CZ20011014A3 - Pharmaceutical preparations containing lipoprotein antibiotics - Google Patents

Abstract

Předložené řešení poskytuje farmaceutický přípravek, který umožňuje podávat terapeuticky účinné množství daptomycinu a přitom minimalizovatjeho toxicitu pro kosterní svalstvo. Přípravek umožňuje podávat daptomycin v dávkovém intervalu 24 hodin nebo delším, delší dávkový interval minimalizuje svalovou toxicitu a umožňuje vyšší vrcholovou koncentraci daptomycinu, které souvisí s účinností daptomycinu. Řešení dále poskytuje farmaceutický přípravek, který umožňuje podávat terapeuticky účinné množství lipopeptidového antibiotikajiného než daptomycinu a přitom minimalizovat jeho toxicitu pro kosterní svalstvo. Řešení také poskytuje farmaceutický přípravek, který umožňuje podávat terpeuticky účinné množství kombinace quinupristin/dalfopristin a přitom minimalizovat její toxicitu pro kosterní svalstvo.The present invention provides a pharmaceutical composition which allows a therapeutically effective amount of daptomycin to be administered while minimizing skeletal muscle toxicity. The formulation allows daptomycin to be administered in a dose regimen interval of 24 hours or longer minimizes muscle toxicity and allows higher peak the efficacy of daptomycin daptomycin. The solution further provides a pharmaceutical composition, which allows a therapeutically effective amount to be administered of a lipopeptide antibiotic other than daptomycin and yet minimize its skeletal muscle toxicity. Solution too provides a pharmaceutical composition that allows administration a therapeutically effective amount of the combination quinupristine / dalfopristine while minimizing its toxicity for skeletal muscles.

Description

Farmaceutické přípravky obsahující lipoproteinová antibiotikaPharmaceutical preparations containing lipoprotein antibiotics

Oblast technikyTechnical field

Předkládaný vynález se týká přípravků obsahujících lipoproteinová antibiotika, jako je např. daptomycin, se silným baktericidním účinkem na gram-pozitivní baktérie, přičemž tyto přípravky umožňují zlepšené podávání antibiotika. Vynález se také týká přípravků obsahujících quinopristin/dalfopristin, se silným baktericidním účinkem na gram-pozitivní baktérie včetně kmenů rezistentních k antibiotikům, přičemž tyto přípravky umožňují zlepšené podávání antibiotika.The present invention relates to compositions comprising lipoprotein antibiotics, such as daptomycin, with a strong bactericidal effect on gram-positive bacteria, which compositions allow improved administration of the antibiotic. The invention also relates to formulations containing quinopristin / dalfopristin, with a strong bactericidal effect on gram-positive bacteria including antibiotic resistant strains, which compositions allow improved administration of the antibiotic.

Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Rychlý nárůst výskytu infekcí způsobených grampozitivními bakteriemi, včetně rezistentních bakterií, vedl k obnovenému zájmu o vývoj nových tříd antibiotik. Jednou takovou třídou jsou lipopetidová antibiotika, ke kterým patří např. daptomycin. Daptomycin má in vitro silný baktericidní účinek proti klinicky významným gram-pozitivním baktériím, které způsobují vážná a život ohrožující onemocnění. K těmto baktériím patří rezistentní patogeny, jako jsou např. enterokoky rezistentní k vancomycinu (VRE), Staphylococcus aureus rezistentní k methicillinu (MRSA), Staphylococcus aureus středně citlivý ke glykopeptidu (GISA) Staphylococcus aureus (GISA), stafylokoky negitivní na koagulázu (CNS) a Streptococcus pneumoniae rezistentní k penicilinu (PRSP), u kterých je jen velmi málo možností léčení (viz např. Tally et al., 1999, Exp. Opin. Invest. Drugs 8: 1223-1238, dále jen zkráceně Tally). Daptomycin má • · ♦ 9 • 9 • 99 » ·The rapid increase in infections caused by Gram-positive bacteria, including resistant bacteria, has led to renewed interest in the development of new classes of antibiotics. One such class is lipopetide antibiotics, such as daptomycin. Daptomycin has a potent bactericidal effect against in vitro clinically relevant gram-positive bacteria that cause serious and life-threatening diseases. These include resistant pathogens such as vancomycin-resistant enterococci (VRE), methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), moderately glycopeptide-sensitive Staphylococcus aureus (GISA) and penicillin resistant Streptococcus pneumoniae (PRSP), for which there are few treatment options (see, e.g., Tally et al., 1999, Exp. Opin. Invest. Drugs 8: 1223-1238, hereinafter Tally for short). Daptomycin has • · ♦ 9 • 9 • 99 »·

9 9 9 9 99

9 · * · ···· 99 999 99 99

9 rychlý, na koncentraci nezávislý, antibakteriální účinek a relativně dlouhodobý post-antibiotický účinek in vivo, který je závislý na koncentraci. '9 a concentration-independent, antibacterial effect and a relatively long-term concentration-dependent post-antibiotic effect in vivo. '

Daptomycin byl podrobně popsán v článku Baltz et al. v publikaci Biotechnology of Antibiotics, 2nd Ed., W.R. Strohl (ed.), Marcel Dekker, lne., New York 1997, str. 415435 (dále jen Baltz). Daptomycin je cyklické lipopeptidové antibiotikum, které lze připravit fermentací Střep tornyces roseosporus. Obsahuje dekanoylový postranní řetězec navázaný na N-koncový tryptofan cyklického peptidu obsahujícího 13 aminokyselin (viz Baltz, obr. la) . V současnosti byly vyvinuty přípravky pro intravenózní nebo perorální podávání obsahující daptomycin pro léčení závažných infekcí způsobených baktériemi včetně Staphyločoccus aureus rezistentní k methicilinu (MRSA) a enterokoků rezistentních k vancomycinu (VRE), aniž by však tento výčet byl omezující.Daptomycin has been described in detail in Baltz et al. in Biotechnology of Antibiotics, 2nd Ed., W.R. Strohl (ed.), Marcel Dekker, Inc., New York 1997, p. 415435 (hereinafter Baltz). Daptomycin is a cyclic lipopeptide antibiotic that can be prepared by fermentation of Shard tornyces roseosporus. It contains a decanoyl side chain linked to the N-terminal tryptophan of a 13 amino acid cyclic peptide (see Baltz, Fig. 1a). Daptomycin-containing formulations for intravenous or oral administration have been developed to treat, but are not limited to, severe infections caused by bacteria, including methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) and vancomycin-resistant enterococci (VRE).

Mechanismus působení daptomycinu se liší od mechanismu působení ostatních tříd antibiotik, které zahrnují β-laktamy, aminoglykosidy_z glykopeptidy a makrolidy. Má se za to, bez ohledu na konkrétní teorie, že' daptomycin usmrcuje grampozitivní baktérie narušením několika různých funkcí buněčné membrány, přičemž sám neproniká do cytoplasmy. Antibakteriální účinek daptomycinu zahrnuje inhibici syntézy peptidoglykanu, inhibici syntézy lipoteichoové kyseliny a disipaci membránového potenciálu bakteriální membrány (viz Baltz, výše). ,The mechanism of action of daptomycin differs from that of other classes of antibiotics, including β-lactams, aminoglycosides _from glycopeptides and macrolides. Irrespective of the particular theory, it is believed that daptomycin kills Gram-positive bacteria by disrupting several different cell membrane functions, and does not penetrate into the cytoplasm itself. The antibacterial effect of daptomycin includes inhibition of peptidoglycan synthesis, inhibition of lipoteichoic acid synthesis, and dissipation of the membrane potential of the bacterial membrane (see Baltz, supra). ,

Účinnost a bezpečnost daptomycinu byla testována v preklinických studiích a klinických studiích fáze I a fáze II. Daptomycin byl dobře snášen dobrovolníky při intravenózním podávání dávky 1 nebo 2 mg/kg jedenkrát za 24 hodin (viz Baltz a práce v této publikaci citované). Kromě toho jednotlivá dávka byla dobře snášena v rozmezí 0,5 až 6 mg/kg (viz Baltz, Evropský patent č. 386 951, Eli Lilly and Co., Woodworth et al., 1992, Antimicrob. AgentsThe efficacy and safety of daptomycin has been tested in preclinical and phase I and phase II clinical studies. Daptomycin was well tolerated by volunteers with intravenous administration of 1 or 2 mg / kg once every 24 hours (see Baltz and references cited therein). In addition, a single dose was well tolerated in the range of 0.5 to 6 mg / kg (see Baltz, European Patent No. 386 951, Eli Lilly and Co., Woodworth et al., 1992, Antimicrob. Agents

Chemother. ' 36: 318-25) . Jednotlivá dávka byla také dobře snášena, když byl daptomycin podáván společně s jiným antibiotikem, tobramycihem (viz také Woodworth et al., 1994, J. Antimicrob. Chemother. 33: 655-59). Avšak opakované podávání dávky 3 mg/kg každých 12 hodin způsobovalo 'občasné nežádoucí účinky (viz Baltz). Dočasná svalová ochablost a bolest svalů byly pozorovány u dvou z pěti pacientů, kteří byly léčeni dávkou daptomycinu 4 mg/kg každých 12 hodin po dobu 6 až 11 dnů (viz Tally) . U dvou pacientů, kteří pociťovali svalovou ochablost a bolest, byla pozorována zvýšená hladina kreatinfosfokinázy (CPK) jeden až dva dny před svalovou ochablostí. Léčení bylo přerušeno tři až čtyři dny po tom, co bylo pozorováno počáteční zvýšení CPK. Jeden až dva dny po přerušení podávání daptomycinu hladina CPK dosáhla vrcholu přesahujícího 10 000 U/l u jednoho pacienta a 20 812 U/l u druhého pacienta (viz Tally). Na základě těchto studií a zdůvodnění, že proti mnoha druhům bakteriálních infekcí by byly potřebné ještě vyšší dávky daptomycinu, byly klinické studie daptomycinu přerušeny.Chemother. 36: 318-25). A single dose was also well tolerated when daptomycin was co-administered with another antibiotic, tobramycin (see also Woodworth et al., 1994, J. Antimicrob. Chemother. 33: 655-59). However, repeated dosing of 3 mg / kg every 12 hours caused occasional adverse reactions (see Baltz). Temporary muscle weakness and muscle pain were observed in two out of five patients who were treated with daptomycin 4 mg / kg every 12 hours for 6 to 11 days (see Tally). In two patients who experienced muscle weakness and pain, elevated levels of creatine phosphokinase (CPK) were observed one to two days before muscle weakness. Treatment was discontinued three to four days after an initial increase in CPK was observed. One to two days after discontinuation of daptomycin, CPK levels peaked in excess of 10,000 U / L in one patient and 20,812 U / L in the other (see Tally). Based on these studies and the justification that even higher doses of daptomycin would be required against many bacterial infections, daptomycin clinical studies were discontinued.

Ve výše uvedených klinických studiích a v sérii toxikologických studií na zvířatech bylo zjištěno, že kosterní svalstvo je primární cílovou tkání toxického účinku daptomycinu. Opakované denní intravenózní podávání vysokých dávek daptomycinu v toxikologické, studii na potkanech a psech (75mg/kg/den u potkanů a 40 mg/kg/den u psů) způsobilo mírnou myopatii kosterního svalstva (viz Tally). Bylo také zjištěno, že zvýšení hladiny CPK je citlivým indikátorem myopatie, a tudíž se může využít k měření účinků daptomycinu na svalovou tkáň (viz Tally).In the above clinical studies and in a series of animal toxicology studies, skeletal muscle has been found to be the primary target tissue of the toxic effect of daptomycin. Repeated daily intravenous administration of high doses of daptomycin in a toxicology study in rats and dogs (75mg / kg / day in rats and 40mg / kg / day in dogs) caused mild skeletal muscle myopathy (see Tally). CPK elevation has also been found to be a sensitive indicator of myopathy and can therefore be used to measure the effects of daptomycin on muscle tissue (see Tally).

Ačkoliv nízké dávky daptomycinu nejsou toxické pro svalovou tkáň a jsou účinné při léčení mnohých infekcí způsobených gram-pozitivními baktériemi, některé druhy těchto infekcí, jako např. hluboké infekce nebo infekce způsobené bakteriálními kmeny rezistentními k antibiotikům, vyžadujíAlthough low doses of daptomycin are not toxic to muscle tissue and are effective in the treatment of many infections caused by Gram-positive bacteria, some types of these infections, such as deep infections or infections caused by antibiotic resistant bacterial strains, require

44444444

44 pro účinné léčení vyšší dávky daptomycinu. Tak např. některé kmeny baktérií rezistentní k vancomycinu vykazují minimální inhibující koncentraci (MIC) daptomycinu dvakrát až čtyřikrát vyšší než většina kmenů citlivých k vancomycinu. Tudíž existuje potřeba vyvinout takový přípravek, který umožní podávat . účinné množství daptomycinu a přitom minimalizovat vedlejší nežádoucí účinky na kosterní svalstvo.44 for the effective treatment of a higher dose of daptomycin. For example, some vancomycin resistant strains of bacteria exhibit a minimal inhibitory concentration (MIC) of daptomycin two to four times higher than most vancomycin-sensitive strains. Thus, there is a need to develop a formulation that allows administration. effective amount of daptomycin while minimizing skeletal muscle side effects.

Kombinace streptograminových antibiotik, která nejsou lipopeptidové povahy, quinupristin/dalfopristin vykazuje také účinky proti gram-pozitivních organismům včetně baktérií rezistentních k antibiotikům jako je např. Staphylococcus aureus rezistentní k methicilinu, S. aureus středně citlivý ke glykopeptidu a ke glykopeptidu rezistentní -Enterococcus faecium (Rubinstein et al., 1999, J. Antimicrob. Chemother. 44, Topič A, 37-46, dále jen zkráceně citován jakoThe combination of non-lipopeptide streptogramin antibiotics, quinupristin / dalfopristin also shows effects against gram-positive organisms including antibiotic-resistant bacteria such as methicillin-resistant Staphylococcus aureus, moderately glycopeptide-resistant S. aureus and faecopeptide-resistant glycopeptide-resistant Rubinstein et al., 1999, J. Antimicrob Chemother 44, Topic A, 37-46, hereinafter abbreviated as

Rubinstein''). Bylo ukázáno, že kombinace antibiotik quinupristin/dalfopristin byla účinná při léčení nosokomiální pneumónie, ve studiích využití v pohotovostní medicíně, při komplikovaných infekcích kůže a infekci a bakterémii kožních struktur (viz Rubinstein). V publikaci Bernard et al. (1994, Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 13: 768-771).Rubinstein ''). The combination of quinupristin / dalfopristin has been shown to be effective in the treatment of nosocomial pneumonia, emergency studies, complicated skin infections and infection and bacteraemia of skin structures (see Rubinstein). Bernard et al. (1994, Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 13: 768-771).

a mezinárodní patentové přihlášce WO98/22107 bylo popsáno podávání kombinace quinupristin/dalfopristin v klinických studiích. Přibližně u 13 % pacientů léčených dávkou 7,5 mg/kg quinupristin/dalfopristin každých 8 až 12 hodin se projevila arthralgíe nebo myalgie včetně bolesti svalů a přibližně zjištěna zvýšená ' hladina CPK se zdá, že u kombinace se také projevuje toxicita ' pro u 5 % pacientů byla (Rubinstein). Tudíž quinupristin/dalfopristin svalstvo.and International Patent Application WO98 / 22107 discloses the administration of the quinupristin / dalfopristin combination in clinical trials. Approximately 13% of patients treated with 7.5 mg / kg quinupristine / dalfopristine every 8 to 12 hours developed arthralgia or myalgia including muscle pain and approximately found elevated 'CPK levels' also appear to be toxic in the combination. % of patients were (Rubinstein). Thus, quinupristin / dalfopristin muscles.

Aminoglykosidy, které představuj 1 mou třídu antibiotik, jsou také ve velkých dávkách, toxické. Aby se jejich toxicita snížila, byly podávány ve velkých dávkách v delších intervalech spíše než v malých dávkách v kratšíchAminoglycosides, which represent 1 of my class of antibiotics, are also toxic in large doses. To reduce their toxicity, they were administered in large doses at longer intervals rather than in small doses at shorter intervals.

- 5 - - 5 - ·· 4« ·· ♦··· 4 4 4 4 · · · · ······ · 4 4 4 4· · 4·· 4 · · 4444 · 4444 44 44 44 ·· 4 «·· ♦ ··· 4 4 4 4 · · · · ······ · 4 4 4 4 · · 3 ·· 4 · · 4444 · 4444 44 44 44 intervalech intervals (Barclay et al., 1994, (Barclay et al., 1994, Clin Clin Pharmacokinet. Pharmacokinet. 27:32-48). 27: 32-48). Avšak aminoglykosidy se However, aminoglycosides do liší different od daptomycinu from daptomycin

v mnoha směrech, specificky např. v tom, že místa působení <' toxicity jsou odlišná. Aminoglykosidy jsou toxické pro ledviny a centrální nervový systém, zatímco cytotoxickým působením daptomycinu je zasaženo kosterní. svalstvo. Mechanismy toxického působení aminoglykosidů a daptomycinu jsou tudíž odlišné. Kromě toho jsou aminoglykosidy strukturně odlišné od daptomycinu, působí pouze proti gram-negativním baktériím, mají odlišný mechanismus antibakteriálního účinku a vykazují také odlišný mechanismus rezistence. Takže , z možnosti, ' že méně časté podávání . aminoglykosidů vede k nižší toxicitě pro pacienta, nelze předvídat, že totéž bude platit pro daptomycin.in many ways, specifically in that the sites of action are different. Aminoglycosides are toxic to the kidneys and central nervous system, while the cytotoxic action of daptomycin affects the skeletal. muscles. Thus, the mechanisms of toxic action of aminoglycosides and daptomycin are different. In addition, aminoglycosides are structurally different from daptomycin, act only against gram-negative bacteria, have a different mechanism of antibacterial action, and also have a different resistance mechanism. So, out of the possibility, that less frequent administration. aminoglycosides leads to lower toxicity to the patient, it is not predictable that the same will be true for daptomycin.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Předkládaný vynález řeší problém toxicity vysokých dávek lipopeptidových antibiotik,' jako je např. daptomycin a quinupristin/dalfopristin, pro kosterní svalstvo. Vynález poskytuje farmaceutické přípravky umožňující podávání antibidtika, které minimalizují svalovou toxicitu a současně zachovávají dostatečnou účinnost antibiotika..The present invention addresses the problem of skeletal muscle toxicity of high doses of lipopeptide antibiotics such as daptomycin and quinupristin / dalfopristin. The present invention provides pharmaceutical compositions which allow the administration of an antibiotic that minimizes muscle toxicity while maintaining sufficient antibiotic efficacy.

Přípravek podle vynálezu je podáván méně často v dávkách obsahujících větší koncentraci antibiotika. Tento dávkový režim je jednak bezpečnější a také účinnější než častější podávání dávek s nižší koncentrací. Takže např. daptomycin se podle vynálezu podává pacientovi, který takovou léčbu potřebuje, v takových intervalech, že je minimalizován toxický účinek na kosterní svalstvo. V jiném provedení vynálezu se antibiotikum odlišné od daptomycinu, např. derivát 'daptomycinu A54145 nebo jeho derivát, podává pacientovi, který takovou léčbu potřebuje, v takovýchThe composition of the invention is administered less frequently in doses containing a higher concentration of antibiotic. This dosing regimen is both safer and more effective than more frequent dosing at lower concentrations. Thus, for example, daptomycin is administered according to the invention to a patient in need of such treatment at intervals such that the toxic effect on skeletal muscle is minimized. In another embodiment of the invention, an antibiotic other than daptomycin, e.g. a daptomycin A54145 derivative or derivative thereof, is administered to a patient in need of such treatment in such

44 • 4 4 · • 9 9 • 9 944 • 4 4 • 9 9 • 9 9

9 99 9

9949 94 .4 49950 94 .4 4

44

9· 49449 · 4944

9 99 9

4 4 44 4 4

44 intervalech, že je minimalizován toxický účinek na kosterní svalstvo. V ještě dalším provedení se podává quinupristin/dalfopristin pacientovi, který takovou léčbu potřebuje, v takových intervalech, že je minimalizován toxický účinek na kosterní svalstvo.At intervals, the toxic effect on skeletal muscle is minimized. In yet another embodiment, quinupristine / dalfopristine is administered to a patient in need of such treatment at intervals such that the toxic effect on skeletal muscle is minimized.

Přípravky podle vynálezu umožňují podávat vysoké dávky antibiotika, které toxicky působí na kosterní svalstvo, v intervalech jedenkrát za 24 hodin až jedenkrát za týden. Např. daptomycin je podáván v dávce 3 až 75 mg/kg jedenkrát za 24 hodin až jedenkrát za týden. Jiné provedená dovoluje podávat quinupristin/dalfopristin v dávce 7,5 až 75 mg/kg v intervalech jedenkrát za 24 hodin až jedenkrát za týden.The compositions of the invention allow for the administration of high doses of an antibiotic that is toxic to skeletal muscle at intervals of once every 24 hours to once a week. E.g. daptomycin is administered at a dose of 3 to 75 mg / kg once every 24 hours to once a week. Another embodiment allows quinupristine / dalfopristine to be administered at a dose of 7.5 to 75 mg / kg at intervals of once every 24 hours to once a week.

Popis obrázkůDescription of the picture

Obr. 1. Hladina kreatinfosfokinázy (CPK) v séru psů ve studii A /horní panel) a B (dolní panel) . Hladiny CPK v séru byly měřeny dvě hodiny po podání dávky daptomycinu a’ sloužily jako kritérium svalové toxicity.Giant. 1. Serum creatine phosphokinase (CPK) levels in dogs in study A (upper panel) and B (lower panel). Serum CPK levels were measured two hours after the daptomycin dose and served as a criterion for muscle toxicity.

Obr. 2. Ustálená koncentrace daptomycinu 18. den po podání dávky měřená pomocí HPLC v plazmě psů ve studii A (horní panel) a B (dolní panel).Giant. 2. Steady-state daptomycin concentration on day 18 after dosing as measured by plasma HPLC in dogs A (upper panel) and B (lower panel).

Obr. 3. Závislost mezi -různými dávkovými intervaly pro daptomycin a toxicitou pro kosterní svalstvo (vyjádřenou jako hladina CPK) a účinností dávek (vyjádřenou jako podíl vrcholové koncentrace 'daptomycinu v séru, C_max, a minimální inhibující koncentrace daptomycinu, MIC).Giant. 3. Dependence between different dose intervals for daptomycin and skeletal muscle toxicity (expressed as CPK level) and dose efficacy (expressed as a ratio of peak serum concentration of daptomycin, C _max , and minimum inhibitory concentration of daptomycin, MIC).

Byly provedeny dvě studie na psech s cílem zkoumat potenciální vliv dělení dávek na toxicitu, kdy byly • 4Two dog studies were conducted to investigate the potential effect of dose division on toxicity when they were • 4

44 • 9 9 • 4 • 4 • · •444 44 «4 ··«· ·444 • 9 9 • 4 • 4 • 444 44 «4 ··« · · 4

4 4 4 4 44 4 4 4 4

4 4 4 44 4 4 4

4 4 4 4 44 4 4 4 4

4 4 4 4 44 4 4 4 4

44 4 4 4 srovnávány účinky opakovaného intravenózního podávání jedenkrát denně (q24h) s podáváním' každých 8 hodin (q.8h). Tyto studie byly prováděny na psech, neboť studie na tomto biologickém druhu mají nejvyšší prediktivní hodnotu pro klinické účinky. Cílem studií bylo vyhodnotit vztah mezi farmakokinetikou, zahrnující C_max a AUC₂4hz a toxicitou 'pro kosterní svalstvo, aby bylo možné stanovit optimální dávkový režim, který by minimalizoval toxicitu pro kosterní svalstvo.44 4 4 4 compared the effects of repeated once daily intravenous administration (q24h) with every 8 hours (q.8h). These studies were conducted in dogs as studies in this species have the highest predictive value for clinical effects. The aim of the studies was to assess the relationship between pharmacokinetics, including C _max and AUC and toxicity 4Hz ₂ 'to skeletal muscle, in order to determine the optimal dosage regimen that minimizes the toxicity of the skeletal muscles.

Ve studii A se. zkoumalo, zda toxicita daptomycinu pro kosterní svalstvo souvisí s vrcholovou , koncentrací daptomycinu, která se objevuje v krevním oběhu po podání (C_max) nebo s celkovou koncentrací daptomycinu v krvi po 24 hodin (AUC24h) · Ve studii A byla denní dávka dmu rozdělena do několika dávek podaných v průběhu dne, aby se snížila C_max (viz příklady 1 a obr. 2, horní panel).In study A,. investigated whether daptomycin toxicity to skeletal muscle was related to peak, concentration of daptomycin that occurs in the bloodstream after administration (C _max ) or total blood daptomycin concentration over 24 hours (AUC24h). several doses administered during the day to reduce C _max (see Examples 1 and 2, top panel).

Ve studii B . se zkoumalo, zda existuje' prahová koncentrace v plazmě pro toxicitu daptomycinu pro kosterní svalstvo. Podle této hypotézy, podání dávky bez pozorovatelného účinku za 24 hodj.n (NOELq24h) několikrát za den tak, aby hladina daptomycinu zůstala pod určitou prahovou hladinou toxicity, nebude spojeno s toxickým účinkem na kosterní svalstvo (příklad 2) .In study B. it was investigated whether there was a plasma concentration threshold for daptomycin toxicity to skeletal muscle. According to this hypothesis, administration of a dose without observable effect at 24 hrs (NOELq24h) several times a day so that the daptomycin level remains below a certain toxicity level will not be associated with a toxic effect on skeletal muscle (Example 2).

Překvapivě .bylo zjištěno, že svalová toxicita nebyla primárně . spojena s C_max. ' Tak např. jak hladiny kreatinfosofokinázy (CPK) tak i výskyt mikroskopické- myopatie pozorované při dávce 25 mg/kg podávané každých 8 hodin (q8h) byly větší než při dávce 75 mg/kg podávané jednou za 24 hodin (q24h), i přesto že C_max byla nižší 25' mg/kg (q8h) (viz příklad 1, tabulka 2) . Naproti tomu velké zvýšení vrcholové hodnoty CPK bylo pozorováno, když se dávkový interval měnil z q24h na q8h jak při 5 mg/kg tak -i při 25 mg/kg, i když C_max byly srovnatelné pro každou dávku při q24h a q8h (viz příklad 1, tabulka 2 a příklad'2, tabulka 4). Toxicita také nesouvisela s AUC₂4h/ neboť toxicita pozorovaná při 25 kg/mg q8h bylaSurprisingly, it was found that muscle toxicity was not primarily. connected to C _max . For example, both creatine phosphosinokinase (CPK) levels and the incidence of microscopic myopathy observed at 25 mg / kg administered every 8 hours (q8h) were greater than at 75 mg / kg given once every 24 hours (q24h), yet that C _max was lower than 25 mg / kg (q8h) (see Example 1, Table 2). In contrast, a large increase in peak CPK was observed when the dose interval changed from q24h to q8h at both 5 mg / kg and -25 mg / kg, although C _max was comparable for each dose at q24h and q8h (see example). 1, Table 2 and Example 2, Table 4). Toxicity was also not related to AUC ₂ 4h / since the toxicity observed at 25 kg / mg q8h was

• . · · * · • · · · *·« ·· ·«•. · · · · · · · · · · · · · · · ·

vyšší než při 75mg/kg q24h při přibližně shodné AUC.higher than at 75mg / kg q24h at approximately the same AUC.

Výsledky studií A a B vedly k předpokladu, že farmakokinetické parametry definující toxicitu daptomycinu pro kosterní svalstvo u psů nesouvisejí s C_max. Navíc se zdá, že toxicita nesouvisí s AUC nebo se skutečnou toxickou koncentrací v plazmě, ale zřejmě souvisí s dávkovým intervalem daptomycinu. Bez ohledu na konkrétní teorie se zdá, že účinek na kosterní svalstvo souvisí s délkou období, kdy- je koncentrace daptomycinu v plazmě nízká, a které je tudíž využito pro nápravu subkliníckých poškození myofibril.^ Tudíž z údajů vyplývá, že klíčovým faktorem určujícím svalovou toxicitu je interval mezi dávkami a nikoliv jen velikost dávky. A dále, jelikož bylo zjištěno, že C_max a/nebo AUC jsou hlavní farmakokinetické parametry související s vymizením infekce (J. Leggett et al., Abstract No. 154, page 123, Program and Abstracts of the 27th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, American Society for Microbiology, Washington, D.C., 1987; A. Louie et al., Abstract No. 1769, N. Safdar et al., Abstract No. 1770, Program and Abstracts of the 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, American Society for Microbiology, San Francisco, CA, September 26-29,1999), faramakologický účinek.daptomycinu je optimalizován podáváním jedné dávky denně. Tyto výsledky také vedly k předpokladu, že dávka jednou denně minimalizuje svalovou '.toxicitu daptomycinu, přičemž maximalizuje antimikrobiální účinnost (obr. 3).The results of studies A and B led to the assumption that pharmacokinetic parameters defining daptomycin skeletal muscle toxicity in dogs were not related to C _max . In addition, toxicity does not appear to be related to AUC or actual toxic plasma concentration, but appears to be related to the daptomycin dose interval. Irrespective of the theory, the effect on skeletal muscle appears to be related to the length of the period when plasma daptomycin concentration is low and which is therefore used to repair subclinical myofibril damage. is the interval between doses and not just the dose size. Furthermore, since C _max and / or AUC have been found to be major pharmacokinetic parameters associated with the disappearance of infection (J. Leggett et al., Abstract No. 154, page 123, Program and Abstracts of the 27th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, American Society for Microbiology, Washington, DC, 1987; A. Louie et al., Abstract No. 1769, N. Safdar et al., Abstract No. 1770, Program and Abstracts of the 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy , American Society for Microbiology, San Francisco, CA, September 26-29, 1999), the pharmacological effect of aptomycin is optimized by administering a single dose daily. These results also led to the assumption that a once daily dose minimized the muscle toxicity of daptomycin while maximizing antimicrobial efficacy (Fig. 3).

Výše zmíněná pozorování jsou ještě podepřena výsledky z klinických studií. Studie.ukázaly, že daptomycin podávaný v dávkových režimech 4 mg/kg. q24h, 6 mg/kg q24h nebo v počáteční dávce 6 mg/kg a následných dávkách 3 mg/kg při ql2h nevedly ke zvýšení hladiny CPK související s podáváním daptomycinu ani ke svalové ochablosti nebo bolestem u žádného z pacientů (obr. 4) . Podle předpokladu C_max byla vyšší ·· ·#·· • · • · · • · • >The above observations are supported by results from clinical trials. Studies have shown that daptomycin administered at 4 mg / kg dose regimens. q24h, 6 mg / kg q24h or at an initial dose of 6 mg / kg and subsequent doses of 3 mg / kg at q12h did not increase daptomycin-related CPK levels or muscle weakness or pain in any of the patients (Fig. 4). It was assumed that C _max was higher

• ' ·• '·

444« • · · • · • · ·444 «• · · · · · ·

• · · • · · • » · · · • · · · ♦ · ·· (86,8 pg/ml) při dávkovém režimu 6 mg/kg q24h než při dávkovém režimu 4 mg/kg ql2h (69,2 pg/ml). U žádného z’ devíti pacientů testovaných dávkovým režimem, který měl vést k vyšší C_max, se. neprojevily nežádoucí účinky na kosterní svalstvo (tabulka 5) , zatímco u dvou z pěti., pacientů testovaných na dávkovém režimu, který měl vést k nižší C_max, se projevily nežádoucí účinky na kosterní svalstvo (Tally). Takže výsledky z příkladu 3 ukazují, že C_max není příčinou toxicity pro kosterní svalstvo u lidí, a dále ukazují, že poznatky o dávkování daptomycinu zjištěné na psech lze aplikovat na lidi.(86.8 pg / ml) at the 6 mg / kg q24h dose regimen than at the 4 mg / kg ql2h dose regimen (69.2 pg / ml) ml). None of the nine patients tested with the dosing regimen that was expected to result in a higher C _max were. did not show skeletal muscle adverse reactions (Table 5), whereas two out of five patients tested on the dose regimen that was expected to result in lower C _max showed skeletal muscle adverse reactions (Tally). Thus, the results of Example 3 show that C _max is not a cause of toxicity to skeletal muscle in humans, and further show that the knowledge of dog dosing daptomycin can be applied to humans.

Bez ohledu na konkrétní teorie lze výsledky pokusů vysvětlit hypotézou,, že toxický účinek na kosterní svalstvo souvisí s délkou období mezi dávkami, které je nutné pro obnovu poškození kosterního svalstva. Tak příklad 1 ukázal, že hladiny CPK byly u psů mnohem vyšší při podávání dávky 75 mg/kg/den rozdělené do třech dávek za den (25 mg/kg q8h) než když stejná dávka byla podána jednou za den (75 mg/kg q24h). Podávání jedenkrát ' za den ponechává mezi dávkami delší čas (při hladině v krvi, která není toxická) pro reparaci subklinických poškození svalu spojených s daptomycinem. Takže podávání daptomycinu jedenkrát denně vede k nižší toxicitě. Nová „reparační hypotéza je,v souladu s tím, že nedochází ke zvyšování toxicity ani při prodlouženém podávání. Tak např. u potkanů a psů se toxicita nezvýšila po podávání v délce 6 měsíců ve srovnání se studií, kdy podávání trvalo jeden měsíc. Kromě toho reparačni hypotéza je v souladu i s pozorováním, že hladiny CPK klesly i přes pokračující léčení daptomycinem a přítomnost regenerativních změn v kosterním .svalstvu (obr. 1). Navíc jelikož že C_rnax a/nebo AUC jsou hlavní f armakokinet ické parametry rozhodující o účinnosti u zvířecích modelů infekce, ^; farmakologický účinek je optimalizován podáváním jedné dávky denně. Jelikož bezpečnost a účinnost nejsou závislé na • φ φφ φφ φφ φRegardless of specific theories, the results of the experiments can be explained by the hypothesis that the toxic effect on skeletal muscle is related to the length of time between doses required to restore skeletal muscle damage. Thus, Example 1 showed that CPK levels in dogs were much higher at 75 mg / kg / day divided into three doses per day (25 mg / kg q8h) than when the same dose was given once a day (75 mg / kg q24h) ). Once daily dosing allows for longer time between doses (at a non-toxic blood level) to repair subclinical daptomycin-related muscle damage. Thus, once daily administration of daptomycin results in lower toxicity. The new "repair hypothesis" is consistent with the fact that there is no increase in toxicity even after prolonged administration. For example, in rats and dogs, toxicity did not increase after 6 months of administration compared to a one month study. In addition, the repair hypothesis is consistent with the observation that CPK levels decreased despite continued treatment with daptomycin and the presence of regenerative changes in skeletal muscle (Fig. 1). Moreover, since the C _rnax and / or AUC are the key f ic armakokinet critical parameters of efficacy in animal models of ^infection; the pharmacological effect is optimized by administering a single dose per day. Because safety and efficiency are not dependent on • φ φφ φφ φφ φ

- 10 stejném určujícím parametru (C_max) , lze bezpečné rozpětí daptomycinu zvýšit změnou dávkového režimu.- 10 with the same determining parameter (C _max ), the safe margin of daptomycin can be increased by changing the dose regimen.

Na základě těchto výsledků poskytuje předkládaný vynález farmaceutický přípravek, který umožňuje podávat daptomycin. tak, že je, ve srovnání s dosavadním stavem, minimalizována toxicita pro kosterní svalstvo. Přípravky podle vynálezu jsou určeny pro použití v humánní i veterinární medicíně. Obecným principem vynálezu je to, že delší, intervaly mezi dávkami dávají možnost podávat vyšší dávky daptomycinu.Based on these results, the present invention provides a pharmaceutical composition that allows the administration of daptomycin. such that, compared to the prior art, toxicity to skeletal muscle is minimized. The compositions of the invention are intended for use in both human and veterinary medicine. The general principle of the invention is that longer, dose intervals give the possibility of administering higher doses of daptomycin.

V jednom provedení vynálezu je dávka 3 až 75 mg/kg daptomycinu. Ve výhodném provedení je dávka 6 až 25 mg/kg daptomycinu. V ještě výhodnějším provedení je v humánní medicíně dávka pro pacienty 6 až 12 mg/kg daptomycinu. K dávkám, které se mohou užít, patří např. dávka 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 22 nebo 25 mg/kg. Ve výhodném provedení pro veterinární použití je dávka 3 až 25 mg/kg. Je také možné užít dávky odlišné, vyšší nebo nižší než uvedené, které může odborník stanovit postupem podle vynálezu.In one embodiment of the invention, the dose is 3 to 75 mg / kg daptomycin. In a preferred embodiment, the dose is 6 to 25 mg / kg daptomycin. In an even more preferred embodiment, in human medicine the dosage for patients is 6 to 12 mg / kg daptomycin. Doses that can be used include, for example, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 22 or 25 mg / kg. In a preferred embodiment for veterinary use, the dose is 3 to 25 mg / kg. It is also possible to use doses different, higher or lower than those indicated, which can be determined by one skilled in the art according to the invention.

V jednom provedení vynálezu je interval mezi dávkami 24 hodin až jeden týden. Ve výhodném provedení je daptomycin podáván v dávce jedenkrát za 24 hodin, jedenkrát za 48 hodin, jedenkrát za 72 hodin, jedenkrát za 96 hodin nebo jedenkrát za týden. Podávání v dávkách s co největším intervalem mezi dávkami, např. jedenkrát za 96 hodin nebo jedenkrát týdně, je výhodné u pacientů s poškozením ledvin nebo vyžadujících hemodialýzu. Ve výhodném provedení je interval mezi dávkami 24 až 48 hodin. V ještě výhodnějším provedení je interval mezi dávkami 24 hodin. Výhodný interval mezi dávkami pro veterinární použití mohou být kratší nebo delší než výhodné dávkové intervaly v humánní medicíně, a to v závislosti na tom, zda má daptomycin u konkrétního léčeného zvířete kratší nebo delší biologický poločas ve srovnání s člověkem.In one embodiment of the invention, the dose interval is 24 hours to one week. In a preferred embodiment, daptomycin is administered at a dose of once every 24 hours, once every 48 hours, once every 72 hours, once every 96 hours, or once a week. Administration at dosages with the greatest possible interval between dosages, eg once every 96 hours or once weekly, is advantageous in patients with renal impairment or requiring hemodialysis. In a preferred embodiment, the interval between doses is 24 to 48 hours. In an even more preferred embodiment, the interval between doses is 24 hours. The preferred dose interval for veterinary use may be shorter or longer than the preferred dose intervals in human medicine, depending on whether daptomycin has a shorter or longer half-life in a particular treated animal as compared to a human.

Předkládaný vynález poskytuj,e také použití daptomycinu • · • · ·The present invention also provides the use of daptomycin.

- 11 pro výrobu léku k léčení bakteriálních infekcí, přičemž se tento lék podává pacientovi v dávkovém režimu výše popsaném. Jiné. intervaly .mezi dávkami, tj. kratší nebo delší než uvedené, jak v humánní tak veterinární medicíně, mohou být použity, jak určí odborník metodou podle vynálezu.11 for the manufacture of a medicament for treating bacterial infections, the medicament being administered to a patient in a dosage regimen as described above. Other. dosage intervals, i.e. shorter or longer than those given in both human and veterinary medicine, may be used, as determined by the skilled artisan according to the method of the invention.

V jednom provedení vynálezu je dávka '3 až 75 mg/kg daptomycinu podávána jedenkrát za 24 hodin až jedenkrát za týden. Ve výhodném provedení je dávka daptomycinu 3 až 25 mg/kg podávána jedepkrát za 24, 48, 72 nebo 96 hodin. V ještě výhodnějším provedení je daptomycin podáván člověku v dávce 3 až 12 mg/kg jedenkrát za 24 až 48 hodin. V ještě výhodnějším provedení je daptomycin podáván v dávce 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 nebo 12 mg/kg jedenkrát za 24 hodin. Při veterinárním použití je daptomycin podáván v dávce 3 až 25 mg/kg jedenkrát za 24 hodin.In one embodiment of the invention, a dose of 3 to 75 mg / kg daptomycin is administered once every 24 hours to once a week. In a preferred embodiment, the dose of daptomycin is 3 to 25 mg / kg administered once every 24, 48, 72 or 96 hours. In an even more preferred embodiment, daptomycin is administered to a human at a dose of 3 to 12 mg / kg once every 24 to 48 hours. In an even more preferred embodiment, the daptomycin is administered at a dose of 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12 mg / kg once every 24 hours. For veterinary use, daptomycin is administered at a dose of 3 to 25 mg / kg once every 24 hours.

Daptomycin je v přípravku podle vynálezu podáván až do vymizení nebo snížení bakteriální infekce. V jednom provedení vynálezu je daptomycin podáván pod obu 3 dnů až 6 měsíců. Ve výhodnějším provedení je daptomycin podáván po dobu 7 až 56 dnů. V ještě výhodnějším provedení je daptomycin podáván po dobu 7 až 28 dnů.- V ještě více výhodnějším provedení je daptomycin podáván po dobu 7 až 14 dnů. Pokud je to potřeba, může být daptomycin podáván kratší nebo delší dobu než bylo uvedeno.Daptomycin is administered in the composition of the invention until the bacterial infection has disappeared or reduced. In one embodiment of the invention, daptomycin is administered under both 3 days to 6 months. In a more preferred embodiment, the daptomycin is administered for 7 to 56 days. In an even more preferred embodiment, the daptomycin is administered for 7 to 28 days. In an even more preferred embodiment, the daptomycin is administered for 7 to 14 days. If desired, daptomycin may be administered for a shorter or longer period than indicated.

Kromě toho i když je vynález demonstrován na' příkladu daptomycinu, výsledky vynálezu lze využít i pro jiná lipoppetidová antibiotika, jako je např. kombinace quinupristin/dalfopristin nebo další antibiotika působící toxicky na kosterní svalstvo. Takže vynález poskytuje obecně přípravek umožňující podávání lipopetidového antibiotika při současné minimalizaci, toxicity antibiotika pro kosterní svalstvo a uchování účinnosti svalstvo a uchování účinnosti antibiotika antibiotika.In addition, while the invention has been demonstrated by way of example of daptomycin, the results of the invention can also be used for other lipoppetide antibiotics, such as the quinupristin / dalfopristin combination or other antibiotics having a toxic effect on skeletal muscle. Thus, the invention generally provides a composition allowing the administration of a lipopetide antibiotic while minimizing the toxicity of the antibiotic to skeletal muscle and maintaining the effectiveness of the muscle and maintaining the effectiveness of the antibiotic antibiotic.

pro kosterní Vynález tedy poskytuje použití lipopetidového antibiotika pro výrobu léku • · • · • · • ·Thus, for skeletal the invention provides the use of a lipopetide antibiotic for the manufacture of a medicament.

- 12 k léčení bakteriální infekce, kterýžto lék se pacientovi v účinné dávě lipoppetidového antibiotika s takovým intervalem mezi dávkami, že nepůsobí toxicky na. kosterní svalstvo. K lipopetidovým antibiotikům patří (aniž by tento výčet byl limitující) např. daptomycin, deriváty daptomycinu, další antibiotika obsahující proteinovou doménu a lipidovou doménu jako je např. A54145 (viz Baltz, výše) nebo jeho deriváty.To treat a bacterial infection, wherein the medicament is administered to a patient at an effective dose of the lipoppetide antibiotic at a dose interval that does not have a toxic effect on the patient. skeletal muscles. Lipopetide antibiotics include, but are not limited to, daptomycin, daptomycin derivatives, other antibiotics comprising a protein domain, and a lipid domain such as A54145 (see Baltz, supra) or derivatives thereof.

Předkládaný vynález poskytuje přípravek, který obsahuje kombinaci quinupristin/dalfopristin, který minimalizuje toxicitu pro kosterní svalstvo a současně uchovává antibiotický účinek. Přípravek je bezpečný jak pro humánní tak i pro veterinární použití. Dávky a dávkový režim se ukázaly bezpečné a účinné při klinickém humánním nebo veterinárním použití. Obecným principem vynálezu je to, že delší intervaly mezi dávkami dávají možnost podávat vyšší dávky daptomycinu. V jednom provedení vynálezu je dávka quinupristin/dalfopristin 7,5 až 75 mg/kg podávána jedenkrát za 24 hodin až jedenkrát za' týden. Ve výhodném provedení je dávka 7,5 až 30 mg/kg. V ještě výhodnějším provedení je v humánní medicíně dávka pro pacienty 7,5 až 20 mg/kg. Ve výhodném provedení pro veterinární použití je dávka . 7, 5 až 50 mg/kg. Ve výhodném provedení je dávkový interval 24, '4 8, 72 nebo 96 hodin. V ještě výhodnějším provedení je dávkový interval. 24 hodin. Výhodný interval mezi dávkami pro veterinární použití může být kratší nebo delší než výhodné dávkové intervaly v humánní medicíně, a to v závislosti na tom, zda má quinupristin/dalfopristin u konkrétního léčeného zvířete kratší nebo delší biologický poločas ve srovnání s člověkem.The present invention provides a composition comprising a quinupristin / dalfopristin combination that minimizes skeletal muscle toxicity while maintaining an antibiotic effect. The product is safe for both human and veterinary use. The doses and dosage regimen have been shown to be safe and effective in clinical human or veterinary use. The general principle of the invention is that longer dose intervals give the possibility to administer higher doses of daptomycin. In one embodiment of the invention, a dose of quinupristine / dalfopristine of 7.5 to 75 mg / kg is administered once every 24 hours to once a week. In a preferred embodiment, the dose is 7.5 to 30 mg / kg. In an even more preferred embodiment, in human medicine the dosage for patients is 7.5 to 20 mg / kg. In a preferred embodiment for veterinary use, the dose is. 7.5 to 50 mg / kg. In a preferred embodiment, the dosage interval is 24, 48, 72 or 96 hours. In an even more preferred embodiment, the dosage interval is. 24 hours. The preferred dose interval for veterinary use may be shorter or longer than the preferred dose intervals in human medicine, depending on whether the quinupristine / dalfopristine has a shorter or longer half-life in the particular animal being treated compared to man.

Předkládaný vynález poskytuje také použití kombinace quinupristin/dalfopristin pro výrobu léku k léčení bakteriálních infekcí, přičemž se quinupristin/dalfopristin podává pacientovi v účinné dávce v intervalech, které nevedou • 4 • 0 · · · ·The present invention also provides the use of a quinupristin / dalfopristin combination for the manufacture of a medicament for the treatment of bacterial infections, wherein quinupristin / dalfopristin is administered to the patient at an effective dose at intervals that do not result in quinupristin / dalfopristin.

- 13 ke svalové toxicitě.- 13 to muscle toxicity.

Přípravek podle vynálezu umožňuje podávání daptomycinu, jiných lipopeptidových antibiotik nebo kombinace quinupristin/dalfopristin pacientovi v takovém množství, které je účinné ke snížení nebo eliminací infekce způsobené gram-pozitivními baktériemi, přičemž snižuje, ve srovnání s podáváním daptomycinu, jiných lipopeptidových antibiotik nebo kombinace quinupristin/dalfopristin formulovaných v jiných přípravcích, toxicitu pro kosterní svalstvo. Přípravek podle vynálezu je určen pro podávání perorální, parenterální, inhalační, topické, rektální, nasální, bukální, vaginální nebo formou implantace zásobníku, mimotělní pumpou nebo katétrem. Daptomycin,, jiné lipopeptidové antibiotikum nebo kombinace quinupristin/dalfopristin se mohou také přímo inj ikovat do abscesu, srdeční komory nebo kloubu. Parenetrální forma podávání zahrnuje také injekce nebo infúze subkutánní, intravenózní, intramuskulární, intraartikuiární, intrasynoviální, cisternální, intrathekální, intrahepatické, intrakraniální a injekce nebo infúze přímo do léze. Ve výhodném .provedení je přípravek podle vynálezu podáván perorálně nebo intravenózní nebo subkutánní injekcí.The composition of the invention allows the administration of daptomycin, other lipopeptide antibiotics or the quinupristin / dalfopristin combination to a patient in an amount effective to reduce or eliminate infection caused by gram-positive bacteria, reducing compared to the administration of daptomycin, other lipopeptide antibiotics or quinupristin / dalfopristin formulated in other preparations, skeletal muscle toxicity. The composition according to the invention is intended for administration by oral, parenteral, inhalation, topical, rectal, nasal, buccal, vaginal or by implantation of a reservoir, extracorporeal pump or catheter. Daptomycin, another lipopeptide antibiotic, or a quinupristin / dalfopristin combination may also be injected directly into an abscess, cardiac chamber or joint. Parenteral administration also includes injections or infusions of subcutaneous, intravenous, intramuscular, intra-articular, intrasynovial, cisternal, intrathecal, intrahepatic, intracranial, and injections or infusions directly into the lesion. In a preferred embodiment, the composition of the invention is administered orally or by intravenous or subcutaneous injection.

Přípravek podle vynálezu je určen k léčení pacienta s bakteriální infekcí, kdy infekce je způsobena nebo axacerbována kterýmkoliv typem gram-pozitivních baktérií. Ve výhodném provedení přípravek umožňuje podávání pácientovi daptomycinu, lipopetidového antibiotika nebo kombinace quinupristin/dalfopristin. V jiném provedení vynálezu je infekce způsobena nebo exacerbována baktériemi vybranými ze skupiny obsahující (přičemž tento výčet není omezující): stafylokoky citlivé i rezistentní k methicillinu . (např.The composition of the invention is intended to treat a patient with a bacterial infection, wherein the infection is caused or axacerbated by any type of gram-positive bacteria. In a preferred embodiment, the formulation allows administration to a patient of daptomycin, a lipopetide antibiotic or a quinupristin / dalfopristin combination. In another embodiment of the invention, the infection is caused or exacerbated by a bacterium selected from the group consisting of (but not limited to) methicillin-sensitive and staphylococci. (e.g.

StaphylococcusStaphylococcus

StaphylocaccusStaphylocaccus

Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, haemolyticus, Staphylococcus hominis, saprophyticus a stafylokoky nagativní na koagulázu) , na glykopeptidy středně citlivý Staphylococcus • ' · • ·Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, haemolyticus, Staphylococcus hominis, saprophyticus and coagulase-negative staphylococci), moderately susceptible to glycopeptides Staphylococcus

444 4 44 aureus (GISA), streptokoky citlivé a rezistentní k penicilinu (např. Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus avium, Streptococcus bovis, Streplococcus lactis, Streptococcus sangius, streptokoky skupiny C a G a streptokoky virídans) , enterokoky (včetně kmenů citlivých i rezistentních k vancomycinu jako je Enterococcus faecalis a Enterococcus faecíum), Clostridium difficile, Clostridíum clostridiiformě, Ctostridium innocuum, Clostridíum perfringens, Clostridium ramosum, Haemophilus influenzae, Lísteria monocytogenes, Corynebacterium j eikeium, Bifídobacterium spp., Eubacterium aerofaciens, Eubacterium lentum, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Lactobacilllus plantarurn, Lactococcus spp., Leuconostoc spp., Pediococcus, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus asaccarolyticus, Peptostreptococcus irtagnus, Peptostreptococcus micros, Peptostreptococcus prevotii, Peptostreptococcus productus, acnes a Actínomyces spp.Aureus (GISA), penicillin-sensitive and streptococci (e.g., Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus bovis, Streplococcus lactis, Streptococcus sangius and Streptococcus sangius, Streptococcus sangius, Streptococcus sangius, Streptococcus sangius, Streptococcus sangius and Streptococcus sangius) including vancomycin susceptible and resistant strains such as Enterococcus faecalis and Enterococcus faecium), Clostridium difficile, Clostridium clostridiorm, Ctostridium innocuum, Clostridium perfringens, Clostridium ramosum, Haemophilus influenzae, Esterobacterium spp. Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Lactobacillus plantarurn, Lactococcus spp., Leuconostoc spp., Pediococcus, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus asaccarolyticus, Peptostreptococcus irtagnus, Peptostreptococcus irtagnus, s and Actinomyces spp.

Antibakteriální účinky rezistentním kmenům jsouAntibacterial effects are resistant strains

Propionibacteri um proti klasickým s účinky proti daptomycinu srovnatelné citlivým kmenům v pokusech in vítro. Kromě toho minimální inhibující koncentrace (MIC) daptomycinu pro citlivé kmeny je typicky 4 x nižší než u vancomycinu. Tudíž ve výhodném provedení je přípravek určen k léčení pacienta s bakteriální infekcí rezistentní vůči jiným antibiotikům, včetně vancomycinu. Navíc, na rozdíl od glykopeptidových antibiotik,, daptomycin vykazuje rychlý, na koncentraci, závislý, účinek proti gram-pozitivním organismům. Takže přípravek podle vynálezu se podává pacientovi, který potřebuje rychle působící terapii antibiotiky. Kombinace quinupristin/dalfopristin je také účinná proti rezistentním kmenům baktérií a je proto vhodná pro použití v pohotovostní medicíně.Propionibacterium against classical with effects against daptomycin comparable to sensitive strains in in vitro experiments. In addition, the minimum inhibitory concentration (MIC) of daptomycin for sensitive strains is typically four times lower than that of vancomycin. Thus, in a preferred embodiment, the composition is for treating a patient with a bacterial infection resistant to other antibiotics, including vancomycin. In addition, unlike glycopeptide antibiotics, daptomycin exhibits a rapid, concentration-dependent effect against gram-positive organisms. Thus, the composition of the invention is administered to a patient in need of fast-acting antibiotic therapy. The quinupristin / dalfopristin combination is also effective against resistant strains of bacteria and is therefore suitable for use in emergency medicine.

• · • ·• · • ·

9 · 9 · 99 · 9 · 9

9 9 9 99

9 · · 1» · ·9 · · 1

9 9 9 9 99

99 99 999 99 9

- 15 Přípravky podle vynálezu lze užít k léčení jakýchkoliv orgánů infikovaných gram-pozitivními baktériemi. K těmto orgánům např. patří kosterní svalstvo, kůže, krevní řečiště, ledviny, srdce, plíce a kosti. Přípravky podle vynálezu lze užít k léčení obecných, společenským stykem přenosných infekcí dýchacích cest, včetně zánětu středního ucha, sinusitidy, chronické . bronchitidy a pneumonie, včetně pneumonie způsobené rezistentním kmenem· Streptoococcus pneumoniae nebo Haemophilus influenzue. Přípravky podle vynálezu lze užít k léčení smíšených infekcí, které obsahují různé druhy gram-pozitivních baktérií a gram-negativních baktérií. K takovým infekcím patří např. břišní infekce a porodnicko-gynekologické infekce. Přípravky podle vynálezu lze užít k léčení nosokomiálních infekcí jako je pneumonie, intraabdominální sepse, infekce kůže· a měkkých tkání a infekce kostí a kloubů. Přípravky podle vynálezu lze užít také k léčení endokarditidy, septické artritidy a osteomyelitidy. Ve výhodném provedení kterákoliv z výše uvedených nemocí může být léčena přípravkem podle vynálezu obsahujícím lipopeptidové antibiotikum- nebo kombinaci quinupristin/dalfopristin.The compositions of the invention can be used to treat any organs infected with Gram-positive bacteria. These organs include, but are not limited to, skeletal muscle, skin, bloodstream, kidneys, heart, lungs and bones. The compositions of the invention can be used to treat general, socially transmitted transmissible respiratory tract infections, including otitis media, sinusitis, chronic. bronchitis and pneumonia, including pneumonia caused by the resistant strain Streptoococcus pneumoniae or Haemophilus influenzue. The compositions of the invention can be used to treat mixed infections that contain various types of gram-positive bacteria and gram-negative bacteria. Such infections include, for example, abdominal infections and obstetric-gynecological infections. The compositions of the invention can be used to treat nosocomial infections such as pneumonia, intraabdominal sepsis, skin and soft tissue infections, and bone and joint infections. The compositions of the invention may also be used to treat endocarditis, septic arthritis and osteomyelitis. In a preferred embodiment, any of the above diseases may be treated with a composition of the invention comprising a lipopeptide antibiotic or a quinupristin / dalfopristin combination.

Přípravek · podle vynálezu může být podáván současně s podáváním jednoho nebo více antibiotik jiné než lipopeptidové povahy. Daptomycin silně váže proteiny plazmy a neprochází buněčnou membránou. Tudíž daptomycin ' a lipopeptidové antibiotika se stejným vlastnostmi pravděpodobně nereagují s jinými antibiotiky. Takže se dá očekávat, že daptomycin bude působit synergisticky' s jedním nebo více současně podávanými antibiotiky. Kromě toho daptomycin může zlepšit profil toxicity jednoho nebo více současně podávaných antibiotik. Bylo ukázáno, že podávání daptomycinu a aminoglykosidu může zmírnit toxicitu aminoglykosidu pro' ledviny. Kombinace quinupristin/dalfopristin se může také podávat formulován do • 4 4 4The composition of the invention may be administered concurrently with the administration of one or more non-lipopeptide antibiotics. Daptomycin strongly binds plasma proteins and does not cross the cell membrane. Thus, daptomycin and lipopeptide antibiotics with the same properties are unlikely to react with other antibiotics. Thus, daptomycin can be expected to act synergistically with one or more concomitantly administered antibiotics. In addition, daptomycin can improve the toxicity profile of one or more concomitant antibiotics. It has been shown that administration of daptomycin and an aminoglycoside may reduce the renal toxicity of the aminoglycoside. The quinupristin / dalfopristin combination may also be formulated into • 4 4 4

· přípravku podle vynálezu společně s jinými antibiotiky. Quinupristin/dalfopristin inhibuje metabolismu některých léčiv zprostředkovaný cytochromem P450 3A4, např. midazolamu, nifedipinu, terfenadinu a cyklosporinu, takže tato léčiva se nemohou podávat současné s kombinací quinupristin/dalfopristin. Ve výhodném provedení s mohou antibiotika podávat současně, když se použije přípravek podle vynálezu. K antibiotikům (nebo třídám antibiotik), která lze podávat současně s daptomycinem nebo jiným lipopeptidovým antibiotikem, patří (aniž by výčet byl omezující) penicilíny a příbuzná léčiva, carbapenemy, cefalospo.riny a příbuzná léčiva, aminoglykosidy, bacitracin, gramicidin, mupirocin, chloramfenikol, thiamfenikol, sodná sůl fusidátu, linkomycin, klindamycin, makrolidy, novobiocin, polymyxiny, rifamyciny, spektinomycin, tetracykliny, vancomycin, teicoplanin, streptograminy, agens s anti-folátovým účinkem jako např. sulfonamidy, trimethoprim a jeho kombinace, pyrimethamin, syntetická antibakteriální agens jako např. .. nitrofurany, methenaminmandelát a methenaminhippurát, nitroimidazoley, chinolony, fluorochinolony, isoniazid, ethambutol, pyrazinamid, para-aminosalicylová kyselina (PAS), cykloserin, kapreomycin, ethionamid, prothionamid, thiacetazon a viomycin. Ve výhodném provedení k antibiotikům, která mohou být podávána současně s daptomycinem nebo jiným lipopeptidovým antibiotikem v přípravku podle vynálezu patří imipenen, amikacin, netilmicin, fosfomycin, gentamicin, ceftriaxon a teicoplanin.The preparation according to the invention together with other antibiotics. Quinupristine / dalfopristin inhibits cytochrome P450 3A4-mediated metabolism of some drugs, eg midazolam, nifedipine, terfenadine and cyclosporine, so these drugs cannot be co-administered with the quinupristine / dalfopristin combination. In a preferred embodiment, the antibiotics may be co-administered when the composition of the invention is used. Antibiotics (or classes of antibiotics) that can be administered concomitantly with daptomycin or another lipopeptide antibiotic include, but are not limited to, penicillins and related drugs, carbapenems, cephalosporins and related drugs, aminoglycosides, bacitracin, gramicidine, mupirocin, chloramphenicol , thiamphenicol, fusidate sodium, lincomycin, clindamycin, macrolides, novobiocin, polymyxins, rifamycins, spectinomycin, tetracyclines, vancomycin, teicoplanin, streptogramins, anti-folate agents, antibacterial, pyrethimethamine, trimethimetham, such as nitrofurans, methenaminandandelate and methenaminhippurate, nitroimidazole, quinolones, fluoroquinolones, isoniazid, ethambutol, pyrazinamide, para-aminosalicylic acid (PAS), cycloserine, capreomycin, ethionamide, prothionamide, thiacetazone and viomycin. In a preferred embodiment, the antibiotics that can be co-administered with daptomycin or another lipopeptide antibiotic in the composition of the invention include imipenene, amikacin, netilmicin, fosfomycin, gentamicin, ceftriaxone and teicoplanin.

9 ····9 ····

Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Příklad 1Example 1

Studie A: Vliv C_max na CPK a toxicitu pro kosterní svalstvoStudy A: Influence of C _max on CPK and skeletal muscle toxicity

Pro studium účinku C_max na toxicitu pro kosterní svalstvo byl psům (4 psí samci ve skupině) podáván fyziologický roztok v dávkovém režimu q8h, daptomycin v dávce 25 mg/kg v režimu q24h, daptomycin 75 mg/kg q24h a daptomycin 25 mg/kg q8h intravenózně po dobu 20 dnů. Toxicita pro kosterní svalstvo byla hodnocena podle zvýšené hladiny CPK nad normální rozpětí a hodnocením mikroskopických změn v kosterním svalstvu.To study the effect of C _max on skeletal muscle toxicity, dogs (4 male males per group) were administered saline at q8h dosing, daptomycin at 25 mg / kg q24h, daptomycin 75 mg / kg q24h, and daptomycin 25 mg / kg q8h intravenously over 20 days. Skeletal muscle toxicity was assessed by elevated CPK levels above the normal range and by assessing microscopic changes in skeletal muscle.

Ustálená hodnota koncentrace daptomycinu v plazmě po 18 dnech podávání byla stanovena pomocí HPLC. Hodnoty C_max byly přibližně shodné (2,23 x vyšší) při 25 mg/kg q8n než při 25 mg/kg q24h. Hodnoty C_max byly přibližně 2,8 x vyšší při 75 mg/kg q24h než při 25 mg/kg q8h (viz obr. 1 horní panel (studie A). Hodnota AUC byla přibližně stejná (0,37 x vyšší pro 25 mg/kg q8h ve srovnání s 75 mg/kg q24h (viz tab. 2 a obr. 2, horní panel).Steady-state plasma daptomycin concentration after 18 days of administration was determined by HPLC. C _max values were approximately equal (2.23 times higher) at 25 mg / kg q8n than at 25 mg / kg q24h. C _max values were approximately 2.8 times higher at 75 mg / kg q24h than at 25 mg / kg q8h (see Figure 1, upper panel (study A). The AUC was approximately the same (0.37 times higher for 25 mg / kg q8h). kg q8h compared to 75 mg / kg q24h (see Table 2 and Figure 2, top panel).

Po celou dobu léčení ve studii A bylo patrné na dávce závislé zvýšení vrcholové aktivity CPK, když byla dávka zvýšena z 25 na 75 mg/kg při konstantním režimu q24h. Avšak další 4-násobné zvýšení hladiny CPK bylo pozorováno u zvířat při podávání 25 mg/kg q8h ve srovnání s podáváním 75 mg/kg q24h, i když celková denní dávka byla při obou režimech shodná. Při všech dávkových režimech hladina CPK dosáhla vrcholu přibližně 1 týden po zahájení léčení a pak i přes pokračující léčení poklesla.Throughout treatment in Study A, a dose-dependent increase in peak CPK activity was seen when the dose was increased from 25 to 75 mg / kg at a constant q24h regimen. However, an additional 4-fold increase in CPK levels was observed in animals at 25 mg / kg q8h compared to 75 mg / kg q24h, although the total daily dose was the same for both regimens. For all dosage regimens, CPK levels peaked approximately 1 week after initiation of treatment and then decreased despite continued treatment.

Ošetřovaná zvířata byla utracena přibližně po plynutí jednoho dávkového intervalu po podání poslední dávky a svalová tkáň byla mikrpskopicky vyšetřena na výskyt • φ φφφφ φφ Φφ φ φ φ φ .Treated animals were sacrificed after approximately one dose interval after the last dose and muscle tissue was examined microscopically for the presence of • φφφφφφΦφφφφφ.

- ΙΌ myopatie (viz .'tabulka 1) .- ΙΌ myopathy (see table 1).

Tabulka 1Table 1

Dávkový Batch režim regime Místo léze* Place of lesion * fyziol. roztok q8h physiol. q8h solution 25 mg/kg q24h 25 mg / kg q24h 75 mg/kg q2 4h 75 mg / kg q2 4h 25 mg/kg q8h 25 mg / kg q8h Kosterní svalstvo degenerace myofibril regenerace myofibril Skeletal muscles myofibril degeneration regeneration of myofibrils 0/24 1/24 0/24 1/24 3/24 2/24 3/24 2/24 8/24 1/24 8/24 1/24 14/24 9/24 14/24 9/24 Bránice degenerace myofibril Diaphragm myofibril degeneration 0/4 • 0/4 • 0/4 0/4 0/4 0/4 1/4 1/4 Srdce degenerace myofibril Heart myofibril degeneration 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4

* výskyt histopatologických nálezů týkajících se svalů je uveden jako počet postižených míst dělený počtem vyšetřovaných míst. U kosterního svalstva bylo vyšetřeno šest míst u každého ze 4 psů, tedy celkem 24 míst.* The incidence of muscle-related histopathological findings is given as the number of affected sites divided by the number of sites examined. In skeletal muscles, six sites were examined for each of the 4 dogs, a total of 24 sites.

Degenerace myofibril se zvýšila přibližně 2 x při režimu 25 mg/kg q8h ve srovnání se 75 mg/kg q24h. Navíc degenerace kosterní svaloviny se zvýšila pětkrát při'25 mg/kg q8h proti 25 mg/kg q24h. Degenerace kosterní svaloviny byla minimální závažnosti a korelovala s 3- ' až 25-násobným zvýšením CPK v séru. V této studii A nebylo pozorováno žádné poškození srdečního svalu.Myofibril degeneration increased approximately 2-fold with the 25 mg / kg q8h regimen compared to 75 mg / kg q24h. In addition, skeletal muscle degeneration increased five-fold at 25 mg / kg q8h versus 25 mg / kg q24h. Skeletal muscle degeneration was of minimal severity and correlated with a 3- to 25-fold increase in serum CPK. No cardiac muscle injury was observed in this study.

Údaje zjištěné ve studii A jsou shrnuty v následující tabulce 2.The data from Study A are summarized in Table 2 below.

·· ·· • · · « • · <·· ··

• · « • · « ··· · ··• · • «« ·

I ···· • · • · • · • · · • ··I ···· · · · · · · · · ·

- 19 -Tabulka 2- 19 -Table 2

Dávkový režim Batch regime Celková denní dávka (mg/kg) Total daily dose (mg / kg) Cmax (μς/ιπΐ) Cmax (μς / ιπΐ) AUC₀-_24h (pg*h/ml)AUC ₀ - _24h (pg * h / ml) Vrcholová CPK (U/l) Top CPK (U / L) Výs kyt mikroskop. myopatie¹ Hanging microscope. myopathy ¹ fyziol. roztok q8h physiol. q8h solution 0 . 0. 0 0 0 0 265 265 0/28 0/28 25 mg/kg q2 4h 25 mg / kg q2 4h ²⁵²⁵ 190 190 682 682 309* 309 * 3/28 3/28 75 mg/kg q24h 75 mg / kg q24h 75 75 540 540 1840 1840 990 990 8/28 8/28 25 mg/kg q8h 25 mg / kg q8h 75  75 238 238 2526 2526 4000 4000 15/28 15/28

* odlehlá data vyloučena ¹ výskyt mikroskopické myopatie (poslední sloupec) je uveden jako počet postižených míst dělený počtem vyšetřovaných míst. V tomto pokusu bylo vyšetřeno sedm míst u každého ze 4 psů, tedy celkem 28 míst.* Outlying data excluded ¹ occurrence of microscopic myopathy (last column) is reported as the number of affected sites divided by the number of sites examined. In this experiment, seven sites were examined for each of the 4 dogs, a total of 28 sites.

Kromě toho se zdá, že' toxicita nesouvisí s parametrem AUC₀-24h ani^: s prahovou hodnotou toxicity v plazmě. Zvýšení CPK a výskyt myopatie byly vyšší při 25 mg/kg q8h než při 75 mg/kg q24h i přes nižší C_max. Dále došlo k 5-násobnému zvýšení toxicity vyjádřené výskytem mikroskopických myopatií a k více než 10-násobnému zvýšení hladiny CPK když byla dávka 25 mg/kg podávána 3 x denně ve srovnání s podáním jednou denně i přesto že C_ma;, hladiny byly srovnatelné. Ačkoliv AUC byla pouze 0,37 x vyšší při dávkovém režimu 25 mg/kg q8h ve srovnání s 75 mg/kg q24h, aktivita CPK a výskyt myopatie vzrostly 2 až 4 x.Moreover, it appears that the 'toxicity not related parameter AUC ₀ -24h ^or: with toxicity thresholds in plasma. CPK elevation and myopathy were higher at 25 mg / kg q8h than at 75 mg / kg q24h despite lower C _max . Furthermore, there was a 5-fold increase in toxicity expressed by the incidence of microscopic myopathies and a more than 10-fold increase in CPK levels when the 25 mg / kg dose was administered 3 times daily compared to once daily administration although C _ma; , levels were comparable. Although the AUC was only 0.37 times higher at the 25 mg / kg q8h dosing regimen compared to 75 mg / kg q24h, CPK activity and the incidence of myopathy increased 2-4 fold.

Účinky na kosterní svalovinu se, bez vztahu k nějaké konkrétní teorii, zdají být v souvislosti s dobou,.po kterou je nízká koncentrace v plazmě a po kterou, může probíhat obnova subklinických poškození myofibril. Na rozdíl od frakcionovaných dávek podání jedné dávky denně poskytujeEffects on skeletal muscle appear to be related to a period of time after which plasma concentration is low and for which the recovery of subclinical myofibril damage may take place. Unlike fractionated doses, administration of a single dose per day provides

44444444

4444

4 4 4 44 4 4 4

4 4 ·4 4 ·

4 4 4 44 4 4 4

4 4 44 4 4

4444 444444 44

44

- 20 delší čas s minimální koncentrací v plazmě, což ponechává delší čas pro reparaci, a vede tudíž k menší toxicitě. Tak např. při dávkovém režimu 25 mg/kg q8h koncentrace v plazmě nikdy nepoklesla pod 27 μ9/ιη1, což je v podstatě základní hladina při tomto režimu. Naproti tomu koncentrace v plazmě při režimu 75 mg/kg q24h se dostala pod tuto koncentraci na asi 12 hodin před podáním další dávky. Toto denní období minimální expozice může vysvětlit, proč režim podávání jedné dávky denně (75 mg/kg q24h je spojen s menší toxicitou než frakcionovaná dávka (25 mg/kg q8h).- 20 longer time with minimal plasma concentration, which leaves longer time for repair and therefore leads to less toxicity. For example, at a 25 mg / kg q8h dose regimen, plasma concentrations never dropped below 27 μ9 / ιη1, which is basically the baseline level in this regimen. In contrast, the plasma concentration at the 75 mg / kg q24h regimen was below this concentration for about 12 hours prior to the next dose. This daily minimum exposure period may explain why a single dose regimen (75 mg / kg q24h) is associated with less toxicity than a fractionated dose (25 mg / kg q8h).

Příklad 2Example 2

Studie B: Účinek prahové koncentrace v plazmě na toxicitu pro kosterní svalstvoStudy B: Effect of threshold plasma concentration on skeletal muscle toxicity

Pro studium účinku prahové koncentrace v plazmě na toxicitu pro kosterní svalstvo byl psům (4 psí samci ve skupině) podáván fyziologický roztok v dávkovém režimu q8h, daptomycin v dávce 5 mg/kg v režimu q24h (tj . přibližně dávka NOELq24h), a daptomycin 5 mg/kg q8h intravenózně po dobu 20 dnů.To study the effect of the threshold plasma concentration on skeletal muscle toxicity, dogs (4 male males per group) were administered saline at q8h, daptomycin at 5 mg / kg on q24h (ie approximately NOELq24h), and daptomycin 5. mg / kg q8h intravenously over 20 days.

Ustálená hodnota koncentrace daptomycinu v plazmě po 18 dnech podávání byla stanovena pomocí HPLC stejně jako v příkladu 1. Interval podávání q8h představuje 3 poločasy u psu ,(tu2= 2,5 hodiny) a měl by mít minimální důsledky pro ustálenou hodnotu C_max ve srovnání s režimem q24h. Hodnoty C_max byly přibližně shodné při 5 mg/kg q8h a při 5 mg/kg q24h (viz obr. 1, spodní panel, studie B) . Avšak hodnota AUC byla přibližně 3 x vyšší (2,6 x vyšší) při 5 mg/kg q8h ve srovnání s 5 mg/kg q24h (viz tab. 4 a obr. 2, dolní panel).The steady state plasma daptomycin concentration after 18 days of administration was determined by HPLC as in Example 1. The q8h administration interval is 3 half-lives in dogs, (tu2 = 2.5 hours) and should have minimal implications for steady-state C _max compared to with q24h mode. C _max values were approximately identical at 5 mg / kg q8h and at 5 mg / kg q24h (see Figure 1, lower panel, study B). However, the AUC was approximately 3 times higher (2.6 times higher) at 5 mg / kg q8h compared to 5 mg / kg q24h (see Table 4 and Fig. 2, lower panel).

Hladina CPK v séru byla určována jak bylo popsáno v příkladu 1. Nebyly pozorovány žádné změny v hladině CPK • · · · • · · • · · • · · ·«·· ·· ·· ·· ···· ·· « · · · · • · · · · · • · · · · ·Serum CPK levels were determined as described in Example 1. No changes in CPK levels were observed. · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

9· ·· ··9 · ·· ··

- 21 při 5 mg/kg q24h proti kontrole s fyziologickým roztokem. Naproti tomu hladina CPK při 5 mg/kg q'8h byla zvýšená ve srovnání s 5 mg/kg q24h nebo s kontrolním fyziologickým roztokem. Při režimu 5 mg/kg q8h hladina CPK dosáhla po týdnu podávání daptomycinu vrcholu 3 až.4 x vyššího než je základní hodnota a poté poklesla i přes to, že léčení pokračovalo, což bylo i podobné tomu, co bylo pozorováno ve studii A (viz obr. 1, spodní panel, studie B).- 21 at 5 mg / kg q24h versus saline control. In contrast, the CPK level at 5 mg / kg q'8h was increased compared to 5 mg / kg q24h or saline control. In the 5 mg / kg q8h regimen, CPK levels peaked 3 to 4 times higher than baseline after a week of daptomycin administration and then decreased despite treatment continuation, similar to what was observed in study A (see Fig. 1, bottom panel, study B).

Ošetřovaná zvířata byla utracena přibližně po plynutí jednoho dávkového ' intervalu po podání poslední dávky a svalová tkán byla mikroskopicky vyšetřena na výskyt myopatie stejně jako v příkladu 1 (viz tabulka 3).The treated animals were sacrificed after approximately one dose interval after the last dose and the muscle tissue was examined microscopically for the incidence of myopathy as in Example 1 (see Table 3).

Tabulka 3Table 3

Dávkový režim Batch mode Místo léze* Place of lesion * Fyziol. roztok q8h Physiol. solution q8h 5 mg/kg q24h 5 mg / kg q24h 5 mg/kg q8h 5 mg / kg q8h Kosterní svalstvo degenerace myofibril regenerace myofibril Skeletal muscles myofibril degeneration regeneration of myofibrils 0/24 0/24 0/24 0/24 2/24 3/24 2/24 3/24 11/2 4 18/24 11/2 4 18/24 Bránice degenerace myofibril Diaphragm myofibril degeneration 0/4 0/4 1/4 1/4 0/4 0/4 Srdce degenerace myofibril Heart myofibril degeneration 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4

* výskyt histopatologických nálezů týkajících se svalů je uveden jako počet postižených míst dělený počtem vyšetřovaných míst. U kosterního svalstva bylo vyšetřeno šest míst u každého ze 4 psů, tedy celkem 24 míst.* The incidence of muscle-related histopathological findings is given as the number of affected sites divided by the number of sites examined. In skeletal muscles, six sites were examined for each of the 4 dogs, a total of 24 sites.

toto ···· • to ·· • · · · • · · • · ·· • · to ·«·to to· • « a ·· · • «· · to· ·· «· to · · • · ·· · • * ·· ·this · to · to · to · to · to · to · and to · to · to · to · to · to · to · to · to · to · to · to · to · ·· ·

Degenerace myofibril se zvýšila přibližně 4 x při 5 mg/kg q8h ve srovnání se 5 mg/kg q24h. Degenerace kosterní svaloviny byla minimální závažnosti a korelovala s nulovým až 4-násobným zvýšením hladiny CPK. Degenerace myofibril ve studii B.byla mnohem menší než při vyšších dávkách použitých ve studii A. Ve studii B nebyly pozorovány žádné degenerativní účinky na srdečním svalu.Myofibril degeneration increased approximately 4-fold at 5 mg / kg q8h compared to 5 mg / kg q24h. Skeletal muscle degeneration was of minimal severity and correlated with a zero to 4-fold increase in CPK levels. Degeneration of myofibrils in study B. was much less than at the higher doses used in study A. In study B, no degenerative effects on the heart muscle were observed.

Údaje zjištěné ve studii B jsou shrnuty v následující tabulce 4.Data from Study B are summarized in Table 4 below.

Tabulka 4Table 4

Dávkový režim Batch regime Celková denní dávka (mg/kg) Total daily dose (mg / kg) Cmax (μς/πΐ) Cmax (μ / π) AUC₀-24h (gg*h/ml)AUC ₀ -24h (gg * h / mL) Vrcholová CPK (U/l) Top CPK (U / L) Výskyt mikroskop. myopatie¹ Occurrence of a microscope. myopathy ¹ fyziol. roztok q8h physiol. q8h solution 0 0 0 0 0 0 150 150 0/2 8 0/2 8 25 mg/kg q24h 25 mg / kg q24h 5 5 58 58 180 180 150 150 3/28 3/28 25 mg/kg q8h 25 mg / kg q8h 15 15 Dec 58 58 412 412 500 500 11/28 11/28

¹ výskyt mikroskopické myopatie (poslední sloupec) je uveden jako počet postižených míst dělený počtem vyšetřovaných míst. V tomto pokusu bylo vyšetřeno sedm míst u každého ze 4 psů, tedy celkem 28 míst. ^{1 The} incidence of microscopic myopathy (last column) is reported as the number of affected sites divided by the number of sites examined. In this experiment, seven sites were examined for each of the 4 dogs, a total of 28 sites.

Při dávkovém intervalu q8h je hodnota NOEL přibližně 5 mg/kg. Taková NOELq8h nevede ke změnám hladiny CPK a jen k velmi malým histopatologickým známkám toxicity pro kosterní svalstvo. Avšak tyto pokusy ukázaly, že NOELq24h nedefinuje prahovou koncentraci toxicity v plazmě,' neboť podávání každých 8 hodin (tj . režim 5 mg/kg q8h) vedlo ke zjevné svalové toxicitě dle zvýšení CPK a mikroskopické myopatie, i když C_max byla podobná jako při režimu 5 mg/kg q24h.At the q8h dose interval, the NOEL is approximately 5 mg / kg. Such NOELq8h does not lead to changes in CPK levels and only very little histopathological signs of skeletal muscle toxicity. However, these experiments showed that NOELq24h did not define a threshold concentration of plasma toxicity since administration every 8 hours (i.e. 5 mg / kg q8h regimen) resulted in apparent muscle toxicity by increasing CPK and microscopic myopathy, although C _max was similar to mode 5 mg / kg q24h.

····

9 9 9 • · · • · «4 • 9 99 9 9

9999 «· «999 • · • 9 » · 9 • 9 ·· ··9999 «·« 999 • 9 • 9 • 9 ·· ··

9 « · • · • 4 ··9 · · · · 4 ··

- 23 Toxicita zřejmě souvisí s délkou období, kdy je koncentrace v plazmě pod určitou hodnotou. Tak např. doba, kdy byla koncentrace pod hodnotou 10 μς/πιΐ byla 6 hodin při . režimu 5 mg/kg q8h, naproti tomu byla 18 hodin při režimu 5 mg/kg_ q24h (viz obr. 1 dolní panel) . Z těchto výsledků vyplývá, že vrcholová koncentrace daptomycinu v plazmě, která není spojena s pozorovatelnou toxicitou pro kosterní svalstvo, je závislá na frekvenci dávek.Toxicity appears to be related to the length of time when plasma concentrations are below a certain level. For example, the time when the concentration was below 10 μς / πιΐ was 6 hours at. 5 mg / kg q8h, on the other hand, it was 18 hours at 5 mg / kg_q24h (see Fig. 1 lower panel). These results indicate that the peak plasma concentration of daptomycin, which is not associated with observable skeletal muscle toxicity, is dose-dependent.

Příklad 3Example 3

Pro studium účinku C_max kombinace quinupristin/dalfopristin na toxicitu pro. kosterní svalstvo byl psům (4 psí samci ve skupině) podáván fyziologický.roztok v dávkovém režimu q8h, quinupristin/dalfopristin v dávce 25 mg/kg v režimu' q24h), quinupristin/dalfópristin 75 mg/kg q24h a quinupristin/dalfopristin 25 mg/kg q8h intravenózně po dobu 20 dnů. .To study the effect of C _max of the quinupristin / dalfopristin combination on toxicity to. skeletal muscle was administered to dogs (4 male males per group) with a physiological solution q8h, quinupristin / dalfopristin 25 mg / kg q24h), quinupristin / dalfopristine 75 mg / kg q24h and quinupristin / dalfopristin 25 mg / kg kg q8h intravenously over 20 days. .

Ustálená hodnota koncentrace quinupristin/dalfopristin v plazmě po 18 dnech podávání byla stanovena pomocí HPLC stejně jako v příkladu 1. Hodnoty C_max a AUC byly měřeny stejně jako v příkladu 1 pro 25 mg/kg q8h, 25 mg/kg q24h a 75 mg/kg q24h. Podobně hladiny CPK a výskyt svalových histopatologických nálezů byly určovány.jako v příkladu 1 pro 25 mg/kg q8h, 25 mg/kg q24h a 75 mg/kg q24h. U kosterního svalstva bylo vyšetřeno' 6 míst u každého ze ' 4 psů, čili celkem 24 míst. Když se u žádného dávkového režimu nepozoruje mikroskopická myopatie nebo zvýšená hladina CPK, je možné dávky zvýšit. Tak např. je možné .stanovit C_max a AUC pro mg/kg q8h, 50 mg/kg q24h a 150 mg/kg q24h.Steady-state plasma quinupristine / dalfopristine concentration after 18 days of administration was determined by HPLC as in Example 1. C _max and AUC values were measured as in Example 1 for 25 mg / kg q8h, 25 mg / kg q24h and 75 mg / kg q8h. kg q24h. Similarly, CPK levels and the incidence of muscle histopathological findings were determined as in Example 1 for 25 mg / kg q8h, 25 mg / kg q24h and 75 mg / kg q24h. Skeletal muscle was examined for '6 sites in each of' 4 dogs, or 24 sites in total. If microscopic myopathy or elevated CPK levels are not observed in any dose regimen, the doses may be increased. For example, it is possible to determine C _max and AUC for mg / kg q8h, 50 mg / kg q24h and 150 mg / kg q24h.

Dávkový režim mg/kg quinupristin/dalfopristin q8h podle očekávání kombinace vedl, při srovnání s režimem 75 mg/kg quinupristin/dalfopristin q24h,The dose regimen of mg / kg quinupristine / dalfopristin q8h was expected to result in a combination as compared to the 75 mg / kg quinupristine / dalfopristin q24h regimen,

4 4 4 ·4 4 4 ·

- 24 ke zvýšené toxicitě pro svalstvo, jak ukázala zvýšená hladina CPK a/nebo vyšší výskyt mikroskopické, svalové myopatie. Avšak očekává se, že hodnota C_max je vyšší při 75 mg/kg q24h než C_max při 25 mg/kg q8h, což vede k vyšší účinnosti při dávkovém režimu 75 mg/kg quinupristin/dalfopristin q24h než při režimu 25 mg/kg q8h.- 24 increased muscle toxicity, as shown by increased CPK levels and / or a higher incidence of microscopic, muscle myopathy. However, C _max is expected to be higher at 75 mg / kg q24h than C _max at 25 mg / kg q8h, resulting in higher efficacy at the 75 mg / kg quinupristin / dalfopristin q24h dosing regimen than at the 25 mg / kg q8h regimen. .

Příklad 4Example 4

Pro studium otázky, zda zvětšený dávkový interval by mohl u pacientů zabránit dočasné svalové toxicitě, byl daptomycin podáván intravenózně hospitalizovaným dospělým pacientům se závažnou bekterémií způsobenou gram-pozitivními baktériemi nebo s různými infekcemi gram-pozitivním baktériemi, které byly rezistentní k vancomycinu, nebo pacientům, kteří byly refrakterní nebo u nich léčba dosavadním známým způsobem byla kontraindikována. Pacienti byli léčeni po dobu 7 až 21 dnů. Hladiny CPK v séru byly stanoveny před prvním podáním antibiotika a pak obden po prvních sedm dní léčení a pak každý den.To investigate whether an increased dose interval could prevent temporary muscle toxicity in patients, daptomycin was administered to intravenously hospitalized adult patients with severe bacterialemia caused by Gram-positive bacteria or various Gram-positive bacterial infections that were resistant to vancomycin, who have been refractory or have been contraindicated in a known manner. Patients were treated for 7 to 21 days. Serum CPK levels were determined before the first antibiotic administration and then every other day for the first seven days of treatment and then every day.

Výsledky ukázaly, že podávání daptomycinu 8 pacientům při dávce 4 mg/kg jednou za 24 hodin nebo 9 pacientům v dávce 6 mg/kg jednou za 24 hodin nevedlo ke zvýšení hladiny CPK v séru nad hodnotu normálního rozmezí 20 až 198 U/l) u valné většiny pacientů (viz tab. 5) . Kromě toho u několika pacientů, u kterých došlo ke zvýšení hladiny CPK nad normální hodnotu, toto zvýšení nebylo v souvislosti s léčením daptomycinem. Žádný z pacientů netrpěl žádným projevem svalové bolesti nebo ochablosti a všichni pacienti byli schopni dokončit celou léčbu daptomycinem. Podobně léčení třech pacientů podáváním počáteční dávky 6 mg/kg, po které následovalo podávání dávky 3 mg/kg jedenkrát za 12 hodin, nevedlo ke zvýšení hladiny CPK nad normální hodnotu.The results showed that administration of daptomycin to 8 patients at 4 mg / kg every 24 hours or 9 patients at 6 mg / kg every 24 hours did not increase serum CPK levels above the normal range of 20 to 198 U / L). the vast majority of patients (see Table 5). In addition, in a few patients who had elevated CPK levels above normal, this was not associated with daptomycin treatment. None of the patients suffered from any muscle pain or flaccidity and all patients were able to complete the entire daptomycin treatment. Similarly, treatment of three patients with an initial dose of 6 mg / kg followed by a 3 mg / kg dose once every 12 hours did not increase CPK levels above normal.

« · • · · · • · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · · •« · · · · ·«· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

- 25 Tabulka 5- 25 Table 5

6 mg/kg q24h 6 mg / kg q24h Paci- ent Paci- ent základní hladina před podáním dávky basic surface before filing benefits Rozmezí CPK¹ v průběhu léč MinimumCPK ¹ range during treatment pozorované ení Maximum observed measurement Maximum Celkový počet pacientů s předpokládaným nežádoucím účinkem na kosterní svalstvo²/celkový hodnocený početTotal number of patients with suspected skeletal muscle adverse event ² / total score 1 1 <18 <18 <18 <18 194' 194 ' 0/9 0/9 2 2 129 129 54 54 140 140 3 3 NA ON <18 <18 56 56 4 4 35 35 <18 <18 43 43 5 5 <18 <18 <18 <18 <18 <18 6 6 44 44 <18 <18 44 44 7 7 ¹¹¹¹ 6 6 101 101 8 8 25 25 8 8 25 25 9 9 284 284 171 171 *1324 * 1324 4 mg/kg q24h 4 mg / kg q24h 1 1 43 43 33 33 59 59 0/8 0/8 2 2 18 18 18 18 35 35 3 3 25 25 19 19 Dec 212 212 4 4 44 44 <18 <18 48 48 5 5 144 144 <18 <18 144 144 6 6 . 23 . 23 20 20 May 36 36 7 7 37 37 32 32 369** 369 ** 8 8 <18 <18 <18 <18 26 26 6 mg/kg následováno 3 mg/kg ql2h 6 mg / kg followed by 3 mg / kg q12h ' 1 '1 78 78 7 8 7 8 137 137 .0/3 .0 / 3 2 2 29 29 <18 <18 49 49 3 3 <18 <18 <18 <18 34 34

Normální rozmezí CPK je 20 až 192, detekovatelná hladina jeThe normal CPK range is 20 to 192, the detectable level is

18'.18 '.

• 4.4 · • · · »··· · 4444 44 44 04 44• 4444 44 44 04 44

- 26 ² CPK vyšší než horní hranice normálu (192 U/l) a s doprovázejícími klinickými příznaky bolesti a/nebo ochablosti nebo CPK vyšší než horní hranice normálu (192 U/l) bez doprovázejících klinických příznaků bolesti a/nebo. ochablosti a bez známé příčiny pro zvýšenou hladinu CPK * Zvýšení hladiny CPK nastalo po první dávce, v průběhu pokračujícího léčení daptomycinem poklesla CPK na bazální hodnotu. Pacient byl'současně léčen steroidy..- 26 ² CPK higher than the upper limit of normal (192 U / L) and with accompanying clinical signs of pain / weakness or CPK or higher than the upper limit of normal (192 U / L) without accompanying clinical signs of pain and / or. Slackness and no known cause for elevated CPK levels * CPK levels increased after the first dose, while CPK decreased to basal levels during continued treatment with daptomycin. The patient was currently treated with steroids.

** Hodnoty se objevily po 13. dávce a ,v průběhu pokračujícího léčení daptomycinem poklesly na bazální hodnotu** Values appeared after dose 13 and decreased to basal value during continued treatment with daptomycin

Příklad 5Example 5

Pacientům byly podávány různé dávky daptomycinu při různých dávkových režimech. Daptomycin byl podáván intravenózně dospělým pacientům se závažnou bakterémií způsobenou gram-pozitivním baktériemi nebo s různými infekcemi' gram-pozitivním baktériemi, které byly rezistentní k vancomycinu, nebo pacientům, kteří byly refrakterní nebo byla u nich léčba dosavadním známým způsobem byla kontraindikována. Pacienti byli léčeni po dobu 7 až 14 dnů. Léčení bylo případně prodlouženo na 28 až 56 dnů. Různé dávky daptomycinu byly podávány v režimu jedenkrát za 24 hodin, jedenkrát za 48 hodin, jedenkrát za 72 hodin, jedenkrát za 96 hodin a jedenkrát za týden. Intervaly ležící mezi uvedenými nebo kratší mohly být také použity. Dávky, které byly použity, byly 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 22 a 25 mg/kg. Mohou se použít i dávky ležící mezi uvedenými, nebo dávky nižší i vyšší než uvedené dávky. Účinnost léčení byla posuzována podle jednoho nebo více z následujících kritérií: eradikace nebo snížené koncentrace gram-pozitivních baktérií v plazmě, a sice těch, které byl zjištěny mikrobiologickým vyšetřením při zahájení studie,, čas ve dnech do vymizeníPatients received various doses of daptomycin at different dosage regimens. Daptomycin was administered intravenously to adult patients with severe bacteraemia due to Gram-positive bacteria or to various Gram-positive bacteria infections that were resistant to vancomycin, or to patients who were refractory or who had been contraindicated in their prior art therapy. Patients were treated for 7 to 14 days. Treatment was optionally extended to 28 to 56 days. Various doses of daptomycin were administered on a 24-hour, 48-hour, 72-hour, 96-hour, and once-weekly schedule. Intervals between or shorter could also be used. The doses used were 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 22 and 25 mg / kg. Dosages lying between said doses, or doses lower or higher than said doses may also be used. The efficacy of the treatment was assessed according to one or more of the following criteria: eradication or decreased plasma concentrations of Gram-positive bacteria, those found by microbiological examination at initiation of the study, time in days to disappearance

9999 ··«· 999999 ·· «· 99

- 27 bakteriální infekce nebo zlepšení infekce, vymizení nebo zlepšení klinických příznaků zjištěných při zahájení studie, míra přežívání po 3 až 4 týdnech po poslední dávce antibiotika. Dávka a dávkový interval jsou účinné, když je splněno^ alespoň jedno výše uvedené kritérium. Hladina CPK v séru byla stanovena před podáním první dávky antibiotika a' pak byla určena každý druhý den v průběhu prvních sedmi dnů léčení a pak každý den. Dávka a interval jsou považovány za bezpečné, když nevedly k významnému zvýšení hladiny CPK v séru nad normální hladinu nebo když nezpůsobily bolest nebo ochablost kosterního svalstva.- 27 bacterial infections or amelioration of infection, disappearance or amelioration of clinical signs observed at study initiation, survival rate at 3 to 4 weeks after the last antibiotic dose. The dose and dose interval are effective when at least one of the above criteria is met. Serum CPK levels were determined prior to administration of the first antibiotic dose and were then determined every other day during the first seven days of treatment and then every day. Dose and interval are considered safe if they did not result in a significant increase in serum CPK levels above normal or did not cause skeletal muscle pain or flaccidity.

Příklad 6Example 6

V tomto příkladu byly užity postupy v podstatě shodné s příkladem 5, s výjimkou toho, že místo daptomycinu byla podávána kombinace quinupristin/dalfopristin a dávky byly v rozmezí 7,5 až 30 mg/kg při režimu q24h. Dávky, který byly užity: 7,5, 10, 12, 14, 16, 18,. 20, 22, 24, 26, 28 a 30 mg/kg. Mohly se užít i dávky menší nebo větší než uvedené nebo ležící mezi uvedenými dávkami.In this example, procedures essentially identical to Example 5 were used except that the quinupristine / dalfopristine combination was administered instead of daptomycin and doses ranged from 7.5 to 30 mg / kg on the q24h regimen. The doses used were: 7.5, 10, 12, 14, 16, 18 ,. 20, 22, 24, 26, 28 and 30 mg / kg. Doses smaller than or greater than or between those may also be used.

Všechny citované publikace a patentové přihlášky jsou formou odkazu vloženy do předkládané přihlášky, jak u nich bylo vždy specificky uvedeno. Příklady popisují z důvodu lepšího vysvětlení a pochopení některá provedení vynálezu, avšak odborníkovi je zřejmé, že vynález lze do jisté míry modifikovat v rámci předložené vynálezecké myšlenky.All publications and patent applications cited are hereby incorporated by reference into the present application, as has always been specifically indicated. The examples describe some embodiments of the invention for the sake of clarity and understanding, but it will be apparent to one skilled in the art that the invention may be modified to some extent within the scope of the present invention.

4 44 4

44

7/ • 4 44447 / • 4,444

4 44 4

4 4 44 4 4

4 4 4 « 4 44 4 4

- χο*4·- χο * 4 ·

Claims (4)

PATENTOVÉPATENTOVÉ NÁROKYClaims 1. Farmaceutický přípravek vyznačující setím, že obsahuje jednotlivou dávku daptomycinu a farmaceuticky přijatelný nosič, přičemž jednotlivá dávka je 7 až 75 mg/kg a je formulována pro opakované podávání pacientovi v dávkovém intervalu jedenkrát za 24 hodin až jedenkrát za týden.A pharmaceutical composition comprising a single dose of daptomycin and a pharmaceutically acceptable carrier, wherein the single dose is 7 to 75 mg / kg and is formulated for repeated administration to a patient at a dosage interval of once every 24 hours to once a week. 2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 vyznačující se tím, že dávka je podávána perorálně, subkutánně nebo intravenózně.2. A pharmaceutical composition according to claim 1 wherein the dose is administered orally, subcutaneously or intravenously. 3 . 3. Farmaceutický' Pharmaceutical i and přípravek c i se preparation c i se podle tím, že according to that nároku dávka je claim the dose is 1 7 až 1 7 to v y z n a č u 25 mg/kg. ..... 25 mg / kg. j j 4 . 4. Farmaceutický Pharmaceutical přípravek preparation podle according to nároku claim 1 1 v y z n a č u ..... j j i and c i se c i se tím, že that dávka j e dose is e 7 až 7 to 12 mg/kg.12 mg / kg. 5. Farmaceutický přípravek v yznačující se tí m, že obsahuje jednotlivou dávku kombinace quinupristin/dalfopristin a farmaceuticky přijatelný nosič, přičemž jednotlivá dávka je 10 až 30 mg/kg a je formulována pro opakované podávání pacientovi v dávkovém intervalu jedenkrát za 24 hodin až jedenkrát za .týden.5. A pharmaceutical composition comprising a single dose of a quinupristine / dalfopristine combination and a pharmaceutically acceptable carrier, wherein the single dose is 10 to 30 mg / kg and is formulated for repeated administration to a patient at a dosage interval of once every 24 hours to once every .week. 6. Použití lipoproteinového antibiotika pro výrobu léku pro léčení bakteriální infekce u pacienta, který takové léčení potřebuje, přičemž dávka lipopeptidového antibiotika jeUse of a lipoprotein antibiotic for the manufacture of a medicament for treating a bacterial infection in a patient in need thereof, wherein the dose of the lipopeptide antibiotic is 3 až 7 5 mg/kg a je opakovaně podávána ' v dávkovém intervalu jedenkrát za 24 hodin až jedenkrát za týden.3 to 75 mg / kg and is repeatedly administered at a dosage interval of once every 24 hours to once a week. φ · φφ φ * ·· φ · « · » * φ φ ·φ · φ · φ · · · 9 9 9 9 9 9 • · · Φ 9 · Φ9 9 9 9 9 9 Φ 9 9 9 9 · « • ΦΦΦ Φ· Φ Φ '· · ί ϊ «· φΦ 9 9 9 9 · • Φ · · · · 7. Použití podle nároku 6, kde dávkový interval je jedenkrát za 24 hodin, 48 hodin, 72 hodin nebo 96 hodin.Use according to claim 6, wherein the dosage interval is once every 24 hours, 48 hours, 72 hours or 96 hours. 8. Použití podle nároku 6, kde lipopeptidové antibiotikum je vybráno ze skupiny obsahující daptomycin, derivát daptomycinu, A54145 a derivát A54145.The use of claim 6, wherein the lipopeptide antibiotic is selected from the group consisting of daptomycin, a daptomycin derivative, A54145 and a derivative of A54145. 9. Použití podle nároku 8, kde lipopeptidové antibiotikum je daptomycin.The use of claim 8, wherein the lipopeptide antibiotic is daptomycin. 10. Použití podle nároku 9, kde dávka je 3 až 12 mg/kg.Use according to claim 9, wherein the dose is 3 to 12 mg / kg. 11. Použití podle nároku 10, kde dávka je 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 nebo 12 mg/kg.Use according to claim 10, wherein the dose is 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12 mg / kg. 12. Použití podle nároku 9, kde dávka je 10 až 25 mg/kg.Use according to claim 9, wherein the dose is 10 to 25 mg / kg. 13. Použití podle nároku 12, kde dávka je 10, '11, 12, 13, 14, 15, 16, 20 nebo 25 mg/kg.Use according to claim 12, wherein the dose is 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 20 or 25 mg / kg. 14. Použití podle nároku 7, obsahující navíc použití antibiotika odlišného^; od lipopeptidového antibiotika pro výrobu léku pro léčení bakteriální infekce u pacienta.Use according to claim 7, further comprising the use of a different antibiotic ^; from a lipopeptide antibiotic for the manufacture of a medicament for treating a bacterial infection in a patient. 15. Použití podle nároku 14, kde lipopeptidové antibiotikum je daptomycin.The use of claim 14, wherein the lipopeptide antibiotic is daptomycin. 16.Použití podle nároku 14 nebo 15, kde antibiotikum je vybráno léčiva, aminoglykosidy, chloramfenikol, clindamycin, ze skupiny obsahující peniciliny a příbuzná carbapenemy, cefalosporiny a příbuzná léčiva, bacitracin, gramicidin, mupirocin, sodiumfusidát, novobiocin, thiamfenikol, makrolidy, lincomycin, polymyxiny,Use according to claim 14 or 15, wherein the antibiotic is selected from drugs, aminoglycosides, chloramphenicol, clindamycin, from the group comprising penicillins and related carbapenems, cephalosporins and related drugs, bacitracin, gramicidin, mupirocin, sodiumfusidate, novobiocin, maciomycin, thiamphenicol, thiamphenicol. polymyxins, 4, ·4, · 0 0 0-0 0 ·0 0 0-0 0 · 4 · · 4 444 04 · · 4,444 0 44 00 00 <44 00 00 - 30 vancomycm, agens jako kombinace, rifamyciny, spektinomycin, tetracykliny, teicoplanin, streptograminy, anti-folátová např. sulfonamidy, trimethoprim a jeho pyrimethamin, syntetická antibakteriální agens jako např.30 vancomycm, agents as combinations, rifamycins, spectinomycin, tetracyclines, teicoplanin, streptogramins, anti-folate such as sulfonamides, trimethoprim and its pyrimethamine, synthetic antibacterial agents such as e.g. nit.rofurany, methenaminmandelát a methenaminhippurát, nitroimidazoly, chinolony, fluorochinolony, isoniazid, ethambutol, pyrazinamid, paraaminosalicylová kyselina (PAS), cykloserin,' capreomycin, ethionamid, prothionamid, thiacetazon a viomycin.nitrofurans, methenamine and methenaminhippurate, nitroimidazoles, quinolones, fluoroquinolones, isoniazide, ethambutol, pyrazinamide, paraaminosalicylic acid (PAS), cycloserine, capreomycin, ethionamide, prothionamide, thiacetazone and viomycin. 17.Použití podle nároku 14 nebo 15, kde antibiotikum, je vybráno ze skupiny obsahující imipenen, amikacin, netilmícin, fosfomycin, gentamicin a teicoplanin.The use of claim 14 or 15, wherein the antibiotic is selected from the group consisting of imipenene, amikacin, netilmicine, fosfomycin, gentamicin and teicoplanin. 18. Použití podle nároku 14 nebo 15, kde dávka je perorální, subkutánní nebo intravenózní dávka.Use according to claim 14 or 15, wherein the dose is an oral, subcutaneous or intravenous dose. 19. Použití daptomycinu podle nároku 9, kde dávkový interval je jedenkrát za 24 hodin.The use of daptomycin according to claim 9, wherein the dosage interval is once every 24 hours. 20. Použití podle nároku 19, kde dávka je 3 až 12 mg/kg.Use according to claim 19, wherein the dose is 3 to 12 mg / kg. 21. Použití podle nároku 20, kde dávka je 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,Use according to claim 20, wherein the dose is 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 nebo 12 mg/kg.10, 11 or 12 mg / kg. 22. Použití podle nároku 19, kde dávka je 10 až 25 mg/kg.The use of claim 19, wherein the dose is 10 to 25 mg / kg. 23. Použití podle nároku 22, kde dávka je 10, 11, 12, 13, 14,Use according to claim 22, wherein the dose is 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 20 nebo 25 mg/kg.15, 16, 20 or 25 mg / kg. 24. Použití podle nároku 19, kde dávka je 25 až 75 mg/kg.The use of claim 19, wherein the dose is 25 to 75 mg / kg. 25. Použití podle nároku 14, kde dávka je 25, 50 neboThe use of claim 14, wherein the dose is 25, 50 or 75 mg/kg.75 mg / kg. » · • 4 • ·4 4 4 « 44 «4 144 4 ··144 4 ·· 4 · 4 4 4 • 4 • 4 4 · ·4 · 4 4 4 4 4 4 '4 4 4 ·4 4 '4 4 4 · 4 4 4 · 4 44 4 4 4 44 44 4444 44 44 - 31 26.Použití podle nároku 21, kde dávka je 4 mg/kg.Use according to claim 21, wherein the dose is 4 mg / kg. 27.Použití podle nároku 21, kde dávka je 6 mg/kg.The use of claim 21, wherein the dose is 6 mg / kg. 28.Použití podle nároku 21, kde dávka je 8 mg/kg.The use of claim 21, wherein the dose is 8 mg / kg. 29.Použití podle nároku 21, kde dávka je 10 mg/kg.The use of claim 21, wherein the dose is 10 mg / kg. 30.Použití podle kteréhokoliv z nároků 6, 9 nebo 19, kde dávka je perorální, subkutánní nebo intravenózní dávka.Use according to any one of claims 6, 9 or 19, wherein the dose is an oral, subcutaneous or intravenous dose. 31.Použití po dobu 31.Application during podle nároku 9 nebo 3 dnů až 6 měsíců. according to claim 9 or 3 days to 6 months. 19, 19, kde where daptomycin daptomycin je Yippee podáván served 32.Použití po dobu 32.Application during podle nároku 9 nebo 7 až 28 dnů. according to claim 9 or 7 to 28 days. 19, 19, kde where daptomycin daptomycin je Yippee podáván served 33.Použití po dobu 33.Application during podle nároku 9 nebo 7 až 14 dnů. according to claim 9 or 7 to 14 days. 19, 19, kde where daptomycin daptomycin je Yippee podáván served 34.Použití 34.Application kombinace quinupristin/dalfopristin a quinupristin / dalfopristin combination pro for výrobu production léku pro léčení bakteriální infekce u pacienta, který takové léčení potřebuje, přičemž dávka lipopeptidového antibiotika je 7,5 až 30 mg/kg a je opakovaně ' podávána v dávkovém intervalu jedenkrát za 24 hodin až jedenkrát za týden.of a medicament for treating a bacterial infection in a patient in need thereof, wherein the dose of the lipopeptide antibiotic is 7.5 to 30 mg / kg and is repeatedly administered at a dosage interval of once every 24 hours to once a week. 35. Použití podle nároku 34, kde dávkový interval je jedenkrát za 24 hodin, 48 hodin, 72 hodin nebo 96 hodin.Use according to claim 34, wherein the dosage interval is once every 24 hours, 48 hours, 72 hours or 96 hours. 36. Použití podle nároku 34, kde dávka je 7,5, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28 nebo 30 mg/kg.The use of claim 34, wherein the dose is 7.5, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28 or 30 mg / kg.