CZ20013051A3 - Nové tricyklické sloučeniny a jejich pouľití v medicíně, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice s jejich obsahem - Google Patents

Nové tricyklické sloučeniny a jejich pouľití v medicíně, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ20013051A3
CZ20013051A3 CZ20013051A CZ20013051A CZ20013051A3 CZ 20013051 A3 CZ20013051 A3 CZ 20013051A3 CZ 20013051 A CZ20013051 A CZ 20013051A CZ 20013051 A CZ20013051 A CZ 20013051A CZ 20013051 A3 CZ20013051 A3 CZ 20013051A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
ethoxy
phenyl
formula
compound
group
Prior art date
Application number
CZ20013051A
Other languages
English (en)
Inventor
Braj Bhushan Lohray
Vidya Bhushan Lohray
Channaveerappa Bajji Ashok
Kalchar Shivaramayya
Bheema Rao Paraselli
Ranga Madhavan Gurram
Ramanujam Rajagopalan
Chakrabarti Rajan
Original Assignee
Dr. Reddy's Research Foundation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr. Reddy's Research Foundation filed Critical Dr. Reddy's Research Foundation
Publication of CZ20013051A3 publication Critical patent/CZ20013051A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/38—[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • C07D279/22—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • C07D279/22—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D279/24—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C07D279/26—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, attached to the ring nitrogen atom without other substituents attached to the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Nové tricyklické sloučeniny a jejich použití v medicíně, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice s jejich obsahem
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových hypolipidemických, antihyperglykemických, antiobezitních a hypocholesterolemických sloučenin,. jejich derivátů, jejich analogů, jejich tautomerních forem, jejich stereoisomerů, 'jejich polymorfů, jejich farmaceuticky přijatelných solí/ jejich/ farmaceuticky přijatelných solvátů a farmaceuticky přijatelných kompozic s jejich obsahem. Konkrétněji se •Vpředložený vynález týká nových β-aryl-a-oxysubstituovaných alkylkarboxylových kyselin obecného vzorce (I), jejich derivátů, jejich analogů, jejich tautomerních forem, jejich stereoisomerů, jejich polymorfů, jejich farmaceuticky přijatelných solí, jejich farmaceuticky přijatelných solvátů a farmaceuticky přijatelných kompozic s jejich obsahem.'
R
(I)
Předložený vynález se také týká způsobu přípravy výše uvedených nových sloučenin, jejich analogů, jejich derivátů, jejich tautomernich forem, jejich stereoisomerů, jejich polymorfů, jejich farmaceuticky přijatelných soli, farmaceuticky přijatelných solvátů a farmaceutických kompozic s jejich obsahem.
Předložený vynález se také týká nových meziproduktů, způsobů jejich přípravy a jejich použití při přípravě sloučenin obecného vzorce (I).
Sloučeniny podle předloženého vynálezu snižují glukózy, triglyceridů a celkového cholesterolu hladinu (TC) v plasmě; zvyšují hladinu lipoproteinů o o vysoké hustotě vysoké hustotě (lipoprotein lipoproteinů
HDL) a snižuj i hladinu nízké
LDL), což o nízké hustotě (lipoprotein o má' příznivé účinky na koronární hustotě srdeční onemocnění aterosklerózu.
snižování
Sloučeniny obecného vzorce (I) jsou užitečné pro tělesné hmotnosti a pro léčení a/nebo prevenci onemocnění jako je hypertenze, koronární srdeční onemocnění, ateroskleróza, mrtvice, periferální vaskulární onemocnění a související poruchy. Tyto sloučeniny jsou užitečné pro hypěrcholesterolemie, snižování hladiny aterogenních podle předloženého léčení familiálni hypertriglyceridemie, lipoproteinů, VLDL a LDL. Sloučeniny vynálezu mohou být použity pro léčení jistých ledvinových onemocnění včetně glomerulonefritidy, glomerulosklerózy, esu 4tí nefrotíckého syndromu, hypertenzní nefrosklerózy a nefropatie. Sloučeniny obecného vzorce (I) jsou také užitečné pro léčení a/nebo prevenci rezistence na inzulín (diabetes typu II), leptinové rezistence, porušené tolerance glukózy; dyslipidencie a poruch vztahujících se k syndromu X jako je hypertenze, obezita, rezistence na inzulín, koronární srdeční onemocnění a další kardiovaskulární poruchy. Tyto sloučeniny mohou také být použity jako kognitivních komplikací, endotelu, j ('polycystic ovarian onemocnění, funkcí , poruch psoriázy, reduktázy, pro zlepšení při léčení diabetických se k aktivaci buněk inhibitory aldóza při demenci, vztahujících polycystického vaječníkového syndromu syndrome - PCOS), zánětlivého střevního osteoporózy, myotonní dystrofie, pankreatitidy, arteriosklerózy, retinopatie, xanthomu, zánětu a pro léčení rakoviny. Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou použitelné při léčení a/nebo prevenci výše uvedených onemocnění v kombinaci nebo současně s jedním nebo více inhibitorů HMG CoA reduktázy, hypolipidemických/ hypolipoproteinemických činidel jako jsou deriváty kyseliny fibrátové, kyselinou nikotinovou, cholestyraminem, colestipolem, probucolem.
Dosavadní stav techniky
Ateroskleróza a další periferální vaskulární onemocnění jsou jedním z hlavních vlivů, ovlivňujících kvalitu života milionů lidí. Proto byla zaměřena velká pozornost na pochopení etiologie hypercholesterolemie a hyperlipidemie a í;
vývoj účinných terapeutických strategií.
Hypercholesterolemie byla definována jako cholesterolu v plasmě, která přesahuje jistým definovanou hodnotu, která je nazývána normální
V poslední době se přijal názor, že ideální hladina způsobem hladina, hladina cholesterolu v plasmě je mnohem nižší než normální hladina cholesterolu u obecné populace a riziko koronárních arteriálních onemocnění (CAD) se zvyšuje, když hladina cholesterolu roste nad optimální (nebo hodnotu. Existuje jasně vymezený vztah příčiny mezi hypercholesterolemií a CAD, obzvláště u a následku jedinců s vícenásobnými rizikovými faktory. Většina cholesterolu je přítomna v esterifikovaných forách s různými lipoproteiny jako jsou lipoprotein o nízké hustotě (LDL), lipoprotein o vysoké hustotě (HDL) a střední hustotě (IDL), lipoprotein o obzvláště jako lipoprotein o velmi nízké hustotě (VLDL).
Studie jasně naznačují, že existuj e inverzní korelace mezi
CAD a aterosklerózou sérovými koncentracemi
HDLcholesterolu (Stampfer kol., N.
Engl. J. Med.,
325 (1991), 373-381) a riziko
CAD se zvyšuje s rostoucími hladinami LDL a VLDL.
Při CAD se obecně v karotidových, koronárních a cerebrálních arteriích nacházejí tukové tvořeny volným a jsou primárné proužky, které est e r i f i ko vaným cholesterolem. Miller a kol., (Br. Med. J,
1744) prokázali, že zvyšování počtu částic HDL může snižovat počet míst stenózy koronárních arterií u člověka a vysoká hladina HDL-cholesterolu může chránit proti postupu .5
aterosklerózy. Picardo a kol., (Arteriosclerosis 6 (1986) 434 - 441) ukázali v in vitro experimentu, že HDL je schopen odstraňovat cholesterol z buněk. Tito autoři naznačují, že HDL může zbavovat tkáně přebytku volného cholesterolu a přenášet jej do jater (Macikinnon a kol., J. Biol. Chem. 261 (1986), 2548 - 2552). Činidla, která zvyšují hladinu HDL cholesterolu, by proto měla mít terapeutický význam pro léčení hypercholesterolemie a koronárních srdečních onemocnění (CHD)·
Obezita je onemocnění, které se ve velké míře vyskytuje ve společnostech nadbytku i v rozvojových zemích a je významnou příčinou morbidity a mortality. Jedná se o stav nadbytečné akumulace tělesného tuku. Příčiny obezity nejsou jasné. Předpokládá se, že je genetického původu a nebo je podporována interakcí mezi genotypem a okolí. Bez ohledu na příčinu jejího vzniku je ukládání tuku způsobováno nerovnováhou mezi příjmem a výdejem energie. Součástí léčení obezity je dieta, tělesné cvičení a potlačování chuti k jídlu. Existuje potřeba účinné terapie tohoto onemocnění, protože může vést ke koronárním srdečním onemocněním, diabetů, mrtvici, hyperlipidemii, dně, osteoartritidě, snížené plodnosti a mnoha dalším psychologickým a sociálním problémům.
Diabetes a rezistence na inzulín jsou další onemocnění, které závažně ovlivňují kvalitu života velké části světové populace. Rezistence na inzulín je snížení schopnosti inzulínu vykonávat své biologické působení, které se týká širokého rozmezí koncentrací. Při rezistence na inzulín
dochází v těle pro kompenzaci tohoto jevu k sekreci abnormálně vysokých množství inzulínu, který nedosahuje svého obvyklého působení a proto nevyhnutelně roste koncentrace plasmové hladiny glukózy a vyvíjí se diabetes. Ve vyvinutých zemích je diabetes mellitus obecný problém, který souvisí s množstvím anomálií včetně obezity, hypertenze, hyperlipidemie (J. Clin. Invest., (1985) 75 : 809 - 817; N. Engl. J. Med. (1987) 317 : 350 - 357; J. Clin. Endocrinol. Metab., (1988) 56 : 580 583; J. Clin. Invest., (1975) 68 : 957 - 969) a dalších ledvinových komplikací (viz patentová přihláška č. WO 95/21608). Nyní se stále více uznává, že rezistence na inzulín a relativní hyperinsulinemie přispívají, ke vzniku obezity, hypertenze, aterosklerózy a diabetes mellitus typu 2. Souvislost rezistence na inzulín s obezitou, hypertenzí a angínou bylo popsáno jako syndrom, který má rezistenci na inzulín jako hlavní patogenní článek - Syndrom X.
Hyperlipidemie je primární příčinou kardiovaskulárních (CVD) a dalších periferálních vaskulárních onemocnění. Vysoké riziko CVD se vztahuje k vysokým hladinám LDL (lipoprotein o nízké hustotě) a VLDL (lipoprotein o velmi nízké hustotě), které jsou pozorovány při hyperlipidemii. Pacienti trpící kromě hyperlipidemie také netolarancí glukózy/ rezistencí na inzulín mají vyšší riziko CVD. Četné dříve provedené studie prokázaly, že snižování plasmových triglyceridů a celkového cholesterolu, obzvláště LDL a VLDL a zvyšování hladiny HDL cholesterolu napomáhá prevenci kardiovaskulárních onemocnění.
Peroxisomovým proliferátorem aktivované receptory (PPAR) jsou členy nadtřídy jaderných receptoru. Bylo zjištěno, že gama (y) isoforma PPAR (PPARy) se podílí na regulaci diferenciace adipocytů (EndocrinOlogy, (1994) 135: 798-800) a homeostáze energie (Cell, (1995) 83: 803-812), zatímco alfa (a) isoforma PPAR (PPARa) zprostředkovává oxidaci mastných kyselin (Trend. Endocrin. Metab., (1993) 4 : 291296) , což vede ke snižování v plasmě obíhajících volných mastných kyselin (Current Biol. (1995) 5: 618 - 621). Bylo zjištěno, že PPARa agonisté jsou použitelní pro léčení obezity (NVO 97/36579). Nedávno bylo zjištěno, že hypolipidemický účinek je posílen, pokud molekula má aktivitu jak agonisty PPARa, ták i agonisty PPARy a takové látky byly navrženy pro léčení syndromu X (WO 97/25042). Byla pozorována synergie mezi inzulínovými senzibilizátory (PPARy agonisté) a inhibitorem HMG CoA reduktázy, která je užitečná při léčení aterosklerózy a xanthomu. (EP 0 753 298) ..
Je známo, že PPARy hraje důležitou roli při diferenciaci
adipocytů (Cell, (1996) 87, 377-389). Ligandová aktivace
PPAR je dostatečná pro způsobení úplné terminální
diferenciace (Cell, (1994) 79, 1147-1156) včetně výstupu z buněčného cyklu. PPARy je konsistentně exprimován v jistých buňkách a aktivace tohoto jaderného receptoru pomocí PPARy agonistů může stimulovat terminální diferenciaci adipocytových prekurzorů a způsobovat morfologické a molekulární změny charakteristik diferencovanějšího a méně maligního stavu (Molecular Cell, (1998),
465-470;
Carcinogenesis, (1998), 1949-53; Proč. Nati. Acad. Sci., (1997) 94, 237-241) a inhibici exprese tkáně rakoviny prostaty (Rakovina Research (1998), 58; 3344-3352). Proto
může být použitelný při léčení j istých typů rakoviny, které
exprimují PPARy a může přinést plně netoxickou
chemoterapii.
Leptinová rezistence je stav, ve kerém cílové buňky nej sou
schopny odezvy na leptinový signál. To může způsobit vznik obezity v důsledku nadbytečného příjmu potravy a sníženého výdeje energie a způsobit porušenou toleranci glukózy, diabetes typu 2, kardiovaskulární onemocnění a podobné další vztahující se komplikace. Kallen a kol. (Proč. Nati. Acad. Sci., (1996) 93, 5793-5796) popsali inzulínové sensibilizátory, které pravděpodobně v. důsledku jejich exprese PPAR agonistů snižují' plasmové leptinové koncentrace. Nedávno však bylo objeveno, že tyto sloučeniny, které mají inzulínovou senzibilizační aktivitu mají také leptinovou senzibilizační aktivitu. Tyto sloučeniny snižují koncentrace leptinu.obíhájícího v plasmě zlepšováním odezvy cílových buněk na leptán (WO 98/02159).
Bylo popsáno, že několik β-aryl-a-hydroxypropionových kyselin, jejich derivátů a jejich analogů je použitelných _při___léčení_______ hyperglykemie,___hyperlipidemie a hypercholesterolemie. Některé z těchto sloučenin, známých ze stavu techniky, jsou stručně popsány dále:
i) U.S. patent 5 306 726; WO 91/19702 popisuje několik derivátů 3-aryl-2-hydroxypropionových kyselin obecného vzorce (Ha) a (lib). jako hypolipidemická a hypoglykemická činidla.
Příklady těchto sloučenin jsou dány následujícími obecnými vzorce (II c) a (II d)
(íld) ii) Mezinárodni
96/04260 popisuji patentové sloučeniny
95/03038 a přihlášky WO obecného vzorce (II e) wo
(II e) ve kterém Ra představuje 2-benzoxazolyl nebo 2-pyridyl a Rb představují CF3, CH2OCH3 nebo CH3. Typický přiklad je
kyselina (S)-3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-
methylamino]ethoxy]fenyl]-2-(2,2,2-trifluorethoxy) propanová (II f).
(Π f) iii) Mezinárodni patentové přihlášky WO 94/13650, WO
94/01420 a WO 95/17394 popisují sloučeniny obecného vzorce (II g)
A1 - X - (CH2)n - O - A2 - A3 - Y.R2 (lig) ve kterém A1 představuji aromatický heterocyklus; A2 představuje substituovaný benzenový kruh a A3 představuje skupinu obecného vzorce (CH2) mCH-(OR1) , ve které R1 představuje' alkylové skupiny, m je celé číslo od 1 do 5; X představuje substituovaný nebo nesubstituovaný N; Y představuje C=0 nebo C=S; R2 představuje OR3, kde R3 je alkylová, aralkylová nebo arylová skupina a n je celé číslo v rozmezí 2-6. Příklad těchto sloučenin je dán obecným vzorcem (II h)
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká sloučenin obecného vzorce (I) , vyvinutých s cílem získat nové sloučeniny pro léčení a/nebo prevenci onemocnění vztahujících se ke zvýšeným hladinám lipidů, ateroskleróze, koronárním arteriálním onemocněním, obzvláště pro léčení hypertriglyceridemie a pro snižování hladiny volných mastných kyselin, pro léčení a/nebo prevenci onemocnění popsaných jako Syndrom-X, keré zahrnují hyperlipidemii, hyperinzulínemii, obezitu, rezistenci na inzulín, rezistenci na inzulín vedoucí k diabetů typu 2 a k souvisejícím diabetickým komplikacím, pro léčení onemocnění, při kterých je rezistence na inzulín patofyziologický mechanismus, pro léčení hypertenze, aterosklerózy a koronárních arteriálních onemocnění s lepší úšinností, sílou a nižší toxicitou.
Hlavním cílem předloženého vynálezu je proto podat .nové βaryl-a-oxysubstituované alkylkarboxylové kyseliny a jejich deriváty, jejich analogy, jejich táutomerní formy, jejich stereoisomery, jejich polymorfy, jejich farmaceuticky přijatelné sole, jejich farmaceuticky přijatelné solváty a farmaceutické kompozice s jejich obsahem nebo jejich směsi.
Dalším cílem předloženého vynálezu je podat nové β-aryl-aoxysubstituované alkylkarboxylové kyseliny a jejich deriváty, jejich analogy, jejich táutomerní formy, jejich stereoisomery, jejich polymorfy, jejich farmaceuticky přijatelné sole, jejich farmaceuticky přijatelné solváty, farmaceutická kompozice s jejich obsahem nebo jejich směsi, které mohou mít aktivitu agonistů PPARa a/nebo PPARy a popřípadě inhibovat HMG—CoA—redukt.ázu,--a—to—navíc__k aktivitě jako agonisté PPARa a/nebo PPARy.
Dalším cílem předloženého vynálezu je podat nové β-aryl-aoxysubstituované alkylkarboxylové kyseliny a jejich deriváty, jejich analogy, jejich tautomerni formy, jejich stereoisomery, jejich polymorfy, jejich farmaceuticky přijatelné sole, jejich farmaceuticky přijatelné solváty, farmaceutická kompozice s jejich obsahem nebo jejich směsi, které mají zvýšenou aktivitu, ale jsou bez toxických účinků nebo mají snížený toxický účinek.
Ještě dalším cílem předloženého vynálezu je podat způsob přípravy nových β-aryl-oc-oxysubstituovaných alkyl.karboxylových kyselin a jejich derivátů obecného vzorce (I) definovaného výše, jejich analogů, jejich nautomerních forem, jejich stereoisomerů, jejich polymorfů, jejich farmaceuticky přijatelných solí a jejich farmaceuticky přijatelných sólvátů.
Ještě dalším cílem předloženého vynálezu je podat farmaceutické kompozice, obsahující sloučeniny obecného vzorce (I), jejich analogy, jejich deriváty, jejich tautomery, jejich stereoisomery, jejich polymorfy, jejich sole, jejich solváty nebo jejich směsi v kombinaci s vhodnými nosiči, rozpouštědly, ředidly a dalšími prostředky, obvykle používanými při přípravě takových kompozic.
Detailní popis vynálezu
Předložený vynález se týká sloučenin obecného vzorce (I)
• 9 ···· • *9 »9
• 9 9 ** s« · 9 • c • 9
9 9 4 99 9 9 • •
9 9 9 9 9 • 9
99 • 94 ·«· ··#· 4 · ··
(1) ve kterém R1, R2, R3 a R4 mohou být stejné nebo různé a představují atom vodíku, atom halogenu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, ácyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, aminoalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, alkylthio, thioalkyl, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovou kyselinu nebo její deriváty, nebo sulfonovou kyselinu nebo její deriváty; kruh A kondenzovaný ke kruhu obsahujícímu X a N představuje 5-6 clenou cyklickou strukturu obsahující atomy uhlíku, která může popřípadě obsahovat jeden nebo více heteroatomů zvolených ze souboru, zahrnujícího atom ~kys1íku,—1—s-í-ry---a— dusá ku,-------která___může___^popřípadě__být substituovaná; kruh A může být nasycený nebo obsahovat jednu nebo více dvojných vazeb nebo může být aromatický; X představuje heteroatom zvolený ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku a atom síry nebo NR9, kde R9 je atom vodíku, © · ·
alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl nebo aralkoxykarbonyl; Ar představuje nesubstituovanou nebo substituovanou divalentni jednoduchou nebo kondenzovanou aromatickou nebo heterocyklickou skupinu; R5 představuje atom vodíku, skupinu hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkyl nebo nesubstituovanou nebo substituovanou aralkylovou skupinu nebo vytváří vazbu spolu se sousedící skupinou R6; R6 představuje atom vodíku, skupinu hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, acyl nebo nesubstituovaný nebo substituovaný aralkyl nebo R6 vytváří vazbu spolu S R5; R7 představuje atom vodíku nebo 'nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl,. aryl, aralkyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, árylóxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, aryíaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl; R8 představuje atom vodíku nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl; Y představuje atom kyslíku nebo NR10, kde R10 představuje atom vodíku, skupiny alkyl, aryl, hydroxyalkyl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl; R8 a R10 spolu mohou vytvářet 5 nebo 6 člennou cyklickou strukturu obsahující atomy uhlíku, která může popřípadě obsahovat jeden nebo více heteroatomů zvolených ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku a atom síry nebo atom dusíku; n je celé číslo v rozmezí 1-4 a m je celé číslo 0 nebo 1.
Vhodné skupiny představované výrazy R1 - R4 zahrnují atom vodíku, atom halogenu jako je atom fluoru, chloru, bromu
nebo jodu; a následující skupiny: skupiny hydroxy, kyano, nitro, formyl; substituovaná nebo nesubstituovaná (CiC12)alkylová skupina, konkrétně lineární nebo rozvětvená (Ci-Cé)alkylová skupina jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, hexyl a podobně; cyklo(C3-C6)alkylová skupina jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobně, cykloalkylová skupina může být substituovaná; cyklo (C3-C6) alkoxy skupiny jako je cyklopropyloxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy a podobně, cykloalkoxy skupina může být substituovaná; arylové skupinu jako je fenyl, naftyl a podobně, arylová skupina může být substituovaná; aralkyl jako je benzyl, fenethyl, C6H5CH2CH2CH2, naftylmethyl a podobně, aralkylová skupina může být substituovaná a substituovaný aralkyl je skupina jako je CH3C6H4CH2, Hal-C6H4CH2, CH3OC6H4CH2, CH3OC6H4CH2CH2 a podobně; heteroarylová. skupina jako je pyridyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, oxadiazolyl, tetrazolyl, benzopyranyl, benzofuryl a podobně, heteroarylová skupina může být substituovaná; heterocyklylové skupiny jako je aziridinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl a podobně, heterocyklylová skupina může být substituovaná; aralkoxy skupina jako je benzyloxy, fenethyloxy, naftylmethyloxy, feny] propy] oxy--a--podobně-,--aralkoxy—skupina---může---být. substituovaná; heteroaralkylová skupina jako je furanmethyl, pyridinmethyl, oxazolmethyl, oxazolethyl a podobně, heteroaralkylová skupina může být substituovaná; aralkylamino skupina jako je C6H5CH2NH, C6H5CH2CH2NH, C6H5CH2NCH3 a podobně, která může být substituovaná;
alkoxykarbonyl jako je methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl a podobně, alkoxykarbonylová skupina může být substituovaná; aryloxykarbonylová skupina jako je fenoxykarbonyl, naftyloxykarbonyl a podobně, aryloxykarbonylová skupina může být substituovaná; aralkoxykarbonylová skupina jako je benzyloxykarbonyl, fenethyloxykarbonyl, naftylmethoxykarbonyl a podobně, která může být být substituovaná; monoalkylamino skupina jako je NHCH3, NHC2H5, NHC3H7, NHC6Hi3 a podobně, která může být substituovaná; dialkylamino skupina jako je N(CH3)2, NCH3(C2H5) a podobně, která může být substituovaná; alkoxyalkylová skupina jako je methoxymethyl, ethoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl a podobně, alkoxyalkylová skupina může být substituovaná; aryloxyalkylová skupina jako je C6H5OCH2, C6H5OCH2CH2, naftyloxymethyl a podobně, která může být substituovaná; aralkoxyalkylová skupina jako je C6H5CH2OCH2, C6H5CH2OCH2CH2 a podobně, která může být substituovaná; heteroaryloxy a heteroaralkoxy, kde heteroarylové a heteroaralkylové části jsou jako bylo definováno výše'a mohou být substituované; aryloxy skupina jako je fenoxy, naftyloxy a podobně, aryloxy skupina může být substituovaná; arylamino skupina jako je HNC6H5, NCH3(C6H5), NHC6H4CH3, NHC6H4-Hal a podobně, arylamino skupina může být substituovaná; amino skupina; amino (Cx-Cď) alkyl, který může být substituovaný; hydroxy(Ci~ --C6)a-lkyl-,___který— může—být___s.ub_sti_t_uovaný_;__(Cx~Ck)alkoxy jako je methoxy, ethoxy, propyloxy, butyloxy, iso-propyloxy a podobně, která může být substituovaná; thio (Cx-C6) alkyl, který může být substituovaný; (Ci-C6) alkylthio, která může být substituovaná; acylová skupina jako je acetyl, propionyl, benzoyl a podobně, acylová skupina může být
• ·
substituovaná; acylamino skupiny jako je NHCOCH3, NHCOC2H5,
NHCOC3H7, NHCOC6H5 a podobně, které mohou aralkoxykarbonylamino Skupina jako být substituované;
je NHCOOCH2C6H5,
NHCOOCH2CH2C6H5,
N (CH3) COOCH2C6H5,
N(C2H5)COOCH2C6H5,
NHCOOCH2C6H4CH3,
NHCOOCH2C6H4OCH3 podobně, aralkoxykarbonylamino skupina může aryloxykarbonylamino skupina jako je být substituovaná;
NHCOOC6H5, NHCOOC6H5,
NCH3COOC6H5, NC2H5COOC6H5, NHCOOC6H4CH3, NHCOOC6H4OCH3 a podobně, aryloxykarbonylamino skupina může být substituovaná; alkoxykarbonylamino skupina jako je NHCOOC2H5, NHCOOCH3 a podobně, alkoxykarbonylamino skupina může být snbstituovaná; karboxylové kyselina nebo její deriváty jako jsou amidy, jako CONH2, CONHMe, CONMe2, CONHEt, CONEt2, CONHfenyl a podobně deriváty karboxylových kyselin mohou být. substituované; acyloxy skupina jako je OOCMe, OOCEt, OOCfenyl a podobně, která může být substituovaná; sulfonová kyselinu nebo její deriváty jako je SO2NH2, SO2NHMe, SO2NMe2, SO2NHCF3 a podobně, deriváty sulfonových kyselin mohou být substituované.
Pokud skupiny představované symboly R1 - R4 jsou substituované, substituenty mohou být zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny hydroxy, nitro nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, . zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkpxy, aryl, aralkyl, aralkoxy, aryloxy, alkoxyalkyí, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino, arylamino, aminoalkyl, alkoxykarbonyl, alkylamino, alkylthio, thioalkylové skupiny, karboxylovou
• · · · ·' • · ·
• · · kyselinu nebo její deriváty a sulfonovou kyselinu nebo její deriváty.
Substituenty jsou jak bylo definováno výše.
Vhodný kruh A zahrnuje fenyl, naftyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyranyl, dihydropyranyl, pyridazyl, pyrimidinyl a podobně; který může být nesubstituovaný nebo substituovaný a substituenty jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího tytéž skupiny, které byly uvedeny ve významu R1 - R4 a jsou definovány jako tomu bylo pro R1-R4. Výhodné substituenty jísóu atom halogenu, skupiny hydroxy, amino, formyl, popřípadě halogenovaný (Ci-C6) alkyl, (Ci-Cg) alkoxy, cyklo (C3-C6) alkyl, cyklo (C3-C6) alkoxy, aryl, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, acyl, acyloxy, karboxyl, alkoxykarbonyl, aralkóxykarbonyl, alkylamino, acylamino, aralkoxykarbonylamino nebo aminokarbonyl.
Výhodná cyklická struktura představovaná symbolem A je fenylový nebo pyridylový kruh.
Ještě výhodnější cyklická struktura představovaná symbolem A je fenylový kruh.
Vhodné X zahrnuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR9, výhodně atom kyslíku a atom síry. Vhodné R9 představuje atom vodíku nebo následující skupiny: (Ci-C6) alkylová skupina jako je methyl, ethyl, propyl a podobně; (C3• ·
C6)cykloalkylová skupina jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobně; aralkylová skupina jako je benzyl, fenethyl a podobně; acylová skupina jako je acetyl, propanoyl, butanoyl, benzoyl a podobně; (CiΟδ)alkoxykarbonylová skupina jako je methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl a podobně; aryloxykarbonyl jako je fenoxykarbonyl, CH3OC6H4OCO, Hal-Cgf^OCO, CH3C6H4OCO, naftyloxykarbonyl a podobně; aralkoxykarbonyl jako je benzyloxykarbonyl,fenethyloxykarbonyl a podobně; skupiny představované symbolem R9 mohou být substituované nebo nesubstituované. Pokud skupiny představované symboly R9 jsou substituované, substituenty mohou být zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, popřípadě halogenovaný nižší alkyl, hydroxy, popřípadě halogenovaný (C1-C3)alkoxy.
Skupina představovaná symbolem Ar zahrnuje substituované nebo nesubstituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího divalentní fenylen, naftylen, pyridyl, chinolinyl, benzofuryl, benzopyranyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, indolyl, indolinyl, azaindolyl, azaindolinyl, indenyl, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzopyranyl, pyrazolyl a podobně. Substituenty skupin, představovaných symbolem Ar zahrnují přímý nebo rozvětvený a popřípadě halogenovaný (Ci-C6)alkyl, popřípadě halogenovaný (C1-C3)alkoxy, atom halogenu, acyl, amino, acylamino, thio, karboxylové nebo sulfonové kyseliny nebo jejich deriváty. Substituenty jsou definovány stejně, jako tomu bylo u R1-R4.
Výhodnější Ar představují substituované nebo nesubstituované skupiny jako je divalentni fenylen, naftylen, benzofuranyl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, azaindolyl, azaindolinyl, benzothiazolyl nebo benzoxazolyl.
Ještě výhodnější Ar představuji divalentni fenylen nebo benzofuranyl, které mohou být nesubstituované nebo substituované skupinami methyl, halomethyl, methoxy nebo halomethoxy.
Vhodný R5 zahrnuje atom vodíku, atom halogenu jako je atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu; nižší alkylové skupiny jako je methyl, ethyl nebo propyl; (Ci~ ’C3) alkoxy skupiny jako je methoxy, ethoxy, propoxy a podobně; aralkyl jako je benzyl, fenethyl a podobně, které mohou být nesubstituované nebo substituované atomem halogenu, skupinami hydroxy, (C1-C3) alkyl, (Ci~C3) alkoxy, benzyloxy, acetyl, acetyloxy nebo.R5 spolu s R6 představují vazbu.
Vhodný R6 může být atom vodíku; atom halogenu jako je atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu; nižší alkylová skupina jako je methyl, ethyl nebo propyl; (C3C3)alkoxy skupina jako je methoxy, ethoxy, propoxy a podobně; lineární nebo rozvětvená (C2-Cio)acylová skupina „jako je acetyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl, benzoyl a podobně; aralkyl jako je benzyl, fenethyl, který může být. nesubstituovaný nebo substituovaný atomem halogenu, skupinami hydroxy, (Ci-C3) alkyl, (Ci~C3) alkoxy, benzyloxy, acetyl, acetyloxy nebo spolu s R5 vytváří vazbu.
• · ·
R5 a R6 výhodně představuji atom vodíku nebo R5 a R6 spolu představuji vazbu.
Vhodné skupiny představované výrazy R7 mohou být zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, a následující skupiny: lineární nebo rozvětvená (Ci~Ci6) alkylová, výhodně (Ci— Ci2) alkylová skupina jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, pentyl, hexyl, oktyl a podobně, alkylová skupina může být substituovaná; (C3C7) cykloalkylová skupina jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, a podobně, cykloalkylová skupina může být substituovaná; arylová skupina jako je fenyl, .riaftyl a podobně, arylová skupina může být substituovaná; heteroarylová skupina jako je pyridyl, thienyl, furyl a podobně, heteroarylová skupina může být substituovaná; heteroaralkylová skupina jako je furanmethyl, ‘pyridinmethyl; oxazolmethyl, oxazolethyl a podobně, 'heteroaralkylová skupina může být substituovaná; aralkylová skupina, kde arylová skupina je jako bylo definováno výše a alkylová část může obsahovat (.Ci-Cg) atomů, jako je benzyl, fenethyl a podobně, kde aralkylová skupina může být substituovaná; heterocyklylová skupina jako je aziridinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl a podobně, heterocyklylová skupina může být substituovaná; (Ci-C6) alkoxy (Ci-C6) alkylová skupina jako je methoxymethyl, ethoxymethyl, methoxyethyl, ethoxypropyl a podobně, alkoxyalkylová skupina může být substituovaná; acylová skupina jako je acetyl, propanoyl, butanoyl, benzoyl a podobně, acylová skupina může být substituovaná; (Ci-Cé)alkoxykarbonyl jako je methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl a podobně, :r A,
alkoxykarbonylová skupina může být substituovaná; aryloxykarbonyl jako je fenoxykarbonyl, naftyloxykarbonyl a podobně, aryloxykarbonylová skupina může být substituovaná; (Ci-Cé) alkylaminokarbonyl, alkylová skupina může být substituovaná; arylaminokarbonyl jako je FenylNHCO, naftylaminokarbonyl, arylová část být substituovaná.
Substituenty mohou být zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny hydroxy, nitro nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aralkyl, aralkoxyalkyl, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, .« . acylamino, arylamino, aminoalkyl, aryloxy, aralkoxy, alkoxykarbonyl, alkylamino, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, alkylthio, thioalkyl, karboxylovou. kyselinu nebo její deriváty, nebo sulfonovou kyselinu nebo její deriváty. Tyto -substituenty jsou jako bylo definováno výše.
Vhodné skupiny představované výrazy R8 mohou být zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a následující skupiny: lineární nebo rozvětvený (Ci-Ci6) alkyl, výhodně (Ci-C12) alkyl jako je methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl; n-butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, oktyl a podobně, alkylová skupina může být substituovaná; (C3-C7)cykloalkyl jako je cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobně, cykloalkylová skupina může být substituovaná; arylová skupina jako je fenyl, naftyl a podobně, arylová skupina může být substituovaná; heteroarylová skupina jako je pyridyl, thienyl, furyl a podobně, heteroarylová skupina může být substituovaná; heteroaralkylová skupina jako je
furanmethyl, pyridinmethyl, oxazolmethyl, oxazolethyl a podobně, heteroaralkylová skupina může být substituovaná; aralkylové skupina jako je benzyl, fenethyl a podobně, aralkylové skupina může být substituovaná; heterocyklylová skupina jako je aziridinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl a podobně, heterocyklylová skupina může být substituovaná. Substituenty mohou být zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny hydroxy, formyl, nitro- nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aralkyl, aralkoxyalkyl, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, r·. amino, acylamino, arylamino, aminoalkyl, aryloxy, aralkoxy, alkoxykarbonyl, alkylamino, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, alkylthio, thioalkyls, karboxylovou kyselinu nebo její deriváty nebo sulfonovou kyselinu nebo její deriváty. Tyto substituenty jsou jak bylo definováno výše.
Vhodné skupiny představované výrazy R10 mohou být zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a následující skupiny: lineární nebo rozvětvený (Ci-Ci6) alkyl, výhodně (Ci~ Ci2) alkyl; hydroxy (Ci-C6) alkyl; arylová skupina jako je fenyl, naftyl a podobně; aralkylové skupina jako je benzyl, fenethyl a podobně; heterocyklylová skupina jako je aziridinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl a podobně; heteroarylové skupina jako je pyridyl, thienyl, furyl a podobně; heteroaralkylová skupina jako je furanmethyl, pyridinmethyl, oxazolmethyl, oxazolethyl a podobně.
Vhodný kruhové struktury vytvořené spolu skupinami R8 a R10 mohou být zvoleny ze souboru, zahrnujícího pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl a podobně.
Vhodné m je celé číslo v rozmezí 0-1. Pokud m = 0, Ar výhodně představuje skupiny divalentní benzofuranyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, indolyl, indolinyl, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzopyranyl, výhodně benzófuranylovou skupinu a pokud m = 1, Ar představuje výhodně skupiny divalentní fenylen, naftylen, pyridyl, chinolinyl, benzofuranyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, indolyl, indolinyl, azaindolyl, azaindolinyl, indenyl, dihydrobenzofuryl,^ benzopyranyl, dihydrobenzopyranyl, pyrazolyl.
Pokud m = 0, Ar výhodně představuje divalentní benzofuranylovou skupinu, výhodněji skupinu benzofuran-2,5diyl a pokud m - 1, Ar představuje fenylenovóu skupinu.
Vhodné n je celé číslo v rozmezí od 1 do 4, výhodně n představuje celé číslo 1 nebo 2.
Pokud m = 1, n výhodně představuje 2.
Kromě toho pokud m = 0, n také výhodně představuje 1.
Farmaceuticky přijatelné sole představující součást předloženého vynálezu zahrnují sole skupiny představující karboxylovou kyselinu, jako jsou sole alkalických kovů jako jsou sole Li, Na a K; sole kovů alkalických zemin jako jsou sole Ca a Mg; sole organických bází jako jsou
diethanolamin, cholin a podobně; chirální báze jako je alkyl fenyl amin, fenyl glycinol a podobně; přirozené aminokyseliny jako je lysin, arginin, guanidin a podobně; v přírodě se nevyskytující aminokyseliny jako jsou D-isomery nebo substituované aminokyseliny; amoniové nebo substituované amoniové sole a hlinité sole. Pokud je to možné nebo vhodné, sole mohou zahrnovat adiční sole kyselin jako jsou sírany, dusičnany, fosforečnany, chloristany, boritany, hydrogenhalogenidy, octany, vínany, maleinany, citronany, jantarany, palmitany, methansulfonáty, benzoáty, salicyláty, hydroxynaftoáty, benzensulfonáty, askorbáty, glycerofosfáty, ketoglutaráty a podobně. Farmaceuticky přijatelné solváty mohou být hydráty nebo obsahovat další krystalizační rozpouštědla jako jsou alkoholy.
Bylo zjištěno, že farmaceuticky přijatelné sole, které předsatvuji součást vynálezu, mají dobrou rozpustnost, což je jedna ze základních vlastností farmaceutických sloučenin.
Obzvláště výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu zahrnují následující sloučeniny:
Ethyl (E/Z)-3-(4-[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxypropenoát;
Ethyl (E)-3-[4-[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxypropenoát;
Ethyl (Z)—3—[4 — [2—(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxypropenoát;
Ethyl (E/Z)-3-[2-(fenothiazin-10-yl)methylbenzofuran-5-yl]-
2-ethoxypropenoát;
Ethyl (E)-3-[2-(fenothiazin-10-yl)methylbenzofuran-5-yl]-2ethoxypropenoát;
Ethyl (Z)-3-[2-(fenothiazin-10-yl)methylbenzofuran-5-yl]-2ethoxypropenoát;
Ethyl (E/Z)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxypropenoát;
Ethyl (E)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxypropenoát;
Ethyl (Z)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2etthoxypropenoát;
(±) Methyl 3-[4-[2-(fenothiazin-lO-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxypropanoát;
(f) Methyl 3-[4-[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxypropanoát;
(-) Methyl 3-[4-[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxypropartoát;
(±) Methyl 3-[2-(fenothiazin-10-yl)methylbenzofuran-5-yl]2-ethoxypropanoát;
(+) Methyl 3—[2-(fenothiazin-10-yl)methylbenzofuran-5-yl]2-ethoxypropanoát;
(-) Methyl 3-[2-(fenothiazin-10-yl)methylbenzofuran-5-yl]2-ethoxypropanoát;
(+) Methyl 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxypropanoát;
Methyl
3-[4-(2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxypropanoát;
(-) Methyl 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxypropanoát;
(±) Ethyl ethoxypropanoát;
3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-
(+) Ethyl ethoxypropanoát; 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-
(-) Ethyl ethoxypropanoát; 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-
(í+) Ethyl
3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2hydroxypropanoát;
(+) Ethyl 3-[4-[2-(fenoxázin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2hydroxypropanoát;
(-) Ethyl 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2hydroxypropanoát;
(±) Ethyl butoxypropanoát;
3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2(+) Ethyl
3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2butoxypropanoát;
(-) Ethyl butoxypropanoát;
3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2(±) Ethyl 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2hexyloxypropanoát;
(+) Ethyl 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2hexyloxypropanoát;
v fiu • · · • · φ · ·· · • · « • · · ·· (±) Ethyl fenoxypropanoát;
(+) Ethyl fenoxypropanoát;
(-) Ethyl fenoxypropanoát;
(±) ' Methyl fenoxypropanoát;
(+) Methyl fenoxypropanoát;
(-) Methyl fenoxypropanoát;
( + )3ethoxypropanová ky ( + )3ethoxypropanová ky (-)3ethoxypropanová (-) Ethyl 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2hexyloxypropanoát;
3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-
3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-
3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-
3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-
3-[4 —[2 —(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-
3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2- [4-[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2selina a její sole;
[4-[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2selina a její sole;
[4-[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2selina a její sole;
(±) 3—[4—[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy-2methy]propanová kyselina a její sole;
(+) 3-[4-[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy-2methylpropanová kyselina a její sole;
(-) 3-[4-[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy-2methylpropanová kyselina a její sole;
·· ···· • · ♦ • · · ·· *· «· · • · » · · » · · ·
(±) 3-[4-(2-(fenothiažin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2fenoxypropanová kyselina a její sole;
(+) 3—[4—[2—(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2fenoxypropanová kyselina a její sole;
(-)
3-[4-[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2 fenoxypropanová kyselina a její sole;
(+) 3-(4-(2-(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxy-2methylpropanová kyselina a její sole;
(+.) 3- [4- [2- (fenoťhiazin-10-yl) ethoxy] fenyl] -2-fenoxy-2methylpropanová kyselina a její sole;
(—) 3-[4-[2~(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxy-2methylpropanová kyselina a její sole;
(i) 3-[2-(fenothiazin-10-yl)methylbenzofuran-5-yl]-2ethoxypropanová kyselina a její sole;
(+) 3-(2-(fenothiažin-10-yl)methylbenzofuran-5-yl]-2ethoxypropanová kyselina a její sole;
(-) 3-[2-(fenothiazin-10-yl)methylbenzofuran-5-yl]-2ethoxypropanová kyselina a její sole;
(±) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxypropanová kyselina a její sole;
(+) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl·]-2ethoxypropanová kyselina a její sole;
(-) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxypropanová kyselina a její sole;
• ·
4« ··*·» 9 9999 · 9 ·· · · «· • · ··· 9 9 99 • · · « 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 99
999 999 999* 99999 (±) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy-2methylpropanová kyselina a její sole;
(+) 3—[4—[2—(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy-2methylpropanová kyselina a její sole;
(-) 3—[4—[2—(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy-2methylpropanová kyselina a její sole;
(±) 3-[4-[2- (fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2fenoxypropanová kyselina a její sole;
(+) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2fenoxypropanová kyselina a její sole;
(-) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2fenoxypropanová kyselina a její sole;
(±) 3-[4-[2-(fenoxazin-lOryl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxy-2methylpropanová kyselina a její sole;
('·+) 3- [4-[2-(fenoxazin-10-yl) ethoxy] fenyl] -2-fenoxy-2methylpropanová kyselina a její sole;
(-) 3-[4^[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxy-2~ methylpropanová kyselina a její sole;
(±) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2hydroxypropanová kyselina a její sole;
(+) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2hydroxypropanová kyselina a její sole;
(-) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2hydroxypropanová kyselina a její sole;
(±) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2butoxypropanová kyselina a její sole;
• Wř ‘ * β
•· ···· • 9
(+) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2butoxypropanová kyselina a její sole;
(-) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2butoxypropanová kyselina a její sole;
(±) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-
hexyloxypropanová kyselina a její sole;
( + ) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-
hexyloxypropanová kyselina a její sole;
(-) . 3—[4—[2—(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-
hexyloxypropanová kyselina a její sole;
[.(2R) -N (1S) ] -3- [4- [2- (fenoxazin-10-yl) ethoxy] fenyl] -2ethoxy-N-(2-hydroxy-l-fenylethyl)propanamid;
[(2S)-N(1S)]-3-[4- [2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxy-N-(2-hydroxy-l-fenylethyl)propanamid;
[(2S)-N(1S)]-3-[4-[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxy-N-(2-hydroxy-l-fenylethyl)propanamid a [(2R)-N(1S)]-3-[4-[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxy-N-(2-hydroxy-l-fenylethyl)propanamid.
Podle jednoho z předmětů předloženého vynálezu může být sloučenina obecného vzorce (III), ve kterém R1, R2, R3, R4, R1, R8, X, A/ n, m, Ar jsou jako bylo definováno výše, připravena libovolnou z cest, znázorněných ve Schématu I. Sloučenina obecného vzorce (III) představuje sloučeninu obecného vzorce (I), ve které všechny symboly jsou jako bylo definováno výše, R5 a R6 spolu představují vazbu a Y představuje atom kyslíku.
• · o o
•
R >1
(Ula)
Způsob 6 (CH2)„(O)mAr-CH2-PPhjBr(HII) +
Způsob 3 (CH^ťOUAr-^?^ (III) OR7
14 i vh R <CH2)n(O)mAr-CHO (Hic) (Ula)
Rx (CHzMOXnAr-CHO
Způsob 1 (llld)
Cesta
O^OR’ oAjr’ (1) : Reakce
Způsob 5
R4 (CHiJnOH (lllh) + ro-at^Aor» Or7 (llld) ^Způsob 4
(lila) + o
(.'-(CHíJníO^Ar-^A^.
θκ7 (lllf)
Schéma sloučeniny obecného vzorce (lila), ve všechny symboly jsou jako bylo definováno výše, se sloučeninou obecného, vzorce (Illb), kde R11 může být nižší alkylová skupina a R7 a R8 jsou jako bylo definováno výše s vyloučením atomu vodíku; pro získání sloučeniny obecného vzorce (III), může být prováděna v přítomnosti báze jako jsou___hydridy alkalických__k.ov_ů___jako__je___NaH-,____KH nebo jako kterém organolithiové sloučeniny nebo alkoxidy jako jsou NaOMe, směsi. Reakce může být prováděna je CH3LÍ, BuLi a podobně NaOEt, K+BuO nebo jejich v přítomnosti rozpouštědel jako je THF, dioxane, DMF, DMSO,
DME a podobně nebo jejich • ·« ·
směsi. HMPA může být použit jako korozpouštědlo. Reakční teplota může být v rozsahu od -78 °C do 50 °C, výhodně v rozmezí od -10 °C do 30 °C. Sloučenina obecného vzorce (III b) může být připravena způsobem, který je popsán v literatuře (Annalen. Chemie, (19.96) 53, 699) .
Alternativně může být sloučenina obecného vzorce (III) připravena reakcí sloučeniny obecného vzorce (lila), ve kterém všechny symboly jsou jako bylo definováno výše, s Wittigovými reagenty jako je Hal~PH3P+CH- (OR7) CO2R8 za podobných reakčních podmínek jako bylo popsáno výše.
Cesta (2): Reakce sloučeniny obecného vzorce (lila), ve kterém všechny symboly jsou jako bylo definováno výše, se sloučeninou obecného vzorce (Ilíc),.kde R6 představuje atom vodíku a R1 a R8 jsou jako bylo definováno výše, může být prováděna v přítomnosti báze. Báze není kritická. Může být použita libovolná báze normálně používaná pro aldolovou kondenační reakci; mohou být použity báze jako jsou hydridy kovů jako je NaH nebo KH; alkoxidy kovů jako je NaOMe, K+BuO'nebo NaOEt; amidy kovů jako je LiNH2 nebo LiN(Ipr)2Může být použito aprotické rozpouštědlo jako je THF, ether nebo dioxan. Reakce může být prováděna v inertní atmosféře, která může být udržována použitím inertních plynů jako je N2; Ar; nebo He a reakce je účinnější za bezvodých podmínek. Může být použita teplota v rozmezí od -80 °C do 35 °C. Nejdříve vzniklý β-hydroxy produkt může být dehydratován za obvyklých dehydračních podmínek jako je působení pomocí PTSA v rozpouštědlech jako je benzen nebo toluen. Povaha rozpouštědla a dehydratačního činidla není
• ·« · • ·
kritická. Může být použita teplota v rozmezí od 20 °C do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla, výhodně teplota zpětného toku rozpouštědla s kontinuálním odebíráním vody použitím Dean Stárková separátoru vody.
Cesta (3): Reakce sloučeniny obecného vzorce (lile), kde L1 je odštěpitelná skupina jako je atom halogenu, ptoluensulfonát, methanesulfonát, trifluormethansulfonát a podobně a všechny další symboly jsou jako bylo definováno výše, se sloučeninou obecného vzorce (Illd), kde R7, R8 a Ar jsou jako bylo definováno výše, pro přípravu sloučeniny obecného vzorce (III) může být prováděna v přítomnosti rozpouštědel jako je THF, DMF, DMSO, DME a podobně nebo jejich směsi. Reakce může být prováděna v inertní atmosféře, která může být udržována použitím inertních plynů jako je N2, Ar nebo He. Reakce může být prováděna v přítomnosti báze jako je K2CO3, Na2CO3 nebo NaH nebo jejich směsi. Aceton může být použit jako rozpouštědlo, pokud Na2CO3 nebo K2CO3 jsou použity jako báze. Reakční teplota může být v rozsahu od 0 °C - 120' °C, výhodně v rozmezí od 30 °C - 100 °C. Doba trvání reakce může být v rozsahu od 1 do 24 hodin, výhodně od 2 do 12 hodin. Sloučenina obecného vzorce (Illd) může být připravena známým Wittigovým způsobem. Horneróva reakce mezi chráněným hydroxyarylaldehydem jako je benzyloxyarylaldehydová sloučenina obecného vzorce (Illb), je následována redukcí dvojné vazby a deprotekcí.
Cesta 4: Reakce sloučeniny obecného vzorce (Illg), ve kterém všechny symboly jsou jako bylo definováno výše, se sloučeninou obecného vzorce (Illf), ve kterém všechny symboly jsou jako bylo definováno výše a L1 je odštěpitelná)
skupina jako je atom halogenu, p-toluensulfonát,
methansulfonát, trifluormethansulfonát a podobně, výhodně
atom halogenu, pro přípravu sloučeniny obecného vzorce
(III), může být prováděna v přítomnosti rozpouštědel jako je DMSO, DMF, DME, THF, dioxane, ether a podobně nebo jejich kombinace. Reakce může být prováděna v inertní atmosféře, která může být udržována použitím inertních plynů jako je N2, Ar nebo He. Reakce může být prováděna v přítomnosti báze jako jsou alkalické sloučeniny jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný a podobně; uhličitany alkalických kovů jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný a podobně; hydridy alkalických kovů jako je hydrid sodný, hydrid draselný a podobně; organokovové báze jako je n-butyllithium; amidy alkalických kovů jako je amid sodný nebo, jejich směsi. Množství báze může být v rozsahu od 1 do 5 ekvivalentů, vztaženo k množství sloučeniny obecného vzorce (Illg), výhodně množství báze v rozmezí, od 1 do 3 ekvivalentů. Může být přidán katalyzátor transferu fáze jako je tetraalkylamonium halogenid nebo hydroxid. Reakce může být prováděna při teplotě v rozmezí od 0 °C do 150 °C, výhodně v rozmezí od 15 °C do 100 °C. Doba trvání reakce může být v rozsahu od 0,25 to 48 hodin, výhodně od 0,25 do hodin.
Cesta (5): Reakce sloučeniny obecného vzorce (Illh), ve kterém všechny symboly jsou jako bylo definováno výše, se sloučeninou obecného vzorce (Illd), ve kterém všechny symboly jsou jak bylo definováno výše, může být prováděna • · · · použitím vhodných kopulačních činidel jako je dicyklohexylmočovina, triary1fosfin/dialkýlazádikarboxylát jako je PFenyl3/DEAD a podobně. Reakce může být prováděna v přítomnosti rozpouštědel jako je THF, DME, CH2C12, CHC13, toluen, acetonitril, tetrachlormethan a podobně. Inertní atmosféra může být udržována použitím inertních plynů jako je N2, Ar nebo He. Reakce může být prováděna v přítomnosti DMAP, HOBT a může být použito množství v rozmezí od 0,05 do 2 ekvivalentů, výhodně 0,25 až 1 ekvivalentů. Reakční teplota může být v rozmezí od 0 °C do 100 °C, výhodně v rozmezí od 20 °C do 80 °C. Doba trvání reakce může být v rozsahu od 0,5 do 24 hodin, výhodně od 6 do 12 hodin.
Cesta .6 : Reakce sloučeniny obecného vzorce (lili) ve kterém všechny symboly jsou jako bylo definováno výše se sloučeninou obecného vzorce (Illj), kde R7 = R8 a jsou jako bylo .definováno výše, s vyloučením atomu vodíku, pro přípravu sloučeniny obecného vzorce (III), ve kterém všechny symboly jsou jako bylo definováno výše, může být prováděna bez použití rozpouštědla v přítomnosti báze jako jsou hydridy alkalických kovů NaH nebo KH nebo organolithiové sloučeniny jako je CH3Li, BuLi a podobně nebo alkoxidy jako jé NaOMe, NaOEt, K+BuO' a podobně nebo jejich směsi. Reakce může být prováděna v přítomnosti aprotických rozpouštědel jako je THF, dioxan, DMF, DMSO, DME a podobně nebo jejich směsi. HMPA může být použit jako korozpouštědlo. Reakční teplota může být v rozsahu od -78 °C do 100 °C, výhodně v rozmezí od -10 °C do 50 °C.
V jiném provedení předloženého vynálezu sloučenina obecného
4« I
vzorce (I), kde R5 představuje atom vodíku, skupinu hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkyl nebo nesubstituovanou nebo substituovanou aralkylovou skupinu, R6 představuje atom vodíku, skupinu hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, acyl nebo nesubstituovanou nebo substituovanou aralkylovou skupinu, pl r2 p3 p4 rT
IX f Γ\ f IX f IX f í\ j θ
R , X, A, n, m, Ar jsou jako bylo definováno výše a
Y představuje atom kyslíku, může být připravena jedním nebo více způsoby, znázorněnými ve
Schématu II:
r’ Rt o (lil)
TA (lh>
_ r’ch (b)
A© n4 I T R® R (CH.WOJ^Ar-kjL
Způsob 15 do) • Re ' -CN r7o
Způsob 14
Způsob 13
R1
R4 (CH2k(O)m*f
Způsob 8 r! rBO
A 1 ϊ p6U R (CHjWoUAr-tyA.^ r'oz (I)
Způsob 12 'A O
A
L1
Or· R’oh («>1 rS r«<? ^-Φόα· r’cz (Ic)
R4 (CHj^OH (Kth) t -(CHjVIOlpAí-TlA , <lf) R’o' °R
R4 (ČHjtafOímAr-CHO («»>
o*5 (lile}
Vxx£) nrr ,κ>ο
R (CHíkfOW^—lyA t HCl °R
Ř3,
R^-Hal
0·)
R5 =io
(.<) (W)
Schéma II
Cesta (7): Redukce sloučeniny obecného vzorce (III), která • ·♦ · představuje sloučeninu obecného vzorce (I), kde R5 a R6 společně představují vazbu a Y představuje atom kyslíku a všechny ostatní symboly jsou jak bylo definováno výše, může být získána způsobem popsaným výše ve Schématu I, pro získání sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R5 a R6 každý představují atom vodíku a všechny ostatní symboly jsou jako bylo definováno výše, může být prováděna v přítomnosti plynného vodíku a a katalyzátoru jako je Pd/C, Rh/C, Pt/C a podobně. Mohou být použity směsi katalyzátorů. Reakce také může být prováděna v přítomnosti rozpouštědel jako je dioxan, kyselina octová, ethylacetát, ethanol a podobně. Povaha rozpouštědla není kritická. Může být použit tlak mezí atmosférickým tlakem a 80 psi. Vyšší tlaky mohou být použity pro snížení reakční doby...
Katalyzátor může být výhodně 5 - 10 · % Pd/C a množství použitého katalyzátoru může být v rozsahu 1 - 50 % hmot. Reakce může také být prováděna redukcí využívající kov a rozpouštědlo jako je hořčík v alkoholů nebo sodný amalgám v alkoholu. Hydrogenace může být prováděna v přítomnosti kovových katalyzátorů obsahujících chirální ligandy pro získání sloučeniny obecného vzorce (I) - v opticky aktivní formě. Kovový katalyzátor může obsahovat rhodium, ruthenium, indium a podobně. Chirální ligandy mohou být výhodně výhodně chirální fosfiny jako je (2S,3S)bis(difenylfosfin)butan, 1,2-bis(difenylfosfin)ethan, 1,2bis(2-methoxyfenylfosfin)ethan, (-)-2,3-isopropyliden-2,3dihydroxy-1,4-bis(difenylfosfin)butan a podobně. Může být použit libovolný vhodný chirální katalyzátor, který dá
• · · požadovanou optickou čistotu produktu (I) (Ref: Principles of Asymmetric Synthesis, Tet. Org. Chem. Series, sv. 14, str. 311-316, Ed. Baldwin J. E.).
Cesta 8: Reakce sloučeniny obecného vzorce (Ia), kde R8 je jako bylo definováno výše, s vyloučením atomu vodíku a všechny ostatní symboly jsou jako bylo definováno výše a L3 je odštěpitelná skupina jako je atom halogenu, s alkoholem obecného vzorce (Ib), kde R7 je jako bylo definováno výše, s vyloučením atomu vodíku, pro přípravu sloučeniny obecného vzorce (I), může být prováděna v přítomnosti rozpouštědel jako je THF, DMF, DMSO, DME a podobně nebo jejich směsi.
.Reakce může být prováděna v inertní atmosféře, která může být udržována použitím .inertních plynů jako je N2, Ar, nebo He. Reakce může být prováděna v přítomnosti báze jako je KOH, NaOH, NaOMe, NaOEt, K+BuO” nebo NaH nebo jejich směsi. Mohou být použity katalyzátory transferu fáze jako jsou tetraalkylamonium halogenidy nebo hydroxidy. Reakční teplota může být v rozsahu od 20 °C - 120 °C, výhodně v rozmezí od 30 °C - 100 °C. Doba trvání reakce může být v rozsahu od 1 to 12 hodin, výhodně od 2 do 6 hodin.
Sloučenina obecného vzorce (Ia) může být připravena způsobem, který je popsán v naší mezinárodní přihlášce č.
US98/10612.
Cesta 9: Reakce sloučeniny obecného vzorce (lile), definované výše, se sloučeninou obecného vzorce (Ic) ve kterém všechny symboly jsou jako bylo definováno výše, pro přípravu sloučeniny obecného vzorce (I), může být prováděna v přítomnosti rozpouštědel jako je THF, DMF, DMSO, DME a
·'· « • ··· • · 9 9 9 «
β • • 9 9 9 9 '9 * 9 e
9 « « *9 9 9 '9 *
• • • 9 * • 9
• 9 • 9 9 • 9 9 9 · · 9 '9 9 • 9
podobně nebo jejich směsi. Reakce může být prováděna v inertní atmosféře, která je udržována použitím inertních plynů jako je N2, Ar nebo He. Reakce může být. prováděna v přítomnosti báze jako je K2CC>3, Na2CO3 nebo NaH nebo jejich směsi. Aceton může být použit jako rozpouštědlo, pokud K2CO3 nebo Na2CO3 jsou použiy jako báze. Reakční teplota může být v rozsahu od 20 °C - 120 °C, výhodně v rozmezí od 30 °C - 80 °C. Doba trvání reakce může být v rozsahu od 1 to 24 hodin, výhodně od 2 do 12 hodin. Sloučenina obecného vzorce (Ic) může být připravena Wittig Homerovou reakcí mezi chráněnou hydroxyarylovou aldehydovou sloučeninou obecného vzorce (Illb), následovanou redukcí dvojné vazby a deprotekci. Alternativně může být . sloučenina obecného vzorce (Ic) připravena způsobem popsaným v.e WO 94/01420.
Cesta 10: Reakce sloučeniny obecného vzorce (Illh) definované výše se sloučeninou obecného vzorce (Ic), ve kterém všechny symboly jsou jako bylo definováno výše, může být prováděna použitím vhodných kopulačních činidel jako je dicyklohexylmočovina, triarylfosfin/ dialkylazadikarboxylát jako je PFenyls/DEAD a podobně. Reakce může být prováděna v přítomnosti rozpouštědel jako je THF, DME, CH2C12, CHC13, toluen, acetonitril, tetrachlormethan a podobně. Inertní atmosféra může být udržována použitím inertních plynů jako je N2, Ar nebo He. Reakce může být prováděna v přítomnosti DMAP, HOBT a ty mohou být použity v rozmezí od 0,05 do 2 ekvivalentů, výhodně 0,25 až 1 ekvivalentů. Reakční teplota může být v rozmezí od 0 °C do 100 °C, výhodně v rozmezí od 20 °C do 80 °C. Doba trvání reakce může být v rozsahu od 0,5 do 24 hodin, výhodně od 6 do 12 hodin.
Cesta (11): Reakce sloučeniny obecného vzorce (Id), který představuje sloučeninu obecného vzorce (I), ve které všechny symboly jsou jako bylo definováno výše, se sloučeninou obecného vzorce (Ie), kde R7 představuje nesubstituované nebo substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl a Hal představuje Cl, Br nebo I, pro přípravu sloučeniny obecného vzorce (I), může být prováděna v přítomnosti rozpouštědel jako je THF, DMF, DMSO, DME a podobně. Inertní atmosféra může být udržována použitím inertních plynů jako, je N2, .Ar nebo He. Reakce může být prováděna v přítomnosti báze jako je KOH, NaOH, NaOMe, K+BuO~, NaH a podobně. Mohou být použity katalyzátory transferu fáze jako jsou tetraalkylamonium halogenidy nebo hydroxidy. Reakční teplota může být v rozsahu od 20 °C do 150 °C, výhodně v rozmezí od 30 °C do 100 °C. Doba trvání reakce může být v rozsahu od 1 to 24 hodin, výhodně od 2 do 12 hodin. Sloučenina obecného vzorce (Id) představuje sloučeninu obecného vzorce (I), kde R7 představuje H a Y představuje atom 'kyslíku.
Cesta (12): Reakce sloučeniny obecného vzorce (lila) definované výše se sloučeninou obecného vzorce (IIIc), kde R6 je atom vodíku, R7 a R8 jsou jako bylo definováno výše, může být prováděna za obvyklých podmínek. Báze není kritická. Může být použita jakákoli báze normálně používaná pro aldolovou kondenzační reakci, jako hydridy kovů jako je
NaH, KH a podobně, alkoxidy kovů jako je NaOMe, K+BuO~, NaOEt a podobně, amidy kovů jako je LiNH2, LiN(ipr)2 a podobně. Může být použito aprotické rozpouštědlo jako je THF, ether, dioxan. Reakce může být prováděna v inertní atmosféře, která může být udržována použitím inertních plynů jako je N2, Ar, nebo He a reakce je účinnější za bezvodých podmínek. Může být použita teplota v rozmezí od 80 °C do 25 °C. β-hydroxyaldolový produkt může být dehydroxylován použitím obvyklých způsobů, výhodně ionickým hydrogenačním způsobem jako je působení trialkylsilanem v přítomnosti kyseliny jako je kyselina trifluoroctová. Může být použito rozpouštědlo jako je CH2C12. Příznivý proběh reakce je při teplotě 25 °C. Vyšší teplota může být použita pokud je reakce pomalá·
Cesta (13): Reakce sloučeniny obecného vzorce (Illg) ve kterém všechny symboly jsou jako bylo definováno výše, se sloučeninou obecného vzorce (If), kde L1 je odštěpitelná skupina jako je atom' halogenu, p-toluensulfonát, methansulfonát, trifluormethansulfonát a podobně, výhodně atom halogenu a všechny ostatní symboly jsou jako bylo definováno výše, pro přípravu sloučeniny obecného vzorce (I), může být prováděna v přítomnosti rozpouštědel jako je DMSO, DMF, DME, THF, dioxan, ether a podobně nebo jejich kombinace. Reakce může být prováděna v inertní atmosféře, která může být udržována použitím inertních plynů jako je N2, Ar nebo He. Reakce může být prováděna v přítomnosti báze jako jsou alkalické sloučeniny jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný a podobně; uhličitany alkalických kovů jako uhličitan sodný, uhličitan draselný a podobně; hydridy ·'· *» ·· ·· · • 9 9 9 9 9 ·9'999
9 999 Λ · 9 99
9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 99
999 999 9999 99999 alkalických kovů jako je hydrid sodný, hydrid draselný a podobně; organokovové báze jako je n-butyllithium, amidy alkalických kovů jako je amid sodný nebo jejich směsi. Množství báze může být v rozsahu od 1 do 5 ekvivalentů, vztaženo k množství sloučeniny obecného vzorce (Illg), výhodně je množství báze v rozmezí od 1 do 3 ekvivalentů. Reakce může být prováděna v přítomnosti katalyzátorů transferu fáze jako jsou tetraalkylamonium halogenidy nebo hydroxidy. Reakce může být prováděna při teplotě v rozmezí od 0 °C do 150 °C, výhodně v rozmezí od 15 °C do 100 °C. Doba trvání reakce může být v rozsahu od 0,25 do 24 hodin, výhodně od 0,25 do 12 hodin.
Cesta 14: Přeměna sloučeniny obecného vzorce (Ig), ve kterém všechny symboly jsou· jako bylo definováno výše, na sloučeninu obecného vzorce (I)', ve kterém všechny symboly jsou jako bylo definováno výše, může být prováděna buď v přítomnosti báze nebo kyseliny a volba báze nebo kyseliny není kritická. Může být použita jakákoli báze normálně používaná pro hydrolýzu nitrilu na kyselinu, mohou být použity hydroxidy kovů jako je NaOH nebo KOH ve vodném rozpouštědle nebo libovolná kyselina, normálně používaná pro hydrolýzu nitrilu na ester jako je bezvodý HCI v přebytku alkoholu jako je methanol, ethanol, propanol a podobně. Reakce může být prováděna při teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla, výhodně v rozmezí od 25 °C do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla. Doba trvání reakce může být v rozsahu od 0,25 do 48 hodin.
• ·
Cesta 15: Reakce sloučeniny obecného vzorce (Ih), kde R8 je jako bylo definováno výše, s vyloučením atomu vodíku a všechny ostatní symboly jsou jako bylo definováno výše, se sloučeninou obecného vzorce (Ib), kde R7 je jako bylo definováno výše, s vyloučením atomu vodíku, pro přípravu sloučeniny obecného vzorce (I) (inserční reakcí zprostředkovanou rhodium karbenoidem), může být prováděna v přítomnosti rhodnatých solí jako je octan rhodnatý. Reakce může být prováděna v přítomnosti rozpouštědel jako je benzen, toluen, dioxan, ether, THF a podobně nebo jejich kombinace nebo, pokud je to možné, v přítomnosti R7OH jako rozpouštědla, za libovolné teploty, která dává vhodnou rychlost vytvářeni požadovaného produktu, obecně za zvýšené teploty, jako je teplota zpětného toku rozpouštědla. Inertní atmosféra může, být udržována použitím inertních plynů jako je N2, Ar nebo He. Doba trvání reakce může být v rozsahu od 0,5 do 24 hodin, výhodně od 0,5 do 6 hodin.
Sloučenina obecného vzorce (I) , kde R8 představuje atom vodíku, může být připravena hydrolýzou, používajíce obvyklé způsoby, sloučeniny obecného vzorce (I), kde R8 představuje všechny skupiny jako bylo definováno výše s výjimkou atomu vodíku. Hydrolýza může být prováděna v přítomnosti báze jako je Na2CO3 a vhodného rozpouštědla jako je methanol, ethanol a podobně nebo jejich směsi. Reakce může být prováděna při teplotě v rozmezí od 20 °C - 40 °C, výhodně při teplotě 25 °C - 30 °C. Reakční doba může být v rozsahu od 2 do 12 hodin, výhodně od 4 do 8 hodin.
Sloučenina obecného vzorce (I), kde Y představuje atom
♦ · e e 9 9 ···· 6 9 99 Φ 99 9 9 9 9 • Φ 9 9 9 9 9 9
• 9 • 9 9 9 9
c« ··· 999 9999 9 9 Λ 9
Φ kyslíku a R8 představuje atom vodíku nebo nižší alkylové skupiny a všechny ostatní symboly jsou jako bylo definováno výše, může být přeměněna na sloučeninu obecného vzorce (I)., kde Y představuje NR10, reakcí s vhodnými aminy obecného vzorce NHR8R10, kde R8 a R10 jsou jako bylo definováno výše. Alternativně může být sloučenina obecného vzorce (I), kde YR8 představuje OH, přeměněna na halogenid kysliny, výhodně YR8 = Cl,, reakcí s vhodnými reagenty jako je oxalylchlorid, thionylchlorid a podobně, následovanou zpracováním aminy obecného vzorce NHR8R10, kde R8 a R10 jsou jako bylo definováno výše. Alternativně mohou být smíšené anhydridy připraveny ze sloučeniny obecného vzorce (I)., : kde YR8 představuje OH a všechny ostatní symboly jsou jako bylo definováno výše, zpracováním halogenidy kyselin jako je acetylchlorid, acetylbromid, pivaloylchlorid, dichlorobénzoylchlorid a podobně. Reakce může být prováděna v přítomnosti vhodné báze jako je pyridin, triethylamin, diisopropylethylamin a podobně. Mohou být použita rozpouštědla jako jsou halogenované uhlovodíky jako je CHČI3, CH2C12z mohou být použity uhlovodíky jako je benzen, toluen, xylen a podobně. Reakce může být prováděna při teplotě v rozmezí od -40 °C do 40 °C, výhodně 0 °C do 20 °C. Takto připravený halogenid nebo smíšený anhydrid kyseliny může být dále zpracován vhodnými aminy obecného vzorce NHR8R10, kde R8 a R10 jsou jako bylo definováno výše.
Způsoby pro přípravu sloučenin obecného vzorce (lila)byly popsány v mezinárodní patentové přihlášce č. US98/10612.
Jak je zde používán, výraz bez použití rozpouštědla, ·♦ *··· • ·· «999 · 99
99
9v *· ·· 9 9 9 9
999 znamená reakci, která je prováděna bez použití rozpouštědla.
V dalším provedení předloženého vynálezu se vynález týká nového meziproduktu obecného vzorce (If)
R 6°
L-(CH2)n—(O)m-Ar-k±A 8 (JK (If)
OR7 kde Ar představuje nesubstituovanou nebo substituovanou divalentní jednoduchou nebo kondenzovanou aromatickou nebo heterocyklickou skupinu; R5 představuje atom vodíku, skupinu hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkyl nebo nesubstituovanou nebo substituovanou aralkylovou skupinu nebo vytváří vazbu spolu se sousedící skupinou R6; R6 představuje atom vodíku, skupinu hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, acyl nebo nesubstituovaný nebo substituovaný aralkyl nebo R6 vytváří vazbu spolu s R5; R7 představuje atom vodíku nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl', cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl; aryloxykarbonyl,
----------------- alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl,—acyl, heterocykly1, heteroaryl nebo heteroaralkyl; R8 představuje atom vodíku nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl; n je
celé číslo v rozmezí 1-4; m je celé číslo 0 nebo 1 a L1 je odštěpitelná skupina jako je atom halogenu, ptoluensulfonát, methansulfonát, trifluormethansulfonát a podobně, výhodně atom halogenu a způsobu jeho příprava a jeho použití pro přípravu β-aryl-a-substituovaných hydroxyalkanových kyselin.
Sloučenina obecného vzorce (If), kde m = 0 a všechny ostatní symboly jsou jako bylo definováno výše, může být připravena reakcí sloučeniny obecného vzorce (Ic)
(ic) kde R5, R6, R7, R8 a Ar jsou jako bylo definováno výše, se sloučeninou obecného vzorce (li)
L1-(CH2)n- L2 (li) kde L1 a L2 mohou být stejné nebo různé a představují odštěpitelnou skupinu jako je Cl, Br, I, methansulfonát, trifluormethansulfonát, p-toluensulfonát a podobně nebo L2 může také__představovat__hydroxy_nebo chráněnou hydroxy skupinu, která může být později přeměněna na odštěpitelnou skupinu; n představuje celé číslo v rozmezí 1-4.
Reakce sloučeniny obecného vzorce (Ic) se sloučeninou obecného vzorce (li) pro přípravu sloučeniny obecného
vzorce <If) může být prováděn v přítomnosti rozpouštědel jako je' THF, DMF, DMSO, DME a podobně nebo jejich směsi. Reakce může být prováděna v inertní atmosféře, která může být udržována použitím inertních plynů jako je N2, Ar nebo He. Reakce může být prováděna v přítomnosti báze jako je K2CO3, Na2CO3 nebo NaH nebo jejich směsi. Aceton může být použit jako rozpouštědlo pokud Na2CO3 nebo K2CO3 je použit jako báze. Reakční teplota může být v rozsahu od 20 °C 120 °C, výhodně v rozmezí od 30 °C - 80 °C. Doba trvání reakce může být v rozsahu od 1 do 24 hodin, výhodně od 2 do 12 hodin.
Alternativně může být meziprodukt obecného vzorce (If) pripravěffřěakcT-sloučeniny obecného vzorce (Ij )
L1- (CH2)n- (O)mAr-CHO (Ij) kde L1 představuje odštěpitelná skupina jako je Cl, Br, I, methansulfonát, trifluormethansulfonát, p-toluensulfonát a podobně a všechny ostatní symboly jsou jako bylo definováno výše, se sloučeninou obecného vzorce (Illb)
kde R11 představuje nižší alkylovou skupinu a R7, R8 jsou jako bylo definováno výše, pro získání sloučeniny obecného vzorce (Illf), která je dále redukována pro získání sloučeniny obecného vzorce (If). Sloučenina obecného vzorce (Illf) představuje sloučeninu obecného vzorce (If), kde R5 a R6 společně představuji vazbu a všechny ostatní symboly jsou jako bylo definováno výše.
Reakce sloučeniny obecného vzorce (Ij) s (Illb) může být prováděna v přítomnosti báze jako jsou hydridy alkalických kovů jako je NaH, KH a podobně nebo organolithiové sloučeniny jako je CH3LÍ, BuLi a podobně nebo alkoxidy jako je NaOMe, NaOEt, K+BuO~ a podobně-nebo jejich směsi. Reakce může být prováděna v přítomnosti rozpouštědel jako je THF, dioxane, DMF, DMSO, DME a podobně nebo jejich směsi. HMPA může být použit jako· korozpouštědlo. Reakční teplota může Kyt v rozsahů o3“7 8 °C do 50 ÓC, výhodně v rozmezí od -10 °C do 30 °C. Redukce sloučeniny obecného vzorce (Illf) může být prováděna v přítomnosti plynného vodíku a katalyzátoru jako je Pd/C, Rh/C, Pt/C a podobně. Směsi katalyzátorů také' mohou být použity. Reakce může také být prováděna v přítomnosti rozpouštědel jako je dioxan, kyselina octová, ethylacetát, ethanol a podobně. Povaha rozpouštědla není kritická. Může být použit tlak mezi atmosférickým tlakem a 80 psi. Vyšší tlaky mohou být použity pro snížení reakční doby. Katalyzátor může být výhodně 5 - 10 % Pd/C a množství použitého katalyzátoru může být v rozsahu od 1 - 50 % hmot.
Reakce může také být prováděna pomoci redukce kovem v__;________ rozpouštědle jako je hořčík v alkoholu nebo sodný amalgam v alkoholu.
V jiném provedení předloženého vynálezu se vynález týká nového meziproduktu obecného vzorce (Ig)
·.·
r’
ΙΨ R5 ' | R6 (CH2)n(O)mAr-lX CN
R4 (ig)
r7c>
kde R1, R2, R3 a R4 mohou být stejné nebo různé a
představuji atom vodíku, atom halogenu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, aminoalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, alkylthio, thioalkyl, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovou kyselinu nebo její deriváty, nebo sulfonovou kyselinu nebo její deriváty; kruh A kondenzovaný ke kruhu obsahujícímu X a N představuje 5-6 členou cyklickou strukturu obsahující atomy uhlíku, která může popřípadě obsahovat jeden nebo více heteroatomů, —zvolených ze souboru,—zahrnujícího atom kyslíku 2 atomsíry nebo atom dusíku, která může popřípadě být substituovaná; kruh A může být nasycený nebo obsahovat jednu nebo více dvojných vazeb nebo může být aromatický; X představuje heteroatom zvolený ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku a atom siry nebo NR9, kde R9 je atom vodíku, skupiny alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl nebo aralkoxykarbonyl; Ar představuje nesubstituovanou nebo substituovanou divalentní jednoduchou nebo kondenzovanou aromatickou nebo heterocyklickou skupinu; R5 představuje atom vodíku, skupinu hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkyl nebo nesubstituovanou nebo substituovanou aralkylovou skupinu nebo vytváří vazbu spolu se sousedící skupinou R6; R6 představuje atom vodíku, skupinu hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, acyl nebo nesubstituovaný nebo substituovaný aralkyl nebo R6 vytváří vazbu spolu s R5; R7 představuje atom vodíku nebo nešubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl; n je celé číslo v rozmezí 14 a m je celé číslo 0 nebo 1, způsobu jeho přípravy a jeho použiti pro přípravu β-aryl-a-substituovaných hydroxyalkanových kyselin.
Sloučenina obecného vzorce (Ig) , kde R5 a R6 každý představují atom vodíku a všechny ostatní symboly jsou jako bylo definováno výše je připravena způsobem naznačeným ve .Šjc hématulll____.------.------------------------53
(Ik)
R1 1Γ® r3> t
R4 (CH^íOníAr-iT (ie> R?°
r7o (CH2)n(O)mAr—CHO (lila) +
R7OCH2P*PPI^al r5 ' R6
(ím) “SI^OR7 r7oz
Schéma III.
Reakce sloučeniny obecného vzorce (lila), ve kterém všechny symboly jsou jako bylo definováno výše, se sloučeninou obecného vzorce (Ik), kde R7 je jako bylo definováno výše, s vyloučením atomu vodíku a Hal představuje atom halogenu jako je Cl, Br nebo I, pro přípravu sloučeniny obecného vzorce (II), může být prováděna za obvyklých podmínek v přítomnosti báze. Báze není kritická. Může být použita jakákoli báze, normálně používaná pro Wittigovu reakci, hydrid kovů jako je NaH nebo KH; aíkoxidy kovů jako je NaOMe, K+BuO~ nebo NaOEt; amidy kovů jako je LiNH2 nebo LiN(iPr)2· Může být použito aprotické rozpouštědlo jako je THF, DMSO, dioxan, DME a podobně. Může být použita směs rozpouštědel. HMPA může být použit jako korozpouštědlo.
Může být použita inertní atmosféra jako je argon a reakce je účinnější za bezvodých podmínek. Může být použita teplota v rozmezí od -80 °C do 100 °C.
Sloučenina obecného vzorce (II), ve kterém všechny symboly jsou jako bylo definováno výše a R7 je jako bylo definováno výše, s vyloučením atomu vodíku, může být přeměněna na sloučeninu obecného vzorce (Im), kde R5 a R6 představují atom vodíku a všechny ostatní symboly jsou jako bylo definováno výše, zpracováním alkoholem obecného vzorce R7OH, kde R7 představuje nesubstituované nebo substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, v cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl za bezvodých podmínek v přítomnosti silné bezvodé kyseliny jako je kyselina p-toluensulfonová.
Sloučenina obecného vzorce (Im), definovaná výše, po zpracování trialkylsilylkyanidem jako je trimethylsilylkyanid, vytváří sloučeninu obecného vzorce (Ig) , kde R5 a R6 představují atom vodíku, R7 je jako bylo definováno výše, s vyloučením atomu vodíku a všechny ostatní symboly jsou jako bylo definováno výše.
Ještě další provedení předloženého vynálezu se týká nového meziproduktu obecného vzorce (Ih)
(Ih) kde R1, R2, R3 a R4 mohou být stejné nebo různé a představují atom vodíku, atom halogenu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl nebo nesubstituované nebo substituované skupiny ' zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylámino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, aminoalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, alkylthio, thioalkyl, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovou kyselinu nebo její deriváty nebo sulfonovou kyselinu nebo její deriváty; kruh A. kondenzovaný ke kruhu obsahujícímu X a N představuje 5-6 clenou cyklickou strukturu obsahující atomy_uhl±ku,___která____ může popřípadě obsahovat jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, která může popřípadě být substituovaná; kruh A může být nasycený nebo obsahovat jednu nebo více dvojných vazeb nebo může být aromatický; X představuje heteroatom zvolený «Φ Φ··Φ ·' Φ • ΦΦΦ
Φ Φ • φ • Φ ΦΦΦ *5 • Φ •
φ φ «*· φ φ«φφ ·· « ·
Φ Φ φ Φ • Φ
ΦΦ Φ ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku a atom síry nebo NR9, kde R9 je atom vodíku, skupiny alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl nebo aralkoxykarbonyl; Ar představuje nesubstituovanou nebo substituovanou divalentní jednoduchou nebo kondenzovanou aromatickou nebo heterocykličkou skupinu;
R5 představuje atom vodíku, skupinu hydroxy, nesubstituovanou alkoxy, atom halogenu, nižší alkyl nebo nebo substituovanou aralkylovou skupinu nebo vytváří vazbu spolu se sousedící skupinou R6; R6 představuje atom vodíku, skupinu hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, acyl nebo nesubstituovaný nebo substituovaný aralkyl nebo R6 vytváří vazbu spolu s R5; R8 představuje atom vodíku nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl; n je celé číslo v rozmezí 1-4 a m je celé číslo 0 nebo 1 a způsobu jeho přípravy a jeho použití pro přípravu β-aryl-asubstituovaných hydroxyalkanových kyselin.
Sloučenina obecného vzorce (Ih) , kde všechny ostatní symboly jsou jako bylo definováno výše může být připravena reakcí sloučeniny obecného vzorce (In) ··· ······· ·· ·
R
OR8
Η2Ν (Ιη) ve kterém všechny symboly jsou jako bylo definováno výše, se vhodným diazotizačnim činidem.
Diazotizační reakce může být prováděna za obvyklých podmínek. Vhodné diazotizačni činidlo jp aflkyl nitril j-a-k-o je isoamyl nitril. Reakce může být prováděna v přítomnosti rozpouštědel jako je THF, dioxan, ether, benzen a podobně nebo jejich kombinace. Může být použita teplota v rozmezí od -50 °C do 80 °C. Reakce může být prováděna v inertní atmosféře, která může být udržována použitím inertních plynů jako je N2, Ar nebo He. Doba trvání reakce může být v rozsahu od 1 do 24 hodin, výhodně od 1 do 12 hodin.
Sloučenina obecného vzorce (In) může být připravena reakcí mezi sloučeninou obecného vzorce (lile), ve kterém všechny symboly jsou jako bylo definováno výše, a sloučeninou Obecnezóřce “(To) ΓJ ~ “
H2N kde R6 je atom vodíku a všechny ostatní symboly jsou jako bylo definováno výše.
Reakce sloučeniny obecného vzorce (lile), ve kterém všechny symboly jsou jako bylo definováno výše a sloučeniny obecného vzorce (Io), ve kterém všechny symboly jsou jako bylo definováno výše, může být prováděna v přítomnosti rozpouštědel jako je THF, DMF, DMSO, DME a podobně nebo jejich směsi. Reakce může být prováděna v inertní atmosféře, která je udržována použitím inertních plynů jako je N2, Ar nebo He. Reakce může být prováděna V přítomnosti ř báze jako je K2CO3, , Na2CO3 nebo NaH nebo jejich směsi.
~ Aceton může být použit jako rozpouštědlo, pokud K2CO3 nebo
Na2CO3 je použit jako báze. Reakční teplota může být v rozsahu od 20 °C - 120 °C, výhodně v rozmezí od 30 °C - 80 °C. Doba trvání reakce může být v rozsahu od 1 do 24 hodin, \ výhodně od 2 do 12 hodin.
Farmaceuticky přijatelné sole jsou připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce (I) se 1 až 4 ekvivalenty báze jako je hydroxid sodný, methoxid sodný, hydrid sodný, tbutoxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid hořečnatý a podobně, v rozpouštědlech jako je ether, THF, methanol, tbutanol, dioxan,__isopropanol, ethanol a pod. Může být____ použita směs rozpouštědel. Mohou být také použity organické báze jako je diethanolamin, cholin a podobně; chirální báze jako je alkylfenylamin, fenylglycinol a podobně; přírodní aminokyseliny jako je lysin, arginin, guanidin a podobně; v přírodě se nevyskytující aminokyseliny jako jsou D-isomery nebo substituované aminokyseliny; mohou také být použity amoniové nebo substituované amoniové sole a hlinité sole. Alternativně, pokud je to možné, se připraví adiční sole kyselin působením kyselinami jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina p-toluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina maleinová, kyselina salicylová, kyselina hydroxynaftoová, kyselina askorbová, kyselina palmitová, kyselina jantarová, kyselina benzoová, kyselina benzensulfonóvá, kyselina vinná a podobně v rozpouštědlech jako je ethylacetát, ether, alkoholy, aceton, THF, dioxan a podobně. Mohou být také použity směsi rozpouštědel.
Stereoisomery sloučenin podlé předloženého vynález mohou být připraveny použitím reakčních činidel v jejich jedné enantiomerické formě ve způsobu podle vynálezu, pokud je to možné a nebo prováděním reakce v přítomnosti reágentů nebo katalyzátorů v jejich jedné enantiomerické formě nebo rozdělením směsi stereoisomerů obvyklými způsoby. Některé z výhodných způsobů zahrnují použití mikrobiálního oddělení, odděleni diastereomerických solí, vzniklých s chirálními kyselinami jako je kyselina mandlová, kyselina kafrsulfonová, kyselina vinná, kyselina mléčná a podobně, pokud je to možné nebo použití chirálnich bázi jako je brucin, cinchona alkaloidy a jejich deriváty a podobně. Běžně používané způsoby jsou popsány v monografii Jaques a kol. v Enantiomers, Racermates a Resolution (Wiley Interscience, 1981). Konkrétněji sloučenina obecného vzorce (I), kde YR9 představuje OH, může být přeměněna na 1:1 směs • · · · ·.
diastereomerických amidů zpracováním chirálními aminy, aminokyselinami, aminoalkoholy odvozenými od aminokyselin;
reakční podmínky mohou být použity pro přeměnu na amid; diastereomery mohou být separovány buď krystalizací nebo chromatografii a stereoisomery obvyklé kyseliny frakčni sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být hydrolýzou čistého diastereomerického amidu.
připraveny
Různé polymorfy sloučenin obecného vzorce představují součást předloženého vynálezu, připraveny krystalizací sloučenin obecného vzorce (I) za
... různých podmínek. Například použití různých používaných rozpouštědel nebo jejich směsí rekrystalizaci; krystalizace .za různých teplot; způsoby ochlazování v rozmezí od velmi prudkého po pomalé ochlazování během krystalizace. Polymorfy mohou také být získány zahříváním nebo tavením sloučeniny následovaným postupným nebó rychlým ochlazením. Přítomnost polymorfů může být určena NMR spektroskopií s pevnou sondou, IR spektroskopií, diferenciální práškovou rentgenovou difrakcí způsoby.
mohou být běžně pro různé velmi skanovací kalorimetrií, nebo dalšími podobnými
Předložený vynález se také týká obsahujicih sloučeniny obecného vzorce (I) , definován výše, jejich deriváty, jejich analogy, stereoisomery, jejich polymorfy, přijatelné sole nebo jejich solváty v kombinaci s obvyklými farmaceutických kompozic, jak__byl j ej ich tautomerni formy, jejich jejich farmaceuticky farmaceuticky přijatelné farmaceuticky používanými nosiči, ředidly a podobně, které
jsou použitelné pro léčení a/nebo prevenci onemocnění jako je hypertenze, koronární srdeční onemocnění, ateroskleróza, mrtvice, periferální vaskulární onemocnění a související poruchy. Tyto sloučeniny jsou použitelné pro léčení familiální hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, snižování aterogenních lipoproteinů, VLDL a LDL. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být použity pro léčení jistých ledvinových onemocnění včetně glomerulonefritidy, glomerulosklerózy, nefrotického syndromu, hypertenzní nefroskleróza, nefropatie. Sloučeniny obecného vzorce (I) jsou také užitečné pro léčení/prevenci rezistence na inzulín (diabetes typu II), leptinové rezistence, porušené tolerance glukózy, dýslipidemie, poruch vztahujících se k syndromu X jako je hypertenze,, obezita, rezistence na inzulín, koronární srdeční onemocnění, a další kardiovaskulární poruchy. Tyto sloučeniny mohou také být použitelné jako inhibitory aldóza reduktázy, pro zlepšení kognitivních funkcí při demenci, jako činidla při zánětech, při léčení diabetických komplikací, poruch vztahujících se k aktivaci buněk endotelu, psoriázy, polycystického vaječníkového syndromu (PCOS), zánětlivých střevních onemocněních, osteoporóze, myotoriní dystrofii, pankreatitidě, retinopatii, arterioskleróze, xanthomu a pro léčení rakoviny. Sloučeniny podle předloženého vynálezu j sou_pp_užitelný_při__l_é_č_e.ní_^aZneb.O—prjevěnci výše- -uvedených onemocnění v kombinace/ současně s jedním nebo více inhibitory HMG CoA reduktázy, hypolipidemickými/ hypolipoproteinemickými činidly jako jsou deriváty kyseliny fibrátové, kyselina nikotinová, cholestyramin, colestipol, probucol nebo jejich kombinace. Sloučeniny podle
předloženého vynálezu v kombinaci s inhibitory HMG CoA reduktázy, hypolipidemickými/ hypolipoproteinemickými činidly mohou být podávány společně nebo v takovém časovém intervalu, aby působily synergicky. Inhibitory HMG CoA reduktázy mohou být zvoleny ze souboru, zahrnujícího inhibitory, které se používají pro léčení nebo prevenci hyperlipidemie jako je lovastatin, provastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin, cerivastatin a jejich analogy. Vhodný derivát kyseliny fibrátové může být gemfibrozil, clofibrát, fenofibrát, ciprofibrát, benzafibrát a jejich analogy.
Předložený vynález se také týká farmaceutických kompozic, obsahujících sloučeniny obecného vzorce (I) , jak byly definovány výše, jejich deriváty, jejich analogy, jejich tautomerní formy, jejich stereoisomery, jejich polymorfy, jejich farmaceuticky přijatelné sole nebo jejich farmaceuticky přijatelné solváty a jeden nebo více inhibitorů HMG CoA reduktázy, hypolipidemických/ hypolipoproteinemických činidel jako jsou deriváty kyseliny fibrátové, kyselina nikotinová, cholestyramin, colestipol, probucol v kombinaci s obvyklými farmaceuticky používanými nosiči, ředidloy a podobně.
Farmaceutické kompozice mohou být v normálně používaných formách, jako jsou tablety, kapsle, prášky, sirupy, roztoky, suspenze a podobně, mohou obsahovat chuťová činidla a sladidla a pod. ve vhodných pevných nebo kapalných nosičích nebo ředidlech nebo ve vhodných sterilních médiích pro vytvoření injektovatelných roztoků
nebo suspenzi. Takové kompozice typicky obsahují od 1 do 20 %, výhodně od 1 do 10 % hmot, účinné sloučeniny a zbývající část kompozice je tvořena farmaceuticky přijatelnými nosiči, ředidly nebo rozpouštědly.
Vhodné farmaceuticky přijatelné nosiče zahrnují pevná plnidla nebo ředidla a sterilní vodné nebo organické roztoky. Účinná sloučenina je v takových kompozicích přítomna v množstvích dostatečných pro poskytnutí požadované dávky ve výše uvedeném rozmezí. Tak pro orální podávání mohou být sloučeniny kombinovány s vhodným pevným nebo tekutým nosičem nebo ředidlem pro získání kapslí, tablet, prášků, sirupů, 'roztoků, suspenzí a podobně. Farmaceutické kompozice mohou, je-li to požadováno, obsahovat další komponenty jako jsou ochucovací činidla, sladidla excipienty a podobně. Pro parenterální podávání mohou být sloučeniny kombinovány se sterilními vodnými nebo organickými médii pro vytvoření injektovatelných roztoků nebo suspenzí. Například mohu být použity roztoky v sezamovém oleji nebo podzemnicovém oleji, vodném propylenglykolu a podobně, stejně tak jako vodné roztoky vodou rozpustných farmaceuticky přijatelných adičních solí kyselin nebo solí s bázickými sloučeninami. Injektovatelné roztoky připravené tímto způsobem mohou být—-podávány intravenózně, intraperitoneálně, subkutánně nebo intramuskulárně, přičemž u člověka je výhodné intramuskulární podávání.
Sloučeniny obecného vzorce (I), jak byly definovány výše, se klinicky podávají savcům, v to počítaje člověka, buď
orálně nebo parenterálně. Podáváni cestou orální je preferováno, neboť je výhodnější a vylučuje možnou bolest a podráždění v místě . injekce. Za situací, kdy však paciant nemůže polknout léčivo nebo je narušena absorpce následná po orálním podání, ať již v důsledku nemoci nebo abnormality, je podstatné, aby látka mohla být podána parenterálně. V případě obou způsobů podávání je dávkování v rozmezí od asi 0,01 do asi 100 mg na jeden kg tělesné hmotnosti subjektu denně nebo výhodně od asi 0,01 do asi 30 mg na jeden kg tělesné hmotnosti denně, podáváno v jediné dávce nebo V rozdělených dávkách. Optimální dávkování pro jednotlivého pacienta však bude určeno osobou zodpovědnou z;a léčení, přičemž nejprve budou obecně podávány menší dávky a poté se dávka postupně zvýší pro určení nej vhodnější dávky.
Předložený vynález je dále .detáilně vysvětlen pomocí dále podávaných příkladů, které jsou uvedeny pouze jako ilustrace a nepředstavují omezení rozsahu předmětu předloženého vynálezu.
Příprava 1
Ethyl (E/Zj-3- [4-benzyloxyfenyl]-2-ethoxypropenoát
COOC2H5
BnO
OCH2CH3
Roztok triethyl-2-ethoxyfosfonoacetát, připravený způsobem podle Grell a Machieidt; Annalen. Chemie, 1996, 699, 53 (3,53 g, 13,2 mmolů) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml) byl pomalu přidán do míchané a ledem ochlazované suspenze hydridu sodného (60 % olejová disperze) (0,62 g, 25,94 mmolů) v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml) ; pod dusíkovou atmosférou. Směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 30 minut před přidáním 4-benzyloxybenzaldehydu (2,5 g, 11,79 mmolů) v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml). Směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí a byla míchána při této teplotě po dobu dalších 20 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno, byla přidána voda (100 ml) směs „byla extrahována ethylacetátem (2 x 75 ml). Spojené organické extrakty byly promývány vodou (50 ml), solným roztokem (50 ml), sušeny (Na2SO4) , filtrovány á rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím směsi ethylacetátu a petroleum etheru (2 : 8) jako vymývacího rozpouštědla pro získání sloučeniny z názvu (3,84 g, kvantitativně) ve formě oleje. ΧΗ NMR
produktu naznačilo, že se jedná 0 (76:24 = Z:E) směs
geometrických isomerů (R. A. Aitken a G. L. Thom,
Synthesis, 1989, 958).
XH NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1,25 - 1,50 (komplex, 6H) , 3,85
- 4,03 (komplex, 2H) , 4,28 (q, J= 7,0 Hz,'2H), 5,05 - 5,09 (2s, 2H, benzyloxy CH2) , 6,08 (s, 0,24H, E isomer olefinového protonu), 6, 85 - 6, 90 (komplex, 2H) , 6,99 (s,
0,76H, Z isomer) 7,33 - 7,45 (komplex, 5H) , 7,75 (d, J =
8,72 Hz, 2H).
Příprava 2
Methyl 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-ethoxypropanoát
COOCK3 oc2h5
Směs ethyl (E/Z)-3-(4-benzyloxyfenyl)-2-ethoxypropanoátu (3,84 g, 11,79 mmolů získán v přípravě 1) a hořčíkových štěpin (5,09 g, 0,21 molů) v bezvodém methanolu (40 ml) byla míchána při teplotě 25 0C po dobu 1 hodiny. Byla přidána voda (80 ml) a pH roztoku byl upraveno na 6,5 - 7,5 2 N kyselinou chlorovodíkovou. Roztok byl extrahován ethylacetátem (3 x 7 5 ml) . Organické vrstvy byly promývány vodou (50 ml), solným roztokem (50 ml), sušeny (NažSO4) a filtrovány. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku pro získání sloučeniny z názvu (3,7 g, kvantitativní výtěžek), ve formě oleje.
XH NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 1,16 (t, J = 6,97 Hz, 3H) , 2,95 (d, J = 6,55 Hz, 2H) , 3,30 - 3,38 (komplex, 1H) , 3,55 -
3,67 (komplex, 1H) , 3,69 (s, 3H) , 3, 99 (t, J = 6,64 Hz, 1H) , 5,04 (s, 2H) , 6·,. 8 9 (d, J =-8,63 Hz, 2H), 7,15 (d;-J’= 8,62 Hz, 2H), 7,31 - 7,41 (komplex, 5H) .
Příprava 3
Methyl 3-(4-hydroxyfenyl)-2-ethoxypropanoát • ··
cooch3
OCH2CH3
Suspenze methyl-3-(4-benzyloxyfenyl)-2-ethoxypropanoátu (3,7 g, 11,78 mmolů; získán v přípravě 2) a 10 % Pd-C (0,37 g) v ethylacetátu (50 ml) byla míchán při teplotě 25 °C za tlaku 60 psi vodíku po dobu 24 hodin. Katalyzátor byl odfiltrován a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím směsi ethylacetátu a petroleum etheru (2 : 8) jako vymývaciho rozpouštědla pro získání sloučeniny z názvu (2,2 g, 84 %j ve formě oleje.
NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 1,21 (t, J = 6, 97 Hz, 3H) , 2,99 (d, J = 6,37 Hz, 2H) , 3, 32 - 3, 49 (komplex, 1H) , 3,57 -
3,65 (komplex, 1H) , 3,76 (s, 3H) , 4,05 (t, J = 6,64 Hz,
1H) , 5,19 - 5,40 (bs, 1H, D2O zaměnitelný) , 6,80 (d, J = 8,44 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,39 Hz, 2H).
Příprava 4
Ethyl 3-(4-hydroxyfenyl)-2-ethoxypropanoát
HO
OCH2CH3— cooc2h5
Sloučenina z názvu (1,73 g, 61 %) byla připravena ve formě bezbarvého oleje z ethyl-(E/Z)-3-(4-benzyloxyfenyl)-2ethoxypropenoátu (3,85 g, 11,80 mmolů) získaného v přípravě hydrogenačním způsobem popsaným v přípravě 3.
NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1,12 - 1,29 (komplex, 6H) , 2,93 (d, J = 6,55 Hz, 2H) , 3,28 - 3,45 (komplex, 1H) , 3,51 -
3,68 (komplex, 1H), 3,98 (t, J = 6,55 Hz, 1H) , 4,16 (q, J =
7,15 Hz, 2H) , 5>40 (s, 1H, D2O zaměnitelný), 6,73 (d, J = 8,39 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,53 Hz,2H).
Příprava 5 ,
Ethyl 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-butoxypropanoát
Roztok ethyl-3-(4-benzyloxyfenyl)-2-hydroxypropanoátu (5,0 g.„ 16,6 mmolů) (připraven způsobem podobným způsobu v referenci WO 95/18125) v bezvodém dimethylformamidu (5 ml) byl přidán do suspenze hydridu sodného (0,1 g, 41,6 mmolů) (60 % disperze v oleji) v bezvodém dimethylformamidu (3 ml) při teplotě 0 °C a byla míchána po dobu 1 hodiny. Do výše uvedené reakční směsi byl přidán při teplotě 0 °C nbutylbromid (3,4 g, 24,0 mmolů) a míchání pokračovalo - po------dobu 10 hodin při teplotě zhruba 25 °C. Byla přidána voda Τ3ΌΊτηΓ) a směs byla extrahována ethylacetátem (2 x 50 ml) . Spojené ethylacetátové vrstvy byly promývány vodou (50 ml), solným roztokem (25 ml), sušeny (Na2SO4) , filtrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Residuum byl chromatografováno na silikagelu použitím směsi ethylacetátu a petroleum
- 69 *·»·»·· · · ·99 e
9 9 9 9 9 9 fc · ·
9 999 99999
9 9 9'9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 99
9 99 9 99 9 99 99 9 99 99
Sloučenina z názvu (0,475 g, etheru (1 : 9) jako vymývaciho rozpouštědla pro získáni sloučeniny z názvu (0,7 g, 20 %) ve formě oleje.
XH NMR (CDC13, 200 MHz): δ 0,85 (t, J = 7,38 Hz, 3H) , 1,18 - 1,40 (komplex, 5H), 1,49 - 1,58 (komplex, 2H), 2,94 (d, J = 6,74 Hz, 2H) , 3,20 - 3,33 (komplex, 1H) , 3,46 - 3,61 (komplex, 1H), 3,94 (t, J = 6,37 Hz, 1H) , 4,16 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 5,04 (s, 2H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,15 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,30 - 7,44 (komplex, 5H).
Příprava 6
Ethyl 3-(4-hydroxyfenyl)-2-butoxypropanoát ^cooc2h5
O(CH2)3CH3
%) byl připraven ve formě oleje z ethyl-3-(4-benzyloxyfenyl)-2-butoxypropanoátu (0,85 g,.2,38 mmolů) získaného v přípravě 5 způsobem analogickým .způsobu popsanému v přípravě 3.
XH NMR (CDCI3, 200 MHz) : δ 0,85 (t, J = 7,24 Hz, 3H) , 1,19
- 1,38 (komplex, 5Ή) , 1,44 - 1,58 (komplex, 2H)’,'2,”94 (d,’ J = 6,55 Hz, 2H) , 3,21 - 3,32 (komplex,___1H) ,__3_,__4.9__.r__3_,_62.
(komplex, 1H), 3,94 (t, J = 6,88 Hz, 1H), 4,16 (q, J = 7,1
Hz, 2H) , 4,99 (s, 1H, D2O zaměnitelný) , 6,73 (d, J = 8,53
Hz, 2H) , 7,09 (d, J = 8,44 Hz, 2H) .
Příprava 7 ·*. ·*φφ • · ·
Φ φ φ ·« • ·· • · · ·· Φ··
Ethyl 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-hexyloxypropanoát ιΐΧ5γΖχγΟΟΟ°2Η5
O(CH2)5CH3
Sloučenina z názvu (1,2 g, 22 %) byla připravena ve formě oleje z ethyl-3-(4-benzyloxyfenyl)-2-hydroxypropanoát (4,2 g, 14,0 mmolú) a 1-bromhexanu (3,4 g, 21,0 mmolú) způsobem analogickým způsobu popsanému v přípravě 5.
TH NMR (CDC13, 200 MHz): δ 0,86 (t, J = 5, 9 Hz, 3H) , 1,18 1,37 (komplex, 7H), 1,45 - 1,66 (komplex, 4H) , 2,94 (d, J =
6,55 Hz, 2H) , 3,22 - 3, 33 (komplex, 1H) , 3,52 - 3,64 (komplex, 1H) , 3,94 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 4,16 (q, J = 7,06 Hz, 2H), 5,03 (s, 2H), 6,89 (d, J = 8,63 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,63 Hz, 2H), 7,31 - 7,44 (komplex, 5H) .
Příprava 8
Ethyl 3-(4-hydroxyfenyl)-2-hexyloxypropanoát ^5%^\^COOC2H5
O(CH2)5CH3
Sloučenina z názvu (O77^_g7 7 6_%_)^býIa^pFíprávena ^ve Formě oleje z ethyl-3-(4-benzyloxyfenyl)-2-hexyloxypropanoátu (1,2 g, 3,1 mmolu) získaného v přípravě 7 způsobem analogickým způsobu popsanému v přípravě 3.
7Η NMR (CDC13, 200 MHz): δ 0,85 (t, J = 5,81 Hz, 3H) ,1,19
- 1,39 (komplex, 7H), 1,48 - 1,68 (komplex, 4H), 2,92(d, J = 6,74 Hz, 2H) , 3,18 - 3,39 (komplex, 1H) , 3,48 -3,62 (komplex, 1H) , 3,93 (t, J = 7,0 Hz, 1H) , 4,16 (q, J =7,06
Hz, 2H) , 4,85 (s, 1H, D2O zaměnitelný), 6,73 (d, J =8,53
Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,31 Hz, 2H).
Příprava 9
Ethyl (E/Z)-3-[4-(2-bromethoxy)fenyl]-2-ethoxypropenoát Br\x^0
Sloučenina z názvu (4,0 g, 66 %) byla připravena ve formě oleje s poměrem 45:55 E:Z isomerů (jak bylo změřeno pomocí XH NMR) z 4-(2-bromethoxy)benzaldehydu (4,0 g, 17,4 mmolu) a5 triethyl-2-ethoxyfosfonoacetátu (5,61 g, 20,89 mmolu) způsobem analogickým způsobu popsanému v přípravě 1.
1H NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 1,17 a 1,42 (6H, E a Z triplety; isomerní -OCH2CH3 a OCH2-CH3) , 3, 62 - 3, 72 (komplex, 2H) ,
3,90 - 4,28 (komplex, 2H), 4,30 -4,37 (komplex, 4H), 6,09 (s, 0,45H, olefinový proton E isomerů), 6,85 a 6,92 (2H, d a d, J = 8,67 Hz a 8,7 Hz), 6,98 (s, 0,55H,__Z___isomer olefinového protonu), 7,16 a 7,78 (d a d, kombinované 2H, J = 8,63 Hz a 8,72 Hz). .
Příprava 10
Ethyl-3-[4-(2-bromethoxy)fenyl]-2-ethoxypropanoát Br^X 0
oc2h5 cooc2h5
Sloučenina z názvu (4,0 g, 80 %) byla připravena ve formě bezbarvého oleje z ethyl-(E/Z)-3-[4-(2-bromethoxy)fenyl]-2ethoxypropenoátu (5,0 g, 14,5 mmolů) získaného v přípravě 9 použitím H2 / 10 % Pd-C (4 g) v dioxanu jako rozpouštědla způsobem analogickým způsobu popsanému v přípravě 3..
XH NMR (CPCI3, '200 MHz): δ 1,12 - 1,30 (komplex, 6H) , 2,95 Cd, J = 6,64 Hz, 2H) , 3,25 - 3,45 (komplex, 1H) , 3,56 -
3,68 (komplex, 3H), 3,96 (t, J = 6,65 Hz, 1H) , 4,16 (q, J =
7,1 Hz, 2H) , 4,27 (t, J = 6,3 Hz, 2H)., 6,81 (d, J = 8,67
Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,63 Hz, 2H) .
Příklad 1
Ethyl-(E/Z)-3-[4-[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxypropenoát
Sloučenina z názvu byl získán jako 1:1 směs E:Z isomerů (1,46 g, kvantitativně) ve formě sirupovité kapaliny z.4[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxy]benzaldehydu (1,08 g, 3,11
mmolů) a triethyl-2-ethoxyfosfonoacetátu (W. Grell & H. Machleidt, Annalen Chemie, 1966, 699, 53) (1,0 g, 3,73 mmolů) způsobem analogickým způsobu popsanému v přípravě 1.
XH NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1,15 -1,43 (komplex, 6H), 3,89 4,03 (komplex, 2H), 4,11 - 4,17 (komplex, 2H) , 4,30, 4,33 (kombinované, 4H, -CH2CH2-singlety) , 6,07 (s, 0,5H, olefinový proton E isomeru), 6,80 - 7,10 (komplex, 6,5H),
7,14 - 7,20 (komplex, 4H), 7,73 (d, J = 8,39 Hz, 2H).
Příklad 2
Ethyl (E/Z)-3-[2-(fenothiazin-10-yl)methylbenzofuran-5-yl ]2-ethoxypropenoát:
Sloučenina z názvu byl získán ve formě směsi E:Z isomerů (38: 62) (jak bylo změřeno pomocí XH NMR) (1,5 g, 100%) ve formě bezbarvé kapaliny z 5-formyl-2-(fenothiazin-10yl)methylbenzofuranu (l,14g, 3,2 mmolů) způsobem analogickým způsobu popsanému v přípravě 1______________._________ 4H NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 1,23 - 1,45 (komplex, 6H) , 3,55
- 3,78 (komplex, 1H) , 3,88 - 4,19 (komplex, 1H) , 4,22 4,35 (komplex, 2H), 5,14 (s, 2H), 6,18 (s, 0,38H, olefinový ♦ 4 · 4 4 4 4 · 4 44 4
4 4 4 4 4 44
9 9 9 9 · 9 9 99
44 4 4 4 444
4 9 9 9 99
999 999 9999 99999 proton E isomeru), 6,47 a 6,54 (kombinované, 1H) , 6,78 -
7,12 (komplex, 8,62H), 7,37 - 7,48 (komplex, 1H) , 7,71 (d, J = 7,57 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H).
Příklad 3
Ethyl (E/Z)-3- [4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxypropenoát
Sloučenina z názvu (14,4 g, 76%) byla získána ve formě směsi E:Z isomerů (36 : 64) (jak bylo změřeno pomocí TH NMR) ve formě bílé pevné látky z 4-[2-(fenoxazin-10yl)ethoxy]benzaldehydu (14,0 g, 42,3 mmolů) způsobem analogickým způsobu popsanému v přípravě 1.
Teplota tání: 110 -112 °C.
XH NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1,16 a 1,38 (kombinované, 6H, isomerický -OCH2CH3 tripletové signály), 3,89 - 4,05 (komplex, 4H) , 4,14 - 4,31 (komplex, 4H) , 6,06 (s, 0,36H, olefinový proton E isomeru), 6,66 - 6,95 (komplex, 10,64H),
7,75 (d, J = 8,76 Hz, 2H).
Příklad 4 (±) Methyl 3-[4-[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]]-2ethoxypropanoát
Sloučenina z názvu (1,3 g, 94 %) byla připravena ve formě gumovité kapaliny z ethyl-(E/Z)-3-[4-[2-(fenothiazin-10yl)ethoxy]fenyl]-2-éthoxypropenoátu (1,43 g, 3,10 mmolů) získaného v příkladu 1 způsobem analogickým způsobu popsanému v přípravě 2.
’Η NMR (CDC13, 200 MHz) : δ 1,15 (t, J = 7,00 Hz, 3H) , 2,93 (d, J = 6,64 Hz, 2H), 3, 33 - 3, 42 (komplex, 1H) , 3,52 3,63 (komplex, 1H) , 3,69 (s, 3H) , 3,97 (t, J = 6,20 Hz,
1H) , 4,29 (s, 4H) , 6,81 (d, J = 8,62 Hz, 2H) , 6,92 - 6,96 (komplex, 4H), 7,12 - 7,22 (komplex, 6H) .
Příklad 5 (±) Methyl-3-[2-(fenothiazin-10-yl)methylbenzofuran-5-yl]2-ethoxypropanoát
Sloučenina z názvu (1,0 g, 68
%) byl připraven ve formě ·· ····
gumy z ethyl-(E/Z)-3-[2-(fenothiazin-10yl)methylbenzofuran-5-yl]-2-ethoxypropenoátu (1,5 g, 3,0 mmolů) získaného v příkladu 2 způsobem analogickým způsobu popsanému v přípravě 2.
NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1,16 (t, J = 7,00 Hz, 3H), 3,07 (d, J = 6,55 Hz, 2H) , 3,30 - 3, 49 (komplex, 1H) , 3,56 -
3,68 (komplex, 1H), 3,70 (s, 3H), 4,05 (t, J = 6,3 Hz, 1H) ,
5,13 (s, 2H), 6,48 (s, 1H), 6,79 - 7,48 (komplex, 11H).
Příklad 6 (+) Methyl 3-[4—[2—(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]]-2ethoxypropanoát
Způsob A
Sloučenina z názvu (0,68 g, 52 %) byla připravena ve formě bílé pevné látky z ethyl-(E/Z)-3-[4-[2-(fenoxazin-10yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropenoátu (1,3 g, 2,9 mmolů) získaného v příkladu 3 způsobem podobným způsobu, popsanému v přípravě 2,
Teplota tání: 88 - 90 °C.
XH NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1,16 (t, J = 6,92 Hz, 3H) , 2,96
(d, J = 6,64 Hz, 2H) , 3,22 3,66, (komplex, 1H) , 3,68(s,
1H) , 4,18 (komplex, 4H),6,55 (d, J = 8,63 Hz, 2H).
3,40 (komplex, 1H), 3,51 3H) , 4,00 (t, J = 7,0 Hz,
- 6,89 (komplex, 10H),7,12
Způsob B.
Směs 2-(fenoxazin-10-yl)ethyl-methansulfonátu (1,75 g, 5,0 mmolů), methyl-3-(4-hydroxyfenyl)-2-ethoxypropanoátu (1,5 g, 0,68 mmolů) získaného v přípravě 3 a uhličitanu draselného (3,16 g) v bezvodém dimethylformamidu (20 ml) byla míchána po dobu 12 hodin při teplotě 80 °C. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí (přibližně 25 °C) .
Byla přidána voda (30 ml) a směs byla extrahována ethylacetátem (2 x 50 ml) . Spojené organické extrakty byly promývány vodou (50 ml), sušeny (Na^SOJ a odpařeny. Residuum bylo chromatografováno použitím směsi ethylacetátu a petroleum etheru (1 : 9) pro získání sloučeniny .z názvu (1,15 g, 47 %) ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání: 89 - 90 °C.
1H NMR data se shodují s hodnotami pro požadovaný produkt (viz výše).
Příklad 7 (±) Ethyl-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]] -2ethoxypropanoát ·· ··« ·
COOC2H5 '2^5
Způsob A
Do roztoku ethyl-(E/Z)-3-[4-[2-(fenoxazin-10yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropenoátu (1,0 g, .2,24 mmolů) získaného v příkladu 3 v dioxanu (50 ml) bylo přidáno 10 % Pd-C (0,25 g) a směs byla míchána při teplotě 25 °C za . tlaku 60 psi vodíku po dobu 24 hodin. Po uplynutí této doby byla reakční směs filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Residuum bylo rozetřeno s petroleum etherem pro získání sloučeniny z názvu (0,96 g, 96 %) ve formě bílé pevné látky. >
Teplota tání: 51 - 53 °C.
NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1,12 - 1,27 (komplex, 6H) , 2,94 (d, J = 6,31 Hz, 2H) , 3,26 - 3,41 (komplex, 1H) , 3,52 -
3,75 (komplex, 1H), 3,96 (t, J = 6,64 Hz, 2H), 4,10 - 4,28 (komplex, 5H) , 6, 55 - 6,92 (komplex, 10H) , 7,16 (d, J -
8,39 Hz, 2H).
_______Způs_ob_ B______________________________________________i_______.____
Sloučenina z názvu (0,55 g, 75 %) byla připravena ve formě bílé pevné látky z 2-(fenoxazin-10-yl)ethyl methansulfonátu (0,5 g, 1,63 mmolů) a ethyl-3-(4-hydroxyfenyl)-2- 79 • ·· ethoxypropanoátu (0,46 g, 1,9 mmolů) získaného v přípravě 4 způsobem, podobným způsobu popsanému v příkladu 6 (Způsob
B) .
Teplota tání: 52 - 53 °C.
1H NMR data se shodují s hodnotami pro požadovaný produkt (viz výše).
Způsob C
Do suspenze hydridu sodného (60 % disperze v oleji) (0,098 g, 4,0 mmolů) v bezvodém dimethyl formami du (3 ml) byl přidán roztok fenoxazinu (0,3 g, 1,6 mmolů) v bezvodém dimethylformamidu (5 ml) při teplotě 0 °C pod dusíkovou atmosférou a směs byla míchána po dobu 30 minut při teplotě zhruba 25 °C. Do výše uvedené reakční směsi byl přidán při teplotě 0 °C roztok ethyl-3-[4-(2-bromethoxy)fenyl]-2ethoxypropanoátu (0,85 g, 2,4 mmolů) získaného v přípravě 10 v bezvodém dimethylformamidu (5 ml) a míchání pokračovalo po dobu dalších 10 hodin při teplotě zhruba 25 °C. Byla přidána voda (40 ml) a směs byla extrahována ethylacetátem (2 x 30 ml) . Spojené organické extrakty byly promývány vodou (25 ml), solným roztokem (25 ml) , sušeny (Na2SO4) , filtrovány a odpařeny. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím směsi ethylacetátu a petroleum etheru (1:9) jako vymývacího rozpouštědla pro získání sloučeniny z názvu (0,3 g, 40 %) ve formě bezbarvé pevné látky.
Teplota tání: 52 - 53 °C.
1H NMR data se shodují s hodnotami pro požadovaný produkt (viz výše).
• ♦ ·*· ♦ 9 ·· . 1«
• a e e e φ « ' · ♦
e β 9 β · • ·
• • • · • · φ · «
• • • 9 ·
·· ··· ··« ·· ·
Příklad 8 (+) Ethyl-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2hydroxypropanoát
Sloučenina z názvu (1,06 g,
3 %-) byla připravena ve formě bledě žluté methansulfonátu kapalíny (1,8 g, ,z 2-(fenoxazin-10-yl)ethyl
5,9 mmolů) a · ethyl-3-(4- hydroxyfenyl)-2-hydroxypropano.átu (.1,36 g,
6,49 mmolů) způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 6 (Způsob ]H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1,29 (t, J =6,96 Hz, 3H) , 2,85 - 3,12 (komplex, 2H), 3,92 (bs, 2H), 4,10 - 4,27 (komplex, 4H) , 4,39 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 6,68 - 6,89 (komplex, 10H) ,
7,13 (d, J = 8,39 Hz, 2H) . OH proton je příliš široký, aby mohl být pozorován.
Příklad 9 (+) _ Ethyl-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2butoxypropanoát
• · · · o • · e
Sloučenina z názvu (0,25 g, 53 %) byla připravena ve formě bezbarvé kapaliny z 2-(fenoxazin-10-yl)ethyl methansulfonátu (0,3 g, 0,98 mmolů) a ethyl-3-(4hydroxyfenyl)-2-butoxypropanoátu (0,26 g, 0,97 mmolů) získaného v přípravě 6 způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 6 (Způsob B).
NMR (CDCI3, 200 MHz) : δ 0,92 (t, J - 6,40 Hz, 3H) , 1,21
- 1,39 (komplex, 5H), 1, 45 - 1,58 (komplex, 2H), 2,94 (d, J = 6,32 Hz, 2H) , 3,24 - 3,31 (komplex, 1H) , 3,50 - 3,57 (komplex, 1H) , 3,94 (t, J = 6,13 Hz, 1H) , 4,13 - 4,23 (komplex, 6H), 6,61 - 6,84 (komplex, 10H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 2H).
Bříklad 10
Éthyl-3-[4-[,2-(fenoxažin-10-yl)ethoxy]fenyl]]-2hexyloxypřopanoát
Sloučenina z názvu (0,52 g, 53 %) byla připravena ve formě bledě žlutého oleje z 2-(fenoxazin-10-yl)ethyl methansulfonátu (0,6 g a 1,97 mmolů) a ethyl-3-(4hydroxyfenyl)-2-hexyloxypropanoátu (0,70 g, 2,4 mmolů) získaného v přípravě 8 způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 6 (Způsob B).
XH NMR (CDC13, 200 MHz): δ 0,85 (t, J = 6,00 Hz, 3H) , 1,20 - 1,27 (komplex, 7H), 1,48 - 1,57 (komplex, 4H), 2,94 (d, J = 6,00 Hz, 2H) , 3,21 - 3,30 (komplex, 1H) , 3,52 - 3,56 (komplex, 1H) , 3, 90 - 3, 99 (komplex, 3H) , 4,13 - 4,22 (komplex, 4H) , 6, 60 - 6, 83 (komplex, 10H) , 7,15 (d, J =
8,62 Hz, 2H).
Příklad 11
3-(4-[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxy[fenyl]-2- ethoxypropanová kyselina
roztoku (±) methyl-3-[4-[2-(fenothiazin-10yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoátu (7,5 g, 16,70 mmolů) získaného v příkladu 4 v methanolu—(50 ml) byl přidán vodný--------- % hydroxid sodný (20 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě zhruba 25 °C po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a residuum bylo okyseleno 2 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahováno ethylacetátem (2 x
100 ml) . Spojené ethylacetátové extrakty byly promývány vodou (50 ml), solným roztokem (50 ml), sušeny (Na2SO4), filtrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím směsi dichlormethanu a methanolu (9 : 1) jako vymývacího rozpouštědla pro získání sloučeniny z názvu (6,0 g, 83 %) ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání: 79 -82 °C.
NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 1,18 (t, J = 6,80 Hz, 3H), 2,88 - 3,11 (komplex, 2H), 3,39 - 3,64 (komplex, 2H), 4,06 (dd, J =9,2 a 4,3 Hz, 1H), 4,30 (s, 4H), 5,36 - 5,98 (bs, 1H, D2Q zaměnitelný), 6,80 - 7,02 (komplex, 6H) , 7,12 - 7,21 (komplex, 6H).
Příklad 12 (±) 3-[4-[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]]-2ethoxypropanová kyselina, sodná sůl
Směs (±)
3-[4-[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2 ethoxypropanové kyseliny (0,3 g, 0,689 mmolů) získané v příkladu 11 a methoxidu sodného (0,041 g, 0,758 mmolů) v methanolu (5 ml) byla míchána při teplotě zhruba 25 °C po dobu 2h. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a residuum bylo rozetřeno bezvodým etherem (3 x 10 ml). Separovaná pevná látka byla filtrována, promývána bezvodým etherem (2x5 ml) a sušena nad P2O5 za sníženého tlaku pro získání sloučeniny z názvu (0,25 g, 89 %) ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání: 188 - 191 °C.
rH NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 1,04 (t, J = 6,90 Hz, 3H) ,
2,71 - 2,89 (komplex, 1H), 2,90 - 3,06 (komplex, 1H) , 3,16 - 3,30 (komplex, 1H) , · 3, 36 - 3,54. (komplex, 1H), 3,88 -
3,91 (komplex, 1H), 4,21 (s, 4H) , 6,72 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 6,, 89 - 6, 99 (komplex, 4H) , 7,05 - 7,21 (komplex, 6H) .
Příklad 13 (+) 3-[2- (Fenothiazin-10-yl)methylbenzofuran-5-yl]-2ethoxypropanová kyselina
S1 oučenina 7. názvu (0,8 g,—8 3 %j—byla připravena ve formě bílé pevné látky z (±) methyl 3-[2-(fenothiazin-10yl)methylbenzofuran-5-yl]-2-ethoxypropanoátu (1,0 g, 2,0 mmolů) získaného v příkladu 5 11.
Teplota tání: 120 - 121 °C. COOH proton je příliš široký, kv : · & U.:
··
aby mohl být pozorován.
XH NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 1,15 (t, J = 6,95 Hz, 3H) , 3,00 - 3,26 (komplex, 2H), 3,40 - 3,68 (komplex, 2H), 4,08 (t, J = 4,47 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H) , 6,46 (s, 1H) , 6,77 -7,40 (komplex, 11H).
Příklad 14 (±) 3-[2-(fenothiazin-10-yl)methylbenzofuran-5-yl]-2ethoxypropanová kyselina, sodná sůl .OCH2CH3 ‘COONa
Sloučenina z názvu (0,12 g, 67 %) byla připravena ve formě bílé pevné látky z ( + ) 3-[2-(fenothiazin-10yl)methylbenzofuran-5-yl]-2-ethoxypropanové kyseliny (0,16 g, 0,38 mmolů) získané v příkladu 13 způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 12.
Teplota tání: 258 - 261 °C.
Ί1 NMR (CDCI3, 200 MHz) δ 0,95 (t, J = 6,97 Hz, 3H) , 2,62 -
2,80 (komplex, 1H), 2,89 - 3,02 (komplex, 1H), 3,06 - 3,18 (komplex, 1H) , 3,22 - 3,31 (komplex, 1H) , 3,50 - 3,61 (komplex, 1H) , 5,25 (s, 2H) , 6,64 (s, 1H) , 6,90 - 7,39 (komplex, 11H).
Přiklad 15
3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2- ethoxypropanová kyselina
Sloučenina z názvu (5,4 g, 77 %) byla připravena ve formě bílé · pevné látky z (±) methyl 3-[4-[2-(fenoxazin-10yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoátu (7,5 g, 16,8 mmolů) získaného v příkladu 6 způsobem, podobným způsobu, popsanému v příkladu 11.
Teplota tání: 90 - 92 °C.
1H NMR (CDC13,' 200 MHz) : δ 1,19 (t, J = 7,00 Hz, 3H), 2,90 - 3,18 (komplex, 2H) , 3,41 - 3,62 (komplex, 2H) , 3,90 -
4,10 (komplex, 3H), 4,18 (t, J = 6,20 Hz, 2H) , 6,58 - 6,89 (komplex, 10H), 7,16 (d, J = 8,40 Hz, 2H) .
COÓH proton je příliš široký, aby mohl být pozorován.
Příklad 16 (+) 3-[4-[2-(fenoxazin-ÍO-yljethoxy]féhýT]T~2ethoxypropanová kyselina, sodná sůl ·· ···♦ '· · ·
COONa och2ch3
Sloučenina z názvu (0,27 g, 85 %) byla připravena ve formě bílé pevné látky z (±) 3-[4-[2-(fenoxazin-10yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny (0,3 g, 0,72 mmolů) získané v příkladu 15 způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 12.
Teplota tání: 194 -202 °C.
XH NMR (CDC13, 200 MHz): δ 0,92 (t, J = 6,97 Hz, 3H) , 2,65 - 2,82 (komplex, 1H) , 2,96 - 3,14 (komplex, 2H) , 3,31 3,41 (komplex, 1H) , 3,7.0 - 3,90 (komplex, 3H) , 3, 94 - 4,04 (komplex, 2H) , 6, 47 - 6,74 (komplex, 10H) , 7,05: (d, J =
8,30 Hz, 2H). ‘
Příklad 17 (+) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]]-2hydroxypropanová kyselina
O.
COOH
Sloučenina z názvu (0,40 g, hnědé kapaliny
%) byla připravena ve formě ethyl-3-[4-[2-(fenoxazin-10• 9 yl)ethoxy]fenyl]-2-hydroxypropanoátu (0,6 g, 1,43 mmolů) získaného v příkladu 8 způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 11.
NMR (CDC13, 200 MHz) δ 2,75 (bs, 1H, D20 zaměnitelný),
2,86 - 3,23 (komplex, 2H) , 3,85 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 4,18 (t, J = 5,90 Hz, 2H) , 4,47 (komplex, 1H) , 6,58 - 6, 89 (komplex,. 10H) , 7,17 (d, J = 8,63 Hz, 2H) . COOH proton je příliš široký, aby mohl být pozorován.
Příklad 18 ( + )' 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl) ethoxy] fenyl] ]-2butoxypropanová kyselina
Sloučenina z názvu (0,13 g, 69 %) byla připravena ve formě krémově zbarvené pevné látky z (±) ethyl-3-[4-[2(fenox?.:·:ίη -1 0-yl) ethoxy] fenyl ] -2-h'.itoxypropancátu. (!, 2 g( 0,42 mmolů) získaného v příkladu 9 způsobem analogickým způsobu popsanému v pří kladu 11.--—_______________________
Teplota tání: 84 - 88 °C.
7H NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 0,88 (t, J =-= 7,50 Hz, 3H) , 1,26
- 1,47 (komplex, 2H), 1,47 - 1,56 (komplex, 2H) , 2,87 ····
3,16 (komplex, 2H), 3, 35 - 3, 58 (komplex, 2H) , 3,88 - 4,08 (komplex, 3H) , 4,15 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 6,65 - 6,86 (komplex, 10H), 7,15 (d, J = 8,63 Hz, 2H).
COOH proton je příliš široký, aby mohl být pozorován.
Příklad 19 (±) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]]-2butoxypropanová kyselina, sodná sůl
Sloučenina z názvu (0,07 g, 83 %) byl připraven ve formě krémově zbarvené hygroskópícké pevné látky z (±) 3—[4—[2— (fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-butoxypropanové kyseliny (0,08 g, 0,178 mmolů) získané v příkladu 18 způsobem, podobným způsobu popsanému v příkladu 12.
XH NMR (DMSO-de, 200 MHz): δ 0,78 (t, J = 7,28 Hz, 3H) , 1,19 - 1,52 (komplex, 4H), 2,72 - 3,02 (komplex, 2H), 3,45 - 3,67 (komplex, 2H), 4,01 (bs, 3H) , 4,18 (bs, 2H) , 6,61 -
6,89 (komplex, 8H), 7,10 - 7,24 (komplex, 4H).
Příklad 20 (±) 3-(4-(2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]]-2hexyloxypropanová kyselina
--- .4,..
*· • 9·,··
COOH
O(CH2)5CH3
Sloučenina z názvu (0,10 g, 23 %) byla získána ve formě sirupovité kapaliny z (±) ethyl-3-[4-[2-(fenoxazin-10yljethoxy]fenyl]-2-hexyloxypropanoátu (0,46 g, 0,96 mmolů) získaného v příkladu 10 způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 11.
XH NMR (CDC13, 200 MHz)': δ 0,86 (t, J = 6,00 Hz, 3H) , 1,18. - 1,30 (komplex, 4H) , 1,42 - 1, 80 (komplex, 4H) , 2,88 3,18 (komplex, 2H), 3,32 - 3,60 (komplex, 2H) , 3,89 - 4,09 (komplex, 3H) , 4,16 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 6,58 - 6, 89 (komplex, 10H), 7,14 (d, J = 8,63 Hz, 2H).
COOH je příliš široký, aby mohl být pozorován.
Příklad 21 [(2R)-N(1S)]-3-[4-[2- (fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]]-2ethoxy-N-(2-hydroxy-l-fenylethyl)propanamide (21 a)
21a [[(2R)-N(1S)]—3—[4—[2—(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxy-N-(2-hydroxy-l-fenylethyl)propanamid (21b)
Do ledem chlazeného roztoku (±) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny (1,2 g, 2,9 mmolů) získané v příkladu 15 a triethylaminu (0/48 g, 5,8 mmolů) v bezvodém dichlormethanu (25 mi) byl přidán pivaloylchlorid (0,38 g, 3,19 mmolů) a směs byla míchána po dobu 30 minut při teplotě 0 °C. Do výše uvedené .reakční směsi byla při teplotě 0 °C přidán směs (S)-2-fenylglycinolu (0,39 g, 2,9 mmolů) a triethylaminu (0,58 g, 5,8 mmolů) v dichlormethanu (20 ml) a míchání pokračovalo po dobu dalších 2 hodin při teplotě 25 °C. Byla přidána voda (50 ml) a směs byla extrahována dichlormethanem (2 x 50 ml). Organické extrakty byly promýván vodou (2 x 25 ml), solným roztokem (25 ml), sušeny (Na2SO4) a odpařeny. Residuum bylo .chromatografovánó na silikagelu použitím gradientu 40 - 60 % ethylacetátu v petroleum etheru jako vymývaciho rozpouštědla pro získání nejprve diastereomeru předběžně.oznáčenéhO^jako-Í2R,N(1S)]
3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy-N-(2hydroxy-l-fenylethyl)propanamid (0,55 g, 35 %), (21 a) následovaného [2S-N(18)]-3-[4-[2-(fenoxazin-10yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy-N-(2-hydroxy-l92
·· · fenylethyl)propanamidem (0,5 g, 32 %) (21b).
21a: Teplota tání: 126 - 128 °C.
[a]D 25 = + 24,6 (c = 1,0 %, CHC13) NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1,16 (t, J = 7,20 Hz, 3H) , 2,50 (bs, 1H, P2O zaměnitelný), 2,92 - 3,20 (komplex, 2H), 3,52 (q, J = 7,05 Hz, 2H) , 3,72 (bs, 2H) , 3,99 (komplex, 3H) , 4,21 (t, J = 6,64 Hz, 2H), 4,98 - 5,01 (komplex, 1H), 6,64
- 6,70 (komplex, 5H), 6, 73 - 6, 89 (komplex, 4H) , 7,03 (d, J = 7,15 Hz, 1H), 7,18 - 7,29 (komplex, 4H), (J = 7,32 - 7,39 komplex, 3H).
CONH je příliš, široký, aby mohl být pozorován.
21b: Teplota tání: 139-141°C. , [a]D 25 = -13,3 (c, 1,00 %, CHCI3) XH NMR (CPCI3, 200 MHz): δ 1,18 (t, J = 6,96 Hz, 3H) , 2,05 (bs, 1H, p2O zaměnitelný) , 2,80 - 3,14 (komplex, 2H), 3,54 <(q, J = 7,00 Hz, 2H) , 3,85 (bs, 2H) ,. 3,97 (komplex, 3H) ,
4,14 (t, J -.6,23 Hz, 2H), 4,92 - 5,01 (komplex, 1H) , 6,62
- 6, 85 (komplex, 9H), 7, 02 - 7,20 (komplex, 5H) , 7,26 -
7,30 (komplex, 3H).
CONH je příliš široký, aby mohl být pozorován.
Příklad 22 _I+J 3-[4-[2-(Fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl)-2ethoxypropanová kyselina ;‘ ‘
· «· ♦«·
O
COOH
H OC2H5
Roztok [2R diastereomer, N(1S) ]-3-[4-[2-(fenoxazin-10yl)ethoxy]-fenyl]-2-ethoxy-N-(2-hydroxy-lfenylethyl)propanamidu (0,45 g, 0,84 mmolů) získaného v příkladu 21a ve směsi 1M kyseliny sírové (17 ml) a směsi dioxane/voda (1 : 1, 39 ml) byla zahřívána při teplotě 90 °Cpo dobu 88 hodin. pH směsi byla upraveno na 3,0 přidáním vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs byla extrahována ethylacetátem (2 x 25 ml) a organický extrakt byl promýván vodou (50 ml), solným roztokem (25 ml), sušen (Na2SO4) a odpařen. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím gradientu 50 - 75 % ethylacetátu v petroleum etheru pro získání sloučeniny z názvu (0,2 g, 57 %) ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání: 77 - 78 °C.
[a]D 25 = + 12,1 (c = 1,0 %, CHC13) XH NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 1,43 1,85 (bs, 1H, D2O zaměnitelný), 2,86 - 3,14 (komplex, 2H), 3,4 0 - 3,67 (komplex, 2H) , 3, 90 - 4,08 ~Ckomplěx,~JH )“^47Γ5 (t, J = 6,65 Hz, 2H), 6, 59 - 6, 83 (komplex, 1OH) , 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
Příklad 23 • · · ·· ··· • · · · · · ««
(-) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxypropanová kyselina
COOH
H* OCH2CH3
Sloučenina z názvu (0,19 g, 54 %) byla připravena ve formě bílé pevné látky z diastereomeru [(2S-N(1S)]-3-[4-[2(fenoxazin-lO-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy-N-(2-hydroxy-lfenylethyl)propanamidu (0,45 g, 0,84 mmolů) získaného v příkladu 21b způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 22.
Teplota tání: 89-90 °C, [a] D 25 = -12,6 (c = 1,0 %, CHC13) XH NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1,16 (t, J - 7,02 Hz, 3H) , 1,42 - 1,91 (bs, 1H, D2O zaměnitelný), 2,94 - 3,15 (komplex,
2H) , 3,40 - 3, 65 (komplex, 2H), 3,86 - 4,06 (komplex, 3H),
4,15 (t, J = 6,65 Hz, 2H), 6,63 - 6,83 (komplex, 10H), 7,13 (d, J = 8,54 Hz, 2H).
Příklad 24 (±) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2~ě ťho xýp řbpandva kyše řina, ~ clř aseTnás ůT ““ ““ ' J ' - 95
·· 9 99 99 9
e 4 99 ¢.. 9 9 9 9 9
• • 9 99 9 9 9 9 9
'· • 9 9 9 9 9 9 9 9
• • 9 9 9 9 9 •
·· 999 999 9999 99
Směs (±) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxypropanové kyseliny (0,3 g, 0,72 mmolů) získané v přikladu1 15 a terč.- butoxidu draselného (88 mg, .0,72 mmolů) v methanolu (5 ml) byla míchána při teplotě zhruba 25 °C po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a residuum bylo rozetřeno bezvodým etherem (3 x 3 ml). Rozpouštědlo bylo odstraněno usazováním a další stopy etheru byly odstraněny a látka byla sušena za sníženého tlaku pro získání sloučeniny z názvu (0,25 g, 76 %) ve formě hygroskopické pevné látky.
XH NMR (CDC13, 200 MHz): δ 0, 96 1,03. (t, . J = 6,82 Hz,
3H), 2,55 - 2,65 (m, 3H) , 2,81 -2,90 (m, 1H) , 3,10 - 3,40 (t, J = 7,05 Hz , 1H) , 4,01 - 4,07 (t, J =5,30 Hz, 2H) , 4,18 - 4,23 (t, J = 5,30 Hz, 2H), 6,60 - 7,00 (m, 10H), 7,1 (d, J = 8,30 Hz, 2H).
Příklad 25 (-) 3-[4-(2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl)-2ethoxypropanová kyselina, hořečnatá sůl
Do roztoku (-) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxypropanové kyseliny (0,3 g, 0,72 mmolů) získané v příkladu 23 v methanolu (10 ml) byl přidán hydroxid horečnatý (20 mg, 0,345 mmolů). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí přibližně 25 °C po dobu 72 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a residuum bylo rozetřeno s diethyletherem a dekantováno pro získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (280 mg, 90 %).
Teplota tání: 300 °C (dekomp).
[a]D 25 = - 31,0 (c = 1,0 %, CHC13) XH NMR (CD3OD, 200 MHz): δ 1,10 (t, J = 7,00 Hz, 3H) , 2,80 (dd, J = 8,39 Hz, 14Hz, 1H) , 3,0 (dd, J = 3,83 Hz, 1H) , 3,20 - 3, 40 (m, 1H) , 3, 50 - 3,70 (m, 1H) , 3,80 - 3,90 (m, 1H), 3,99 (t, J = 5,90 Hz, 2H), 4,20 (t, J = 5,90 Hz, 2H) , 6, 54 - 6, 90 (m, 6H) , 7,16 (d, J = 8,50 Hz, 2H) .
Příklad 26.
(±) ' ~ ......... 3-[4-[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxypropanová kyselina, argininová sůl • · · · ··
η^ΝΗ2
ΝΗ
Směs (±) 3-[4-[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl-2ethoxypropanové kyseliny (50 mg, 0,115 mmolů) získané v příkladu 11 a argiňinu (20 mg, 0,115 mmolů) v methanolu (3,0 ml) byla míchána po dobu 14 hodin při teplotě 30 °C. Methanol byl odstraněn za sníženého tlaku a zbývající hmota ? byla;rozetřena s etherem pro získání sloučeniny z názvu ve
- formě bílé pevné látky (62 mg, 88 %) .
Teplota tání: 178 °C.
XH NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 1,08 (t, J = 6,90 Hz, 3H) ,
1,72 - 1,84 (m, 4H), 2,86 - 2,90 (m, 2H), 3,16 - 3,30 (m, 4Ή) , 3,52 - 3,56 (m, 2H) , 3,68 - 3, 91 (m, 2H) , 4,28 (s, 4H) , 6,70 (d, J = 8,66 Hz, 2H) , 6,74 - 6, 96 (m, 2H) , 7,00 7,23 (m, 8H).
Příklad 27 ( + ) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxypropanová kyselina, argininová sůl
Roztok L-argininu (41,5 mg, 0,23 mmolů) ve vodě (0,25 ml) byl přidán do míchaného roztoku (+) 3-[4-[2-(fenoxazin-10yl)ethoxy]fenyl-2-ethoxypropanové kyseliny (100 mg, 0,23 mmolů), získané v příkladu 22, v ethanolu (1 ml) při teplotě okolí, přibližně 25 °C. Reakční směs byla intenzívně míchána po dobu 16 hodin při téže teplotě. Precipitované pevné látky byly filtrovány a sušeny za sníženého tlaku pro získání sloučeniny z názvu (110 mg, 78 %).
Teplota tání: 196-198 °C.
[a] D 25 = + 24,0 (c = 0,5 %, CHC13)
NMR (CD3OD, 200 MHz): δ 1,04 - 1,11 (t, J = 7,06 Hz,
3H) , 1,71 - 1,87 (m, 4H). 2,78 - 2,90 (m, 2H), 3,18 - 3,26 (m, 3H), 3,54 - 3,58 (m, 2H) , 3, 75 - 3,85 (m, 1H) , 3,96 4,01 (t, J = 5,81 Hz, 2H), 4,17 - 4,23 (t, J = 5,82 Hz,
2H) , 6, 60 - 6, 82 (m, 10H) , 7,15 - 7,19 (d, J = 8,40 Hz,
2H) .
Příklad 28 (-) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxypropanová kyselina, argininová sůl
ses • · · • ο ο
νη-^-νη2
ΝΗ
Směs (-)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxypropanové kyseliny získané v příkladu 23 (104,3 mg,
0,24 mmolú) a L-argininu (43,3 mg, 0,25 mmolu) ve směsi ethanóli (2,5 ml) a vody (0,15 ml) byla míchána po dobu 24 hodin při teplotě okolí. Vzniklý bílý precipitát byl filtrován a pevná látka byla promývána bezvodým etherem (10-15 ml) pro získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (100 mg, 67,7 %) .
Teplota tání: 145 -147 °C, [a]D 25 = -24 (C = 0,545%, MeOH)
1H NMR (DMSO-dg) : δ 1,10 (t, J = 7,06 Hz, 3H) , 1,72 - 1,86
(m, 4H), 2,81 - 2,92 (m, 2H), 3,19 - 3,25 (m, 3H), 3,56 -
3,60 (m, 2H), 3,75 - 3,85 (m, 1H), 3,97 - 4,03 (t, J = 5,72
Hz, 2H), 4,19 - 4,25 (t, J = 5,82 Hz, 2H) , 6, 58 - 6, 84 (m,
10H), 7,17 - 7,21 (d, J = 8,27 Hz, 2H) .
Příklad 29 (-)
3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxypropanová kýse1ina,
Tys i novásůT
Φ · « 6 ·β
9
Směs (-) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxypropanové kyseliny (50 mg, 0,119 mmolů) získané v příkladu 23 a lysinu (17,5 mg, 0,119 mmolů) v methanolu (3,0 ml) byla míchána po dobu 36 hodin při teplotě okolí přibližně 25 °C pod dusíkovou, atmosférou. Methanol byl odstraněn za sníženého tlaku a zbylá hmota byla rozetřena s etherem pro získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (65 mg, 96,4 %),
Teplota tání: 153-155 °C. · [á]D 25 = - 14,0 (c = 0,5 %, CHC13)
XH NMR (CD3OD·, 200 MHz): δ 1,11 (t, J = 7,01 Hz, 3H), 1,42
- 1,92 (m, 6H) , 2,79 (q, J = 7,05 Hz, 2H), 2,95 (dd, J =
4,00, 12,6 Hz, 1H), 3,15 -.3,45 (m, 2H) , 3,48 - 3,70 (m,
1H) , 3,78 (dd, J = 8,97, 4,00 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 5,80
Hz, 2H), 4,23 (t, J = 5,85 Hz, 2H) , 6, 59 - .6, 90 (m, 10H),
7,22 .(d, J = 8, 73 Hz, 2H).
Příklad 30
(+) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxy-2methylpropanová kyselina; sodná sůl
101
Do roztoku (±) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2methyl-2-fenoxypropanové kyseliny (210 mg, 0,43 mmolů) v bezvodém methanolu (4 ml) byl přidán čerstvě připravený methoxid sodný (23 mg, 0,42 mmolů) a reakční směs byla ponechána za míchání při teplotě 30 °C po dobu okolo 2 hodin. Methanol byl odstraněn za sníženého tlaku a residuum bylo rozetřeno bezvódým etherem (3 x 5 ml) pro získání sloučeniny z názvu ve formě bílé hygroskopické pevné látky (200 mg, 91 %).
Ah NMR (DMSO, 200 MHz): δ 1,1 (s, 3H), 3,00 - 3,10 (dd, J =
13,7 Hz, 2H), 3,90 (d, J = 5,00 Hz; 2H), 4,18 (d, J = 5,30 Hz, 2H) , 6, 60 - 6, 90 (m, 8H) , 7', 10 - 7,30 (m, 4H) .
Příklad 31 (-) 3-[4-[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]]-2-ethoxy propanová kyselina, argininová sůl
102
nh2
Směs (-) 3-[4-[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxypropanové kyseliny (78 mg, 0,23 mmolů) a L-argininu (34 mg, 0,23 mmolů) v methanolu (3 ml) byla míchána po dobu 14 hodin při. teplotě 30 °C. Rozpouštědlo bylo odstraněno a residuum bylo rozetřeno s etherem pro získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (70 mg, 64 %),
Teplota tání: 194 °C.
XH NMR (DMSO-d6): δ 1,08 (t, J = 6, 90 Hz, 3H) , 1,73 - 1,84 (m, 4H) , 2,83 - 2,90 (m, 2H) , 3,15 - 3,31 (m, 4H) , 3,53 -
3,55 (m, ,2H), 3,70 - 3, 90 (m, 2H), 4,28 (s, 4H) , 6,79 (d, J = 8,60 Hz, 2H), 6,76 - 6,98 (m, 2H), 7,01 - 7,21 (m, 8H).
Příklad 32 (-) 3-(4-.(2-(fenothiazin-10-yl) ethoxy] fenyl]-2éthoxypropanová kyselina, lysinová sůl
103
Směs (-J-3-[4-[2-(fenoťhiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxypropanové kyseliny (50 mg, 0,1079 mmolů) a L-lysinu (18 mg, 0,1079 mmolů) v methanolu (1 ml) byla míchána po dobu 14 hodin při teplotě okolí. Rozpouštědlo bylo odstraněno a residuum bylo zpracováno bezvodým etherem (5 ml x 2) . Gumovitá hmota byla seškrabána, když se bledá pevná látka oddělila od etherové vrstvy. Etherová vrstva byla dekantována pro získání sloučeniny z názvu (55 mg, 83%) .
Teplota tání: 138 - 140 °C.
[a]D 25 = -1,28 (C = 0,5 %, MeOH)
NMR (CDCI3, 200 MHz) : δ 1,07 (t, J = 6,95 Hz, 3H) , 1,51
- 1,89 (m, 4H), 2,87 - 2,94 (m, 2H), 3,29 - 3,30 (m, 5H),
3, 50 - 3,53 (m, 2H) , 3,71 - 3,80 (m, 1H) , 4,28 (s, 4H) ,
6,76 - 6, 80 (m, 2H) , 6, 92 - 6,95 (m, 2H) , 7,01 - 7,21 (m,
8H)
Příklad 33 (±) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2hydroxypropanová kyselina, sodná sůl
Sloučenina z názvu (80 mg, 47,33 %) byla připravena z (±)
104
v· ···· • *9 9·
« • B 6 9« 9 • · 9 9
• • 99· B 9 9 9
• • • 9 9 9 9
··· 9«· ♦··· ·· ··
3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-hydroxypropanové kyseliny (160 mg, 0,49 mmolů) získané v příkladu 17 způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 12.
Teplota tání: >280 °C.
NMR (DMSO-De, 200 MHz): δ 2,88 - 2,96 (m, 2H) , 4,01 -
4,04 (d, J = 5,31 Hz, 2H), 4,15 - - 4,18 (d, J = 5,07 Hz
2H) , 6,60 - 6,90 (m, 10H) , 7,10 - - 7,20 (d, J = 8,54 Hz
2H) .
Příklad 34 (±) Methyl fenoxypropanoát
3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-
Roztok ethyl diethylfosfinofenoxyacetátu v bezvodém THF byl pomalu přidán do míchané a ledem chlazené suspenze hydridu sodného v bezvodém THF pod dusíkovou atmosférou. Směs byla míchána při teplotě 0 °C podobu 30 minut a byl po kapkách přidán roztok 4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]benzaldehydu_ v bezvodém' ΤΗΥ^ΚΠΓβρϊοίέ ledu. Směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí a míchána přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, residuum byl zředěno vodou a extrahováno ethylacetátem. Organická vrstva byla promývána vodou, solným roztokem, sušena a concentrována. Residuum • · · · • ·
105
bylo chromatografováno s 10 % ehylacetátem v petroleum etheru jako vymývacím rozpouštědlem pro získání ethyl-3-[4~ [2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropenoátu (59 %) ve formě husté kapaliny. Ethyl-3-[4-[2-(fenoxazin-10yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropenoát (3,5 gm) a hořčíkové štěpiny v bezvoděm methanolu byly míchány při teplotě okolí po dobu 12 hodin. Methanol byl odpařen a residuum bylo vyjmuto do vody, okyseleno 2N HCl a extrahováno ethylacetátem. Organická vrstva byla promývána vodou, solným roztokem, odpařena a chromatografována s 10 % 'ethylacetátem v petroleum etheru pro získání sloučeniny z názvu (2,9 g, 85 %).
•Teplota táni: 106-110 °C, 1H NMR ((CDCI3, 200 MHz): δ 3,16 - 3,20 (d, J = 6,23 Hz, 2H) , 3,70 (s, 3H), 4,16 (m, 4H) , 4,72 - 4,79 (t, J = 6,32 Hz, 1H), 6,63 - 7,27 (m, 17H).
Příklad 35 (±) 3-[4—[2—(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2fenoxypropanová kyselina
Do
roztoku (±) methyl-3-[4-[2-(fenoxazin-10106 ·· ···· v · • · · · ··· β« · · • · • · • · • · · · · · · • · · •· •· •· • · · yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoátu získaného v příkladu 34 v methanolu
NaOH roztok (5 okolí po dobu (300 mg, 0,6 mmolů) (15 ml) byl přidán 10 % ml) . Reakční směs byla míchána při teplotě Methanol byl odstraněn a residuum hodin.
bylo okyseleno
2N HCI a ml) . Organická vrstva byla promývána vodou, solným roztokem, sušen a koncentrována.
Residuum bylo chromatografováno použitím 30 % směsi ethylacetát:petroleum ether pro získání husté kapaliny, která petroleum etherem pro získání sloučeniny pevné látky (192 mg, 66 %) .
byla rozetřena s z názvu ve formě
Teplota tání: 119 -120 °C.
lH NMR (CDC13, .200 MHz) :
δ, 3,23 - 3,26 (d, J = 5,81
Hz,
6,23 Hz, 2H) ,
4,14 - 4,20 (t,
6,64 Hz, 2H), 4,81- 4,87
Hz,
1H) , 6,61 6,89 (m, 12H), 6,96 - 7,04 (t,
J = 7,31 Hz,
1H)
7,21 - 7,32 (m,
Sloučeniny podle předloženého vynálezu snižují hladinu cukru v krvi, hladiny triglyceridů, celkového cholesterolu, LDL, VLDL a zvyšuji hladinu HDL. To bylo prokázáno in vitro stejně tak jako in vivo pokusy se zvířaty.
Důkaz účinnosti sloučenin
A) In vitro
a) Určováni hPPARa aktivity
107 • ·
Ligandová vazebná oblast hPPARa byla kondenzována na DNA vazebnou oblast kvasinkového transkripčniho faktoru GAL4 v eukaryotnim vektoru exprese. Použitím superfectu (Qiagen, Německo) jako transfekčního reagentu byly buňky HEK-293 transfektovány tímto plasmidem a reportérovým plasmidem, který nesl luciferázový gen podporovaný GAL4 specifickým promotorem. Sloučenina byla přidána v různých koncentracích hodin po transfekci a přes noc probíhala inkubace.
Luciferázová aktivita jako . funkce vazebné/aktivadní schopnosti pro PPARa u sloučeniny byla měřena použitím soupravy Packard Luclite (Packard,
USA) v přístroji Top
Count (Ivan Sadowski, Brendan Bell,
Hollis
Peter Broag a Melvyn
Gene. 1992. 118 137
141;
Superfect Transfection
Reagent Handbook. Únor 1997. Qiagen,
Německo).
b) Určování hPPARy aktivity
Ligandová vazebná oblast hPPARyl byla kondenzována na DNA vazebnou oblast kvasinkového transkripčniho faktoru GAL4 v eukaryotnim vektoru exprese.'Použitím lipofectaminu (Gibco BRL, USA) jako transfekčního reagentu byly buňky HEK-293 transfektovány tímto plasmidem a reportérovým plasmidem, který nesl luciferázový gen podporovaný GAL4 specifickým promotorem. Sloučenina byla přidána v koncentraci 1 μΜ 48 _____hodin—po---transfekci a 'pres noc probíhala inkubace.
Luciferázová aktivita jako funkce vazebné/aktivační schopnosti pro PPARyl u sloučeniny byla měřena použitím soupravy Packard Luclite (Packard, USA) v přístroji Packard Top Count (Ivan Sadowski, Brendan Bell, Peter Broag a
Melvyn Hollis. Gene. 1992. 118 137 - 141; Guide to
Eukaryotic Transfections with Cationic Lipid Reagents. L.ife
Technologies, GIBCO BRL, USA).
108
Přiklad č. Koncentrace PPARa Koncentrace PPARy
Příklad 11 . 50 μΜ 6,42 násob. 1 μΜ 5,20 násob.
Příklad 15 5 0 μΜ 3,30 násob. 1 μΜ 6,0 násob.
Příklad 28 50 μΜ 9,5. násob. 1 μΜ 12,8 násob.
Příklad 29 50 μΜ 6,0 násob. 1 μΜ 5,0 násob.
Příklad 30 50 μΜ 9,3 násob. 1 μΜ 3,9 násob.
c) Určování inhibiční aktivity HMG CoA reduktázy:
Jaterní mikrosomově vázaná reduktáza byla připravena z 2% cholestyraminem krmených krys v polotmavém cyklu. Spektrofotometrické testy byly prováděny v 100 mM KH2PO4, 4 MM DTT, 0,2 mM NADPH, 0,3 mM HMG CoA. ,a .125 g jaterniho-m.ikrosomového enzymu. Celkový objem reakční směsi byl udržován na 1 ml. Reakce byla započata přidáním HMG CoA. Reakční směs byla inkubována při teplotě 37 °C po dobu 30 minut a bylo zaznamenáváno snižování absorbce na vlnové délce 340 nm. Reakční směs bez substrátu byla použita jako
109
kontrola (Goldstein, J. L a Brown, M. S. Progress in understanding the LDL receptor a HMG CoA reductase, two membráně proteins that regulate the plasma cholesterol. J. Lipid Res. 1984, 25: 1450 - 1461). Testované sloučeniny inhibovaly HMG CoA reduktázový enzym.
B) In vivo
a)Účinnost v genetických modelech
Mutace v koloniích laboratorních zvířat a různá citlivost na dietní režimy umožnily vývoj zvířecích modelů s na inzulínu závislým diabetem a hyperlipidemií spojenou s obezitou a rezistencí na inzulín. Genetické modely jako jsou db/db a ob/ob. (Diabetes, (1982) 31(1) : 1- 6) myši a
Zucker fa/fa krysy byly vyvinuty v různých laboratořích pro pochopení patofyziologie onemocnění a testování účinnosti ántidiabetických sloučenin (Diabetes, (1983) 32: 830-838;
Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. (1994). 46 : .1-57). Homozygotní zvířata, C57 BL/Ks J--db/db myši, vyvinuté v Jackson Laboratory, US, jsou obézní, hyperglykemické, hyperinzulínemické a inzulínově rezistentní (J. Clin. Invest., (1990) 85 : 962-967), zatímco heterozygotní jsou hubené a normoglykemické. U db/db modelu se u myší progresivně vyvíjí inzulínopenie v závislosti na věku, což— je znak, který je pozorován u pozdních stádií lidského diabetů typu II, pokud nejsou hladiny cukru v krvi dostatečně kontrolovány. Stav slinivky břišní a jeho průběh se mění v závislosti na modelech. Jelikož tento model připomíná diabetes mellitus typu II, sloučeniny podle
- 110 předloženého vynálezu byly testovány na aktivitu snižováni hladiny cukru a triglyceridů v krvi.
Samci myši C57 BL/KsJ-db/db ve stáři 8 až 14 týdnů, o tělesné hmotnosti v rozmezí od 35 do 60 gramů, chované ve zvěřinci Dr. Reddy's Research Foundation (DRF), byly použity v tomto experimentu. Myším byla poskytována standardní potrava (National Institute of Nutrition (NIN), Hyderabad, India) a okyselená voda ad libitum. Zvířata, která vykazovala více než 350 mg/dl cukru v krvi byla použita pro testování. Počet zvířat v každé skupině byl 4.
Testované sloučeniny byly suspendovány v 0,25 % karboxymethylcelulóze a podávány testované skupině v dávce 0,1 mg aaž 30 mg/kg orální sondou denně, po dobu 6 dní. Kontrolní skupina dostávala vehikulum (dávka 10 ml/kg). V den 6 byly odebrány vzorky krve jednu hodinu po podání testovaných sloučenin/vehikula pro stanovení biologické aktivity.'
Hladiny cukru a triglyceridů v krvi byly měřeny odebíráním krve (100 μΐ) orbitálním sinem, používajíce heparinizované kapiláry, do zkumavek obsahujících EDTA, které byly centrifugovány pro získání plasmy. Hladiny glukózy a triglyceridů v plasmě byly měřeny _spektrometrickv, glukóza oxidázovým respektive glycerol-3-P04 oxidázovým/peroxidázovým enzymem (Dr. Reddy's Lab. Diagnostic Division Kits, Hyderabad, India).
Aktivita snižování krevního cukru a triglyceridů u
111 testovaných sloučenina byla vypočítávána pomocí vzorce.
V testu nebyly pozorovány žádné nepříznivé účinky u žádné z uvedených sloučenin podle vynálezu.
Sloučenina Dávka (mg / kg) Snížení glukózy v krvi (%) Snížení triglyceridů '(%)
Příklad 14 3 52 . · 61
Příklad 11 10 66 50
Příklad 28 1 40 40
Příklad 30 1 44 05
Myši ob/ob ve věku 5 týdnů byly získán z laboratoře Bomholtgard, Dánsko a byly použity ve věku 8 týdnů. Obézní krysy Zucker fa/fa byly získán od IffaCredo, Francie ve věku 10 týdnů a byly použity ve věku 13 týdnů. Zvířata byla udržován v cyklu 12 hodin světla a 12 hodin tmy při teplotě 25 +1 °C. Zvířatům byla podávána standardní laboratorní potrava (NIN, Hyderabad, India) a voda ad libitum (Fujiwara, T,, Yoshioka, S., Yoshioka,__T.U_s_hiy_ama.,—1-.—aHorikoshi, H. Characterization of new oral antidiabetic agent CS-045·. Studies in KK and ob/ob mice and Zucker fatty rats. Diabetes, 1988. 37 : 1549 - 1558).
Testované sloučeniny byly podávány v dávce 0,1 až 30
- 112 mg/kg/den po dobu 9 dni. Kontrolní zvířata dostávala vehikulum (0,25 % karboxymethylcelulóza, dávka 10 ml/kg) orální sondou.
Vzorky krve byly odebrány v sytém stavu 1 hodinu po podání látky ve dny 0 a 9 podávání testovaných sloučenin. Krev byla odebírána z retro-orbitálního oblouku heparinizovanou kapilárou do zkumavek obsahujících EDTA. Po centrifugaci bylý vzorky plasmy rozděleny pro určování triglyceridů, glukózy, volných mastných kyselin, celkového cholesterolu a inzulínu. Měření plasmových triglyceridů, glukózy a celkového cholesterolu byly prováděny použitím komerčních souprav (Dr. Reddy's Laboratory, Diagnostic Division, India). Volné mastné kyseliny v plasmě byly měřeny použitím komerční soupravy Boehringer Mannheim, Německo. Plasmový inzulín byl měřen použitím RIA soupravy (BARC, Indie). Snížení různých zkoumaných parametrů bylo vypočítáváno pomocí vzorců.
U ob/ob myší byl test orální tolerance glukózy prováděn po 9 dnech ošetřování. Myši byly ponechány hladovět po dobu 5 hodin a byla jim orálně podána glukóza v množství 3 g/kg. Krevní vzorky byly odebírány 0, 15, 30, 60 a 120 minut pro určení hladiny plasmové hladiny glukózy.
^XpěrímenťaThí výsledky, získané u db/db myší, ob/ob myší a Zucker fa/fa krys naznačují, že nové sloučeniny podle předloženého vynálezu také mají terapeutické použití jako profylaxi nebo běžné léčení diabetů, obezity, kardiovaskulárních poruch jako je hypertenze, ’ A• ·
113 hyperlipidemie a další onemocněni; jak je známo z literatury, tato onemocnění navzájem souvisejí jedno s druhým.
Hladiny glukózy v krvi a triglyceridů jsou také snižovány při dávkách větších než 10 mg/kg. Normálně je velikost snížení dávkově závislé a zastavuje se u jisté dávky.
b) Aktivita snižování hladiny cholesterolu u modelů hypercholesterolemických krys
Samci krys Sprague Dawley (zásoba NIN) byly pěstovány ve zvěřinci DRF. Zvířata byla udržována v cyklu 12 hodin světla a 12 hodiny tmy při teplotě 25 ± 1 °C. Pro experiment byly použity krysy o tělesné hmotnosti v rozmezí 180 - 200 gramů.' Zvířata byla učiněna hypercholesterolemickými podáváním 2% cholesterolů a 1 % cholátu sodného přimíchaných do standardní laboratorní potravy [National Institute of Nutrition (NIN), Hyderabad, Indie] po dobu 6 dní. V průběhu experimentu byla zvířata držena na téže dietě (Petit, D. , Bonnefis, Μ. T., Rey, C a Infante, R. Effects of ciprofibrate on liver lipids and lipoprotein· synthesis in normo- and hyperlipidemie rats. Atherosclerosis, 1988, 74 215-225).
Testované sloučeniny byly podávány orálně v dávce 0,1 až 30 mg/kg/den po dobu 3 dní. Kontrolní skupina byla ošetřována samotným vehikulem (0,25 % karboxymethylcelulóza, dávka 10 ml/kg).
- . 114
Vzorky krve byly odebírány v sytém stavu 1 hodinu po podání látky v den 0 a 3 podávání sloučenin. Krev byla odebírána z retro-orbitálního oblouku heparinizovanou kapilárou do zkumavek obsahujících EDTA. Po centrifugaci byly vzorky plasmy rozděleny pro určování celkového cholesterolu, HDL a triglyceridů. Měření plasmových triglyceridů, celkového cholesterolu a HDL byly prováděny použitím komerčních souprav (Dr. Reddy's Laboratory, Diagnostic Division, India) . LDL a VLDL cholesterol byl vypočítáván z dat, získaných pro celkový cholesterol, HDL a triglyceridy. Snížení různých zkoumaných parametrů bylo vypočítáváno pomocí vzorců.
c) Aktivita shižování hladiny plasmových triglyceridů a celkového cholesterolu u myší Swiss albino a morčat
Samci myši Swiss albino (SAM) a samci morčat- byly získány od NIN a chovány ve zvěřinci DRF. Všechna tato zvířata byla držena za 12 hodinového cyklu světla a tmy při teplotě 25 ± 1 °C. Zvířatům byla podávána standardní laboratorní potrava (NIN, Hyderabad, India) a voda ad libitum. Byly použity SAM o tělesné hmotnosti v rozmezí 20 - 25 g a morčata o tělesné hmotnosti v rozmezí 500 - 700 g (Oliver, P., Plancke, M. O., Marzin, D. , Clavey, V., Sauzieres, J a Fruchart, J. C. Effects of fenofibrate, gemfibrozil a nikotinic acid on plasma lipoprotein leveís in normál and hyperlipidemic míče. Atherosclerosis. 1988. 70 : 107 114) .
Testované sloučeniny byly podávány orálně myším Swiss
115
4« ·' · • 4 • · 4994 • 4 »· • · < 44 44 4 4 9 9 4 · « « • 9 4 4 4 4 4 9 9 • 9
9 4 • 4 4 4*4 4 4 444 4444 • 4 94 4 • «4
albino v dávce 0,3 až 30 mg/kg/den po dobu 6 dní. Kontrolní myši dostávaly vehikulum (0,25% karboxymethylcelulóza; dávka 10 ml/kg). Testované sloučeniny byly podávány orálně morčatům v dávce 0,3 až 30 mg/kg/den po dobu 6 dní. Kontrolní zvířata dostávala vehikulum (0,25% karboxymethylcelulóza; dávka 5 ml/kg).
Krevní vzorky byly odebrány v sytém stavu 1 hodinu po podání testované sloučeniny v den 0 a 6 ošetřování. Krev byla odebírána z retro-orbitálního oblouku heparinizovanou kapilárou do zkumavek obsahujících EDTA. Po centrifugaci byly vzorky plasmy rozděleny pro určování triglyceridů a celkového cholesterolu (Wieland, O. Methods of Enzymatic analysis. Bergermeyer, H. O., Ed., 1963. 211 . 214; Trinder, P. Ann. Clin. Biochem. 1969. 6 : 24 - 27). Měření plasmových triglyceridů, celkového cholesterolu a HDL byly prováděny použitím komerčních ’ souprav (Dr. Re,ddy’s Diagnostic Division, Hyderabad, India).
Sloučenina Dose (mg / kg) Triglyceride
Snižování (%)
Příklad 28 1 mg 22
Příklad 30 1 mg 58
Příklad 25 1 mg 6
Vzorce pro výpočet
116
1. Procento snížení cukru v krvi/triglyceridů/celkového cholesterolu byly vypočteny následujícím vzorcem
Procento snížení (%) = (1 - (TT/OC)/(TC/OC)) χ 100
OC = Hodnota kontrolní skupiny v den nula
OT = Hodnota ošetřované skupiny v den nula
TC = Hodnota kontrolní skupiny v den testu
T.T. =, .Hp<tóot,a;..^š^£Q^anél|i§Kupi.ny^ad.enwfeest’L
2. Hladiny LDL a VLDL následujícím vzorcem cholesterolu byly .vypočteny
LDL cholesterol v mg/dl = [Celkový cholesterol-HDL cholesterol-triglycerid/5] mg/dl ·
VLDL cholesterol v mg/dl = [Celkový cholesterol-HDL cholesterol-LDL cholesterol] mg/dl
Zastupuj e:
dr. O. Švorčík jfcv ee e
ír l· yl s
/JUDr. Otakar Svorčík advokát
Hálkov/2,120 00 Praha 2

Claims (64)

  1. PATENTOV
    1. Sloučenina obecného vzorce (I) její deriváty, její analogy, její tautomericní formy, její stereoisomery, její polymorfy, její farmaceuticky přijatelné sole, její farmaceuticky přijatelné solváty, kde -R1, R2, R3 a R4 jsou stejné nebo různé a představují atom vodíku, atom halogenu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroarýloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino,___ arylamino, aralkylamino, aminoalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, alkylthio, thioalkyl, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovou
    X·
    118 kyselinu nebo její deriváty, nebo sulfonovou kyselinu nebo její deriváty; kruh A kondenzovaný ke kruhu obsahujícímu X a N představuje 5-6 clenou cyklickou strukturu obsahující atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů zvolených ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, která může popřípadě být substituovaná; kruh A je nasycený nebo obsahuje jednu nebo více dvojných vazeb nebo je aromatický; X představuje heteroatom zvolený ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku a atom síry nebo NR9,· ^kde^R^j e^atom^vodrkuT^skupitoy^adkyl·';^ aryl, aralkyl, acyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl nebo aralkoxykarbonyl; Ar představuje nesubstitúovanou nebo /substituovanou divalentní jednoduchou nebo kondenzovanou aromatickou nebo heterocyklickou skupinu; R5 představuje atom vodíku, skupinu hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkyl, acyl nebo ne.substituovanou nebo substituovanou aralkylovou skupinu nebo vytváří vazbu spolu se sous-edící .skupinou R6; R6 představuje atom vodíku, skupinu hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, acyl nebo nesubstituovaný nebo substituovaný aralkyl nebo R6 vytváří vazbu spolu s R5; R7 představuje atom vodíku nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl; R8 představuje atom vodíku nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl; Y představuje atom kyslíku nebo NR10, kde R10 představuje atom vodíku,
    119 skupiny alkyl, aryl, hydroxyalkyl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl; R8 a R10 spolu vytvářejí 5 nebo 6 člennou cyklickou strukturu, obsahující atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů zvolených ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku a atom síry nebo atom dusíku; n je celé číslo v rozmezí 1-4 a m je celé číslo 0 nebo 1.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které substituenty na R1 R4 jsou „ zvoleny ...£e^spubor.u,^zahrnu jácíh-o^atom^halogenu/^^-ě— skupiny hydroxy, nitro nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino, arylamino, aminoalkyl, alkoxykarbonyl, alkylamino, alkylthio, thioalkyl, karboxylovou kyselinu nebo její deriváty nebo sulfonovou kyselinu nebo její deriváty.
  3. 3. Sloučenina podle nároků 1 a 2, kde cyklická struktura A představuje fenylový nebo pyridylový kruh.
  4. 4. Sloučenina podle nároků 1 až 3, kde Ár představuje nesubstituované nebo fenylen, naftylen, substituované divalentní skupiny pyridyl, chinolínyl, benzofuryl, benzopyranyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, indolyl, indolinyl, azaindolyl, azaindolinyl, indenyl, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzopyranyl nebo pyrazolyl.
    - 120 -
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4, kde substituenty na skupině představované symbolem Ar jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího lineární nebo rozvětvený popřípadě halogenovaný (Ci-Cg) alkyl, popřípadě halogenovaný (Ci~ C3) alkoxy, atom halogenu, acyl, amino, acylamino, thio, karboxylovou kyselinu nebo sulfonovou kyselinu nebo jejich deriváty.
  6. 6. Sloučenina podle nároků 1 až 5, kde pokud m = 0, Ar představuje„. divalentní—skupinu benzofuranylTWbenzoxaz-olýlT benzothiazolyl, indolyl, indolinyl, dihydrobenzofuryl nebo dihydrobenzopyranyl.
  7. 7. Sloučenina podle nároků 1 až 6, kde pokud m = 1, Ar představuje divalentní skupinu fenylen, naftylen, pyridyl, Chinolinyl, benzofurányl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, indolyl, indolinyl, azaindolyl, azaindolinyl, indenyl, dihydrobenzofuryl, benzopyranyl, dihydrobenzopyranyl nebo pyrazolyl.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1, kde farmaceuticky přijatelná sůl je sůl Li, Na, K, Mg, lysinu, argininu, guanidinu, ' diethanolaminu, cholinu, amonia, substituovaná amoniová sůl nebo hlinitá sůl.
  9. 9. Sloučenina podle, nároku 1, která je zvolena ze souboru, zahrnujícího
    Ethyl (E/Z)-3-[4-[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxypropenoát;
    Λ ··· ·
    121 ··· s e
    Ethyl (E)-3-[4-[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxypropenoát;
    Ethyl (Z)-3-[4-[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxypropenoát;
    Ethyl (E/Z)-3-[2-(fenothiazin-10-yl)methylbenzofuran-5-yl]2-ethoxypropenoát;
    Ethyl (E)-3-[2-(fenothiazin-10-yl)methylbenzofuran-5-yl]-2ethoxypropenoát;
    /.Ethyl .(Z) - 3 —2 -:(fenot-M-azin-^lO-yl·) ethoxypropenoát;
    Ethyl ' (E/Z)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxypropenoát;
    Ethyl (E)-3- [4- [2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxypropenoát;
    Ethyl (Z)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxypropenoát; , .
    (±) Methyl 3-[4-[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxypropanoát;
    (+) Methyl 3-[4-[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2éthoxypropanoát;
    (-) Methyl 3-[4-[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxyprópanoát; ________ (±) Methyl 3-[2-(fenothiazin-10-yl)methylbenzofuran-5-yl] 2-ethoxypropanoát;
    (+) Methyl 3-[2-(fenothiazin-10-yl)methylbenzofuran-5-yl]2-ethoxypropanoát;
    122 ( ) Methyl 3-[2-(fenothiazin-10-yl)methylbenzofuran-5-yl]2-ethoxypropanoát;
    (±) Methyl ethoxypropanoát;
    3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2(+) Methyl ethoxypropanoát;
    3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2(-) Methyl ethoxypropanoát;
    3- [4- [2- (fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2- (±) Ethyl ethoxypropanoát;
    (+) Ethyl ethoxypropanoát;
    (-)Ethyl
    3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-23-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2
    3- [4- [2- (fenoxazin.-10-yl) ethoxy]fenyl]-2 ethoxypropanoát;
    (±) Ethyl hydroxypropanoát;
    3-[4-[2-(fenóxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2 (+) Ethyl 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2hydroxypropanoát;
    (-) Ethyl 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2hydroxypropanoát;
    (+) Ethyl 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2buťoxypropanoát;
    (+) Ethyl 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2butoxypropanoát;
    (-) Ethyl 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2butoxypropanoát;
    123 (±) Ethyl 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2hexyloxypropanoát;
    (+) Ethyl 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2hexyloxypropanoát;
    (-) Ethyl 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2hexyloxypropanoát;
    (±) Ethyl fenoxypropanoát;
    (+) Ethyl fenoxypropanoát;
    (·-) Ethyl fenoxypropanoát;
    3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-
    3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-23-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2(!) Methyl fenoxypropanoát;
    3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2(+) Methyl
    3—[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2fenoxypropanoát;
    (-) Methyl
    3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2fenoxypropanoát;
    (±) 3-[4-[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxypropanová kyselina a její sole;
    (+) 3-[4-[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxyjfenyl]-2ethoxypropanová kyselina a její sole;
    (_) 3-[4-[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxypropanová kyselina a její sole;
    (±) 3-[4-[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy-2124 methylpropanová kyselina a její sole;
    (+) 3-[4-[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy-2methylpropanová kyselina a její sole;
    (-) 3-[4—[2—(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy-2methylpropanová kyselina a její sole (±) 3-[4-[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2fenoxypropanová kyselina a její sole;
    (+.) . 3- [4-[2-(fenothiazin-10-yl) ethoxy] fenyl] -2fenpxypropanová: kyše 1inaMa*.j,e g á'*s ο1ίθ7·^-»ι^ - * .(-) ( 3-[4-[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2fenoxypropanó.vá kyselina a její sole;
    (±). 3-[4-[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxy-2methylpropanová kyselina a její sole;
    (+) 3-[4-[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxy-2methylpropanová kyselina a její sole;
    (-) 3-[4-[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxy-2methylpropanová kyselina a její sole;
    (±) 3-[2-(fenothiazin-10-yl)methylbenzofuran-5-yl]-2ethoxypropanová kyselina a její sole;
    ( + ) 3-[2-(fenothiazin-lO-yl)methylbenzofuran-5-yl ]-2ethoxypropanová kyselina a její sole;
    (-) 3-[2-(fenothiazin-10-yl)methylbenzofuran-5-yl]-2ethoxypropanová kyselina a její sole;
    (±) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxypropanová kyselina a její sole;
    (+) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2- 125
    9 9 ···♦ 9 >9 9 9 9 9 9 * • •9 9 • · • · • · • 99 • 9 • · 9 • · • 9 • 9 • · · 9 • · • • · • · • • 9 99· ··· ···· • 9 ···
    ethoxypropanová kyselina a její sole;
    (~) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxypropanová kyselina a její sole;
    (±) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy-2methylpropanová kyselina a její sole;
    (+) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy-2methylpropanová kyselina a její sole;
    (-) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy-2methylpropanová. ^5611)33^3-^1631.^5016./1.0.1:::1.11:-. v ' v» (±) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2fenoxypropanová kyselina a její sole;
    (+) 3-[4-[2-(fenoxazin-lO-yl)ethoxy]fenyl]-2fenoxypropanová kyselina a její sole;
    (-) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2fenoxypropanová; kyselina a její sole;
    (±) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxy-2methylpropanovákyselina a její sole;
    (+) 3-{4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxy-2methylpropanová kyselina a její sole;
    (-) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxy-2methylprópanová kyselina a její sole;
    (±) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2butoxypropanová kyselina a její sole;
    (+) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2butoxypropanová kyselina a její sole;
    (-) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ť 1 butoxypropanová kyselina a její sole;
    126
    (±) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2- hexyloxypropanová kyselina a její sole; ( + ) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2- hexyloxypropanová kyselina a její sole; (-) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2- hexyloxypropanová kyselina a její sole; ( + ),.. ..... 3 —í ášii l wl 0ϋ.ν,1) > e t.h o x v,], f eny,.l··] ^2. hydroxyypropanová kyselina a její sole; ( + ) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-
    hydroxypropanová kyselina a její sole;
    .(-) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-
    hydroxypropanová kyselina a její sole;
    [(2Rj-N(1S)]-3-[4-[2- (fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxy-N-(2-hydroxy-l-fenylethyl)propanamid;
    [(2S)-N(1S)]-3-(4-(2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxy-N-(2-hydroxy-l-fenylethyl)propanamid;
    [(2S)-N(1S)]—3—[4—[2—(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxy-N-(2-hydroxy-l-fenylethyl)propanamid a [(2R)-N(1S)]-3-[4-[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxy-N-(2-hydroxy-l-fenylethyl)propanamid.
  10. 10. Sloučenina podle nároků 1 a 9, která je zvolena ze souboru, zahrnujícího
    Sole Li, Na, K, Mg, lysinu, argininu, guanidinu, diethanolaminu, cholinu, amonia, substituované amoniové
    i.
    a sole nebo hlinité sole kyseliny (±) 3-[4-[2-(fenothiazinIO-yl) ethoxy] fenyl] -2-ethoxypropanové;
    Sole Li, Na, K, Mg, lysinu, argininu, guanidinu, diethanolaminu, cholinu, amonia, substituované amoniové sole nebo hlinité sole kyseliny ( + ) 3-[4-[2-(fenothiazin10-yl)ethoxy}fenyl]-2-ethoxypropanové;
    Sole Li, Na, K, Mg, lysinu, argininu, guanidinu, diethanolaminu, cholinu, amonia, substituované amoniové sole nebo hlinité sole kyseliny (-) 3-[4-[2-(fenothiazin10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové;
    Sole Li, Na, K, Mg, lysinu, argininu, guanidinu, diethanolaminu, cholinu, amonia, substituované amoniové sole nebo hlinité sole kyseliny (±) 3-[4-[2-(fenothiazin10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy-2-methylpropanové;
    Sole Li, Na, K, Mg, lysinu, argininu, guanidinu, diethanolaminu, cholinu, amonia, . substituované amoniové sole nebo hlinité sole kyseliny (+) 3-[4-[2-(fenothiazin10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy-2-methylpropanové;
    Sole Li, Na, K, Mg, lysinu, argininu, guanidinu, diethanolaminu, cholinu, amonia, substituované amoniové sole nebo hlinité sole kyseliny (-) 3-[4-[2-(fenothiazin10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy-2-methylpropanové;
    Sole Li, Na, K, Mg, lysinu, argininu, guanidinu, diethanolaminu, cholinu, amonia, substituované amoniové . .4.
    - 128 • · sole nebo hlinité sole kyseliny (±) 3-[ 4-[2-(fenothiazin10-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanové;
    Sole Li, Na, K, Mg, lysinu, argininu, guanidinu, diethanolaminu, cholinu, amonia, substituované amoniové sole nebo hlinité sole kyseliny (+) 3-[4-[2-(fenothiazin10-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanové;
    Sole Li, Na, K, Mg, lysinu, argininu, guanidinu, diethanolaminu, . cholinuv.—amonia^wwe.sub.st-i-t-uova-néwwamoniové' sole nebo hlinité sole kyseliny (-) 3-[4-[2-(fenothiazin10-yljethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanové;
    Sole Li, Na, K, Mg, lysinu, argininu, guanidinu, diethanolaminu, cholinu, amonia, substituované amoniové sole nebo hlinité sole kyseliny (±) 3-[4-[2-(fenothiazin10-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxy-2~methylpropanové;
    Sole Li, Na, K, Mg, lysinu, argininu, guanidinu, diethanolaminu, cholinu, amonia, substituované amoniové sole nebo hlinité sole kyseliny ( + ) 3-[4-[2-(fenothiazin10-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxy-2-methylpropanové;
    Sole Li, Na, K, Mg, lysinu, argininu, guanidinu, diethanolaminu, cholinu, amonia, substituované amoniové sole riebo hlinité sole kyseliny (-) 3-[4-[2-(fenothiazin10-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxy-2-methylpropanové;
    Sole Li, Na, K, Mg, lysinu, argininu, guanidinu, diethanolaminu, cholinu, amonia, substituované amoniové
    129 • · « · · sole nebo hlinité sole kyseliny (±) 3-[2-(fenothiazin-10yl)methylbenzofuran-5-yl]-2-ethoxypropanové;
    Sole Li, Na, K, Mg, lysinu, argininu, guanidinu, diethanolaminu, cholinu, amonia, substituované amoniové sole nebo hlinité sole kyseliny (+) 3-[2-(fenothiazin-10yl)methylbenzofuran-5-yl]-2-ethoxypropanové;
    Sole Li, Na, K, Mg, lysinu, argininu, guanidinu, diethanolaminu, -cholinu·, **amo.nia',j<w*subst-i‘'tuo v a η θΠÍÓ Vé sole, nebo hlinité sole kyseliny (-) 3-[2-(fenothiazin-10yl)methylbenzofuran-5-yl]-2-ethoxypropanové;
    Sole Li, Na, K, Mg, lysinu, argininu, guanidinu, diethanolaminu, cholinu, amonia, substituované amoniové sole nebo hlinité sole kyseliny (±) 3-[4-[2-(fenoxazin-10yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové;
    Sole Li, Na, K, Mg, lysinu, argininu, guanidinu, diethanolaminu, cholinu, amonia, substituované amoniové sole nebo hlinité sole kyseliny ( + ) 3-[4-[2^-(fenoxazin-10yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové;
    Sole Li, Na, K, Mg, lysinu, argininu, guanidinu, diethanolaminu, cholinu, amonia, substituované amoniové sole nebo hlinité sole kyseliny (-) 3-[4-[2-(fenoxazin-10yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové;
    Sole Li, Na, K, Mg, lysinu, argininu, guanidinu, diethanolaminu, cholinu, amonia, substituované amoniové
    - 130 '· ·.♦ · • · ···· sole nebo hlinité sole kyseliny (±) 3-[4-[2-(fenoxazin-lOyl) ethoxy] fenyl] -2-ethoxy-2-methylpropanové;
    Sole Li, Na, K, Mg, lysinu, argininu, guanidinu, diethanolaminu, cholinu, amonia, substituované amoniové sole nebo hlinité sole kyseliny ( + ) 3-[4-[2-(fenoxazin-10yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy-2-methylpropanové;
    Sole Li, Na, K, Mg, lysinu, argininu, guanidinu, diethanolaminu,. · choÍinu?miB('aiiuoni^,»i»»'Sub5iři-tuované*^-amonÍOvéss’**l**es:=‘ sole nebo hlinité sole kyseliny (-) 3-[4-[2-(fenoxazin-lOyl) ethoxy] fenyl'] -2-ethoxy-2-methylpropanové;
    Sole Li, Na, K, Mg, lysinu, argininu, guanidinu, diethanolaminu, cholinu, amonia, substituované amoniové sole nebo hlinité sole kyseliny (+) 3-[4-[2-(fenoxazin-10yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanové;
    Sole Li, Na, K, Mg, lysinu, argininu, guanidinu, diethanolaminu, cholinu, amonia, substituované amoniové sole nebo hlinité sole kyseliny (+) 3-[4-[2-(fenoxazin-lOyl) ethoxy] fenyl] -2-fenoxypropanové;
    Sole Li, Na, K, Mg, lysinu, argininu, guanidinu, diethanolaminu, cholinu, amonia, substituované amoniové sole.nebo hlinité sole kyseliny (-) 3-[4-[2-(fenoxazin-10yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanové;
    Sole Li, Na, K, Mg, lysinu, argininu, guanidinu, diethanolaminu, cholinu, amonia, substituované amoniové j
    131 sole nebo hlinité sole kyseliny (±) 3-[4-[2-(fenoxazin-10yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxy-2-methylpropanové;
    Sole Li, Na, K, Mg, lysinu, argininu, guanidinu, diethanolaminu, cholinu, amonia, substituované amoniové sole nebo hlinité sole kyseliny ( + ) 3-[4-[2-(fenoxazin-10yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxy-2-methylpropanové;
    Sole Li, Na, K, Mg, lysinu, argininu, guanidinu, diethanolaminu,.. cholinu/ amonia, substituované amoniové sole nebo hlinité sole kyseliny (-) 3-[4-[2-(fenoxazin-lOyl) ethoxy] fenyl] -2-fenpxy-2-methyípropanové;
    Sole Li, Na, K, Mg, lysinu, argininu, guanidinu, diethanolaminu, cholinu, amonia, substituované amoniové sole nebo hlinité sole kyseliny (±) 3-[4-[2-(fenoxazin-10yl)ethoxy]fenyl]-2-butoxypropanové;
    Ϊ · ‘
    Sole Li, Na, K, Mg, lysinu, argininu, guanidinu, diethanolaminu, cholinu, amonia, substituované amoniové sole nebo hlinité sole kyseliny (+) 3-[4-[2-(fenoxazin-10< yl)ethoxy]fenyl]-2-butoxypropanové;
    7 Sole Li, Na, K, Mg, lysinu, argininu, guanidinu,
    ....................diethanolaminu,. cholinu,—amonia, - -substituované- - amoniové sole nebo hlinité sole kyseliny (-) 3-[4-[2-(fenoxazin-10yl)ethoxy]fenyl]-2-butoxypropanové;
    Sole Li, Na, K, Mg, lysinu, argininu, guanidinu, diethanolaminu, cholinu, amonia, substituované amoniové
    Ϊ sole nebo hlinité sole kyseliny (±) 3-[4-[2-(fenoxazin-10yl)ethoxy]fenyl]-2-hexyloxypropanové;
    Sole Li, Na, K, Mg, lysinu, argininu, guanidinu, diethanolaminu, cholinu, amonia, substituované amoniové sole nebo hlinité sole kyseliny (+) 3-[4-[2-(fenoxazin-10yl)ethoxy]fenyl]-2-hexyloxypropanové;
    Sole Li, Na, K, Mg, lysinu, argininu, guanidinu, diethanolaminu, cnolinu, amonia, substituované amoniové sole nebo hlinité sole kyseliny (-) 3- [4-[2-(fenoxazin-lOyl) ethoxy] fenyl]-2-hexyloxypropanové;
    Sole Li, Na> K, Mg, 1 lysinu, argininu, guanidinu, diethanolaminu, cholinu, amonia, substituované amoniové sole nebo hlinité sole kyseliny (±) 3-[4-[2-(fenoxazin-lOyl) ethoxy] fenyl] -2-hydroxypropanové;
    Sole Li, Na, K, Mg, lysinu, ' argininu, guanidinu, diethanolaminu, cholinu, amonia, substituované amoniové sole nebo hlinité sole kyseliny (+) 3-[4-[2-(fenoxazin-10yl)ethoxy]fenyl]-2-hydroxypropanové a
    Sole Li, Na, K, Mg, lysinu, argininu, guanidinu, diethanolaminu, cholinu, amonia,____substituované amoniové-------sole nebo hlinité sole kyseliny (-) 3-[4-[2-(fenoxazin-10yl)ethoxy]fenyl]-2-hydroxypropanové.
  11. 11. Farmaceutická kompozice obsahující sloučeninu obecného vzorce (I)
    133
    9 9 podle nároků, 1 až . 1 Cý^afarmaceut i c ky- ,-při,jateIný^nosič,x ředidlo, exčipient nebo solvát.
    í *
  12. 12. Farmaceutická kompozice obsahující sloučeninu obecného S- vzorce (I) podle nároků 1 až 10 a inhibitory HMG CoA :r reduktázy, fibráty, kyselinu nikotinovou, cholesferamin, cholestipol, probucol nebo jejich kombinace a farmaceuticky t '..přijatelný nosič, ředidlo, exčipient nebo solvát.
    f .
    p
  13. 13. Farmaceutická kompozice podle nároků 11 a 12 ve formě | tablety, kapsle, prášku, sirupu, roztoku nebo suspenze.
  14. 14. Farmaceutická kompozice podle nároků 11 a 12 pro léčeni a/nebo prevenci diabetů typu II, netolerance glukózy, leptinové rezistence, dyslipidemie, poruch vztahujících se | k syndromu X jako je hypertenze, obezita, rezistence na inzulín, ateroskíeróza, hyperlipidemie, koronární arteriální onemocnění a další kardiovaskulární poruchy, jistých ledvinových onemocnění včetně glomerulonefritidy, glomerulosklerózy, nefrotického syndromu, hypertenzní nefrosklerózy, retinopatie, nefropatie, poruch vztahujících h
    í ř
    134 se k aktivaci buněk endotelu, psoriázy, polycystického vaječnikového syndromu (PCOS), použitelná jako inhibitor aldóza reduktázy, pro zlepšení kognitivních funkcí při demenci, jako činidlo při zánětech a při léčení diabetických komplikací, osteoporózy, zánětlivých střevních onemocnění, myotonní dystrofie, pankreatitidy, arteriosklerózy, xanthomu nebo rakoviny.
  15. 15. Způsob prevence nebo léčení hyperlipemie, hypercholesteremie, hyperglykemie, osteoporózy, obezity, netolerance glukózy, leptinové rezistence, rezistence na .inzulín, nebo onemocnění, ve kterých je rezistence na .inzulín je základní vyznačující se tím, že patofyziologičký mechanismus zahrnuje podávání sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároků 1 až 10 nebo, farmaceutické /kompozice podle nároku 11 pacientovi, který má její spotřebu.
  16. 16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že onemocnění je diabetes typu II, porušená tolerance glukózy, dyslipidemie, poruchy vztahující se k syndromu X jako je hypertenze, obezita, ateroskleřóza, hyperlipidemie, koronární arteriální onemocnění a další kardiovaskulární poruchy, jistá ledvinová onemocnění včetně
    - g lome rulo ne f r i t id y,-----------g1 ome rulosklerózy, - ----------ne f r o t i c ké ho------syndromu, hypertenzní nefrosklerózy, retinopatie, nefropatie, poruchy vztahující se k aktivaci buněk endotelu, psoriáza, polycystický vaječníkový syndromu (PCOS), demence, jako činidla při zánětech a diabetických komplikacích, osteoporóza, zánětlivá střevním onemocnění,
    135 myotonní dystrofie, pankreatitida, arterioskleróza, xanthom nebo rakovina.
  17. 17. Způsob podle nároku 15 pro léčení a/nebo prevenci poruchy vztahující se k syndromu X, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání agonisty PPARa a/nebo PPARy obecného vzorce (I) podle nároků 1 až 10 nebo farmaceutické kompozice podle nároku 11 pacientovi, který má jejich potřebu.
  18. 18. Způsob snižování . krevní plasmové hladiny glukózy,
    Ly triglyceridů, celkového cholesterolu, LDL, VLDL a volných u .mastných kyselin v plasmě Vyznačující se tím, že zahrnuje :v·· .^podávání sloučeniny obecného vzorce (I), podle nároků 1 až
    10 nebo farmaceutické kompozice podle nároku 11 pacientovi, 'který má jejich potřebu.
    ’ ‘
  19. 19. Způsob prevence nebo léčení hyper.l ipidemie, hypercholesteremie, hyperglykemie, osteoporózy, obezity, netoleranče glukózy, leptinové rezistence, rezistence na inzulín, nebo onemocnění, ve kterých rezistence na inzulín je základní patofyzíologický mechanismus, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání farmaceutické kompozice podle nároku 12 pacientovi, který má její potřebu.
  20. 20. Způsob prevence nebo léčení hyperlipidemie, hypercholesteremie, hyperglykemie, osteoporózy, obezity, netoleranče glukózy, leptinové rezistence, rezistence na inzulín, nebo onemocnění, ve kterých rezistence na inzulín je základní patofyzíologický mechanismus, vyznačující se
    136 tím, že zahrnuje podáváni pacientovi, který má jeho potřebu, účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároků 1 až 10 nebo farmaceutické kompozice podle nároku 11 a inhibitorů HMG CoA reduktázy, fibrátů, kyseliny nikotinové, cholestyraminu, colestipolu nebo probucolu nebo jejich kombinace během takové doby, aby působily synergicky.
  21. 21. Způsob podle nároků 19 a 20, vyznačující se tím, že onemocněním je diabetes*'^*t'ypú IlT^^^porušená** tolerance glukózy, dyslipidemie, poruchy vztahující se k syndromu X •jako jehypertenze, obezita, ateroskleróza, hyperlipidemie, (koronární arteriální onemocnění a další kardiovaskulární poruchy, jistá ledvinová onemocnění včetně glomerulonefritidy, glomerulosklerózy, nefrotického syndromu, hypertenzní nefrosklerózy, retinopatie, nefropatie, poruchy vztahující se k aktivaci buněk endotelu, psoriáza, polycystický vaječníkový syndromu (PCOS), demence, jako činidla při zánětech a diabetických komplikacích, osteoporóza, zánětlivá střevním onemocnění, myotonní dystrofie, pankreatitida, arterioskleróza, xanthom nebo rakovina.
  22. 22. Způsob podle nároku 19 pro léčení a/nebo prevenci poruch vztahují cích se k syndromuX,vyznačující se tím, že------zahrnuje podávání pacientovi, který má jeho potřebu, agonisty PPARa a/nebo PPARy obecného vzorce (I) ve formě farmaceutické kompozice podle nároku 12.
  23. 23. Způsob podle nároku 20 pro léčení a/nebo prevenci eo ό •j β> · · • 9
    137 poruch, vztahujících se k syndromu X, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientovi, který má jeho potřebu, agonisty PPARa a/nebo PPARy obecného vzorce (I) podle nároků 1 až 10 a farmaceutické kompozice podle nároku 11 a inhibitorů HMG CoA reduktázy, fibrátů, kyseliny nikotinové, cholestyraminu, colestipolu nebo probucolu nebo jejich kombinace během takové doby, aby působily synergicky.
  24. 24. Způsob snižování plasmové hladiny glukózy, triglyceridů, celkóvého^cíiolesTerórů*/*.LDL^VLDL a volných mastných kyselin v plasmě, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientovi, který má její potřebu, farmaceutické
    3 kompozice podle nároku 12.
  25. 25. Způsob snižování plasmové hladiny glukózy, triglyceridů, celkového cholesterolu, LDL, VLDL a volných v mastných kyselin v plasmě, vyznačující se tím, že zahrnuje
    -v podávání sloučeniny obecného vzorce (I) podle libovolného z nároků 1 až 10 nebo farmaceutické kompozice podle nároku 11 v kombinaci/současně s inhibitory HMG CoA reduktázy, fibráty, kyselinou nikotinovou, cholestyraminem, colestipolem nebo probucolem nebo jejich kombinacemi během takové doby, aby působily synergicky, pacientovi, který má jejich potřebu.
  26. 26. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (III)
    138 (III) jejich derivátů, jejích analogů, jejích tautomerních forem, jejích stereoisomerů, jejích polymorfů, jejích farmaceuticky přijatelných solí, jejích farmaceuticky přijatelných solvátů, kde R1, R2, R3 a R4 jsou stejné nebo různé a představují atom vodíku, atom halogenu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru,· zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, . heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino,· monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, aminoalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, alkylthio, thioalkyl, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovou kyselinu nebo její deriváty, nebo sulfonovou kyselinu nebo její deriváty; kruh A kondenzováný ke kruhu obsahujícímu X a N představuje 5-6-----------clenou cyklickou strukturu obsahující atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů zvolených ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, která popřípadě může být substituovaná; kruh A je nasycený nebo
    139 ir může obsahovat jednu nebo více dvojných vazeb nebo je aromatickou skupinou; X představuje heteroatom zvolený ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku a atom síry nebo NR9, kde R9 je atom vodíku, skupina alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl nebo aralkoxykarbonyl; Ar představuje nesubstituovanou nebo substituovanou divalentní jednoduchou nebo kondenzovanou aromatickou nebo heťerocyklickou skupinu; R7 představuje atom vodíku nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnuj íciho^^sicupiriy al í^l^^^cy klóal kyl, aryl, aralkyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl; R8 představuje atom vodíku nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího, skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl; n je celé číslo v rozmezí 1-4 a m je celé číslo 0 nebo 1; vyznačující se tím, že zahrnuje následující, kroky
    a) reakce sloučeniny obecného vzorce (lila) (lila) ve kterém všechny symboly jsou jak bylo definováno výše, se sloučeninou obecného vzorce (Illb) (inb) kde R7 a R8 jsou jak bylo definováno výše, s vyloučením atomu vodíku, a R11 může být (Ci-C6) alkylová skupina, pro získání sloučeniny obecného vzorce (III) uvedeného výše;
    b) reakce sloučeniny obecného vzorce (lila) (lila) ve kterém všechny symboly jsou jak bylo definováno výše s
    Wittigovým reagentem; nebo
    c) reakce sloučeniny obecného vzorce (lila) (la)
    141 ve kterém všechny symboly jsou jak bylo definováno výše, se sloučeninou obecného vzorce (IIIc) (lile) ^om*;”vóSfku ·» definováno výše, pro získání sloučenina obecného vzorce (•III) ; nebo
    d) reakce sloučeniny obecného, vzorce (Tile) (l»e) kde L1 představuje odštěpitelnou skupinu a všechny ostatní symboly jsou jak bylo definováno výše, se sloučeninou obecného vzorce (Illd) (IHd)
    142
    • 4 • '9 4 9 9 • · • 9 9 ©· · e * • '4 9 9' ' 9 9 9 9 9 · • 4 · .9 9 9 9 9 · 9 • 4 9 • 4 · 9 '4 4 ··· 9 9 9
    kde R7, R8 a Ar jsou jak bylo definováno výše, pro přípravu sloučeniny obecného vzorce (III) ve kterém všechny symboly jsou jak bylo definováno výše; nebo
    e) reakce sloučeniny obecného vzorce (Illg) ve kterém všechny symboly jsou jak bylo definováno výše, se sloučeninou obecného vzorce (Illf)
    O
    L1-(CH2)n^O)m-Ar--^^OR8 (|||f)
    OR7 ve kterém, všechny symboly jsou jak bylo definováno výše a L1 je oďštěpitelná skupina, pro přípravu sloučeniny obecného vzorce (III) uvedeného výše; nebo
    f) reakce sloučeniny obecného vzorce (Illh)
    - 143 - (lllh) ve kterém všechny symboly jsou jak bylo definováno výše, se sloučeninou obecného vzorce (Illd) ve kterém všechny symboly jsou jak bylo definováno výše,· pro přípravu sloučeniny obecného vzorce (III) uvedeného výše; nebo
    g) reakce sloučeniny obecného vzorce (lili) (Hll)
    R·· (CHakfOJmAr-CHrPPhjBrve kterém všechny symboly jsou jak bylo definováno výše, se sloučeninou obecného vzorce .(IIIj) • ·· • 9 9 9 β · • . 9
    9 9
    999 9999
    144 • 9····'
    9 ·9 • 99 99 • 9 99 • 9·
    99··· kde R7 = R8 a jsou jak bylo definováno výše, s vyloučením atomu vodíku, pro přípravu sloučeniny obecného vzorce (III) a je-li to požadováno, pak přeměna sloučenin obecného vzorce (III) získaných libovolným z výše popsných způsobů, na farmaceuticky přijatelné sole nebo farmaceuticky přijatelné solváty.
  27. 27. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) (1) jejích derivátů, jejích analogů, jejích táutomerních forem, jejích stereoisomerů, jejích polymorfů, jejích farmaceuticky přijatelných solí, jejích farmaceuticky přijatelných solvátů, kde R1, R2, R3 a R4 jsou stejné nebo různé a představují atom vodíku, atom halogenu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl,
    145
    ·· β ee βί 4 4 4 4 44 4 4 • 4 • 4 • · • •e • · 4 4 4 • · • · • 4 · • 4 4 • 4 • • 4 • 4 4 44 *•4 444 4<44 44 • 4 4
    aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, aminoalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, alkylthio, thioalkyl, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovou kyselinu nebo její deriváty nebo sulfonovou kyselinu nebo její deriváty; kruh A kondenzovaný ke •kruÍň?rri,X,3,t5*AN' přestavuje fenou’ cyklickou strukturu .obsahující atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, která je popřípadě substituovaná; kruh A je nasycený nebo obsahuje jednu nebo více dvojných vazeb nebo je aromatickou skupinou; X představuje heteroatom zvolený ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku a atom síry nebo NR9, kde R9 je atom vodíku, skupiny alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl nebo aralkoxykarbonyl; Ar představuje nesubstituovanou nebo substituovanou divalentní jednoduchou nebo kondenzovanou aromatickou nebo heterocyklickou skupinu; R5 představuje atom vodíku, skupinu hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkyl nebo nesubstituovanou nebo substituovanou aralkylovou skupinu nebo vytváří vazbu spolu se . sousedící skupinou R6;. R6. představuje atom vodíku, skupinu hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, acyl nebo nesubstituovaný nebo substituovaný aralkyl nebo R6 vytváří vazbu spolu s R5; R7 představuje atom vodíku nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze í S S9e e • ·
    146 souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl; R8 představuje atom vodíku nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl; Y představuje atom kyslíku; n je celé číslo v rozmezí 1-4 a m je celé číslo 0 nebo 1; vyznačující se tím, že zahrnuje následuj ící'7 kroky ' .....
    a,.) redukce sloučeniny obecného vzorce (III) který představuje sloučeninu obecného vzorce (I), kde R5 a R6 představují vazbu a Y představují atom kyslíku a všechny ostatní symboly jsou jak bylo definováno výše, pro získání sloučeniny obecného vzorce (I), kde R5 a R6 každý představují atom .vodíku a všechny ostatní symboly jsou jak bylo definováno výše; nebo
    b) reakce sloučeniny obecného vzorce (Ia) ve je
    L3
    147 (Ia) kterém všechny symboly jsou jak bylo definováno výše, jak bylo definováno výše, s vyloučením atomu vodíku, je odštěpitelná skupina, s alkoholem obecného vzorce (Ib)
    ·.· ·, R7OH, (Ib) .
    kde R7 představuje nesubstituované nebo: substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkýlaminokabonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl pro přípravu sloučeniny obecného vzorce (I) ve kterém všechny symboly jsou jak bylo definováno výše; nebo
    c) reakce sloučeniny obecného vzorce (Hle) • · · · · ·
    - 148 kde L1 je odštěpitelná skupina a všechny ostatní symboly jsou jak bylo definováno výše, se sloučeninou obecného vzorce (Ic) •--μ“:-®'*''. \.....
    I ' , ve kterém., všechny symboly jsou jak bylo definováno výše, pro přípravu sloučeniny obecného vzorce (I) ve kterém všechny symboly jsou jak bylo definováno výše; nebo .·
    d) reakce sloučeniny obecného vzorce (Illh) (lllh) ve kterém všechny symboly jsou uvedené výše, se sloučeninou obecného vzorce (Ic) (Ic)
    149 ve kterém všechny symboly jsou jak bylo definováno výše, pro přípravu sloučeniny obecného vzorce (I) uvedeného výše; nebo který představuje sloučeninu obecného vzorce (I), kde R7 představuje atom vodíku a všechny ostatní symboly jsou jak bylo definováno výše, se sloučeninou obecného vzorce (Ie)
    R7-Hal (Ie), kde R7 představuje nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl a Hal představuje atom halogenu, pro přípravusloučeninyobecného vzorce (I) ve kterém všechny symboly jsou jak bylo definováno výše; nebo
    f) reakce sloučeniny obecného vzorce (lila) (lila) ve kterém všechny symboly jsou jak bylo definováno výše, se sloučeninou obecného vzorce (IIIc) kde R6 je atom vodíku a R7, R8 jsou jak bylo definováno výše, pro přípravu sloučeniny obecného vzorce (I), ve .kterém všechny symboly jsou jak bylo definováno výše; nebo
    g) reakce sloučeniny obecného vzorce (Illg) (Mg) ve kterém všechny symboly jsou jak bylo definováno výše, se sloučeninou obecného vzorce (If)
    44 44*· • 4 4
    1 C 1 4 4 4 44
    151 “ · · · .· · *
    44 ···
    β -44 4 4 4 4 44 4 4 4 · a 4 • 4 β ’ 4 4 4 • 4 · 4 4 4 4 • 4 4 • 44 44·· 4 4 4 · 4
    OR7 (lf) kde L1 je odštěpitelná skupina a všechny ostatní symboly jsou jak bylo definováno výše, pro přípravu sloučeniny obecného vzorce (I) ve kterém všechny symboly jsou jak bylo definováno výše; nebo
    h) přeměna sloučeniny obecného vzorce (Ig) (10) kde všechny symboly jsou jak bylo definováno výše, na sloučeninu obecného vzorce (I), ve kterém všechny symboly jsou jak bylo definováno výše; nebo
    i) reakce sloučeniny obecného vzorce (Ih)
    l.
    i
    ·· • · 9 » · · 4 ee » · í * • 4 · • 152 • e 9 9 • 9 ·· 4 4« 4 * 4 ·♦· . · · · * 9 · · » .... ·· € • 4·
    kde R8 je jak bylo definováno výše, s vyloučením atomu vodíku, a všechny ostatní symboly jsou jak bylo definováno výše, se sloučeninou obecného vzorce (Ib)
    R7 OH (Ib) kde R7 představuje nesubstituované nebo substituované zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, wsmalkoxy.karbonyl, arylaminokarbonyl, arálkyl, ' ’?=**a,llikoxyalkyl,4 alkylaminokarbonyl, heteroaryl nebo obecného vzorce (I) ve bylo definováno výše obecného heteroaralkyl, pro kterém všechny je-li to skupiny aryl, ’ aryloxykarbonyl, acyl, heterocyklyl, přípravu sloučeniny symboly jsou jak požadováno, přeměna sloučenin získaných libovolným z výše farmaceuticky přijatelné sole nebo solváty.
    vzorce způsobů na uveených farmaceuticky přijatelné
  28. 28. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) (l) .4 i.
    jejích derivátů, jejích analogů, jejích tautomerních forem, e o
    - 153 jejich stereoisomerů, jejích polymorfů, jejích farmaceuticky přijatelných soli, jejich farmaceuticky přijatelných solvátů, kde R1, R2, R3 a R4 jsou stejné nebo různé a představuji atom vodíku, atom halogenu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino,.arylamino, ar.alky lamino, aminoalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, alkylthio, thioalkyl, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxýkarbonylamino, karboxylovou kyselinu nebo její deriváty nebo sulfonovou kyselinu nebo její deriváty; kruh A kondenzovaný ke kruhu obsahujícímu X a N představuje 5-6 clenou cyklickou strukturu obsahující atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů zvolených ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, která popřípadě je substituovaná; kruh A je nasycený nebo obsahuje jednu nebo více dvojných vazeb nebo je aromatickou skupinou; X představuje heteroatom zvolený ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku a atom síry nebo NR9, kde R9 je atom vodíku, skupina alkyl, aryl, aralkyl, - acy1, alkoxykarbony1, aryloxykarbony1 nebo -------------------aralkoxykarbonyl; Ar představuje nesubstituovanou nebo substituovanou divalentní jednoduchou nebo kondenzovanou aromatickou nebo heterocyklickou skupinu; R5 představuje atom vodíku, skupinu hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkyl nebo nesubstituovanou nebo substituovanou aralkylovou
    154 • · · · · · skupinu nebo vytváří vazbu spolu se sousedící skupinou R6; R6 představuje atom vodíku, skupinu hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, acyl nebo nesubstituovaný nebo substituovaný aralkyl nebo R6 vytváří vazbu spolu s R5; R7 představuje atom vodíku nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylamino karbonyl, acyl, heterocyklyl, --Λ >·'*-· ~ n ......μμμτ--··---- Jí mbjMhβϊΕ*·’-~ϊ'· heteroaryl nebo heteroaralkyl; R představuje atom vodíku nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, í 1 aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl; Y představuje NR10, kde R10 představuje atom vodíku, skupiny alkyl, aryl, hydroxyalkyl, . aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl; R8 a R10 spolu vytvářejí 5 nebo 6 člennou cyklickou strukturu, obsahující atomy uhlíku, ‘ která popřípadě, obsahuje jeden nebo více heteroatomů zvolených ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku a atom síry nebo atom dusíku; n je celé číslo v rozmezí 1-4 a m je celé číslo 0 nebo 1; vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (I), kde všechny symboly jsou jak bylo definováno výše a Y představuje atom kyslíku, fi 1Π fí 1 Ω s vhodnými aminy obecného vzorce NHR R , kde R a R jsou
    ------jak bylo de f i no váno výš e a, je -li t o . požadováno, přeměnu . ___________________ sloučenin obecného vzorce (I) získaných výše na jejich farmaceuticky přijatelné sole nebo farmaceuticky přijatelné solváty.
  29. 29. Sloučenina obecného vzorce (III) i
    155 (lil) její' deriváty, její analogy;***jeji tautomern-íx^formy, její stéreoisomery, její polymorfy, její farmaceuticky přijatelné sole, její farmaceuticky přijatelné solváty, kde R1,. R2, R3 a R4 jsou stejné nebo různé a představují atom vodíku, atom halogenu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, . aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, aminoalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, alkylthio, thioalkyl, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovou kyselinu nebo její deriváty, nebo sulfonovou kyselinu nebo její deriváty; kruh A kondenzovaný ke kruhu obsahujícímu X a N představuje 5-6 clenou cyklickou strukturu obsahující atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů zvolených ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, síry' a dusíku, která popřípadě může být
    156 • · · • ·· substituovaná; kruh A je nasycený nebo obsahuje jednu nebo více dvojných vazeb nebo je aromatickou skupinou; X představuje heteroatom zvolený ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku a atom siry nebo NR9, kde R9 je atom vodíku, skupina alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl nebo aralkoxykarbonyl; Ar představuje nesubstituovanou nebo substituovanou divalentní jednoduchou nebo kondenzovanou aromatickou nebo heterocyklickou skupinu; R5 vytváří vazbu spolu s R6; R7 představuje atom zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, . aralkyl, alkoxyalkyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo alkoxykarbonyl, arylaminokarbonyl, heteroaralkyl; R8 představuje atom vodíku nebo nesúbstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl; ii je celé číslo v rozmezí 14 a m je celé číslo 0 nebo 1, připravená způsobem podle nároku 26.
  30. 30. Sloučenina obecného vzorce (I) i
    (l)
    157 její deriváty, její analogy, její tautomerní formy, její stereoisomery, její polymorfy, její farmaceuticky přijatelné sole, její farmaceuticky přijatelné solváty, kde R1, R2, R3 a R4 jsou stejné nebo různé a představují atom vodíku, atom halogenu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl·, heteTOáryi’?8^Keťer^á^a'l’i^l7e^Ke'ťerdairy l^y, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, ^acylamino, arylamino, monoalkylamino, dialkylamino, -aralkylamino, aminoalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, .aralkoxykarbonyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyálkyl, alkylthio, thioalkyl, alkoxykarbonylamino, íaryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovou kyselinu nebo její deriváty, nebo sulfonovou kyselinu nebo její deriváty; kruh A kondenzovaný ke kruhu obsahujícímu X a N představuje 5-6 dlenou cyklickou strukturu obsahující atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů zvolených ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, která popřípadě může být substituovaná; kruh A je nasycený nebo obsahuje jednu nebo více dvojných vazeb nebo je aromaticckou skupinou; X představuje heterpatonť zvolený ze__souboru, zahrnujícího atom kyslíku a atom síry nebo NR9, kde R9 je atom vodíku, skupina alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl nebo aralkoxykarbonyl; Ar představuje nesubstituovanou nebo substituovanou divalentní jednoduchou nebo kondenzovanou aromatickou nebo heterocyklickou
    J.,
    158 skupinu; R5 představuje atom vodíku, skupinu hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkyl nebo nesubstituovanou nebo substituovanou aralkylovou skupinu nebo vytváří vazbu spolu se sousedící skupinou R6; R6 představuje atom vodíku, hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, acyl nebo nesubstituovaný nebo substituovaný aralkyl nebo R6 vytváří vazbu spolu s R5; R7 představuje atom vodíku nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxyalkyl, =rjll*~l®a,likoxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminókarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl; R8 představuje atom vodíku (nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze ^souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl; Y představuje atom kyslíku; n je celé číslo v rozmezí 1-4 a m je celé číslo 0 nebo 1, připravená způsobem podle nároku
  31. 31. Sloučenina obecného vzorce (I) její deriváty, její analogy, její tautomerní formy, její i’ • · ·
    159 í
    fe stereoisomery, její polymorfy, její farmaceuticky přijatelné sole, její farmaceuticky přijatelné solváty, kde R1, R2, R3 a R4 jsou stejné nebo různé a představují atom vodíku, atom halogenu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl;- heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, a cy 1 ami no, aryl ami nb^m'u’“monba'l ky 1 ami1 nb-yi’*s*s:B’di'a-l‘ky 1’ami η ©Ά aralkylamino, aminoalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, .-aralkoxykarbonyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, lalkylthio, thioalkyl, alkoxykarbonyíamino,
    '.•aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovou kyselinu nebo její deriváty,' nebo sulfonovou kyselinu nebo ‘její deriváty; kruh A kondenzovaný ke kruhu obsahujícímu X a N představuje 5-6 členou cyklickou strukturu obsahující 'atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje .jeden nebo více heteroatomů zvolených ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, která popřípadě může být substituovaná; kruh A je nasycený nebo obsahuje jednu nebo více dvojných vazeb nebo je aromatickou skupinou; X představuje heteroatom, zvolený ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku a atom síry nebo NR9, kde R9 je atom vodíku, alkyl, aryl, aralkyl, acyl., alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl nebo aralkoxykarbonyl; Ar představuje nesubstituovanou nebo substituovanou divalentni jednoduchou nebo kondenzovanou aromatickou nebo heterocyklickou skupinu; R5 představuje atom vodíku, skupinu hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkyl nebo nesubstituovanou nebo substituovanou aralkylovou rf \
    A. 31 S-É
    0 »9
    160 skupinu nebo vytváří vazbu spolu se sousedící skupinou R6;
    R6 představuje atom vodíku, skupinu hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, acyl nebo nesubstituovaný nebo substituovaný aralkyl nebo R6 vytváří vazbu spolu s R5; R7 představuje atom vodíku nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteřoaraďkyl Γ R8 představuj e ‘‘atom^-vodí^ku' nebo nesubstituované nebo substituované skupiny, zvolené ze Ά ‘souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl,
    W /aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroarálkyl; Y
    T* ‘--představuje NR10, kde R10 představuje atom vodíku, skupiny alkyl, aryl, hydroxyalkyl, aralkyl, , heterocyklyl, ’4' heteroaryl nebo heteroaralkyl; R8 a Rlp spolu vytvářejí 5 . '-nebo 6 člennou cyklickou strukturu obsahující atomy uhlíku, *· , která popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů zvolených ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku a atom síry nebo atom dusíku; n je celé číslo v rozmezí 1-4 a m je celé číslo 0 nebo 1, připravená způsobem podle nároku 28.
  32. 32. Meziprodukt obecného vzorce (If)
    L1
    -(CH^—<O)m-Ar
    OR7
    Of) kde Ar představuje nesubstituovanou nebo substituovanou
    161 divalentní jednoduchou nebo kondenzovanou aromatickou nebo skupinu; R5 alkoxy, atom heterocykličkou skupinu hydroxy, nesubstituovanou představuje atom vodíku, halogenu, nižší alkyl nebo nebo substituovanou aralkylovou skupinu nebo vytváří vazbu spolu se sousedící skupinou R6; R6 představuje atom vodíku, skupinu hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, acyl nebo nesubstituovaný nebo substituovaný aralkyl nebo R6 vytváří vazbu spolu s R5; R7 představuje atom vodíku nebo 'nesubstituované· nebo '’subst'·i·t·uované»*s^s.kup·l·nyΛeι»zv.o.·l·ené. > ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, .aralkyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, .álkylamínokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, -heteroaryl nebo heteroaralkyl; R8 představuje atom vodíku nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, -aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl; n je scelé číslo v rozmezí 1-4; m je celé číslo 0 nebo 1 a L1 je odštěpitelná skupina.
  33. 33. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (If) popsané v nároku 32, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky
    a) reakce sloučeniny obecného vzorce (Ic) (Ic) • ··
    9 9 9 •
    . 9 ® β .
    '9
    9 · kde R5, R6, R7, R8 a Ar jsou jako bylo definováno v nároku
    32, se sloučeninou obecného vzorce (li.) iAíCHýn-L2 (li) kde L1 a L2 jsou stejné nebo různé a představují odštěpitelnou skupinu nebo L2 může také představovat hydroxy nebo chráněnou hydroxy skupinu, která je dále 'přeměněna--na“ ? $ -I- -i ť kim i ni i si- avu jej--, celé-. 3 ; číslo 1-4; nebo ;b) reakce sloučeniny obecného vzorce (Ij)
    L1-(CH2) n-(0) n-Ar-CHO (.Ij).
    kde L1 představuje odštěpitelnou skupinu a všechny ostatní rsymboly· jsou jako bylo definováno výše, se sloučeninou obecného vzorce (Illb) ílllb) kde R11 je nižší alkylová skupina a R7, R8 jsou jak bylo definováno v nároku 32, pro získání sloučeniny obecného vzorce (Illf)
    I ve kterém všechny symboly jsou jak bylo definováno výše a
    L1 je odštěpitelná skupina, která je dále redukována pro získání sloučeniny obecného vzorce (If) .
  34. 34. Meziprodukt obecného.......vzorce (Iq) _ *:kde R1, R2, R3 a R4; jsou stejné nebo různé a představují atom vodíku, atom halogenu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, - acylamino,____________monoal kýlami no, .. dialkylamino, a ryl amino, aralkylamino, aminoalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, alkylthio, thioalkyl, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovou kyselinu nebo její deriváty, nebo sulfonovou kyselinu nebo »·
    164 • · · · její deriváty; kruh A kondenzovaný ke kruhu obsahujícímu X a N představuje 5-6 dlenou cyklickou strukturu obsahující atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů zvolených ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, která popřípadě může být substituovaná; kruh A je nasycený nebo obsahuje jednu nebo více dvojných vazeb nebo je aromatickou skupinou; X představuje heteroatom zvolený ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku a atom síry nebo NR9, kde R9 je atom vodíku, skupina- T alkyl, aryloxykarbonyl .nesubstituovanou aryl y o n y 1 nebo nebo aralkoxykarbonyl; Ar představuje substituovanou divalentní jednoduchou •nebo kondenzovanou aromatickou nebo heterocyklickou skupinu; R5 představuje atom vodíku,, skupinu hydroxy, alkoxy, atom halogenu; nižší alkyl nebo nesubstituovanou nebo substituovanou aralkylovou skupinu nebo vytváří vazbu spolu se sousedící skupinou R6; R6 představuje atom vodíku, ískupinu hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, acyl nebo nesubstituovaný nebo substituovaný aralkyl nebo R6 vytváří vazbu spolu s R5; R7 představuje atom vodíku nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl; n je celé číslo v rozmezí 1-4 a m je celé číslo 0 nebo 1.
    se tím, že zahrnuje následující kroky
  35. 35. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (Ig) podle nároku 34, kde R5 a R6 představují atom vodíku, vyznačující
    a) reakce sloučeniny obecného vzorce (lila)
    165 (lila) ve kterém všechny symboly jsou jak bylo definováno v nároku 34, se sloučeninou obecného vzorce (Ik)
    R7OCH2P+PFenyl3’Hal (Ik) kde R7 představuje nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl a Hal představuje atom halogenu, pro získání sloučeniny obecného vzorce (II) (ll) ve kterém všechny symboly jsou jak bylo definováno výše,
    166
    b) reakce sloučeniny obecného vzorce (II) s alkoholem obecného vzorce R7OH, kde R7 představuje nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl pro získání sloučeniny obecného vzorce (Im), kde jsou všechny symboly jsou jak bylo definováno výše, a ,c) reakce sloučeniny obecného vzorce (Im) získané výše, kde všechny symboly jsou jak bylo definováno výše, s trialkylsilylkyanidem pro přípravu sloučeniny obecného vzorce (Ig), ve kterém všechny symboly jsou jak bylo definováno výše.
  36. 36. Meziprodukt obecného vzorce (Ih)
    R1
    N2 (Ih)
    167 kde R1, R2, R3 a R4 jsou stejné nebo různé a představují atom vodíku, atom halogenu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino, ' monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, * aralkylamino, aminoalkyl .^alkoxykarbonyl, ^aryloxykarbonyl . .
    aralkoxykarbonyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, alkylthio, thioalkyl, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovou || · kyselinu nebo její deriváty, nebo sulfonovou kyselinu nebo její deriváty; kruh A'kondenzovaný ke kruhu obsahujícímu X a N představuje 5-6 clenou cyklickou strukturu obsahující δ atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje jeden nebo více
    '.heteroatomů zvolených ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, která je popřípadě substituovaná; kruh A je nasycený nebo obsahuje jednu nebo více dvojných vazeb nebo je aromatickou skupinou; X představuje heteroatom zvolený ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku a atom síry nebo NR9 kde R9 je atom vodíku, skupiny alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl nebo aralkoxykarbonyl; Ar představuje nesubstituovanou nebo substituovanou divalentní jednoduchou nebo kondenzovanou aromatickou nebo heterocyklickou skupinu; R5 představuje atom vodíku, skupinu hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkyl nebo nesubstituovanou nebo substituovanou aralkylovou skupinu nebo vytváří vazbu spolu se sousedící skupinou R6;
    • 99 ·9.
    9 9 9 9 9 4'
    168
    R6 představuje atom vodíku, skupinu hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, acyl nebo nesubstituovaný nebo substituovaný aralkyl nebo R6 vytváří vazbu spolu s R5; R8 představuje atom vodíku nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl; n je celé číslo v rozmezí 1-4 a m je celé číslo 0 nebo 1.
  37. 37:; .-.Způsob přípravy ^sloučeniny· .,;;obecného: .vzorce· (Ih)-*ř; definované v nároku 36, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky
    a) reakce sloučeniny obecného vzorce (lile) (CH^-L1 (Hle) kde L1 je odštěpitelná skupina a všechny ostatní symboly jsou jak bylo definováno výše, se sloučeninou obecného vzorce (Io) (lo) kde R6 je atom vodíku a všechny symboly jsou jak bylo definováno výše, pro získání sloučeniny obecného vzorce (In) ve kterém všechny symboly jsou jak bylo definováno výše, a •Η
    b) reakce sloučeniny, obecného vzorce (In) získané výše, s vhodným diazotizačním činidlem.
  38. 38. Léčivo pro prevenci nebo léčbu hyperlipemie, hypercholesteremie, hyperglykemie, osteoporózy, obezity, netoleranče glukózy, leptinové rezistence, rezistence . na inzulín nebo onemocnění, ve kterých rezistence na inzulín je základní patofyzíologický mechanismus, obsahující účinné množství sloučeniny obecného vzorce (I.) podle nároků 1 až 10 nebo farmaceutické kompozice podle nároku 11.
  39. 39. Léčivo podle nároku 38, kde onemocnění je diabetes typu II, porušená tolerance glukózy, dyslipidemie, poruchy vztahující se k syndromu X jako je hypertenze, obezita, ateroskleróza, hyperlipidemie, koronární arteriální onemocnění a další kardiovaskulární poruchy, jistá ledvinová onemocnění včetně glomerulonefritidy,
    9'· í
    • · · 9 9 9 9 9 ''9 '* 9
    170 - : i***·· :: í • · · 9 999 9
    99 999 999 9999 9999 glomerulosklerózy, nefrotického syndromu, hypertenzni nefrosklerózy, retinopatie, nefropatie, poruchy vztahující se k aktivaci buněk endotelu, psoriáza, polycystický vaječníkový syndromu (PCOS), demence, jako činidla při zánětech a diabetických komplikacích, osteoporóza, zánětlivá střevním onemocnění, myotonní dystrofie, pankreatitida, arterioskleróza, xanthom nebo rakovina.
  40. 40. Léčivo podle nároku 38 pro léčení a/nebo prevenci množství agonisty PPARa a/nebo PPARy obecného vzorce (I) podle nároků 1 až 10 nebo farmaceutické kompozice podle nároku 11.
  41. 41. Léčivo pro snižování plasmové hladiny glukózy, triglyceridů, celkového cholesterolu, LDL, VLDL a volných mastných kyselin v plasmě, které obsahuje účinné množství •sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároků 1 až 10 nebo farmaceutické kompozice podle nároku 11.
  42. 42. Léčivo pro prevenci nebo léčbu hyperlipidemie, hypercholesteremie, hyperglykemie, osteoporózy, obezity, netolerance glukózy, leptinové rezistence, inzulínové rezistence nebo onemocnění, ve kterých je rezistence na inzulín je základní patofyziologický mechanismus, obsahující farmaceutickou kompozici podle nároku 12.
  43. 43. Léčivo pro prevenci nebo léčbu hyperlipidemie, hypercholesteremie, hyperglykemie, osteoporózy, obezity, netolerance glukózy, leptinové rezistence, rezistence na
    171 inzulín nebo onemocnění, ve kterých rezistence na inzulín je základní patofyziologický mechanismus, obsahující účinné množství sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároků 1 až 10 nebo farmaceutické kompozice podle nároku 11 a inhibitory HMG CoA reduktázy, fibráty, kyselinu nikotinovou, cholestyramin, colestipol nebo probucol nebo jejich kombinace během takové doby, aby působily synergicky.
    vztahující se ateroskleróza,
  44. 44. Lé.čivosspodle . nároků»42*awi.4 3, kde onemocnění»]e diabetes .typu II, porušená tolerance glukózy, dyslipidemie, poruchy' syndromu X jako je hypertenze, obezita, hyperlipidemie, koronární arteriální .
    další kardiovaskulární poruchy, jistá ledvinová onemocnění 1 včetně glomerulonefritidy, glomerulosklerózy, nefrotického syndromu, hypertenzní nefrosklerózy, retinopatie, nefropatie, poruchy vztahující se k aktivaci buněk endotelu, psoriáza, polycystický vaječníkový syndromu (PCOS), demence, jako činidla při zánětech a diabetických komplikacích, osteoporóza, zánětlivá střevním onemocnění, myotonní dystrofie, pankreatitida, arterioskleróza, xanthom nebo rakovina.
    í
    J
  45. 45. Léčivo podle nároku 42 pro léčení a/nebo prevenci ' poruch vztahujících se k syndromu X, obsahující agonistu
    PPARa a/nebo PPARy obecného vzorce (I) ve formě farmaceutické kompozice podle nároku 12.
  46. 46. Způsob podle nároku 43 pro léčení a/nebo prevenci poruch vztahující se k syndromu X, obsahující agonistu
    172
    PPARa a/nebo PPARy obecného vzorce (I) podle nároků 1 až 10 a farmaceutickou kompozici podle nároku 11 a s inhibitory HMG CoA reduktázy, fibráty, kyselinou nikotinovou, cholestyraminem, colestipolem nebo probucolem nebo jejich kombinace během takové doby, aby působily synergicky.
  47. 47. Léčivo pro snižování plasmové hladiny glukózy, triglyceridů, celkového cholesterolu, LDL, VLDL a volných mastných kyselin v plasmě, obsahující farmaceutickou kompozici' podle nároku 12--.n;,:1 .χ·, : '-ί.ιτ':.:ιί' .....
  48. 48. Léčivo pro snižování plasmové hladiny glukózy, triglyceridů,’ celkového cholesterolu, LDL, VLDL a volných mastných kyselin v plasmě, obsahující účinné množství sloučeniny obecného vzorce (I) podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 nebo farmaceutické kompozice podle nároku 11 v kombinaci/současně s inhibitory HMG CoA reduktázy, fibráty, kyselinou nikotinovou, cholestyraminem, colestipolem nebo probucolem nebo jejich kombinace během takové doby, aby působily synergicky na pacienta, který má jejich potřebu.
    .
  49. 49. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 nebo farmaceutické kompozice podle nároku 11 pro prevenci nebo léčbu hyperlipemie, hypercholesteremie, hyperglykemie, osteoporózy, obezity, netolerance glukózy, leptinové rezistence, rezistence na inzulín nebo onemocnění, ve kterých rezistence na inzulín je základní patofyziologický mechanismus.
  50. 50. Použití podle nároku 49, kde onemocněni je diabetes • ·
    173 typu II, porušená tolerance glukózy, dyslipidemie, poruchy vztahující se k syndromu X jako je hypertenze, obezita, ateroskleróza, hyperlipidemie, koronární arteriální onemocnění a další kardiovaskulární poruchy, jistá ledvinová onemocnění včetně glomerulonefritidy, glomerulosklerózy, nefrotického syndromu, hypertenzní nefrosklerózy, retinopatie, nefropatie, poruchy vztahující se k aktivaci buněk endotelu, psoriáza, polycystický vaječníkový syndromu (PCOS), demence, jako činidla při z ánětech-wg^a di abe t i ckýchw«wkomp.l;i.ka.c i s t eoporó za ,„.IBWw·,,,,, „ zánětlivé střevním onemocnění, myotonní dystrofie, pankreatitida, arterioskleróza, xanthom nebo rakovina.
  51. 51. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároků 1 až 10 nebo farmaceutické kompozice podle nároku 11 pro snižování krevní plasmové hladiny glukózy, triglyceridů, celkového cholesterolu, LDL, VLDL a volných mastných kyselin v plasmě.
  52. 52. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) jak bylo definováno v nároku 12, pro prevenci nebo léčbu hyperlipidemie, hypercholesteremie, hyperglykemie, osteóporózy, obezity, netolerance glukózy, leptinové rezistence, rezistence na inzulín, nebo onemocnění, ve kterých rezistence na inzulín je základní patofyziologický mechanismus.
  53. 53. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároků 1 až 10 nebo farmaceutické kompozice podle nároku 11 a inhibitorů HMG CoA reduktázy, fibrátů, kyseliny nikotinové, e e ·
    17 4 cholestyraminu, colestipolu nebo probucolu nebo jejich kombinaci během takové doby, aby působily synergicky, pro prevenci nebo léčbu hyperlipidemie, hypercholesteremie, hyperglykemie, osteoporózy, obezity, netolerance glukózy, leptinové rezistence, rezistence na inzulín nebo onemocněni, ve kterých rezistence na inzulín je základní patofyziologický mechanismus.
  54. 54. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároků 52
    I a 53, ,-cr.kde cnPinocnání fejje^_di aypu—.-II .......-porušaná„ p tolerance glukózy, dyslipidemie, poruchy vztahující se k i . ' syndromu X jako je hypertenze, obezita, ateroskleróza, ,
    š. . hyperlipidemie, koronární arteriální onemocnění a další kardiovaskulární poruchy, jistá ledvinová onemocnění včetně glomerulonefritidy, glomerulosklerózy, nefrotického syndromu, hypertenzní nefrosklerózy, retinopatie, nefropatie, poruchy vztahující se k aktivaci buněk endotélu, psoriáza, polycystický vaječníkový syndromu (PCOS), demence, jako činidla při zánětech a diabetických komplikacích, osteoporóza, zánětlivá střevním onemocnění, myotonní dystrofie, pankreatitida, arterioskleróza, xanthom nebo rakovina.
  55. 55. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) jak bylo definováno v nároku 12, pro snižování plasmové hladiny glukózy, triglyceridů, celkového cholesterolu, LDL, VLDL a volných mastných kyselin v plasmě.
  56. 56. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 nebo farmaceutické kompozice
    175 podle nároku 11 v kombinaci /současně s inhibitory HMG CoA reduktázy, fibráty, kyselinou nikotinovou, cholestyraminem, colestipolem nebo probucolem nebo jejich kombinace během takové doby, aby působily synergicky na snižování plasmové hladiny glukózy, triglyceridů, celkového cholesterolu, LDL, VLDL a volných mastných kyselin v plasmě.
  57. 57. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 nebo farmaceutické kompozice ř podle-- nároku 11 pro pří právu.·! éči va^pro^preyenci^nebo. ..léčbu^.. .......;. ........
    I; hyperlipemie, hypercholesteremie, hyperglykemie,
    I osteoporózy, obezity, netolerance glukózy, leptinové
    I. rezistence, rezistence, na inzulín nebo onemocnění, ve kterých rezistence na inzulín je základní patofyziologický mechanismus.
  58. 58. Použití podle nároku 57, kde onemocnění je diabetes typu II, porušená tolerance glukózy, dyslipidemie, poruchy vztahující se k syndromu X jako je· hypertenze, obezita, ateroskleróza, hyperlipidemie, koronární arteriální onemocnění a další kardiovaskulární poruchy, jistá ledvinová onemocnění včetně glomerulonefritidy, t glomerulosklerózy, nefrotického syndromu, hypertenzní k
    A nefrosklerózy, retinopaťie, nefropatie, poruchy vztahující se k aktivaci buněk endotelu, psoriáza, polycystický vaječníkový syndromu (PCOS), demence, jako činidla při zánětech a diabetických komplikacích, osteoporóza, zánětlivá střevním onemocnění, myotonní dystrofie, pankreatitida, arterioskleróza, xanthom nebo rakovina.
    176
  59. 59. Použiti sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároků 1 až 10 nebo farmaceutické kompozice podle nároku 11 pro přípravu léčiva pro snižování krevní plasmové hladiny glukózy, triglyceridů, celkového cholesterolu, LDL, VLDL a volných mastných kyselin v plasmě.
  60. 60. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) jak bylo definováno v nároku 12 pro přípravu léčiva pro pro prevenci nebo léčbu hyperlipidemie, hypercholesteremie, hyperglykemie, osteoporó'zyr*»obezi“t-y9*,*!ae=fc'Cil'e-rahcew-jgl-ukózy, leptinové rezistence, rezistence na inzulín nebo onemocnění, ve kterých rezistence na inzulín je základní patofyziologický mechanismus.
  61. 61. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároků 1 až 10 nebo farmaceutické kompozice podle nároku 11 a inhibitorů HMG CoA reduktázy, fibrátů, kyseliny nikotinové, -cholestyraminu, colestipolu nebo probucolu nebo jejich kombinací během takové doby, aby působily synergicky, pro přípravu léčiva pro prevenci nebo léčbu hyperlipidemie, hypercholesteremie, hyperglykemie, osteoporózy, obezity, netolerance glukózy, leptinové rezistence, rezistence na inzulín nebo onemocnění, ve kterých rezistence na inzulín je základní patofyziologický mechanismus.
  62. 62. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároků 60 a 61, kde onemocnění je diabetes typu II, porušená tolerance glukózy, dyslipidemie, poruchy vztahující se k syndromu X jako je hypertenze, obezita, ateroskleróza, hyperlipidemie, koronární arteriální onemocnění a další
    * » 9 9 • 9* 9 9 •99 · 99 • · 177 9 9 • 9 999 • · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 • 9 9 9 9 9 99 999 «99 9999 «9
    kardiovaskulární poruchy, jistá ledvinová onemocnění včetně glomerulonefritidy, glomerulosklerózy, nefrotického syndromu, hypertenzní nefrosklerózy, retinopatie, nefropatie, poruchy vztahující se k aktivaci buněk endotelu, psoriáza, polycystický vaječníkový syndromu (PCOS), demence, jako činidla při zánětech a diabetických komplikacích, osteoporóza, zánětlivá střevním onemocnění, myotonní dystrofie, pankreatitida, arterioskleróza, xanthom nebo rakovina.
  63. 63. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) jak bylo definováno v nároku 12 pro přípravu léčiva pro snižování plasmové hladiny glukózy, trigiyceridů, celkového cholesterolu, LDL, VLDL a volných mastných kyselin v plasmě.
  64. 64. Použití sloučeniny obecného vzorce (1) podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 .nebo farmaceutické kompozice podle nároku 11 pro přípravu léčiva v kombináci/současně s inhibitory , HMG CoA reduktázy, fibráty, kyselinou nikotinovou, cholestyraminem, colestipolem nebo probucolem nebo jejich kombinace během takové doby, aby působily synergicky, pto snižování plasmové hladiny glukózy, triglyceridů, celkového cholesterolu, LDL, VLDL a volných mastných .kyselin v plasmě.. .... ________ __________ ............ ...........
CZ20013051A 1999-02-24 1999-04-16 Nové tricyklické sloučeniny a jejich pouľití v medicíně, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice s jejich obsahem CZ20013051A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/257,104 US6440961B1 (en) 1997-10-27 1999-02-24 Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20013051A3 true CZ20013051A3 (cs) 2002-03-13

Family

ID=22974907

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013051A CZ20013051A3 (cs) 1999-02-24 1999-04-16 Nové tricyklické sloučeniny a jejich pouľití v medicíně, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice s jejich obsahem

Country Status (24)

Country Link
US (3) US6440961B1 (cs)
EP (1) EP1155006A1 (cs)
JP (1) JP2002537390A (cs)
KR (1) KR20010114212A (cs)
CN (1) CN1352639A (cs)
AU (1) AU2953799A (cs)
BG (1) BG105925A (cs)
BR (1) BR9917155A (cs)
CA (1) CA2365793A1 (cs)
CZ (1) CZ20013051A3 (cs)
EE (1) EE200100446A (cs)
HK (1) HK1043786A1 (cs)
HR (1) HRP20010612A2 (cs)
HU (1) HUP0200164A3 (cs)
IL (1) IL145013A0 (cs)
NO (1) NO20014102L (cs)
NZ (1) NZ513689A (cs)
PL (1) PL350409A1 (cs)
RU (1) RU2001125923A (cs)
SK (1) SK12122001A3 (cs)
TR (1) TR200103218T2 (cs)
WO (1) WO2000050414A1 (cs)
YU (1) YU60701A (cs)
ZA (1) ZA200106994B (cs)

Families Citing this family (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL193086B1 (pl) * 1997-10-27 2007-01-31 Reddys Lab Ltd Dr Nowe związki tricykliczne i związki pośrednie, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie
US7414128B2 (en) * 1999-04-20 2008-08-19 Dr. Reddy's Laboratories, Limited Crystalline R-guanidines, Arginine or (L)-Arginine (2S)-2-Ethoxy-3-{4-[2-(10H -phenoxazin-10-yl)ethoxy]phenyl}propanoate
ATE309818T1 (de) 2000-03-08 2005-12-15 Novo Nordisk As Senkung des serum cholesterols
US6897199B2 (en) * 2001-02-05 2005-05-24 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutically acceptable salts of phenoxazine and phenothiazine compounds
WO2002069994A2 (en) * 2001-03-07 2002-09-12 Novo Nordisk A/S Combined use of derivatives of glp-1 analogs and ppar ligands
ITRM20010136A1 (it) * 2001-03-16 2002-09-16 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composti utili per il trattamento di patologie che rispondono all'attivazione del recettore ppar-gamma.
SE0101978D0 (sv) * 2001-06-01 2001-06-01 Astrazeneca Ab New compounds
US6987123B2 (en) 2001-07-26 2006-01-17 Cadila Healthcare Limited Heterocyclic compounds, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in medicine
JP4563675B2 (ja) 2001-10-12 2010-10-13 ハイ・ポイント・ファーマスーティカルズ、エルエルシー 置換ピペリジン類、およびヒスタミンｈ３受容体関連疾患の治療のためのその使用
CN100506807C (zh) 2001-12-21 2009-07-01 诺沃挪第克公司 作为gk活化剂的酰胺衍生物
AU2003243921B2 (en) 2002-06-27 2009-05-07 Novo Nordisk A/S Aryl carbonyl derivatives as therapeutic agents
US20060247216A1 (en) * 2002-10-25 2006-11-02 Haj-Yehia Abdullah I Steroid compounds comprising superoxide dismutase mimic groups and nitric oxide donor groups, and their use in the preparation of medicaments
US7268157B2 (en) * 2002-11-26 2007-09-11 Shenzhen Chipscreen Biosciences, Ltd. Substituted arylalcanoic acid derivatives as PPAR pan agonists with potent antihyperglycemic and antihyperlipidemic activity
US20060166894A1 (en) * 2002-11-29 2006-07-27 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ace-inhibitors having antioxidant and no-donor activity
AU2003202718A1 (en) * 2003-01-10 2004-08-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for the preparation of antidiabetic phenoxazine compounds
EP1625112B1 (en) 2003-05-14 2009-07-22 High Point Pharmaceuticals, LLC Novel compounds for treatment of obesity
US8637503B2 (en) 2003-05-16 2014-01-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Phenothiazine enantiomers as agents for the prevention of bone loss
CA2539596A1 (en) 2003-09-30 2005-04-07 Kilian Waldemar Conde-Frieboes Melanocortin receptor agonists
JP4865565B2 (ja) 2003-12-09 2012-02-01 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｇｌｐ−１アゴニストを用いた食物選択の制御
WO2005066145A1 (en) 2004-01-06 2005-07-21 Novo Nordisk A/S Heteroaryl-ureas and their use as glucokinase activators
WO2005092349A1 (ja) * 2004-03-26 2005-10-06 Mitsubishi Pharma Corporation インスリン抵抗性改善剤
WO2005097127A2 (en) 2004-04-02 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Method of treating men with metabolic and anthropometric disorders
JP2007536344A (ja) 2004-05-04 2007-12-13 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 新規のインドール誘導体
EP1758575A1 (en) 2004-06-11 2007-03-07 Novo Nordisk A/S Counteracting drug-induced obesity using glp-1 agonists
US8263551B2 (en) 2004-11-22 2012-09-11 Novo Nordisk A/S Soluble, stable insulin-containing formulations with a protamine salt
EP1824835A1 (en) 2004-12-03 2007-08-29 Novo Nordisk A/S Heteroaromatic glucokinase activators
ATE536344T1 (de) 2005-07-04 2011-12-15 High Point Pharmaceuticals Llc Histamine h3 receptor antagonisten
WO2007006814A1 (en) 2005-07-14 2007-01-18 Novo Nordisk A/S Urea glucokinase activators
WO2007015805A1 (en) 2005-07-20 2007-02-08 Eli Lilly And Company 1-amino linked compounds
SI1951658T1 (sl) 2005-11-17 2012-11-30 Lilly Co Eli Antagonisti glukagonskega receptorja priprava interapevtska uporaba
JP2009531376A (ja) 2006-03-28 2009-09-03 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー ヒスタミンｈ３受容体活性を有するベンゾチアゾール
PL2079732T3 (pl) 2006-05-29 2012-05-31 High Point Pharmaceuticals Llc 3-(1,3-benzodioksol-5-ylo)-6-(4-cyklopropylopiperazyn-1-ylo)-pirydazyna, jej sole i solwaty oraz jej zastosowanie jako antagonisty receptora histaminowego h3
US7915299B2 (en) 2006-11-15 2011-03-29 High Point Pharmaceuticals, Llc 2-(2-hydroxyphenyl)benzimidazoles useful for treating obesity and diabetes
CA2669874A1 (en) 2006-11-15 2008-05-22 High Point Pharmaceuticals, Llc Novel 2-(2-hydroxyphenyl) benzothiadiazines useful for treating obesity and diabetes
AU2008204530B2 (en) 2007-01-11 2013-08-01 Vtv Therapeutics Llc Urea glucokinase activators
EP2527360B1 (en) 2007-06-04 2015-10-28 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US20100120694A1 (en) 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
AU2009307884B2 (en) 2008-10-22 2014-07-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
CN102271509A (zh) 2008-10-31 2011-12-07 默沙东公司 用于抗糖尿病药的新型环苯并咪唑衍生物
AU2010241567B2 (en) 2009-04-29 2013-10-31 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising EPA and a cardiovascular agent and methods of using the same
EP3278665B1 (en) 2009-04-29 2020-09-09 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Stable pharmaceutical composition and methods of using same
CN108096209A (zh) 2009-06-15 2018-06-01 阿马里纳制药公司 在相伴他汀类疗法的对象中降低甘油三酯、没有增加ldl-c水平的组合物和方法
KR101798670B1 (ko) 2009-09-23 2017-11-16 아마린 코포레이션 피엘씨 오메가-3 지방산 및 스타틴의 히드록시-유도체를 포함하는 제약 조성물 및 그의 사용 방법
WO2011106273A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US20130012432A1 (en) 2010-02-26 2013-01-10 Novo Nordisk A/S Peptides for Treatment of Obesity
BR112012021231A2 (pt) 2010-02-26 2015-09-08 Basf Plant Science Co Gmbh método para acentuar o rendimento em plantas, planta, construto, uso de um construto, método para a produção de uma planta transgênica, partes coletáveis de uma planta, produtos derivados de uma planta, uso de um ácido nucleíco e método para a produção de um produto
AU2011231503C1 (en) 2010-03-26 2016-03-03 Novo Nordisk A/S Novel glucagon analogues
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
NZ611606A (en) 2010-11-29 2015-10-30 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
US10130684B2 (en) 2011-02-03 2018-11-20 Pharmedica Ltd. Oral dissolving films for insulin administration, for treating diabetes
BR112013021236B1 (pt) 2011-02-25 2021-05-25 Merck Sharp & Dohme Corp composto derivado de benzimidazol, e, composição
BR112013024076A2 (pt) 2011-03-28 2016-12-06 Novo Nordisk As análogos de glucagon
EP2758403B1 (en) 2011-09-21 2016-04-27 Inception Orion, Inc. Tricyclic compounds useful as neurogenic and neuroprotective agents
RU2610175C2 (ru) 2011-09-23 2017-02-08 Ново Нордиск А/С Новые аналоги глюкагона
US11291643B2 (en) 2011-11-07 2022-04-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
AU2012338362B2 (en) * 2011-11-15 2017-05-18 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Tricyclic compounds, compositions comprising them and uses thereof
US20150004144A1 (en) 2011-12-02 2015-01-01 The General Hospital Corporation Differentiation into brown adipocytes
WO2014022528A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US20150265566A1 (en) 2012-11-06 2015-09-24 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and Methods for Lowering Triglycerides without Raising LDL-C Levels in a Subject on Concomitant Statin Therapy
US20140187633A1 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis
US9452151B2 (en) 2013-02-06 2016-09-27 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing apolipoprotein C-III
AU2014219020A1 (en) 2013-02-22 2015-07-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
US9650375B2 (en) 2013-03-14 2017-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
US20140271841A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
MX362275B (es) 2013-04-18 2019-01-10 Novo Nordisk As Co-agonista de peptido similar a glucagon tipo 1 (glp-1) receptor de glucagon de larga duracion, estables para uso medico.
US10011637B2 (en) 2013-06-05 2018-07-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
PT3042658T (pt) 2013-09-04 2019-05-13 Univ Kyoto Composição medicinal que melhora a resistência à leptina
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US9585859B2 (en) 2013-10-10 2017-03-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy
EP3151852A1 (en) 2014-06-04 2017-04-12 Novo Nordisk A/S Glp-1/glucagon receptor co-agonists for medical use
US10172818B2 (en) 2014-06-16 2019-01-08 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
US9695138B1 (en) 2016-10-17 2017-07-04 Acenda Pharma, Inc. Phenothiazine derivatives and methods of use thereof
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
WO2018118670A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
CN111032680A (zh) 2017-03-15 2020-04-17 诺和诺德股份有限公司 能够与黑皮质素4受体结合的双环化合物
US20210221867A1 (en) 2018-05-15 2021-07-22 Novo Nordisk A/S Compounds Capable of Binding to Melanocortin 4 Receptor
WO2020053414A1 (en) 2018-09-14 2020-03-19 Novo Nordisk A/S Bicyclic compounds capable of acting as melanocortin 4 receptor agonists
EP3750536A1 (en) 2018-09-24 2020-12-16 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing the risk of cardiovascular events in a subject
US11986452B2 (en) 2021-04-21 2024-05-21 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing the risk of heart failure

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK173350B1 (da) 1985-02-26 2000-08-07 Sankyo Co Thiazolidinderivater, deres fremstilling og farmaceutisk paæparat indeholdende dem
CA2035147A1 (en) 1990-02-08 1991-08-09 Kousuke Yasuda Thiazine (or oxazine) derivatives and preparation thereof
US5089514A (en) 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
US5227490A (en) 1992-02-21 1993-07-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US6048883A (en) 1992-07-03 2000-04-11 Smithkline Beecham P.L.C. Heterocyclic compounds as pharmaceutical
EP0673247A4 (en) 1992-12-01 1996-05-01 Merck & Co Inc FIBRINOGEN RECEPTOR ANTAGONISTS.
GB9225386D0 (en) 1992-12-04 1993-01-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9326171D0 (en) 1993-12-22 1994-02-23 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO1996004261A1 (en) 1994-07-29 1996-02-15 Smithkline Beecham Plc Benzoxazoles and pryridine derivatives useful in the treatment of the type ii diabetes
US5925656A (en) 1995-04-10 1999-07-20 Dr. Reddy's Research Foundation Compounds having antidiabetic, hypolipidemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH0912575A (ja) 1995-06-28 1997-01-14 Sankyo Co Ltd ベンゾオキサジンおよびベンゾチアジン誘導体
GB9600464D0 (en) 1996-01-09 1996-03-13 Smithkline Beecham Plc Novel method
US5919782A (en) 1996-05-06 1999-07-06 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5801173A (en) 1996-05-06 1998-09-01 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5889025A (en) 1996-05-06 1999-03-30 Reddy's Research Foundation Antidiabetic compounds having hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZA973848B (en) 1996-05-06 1997-12-02 Reddy Research Foundation Novel heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
US5885997A (en) 1996-07-01 1999-03-23 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
WO1997041097A2 (en) 1996-12-31 1997-11-06 Dr. Reddy's Research Foundation Novel heterocyclic compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
KR100579765B1 (ko) 1996-07-01 2006-12-28 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 신규헤테로고리형화합물의제조방법,이를함유하는약제조성물및당뇨병및이와관련된질병의치료에있어서그의용도
US6011036A (en) 1997-04-15 2000-01-04 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic hypolipidemic antihypertensive properties process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6011031A (en) 1997-05-30 2000-01-04 Dr. Reddy's Research Foundation Azolidinediones useful for the treatment of diabetes, dyslipidemia and hypertension: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RU2176999C2 (ru) * 1997-10-02 2001-12-20 Санкио Компани, Лимитед Производные амидокарбоновой кислоты, фармацевтическая композиция на их основе и способ снижения глюкозы в крови
CN1280574A (zh) 1997-10-27 2001-01-17 雷迪研究基金会 新的杂环化合物及其在医药中的应用、它们的制备方法和含有它们的药物组合物
WO1999019313A1 (en) * 1997-10-27 1999-04-22 Dr. Reddy's Research Foundation Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PL193086B1 (pl) * 1997-10-27 2007-01-31 Reddys Lab Ltd Dr Nowe związki tricykliczne i związki pośrednie, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie
SE9904412D0 (sv) 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab Comminuted form
TW574193B (en) 1999-12-03 2004-02-01 Astrazeneca Ab Novel phenalkyloxy-phenyl derivatives, pharmaceutical composition containing the same and their uses
SE9904415D0 (sv) 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab New process
SE9904421D0 (sv) 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab New compounds
SE9904413D0 (sv) 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab Comminuted form
SK7652002A3 (en) 1999-12-03 2002-11-06 Astrazeneca Ab Crystalline form of (s)-2-ethoxy-3-[4-(2-{4- methanesulfonyloxyphenyl} ethoxy) phenyl] propanoic acid
AU2034601A (en) 1999-12-03 2001-06-12 Astrazeneca Ab Crystalline form of 3-(4-(2-(4-tert-butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy)phenyl)-(s) 2-ethoxy propanoic acid
NZ520402A (en) 2000-01-19 2006-04-28 Cadila Healthcare Ltd Novel compounds having hypolipedemic, hypocholesteremic activites, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20010612A2 (en) 2002-12-31
HUP0200164A3 (en) 2003-07-28
YU60701A (sh) 2005-06-10
NO20014102L (no) 2001-10-24
TR200103218T2 (tr) 2002-03-21
KR20010114212A (ko) 2001-12-31
EP1155006A1 (en) 2001-11-21
EE200100446A (et) 2002-12-16
IL145013A0 (en) 2002-06-30
PL350409A1 (en) 2002-12-02
CN1352639A (zh) 2002-06-05
BR9917155A (pt) 2002-04-23
US6440961B1 (en) 2002-08-27
HUP0200164A2 (en) 2002-06-29
JP2002537390A (ja) 2002-11-05
RU2001125923A (ru) 2003-06-27
CA2365793A1 (en) 2000-08-31
AU2953799A (en) 2000-09-14
SK12122001A3 (sk) 2002-04-04
US6608194B1 (en) 2003-08-19
US6548666B1 (en) 2003-04-15
NO20014102D0 (no) 2001-08-23
WO2000050414A1 (en) 2000-08-31
BG105925A (en) 2002-06-28
HK1043786A1 (zh) 2002-09-27
ZA200106994B (en) 2003-11-25
NZ513689A (en) 2001-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20013051A3 (cs) Nové tricyklické sloučeniny a jejich pouľití v medicíně, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice s jejich obsahem
RU2235094C2 (ru) Бета-арил-альфа-оксизамещенные алкилкарбоновые кислоты, способы их получения, промежуточные соединения, способы их получения, фармацевтическая композиция, способы лечения или предупреждения заболеваний на основе новых соединений
WO1999008501A2 (en) New heterocyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1999038850A1 (en) Novel alkanoic acids and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1999020614A1 (en) Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1999016758A1 (en) Novel heterocyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1999019313A1 (en) Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2002062799A1 (en) Aryl substituted alkylcarboxylic acids as hypocholesterolemic agents
US7348426B1 (en) Substituted bicyclic heterocycles, process for their preparation and their use as antiobesity and hypocholesterolemic agents
US7157581B2 (en) Monocyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6444816B1 (en) Fused 7-oxo-pyrimidinyl compounds, preparation, composition and use thereof
RU2247722C2 (ru) Производные арилкарбоновых кислот, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способы лечения и предупреждения различных заболеваний, промежуточные соединения и способы их получения
CZ20001539A3 (cs) Nové tricyklické sloučeniny a jejich použití v medicíně, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice s jejich obsahem
CZ20001540A3 (cs) Bicyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice s jejich obsahem
WO2003006022A1 (en) Tetrahydroquinoline derivatives and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
MXPA01008659A (en) Novel tricyclic compounds and their use in medicine;process for their preparation and pharmaceutical composition containing them
IL135839A (en) Bicyclic compounds, processes or the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same