CZ20004750A3 - pharmaceutical preparation - Google Patents

Abstract

The present invention relates to new pharmaceutical formulations for aerosols with at least two or more active substances for administration by inhalation or by nasal route. Specifically, the invention relates to pharmaceutical preparations for propellant-driven metered dose aerosols using a fluorohydrocarbon (HFC) as propellant, which contain a combination of active substance of two or more active substances, wherein at least one active substance is present in dissolved form together with at least one other active substance in the form of suspended particles.

Description

Oblast technikyTechnical field

Předložený vynález se vztahuje k novým farmaceutickým prostředkům pro aerosoly s nejméně dvěma nebo více aktivními látkami pro použití cestou inhalace nebo aplikace nosem.The present invention relates to novel pharmaceutical compositions for aerosols with at least two or more active agents for use by inhalation or nasal administration.

Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

V inhalátorech s hnacím plynem uvolňovanými odměřenými dávkami (MDI) se aktivní látky mohou formovat jako roztoky nebo suspenze. Převážná většina aerosolových prostředků pro MDI se připravuje v podobě suspenzí, zvláště tehdy, když prostředek obsahuje více než jednu aktivní látku. Prostředky v podobě roztoků se používají jen omezeně. V těchto případech obsahují prostředky obvykle jen jednu aktivní látku.In metered dose propellant inhalers (MDI), the active ingredients may be formulated as solutions or suspensions. The vast majority of MDI aerosol formulations are prepared in the form of suspensions, especially when the formulation contains more than one active agent. Solutions in the form of solutions are used only to a limited extent. In these cases, the compositions usually contain only one active agent.

Je pravidlem, že chemická stálost aktivní látky je v suspenzi značně vyšší, než v roztoku. Nadto může být aktivní látka v suspenzi obsažena ve vyšší koncentraci, než v roztoku, takže suspenzní prostředek umožňuje podání vyšších dávek.As a rule, the chemical stability of the active substance in the suspension is considerably higher than in solution. In addition, the active ingredient may be present in the suspension at a higher concentration than in the solution, so that the suspension formulation allows higher doses to be administered.

Závažnou nevýhodou suspenzních prostředků je skutečnost, že s časem (tj. během skladování) se suspendované částice spojují za tvorby větších, více nebo méně stálých, shluků, nebo vytvářejí volné vločky, usazeniny nebo pohyblivé vrstvy, nebo v nejhorším případě dochází k růstu částic, který významně zhoršuje farmaceutickou kvalitu prostředku. Rozměr vytvářených částic, nebo rychlost jejich růstu, je ovlivněnA serious disadvantage of suspending agents is that over time (i.e., during storage), suspended particles combine to form larger, more or less stable, clumps, or form loose flakes, deposits, or moving layers, or in the worst case, particle growth occurs, which significantly deteriorates the pharmaceutical quality of the composition. The size of the particles formed or the rate of their growth is affected

podmínkami rozpustnosti v kapalné fázi. Přístup vlhkosti během uskladnění nebo zamýšlené zvýšení polarity, např. přidáním dalšího rozpouštědla, může tak mít zničující účinek na kvalitu výsledného léčivého postředku, zvláště tehdy, když suspendované částice mají polární strukturní prvky. Fyzikálně lze suspenzi stabilizovat přidáním povrchově aktivních látek, které snižují škodlivé účinky vlhkosti a/nebo růstu částic, takže se suspendované částice udržují v suspenzi po delší dobu.liquid solubility conditions. Thus, the ingress of moisture during storage or the intended increase in polarity, for example by the addition of additional solvent, may have a devastating effect on the quality of the resulting drug formulation, especially when the suspended particles have polar structural elements. Physically, the suspension can be stabilized by the addition of surfactants that reduce the detrimental effects of moisture and / or particle growth, so that suspended particles are kept in suspension for extended periods of time.

Přírodní prostředky rozpustného typu nevykazují potíže s růstem velikosti částic nebo s pochody, jako je usazování nebo vločkování. Je zde však závažné riziko chemického rozkladu. Další nevýhodou je to, že omezená rozpustnost složek může bránit podávání vysokých dávek. V minulosti se jako zvláště vhodná rozpouštědla osvědčily chlorofluorované uhlovodíky (CFC), a to TG 11 (trichlorfluormethan), TG 12 (dichlordifluormethan) a TG 114 (dichlortetrafluorethan). Rozpustnost složek lze zvýšit přidáním dalších rozpouštědel. Nadto je obvykle nezbytné pomocí dalších opatření stabilizovat rozpuštěné složky chemicky.Natural compositions of the soluble type do not exhibit problems with particle size growth or processes such as settling or flocculation. However, there is a serious risk of chemical decomposition. Another disadvantage is that the limited solubility of the components may prevent the administration of high doses. Chlorofluorocarbons (CFCs), TG 11 (trichlorofluoromethane), TG 12 (dichlorodifluoromethane) and TG 114 (dichlorotetrafluoroethane) have proven to be particularly suitable solvents in the past. The solubility of the components can be increased by the addition of additional solvents. In addition, it is usually necessary to stabilize the dissolved components chemically by further measures.

Do současné doby se jako hnací plyny často používaly CFC, jako je například výše uvedený TG 11. Jelikož však byly CFC uvedeny do souvislosti s ničením ozonové vrstvy, byla jejich výroba a použití pozastaveny. Zamýšlena je jejich náhrada zvláštními fluorovanými uhlovodíky (HFC), které méně poškozují ozonovou vrstvu, ale mají zcela odlišné vlastnosti, pokud jde o rozpustnost. Které HFC jsou vhodné pro MDI určují např. toxikologické a fyzikálně chemické vlastnosti. V současné době jsou nej slibnější látky TG 134aTo date, CFCs, such as the TG 11 above, have often been used as propellants. However, since CFCs have been linked to ozone depletion, their production and use have been suspended. It is intended to replace them with special fluorocarbons (HFCs) which are less harmful to the ozone layer but have completely different solubility properties. Which HFCs are suitable for MDI determine eg toxicological and physicochemical properties. At present, the most promising substances are TG 134a

-3(1,1,2,2-tetrafluorethan) a TG 227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan).-3 (1,1,2,2-tetrafluoroethane) and TG 227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane).

Inhalační léčení může vyžadovat prostředky se dvěma nebo více aktivními látkami. V těchto případech se aktivní látky formují v příslušných koncentracích jako roztoky nebo suspenze, což často vyvolává problémy s chemickou stálostí jednotlivých látek nebo se stupněm jejich dosažitelné koncentrace. Závažnější problémy nastávají, když jednu z aktivních látek nelze suspendovat, nebo když je v suspenzním typu přípravku nestálá, anebo když je jedna z aktivních látek nestálá chemicky nebo se v rozpustném typu prostředku nerozpouští, zvláště tehdy, když se jako hnací plyn používá HFC.Inhalation therapy may require formulations with two or more active agents. In these cases, the active substances are formed at appropriate concentrations as solutions or suspensions, which often raises problems with the chemical stability of the individual substances or with the degree of their achievable concentration. More serious problems arise when one of the active substances cannot be suspended, or when it is unstable in the suspension type formulation, or when one of the active substances is chemically unstable or does not dissolve in the soluble type of formulation, especially when HFC is used as propellant.

Jedním z cílů předloženého vynálezu je proto vyvinout prostředek odměřovaného aerosolu se dvěma nebo více aktivními látkami, který se vyrovná se svrchu uvedenými nevýhodami.It is therefore an object of the present invention to provide a metered aerosol formulation with two or more active agents that overcomes the above-mentioned disadvantages.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Bylo překvapivě zjištěno, že řadu aktivních látek je možno formovat jako roztok a suspenzi, spojené v jednom přípravku.It has surprisingly been found that many of the active ingredients can be formulated as a solution and suspension combined in a single formulation.

Předložený vynález se vztahuje ke stálým aerosolovým prostředkům s fluorovanými uhlovodíky, zvláště TG 134a a/nebo TG 227, jako hnacím plynem, obsahujícím dvě nebo více aktivních látek, v nichž je nejméně jedna aktivní látka formována jako roztok a nejméně jedna aktivní látka je formována jako suspenze. Farmaceutický prostředek podle předloženého vynálezu se používá pro inhalační podání,The present invention relates to fixed aerosol formulations of fluorocarbons, in particular TG 134a and / or TG 227, as propellant, comprising two or more active substances, wherein at least one active substance is formed as a solution and at least one active substance is formed as a suspension. The pharmaceutical composition of the present invention is used for inhalation,

zvláště pro léčení onemocnění hltanu a dýchacího ústrojí, tj. astmatických onemočnění a COPD (chronické obstruktivní plicní onemocnění, chronic obstructive pulmonary disease).especially for the treatment of pharyngeal and respiratory diseases, i.e. asthmatic diseases and COPD (chronic obstructive pulmonary disease).

V jednom ztělesnění vynálezu je použita výhodná kombinace dvou nebo více ativních látek, obsahující beclometason, budesonid, chromoglycinovou kyselinu, fenoterol, flunisolid, fluticason, ipratropiumbromid, nedocromil, orciprenalin, oxitropiumbromid, reproterol, salbutamol (albuterol), salmeterol, terbutalin,In one embodiment of the invention, a preferred combination of two or more active agents comprising beclomethasone, budesonide, chromoglycic acid, phenoterol, flunisolide, fluticasone, ipratropium bromide, nedocromil, orciprenaline, oxitropium bromide, reproterol, salbutamol (albuterol), salmutol

N-[[2,2-dimethyl-4-(2-oxo-2H-pyridin-l-yl)-6-trifluormethyl2H-l-benzopyran-3-yl]methyl]-N-hydroxyacetamid, estery, soli a/nebo solváty těchto látek. Která ze svrchu uvedených aktivních látek je v prostředku podle předloženého vynálezu formována jako roztok a která v suspenzi, závisí na příslušné kombinaci aktivních látek, což může být poměrně rychle stanoveno pokusy, týkajícími se roztoků a suspenzí.N - [[2,2-dimethyl-4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) -6-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-3-yl] methyl] -N-hydroxyacetamide, esters, salts and / or or solvates thereof. Which of the aforementioned active substances is formed as a solution in the composition according to the invention and which in suspension depends on the respective combination of active substances, which can be determined relatively quickly by experiments concerning solutions and suspensions.

V upřednostněném ztělesnění jsou suspendovány jedna nebo více z těchto aktivních látek: budesonid, chromoglycinová kyselina, nedocromil, reproterol a/nebo salbutamol (albuterol), nebo estery, soli nebo solváty, odvozené z těchto sloučenin; jedna nebo více dalších látek jsou v podobě roztoků : beclomethason, fenoterol, ipratoriumbromid, orciprenalin a/nebo oxitropiumbromid, N-[(2,2-dimethyl-4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-6-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-3 -yl)methyl]-N-hydroxyacetamid nebo estery, soli a/nebo solváty odvozené od těchto sloučenin. Jsou upřednostněna ztělesnění se dvěma různými aktivními látkami.In a preferred embodiment, one or more of the following active ingredients are suspended: budesonide, chromoglycic acid, nedocromil, reproterol and / or salbutamol (albuterol), or esters, salts or solvates derived therefrom; one or more other substances are in the form of solutions: beclomethasone, phenoterol, ipratorium bromide, orciprenaline and / or oxitropium bromide, N - [(2,2-dimethyl-4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) -6- trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-3-yl) methyl] -N-hydroxyacetamide or esters, salts and / or solvates derived therefrom. Embodiments with two different active agents are preferred.

* ·· t* ·· t

♦ • · ·♦ • · ·

·:·:

Zvláště výhodné ztělesnění obsahuje ipratoriumbromid v roztoku, kombinovaný se síranem salmbutamolu (sulfátem albuterolu) jako suspendovanou aktivní látkou.A particularly preferred embodiment comprises ipratorium bromide in solution, combined with salmbutamol sulphate (albuterol sulphate) as a suspended active ingredient.

Ve všech ztělesněních jsou aktivní látky přítomny v terapeuticky účinném mnžství, tj. v množství, které může zajistit úspěšnou léčbu. Koncentrace aktivní látky a objem, připadající na jeden výstřik spreje, jsou upraveny tak, aby množství aktivní látky, které jez léčebného hlediska nezbytné nebo doporučené, bylo uvolněno jedním výstřikem nebo několika málo výstřiky.In all embodiments, the active agents are present in a therapeutically effective amount, i.e., in an amount that can provide a successful treatment. The concentration of the active ingredient and the volume per spray shot are adjusted so that the amount of active ingredient that is necessary or recommended from a medical point of view is released by a single shot or a few sprays.

Jedno ztělesnění se vztahuje k prostředkům, ve kterých jsou suspendované částice stabilizovány přidáním povrchově aktivních látek nebo jiných činidel, stabilizujících suspenzi, tak, aby suspendované částice byly zajištěny před fyzikálními změnami. Výhodou je zde skutečnost, že rozměr částic bude farmaceuticky přijatelný i v průběhu delšího období, tj. během uskladnění. Výhodná je velikost částic do 20 pm, zvláště výhodná velikost částic je mezi 5 a 15 μτη a nej lepší je ta, která nepřestoupí 10 pm. Výhodou těchto velikostí částic je, že částice jsou dosti malé, aby vstupovaly hluboko do plic, ale ne tak malé, aby byly opět vydechovány s vystupujícím vzduchem.One embodiment relates to compositions in which suspended particles are stabilized by the addition of surfactants or other suspension stabilizing agents such that the suspended particles are secured from physical changes. An advantage here is that the particle size will be pharmaceutically acceptable over a longer period, i.e. during storage. A particle size of up to 20 µm is preferred, a particularly preferred particle size is between 5 and 15 µτη, and most preferably one that does not exceed 10 µm. The advantage of these particle sizes is that the particles are small enough to enter deep into the lungs, but not so small that they are exhaled again with the exiting air.

Mezi vhodné povrchově aktivní látky a činidla, stabilizující suspenzi, patří všechny farmakologicky přijatelné látky, které mají lipofilní uhlovodíkovou skupinu a jednu nebo více funkčních hydrofilních skupin, zvláště alkoholy C₅.₂₀ s dlouhým alifatickým řetězcem (mastné alkoholy), mastné kyseliny C₅_₂₀, estery mastných kyselin C₅.₂₀, lecithin, glyceridy, estery propylenglykolu, *· < • ··· • ·· • ·· • ·· * · ·*· í • ·4 * ·♦ • ·· • ·· ♦ · +· polyoxyethyleny, polysorbáty, sorbitové estery a/nebo uhlovodíky. Přednost mají mastné kyseliny C₅_₂₀, diestery a/nebo triglyceridy propylenglykolu a/nebo sorbáty mastných kyselin C₅_₂₀; zvláště výhodné jsou kyselina olejová a sorbitové mono-, di- a trioleáty. Jako činidel, stabilizujících suspenzi, lze také použít farmaceuticky přijatelných polymerů a blokových polymerů. Použité povrchově aktivní látky jsou bud' nefluorované nebo částečně fluorované nebo perfluorované, přičemž výraz fluorovaný znamená výměnu vodíkového radikálu, vázaného na uhlík, za radikál fluorový. Množství povrchově aktivní látky může být až v poměru 1:1, vztaženo na hmotnostní podíl suspendované aktivní látky. Výhodná jsou množství od 0,0001:1 do 0,5:1, množství od 0,000:1 do 0,25:1 jsou zvláště výhodná.Suitable surfactants and suspension stabilizing agents include all pharmacologically acceptable substances having a lipophilic hydrocarbon group and one or more functional hydrophilic groups, especially C ₅ alcohols. ₂₀ with long aliphatic chain (fatty alcohols), C ₅ _ ₂₀ fatty acids, C ₅ fatty acid esters. ₂₀ , lecithin, glycerides, propylene glycol esters, polyoxyethylenes, polysorbates , sorbitan esters and / or hydrocarbons. Preference is given to fatty acids, C ₅ _ _20, diesters and / or triglycerides, propylene glycol and / or sorbitan fatty acid C ₅ _ _20; oleic acid and sorbitan mono-, di- and trioleate are particularly preferred. Pharmaceutically acceptable polymers and block polymers can also be used as suspending agents. The surfactants used are either non-fluorinated or partially fluorinated or perfluorinated, and the term fluorinated means the replacement of a carbon-bound hydrogen radical with a fluorine radical. The amount of surfactant may be up to 1: 1 based on the weight of suspended active ingredient. Amounts of from 0.0001: 1 to 0.5: 1 are preferred, amounts of from 0.000: 1 to 0.25: 1 are particularly preferred.

Další výhodou povrchově aktivních látek je možnost jejich využití jako mazadel ventilů. Jedno ztělesnění vynálezu se proto vztahuje k prostředkům, kde jsou uvedené povrchově aktivní látky přidány jako mazadla ventilů.Another advantage of surfactants is their ability to be used as valve lubricants. Therefore, one embodiment of the invention relates to compositions wherein said surfactants are added as valve lubricants.

V jiném ztělesnění je rozpustnost alespoň jedné aktivní látky, která má být rozpuštěna, zvýšena přidáním jednoho nebo více přídavných rozpouštědel. Má to tu výhodu, že aktivní látka nebo látky, které mají být rozpuštěny, mohou být formovány ve vyšších koncentracích. Přidání dalšího rozpouštědla nesmí překročit kritický práh polarity kapalné fáze, při kterém jedna z výše uvedených nevýhod začne ovlivňovat suspendované částice aktivní látky.In another embodiment, the solubility of at least one active agent to be dissolved is increased by the addition of one or more additional solvents. This has the advantage that the active substance or substances to be dissolved can be formed in higher concentrations. The addition of additional solvent must not exceed the critical liquid phase polarity threshold at which one of the above-mentioned disadvantages will begin to affect suspended active agent particles.

Vhodná přídavná rozpouštědla jsou farmakologicky přijatelné alkoholy, jako je ethanol, estery, voda, nebo jejich směsi. Koncentrace přídavného rozpouštědla může být,Suitable additional solvents are pharmacologically acceptable alcohols such as ethanol, esters, water, or mixtures thereof. The concentration of the additional solvent may be

Μ • · · ·· ·· * · ·· •Í*Í * * * ·· * ♦ · · · · ·· • · » · » · « ·· «Í · Í Í Í Í Í Í Í Í Í Í Í Í Í Í Í Í Í Í Í Í Í Í Í

..· .:. ·..··..· %.·.. ·.:. · .. ·· .. ·%. ·

- 7 vztaženo na celý přípravek, od 0,0001 do 50% hmotnostních, s výhodou od 0,0001 do 25% hmotnostních. V jiném ztělesnění je upřednostněna koncentrace od 0,0001 do 10% hmotnostních; zvláště výhodná jsou ta ztělesnění, kde je přidáno právě tolik alkoholu, aby se rozpustila aktivní látka, která má být v roztoku.- 7 based on the whole preparation, from 0.0001 to 50% by weight, preferably from 0.0001 to 25% by weight. In another embodiment, a concentration of 0.0001 to 10% by weight is preferred; particularly preferred are those where just enough alcohol is added to dissolve the active agent to be in solution.

V jiném ztělesnění se k hnacímu plynu HFC přidávají jiné běžné hnací plyny. Těmito dalšími hnacími plyny mohou být, vedle jiných HFC, nasycené nižší uhlovodíky, jako je propan, butan, isobutan nebo pentan, za předpokladu, že směs je farmakologicky přijatelná.In another embodiment, other conventional propellant gases are added to the HFC propellant. These other propellants may be, among other HFCs, saturated lower hydrocarbons such as propane, butane, isobutane or pentane, provided that the mixture is pharmacologically acceptable.

V jednom ztělesnění se k prostředku přidávají stabilizátory s prospěšným účinkem na farmaceutickou stálost aktivní látky, a to i po dlouhou dobu, tj. v průběhu skladování. V souvislosti s předloženým vynálezem jsou jako stabilizátory označeny takové látky, které prodlužují trvanlivost a využitelnost farmaceutického prostředku tím, že odstraňují nebo zpožďují chemické změny jednotlivých složek prostředku, zvláště aktivní látky, vzniklé například následnými reakcemi nebo odbouráním, nebo takové látky, které zabraňují biologickému znečištění. Stabilizátory, používané s výhodou pro tento účel, jsou takové, které ovlivňují pH kapalné fáze, jako jsou kyseliny a/nebo jejich soli; zvláště vhodné látky jsou kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina askorbová, kyselina citrónová a jejich soli. Upřednostněné baktericidní a fungicidní látky jsou dále chlorid benzalkonia a ethylendiamintetraacetát. Nejvýhodnější je kyselina citrónová. Koncentrace stabilizátorů může být až 1000 částí z • 9 milionu (ppm), s výhodou do 100 částí z milionu (ppm) a nejlépe 20 až 40 částí z milionu (ppm).In one embodiment, stabilizers with a beneficial effect on the pharmaceutical stability of the active ingredient are added to the composition, even over a long period of time, i.e. during storage. In the context of the present invention, stabilizers are those which prolong the shelf life and usefulness of the pharmaceutical composition by eliminating or delaying chemical changes of the individual components of the composition, in particular the active substance resulting, for example, from subsequent reactions or degradation, or those which prevent biofouling . Stabilizers used preferably for this purpose are those which affect the pH of the liquid phase, such as acids and / or salts thereof; particularly suitable are hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, ascorbic acid, citric acid and salts thereof. Preferred bactericidal and fungicidal agents are furthermore benzalkonium chloride and ethylenediaminetetraacetate. Most preferred is citric acid. The concentration of the stabilizers may be up to 1000 parts per million (ppm), preferably up to 100 parts per million (ppm), and most preferably 20 to 40 parts per million (ppm).

Zvláště výhodné ztělesnění zahrnuje suspendovaný síran salbutamolu (síran albuterolu), rozpuštěný bromid ipratropia, ethanol jako přídavné rozpouštědlo a kyselinu citrónovou jako stabilizátor.A particularly preferred embodiment includes suspended salbutamol sulphate (albuterol sulphate), dissolved ipratropium bromide, ethanol as an additional solvent, and citric acid as a stabilizer.

Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Příklad 1Example 1

V roztoku zkapalněného TG 134a (89,96 g, 1 mol, 89,71 % hmotnostních) a ethanolu (10,03 g, 218 mol, 10,00 % hmotnostních) byl rozpuštěn bromid ipratropia (37 mg, 0,09 mmol, 0,037 % hmotnostních) a kyselina citrónová (4 mg, 20 pmol, 0,004 % hmotnostních), a suspendován síran salbutamolu (síran albuterolu)(210,5 mg, 0,88 mmol, 0,21 % hmotnostních), spolu s olejovou kyselinou jako povrchově aktivní látkou (50 mg, 177 mmol, 0,05 % hmotnostních).In a solution of liquefied TG 134a (89.96 g, 1 mol, 89.71% by weight) and ethanol (10.03 g, 218 mol, 10.00% by weight) was dissolved ipratropium bromide (37 mg, 0.09 mmol, 0.037 wt%) and citric acid (4 mg, 20 pmol, 0.004 wt%), and suspended salbutamol sulfate (albuterol sulfate) (210.5 mg, 0.88 mmol, 0.21 wt%), along with oleic acid as surfactant (50 mg, 177 mmol, 0.05%).

Příklad 2Example 2

Obdobný příkladu 1, ale za použití hnacího plynu TG 227 místo TG 134a.Similar to Example 1, but using TG 227 propellant instead of TG 134a.

Příklad 3Example 3

Ve zkapalněném P134 byl suspendován chromoglykát dvoj sodný a rozpuštěno malé množství ethanolu a hydrobromidu fenoterolu.Sodium dipotassium chromoglycate was suspended in liquefied P134 and a small amount of ethanol and phenoterol hydrobromide was dissolved.

Příklad 4Example 4

Obdobný příkladu 3, ale za použití hnacího plynu TG 227 místo TG 134a.Similar to Example 3, but using TG 227 propellant instead of TG 134a.

Claims (21)

PATENTOVÉ NÁROKYPATENT CLAIMS 1. Farmaceutický prostředek pro inhalátory s hnacím plynem uvolňovanými odměřenými dávkami, které mají jako hnací plyn fluorovaný uhlovodík (HFC), a obsahující směs dvou nebo více aktivních látek, vyznačující se tím, že alespoň jedna aktivní látka je za použití přídavného rozpouštědla přítomna v rozpuštěné formě a nejméně jedna další aktivní látka ve formě suspendovaných částic.A pharmaceutical composition for metered dose propellant inhalers having a fluorocarbon (HFC) propellant and comprising a mixture of two or more active substances, characterized in that at least one active substance is present in dissolved form using an additional solvent and at least one other active ingredient in the form of suspended particles. 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyzná čující se tím, že obsahuje dvě aktivní látky.Pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it contains two active substances. 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, v y z n a čující se tím, že hnacím plynem je TG 134a, TG 227, nebo jejich kombinace.A pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the propellant is TG 134a, TG 227, or a combination thereof. 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že přídavné rozpouštědlo zahrnuje jeden nebo více farmakologicky přípustných alkoholů, farmakologicky přípustný ester, vodu, nebo jejich směs.The pharmaceutical composition of claim 3, wherein the co-solvent comprises one or more pharmacologically acceptable alcohols, a pharmacologically acceptable ester, water, or a mixture thereof. 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznánačující se tím, že přídavným rozpouštědlem je ethanol.5. The pharmaceutical composition of claim 3 wherein the co-solvent is ethanol. 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, 4, nebo 5, vyznačující se tím, že přídavné rozpouštědlo je přítomno v koncentraci do 25% hmotnostních, vztaženo na množství zkapalněného hnacího plynu.Pharmaceutical composition according to claim 3, 4 or 5, characterized in that the co-solvent is present in a concentration of up to 25% by weight, based on the amount of liquefied propellant. ··· *· ···»··· * · ··· » 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, 4, 5, neboA pharmaceutical composition according to claim 3, 4, 5, or 6,vyznačující se tím, že přídavné rozpouštědlo je přítomno v koncentraci až do 10% hmotnostních, vztaženo na množství zkapalněného hnacího plynu.6, characterized in that the co-solvent is present in a concentration of up to 10% by weight, based on the amount of liquefied propellant. 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, 2, 3, 4, 5, 6a7, vyznačující se tím, že směs je stabilizována stabilizátorem.Pharmaceutical composition according to claim 1, 2, 3, 4, 5, 6 and 7, characterized in that the mixture is stabilized by a stabilizer. 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že stabilizátor obsahuje jednu nebo více kyselin a/nebo solí.Pharmaceutical composition according to claim 8, characterized in that the stabilizer comprises one or more acids and / or salts. 10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, v y značující se tím, že stabilizátor(y) obsahuje (obsahují) kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu dusičnou, kyselinu fosforečnou, kyselinu askorbovou, chlorid benzalkonia, kyselinu ethylendiamintetraoctovou, sole těchto látek nebo jejich kombinace.10. A pharmaceutical composition according to claim 9 wherein the stabilizer (s) comprises hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, ascorbic acid, benzalkonium chloride, ethylenediaminetetraacetic acid, salts thereof, or combinations thereof. 11. Farmaceutický prostředek podle nároku 8 až 10, v y značující se tím, že stabilizátorem je kyselina citrónová.Pharmaceutical composition according to claims 8 to 10, characterized in that the stabilizer is citric acid. 12. Farmaceutický prostředek podle jednoho z předcházejících nároků 8 až 11, vyznačující se tím, že stabilizátor je přítomen v množství až do 100 částí z milionu.Pharmaceutical composition according to one of the preceding claims 8 to 11, characterized in that the stabilizer is present in an amount of up to 100 parts per million. ♦ · ♦ · • • ···< ··· < • · • · * * • • • · • · • · • · • • A · A · • * • * • • • • • • • · • · • • • • • • • • A AND • • ♦ ♦ · ♦ ♦ · • · • · • ♦ • ♦ • • * * • • • • • · • · • • • • ·· ·· ··· ··· • · • · ·· ·· »· »· < · · <· · 13. Farmaceutický prostředek podle jednoho z předcházejících nároků 8 až 11, vyznačující se tím, že stabilizátor je přítomen v množství až do 40 částí z milionu.Pharmaceutical composition according to one of the preceding claims 8 to 11, characterized in that the stabilizer is present in an amount of up to 40 parts per million. 14. Farmaceutický prostředek podle jednoho z předcházejících nároků laž 13, vyznačující se tím, že prostředek obsahuje povrchově aktivní látku nebo činidlo, stabilizující suspenzi.Pharmaceutical composition according to one of the preceding claims 1 to 13, characterized in that the composition comprises a surfactant or a suspension stabilizing agent. 15. Farmaceutický prostředek podle nároku 14, vyznačující se tím, že povrchově aktivní látka obsahuje C₅_₂₀ alkoholy s dlouhým alifatickým řetězcem, C₅_₂₀ mastné kyseliny, C₅_₂₀ estery mastných kyselin, lecithin, glyceridy, estery propylenglykolu, polyoxyethany, polysorbáty, sorbitové estery, uhlovodíky nebo kombinace takových látek.Pharmaceutical composition according to claim 14, characterized in that the surfactant comprises C _{5 - 20} aliphatic alcohols, C _{5 - 20} fatty acids, C _{5 - 20} fatty acid esters, lecithin, glycerides, propylene glycol esters, polyoxyethanes , polysorbates, sorbitan esters, hydrocarbons, or combinations thereof. 16. Farmaceutický prostředek podle nároku 14, vyznačující se tím, že povrchově aktivní látka obsahuje C₅_₂₀ mastné kyseliny, jejich estery nebo kombinace těchto látek.16. A pharmaceutical composition according to claim 14, wherein the surfactant comprises a C ₅ _ ₂₀ fatty acid esters or combinations thereof. 17. Farmaceutický prostředek podle nároku 14, vyznačující se tím, že povrchově aktivní látka obsahuje kyselinu olejovou, sorbitový mono-, di- nebo trioleát nebo kombinace těchto látek.A pharmaceutical composition according to claim 14 wherein the surfactant comprises oleic acid, sorbitan mono-, di- or trioleate, or combinations thereof. 18. Farmaceutický prostředek podle nároku 14, vyznačující se tím, že povrchově aktivní látka obsahuje kyselinu olejovou.The pharmaceutical composition of claim 14, wherein the surfactant comprises oleic acid. ·· · ·· · «* «* ···· ···· ·· * ·· * • · • · ·· ·· » · »· • • • · • · • · • · • · • · • • • · • · • · • · • • • · • · • • • · · • · · * e * e • ♦ • ♦ • • • · • · • · • · • · • · • * • * • • ·· ·· ··· ··· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ··· ··· 19. Farmaceutický prostředek podle nároku 14, v y z n adující se tím, že povrchově aktivní látka nebo činidlo stabilizující suspenzi zahrnují toxikologicky přijatelný polymer, blokový polymer nebo kombinace těchto látek.19. A pharmaceutical composition according to claim 14, wherein the surfactant or suspension stabilizing agent comprises a toxicologically acceptable polymer, a block polymer, or a combination thereof. 20. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím , že kombinace aktivních látek obsahuje beclomethason, budesonid, chromoglycinovou kyselinu, fenoterol, flunisolid, fluticason, ipratropium, nedocromil, orciprenalin, bromid oxitropia, reprotrol, salbutamol, salmeterol (albuterol), terbutalin, N-[[2,2-dimethyl-4-Pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that the active ingredient combination comprises beclomethasone, budesonide, chromoglycic acid, phenoterol, flunisolide, fluticasone, ipratropium, nedocromil, orciprenaline, oxitropium bromide, reprotrol, salbutamol, salmeterol (albuterol), terbutalin N - [[2,2-Dimethyl-4- -(2-oxo-2H-pyridin-l-yl)-6-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-yl]methyl]-N-hydroxyacetamid, estery, soli, solváty nebo kombinace těchto látek.- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) -6-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-3-yl] methyl] -N-hydroxyacetamide, esters, salts, solvates or combinations thereof. 21. Farmaceutický prostředek podle jednoho z nároků 1 až 20, vyznačující se tím, že kombinace aktivních látek obsahuje síran salbutamolu (síran albuterolu) a bromid ipratropia.Pharmaceutical composition according to one of Claims 1 to 20, characterized in that the active ingredient combination comprises salbutamol sulphate (albuterol sulphate) and ipratropium bromide.