CZ20012043A3

CZ20012043A3 - Částice aminokyselin

Info

Publication number: CZ20012043A3
Application number: CZ20012043A
Authority: CZ
Inventors: David Ganderton; David Alexander Vodden Morton; Paul Lucas
Original assignee: Vectura Limited
Priority date: 1998-12-09
Filing date: 1999-12-09
Publication date: 2001-12-12
Also published as: ATE240093T1; EP1137399B1; TR200101591T2; NZ511965A; WO2000033811A3; CN1334723A; NO20012825D0; DE69907951D1; GB9827145D0; DE69907951T2; JP2002531487A; WO2000033811A2; AU1577700A; HUP0104513A2; DK1137399T3; PL348831A1; BR9916102A; CA2353448C; EP1137399A2; SK284775B6

Description

Částice aminokyselin

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká částic pro použití v prášcích. Zejména, nikoliv však výlučně, se předkládaný vynález týká částic pro použití v práškových prostředcích pro suché práškové inhalátory, zejména částic aminokyselin pro použití v takových suchých prášcích.

Dosavadní stav techniky

Inhalátory jsou velmi dobrá zařízení pro podávání farmaceutických produktů do dýchacího traktu prostřednictvím inhalace. Inhalátory jsou široce využívány zejména při léčbě nemocí dýchacího traktu.

V současné době je dostupných mnoho různých typů inhalátorů. Jedním zařízením je práškový inhalátor. Přivádění práškových částic farmaceutických výrobků do dýchacího traktu představuje určité problémy. Inhalátor by měl dodávat maximální možnou část vytlačovaných aktivních částic do plic včetně podstatné části do spodní plíce, výhodně při malých inhalačních schopnostech, na které jsou omezeni někteří pacienti, zejména astmatici. Bylo ovšem zjištěno, že při použití v současnosti dostupných práškových inhalačních zařízení, je v mnoha případech do spodní plíce dopraveno pouze okolo 10 % aktivních částic, které opouštějí zařízení po inhalaci. Účinnější práškové inhalátory by představovaly značné klinické výhody.

Fyzikální vlastnosti použitého prášku v inhalátoru ovlivní jak účinnost, tak reprodukovatelnost dodání aktivních částic a místa uložení v dýchacím traktu.

Na výstupu z inhalačního zařízení by aktivní částice měly mít formu fyzikálně a chemicky stabilního aerokoloidu, který zůstává v suspenzi dokud nedosáhne vodící průdušky nebo menšího rozvětvení plicního stromu nebo jiného absorpčního místa, výhodně ve spodní plíci. Jakmile je na absorpčním místě, měla by být aktivní částice schopná účinného odebrání plicni sliznicí, aniž by nějaké aktivní částice byly exhalovány z tohoto absorpčního místa.

Velikost aktivních částic je zvlášť důležitá. Pro účinné dodávání aktivních částic hluboko do plic by aktivní částice měly být malé s ekvivalentním aerodynamickým průměrem v podstatě v rozsahu od 0,1 do 5 μηη, přibližně kulové a • · · · · • · · ·· rovnoměrně rozptýlené v dýchacím traktu. Malé částice jsou ovšem termodynamicky nestabilní vzhledem k jejich velkému poměru povrchové plochy k objemu, který vytváří značný přebytek volné energie povrchové plochy a způsobuje, že se částice shlukují. U inhalátoru jsou shlukování malých částic a přilnavost částic ke stěnám inhalátoru problémy, které mají za následek, že aktivní částice opouštějí inhalátor jako velké shluky nebo nejsou schopné opustit inhalátor a zůstávají nalepené na vnitřek inhalátoru.

Nejistota týkající se rozsahu shlukování částic mezi každým ovládáním inhalátoru a také mezi různými inhalátory a různými dávkami částic vede ke slabé reprodukovatelnosti dávky.

Některé známé suché prášky pro použití v práškových inhalátorech zahrnují nosné částice, ke kterým drobné aktivní částice přilnou, když jsou v inhalačním zařízení, ale aktivní částice jsou rozptýleny z povrchů těchto nosných částic při inhalaci do dýchacího traktu, aby vytvořily jemnou suspenzi. Nosné částice jsou často velké částice, větší než 90 gm v průměru, pro vytvoření dobrých vlastností tečení, jak bylo naznačeno výše. Malé částice s průměrem menším než 10 μιτι mohou být uloženy na stěně inhalačního zařízení a mají špatné vlastnosti při tečení a strhávání, což vede na malou jednotnost dávek.

Zvýšená účinnost opětovného rozptýlení jemných aktivních částic ze shluků nebo povrchů nosných částic v průběhu inhalování je označována za kritický krok při zlepšování účinnosti práškových inhalátorů.

V některých inhalátorech používající suché prášky jsou dávkovány dávky prášku, obsahující pouze aktivní částice. Prášek neobsahuje žádné nosné částice nebo další aditiva a množství prášku v každé dávce je malé, obvykle menší než 1 mg. Objem dávky může být například přibližně 6,5 μΙ.

Problémy, spojené s dávkováním prášku obsahujícího pouze částice aktivního materiálu zahrnují:

i. tvoří se stabilní shluky malých částic, které nelze často rozčlenit na individuální částice v proudu vzduchu při inhalaci a je proto méně pravděpodobné, že dosáhnou spodní plíce při inhalaci prášku než při inhalaci jemných jednotlivých aktivních částic;

ii. změna v množství prášku odměřeného z rezervoáru inhalačního zařízení, v důsledku špatných tokových vlastností prášku a nekonzistentního shlukování vede nekonzistenci dávky, která se může lišit o +50 % ve srovnání s nominální dávkou pro zařízení;

iii. nedostatečné odstranění dávky ze zařízení v důsledku přilnavosti částic na stěny zařízení vede ke špatné reprodukovatelnosti dávek.

Za účelem zvýšení poměru aktivních částic, které mají být dodávány do plic, bylo navrženo přidat k prášku další složku.

WO 96/23485 popisuje přidání aditivního materiálu k prášku pro inhalaci, který obsahuje nosné částice a aktivní částice s cílem zlepšit dýchatelnou frakci aktivního materiálu. Výhodným aditivním materiálem je leucin.

WO 97/03649 také popisuje přidání leucinu k práškovému prostředku pro suché práškové inhalátory, kde prostředky neobsahují nosné částice.

I když přidání aditivního materiálu k prostředkům popsaným ve WO 96/23485 a WO 97/03649 poskytují zlepšené dýchatelné frakce aktivních složek je žádoucí učinit účinek aditivního materiálu ještě výhodnější.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje částice aminokyseliny, kde vzorek částic nemá sypnou hustotu větší než 0,1 gem'³.

Sypná hustota vzorku může stanovena za použití testu popsaném dále.

Částice aminokyseliny mohou obsahovat jednu aminokyselinu nebo směs dvou nebo více aminokyselin. Výhodné aminokyseliny jsou ty aminokyseliny, které sublimují, zejména leucin a izoleucin a také alanin, valin, šeřin a fenylalanin.

Zvlášť výhodnou aminokyselinou je leucin.

Sypná hustota standardního krystalického běžně dostupného leucinu je v rozsahu 0,6 až 0,7 gem'³ a sypná hustota leucinu, který se může mlít je 0,3 až 0,4 gem'³. Leucin podle vynálezu má velmi nízkou sypnou hustota. Bylo zjištěno, že leucin s nízkou sypnou hustotou zvyšuje po přidání do prášků jejich tokové vlastnosti. Přidání leucinu s nízkou sypnou hustotou do prášku poskytuje zejména zlepšené kluzné vlastnosti a anti-adherentní vlastnosti.

Pokud se v předkládaném popisu odkazuje na „hustotu“, pak je třeba tento odkaz chápat jako sypnou hustotu, pokud z textu nevyplývá jiné měření hustoty.

Částice aminokyseliny mají výhodně sypnou hustotu ne větší než 0,1 gem'³ a výhodněji ne větší než 0,05 gem’³.

·· ·· ·· • · · ···· * . ······· · · .......

······· • · · · «4 · · * *

Vynález také poskytuje prášek aminokyseliny, jehož sypná hustota není větší než 0,1 gem'³.

Druhý aspekt předkládaného vynálezu poskytuje částice aminokyseliny nemající hmotnostní střední aerodynamický průměr (MMAD) větší než 10 μη Výhodně není MMAD větší než 5 μη Odkaz uvedený shora se vztahuje na MMAD částic. Tam kde částice mají nízkou sypnou hustotu podle vynálezu s ohledem na první aspekt předkládaného vynálezu, může být skutečný průměr částic relativně větší, zatímco MMAD je ještě dostatečně malý pro žádané aerodynamické charakteristiky částic.

Alternativně může být rozložení velikosti částic charakterizováno jejich objemovým středním průměrem (VMD). Výhodně, VMD částic aminokyseliny není větší než 10 μιτι, výhodněji není větší než 5 pm.

Jak bylo uvedeno shora, bylo zjištěno, že zvlášť výhodnou aminokyselinou je leucin.

Bylo zjištěno, že leucin mající VMD menší než 10 pm zlepšuje tokové vlastnosti po přidání do prášku. Má se za to, že malá velikost částic leucinu je úzce spojena s nízkou sypnou hustotou. Jak bylo popsáno shora, takové částice mají zlepšené tokové vlastnosti.

Výhodně nemají částice aminokyseliny objemový střední průměr větší než 5 μπΊ. Tato velikost je velmi malá pro částice aminokyseliny, zejména pro leucinové částice.

Ve třetím aspektu předkládaný vynález poskytuje částice aminokyseliny, které jsou ve formě vloček, které nemají tloušťku větší než 0,5 μπη. Výhodně nemají vločky tloušťku větší než 100 nm.

Jak bylo uvedeno shora, výhodná aminokyselina je leucin. Konvenční leucin je ve formě vloček, majících tloušťku alespoň 1 pm a obvykle větší než 5 pm. Bylo zjištěno, že snížením tloušťky vloček se zlepší tokové vlastnosti leucinových částic. Uvádí se, že když se leucin přidá do prášku, tenké leucinové vločky působí jako „vložky“ (spacers) mezi částicemi prášku, což zlepšuje jeho tokové vlastnosti, zejména kluzné vlastnosti.

V některých příkladech budou mít částice podle třetího aspektu podle vynálezu také požadovaný MMAD (nebo VMD) druhého aspektu podle vynálezu.

• · 0 0 • · 0 0 0 0 0 ···« 00 ·0

Bylo zjištěno, že tenké vločky leucinu s tímto aspektem vynálezu mají obecně nízkou hustotu a zlepšené tokové vlastnosti.

Bylo zjištěno, že zvlášť výhodný je leucin, který je ve formě vloček majících tloušťku menší než okolo 100 nm.

Bylo zjištěno, že když se například leucinové vločky připraví za použití sušením rozprašováním popsané dále, že tyto vločky mají velmi malou tloušťku, menší než 100 nM a relativně velkou šířku. Bylo zjištěno, že se tyto vločky mohou během následného zpracování prášku rozlámat, avšak výhodné vlastnosti vloček nejsou podstatným způsobem zmenšeny. Uvádí se, že toto je v důsledku velmi malé tloušťky vloček, která jim dodává výhodné vlastnosti.

Stranový poměr vloček aminokyseliny může být považován jako poměr (šířka částic)/(tloušťka částic). Výhodně je stranový poměr alespoň 200, výhodněji alespoň 500.

Sledování tloušťky vloček se může provádět studiem obrazů částic získaných elektronovým mikroskopem. Například vločky mohou být upevněny na elektronový mikroskop dvojstrannou páskou a před zkoumáním mohou být povlečeny zlatém.

Alternativní způsob pro pozorování rozměrů částic podle vynálezu je uspořádání částic na mikroskopické sklíčko podobným způsobem, jak je popsáno v British Pharmacopoeia 1973 (str. 645, Ergotamine Aerosol Inhalation). V tomto případě se umístí malé množství částic, například 10 až 100 mg na mikroskopické sklíčko a zkoumá se pod mikroskopem k určení velikosti částic povlaku.

Pokud se odkazuje shora na tvar a velikost částic, je třeba vzít v úvahu, že se odkazuje na tvar a velikost jednotlivých částic. Tyto částice se mohou shlukovat za vzniku shluků jednotlivých částic.

Aminokyselina prvního, druhého a třetího aspektu předkládaného vynálezu bude dále uváděna pro každý případ jako aminokyselina s nízkou hustotou. Dále, jestliže je aminokyselina například leucin, bude uváděn jako leucin s nízkou hustotou. Je třeba nicméně vzít v úvahu, že aminokyselina druhého a třetího aspektu podle vynálezu nemusí mít například sypnou hustotu požadovanou s ohledem na první aspekt podle vynálezu.

Tam, kde aminokyselina je leucin, leucin je L-leucin. L-leucin je v přírodě se vyskytující forma leucinu a je proto výhodný, když se má leucin použít ve farmaceutických prostředcích nebo v ostatních prostředcích, které mohou vstupovat do lidského těla.

• ·

Výhodně částice s aminokyselinou o nízké hustotě neobsahují žádné materiály jiné, než aminokyselinu. Částice mohou obsahovat směs více než jedné aminokyseliny.

Vynález také poskytuje prášek pro použití v inhalátoru pro suchý prášek, kde prášek obsahuje aktivní materiál a částice aminokyseliny s nízkou hustotou.

Aminokyselina s nízkou hustotou je zvlášť výhodná pro použití v prášku pro inhalaci. Existuje několik konvenčních aditiv, které jsou zahrnuty do práškového inhalátoru za účelem zlepšení tokových vlastností prášku. Mnoho z těchto aditiv zvyšující tok je nicméně nežádoucích pro inhalaci, jelikož nejsou zejména fyziologicky přijatelné, například oxid křemičitý. Aminokyseliny jsou biokompatibilní a jsou relativně bezpečné pro inhalaci.

Bylo zjištěno, že přídavek aminokyseliny s nízkou hustotou do prášku pro inhalaci může poskytovat zlepšenou dýchatelnou frakci prášku a/nebo zlepšené vyprázdnění prášku z inhalačního zařízení při jeho činnosti.

Prášek výhodně neobsahuje více než 10 % hmotnostních aminokyseliny s nízkou hustotou vzhledem k hmotnosti prášku. U prášků pro inhalaci, kde se přidává aminokyselina s nízkou hustotou za účelem zlepšení disperznosti aktivních částic bylo zjištěno, že při přidání do 10 % aminokyseliny s nízkou hustotou se může dosáhnout zlepšeného prášku, zatímco při přidání okolo 20 % aminokyseliny s nízkou hustotou se výhodné vlastnosti snižují.

Tam, kde se použije aminokyselina s nízkou hustotou jako pomůcka pro zlepšení toku, například v prášcích, které nejsou určeny pro použití v práškových inhalátorech bylo zjištěno, že aminokyselina s nízkou hustotou může být začleněna ve větším množství bez škodlivých účinků, například aminokyselina s nízkou hustotou může být obsažena v množství 50 % hmotnostních.

Jak bylo uvedeno shora, v některých prášcích pro inhalaci aktivní materiál zahrnuje v podstatě celý prášek. V některých případech se může použít malé množství barviv a aromátů. Tak může prášek obsahovat méně než 10 %, výhodně méně než 5 % hmotnostních jiných materiálů než je aktivní materiál a aminokyselina, vzhledem k hmotnosti prášku. Aktivní materiál může obsahovat ne méně než 60 % hmotnostních prášku.

V jiných prášcích pro inhalaci obsahuje prášek další ředidla, například nosičové částice, jak je popsáno shora. Tak může prášek dále obsahovat částice ředidla. Nosičové částice mohou být přítomné v množství alespoň 50 %, výhodně alespoň 90 %, výhodněji alespoň 95 % hmotnostních vzhledem k hmotnosti prášku.

Ředidlo může mít částice velikosti tak, že alespoň 90 % hmotnosti částic ředidla má částice o velikosti ne větší než 10 pm. Bylo zjištěno, že přidání jemných částic ředidla poskytuje frakci se zlepšenou dýchatelností.

Alternativně, ředidlo může mít velikost částic tak, že alespoň 90 % hmotnosti částic ředidla má velikost částic, která není menší než 50 pm. Takové částice jsou ekvivalentní nosičovým částicím popsaným shora a poskytují lepší vlastnosti prášku.

Bylo zjištěno, že přidání aminokyseliny s nízkou hustotou poskytuje frakci s lepší dýchatelností aktivních částic, když se použije prášek v inhalátoru pro suchý prášek. Uvádí se že to je v důsledku zlepšených tokových vlastností prášku, vedoucích ke zlepšenému vyprazdňování prášku z inhalačního zařízení a/nebo zlepšené disperzi aktivních částic při činnosti inhalačního zařízení.

Výhodně má ředidlo podíl jemných částic takový, že alespoň 90 % hmotnostních částic podílu jemných částic má částici, která není větší než 10 pm a podíl hrubých částí má částice takové velikosti, že alespoň 90 % hmotnostních částic má částice velikosti, která není menší než 50 pm.

Je třeba vzít v úvahu, že pokud není uvedeno jinak, velikost částic nebo průměr částic je vztažen k jejich aerodynamickému průměru částic (MMAD), který může být měřen metodami indikovanými dále.

Podíl jemných částic a podíl hrubých částic může obsahovat stejný materiál nebo různé materiály. Dále, každý z těchto podílu jemných částic a hrubých částic může obsahovat směs jednoho nebo více materiálů.

Podíl jemných částic a podíl hrubých částic může být například jednoduše smísen dohromady. Nicméně, jestliže podíl jemných částic a podíl hrubých částic obsahuje stejný materiál, potom se ředidlo připraví zpracováním hrubých částic ředidla, aby byly vytlačeny malé zlomky z jejich povrchu. Malé zlomky tvoří podíl jemných částic. Takové zpracování se může provést například opatrným mletím hrubých částic. Takové zpracování částic ředidla je popsáno například ve WO 96/23485.

Částice ředidla mohou být složeny z kteréhokoliv farmaceuticky inertního materiálu nebo kombinace materiálů, které jsou akceptovatelné pro inhalaci. Výhodně jsou částice ředidla složeny z jednoho nebo více krystalických cukrů;

částice ředidla mohou být složeny z jednoho nebo více alkoholů nebo polyolů odvozených od cukru. Výhodně jsou částice ředidla částicemi laktózy.

Výhodně prášek zahrnuje ne více než 10 %, výhodněji ne více než 5 % hmotnostních jemných částic, vztaženo k hmotnosti prášku. Podíl jemných částic ředidla má velikost částic tak, že je výhodná pro dodávání částic na spodek plic. Je obecně výhodné dodávat hluboko do plic co nejméně jiného než aktivního materiálu.

Předkládaný vynález také poskytuje inhalátor suchého prášku, kde inhalátor obsahuje prášek jak je popsáno shora.

Předkládaný vynález také poskytuje způsob přípravy částic aminokyseliny, kde způsob zahrnuje stupeň tvorby pevných částic aminokyseliny z páry nebo z rozpouštědla, kde způsob je takový, že částice se tvoří během suspendování v proudu plynu.

Jak je uvedeno shora, konvenční způsob přípravy aminokyseliny, zejména leucinu, mající částice malé velikosti je mletí aminokyseliny. Nicméně mnoho aminokyselin, například leucin jsou měkké materiály a je obtížné tímto způsobem připravit leucin, mající velmi malé částice. Dále, příprava aminokyseliny, například leucinu, za použití techniky mletí, zvyšuje nebezpečí zavedení nečistot do aminokyseliny. Dále je obtížná regulace fyzikálních vlastností prášku získaného mletím.

Přípravou aminokyseliny, například kondenzací z páry nebo sušením kapiček rozpouštědla obsahujícící leucin, se mohou získat částice aminokyseliny mající malou velikost. Dále je možná větší regulace velikosti částic a morfologie. Částice se získají v suspendované formě, přičemž nebezpečí znečištění je sníženo. Částice získané suspendované v proudu plynu se snadno třídí a oddělují s ohledem na své aerodynamické vlastnosti.

Způsob přípravy částic aminokyseliny podle vynálezu bude závislý na povaze aminokyseliny. Například leucin je aminokyselina, která sublimuje a v jednom výhodném provedení vynálezu leucin kondenzuje z par leucinu za vzniku částic s nízkou hustotou podle vynálezu. Jiné aminokyseliny se při zahřívání rozkládají. Takové aminokyseliny nejsou proto vhodné aby kondenzovaly ze svých par, ale mohou se například připravit sušením rozprašováním podle dalšího provedení vynálezu za vzniku aminokyseliny s nízkou hustotou.

Výhodně, aminokyselina je materiál, který sublimuje.

99 9

-⁷ ········»· ·· · · · · «· ··♦· ·· ·· · ·

V jednom aspektu vynálezu, způsob přípravy částic aminokyseliny zahrnuje stupeň kondenzace par aminokyseliny za vzniku pevných částic aminokyseliny. Tento způsob je zejména žádoucí, kde aminokyselina má být kondenzována s jiným materiálem. Například, když se má aminokyselina použít v prášku, obsahující aktivní materiál, mohou být aminokyselina a aktivní materiál kondenzovány spolu.

Výhodně jsou částice aminokyseliny tvořeny aerosolovou kondenzací. Jedna aminokyselina, která je zejména vhodná pro přípravu touto metodou je leucin.

Leucin sublimuje při teplotě okolo 220 °C.

Způsob výhodně zahrnuje následující stupně:

a) zahřívání aminokyseliny, tak, že aminokyselina tvoří páry aminokyseliny;

b) smísení par aminokyseliny s chladným vzduchem za vzniku mlhy částic kondenzované aminokyseliny; a

c) sebrání kondenzovaných částic.

Výhodně se aminokyselina převede přes pec. Pec může být trubková pec. Původní částice aminokyseliny se výhodně suspendují z fluidní vrstvy proudem vzduchu. Materiál může být potom přenesen v proudu plynu do trubkové pece, kde se tvoří páry.

Kondenzované částice se výhodně seberou v cyklonu a/nebo na filtru nebo srážením.

Výhodně způsob zahrnuj stupeň zahřívání částic aminokyseliny na teplotu alespoň 150 °C při tlaku okolí. Předpokládá se, že tlak by mohl být snížen, aby se snížila teplota požadovaná ke vzniku páry aminokyseliny. Teplota, na kterou má být aminokyselina zahřívána bude záviset na povaze použité aminokyseliny a teplotě požadované ke vzniku par aminokyseliny.

Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy částic aminokyseliny, kde jsou kapky aminokyseliny v rozpouštědle sušeny za vzniku pevných částic aminokyseliny.

Výhodně, způsob zahrnuje způsob, při kterém se aminokyselina v rozpouštědle suší rozprašováním.

Výhodně, materiál který se má sušit zahrnuje aminokyselinu v roztoku, který je výhodně vodný roztok.

Jestliže aminokyselina je kyselinou která sublimuje, například leucin, předpokládá se že pro některé sublimace leucinu bude výhodné, když sublimace • ♦ · t · » ·* * ♦ φ ·· ·· • · * ·· φ · ·· • · · · · φ· • ** «·φ· · leucinu bude probíhat během sušení leucinu rozprašováním za získání nejvýhodnější morfologie produkovaných částic leucinu. V takovém případě je výhodně metoda sušení rozprašováním taková, že alespoň některá aminokyselina sublimuje během sušení rozprašováním.

Konvenčním sušením aminokyseliny rozprašováním se mohou získat velké částice aminokyseliny, které jsou obvykle kulového tvaru. Jestliže aminokyselinou je leucin, potom takové částice mohou mít průměr částice 40 gm nebo více. Takové částice leucinu získané sušením rozprašováním jsou popsány v Pharmaceutical Acta Helvetiae 70 (1995) 133-139. Bylo zjištěno, že takové částice jsou nežádoucí, jelikož nemají požadované vlastnosti pro leucin s nízkou hustotou.

Yamashita a kol. (Respirátory Drug Delivery J1 1998 str. 483) popisuje použití částic L-izoleucinu získaných sušením rozprašováním jako hydrofóbní nosič pro inhalaci. Jak bylo uvedeno shora, má se za to, že konvenční způsob sušení aminokyseliny rozprašováním produkuje částice, které mají nežádoucí morfologii. Částice získané konvenčním sušením rozprašováním budou nicméně mít vlastnosti požadované Yamashitou pokud se týká hygroskopičnosti.

WO 98/31346 popisuje sušení materiálů pro inhalaci rozprašováním. Uvádí se, že sušení rozprašováním snižuje setřepnou hustotu materiálu zvýšením nerovnoměrností povrchu částic a zvýšením pórovitosti částice. Jak je uvedeno shora, má se za to, že obecně kulovité pórovité částice nemají požadované vlastnosti pro materiály podle předkládaného vynálezu. V souladu s aspektem předkládaného vynálezu bylo s překvapením zjištěno, že zde popsané, nekonvenční sušení aminokyseliny rozprašováním poskytuje částice mající novou a zvlášť požadovanou morfologii.

Bylo zjištěno, že aby se získaly nejlepší vlastnosti leucinu a dalších aminokyselin sušením rozprašováním, je výhodné, když velikost kapiček je velmi malá. Velikost kapiček používaná v Pharmaceutica Acta Helvetiae 70 (1995) 133-139 je alespoň 30 gm. Nejvýhodnější kapičky, které jsou sušené podle vynálezu mají střední velikost, která není větší než 10 gm, výhodněji která není větší než 5 pm.

Má se také za to, že pro sušení rozprašováním je důležitá vysoká teplota.

V mnoha případech teplota sušení rozprašováním pro tvorbu výhodných částic podle vynálezu v souladu s alespoň jedním aspektem předkládaného vynálezu bude podstatně vyšší než se použije při konvenčních technikách sušení rozprašováním.

• ·♦ ·* 99 • * * · ♦ · · • · ·· 9 <

Například teplota vzduchu sušárny pro sušení rozprašováním může být větší než 150 °C, výhodně větší než 200 °C při tlaku okolí. Teplota sušení rozprašováním je zvlášť důležitá pro materiály které sublimují a potom kondenzují za vzniku požadované morfologie částic. V takových případech jsou podmínky sušení rozprašováním výhodně takové, když k žádané sublimaci, alespoň u části materiálu, dochází při sušení rozprašováním.

Jak pro první, tak pro druhý aspekt předkládaného vynálezu je výhodné, pokud se týká metody, když metoda je taková, že MMAD pevných produkovaných částic aminokyseliny není větší než 10 pm. Jak je uvedeno shora, částice aminokyseliny mající malou velikost částice se mohou použít jako aditiva ke zlepšení tokových vlastností prášků.

Výhodně je taková metoda, kdy získané částice aminokyseliny jsou částice s nízkou hustotou aminokyseliny, jak je popsáno shora.

Vynález také poskytuje aminokyselinu, která se dá získat způsobem jak je popsáno shora.

Pro zjednodušení odkazů platí, že částice aminokyseliny, připravené způsobem popsaným shora budou uváděny jako aminokyseliny s nízkou hustotou. Dále, jestliže aminokyselina s nízkou hustotou obsahuje například leucin, materiál se také bude týkat leucinu s nízkou hustotou. Nicméně měli bychom si uvědomit, že aminokyselina produkovaná způsoby podle vynálezu nemusí mít například sypnou hustotu požadovanou s ohledem na první aspekt předkládaného vynálezu vztahující se k částicím aminokyseliny popsané shora.

Předkládaný vynález také poskytuje způsob přípravy prášku, kde způsob zahrnuje stupně smísení aminokyseliny s nízkou hustotou s aktivním materiálem.

Jak bylo uvedeno shora, prášek také může obsahovat ředidlo. V tomto případně výhodně způsob přípravy prášku zahrnuje stupeň smísení aminokyseliny s nízkou hustotou s aktivním materiálem a následuje stupeň smísení aminokyseliny s nízkou hustotou a aktivního materiálu s ředidlem.

Předkládaný vynález také poskytuje použití aminokyseliny s nízkou hustotou v prášku ke zlepšení tokových vlastností prášku.

Vynález také poskytuje použití aminokyseliny s nízkou hustotou v prášku pro použití v inhalátoru se suchým práškem.

Jak bylo uvedeno shora, použití aminokyseliny může zlepšit dýchatelnost aktivního materiálu v prášku. Uvádí se, že dýchatelnost frakce se zlepší v důsledku zlepšené disperze aktivního materiálu během chodu inhalátoru. Dále se uvádí, že jestliže prášek také zahrnuje nosičové částice, aminokyselina s nízkou hustotou podporuje uvolnění aktivních částic z povrchu nosičových částic během chodu inhalátoru.

Aktivní materiál, jak se uvádí v popise předkládaného vynálezu bude materiál, který obsahuje jeden nebo směs farmaceutických produktů. Je třeba vzít v úvahu, že výraz „aktivní materiál“ zahrnuje materiál, který je biologicky aktivní v tom smyslu, že může snížit nebo zvýšit rychlost postupu v biologickém prostředí. Farmaceutické produkty zahrnují ty produkty, které jsou obvykle podány orálně inhalací pro léčbu nemocí, jako jsou nemoci dýchání, například β-agonisty, salbutamol a jeho soli nebo salmetrol a jeho soli. Další farmaceutické produkty, které mohou být podány za použití inhalátoru suchého prášku zahrnují peptidy a polypeptidy, jako je DNáza, leukotrieny a insulin.

Aktivní materiál může obsahovat p₂-agonist, který může obsahovat salbutamol a soli salbutamolu nebo jejich kombinace. Salbutamol a jeho soli se používají ve velké míře k léčení nemocí dýchání. Aktivní materiál může být salbutamolsulfát. Aktivní materiál může být terbutalin nebo sůl terbutalinu, například terbutalibnsulfát nebo jejich kombinace. Aktivní materiál může být ipatropiumbromid.

Aktivní materiál může obsahovat steroidní sloučeninu, která může být beclomethasondipropionát nebo může být fluticason. Aktivní materiál může obsahovat cromon, který může být cromoglycat nebo nedocromil nebo jeho soli. Aktivní materiál může obsahovat antagonist receptoru leukotrienu.

Aktivní materiál může obsahovat karbohydrát, například heparin.

Sypná hustota

Sypná hustota (nebo hustota nalití) materiálu podle předkládaného vynálezu se stanoví následujícím způsobem:

g materiálu se nasypou z odváženého papíru do 100 cm³ odměrného skleněného válce ve svislé poloze. Nasypání materiálu z papíru do válce se provede tak rychle, jak to tok umožňuje. Objem nasypaného prášku ve válci se měří k nejbližšímu 0,5 ml (sypný objem) a stanoví se hmotnost prášku.

Sypná hustota materiálu se vypočte jako hmotnost prášku dělená sypným objemem.

j ....

* · 9 · ·· '·*

J * ♦♦ ·· · 9 ·· ♦ ♦ · ·» ·«

Alternativní způsob měření sypné hustoty je popsán v Europan Pharmacopoeia 1997 2.9.15.

Distribuce velikosti částic

Distribuce velikosti částic se měří laserovým rozptylem světla s malým úhlem (Mastersizer X, Malvern Instruments, Malvern, VB). K přibližně 5 mg vzorku, který se má analyzovat se přidá 10 ml dispergátoru (0,05% lecithin v cyklohexanu). Vzorek suspenze se sonifikuje 30 vteřin před analýzou. Stanoví se objemový střední průměr (VMD) a D (v, 90). VMD je průměr, kde 50 % částic (objemově) má průměr menší než VMD. D(v, 90) je je ekvivalentní objemový průměr při 90% kumulativním objemu.

Hmotnostní střední aerodynamický průměr (MMAD)

MMAD částic materiálu podle předkládaného vynálezu se stanoví za použití vícestupňového kapalného zařízení na sbírání vzorků částeček suspendovaných ve vzduchu nebo jiném plynu (Multi-Stage Liquid Impinger) podle metody popsané v European Pharmacopoeia (dodatek 1999) 2.9.18 (Aerodynamic assesment of fine particles) pro práškové inhalátory.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Leucin sušený rozprašováním se připraví následujícím způsobem.

L-leucin se suší rozprašováním za použití laboratorní škály souproudé rozprašovací sušárny (Model 191, Bůchi, Švýcarsko). Připraví se roztok 1,0 % hmotn./hmotn. L-leucinu ve vodě a tento roztok se atomizuje při rychlosti 4,5 ml min'¹stlačeným vzduchem (600 I hod.'¹, tryska 0,7 mm). Kapičky získané v rozprašovací sušárně neměly VMD větší než okolo 10 gm. Vstupní a výstupní teplota sušárny byla 220 °C, respektive 150 °C.

Vzniklý prášek se sebere cyklonovým odprašovačem a uloží se do skleněné nádobky a uchová se v exikátoru nad silikagelem do použití. L-leucin získaný sušením rozprašováním je světlý, sypký bílý prášek. Mikroskopické zkoumání

Φ·»φ • · φ ·· •· φ · ** *··Φ prášku získaného sušením rozprašováním ukazuje na přítomnost částicím podobným tenkým vločkám.

Pro leucin získaný suchým rozprašováním se stanoví sypná hustota a průměr velikosti částic. Sypná hustota se stanoví za použití metody popsané shora.

Tabulka 1 ukazuje sypnou hustotu a distribuci velikosti částic pro nezpracovaný leucin pro 5 vsázek L-leucinu získaného sušením rozprašováním podle metody popsané v příkladu 1. Z tabulky vyplývá, že leucin získaný sušením rozprašováním má sypnou hustotu v rozsahu 0,02 g cm'³ až 0,05 g cm'³.

Tabulka 1

Vzorek L-leucinu	Sypná hustota g.cm‘³)	WMD (pm)	D (v, 90)”
nezpracován	0,710	ND	ND
sušený rozprašováním A	0,042	4,2	10,6
sušený rozprašováním B	0,035	ND .	ND
sušený rozprašováním C	0,029	ND	ND
sušený rozprašováním D	0,035	ND	ND
sušený rozprašováním E	0,032	3,9	11,9

ND - neurčeno * D (v, 90) je průměr který zahrnuje 90 % částic (objemově)

Tokové vlastnosti

Tokové vlastnosti leucinu se stanoví měřením Carrova indexu prášku. L-leucin získaný sušením rozprašováním se přidá k práškovému proteinu (BSA-maltodextrin 50:50).

Carův index vzorku se stanoví měřením sypného objemu (Vp_Our) hmotnosti (W) nalitého do měřícího válce o objemu 250 cm³ a třesením válce, aby se získal konstantní objem vzorku (V_tap). Sypná hustota a setřesená hustota jsou vypočítány jako W/Vpour respektive a Carrův index se vypočítá z této setřesené hustoty a sypné hustoty podle vzorce:

·*··

Carrův index (%) = [(setř203U(setřesená -03Uesená] x 100

Tabulka 2 ukazuje sypnou hustotu (hmotnostní hustou), setřesenou hustotu a Carrův index.

Tabulka 2

Vzorek	Sypná hustota (g.cm’³)	Setřesená hustota (gem'³)	Carrův index (%)
nezpracovaný L-leucin	0,710	0,770	8,5
L-leucin sušený rozprašováním	0,043	0,055	21,8
BSA- maltodextrin (50:50)	0,240	0,540	55,5
BSA-maltodextrin (50:50) + L-leucin sušený rozprašováním	0,093	0,146	36,0

Výsledky ukazují, že vlastnosti tečení se zlepší přidáním leucinu získaného sušením rozprašováním k proteinovému prášku.

Příklad 2

Aerosolizovaný leucin se připraví následujícím způsobem.

Mletý L-leucin se převede přes trubkovou pec. Částice L-leucinu se suspendují z fluidního lóže proudem vzduchu (okolo 20 I min’¹). Částice se přenesou v proudu plynu do trubkové pece, která má teplotu v rozsahu 150 až 300 °C. Materiál sublimuje. Páry emitované z pece se smísí se studeným vzduchem a získá se mlha kondenzovaných částic, která se následně sebere v cyklonu s membránovým filtrem.

Sebraný materiál byl světlý a načechraný a obsahuje částice ve formě tenkých vloček.

Sypná hustota a velikost distribuce částic se stanoví za použití metody popsané v příkladu 1 shora a je uvedena v tabulce 3.

Tabulka 3

Vzorek L-leucinu	Sypná hustota (gcm’^J)
nezpracovaný	0,70
mletý (VMD = 18 pm)	0,30
kondenzovaný	0,04

Dvoustupňové kapalné zařízení na sbírání vzorků částeček suspendovaných ve vzduchu nebo jiném plynu (Twin Stage Impinger, dále TSI)

Práškové směsi se testují za použití TSI (European Pharmacopoeia 1997 2.19.8) za účelem určení účinnosti rozšiřování aktivních částic inhalačním zařízením do plic pacienta.

TSI je dvoustupňové separační zařízení, které se používá k hodnocení orálního inhalačního zařízení. První stupeň zařízení TSI (vrchní) simuluje horní dýchací trakt, druhý stupeň (spodní) simuluje spodní dýchací trakt. Kapalina použitá v obou stupních je destilovaná voda, například jak je uvedeno dále.

Při použití se inhalátor umístí do úst TSI. Zařízením prochází vzduch, který je čerpán pumpou spojenou se druhým stupněm TSI. Vzduch je odsáván zařízením od úst, přechází vrchní částí TSI a spodní trubkou do spodní části TSI, kde probublává přes kapalinu a opouští zařízení výstupní trubkou. Kapalina ve vrchní části TSI zachycuje všechny částice s takovým rozměrem, které se nedostanou do druhého stupně TSI. Jemné částice, což jsou částice, které jsou schopné pronikat do plic v dýchacím traktu jsou schopné procházet druhým stupněm TSI, kde přecházejí do kapaliny v nižší části TSI.

Do spodní části TSI se dá 30 ml destilované vody a do vrchní části se dá 7 ml destilované vody. Čerpadlo se upraví tak, aby průtok vzduchu přes aparaturu byl 60 litrů za minutu.

• ·♦·« «· ·· · · · ♦ ·

Π· ♦ 9 999 • ·»99·· ♦ · · 9 ·9 ··· ♦ 9»99

Inhalační zařízení se zváží. Náustek inhalačního zařízení se spojí s ústy TSI a inhalátor se spustí, aby vydal dávku prášku a čerpadlo se zapne a nastaví se na periodu 10 vteřin. Čerpadlo se potom vypne a inhalátor se vyjme z TSI, znovu se zváží a počítá se úbytek prášku v inhalátoru.

Součásti prvního stupně aparatury TSI se promyjí do druhé nádoby a doplní se na 250 ml destilovanou vodou. Součásti druhé části aparatury TSI se promyjí do třetí nádoby a doplní se na 100 ml destilovanou vodou.

Pro každý test se měří množství aktivní látky v každé sekci TSI. Může se použít následující způsob.

Obsah nádoby, obsahující promývací kapaliny ze stupňů TSI se zjišťuje za použití vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC) a zjišťuje se obsah aktivního materiálu a ten se srovnává vůči standardním roztokům obsahující například 0,5 gg ml·¹ a 1 μg ml'¹ aktivního materiálu.

Procentický obsah aktivního materiálu v každém stupni TSI se vypočte ze standardní odezvy pro každou zkoušku a může se vypočítat průměr pro testy k získání indikace poměrů aktivních částic dosahujících druhý stupeň TSI aparatury. Dýchatelná frakce (frakce jemných částic) se vypočte jako procento celkového množství léčiva emitovaného z inhalačního zařízení, které dosáhne druhý stupeň TSI a poskytuje poměr aktivních částic, které by mohly dosáhnout hluboko do plic pacienta.

Vícestupňové kapalné zařízení na sbírání vzorků částeček suspendovaných ve vzduchu nebo jiném plynu (Multi-Stage Liquid Impinger, dále MSLI).

Práškové směsi se testují za použití MSLI (European Pharmacopoeia 2.9.18) jak je indikováno shora, za účelem určení účinnosti dodávání aktivních částic inhalačním zařízením do plic pacienta.

MSLI je pětistupňové separační zařízení, které se používá k hodnocení charakteristik jemných částic aerosolu generované za použití orálního inhalačního zařízení.

Nárazový první stupeň je pre-separátor a stupeň 5 je integrální filtrační stupeň.

Nárazový stupeň se skládá z horní horizontální kovové stěny přes kterou vyčnívá kovová trysková vstupní trubka s nárazovou plochou.

4 · • · • ♦	·· • •	♦ · « · ·	«· • · · • ·
•	··
• ·	•	•	• ·	i ♦
• · ·	• 9		··	·· ·

Při použití se do 5. stupně umístí vhodný nízkorezistentní filtr, který je schopný kvantitativního sběru materiálu. Zařízení se upevní a zapojí se do systému. Jak je uvedeno v příkladech dále, použije se průtoková rychlost 90 ml/min.

Do každého stupně 1 až 4 se vloží 20 ml rozpouštědla. Za běhu čerpadla se náustek inhalačního zařízení umístí do úst adaptéru MSLI a inhalační zařízení se vyprázdní.

Stanoví se množství aktivní složky v každém stupni zařízení, například za použití metody popsané v Europan Pharmacopoeia. Tak se může vypočítat dávka jemných částic.

V následujících příkladech se v testech TSI a MSLI použilo zařízení Monohaler (výrobce Miat, Itálie).

Příklad 3

Byly připraveny práškové směsi pro testování v zařízeních TSI. Směsi se získaly standardní sekvencí následujících kroků

i. Míšení v Turbula mixéru (překlopný mísič) po dobu 30 minut až 1 hodiny při velké rychlosti;

ii. Převáděním směsi přes sérii sít s průměrem 600 gm, 420 gm a 355 gm za účelem zlepšení míšení a usnadnění rozdružení stabilních agiomerátů;

iii. Další míšení směsi v Turbula mixéru po dobu mezi 30 min. a 1 hodinou v Turbula mixéru při pomalé rychlosti; a iv. Naplnění směsi do želatinových kapslí pro použití v v zařízení Monohaler, přičemž každá kapsle obsahuje 5 mg směsi.

Byly připraveny různé práškové směsi obsahující aktivní materiál, salbutamol sulfát a další materiál. Některé ze směsí obsahovaly jako další materiál leucin s nízkou hustotou podle vynálezu.

Leucin s nízkou hustotou se připravil aerosolovou metodou jak je popsáno v příkladu 2 shora. Další směsi neobsahovaly žádný aditivní materiál nebo Aerosil (ochranná známka Degussa pro koloidní oxid křemičitý) nebo konvenční mletý leucin jako aditivní materiál, aby se získaly porovnatelné výsledky. Procenta udaná pro množství aditivního materiálu ve směsi jsou procenta hmotnostní aditivního materiálu vzhledem k hmotnosti aktivního materiálu a aditivního materiálu.

Procenta udávaná pro množství složek ve směsích jsou procenta hmotnostní složek vztažená k hmotnosti práškové směsi.

··· Λ

Tabulka 4

Vzorek	Střední hmotnost aktivního materiálu v kapsli (mg)	Střední dýchatelná frakce (%)
Salbutamol	3,7	27
Salbutamol + 2 % Aerosilu	1,7	75
Salbutamol + 1 % mletého leucinu	2,3	14
Salbutamol + 10 % mletého leucinu	2,3	13
Salbutamol + 1 % leucinu s nízkou hustotou	3,4	51
Salbutamol + 10 % leucinu s nízkou hustotou	2,3	31
Salbutamol + 20 % leucinu s nízkou hustotou	1,3	15
Z tabulky vyplývá, že přidání leucinu s nízkou husí	otou zlepšuje dýchatelnou

frakci aktivního materiálu. Zvlášť dobré výsledky byly získány když leucin s nízkou hustotou je přítomen v množství 1 % hmotnostního.

Mikronizovaný salbutamolový prášek samotný je obtížně manipulovatelný, je kohezní a adhezivní a podstatně je ovlivněn statickým nábojem. Prášek tvoří tvrdé kompaktní shluky a přilepuje se nebo vyskakuje z povrchu v důsledku statické elektřiny. Přídavek 1 % a 10 % hmotnostních mletého leucinu zlepšuje tok prášku a možnosti manipulace salbutamulového prášku. Směs obsahující 1 a 10 % hmotnostních leucinu s nízkou hustotou má podstatně zlepšené charakteristiky toku prášku s minimální adhezí ke skleněným stěnám ve srovnání s mletou leucinovou směsí.

• 4

Příklad 4

Účinek poměrů leucinu s nízkou hmotností v práškové směsi se určí testováním směsi obsahující salbutamolsulfát a různá procenta hmotnostní leucinu s nízkou hustotou. Rovněž se zkoumá způsob míšení kombinací následujících metod:

HS - vysokostřihové míšení za použití zařízení pro zpracování potravy mající kovový nůž

LS - nízkostřihové míšení za použití třecí misky a paličky a prosévání

S- prosévání

T - smísení ve sklopném misiči (Turbula mixér)

Směsi se zkoumaly za použití TSI. Dávka práškové směsi v každé kapsli byla 5 mg. Každý test se opakoval s celkem dvěma kapslemi (celkem 10 mg práškové směsi). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5.

Procenta udaná pro množství složek ve směsích jsou procenta hmotnostní složky vzhledem k hmotnosti práškové směsi.

Tabulka 5

% hmotnostní leucinu s nízkou hmotností	Protokol míšení	Střední hmotnost léčiva v kapsli (mg)	Střední respirovatelná frakce (%)
žádný	-	3,7	27
1,0	HS	4,7	56
1,0	HS, S, T	3,6	60
1,0	LS, S, T	4,0	69
2,5	LS, S, T	3,7	64
5,0	LS	4,4	59
5,0	LS, S, T	3,6	66
7,5	LS	3,6	60
7,5	LS, S, T	3,2	73

··*· • · · *

Může být pozorováno, že přidání leucinu s nízkou hustotou poskytuje podstatné zvýšení dýchatelné frakce aktivního materiálu, ačkoliv v každém případě značné množství aktivního materiálu zůstává v zařízení po spuštění inhalátoru.

Mikronizovaný prášek salbutamolsulfátu je snadněji manipulovatelný než prášek salbutamolové báze, ale vykazuje kohezivní a adhezivní povahu. Zatímco přidání leucinu dává určité zlepšení v toku prášku a v možnostech manipulace, přidání leucinu s nízkou hustotou podstatně zlepšuje tok a možnosti přemisťování.

Příklad 5

Práškové směsi pro inhalaci obsahující aktivní materiál, leucin s nízkou hustotou a laktózové ředidlo byly testovány za použití MSLI za použití průtokové rychlosti 90 litrů za minutu. Směsi se připravily smícháním aktivního materiálu a leucinu s nízkou hustotou za použití způsobu popsaném v příkladu 3 shora. Jako aktivní materiál se použil salbutamolsulfát a leucin s nízkou hustotou se připravil aerosolováním jak je popsáno v příkladu 2 shora. Směs se potom smísila s laktózou. Použily se dva druhy laktózy. Sorbolac (400) obsahuje jemnou laktózu mající účinný rozměr částic 7 pm a Lactochem obsahuje laktózu mající velikost částic mezi 63 pm a 90 pm získanou proséváním. Kapsle pro testování se plnily 20 mg až 25 mg práškové směsi.

Výsledky MSLI testů jsou uvedeny v tabulce 6. Uvedená procenta udávají procenta hmotnostní materiálu vzhledem k hmotnosti práškové směsi.

Tabulka 6

% leucinu nízké hustoty	% laktózy a druh	aktivní materiál, který zůstal v zařízení (%)	dýchatelná frakce (%)
1,0	50 Sorbolac	21	65
7,5	90 Lactochem	11	⁵⁵
7,5	90 Sorbolac	14	59

·· ·

9 · · « _φ ♦ · ·· ·· 4

Z tabulky vyplývá, že vysoký obsah dýchatelné frakce se udržuje při přidání laktózy, zatímco vyprázdnění kapsle se zlepšuje ve srovnání se směsí, která neobsahovala laktózu.

Použití leucinu s nízkou hustotou je popsáno shora ve vztahu k použití prášků pro farmaceutické použití pro inhalaci, kde vlastnosti prášku hrají velkou důležitost.

Aminokyselina s nízkou hustotou podle vynálezu se také může použít při ostatních farmaceutických aplikacích. Leucin s nízkou hustotou se může například použít v práškových formulacích pro tabletování. Výhodné vlastnosti, zejména v tokových vlastnostech, by mohly zlepšit zpracování prášku při lisování tablet.

Aminokyselina s nízkou hustotou se také může použít jako aditivum v prášku, který se má plnit do kapslí. Zlepšený tok a manipulační vlastnosti prášků, obsahujících aminokyselinu s nízkou hustotou budou zlepšovat plnění a vyprazdňování kapslí.

Existuje několik aditivních materiálů, které jsou běžně dostupné a které se běžně přidávají k práškům za účelem zlepšení jejich tokových vlastností, například Aerosil (koloidní oxid křemičitý). Podstatná výhoda aminokyselin ve srovnání s nimi, například s oxidem křemičitým spočívá v tom, že aminokyseliny jsou daleko víc farmaceuticky přijatelné pro inhalaci v plících.

Další výhoda některých aminokyselin, zejména leucinu před oxidem křemičitým je v tom, že na rozdíl od oxidu křemičitého, leucin se dobře rozpouští ve vodě a poskytuje čirý roztok. Předpokládá se proto, že aminokyselina s nízkou hustotou, například leucin, bude výhodná pro použití v prášcích, například jako diagnostické činidlo, pro které může být schopnost tvořit čirý roztok podstatná.

Také se předpokládá, že aminokyselina s nízkou hustotou může najít uplatnění v jiném oboru, než je obor farmacie. Například aminokyselina s nízkou hustotou se může použít v suchých prášcích pro uhašení ohně, například ke zlepšení vlastností prášku v suchých práškových hasících přístrojích.

Claims

1. Částice aminokyseliny, vyznačující se tím, že vzorek částic má sypnou hustotu ne větší než 0,1 gem’³.

2. Částice aminokyseliny podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že vzorek částic má sypnou hustotu ne větší než 0,05 gem'³.

3. Částice aminokyseliny, vyznačující se tím, že mají střední hmotnostní aerodynamický průměr (MMAD) ne větší než 5 μηη.

4. Částice aminokyseliny, vyznačující se tím, že jsou ve formě vloček, majících tloušťku ne větší, než 0,5 pm.

5. Částice aminokyseliny podle nároku 4, vyznačující se tím, že mají tloušťku ne větší, než 100 nm.

6. Částice aminokyseliny podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se t í m, že aminokyselina je leucin.

7. Prášek pro použití v suchém práškovém inhalátoru, vyznačující se tím, že prášek zahrnuje aktivní materiál a částice aminokyseliny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6.

8. Prášek podle nároku 7, vyznačující se tím, že prášek obsahuje ne více než 20 % hmotnostních aminokyseliny vzhledem k hmotnosti prášku.

9. Prášek podle nároku 8, vyznačující se tím, že prášek obsahuje ne více než 10 % hmotnostních aminokyseliny vzhledem k hmotnosti prášku.

10. Prášek podle nároku 7 nebo nároku 8, vyznačující se tím, že prášek dále obsahuje částice ředidla.

11. Prášek podle nároku 10, v y z n a č uj í c í se t í m, že ředidlo zahrnuje krystalický cukr.

12. Prášek podle nároku 10 nebo nároku 11,vyznačuj ící se tím, že ředidlo má částice velikosti takové, že alespoň 90 % hmotnostních částic ředidla má částice velikosti ne větší než 10 gm.

13. Prášek podle nároku 10 nebo nároku 11,vyznačující se tím, že ředidlo má částice velikosti takové, že alespoň 90 % hmotnostních částic ředidla má částice velikosti ne menší než 50 gm.

14. Prášek podle nároku 10 nebo nároku 11,vyznačující se tím, že ředidlo má podíl jemných částic majících velikost, že alespoň 90 % hmotnostních částic podílu jemných částic má částice velikosti ne větší než 10 gm a podíl hrubých částic majících velikost, že alespoň 90 % hmotnostních částic podílu hrubých částic má velikost částic ne menší než 50 pm.

15. Prášek podle nároku 14, vyznačující se t í m, že podíl jemných částic a podíl hrubých částic zahrnuje stejný materiál.

16. Prášek podle kteréhokoliv z nároků 14 nebo 15, vyznačující se tím, že prášek zahrnuje ne více než 5 % hmotnostních podílu jemných částic, vztaženo na hmotnost prášku.

17. Prášek podle kteréhokoliv z nároků 14 až 16, vyznačující se tím, že prášek obsahuje ne více než 95 % hmotnostních podílu hrubých částic, vztaženo na hmotnost prášku.

18. Suchý práškový inhalátor, vyznačující se tím, že obsahuje prášek podle kteréhokoliv z nároků 8 až 17.

19. Způsob přípravy částic aminokyseliny, vyznačující se tím, že zahrnuje tvorbu pevných částic aminokyseliny z par nebo v rozpouštědle, přičemž způsob spočívá v tom, že částice vznikají při suspendování v proudu plynu.

20. Způsob přípravy částic aminokyseliny, vyznačující se tím, že způsob zahrnuje stupeň kondenzace par aminokyseliny za vzniku pevných částic aminokyseliny.

21. Způsob podle nároku 19 nebo 20, v y z n a č u j í c í se t í m, že částice aminokyseliny jsou tvořeny aerosolovou kondenzací.

22. Způsob podle nároku 20 nebo 21, v y z n a č u j í c í se t í m, že zahrnuje následující kroky

a) zahřívání aminokyseliny, tak, že aminokyselina tvoří páry;

c) sebrání kondenzovaných částic.

23. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 20 až 22, v y z n a č u j í c í se t í m, že způsob zahrnuje stupeň zahřívání částic aminokyseliny na teplotu alespoň 150 °C při tlaku okolí.

24. Způsob výroby částic aminokyseliny, vyznačující se tím, že se kapičky aminokyseliny suší sušením rozprašováním za vzniku pevných částic aminokyseliny, přičemž způsob spočívá v tom, že alespoň část aminokyseliny sublimuje během sušení rozprašováním.

25. Způsob podle nároku 19, v y z n a č u j í c í se t í m, že způsob zahrnuje stupeň sušení rozprašováním za vzniku pevných částic aminokyseliny.

26. Způsob podle nároku 25, v y z n a č u j í c í se t í m, že materiál který se má sušit zahrnuje aminokyselinu v roztoku.

27. Způsob podle nároku 24 nebo 26, v y z n a č u j í c í se t í m, že materiál který se má sušit zahrnuje aminokyselinu ve vodném roztoku.

28. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 24 až 27, v y z n a č u j í c í se t í m, že sušené kapičky mají střední velikost ne větší než 10 pm.

29. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 19 až 28, v y z n a č u j í c í se t í m, že MMAD pevných částí aminokyseliny není větší než 10 pm.

30. Způsob podle nároku 24, v y z n a č u j í c í se t í m, že produkované částice aminokyseliny jsou částice aminokyseliny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6.

31. Částice aminokyseliny vyznačující se tím, že jsou vyrobeny způsobem podle kteréhokoliv z nároků 19 až 29.

32. Způsob výroby prášku podle kteréhokoliv z nároků 7 až 17, vyznačující se t í m, že způsob zahrnuje smíchání aminokyseliny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 nebo 31 s aktivním materiálem.

33. Způsob výroby prášku podle kteréhokoliv z nároků 10 až 17, vyznačující se t í m, že zahrnuje stupeň míšení aminokyseliny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 nebo 31 s aktivním materiálem a následuje stupeň smísení aminokyseliny a aktivního materiálu s ředidlem.

34. Použití částic aminokyseliny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 nebo nároku 31 v prášku ke zlepšení tokových vlastností prášku.

35. Použití částic aminokyseliny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 nebo nároku 31 v prášku v suchém práškovém inhalátoru.

36. Částice aminokyseliny, vyznačující se tím, že jsou v podstatě jak jsou zde popsány.

• · · ·

37. Způsob přípravy částic aminokyseliny, vyznačující se tím, že je v podstatě jak je zde popsán.

38. Prášek pro inhalaci, vyznačující se tím, že je v podstatě jak je zde popsán.