9« 9 «

Prospěšné účinky zvláště výhodných sloučenin podle vynálezu pro snížení kardiovaskulárních vedlejších účinků lze prokázat telemetrickými studiemi na krysách, s kontinuálními záznamy srdeční rychlosti, krevního tlaku, tělesné teploty a pohybové aktivity. Vhodné způsoby jsou popsané v pracích: Brockway BP., Mills PA. & Azar SH. (1991) Λ new method for continuous chronic measurement of blood pressure, heart rate and activity in the rat via radiotelemetry, Clinical and Experimental Hypertension-Theory and Practice A13 (5), 885-895 a Guiol C., Ledoussal C. & Surge J-M. (1992) A radiotelemetry systém for chronic measurement of blood pressure and heart rate in the unrestrained rat. Validation of method. Journal of Pharmacological and Toxicological Methods 28, 99-105.The beneficial effects of particularly preferred compounds of the invention for reducing cardiovascular side effects can be demonstrated by telemetric studies in rats, with continuous recordings of heart rate, blood pressure, body temperature and physical activity. Suitable methods are described in Brockway BP., Mills PA. & Azar SH. (1991) Λ new method for continuous chronic blood pressure measurement, heart rate and activity in rat via radiotelemetry, Clinical and Experimental Hypertension-Theory and Practice A13 (5), 885-895 and Guiol C., Ledoussal C. & Surge JM. (1992) A radiotelemetry system for chronic measurement of blood pressure and heart rate in the unrestrained rat. Validation of method. Journal of Pharmacological and Toxicological Methods 28: 99-105.

Agonismus 5-HTiA zvláště výhodných sloučenin podle vynálezu je možné zjistit elektrofyziologickými stanoveními známými v oboru.The 5-HT 1A agonism of particularly preferred compounds of the invention can be ascertained by electrophysiological assays known in the art.

Níže následuje popis způsobů přípravy sloučenin obecného vzorce I. Uvedené způsoby je možné provést způsobem jednotlivé přípravy nebo pomocí paralelních syntéz označovaných jako High Speed Analoguing. Výhodně se uvedené způsoby provedou při atmosférickém tlaku.The following is a description of the processes for the preparation of the compounds of formula I. These processes can be carried out by a single preparation process or by parallel synthesis known as High Speed Analoguing. Preferably, said processes are carried out at atmospheric pressure.

Sloučeniny obecného vzorce I je možné připravit způsoby popsanými ve WO 97/02269. Kromě toho sloučeniny obecného vzorce I je možné připravit způsoby popsanými níže.Compounds of formula I may be prepared by the methods described in WO 97/02269. In addition, compounds of Formula I may be prepared by the methods described below.

Sloučeniny obecného vzorce I je možné připravit dehydratací sloučeniny obecného vzorce IICompounds of formula (I) may be prepared by dehydrating a compound of formula (II)

*1 (II?* 1 (II?

99 9 99 9 9 9 ···· 9 ···· 9 fcfc • fcfc • 9 9 fc · fc · « fc «Fc • fc • · • fc • · 9 9 9 9 9 9 • • 9 9 • • fc fc • • <* <* 9 9 9 9 9 9 • • 9 9 • • • • • • • • 99  99 9 9 ·· ·· ··· ··· • fc • fc ··· t ··· t

kde A, Ri, R2, R3 a g mají význam uvedený výše, případně v přítomnosti kyseliny, například kyseliny octové nebo kyseliny sírové, při teplotě v rozmezí 0 až 200 °C; výhodně v rozmezí 20 - 150 °C.wherein A, R 1, R 2 , R 3 and g are as defined above, optionally in the presence of an acid such as acetic acid or sulfuric acid at a temperature in the range of 0 to 200 ° C; preferably in the range of 20-150 ° C.

Sloučeniny obecného vzorce II je možné připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce III sCompounds of formula II may be prepared by reacting a compound of formula III with

(ni?(ni?

se sloučeninou obecného vzorce IVwith a compound of formula IV

CO.CHR3.Z (iv) kde Z znamená odštěpitelnou skupinu, například halogen jako brom, a A, Ri, R2 a R3 mají výše uvedený význam, při teplotě v rozmezí 0 - 200 °C, v přítomnosti rozpouštědla, například ethanolu a případně v přítomnosti kyseliny například kyseliny octové; výhodně za zahřívání při teplotě v rozmezí 20 °C až do teploty varu použitého rozpouštědla.CO.CHR 3 .Z (IV) wherein Z represents a leaving group such as halogen such as bromo, and A, R, R 2 and R 3 have the abovementioned meaning, at temperatures between 0 to 200 ° C in the presence of a solvent, e.g. ethanol and optionally in the presence of an acid such as acetic acid; preferably by heating at a temperature between 20 ° C and the boiling point of the solvent used.

Sloučeniny obecného vzorce I je také možné připravit přímou reakcí sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV při teplotě v rozmezí 0 - 200 °C, případně v přítomnosti kyseliny, například kyseliny octové, a případně v přítomnosti rozpouštědla, například ethanolu, bez izolace meziproduktu obecného vzorce II; výhodně zahříváním při teplotě v rozmezí 20 až 150 °C.Compounds of formula I may also be prepared by directly reacting a compound of formula III with a compound of formula IV at a temperature in the range of 0-200 ° C, optionally in the presence of an acid such as acetic acid and optionally in the presence of a solvent such as ethanol without isolation of the intermediate (II); preferably by heating at a temperature in the range of 20 to 150 ° C.

Sloučeniny obecného vzorce I ve kterých R3 znamená methylovou nebo ethylovou skupinu je možné připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce VCompounds of formula I wherein R 3 is methyl or ethyl may be prepared by reaction of a compound of formula V

kde Ri, R2 a A mají výše uvedený význam a R4 znamená H nebo methylovou skupinu s redukčním prostředkem například komplexem boran/tercbutylamin, případně v přítomnosti kyseliny, například katalyzátoru který je Lewisovou kyselinou jako je chlorid hlinitý, v rozpouštědle, například v dichlormethanu, při teplotě v rozmezí od -20 °C do teploty varu použitého rozpouštědla.wherein R 1, R 2 and A are as defined above and R 4 is H or a methyl group with a reducing agent such as borane / tert-butylamine complex, optionally in the presence of an acid such as a Lewis acid catalyst such as aluminum chloride in a solvent such as dichloromethane , at a temperature ranging from -20 ° C to the boiling point of the solvent used.

Sloučeniny obecného vzorce V je možné připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce VICompounds of formula (V) may be prepared by reacting a compound of formula (VI)

kde X znamená odštěpitelnou skupinu, například brom, s metalačním prostředkem, například s ethylmagnesium-chloridem, a s následným zpracováním s formylačním nebo s acylačnim prostředkem, například s dimethylformamidem nebo s N-methoxy-N-methylacetamidem, v přítomnosti rozpouštědla jako je například tetrahydrofuran, při teplotě v rozmezí od -50 °C do teploty varu použitého rozpouštědla.wherein X is a leaving group, such as bromine, with a metallating agent, such as ethylmagnesium chloride, and subsequent treatment with a formylating or acylating agent, such as dimethylformamide or N-methoxy-N-methylacetamide, in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran, at a temperature ranging from -50 ° C to the boiling point of the solvent used.

• · • ·• · • ·

Sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterých X znamená brom je možné připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce VIICompounds of formula VI wherein X is bromo can be prepared by reacting a compound of formula VII

s bromačním prostředkem, například s bromem nebo s fenyltrimethylamonium-tribromidem, v přítomnosti rozpouštědla, například dichlormethanu nebo tetrahydrofuranu, při teplotě v rozmezí od -50 °C do teploty varu použitého rozpouštědla.with a brominating agent such as bromine or phenyltrimethylammonium tribromide in the presence of a solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran at a temperature ranging from -50 ° C to the boiling point of the solvent used.

Sloučeniny obecného vzorce VII je možné připravit způsoby popsanými ve WO97/02269.Compounds of formula VII can be prepared by the methods described in WO97 / 02269.

Schopnost sloučenin obecného vzorce I interagovat s receptory 5hydroxytryptaminu (5-HT) byla prokázaná pro produkty připravené podle příkladů 1 až 17 níže uvedenou zkouškou, ve které se stanovuje schopnost sloučenin inhibovat tritiovany ligand vázající se in vitro na receptory 5-HT, zejména na receptory 5-HTia.The ability of the compounds of formula (I) to interact with 5-hydroxy-receptor (5-HT) receptors has been demonstrated for the products prepared according to Examples 1 to 17 by the assay below. 5-HT 1A.

Hippokampální tkáň mozku samců krys Sprague-Dawley (Charles River, o hmotnosti v rozmezí 150 - 250 g) se homogenizuje v ledově chladném 50 mM tris-HCI pufru (pH 7,7 při 25 °C, 1:40 hmotn./obj.) a pak se odstředí při 40 000 g a době odstřeďování 10 minut. Peleta se rehomogenizuje ve stejném pufru, inkubuje se 10 minut při 37 °C a pak se odstřeďuje 10 minut při 40 000 g. Konečná peleta se resuspenduje v 50 mM tris-HCI pufru (pH 7,7) obsahujícím 4 mM CaCI2, 0,1 % kyseliny L-askorbové a 10 μΜ pargylin-hydrochloridu (ekvivalent 6,25 mg vlhké hmotnosti tkáně/ml) a a produkt se použije bezprostředně před vlastním stanovením vazby.Hippocampal brain tissue of male Sprague-Dawley rats (Charles River, weighing 150-250 g) is homogenized in ice-cold 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.7 at 25 ° C, 1:40 w / v). ) and then centrifuged at 40,000 g and a spin time of 10 minutes. The pellet is rehomogenized in the same buffer, incubated for 10 minutes at 37 ° C and then centrifuged for 10 minutes at 40,000 g. The final pellet is resuspended in 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.7) containing 4 mM CaCl 2 . , 1% L-ascorbic acid and 10 μΜ pargylline hydrochloride (equivalent to 6,25 mg wet weight of tissue / ml) and and the product is used immediately before the determination of binding.

• ·• ·

Membrány (400 μΙ; ekvivalent 2,5 mg vlhké tkáně/zkumavka) se inkubují s 50 μΙ [3H]8-hydroxy-2-(dipropylamino)tetralin ([3H]8-OH-DPAT) při jedné koncentraci 1 nM a s 50 μΙ destilované vody (celková vazba) nebo s 50 μΙ testované sloučeniny (při jedné koncentraci 10'θ M nebo při 10 koncentracích v rozmezí 10’11 - 10'3 M) nebo s 50 μΙ 5-HT (10 μΜ, nespecifická vazba) při 25 °C 30 minut. Inkubace se ukončí rychlou filtrací ve vakuu přes filtry Skatron 11734 s použitím zařízení pro sklizeň Skatron Cell Harvester. Filtry se pak promyjí ledově chladným 50 mM tris-HCI, pH 7,7 (při 25 °C, a nastavených hodnotách promývání 9,9,0). Takto zpracované filtrační disky se pak vnesou do lahviček, přidá se scintilační tekutina a změří se scintilace s tekutým scintilátorem.Membranes (400 μΙ; equivalent to 2.5 mg wet tissue / tube) are incubated with 50 μΙ [ 3 H] 8-hydroxy-2- (dipropylamino) tetralin ([ 3 H] 8-OH-DPAT) at one concentration of 1 nM and 50 μΙ distilled water (total binding) or 50 μΙ of test compound (at a single concentration of 10 θ M or at 10 concentrations ranging from 10 '11 to 10' 3 M) or with 50 μΙ 5-HT (10 μΜ, nonspecific binding) at 25 ° C for 30 minutes. Incubation is terminated by rapid filtration under vacuum through Skatron 11734 filters using a Skatron Cell Harvester. The filters were then washed with ice-cold 50 mM Tris-HCl, pH 7.7 (at 25 ° C, and the wash values set at 9.9.0). The filter discs thus treated are then introduced into vials, scintillation fluid is added, and liquid scintillation scintillation is measured.

Schopnost sloučenin obecného vzorce I intéragovat s místy zpětného vychytávání 5-hýdroxytryptaminu (5-HT) byla prokázaná pro produkty připravené podle příkladů 1 až 17 níže uvedenou zkouškou, ve které se stanovuje schopnost sloučenin nahradit standardní ligand, [3H]citaiopram z míst zpětného vychytávání 5-HT in vitro,The ability of the compounds of formula I to heterogeneous with 5-hydroxy-tryptamine (5-HT) reuptake sites has been demonstrated for the products prepared according to Examples 1 to 17 by the assay below to determine the ability of the compounds to replace the standard ligand, [ 3 H] citaiopram from uptake of 5-HT in vitro,

Frontální kortikální tkáň mozku samců krys Charles River, o hmotnosti v rozmezí 150 - 250 g se homogenizuje v ledově chladném 50 mM tris-HCI pufru pH 7,4 (hodnotě změřené při 25 °C) obsahujícím 120 mM chloridu sodného a 5 mM chloridu draselného (tris-pufr; 1:30 hmotn./obj) a pak se odstředí při 40 000 g a době odstřeďování 10 minut. Superantant se odstraní a peleta se rehomogenizuje v tris-pufru 1:60 hmotn./obj. a pak se odstřeďuje 10 minut při 40000 g. Tento stupeň se opakuje. Konečná peleta se resuspenduje v 50 mM tris-HCI pufru (pH 7,4) obsahujícím 120 mM chloridu sodného a 5 mM chloridu draselného (ekvivalent 3,125 mg hmotnosti vlhké tkáně/ml) a produkt se použije bezprostředně před vlastním stanovením vazby. Všechna odstřeďování se provedou při 4 °C.Frontal cortical brain tissue of male Charles River rats, weighing 150-250 g, is homogenized in ice-cold 50 mM Tris-HCl buffer pH 7.4 (measured at 25 ° C) containing 120 mM sodium chloride and 5 mM potassium chloride (tris buffer; 1:30 w / v) and then centrifuged at 40,000 g and a spin time of 10 minutes. The superantant was removed and the pellet rehomogenized in 1:60 w / v tris buffer. and then centrifuged at 40,000 g for 10 minutes. This step is repeated. The final pellet was resuspended in 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.4) containing 120 mM sodium chloride and 5 mM potassium chloride (equivalent to 3.125 mg wet tissue weight / ml) and the product used immediately prior to binding determination. All centrifugations were performed at 4 ° C.

Membrány (400 μΙ; ekvivalent 1,25 mg vlhké tkáně/zkumavka) se inkubují s μΙ [3H]citaíopramu při jedné koncentraci 1,3 nM a s 50 μΙ destilované vody (celková vazba) nebo s 50 μΙ testované sloučeniny (při jedné koncentraci 10'6 M nebo při 10 koncentracích v rozmezí 10'11 - 10‘3 M) nebo s 50 μΙ paroxetinu (0,5 μΜ, nespecifická vazba) po 1 h při 27°C. Radioaktovita navázaná na membrány se zjistí po filtraci ve vakuu přes filtry Skatron 11734 předem nasycené v 0,5% PEI s použitím zařízení pro sklizeň Skatron Cell Harvester. Filtry se pak promyjí ledově chladným 50 mM tris-HCI, pH 7,4 (při 25 °C, a nastavených hodnotách promývání 9,9,0). Takto zpracované filtrační disky se pak vnesou do lahviček, přidá se scintilační tekutina a změří se scintilace s tekutým scintilátorem.Membranes (400 μΙ; equivalent to 1.25 mg wet tissue / tube) are incubated with μΙ [ 3 H] citaíopram at one concentration of 1.3 nM and with 50 μΙ of distilled water (total binding) or with 50 μΙ of test compound (at one concentration 10 ' 6 M or 10 concentrations in the range 10' 11 - 10 ' 3 M) or with 50 μΙ paroxetine (0,5 μΜ, non-specific binding) for 1 h at 27 ° C. Membrane bound radioactivity was detected after filtration under vacuum through Skatron 11734 filters pre-saturated in 0.5% PEI using a Skatron Cell Harvester. The filters were then washed with ice-cold 50 mM tris-HCl, pH 7.4 (at 25 ° C, and the wash values set at 9.9.0). The filter discs thus treated are then introduced into vials, scintillation fluid is added, and liquid scintillation scintillation is measured.

Schopnost sloučenin obecného vzorce I interagovat s místy zpětného vychytávání noradrenalinu (NA) byla prokázaná pro produkty připravené podle příkladů 1 až 17 níže uvedenou zkouškou, ve které se stanovuje schopnost sloučenin nahradit standardní ligand, [3H]nisoxetin z míst zpětného vychytávání noradrenalinu in vitro.The ability of the compounds of formula I to interact with the noradrenaline reuptake sites (NA) has been demonstrated for the products prepared according to Examples 1-17 by the following assay, which determines the ability of the compounds to replace the standard ligand, [ 3 H] nisoxetine from in vitro noradrenaline reuptake sites. .

Frontální kortikální tkáň mozku samců krys Charles River, o hmotnosti v rozmezí 150 - 250 g se homogenizuje v ledově chladném 50 mM tris-HCI pufru pH 7,4 (při 25 °C) obsahujícím 120 mM chloridu sodného a 5 mM chloridu draselného (tris-pufr; 1:60 hmotn./obj) s použitím Kinematic Polytronu (s rychlostí nastavenou na 6 po 10 minut) a pak se odstředí při 40 000 g a době odstřeďování 10 minut. Superantant se odstraní a peleta se rehomogenizuje v tris-pufru 1:60 hmotn./obj. a pak se odstřeďuje 10 minut při 40 000 g. Tento stupeň se opakuje ještě dvakrát, takže homogenizace mozkové tkáně a odstřeďování se provede celkem čtyřikrát. Konečná peleta se resuspenduje v 50 mM tris-HCI pufru (pH 7,4) obsahujícím 300 mM chloridu sodného a 5 mM chloridu draselného (ekvivalent 18,75 mg vlhké hmotnosti tkáně/ml) a produkt se použije bezprostředně před vlastním stanovením vazby. Všechna odstřeďování se provedou při 4 °C.Frontal cortical brain tissue of male Charles River rats weighing 150-250 g is homogenized in ice-cold 50 mM Tris-HCl buffer pH 7.4 (at 25 ° C) containing 120 mM sodium chloride and 5 mM potassium chloride (tris 1:60 w / v) using Kinematic Polytron (at a speed set to 6 for 10 minutes) and then centrifuged at 40,000 g and a spin time of 10 minutes. The superantant was removed and the pellet rehomogenised in 1:60 w / v tris buffer. and then centrifuged for 10 minutes at 40,000 g. This step is repeated two more times so that the homogenization of the brain tissue and centrifugation is performed four times. The final pellet was resuspended in 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.4) containing 300 mM sodium chloride and 5 mM potassium chloride (equivalent to 18.75 mg wet weight tissue / ml) and the product was used immediately prior to binding determination. All centrifugations were performed at 4 ° C.

• · ··« ·• · ·· «·

Membrány (400 μΙ; ekvivalent 7,5 mg vlhké tkáně/zkumavka) se inkubují s 50 μ! [3Hjnisoxetinu při jedné koncentraci 0,6 nM a s 50 μΙ destilované vody (celková vazba) nebo s 50 μΙ testované sloučeniny (při jedné koncentraci 10'6 M nebo při 10 koncentracích v rozmezí 10'11-10'3 M) nebo s 50 μΙ mazindolu (1 μΜ, nespecifická vazba) po 4 h při 4 °C. Radioaktovita navázaná na membrány se zjistí po filtraci ve vakuu přes filtry Skatron 11734 s použitím zařízení pro sklizeň Skatron Cell Harvester. Filtry se pak rychle promyjí ledově chladným 50 mM tris-HCI, pH 7,4 obsahujícím 120 mM chloridu sodného a 5 mM chloridu draselného (při nastavených hodnotách promývání 9,9,0). Takto zpracované filtrační disky se pak vnesou do lahviček, přidá sě scintilační tekutina a změří se scintilace s tekutým scintilátorem.Membranes (400 μΙ; equivalent to 7.5 mg wet tissue / tube) are incubated with 50 μ! [ 3 Hnisoxetine at one concentration of 0,6 nM and with 50 μΙ of distilled water (total binding) or with 50 μΙ of the test compound (at one concentration of 10 -6 M or at 10 concentrations in the range 10 -1 11 -10 -3 M) or with 50 μΙ of mazindole (1 μΜ, non-specific binding) after 4 h at 4 ° C. Membrane-bound radioactivity was determined after filtration under vacuum through Skatron 11734 filters using a Skatron Cell Harvester. The filters were then washed rapidly with ice-cold 50 mM tris-HCl, pH 7.4 containing 120 mM sodium chloride and 5 mM potassium chloride (at a wash value of 9.9.0). The filter discs thus treated are then introduced into vials, scintillation fluid is added, and liquid scintillation scintillation is measured.

Schopnost sloučenin obecného vzorce I interagovat s místy muskarinových receptorů .byla stanovena pro produkty připravené podle příkladů 1 až 17 níže uvedenou zkouškou, ve které se stanovuje schopnost sloučenin nahradit standardní ligand, [3H]-N-methylskopolamin z muskarinových receptorů in vitro.The ability of the compounds of formula I to interact with the muscarinic receptor sites was determined for the products prepared according to Examples 1-17 by the assay below to determine the ability of the compounds to replace the standard ligand, [ 3 H] -N-methylscopolamine from muscarinic receptors in vitro.

Frontální kortikální tkáň mozku samců krys Charles River, o hmotnosti v rozmezí 150-250 g se homogenizuje v ledově chladném 20 mM HEPES pufru pH 7,5 (hodnota stanovená při 25 °C) obsahujícím 100 mM chloridu sodného a 10 mM chloridu hořečnatého (1:10 hmotn./obj) s použitím Polytronu PT3100 (s rychlostí nastavenou na 21 700 ot/min) a pak se odstředí při 49 500 g a době odstřeďování 30 minut při 4 °C. Superantant se odstraní a peleta se rehomogenizuje v 20 mM HEPES pufru, pH 7,5, obsahujícím 100 mM chloridu sodného a 10 mM chloridu draselného (ekvivalent 12,5 mg vlhké tkáně/ml). Membrány se uchovají při-80 °C až do použití.Frontal cortical brain tissue of male Charles River rats weighing 150-250 g is homogenized in ice-cold 20 mM HEPES buffer pH 7.5 (value determined at 25 ° C) containing 100 mM sodium chloride and 10 mM magnesium chloride (1). (10 w / v) using a Polytron PT3100 (at a speed set at 21,700 rpm) and then centrifuged at 49,500 g and a spin time of 30 minutes at 4 ° C. The superantant was removed and the pellet rehomogenized in 20 mM HEPES buffer, pH 7.5, containing 100 mM sodium chloride and 10 mM potassium chloride (equivalent to 12.5 mg wet tissue / ml). The membranes are stored at -80 ° C until use.

Membrány se nechají roztát, zředí se v poměru 1 : 10 v ledově chladném 20 mM HEPES pufru o pH 7,5 obsahujícím 100 mM chloridu sodného a 10 mM chloridu hořečnatého homogenizují se s použitím přístroje Polytron 3100 jak je popsané výše. Zředěné membrány (200 μΙ; ekvivalent 0,25 mg vlhké tkáně/zkumavka) se inkubují s 200 μΙ 20 mM HEPES pufru o pH 7,5 • · ♦ · · · ·· ·«· «· 99·9 obsahujícího 100 mM chloridu sodného a 10 mM chloridu hořečnatého a 5 mM chloridu draselného a 50 μΙ [3H]N-methylskopolaminu při jedné koncentraci 10'6 M a s 50 μΙ destilované vody (celková vazba) nebo s 50 μΙ testované sloučeniny (při jedné koncentraci 10'6 M nebo při 10 koncentracích v rozmezí 10'11-10'3 M) nebo s 50 μΙ atropin-sulfátu (1 μΜ, nespecifická vazba) po 30 minut při 30 °C. Radioaktovita navázaná na membrány se zjistí po filtraci ve vakuu přes filtry Skatron 11734 s použitím zařízení pro sklizeň Skatron Cell Harvester. Filtry se pak rychle promyjí ledově chladným 20 mM HEPES pufrem, pH 7,5 (promytí 1,2 při nastavení 5,5). Takto zpracované filtrační disky se pak vnesou do lahviček, přidá se scintilační tekutina a změří se scintilace s tekutým scintilátorem.The membranes were thawed, diluted 1: 10 in ice-cold 20 mM HEPES buffer pH 7.5 containing 100 mM sodium chloride and 10 mM magnesium chloride, homogenized using a Polytron 3100 as described above. Dilute membranes (200 μΙ; equivalent to 0.25 mg wet tissue / tube) are incubated with 200 μΙ 20 mM HEPES buffer pH 7.5 containing 100 mM chloride. solution and 10 mM magnesium chloride and 5 mM potassium chloride and 50 μΙ [3H] N-methylscopolamine at a single concentration of 10 -6 M and 50 μΙ distilled water (total binding) or 50 μΙ test compound (at a single concentration of 10 -6 M or at 10 concentrations in the range 10 11 11 -10 3 3 M) or with 50 μΙ atropine sulphate (1 μΜ, non-specific binding) for 30 minutes at 30 ° C. Membrane-bound radioactivity was determined after filtration under vacuum through Skatron 11734 filters using a Skatron Cell Harvester. The filters were then rapidly washed with ice-cold 20 mM HEPES buffer, pH 7.5 (wash 1.2 at 5.5 setting). The filter discs thus treated are then introduced into vials, scintillation fluid is added, and liquid scintillation scintillation is measured.

V každém z výše uvedených testů stanovení schopnosti sloučenin obecného vzorce I nahradit standardní ligandy z 5-HTia receptoru, z míst zpětného vychytávání 5-hydroxytriptaminu (5-HT) a noradrenalinu (NA) a muskarinových receptorů in vitro, se vypočte procentuální vytěsnění specificky vázaného tritiovaného ligandu sloučeninou podle vynálezu v koncentraci 106 M následujícím způsobem.In each of the above assays to determine the ability of compounds of Formula I to replace standard ligands from the 5-HT 1A receptor, 5-hydroxytriptamine (5-HT) and noradrenaline (NA) reuptake sites, and muscarinic receptors in vitro, the percentage displacement of specifically bound tritiated ligand by a compound of the invention at a concentration of 10 6 M as follows.

Nejprve se vypočte specifická vazba tritiovaného ligandu v nepřítomnosti (A) a v přítomnosti (B) testované sloučeniny:First, the specific binding of the tritiated ligand is calculated in the absence (A) and in the presence (B) of the test compound:

V nepřítomnosti sloučeniny:In the absence of compound:

A(dpm) = celková vazba (dpm) - nespecifická vazba (dpm)A (dpm) = total binding (dpm) - nonspecific binding (dpm)

V přítomnosti sloučeniny (10'6 M):In the presence of compound (10 ' 6 M):

B(dpm) = vazba v přítomnosti 10'6 M (dpm) - nespecifická vazbaB (dpm) = binding in the presence of 10 -6 M (dpm) - non-specific binding

Specifická vazba tritiovaného ligandu v přítomnosti sloučeniny (B) se pak převede na procenta specifické vazby tritiovaného ligandu v nepřítomnosti sloučeniny (A):The specific binding of the tritiated ligand in the presence of compound (B) is then converted to percent specific binding of the tritiated ligand in the absence of compound (A):

·· % specifické vazby při 10'6 M = B(dpm)/A(dpm) x 100·% Specific binding at 10 -6 M = B (dpm) / A (dpm) x 100

Procentuálně vyjádřené vytěsnění specificky se vázajícího tritiovaného ligandu testovanou sloučeninou (10'6 M) se pak získá odečtením procenta specifické vazby v přítomnosti sloučeniny od procent specifické vazby v nepřítomnosti sloučeniny, která se pokládá za hodnotu maximální vazby a rovná se proto tedy 100 %:The percent expressed displacement of the specifically binding tritiated ligand by the test compound (10 -6 M) is then obtained by subtracting the percent specific binding in the presence of the compound from the percent specific binding in the absence of the compound considered to be maximal binding and thus equal to 100%:

% vytěsnění při 10'6 M = 100 - procenta spec.vazby při 10'6 M% Displacement at 10 -6 M = 100 - percent spec.vazby at 10 -6 M

V některých případech, kde sloučeniny vytěsnily > 50 % specificky se vázajícího tritiovaného ligandu při koncentraci sloučenin 106 M bylo ve stanovení použité rozmezí koncentrací testované sloučeniny a sestavené křivky závislosti. Hodnoty Kj pak byly vypočteny jako hodnoty vyhovující následujícím simultánním rovnicím (které jsou odvozené z Feldmanových rovnic) robustní nelineární regresí hodnot získaných ze tří paralelních stanovení:In some cases, where compounds displaced > 50% of the specific binding tritiated ligand at a compound concentration of 10 6 M, the concentration range of the test compound and the plotted curve were used in the assay. The K i values were then calculated as satisfying the following simultaneous equations (which are derived from the Feldman equations) by a robust non-linear regression of the values obtained from three parallel determinations:

F2 = -ab + .jab1 +K/LF 2 = -ab + .jab 1 + K / L

Nespecifická data. Jinak kde B znamená koncentraci navázaného komplexu ligand-receptor. Tato hodnota se pro každý pokus se vypočte ze vztahu:Non-specific data. Alternatively, where B is the concentration of the bound ligand-receptor complex. This value shall be calculated for each attempt from:

'.tiáfoft'.tiáfoft

DPMDPM

Β =(specifická aktivita)x(objem pro inkubaci)Β = (specific activity) x (volume for incubation)

L znamená koncentraci sloučeniny, [LJtot = koncentrace použitého tritiovaného ligandu počítaná jako (střední DPM pro DPM celkem přidaných vzorků) x ředění [L]tot = ---:--(specifická aktivita) x (objem pro inkubaci)L means compound concentration, [LJtot = concentration of tritiated ligand used calculated as (mean DPM for DPM of total samples added) x dilution [L] tot = --- : - (specific activity) x (volume for incubation)

KD znamená rovnovážnou disociační konstantu ligandu.K D represents the equilibrium dissociation constant of the ligand.

Fi a F2 jsou koncentrace odpovídajícího volného ligandu a volné sloučeniny. Výraz r1 znamená celkovou koncentraci receptorů v prvním pokusu. Tento výraz je nutné v následných pokusech násobit Ck (Ci = 1).F 1 and F 2 are the concentrations of the corresponding free ligand and free compound. The term r 1 refers to the total concentration of receptors in the first experiment. This expression must be multiplied by Ck (Ci = 1) in subsequent attempts.

. Nk znamená nespecifickou vazebnou konstantu.. Nk means a non-specific binding constant.

Výsledky získané ve výše uvedených testech pro vazbu na 5-HT1A a vychytání 5-HT a NA a vazby na muskarinové receptory s použitím konečných produktů podle příkladů 1-17 uvedených níže jsou uvedené níže v tabulce 1. Hodnoty K,s jsou v nM a jedná se o průměrnou hodnotu ze tří nezávislých stanovení. Hodnoty v % znamenají % vytěsnění při koncentraci 10'6 v jednom stanovení.The results obtained in the above assays for binding to 5-HT 1A and uptake of 5-HT and NA and binding to muscarinic receptors using the end products of Examples 1-17 below are given in Table 1 below. The K i s values are in nM and is the average of three independent determinations. The% values represent% displacement at a concentration of 10 -6 in one assay.

Tabulka 1Table 1

Příklad č. Example # 5-HTia 5-HT 1A Vychytání 5HT Catching 5HT vychytání NA uptake NA muskarinový receptor muscarinic receptor 1 1 5,6 5.6 266 266 3,1 3.1 352 352 2 2 2,3 2.3 292 292 13,2 13.2 268 268 3 3 98 % 98% 48 % 48% 102 % 102% 62 % 62 4 4 3,4 3.4 212 212 2,8 2.8 274 274 5 5 3,6 3.6 217 217 1,4 1.4 342 342 6 6 2,8 2.8 113 113 1,1 1.1 530 530 7 7 13,6 13.6 194 194 1,4 1.4 49 49 8 8 0,6 0.6 183 183 8989 157 157 9 9 39 39 0,28 0.28 3,03 3.03 179 179 10 10 1,4 1.4 177 177 16,6 16.6 147 147 Příklad č. Example # 5-HTia 5-HT 1A Vychytání 5HT Catching 5HT vychytání NA uptake NA muskarinový receptor muscarinic receptor 11 11 11,5 11.5 238 238 7,3 7.3 342 342 12 12 NT NT NT NT NT NT 67 % 67% 13 13 1,0 1.0 123 123 7,5 7.5 194 194 14 14 2,0 2,0 47 47 3,3 3.3 8,7 8.7 15 15 Dec 1,8 1,8 86 86 2,8 2.8 230 230 16 16 8,8 8.8 33 % 33% 4,6 4.6 39 % 39% 17 17 9,0 9.0 12% 12% 15,1 15.1 231 231

Ki hodnoty jsou pro n=1, průměr n=2 nebo průměr n=3, NT = nehodnocenoKi values for n = 1, mean n = 2 or mean n = 3, NT = not evaluated

Schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat účinnost monoaminoxidasy lze prokázat následující zkouškou.The ability of the compounds of the invention to inhibit monoamine oxidase activity can be demonstrated by the following assay.

• · φ φ φ φ• · φ φ φ φ

Stanovení se provede následujícím obecným postupem, ve kterém se jako zdroj tkáně použije lidská placenta:The determination is carried out using the following general procedure, in which the human placenta is used as the tissue source:

enzym enzyme substrát substrate inkubace incubation reakční produkt reaction product způsob detekce way detection MAO-A(h) MAO-A (h) kynuramin (0,015 mM) kynuramine (0.015 mM) 30 min/30 °C 30 min / 30 ° C 4-OH chinolin 4-OH quinoline spektro- fotometrie spectro- photometry

Sloučeniny byly hodnocené v 1 a 10 mikromolárních koncentracích v duplicitním provedení.Compounds were evaluated at 1 and 10 micromolar concentrations in duplicate.

Viz práce Weyler W. a Salach J.l. (1985) Purification and properties of mitochondrial monoamine oxidase type A from human placenta. J. Biol.See Weyler W. and Salach J.l. (1985) Purification and properties of mitochondrial monoamine oxidase type A from human placenta. J. Biol.

Chem., 260: 13199-13207.Chem., 260: 13199-13207.

Studie akutního přijímání potravyStudy of acute food intake

Pokusná zvířata a prostředíExperimental animals and environment

Pokusy se provedou na samcích krys Sprague-Dawley (300-450 g na počátku pokusu) získaných z Charles River (Margate). Zvířata se ustájí po jednom v polypropylenových klecích s kovovou mřížovou podlahou při teplotě 21±1 °C a 55% vlhkosti. Pod každou klec se umístí polypropylenové misky. Zvířata jsou ustájena v reverzním cyklu světlo-tma. Světlo se vypíná od 9,30 h do 17,30 h, během které doby je zapnuté červené světlo. Zvířata mají volný přístup k práškovité potravě pro krysy a po celou dobu mají dostatek pitné vody. Potrava je umístěná ve skleněných miskách (o průměru 10 cm; hloubce 8 cm) s hliníkovými víčky. Každé víčko má vyříznutý otvor (o průměru 3 cm) umožňující přístup k potravě. Zvířata jsou ustájena za těchto podmínek nejméně dva týdny před zahájením pokusu.The experiments were performed on male Sprague-Dawley rats (300-450 g at the start of the experiment) obtained from Charles River (Margate). The animals are housed one by one in polypropylene cages with a metal grid floor at 21 ± 1 ° C and 55% humidity. Place polypropylene trays under each cage. Animals are housed in a reverse light-dark cycle. The light turns off from 9.30 to 17.30 during which time the red light is on. Animals have free access to powdered food for rats and have plenty of drinking water at all times. Food is placed in glass bowls (diameter 10 cm; depth 8 cm) with aluminum lids. Each lid has a cut hole (3 cm diameter) to allow access to food. Animals are housed under these conditions at least two weeks prior to the start of the experiment.

Postup zkoušky «· • ·Test procedure «· • ·

Den před pokusem se zvířata náhodně rozdělí do pokusných skupin obsahujících 6-8 krys, zváží se a zjistí se jejich příjem potravy během 6 hodin. Tyto základní hodnoty se odečtou z toho důvodu, aby se potvrdilo, že tělesná hmotnost a příjem potravy různých skupin krys se před podáním léčiva významně neliší. V den zahájení pokusu se zvířatům podá vehikulum nebo jedna ze tří dávek testovaného léčiva. Léčivo se vždy podává orálně při nástupu tmavé fáze cyklu protože krysy konzumují většinu potravy během této fáze. Misky se žrádlem se zváží (s přesností nejbližší 0,1 g) v době podání léčiva a 1, 2, 4, 6 a 24 hodin po podání léčiva. Při každém odečtu se zjistí množství potravy propadlého na podložní misky, které se pak vrací do misek s potravou. Nicméně množství potravy roztroušeného z misek je obecně zanedbatelné.The day before the experiment, the animals are randomized into 6-8 rats, weighed, and found to be fed within 6 hours. These baseline values are subtracted to confirm that body weight and food intake of the different groups of rats do not significantly differ before drug administration. On the day of initiation of the experiment, animals are dosed with vehicle or one of three doses of test drug. The drug is always administered orally at the onset of the dark phase of the cycle, as rats consume most of the food during that phase. The food dishes are weighed (to the nearest 0.1 g) at the time of drug administration and at 1, 2, 4, 6, and 24 hours after drug administration. At each reading, the amount of food that had fallen onto the pans was determined and returned to the food pans. However, the amount of food scattered from the dishes is generally negligible.

Veškeré dávky léčiv jsou vyjádřené ve formě jejich volných baží. Léčiva se , rozpustí .v deionizované vodě nebo se suspendují v 0,4% celulose s použitím ultrazvukové lázně.All drug doses are expressed in the form of their free bases. Drugs are dissolved in deionized water or suspended in 0.4% cellulose using an ultrasonic bath.

Analýza výsledkůAnalysis of results

Odchylky v tělesné hmotnosti byly ve výsledcích zahrnuté formou g/kg hmotnosti krysy (průměr hodnot ošetřené skupiny krys ± průměrná standardní odchylka). Hodnoty ED50 (dávka léčiva potřebná k redukci příjmu potravy na 50 % kontrolní hodnoty) byly vypočtené z logistické sigmoidní křivky s použitím příslušného počítačového programu. Statistická srovnání středních hodnot příjmů v jednotlivých skupinách byla provedena disperzní analýzou a Dunnettovým testem (two-tailed).Variations in body weight were included in the results as g / kg rat weight (mean values of treated rats ± mean standard deviation). ED50 values (drug dose needed to reduce food intake to 50% of control value) were calculated from the logistic sigmoid curve using the appropriate computer program. Statistical comparisons of mean earnings in each group were performed by dispersion analysis and Dunnett's two-tailed test.

Sloučeniny podle vynálezu mají překvapivě vysoku afinitu k 5HTia receptorům ve srovnání se sloučeninami uvedenými v příkladech ve WO97/02269.The compounds of the invention have surprisingly high affinity for 5HT 1A receptors as compared to the compounds exemplified in WO97 / 02269.

• · · · · ·• · · · · ·

······

Výhodné sloučeniny podle vynálezu mají navíc překvapivě nižší afinitu k muskarinovým receptorům ve srovnání se sloučeninami uvedenými v příkladech ve WO97/02269. Například sloučenina podle příkladu 1 WO97/02269 má hodnotu Kj 130 nM. Muskarinická afinita může vyvolávát nežádoucí vedlejší účinky, například suchost v ústech, modročervené vidění, pocení, palpitace, zácpu a zhoršení glaukomu s úzkým komorovým polem vidění (Blackwell, B. Adverse effects of antidepressant drugs. Part 1 Monoamine oxidase inhibitors and tricyclics. Drugs 21,202-219,1981). Je zřejmé, že je žádoucí, aby sloučeniny měly minimální afinitu na muskarinové receptory.In addition, preferred compounds of the invention have a surprisingly lower affinity for muscarinic receptors as compared to the compounds exemplified in WO97 / 02269. For example, the compound of Example 1 of WO97 / 02269 has a K i value of 130 nM. Muscarinic affinity may cause undesirable side effects, such as dry mouth, blue-red vision, sweating, palpitations, constipation, and narrow glaucoma with narrow ventricular vision (Blackwell, B. Adverse effects of antidepressant drugs. Drugs 21,202) -219.1981). Obviously, it is desirable that the compounds have minimal affinity for muscarinic receptors.

Ještě výhodnější sloučeniny podle vynálezu mají kromě toho významně •sníženou inhibiční účinnost na MAOa ve srovnání se sloučeninami uvedeným v příkladech spisu WO 97/02269.Even more preferred compounds of the invention additionally have significantly reduced MAOα inhibitory activity as compared to the compounds disclosed in WO 97/02269.

Ve výše uvedeném testu má sloučenina podle příkladu 1 podle vynálezu hodnotu IC5o 1600 nM zatímco sloučenina podle příkladu 1 WO97/02269 má hodnotu IC50 33 nM. Tyto výsledky prokazují překvapující zlepšení selektivity pro sloučeninu podle vynálezu ve srovnání se sloučeninami již popsanými. Kombinace inhibice aktivity monoaminoxidasy a inhibice zpětného vychytávání 5-HT může vyvolat serotoninový syndrom (Sternbach H. Serotonin syndrome. Am.J,Psychiatry 148,705-713,1991), který je vysoce nežádoucí.In the above assay, the compound of Example 1 of the invention has an IC 5 of 1600 nM while the compound of Example 1 of WO97 / 02269 has an IC 50 of 33 nM. These results demonstrate a surprising improvement in selectivity for the compound of the invention over the compounds already described. The combination of inhibition of monoamine oxidase activity and inhibition of 5-HT reuptake can induce serotonin syndrome (Sternbach H. Serotonin syndrome. Am.J, Psychiatry 148,705-713,1991), which is highly undesirable.

Nejvýhodnější sloučeniny podle vynálezu kromě toho vykazují zlepšenou účinnost v akutních studiích přijímání potravy ve srovnání se sloučeninami uvedených v příkladech ve WO97/02269. Ve výše popsaných akutních studiích přijímání potravy produkt podle příkladu 1 podle vynálezu má hodnotu ED50 po 2 h 1,1 mg/kg zatímco sloučenina podle příkladu 1 WO97/02269 má hodnotu ED50 po 2 h 4,5 mg/kg.In addition, the most preferred compounds of the invention show improved efficacy in acute food intake studies compared to the compounds exemplified in WO97 / 02269. In the above acute feeding studies the product of Example 1 of the invention has an ED50 for 2 h 1.1 mg / kg whereas Example 1 of WO97 / 02269 has an ED50 for 2 h 4.5 mg / kg.

Uvedené výsledky prokazují překvapivé zlepšení účinnosti sloučenin podle vynálezu ve srovnání se sloučeninami v oboru dosud popsanými.These results demonstrate a surprising improvement in the efficacy of the compounds of the invention compared to those previously described in the art.

······

Vynález je dále znázorněný následujícími příklady, které jsou však uvedené pouze pro názornost. Konečné produkty připravené způsobem podle následujících příkladů byly charakterizované jedním nebo více následujícími způsoby: vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií, elementární analýzou, nukleární magnetickou rezonanční spektrometrií, hmotnostní spektrometrií a infračervenou spektroskopií.The invention is further illustrated by the following examples, which are for the purpose of illustration only. The end products prepared by the method of the following examples were characterized by one or more of the following methods: high performance liquid chromatography, elemental analysis, nuclear magnetic resonance spectrometry, mass spectrometry, and infrared spectroscopy.

Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Příklad 1Example 1

a) Lithium-bís(trimethylsilyl)amid (roztok 1 mol/l v tetrahydrofuranu; 60 ml) sepřidá po kapkách při -70 °C v atmosféře dusíku k míchanému roztoku 3acetylbenzo[b]-thiofenu (10 g) v tetrahydrofuranu (250 ml) a směs se pák míchá při -70 °C po 1 hodinu. Pak se během 15 minut přidá při -70 °C po kapkách roztok jodmethanu, míchaná směs se během 18 hodin nechá ohřát na teplotu místnosti a pak se přidá k nasycenému vodnému roztoku chloridu amonného (300 ml). Produkt se extrahuje ethy!-acetátem(3 x 100 ml) a spojené extrakty se promyjí vodou (2 x 50 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší se (Na2SO4) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatgrafií na oxidu křemičitém v zařízení Biotage Flash 40i® s použitím směsi petroletheru (t.v. 40-60 °C) a ethyl-acetátu v poměru 99:1 jako elučního prostředku. Příslušné frakce se spojí a odpařením rozpouštědel se získá 3-propÍony1-benzo[b]thiofen ve formě bezbarvého tuhého produktu (2,7 g), který se použije bez dalšího čištění.a) Lithium bis (trimethylsilyl) amide (1M solution in tetrahydrofuran; 60 ml) was added dropwise at -70 ° C under a nitrogen atmosphere to a stirred solution of 3-acetylbenzo [b] -thiophene (10 g) in tetrahydrofuran (250 ml) and the mixture is stirred at -70 ° C for 1 hour. Iodomethane solution was added dropwise over 15 minutes at -70 ° C, the stirred mixture was allowed to warm to room temperature over 18 hours and then added to a saturated aqueous ammonium chloride solution (300 mL). The product was extracted with ethyl acetate (3 x 100 mL) and the combined extracts were washed with water (2 x 50 mL) and saturated aqueous sodium chloride solution (50 mL), dried (Na 2 SO 4) and the solvent removed in vacuo. The residue was purified by flash silica chromatography on a Biotage Flash 40i® using a mixture of petroleum ether (b.p. 40-60 ° C) and ethyl acetate 99: 1 as eluent. Appropriate fractions were combined and the solvents evaporated to give 3-propionyl-benzo [b] thiophene as a colorless solid (2.7 g) which was used without further purification.

b) K míchanému roztoku 3-propionylbenzo[b]thiofenu (6,75 g; připravenému v předcházejícím stupni) v tetrahydrofuranu (100 ml) se po částech při 0 - 5 °C, v atmosféře dusíku, přidá fenyltrimethylamonium-tribromid (13,35 g), a pak se směs míchá 20 minut při 0 °C a 4 hodiny při teplotě místnosti. Získaná tuhá hmota se oddělí filtrací a promyje se tetrahydrofuranem (30 ml), pak se filtrát ab) To a stirred solution of 3-propionylbenzo [b] thiophene (6.75 g; prepared in the previous step) in tetrahydrofuran (100 mL) was added phenyltrimethylammonium tribromide (13, 35 g), and then the mixture was stirred at 0 ° C for 20 minutes and at room temperature for 4 hours. The resulting solid was collected by filtration and washed with tetrahydrofuran (30 mL), then the filtrate and

promývací roztoky spojí a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a pak se roztok promyje vodou (3 x 30 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (30 ml), vysuší se (Na2SO4) a odpařením rozpouštědla se získá 1-(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-brompropan-1-on jako hnědý olej, který stáním při teplotě místnosti tuhne a použije se bez dalšího čištění.the washings were combined and the solvent was removed in vacuo. The residue was dissolved in dichloromethane and then the solution was washed with water (3 x 30 mL) and saturated aqueous sodium chloride solution (30 mL), dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated to give 1- (benzo [b] thiophene- 3-yl) -2-bromopropan-1-one as a brown oil which solidifies on standing at room temperature and is used without further purification.

c) Směs surového 1-(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-brompropan-1-onu (9,2 g), 2imidazolidinthionu (3,5 g), ethanolu (200 ml) a kyseliny octové (100 ml) se zahřívá 17 hodin při teplotě zpětného toku v atmosféře dusíku a pak se rozpouštědla odstraní ve vakuu. Zbytek se trituruje s etherem (100 ml), získaná tuhá hmota se pak odfiltruje a krystalizací ethanolu se získá 3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-methyl-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazolhydrobromid ve formě bílé tuhé hmoty (4,9 g), t.t. 277 - 278 °C.c) A mixture of crude 1- (benzo [b] thiophen-3-yl) -2-bromopropan-1-one (9.2 g), 2-imidazolidinethion (3.5 g), ethanol (200 mL) and acetic acid (100 g). ml) was refluxed under a nitrogen atmosphere for 17 hours and then the solvents were removed in vacuo. The residue was triturated with ether (100 mL), the solid obtained was then filtered off and crystallized from ethanol to give 3- (benzo [b] thiophen-3-yl) -2-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] ] thiazole hydrobromide as a white solid (4.9 g), m.p. Mp 277-278 ° C.

Alternativní příprava AAlternative preparation

a) K míchané směsi benzo[b]thiofenu (50 g) a bezvodého natrium-acetátu (46 g) v dichlormethanu (500 ml) se při asi 5 °C přidá roztok bromu (20 ml) v dichlormethanu (100 ml) a směs se míchá 72 hodin při teplotě místnosti, pak se zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Destilací zbytku se získá 3brombenzo[b]thiofen jako bldý žlutý olej (51,3 g), tž.v. 93-104 °C při 53 Pa.a) To a stirred mixture of benzo [b] thiophene (50 g) and anhydrous sodium acetate (46 g) in dichloromethane (500 mL) at about 5 ° C was added a solution of bromine (20 mL) in dichloromethane (100 mL), and The mixture was stirred at room temperature for 72 hours, then filtered and the solvent was removed in vacuo. Distillation of the residue gave 3-bromobenzo [b] thiophene as a pale yellow oil (51.3 g), b.p. 93-104 ° C at 53 Pa.

b) Míchaný roztok N,O-dimethylhydroxylamin-hydrochloridu (50 g) ve vodě (500 ml) se ochladí ledem a po částech se během 10 minut přidá uhličitan draselný (125 g). Pak se přidá toluen (500 ml) a míchaná směs se Ochladí na 0 °C a po kapkách se přidá při 0 - 5 °C propionylchlorid (43 ml). Po celkovém přídavku se směs míchá 5 minut při 0 °C, pak se chladící lázeň odstraní a v míchání se pokračuje další jednu hodinu. Vodná fáze se oddělí a promyje se toluenem (2 x 100 ml), pak se spojené toluenové podíly promyjí vodou (200 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (200 ml), vysuší se (Na2SO4), a odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá N-methoxy-N-methyl-propionamid • · ···» • · · fcfcfc fc · • fcfc · fc · · fc ·»·· jako bezbarvý olej (19,9 g), který se použije bez dalšího čištění. Další produkt se izoluje ze spojené vodné fáze extraskcí etherem (2 x 100 ml) a potom extrakcí dichlormethan (2 x 100 ml). Spojené extrakty se vysuší (Na2SO4) a odpařením rozpouštědel ve vakuu se získá N-methoxy-N-methylpropionamid jako bezbarvý olej (14,2 g), který se použije bez dalšího čištění.b) A stirred solution of N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (50 g) in water (500 ml) was cooled with ice and potassium carbonate (125 g) was added portionwise over 10 minutes. Toluene (500 mL) was then added and the stirred mixture was cooled to 0 ° C and propionyl chloride (43 mL) was added dropwise at 0-5 ° C. After complete addition, the mixture was stirred at 0 ° C for 5 minutes, then the cooling bath was removed and stirring was continued for an additional hour. The aqueous phase was separated and washed with toluene (2 x 100 mL), then the combined toluene portions were washed with water (200 mL) and saturated aqueous sodium chloride solution (200 mL), dried (Na 2 SO 4 ), and evaporated in vacuo to give a solvent. to give N-methoxy-N-methyl-propionamide as a colorless oil (19.9 g) which is used without further purification. Additional product was isolated from the combined aqueous phase by ether extraction (2 x 100 mL) followed by extraction with dichloromethane (2 x 100 mL). The combined extracts were dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated in vacuo to give N-methoxy-N-methylpropionamide as a colorless oil (14.2 g) which was used without further purification.

c) Ke směsi hořčíkových hoblin (5,05 g) a tetrahydrofuranu (25 ml) se přidá několik krystalů jodu a potom 10 ml roztoku 3-brombenzo[b]thiofenu (42,1 g) v tetrahydrofuranu (200 ml). Směs se zahřívá v atmosféře dusíku k iniciaci tvorby Grignardova činidla, pak se zdroj tepla odstraní a přidá se zbylý roztok 3brombenzo[b]- thiofenu za míchání a takovou rychlosti, aby se zachoval mírný zpětný tok. Po ukončeném přídavku (asi 35 minut) se směs míchá bez zahřívání dalších 35 minut, pak se zahřívá při teplotě zpětného toku 10 minut a potom se nechá vychladnout na teplotu místnosti. Pak se během 2 minut přidá roztok N-methoxy-N-methylpropionamidu (23,1 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) a směs se míchá 20 minut při teplotě místnosti a pak 5 hodin při teplotě zpětného toku načež se ochladí v ledu a po kapkách se přidá kyselina chlorovodíková mol/l (125 ml). Tato směs se míchá 30 minut, zflitruje se (Celíte), a filtrát se zahustí ve vakuu k odstranění tetrahydrofuranu. Produkt se extrahuje do ethylacetátu (2 x 300 ml), spojené extrakty se potom promyjí vodou (2 x 200 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (2 x 200 ml), vysuší se (Na2SO4) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se trituruje s petroletherem (t.v. 60-80 °C) (100 ml) a získaný tuhý podíl se odfiltruje a vysušením ve vakuu po 6 hodin při 45 °C se získá 3-propionylbenzo[b]thiofen ve formě červenohnědé tuhé hmoty (23,3 g), t.t. 73 - 75 °C.c) To a mixture of magnesium shavings (5.05 g) and tetrahydrofuran (25 mL) was added several iodine crystals followed by 10 mL of a solution of 3-bromobenzo [b] thiophene (42.1 g) in tetrahydrofuran (200 mL). The mixture is heated under a nitrogen atmosphere to initiate the formation of the Grignard reagent, then the heat source is removed and the remaining 3-bromobenzo [b] -thiophene solution is added with stirring and at a rate to maintain a slight reflux. After the addition was complete (about 35 minutes), the mixture was stirred without heating for an additional 35 minutes, then heated at reflux for 10 minutes and then allowed to cool to room temperature. A solution of N-methoxy-N-methylpropionamide (23.1 g) in tetrahydrofuran (100 mL) was then added over 2 minutes, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes and then refluxed for 5 hours. mol / L hydrochloric acid (125 mL) was added dropwise. The mixture was stirred for 30 minutes, filtered (Celite), and the filtrate was concentrated in vacuo to remove tetrahydrofuran. The product was extracted into ethyl acetate (2 x 300 mL), the combined extracts were then washed with water (2 x 200 mL) and saturated aqueous sodium chloride solution (2 x 200 mL), dried (Na 2 SO 4 ) and the solvent removed in vacuo. vacuum. The residue was triturated with petroleum ether (60-80 ° C) (100 mL) and the resulting solid was filtered and dried under vacuum for 6 hours at 45 ° C to give 3-propionylbenzo [b] thiophene as a reddish brown solid (23). 3 g), mp 73-75 ° C.

d) K míchanému roztoku 3-propionylbenzofbjthiofenu (4,34 g) v tetrahydrofuranu (80 ml) se po částech při 0 - 5 °C, v atmosféře dusíku, přidá fenyltrimethylamonium-tribromid (8,6 g), a pak se směs míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Získaná tuhá hmota se oddělí filtrací a promyje se tetrahydrofuranem (30 ml), pak se filtrát a promývací roztoky spojí a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a jako zbytek se získá 1-(benzo[b]thiofen-334 • 9 • · • · • · ·· ·* » < « · ·· ··«· yl)-2-brompropan-1-on jako hnědý olej, který se použije bez dalšího čištění.d) To a stirred solution of 3-propionylbenzophthiophene (4.34 g) in tetrahydrofuran (80 mL) was added phenyltrimethylammonium tribromide (8.6 g) portionwise at 0-5 ° C under nitrogen, and then the mixture was stirred 4 hours at room temperature. The resulting solid was collected by filtration and washed with tetrahydrofuran (30 mL), then the filtrate and washings were combined and the solvent removed in vacuo to give 1- (benzo [b] thiophene-334) as a residue. 2-Bromo-propan-1-one as a brown oil, which was used without further purification.

e) Směs surového 1-(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-brompropan-1-onu,(e) A mixture of crude 1- (benzo [b] thiophen-3-yl) -2-bromopropan-1-one;

2- imidazolidinthionu (2,33 g), a ethanolu (120 ml) se zahřívá při teplotě zpětného toku 15 minut v atmosféře dusíku, pak se přidá kyselina octová (60 ml), směs se zahřívá 24 hodin přio teplotě zpětného toku a potom se rozpouštědla odstraní ve vakuu. Krystalizaci zbytku z ethanolu (125 ml) se získá 3-(benzo[b]thiofen-3--yl)-2-methyl-5,6-dihydroimidazo[2,1 -bjthiazolhydrobromid ve formě bílé tuhé hmoty (4,4 g), t.t. 272 - 274 °C.Of 2-imidazolidinethione (2.33 g), and ethanol (120 mL) were heated at reflux for 15 min under nitrogen, then acetic acid (60 mL) was added, the mixture was heated at reflux for 24 h and then solvents were removed in vacuo. Crystallization of the residue from ethanol (125 ml) gave 3- (benzo [b] thiophen-3-yl) -2-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] thiazole hydrobromide as a white solid (4.4 g). ), tt Mp 272-274 ° C.

Alternativní příprava B ,a) Směs 3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo- [2,1-bjthiazolhydrobromidu (200 g; připraví se způsobem obdobným způsobu popsanému ve WO 97/02269), nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného (1000 ml) a ; dichlormethanu (2000 ml) se intenzivně míchá při teplot místnosti 1,5 hodiny, pak se organická vrstva oddělí, promyje se vodou (500 ml), vysuší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Tento postup se opakuje ve stejném měřítku a získané dva produkty se spojí a získá se takAlternative Preparation B, a) A mixture of 3- (benzo [b] thiophen-3-yl) -5,6-dihydroimidazo [2,1-b] thiazole hydrobromide (200 g; prepared in a manner similar to that described in WO 97/02269), saturated aqueous sodium carbonate solution (1000 mL) ; of dichloromethane (2000 mL) was stirred vigorously at room temperature for 1.5 hours, then the organic layer was separated, washed with water (500 mL), dried (MgSO 4 ) and the solvent removed in vacuo. This procedure is repeated on the same scale and the two products obtained are combined to yield

3- (benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol jako bledý, žlutý tuhý produkt (264,3 g), který se použije bez dalšího čištění.3- (benzo [b] thiophen-3-yl) -5,6-dihydroimidazo [2,1-b] thiazole as a pale, yellow solid (264.3 g) which was used without further purification.

b) K míchanému roztoku 3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazolu (264,3 g) v dichlormethanu se po kapkách při 0 5 °C během 1,75 hodiny přidá brom (55,5 ml), pak se směs míchá 30 minut při O °C a 1 hodinu při teplotě místnosti. Získaný tuhý produkt se odfiltruje, promyje se dichlormethanem (300 ml) a vysušením ve vakuu se získá 3s (benzo[b]thiofen-3-yl)-2-brom-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-hydrobromid jako bledý, žlutý tuhý produkt (431 g), který se použije bez dalšího čištění.b) To a stirred solution of 3- (benzo [b] thiophen-3-yl) -5,6-dihydroimidazo [2,1-b] thiazole (264.3 g) in dichloromethane was added dropwise at 0 ° C over 1 hour. Bromine (55.5 mL) was added over 75 hours, then the mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes and at room temperature for 1 hour. The solid obtained is filtered, washed with dichloromethane (300 ml) and dried in vacuo to give 3s (benzo [b] thiophen-3-yl) -2-bromo-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] thiazole- hydrobromide as a pale, yellow solid (431 g) which was used without further purification.

c) 3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-brom-5,6--dihydroimidazo-[2,1 -bjthiazolhydrobromid (170 g) se přidá po částech v atmosféře dusíku při 0 - 8 °C během hodiny k míchanému roztoku ethylmagnesium-chloridu [roztok 2,0 mol/l v etheru (620 ml)] v tetrahydrofuranu (1700 ml), a získaná směs se pak míchá 1,5 hodiny při 3 °C.c) 3- (benzo [b] thiophen-3-yl) -2-bromo-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] thiazole hydrobromide (170 g) is added portionwise under nitrogen atmosphere at 0 - 8 ° C over 1 hour to a stirred solution of ethylmagnesium chloride [2.0 M in ether (620 mL)] in tetrahydrofuran (1700 mL), and the resulting mixture was then stirred at 3 ° C for 1.5 h.

Pak se během 30 minut při 3 - 8 °C přidá dimethylformamid (136 ml) a potom se směs míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, ochladí se na 8 °C a opatrně se zalije nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (600 ml) a vodou (350 ml). Pak se přidá ethyl-acetát (1500 ml), směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a získaný tuhý podíl (frakce 1) se odfiltruje. Organická vrstva filtrátu se oddělí, promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (500 ml), vysuší se (MgSO4) a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v horkém propan-2-olu (1000 ml) a za horka se zfiltruje načež se ponechá stát při teplotě místnosti 20 hodin. Vzniklý tuhý produkt se odfiltruje, promyje se propan-2-olem (100 ml) a vysušením ve vakuu při 70 °C se získá 3(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-2-karboxaldehyd jako žlutý tuhý produkt (19,4 g), t.t. 206 °C. Směs tuhé frakce 1, dichlormethanu (2100 ml), kyseliny chlorovodíkové 2 mol/l (250 ml) a vody (1000 ml) se míchá 15 minut při teplotě místnosti a pak se přidá triethylamin (80 ml). Dichlormethanová vrstva se oddělí a další podíl produktu se izoluje extrakcí z vodné vrstvy do dichlormethanu (500 ml). Spojené dichlormethanové roztoky se.vysuší (MgSO4) a odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá další 3(benzo[bj- thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thlazol-2-karboxaldehyd ve formě žluté tuhé hmoty (63,0 g), t.t. 208 °C.Dimethylformamide (136 ml) was then added over 30 minutes at 3-8 ° C, then the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, cooled to 8 ° C and carefully quenched with saturated aqueous ammonium chloride solution (600 ml) and water ( 350 ml). Ethyl acetate (1500 ml) was then added, the mixture was stirred at room temperature for 18 hours, and the solid obtained (fraction 1) was filtered off. The organic layer of the filtrate was separated, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution (500 mL), dried (MgSO 4) and the solvents removed in vacuo. The residue was dissolved in hot propan-2-ol (1000 mL) and filtered while hot and allowed to stand at room temperature for 20 hours. The resulting solid was filtered, washed with propan-2-ol (100 mL) and dried in vacuo at 70 ° C to give 3 (benzo [b] thiophen-3-yl) -5,6-dihydroimidazo [2,1- b] thiazole-2-carboxaldehyde as a yellow solid (19.4 g), mp 206 ° C. A mixture of solid fraction 1, dichloromethane (2100 mL), 2M hydrochloric acid (250 mL) and water (1000 mL) was stirred at room temperature for 15 minutes, and then triethylamine (80 mL) was added. The dichloromethane layer was separated and an additional portion of the product was isolated by extraction from the aqueous layer into dichloromethane (500 mL). The combined dichloromethane solutions were dried (MgSO 4 ) and the solvent removed in vacuo to give additional 3 (benzo [b] thiophen-3-yl) -5,6-dihydroimidazo [2,1-b] thlazole-2-carboxaldehyde as yellow solid (63.0 g), mp 208 ° C.

d) Komplex boran/terc-butylamin (18,3 g) se přidá po částech k ledem chlazené míchané suspenzi jemně upráškovaného chloridu hlinitého (14 g) v dichlormethanu (330 ml) a pak se směs míchá 55 minut při 0 °C. Pak se po kapkách při 0 °C přidá roztok 3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo-[2,1-b]thiazol-2-karboxaldehydu (10g) v dichlormethanu (70 ml) a směs se míchá 15 minut při 0 °C a pak 21 hodin při teplotě místnosti. Směs se pak opatrně zalije vodou (1000 ml) a potom kyselinou chlorovodíkovou 2,5 mol/l (175 ml), načež se zalkalizuje na pH 10 přídavkem vodného roztoku hydroxidu sodného 5 mol/l. Vodná fáze se oddělí a promyje se dichlormethanem (300 ml), β2 pak se spojené dichlormethanové roztoky vysuší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Polovina (5 g) zbytku se rozpustí v ethanolu (12 ml) a přidá se 48% kyselina bromovodíková (3,5 ml). Směs se zředí etherem (100 ml) a získaná tuhá hmota se odfiltruje a pak se suspenduje v ethanolu (46 ml). Směs se pak zahřívá při teplotě zpětného toku 15 minut, potom se ochladí ledem a získaná tuhá hmota se odfiltruje, promyje se etherem (40 ml) a vysušením ve vakuu se získá 3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-methyl-5,6-dihydroimidazo-[2,1bjthiazol-hydrobromid jako bílý tuhý produkt (3,54 g), t.t. 273-276 °C.d) Borane / tert-butylamine complex (18.3 g) was added portionwise to an ice-cooled stirred suspension of finely dusted aluminum chloride (14 g) in dichloromethane (330 mL) and then stirred at 0 ° C for 55 minutes. A solution of 3- (benzo [b] thiophen-3-yl) -5,6-dihydroimidazo [2,1-b] thiazole-2-carboxaldehyde (10g) in dichloromethane (70 mL) was added dropwise at 0 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C for 15 minutes and then at room temperature for 21 hours. The mixture was then cautiously quenched with water (1000 mL) followed by 2.5 mol / L hydrochloric acid (175 mL), then basified to pH 10 by the addition of aqueous 5 M sodium hydroxide. The aqueous phase was separated and washed with dichloromethane (300 mL), then the combined dichloromethane solutions were dried (MgSO 4 ) and the solvent was removed in vacuo. Half (5 g) of the residue was dissolved in ethanol (12 mL) and 48% hydrobromic acid (3.5 mL) was added. The mixture was diluted with ether (100 mL) and the resulting solid was filtered off and then suspended in ethanol (46 mL). The mixture was then heated at reflux for 15 minutes, then cooled with ice and the resulting solid was filtered, washed with ether (40 mL) and dried in vacuo to give 3- (benzo [b] thiophen-3-yl) -2. methyl 5,6-dihydroimidazo- [2,1-b] thiazole hydrobromide as a white solid (3.54 g), mp 273-276 ° C.

Příklad 2Example 2

a) Roztok 3-brom-5-chlorbenzo[b]thiofen (2g) v etheru (20 ml) se po kapkách při -70 °C v atmosféře dusíku přidá k míchanému roztoku butyllithía (roztok 2,5 mol/l v hexanech; 4,14 ml) v etheru (46 ml), a pak se směs míchá 30 minut při -70 °C, Pak se v jedné dávce přidá 2-brompropionylchlorid (1,67 g), směs míchá 4 hodiny při -70 °C a potom se nechá ohřát na 0 °C. Směs se pak míchá při 0 °C dalších 30 minut a pak se zalije nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (50 ml). Vodná vrstva se oddělí a promyje se etherem (2 x 30 ml) a spojené etherové roztoky se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (2 x 30 ml) a vysuší se (Na2SO4). Pak se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se přečistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém s použitím směsi petrolether (t.v. 60 - 80 °C) a ethyl-acetátu v poměru 9:1 jako elučního prostředku. Vhodné frakce se spojí a odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá 1-(5-chlorbenzo[b]thiofen-3-yl)2-brompropan-1on:(0;32 g) ve formě bílého tuhého produktu, který se použije bez dalšího čištění.a) A solution of 3-bromo-5-chlorobenzo [b] thiophene (2g) in ether (20 mL) was added dropwise at -70 ° C under a nitrogen atmosphere to a stirred solution of butyllithium (2.5 mol / L solution in hexanes; 4). , 14 mL) in ether (46 mL), then stirred at -70 ° C for 30 min. 2-Bromopropionyl chloride (1.67 g) was added in one portion, stirred at -70 ° C for 4 h. then allowed to warm to 0 ° C. The mixture was then stirred at 0 ° C for an additional 30 minutes and then quenched with saturated aqueous ammonium chloride solution (50 mL). The aqueous layer was separated and washed with ether (2 x 30 mL) and the combined ethereal solutions were washed with saturated aqueous sodium chloride solution (2 x 30 mL) and dried (Na 2 SO 4 ). The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by flash chromatography on silica eluting with petroleum ether (bp 60-80 ° C) and ethyl acetate (9: 1). Appropriate fractions were collected and the solvent removed in vacuo to give 1- (5-chlorobenzo [b] thiophen-3-yl) 2-bromopropan-1-one: (0; 32 g) as a white solid which was used without further purification .

b) Směs 1-(5-chlorbenzo[b]thiofen-3-yl)-2-brompropan-1-onu (0,3 g), 2-imidazolidinthionu (0,12 g), a ethanolu (10 ml) se zahřívá v atmosféře dusíku při teplotě zpětného toku 15 minut, potom se přidá kyselina octová (4 ml) a směs se zahřívá 24 hodin při teplotě zpětného toku načež se rozpouštědla odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v minimálním množství vody, roztok se • β • · · ··♦« 4*44b) A mixture of 1- (5-chlorobenzo [b] thiophen-3-yl) -2-bromopropan-1-one (0.3 g), 2-imidazolidinethione (0.12 g), and ethanol (10 mL) was added. The reaction mixture was heated at reflux under nitrogen for 15 min, then acetic acid (4 mL) was added and the mixture was heated at reflux for 24 h. The solvents were removed in vacuo. Dissolve the residue in a minimum amount of water, dissolve the solution in 4 4 4 * 44

4« 4 · · 4 4 44 4 4 · · 4 4 4

Ο « 4 4 ί» 4 4 4 4 4 9 * · 4 ·' · * · · · ·· 4 »''· »«4 44 4444 zalkaíizuje na pH 12 přídavkem vodného roztoku hydroxidu draselného 5 mol/l a produkt se extrahuje do dichlormethanu (3 x 30 ml). Extrakty se vysuší (NajSC^) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se pak přečistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém s použitím zařízení Biotage Flash 40i® mobilní fáze, kterou je dichlormethan a potom směs dichlormethanu a methanolu v poměru 20:1. Vhodné frakce se spojí a odpařením rozpouštědel ve vakuu se získá 3-(5-chlorbenzo-[b]thiofen-3-yl)-2-methyl-5,6dihydroimidazo[2,1-b]thiazol ve formě žlutého tuhého produktu (0.1 g), t.t. 264 267 °C.4 44 4444 is basified to pH 12 by the addition of an aqueous solution of potassium hydroxide of 5 mol / l and the product is extracted into dichloromethane (3 x 30 mL). The extracts were dried (Na 2 SO 4) and the solvent removed in vacuo. The residue was then purified by flash chromatography on silica using a Biotage Flash 40i® mobile phase, which was dichloromethane and then a 20: 1 mixture of dichloromethane and methanol. Appropriate fractions were combined and the solvents evaporated in vacuo to give 3- (5-chlorobenzo- [b] thiophen-3-yl) -2-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] thiazole as a yellow solid (0.1) g), tt 264, 267 ° C.

Příklad 3 &Example 3 &

a) K míchanému roztoku triethylaminu (244,85 ml) v dimethylformamidu í : (400 ml) se přidá po kapkách v atmosféře dusíku při 110 °C methyl-thioglykolát (62,87 ml) a směs se míchá 30 minut při 110 °C. Pak sě rychle přidá roztok , 2,6-difluorbenzaldehydu (100 g) v dimethylformamidu (100 ml) a směs se zahřívá 4 hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se směs ochladí na teplotu místnosti a přidá se do směsi ledu a vody (4000 ml). Produkt se odfiltruje a vysušením ve vakuu se získá methyl-4-fluorbenzo[b]thiofene-2-karboxylát ve formě bílé tuhé hmoty (110 g), který se použije bez dalšího čištění.a) To a stirred solution of triethylamine (244.85 mL) in dimethylformamide 1: (400 mL) was added dropwise under nitrogen atmosphere at 110 ° C methyl thioglycolate (62.87 mL) and the mixture was stirred at 110 ° C for 30 minutes . A solution of 2,6-difluorobenzaldehyde (100 g) in dimethylformamide (100 ml) was then added rapidly and the mixture was heated to reflux for 4 hours. The mixture was cooled to room temperature and added to a mixture of ice and water (4000 mL). The product was filtered off and dried in vacuo to give methyl 4-fluorobenzo [b] thiophene-2-carboxylate as a white solid (110 g), which was used without further purification.

b) K míchané suspenzi methyl-4-fluorbenzo[b]-thiofen-2-karboxylátu (110 g) v methanolu (1500 ml) se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku přidá vodný roztok hydroxidu sodného 2 mol/l. Získaná směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, potom se rozpuštěná fáze oddělí od nezreagovaného methyl-4ř, fluorbenzo[b]thiofen-2-karboxylátu dekantací do kyseliny chlorovodíkové 2 mol/l (3000 ml). Získaný tuhý podíl se odfiltruje s kyselé směsi a vysušením ve vakuu při 60 °C se získá 4-fluorbenzo[b]--thiofen-2-karboxylová kyselina ve formě bílého tuhého produktu (77 g) a použije se bez dalšího čištění. Zbylý nezreagovaný methyl-4-fluorbenzo[b]thiofen-2-karboxylát se rozpustí v horkém methanolu (500 ml), potom se přidá při teplotě místnosti vodný roztok hydroxidu sodného 2 mol/l (250 ml). Tato směs se míchá při teplotě místnosti 8 • · • 9b) To a stirred suspension of methyl 4-fluorobenzo [b] thiophene-2-carboxylate (110 g) in methanol (1500 mL) at room temperature under a nitrogen atmosphere was added aqueous 2 M sodium hydroxide solution. The resulting mixture was stirred at room temperature for 4 hours, then the dissolved phase was separated from unreacted methyl-4, fluorobenzo [b] thiophene-2-carboxylate by decanting into 2 mol / L hydrochloric acid (3000 mL). The resulting solid was filtered off with an acidic mixture and dried in vacuo at 60 ° C to give 4-fluorobenzo [b] thiophene-2-carboxylic acid as a white solid (77 g) and used without further purification. The remaining unreacted methyl 4-fluorobenzo [b] thiophene-2-carboxylate was dissolved in hot methanol (500 mL), then aqueous 2 M sodium hydroxide solution (250 mL) was added at room temperature. The mixture is stirred at room temperature 8

• «ί ·' *• «ί · '*

• 99• 99

· <e · · 9 hodin a potom se přidá ke kyselině chlorovodíkové 2 mol/l (1000 ml). Získaný tuhý podíl se odfiltruje a vysušením ve vakuu se získá 4-fluorbenzo[b]-thiofen2-karboxyiová kyselina ve formě bílého tuhého produktu (33 g).9 hours and then added to 2 mol / L hydrochloric acid (1000 mL). The resulting solid was filtered and dried in vacuo to give 4-fluorobenzo [b] -thiophene-2-carboxylic acid as a white solid (33 g).

c) K míchanému roztoku 4-fluorbenzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny (77 g) v chinolinu (500 ml) se přidá měděný prášek (40 g) a směs se zahřívá za míchání 2 hodiny při 180 - 200 °C. Pak se směs nechá vychladnout na teplotu místnosti a vnese se do kyseliny chlorovodíkové 2 mol/l (1500 ml). Pak se přidá ethyl-acetát (1000 ml), směs se zfiltruje přes Celíte®, který se pak následně promyje ethyl-acetátem (500 ml), pak se spojené organické vrstvy vysuší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém s použitím nejprve petroletheru (t.v. 40-60 °C) a potom směsi petrolether (t.v. 40-60 °C)/ethyl-acetát v poměru 25:1 jako elučního prostředku. Příslušné frakce se spojí a odstraněním rozpouštědel se ve formě bezbarvého oleje získá 4-fluorbenzo-[b]thiofen.(50,46 g).c) To a stirred solution of 4-fluorobenzo [b] thiophene-2-carboxylic acid (77 g) in quinoline (500 ml) was added copper powder (40 g) and the mixture was heated with stirring at 180-200 ° C for 2 hours. The mixture was allowed to cool to room temperature and added to 2 mol / L hydrochloric acid (1500 mL). Ethyl acetate (1000 mL) was then added, the mixture was filtered through Celite®, which was then washed with ethyl acetate (500 mL), then the combined organic layers were dried (MgSO 4 ) and the solvent removed in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica using petroleum ether (bp 40-60 ° C) and then petroleum ether (bp 40-60 ° C) / ethyl acetate (25: 1) as the eluent. Appropriate fractions were combined and solvent removed to give 4-fluorobenzo- [b] thiophene (50.46 g) as a colorless oil.

d) K míchané směsi 4-fluorbenzo[b]thiofenu (50,46 g) a bezvodého natriumacetátu (40 g) v dichlormethanu (400 ml) se v atmosféře dusíku při -25 °C přidá po kapkách roztok bromu (18,7 ml) v dichlormethanu (200 ml, směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin, potom se zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (asi 50 ml) a potom se v atmosféře dusíku přidá voda (300 ml) a zinkový prášek (asi 40 g). Získaná směs se zahřívá 4 hodiny při teplotě zpětného toku a pak se ponechá v klidu 20 hodin při teplotě místnosti. Pak se přidá ethyl-acetát (300 ml), pokračuje se 15 minut v zahřívání při teplotě zpětného toku a potom se směs nechá vychladnout na teplotu místnosti. Pak se směs zfiltruje (Celíte®) a filtrační koláč se promyje ethyl-acetátem (3 x 100 ml). Vodná fáze se oddělí a promyje se ethylacetátem (200 ml), pak se spojené organické roztoky vysuší (MgSO4) a odstraněním rozpouštědel ve vakuu se získá 3-brom-4-fluorbenzo[b]thiofen jako světle hnědý tuhý produkt (59,4 g) který se použije bez dalšího čištění.d) To a stirred mixture of 4-fluorobenzo [b] thiophene (50.46 g) and anhydrous sodium acetate (40 g) in dichloromethane (400 mL) was added dropwise a solution of bromine (18.7 mL) at -25 ° C under nitrogen. ) in dichloromethane (200 ml), stirred at room temperature for 18 hours, then filtered and the solvent removed in vacuo. The residue was dissolved in dichloromethane (about 50 ml) and then water (300 ml) and zinc were added under nitrogen. powder (about 40 g) The resulting mixture was heated at reflux for 4 hours and then allowed to stand at room temperature for 20 hours, then ethyl acetate (300 mL) was added and heating was continued at reflux for 15 minutes. After the mixture was allowed to cool to room temperature, the mixture was filtered (Celite®) and the filter cake was washed with ethyl acetate (3 x 100 mL). The aqueous phase was separated and washed with ethyl acetate (200 mL), then the combined organic the solutions were dried (MgSO 4 ) and removed of solvents in vacuo gave 3-bromo-4-fluorobenzo [b] thiophene as a light brown solid (59.4 g) which was used without further purification.

e) Roztok 3-brom-4-fluorbenzo[b]thiofenu (59,4 g) v tetrahydrofuranu (250 < · · · · « · «· «··· ml) se vnese do míchaného roztoku ethylmagnesium-bromidu [roztok 2,0 mol/l v etheru (190 ml)] v tetrahydrofuranu (800 ml) při 0 °C v atmosféře dusíku, potom se směs zahřívá 1,5 hodiny při teplotě zpětného toku a pak se nechá vychladnout na teplotu místnosti. Pak se přidá N-methoxy-Nmethylpropionamid (33,5 g) a směs se zahřívá 2 hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se směs nechá vychladnout na teplotu místnosti, a přidá se k nasycenému vodnému roztoku chloridu amonného (1000 ml). Produkt se extrahuje do ethyl-acetátu (2 x 500 ml), spojené organické vrstvy se pak vysuší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém s použitím nejprve petroletheru (t.v. 40-60 °C) a potom dichlormethanu jako elučního prostředku. Příslušné frakce se spojíe) A solution of 3-bromo-4-fluorobenzo [b] thiophene (59.4 g) in tetrahydrofuran (250 ml) was added to a stirred solution of ethylmagnesium bromide [solution 2]. 1.0 M in ether (190 mL)] in tetrahydrofuran (800 mL) at 0 ° C under nitrogen, then the mixture was heated at reflux for 1.5 h and then allowed to cool to room temperature. N-Methoxy-N-methylpropionamide (33.5 g) was then added and the mixture was heated at reflux for 2 hours. The mixture was allowed to cool to room temperature and added to a saturated aqueous ammonium chloride solution (1000 mL). The product was extracted into ethyl acetate (2 x 500 mL), the combined organic layers were then dried (MgSO 4 ) and the solvent removed in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica using petroleum ether (40-60 ° C) first and then dichloromethane as eluent. The appropriate fractions were combined

I» a odstraněním rozpouštědel se ve formě hnědého tuhého produktu získá 4fluor-3-propionylbenzo[b]thiofen (22 g).Removal of the solvents gave 4-fluoro-3-propionylbenzo [b] thiophene (22 g) as a brown solid.

f) K míchanému roztoku 4-fluor-3-propionylbenzo[b]-thiofenu (22 g) v tetrahydrofuranu (300 ml) se při 0 °C v atmosféře dusíku přidá fenyltrimethylamónium-tribromid (39,5 g) a směs míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Vytvořený tuhý podíl se oddělí filtrací na oxidu křemičitém s promytím dichlormethanem, pak se filtrát a promývací roztoky spojí a odstraněním rozpouštědel se získá 2-brom-1-(4-fluorbenzo[b]thiofen-3yl)propan-1-on ve formě hnědého oleje (asi 40 g) který se použije bez dalšího čištění.f) To a stirred solution of 4-fluoro-3-propionylbenzo [b] -thiophene (22 g) in tetrahydrofuran (300 mL) at 0 ° C under nitrogen atmosphere was added phenyltrimethylammonium tribromide (39.5 g) and stirred for 3 hours at room temperature. The solid formed was collected by filtration on silica with dichloromethane washing, then the filtrate and washings were combined and the solvents removed to give 2-bromo-1- (4-fluorobenzo [b] thiophen-3-yl) propan-1-one as a brown oil (about 40 g) which was used without further purification.

g) Směs surového 2-brom-1-(4-fluorbenzo[b]thiofen-3--yl)propan-1-onu (asi 40 g), 2-imidazolidinthionu (10,71 g), ethanolu (150 ml) a kyseliny octové (75 f. ml) se zahřívá 2 hodiny v atmosféře dusíku při teplotě zpětného toku, pak se přidá další podíl 2-imidazolidinthionu (2,2 g) a v zahřívání při teplotě zpětného toku se pokračuje další 2 hodiny. Směs se pak ochladí na 0 °C, vzniklý tuhý podíl se odfiltruje a promyje se ethanolem (2 x 100 ml) a pak se směs zalkalizuje mícháním se směsí nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného (500 ml) a dichlormethanu (500 ml) po 30 minut. Organická vrstva se oddělí, vodná vrstva se protřepe s dichlormethanem (2 x 100 ml) a spojené • <?g) A mixture of crude 2-bromo-1- (4-fluorobenzo [b] thiophen-3-yl) propan-1-one (about 40 g), 2-imidazolidinethione (10.71 g), ethanol (150 mL) and acetic acid (75 f. mL) was heated for 2 hours under nitrogen atmosphere at reflux temperature, then another portion of 2-imidazolidinethione (2.2 g) and heating at reflux temperature was continued for 2 hours. The mixture was then cooled to 0 ° C, the solid formed was filtered and washed with ethanol (2 x 100 mL) and then basified by stirring with a mixture of saturated aqueous sodium bicarbonate (500 mL) and dichloromethane (500 mL) for 30 minutes. The organic layer was separated, the aqueous layer was shaken with dichloromethane (2 x 100 mL) and the combined layers were concentrated.

.· ‘ i u · ♦ «. · ‘I u · ♦«

dichlormethanové roztoky se vysuší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethanolu (200 ml) a pak se při 0 °C přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (6 ml). Rozpouštědla se pak odstraní ve vakuu a krystalizací zbytku z ethanolu (asi 100 ml) se získá 3-(4fluorbenzo[b]-thiofen-3-yl)-2-methyl-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazolhydrochlorid ve formě bílého tuhého produktu (17,5 g), t.t. 259 - 262 °C.the dichloromethane solutions were dried (MgSO 4 ) and the solvent was removed in vacuo. The residue was dissolved in ethanol (200 mL) and then concentrated hydrochloric acid (6 mL) was added at 0 ° C. The solvents were then removed in vacuo and crystallization of the residue from ethanol (about 100 mL) to give 3- (4-fluorobenzo [b] -thiophen-3-yl) -2-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] thiazole hydrochloride as a white solid (17.5 g), mp 259-262 ° C.

Příklad 4Example 4

K míchanému roztoku 3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-methyl-5,6-dihydroimidazo[2,1-bjthiazolu (5 g produktu připraveného podobným způsobem jako je způsob popsaný v příkladu 1: alternativní příprava B) v ethanolu (10 ml) se při 0 °C přidá roztok kyseliny fumarové (2,13 g) v ethanolu (40 ml). Získaná směs se míchá 15 minut při 0 °C, vzniklý tuhý podíl se odfiltruje a vysušením ve vakuu se získá 3-(benzoIb]thiofen-3-yl)-2-methyl5,6--dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-fumarát ve formě bílého tuhého produktu (4,71 g), t.t. 179 - 181 °C.To a stirred solution of 3- (benzo [b] thiophen-3-yl) -2-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] thiazole (5 g of product prepared in a similar manner to that described in Example 1: alternative preparation B A solution of fumaric acid (2.13 g) in ethanol (40 ml) was added at 0 ° C in ethanol (10 ml). The resulting mixture was stirred at 0 ° C for 15 minutes, the resulting solid was filtered and dried in vacuo to give 3- (benzo [b] thiophen-3-yl) -2-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] thiazole -fumarate as a white solid (4.71 g), m.p. Mp 179-181 ° C.

Příklad 5Example 5

K roztoku 3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-methyl-5,6-dihydroimidazo[2,1 bjthiazolu (4,27 g produktu připraveného podobným způsobem jako je způsob popsaný v příkladu 1: alternativní příprava B) v ethanolu (45 ml) se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (4 ml), pak se získaná směs přidá k etheru (250 ml) a míchá se 15 minut. Vzniklý tuhý podíl se odfiltruje, promyje se etherem (50 ml) a vysušením ve vakuu při 70 °C se získá 3(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-methyl-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-hydrochlorid ve formě bílého tuhého produktu (3,50 g), t.t. 254 - 256 °C.To a solution of 3- (benzo [b] thiophen-3-yl) -2-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] thiazole (4.27 g of product prepared in a similar manner to that described in Example 1: alternative preparation B) ) in ethanol (45 ml) was added concentrated hydrochloric acid (4 ml), then the resulting mixture was added to ether (250 ml) and stirred for 15 minutes. The resulting solid was filtered, washed with ether (50 mL) and dried in vacuo at 70 ° C to give 3 (benzo [b] thiophen-3-yl) -2-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1- b] thiazole hydrochloride as a white solid (3.50 g), m.p. Mp 254-256 ° C.

Příklad 6Example 6

K míchanému roztoku 3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-2--methyl-5,6-To a stirred solution of 3- (benzo [b] thiophen-3-yl) -2-methyl-5,6-

-dihydroimidazo[2,1 -bjthiazolu (2,66 g produktu připraveného podobným způsobem jako je způsob popsaný v příkladu 1: alternativní příprava B) v ethanolu (28 ml) se přidá roztok kyseliny D,L-vinné (1,43 g) v ethanolu (30 ml). Získaná suspenze se míchá 5 minut a pak se přidá ether (80 ml). Tuhý podíl se odfiltruje, promyje se etherem (50 ml) a vysušením ve vakuu při 70 °C se získá-dihydroimidazo [2,1-b] thiazole (2.66 g of a product prepared in a manner similar to that described in Example 1: alternative preparation B) in ethanol (28 ml) was added a solution of D, L-tartaric acid (1.43 g) in ethanol (30 mL). The resulting suspension was stirred for 5 minutes and then ether (80 mL) was added. The solid was filtered, washed with ether (50 mL) and dried in vacuo at 70 ° C to give a solid.

3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-methyl-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-D,L-tartrát ve formě bílého tuhého produktu (4,00 g), t.t. 204 - 205 °C.3- (benzo [b] thiophen-3-yl) -2-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] thiazole-D, L-tartrate as a white solid (4.00 g), m.p. Mp 204-205 ° C.

Příklad 7Example 7

Způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1: alterantivní příprava A, s použitím bromace benzo[b]thiofenu jako výchozí reakce a následně s použitím reakce s hořčíkem a pak s N-methoxy-Nmethylbutyramidem se připraví ve formě bezbarvé tuhé hmoty 3(benzo[b]thiofen--3-yí)-2-ethyl-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol--hydrobromid, t.t. 219-221 °C.In a manner similar to that described in Example 1: Alternative Preparation A, using the bromination of benzo [b] thiophene as a starting reaction followed by reaction with magnesium and then with N-methoxy-N-methylbutyramide, is prepared as a colorless solid 3 (benzo [b] thiophen-3-yl-2-ethyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] thiazole hydrobromide, m.p. Mp 219-221 ° C.

Příklad 8Example 8

a) Roztok 3-brom-5-methylbenzo[b]thiofenu (2,5 g; připraví se bromací 5methylbenzo[b] thiofenů způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1: alternativní příprava A) v etheru (5 ml) se přidá po kapkách při -70 °C v atmosféře dusíku k míchanému roztoku butyllithia (roztok 1,6 mol/l v hexanech; 7 ml) v etheru (20 ml) a pak se směs míchá 30 minut při -70 °C. Pak se po kapkách během 20 minut přidá roztok N-methoxy-Nmethylpropionamidu (1,3 g) v etheru (5 ml), směs se míchá 3 hodiny při -70 °C, nechá se během 20 hodin ohřát na teplotu místnosti a potom se zalije kyselinou chlorovodíkovou 2 mol/l (25 ml). Etherová vrstva se oddělí, promyje se vodou (25 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (25 ml), vysuší se (MgSO4) a rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografii na oxidu křemičitém s použitím směsi petroletheru (t.v.a) A solution of 3-bromo-5-methylbenzo [b] thiophene (2.5 g; prepared by bromination of 5-methylbenzo [b] thiophenes in a manner similar to that described in Example 1: alternative preparation A) in ether (5 ml) was added dropwise at -70 ° C under a nitrogen atmosphere to a stirred solution of butyllithium (1.6 M in hexanes; 7 mL) in ether (20 mL) and then stirred at -70 ° C for 30 min. A solution of N-methoxy-N-methylpropionamide (1.3 g) in ether (5 mL) was then added dropwise over 20 minutes, the mixture was stirred at -70 ° C for 3 hours, allowed to warm to room temperature over 20 hours, and quenched with 2 M hydrochloric acid (25 mL). The ether layer was separated, washed with water (25 mL) and saturated aqueous sodium chloride solution (25 mL), dried (MgSO 4 ) and the solvents evaporated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica eluting with petroleum ether (tl)

«' · · · · 9 *· • · · 9 ♦ « 9 9 · ♦;«'· · · 9 * · · 9 9« 9 9 · ♦;

9. · ·' I9. · · I

60-80 °C) a ethyl-acetátu v poměru 40:1 jako elučního prostředku. Vhodné frakce se spojí a odpařením ve vakuu se získá směs 5-methyl-3propionylbenzo[b]thiofenu a 5-methyl-2-propionylbenzo[b]thiofenu v poměru 20:1(1,2 g) ve formě špinavě bílého tuhého produktu, který se použije bez dalšího čištění.60-80 ° C) and ethyl acetate (40: 1). The appropriate fractions were combined and evaporated in vacuo to give a mixture of 5-methyl-3-propionylbenzo [b] thiophene and 5-methyl-2-propionylbenzo [b] thiophene (20: 1) (1.2 g) as an off-white solid, which was used without further purification.

b) K míchanému roztoku 5-methyl-3-propionylbenzo[b]--thiofenu (1,2 g; připraví se způsobem popsaným výše) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá po částech při 0 °C fenyltrimethylamonium-tribromid (2,25 g), a směs se pak * míchá 1 hodinu při 0 °C a pak 20 hodin při teplotě místnosti. Pak se směs zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (50 ml), roztok se promyje vodou (2 x 50 ml), vysuší se (MgSO4) a odpařením ve vakuu se získá tmavě hnědý tuhý zbytek, který se trituruje s petroletherem (t.v. 60-80 °C). Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá 2-brom-1-(5-methylbenzo[b]-thiofen-3-yl)propan-1-on (0,75 g), který se zahřívá při teplotě zpětného toku se směsí 2-imidazalidinthionu (0,27 g), ethanolu (30 ml), a kyseliny octové (15 ml) 24 hodin: Pak se rozpouštědla odstraní ve vakuu, zbytek se trituruje s etherem (20 ml) a získaný tuhý podíl se odfiltruje a jeho vysušením ve vakuu se získá 2-methyl-3-(5-methylbenzo-[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]-thiazol-hydrobromid ve formě bílého tuhého produktu (0,52 g), t.t. 266 - 269 °C.b) To a stirred solution of 5-methyl-3-propionylbenzo [b] thiophene (1.2 g; prepared as described above) in tetrahydrofuran (20 mL) was added phenyltrimethylammonium tribromide (2 mL) in portions at 0 ° C. 25 g), and the mixture was then stirred for 1 hour at 0 ° C and then for 20 hours at room temperature. The mixture was filtered and the solvent was removed in vacuo. The residue was dissolved in dichloromethane (50 mL), washed with water (2 x 50 mL), dried (MgSO 4 ) and evaporated in vacuo to give a dark brown solid residue, which was triturated with petroleum ether (60-80 ° C). ). Removal of the solvent in vacuo gave 2-bromo-1- (5-methylbenzo [b] -thiophen-3-yl) propan-1-one (0.75 g), which was heated to reflux with a mixture of 2-imidazalidinethione (0.27 g), ethanol (30 ml), and acetic acid (15 ml) 24 hours: The solvents were removed in vacuo, the residue was triturated with ether (20 ml) and the resulting solid was filtered and dried in vacuo. There was thus obtained 2-methyl-3- (5-methylbenzo [b] thiophen-3-yl) -5,6-dihydroimidazo [2,1-b] thiazole hydrobromide as a white solid (0.52 g). mp 266-269 ° C.

Příklad 9Example 9

Způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1: alterantivníIn a manner similar to that described in Example 1: alternative

(. příprava A, s použitím bromace benzo[b]thiofenu jako výchozí reakce a následně s použitím reakce s hořčíkem a pak s N-methoxy-3,N-dimethylbutyramidem se připraví ve formě světle hnědé tuhé hmoty 3-(benzo[b]thiofenS-yO-Z-isopropyl-S.e-dihydroimidazo-tž.l-bjthiazol-hydrobromid, t.t. 208 - 210 °C.Preparation A, using the bromination of benzo [b] thiophene as the starting reaction followed by reaction with magnesium and then with N-methoxy-3, N-dimethylbutyramide, was prepared as a light brown solid of 3- (benzo [b] thiophene-5-γ-Z-isopropyl-5-dihydroimidazo-1'-bthiazole hydrobromide, mp 208-210 ° C.

Příklad 10 ε ·' · · · ·*'·'* «I 9 · ‘· · · · ς».Α, * A A *0« fc* A ,/Example 10 ε · '· · · *' · '* I I 9 · Α · .Α, * A A * 0 «fc * A, /

A'*AND'*

K míchanému roztoku 4-fluorfenylmethylsulfidu (22,0 g) v tetrahydrofuranu se po kapkách při -70 °C v atmosféře dusíku přidá sek-butyllithium (roztok 1,25 mol/l ve směsi cyklohexamhexan 92:8) a pak se směs míchá 65 minut při -70 °C. Pak se po kapkách při -68 °C až -70 °C přidá dimethylformamid (13,2 ml) a míchaná směs se nechá pomalu ohřát během 20 minut na teplotu místnosti a pak se přidá k roztoku kyseliny octové (10 ml) ve vodě (500 ml). Produkt se extrahuje do etheru (3 x 150 ml) a spojené extrakty se promyjí kyselinou chlorovodíkovou 2 mol/l (200 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (200 ml), vysuší se (Na2SO4) a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek (25 g), který se použije bez dalšího čištění obsahuje přibližně podle výsledků nukleární magnetické rezonance směs 4-fluorfenylmethylsulfidu a 2fluor-5-(methylthio)-benzaldehydu v poměru 2:3.To a stirred solution of 4-fluorophenylmethylsulfide (22.0 g) in tetrahydrofuran was added dropwise at -70 ° C under a nitrogen atmosphere sec-butyllithium (1.25 mol / L solution in cyclohexamhexane 92: 8) and then the mixture was stirred 65 minutes at -70 ° C. Dimethylformamide (13.2 ml) was then added dropwise at -68 ° C to -70 ° C and the stirred mixture was allowed to warm slowly to room temperature over 20 minutes and then added to a solution of acetic acid (10 ml) in water ( 500 ml). The product was extracted into ether (3 x 150 mL) and the combined extracts were washed with 2M hydrochloric acid (200 mL) and saturated aqueous sodium chloride solution (200 mL), dried (Na 2 SO 4 ) and the solvents removed in vacuo. vacuum. The residue (25 g), which was used without further purification, contained approximately 2: 3 of 4-fluorophenylmethylsulfide and 2-fluoro-5- (methylthio) -benzaldehyde, approximately according to nuclear magnetic resonance results.

b) Míchaná směs methyl-thioglykolátu (8,9 ml), surového 2-fluor-5-(methylthio)benzaldehydu (25 g; připraveného výše uvedeným způsobem), dimethylacetamidu (250 ml) a ethyl-diisopropylamine (42 ml) se zahřívá 3,5 hodiny při 140- 150 °C a pak se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Ke zbytku se přidá voda (650 ml) a produkt se pak extrahuje do dichlormethanu (3 x 150 ml). Spojené extrakty se promyjí vodou (3 x 150 ml), vysuší se (Na2SO4) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se přečistí triturací s etherem (250 ml), získaný tuhý podíl se odfiltruje, promyje se etherem (2-x 50 ml), a vysušením ve vakuu se získá methyl-5-(methylthio)benzo[b]thiofene-2karboxylát (13,3 g) ve formě bledé, žluté tuhé hmoty, t.t. 89,7 - 90,4 °C.b) A stirred mixture of methyl thioglycolate (8.9 ml), crude 2-fluoro-5- (methylthio) benzaldehyde (25 g; prepared as above), dimethylacetamide (250 ml) and ethyl diisopropylamine (42 ml) was heated. 3.5 hours at 140-150 ° C and then the solvent was removed in vacuo. Water (650 mL) was added to the residue, and the product was then extracted into dichloromethane (3 x 150 mL). The combined extracts were washed with water (3 x 150 mL), dried (Na 2 SO 4 ) and the solvent removed in vacuo. The residue was purified by trituration with ether (250 mL), the solid obtained was filtered, washed with ether (2 x 50 mL), and dried in vacuo to give methyl 5- (methylthio) benzo [b] thiophene-2-carboxylate (13). 3 g) in the form of a pale yellow solid, mp 89.7 - 90.4 ° C.

c) Hydroxid sodný.(8 g) se rozpustí ve vodě (100 ml) a získaný roztok se přidá k míchanému roztoku methyl-5-(methylthio)benzo[b]thiofen-2-karboxylátu (23,8 g; připraví se způsobem popsaným výše) v methanolu (300 ml).c) Sodium hydroxide (8 g) was dissolved in water (100 ml) and the resulting solution was added to a stirred solution of methyl 5- (methylthio) benzo [b] thiophene-2-carboxylate (23.8 g; as described above) in methanol (300 mL).

Získaná směs se zahřívá 10 minut při teplotě zpětného toku a pak se ponechá v klidu 3 dny při teplotě místnosti. Suspenze se pak zahustí na celkový objem asi 250 ml zahřátím, pak se přidá voda (100 ml) a směs se zfiltruje za horka k odstranění nerozpuštěných podílů. Pak se k filtrátu přidá roztokThe resulting mixture was heated at reflux for 10 minutes and then allowed to stand at room temperature for 3 days. The suspension is then concentrated to a total volume of about 250 ml by heating, then water (100 ml) is added and the mixture is hot filtered to remove insoluble matter. A solution was then added to the filtrate

9 9 ·.· 9 · Λ '9 9 9 ·'*. Q ** *·· ·· «<«« koncentrované kyseliny chlorovodíkové (40 ml) ve vodě (20 ml) a vzniklý tuhý podíl se oddělí filtrací a promyje se vodou, a následným vysušením ve vakuu při 80 °C se získá 5-(methylthio)benzo-[b]thiofen-2-karboxylová kyselina ve formě bledě žluté tuhé hmoty (21 g), t.t. 186 - 186,5 °C.9 9 ·. · 9 · Λ '. Of concentrated hydrochloric acid (40 ml) in water (20 ml) and the resulting solid was collected by filtration and washed with water, followed by drying in vacuo at 80 ° C to give 5-8 ° C. (methylthio) benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid as a pale yellow solid (21 g), m.p. Mp 186-186.5 ° C.

d) Směs práškovité mědi (5,3 g), 5-(methylthio)benzo- [b]thiofen-2karboxylové kyseliny (20 g) a chinolinu (100 ml) se zahřívá za míchání při teplotě zpětného toku v atmosféře dusíku 30 minut a pak se za horka zfiltruje. Filtrát se přidá ke směsi koncentrované kyseliny chlorovodíkové (100 ml), ledu (500 g) a etheru (200 ml), pak se vzniklý tuhý podíl odfiltruje a promyje se etherem. Vodná fáze se oddělí a další podíl produktu se získá extrakcí z vodné fáze do etheru (2 x 150 ml). Spojené etherové vrstvy se promyjí kyselinou chlorovodíkovou 2 mol/l (200 ml) a vodou (200 ml) a odstraněním rozpouštědla ve svakuu še získá 5-(methylthio)benzo[b]thiofen ve formě světle hnědé tuhé hmoty (14,7 g), který se použije bez dalšího čištění.(d) A mixture of powdered copper (5.3 g), 5- (methylthio) benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid (20 g) and quinoline (100 ml) is heated under stirring at reflux under nitrogen for 30 minutes; and then hot filtered. The filtrate was added to a mixture of concentrated hydrochloric acid (100 mL), ice (500 g) and ether (200 mL), then the solid formed was filtered off and washed with ether. The aqueous phase was separated and a further portion of the product was obtained by extraction from the aqueous phase into ether (2 x 150 mL). The combined ether layers were washed with 2M hydrochloric acid (200 mL) and water (200 mL) and the solvent removed in vacuo to give 5- (methylthio) benzo [b] thiophene as a light brown solid (14.7 g). , which was used without further purification.

e) Roztok 5-(methylthio)benzo[b]thiofenu (14,7 g) v dichlormethanu (180 ml) se přidá k míchanému roztoku bromidu hlinitého (26,2 g), bromacetylbromidu (7,12 ml) a dichlormethanu (120 ml) při teplotě < 0 °C v atmosféře dusíku, a získaný tmavý, červeně hnědý se pak míchá 30 minut při teplotě < 0 °C a 20 hodin při teplotě místnosti. Pak se roztok vnese do směsi ledu (600 g) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (50 ml), potom se přidá dichlormethan (300 ml) a nerozpustné složky se odstraní filtrací (Celíte®). Vodná fáze se oddělí a další podíl produktu se získá extrakcí z vodné fáze do dichlormethanu (300 ml). Pak se spojené dichlormethanové roztoky vysuší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Ke zbytku se přidá kyselina octová (200 ml) a dichlormethan (200 ml)a potom roztok 2-imidazolidinthionu (5,29 g) ”· v kyselině octové (200 ml), a pak se dichlormethan odstraní destilací. Zbylá směs se zahřívá při teplotě zpětného toku dvě hodiny, pak se celkový objem směsi sníží na asi 200 ml zahříváním ve vakuu. Horký roztok se oddělí dekantací od nerozpuštěných složek a pak se nechá vychladnout. Další nerozpuštěné složky se odstraní stejným způsobem jako výše a pak se ·· 9 · y r ···'*.·« · ·· *e) A solution of 5- (methylthio) benzo [b] thiophene (14.7 g) in dichloromethane (180 ml) was added to a stirred solution of aluminum bromide (26.2 g), bromoacetyl bromide (7.12 ml) and dichloromethane (120 ml). ml) at <0 ° C under a nitrogen atmosphere, and the dark red-brown obtained was then stirred at <0 ° C for 30 minutes and at room temperature for 20 hours. Then the solution was added to a mixture of ice (600 g) and concentrated hydrochloric acid (50 ml), then dichloromethane (300 ml) was added and the insoluble matter was removed by filtration (Celite®). The aqueous phase was separated and a further portion of the product was obtained by extraction from the aqueous phase into dichloromethane (300 mL). The combined dichloromethane solutions were dried (MgSO 4 ) and the solvent removed in vacuo. To the residue was added acetic acid (200 mL) and dichloromethane (200 mL), followed by a solution of 2-imidazolidinethione (5.29 g) in acetic acid (200 mL), and then the dichloromethane was removed by distillation. The remaining mixture was heated at reflux for two hours, then the total volume of the mixture was reduced to about 200 mL by heating under vacuum. The hot solution is separated by decantation from the undissolved components and then allowed to cool. Other undissolved components are removed in the same manner as above and then removed.

4j · 9 · · * · 9 9 ·'·. 9 9,9 ·· · « * rozpouštědla odstraní ve vakuu při 50 °C. Zbytek se smísí s vodou (300 ml) a s vodným roztokem hydroxidu sodného 5 mol/l (300 ml) a produkt se pak extrahuje do dichlormethanu (300 ml). Extrakt se vysuší (Na2SO4) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, bytek se částečně přečistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém s použitím ethyl-acetátu a potom směsi ethyl-acetátu, methanolu a triethylaminu v poměru 8:1:1 jako elučních prostředků. Příslušné frakce se spojí a odstraněním rozpouštědel ve vakuu se získá 3-[5(methylthio)benzo[b]- thiofen-3-yl]-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol ve formě žlutohnědé gumy (3,6 g), který se použije bez dalšího čištění.4j · 9 · 9 9 The solvents are removed under vacuum at 50 ° C. The residue was treated with water (300 mL) and aqueous 5 M sodium hydroxide (300 mL), and the product was then extracted into dichloromethane (300 mL). The extract was dried (Na 2 SO 4 ) and the solvent removed in vacuo, the residue partially purified by flash chromatography on silica using ethyl acetate and then 8: 1: 1 ethyl acetate: methanol: triethylamine as eluent. . Appropriate fractions were combined and the solvents removed in vacuo to give 3- [5 (methylthio) benzo [b] thiophen-3-yl] -5,6-dihydroimidazo [2,1-b] thiazole as a tan solid (3, 5, 6, 7, 8). 6 g), which is used without further purification.

f) K míchanému roztoku 3-[5-(methylthio)benzo[bj- thiofen-3-yl]-5,6dihydroimidazo[2,1b]thiazolu (3,55 g; připraví se výše popsaným způsobem) v dichlormethanu (80 ml) se přidá roztok bromu (1,87 g) v dichlormethanu (10 ml) přičemž vnitřní teplota reakční směsi se udržuje pod 20 °C, pak se dichlormethanové fáze oddělí dekantací od nerozpustných složek a zahustí se ve vakuu. Zbytek se trituruje š dichlormethanem (10 ml) a vzniklá tuhá hmota se oddělí filtrací a získá se tak 2-brom-3-[5-(methylthio)benzo[b]thiofen-3-yl]5,6-dihydroimidazo- [2,1-b]thiazo!-hydrobromid ve formě žlutohnědé tuhé hmoty (2,97 g), t.t. 260 - 265 °C.f) To a stirred solution of 3- [5- (methylthio) benzo [b] thiophen-3-yl] -5,6-dihydroimidazo [2,1-b] thiazole (3.55 g; prepared as described above) in dichloromethane (80 mL) A solution of bromine (1.87 g) in dichloromethane (10 mL) was added while maintaining the internal temperature of the reaction mixture below 20 ° C, then the dichloromethane phases were separated by decantation from the insoluble components and concentrated in vacuo. The residue was triturated with dichloromethane (10 mL) and the resulting solid was collected by filtration to give 2-bromo-3- [5- (methylthio) benzo [b] thiophen-3-yl] 5,6-dihydroimidazo [2]. 1-b] thiazole hydrobromide as a tan solid (2.97 g), m.p. Mp 260-265 ° C.

g) Roztok ethylmagnesium-chloridu [roztok 2,8 mol/l v tetrahydrofuranu (8,76 ml)j se při -10 °C přidá v atmosféře dusíku k míchané suspenzi 2-brom3-[5-(methylthio)benzo[b]thiofen-3-yl]-5,6-dihydroimidazo- [2,1 -bjthiazolhydrobromidu (2,90 g) v tetrahydrofuranu (40 ml), a směs se pak míchá 90 minut při teplotě místnosti a pak se ochladí na-5 °C. Pak se přidá dimethylformamid (5 ml) a získaná suspenze se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti načež se přidá ethyl-acetát (200 ml) a nasycený vodný roztok chloridu amonného (200 ml). Ethyl-acetátová vrstva se oddělí, vysuší se (Na2SO4) a odpařením rozpouštědel ve vakuu se získá 3-[5-(methylthio)benzo[b]thiofen-3-yl]-5,6-dihydroimidazo[2,1 -b]thiazol-2-karboxaIdehyd ve formě tuhé hmoty (1,4 g), t.t.157-158,5 °C, který se použije bez dalšího čištění.g) A solution of ethylmagnesium chloride (a 2.8 mol / L solution in tetrahydrofuran (8.76 mL)) was added to a stirred suspension of 2-bromo-3- [5- (methylthio) benzo [b] thiophene at -10 ° C under nitrogen. -3-yl] -5,6-dihydroimidazo [2,1-b] thiazole hydrobromide (2.90 g) in tetrahydrofuran (40 mL), and the mixture is then stirred at room temperature for 90 minutes and then cooled to -5 ° C . Dimethylformamide (5 ml) was then added and the resulting suspension was stirred at room temperature for 2 hours. Ethyl acetate (200 ml) and saturated aqueous ammonium chloride solution (200 ml) were added. The ethyl acetate layer was separated, dried (Na 2 SO 4 ) and the solvents evaporated in vacuo to give 3- [5- (methylthio) benzo [b] thiophen-3-yl] -5,6-dihydroimidazo [2.1] -b] thiazole-2-carboxaldehyde as a solid (1.4 g), mp 157-158.5 ° C, which was used without further purification.

h) K míchané suspenzi upráškovaného chloridu hlinitého (0,80 g) v dichlormethanu (20 ml) se přidá při 0 °C v atmosféře dusíku komplex boran/terc-butylamin (1,04 g) a směs se pak míchá 1 hodinu při 0 °C. Pak se přidá 3-[5-(methylthio)benzo[b]-thiofen-3-yl]-5,6-dihydroimidazo-[2,1-b]thiazol-2-karboxaldehyd (0,66 g; připraví se výše uvedeným způsobem), směs se míchá 15 minut při 0 °C a pak se ponechá v klidu 20 hodin při teplotě místnosti. Pak se směs opatrně zalije vodou (25 ml) a potom,kyselinou chlorovodíkovou 2 mol/l (25 ml) načež se zahřeje k rozkladu všech přítomných boranových komplexů. Suspenze se pak zfiltruje, filtrát se zalkalizuje (pH 14) přídavkem vodného roztoku hydroxidu sodného 5 mol/l. Produkt se extrahuje do dichlormethanu (2 x 50 ml), spojené extrakty se vysuší (Na2SO4) a rozpouštědla se pak odstraní ve vakuu. K roztoku oranžově žlutého zbytku (0,39 g) ve směsi dichlormethanu (25 ml) a ethylacetátu (50 ml) se pak přidá bezvodá kyselina šťavelová (0,12 g) v ethyl-acetátu (10 ml) a pak se dichlormethan odstraní destilací. Získaný tuhý podíl se pak odfiltruje, promyje se ethyl-acetátem (2 x 10 ml) a vysušením ve vakuu se získá 2-méthyl-3--[5(methylthio)benzo[b]thiofen-3-yl]-5,6-dihydro-imidazo-[2,1 -bjthiazol- oxalátu ve formě bílé tuhé hmoty (0,36 g), t.t. 197 °C.h) To a stirred suspension of powdered aluminum chloride (0.80 g) in dichloromethane (20 mL) was added borane / tert-butylamine complex (1.04 g) at 0 ° C under nitrogen and then stirred at 0 ° C for 1 hour. Deň: 32 ° C. Then add 3- [5- (methylthio) benzo [b] thiophen-3-yl] -5,6-dihydroimidazo [2,1-b] thiazole-2-carboxaldehyde (0.66 g; prepared above) as described above), the mixture is stirred for 15 minutes at 0 ° C and then left to stand at room temperature for 20 hours. The mixture was then cautiously quenched with water (25 mL) and then with 2M hydrochloric acid (25 mL) before being heated to decompose any borane complexes present. The suspension is then filtered, and the filtrate is made basic (pH 14) by the addition of aqueous 5 M sodium hydroxide solution. The product was extracted into dichloromethane (2 x 50 mL), the combined extracts were dried (Na 2 SO 4 ) and the solvents were then removed in vacuo. To a solution of the orange-yellow residue (0.39 g) in a mixture of dichloromethane (25 mL) and ethyl acetate (50 mL) was then added anhydrous oxalic acid (0.12 g) in ethyl acetate (10 mL) and then the dichloromethane was removed by distillation. . The resulting solid was then filtered, washed with ethyl acetate (2 x 10 mL) and dried in vacuo to give 2-methyl-3- [5 (methylthio) benzo [b] thiophen-3-yl] -5,6 dihydro-imidazo [2,1-b] thiazole oxalate as a white solid (0.36 g), mp 197 ° C.

Příklad 11Example 11

a) Roztok 5-fluorbenzo[b]thiofenu (2,8 g; připraví se z 2,5difluorbenzaldehydu způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladech 3 a 10) v dichlormethanu (27 ml) se přidá po kapkách v atmosféře dusíku k míchané směsi chloridu hlinitého (7,34 g) 2-brompropionylchloridu (4,73 g) v dichlormethanu (70 ml), směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě místnosti, pak se přidá k ledově chladné vodě (250 ml) a míchá se 1 hodinu. Vodná fáze se oddělí a další podíl produktu se extrahuje do dichlormethanu (100 ml), spojené dichlormethanové roztoky se promyjí vodou (2 x 100 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (2 x 100 ml), vysuší se (Na2SO4) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se dvakrát přečistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém s použitím systému Biotage Flash 40i ® a s použitím směsi petrolether (t.v. 60 - 80 °C ) a etheru jako elučního prostředku. Příslušné frakce se spojí a odstraněním rozpouštědel ve vakuu se získá směs 2-brom-1-(5fluorbenzo- [b]thiofen-3-yl)propan-1-onu a 2-brom-1-(5-fluorbenzo[b]- thiofen-2yl)propan-1-onu (2,1 g) v poměru 9:1, která se použije bez dalšího čištění.a) A solution of 5-fluorobenzo [b] thiophene (2.8 g; prepared from 2,5-difluorobenzaldehyde in a manner similar to that described in Examples 3 and 10) in dichloromethane (27 ml) was added dropwise under stirring to a stirred mixture of aluminum chloride. (7.34 g) of 2-bromopropionyl chloride (4.73 g) in dichloromethane (70 ml) was stirred at room temperature for 2.5 hours, then added to ice-cold water (250 ml) and stirred for 1 hour. The aqueous phase was separated and another portion of the product was extracted into dichloromethane (100 ml), the combined dichloromethane solutions were washed with water (2 x 100 ml) and saturated aqueous sodium chloride solution (2 x 100 ml), dried (Na 2 SO 4 ). and the solvent was removed in vacuo. The residue was purified twice by flash chromatography on silica using a Biotage Flash 40i ® system and using a mixture of petroleum ether (t 60-80 ° C) and ether as eluent. Appropriate fractions were combined and the solvents removed in vacuo to give a mixture of 2-bromo-1- (5-fluorobenzo [b] thiophen-3-yl) propan-1-one and 2-bromo-1- (5-fluorobenzo [b] - thiophen-2-yl) propan-1-one (2.1 g) in a ratio of 9: 1 which was used without further purification.

b) Směs surového 2-brom-1-(5-fluorbenzo[b]thiofen-3-yl)propan-1-onu (2,1 g; připraví se výše uvedeným způsobem), 2-imidazolidinthionu (0,75 g) a ethanolu (60 ml) se zahřívá při teplotě zpětného toku 10 minut a pak se přidá kyselina octová (30 ml). Získaná směs se zahřívá 20 hodin při teplotě zpětného toku, pak se ponechá v klidu 60 hodin při teplotě místnosti a potom se rozpouštědla odstraní ve vakuu. Zbytek se trituruje s ethanoiem (100 ml) získaný tuhý podíl se rozpustí v horkém ethanolu (100 ml). Pak se célkový objem sníží na asi 60 ml destilací a směs se nechá vychladnout ná teplotu místnosti. Získaný tuhý podíl se oddělí filtrací, vysuší se ve vakuu a rekrystalizací z ethanolu (75 ml) se získá 3-(5-fluor-benzo[b]thiofen-3-yl)-2methyl-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]-thiazol-hydrobromid ve formé bílého tuhého produktu (0,45 g), t.t. 268 - 271 °C.b) A mixture of crude 2-bromo-1- (5-fluorobenzo [b] thiophen-3-yl) propan-1-one (2.1 g; prepared as above), 2-imidazolidinethione (0.75 g) and ethanol (60 mL) was heated at reflux for 10 minutes and then acetic acid (30 mL) was added. The resulting mixture was heated at reflux for 20 hours, then allowed to stand at room temperature for 60 hours and then the solvents were removed in vacuo. The residue was triturated with ethanol (100 mL) and the resulting solid was dissolved in hot ethanol (100 mL). The total volume was then reduced to about 60 ml by distillation and the mixture was allowed to cool to room temperature. The resulting solid was collected by filtration, dried in vacuo and recrystallized from ethanol (75 mL) to give 3- (5-fluoro-benzo [b] thiophen-3-yl) -2-methyl-5,6-dihydro-imidazo [2,1-b] -b] -thiazole hydrobromide as a white solid (0.45 g), m.p. Mp 268-271 ° C.

Příklad 12Example 12

a) 3-(5-fluorbenzo[b]thiofen-3-yl)-2-methyl-5,6--dihydroimidazo[2,1 -bjthiazol se připraví alkalizací směsi 3-(5-fluorbenzo[b]thiofen-3-yl)-2-methyl-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-hydrobromidu a 3-(5-fluorbenzo[b]thiofen-2-yl)-2-methyl-5,6--dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-hydrobromidu (připravených způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 11). Čistá volná baze se získá přečištěním rychlou chromatografií na oxidu křemičitém s použitím systému Biotage Flash 40i® s použitím buď směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 9:1 a potom 1:1 nebo směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 97:3 a potom 9:1 jako elučních prostředků.a) 3- (5-fluorobenzo [b] thiophen-3-yl) -2-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] thiazole was prepared by alkalizing a mixture of 3- (5-fluorobenzo [b] thiophen-3) -yl) -2-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] thiazole hydrobromide and 3- (5-fluorobenzo [b] thiophen-2-yl) -2-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] thiazole hydrobromide (prepared in a manner similar to that described in Example 11). The pure free base was obtained by flash chromatography on silica using a Biotage Flash 40i® system using either 9: 1 then 1: 1 dichloromethane: methanol or 97: 3 then 9: 1 dichloromethane / methanol. as eluents.

b) K roztoku 3-(5-fluorbenzo[b]thiofen-3-yl)-2-methyl-5,6-dihydroimidazo-b) To a solution of 3- (5-fluorobenzo [b] thiophen-3-yl) -2-methyl-5,6-dihydroimidazo-

• 4 ·«·»• 5 · «·»

·)·)

-[2,1 -bjthiazolu (4,6 g) v ethanolu (250 ml) se přidá kyselina chlorovodíková 5,5 mol/l, a získaná směs se vnese po kapkách za míchání do etheru (400 ml) a pak se přidá další ether (2000 ml). Suspenze se nechá v klidu 3 dny při teplotě místnosti a vzniklý tuhý podíl se oddělí filtrací, promyje se etherem (200 ml) a vysušením ve vakuu se získá 3-(5-fluorbenzo[b]- thiofen-3-yl)-2-methyl-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol- hydrochlorid ve formě bílého tuhého produktu (3,6 g), t.t. 243 - 244 °C.[2,1-b] thiazole (4.6 g) in ethanol (250 ml) was added 5.5 mol / L hydrochloric acid, and the resulting mixture was added dropwise with stirring to ether (400 ml) and then further ether (2000 mL). The suspension was allowed to stand at room temperature for 3 days and the resulting solid was collected by filtration, washed with ether (200 mL) and dried in vacuo to give 3- (5-fluorobenzo [b] thiophen-3-yl) -2- methyl 5,6-dihydroimidazo [2,1-b] thiazole hydrochloride as a white solid (3.6 g), m.p. Mp 243-244 ° C.

Příklad 13Example 13

K roztoku 5-chlor-3-propionylbenzo[b]thiofenu (5,8 g; připraví se z 3-brom-5chlorbenzo[b]thiofenu reakcí s butyllithiem a potom s N-methoxy-N-methylpropionamidem způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 2) v tetrahydrofuranu (100 ml) se po částech při 0 - 5 °C v atmosféře dusíku přidá během 2 minut fenyltrimethylamonium-bromid (9,7 g) a směs se pak míchá 2,5 hodiny při teplotě místnosti. Přítomný tuhý podíl se oddělí filtrací a z filtrátu se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Směs zbytku, 2-imidazolÍdinthionu (2,65 g) a ethanolu (120 ml) se zahřívá při teplotě zpětného toku 15 minut a pak se přidá kyselina octová (60 ml). Získaná směs se zahřívá při teplotě zpětného toku 24 hodin a pak se rozpouštědla odstraní ve vakuu. Ke zbytku se přidá ethanol (50 ml), pak se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbylý tuhý podíl se rekřystalizuje z horkého ethanolu (250 ml) a vysušením ve vakuu při 50 °C se získá 3-(5chlorbenzo[bj- thiofen-S-yO^-methyl-S.e-dihydroimidazo^.l-bjthiazolhydrobromid ve formě růžově zbarveného tuhého produktu (6,25 g), t.t. 283 286 °C.To a solution of 5-chloro-3-propionylbenzo [b] thiophene (5.8 g; prepared from 3-bromo-5-chlorobenzo [b] thiophene by reaction with butyllithium and then with N-methoxy-N-methylpropionamide in a manner similar to that described in Example 2) Phenyltrimethylammonium bromide (9.7 g) was added portionwise at 0-5 ° C under nitrogen atmosphere in tetrahydrofuran (100 mL) over 2 minutes and the mixture was then stirred at room temperature for 2.5 hours. The solid present was collected by filtration and the solvent was removed in vacuo. A mixture of the residue, 2-imidazolidinethione (2.65 g) and ethanol (120 mL) was heated at reflux for 15 min and then acetic acid (60 mL) was added. The resulting mixture was heated at reflux for 24 hours and then the solvents were removed in vacuo. Ethanol (50 mL) was added to the residue, then the solvent was removed in vacuo and the residual solid was recrystallized from hot ethanol (250 mL) and dried in vacuo at 50 ° C to give 3- (5-chlorobenzo [b] thiophene-S-). N, N-methyl-5-dihydroimidazo [1,1-b] thiazole hydrobromide as a pink solid (6.25 g), mp 283 286 ° C.

Příklad 14Example 14

Způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 11 a s použitím výchozího 5-chlorbenzo[b]thiofenu (připraví se způsobem obdobným způsobu popsanému v J.HeterocycI.Chem (1988), 25(4), 1271) a s použitím 2brombutyrylchloridu se připraví 3-(5-chlorbenzo[b]thiofen-3-yl)-2-ethyl-5,6• » · ·In a manner similar to that described in Example 11 and using starting 5-chlorobenzo [b] thiophene (prepared according to a method similar to that described in J. Heterocyclic. Chem. (1988), 25 (4), 1271), using 3- (5-chlorobutyryl chloride) -chlorobenzo [b] thiophen-3-yl) -2-ethyl-5,6

-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-hydrobromid ve formě špinavě bílého tuhého produktu, t.t. 285-289 °C (změna objemu při 240 °C)-dihydroimidazo [2,1-b] thiazole hydrobromide as an off-white solid, m.p. 285-289 ° C (volume change at 240 ° C)

Příklad 15Example 15

Způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 11 a s použitím výchozího 5-brombenzo[b]thiofenu (připraví se z 5-brom-2-fluorbenzaldehydu způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 3) a s použitím 2brompropionyl- chloridue, se připraví 3-(5-brombenzo[b]thiofen-3-yl)-2-methyl-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-hydrobromid ve formě hnědého tuhého produktu o t.t. 272 - 275 °C.Using a method similar to that described in Example 11 and starting from 5-bromobenzo [b] thiophene (prepared from 5-bromo-2-fluorobenzaldehyde by a method similar to that described in Example 3) and using 2-bromopropionyl chloride, 3- (5-bromobenzo) was prepared. [b] thiophen-3-yl) -2-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] thiazole hydrobromide as a brown solid, m.p. Mp 272-275 ° C.

Příklad 16Example 16

Směs surového 2-brom-1-(4-fluorbenzo[b]thiofen-3-yl)- propan-1-onu (54 g; připraví se způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 3), 2imidazolidinthionu (19,4 g), ethanolu (200 ml) a kyseliny octové (100 ml) se zahřívá 2 hodiny při teplotě zpětného toku v atmosféře dusíku, pak se přidá další podíl 2-imidazolidinthionu (2 g) a v zahřívání při teplotě zpětného toku se pokračuje dalších 30 minut. Pak se směs ochladí ha 0 °C a vzniklý tuhý podíl se odfiltruje a vysušením ve vakuu se získá ve formě bledě žlutého tuhého produktu 3-(4-fluorbenzo[b]thiofen-3-yl)-2--methyl-5,6-dihydroimidazo[2,1bjthiazol-hydrobromid (52,1 g), t.t. 264 - 266 °C.A mixture of crude 2-bromo-1- (4-fluorobenzo [b] thiophen-3-yl) propan-1-one (54 g; prepared in a manner similar to that described in Example 3), 2-imidazolidinethione (19.4 g), of ethanol (200 mL) and acetic acid (100 mL) was heated at reflux under nitrogen for 2 hours, then an additional portion of 2-imidazolidinethione (2 g) was added and reflux was continued for another 30 minutes. The mixture was cooled to 0 ° C and the resulting solid was filtered and dried in vacuo to give 3- (4-fluorobenzo [b] thiophen-3-yl) -2-methyl-5,6-pale yellow solid. -dihydroimidazo [2,1-b] thiazole hydrobromide (52.1 g), m.p. Mp 264-266 ° C.

Příklad 17Example 17

K suspenzi 3-(benzo[b]furan-3-yl)-5,6-dihydroimidazo-[2,1-b]thiazolu (6,7 g ; připraví se způsobem podle příkladu 3 WO 97/02269) v tetrahydrofuranu (80 ml) se přidá po kapkách během 20 minut při -70 °C v atmosféře dusíku butyllithium (roztok 2,5 mol/l v hexanu; 14 ml), a směs se pak míchá při -70 °C 30 minut. Pak se přidá dimethylformamid (2,7 ml) a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a směs se zalije nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (200 ml). Produkt se pak extrahuje do dichlormethanu (3 x 200 ml), pak se extrakty promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší se (Na2SO4) a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém s použitím směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 9:1 jako elučního prostředku. Příslušné frakce se spojí a odpařením rozpouštědel se získá zbytek (4,3 g), který se přečistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém s použitím systému Biotage Flash 40i® a s použitím směsi dichlormethanu a-methánolu v poměru 20:1 jako elučního prostředku. Příslušné frakce se spojí aodstraněním rozpouštědel ve * vakuu se získá ve formě hnědého tuhého produktu 3-(benzo[b]furan-3-yl)-5,6.dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-2-karboxaldehyd (3,3,g), který se použije bez dalšího čištění.To a suspension of 3- (benzo [b] furan-3-yl) -5,6-dihydroimidazo [2,1-b] thiazole (6.7 g; prepared according to Example 3 of WO 97/02269) in tetrahydrofuran ( 80 ml) was added dropwise over 20 minutes at -70 ° C under a nitrogen atmosphere of butyllithium (2.5M solution in hexane; 14 ml), and the mixture was then stirred at -70 ° C for 30 minutes. Dimethylformamide (2.7 ml) was then added and the mixture was allowed to warm to room temperature and quenched with saturated aqueous ammonium chloride solution (200 ml). The product was then extracted into dichloromethane (3 x 200 mL), then the extracts were washed with a saturated aqueous sodium chloride solution (100 mL), dried (Na 2 SO 4 ) and the solvents removed in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica eluting with dichloromethane / methanol (9: 1). Appropriate fractions were combined and the solvents were evaporated to give a residue (4.3 g) which was purified by flash chromatography on silica using a Biotage Flash 40i® system and a 20: 1 mixture of dichloromethane and methanol as eluent. Appropriate fractions were collected and the solvents removed in vacuo to give 3- (benzo [b] furan-3-yl) -5,6-dihydroimidazo [2,1-b] thiazole-2-carboxaldehyde (3, 2, 3, 2, 3, 3, 4, 3, 4 3, g), which is used without further purification.

Z 3-(benzo[b]furan-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1 bj- thiazol-2-karboxaldehydu . (3,0 g; připraví se způsobem obdobným způsobu popsanému výše) a komplexu : boran/terc-butylamin se způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladuFrom 3- (benzo [b] furan-3-yl) -5,6-dihydroimidazo [2,1- b] thiazole-2-carboxaldehyde. (3.0 g; prepared in a manner similar to that described above) and a borane / tert -butylamine complex similar to that described in the Example

1: alternativní příprava A připraví surový 3-(benzo[b]furan-3-yl)-2-methyl-5,6dihydroimidazo- (2,1 bjthiazol (1,6 g). Surový produkt se rozpustí v dichlormethanu (50 ml) a pak se přidá ether (50 ml). Vzniklý tuhý podíl se oddělí filtrací a pak se rozpouštědla odstraní z filtrátu ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií v systému Jones Flashmaster II® s použitím dichlormethanu a potom směsi dichlormethammethanol v poměru 9:1 jako elučních prostředků. Příslušné frakce se spojí a odstraněním rozpouštědel ve vakuu se získá zbytek (4,3 g), který se přečistí rychlou chromatografií v systému Biotage Flash 40i® a směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 19:1 jako elučního prostředku. Příslušné frakce se spojí a odstraněním rozpouštědel ve vakuu se získá zbytek (0,28 g), který se rozpustí v methanolu (5 ml). Přidá se voda (5 ml) a směs se okyselí na pH 1 přídavkem kyseliny chlorovodíkové 2 mol/l. Ze zakaleného roztoku se ve vakuu odstraní methanol a nerozpuštěné podíly se odstraní filtrací. Filtrát se zalkalizuje na pH 12 přídavkem vodného roztoku hydroxidu sodného 2 mol/l, pak se vzniklé tuhé podíly odfiltrují, promyjí se vodou (10 ml) a vysušením ve vakuu se získá ve (V formě bílého tuhého produktu 3-(benzo[b]furan-3-yl)-2-methyl-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol (0,18 g), t.t. 119 - 122 °C.1: Alternative Preparation A prepared crude 3- (benzo [b] furan-3-yl) -2-methyl-5,6-dihydroimidazo- (2,1-bthiazole (1.6 g)) The crude product was dissolved in dichloromethane (50 mL) The solid was collected by filtration, then the solvents were removed from the filtrate in vacuo, and the residue was purified by Jones Flashmaster II® flash chromatography using dichloromethane and then 9: 1 dichloromethane / methanol. Appropriate fractions were combined and the solvents removed in vacuo to give a residue (4.3 g) which was purified by flash chromatography on Biotage Flash 40i® and dichloromethane / methanol 19: 1 as eluent. The organic phase was combined and the solvents removed in vacuo to give a residue (0.28 g) which was dissolved in methanol (5 mL), water (5 mL) was added and the mixture was acidified to pH 1 by addition of 2 mol / L hydrochloric acid. zakale methanol was removed in vacuo and the insolubles were removed by filtration. The filtrate was basified to pH 12 by the addition of aqueous 2 M sodium hydroxide solution, then the resulting solids were filtered off, washed with water (10 ml) and dried in vacuo to give (as a white solid 3- (benzo [b]). furan-3-yl) -2-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] thiazole (0.18 g), mp 119-122 ° C.

Příklad AExample A

Použití sloučenin podle vynálezu pro přípravu farmaceutických kompozic znázorňuje níže uvedený popis. V tomto popisu výraz účinná sloučenina znamená jakoukoliv sloučeninu podle vynálezu ale zejména sloučeninu ze skupiny sloučenin znamenajících konečné produkty podle předcházejících příkladů.The use of the compounds of the invention for the preparation of pharmaceutical compositions is illustrated by the description below. In this specification, the term active compound means any compound according to the invention, but in particular a compound from the group of compounds representing the end products according to the preceding examples.

a) Tobolky řPři přípravě tobolek se 10 hmotnostních dílů účinné sloučeniny a 240 hmotnostních dílů po deagregaci jednotlivých složek smísí. Získaná směs se rozplní do tvrdých želatinových tobolek tak že obsahuje jednotku dávky nebo část jednotky dávky účinné sloučeniny.a) Capsules In the preparation of capsules, 10 parts by weight of active compound and 240 parts by weight of de-aggregration after mixing the individual components. The resulting mixture is dispensed into hard gelatin capsules so as to contain a unit dose or a portion of a unit dose of the active compound.

b) Tablety(b) Tablets

Tablety se připraví s následujícím složením přísad.Tablets are prepared with the following ingredients.

hmotnostní díly účinná sloučenina 10 laktosa 190 kukuřičný škrob 22 polyvinylpyrrolidon 10 magnesium-stearát 3parts by weight active compound 10 lactose 190 maize starch 22 polyvinylpyrrolidone 10 magnesium stearate 3

Účinná sloučenina, laktosa a část škrobu se deagregují, smísí se a získaná směs se granuluje s roztokem polyvinylpyrrolidonu v ethanolu. Suchý granulát se smísí s magnesium-stearátem a zbytkem škrobu. Směs se pak slisuje v tabletovacím lisu na tablety, kde každá tableta obsahuje jednotku dávky nebo část jednotky dávky účinné sloučeniny.The active compound, lactose and a portion of the starch are deagregated, mixed and granulated with a solution of polyvinylpyrrolidone in ethanol. The dry granulate is mixed with magnesium stearate and the rest of the starch. The mixture is then compressed in a tablet press into tablets, each tablet containing a dosage unit or part of a dosage unit of the active compound.

c) Tablety s enterosolventním potahemc) Tablets with an enteric coating

Tablety se připraví způsobem popsaným v bodě (b) výše. Tablety se opatří enterosolventním potahem obvyklým způsobem s použitím-20% celulosyacetát-ftalátu a 3% diethyl-ftalátu ve směsi ethanolu-.dichlormethanu (1:1).Tablets are prepared as described in (b) above. The tablets were coated with an enteric coating in the usual manner using 2020% cellulose acetate phthalate and 3% diethyl phthalate in ethanol-dichloromethane (1: 1).

d) Čípky(d) Suppositories

Při přípravě čípků se 100 hmotnostních dílů účinné,sloučeniny včlení do 1300 hmotnostních dílů triglyceridové čípkové baze a směs se zpracuje ve formě na čípky do čípků, kde každý čípek obsahuje terapeuticky,účinné množství účinné složky.In the preparation of suppositories, 100 parts by weight of the active compound is incorporated into 1300 parts by weight of the triglyceride suppository base, and the mixture is formulated into suppositories into suppositories, each suppository containing a therapeutically effective amount of the active ingredient.

Claims (20)

PATENTOVÉ NÁROKY a její farmaceutický přijatelné sole, kde A znamená S nebo O;Patent Claims and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein A is S or O; Ri znamená H, halogen, Ci.3alkylovou skupinu nebo skupinu Ci-3alkylthio; R2 znamená H nebo fluor; aR 1 is H, halogen, C 1-6. A C 3 alkyl group or a C 1-3 alkylthio group; R 2 is H or fluoro; and R3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující methyl, ethyl a isopropyl.R 3 is methyl, ethyl and isopropyl. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde A znamená S.A compound according to claim 1, wherein A is S. 3. Sloučenina podle nároku 1, kde A znamená O.The compound of claim 1, wherein A is O. 4. Sloučeninay podle kteréhokoli z předcházejících nároků, kde Ri znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, fluor, chlor, brom, methyl a methylthio.Compounds according to any one of the preceding claims, wherein R 1 is H, fluoro, chloro, bromo, methyl and methylthio. 5. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků, kde R3 znamená methylovou skupinu.A compound according to any one of the preceding claims, wherein R 3 is a methyl group. 6. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 znázorněná obecným vzorcemA compound of formula (I) according to claim 1 represented by a formula R .(1*R. (1 * I» ·<I »· < ·· ··· ·· ···· a její farmaceuticky přijatelné sole, kdeAnd pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein R znamená H nebo chlor.R is H or chloro. 7. Sloučenina podle nároku 1, kde A znamená S; Ri znamená H, fluor nebo chlor; R2 znamená H nebo fluor; a R3 znamená methylovou skupinu.The compound of claim 1, wherein A is S; R 1 is H, fluoro or chloro; R 2 is H or fluoro; and R 3 represents a methyl group. 8. Sloučenina podle nároku 1, kde A znamená S; Ri znamená H nebo fluor; R2 znamená H nebo fluor; a R3 znamená methylovou skupinu.The compound of claim 1, wherein A is S; R 1 is H or fluoro; R 2 is H or fluoro; and R 3 represents a methyl group. 9. Sloučenina podle nároku 1, kde A znamená S; R-ι znamená H; R2 znamená H; a R3 znamená methylovou skupinu.The compound of claim 1, wherein A is S; R 6 represents H; R 2 represents H; and R 3 represents a methyl group. 10. Sloučenina podle, nároku 1, kterou je sloučenina-zvolenáíze skupiny zahrnující:The compound of claim 1, which is a compound selected from the group consisting of: 3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-methyl-5,6-dihydro-imidazo[2,1-bjthiazol; 3-(5-chlorbenzo[b]thiofen-3-yl)-2-methyl-5,6-dihydroimidazo[2,1 -bjthiazol; 3-(4-fluorbenzo[bjthiofen-3-yl)-2-methyl-5,6-dihydroimidazo[2,1 -bjthiazol; 3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-ethyl-5,6-dihydroimidazo-[2,1 -bjthiazol;3- (benzo [b] thiophen-3-yl) -2-methyl-5,6-dihydro-imidazo [2,1-b] thiazole; 3- (5-chlorobenzo [b] thiophen-3-yl) -2-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] thiazole; 3- (4-fluorobenzo [b] thiophen-3-yl) -2-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] thiazole; 3- (benzo [b] thiophen-3-yl) -2-ethyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] thiazole; 2- methyl-3-(5-methylbenzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1 -bjthiazol;2-methyl-3- (5-methylbenzo [b] thiophen-3-yl) -5,6-dihydroimidazo [2,1-b] thiazole; 3- (benzo[bjthiofen-3-yl)-2-isopropyl-5,6-dihydroimidazo[2,1-bj thiazol;3- (benzo [b] thiophen-3-yl) -2-isopropyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] thiazole; 2- methyl-3-[5-(methylthio)benzo[b]thiofen-3-yl]-5,6—dihydroimidazo-[2,1-bjthiazol;2-methyl-3- [5- (methylthio) benzo [b] thiophen-3-yl] -5,6-dihydroimidazo [2,1-b] thiazole; 3- (5-fluorbenzo[b]thiofen-3-yl)-2-methyl-5,6-dihydroimidazo[2,1 -bjthiazol; 3-(5-chlorbenzo[b]thiofen-3-yl)-2-ethyl-5,6-dihydroimidazo[2,1-b] thiazol; 3-(5-brombenzo[b]thiofen-3-yl)-2-methyl-5,6-dihydroimidazo[2,1 -bjthiazol; a 3-(benzo[b]furan-3-yl)-2-methyl-5,6-dihydroimidazo-[2,1-b] thiazol a jejich farmaceuticky přijatelné soli.3- (5-fluorobenzo [b] thiophen-3-yl) -2-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] thiazole; 3- (5-chlorobenzo [b] thiophen-3-yl) -2-ethyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] thiazole; 3- (5-bromobenzo [b] thiophen-3-yl) -2-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] thiazole; and 3- (benzo [b] furan-3-yl) -2-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] thiazole, and pharmaceutically acceptable salts thereof. · ♦ · · · · · · ·' · · ··· ♦ · · · · · · · ··· 11. Farmaceutická kompozice, vyznačující setím, že zahrnuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula I according to any one of claims 1 to 10 together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier. 12. Sloučenina obecného vzorce I pro použití jako léčivo.A compound of formula I for use as a medicament. 13. Sloučenina obecného vzorce I pro použití při léčbě deprese, úzkosti, psychóz (například schizofrenie), pozdní dyskineze, obezity, drogové závislosti, nadužívání drog, kognitivních chorob, Alzheimerovy choroby, cerebrální ischémie, obsesivního kompulzivního chování, panických ataků, sociálních fóbií, poruch příjmů potravy jako je bulimie, anorexie, nadměrné mlsání a chorobná žravost, insulin nondependentního diabetes mellitus, hyperglykemie, hyperlipidémie a stresu, záchvatů, neurologických onemocnění jako je epilepsie a/nebo stavů, ve kterých dochází k neurologickému poškození jako je mrtvice, trauma mozku, cerebrální ischémie, poranění hlavy a hemoragie a jako prostředku usnadňujícího přestat kouřit.A compound of formula I for use in the treatment of depression, anxiety, psychoses (e.g. schizophrenia), late dyskinesia, obesity, drug addiction, drug abuse, cognitive diseases, Alzheimer's disease, cerebral ischemia, obsessive compulsive behavior, panic attacks, social phobias, eating disorders such as bulimia, anorexia, overexpression and morbidity, non-dependent diabetes mellitus insulin, hyperglycemia, hyperlipidemia and stress, seizures, neurological diseases such as epilepsy and / or conditions in which neurological damage such as stroke, brain trauma , cerebral ischemia, head injury and haemorrhage, and as a means to help quit smoking. 14. Použití sloučeniny obecného vzorce I při přípravě léčiva určeného pro léčbu deprese, úzkosti, psychóz (například schizofrenie), pozdní dyskineze, obezity, drogové závislosti, nadužívání drog, kognitivních chorob, Alzheimerovy choroby, cerebrální ischémie, obsesivního kompulzivního chování, panických ataků, sociálních fóbií, poruch příjmů potravy jako je bulimie, anorexie, nadměrné mlsání a chorobná žravost, insulin nondependentního diabetes mellitus, hyperglykemie, hyperlipidémie, stresu, záchvatů, neurologických onemocnění jako je epilepsie a/nebo stavů, ve kterých dochází k neurologickému poškození jako je mrtvice, trauma mozku, cerebrální ischémie, poranění hlavy a hemoragie a jako prostředku usnadňujícího přestat kouřit.Use of a compound of formula I in the preparation of a medicament for the treatment of depression, anxiety, psychoses (e.g. schizophrenia), late dyskinesia, obesity, drug addiction, drug abuse, cognitive diseases, Alzheimer's disease, cerebral ischemia, obsessive compulsive behavior, panic attacks, social phobias, eating disorders such as bulimia, anorexia, overexpression and morbidity, insulin non-dependent diabetes mellitus, hyperglycemia, hyperlipidemia, stress, seizures, neurological diseases such as epilepsy and / or conditions in which neurological damage such as stroke , brain trauma, cerebral ischemia, head injury and hemorrhage, and as a means to help quit smoking. 15. Způsob léčby deprese, úzkosti, psychóz (například schizofrenie), pozdní dyskineze, obezity, drogové závislosti, nadužívání drog, kognitivních chorob15. Method of treating depression, anxiety, psychoses (eg schizophrenia), late dyskinesia, obesity, drug addiction, drug abuse, cognitive diseases Γ>·<Γ> · < ·· 0000 ·· · «· • · · 9 9·· 9 • 9 9 9 9 0 999 • · · ·· '0 0 0 9 9 9 99 9·· 0000 ·· · · · 9 9 ·· 9 • 9 9 9 9 0 999 · · 0 · 0 0 0 9 9 9 99 9 Alzheimerovy choroby, cerebrální ischémie, obsesivního kompulzivního chování, panických ataků, sociálních fóbií, poruch příjmů potravy jako je bulimie, anorexie, nadměrné mlsání a chorobná žravost, insulin nondependentního diabetes mellitus, hyperglykemie, hyperlipidémie a stresu, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I pacientovi, u kterého je to potřebné.Alzheimer's Disease, Cerebral Ischemia, Obsessive Compulsive Behavior, Panic Attacks, Social Phobia, Eating Disorders such as Bulimia, Anorexia, Excessive Confusion and Corrosion, Insulin Non-Independent Diabetes Mellitus, Hyperglycemia, Hyperlipidemia and Stress, characterized by including administration therapeutically an effective amount of a compound of Formula I to a patient in need thereof. 16. Způsob snížení chuti kouřit u člověka, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 pacientovi, u kterého je to potřebné.16. A method of reducing the appetite for smoking in a human comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula I according to any one of claims 1 to 10. 17. Způsob snížení přírůstku hmotnosti docházejícímu u člověka následkem toho že přestal kouřit, v y z n a č u j í c í s e t í m , že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 pacientovi u kterého je to potřebné.17. A method of reducing weight gain occurring in a human being as a result of quitting smoking, comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of Formula I according to any one of claims 1 to 10. 18. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 1.0 pro použití při léčbě nebo prevenci metabolických chorob a stavů z nich vznikajících jako je zejména termogeneze nevznikající svalovou činností a zvýšená rychlost metabolizmu, sexuální dysfunkce, spánkový apnotický syndrom, premenstruační syndrom, močová inkontinence, hyperaktivitní poruchy, hiátová hernie a refluxní ezofagus, bolest, zejména bolest neuropatická, přírůstek hmotnosti spojený s terapií léčivy, chronický fatický syndrom, osteoartritida a dna, nádorová onemocnění spojená s přírůstkem hmotnosti, menstruační dysfunkce, žlučové kameny, ortostatická hypotenze a pulmonální hypertenze.A compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 1.0 for use in the treatment or prevention of metabolic diseases and conditions arising therefrom such as, in particular, non-muscular thermogenesis and increased metabolic rate, sexual dysfunction, sleep apnotic syndrome, premenstrual syndrome, urinary incontinence , hyperactivity disorders, hiatal hernia and reflux esophagus, pain, especially neuropathic pain, weight gain associated with drug therapy, chronic fatal syndrome, osteoarthritis and gout, weight gain associated with weight gain, menstrual dysfunction, gallstones, orthostatic hypotension and pulmonary hypertension. 19. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 pro použití při prevenci kardiovaskulární choroby, pro snížení soudržnosti krevníchA compound of formula I according to any one of claims 1 to 10 for use in the prevention of cardiovascular disease, for reducing blood coherence 99 ·99· 99 · 99 · 9» • 9 • 9 9 » • 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9« 9 9 9 9 9 « 9 9 9 9 99 9 99 9 9 • 9 • 9 • 9 • • 9 9 9 • 9 9 9 • • 9 9 9 9 • · • · • • 9 9 9 9 9 9 • 9 9 • 9 9 9 9 9 9 • 9 9 • 9 9 • 9 • 9 999 999 9 9
destiček, jako podpůrný prostředek k úbytku hmotnosti po těhotenství a jako podpůrný prostředek k úbytku hmotnosti poté, kdy pacient přestal kouřit.platelets, as a weight loss support after pregnancy and as a weight loss support after the patient has stopped smoking. 20. Způsoby přípravy sloučeniny obecného vzorce I uvedené v popisu.Processes for the preparation of a compound of formula I as described herein.
CZ20014172A 1999-05-21 2000-05-11 Substituted imidazothiazoles functioning as antidepressants CZ20014172A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9911881.2A GB9911881D0 (en) 1999-05-21 1999-05-21 Therapeutic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20014172A3 true CZ20014172A3 (en) 2002-04-17

Family

ID=10853927

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20014172A CZ20014172A3 (en) 1999-05-21 2000-05-11 Substituted imidazothiazoles functioning as antidepressants

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP1187836A1 (en)
JP (1) JP2003500409A (en)
KR (1) KR20020033625A (en)
CN (1) CN1361782A (en)
AU (1) AU4565200A (en)
BG (1) BG106228A (en)
BR (1) BR0010828A (en)
CA (1) CA2374915A1 (en)
CZ (1) CZ20014172A3 (en)
GB (1) GB9911881D0 (en)
HU (1) HUP0201543A2 (en)
IL (1) IL146541A0 (en)
MX (1) MXPA01011896A (en)
NO (1) NO20015668L (en)
PL (1) PL352288A1 (en)
SK (1) SK16842001A3 (en)
TR (1) TR200200165T2 (en)
WO (1) WO2000071548A1 (en)
ZA (1) ZA200110021B (en)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0005789D0 (en) * 2000-03-11 2000-05-03 Knoll Ag Therapeutic agents
GB0023610D0 (en) * 2000-09-27 2000-11-08 Knoll Ag Therapeutic agents
CN100396667C (en) * 2006-02-20 2008-06-25 中国医学科学院医药生物技术研究所 Unsaturated five heterocycle compound for up-regulating bone formation protein BMP-2 expression activity
EP2247245B1 (en) 2008-02-18 2017-06-28 Covidien LP A device for deploying and attaching a patch to a biological tissue
US9034002B2 (en) 2008-02-18 2015-05-19 Covidien Lp Lock bar spring and clip for implant deployment device
US8758373B2 (en) 2008-02-18 2014-06-24 Covidien Lp Means and method for reversibly connecting a patch to a patch deployment device
US9833240B2 (en) 2008-02-18 2017-12-05 Covidien Lp Lock bar spring and clip for implant deployment device
US9393002B2 (en) 2008-02-18 2016-07-19 Covidien Lp Clip for implant deployment device
US9398944B2 (en) 2008-02-18 2016-07-26 Covidien Lp Lock bar spring and clip for implant deployment device
US8317808B2 (en) 2008-02-18 2012-11-27 Covidien Lp Device and method for rolling and inserting a prosthetic patch into a body cavity
US9044235B2 (en) 2008-02-18 2015-06-02 Covidien Lp Magnetic clip for implant deployment device
US9393093B2 (en) 2008-02-18 2016-07-19 Covidien Lp Clip for implant deployment device
US8808314B2 (en) 2008-02-18 2014-08-19 Covidien Lp Device and method for deploying and attaching an implant to a biological tissue
US9301826B2 (en) 2008-02-18 2016-04-05 Covidien Lp Lock bar spring and clip for implant deployment device
CA2730547C (en) 2008-10-20 2013-08-06 Polytouch Medical Ltd. A device for attaching a patch to a biological tissue
WO2011021083A1 (en) 2009-08-17 2011-02-24 PolyTouch Medical, Inc. Articulating patch deployment device and method of use
EP2467066B1 (en) 2009-08-17 2019-03-27 Covidien LP Means for reversibly connecting an implant to a deployment device

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4160768A (en) * 1976-12-29 1979-07-10 Diamond Shamrock Corporation Anti-inflammatory 3-benzofuranyl imidazothiazole
GB9513467D0 (en) * 1995-07-01 1995-09-06 Knoll Ag Therapeutic agents
GB9705428D0 (en) * 1997-03-15 1997-04-30 Knoll Ag Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA01011896A (en) 2004-03-19
CN1361782A (en) 2002-07-31
HUP0201543A2 (en) 2002-08-28
BG106228A (en) 2002-08-30
ZA200110021B (en) 2003-05-28
TR200200165T2 (en) 2002-05-21
SK16842001A3 (en) 2002-04-04
IL146541A0 (en) 2002-07-25
JP2003500409A (en) 2003-01-07
CA2374915A1 (en) 2000-11-30
EP1187836A1 (en) 2002-03-20
WO2000071548A1 (en) 2000-11-30
NO20015668L (en) 2002-01-21
NO20015668D0 (en) 2001-11-20
KR20020033625A (en) 2002-05-07
GB9911881D0 (en) 1999-07-21
BR0010828A (en) 2002-06-11
PL352288A1 (en) 2003-08-11
AU4565200A (en) 2000-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20014171A3 (en) Thiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CZ20014172A3 (en) Substituted imidazothiazoles functioning as antidepressants
US6900216B2 (en) Dihydroimidazo[2,1-b]thiazole and dihydro-5h-thiazolo[3,2-A]pyrimidines as antidepressant agents
EP0970090B1 (en) Substituted 4-arylmethylene-2-imino-2,3-dihydrothiazoles and derivatives and their pharmaceutical use
EP1891042B1 (en) 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their therapeutic use on the central nervous system
WO2002026747A1 (en) Dihydroimidazo[2,1-b]thiazole and dihydro-5h-thiazolo[3,2-a]pyrimidine derivatives with 5-ht receptor affinity
US20060270656A1 (en) Substituted piperazines of azepines, oxazepines and thiazepines
EP0836606B1 (en) Condensed thiazole derivatives, having 5-ht receptor affinity
CZ9903260A3 (en) Therapeutic agents
MXPA97009509A (en) Therapeutic agents