CZ20003897A3 - Anthranilic acid derivatives - Google Patents
Anthranilic acid derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20003897A3 CZ20003897A3 CZ20003897A CZ20003897A CZ20003897A3 CZ 20003897 A3 CZ20003897 A3 CZ 20003897A3 CZ 20003897 A CZ20003897 A CZ 20003897A CZ 20003897 A CZ20003897 A CZ 20003897A CZ 20003897 A3 CZ20003897 A3 CZ 20003897A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- nitrobenzamide
- benzamide
- substituted
- hydroxy
- Prior art date
Links
Abstract
Deriváty kyseliny anthranilové obecného vzorce I, kde skupina R* 1 je atom vodíku nebo halogen; skupina R2 je skupina odnímající elektrony; skupina R3 je atom vodíku, hydroxy, nižší alkoxy, cykloalkyl, substituovaný nebo » nesubstituováný aryl, nebo substituovaný nebo nesubstituovaný nenasycený heterocyklus; Aje nižší alkylen; ‘ R4 je nižší alkoxy, substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus, substituovaná nebo nesubstituovaná aminoskupina, skupina ,CH2-R5, -CR6R7R8, kde R6 a R7 jsou vždy nezávisle karboxyskupina, chráněná karboxyskupina, substituovaný nebo nesubstituovaný karbamoyl, nebo substituovaný nebo nesubstituovaný nižší alkyl, nebo R6 a R7 spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, mohou tvořit substituovaný nebo nesubstituovaný nasycený karbocyklus, nebo substituovaný nebo nesubstituovaný nenasycený karbocyklus, a R8 je atom vodíku, nižší alkoxy, nebo substituovaný nebo nesubstituovaný nižší alkyl; za předpokladu, že jestliže R4 je skupina -CR6R7R8, kde R6 a R7 jsou vždy nezávisle CZ substituovaný nebo nesubstituovaný nižší alkyl, a skupina R8Anthranilic acid derivatives of the general formula I, wherein R * 1 is hydrogen or halogen; R2 is an electron withdrawing group; R3 is hydrogen, hydroxy, lower alkoxy, cycloalkyl, substituted or Unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted unsaturated heterocycle; A is lower alkylene; ‘R 4 is lower alkoxy, substituted or unsubstituted, saturated or unsaturated heterocycle, substituted with or unsubstituted amino group, CH 2 -R 5, -CR 6 R 7 R 8, wherein R6 and R7 are each independently carboxy, protected carboxy, substituted or unsubstituted carbamoyl, or substituted or unsubstituted lower alkyl, or R 6 and R 7 together with the carbon atom to which they are attached bound, may be substituted or unsubstituted saturated carbocycle, or substituted or an unsubstituted unsaturated carbocycle, and R 8 is an atom hydrogen, lower alkoxy, or substituted or unsubstituted lower alkyl; provided that if R4 is the group -CR 6 R 7 R 8 wherein R 6 and R 7 are each independently CZ substituted or unsubstituted lower alkyl, and R 8
Description
Deriváty kyseliny anthranilovéAnthranilic acid derivatives
Oblast technikyTechnical field
Předkládaný vynález se týká nových derivátů kyseliny anthranilové s farmakologickými účinky, způsobu jejich výroby, farmaceutického prostředku s jejich obsahem a jejich použití jako farmaceutického prostředku.The present invention relates to novel anthranilic acid derivatives having pharmacological effects, to a process for their preparation, to a pharmaceutical composition containing them and to their use as a pharmaceutical composition.
Γ'Γ '
Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Je známo, že cyklický guanosin-3’,5’-monofosfát (dále označovaný jako cGMP) odvozený z guanosin-5’-trifosfátu má relaxační účinky na hladké svalstvo, a že cyklický guanosin-3’,5’-monofosfát fosfodiesteráza (dále označovaná jako cGMP-PDE) katalyzuje degradaci cGMP na guanosin-5’-monofosfát. Sloučeniny s inhibičními účinky na cGMP-PDE, se popisují ve zveřejněných evropských patentech No. 579,496; 534,443; 526,004; 636,626; US patentech No. 3,819,631; 5,294,612; 5,488,055; zveřejněných mezinárodních přihláškách No. 93/07,124; 94/19,351; 95/18,097; 96/32,379; zveřejněných japonských patentových přihláškách No. 05222,000; 07-330,777; atd.It is known that cyclic guanosine-3 ', 5'-monophosphate (hereinafter referred to as cGMP) derived from guanosine-5'-triphosphate has relaxing smooth muscle effects, and that cyclic guanosine-3', 5'-monophosphate phosphodiesterase (hereinafter referred to as cGMP) cGMP-PDE) catalyses the degradation of cGMP to guanosine 5'-monophosphate. Compounds with cGMP-PDE inhibitory effects are described in published European Patent Nos. 579,496; 534,443; 526,004; 636,626; U.S. Pat. 3,819,631; 5,294,612; 5,488,055; published international applications no. 93 / 07,124; 94 / 19,351; 95 / 18,097; 96 / 32,379; Japanese Patent Application Nos. 05222,000; 07-330,777; etc.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Předkládaný vynález se týká nových derivátů kýseliny anthranilové, které mají farmaceutické účinky jako je inhibice aktivity cGMP-PDE, způsobu jejich výroby, farmaceutických prostředků s jejich obsahem a jejich použití.The present invention relates to novel anthranilic acid derivatives having pharmaceutical effects such as inhibition of cGMP-PDE activity, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use.
hh
I;AND;
I |I |
Jedním provedením předkládaného vynálezu je tedy poskytnutí nových derivátů kyseliny anthranilové, které mají inhibiční účinky na cGMP-PDE.Thus, one embodiment of the present invention is to provide novel anthranilic acid derivatives having cGMP-PDE inhibitory effects.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí způsobu výroby derivátů kyseliny anthranilové.It is another object of the present invention to provide a process for the manufacture of anthranilic acid derivatives.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek, který obsahuje jako účinnou složku derivát kyseliny anthranilové.A further object of the present invention is a pharmaceutical composition comprising as an active ingredient an anthranilic acid derivative.
Ještě dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí použití derivátů kyseliny anthranilové pro léčení nebo prevenci různých onemocnění.Yet another object of the present invention is to provide the use of anthranilic acid derivatives for the treatment or prevention of various diseases.
Nové deriváty kyseliny anthranilové podle předkládaného vynálezu mohou být znázorněny následujícím vzorcem (I):The novel anthranilic acid derivatives of the present invention can be represented by the following formula (I):
kdewhere
R1 je atom vodíku nebo atom halogenu;R 1 is hydrogen or halogen;
R2 je skupina odnímající elektrony;R 2 is an electron withdrawing group;
R3 je atom vodíku; skupina hydroxy; skupina nižší alkoxy; cykloalkylová skupina; substituovaná nebo nesubstituované arylová skupina; nebo nenasycená heterocyklické skupina popřípadě substituovaná skupinou nižší alkyl;R 3 is hydrogen; hydroxy; a lower alkoxy group; a cycloalkyl group; substituted or unsubstituted aryl; or an unsaturated heterocyclic group optionally substituted with a lower alkyl group;
A je nižší alkylenová skupina;A is a lower alkylene group;
R4 je skupina nižší alkoxy,R 4 is a lower alkoxy group,
substituovaná nebo nesubstituované, nasycená nebo nenasycená heterocyklické skupina, aminoskupina popřípadě substituovaná skupinou halo(nižší)alkyl nebo nižší alkyl, skupina -CH2-R5, kde R5 je skupina cykloalkyl nebo nenasycená heterocyklické skupina, nebo skupina -CR6R7R8, kdesubstituted or unsubstituted, saturated or unsaturated heterocyclic, amino optionally substituted with halo (lower) alkyl or lower alkyl, -CH 2 -R 5 wherein R 5 is cycloalkyl or unsaturated heterocyclic, or -CR 6 R 7 R 8 where
R6 a R7 jsou vždy nezávisle skupina karboxy, chráněná skupina karboxy, karbamoylová skupina popřípadě substituovaná skupinou nižší alkyl, nebo skupina nižší alkyl popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny atom halogenu; hydroxy; kyano; azido; nižší alkoxy; nižší alkylthio; chráněný karboxy; nižší alkansulfonyl; acyloxy; nižší alkansulfonyloxy; aryl; aryloxy, která může být substituovaná skupinou kyano; nenasycená heterocyklické skupina, která může být substituována skupinou nižší alkýl; skupina guanidino, která může být substituována skupinou nižší alkyl, kyano a/nebo halogen; skupina isothioureido, která může být substituována skupinou nižší alkyl a/nebo kyano; a skupina amino, která může být substituována skupinou acyl,R 6 and R 7 are each independently a carboxy group, a protected carboxy group, a carbamoyl group optionally substituted with a lower alkyl group, or a lower alkyl group optionally substituted with one or more substituents selected from a halogen atom; hydroxy; cyano; azido; lower alkoxy; lower alkylthio; protected carboxy; lower alkanesulfonyl; acyloxy; lower alkanesulfonyloxy; aryl; aryloxy which may be substituted with cyano; an unsaturated heterocyclic group which may be substituted by a lower alkyl group; guanidino which may be substituted by lower alkyl, cyano and / or halogen; an isothioureido group which may be substituted with a lower alkyl and / or cyano group; and an amino group which may be substituted with an acyl group,
-4 !&·:-4! & ·:
£ lil-£ lil-
ií’ rií ’r
ř chráněný karboxy, nižší alkansulfonyl, nižší alkansulfonyloxy nebo aryloxykarbonyl, neboprotected carboxy, lower alkanesulfonyl, lower alkanesulfonyloxy or aryloxycarbonyl, or
R6 a R7 mohou spolu s atomem uhlíku, na který jsou tyto skupiny R6 a R7 navázány, tvořit substituovanou nebo nesubstituovanou, nasycenou karbocyklickou skupinu, nebo nenasycenou karbocyklickou skupinu popřípadě substituovanou skupinou hydroxy, aR 6 and R 7 together with the carbon atom to which these R 6 and R 7 groups are attached may form a substituted or unsubstituted, saturated carbocyclic group, or an unsaturated carbocyclic group optionally substituted with a hydroxy group, and
R8 je atom vodíku; skupina nižší alkoxy; nebo skupina nižší alkyl popřípadě substituovaný skupinou hydroxy nebo nižší alkoxy;R 8 is hydrogen; a lower alkoxy group; or a lower alkyl group optionally substituted by a hydroxy or lower alkoxy group;
s podmínkou, že jestliže R4 je skupina -CR6R7R8, kdewith the proviso that when R 4 is -CR 6 R 7 R 8 , wherein
R6 je skupina nižší alkyl popřípadě substituovaná atomem halogenu,R 6 is a lower alkyl group optionally substituted by a halogen atom,
R7 je skupina nižší alkyl popřípadě substituovaná atomem halogenu, aR 7 is a lower alkyl group optionally substituted by a halogen atom, and
R8 je atom vodíku nebo skupina nižší alkyl, nebo jestliže R4 je skupina -CH2-R5, kde R5 má stejný význam jak bylo uvedeno výše, R3 by mělo znamenat atom vodíku, skupinu hydroxy nebo skupinu cykloalkyl;R 8 is hydrogen or lower alkyl, or when R 4 is -CH 2 -R 5 , where R 5 has the same meaning as previously defined, R 3 should be hydrogen, hydroxy or cycloalkyl;
a jejich prekurzor a jejich sůl.and a prodrug thereof and a salt thereof.
Sloučeniny vzorce (I) mohou obsahovat jedno nebo více asymetrických center a mohou tedy existovat jako enantiomery nebo diastereoisomery.The compounds of formula (I) may contain one or more asymmetric centers and may therefore exist as enantiomers or diastereoisomers.
Sloučeniny vzorce (I) mohou také existovat v tautomerních formách a vynález zahrnuje jak směsi, tak i oddělené jednotlivé tautomery.The compounds of formula (I) may also exist in tautomeric forms, and the invention includes both mixtures and separate individual tautomers.
Dále je třeba uvést, že isomerace nebo přeuspořádání sloučenin (I) může probíhat působením světla, kyseliny, báze apod., a sloučeniny získané jako výsledek této isomerace nebo přeuspořádání jsou také zahrnuty do rámce předkládaného vynálezu.It is further to be understood that the isomerization or rearrangement of compounds (I) may take place under the action of light, acid, base, and the like, and the compounds obtained as a result of such isomerization or rearrangement are also included within the scope of the present invention.
Sloučeniny vzorce (I) a jejich soli mohou být ve formě solvátů, který rovněž spadá do rámce předkládaného vynálezu. Mezi solváty s výhodou patří hydráty a ethanoláty.The compounds of formula (I) and salts thereof may be in the form of solvates, which are also within the scope of the present invention. Solvates preferably include hydrates and ethanates.
Předkládaný vynález také zahrnuje radioaktivně značené deriváty sloučenin vzorce (I), které jsou vhodné pro biologické studie.The present invention also encompasses radiolabeled derivatives of compounds of formula (I) that are suitable for biological studies.
Podle předkládaného vynálezu mohou být vyrobeny sloučeniny vzorce (I) nebo jejich soli následujícími způsoby:According to the present invention, compounds of formula (I) or salts thereof can be produced by the following methods:
Způsob 1Method 1
OO
R (II) nebo jeho sůlR (II) or a salt thereof
OO
nebo jeho sůlor a salt thereof
I Způsob 2Method 2
IAND
nebo jeho reaktivní derivát na karboxylové skupině, nebo jeho sůl nebo jeho sůlor a reactive derivative thereof on a carboxyl group, or a salt thereof, or a salt thereof
Způsob 3Method 3
(1-1) nebo jeho sůl(1-1) or a salt thereof
Ve výše uvedených vzorcích mají skupiny R1, R2, R3, R4, R6, R7 a A stejný význam jak bylo definováno výše.In the above formulas, the groups R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , R 7 and A have the same meaning as previously defined.
Některé z výchozích látek jsou nové a mohou být vyrobeny následujícími způsoby:Some of the starting materials are new and can be produced in the following ways:
Způsob AMethod A
-► nebo jeho reaktivní derivát na aminoskupině, nebo jeho sůl h2n-a-r3 (V)-► or an amino-reactive derivative thereof, or a salt thereof h 2 nar 3 (V)
R3 nebo jeho reaktivní derivát na karboxylové skupině, nebo jeho sůl nebo jeho sůlR 3 or a reactive derivative thereof on the carboxyl group, or a salt thereof, or a salt thereof
Způsob BMethod B
nebo jeho sůlor a salt thereof
OO
Λ (V»)V (V »)
-►-►
R6 R7 (IV-1) nebo jeho sůlR 6 R 7 (IV-1) or a salt thereof
Způsob CMethod C
1¾1¾
I.'AND.'
U'AT'
H2N-R4 |HI)H2N-R 4 | HI)
-->► nebo jeho reaktivní derivát na aminoskupině, nebo jeho sůlOr a reactive derivative thereof at the amino group, or a salt thereof
(IV) nebo jeho sůl(IV) or a salt thereof
Způsob DMethod D
H2N-A-R3 (V) —:► nebo jeho reaktivní derivát na aminoskupině, nebo ieho sůlH 2 NAR 3 (V) - : ► or a reactive derivative thereof at the amino group, or a salt thereof
Ve výše uvedených vzorcích jsou skupiny R1, R2, R3, R4, R6, R7 a A stejné jako skupiny definované výše, R je atom vodíku nebo skupina nižší alkyl.In the above formulas, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , R 7 and A are the same as defined above, R is hydrogen or lower alkyl.
Ve výše uvedeném a následujícím popisu v předkládané přihlášce se používají různé definice, které budou podrobněji vysvětleny dále.Various definitions are used in the above and the following description in the present application, which will be explained in more detail below.
Termín „nižší“ znamená skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, pokud není uvedeno jinak.The term "lower" refers to a group having 1 to 6 carbon atoms, unless otherwise indicated.
- 9 Skupiny nižší alkyl a části nižší alkyl ve významu halo(nižší)alkyl, nižší alkansulfonyl, nižší alkansulfonyloxy, nižší alkoxy, nižší alkylthio, hydroxy(nižší)alkyl, ar(nižší)alkyl, ar(nižší)alkoxy a ar(nižší)alkoxykarbonyl mohou zahrnovat přímé nebo rozvětvené skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, řerc-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl apod., vhodněji skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl nebo isobutyl.- 9 Lower alkyl groups and lower alkyl moieties within the meaning of halo (lower) alkyl, lower alkanesulfonyl, lower alkanesulfonyloxy, lower alkoxy, lower alkylthio, hydroxy (lower) alkyl, ar (lower) alkyl, ar (lower) alkoxy and ar (lower) alkoxycarbonyl may include straight or branched groups having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl and the like, more preferably groups containing 1 to 6 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or isobutyl.
Mezi příklady skupin nižší alkenyl patří přímé nebo rozvětvené skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, jako je ethenyl, propeny! (tj. allyl nebo 1-propenyl), butenyl, isobutenyl, pentenyl, hexenyl apod.Examples of lower alkenyl groups include straight or branched (C 2 -C 6) groups such as ethenyl, propenyl; (i.e., allyl or 1-propenyl), butenyl, isobutenyl, pentenyl, hexenyl and the like.
Vhodné skupiny nižší alkylen ve významu skupin nižší alkylendioxy mohou zahrnovat přímé nebo rozvětvené skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je methylen, methylmethylen, ethylen, methylethylen, trimethylen, tetramethylen, 2-methyl-trimethylen, pentamethylen, hexamethylen apod., vhodněji skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku.Suitable lower alkylene groups in the meaning of lower alkylenedioxy groups may include straight or branched groups having 1 to 6 carbon atoms such as methylene, methylmethylene, ethylene, methylethylene, trimethylene, tetramethylene, 2-methyl-trimethylene, pentamethylene, hexamethylene and the like, more preferably groups containing 1 to 3 carbon atoms.
Vhodné příklady acylových skupin a acylových částí ve významu skupin acyloxy zahrnují alifatické acylové skupiny jako jsou nižší alkanoyly (např. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, oxalyl, sukcinyl nebo pivaloyl) a acylové skupiny obsahující aromatický nebo heterocyklický kruh jako jsou skupiny aroyl (např. benzoyl, toluoyl, xyloyl nebo naftoyl), skupiny ar(nižší)alkanoyl (např. fenylacetyl nebo fenylpropionyl), ar(nižší)alkoxykarbonyly (např. benzyloxykarbonyl nebo fenethyloxykarbonyl), heterocyklické karbonyly (např. thenoyl nebo furoyl) apod.Suitable examples of acyl groups and acyl moieties within the meaning of acyloxy groups include aliphatic acyl groups such as lower alkanoyls (e.g., formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, oxalyl, succinyl or pivaloyl) and acyl groups containing an aromatic or heterocyclic ring such as aroyl groups (e.g. benzoyl, toluoyl, xyloyl or naphthoyl), ar (lower) alkanoyl groups (e.g. phenylacetyl or phenylpropionyl), ar (lower) alkoxycarbonyls (e.g. benzyloxycarbonyl or phenethyloxycarbonyl), heterocyclic carbonyls (e.g. thenoyl or furoyl) and the like.
Cykloalkylové skupiny mohou zahrnovat skupiny obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, jako cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl apod.Cycloalkyl groups may include groups containing 3 to 7 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like.
Arylové skupiny a arylové části ve významech skupin ar(nižší)alkyl, ar(nižší)alkoxy, aryloxy, aryloxykarbonyl a aroyloxy • ·Aryl groups and aryl moieties within the meaning of ar (lower) alkyl, ar (lower) alkoxy, aryloxy, aryloxycarbonyl and aroyloxy groups
- 1 o - ·· ·· ....... ·· mohou být vhodně aromatické skupiny obsahující 6 až 12 atomů uhlíku. Jejich vhodnými příklady jsou skupiny fenyl, naftyl, indenyl, azulenyl, bifenylenyl, fluorenyl a anthracenyl.Suitably may be aromatic groups containing from 6 to 12 carbon atoms. Suitable examples are phenyl, naphthyl, indenyl, azulenyl, biphenylenyl, fluorenyl and anthracenyl groups.
Vhodné příklady nasycených karbocyklických skupin mohou být skupiny cykíoalkyl, jak bylo uvedeno výše.Suitable examples of saturated carbocyclic groups may be cycloalkyl groups as mentioned above.
Vhodnými příklady nenasycených karbocyklických skupin mohou být například cyklopentenyl, cyklohexenyl, cykloheptenyl, 2,3-dihydro71H-indenyl, benzocyklohexyl apod.Suitable examples of unsaturated carbocyclic groups may, for example cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, 2,3-dihydro 1H-indenyl 7, benzocyclohexyl and the like.
Vhodnými příklady atomů halogenu a halogenové skupiny ve skupině halo(nižší)alkyl mohou být fluor, chlor, brom nebo jod.Suitable examples of halogen atoms and halogen groups in the halo (lower) alkyl group may be fluorine, chlorine, bromine or iodine.
Vhodnými příklady nenasycených heterocyklických skupin mohou být mono- nebo polycyklické skupiny obsahující alespoň jeden heteroatom zvolený ze skupiny atom dusíku, síry a kyslíku, jako jsou (1) nenasycené 3 až 7-členné, s výhodou 5 nebo 6-členné heteromonocyklické skupiny obsahující’ 1 až 4 atomy dusíku, např. pyrrolyl, pyrrolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl [např. 4H-1,2,4-triazolyl, 1H-1,2,3-triazolyl nebo 2H-1,2,3-triazolyl], tetrazolyl [např. 1 H-tetrazolyl nebo 2H-tetrazolyl] apod.;Suitable examples of unsaturated heterocyclic groups may be mono- or polycyclic groups containing at least one heteroatom selected from nitrogen, sulfur and oxygen, such as (1) unsaturated 3- to 7-membered, preferably 5 or 6-membered heteromonocyclic groups containing 1-membered heteroatom. up to 4 nitrogen atoms such as pyrrolyl, pyrrolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl [e.g. 4H-1,2,4-triazolyl, 1H-1,2,3-triazolyl or 2H-1,2,3-triazolyl], tetrazolyl [e.g. 1H-tetrazolyl or 2H-tetrazolyl] and the like;
(2) nenasycené 3 až 7-členné, s výhodou 5 nebo 6-členné heteromonocyklické skupiny obsahující atom kyslíku, například pyranyl nebo furyl;(2) an unsaturated 3- to 7-membered, preferably 5 or 6-membered, heteromonocyclic group containing an oxygen atom, for example pyranyl or furyl;
(3) nenasycené 3 až 7-členné, s výhodou 5 nebo 6-členné heteromonocyklické skupiny s 1 až 2 atomy síry, např. thienyl apod.;(3) unsaturated 3 to 7-membered, preferably 5 or 6-membered, heteromonocyclic groups having 1 to 2 sulfur atoms such as thienyl and the like;
(4) nenasycené 3 až 7-členné, s výhodou 5 nebo 6-členné heteromonocyklické skupiny s 1 až 2 atomy kyslíku a 1 až 3 atomy dusíku, např. oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl [např. 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl nebo 1,2,5-oxadiazolyl] apod.;(4) unsaturated 3 to 7-membered, preferably 5 or 6-membered heteromonocyclic groups having 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms, e.g. oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl [e.g. 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl or 1,2,5-oxadiazolyl] and the like;
(5) nenasycené 3 až 7-členné, s výhodou 5 nebo 6-členné heteromonocyklické skupiny obsahující 1 až 2 atomy síry a 1 až 3 atomy dusíku, např. thiazolyl, thiadiazolyl [např. 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl nebo 1,2,5-thiadiazolyl] apod.;(5) unsaturated 3 to 7-membered, preferably 5 or 6-membered heteromonocyclic groups containing 1 to 2 sulfur atoms and 1 to 3 nitrogen atoms, e.g., thiazolyl, thiadiazolyl [e.g. 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl or 1,2,5-thiadiazolyl] and the like;
(6) nenasycené kondenzované heterocyklické skupiny obsahující 1 až 2 atomy dusíku, například indolyl, indazolyl, chinolyl, isochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, benzimidazolyl apod.;(6) unsaturated fused heterocyclic groups containing 1 to 2 nitrogen atoms, for example indolyl, indazolyl, quinolyl, isoquinolyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, benzimidazolyl and the like;
(7) nenasycené kondenzované heterocyklické skupiny obsahující 1 až 2 atomy kyslíku, např. benzofuryl apod.;(7) unsaturated fused heterocyclic groups containing 1 to 2 oxygen atoms such as benzofuryl and the like;
(8) nenasycené kondenzované heterocyklické skupiny obsahující 1 až 2 atomy síry, například benzo[b]thienyl apod.;(8) unsaturated condensed heterocyclic groups containing 1 to 2 sulfur atoms such as benzo [b] thienyl and the like;
(9) nenasycené kondenzované heterocyklické skupiny obsahující 1 až 2 atomy kyslíku a 1 až 3 atomy dusíku, např. benzoxazolyl, benzoxadiazolyl, fenoxazinyl apod.;(9) unsaturated fused heterocyclic groups containing 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms, such as benzoxazolyl, benzoxadiazolyl, phenoxazinyl and the like;
(10) nenasycené kondenzované heteraocyklické skupiny, obsahující 1 až 3 atomy dusíku, např. benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, fenothiazinyl apod.(10) unsaturated fused hetero-cyclic groups containing 1 to 3 nitrogen atoms, e.g., benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, phenothiazinyl and the like;
Mezi vhodné příklady nasycených heterocyklických skupin a heterocyklických skupin v nasycené heterocyklické sulfonylové skupině patří monocyklické skupiny obsahující alespoň jeden heteroatom zvolený ze skupiny atomů dusíku, síry a kyslíku, jako je (1) nasycené 3 až 7-členné, s výhodou 5 nebo 6-členné heteromonocyklické skupiny obsahující 1 až 4 atomy dusíku [např. pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidyl nebo piperazinyl];Suitable examples of saturated heterocyclic groups and heterocyclic groups in a saturated heterocyclic sulfonyl group include monocyclic groups containing at least one heteroatom selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms, such as (1) saturated 3- to 7-membered, preferably 5 or 6-membered heteromonocyclic groups containing 1 to 4 nitrogen atoms [e.g. pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidyl or piperazinyl];
(2) nasycené 3 až 7-členné, s výhodou 5 nebo 6-členné heteromonocyklické skupiny obsahující 1 až 2 atomy kyslíku a 1 až 3 atomy dusíku [např. morfolinyl];(2) saturated 3 to 7-membered, preferably 5 or 6-membered heteromonocyclic groups containing 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms [e.g. morpholinyl];
(3) nasycené 3 až 7-členné, s výhodou 5 nebo 6-členné heteromonocyklické skupiny obsahující 1 až 2 atomy síry a 1 až 3 atomy dusíku [např. thiazolidinyl nebo thiomorfolinylj;(3) saturated 3 to 7-membered, preferably 5 or 6-membered heteromonocyclic groups containing 1 to 2 sulfur atoms and 1 to 3 nitrogen atoms [e.g. thiazolidinyl or thiomorpholinyl;
(4) nasycené 3 až 7-členné, s výhodou 5 nebo 6-členné heteromonocyklické skupiny obsahující 1 až 2 atomy síry a/nebo 1 až 2 atomy kyslíku [např. tetrahydrothiofenyl, tetrahydrothiopyranyl, 1-oxotetrahydrothiopyranyl, 1,1-dioxotetrahydrothiopyranyl, dioxacyklohexyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl nebo dioxanyl]; apod.(4) saturated 3 to 7-membered, preferably 5 or 6-membered heteromonocyclic groups containing 1 to 2 sulfur atoms and / or 1 to 2 oxygen atoms [e.g. tetrahydrothiophenyl, tetrahydrothiopyranyl, 1-oxotetrahydrothiopyranyl, 1,1-dioxotetrahydrothiopyranyl, dioxacyclohexyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl or dioxanyl]; etc.
Mezi vhodné ochranné skupiny karboxylových skupin v chráněné karboxylové skupině mohou patřit nižší alkylové skupiny (např. methyl, ethyl nebo terc-butyl), skupiny halo(nižší)alkyl (např. 2-jodmethyl nebo 2,2,2-trichlorethyl), ar(nižší)alkylové skupiny (např. benzyl, trityl, 4-methoxybenzyl, 4-nitrobenzyl, fenethyl, bis(methoxyfenyl)methyl, 3,4-dimethoxybenzyl nebo 4-hydroxy-3,5-di-terc-butylbenzyl), arylové skupiny (např. fenýl, naftyl, tolyl nebo xylyl) apod., vhodněji nižší alkylové skupiny jako je methyl, ethyl nebo terc-butyl a ar(nižší)alkylové skupiny jako je benzyl.Suitable protecting groups for carboxyl groups in a protected carboxyl group may include lower alkyl groups (eg, methyl, ethyl or tert-butyl), halo (lower) alkyl groups (eg, 2-iodomethyl or 2,2,2-trichloroethyl), ar (lower) alkyl groups (e.g., benzyl, trityl, 4-methoxybenzyl, 4-nitrobenzyl, phenethyl, bis (methoxyphenyl) methyl, 3,4-dimethoxybenzyl or 4-hydroxy-3,5-di-tert-butylbenzyl), aryl groups (e.g., phenyl, naphthyl, tolyl or xylyl) and the like, more preferably lower alkyl groups such as methyl, ethyl or tert-butyl and ar (lower) alkyl groups such as benzyl.
Konkrétními příklady skupin s obsahem výše uvedených částí a výše uvedených substituentů jsou následující skupiny.Specific examples of the groups containing the above moieties and the above substituents are the following groups.
Jako skupiny halo(nižší)alkyl je možno uvést skupiny fluormethyl, jodmethyl, chlormethyl, trifluormethyl; difluormethyl, trichlormethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2,2,2-trichlorethyl apod.Halo (lower) alkyl groups include fluoromethyl, iodomethyl, chloromethyl, trifluoromethyl; difluoromethyl, trichloromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2,2,2-trichloroethyl and the like.
Skupina nižší alkansulfonyl může být skupina methansulfonyl (mesyl), ethansulfonyl, propansulfonyl apod.The lower alkanesulfonyl group may be methanesulfonyl (mesyl), ethanesulfonyl, propanesulfonyl and the like.
Skupina nižší alkansulfonyloxy je methansulfonyloxy (mesyloxy), ethansulfonyloxy, propansulfonyloxy apod.The lower alkanesulfonyloxy group is methanesulfonyloxy (mesyloxy), ethanesulfonyloxy, propanesulfonyloxy and the like.
Skupina nižší alkoxy je například methoxy, ethoxy, propoxy, n-butoxy, řerc-butoxy atd.The lower alkoxy group is, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, n-butoxy, tert-butoxy, etc.
Skupina nižší alkylthio je methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, isobutylthio apod.The lower alkylthio group is methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, isobutylthio and the like.
Skupina acyloxy je skupina formyloxy, acetyloxy, propionyloxy, benzoyloxy, toluoyloxy, naftoyloxy, fenylacetyloxy, theonyloxy apod.The acyloxy group is a formyloxy, acetyloxy, propionyloxy, benzoyloxy, toluoyloxy, naphthoyloxy, phenylacetyloxy, theonyloxy and the like group.
Skupina hydroxy(nižší)alkyl je hydroxymethyl, hydroxyethyl apod.The hydroxy (lower) alkyl group is hydroxymethyl, hydroxyethyl and the like.
Skupina ar(nižší)alkyl je benzyl, 4-methoxybenzyl, 4-nitrobenzyl, fenetyl, trityl, bis(methoxyfenyl)methyl, 3,4-dimethoxybenzyl, 4| hydroxy-3,5-di-íerc-butylbenzyl) apod.The group ar (lower) alkyl is benzyl, 4-methoxybenzyl, 4-nitrobenzyl, phenethyl, trityl, bis (methoxyphenyl) methyl, 3,4-dimethoxybenzyl, 4 | hydroxy-3,5-di-tert-butylbenzyl) and the like.
Skupina ar(nižší)alkoxy je benzyloxy, 4-methoxybenzyloxy, 4L nitrobenzyloxy, fenethyloxy, trityloxy, bis(methoxyfenyl)methoxy, 3,4dimethoxybenzyloxy, 4-hydroxy-3,5-di-terc-butylbenzyloxy apod.Group ar (lower) alkoxy, benzyloxy, 4-methoxybenzyloxy, 4 L nitrobenzyloxycarbonyl, phenethyloxy, trityloxy, bis (methoxyphenyl) methoxy, 3,4dimethoxybenzyloxy, 4-hydroxy-3,5-di-tert-Butyl-benzyloxy like.
Skupina nižší alkylendioxy je skupina methylendioxy, ethylendioxy apod.Lower alkylenedioxy is methylenedioxy, ethylenedioxy and the like.
Skupina aryloxy je fenoxy, naftoxy, tolyloxy, xylyloxy apod.The aryloxy group is phenoxy, naphthoxy, tolyloxy, xylyloxy and the like.
Skupina aroyloxy je skupina benzoyloxy, naftoyloxy apod.Aroyloxy is benzoyloxy, naphthoyloxy and the like.
Nasycená heterocyklická sulfonylová skupina je skupina piperazinsulfonyl, piperizinsulfonyl, morfolinsulfonyl, pyrazolidin-sulfonyl apod.The saturated heterocyclic sulfonyl group is piperazinesulfonyl, piperizinesulfonyl, morpholinesulfonyl, pyrazolidinesulfonyl and the like.
Výhodná provedení sloučenin obecného vzorce (I) jsou sloučeniny vzorce (I), kdePreferred embodiments of compounds of formula (I) are compounds of formula (I) wherein
R1 je atom vodíku nebo atom halogenu;R 1 is hydrogen or halogen;
R2 je skupina odnímající elektrony;R 2 is an electron withdrawing group;
R3 je atom vodíku; skupina hydroxy; skupina nižší alkoxy;R 3 is hydrogen; hydroxy; a lower alkoxy group;
skupina cykloalkyl; substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina; nebo nenasycená heterocyklická skupina popřípadě substituovaná skupinou nižší alkyl;a cycloalkyl group; substituted or unsubstituted aryl; or an unsaturated heterocyclic group optionally substituted with a lower alkyl group;
A je skupina nižší alkylen;A is lower alkylene;
R4 je skupina nižší alkoxy, 'Λ .R 4 is a lower alkoxy group;
substituovaná nebo nesubstituovaná, nasycená nebo I nenasycená heterocyklická skupina,substituted or unsubstituted, saturated or unsaturated heterocyclic group,
- 14 ·· ·· 99 9 99 9 • · ♦ · 9 9 99 9 9 9 9 • · 99 « 9 9 999 • · · · · 9 · 9 · · 9 ·- 14 ·· ··· 9 9 99 9 · · 9 9 99 9 9 9 9
9999 99 9 9 · 9 ·· 99 99 999 99 ·»· skupina amino popřípadě substituovaná skupinou ( halo(nižší)alkyl nebo nižší alkyl, skupina -CH2-R5, i’..9999 99 9 9 · 9 99 99 999 99 amino group optionally substituted by (halo (lower) alkyl or lower alkyl, -CH 2 -R 5 , i- 9 ).
kde R5 je cykloalkylová skupina nebo nenasycená heterocyklická skupina, nebo skupina -CR6R7R8, kdewherein R 5 is a cycloalkyl group or an unsaturated heterocyclic group, or -CR 6 R 7 R 8 wherein
R6 a R7 jsou vždy nezávisle skupina karboxy, chráněná skupina karboxy, skupina karbamoyl popřípadě substituovaná skupinou nižší alkyl, nebo skupina nižší alkyl popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny atom halogenu; skupina hydroxy; skupina kyano; skupina azido; skupina nižší alkoxy; skupina nižší alkylthio; chráněná karboxylová skupina;R 6 and R 7 are each independently a carboxy group, a protected carboxy group, a carbamoyl group optionally substituted with a lower alkyl group, or a lower alkyl group optionally substituted with one or more substituents selected from a halogen atom; hydroxy; a cyano group; an azido group; a lower alkoxy group; a lower alkylthio group; a protected carboxyl group;
> skupina nižší alkansulfonyl; skupina acyloxy; skupina nižší alkansulfonyloxy; skupina aryl; skupina aryloxy, která může být substituována skupinou kyano; nenasycená heterocyklická skupina, která může být substituována skupinou nižší alkyl; skupina guanidino, která může být substituována skupinou nižší alkyl, kyano a/nebo halogen; skupina isothiouřeido, která může být substituována skupinou nižší alkyl a/nebo kyano; a aminoskupina, která může být substituována skupinou acyl,> lower alkanesulfonyl; acyloxy; a lower alkanesulfonyloxy group; aryl; an aryloxy group which may be substituted with a cyano group; an unsaturated heterocyclic group which may be substituted by a lower alkyl group; guanidino which may be substituted with lower alkyl, cyano and / or halogen; an isothioureido group which may be substituted with a lower alkyl and / or cyano group; and an amino group which may be substituted with an acyl group,
- 15 1 • 9 4· ··- 15 1 • 9 4 · ··
9 9 9 9 99
9 99 9 99 98 9 9
9 9 9 9 9 ·9 9 9 9 9 ·
9 9 9 9 99
99 9999 99
99 999 9
9 9 99 • 9 9 99 9 99
9 9 9 99
9 9 99 9 9
999 99 999999 99 999
i?'and?'
chráněná karboxy, nižší alkansulfonyl, nižší alkansulfonyloxy nebo aryloxykarbonyl, neboprotected carboxy, lower alkanesulfonyl, lower alkanesulfonyloxy or aryloxycarbonyl, or
R6 a R7 spolu s atomem dusíku, na který jsou skupiny.R6 a R7 navázány, mohou tvořit substituovanou nebo nesubstituovanou, nasycenou karbocyklickou skupinu, nebo nenasycenou karbocyklickou skupinu popřípadě substituovanou skupinou hydroxy, aR 6 and R 7 together with the nitrogen atom to which R 6 and R 7 groups are attached may form a substituted or unsubstituted, saturated carbocyclic group, or an unsaturated carbocyclic group optionally substituted with a hydroxy group, and
R8 je atom vodíku, skupina nižší alkoxy; nebo skupina nižší alkyl popřípadě substituovaná skupinou hydroxy nebo nižší alkoxy;R 8 is hydrogen, lower alkoxy; or a lower alkyl group optionally substituted by a hydroxy or lower alkoxy group;
za předpokladu, že jestliže je skupina R4 skupina -CR6R7R8, kdeprovided that when R 4 is -CR 6 R 7 R 8 , wherein
R6 je skupina nižší alkyl popřípadě substituovaná atomem halogenu,R 6 is a lower alkyl group optionally substituted by a halogen atom,
R7 je skupina nižší alkyl popřípadě substituovaná atomem halogenu, aR 7 is a lower alkyl group optionally substituted by a halogen atom, and
R8 je atom vodíku nebo skupina nižší alkyl, nebo jestliže R4 je skupina -CH2-R5, kde R5 má stejný význam jak bylo uvedeno výše, R3 by mělo znamenat atom vodíku, skupinu hydroxy nebo skupinu cykloalkyl, přičemž skupina odnímající elektrony ve významu skupiny R2 je zvolena ze skupiny nitro; kyano; acyl; skupiny halo(nižší)alkyl; skupiny sulfamoyl; skupiny karbamoyl popřípadě substituované skupinou nižší alkyl; atom halogenu; skupina nižší alkenyl popřípadě substituovaná chráněnou skupinou karboxy; skupina nižší alkansulfonyl; nasycená heterocyklická sulfonylová skupina • ·· . 16 - ...........R 8 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, or when R 4 is a -CH 2 -R 5 group wherein R 5 has the same meaning as previously defined, R 3 should be a hydrogen atom, a hydroxy group or a cycloalkyl group, the group deprotecting R 2 is selected from nitro; cyano; acyl; halo (lower) alkyl; sulfamoyl groups; carbamoyl groups optionally substituted with lower alkyl; a halogen atom; a lower alkenyl group optionally substituted by a carboxy-protected group; a lower alkanesulfonyl group; saturated heterocyclic sulfonyl group. 16 - ...........
popřípadě chráněná skupinou karboxy; a nenasycená heterocyklická skupina, substituent nebo substituenty na arylové skupině ve významu skupiny R3 se volí ze skupiny nižší alkyl; halo(nižší)alkyl; nižší alkylthio; atomu halogenu; skupiny hydroxy; skupiny nižší alkylendioxy; skupiny kyano; nitro; karboxy; chráněné skupiny karboxy; skupiny sulfamoyl; skupiny acyl; skupiny aryl; skupiny ar(nižší)aikoxy; skupiny aryloxy; skupiny nižší alkoxy, která může být substituována skupinou nižší alkoxy nebo cykloalkyl; skupiny amino, která může být substituována skupinou acyl, chráněný karboxy nebo nižší alkyl; a skupiny karbamoyl, která může být substituována skupinou nižší alkyl, substituent nebo substituenty na nasycené nebo nenasycené heterocyklické skupině ve významu skupiny R4 jsou zvoleny ze skupiny chráněná karboxylové skupina; skupina nižší alkansulfonyl; skupina sulfamoyl, která může být substituována chráněnou skupinou karboxy, skupina ar(nižší)alkyl; skupina nižší alkyl, která může být substituována skupinou hydroxy nebo aryl; skupina ureido, která může být substituována skupinou nižší alkyl; skupina guanidino, která může být substituována chráněnou skupinou karboxy; skupina amidino, která může být substituována skupinou chráněný karboxyl; a skupina karbamoyl, která může být substituována skupinou nižší alkyl, a substituent nebo substituenty na nasycené karbocyklické skupině vytvořené kombinací skupin R6 a R7 zvolené ze skupiny nižší alkyl; atom halogenu; skupina hydroxy; skupina nižší alkoxy; skupina acyloxy; skupina karboxy; chráněná skupina karboxy; skupina oxo; skupina amidino, která může být substituována chráněnou skupinou karboxy; skupina ureido, která může být substituována skupinou nižší alkyl nebo aryl; skupina guanidino, která může být substituována chráněnou skupinou karboxy; skupina amino, která může být substituována skupinou acyl, nižší alkansulfonyl nebo chráněnouoptionally protected with a carboxy group; and unsaturated heterocyclic group, the substituent or substituents on the aryl group represented by R 3 are selected from lower alkyl; halo (lower) alkyl; lower alkylthio; a halogen atom; hydroxy groups; lower alkylenedioxy groups; cyano groups; nitro; carboxy; carboxy protected groups; sulfamoyl groups; acyl groups; aryl; ar (lower) alkoxy; aryloxy groups; lower alkoxy which may be substituted by lower alkoxy or cycloalkyl; an amino group which may be substituted by an acyl, carboxy-protected or lower alkyl group; and the carbamoyl group which may be substituted by a lower alkyl group, a substituent or substituents on a saturated or unsaturated heterocyclic group within the meaning of the group R 4 are selected from a protected carboxyl group; a lower alkanesulfonyl group; a sulfamoyl group which may be substituted with a carboxy-protected group, an ar (lower) alkyl group; a lower alkyl group which may be substituted by a hydroxy or aryl group; an ureido group which may be substituted by a lower alkyl group; a guanidino group which may be substituted with a carboxy-protected group; an amidino group which may be substituted with a carboxyl protected group; and a carbamoyl group, which may be substituted with a lower alkyl group, and a substituent or substituents on a saturated carbocyclic group formed by a combination of R 6 and R 7 selected from lower alkyl; a halogen atom; hydroxy; a lower alkoxy group; acyloxy; a carboxy group; a carboxy protected group; oxo; an amidino group which may be substituted with a carboxy-protected group; an ureido group which may be substituted by a lower alkyl or aryl group; a guanidino group which may be substituted with a carboxy-protected group; an amino group which may be substituted by an acyl group, a lower alkanesulfonyl group or a protected group
skupinou karboxy; a skupina karbamoyl, která může být substituována skupinou nižší alkyl nebo hydroxy(nižší)alkyl; a jejich prekurzory a soli.carboxy; and a carbamoyl group which may be substituted with a lower alkyl or hydroxy (lower) alkyl group; and prodrugs and salts thereof.
IAND
Další výhodná provedení jsou následující: sloučeniny obecného vzorce (I), kdeOther preferred embodiments are as follows: compounds of formula (I) wherein
R1 je atom vodíku nebo atom halogenu;R 1 is hydrogen or halogen;
R2 je skupina odnímající elektrony;R 2 is an electron withdrawing group;
R3 je substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina;R 3 is a substituted or unsubstituted aryl group;
A je nižší alkylenová skupina; a · z A is a lower alkylene group; and · z
R4 je skupina -CR6R7R8, kdeR 4 is -CR 6 R 7 R 8 wherein
R6 a R7 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou skupiny R6 a R7 připojeny, mohou tvořit substituovanou nebo nesubstituovanou, nasycenou karbocyklickou skupinu, aR 6 and R 7 together with the carbon atom to which R 6 and R 7 are attached may form a substituted or unsubstituted, saturated carbocyclic group, and
R8 je atom vodíku; a sloučeniny vzorce (I), kdeR 8 is hydrogen; and compounds of formula (I) wherein
R1 je atom vodíku nebo atom halogenu;R 1 is hydrogen or halogen;
R2 je skupina odnímající elektrony;R 2 is an electron withdrawing group;
R3 je substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina;R 3 is a substituted or unsubstituted aryl group;
A je nižší alkylenová skupina; aA is a lower alkylene group; and
R4 je skupina -CR8R7R8, kdeR 4 is -CR 8 R 7 R 8 wherein
R8 je nižší alkylová skupina substituovaná skupinou hydroxy, R8 is lower alkyl substituted by hydroxy,
- 18 R7 je skupina nižší alkyl, která může být substituována skupinou hydroxy, aR 7 is a lower alkyl group which may be substituted with a hydroxy group, and
R8 je atom vodíku nebo skupina nižší alkyl, která může být substituována skupinou hydroxy.R 8 is a hydrogen atom or a lower alkyl group which may be substituted with a hydroxy group.
Další výhodné provedení představují následující sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterýchAnother preferred embodiment is represented by the following compounds of formula (I) in which:
R1 je atom vodíku nebo atom halogenu;R 1 is hydrogen or halogen;
R2 je skupina nitro, kyano nebo skupina halo(nižší)alkyl;R 2 is a nitro group, a cyano group or a halo (lower) alkyl;
R3 je arylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen a nižší alkoxy;R 3 is an aryl group optionally substituted with one or more substituents selected from halogen and lower alkoxy;
A je skupina nižší alkylen; a R4 je skupina-CR6R7R8, kdeA is lower alkylene; and R 4 is -CR 6 R 7 R 8 , wherein
R6 a R7 spolu s atomem uhlíku, na který jsou skupiny R6 a R7 navázány, mohou tvořit nasycenou karbocyklickou skupinu popřípadě substituovanou skupinou hydroxy nebo amino, která může být substituována acylovou skupinou; aR 6 and R 7 together with the carbon atom to which R 6 and R 7 are attached may form a saturated carbocyclic group optionally substituted with a hydroxy or amino group which may be substituted with an acyl group; and
R8 je atom vodíku; a sloučeniny obecného vzorce (I), kdeR 8 is hydrogen; and compounds of formula (I) wherein
R1 je atom vodíku nebo atom halogenu;R 1 is hydrogen or halogen;
R2 je skupina nitro, kyano nebo skupina halo(nižší)alkyl;R 2 is a nitro group, a cyano group or a halo (lower) alkyl;
R3 je arylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen a nižší alkoxy;R 3 is an aryl group optionally substituted with one or more substituents selected from halogen and lower alkoxy;
A je nižší alkylenová skupina; a R4 je skupina-CR6R7R8, kde ίA is a lower alkylene group; and R 4 is -CR 6 R 7 R 8 where ί
- 19 R6 je nižší alkylová skupina substituovaná skupinou hydroxy,- 19 R 6 is a lower alkyl group substituted by a hydroxy group,
R7 je skupina nižší alkyl, která může být substituovaná skupinou hydroxy, aR 7 is a lower alkyl group which may be substituted with a hydroxy group, and
R8 je atom vodíku nebo skupina nižší alkyl, která může být substituována skupinou hydroxy.R 8 is a hydrogen atom or a lower alkyl group which may be substituted with a hydroxy group.
Podle předkládaného vynálezu jsou také zahrnuty soli sloučenin obecného vzorce (I). Těmito solemi mohou být běžné netoxické farmaceuticky přijatelné soli, například sůl s alkalickým kovem (například sodíkem nebo draslíkem) a kovem alkalických zemin (například vápníkem nebo hořčíkem), amoniové soli nebo soli s organickými bázemi (například trimethylamin, triethylamin, pyridin, pikolin, dicyklohexylamin nebo dibenzylethylendiamin), soli s organickými kyselinami (například kyselinou octovou, kyselinou’ benzoovou, kyselinou jantarovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou, kyselinou mléčnou, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, kyselinou glukonovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou bénzensulfonovou, kyselinou mravenčí, kyselinou p-toluensulfonovou nebo kyselinou trifluoroctovou), soli s anorganickými kyselinami (například kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou nebo kyselinou fosforečnou), soli s aminokyselinami (například arginin, kyselina asparagová nebo kyselina glutamová) apod.Also included in the present invention are salts of the compounds of formula (I). These salts may be conventional non-toxic pharmaceutically acceptable salts, for example, an alkali metal (for example sodium or potassium) and an alkaline earth metal (for example calcium or magnesium), ammonium or organic base salts (for example trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, dicyclohexylamine) or dibenzylethylenediamine), salts with organic acids (e.g. acetic acid, benzoic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, gluconic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, formic acid, p- toluenesulfonic or trifluoroacetic acid), salts with inorganic acids (for example hydrochloric, hydrobromic, sulfuric or phosphoric acid), salts with amino acids (for example arginine, aspartic acid or glutamic acid) and p from.
Způsoby pro výrobu výchozích sloučenin a sloučenin podle předkládaného vynálezu obecného vzorce(l) se podrobněji vysvětlují dále.The methods for preparing the starting compounds and the compounds of the present invention of general formula (1) are explained in more detail below.
- 20 Zpsob 1- 20 Method 1
Sloučenina (I) nebo její soli mohou být připraveny reakcí sloučeniny (II) nebo jejích solí se sloučeninou (III) nebo jejími solemi.Compound (I) or salts thereof may be prepared by reacting compound (II) or salts thereof with compound (III) or salts thereof.
Tato reakce se obvykle provádí v přítomnosti anorganické nebo organické báze.This reaction is usually carried out in the presence of an inorganic or organic base.
Mezi vhodné anorganické báze může patřit alkalický kov [např. sodík nebo draslík], hydroxid alkalického kovu [např. hydroxid sodný nebo hydroxid draselný], hydrogenuhličitan alkalického kovu [např. hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný], uhličitan alkalického kovu [např. uhličitan sodný], uhličitan kovu alkalických zemin [např. uhličitan vápenatý], hydrid alkalického kovu [např. hydrid sodný nebo hydrid draselný] apod.Suitable inorganic bases may include an alkali metal [e.g. sodium or potassium], an alkali metal hydroxide [e.g. sodium hydroxide or potassium hydroxide], an alkali metal bicarbonate [e.g. sodium bicarbonate or potassium bicarbonate], an alkali metal carbonate [e.g. sodium carbonate], an alkaline earth metal carbonate [e.g. calcium carbonate], an alkali metal hydride [e.g. sodium hydride or potassium hydride] and the like.
Mezi vhodné organické báze mohou patřit tri(nižší)aikylaminy [např. triethylamin nebo Ν,Ν-diisopropylethylamin], alkyllithia [např. methyllithium nebo butyllithium], lithiumdiisopropylamid, lithiumhexamethyldisilazid apod.Suitable organic bases may include tri (lower) alkylamines [e.g. triethylamine or Ν, Ν-diisopropylethylamine], alkyl lithium [e.g. methyllithium or butyllithium], lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide and the like.
Reakce se obvykle provádí v běžném rozpouštědle jako je voda, alkoholy [např. methanol, ethanol nebo isopropylalkohol], tetrahydrofuran, dioxan, toluen, methylenchlorid, chloroform, N,N-dimethylformamid nebo jakémkoli jiném organickém rozpouštědle, které neovlivňuje nepříznivě reakci, nebo jejich směsi.The reaction is usually carried out in a conventional solvent such as water, alcohols [e.g. methanol, ethanol or isopropyl alcohol], tetrahydrofuran, dioxane, toluene, methylene chloride, chloroform, N, N-dimethylformamide or any other organic solvent that does not adversely affect the reaction, or mixtures thereof.
Reakce se s výhodou provádí za chlazení nebo za tepla. Reakčni teplota však není omezena.The reaction is preferably carried out with cooling or with heat. However, the reaction temperature is not limited.
Způsob 2Method 2
Sloučenina (I) nebo její sůl může být vyrobena reakcí se sloučeninou (IV) nebo jejím reaktivním derivátem na karboxylové skupině, nebo její solí, se sloučeninou (V) nebo jejím reaktivním derivátem na aminoskupině, nebo její solí, způsoby známými v oboru.Compound (I) or a salt thereof can be produced by reaction with compound (IV) or a reactive derivative thereof on a carboxyl group, or a salt thereof, with compound (V) or a reactive derivative thereof on an amino group, or a salt thereof, according to methods known in the art.
XTXT
99 . 21 - ...........99. 21 - ...........
( Vhodné reaktivní deriváty na karboxylové skupině sloučeniny (IV) mohou zahrnovat chlorid kyseliny, azid, anhydrid kyseliny, aktivovaný amid, aktivovaný ester apod.(Suitable reactive derivatives on the carboxyl group of compound (IV) may include acid chloride, azide, acid anhydride, activated amide, activated ester and the like.
IbMezi anhydridy kyselin mohou patřit anhydridy s kyselinou, jako je substituovaná kyselina fosforečná (např. kyselina dialkylfosforečná, kyselina fenylfosforečná, kyselina difenylfosforečná, kyselina dibenzylfosforečná nebo halogenovaná kyselina fosforečná), kyselina fosforitá, kyselina sírová, kyselina thiosírová, kyselina alkansulfonová (např. kyselina methansulfonová nebo kyselina ethansulfonová), kyselina alkanová (např. kyselina pivalová, kyselina pentanová nebo kyselina isopentanová), aromatické karboxylové kyseliny (např. kyselina benzoová, kyselina chlorbenzoová, kyselina fluorbenzoová nebo kyselina nitrobenzoová) apod.The acid anhydrides may include acid anhydrides such as substituted phosphoric acid (e.g., dialkylphosphoric acid, phenylphosphoric acid, diphenylphosphoric acid, dibenzylphosphoric acid, or halogenated phosphoric acid), phosphorous acid, sulfuric acid, thiosulfonic acid, alkanesulfonic acid (eg methanesulfonic acid). or ethanesulfonic acid), alkanoic acid (e.g. pivalic acid, pentanoic acid or isopentanoic acid), aromatic carboxylic acids (e.g. benzoic acid, chlorobenzoic acid, fluorobenzoic acid or nitrobenzoic acid) and the like.
Mezi aktivní amidy může vhodně patřit imidazoylylamid, 4-substituovaný imidazoylylamid, dimethylpyrazolylamid, triazolylamid, tetrazolylamid apod.The active amides may suitably include imidazoylylamide, 4-substituted imidazoylylamide, dimethylpyrazolylamide, triazolylamide, tetrazolylamide and the like.
Mezi vhodné aktivní estery může patřit dimethyliminomethyl [(CH3)2N+=CH'] ester, vinylester, propargylester, 4-nitrofenylester, 2,4-dinitrofenylester, trichlorfenylester, pentachlorfenylester, pentafluorfenylester, methansulfonylfenylester, fenylthioester, p-nitrofenylthioester, karboxymethylthioester, pyranylester, pyridylester, 8-chinolylthioester, ester s N-hydroxysloučeninou (např. N,N-dimethyl Hydroxylamin, 1 -hydroxy-2H-pyridon, N-hydroxysukcinimid, N-hydroxybenztriazol nebo N-hydroxyftalimid) apod.Suitable active esters may include dimethyliminomethyl [(CH 3 ) 2 N + = CH 1] ester, vinyl ester, propargyl ester, 4-nitrophenyl ester, 2,4-dinitrophenyl ester, trichlorophenyl ester, pentachlorophenyl ester, pentafluorophenyl ester, methanesulfonylphenyl ester, phenylthio thioester, p-nitrophenylthioester, p-nitrophenylthioester , pyranyl ester, pyridylester, 8-quinolylthioester, ester with N-hydroxy compound (eg, N, N-dimethyl Hydroxylamine, 1-hydroxy-2H-pyridone, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxybenztriazole or N-hydroxyphthalimide) and the like.
Reaktivní deriváty na aminové skupině sloučeniny (V) mohou zahrnovat iminosloučeniny typu Schiffovy báze nebo jejich tautomerní enaminové isomery vytvořené reakcí sloučeniny (V) s karbonylovou sloučeninou jako je aldehyd, keton apod.; silylový derivát vytvořený reakcí sloučeniny (V) se silylačním činidlem jako je trimethylsilylchlorid, N,O-bis(trimethylsilyl)acetamid, N-trimethyl-silylacetamid apod.Reactive derivatives on the amino group of compound (V) may include Schiff base type imine compounds or tautomeric enamine isomers thereof formed by reaction of compound (V) with a carbonyl compound such as an aldehyde, a ketone and the like; a silyl derivative formed by reacting compound (V) with a silylating agent such as trimethylsilyl chloride, N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide, N-trimethylsilylacetamide and the like.
- 22 1 Každý reaktivní derivát sloučenin (IV) a (V) může být popřípadě zvolen z výše uvedených látek podle druhů sloučenin (IV) a (V), které mají být použity.Each reactive derivative of compounds (IV) and (V) may optionally be selected from the above substances according to the types of compounds (IV) and (V) to be used.
| Jestliže se sloučenina (IV) používá při reakci ve formě volné i kyseliny nebo její soli, reakce se s výhodou provádí v přítomnosti kondenzačního činidla.| When compound (IV) is used in the reaction in the form of both free acid or a salt thereof, the reaction is preferably carried out in the presence of a condensing agent.
Vhodné kondenzační činidlo může zahrnovat karbodiimidy (např. Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimid, N-cyclohexyl-N’-(4-diethylaminocyklo-hexyl)karbodiimid nebo N-ethyl-N’-(3-dimethylaminopropyl)-karbodiimid nebo jejich hydrochlorid), difenylfosfinazid, difenylfosfinchlorid, diethylfosforylkyanid, bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)-fosfinchlorid, Ν,Ν'-karbonyldiimidazol, 2-ethoxy-1-ethoxykarbonyl-1,2-dihydrochinolin, chlorid kyseliny kyanurové apod.A suitable condensing agent may include carbodiimides (eg, Ν, Ν-dicyclohexylcarbodiimide, N-cyclohexyl-N '- (4-diethylaminocyclohexyl) carbodiimide or N-ethyl-N' - (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide or their hydrochloride), diphenylphosphinazide, diphenylphosphine chloride, diethylphosphoryl cyanide, bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphine chloride, Ν, Ν'-carbonyldiimidazole, 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline, cyanuric acid chloride and the like.
Reakce také může být prováděna v přítomnosti organické nebo anorganické báze jako je uhličitan alkalického kovu, tri(nižší)alkylamin, pyridin, N-(nižší)alkylmorfolin apod.The reaction may also be carried out in the presence of an organic or inorganic base such as an alkali metal carbonate, tri (lower) alkylamine, pyridine, N- (lower) alkyl morpholine and the like.
Reakce se obvykle provádí v běžném rozpouštědle jako je voda, aceton, alkoholy [např. methanol, ethanol nebo isopropylalkohol], ; tetrahydrofuran, dioxan, toluen, methylenchlorid, chloroform, N,N’-dimethylformamid nebo jakémkoli jiném organickém rozpouštědle, které nepříznivě neovlivňuje průběh reakce, nebo ve směsi těchto rozpouštědel.The reaction is usually carried out in a conventional solvent such as water, acetone, alcohols [e.g. methanol, ethanol or isopropyl alcohol]; tetrahydrofuran, dioxane, toluene, methylene chloride, chloroform, N, N'-dimethylformamide or any other organic solvent which does not adversely affect the reaction, or in a mixture of these solvents.
Reakce se s výhodou provádí při teplotě za chlazení až za zahřívání. Teplota reakce však není omezena.The reaction is preferably carried out at a temperature of from cooling to heating. However, the reaction temperature is not limited.
Způsob 3Method 3
Sloučenina (1-1) nebo její sůl může být vyrobena reakcí sloučeniny (VI) nebo její soli s ketonovou sloučeninou (VII) v přítomnosti anorganické kyseliny (např. kyseliny sírové neboCompound (1-1) or a salt thereof can be produced by reacting compound (VI) or a salt thereof with a ketone compound (VII) in the presence of an inorganic acid (e.g., sulfuric acid or
chlorovodíku) nebo organické kyseliny (např. kyseliny octové) a redukčního činidla.hydrogen chloride) or an organic acid (e.g. acetic acid) and a reducing agent.
Mezi vhodná redukční činidla může patřit kyanoborohydrid sodný, triacetoxyborohydrid sodný, borohydrid sodný, komplex boranpyridin apod.Suitable reducing agents may include sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium borohydride, boranpyridine complex and the like.
Tato reakce se obvykle provádí v běžném rozpouštědle jako jsou alkoholy (např. methanol nebo ethanol), tetrahydrofuran, dioxan, toluen nebo jakémkoli jiném organickém rozpouštědle, které neovlivňuje nepříznivě průběh reakce nebo jejich směsi.This reaction is usually carried out in a conventional solvent such as alcohols (e.g. methanol or ethanol), tetrahydrofuran, dioxane, toluene or any other organic solvent that does not adversely affect the reaction or the mixture thereof.
Reakce se s výhodou provádí při teplotě od chlazení do teploty místnosti. Reakční teplota však není omezena.The reaction is preferably carried out at a temperature of from cooling to room temperature. However, the reaction temperature is not limited.
Namísto ketonové sloučeniny (VII) může být při této reakci použit odpovídající aldehyd.Instead of the ketone compound (VII), the corresponding aldehyde can be used in this reaction.
Způsob AMethod A
Tento způsob A může být prováděn podobným způsobem jako způsob 2 použitím derivátu kyseliny 2-fluorobenzoové (Vlil) a aminové sloučeniny (V) za získání sloučeniny (II).This method A can be carried out in a similar manner to method 2 using a 2-fluorobenzoic acid derivative (VIII) and an amine compound (V) to obtain compound (II).
Způsob BMethod B
Způsob B může být prováděn podobným způsobem jako způsob 3 použitím aminobenzoátového derivátu (IX) a ketonové sloučeniny (VII) za získání sloučeniny (IV-1).Method B can be carried out in a similar manner to Method 3 using the aminobenzoate derivative (IX) and the ketone compound (VII) to obtain compound (IV-1).
Způsob CMethod C
Způsob C může být prováděn podobným způsobem jako způsob 1 použitím 5-fluorobenzoátového derivátu (X) a aminové sloučeniny (III) za získání sloučeniny (IV).Method C can be carried out in a similar manner to Method 1 using a 5-fluorobenzoate derivative (X) and an amine compound (III) to obtain compound (IV).
- 24 Způsob D- 24 Method D
Sloučenina (VI) může být připravena reakcí derivátu isatoicanhydridu (XI) s aminovou sloučeninou (V).Compound (VI) can be prepared by reacting an isatoic anhydride derivative (XI) with an amine compound (V).
Tato reakce se obvykle provádí v běžném rozpouštědle jako je aceton, tetrahydrofuran, dioxan, toluen, methylenchlorid, chloroform, Ν,Ν'-dimethylformamid nebo jakémkoli jiném organickém rozpouštědle, které neovlivňuje nepříznivě průběh reakce, nebo jejich směsi.This reaction is usually carried out in a conventional solvent such as acetone, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, methylene chloride, chloroform, Ν, Ν'-dimethylformamide or any other organic solvent that does not adversely affect the reaction, or mixtures thereof.
Reakce se s výhodou provádí od podmínek chlazení až do teploty místnosti. Reakční teplota však není omezena.The reaction is preferably carried out from cooling conditions up to room temperature. However, the reaction temperature is not limited.
Farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny obecného vzorce (I) je možno připravit působením vhodné báze nebo kyseliny na sloučeninu obecného vzorce (I) běžným způsobem.A pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula (I) may be prepared by treating a compound of formula (I) with a suitable base or acid in a conventional manner.
Sloučeniny (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli mají inhibiční aktivitu na cGMP-PDE (zvláště PDE-V), relaxační aktivitu na hladké svalstvo, bronchodilatační aktivitu, vazodilatační aktivitu, relaxační aktivitu na corpus cavernosum penisu, inhibiční aktivitu na proliferaci buněk hladkého svalstva, inhibiční aktivitu na alergie apod.Compounds (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof have cGMP-PDE inhibitory activity (particularly PDE-V), smooth muscle relaxant activity, bronchodilator activity, vasodilatory activity, relax activity on corpus cavernosum penis, smooth muscle cell proliferation inhibitory activity, allergy inhibitory activity, etc.
Sloučeniny (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou proto použitelné pro léčení a/nebo prevenci různých onemocnění jako je angína, zvýšený krevní tlak, plicní hypertenze, kongestivní srdeční choroba, glomerulární onemocnění (například diabetická glomeruloskleróza), renální tubulo-intestinální onemocnění (např. nefropatie indukovaná takrolimem, cyklosporinem apod.), selhání ledvin, ateroskleróza, stavy snížené průchodnosti krevního řečiště (například po perkutánní transluminální koronární angioplastice), onemocnění periferních cév, mrtvice, chronické reverzibilní obstruktivní onemocnění plic (např. bronchitida nebo astma (chronické • ··Compounds (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof are therefore useful for the treatment and / or prevention of various diseases such as angina, hypertension, pulmonary hypertension, congestive heart disease, glomerular diseases (e.g. diabetic glomerulosclerosis), renal tubulo-intestinal diseases (e.g. nephropathy induced by tacrolimus, cyclosporin, etc.), renal failure, atherosclerosis, conditions of the bloodstream (such as percutaneous transluminal coronary angioplasty), peripheral vascular disease, stroke, chronic reversible obstructive pulmonary disease (eg bronchitis or asthma (chronic • asthma) ·
- 25 - ·· ·· ·· .....- 25 - ·· ·· ·· .....
fc vfc v
k.to.
I astma, alergické artma)), alergická rýma, vyrážka, glaukom, onemocnění charakterizovaná poruchami pohyblivosti střev (například syndrom dráždivého střeva), erektilní dysfunkce (například orgánová erektilní dysfunkce nebo psychická erektilní dysfunkce), sexuální í/ dysfunkce u žen, impotence nebo diabetické komplikace (napříkladAsthma, allergic rhinitis), allergic rhinitis, rash, glaucoma, diseases characterized by bowel mobility disorders (eg irritable bowel syndrome), erectile dysfunction (eg organ erectile dysfunction or psychic erectile dysfunction), sexual / dysfunction in women, impotence or diabetic complications (for example
I diabetická gangréna, diabetická artropatie, diabetická glomeruloskleróza, diabetická dermopatie, diabetická neuropatie, diabetická katarakta nebo diabetická retinopatie.Also diabetic gangrene, diabetic arthropathy, diabetic glomerulosclerosis, diabetic dermopathy, diabetic neuropathy, diabetic cataract or diabetic retinopathy.
Sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou také použitelné pro léčení a/nebo prevenci poruch močení, inkontinence nebo poruch udržení moči (jako jsou poruchy připisované regresivnímu postižení nervů, zánětu, poranění, nádoru, diabetes mellitus, mozkové cévní příhodě, chirurgickému zákroku, prostatomegalii, neschopnosti uvolnit urethru a dysurii).The compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts are also useful for the treatment and / or prevention of urinary disorders, incontinence or urinary retention disorders (such as disorders attributable to regression of nerve, inflammation, injury, tumor, diabetes mellitus, stroke, surgery, prostatomegaly, inability to release urethra and dysuria).
Je třeba poznamenat, že do léčení erektilní dysfunkce nebo impotence patří také zlepšení sexuální výkonnosti.It should be noted that treatment of erectile dysfunction or impotence also includes improving sexual performance.
Sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich soli podle s předkládaného vynálezu mají řadu výhod, jako je silnější účinnost, vhodnější poločas, snížené nepříznivé účinky apod., ve srovnání se známými deriváty kyseliny anthranilové s inhibičními účinky na cGMPPDE, známé podle dosavadního stavu techniky.The compounds of formula (I) and salts thereof according to the present invention have a number of advantages, such as stronger efficacy, more convenient half-life, reduced adverse effects and the like, compared to known cGMPPDE anthranilic acid derivatives known in the art.
Aby bylo možno ukázat použitelnost předkládaného vynálezu, jsou v následující části ukázány aktivity sloučenin obecného vzorce (I).In order to demonstrate the applicability of the present invention, the activities of the compounds of formula (I) are shown in the following.
[II Testovaná sloučenina:[II Test compound:
Testované sloučeniny jsou ukázány v tabulkách 1 a 2 a testovacích metodách 2 a 3.Test compounds are shown in Tables 1 and 2 and Test Methods 2 and 3.
ΠΙ1 Testovací metoda 1: Test na cGMP-fosfodiesterázu (PDE) fe‘·.ΠΙ1 Test Method 1: Test for cGMP-phosphodiesterase (PDE) fe ‘·.
ř·· íý Lidská cGMP-PDE z krevních destiček byla oddělena od jiných (¼ » isoenzymů lidských destiček modifikací metody autorů Thompson a f další (viz Cyclic Nucleotide Phosphodiesterase (PDE), Methods of í Enzymatic analysis, díl 4, str. 127 - 234, 1984). Při testu enzymatické inhibice byly testované sloučeniny rozpuštěny v DMSO a potom zředěny testovacím pufrem (50 mM Tris-HCl, 0,077 mg/ml dithiothreitol a 10 mg/ml hadí jed, 1 mM EGTA, pH 8,0), v konečné koncentraci v rozmezí od 10'1° do 106 M. Testy byly prováděny při koncentraci 0,1 μΜ substrátu ([3H]-cGMP), při 30 °C 10 min s použitím zředění enzymu, která poskytla 10 až 20% hydrolýzu substrátu. Každý test byl zahájen přidáním substrátu a ukončen přidáním aniontové iontoměničové pryskyřice (Dowex® 1-X8, 250 mg/mg) s následnou centrifugací po dobu 10 min (3000 ot/min při 4 °C). Radioaktivita supernatantu (3H-GMP) byla zjišťována kapalným scintilačním čítáním.Human platelet cGMP-PDE was separated from other (human) platelet isoenzymes by modification of Thompson et al. (see Cyclic Nucleotide Phosphodiesterase (PDE), Methods of Enzymatic analysis, Volume 4, pp. 127-234). In the enzyme inhibition assay, test compounds were dissolved in DMSO and then diluted with assay buffer (50 mM Tris-HCl, 0.077 mg / ml dithiothreitol and 10 mg / ml snake venom, 1 mM EGTA, pH 8.0), in final concentration ranging from 10 -1 ° to 10 6 M. Tests were performed at a concentration of 0.1 µΜ substrate ([ 3 H] -cGMP), at 30 ° C for 10 min using an enzyme dilution that gave 10-20% hydrolysis of the substrate. Each assay was initiated by addition of substrate and terminated by addition of anion exchange resin (Dowex 1-X8, 250 mg / mg) followed by centrifugation for 10 min (3000 rpm / min at 4 ° C). the radioactivity of the supernatant (3 H (GMP) was detected by liquid scintillation counting reading.
Získané výsledky tohoto testu enzymatické inhibice proti lidské PDE-V krevních destiček jsou ukázány v tabulce 1.The results obtained from this enzyme inhibition assay against human PDE-V platelets are shown in Table 1.
Tabulka 1Table 1
to · to • ·to · to •
- 27 ·· ·· ·· • · · · · · · • · ·· toto • ·· · · · · • · · · ·· ·· ·· to· ·- 27 · toto toto toto toto 27 27 27 27 27 27 27 27 27 27 27 27 27 27
IAND
S.WITH.
- 28 • · · · · · • 4 ·· 4 4- 28 4 4 4
• ·• ·
4 44 4 4 4 • ••4 · 4 β 4 · • 4 44 4 4 4 ·4 44 4 4 4 • •• 4 · 4 β 4 · 4 44 4 4 4 ·
- 30 ♦ · ·· » · · « » · ··- 30 ♦ · · · · · ·
- 31 ·« • · « • ·« • · ·- 31 · • • • 31
Φ· ·· • ·· ·· · · · • · · • · · ··· ·· ·Φ · · · · · · · · · · ·
Φ·Φ ·
Jak je ukázáno ve výše uvedené tabulce 1, sloučeniny (1) podle předkládaného vynálezu mají vynikající inhibiční účinky proti cGMPPDE.As shown in Table 1 above, the compounds (1) of the present invention have excellent cGMPPDE inhibitory effects.
Testovací metoda 2: Účinek na erekční funkci (a) Vliv testované sloučeniny na relaxaci izolovaných corpora cavernosa krysy indukovanou nitroprussidem nebo AchTest Method 2: Effect on Erectile Function (a) Effect of test compound on the relaxation of isolated corpora cavernosa rats induced by nitroprusside or Ach
Samci krys SD byli anestetizování pentobarbitalem sodným 50 mg/kg intraperitoneálně a byla vyříznuta corpora cavernosa. Tunica albuginea byla vyříznita podle metody popsané u Italiano a další • ·Male SD rats were anesthetized with sodium pentobarbital 50 mg / kg intraperitoneally and corpora cavernosa was excised. Tunica albuginea was excised according to the method described by Italiano et al.
• · · · · · • · · · · · • · · · · · · • · · · · · • · · · · ·· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·
- 33 (Pharmacological Research, 30, No. 4, 1994) a použita pro farmakologickou studii in vitro. Proužek erektilní tkáně byl vložen do 25 ml orgánové lázně obsahující Krebs-Ringerův roztok. Lázeň byla udržována při 37 °C a probublávána 95% O2 a 5% CO2. Proužek byl napínán silou 0,25 g, a isometrická kontrakce byla zaznamenávána pomocí převodníku síly na zapisovači.33 (Pharmacological Research, 30, No. 4, 1994) and used for an in vitro pharmacological study. The erectile tissue band was placed in a 25 ml organ bath containing Krebs-Ringer's solution. The bath was maintained at 37 ° C and bubbled with 95% O 2 and 5% CO 2 . The strip was stretched with a force of 0.25 g, and the isometric contraction was recorded using a force transducer on the recorder.
Proužek byl ekvilibrován v Krebs-Ringerově roztoku po dobu přibližně 60 min a byl přidán 0,1 mM norepinefrin pro zajištění vytvoření odezvy každého preparátu. Proužek byl několikrát promyt a potom předstažen 0,1 mM norepinefrinem. Po získání stabilní konstrikční odpovědi na norepinefrin byla získána první křivka závislosti nitroprussidu sodného nebo Ach (acetylcholin) na dávce. Po několikanásobném promytí po dobu 60 min byl proužek stažen opět norepinefrinem a byla získána druhá křivka odpovědi v závislosti na dávce pro nitroprussid sodný nebo Ach. Testovaná sloučenina, tj. (R)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(2-hydroxy-1-methylethylamino)-5-nitrobenzamid, která byla zvolena jako reprezentativní sloučenina podle předkládaného vynálezu, byla přidána 30 min před přidáním norepinefrinu, Relaxační odezva vyvolaná 10 pM nitroprussidem byla 20 % u kontrolního preparátu, ale tato relaxační odezvy se zvýšila na 32 % v přítomnosti testované sloučeniny (5 χ 10'θ M).The band was equilibrated in Krebs-Ringer's solution for approximately 60 min and 0.1 mM norepinephrine was added to ensure the response of each preparation. The strip was washed several times and then precoated with 0.1 mM norepinephrine. After obtaining a stable constriction response to norepinephrine, a first dose-response curve of sodium nitroprusside or Ach (acetylcholine) was obtained. After washing several times for 60 min, the strip was again withdrawn with norepinephrine and a second dose-response curve for sodium nitroprusside or Ach was obtained. The test compound, i.e. (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2- (2-hydroxy-1-methylethylamino) -5-nitrobenzamide, which was selected as a representative compound of the present invention, was added 30 min before by adding norepinephrine. The relaxation response elicited by 10 µM nitroprusside was 20% for the control preparation, but this relaxation response increased to 32% in the presence of the test compound (5 χ 10 θ M).
Tato sloučenina v koncentraci 5 x 10‘8 M také zesilovala relaxaci corpora cavernosa indukovanou Ach. Relaxační odezva indukovaná 100 μΜ Ach na kontraktilní odezvu indukovanou 104 M norepinefrinem byla u kontrolního preparátu pouze 5,0 %, ale tato relaxační odezva na Ach se zvýšila v přítomnosti uvedené sloučeniny (5 χ 10'8 M) na 18,0%.This compound at a concentration of 5 x 10 -8 M also enhanced Ach-induced relaxation of corpora cavernosa. The relaxation response induced by 100 μΜ Ach to the contractile response induced by 10 4 M norepinephrine was only 5.0% in the control preparation, but this relaxation response to Ach increased in the presence of the compound (5 χ 10 -8 M) to 18.0%.
(b) Vliv testovacích sloučenin na relaxaci vyvolanou stimulací elektrickým polem v corpora cavernosa králíka.(b) Effect of test compounds on relaxation induced by electrical field stimulation in rabbit corpora cavernosa.
• · ·• · ·
- 34 ί- 34 ί
Í Proužek erektilní tkáně králíka připravený metodou podleStrip of rabbit erectile tissue prepared by the method of
Italiano a další (Pharmacological Research, 30, No. 4, 1994) byl I umístěn v 25 ml orgánové lázni obsahující Krebs-Ringerův roztok, f Lázeň byla udržována při teplotě 37 °C a probublávána 95% O2 a 5%Italiano et al. (Pharmacological Research, 30, No. 4, 1994) was placed in a 25 ml organ bath containing Krebs-Ringer's solution. The bath was maintained at 37 ° C and bubbled with 95% O 2 and 5%
Γ CO2. Roztok také obsahoval atropin (1 μΜ) a guanethidin (50 μΜ).Γ CO 2 . The solution also contained atropine (1 μΜ) and guanethidine (50 μΜ).
ty, s Proužek erektilní tkáně byl napínán zatěžující silou 0,25 g a isometrická kontrakce byla zaznamenávána převodníkem síly na zapisovači. Kolem proužku byla umístěna bipolární platinová elektroda připojená na elektrický stimulátor.those with a strip of erectile tissue was stretched by a loading force of 0.25 g and the isometric contraction was recorded by a force transducer on the recorder. A bipolar platinum electrode connected to an electrical stimulator was placed around the strip.
Proužek byl ekvilibrován v Krebs-Ringerově roztoku po dobu přibližně 60 min a byl přidán 0,1 mM norepinefrin pro zajištění vyvolání odezvy u každého preparátu. Proužek byl několikrát promyt a potom stažen 0,1 mM norepinefrinem. Po získání stabilní kontraktilní odezvy na norepinefrin byla použita první stimulaceelektrickým polem (1 až 30 Hz, 20 V, trvání 0,5 ms, interval 90 s). 30 min po přidání testované sloučeniny byla provedena druhá stimulace elektrickým polem.The band was equilibrated in Krebs-Ringer's solution for approximately 60 min and 0.1 mM norepinephrine was added to ensure elution response for each preparation. The strip was washed several times and then withdrawn with 0.1 mM norepinephrine. After obtaining a stable contractile response to norepinephrine, the first stimulation with an electric field (1 to 30 Hz, 20 V, duration 0.5 ms, 90 sec interval) was used. 30 min after addition of the test compound, a second electric field stimulation was performed.
Sloučeniny, tj. N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(c/s-4-hydroxycyklo-hexylamino)-5-nitrobenzamid a (R)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(2-hydroxy-1-methylethylamino)-5-nitrobenzamid, které byly vybrány jako reprezentativní sloučeniny podle předkládaného vynálezu, zesilovaly při koncentraci 5 x 10’8 M relaxaci corpora cavernosa králíka vyvolanou stimulací elektrickým polem.Compounds ie N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2- (cis -4-hydroxycyclohexylamino) -5-nitrobenzamide and (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2- (2 The hydroxy-1-methylethylamino) -5-nitrobenzamide selected as representative compounds of the present invention enhanced, at a concentration of 5 x 10 -8 M, the rabbit corpora cavernosa relaxation induced by electric field stimulation.
Relaxační odezva vyvolaná frekvencí 30 Hz byla u kontrolního preparátu pouze 70 %, ale tato relaxační odezva se zvýšila u sloučenin podle předkládaného vynálezu v koncentraci 5 x 10'8 M na 100%.The relaxation response elicited at 30 Hz was only 70% in the control preparation, but this relaxation response was increased to 100% for the compounds of the present invention at a concentration of 5 x 10 -8 M.
(c) Samci psů beagle o hmotnosti 8,0 až 12,0 kg byli anestetizováni pentobarbitalem sodným (35 mg/kg, i.v.). Po tracheotomii byla zvířata uměle ventilována použitím ventilátoru s cyklovaným objemem. Do stehenní tepny byla zavedena kanyla pro(c) Male Beagle dogs weighing 8.0-12.0 kg were anesthetized with sodium pentobarbital (35 mg / kg, i.v.). Following tracheotomy, the animals were artificially ventilated using a cyclic volume ventilator. A cannula was inserted into the femoral artery
• · kontinuální monitorování krevního tlaku a tepové frekvence. Kanyla byla zavedena také pro udržování anestézie a podávání testované sloučeniny.• Continuous monitoring of blood pressure and heart rate. The cannula was also introduced to maintain anesthesia and administration of the test compound.
Buď levý nebo pravý kavernózní nerv byl obnažen posterolaterálně do prostaty a kolem nervu byla umístěna elektroda pro elektrickou stimulaci. V corpus cavernosum byla umístěna motýlková jehla kalibr 21, která byla připojena k převodníku tlaku pro měření intrakavernózního tlaku. Po období pro stabilizaci všech parametrů byla indukována erekce elektrickou stimulací kavernózního nervu (7 Hz, 10 V) a byly měřeny následující parametry: trvání detumescence (doba (T75) od skončení stimulace do 75% snížení intrakavernózního tlaku). Testované sloučeniny, tj. N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(c/s-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzamid a (R)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(2-hydroxy-1-methylethylamino)-5-nitrobenzamid byly vždy rozpuštěny v 50% PEG400. Jak je ukázáno v tabulce 2 doba T75 po skončení elektrické stimulace byla podáním sloučenin (0,1 mg/kg, i.v.), které byly zvoleny jako reprezentativní sloučeniny podle předkládaného vynálezu, prodloužena.Either the left or right cavernous nerve was exposed posterolaterally into the prostate and an electrode for electrical stimulation was placed around the nerve. In the corpus cavernosum, a 21 gauge butterfly needle was placed and attached to a pressure transducer to measure intracavernous pressure. After a period for stabilization of all parameters, an erection by electrical stimulation of the cavernous nerve (7 Hz, 10 V) was induced and the following parameters were measured: duration of detumescence (time (T75) from end of stimulation to 75% decrease in intracavernous pressure). Test compounds, ie N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2- (cis -4-hydroxycyclohexylamino) -5-nitrobenzamide and (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2- (2- hydroxy-1-methylethylamino) -5-nitrobenzamide were always dissolved in 50% PEG400. As shown in Table 2, the time T75 after the end of electrical stimulation was prolonged by administration of compounds (0.1 mg / kg, i.v.) that were selected as representative compounds of the present invention.
Tabulka 2Table 2
• · £ Testovací metoda 3: Toxicity sloučeniny (1) | Byl prováděn test na toxicitu opakovaným orálním podáváním j|' sloučenin, tj. N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(c/s-4-hydroxycyklog -hexylamino)-5-nitrobenzamidu a (R)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(2í -hydroxy-1-methylethylamino)-5-nitrobenzamidu, které byly zvoleny jako reprezentativní sloučeniny podle předkládaného vynálezu, jakoTest Method 3: Toxicity of Compound (1) Toxicity test by repeated oral administration was performed. compounds, i.e. N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2- (cis -4-hydroxycyclog-hexylamino) -5-nitrobenzamide, and (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2- (2H) -benzene; (hydroxy-1-methylethylamino) -5-nitrobenzamide, which have been selected as representative compounds of the present invention, such as
SD pro krysu. Při podávání dávky 32 mg/kg jednou za den po dobu 14 za sebou následujících dnů nebylo pozorováno žádné úmrtí.SD for rat. No deaths were observed at 32 mg / kg once daily for 14 consecutive days.
Sloučenina obecného vzorce (I) nebo její sůl může být podávána samostatně nebo ve formě směsi, s výhodou s farmaceutickým vehikulem nebo nosičem.The compound of formula (I) or a salt thereof may be administered alone or in the form of a mixture, preferably with a pharmaceutical vehicle or carrier.
Účinná složka podle předkládaného vynálezu může být používána ve formě farmaceutického prostředku, například v pevné, polotuhé nebo kapalné formě, která obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I) jako účinnou složku, ve směsi s organickým nebo anorganickým nosičem nebo pomocnou látkou, vhodnými pro vnější, vnitřní, intravenózní, intramuskulární, parenterální nebo intramukózní aplikace. Aktivní složka může být připravena jako směs například s běžnými netoxickými farmaceuticky přijatelnými nosiči pro mast, krém, náplast, tablety, pelety, kapsle, čípky, roztok (například ve fyziologickém roztoku), emulze, suspenze (například v olivovém oleji), aerosoly, pilulky, prášky, sirupy, injekce, pastilky, aromatické vody, omývací roztoky, bukální tabletly, sublingvální tablety, nosní kapky a v jakékoli další formě vhodné pro použití.The active ingredient of the present invention may be used in the form of a pharmaceutical composition, for example a solid, semi-solid or liquid form, containing the compound of formula (I) as active ingredient, in admixture with an organic or inorganic carrier or excipient suitable for external, internal , intravenous, intramuscular, parenteral or intramucosal administration. The active ingredient may be formulated as a mixture with, for example, conventional non-toxic pharmaceutically acceptable carriers for ointment, cream, patch, tablets, pellets, capsules, suppositories, solution (e.g. in saline), emulsion, suspension (e.g. in olive oil), aerosols, pills , powders, syrups, injections, lozenges, aromatic waters, lotions, buccal tablets, sublingual tablets, nasal drops and any other form suitable for use.
Mezi použitelné nosiče patří voda, vosk, glukóza, laktóza, akáciová guma, želatina, mannitol, škrob, křemičitan hořečnatý, talek, kukuřičný škrob, keratin, parafin, koloidní oxid křemičitý, bramborový škrob, močovina a jiné nosiče vhodné pro použití při výrobě farmaceutických prostředků v pevné, polotuhé nebo kapalné-formě, přičemž navíc mohou být přidány pomocné, stabilizující a zahušťujícíUseful carriers include water, wax, glucose, lactose, acacia, gelatin, mannitol, starch, magnesium silicate, talc, corn starch, keratin, paraffin, colloidal silica, potato starch, urea, and other carriers suitable for use in the manufacture of pharmaceuticals compositions in solid, semi-solid or liquid form, in addition auxiliary, stabilizing and thickening agents may be added
- 37 - .....- 38 - .....
prostředky, barviva a parfémy. Účinná sloučenina je ve farmaceutickém prostředku obsažena v účinném množství dostatečném pro poskytnutí požadovaného účinku na proces nebo stav onemocnění.preparations, dyes and perfumes. The active compound is contained in the pharmaceutical composition in an effective amount sufficient to provide the desired effect on the process or disease state.
Účinná složka může být přidána do směsi pro například přípravky pro orální podávání, přípravky pro injekci, přípravky pro vnější aplikaci, přípravky pro inhalaci, přípravky pro aplikaci na membrány sliznic (sliznice úst, fascia penis, facies urethralis penis, atd.).The active ingredient may be added to the composition for, for example, oral preparations, injectables, topical formulations, inhalation formulations, preparations for application to the mucous membranes (mouth mucosa, fascia penis, facies urethralis penis, etc.).
Mezi savce, kteří mohou být léčeni sloučeninami podle předkládaného vynálezu, patří dobytek jako jsou krávy, koně apod., domácí zvířata jako jsou psi, kočky, krysy atd. a člověk, s výhodou člověk.Mammals that may be treated with the compounds of the present invention include cattle such as cows, horses and the like, domestic animals such as dogs, cats, rats, etc., and a human, preferably a human.
I když dávkování terapeuticky účinné sloučeniny obecného vzorce (I) se může lišit a může také záviset na věku a stavu každého jednotlivého léčeného pacienta, v případě systémového podávání se pro léčení onemocnění obecně podávají denní dávky přibližně 0,01 až 1000 mg, s výhodou 0,1 až 500 mg a výhodněji 0,5 až 100 mg účinné složky, přičemž průměrná obecně podávaná jednotlivá dávka je přibližně 0,2 až 0,5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg a 500 mg. Denní dávky pro chronické podávání u člověka budou v rozmezí od přibližně 0,3 mg do 1000 mg.Although the dosage of the therapeutically active compound of formula (I) may vary and may also depend on the age and condition of each individual patient being treated, in the case of systemic administration, daily doses of about 0.01 to 1000 mg, preferably 0, 1 to 500 mg, and more preferably 0.5 to 100 mg of active ingredient, wherein the average generally administered single dose is about 0.2 to 0.5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg and 500 mg. Daily dosages for chronic administration in humans will range from about 0.3 mg to 1000 mg.
Patenty, patentové přihlášky a zveřejněné přihlášky uvedené v textu se zařazují odkazem.Patents, patent applications and published applications cited herein are hereby incorporated by reference.
Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Následující příklady se uvádějí pouze pro účely podrobnější ilustrace předkládaného vynálezu.The following examples are given solely for the purpose of illustrating the present invention in more detail.
• ·• ·
I Výroba 1Production 1
B Směs kyseliny 2-fluor-5-nitrobenzoové (1,00 g), (1,3-benzoj? -dioxol-5-ylmethyl)aminu (980 mg), hydrochloridu 1-[3I -(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimidu (1,55 g) a 1-hydroxy'iB A mixture of 2-fluoro-5-nitrobenzoic acid (1.00 g), (1,3-benzoyl-dioxol-5-ylmethyl) -amine (980 mg), 1- [3I- (dimethylamino) propyl] -3 hydrochloride ethylcarbodiimide (1.55 g) and 1-hydroxy
I -benzotriazolu (1,09 g) v bezvodém dimethylformamidu (10 ml) byla míchána 40 hod při teplotě místnosti. Tato směs byla rozdělena mezi vodu a ethylacetát. Oddělená organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a roztokem soli. Potom byla získaná sloučenina sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozetřen s diisopropyletherem za poskytnutí 2-fluor-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu jako žlutého prášku (1,48 g).1-Benzotriazole (1.09 g) in anhydrous dimethylformamide (10 mL) was stirred at room temperature for 40 hours. This mixture was partitioned between water and ethyl acetate. The separated organic layer was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate, 1N hydrochloric acid, water and brine. Then, the obtained compound was dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was triturated with diisopropyl ether to give 2-fluoro-5-nitro-N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide as a yellow powder (1.48 g).
NMR (DMSO-de, δ): 4,38 (2H, d, J=7 Hz), 5,99 (2H, s), 6,80-6,98 (3H, m), 7,62 (1H, m), 8,39 (2H, m), 9,12 (1H, br)NMR (DMSO-d 6, δ): 4.38 (2H, d, J = 7Hz), 5.99 (2H, s), 6.80-6.98 (3H, m), 7.62 (1H) , m), 8.39 (2H, m), 9.12 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 317 (M+)Mass Spectrum m / z: 317 (M & lt ; + & gt ; )
Příklad 1(1)Example 1 (1)
K roztoku 2-fluor-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-benzamidu (150 mg) v bezvodém pyridinu (3 ml) byl přidán řrans-4-aminocyklohexanol (81,4 mg) a směs byla míchána 15 hod při teplotě místnosti a potom 3 hod při 60 °C. Směs byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Oddělená organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s eluci směsí chloroformu a methanolu (20 : 1). Eluent byl koncentrován a zbytek byl rozetřen s diisopropyletherem za získání 2-(řrans-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl))‘(i -benzamidu jako žlutého prášku (164 mg).To a solution of 2-fluoro-5-nitro-N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) -benzamide (150 mg) in anhydrous pyridine (3 mL) was added trans-4-aminocyclohexanol (81.4 mg) and the mixture was stirred for 15 hours at room temperature and then for 3 hours at 60 ° C. The mixture was partitioned between ethyl acetate and water. The separated organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with a mixture of chloroform and methanol (20: 1). The eluent was concentrated and the residue was triturated with diisopropyl ether to give 2- (trans-4-hydroxycyclohexylamino) -5-nitro-N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)) - (i -benzamide as a yellow powder (164 mg) ).
- 39 NMR (CDCb, δ): 1,38-1,60 (4H, br), 2,00-2,24 (4H, br), 3,44 (1H, br), 3,76 (1H, br), 4,49 (2H, d, J=7Hz), 5,97 (2H, s), 6,44 (1H, br),- 39 NMR (CDCl 3, δ): 1.38-1.60 (4H, br), 2.00-2.24 (4H, br), 3.44 (1H, br), 3.76 (1H, br), 4.49 (2H, d, J = 7 Hz), 5.97 (2H, s), 6.44 (1H, br),
6,67 (1H, d, J=8Hz), 6,80 (3H, m), 8,14 (1H, dd, J=4, 8Hz), 8,29 (1H, d, J=4Hz), 8,86 (1H br)6.67 (1H, d, J = 8Hz), 6.80 (3H, m), 8.14 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.29 (1H, d, J = 4Hz), 8.86 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 412 (M+).Mass spectrum m / z: 412 (M + ).
Příklad 1(2)Example 1 (2)
K roztoku 2-(írans-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (100 mg) v dichlormethanu (3 ml) a acetonitrilu (0,4 ml) byl přidán tetrapropylamoniumperruthenát (4,25 mg), 4-methylmorfolin-N-oxid (42,5 mg) a molekulová síta (4 Á (0,4 nm), 0,2 g). Získaná směs byla míchána 2 hod při teplotě místnosti. Směs byla čištěna chromatografií na koloně silikagelu s elucí ethylacetátem za získání 5-nitro-2-(4-oxocyklohexylamino)-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyí)benzamidu (92 mg) jako pevné látky.To a solution of 2- (trans -4-hydroxycyclohexylamino) -5-nitro-N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (100 mg) in dichloromethane (3 mL) and acetonitrile (0.4 mL) was added tetrapropylammonium perruthenate (4.25 mg), 4-methylmorpholine N-oxide (42.5 mg) and molecular sieves (4 Å (0.4 nm), 0.2 g). The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate to give 5-nitro-2- (4-oxocyclohexylamino) -N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (92 mg) as a solid.
NMR (DMSO-de, δ): 1,70-1,87 (2H, m), 2,12-2,53 (4H, m), 2,492,60 (2H, m), 4,06 (1H, m), 4,35 (2H, d, J = 6 Hz), 5,98 (2H, s), 6,756,91 (3H, m), 7,03 (1H, d, J = 9 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 2,9 Hz), 8,63 (1H, d, J = 2 Hz), 9,22 (1H, d, J = 8 Hz), 9,36 (1H, t, J = 6 Hz)NMR (DMSO-d 6, δ): 1.70-1.87 (2H, m), 2.12-2.53 (4H, m), 2.492,60 (2H, m), 4.06 (1H, m), 4.35 (2H, d, J = 6Hz), 5.98 (2H, s), 6.756.91 (3H, m), 7.03 (1H, d, J = 9Hz), 8 16 (1H, dd, J = 2.9Hz), 8.63 (1H, d, J = 2Hz), 9.22 (1H, d, J = 8Hz), 9.36 (1H, t , J = 6Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 410 (M+-1).Mass spectrum m / z: 410 (M + -1).
Příklad 2(1) (S)-2-[1-(hydroxymethyl)propylamino]-5-nitro-N-(1,3-benzo-dioxol-5-ylmethyl)benzamid (69 mg) byl získán z 2-fluor-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (72 mg) a (S)-2-amino-1butanol (42,4 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).Example 2 (1) (S) -2- [1- (Hydroxymethyl) propylamino] -5-nitro-N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (69 mg) was obtained from 2-fluoro -5-nitro-N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (72 mg) and (S) -2-amino-1-butanol (42.4 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
Teplota tání: 128 - 130 °CMelting point: 128 - 130 ° C
NMR (DMSO-de, δ): 0,92 (3H, t, J=7Hz), 1,49 (1H, m), 1,67 (1H, m), 3,4-3,65 (3H, m), 4,36 (2H, d, J=7Hz), 4,92 (1H, t, J=6Hz), 5,98NMR (DMSO-d 6, δ): 0.92 (3H, t, J = 7Hz), 1.49 (1H, m), 1.67 (1H, m), 3.4-3.65 (3H, m), 4.36 (2H, d, J = 7 Hz), 4.92 (1H, t, J = 6 Hz), 5.98
9 99 9
(2H, s), 6,75-6,93 (4H, m), 8,09 (1H, dd, J=2, 8Hz), 8,59 (1H, d, J=2Hz), 9,16 (1H, d, J=7Hz), 9,31 (1H, t, J=6Hz).(2H, s), 6.75-6.93 (4H, m), 8.09 (1H, dd, J = 2.8Hz), 8.59 (1H, d, J = 2Hz), 9.16 (1H, d, J = 7 Hz), 9.31 (1H, t, J = 6 Hz).
Příklad 2(2)Example 2 (2)
K roztoku (S)-2-[1-(hydroxymethyl)propylamino]-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (127 mg) v 1,2-dichlorethanu (4 ml) a chloridu uhličitém (2 ml) byl přidán trifenylfosfin (215 mg), a směs byla míchána hodinu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo byla odpařeno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s eluci směsí chloroformu a ethylacetátu (9:1) za získání (S)-2-[1-(chlormethyl)propylamino]-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5ylmethyl)benzamidu (71 mg) jako pevné látky.To a solution of (S) -2- [1- (hydroxymethyl) propylamino] -5-nitro-N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (127 mg) in 1,2-dichloroethane (4 mL) and carbon tetrachloride (2 mL) was added triphenylphosphine (215 mg), and the mixture was stirred under reflux for 1 hour. The solvent was evaporated in vacuo and the residue was purified by silica gel column chromatography eluting with chloroform / ethyl acetate (9: 1) to give (S) -2- [1- (chloromethyl) propylamino] -5-nitro-N- (1, 2). 3-Benzodioxol-5-ylmethyl) -benzamide (71 mg) as a solid.
NMR (DMSO-de, δ): 0,92 (3H, t, J = 7 Hz), 1,52-1,80 (2H, m),NMR (DMSO-d 6, δ): 0.92 (3H, t, J = 7 Hz), 1.52-1.80 (2H, m),
3,82 (2H, m), 3,99 (1H, m), 4,36 (2H, d, J = 6 Hz), 5,99 (2H, s), 6,786.92 (3H, m), 6,98 (1H, d, J = 9 Hz), 8,13 (1H, dd, J = 2,9 Hz), 8,61 (1H, d, J = 2 Hz), 9,19 (1H, d, J = 8 Hz), 9,36 (1H, t, J = 6 Hz)3.82 (2H, m), 3.99 (1H, m), 4.36 (2H, d, J = 6Hz), 5.99 (2H, s), 6.786.92 (3H, m), 6, 98 (1H, d, J = 9Hz), 8.13 (1H, dd, J = 2.9Hz), 8.61 (1H, d, J = 2Hz), 9.19 (1H, d, J = 8Hz), 9.36 (1H, t, J = 6Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 404 (M+-1).Mass spectrum m / z: 404 (M + -1).
Příklad 3(1)Example 3 (1)
2-[2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethylamino]-5-nitro-N-(1,3benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid (108 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-fluor-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (100 mg) a 2-amino-1,3-propandiol (42,9 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).2- [2-Hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethylamino] -5-nitro-N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (108 mg) was obtained as a yellow powder from 2-fluoro-5-nitro-N - (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (100 mg) and 2-amino-1,3-propanediol (42.9 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
NMR (DMSO-d6, δ): 3,48-3,68 (5H, br), 4,34 (2H, d, J= 7Hz),NMR (DMSO-d 6 , δ): 3.48-3.68 (5H, br), 4.34 (2H, d, J = 7Hz),
4.93 (2H, t, J=7Hz), 5,98 (2H, s), 6,78-6,96 (4H, m), 8,12 (1H, dd, J=4Hz, 8Hz), 8,58 (1H, d, J=4Hz), 9,28 (2H, br)4.93 (2H, t, J = 7Hz), 5.98 (2H, s), 6.78-6.96 (4H, m), 8.12 (1H, dd, J = 4Hz, 8Hz), 8, 58 (1H, d, J = 4 Hz), 9.28 (2H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 388 (M+).Mass spectrum m / z: 388 (M + ).
• · · · *44
Příklad 3(2)Example 3 (2)
2-[2-Chloro-1 -(chlormethyl)ethylamino]-5-nitro-N-(1,3benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid (36 mg) byl získán z 2-[2-hydroxy-1(hydroxymethyl)ethylamino]-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5ylmethyl)benzamidu (101 mg) podobným způsobem jako v příkladu 2(2).2- [2-Chloro-1- (chloromethyl) ethylamino] -5-nitro-N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (36 mg) was obtained from 2- [2-hydroxy-1 (hydroxymethyl) ethylamino 5-Nitro-N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) -benzamide (101 mg) in a similar manner to Example 2 (2).
NMR (DMSO-de, δ): 3,89 (4H, d, J = 6 Hz), 4,36 (2H, d, J =5 Hz), 4,47 (1H, m), 5,99 (2H, s), 6,78-6,93 (3H, m), 7,08 (1H, d, J = 9 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2 Hz), 9,39 (1H, t, J = 5 Hz), 9,44 (1H, d, J = 8 Hz)NMR (DMSO-d 6, δ): 3.89 (4H, d, J = 6Hz), 4.36 (2H, d, J = 5Hz), 4.47 (1H, m), 5.99 ( 2H, s), 6.78-6.93 (3H, m), 7.08 (1H, d, J = 9Hz), 8.16 (1H, dd, J = 2.9Hz), 8, 64 (1H, d, J = 2Hz), 9.39 (1H, t, J = 5Hz), 9.44 (1H, d, J = 8Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 424, 426 (M+-1).Mass spectrum m / z: 424, 426 (M + -1).
Příklad 3(3)Example 3 (3)
K roztoku N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-[2-hydroxy-1-(hydroxy-methyl)ethylamino]-5-nitrobenzamidu (134 mg) ve směsi dichlormethanu (1.ml) a pyridinu (1 ml) byl přidán trifosgen (49,1 mg) při -78 °C. Potom byla získaná směs míchána hodinu při teplotě místnosti. Směs byla zředena ethylacetátem a promyta postupně zředěným chloridem amonným, vodou a roztokem soli. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným a odpařena ve vakuu. Zbytek byl * čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí chloroformu a ethylacetátu (7:3) za poskytnutí N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitro-2-(2-oxo-1,3-dioxan-5-ylamino)benzamidu (129 mg) jako pevné látky.To a solution of N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2- [2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethylamino] -5-nitrobenzamide (134 mg) in a mixture of dichloromethane (1.ml) and pyridine (1 ml) triphosgene (49.1 mg) was added at -78 ° C. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was diluted with ethyl acetate and washed successively with dilute ammonium chloride, water and brine. The organic layer was dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with chloroform-ethyl acetate (7: 3) to give N- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-nitro-2- (2-oxo-1,3-dioxane-5- ylamino) benzamide (129 mg) as a solid.
NMR (CDCls, δ): 3,88 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,21 (1H, m), 4,49 (2H, m), 4,53 (2H, d, J = 8 Hz), 4,69 (2H, m), 6,60-6,72 (2H, m), 6,846,96 (3H, m), 8,23 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 8,39 (1H, d, J = 2 Hz), 9,44 (1H, m)NMR (CDCl 3, δ): 3.88 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.21 (1H, m), 4.49 (2H, m), 4.53 (2H, d) J = 8 Hz), 4.69 (2H, m), 6.60-6.72 (2H, m), 6.846.96 (3H, m), 8.23 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 8.39 (1 H, d, J = 2 Hz), 9.44 (1 H, m)
Hmotnostní spektrum m/z: 430 (M+-1).Mass spectrum m / z: 430 (M + -1).
&&
??
- 42 Příklad 3(4)- 42 Example 3 (4)
Κ roztoku N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-[2-hydroxy-1-(hydroxy-methyl)ethylamino]-5-nitrobenzamidu (117 mg) v dichlormethanu (5,0 ml) byly přidány 2,2-dimethoxypropan (0,36 ml) a kyselina 4-toluensulfonová (10 mg) a směs byla míchána 30 min za varu pod zpětným chladičem. Získaná směs byla zředěna ethylacetátem a postupně promyta zředěným hydrogenuhličitanem sodným a roztokem soli. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným a odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozetřen s diethyletherem za získání N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-ylamino)-5-nitrobenz-amidu (105 mg) jako pevné látky.Κ a solution of N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2- [2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethylamino] -5-nitrobenzamide (117 mg) in dichloromethane (5.0 mL) was added 2,2- dimethoxypropane (0.36 mL) and 4-toluenesulfonic acid (10 mg) and the mixture was stirred at reflux for 30 min. The resulting mixture was diluted with ethyl acetate and washed sequentially with dilute sodium bicarbonate and brine. The organic layer was dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was triturated with diethyl ether to give N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2- (2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-ylamino) -5-nitrobenzamide (105 mg) as a solid.
NMR (CDCb, δ): 1,50 (3H, s), 1,51 (3H, s), 3,68 (1H, m), 3,83 (2H, dd, J = 6, 12Hz), 3,88 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,15 (2H, dd, J = 4, 12 Hz), 4,52-4,57 (2H, m), 6,66 (1H, d, J = 9 Hz), 6,83-6,95 (3H, m),NMR (CDCl 3, δ): 1.50 (3H, s), 1.51 (3H, s), 3.68 (1H, m), 3.83 (2H, dd, J = 6, 12Hz), 3 88 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.15 (2H, dd, J = 4, 12 Hz), 4.52-4.57 (2H, m), 6.66 ( 1H, d, J = 9Hz), 6.83-6.95 (3H, m),
6,94 (1H, m), 8,16 (ÍH, dd, J=2, 9 Hz), 8,39 (1H, d, J = 2 Hz)6.94 (1H, m), 8.16 (1H, dd, J = 2.9 Hz), 8.39 (1H, d, J = 2 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z : 446 (M++1).Mass spectrum m / z: 446 (M + +1).
Příklad 4(1) (S)-2-[1-(řerc-butoxykarbonyl)ethylamino]-5-nitro-N-(1,3-benzo-dioxol-5-ylmethyl)benzamid (131 mg) byl získán z 2-fluor-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (107 mg) a hydrochloridu řerc-butylesteru (S)-alaninu (85,5 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).Example 4 (1) (S) -2- [1- (tert-butoxycarbonyl) ethylamino] -5-nitro-N- (1,3-benzo-dioxol-5-ylmethyl) benzamide (131 mg) was obtained from 2 - fluoro-5-nitro-N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (107 mg) and (S) -alanine tert-butyl ester hydrochloride (85.5 mg) in a similar manner to Example 1 (1) .
NMR (DMSO-de, δ); 1,41 (3H, d, J = 7 Hz), 1,43 (9H, s), 4,304,38 (3H, m), 5,99 (2H, s), 6,71-6,93 (4H, m), 8,17 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 8,62 (1H, d, J = 2 Hz), 9,34-9,43 (2H, m)NMR (DMSO-d 6, δ); 1.41 (3H, d, J = 7Hz), 1.43 (9H, s), 4.304.38 (3H, m), 5.99 (2H, s), 6.71-6.93 (4H) m), 8.17 (1H, dd, J = 2.9 Hz), 8.62 (1H, d, J = 2 Hz), 9.34-9.43 (2H, m)
Hmotnostní spektrum m/z : 442 (M+-1)Mass Spectrum m / z: 442 (M + -1).
,,
I • ·I • ·
r.·· tr. ·· t
Příklad 4(2)Example 4 (2)
K roztoku (S)-2-[ 1 -(terc-butoxykarbonyl)ethylamino]-5-nitro-N(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (104 mg) v dichlormethanu (1,5 ml) byla přidána kyselina trifluoroctová (0,6 ml), a směs byla míchána 2 hod při teplotě místnosti. Získaná směs byla odpařena ve vakuu a zbytek byl rozetřen s diethyletherem za získání (S)-2-(1-karboxyethylamino)-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (76 mg) jako pevné látky.To a solution of (S) -2- [1- (tert-butoxycarbonyl) ethylamino] -5-nitro-N (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (104 mg) in dichloromethane (1.5 mL) was added trifluoroacetic acid (0.6 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The resulting mixture was evaporated in vacuo and the residue was triturated with diethyl ether to give (S) -2- (1-carboxyethylamino) -5-nitro-N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (76 mg) as a solid. substances.
NMR (DMSO-de, δ); 1,43 (3H, d, J = 7 Hz), 4,31-4,42 (3H, m), 5,99 (2H, s), 6,73-6,93 (4H, m), 8,15 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 8,61 (1H, d, J = 2 Hz), 9,32-9,41 (2H, m)NMR (DMSO-d 6, δ); 1.43 (3H, d, J = 7Hz), 4.31-4.42 (3H, m), 5.99 (2H, s), 6.73-6.93 (4H, m), 8 15 (1H, dd, J = 2.9 Hz), 8.61 (1H, d, J = 2 Hz), 9.32-9.41 (2H, m)
Hmotnostní spektrum m/z : 386 (M+-1)Mass spectrum m / z: 386 (M + -1)
Příklad 5Example 5
2-(řrans-2-Hydroxycyklopentylamino)-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid (107 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-fluor-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (100 mg) a trans-2-aminocyklopentanolu (47,7 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).2- (trans-2-Hydroxycyclopentylamino) -5-nitro-N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (107 mg) was obtained as a yellow powder from 2-fluoro-5-nitro-N- (1 3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (100 mg) and trans-2-aminocyclopentanol (47.7 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
NMR (CDCI3, δ): 1,55-1,75 (2H, m), 1,76-1 95 (2H, m), 2,00-2,13 (1H, m), 2,26-2,38 <1H, m), 3,78 (1H, br), 4,16 (1H, br), 4,48 (2H, d, J=7Hz), 5,96 (2H, s), 6,50 (1H, br) 6,77-6,90 (4H, m), 8,13 (1H, dd, J=4, 8Hz), 8,30 (1H, d, J=4Hz), 8,86 (1H, br)NMR (CDCl 3 , δ): 1.55-1.75 (2H, m), 1.76-195 (2H, m), 2.00-2.13 (1H, m), 2.26- 2.38 (1H, m), 3.78 (1H, br), 4.16 (1H, br), 4.48 (2H, d, J = 7Hz), 5.96 (2H, s), 6 50 (1H, br) 6.77-6.90 (4H, m), 8.13 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.30 (1H, d, J = 4Hz), 8, 85 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z : 398 (M+).Mass Spectrum m / z: 398 (M & lt ; + & gt ; ).
Příklad 6Example 6
2-(2-Hydroxy-1,1 -dimethylethylamino)-5-nitro-N-(1,3-benzo-dioxol-5-ylmethyl)benzamid (80,0 mg) byl získán z 2-fluor-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (100 mg) a 2-amino-2-methyl-1-propanolu (84,0 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).2- (2-Hydroxy-1,1-dimethylethylamino) -5-nitro-N- (1,3-benzo-dioxol-5-ylmethyl) benzamide (80.0 mg) was obtained from 2-fluoro-5-nitro N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (100 mg) and 2-amino-2-methyl-1-propanol (84.0 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
NMR (CDCI3i δ): 1,47 (6H, s), 1,88 (1H, t, J=7Hz), 3,70 (2H, d, J=7Hz), 4,50 (2H, d, J=7Hz), 5,97 (2H, s), 6,45 (1H, br), 6,76-6,95 (4H, m), 8,10 (1H, dd, J=4, 8Hz), 8,28 (1H, d, J=4Hz), 9,13 (1H, br)NMR (CDCl 3i δ): 1.47 (6H, s), 1.88 (1H, t, J = 7 Hz), 3.70 (2H, d, J = 7 Hz), 4.50 (2H, d, J = 7Hz), 5.97 (2H, s), 6.45 (1H, br), 6.76-6.95 (4H, m), 8.10 (1H, dd, J = 4.8Hz) 8.28 (1H, d, J = 4Hz); 9.13 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 388 (M+)Příklad 7 (R)-2-(2-Hydroxy-1-methylethylamino)-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid (65 mg) byl získán z 2-fluor-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (93 mg) a (R)-2-amino-1-propanolu (44 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).Mass spectrum m / z: 388 (M + ) Example 7 (R) -2- (2-Hydroxy-1-methylethylamino) -5-nitro-N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (65 mg) ) was obtained from 2-fluoro-5-nitro-N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (93 mg) and (R) -2-amino-1-propanol (44 mg) in a similar manner as in of Example 1 (1).
Teplota tání: 166 - 168 °CMelting point: 166-168 ° C
NMR (DMSO-de, δ): 1,17 (3H, d, J=7Hz), 3,46 (2H, m), 3,76 (1H, m), 4,33 (2H, d, J=7Hz), 4,98 (1H, t, J=6Hz), 5,98 (2H, s), 6,75-6,93 (4H, m), 8,11 (1H, dd, J=2, 8Hz), 8,58 (1H, d, J=2Hz), 9,15 (1H, d, J=7Hz), 9,29 (1H, t, J=6Hz).NMR (DMSO-d 6, δ): 1.17 (3H, d, J = 7Hz), 3.46 (2H, m), 3.76 (1H, m), 4.33 (2H, d, J = 7Hz), 4.98 (1H, t, J = 6Hz), 5.98 (2H, s), 6.75-6.93 (4H, m), 8.11 (1H, dd, J = 2, 8Hz), 8.58 (1H, d, J = 2Hz), 9.15 (1H, d, J = 7Hz), 9.29 (1H, t, J = 6Hz).
Příklad 8Example 8
5-Nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-2-(2-thiazolylamino)-benzamid (28 mg) byl získán z 2-fluor-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (70 mg) a 2-aminothiazolu (26,4 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).5-Nitro-N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) -2- (2-thiazolylamino) -benzamide (28 mg) was obtained from 2-fluoro-5-nitro-N- (1,3-benzodioxole) 5-ylmethyl) benzamide (70 mg) and 2-aminothiazole (26.4 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
NMR (DMSO-d6, δ): 4,43 (2H, d, J = 5 Hz), 5,99 (1H, s), 6,816,91 (2H, m), 6,96 (1H, s), 7,27 (1H, d, J = 4 Hz), 7,47 (1H, d, J = 4 Hz), 8,39 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 8,70-8,6 (2H, m), 9,70 (1H, t, J = 5 Hz)NMR (DMSO-d 6 , δ): 4.43 (2H, d, J = 5Hz), 5.99 (1H, s), 6.816.91 (2H, m), 6.96 (1H, s) 7.27 (1H, d, J = 4Hz), 7.47 (1H, d, J = 4Hz), 8.39 (1H, dd, J = 2.9Hz), 8.70-8 Δ (2H, m), 9.70 (1H, t, J = 5Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 397 (M+-1).Mass spectrum m / z: 397 (M + -1).
- 45 • ·* (Příklad 9 (R)-2-(1-Ethyl-2-hydroxyethylamino)-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid (55,8 mg) byl získán z 2-fluor-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (72 mg) a (R)-2-amino-1-butanolu (0,045 ml) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).(Example 9 (R) -2- (1-Ethyl-2-hydroxyethylamino) -5-nitro-N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (55.8 mg) was obtained from 2-fluoro-5-nitro-N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (72 mg) and (R) -2-amino-1-butanol (0.045 mL) in a similar manner to Example 1 ( 1).
| NMR (DMSO-de, δ): 0,89 (3H, t, J = 7 Hz), 1,49 (1H, m), 1,66 (1H, m), 3,38-3,45 (3H, m), 4,34 (2H, d, J = 6 Hz), 4,92 (1H, t, J = 5 Hz), 5,98 (2H, s), 6,78-6,92 (4H, m), 8,09 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 8,58(1H, d, J = 2 Hz), 9,16 (1H, d, J = 8 Hz), 9,30 (1H, t, J = 6 Hz)| NMR (DMSO-d 6, δ): 0.89 (3H, t, J = 7Hz), 1.49 (1H, m), 1.66 (1H, m), 3.38-3.45 (3H) m), 4.34 (2H, d, J = 6Hz), 4.92 (1H, t, J = 5Hz), 5.98 (2H, s), 6.78-6.92 (4H) m), 8.09 (1H, dd, J = 2.9 Hz), 8.58 (1H, d, J = 2 Hz), 9.16 (1H, d, J = 8 Hz), 9, 30 (1 H, t, J = 6 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 386 (M+-1).Mass spectrum m / z: 386 (M + -1).
Příklad 10 (R)-5-Nitro-2-(tetrahydro-3-furanylamino)-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid (76 mg) byl získán z 2-fluor-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (80 mg) a (R)-3-aminotetra-hydrofuran-p-toluensulfonátu (78,2 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).Example 10 (R) -5-Nitro-2- (tetrahydro-3-furanylamino) -N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (76 mg) was obtained from 2-fluoro-5-nitro-N - (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (80 mg) and (R) -3-aminotetrahydrofuran-p-toluenesulfonate (78.2 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
NMR (DMSO-de, δ): 1,79 (1H, m), 2,31 (1H, m), 3,60 (1H, m), 3,71-3,94 (3H, m), 4,29 (1H, m), 4,37 (2H, d, J = 6 Hz), 5,99 (2H, s), 6,81 (1H, d, J = 8 Hz), 6,87-6,95 (3H, m), 8,17 (1H, m), 8,63 (TH, d, J = 2 Hz), 9,26 (1H, d, J = 8 Hz), 9,38 (1H, t, J = 6 Hz)NMR (DMSO-d 6, δ): 1.79 (1H, m), 2.31 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.71-3.94 (3H, m), 4 29 (1H, m), 4.37 (2H, d, J = 6Hz), 5.99 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 8Hz), 6.87-6 95 (3H, m), 8.17 (1H, m), 8.63 (TH, d, J = 2Hz), 9.26 (1H, d, J = 8Hz), 9.38 (1H) , t, J = 6Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 384 (M+-1).Mass spectrum m / z: 384 (M + -1).
Příklad 11 (S)-2-[2-Hydroxy-1-(methoxykarbonyl)ethylamino]-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid (73 mg) byl získán z 2-fluor-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (89 mg) a hydročhloridu methylesteru (S)-serinu (69,7 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).Example 11 (S) -2- [2-Hydroxy-1- (methoxycarbonyl) ethylamino] -5-nitro-N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (73 mg) was obtained from 2-fluoro- 5-nitro-N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (89 mg) and (S) -serine methyl ester hydrochloride (69.7 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
řŘ
NMR (DMSO-de, d): 3,67 (3H, s), 3,74 (1H, m), 3,91 (1H, m),NMR (DMSO-d 6, d): 3.67 (3H, s), 3.74 (1H, m), 3.91 (1H, m),
4,36 (2H, d, J = 6 Hz), 4,54 (1H, m), 5,34 (1H, t, J = 5 Hz), 5,99 (2H, s), 6,76-6,93 (4H, m), 8,11 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 8,62 (1H, d, J = 2 Hz), 9,34 (1H, t, J = 6 Hz), 9,57 (1H, d, J = 8 Hz)4.36 (2H, d, J = 6Hz), 4.54 (1H, m), 5.34 (1H, t, J = 5Hz), 5.99 (2H, s), 6.76- 6.93 (4H, m), 8.11 (1H, dd, J = 2.9 Hz), 8.62 (1H, d, J = 2 Hz), 9.34 (1H, t, J = 6) Hz), 9.57 (1H, d, J = 8Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 416 (M+-1).Mass spectrum m / z: 416 (M + -1).
Příklad 12 (R)-2-[1-(Methoxykarbonyl)ethylamino]-5-nitro-N-(1,3-benzo-dioxol-5-ylmethyl)benzamid (85 mg) byl získán z 2-fluor-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (92 mg) a hydrochloridu methylesteru (R)-alaninu (64,6 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).Example 12 (R) -2- [1- (Methoxycarbonyl) ethylamino] -5-nitro-N- (1,3-benzo-dioxol-5-ylmethyl) benzamide (85 mg) was obtained from 2-fluoro-5- nitro-N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (92 mg) and (R) -alanine methyl ester hydrochloride (64.6 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
NMR (DMSO-de, δ): 1,46 (3H, d, J = 7 Hz), 3,69 (3H, s), 4,36 (2H, d, J = 5 Hz), 4,53 (1H, m), 5,99 (2H, s), 6,75-6,93 (4H, m), 8,14 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 8,63 (1H, d, J = 2 Hz), 9,34-9,44 (2H, m)NMR (DMSO-d 6, δ): 1.46 (3H, d, J = 7Hz), 3.69 (3H, s), 4.36 (2H, d, J = 5Hz), 4.53 ( 1H, m), 5.99 (2H, s), 6.75-6.93 (4H, m), 8.14 (1H, dd, J = 2.9 Hz), 8.63 (1H, d) J = 2 Hz), 9.34-9.44 (2H, m)
Hmotnostní spektrum m/z: 400 (M+-1).Mass spectrum m / z: 400 (M + -1).
Příklad 13Example 13
2-(2,3-Dihydro-1H-inden-2-ylamino)-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid (82,7 mg) byl získán z 2-fluor-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (90 mg) a hydrochloridu 2-aminoindanu (57,6 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).2- (2,3-Dihydro-1H-inden-2-ylamino) -5-nitro-N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (82.7 mg) was obtained from 2-fluoro-5 -nitro-N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (90 mg) and 2-aminoindan hydrochloride (57.6 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
NMR (DMSO-de, δ): 2,86 (2H, m), 3,43 (2H, m), 4,32 (2H, d, J = 6 Hz), 4,52 (1H, m), 5,99 (2H, s), 6,75-6,79 (3H, m), 6,99 (1H, d, J = 9 Hz), 7,15-7,20 (2H, m), 7,21-7,29 (2H, m), 8,17 (1H, dd, J = 2, 9 Hz),NMR (DMSO-d 6, δ): 2.86 (2H, m), 3.43 (2H, m), 4.32 (2H, d, J = 6Hz), 4.52 (1H, m), 5.99 (2H, s), 6.75-6.79 (3H, m), 6.99 (1H, d, J = 9Hz), 7.15-7.20 (2H, m), 7 21-7.29 (2H, m), 8.17 (1H, dd, J = 2.9 Hz),
8,61 (1H, d, J = 2 Hz), 9,26-9,35 (2H, m)8.61 (1H, d, J = 2Hz); 9.26-9.35 (2H, m)
Hmotnostní spektrum m/z: 430 (M+-1).Mass spectrum m / z: 430 (M + -1).
- 47 • ·- 48 • ·
····
Příklad 14Example 14
2-(řrans-2-Aminocyklohexylamino)-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid (73,5 mg) byl získán z 2-fluor-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (96 mg) a írans-1,2-diamino-cyklohexanu (0,072 ml) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).2- (trans-2-Aminocyclohexylamino) -5-nitro-N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (73.5 mg) was obtained from 2-fluoro-5-nitro-N- (1, 2-aminocyclohexylamino) benzamide (73.5 mg). 3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (96 mg) and trans-1,2-diamino-cyclohexane (0.072 mL) in a similar manner to Example 1 (1).
NMR (DMSO-de, δ): 1,16-1,41 (4H, m), 1,61-1,71 (2H, m), 1,872,00 (2H, m), 2,84 (1H, m), 3,46 (1H, m), 4,36 (2H, m), 4,59 (1H, d, J = 4 Hz), 5,98 (2H, s), 6,78-6,92 (3H, m), 7,01 (1H, d, J = 9 Hz), 8,10 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 8,60 (1H, d, J = 2 Hz), 9,10 (1H, d, J = 8 Hz),NMR (DMSO-d 6, δ): 1.16-1.41 (4H, m), 1.61-1.71 (2H, m), 1.872.00 (2H, m), 2.84 (1H, m), 3.46 (1H, m), 4.36 (2H, m), 4.59 (1H, d, J = 4Hz), 5.98 (2H, s), 6.78-6, 92 (3H, m), 7.01 (1H, d, J = 9Hz), 8.10 (1H, dd, J = 2.9Hz), 8.60 (1H, d, J = 2Hz) 9.10 (1H, d, J = 8Hz),
9,33 (1H, br)9.33 (1 H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 413 (M++1).Mass spectrum m / z: 413 (M + +1).
Příklad 15Example 15
2-[(ÍR,2R)-2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)propylamino]-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid (81,8 mg) byl získán z 2-fluor-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (93 mg) a (R)-threoninolu (61,4 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).2 - [(1R, 2R) -2-Hydroxy-1- (hydroxymethyl) propylamino] -5-nitro-N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (81.8 mg) was obtained from 2- fluoro-5-nitro-N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (93 mg) and (R) -threoninol (61.4 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
NMR (DMSO-de, δ): 1,07 (3H, d, J = 7 Hz), 3,37-3,56 (3H, m), 4,03 (1H, m), 4,34 (2H, d, J = 5 Hz), 4,83 (1H, m), 4,97 (1H, d, J = 5 Hz), 5,99 (2H, s), 6,75-6,94 (4H, m), 8,09 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 8,56 (1H, d, J = 2 Hz), 9,23-9,30 (2H, m)NMR (DMSO-d 6, δ): 1.07 (3H, d, J = 7Hz), 3.37-3.56 (3H, m), 4.03 (1H, m), 4.34 (2H) δ d, J = 5 Hz), 4.83 (1H, m), 4.97 (1H, d, J = 5 Hz), 5.99 (2H, s), 6.75-6.94 (4H) m), 8.09 (1H, dd, J = 2.9 Hz), 8.56 (1H, d, J = 2 Hz), 9.23-9.30 (2H, m)
Hmotnostní spektrum m/z: 402 (M+-1).Mass spectrum m / z: 402 (M + -1).
Příklad 16Example 16
2-[2-(Tetrahydro-2-oxo-3-furanyl)amino]-5-nitro-N-(1,3-benzo- . -dioxol-5-ylmethyl)benzamid (22,8 mg) byl získán z 2-fluor-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (54,8 mg) a hydrobromidu 2amino-y-butyrolaktonu (37,6 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1)·2- [2- (Tetrahydro-2-oxo-3-furanyl) amino] -5-nitro-N- (1,3-benzo-dioxol-5-ylmethyl) benzamide (22.8 mg) was obtained from 2-fluoro-5-nitro-N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (54.8 mg) and 2-amino-butyrolactone hydrobromide (37.6 mg) in a similar manner to Example 1 (1) ·
- 48 • · · ¥ ¥ ¥¥ ··- 48 • · · ¥ · ··
NMR (DMSO-de, δ): 2,15-2,3 (1H, m), 2,7-2,86 (1H, m), 4,29 (1H, m), 4,35 (2H, d, J = 5 Hz), 4,42 (1H, t, J=7 Hz), 4,83 (1H, m),NMR (DMSO-d 6, δ): 2.15-2.3 (1H, m), 2.7-2.86 (1H, m), 4.29 (1H, m), 4.35 (2H, d, J = 5Hz), 4.42 (1H, t, J = 7Hz), 4.83 (1H, m),
4,97 (1H, d, J = 5 Hz), 5,99 (2H, s), 6,75-6,91 (3H, m), 6,97 (1H, d, J = 9 Hz), 8,13 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 8,61 (1H, d, J = 2 Hz), 9,24 (1H, d, J = 8Hz), 9,38 (1H, t, J = 6 Hz)4.97 (1H, d, J = 5Hz), 5.99 (2H, s), 6.75-6.91 (3H, m), 6.97 (1H, d, J = 9Hz), 8.13 (1H, dd, J = 2.9Hz), 8.61 (1H, d, J = 2Hz), 9.24 (1H, d, J = 8Hz), 9.38 (1H, t , J = 6Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 398 (M+-1).Mass spectrum m / z: 398 (M + -1).
Příklad 17Example 17
2-(terc-Butylamino)-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-benzamid (94,3 mg) byl získán z 2-fluor-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (100 mg) a řerc-butylaminu (115 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).2- (tert-Butylamino) -5-nitro-N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) -benzamide (94.3 mg) was obtained from 2-fluoro-5-nitro-N- (1,3 -benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (100 mg) and tert-butylamine (115 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
NMR (CDCI3, δ): 1,48 (9H, s), 4,48 (2H, d, J= 7 Hz), 5,96 (2H, s), 6,47 (1H, br), 6,77-6,90 (4H, m), 8,11 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,29 (1H, d, J= 4 Hz), 9,08 (1H, br)NMR (CDCl 3 , δ): 1.48 (9H, s), 4.48 (2H, d, J = 7Hz), 5.96 (2H, s), 6.47 (1H, br), 6 77.70 (4H, m), 8.11 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.29 (1H, d, J = 4Hz), 9.08 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 370(M+).Mass Spectrum m / z: 370 (M & lt ; + & gt ; ).
Příklad 18Example 18
2-[1 -(Ethoxykarbonyl)piperidin-4-ylamino]-5-nitro-N-(1,3benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid (204 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-fluor-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (150 mg) a ethyl-4-amino-1-piperidinkarboxylátu (122 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).2- [1- (Ethoxycarbonyl) piperidin-4-ylamino] -5-nitro-N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (204 mg) was obtained as a yellow powder from 2-fluoro-5-nitro-N - (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (150 mg) and ethyl 4-amino-1-piperidinecarboxylate (122 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
NMR (CDCb, δ): 1,28 (3H, t, J= 7 Hz), 1,50-1,70 (2H, br), 1,972,10 (2H, br), 3,06-3,23 (2H, br), 3,58-3,70 (1H, br), 3,95-4,10 (2H, br), 4,16 (2H, q, J= 7 Hz), 4,48 (2H, d, J= 7 Hz), 5,98 (2H, s), 6,50 (1H, br), 6,69 (1H, d, J= 8 Hz), 6,77-6,90 (3H, m), 8,16 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,32 (1H, d, J= 4 Hz), 9,00 (1H, br)NMR (CDCl 3, δ): 1.28 (3H, t, J = 7Hz), 1.50-1.70 (2H, br), 1.972.10 (2H, br), 3.06-3.23 (2H, br), 3.58-3.70 (1H, br), 3.95-4.10 (2H, br), 4.16 (2H, q, J = 7 Hz), 4.48 ( 2H, d, J = 7Hz), 5.98 (2H, s), 6.50 (1H, br), 6.69 (1H, d, J = 8Hz), 6.77-6.90 ( 3H, m), 8.16 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.32 (1H, d, J = 4Hz), 9.00 (1H, br)
• · · • · • ·• · · · ·
Hmotnostní spektrum m/z: 469(M+).Mass Spectrum m / z: 469 (M & lt ; + & gt ; ).
Příklad 19Example 19
2-(1 -Benzylpiperidin-4-ylamino)-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid (123 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-fluor-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (150 mg) a 4-amino-1benzylpiperidinu (122 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).2- (1-Benzylpiperidin-4-ylamino) -5-nitro-N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (123 mg) was obtained as a yellow powder from 2-fluoro-5-nitro-N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (150 mg) and 4-amino-1-benzylpiperidine (122 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
NMR (CDCI3i δ): 1,63-1,78 (2H, br), 1,96-2,08 (2H, br), 2,172,33 (2H, br), 2,75-2,90 (2H, br), 3,48 (1H, br), 3,55 (2H, s), 4,50 (2H, d, J= 7 Hz), 5,97 (2H, s), 6,40 (1H, br), 6,65 (1H, d, J= 8 Hz), 6,776,88 (3H, m), 7,23-7,38 (5H, m), 8,13 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,28 (1H, d, J= 4 Hz), 8,93 (1H, br)NMR (CDCl 3i δ): 1.63-1.78 (2H, br), 1.96-2.08 (2H, br), 2172.33 (2H, br), 2.75-2.90 ( 2H, br), 3.48 (1H, br), 3.55 (2H, s), 4.50 (2H, d, J = 7Hz), 5.97 (2H, s), 6.40 (2H, d) 1H, br), 6.65 (1H, d, J = 8Hz), 6.776.88 (3H, m), 7.23-7.38 (5H, m), 8.13 (1H, dd, J) = 4.8 Hz), 8.28 (1H, d, J = 4Hz), 8.93 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 489(M+).Mass Spectrum m / z: 489 (M & lt ; + & gt ; ).
Příklad 20Example 20
2-[2-Hydroxy-1,1 -bis(hydroxymethyl)ethylamino]-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid (14,6 mg) byl získán jako hnědý prášek z 2-fluor-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (100 mg) a 2-amino-2-(hydroxymethyl)-1,3-propandiolu (114 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).2- [2-Hydroxy-1,1-bis (hydroxymethyl) ethylamino] -5-nitro-N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (14.6 mg) was obtained as a brown powder from 2- fluoro-5-nitro-N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (100 mg) and 2-amino-2- (hydroxymethyl) -1,3-propanediol (114 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
NMR (DMSO-de, δ): 3,65 (6H, d, J= 7 Hz), 4,33 (2H, d, J= 7 Hz),NMR (DMSO-d 6, δ): 3.65 (6H, d, J = 7Hz), 4.33 (2H, d, J = 7Hz),
4,84 (3H, t, J= 7 Hz), 5,98 (2H, s), 6,79-6,93 (3H, m), 7,25 (1H, d, J= 8 Hz), 8,02 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,48 (1H, d, J= 4 Hz), 9,18 (1H, br), 9,29 (1H, br)4.84 (3H, t, J = 7Hz), 5.98 (2H, s), 6.79-6.93 (3H, m), 7.25 (1H, d, J = 8Hz), 8.02 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.48 (1H, d, J = 4Hz), 9.18 (1H, br), 9.29 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 418(M+).Mass Spectrum m / z: 418 (M & lt ; + & gt ; ).
Příklad 21Example 21
2-[2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)-1-methylethylamino]-5-nitro-Ni/2- [2-Hydroxy-1- (hydroxymethyl) -1-methylethylamino] -5-nitro-Ni
-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid (115 mg) byl získán z 2-fluor-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (150 mg) a 2-methyl-2-amino-1,3-propandiolu (149 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (115 mg) was obtained from 2-fluoro-5-nitro-N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (150 mg) and 2-methyl -2-amino-1,3-propanediol (149 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
NMR (DMSO-de, δ): 1,26 (3H, s), 3,45-3,60 (4H, m), 4,32 (2H, d, J= 7 Hz), 5,00 (2H, t, J= 7 Hz), 5,98 (2H, s), 6,78-6,90 (3H, m), 7,08 (1H, d, J= 8 Hz), 8,03 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,51 (1H, d, J= 4 Hz), 9,24 (1H, br), 9,33 (1H, br)NMR (DMSO-d 6, δ): 1.26 (3H, s), 3.45-3.60 (4H, m), 4.32 (2H, d, J = 7Hz), 5.00 (2H t, J = 7 Hz), 5.98 (2H, s), 6.78-6.90 (3H, m), 7.08 (1H, d, J = 8 Hz), 8.03 (1H) δ d, J = 4.8 Hz), 8.51 (1H, d, J = 4 Hz), 9.24 (1H, br), 9.33 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 402(M+)·Mass Spectrum m / z: 402 (M & lt ; + & gt ; ) ·
Příklad 22Example 22
2-(řerc-Butoxyamino)-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-benzamid (56,0 mg) byl získán z 2-fluor-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (150 mg) a 2-tefc-butoxyaminu (118 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).2- (tert -Butoxyamino) -5-nitro-N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) -benzamide (56.0 mg) was obtained from 2-fluoro-5-nitro-N- (1,3 -benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (150 mg) and 2-tert-butoxyamine (118 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
NMR (CDCb, δ): 1,35 (9H, s), 4,51 (2H, d, J= 7 Hz), 5,97 (2H, s), 6,48 (1H, br), 6,78-6,86 (3H, m), 7,28 (1H, d, J= 8 Hz), 8,19 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,29 (1H, d, J= 4 Hz)NMR (CDCl 3, δ): 1.35 (9H, s), 4.51 (2H, d, J = 7Hz), 5.97 (2H, s), 6.48 (1H, br), 6, 78-6.86 (3H, m), 7.28 (1H, d, J = 8Hz), 8.19 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.29 (1H, d, J) = 4 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 386(M+).Mass spectrum m / z: 386 (M + ).
Výroba 23Production 23
K roztoku kyseliny 4-amino-1 -cyklohexankarboxylové (500 mg) v dichlormethanu (20 ml) a methanolu (10 ml) byl přidán 10% hexanový roztok trimethylsilyldiazomethanu (638 mg), a směs byla míchána 21 hod při teplotě místnosti. Směs byla odpařena ve vakuu za získání methyl-4-amino-1-cyklohexankarboxylátu jako bezbarvého oleje (544 mg).To a solution of 4-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid (500 mg) in dichloromethane (20 mL) and methanol (10 mL) was added a 10% hexane solution of trimethylsilyldiazomethane (638 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 21 hours. The mixture was evaporated in vacuo to give methyl 4-amino-1-cyclohexanecarboxylate as a colorless oil (544 mg).
NMR (CDCb, δ): 1,27-1,73 (6H, br), 1,88-2,08 (2H, br), 2,48 (1H, m), 2,85 (1H, m), 3,67 a 3,68 (3H, s).NMR (CDCl 3, δ): 1.27-1.73 (6H, br), 1.88-2.08 (2H, br), 2.48 (1H, m), 2.85 (1H, m) , 3.67 and 3.68 (3H, s).
- 51 »··· · ·.·: : i* ···· ·»· · · . ,. « · · ·· · • ·· · · · · -.* ·- 51 »··· · ·.:: I * ···· ·» · · ·. ,. «· · · · · · · · - ·
·. ·· ·· »·· ·· ··. ·· ·· »·· ·· ·
Příklad 23(1)Example 23 (1)
2-[4-(Methoxykarbonyl)cyklohexylamino]-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid (381 mg) byl získán z 2-fluor-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (300 mg) a methyl-4-amino-1-cyklohexankarboxylátu (222 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).2- [4- (Methoxycarbonyl) cyclohexylamino] -5-nitro-N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (381 mg) was obtained from 2-fluoro-5-nitro-N- (1,3 -benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (300 mg) and methyl 4-amino-1-cyclohexanecarboxylate (222 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
NMR (CDCls, δ): 1,70-2,03 (8H, br), 2,52 (1H, br), 3,63 (1H, br),NMR (CDCl 3, δ): 1.70-2.03 (8H, br), 2.52 (1H, br), 3.63 (1H, br),
3,71 (3H, s), 4,50 (2H, d, J= 7 Hz), 5,97 (2H, s), 6,41 (1H, br), 6,66 (1H, m), 6,78-6,87 (3H, m), 8,14 (1H, m), 8,30 (1H, m), 8,86 a 9,08 (1H, br)3.71 (3H, s), 4.50 (2H, d, J = 7Hz), 5.97 (2H, s), 6.41 (1H, br), 6.66 (1H, m), 6.78-6.87 (3H, m), 8.14 (1H, m), 8.30 (1H, m), 8.86 and 9.08 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 456(M+).Mass spectrum m / z: 456 (M + ).
Příklad 23(2)Example 23 (2)
Směs 2-[4-(methoxykarbonyl)cyklohexylamino]-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (269 mg), methanolu (10 ml), tetrahydrofuranu (10 ml) a 1N roztoku hydroxidu sodného (5 ml) byla míchána 1 hod při 60 °C. Směs byla okyselena 1N kyselinou chlorovodíkovou na pH 4 a organické rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením. Vodná vrstva byla zředěna vodou a extrahována chloroformem. Extrakt byl promyt roztokem soli, sušen nad síranem hořečnatým a odpařen ve vakuu. Zbytek byl rozetřen s diisopropyletherem za získání 2-(4-karboxycyklohexylamino)-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu jako žlutého prášku (253 mg).A mixture of 2- [4- (methoxycarbonyl) cyclohexylamino] -5-nitro-N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (269 mg), methanol (10 mL), tetrahydrofuran (10 mL) and 1N hydroxide solution Sodium (5 mL) was stirred at 60 ° C for 1 h. The mixture was acidified to pH 4 with 1N hydrochloric acid and the organic solvent was removed by evaporation. The aqueous layer was diluted with water and extracted with chloroform. The extract was washed with brine, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was triturated with diisopropyl ether to give 2- (4-carboxycyclohexylamino) -5-nitro-N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide as a yellow powder (253 mg).
NMR (DMSO-de, δ): 1,20-2,05 (8H, br), 2,42 (1H, br), 3,77 (1H, br), 4,35 (2H, d, J= 7 Hz), 5,96 (2H, s), 6,78-6,95 (4H, m), 8,10 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,60 (1H, d, J= 4 Hz), 9,08 a 9,33 (2H, br)NMR (DMSO-d 6, δ): 1.20-2.05 (8H, br), 2.42 (1H, br), 3.77 (1H, br), 4.35 (2H, d, J = 7 Hz), 5.96 (2H, s), 6.78-6.95 (4H, m), 8.10 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.60 (1H, d, J = 4 Hz), 9.08 and 9.33 (2H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 440 (M+)·Mass Spectrum m / z: 440 (M & lt ; + & gt ; ) ·
- 52 • 9 t Příklad 23(3) f Ke směsi 2-(4-karboxycyklohexylamino)-5-nitro-N-(1,3L -benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (80,0 mg), hydrochloridu 1-[3/ -(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimidu (52,1 mg), 1-hydroxy-benzotriazolu (36,7 mg) v dimethylformamidu (1 ml) byl přidán 28% roztok amoniaku (10 kapek). Po míchání 15 hod při teplotě místnosti byla směs rozdělena mezi vodu a ethylacetát. Oddělená organická vrstva byla promyta vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem soli. Získaný roztok byl sušen nad síranem hořečnatým a odpařen ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí 10% methanolem v chloroformu. Získaný produkt byl rozetřen s diisopropyletherem za získání 2-(4-karbamoylcyklohexylamino)-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu jako žlutého prášku (60,0 mg).EXAMPLE 23 (3) f To a mixture of 2- (4-carboxycyclohexylamino) -5-nitro-N- (1,3L-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (80.0 mg), 1- [hydrochloride]. 3 - (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide (52.1 mg), 1-hydroxybenzotriazole (36.7 mg) in dimethylformamide (1 mL) was added 28% ammonia solution (10 drops). After stirring for 15 hours at room temperature, the mixture was partitioned between water and ethyl acetate. The separated organic layer was washed with aqueous saturated sodium bicarbonate solution, water and brine. The resulting solution was dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with 10% methanol in chloroform. The obtained product was triturated with diisopropyl ether to give 2- (4-carbamoylcyclohexylamino) -5-nitro-N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide as a yellow powder (60.0 mg).
NMR (CDCI3, δ): 1,18-1,85 (8H, br), 2,22 (1H, br), 3,82 (1H, br),NMR (CDCl 3 , δ): 1.18-1.85 (8H, br), 2.22 (1H, br), 3.82 (1H, br),
4,37 (2H, d, J= 7 Hz), 5,99 (2H, s), 6,70-6,93 (5H, m), 7,23 (1H, br),4.37 (2H, d, J = 7Hz), 5.99 (2H, s), 6.70-6.93 (5H, m), 7.23 (1H, br),
8,12 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,62 (1H, d, J= 4 Hz), 9,06 a 9,43 (1H, br),8.12 (1H, dd, J = 4.8 Hz), 8.62 (1H, d, J = 4 Hz), 9.06 and 9.43 (1H, br),
9,33 (1H, br)9.33 (1 H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 439(M+).Mass Spectrum m / z: 439 (M & lt ; + & gt ; ).
Příklad 24(1)Example 24 (1)
2-[1-(íerc-Butoxykarbonyl)-4-piperidinylamino]-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid (539 mg) byl získán z 2-fluor-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (480 mg) a térc-butyl-4-amino-1-piperidinkarboxylátu (604 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).2- [1- (tert-Butoxycarbonyl) -4-piperidinylamino] -5-nitro-N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (539 mg) was obtained from 2-fluoro-5-nitro-N - (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (480 mg) and tert-butyl 4-amino-1-piperidinecarboxylate (604 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
NMR (CDCls, δ): 1,47 (9H, s), 1,57 (2H, br), 2,00 (2H, br), 3,08 (2H, br), 3,62 (1H, br), 4,00 (2H, br), 4,49 (2H, d, J= 7 Hz), 5,97 (2H, s), 6,50 (1H, br), 6,68 (1H, d, J= 8 Hz), 6,82 (3H, m), 8,14 (1H, dd, J=NMR (CDCl 3, δ): 1.47 (9H, s), 1.57 (2H, br), 2.00 (2H, br), 3.08 (2H, br), 3.62 (1H, br) 4.00 (2H, br), 4.49 (2H, d, J = 7Hz), 5.97 (2H, s), 6.50 (1H, br), 6.68 (1H, d) J = 8 Hz), 6.82 (3H, m), 8.14 (1H, dd, J =
4, 8 Hz), 8,31 (1H, d, J= 4 Hz), 9,00 (1H, d, J= 8 Hz)4.8 Hz, 8.31 (1H, d, J = 4Hz), 9.00 (1H, d, J = 8Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 497(M+).Mass spectrum m / z: 497 (M & lt ; + & gt ; ).
Příklad 24(2)Example 24 (2)
K roztoku 2-[1-(terc-butoxykarbonyl)-4-piperidinylamino]-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (469 mg) v dichlormethanu (6 ml) byla přidána kyselina trifluoroctová (1,07 g), a směs byla míchána 4 hod při teplotě místnosti. Reakční směs byla promyta 1N roztokem hydroxidu sodného, vodou a roztokem soli. Získaná směs byla sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozetřen s diisopropyletherem za získání 5-nitro-2-(4-piperidinylamino)-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid jako žlutého prášku (335 mg).To a solution of 2- [1- (tert-butoxycarbonyl) -4-piperidinylamino] -5-nitro-N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (469 mg) in dichloromethane (6 mL) was added trifluoroacetic acid. (1.07 g), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was washed with 1N sodium hydroxide solution, water and brine. The resulting mixture was dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was triturated with diisopropyl ether to give 5-nitro-2- (4-piperidinylamino) -N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide as a yellow powder (335 mg).
NMR (DMSO-ds, δ): 1,34 (2H, br), 1,89 (2H, br), 2,10 (1Ή, br),NMR (DMSO-d 6, δ): 1.34 (2H, br), 1.89 (2H, br), 2.10 (1Ή, br),
2,64 (2H, br), 2,93 (2H, br), 3,65 (IH, br), 4,34 (2H, d, J= 7 Hz); 5,98 (2H, s), 6,88 (4H, m), 8,11 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,61 (1H, d, J= 4 Hz),2.64 (2H, br), 2.93 (2H, br), 3.65 (1H, br), 4.34 (2H, d, J = 7Hz); 5.98 (2H, s), 6.88 (4H, m), 8.11 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.61 (1H, d, J = 4Hz),
9,14 (1Ή, d, J= 8 Hz), 9,34 (1H, br) .9.14 (1H, d, J = 8Hz), 9.34 (1H, br).
Hmotnostní spektrum m/z: 399(M+).Mass spectrum m / z: 399 (M & lt ; + & gt ; ).
Příklad 24(3)Example 24 (3)
Směs 5-nitro-2-(4-piperidinylamino)-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (80,0 mg), kyseliny octové (13,3 mg), hydrochloridu 1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimidu (57,7 mg) a 1-hydroxybenzotriazolu (40,7 mg) v bezvodém dimethylformamidu (1 ml) byla míchána 3 hod při teplotě místnosti. Směs byla rozdělena mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva byla rozdělena a promyta vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem soli. Získaná směs byla sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozetřen s diisopropyletherem za získání 2-(1-acetyl-4-piperidinylamino)-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu jako žlutého prášku (81,1 mg).A mixture of 5-nitro-2- (4-piperidinylamino) -N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (80.0 mg), acetic acid (13.3 mg), 1- [3- ( dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide (57.7 mg) and 1-hydroxybenzotriazole (40.7 mg) in anhydrous dimethylformamide (1 mL) were stirred at room temperature for 3 hours. The mixture was partitioned between water and ethyl acetate. The organic layer was partitioned and washed with aqueous saturated sodium bicarbonate solution, water and brine. The resulting mixture was dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was triturated with diisopropyl ether to give 2- (1-acetyl-4-piperidinylamino) -5-nitro-N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide as a yellow powder (81.1 mg).
NMR (DMSO-de, δ): 1,27 (1H, br), 1,46 (1H, br), 1,95 (2H, br), 2,01 (3H, s), 2,90 (1H, br), 3,23 (1H, br), 3,75 (1H, br), 3,82 (1H, br),NMR (DMSO-d 6, δ): 1.27 (1H, br), 1.46 (1H, br), 1.95 (2H, br), 2.01 (3H, s), 2.90 (1H , br), 3.23 (1H, br), 3.75 (1H, br), 3.82 (1H, br),
4,17 (1H, br), 4,34 (2H, d, J= 7 Hz), 5,98 (2H, s), 6,81-6,90 (3H, m),4.17 (1H, br), 4.34 (2H, d, J = 7Hz), 5.98 (2H, s), 6.81-6.90 (3H, m),
6,98 (1H, d, J= 8 Hz), 8,12 (1H, dď, J= 4, 8 Hz), 8,61 (1H, d, J= 4 Hz),6.98 (1H, d, J = 8Hz), 8.12 (1H, d, J = 4.8Hz), 8.61 (1H, d, J = 4Hz),
9,14 (1H, d, J= 8 Hz), 9,35 (1H, br)9.14 (1H, d, J = 8Hz), 9.35 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 439(M+).Mass Spectrum m / z: 439 (M & lt ; + & gt ; ).
Příklad 24(4)Example 24 (4)
Ke směsi 5-nitro-2-(4-piperidinylamino)-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid (80,0 mg) a 37% roztoku formaldehydu (192 mg) v methanolu (4 ml) byly přidány kyanoborohydrid sodný (37,9 mg) a kyselina octová (4 kapky). Po míchání 2 hod při teplotě místnosti, byla směs rozdělena mezi vodný nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a chloroform. Organická vrstva byla oddělena a promyta vodou a roztokem soli. Potom byla získaná směs sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek' byl rozetřen s diisopropyletherem za získání 2-(1-methyl-4-piperidinylamino)-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-yímethyl)benzamidu jako žlutého prášku (65,0 mg).To a mixture of 5-nitro-2- (4-piperidinylamino) -N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (80.0 mg) and a 37% solution of formaldehyde (192 mg) in methanol (4 mL) was added. sodium cyanoborohydride (37.9 mg) and acetic acid (4 drops) were added. After stirring at room temperature for 2 hours, the mixture was partitioned between aqueous saturated sodium bicarbonate and chloroform. The organic layer was separated and washed with water and brine. The mixture was dried over magnesium sulphate and evaporated in vacuo. The residue was triturated with diisopropyl ether to give 2- (1-methyl-4-piperidinylamino) -5-nitro-N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide as a yellow powder (65.0 mg).
NMR (CDCb, δ): 1,53-1,80 (2H, br), 2,04 (2H, br), 2,19 (2H, br),NMR (CDCl 3, δ): 1.53-1.80 (2H, br), 2.04 (2H, br), 2.19 (2H, br),
2,32 (3H, s), 2,75 (2H, br), 3,48 (1H, br), 4,48 (2H, br), 5,97 (2H, s),2.32 (3H, s), 2.75 (2H, br), 3.48 (1H, br), 4.48 (2H, br), 5.97 (2H, s),
6,41 (1H, br), 6,63 (1H, br), 6,80 (3H, br), 8,13 (1H, br), 8,29 (1H, br), 8,93 <1H, br)6.41 (1H, br), 6.63 (1H, br), 6.80 (3H, br), 8.13 (1H, br), 8.29 (1H, br), 8.93 (1H) , br)
Hmotnostní spektrum m/z: 413(M+).Mass spectrum m / z: 413 (M & lt ; + & gt ; ).
Příklad 24(5)Example 24 (5)
2-(1-Formyl-4-piperidinylamino)-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-59 · . 55 - ·· ..........2- (1-Formyl-4-piperidinylamino) -5-nitro-N- (1,3-benzodioxole-59,55- ·· ..........
-ylmethyl)benzamid (70,0 mg) byl získán z 5-nitro-2-(4-piperidin-ylamino)-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (80,0 mg) a kyseliny mravenčí (10,4 mg) podobným způsobem jako v příkladu 24(3).-ylmethyl) benzamide (70.0 mg) was obtained from 5-nitro-2- (4-piperidin-ylamino) -N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (80.0 mg) and formic acid (10.4 mg) in a similar manner to Example 24 (3).
NMR (DMSO-de, δ): 1,20-1,48 (2H, br), 1,90-2,08 (2H, br), 2,852,97 (1H, br), 3,16-3,30 (1H, br), 3,60-3,73 (1H, br), 3,80-3,95 (1H, br), 3,98-4,10 (1H, br), 4,34 (2H, d, J= 7 Hz), 5,98 (2H, s), 6,75-6,93 (3H, m), 7,00 (1H, d, J= 8 Hz), 7,99 (1H, s), 8,13 (1H, dd, J= 4, 8 Hz),NMR (DMSO-d 6, δ): 1.20-1.48 (2H, br), 1.90-2.08 (2H, br), 2.852.97 (1H, br), 3.16-3, 30 (1H, br), 3.60-3.73 (1H, br), 3.80-3.95 (1H, br), 3.98-4.10 (1H, br), 4.34 ( 2H, d, J = 7Hz), 5.98 (2H, s), 6.75-6.93 (3H, m), 7.00 (1H, d, J = 8Hz), 7.99 ( 1H, s), 8.13 (1H, dd, J = 4.8Hz),
8,62 (1H, d, J= 4 Hz), 9,17 (1H, d, J= 8 Hz), 9,35 (1H, br)8.62 (1H, d, J = 4Hz), 9.17 (1H, d, J = 8Hz), 9.35 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 425(M+).Mass Spectrum m / z: 425 (M & lt ; + & gt ; ).
Příklad 25Example 25
2-[1 -(Hydroxymethyl)cyklopentylamino]-5-nitro-N-(1,3-benzo-dioxol-5-ylmethyl)benzamid (130 mg) byl získán z 2-fluor-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamÍdu (150 mg) a 1-amino-cyklopentanmethanolu (81,4 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).2- [1- (Hydroxymethyl) cyclopentylamino] -5-nitro-N- (1,3-benzo-dioxol-5-ylmethyl) benzamide (130 mg) was obtained from 2-fluoro-5-nitro-N- (1 3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (150 mg) and 1-amino-cyclopentanemethanol (81.4 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
NMR (CDCIs, δ): 1,66-1,86 (5H, m), 1,96 (4H, m), 3,76 (2H, d, J= 7 Hz), 4,49 (2H, d, J= 7 Hz), 5,97 (2H, s), 6,53 (1H, br), 6,76-6,85 (4H, m), 8,07 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,29 (1H, d, J= 4 Hz), 9,06 (1H, br)NMR (CDCl 3, δ): 1.66-1.86 (5H, m), 1.96 (4H, m), 3.76 (2H, d, J = 7Hz), 4.49 (2H, d) J = 7 Hz), 5.97 (2H, s), 6.53 (1H, br), 6.76-6.85 (4H, m), 8.07 (1H, dd, J = 4, 8 Hz), 8.29 (1H, d, J = 4Hz), 9.06 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 412(M+).Mass spectrum m / z: 412 (M + ).
Příklad 26 (S)-2-[1-(Hydroxymethyl)-2-methylpropylamino]-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid (127 mg) byl získán z 2-fluor-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (150 mg) a (S)-2-amino-3-methyl-1-butanolu (72,9 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).Example 26 (S) -2- [1- (Hydroxymethyl) -2-methylpropylamino] -5-nitro-N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (127 mg) was obtained from 2-fluoro-5. -nitro-N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (150 mg) and (S) -2-amino-3-methyl-1-butanol (72.9 mg) in a similar manner to Example 1 ( 1).
NMR (CDCIs, δ): 1,03 (6H, t, J= 7 Hz), 1,75 (1H, m), 2,02 (1H,NMR (CDCl 3, δ): 1.03 (6H, t, J = 7Hz), 1.75 (1H, m), 2.02 (1H,
- 56 m), 3,55 (1H, br), 3,69 (1H, m), 3,83 (1H, m), 4,50 (2H, m), 5,97 (2H, s), 6,57 (1H, br), 6,77-6,85 (4H, m), 8,09 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,29 (1H, d, J= 4 Hz), 8,98 (1H, br)- 56 m), 3.55 (1H, br), 3.69 (1H, m), 3.83 (1H, m), 4.50 (2H, m), 5.97 (2H, s), 6.57 (1H, br), 6.77-6.85 (4H, m), 8.09 (1H, dd, J = 4.8 Hz), 8.29 (1H, d, J = 4 Hz) ), 8.98 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 400(M+).Mass spectrum m / z: 400 (M & lt ; + & gt ; ).
Příklad 27Example 27
2-[1-(Hydroxymethyl)pentylamino]-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid (203 mg) byl připraven z 2-fluor-5-nitro-N-(1,3benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (200 mg) a 2-amino-1-hexanolu (221 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1) ve formě žlutých krystalů.2- [1- (Hydroxymethyl) pentylamino] -5-nitro-N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (203 mg) was prepared from 2-fluoro-5-nitro-N- (1,3-benzodioxole) 5-ylmethyl) benzamide (200 mg) and 2-amino-1-hexanol (221 mg) in a similar manner to Example 1 (1) as yellow crystals.
Teplota tání 112 - 115 °CMelting point 112-115 ° C
NMR (DMSO-de, δ); 0,85 (3H, t, J= 8 Hz), 1,20-1,40 (4H, m),NMR (DMSO-d 6, δ); 0.85 (3H, t, J = 8Hz), 1.20-1.40 (4H, m),
1,45 (1H, m), 1,65 (1H, m), 3,48 (2H, t, J= 6 Hz), 3,63 (1H, m), 4,274,44 (2H, m), 4,92 (1H, t, J= 6 Hz), 5,99 (2H, s), 6,81 (1H, d,J= 8 Hz), 6,86-6,91 (3H, m), 8,10 (1H, dd, J= 2, 10 Hz), 8,58 (1H, d, J= 2 Hz),1.45 (1H, m), 1.65 (1H, m), 3.48 (2H, t, J = 6Hz), 3.63 (1H, m), 4.274.44 (2H, m), 4.92 (1H, t, J = 6Hz), 5.99 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 8Hz), 6.86-6.91 (3H, m), 8.10 (1H, dd, J = 2, 10Hz), 8.58 (1H, d, J = 2Hz),
9,13 (1H, d,J= 8 Hz), 9,30 (1H, t,J= 5 Hz).9.13 (1H, d, J = 8Hz), 9.30 (1H, t, J = 5Hz).
Výroba 28Production 28
Kyselina 2-(cyklopropylamino)-5-nitrobenzoová (238 mg) byla získána z kyseliny 2-fluor-5-nitrobenzoové (275 mg) a cyklopropylaminu (255 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).2- (cyclopropylamino) -5-nitrobenzoic acid (238 mg) was obtained from 2-fluoro-5-nitrobenzoic acid (275 mg) and cyclopropylamine (255 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
NMR (DMSO-de, δ): 0,61 (2H, m), 0,90 (2H, m), 2,69 (1H, m),NMR (DMSO-d 6, δ): 0.61 (2H, m), 0.90 (2H, m), 2.69 (1H, m),
7,22 (1H, d, J = 9 Hz), 8,26 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 8,65 (1H, d, J = 2 Hz), 8,79 (1H, br).7.22 (1H, d, J = 9Hz), 8.26 (1H, dd, J = 2.9Hz), 8.65 (1H, d, J = 2Hz), 8.79 (1H, br).
Příklad 28Example 28
N-Benzyl-2-(cyklopropylamino)-5-nitrobenzamid (151 mg) bylN-Benzyl-2- (cyclopropylamino) -5-nitrobenzamide (151 mg) was added
získán z kyseliny 2-(cyklopropylamino)-5-nitrobenzoové (115 mg) a benzylaminu (0,073 ml) podobným způsobem jako ve výrobě 1.obtained from 2- (cyclopropylamino) -5-nitrobenzoic acid (115 mg) and benzylamine (0.073 ml) in a similar manner as in Production 1.
NMR (DMSO-de, δ): 0,54 (2H, m), 0,87 (2H, m), 2,62 (1H, m),NMR (DMSO-d 6, δ): 0.54 (2H, m), 0.87 (2H, m), 2.62 (1H, m),
4,46 (1H, d, J = 6 Hz), 7,18 (1H, d, J = 9 Hz), 7,22-7,40 (5H, m), 8,22 (1H, m), 8,64 (1H, d, J = 2 Hz), 9,06 (1H, br), 9,44 (1H, t, J = 6 Hz)4.46 (1H, d, J = 6Hz), 7.18 (1H, d, J = 9Hz), 7.22-7.40 (5H, m), 8.22 (1H, m), 8.64 (1H, d, J = 2Hz), 9.06 (1H, br), 9.44 (1H, t, J = 6Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 310 (M+-1).Mass spectrum m / z: 310 (M + -1).
Výroba 29Production 29
Kyselina 2-(2-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzoová (291 mg) byla získána z kyseliny 2-fluor-5-nitrobenzoové.(235 mg) a 2-aminocyklohexanolu (292 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).2- (2-hydroxycyclohexylamino) -5-nitrobenzoic acid (291 mg) was obtained from 2-fluoro-5-nitrobenzoic acid (235 mg) and 2-aminocyclohexanol (292 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
NMR (DMSO-de, δ): 1,15-1,45 (6H, m), 1,58-1,72 (2H, m), 1,882,08 (2H, m), 3,25-3,35 (3H, m), 4,95 (1H, m), 7,02 (1H, d, J = 9 Hz) ,NMR (DMSO-d 6, δ): 1.15-1.45 (6H, m), 1.58-1.72 (2H, m), 1.882.08 (2H, m), 3.25-3, 35 (3H, m), 4.95 (1H, m), 7.02 (1H, d, J = 9Hz),
8,11 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2 Hz), 8,98 (1H, d, J = 6 Hz).8.11 (1H, dd, J = 2.9 Hz), 8.64 (1H, d, J = 2 Hz), 8.98 (1H, d, J = 6 Hz).
Příklad 29Example 29
N-Benzyl-2-(2-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzamid (107 mg) byl získán z kyseliny 2-(2-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzoové (134 mg) a benzylaminu (0,068 ml) podobným způsobem jako ve výrobě 1.N-Benzyl-2- (2-hydroxycyclohexylamino) -5-nitrobenzamide (107 mg) was obtained from 2- (2-hydroxycyclohexylamino) -5-nitrobenzoic acid (134 mg) and benzylamine (0.068 ml) in a similar manner as in Production 1 .
NMR (DMSO-de, δ): 1,38-1,42 (4H, m), 1,55-1,7 (2H, m), 1,8-2,1 (2H, m), 3,3-3,4 (2H, m), 4,43 (2H, d, J = 6 Hz), 4,92 (1H, d, J = 6 Hz), 6,96 (1H, d, J = 9 Hz), 7,2-7,38 (5H, m), 8,09 (1H, dd, J = 2, 9 Hz),NMR (DMSO-d 6, δ): 1.38-1.42 (4H, m), 1.55-1.7 (2H, m), 1.8-2.1 (2H, m), 3, 3-3.4 (2H, m), 4.43 (2H, d, J = 6Hz), 4.92 (1H, d, J = 6Hz), 6.96 (1H, d, J = 9Hz) Hz), 7.2-7.38 (5H, m), 8.09 (1H, dd, J = 2.9 Hz),
8,62 (1H, d, J = 2 Hz), 9,28 (1H, d, J = 6 Hz), 9,39 (1H, t, J = 6 Hz)8.62 (1H, d, J = 2Hz), 9.28 (1H, d, J = 6Hz), 9.39 (1H, t, J = 6Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 368 (M+-1).Mass spectrum m / z: 368 (M + -1).
• · ·• · ·
- 58 Výroba 30(1)- 58 Production 30 (1)
K roztoku ethyl-2-amino-5-nitrobenzoátu (5,00 g), cyklopentanonu (9,00 g) a borohydridu sodného (4,05 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (100 ml) byla přidána za chlazení ledem kyselina sírová (6 ml). Směs byla míchána 9 hod při 0 °C a potom 15 hod při teplotě místnosti. Směs byla neutralizována vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt vodou a roztokem soli, sušen nad síranem hořečnatým a odpařen ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s eluci směsí hexanu a ethylacetátu (5:1). Získaný produkt byl rozetřen s hexanem za získání ethyl 2-cyklopentylamino-5-nitrobenzoátu jako žlutého prášku (5,94 g).To a solution of ethyl 2-amino-5-nitrobenzoate (5.00 g), cyclopentanone (9.00 g) and sodium borohydride (4.05 g) in anhydrous tetrahydrofuran (100 mL) was added sulfuric acid (6) under ice-cooling. ml). The mixture was stirred at 0 ° C for 9 hours and then at room temperature for 15 hours. The mixture was neutralized with aqueous saturated sodium bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with hexane / ethyl acetate (5: 1). The obtained product was triturated with hexane to give ethyl 2-cyclopentylamino-5-nitrobenzoate as a yellow powder (5.94 g).
NMR (CDCb, δ) : 1,41 (3H, t, J=7Hz), 1,58-1,90 (6H, m), 2,10 (2H, m), 3,96 (1H, m), 4,36 (2H, q, J=7Hz), 6,70 (1H, d; J=8Hz), 8,18 (1H, dd, J=4, 8Hz), 8,67 (1H, br), 8,87 (1H, d, J=4Hz)NMR (CDCl 3, δ): 1.41 (3H, t, J = 7Hz), 1.58-1.90 (6H, m), 2.10 (2H, m), 3.96 (1H, m) 4.36 (2H, q, J = 7Hz), 6.70 (1H, d; J = 8Hz), 8.18 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.67 (1H, br) , 8.87 (1H, d, J = 4Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 279 (M+).Mass spectrum m / z: 279 (M & lt ; + & gt ; ).
Výroba 30(2)Production 30 (2)
Kyselina 2-cyklopentylamino-5-nitrobenzoová (5,16 g) byla získána jako žlutý prášek z ethyl-2-cyklopentylamino-5-nitrobenzoátu (5,94 g) podobným způsobem jako v příkladu 23(2).2-Cyclopentylamino-5-nitrobenzoic acid (5.16 g) was obtained as a yellow powder from ethyl 2-cyclopentylamino-5-nitrobenzoate (5.94 g) in a similar manner to Example 23 (2).
NMR (DMSO-de, δ): 1,47 (2H, m), 1,58-1,78 (4H, br), 2,10 (2H br) 4,05 (1H, m) 6,93 (1H, d, J=8Hz), 8,18 (1H, dd, J=4, 8Hz), 8,65 (1H, d, J=4Hz), 8,83 (1H, br)NMR (DMSO-d 6, δ): 1.47 (2H, m), 1.58-1.78 (4H, br), 2.10 (2H br) 4.05 (1H, m) 6.93 ( 1H, d, J = 8Hz), 8.18 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.65 (1H, d, J = 4Hz), 8.83 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 249 (M+).Mass spectrum m / z: 249 (M & lt ; + & gt ; ).
Příklad 30Example 30
Ke směsi kyseliny 2-cyklopentylamino-5-nitrobenzoové (1,00 g), hydrochloridu 1 -[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimidu (1,15To a mixture of 2-cyclopentylamino-5-nitrobenzoic acid (1.00 g), 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (1.15 g)
£·£ ·
g), 1-hydroxybenztriazolu (810 mg) ve vodném dimethylformamidu (10 ml) byl přidán (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)amin (725 mg), a směs byla míchána 15 hod při teplotě místnosti. Směs byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva oddělena a promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem soli.g), 1-hydroxybenztriazole (810 mg) in aqueous dimethylformamide (10 ml) was added (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) amine (725 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The mixture was partitioned between ethyl acetate and water. Separate the organic layer and wash with saturated aqueous sodium bicarbonate, water and brine.
p Potom byla získaná směs sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí chloroformu a methanolu (50:1). Získaný produkt byl rozetřen s diisopropyletherem a rekrystalizován ze směsi hexanu a ethylacetátu za získání 2-cyklopentylamino-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-benzamidu jako žlutého prášku (1,51 g).The mixture was then dried over magnesium sulphate and evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with a mixture of chloroform and methanol (50: 1). The obtained product was triturated with diisopropyl ether and recrystallized from hexane-ethyl acetate to give 2-cyclopentylamino-5-nitro-N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) -benzamide as a yellow powder (1.51 g).
NMR (CDCb, δ): 1,58-1,86 (6H, m), 2,08 (2H, m), 3,90 (1H, m),NMR (CDCl 3, δ): 1.58-1.86 (6H, m), 2.08 (2H, m), 3.90 (1H, m),
4,50 (2H, d, J=7Hz), 5,98 (2H, s), 6,46 (1H, br), 6,68 (1H, d, J=8Hz),4.50 (2H, d, J = 7 Hz), 5.98 (2H, s), 6.46 (1H, br), 6.68 (1H, d, J = 8 Hz),
6,83 (3H, m), 8,15 (1H, dd, J=4, 8Hz), 8,29 (1H, d, J=4Hz), 8,86(1H, br)6.83 (3H, m), 8.15 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.29 (1H, d, J = 4Hz), 8.86 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 382(M+).MS m / z 382 (M & lt ; + & gt ; ).
**
Příklad 31Example 31
2-(Cyklopentylamino)-N-(4-fluorbenzyl)-5-nitrobenzamid (138 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(cyklopentylamino)-5-nitrobenzoové (100 mg) a 4-fluorbenzylaminu (60,0 mg) podobným způsobem jako v příkladu 30.2- (Cyclopentylamino) -N- (4-fluorobenzyl) -5-nitrobenzamide (138 mg) was obtained as a yellow powder from 2- (cyclopentylamino) -5-nitrobenzoic acid (100 mg) and 4-fluorobenzylamine (60.0 mg) ) in a similar manner to Example 30.
NMR (CDCb, δ): 1,59-1,85 (6H, m), 2,00-2,15 (2H, m), 3,89 (1H, m), 4,58 (2H, d, J= 7 Hz), 6,54 (1H, br), 6,68 (1H, d, J= 8 Hz), 7,06 (2H, m), 7,33 (2H, m), 8,15 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,30 (1H, d, J= 4 Hz),NMR (CDCl 3, δ): 1.59-1.85 (6H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 3.89 (1H, m), 4.58 (2H, d, J = 7Hz), 6.54 (1H, br), 6.68 (1H, d, J = 8Hz), 7.06 (2H, m), 7.33 (2H, m), 8.15 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.30 (1H, d, J = 4Hz),
8,85 (1H, br)8.85 (1 H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 356 (M+).Mass Spectrum m / z: 356 (M & lt ; + & gt ; ).
• ·• ·
- 60 í Příklad 32Example 60
2-(Cyklopentylamino)-N-(4-methylbenzyl)-5-nitrobenzamid [ (130 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(cyklopentylamino)-5-nitrobenzoové (100 mg) a 4-methylbenzylaminu (58,1 mg) podobným způsobem jako v příkladu 30.2- (Cyclopentylamino) -N- (4-methylbenzyl) -5-nitrobenzamide [(130 mg) was obtained as a yellow powder from 2- (cyclopentylamino) -5-nitrobenzoic acid (100 mg) and 4-methylbenzylamine (58.1 mg) in a similar manner to Example 30.
NMR (CDCI3, δ): 1,59-1,85 (6H, m), 2,03-2,15 (2H, m), 2,37 (3H, s), 3,90 (1H, m), 4,55 (2H, d, J= 7 Hz), 6,45 (1H, br), 6,67 (1H, d, J= 8 Hz), 7,18 (2H, d, J= 8 Hz), 7,25 (2H, d, J= 8 Hz), 8,13 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,27 (1H, d, J= 4 Hz), 8,87 (1H, br)NMR (CDCl 3 , δ): 1.59-1.85 (6H, m), 2.03-2.15 (2H, m), 2.37 (3H, s), 3.90 (1H, m) 4.55 (2H, d, J = 7Hz), 6.45 (1H, br), 6.67 (1H, d, J = 8Hz), 7.18 (2H, d, J = 8Hz) Hz), 7.25 (2H, d, J = 8Hz), 8.13 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.27 (1H, d, J = 4Hz), 8.87 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 352(M+).Mass spectrum m / z: 352 (M & lt ; + & gt ; ).
Příklad 33Example 33
2-(Cyklopentylamino)-N-(4-methoxybenzyl)-5-nitrobenzamid (138 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(cyklopentylamino)-5-nitrobenzoové (100 mg) a 4-methoxybenzylaminu (65,8 mg) podobným způsobem jako v příkladu 30.2- (Cyclopentylamino) -N- (4-methoxybenzyl) -5-nitrobenzamide (138 mg) was obtained as a yellow powder from 2- (cyclopentylamino) -5-nitrobenzoic acid (100 mg) and 4-methoxybenzylamine (65.8 mg) ) in a similar manner to Example 30.
NMR (CDCI3, δ): 1,59-1,85 (6H, m), 2,00-2,15 (2H, m), 3,82 (3H, s), 3,90 (1H, m), 4,52 (2H, d, J= 7 Hz), 6,41 (1H, br), 6,67 (1H, d, J= 8 Hz), 6,90 (2H, d, J= 8 Hz), 7,28 (2H, d, J= 8 Hz), 8,12 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,27 (1H, d, J= 4 Hz), 8,88 (1H, br)NMR (CDCl 3 , δ): 1.59-1.85 (6H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 3.82 (3H, s), 3.90 (1H, m) ), 4.52 (2H, d, J = 7Hz), 6.41 (1H, br), 6.67 (1H, d, J = 8Hz), 6.90 (2H, d, J = 8Hz) Hz), 7.28 (2H, d, J = 8Hz), 8.12 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.27 (1H, d, J = 4Hz), 8.88 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 368(M+).Mass Spectrum m / z: 368 (M & lt ; + & gt ; ).
Příklad 34Example 34
2-(Cyklopentylamino)-5-nitro-N-[4-(trifluoromethyl)-benzyljbenzamid (155 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(cyklopentylamino)-5-nitrobenzoové (100 mg) a 4-(trifluormethyl)-benzylaminu (84,0 mg) podobným způsobem jako v příkladu 30.2- (Cyclopentylamino) -5-nitro-N- [4- (trifluoromethyl) benzyl] benzamide (155 mg) was obtained as a yellow powder from 2- (cyclopentylamino) -5-nitrobenzoic acid (100 mg) and 4- (trifluoromethyl) -benzylamine (84.0 mg) in a similar manner to Example 30.
NMR (CDCI3, δ): 1,59-1,85 (6H, m), 2,02-2,14 (2H, m), 3,92 (1H, m), 4,65 (2H, d, J= 7 Hz), 6,68 (1H, d, J= 8 Hz), 6,69 (1H, br), 7,47 • · (2H, d, J= 8 Hz), 7,63 (2H, d, J= 8 Hz), 8,16 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,37 (1H, d, J= 4 Hz), 8,85 (1H, br)NMR (CDCl 3 , δ): 1.59-1.85 (6H, m), 2.02-2.14 (2H, m), 3.92 (1H, m), 4.65 (2H, d) J = 7 Hz), 6.68 (1H, d, J = 8Hz), 6.69 (1H, br), 7.47 (2H, d, J = 8Hz), 7.63 ( 2H, d, J = 8Hz), 8.16 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.37 (1H, d, J = 4Hz), 8.85 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 406(M+).Mass spectrum m / z: 406 (M & lt ; + & gt ; ).
Příklad 35Example 35
2-(Cyklopentylamino)-5-nitro-N-(4-nitrobenzyl)benzamid (132 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(cyklopentylamino)-5-nitrobenzoové (100 mg) a 4-nitrobenzylaminu (90,4 mg) podobným způsobem jako v příkladu 30.2- (Cyclopentylamino) -5-nitro-N- (4-nitrobenzyl) benzamide (132 mg) was obtained as a yellow powder from 2- (cyclopentylamino) -5-nitrobenzoic acid (100 mg) and 4-nitrobenzylamine (90.4 mg) in a similar manner to Example 30.
NMR (CDCI3, δ): 1,59-1,85 (6H, m), 2,03-2,15 (2H, m), 3,90 (1H, m), 4,72 (2H, d, J= 7 Hz), 6,69 (1H, d, J= 8 Hz), 6,90 (1H, br), 7,52 (2H, d, J= 8 Hz), 8,16 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,23 (2H, d, J= 8 Hz), 8,42 (1H, d, J= 4 Hz), 8,87 (1H, br)NMR (CDCl 3 , δ): 1.59-1.85 (6H, m), 2.03-2.15 (2H, m), 3.90 (1H, m), 4.72 (2H, d) J = 7 Hz), 6.69 (1H, d, J = 8Hz), 6.90 (1H, br), 7.52 (2H, d, J = 8Hz), 8.16 (1H, dd, J = 4.8 Hz), 8.23 (2H, d, J = 8 Hz), 8.42 (1H, d, J = 4 Hz), 8.87 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 385 (M+).Mass spectrum m / z: 385 (M & lt ; + & gt ; ).
Příklad 36Example 36
2-(Cyklopentylamino)-N-[4-(dimethylamino)benzyl]-5-nitro-benzamid (121 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(cyklopentylamino)-5-nitrobenzoové (100 mg) a hydročhloridu 4-(dimethylamino)benzylaminu (107 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 1.2- (Cyclopentylamino) -N- [4- (dimethylamino) benzyl] -5-nitrobenzamide (121 mg) was obtained as a yellow powder from 2- (cyclopentylamino) -5-nitrobenzoic acid (100 mg) and 4- hydrochloride (dimethylamino) benzylamine (107 mg) in a similar manner as in Production 1.
NMR (CDCI3, δ): 1,59-1,85 (6H, m), 2,03-2,15 (2H, m), 2,96 (6H, s), 3,91 (1H, m), 4,47 (2H, d, J= 7 Hz), 6,32 (1H, br), 6,66 (1H, d, J= 8 Hz), 6,73 (2H, d, J= 8 Hz), 7,23 (2H, d, J= 8 Hz), 8,13 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,27 (1H, d, J= 4 Hz), 8,87 (1H, br)NMR (CDCl 3, δ): 1.59-1.85 (6H, m), 2.03-2.15 (2H, m), 2.96 (6H, s), 3.91 (1H, m) 4.47 (2H, d, J = 7Hz), 6.32 (1H, br), 6.66 (1H, d, J = 8Hz), 6.73 (2H, d, J = 8Hz) 7.23 (2H, d, J = 8Hz), 8.13 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.27 (1H, d, J = 4Hz), 8.87 ( 1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 383(M+).Mass spectrum m / z: 383 (M + ).
- 62 • 9- 62 • 9
Příklad 37Example 37
N-(4-Sulfamoylbenzyl)-2-(cyklopentylamino)-5-nitrobenzamid (162 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(cyklopentylamino)5-nitrobenzoové (100 mg) a hydrochloridu 4-sulfamoylbenzylaminu (107 mg) podobným způsobem jako ve výroběl.N- (4-Sulfamoylbenzyl) -2- (cyclopentylamino) -5-nitrobenzamide (162 mg) was obtained as a yellow powder from 2- (cyclopentylamino) 5-nitrobenzoic acid (100 mg) and 4-sulfamoylbenzylamine hydrochloride (107 mg) similar to in a way like a factory.
NMR (DMSO-de, δ): 1,38-1,52 (2H, m), 1,56-1,74 (4H, m), 1,962,10 (2H, m), 3,96 (1H, m), 4,50 (2H, d, J= 7 Hz), 6,86 (1H, d, J= 8NMR (DMSO-d 6, δ): 1.38-1.52 (2H, m), 1.56-1.74 (4H, m), 1.962.10 (2H, m), 3.96 (1H, m), 4.50 (2H, d, J = 7Hz), 6.86 (1H, d, J = 8)
Hz), 7,33 (2H, s), 7,50 (2H, d, J= 8 Hz), 7,78 (2H, d, J= 8 Hz), 8,15 (1H, d, J= 8 Hz), 8,67 (1H, d, J= 4 Hz), 9,16.(1H, d, J= 8 Hz), 9,50 (1H, br)Hz), 7.33 (2H, s), 7.50 (2H, d, J = 8Hz), 7.78 (2H, d, J = 8Hz), 8.15 (1H, d, J = 8 Hz), 8.67 (1H, d, J = 4Hz), 9.16 (1H, d, J = 8Hz), 9.50 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 417(M+).Mass Spectrum m / z: 417 (M & lt ; + & gt ; ).
Příklad 38Example 38
N-(4-Bromobenzyl)-2-(cyklopěntylamino)-5-nitrobenzamid (160 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(cyklopentylamino)-5-nitrobenzoové (100 mg) a 4-brombenzylaminu (107 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 1.N- (4-Bromobenzyl) -2- (cyclopenthylamino) -5-nitrobenzamide (160 mg) was obtained as a yellow powder from 2- (cyclopentylamino) -5-nitrobenzoic acid (100 mg) and 4-bromobenzylamine (107 mg) similar to as in production.
NMR (CDCls, δ): 1,59-1,85 (6H, m), 2,03-2,15 (2H, m), 3,92 (1H, m), 4,56 (2H, d, J= 7 Hz), 6,61 (1H, br), 6,68 (1H, d, J= 8 Hz), 7,23 (2H, d, J= 8 Hz), 7,48 (2H, d, J= 8 Hz), 8,15 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,32 (1H, d, J= 4 Hz), 8,86 (1H, br)NMR (CDCl 3, δ): 1.59-1.85 (6H, m), 2.03-2.15 (2H, m), 3.92 (1H, m), 4.56 (2H, d, J = 7Hz), 6.61 (1H, br), 6.68 (1H, d, J = 8Hz), 7.23 (2H, d, J = 8Hz), 7.48 (2H, d) J = 8 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.32 (1H, d, J = 4Hz), 8.86 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 418(M+).Mass Spectrum m / z: 418 (M & lt ; + & gt ; ).
Příklad 39Example 39
2-(Cyklopentylamino)-N-furfuryl-5-nitrobenzamid (120 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(cyklopentylamino)-5-nitrobenzoové (100 mg) a furfurylaminu (46,6 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 1.2- (Cyclopentylamino) -N-furfuryl-5-nitrobenzamide (120 mg) was obtained as a yellow powder from 2- (cyclopentylamino) -5-nitrobenzoic acid (100 mg) and furfurylamine (46.6 mg) in a similar manner as in the production 1.
NMR (CDCls, δ): 1,58-1,90 (6H, br), 2,03-2,18 (2H, br), 3,91 • ·NMR (CDCl 3, δ): 1.58-1.90 (6H, br), 2.03-2.18 (2H, br), 3.91 • ·
- 63 κ ř- 63 et al
| (1 Η, m), 4,61 (2Η, d, J= 7 Hz), 6,33 (2H, m), 6,51 (1H, br), 6,69 (1H, f d, J= 8 Hz), 7,40 (1H, s), 8,12 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,32 (1H, d, J= 4| (1 Η, m), 4.61 (2H, d, J = 7 Hz), 6.33 (2H, m), 6.51 (1H, br), 6.69 (1H, fd, J = 8) Hz), 7.40 (1H, s), 8.12 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.32 (1H, d, J = 4Hz)
I Hz), 8,82 (1H, br) p Hmotnostní spektrum m/z: 328(M+)·1 Hz), 8.82 (1H, br) p Mass spectrum m / z: 328 (M & lt ; + & gt ; ).
LL
Příklad 40Example 40
2-(Cyklopentylamino)-5-nitro-N-(2-thienylmethyl)benzamid (130 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-cyklopentylamino-5-nitrobenzoové (100 mg) a 2-thiofenmethylaminu (54,3 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 1.2- (Cyclopentylamino) -5-nitro-N- (2-thienylmethyl) benzamide (130 mg) was obtained as a yellow powder from 2-cyclopentylamino-5-nitrobenzoic acid (100 mg) and 2-thiophenomethylamine (54.3 mg) in a similar way as in production.
NMR (CDCb, δ): 1,59-1,85 (6H, m), 2,01-2,17 (2H, m), 3,90 (1H, m), 4,77 (2H, d, J= 7 Hz), 6,55 (1H, br), 6,68 (1H, d, J= 8 Hz), 6,98 (1H, m), 7,05 (1H, br), 7,28 (1H, m), 8,15 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,30 (1H, d, J= 4 Hz), 8,81 (1H, br)NMR (CDCl 3, δ): 1.59-1.85 (6H, m), 2.01-2.17 (2H, m), 3.90 (1H, m), 4.77 (2H, d, J = 7Hz), 6.55 (1H, br), 6.68 (1H, d, J = 8Hz), 6.98 (1H, m), 7.05 (1H, br), 7.28 (1H, m), 8.15 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.30 (1H, d, J = 4Hz), 8.81 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 344(M+).Mass Spectrum m / z: 344 (M & lt ; + & gt ; ).
Příklad 41Example 41
2-(Cyklopentylamino)-5-nitro-N-fenethylbenzamid (141 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(cyklopentylamino)-5nitrobenzoové (100 mg) a fenethylaminu (58,1 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 1.2- (Cyclopentylamino) -5-nitro-N-phenethylbenzamide (141 mg) was obtained as a yellow powder from 2- (cyclopentylamino) -5-nitrobenzoic acid (100 mg) and phenethylamine (58.1 mg) in a similar manner as in Production 1.
NMR (CDCb, δ): 1,59-1,85 (6H, m), 2,00-2,15 (2H, m), 2,94 (2H, t, J= 7 Hz), 3,68 (2H, m), 3,89 (1H, m), 6,24 (1H, br), 6,65 (1H, d, J= 8 Hz), 7,28 (3H, m), 7,35 (2H, m), 8,13 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,19 (1H, d, J= 4 Hz), 8,75 (1H, br)NMR (CDCl 3, δ): 1.59-1.85 (6H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.94 (2H, t, J = 7 Hz), 3.68 (2H, m), 3.89 (1H, m), 6.24 (1H, br), 6.65 (1H, d, J = 8Hz), 7.28 (3H, m), 7.35 (2H, m), 8.13 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.19 (1H, d, J = 4Hz), 8.75 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 352(M+).Mass spectrum m / z: 352 (M & lt ; + & gt ; ).
• ·• ·
- 64 • · ·'·- 64 • · · · ·
Příklad 42Example 42
2-(Cyklopentylamino)-5-nitro-N-(3-fenylpropyl)benzamid (120 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(cyklopentylamino)-5-nitrobenzoové (100 mg) a 3-fenylpropylaminu (64,8 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 1.2- (Cyclopentylamino) -5-nitro-N- (3-phenylpropyl) benzamide (120 mg) was obtained as a yellow powder from 2- (cyclopentylamino) -5-nitrobenzoic acid (100 mg) and 3-phenylpropylamine (64.8 mg) in a similar way as in production.
NMR (CDCb, δ): 1,59-1,85 (6H, m), 1,94-2,15 (4H, m), 2,74 (2H, t, J= 7 Hz), 3,47 (2H, m), 3,89 (1H, m), 6,13 (1H, br), 6,68 (1H, d, J= 8 Hz), 7,17-7,33 (5H, m), 8,13 (2H, m), 8,83 (1H, br)NMR (CDCl 3, δ): 1.59-1.85 (6H, m), 1.94-2.15 (4H, m), 2.74 (2H, t, J = 7 Hz), 3.47 (2H, m), 3.89 (1H, m), 6.13 (1H, br), 6.68 (1H, d, J = 8Hz), 7.17-7.33 (5H, m) 8.13 (2H, m); 8.83 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 366(M+)·Mass Spectrum m / z: 366 (M & lt ; + & gt ; ) ·
Příklad 43Example 43
N-[(2-Benzimidazolyl)methyl]-2-(cyklopentylamino)-5-nitro-benzamid (132 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(cyklopentylamino)-5-nitrobenzoové (100 mg) a hydrátu hydrochloridu 2-(aminomethyl)benzimidazolu (106 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 1.N - [(2-Benzimidazolyl) methyl] -2- (cyclopentylamino) -5-nitrobenzamide (132 mg) was obtained as a yellow powder from 2- (cyclopentylamino) -5-nitrobenzoic acid (100 mg) and hydrochloride hydrate 2 - (aminomethyl) benzimidazole (106 mg) in a similar manner as in Production 1.
NMR (DMSO-de, δ): 1,40-1,54 (2H, br), 1,54-1,75 (4H, br), 1,952,13 (2H, br), 3,96 (1H, br), 4,66 (2H, d, J= 7 Hz), 6,89 (1H, d, J= 8 Hz), 7,14 (2H, br), 7,45 (1H, br), 7,53 (1H, br), 8,14 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,73 (1H, d, J= 4 Hz), 9,14 (1H, br), 9,53 (1H, br), 12,32 (1H, br)NMR (DMSO-d 6, δ): 1.40-1.54 (2H, br), 1.54-1.75 (4H, br), 1,952.13 (2H, br), 3.96 (1H, br), 4.66 (2H, d, J = 7Hz), 6.89 (1H, d, J = 8Hz), 7.14 (2H, br), 7.45 (1H, br), 7 53 (1H, br), 8.14 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.73 (1H, d, J = 4Hz), 9.14 (1H, br), 9.53 (1 H, br), 12.32 (1 H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 378(M+)·Mass Spectrum m / z: 378 (M & lt ; + & gt ; ) ·
Příklad 44Example 44
2-(Cyklopentylamino)-N-(4-hydroxy-3-methoxybenzýl)-5-nitrobenzamid (143 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(cyklopentylamino)-5-nitrobenzoové (100 mg) a hydrochloridu 4-hydroxy-3-methoxybenzylaminu (90,9 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 1.2- (Cyclopentylamino) -N- (4-hydroxy-3-methoxybenzyl) -5-nitrobenzamide (143 mg) was obtained as a yellow powder from 2- (cyclopentylamino) -5-nitrobenzoic acid (100 mg) and 4-hydroxy hydrochloride -3-methoxybenzylamine (90.9 mg) in a similar manner as in Production 1.
NMR (DMSO-de, δ): 1,39-1,53 (2H, m), 1,55-1,75 (4H, m), 1,98to ·NMR (DMSO-d 6, δ): 1.39-1.53 (2H, m), 1.55-1.75 (4H, m), 1.98to ·
- 65 2,10 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,96 (1H, m), 4,35 (2H, d, J= 7 Hz), 6,72 (2H, s), 6,85 (2H, m), 8,13 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,59 (1H, d, J= 4 Hz),-65 2.10 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.96 (1H, m), 4.35 (2H, d, J = 7Hz), 6.72 (2H, s) ), 6.85 (2H, m), 8.13 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.59 (1H, d, J = 4Hz),
8,88 (1H, s), 9,12 (1H, d, J= 8 Hz), 9,28 (1H, br)8.88 (1H, s), 9.12 (1H, d, J = 8Hz), 9.28 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 384(M+)·Mass Spectrum m / z: 384 (M & lt ; + & gt ; ) ·
Příklad 45Example 45
2-(Cyklopentylamino)-N-(3,4-dihydroxybenzyl)-5-nitrobenzamid (109 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(cyklopentylamino)-5-nitrobenzoové (100 mg) a hydrobromidu 3,4-díhydroxybenzylaminu (106 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 1.2- (Cyclopentylamino) -N- (3,4-dihydroxybenzyl) -5-nitrobenzamide (109 mg) was obtained as a yellow powder from 2- (cyclopentylamino) -5-nitrobenzoic acid (100 mg) and 3,4-dihydroxybenzylamine hydrobromide (106 mg) in a similar manner as in Production 1.
NMR (DMSO-de, δ): 1,38-1,52 (2H, m), 1,54-1,75 (4H, m), 1,972,10 (2H, m), 3,98 (1H, m), 4,28 (2H, br), 6,57 (1H, m), 6,68 (2H, m),NMR (DMSO-d 6, δ): 1.38-1.52 (2H, m), 1.54-1.75 (4H, m), 1.972.10 (2H, m), 3.98 (1H, m, m), 4.28 (2H, br), 6.57 (1H, m), 6.68 (2H, m),
6,87 (1H, d, J= 8 Hz), 8,12 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,59 (1H, d, J= 4 Hz), 8,80 (2H, br), 9,20 (1H, d, J= 8 Hz), 9,27 (1H, br).6.87 (1H, d, J = 8Hz), 8.12 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.59 (1H, d, J = 4Hz), 8.80 (2H, br), 9.20 (1H, d, J = 8Hz), 9.27 (1H, br).
Příklad 46Example 46
2-(Cyklopentylamino)-N-(3,4-difluorbenzyl)-5-nitrobenzamid (130 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(cyklopentylamino)-5-nitrobenzoové (100 mg) a 3,4-difluorbenzylaminu (68,6 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 1.2- (Cyclopentylamino) -N- (3,4-difluorobenzyl) -5-nitrobenzamide (130 mg) was obtained as a yellow powder from 2- (cyclopentylamino) -5-nitrobenzoic acid (100 mg) and 3,4-difluorobenzylamine ( 68,6 mg) in a similar way as in the production 1.
NMR (CDCb, δ): 1,58-1,87 (6H, m), 2,03-2,14 (2H, m), 3,90 (1H, m), 4,55 (2H, d, J= 7 Hz), 6,68 (1H, br), 6,69 (1H, d, J= 8 Hz), 7,047,22 (3H, m), 8,16 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,37 (1H, d, J= 4 Hz), 8,88 (1H, br)NMR (CDCl 3, δ): 1.58-1.87 (6H, m), 2.03-2.14 (2H, m), 3.90 (1H, m), 4.55 (2H, d, J = 7Hz), 6.68 (1H, br), 6.69 (1H, d, J = 8Hz), 7,047.22 (3H, m), 8.16 (1H, dd, J = 4, 8 Hz), 8.37 (1H, d, J = 4Hz), 8.88 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 374 (M+).Mass Spectrum m / z: 374 (M & lt ; + & gt ; ).
fc *·.fc * ·.
r, £ ; r, £ ;
Výroba 47(1)Manufacturing 47 (1)
Ethyl-5-nitro-2-(tetrahydro-2H-thiopyran-4-ylamino)benzoátEthyl 5-nitro-2- (tetrahydro-2H-thiopyran-4-ylamino) benzoate
(315 mg) byl získán jako žlutý prášek z ethyl-2-amino-5-nitrobenzoátu (300 mg) a tetrahydro-2H-thiopyran-4-onu (746 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 30(1).(315 mg) was obtained as a yellow powder from ethyl 2-amino-5-nitrobenzoate (300 mg) and tetrahydro-2H-thiopyran-4-one (746 mg) in a similar manner as in Production 30 (1).
NMR (CDCI3, δ): 1,44 (3H, t, J= 7 Hz), 1,75-1,89 (2H, m), 2,282,38 (2H, m), 2,70-2,84 (4H, m), 3,49-3,61 (1H, m), 4,38 (2H, q, J= 7 Hz), 6,66 (1H, d, J= 8 Hz), 8,19 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,78 (1H, br),NMR (CDCl 3 , δ): 1.44 (3H, t, J = 7Hz), 1.75-1.89 (2H, m), 2.282.38 (2H, m), 2.70-2, 84 (4H, m), 3.49-3.61 (1H, m), 4.38 (2H, q, J = 7Hz), 6.66 (1H, d, J = 8Hz), 19 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.78 (1H, br),
8,87 (1H, d, J= 4 Hz)8.87 (1H, d, J = 4Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 309(M+).Mass spectrum m / z: 309 (M & lt ; + & gt ; ).
Výroba 47(2)Manufacturing 47 (2)
Kyselina 5-nitro-2-(tetrahydro-2H-thiopyran-4-ýlamino)benzoová (280 mg) byla získána jako žlutý prášek z ethyl-5-nitro-2-(tetrahydro-2H-thiopyran-4-ylamino)benzoátu (310 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 30(2).5-Nitro-2- (tetrahydro-2H-thiopyran-4-ylamino) benzoic acid (280 mg) was obtained as a yellow powder from ethyl 5-nitro-2- (tetrahydro-2H-thiopyran-4-ylamino) benzoate ( 310 mg) in a similar manner as in Production 30 (2).
NMR (DMSO-d6, δ): 1,55-1,70 (2H, m), 2,17-2,28 (2H, br), 2,622,85 (4H, m), 3,66-3,82 (1H, br), 6,98 (1H, d, J= 8 Hz), 8,17 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,66 (1H, d, J= 4 Hz), 8,85 (1H, d, J= 8 Hz)NMR (DMSO-d 6 , δ): 1.55-1.70 (2H, m), 2.17-2.28 (2H, br), 2,622.85 (4H, m), 3.66-3 82 (1H, br), 6.98 (1H, d, J = 8Hz), 8.17 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.66 (1H, d, J = 4Hz) ), 8.85 (1H, d, J = 8Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 281 (M+).Mass spectrum m / z: 281 (M & lt ; + & gt ; ).
Příklad 47(1)Example 47 (1)
5-Nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-2-(tetrahydro-2H-thiopyran-4-ylamino)benzamid (170 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 5-nitro-2-(tetrahydro-2H-thiopyran-4-ylamino)benzoové (150 mg) a (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)aminu (96,4 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 1.5-Nitro-N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) -2- (tetrahydro-2H-thiopyran-4-ylamino) benzamide (170 mg) was obtained as a yellow powder from 5-nitro-2- ( tetrahydro-2H-thiopyran-4-ylamino) benzoic acid (150 mg) and (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) amine (96.4 mg) in a similar manner as in Production 1.
NMR (CDCb, δ): 1,75-1,90 (2H, m), 2,27-2,36 (2H, m), 2,70-2,82 (4H, m), 3,51 (1H, m), 4,50 (2H, d, J= 7 Hz), 5,97 (2H, s), 6,47 (1H, br), 6,64 (1H, d, J= 8 Hz), 6,78-6,85 (3H, m), 8,15 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,31 (1H, d, J= 4 Hz), 9,02 (1H, br)NMR (CDCl 3, δ): 1.75-1.90 (2H, m), 2.27-2.36 (2H, m), 2.70-2.82 (4H, m), 3.51 ( 1H, m), 4.50 (2H, d, J = 7Hz), 5.97 (2H, s), 6.47 (1H, br), 6.64 (1H, d, J = 8Hz) 6.78-6.85 (3H, m), 8.15 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.31 (1H, d, J = 4Hz), 9.02 (1H, (br)
Hmotnostní spektrum m/z: 414(M+).Mass spectrum m / z: 414 (M + ).
Příklad 47(2)Example 47 (2)
K roztoku 5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-2-(tetrahydro-2H-thiopyran-4-ylamino)benzamidu (50,0 mg) v bezvodém dichlormethanu (1 ml) byla přidána kyselina m-chlorperbenzoová (41,5 mg), a směs byla míchána 4 hod při teplotě místnosti. Do směsi byly přidány nasycený vodný roztok thiosíranu sodného a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Získané sraženiny byly odděleny filtrací a promyty vodou, methanolem a ethylacetátem za získání 2-(1,1-dioxotetrahydro-2H-thiopyran-4-ylamino)-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu jako žlutého prášku (40,0 mg).To a solution of 5-nitro-N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) -2- (tetrahydro-2H-thiopyran-4-ylamino) benzamide (50.0 mg) in anhydrous dichloromethane (1 mL) was added acid m-chloroperbenzoic acid (41.5 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Saturated aqueous sodium thiosulfate solution and aqueous sodium bicarbonate solution were added to the mixture. The resulting precipitates were collected by filtration and washed with water, methanol and ethyl acetate to give 2- (1,1-dioxotetrahydro-2H-thiopyran-4-ylamino) -5-nitro-N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide as a yellow powder (40.0 mg).
NMR (CDCb, δ): 1,88-2,10 (2H, br), 2,20-2,33 (2H, br), 3,043,19 (2H, br), 3,29-3,43 (2H, br), 3,98 (1H, br), 4,37 (2H, d, J= 7 Hz),NMR (CDCl 3, δ): 1.88-2.10 (2H, br), 2.20-2.33 (2H, br), 3,043.19 (2H, br), 3.29-3.43 ( 2H, br), 3.98 (1H, br), 4.37 (2H, d, J = 7Hz),
5,98 (2H, s), 6,79-6,98 (4H, m), 8,17 <1H, m), 8,63 (1H, m), 9,18 (1H, br),9,37 (1H, br)5.98 (2H, s), 6.79-6.98 (4H, m), 8.17 (1H, m), 8.63 (1H, m), 9.18 (1H, br), 9 37 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 446(M+).Mass spectrum m / z: 446 (M + ).
Výroba 48(1)Production 48 (1)
Methyl-5-kyano-2-(cyklopentylamino)benzoát (2,31 g) byl získán jako žlutý prášek z methyl 5-kyano-2-aminobenzoátu (2,00 g) a cyklopentanonu (3,01 ml) podobným způsobem jako ve výrobě 30(1).Methyl 5-cyano-2- (cyclopentylamino) benzoate (2.31 g) was obtained as a yellow powder from methyl 5-cyano-2-aminobenzoate (2.00 g) and cyclopentanone (3.01 mL) in a similar manner as in production 30 (1).
NMR (CDCls, δ): 1,53-1,86 (6H, br), 2,00-2,14 (2H, br), 3,87 (3H, s), 3,90 (1H, br), 6,71 (1H, d, J= 8 Hz), 7,49 (1H, dd, J= 4, 8 Hz),NMR (CDCl 3, δ): 1.53-1.86 (6H, br), 2.00-2.14 (2H, br), 3.87 (3H, s), 3.90 (1H, br) 6.71 (1H, d, J = 8Hz), 7.49 (1H, dd, J = 4.8Hz),
8,19 (1H, d, J= 4 Hz), 8,34 (1H, br).8.19 (1H, d, J = 4Hz); 8.34 (1H, br).
Výroba 48(2)Manufacturing 48 (2)
Směs methyl-5-kyano-2-(cyklopentylamino)benzoátu (2,30 g), methanolu (100 ml) a 1N roztoku hydroxidu sodného (20 ml) bylaA mixture of methyl 5-cyano-2- (cyclopentylamino) benzoate (2.30 g), methanol (100 mL) and 1N sodium hydroxide solution (20 mL) was added.
- 68 zahřívána 2 hod za varu pod zpětným chladičem. Reakční směs byla okyselena 1N kyselinou chlorovodíkovou na pH 4 a organické rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením. Vodná vrstva byla zředěna vodou a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Získaná směs byla odpařena ve vakuu za získání kyseliny 5-kyano-2-(cyklo-pentylamino)benzoové (2,15 g) jako bleděžlutého prášku.- 68 are heated under reflux for 2 hours. The reaction mixture was acidified to pH 4 with 1N hydrochloric acid and the organic solvent was removed by evaporation. The aqueous layer was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine and dried over magnesium sulfate. The resulting mixture was evaporated in vacuo to give 5-cyano-2- (cyclopentylamino) benzoic acid (2.15 g) as a pale yellow powder.
NMR (DMSO-d6, δ): 1,43 (2H, m), 1,64 (4H, m), 2,03 (2H, m), 3,96 (1H, m), 6,89 (1H, d, J= 8 Hz), 7,68 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,09 (1H, d, J= 4 Hz), 8,51 (1H, d, J= 8 Hz)NMR (DMSO-d 6 , δ): 1.43 (2H, m), 1.64 (4H, m), 2.03 (2H, m), 3.96 (1H, m), 6.89 ( 1H, d, J = 8Hz), 7.68 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.09 (1H, d, J = 4Hz), 8.51 (1H, d, J = 8 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 229(M+).Mass spectrum m / z: 229 (M & lt ; + & gt ; ).
Výroba 48(3)Manufacturing 48 (3)
K roztoku kyseliny 5-kyano-2-(cyklopentylamino)benzoové (40,0 mg) v bezvodém tetrahydrofuranu (2 ml) byl přidán 1,5 M hexanový roztok diisobutylaluminiumhydridu (0,34 ml) za chlazení směsí suchý led/aceton, a směs byla míchána 1 hod při -78 °C a potom 4 hod při teplotě místnosti. Reakce byla ukončena přidáním methanolu a vodného nasyceného roztoku chloridu amonného. Po míchání při pokojové teplotě půl hodiny byla směs rozdělena mezi 5% kyselinu sírovou a chloroform. Oddělená organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn preparativní chromatografií na silikagelu s eluentem 10% methanol v chloroformu za získání kyseliny 2-(cyklopentylamino)-5-formylbenzoové (25,0 mg) jako bleděoranžového prášku.To a solution of 5-cyano-2- (cyclopentylamino) benzoic acid (40.0 mg) in anhydrous tetrahydrofuran (2 mL) was added a 1.5 M hexane solution of diisobutylaluminum hydride (0.34 mL) under cooling with dry ice / acetone, and the mixture was stirred for 1 hour at -78 ° C and then for 4 hours at room temperature. The reaction was quenched by addition of methanol and aqueous saturated ammonium chloride solution. After stirring at room temperature for half an hour, the mixture was partitioned between 5% sulfuric acid and chloroform. The separated organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was purified by preparative silica gel chromatography eluting with 10% methanol in chloroform to afford 2- (cyclopentylamino) -5-formylbenzoic acid (25.0 mg) as a pale orange powder.
NMR (CDCI3i δ): 1,55-1,88 (6H, m), 2,06-2,18 (2H, m), 3,97 (1H, m), 6,81 (1H, d, J= 8 Hz), 7,92 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,41 (1H, br), 8,48 (1H, d, J= 4 Hz), 9,73 (1H, s).NMR (CDCl 3i δ): 1.55-1.88 (6H, m), 2.06-2.18 (2H, m), 3.97 (1H, m), 6.81 (1H, d, J = 8Hz), 7.92 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.41 (1H, br), 8.48 (1H, d, J = 4Hz), 9.73 (1H , s).
Příklad 48Example 48
2-(Cyklopentylamino)-5-formyl-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid (489 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(cyklopentylamino)-5-formylbenzoové (1,00 g) a (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)aminu (778 mg) podobným způsobem jako v příkladu 30.2- (Cyclopentylamino) -5-formyl-N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (489 mg) was obtained as a yellow powder from 2- (cyclopentylamino) -5-formylbenzoic acid (1.00 g) and (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) amine (778 mg) in a similar manner to Example 30.
NMR (CDCI3, δ): 1,55-1,87 (6H, br), 2,02-2,15 (2H, br), 3,88 (1H, br), 4,48 (2H, d, J= 7 Hz), 5,95 (2H, s), 6,44 (1H, br), 6,75 (1H, d, J= 8 Hz), 6,77-6,84 (3H, m), 7,74 (1H, d, J= 8 Hz), 7,87 (1H, s), 8,70 (1H, br), 9,67 (1H, s)NMR (CDCl 3 , δ): 1.55-1.87 (6H, br), 2.02-2.15 (2H, br), 3.88 (1H, br), 4.48 (2H, d) J = 7 Hz), 5.95 (2H, s), 6.44 (1H, br), 6.75 (1H, d, J = 8Hz), 6.77-6.84 (3H, m) 7.74 (1H, d, J = 8Hz), 7.87 (1H, s), 8.70 (1H, br), 9.67 (1H, s)
Hmotnostní spektrum m/z: 367(M+)·Mass Spectrum m / z: 367 (M & lt ; + & gt ; ) ·
Výroba 49Production 49
5-Kyano-2-fluor-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid (534 mg) byl získán z kyseliny 5-kyano-2-fluorobenzoové (300 mg) a (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)aminu (0,26 ml) podobným způsobem jako ve výrobě 1.5-Cyano-2-fluoro-N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (534 mg) was obtained from 5-cyano-2-fluorobenzoic acid (300 mg) and (1,3-benzodioxol-5). -ylmethyl) amine (0.26 ml) in a similar manner as in Production 1.
NMR (DMSO-de, δ): 4,37 (2H, d, J = 6 Hz), 6,00 (2H, s), 6,806,93 (3H, m), 7,56 (1H, t, J = 9 Hz), 8,04 (1H, m), 8,13 (1H, dd, J = 2, 6 Hz), 9,03 (1H, t, J = 6 Hz)NMR (DMSO-d 6, δ): 4.37 (2H, d, J = 6Hz), 6.00 (2H, s), 6.806.93 (3H, m), 7.56 (1H, t, J) = 9 Hz), 8.04 (1H, m), 8.13 (1H, dd, J = 2.6 Hz), 9.03 (1H, t, J = 6 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 297 (M+-1).Mass spectrum m / z: 297 (M + -1).
Příklad 49(1) (R)-5-Kyano-2-(2-hydroxy-1 -methylethylamino)-N-(1,3-benzo-dioxol-5-ylmethyl)benzamid (145 mg) byl získán z 5-kyano-2-fluor-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (150 mg) a (R)-2-amino-1-propanolu (0,12 ml) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).Example 49 (1) (R) -5-Cyano-2- (2-hydroxy-1-methylethylamino) -N- (1,3-benzo-dioxol-5-ylmethyl) benzamide (145 mg) was obtained from 5- cyano-2-fluoro-N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (150 mg) and (R) -2-amino-1-propanol (0.12 mL) in a similar manner to Example 1 (1). ).
NMR (DMSO-de, δ): 1,13 (3H, d, J = 7 Hz), 3,42 (2H, t, J = 5 Hz), 3,67 (1H, m), 4,32 (2H, d, J = 6 Hz), 4,92 (1H, t, J = 5 Hz), 5,98 (2H, s), 6,77-6,92 (4H, m), 7,60 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 8,04 (1H, d, J =NMR (DMSO-d 6, δ): 1.13 (3H, d, J = 7Hz), 3.42 (2H, t, J = 5Hz), 3.67 (1H, m), 4.32 ( 2H, d, J = 6Hz), 4.92 (1H, t, J = 5Hz), 5.98 (2H, s), 6.77-6.92 (4H, m), 7.60 ( 1H, dd, J = 2.9 Hz), 8.04 (1H, d, J =
- 70 I 2 Hz), 8,73 (1H, d, J = 8 Hz), 8,99 (1H, t, J = 6 Hz)- 70 L 2 Hz), 8.73 (1H, d, J = 8Hz), 8.99 (1H, t, J = 6Hz)
I Hmotnostní spektrum m/z: 352 (M+-1).Mass spectrum m / z: 352 (M + -1).
Š Příklad 49(2)Š Example 49 (2)
Ρ K roztoku (R)-5-kyano-2-(2-hydroxy-1-methylethylamino)-N-(1,3l -benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (76 mg) v ethanolu (6 ml) byl ( přidán 1N roztok hydroxidu sodného (0,65 ml), a směs byla zahřívána hod za varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Zbytek byl zředěn ethylacetátem a postupně promyt vodoú a roztokem soli. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s eluci směsí chloroformu a methanolu (9:1) za získání (R)-5-karbamoyl-2-(2-hydroxy-1 -methylethylamino)- N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (27 mg) jako pevné látky.Ρ To a solution of (R) -5-cyano-2- (2-hydroxy-1-methylethylamino) -N- (1,3,1-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (76 mg) in ethanol (6 mL) was added 1N sodium hydroxide solution (0.65 mL), and the mixture was heated under reflux for one hour The solvent was evaporated in vacuo, the residue was diluted with ethyl acetate and washed successively with water and brine The organic layer was dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with a 9: 1 mixture of chloroform and methanol to give (R) -5-carbamoyl-2- (2-hydroxy-1-methylethylamino) -N- (1,3-benzodioxole) 5-ylmethyl) benzamide (27 mg) as a solid.
NMR (DMSO-de, δ): 1,13 (3H, d, J = 7 Hz), 3,3-3,5 (2H, m),.3,62 (1H, m), 4,33 (2H, d, J = 5 Hz), 4,86 (1H, t, J = 5 Hz), 5,98 (2H, s), 6,73 (1H, d, J = 9 Hz), 6,77-6,90 (3H, m), 7,04 (1H, br), 7,58 (1H, br),NMR (DMSO-d 6, δ): 1.13 (3H, d, J = 7 Hz), 3.3-3.5 (2H, m), 3.62 (1H, m), 4.33 ( 2H, d, J = 5Hz), 4.86 (1H, t, J = 5Hz), 5.98 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 9Hz), 6.77 -6.90 (3H, m), 7.04 (1H, br), 7.58 (1H, br),
7,77 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2 Hz), 8,30 (1H, d, J = 8 Hz), 8,83 (1H, t, J = 5 Hz) i Hmotnostní spektrum m/z: 370 (M+-1).7.77 (1H, dd, J = 2.9Hz), 8.14 (1H, d, J = 2Hz), 8.30 (1H, d, J = 8Hz), 8.83 (1H, t, J = 5 Hz) Mass spectrum m / z: 370 (M + -1).
Příklad 50(1)Example 50 (1)
5-Kyano-2-(řrans-4-hydroxycyklohexylamino)-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid (142 mg) byl získán z 5-kyano-2-fluor-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (120 mg) a trans-4-aminocyklohexanolu (139 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).5-Cyano-2- (trans-4-hydroxycyclohexylamino) -N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (142 mg) was obtained from 5-cyano-2-fluoro-N- (1,3- benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (120 mg) and trans-4-aminocyclohexanol (139 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
NMR (DMSO-de, δ): 1,15-1,40 (4H, m), 1,75-1,86 (2H, m), 1,892,00 (2H, m), 3,35-3,53 (2H, m), 4,31 (2H, d, J = 6 Hz), 4,60 (1H, d, JNMR (DMSO-d 6, δ): 1.15-1.40 (4H, m), 1.75-1.86 (2H, m), 1.892.00 (2H, m), 3.35-3, 53 (2H, m), 4.31 (2H, d, J = 6Hz), 4.60 (1H, d, J)
= 4 Hz), 5,98 (2H, s), 6,79 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 6,83-6,92 (3H, m),= 4 Hz), 5.98 (2H, s), 6.79 (1H, dd, J = 2.8 Hz), 6.83-6.92 (3H, m),
7,59 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 8,05 (1H, d, J = 2 Hz), 8,65 (1H, d, J = 7 Hz), 9,01 (1H, t, J = 6 Hz)7.59 (1H, dd, J = 2.9 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2 Hz), 8.65 (1H, d, J = 7 Hz), 9.01 (1H, t, J = 6Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 392 (M+-1).Mass spectrum m / z: 392 (M + -1).
Příklad 50(2)Example 50 (2)
5-Karbamoyl-2-(írans-4-hydroxycyklohexylamino)-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid (51 mg) byl získán z 5-kyano-2-(řrans-4-hydroxycyklohexylamino)-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-benzamidu (71 mg) podobným způsobem jako v příkladu 49(2).5-Carbamoyl-2- (trans-4-hydroxycyclohexylamino) -N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (51 mg) was obtained from 5-cyano-2- (trans-4-hydroxycyclohexylamino) -N - (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) -benzamide (71 mg) in a similar manner to Example 49 (2).
NMR (DMSO-d6, δ): 1,13-1,40 (4H, m), 1,75-1,87 (2H, m) ,1,892,00 (2H, m), 3,3-3,53 (2H, m), 4,33 (2H, d, J = 6 Hz), 4,59 (1H, d, J = 4 Hz), 5,98 (2H, s), 6,74 (1H, d, J = 9 Hz), 6,77-6,90 (3H, m), 7,04 (1H, br), 7,58 (1H, br), 7,77 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 8,13 (1H, d, J = 2 Hz), 8,24 (1H, d, J = 8 Hz), 8,84 (1H, t, J = 6 Hz)NMR (DMSO-d 6 , δ): 1.13-1.40 (4H, m), 1.75-1.87 (2H, m), 1.892.00 (2H, m), 3.3-3 53 (2H, m), 4.33 (2H, d, J = 6Hz), 4.59 (1H, d, J = 4Hz), 5.98 (2H, s), 6.74 (1H δ d, J = 9 Hz), 6.77-6.90 (3H, m), 7.04 (1H, br), 7.58 (1H, br), 7.77 (1H, dd, J = 2.9 Hz), 8.13 (1H, d, J = 2Hz), 8.24 (1H, d, J = 8Hz), 8.84 (1H, t, J = 6Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 410 (M+-1). .Mass spectrum m / z: 410 (M + -1). .
Výroba 51Production 51
K roztoku kyseliny 2-fluor-5-nitrobenzoové (235 mg) v pyridinu (1,5 ml) byl přidán řrans-4-aminocyklohexanol (292 mg), a směs byla míchána 3 hod při 80 °C. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozpuštěn ve vodě a neutralizován 1N kyselinou chlorovodíkovou (1,9 ml). Získané sraženiny byly odděleny filtrací a postupně promyty vodou a methanolem za získání kyseliny 2-(řrans-4-hydroxy-cyklohexylamino)-5-nitrobenzoové (279 mg) jako pevné látky.To a solution of 2-fluoro-5-nitrobenzoic acid (235 mg) in pyridine (1.5 mL) was added trans -4-aminocyclohexanol (292 mg), and the mixture was stirred at 80 ° C for 3 hours. After evaporation of the solvent, the residue was dissolved in water and neutralized with 1N hydrochloric acid (1.9 ml). The resulting precipitates were collected by filtration and washed successively with water and methanol to give 2- (trans-4-hydroxy-cyclohexylamino) -5-nitrobenzoic acid (279 mg) as a solid.
NMR (DMSO-d6, δ) : 1,21-1,46 (4H, m), 1,7-1,90 (2H, m), 1,902,08 (2H, m), 3,3-3,65 (2H, m), 4,67 (1H, br), 6,98 (1H, d, J=8Hz) 8,14 (1H, dd, J=2, 8Hz), 8,66 (1H, d, J=2Hz), 8,74 (1H, d, J=7Hz).NMR (DMSO-d 6 , δ): 1.21-1.46 (4H, m), 1.7-1.90 (2H, m), 1.902.08 (2H, m), 3.3-3 65 (2H, m), 4.67 (1H, br), 6.98 (1H, d, J = 8Hz), 8.14 (1H, dd, J = 2.8Hz), 8.66 (1H, d, J = 2 Hz), 8.74 (1H, d, J = 7 Hz).
V;IN;
Příklad 51Example 51
K roztoku kyseliny 2-(řrans-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzoové (125 mg) v dimethylformamidu (2 ml) byly přidány 1-hydroxybenzotriazol (96,4 mg), benzylamin (0,063 ml) a hydrochlorid 1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimidu (137 mg). Směs byla míchána 3'hod při 20 °C. Získaná směs byla zředěna ethylacetátem a postupně promyta zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem soli. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným a odpařena ve vakuu. Získaný zbytek byl rozetřen s methanolem za získání N-benzyl-2-(řrans-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzamidu (150 mg) jako pevné látky.To a solution of 2- (trans-4-hydroxycyclohexylamino) -5-nitrobenzoic acid (125 mg) in dimethylformamide (2 mL) was added 1-hydroxybenzotriazole (96.4 mg), benzylamine (0.063 mL), and 1- [3- (3-) hydrochloride. (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide (137 mg). The mixture was stirred at 20 ° C for 3 hours. The resulting mixture was diluted with ethyl acetate and washed successively with dilute hydrochloric acid, aqueous sodium bicarbonate and brine. The organic layer was dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The obtained residue was triturated with methanol to give N-benzyl-2- (trans -4-hydroxycyclohexylamino) -5-nitrobenzamide (150 mg) as a solid.
Teplota tání: 233-234 °CM.p .: 233-234 ° C
NMR (DMSO-de, δ) : 1,17-1,46 (4H, m), 1,72-1,87 (2H, m),NMR (DMSO-d 6, δ): 1.17-1.46 (4H, m), 1.72-1.87 (2H, m),
1,92-2,04 (2H, m), 3,4-3,6 (2H, m), 4,42 (2H, d, J=7Hz), 4,62 (1H, d, J=6Hz), 6,90 (1H, d, J=8Hz), 7,22-7,39 (5H, m), 8,13 (1H, dd, J=2, 8Hz), 8,63(1H, d, J=2Hz), 9,10 (1H, d, J=7Hz), 9,41 (1H, t, J=6Hz).1.92-2.04 (2H, m), 3.4-3.6 (2H, m), 4.42 (2H, d, J = 7Hz), 4.62 (1H, d, J = 6Hz) ), 6.90 (1H, d, J = 8 Hz), 7.22-7.39 (5H, m), 8.13 (1H, dd, J = 2.8 Hz), 8.63 (1H, d) J = 2Hz), 9.10 (1H, d, J = 7Hz), 9.41 (1H, t, J = 6Hz).
Příklad 52(1)Example 52 (1)
2-(řrans-4-Hydroxycyklohexylamino)-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid (173 mg) byl získán jako pevná látka z kyseliny 2-(írans-4-hydroxycyk!ohexylamino)-5-nitrobenzoové (125 mg) a (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)aminu (0,072 ml) podobným způsobem jako ve výrobě 1.2- (trans -4-Hydroxycyclohexylamino) -5-nitro-N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (173 mg) was obtained as a solid from 2- (trans -4-hydroxycyclohexylamino) acid -5-nitrobenzoic acid (125 mg) and (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) amine (0.072 mL) in a similar manner as in Production 1.
Teplota tání: 205 - 206 °CMp .: 205-206 ° C
NMR (DMSO-d6, δ) : 1,20-1,45 (4H, m), 1,75-1,87 (2H, m), 1,922,02 (2H, m), 3,4-3,6 (2H, m), 4,34 (2H, d, J=7Hz), 4,62 (1H, d, J=6Hz), 5,99 (2H, s), 6,77-6,93 (4H, m), 8,11 (1H, dd, J=2, 8Hz), 8,60 (1H, d, J=2Hz), 9,08 (1H, d, J=7Hz), 9,33 (1H, t, J=6Hz).NMR (DMSO-d 6 , δ): 1.20-1.45 (4H, m), 1.75-1.87 (2H, m), 1.922.02 (2H, m), 3.4-3 Δ (2H, m), 4.34 (2H, d, J = 7 Hz), 4.62 (1H, d, J = 6 Hz), 5.99 (2H, s), 6.77-6.93 (4H, m), 8.11 (1H, dd, J = 2.8Hz), 8.60 (1H, d, J = 2Hz), 9.08 (1H, d, J = 7Hz), 9.33 (1 H, t, J = 6 Hz).
- 73 I- 73 I
Ι·Ι ·
T Příklad 52(2)T Example 52 (2)
F K roztoku 2-(řrans-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitro-N-(1,3| -benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (100 mg), kyseliny benzoové r (32,5 mg) a diethylazodikarboxylátu (46,3 mg) v bezvodém tetrahydrofuranu (2 ml) byl přidán trifenylfosfin (69,8 mg). Směs byla míchána 4 hod při teplotě místnosti. Směs byla rozdělena mezi vodný nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Oddělená organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s eluci směsí hexanu a ethylacetátu (5:1 až 3:1). Získaný produkt byl rozetřen s diisopropyletherem za získání 2-[c/'s-4-(benzoyloxy)-cyklohexylamino]-5-nitro-N-(í,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu jako žlutého prášku (68,5 mg).FK solution of 2- (trans -4-hydroxycyclohexylamino) -5-nitro-N- (1,3'-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (100 mg), benzoic acid r (32.5 mg) and diethyl azodicarboxylate (46, 3 mg) in anhydrous tetrahydrofuran (2 mL) was added triphenylphosphine (69.8 mg). The mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The mixture was partitioned between aqueous saturated sodium bicarbonate and ethyl acetate. The separated organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with hexane / ethyl acetate (5: 1 to 3: 1). The obtained product was triturated with diisopropyl ether to give 2- [cis -4- (benzoyloxy) -cyclohexylamino] -5-nitro-N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide as a yellow powder (68.5%). mg).
NMR (CDCb, δ): 1,78-2,17 (8H, m), 3,60 (1H, br), 4 52 (2H, d, J=7Hz), 5,27 (1IH, br), 5 96 (2H, s), 6,48 (1H, br), 6,71 (1H, d, J=8Hz),NMR (CDCl 3, δ): 1.78-2.17 (8H, m), 3.60 (1H, br), 4.52 (2H, d, J = 7Hz), 5.27 (1H, br), Δ 96 (2H, s), 6.48 (1H, br), 6.71 (1H, d, J = 8Hz),
6,78-6,87 (3H, m), 7,46 (2H, m), 7,58 (1H, m), 8,07 (2H, d, J=8Hz),6.78-6.87 (3H, m), 7.46 (2H, m), 7.58 (1H, m), 8.07 (2H, d, J = 8 Hz),
8,17 (1H, dd, J=4, 8Hz), 8,33 (1H, d, J=4Hz), 9,05 (1H, br)8.17 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.33 (1H, d, J = 4Hz), 9.05 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 516 (M+)·Mass Spectrum m / z: 516 (M & lt ; + & gt ; ) ·
Příklad 52(3)Example 52 (3)
Směs 2-(c/s-4-benzoyloxycyklohexylamino)-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (64,0 mg), methanolu (5 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a 1N roztoku hydroxidu sodného (1 ml) byla míchána 2 hod při 60 °C. Po odpaření organického rozpouštědla byla vodná vrstva zředěna vodou a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem soli a směs byla sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozetřen s diisopropyletherem za ·· ·♦ ·· • · · · · · * • · ·· · ·A mixture of 2- (cis -4-benzoyloxycyclohexylamino) -5-nitro-N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (64.0 mg), methanol (5 mL), tetrahydrofuran (5 mL) and The 1N sodium hydroxide solution (1 mL) was stirred at 60 ° C for 2 h. After evaporation of the organic solvent, the aqueous layer was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate, water and brine, and the mixture was dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was triturated with diisopropyl ether to form a residue.
- 74 Š“ r- 74 Š “r
í.and.
získání 2-(c/s-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu jako žlutého prášku (50,5 mg).to obtain 2- (cis -4-hydroxycyclohexylamino) -5-nitro-N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide as a yellow powder (50.5 mg).
NMR (CDCI3, δ): 1,70-1,95 (8H, br), 3,58 (1H, br), 3,93 (1H, br),NMR (CDCl 3 , δ): 1.70-1.95 (8H, br), 3.58 (1H, br), 3.93 (1H, br),
4,51 (2H, d, J=7Hz), 5,97 (2H, s), 6,43 (1H, br), 6,67 (1H, d, J=8Hz), ’ 6,78-6,87 (3H, m), 8,14 (1H, dd, J=4,4.51 (2H, d, J = 7Hz), 5.97 (2H, s), 6.43 (1H, br), 6.67 (1H, d, J = 8Hz), 6.78-6 87 (3H, m), 8.14 (1 H, dd, J = 4,
Γ (1H, br)Γ (1 H, br)
8Hz), 8,30 (1H, d, J=4Hz), 9,038Hz), 8.30 (1H, d, J = 4Hz), 9.03
Hmotnostní spektrum m/z: 412 (M+).Mass spectrum m / z: 412 (M + ).
Příklad 53Example 53
2-(řran$-4-Hydroxycyklohexylamino)-5-nitro-N-(2-pyrazinyl-methyl)benzamid (129 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(frans-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzoové (150 mg) a 2-pyrazinylmethylaminu (70,1 mg) podobným způsobem jako v příkladu 51.2- (trans -4-Hydroxycyclohexylamino) -5-nitro-N- (2-pyrazinylmethyl) benzamide (129 mg) was obtained as a yellow powder from 2- (frans-4-hydroxycyclohexylamino) -5-nitrobenzoic acid ( 150 mg) and 2-pyrazinylmethylamine (70.1 mg) in a similar manner to Example 51.
NMR (DMSO-de, δ): 1,13-1,40 (4H, br), 1,70-1,88 (2H, br), 1,892,02 (2H, br), 3,40-3,60 (2H, br), 4,53-4,68 (3H, br), 6,92 (1H, d, J= 8 Hz), 8,12 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,55 (1H, d, J= 4 Hz), 8,58-8,70 (2H, m), 8,98 (1H, d, J= 8 Hz), 9,50 (1H, br).NMR (DMSO-d 6, δ): 1.13-1.40 (4H, br), 1.70-1.88 (2H, br), 1.892.02 (2H, br), 3.40-3, 60 (2H, br), 4.53-4.68 (3H, br), 6.92 (1H, d, J = 8Hz), 8.12 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.55 (1H, d, J = 4Hz), 8.58-8.70 (2H, m), 8.98 (1H, d, J = 8Hz), 9.50 (1H, br).
Příklad 54Example 54
2-(c/s-4-Hydroxycyklohexylamino)-5-nitro-N-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)benzamid (106 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(c/s-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzoové (80,0 mg) a 3,4,5-trimethoxybenzylaminu (67,6 mg) podobným způsobem jako v příkladu 51.2- (cis-4-Hydroxycyclohexylamino) -5-nitro-N- (3,4,5-trimethoxybenzyl) benzamide (106 mg) was obtained as a yellow powder from 2- (cis-4-) acid. hydroxycyclohexylamino) -5-nitrobenzoic acid (80.0 mg) and 3,4,5-trimethoxybenzylamine (67.6 mg) in a similar manner to Example 51.
NMR (DMSO-de, δ): 1,46-1,75 (8H, br), 3,63 (3H, s), 3,61-3,72 (2H, br), 3,76 (6H, s), 4,39 (2H, d, J= 7 Hz), 4,54 (1H, d, J= 4 Hz),NMR (DMSO-d 6, δ): 1.46-1.75 (8H, br), 3.63 (3H, s), 3.61-3.72 (2H, br), 3.76 (6H, s), s), 4.39 (2H, d, J = 7Hz), 4.54 (1H, d, J = 4Hz),
6,67 (2H, s), 6,89 (1H, d, J= 8 Hz), 8,12 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,62 (1H, d, J= 4 Hz), 9,22 (1H, br), 9,33 (1H, br).6.67 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 8Hz), 8.12 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.62 (1H, d, J = 4Hz) Hz), 9.22 (1H, br), 9.33 (1H, br).
- 75 44 4«- 74 44 4 «
4 4 4 44 4 4 4
4 44 ·4 44 ·
4 4 4 4 44 4 4 4 4
4 4 · ·4 4 · ·
4444
Výroba 55Production 55
K suspenzi kyseliny 2-fluor-5-nitrobenzoové (313 mg) v dichlormethanu (4 ml) byly přidány thionylchlorid (0,17 ml) a dimethylformamid (0,05 ml), a směs byla zahřívána 36 hod za varu pod zpětným chladičem. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozpuštěn v dichlormethanu (4 ml). K roztoku byly přidány benzylamin (0,19 ml) a triethylamin (0,47 ml), a směs byla míchána 30 min při 0 °C. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozpuštěn v ethylacetátu a postupně promyt zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem soli. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným a odpařena ve vakuu. Získaný zbytek byl rozetřen s diisopropyletherem za získání N-benzyl-2-fluor-5-nitrobenzamidu (436 mg) jako pevné látky.To a suspension of 2-fluoro-5-nitrobenzoic acid (313 mg) in dichloromethane (4 mL) were added thionyl chloride (0.17 mL) and dimethylformamide (0.05 mL), and the mixture was heated under reflux for 36 h. After evaporation of the solvent, the residue was dissolved in dichloromethane (4 mL). To the solution were added benzylamine (0.19 mL) and triethylamine (0.47 mL), and the mixture was stirred at 0 ° C for 30 min. After evaporation of the solvent, the residue was dissolved in ethyl acetate and washed successively with dilute hydrochloric acid, aqueous sodium bicarbonate and brine. The organic layer was dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The obtained residue was triturated with diisopropyl ether to give N-benzyl-2-fluoro-5-nitrobenzamide (436 mg) as a solid.
NMR (DMSO-de, δ): 4,50 (2H, d, J=6Hz), 7,22-7,40 (5H, m), 7,64 (1H, t, J=8Hz), 8,38-8,47 (2H, m), 9,19(1 H, t, J=6Hz).NMR (DMSO-d 6, δ): 4.50 (2H, d, J = 6Hz), 7.22-7.40 (5H, m), 7.64 (1H, t, J = 8Hz), 8, 38-8.47 (2H, m), 9.19 (1H, t, J = 6 Hz).
Příklad 55Example 55
N-Benzyl-2-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethylamino]-5-nitrobenzamid (54,5 mg) byl získán z N-benzyl-2-fluor-5-nitrobenzamidu (100 mg) a 2-amino-1,3-propandiolu (59,8 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).N-Benzyl-2- [2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethylamino] -5-nitrobenzamide (54.5 mg) was obtained from N-benzyl-2-fluoro-5-nitrobenzamide (100 mg) and 2-amino -1,3-propanediol (59.8 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
Teplota tání: 171 - 173 °CMelting point: 171-173 ° C
NMR (DMSO-d6, δ): 3,45-3,5 (5H, m), 4,43 (2H, d, J=7Hz), 4,91 (2H, t, J=6Hz), 6,92 (1H, d, J=8Hz), 7,2-7,4 (5H, m), 8,13 (1H, dd, J-2, 8Hz), 8,62 (1H, d, J=2Hz), 9,28 (1H, d, J=7Hz), 9,36 (1H, t, J=6Hz).NMR (DMSO-d 6 , δ): 3.45-3.5 (5H, m), 4.43 (2H, d, J = 7Hz), 4.91 (2H, t, J = 6Hz), 6 92 (1H, d, J = 8Hz), 7.2-7.4 (5H, m), 8.13 (1H, dd, J-2, 8Hz), 8.62 (1H, d, J = 2Hz), 9.28 (1H, d, J = 7Hz), 9.36 (1H, t, J = 6Hz).
- 76 r,- 76 r,
IAND
IAND
Příklad 56Example 56
N-Benzyl-2-(řra/7S-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzamid (346 mg) byl získán z N-benzyl-2-fluor-5-nitrobenzamidu (300 mg) a řrans-2-aminocyklohexanolu (186 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).N-Benzyl-2- (trans -7S-4-hydroxycyclohexylamino) -5-nitrobenzamide (346 mg) was obtained from N-benzyl-2-fluoro-5-nitrobenzamide (300 mg) and trans-2-aminocyclohexanol (186 mg) ) in a similar manner to Example 1 (1).
Teplota tání: 233 - 234 °CMp .: 233-234 ° C
NMR (DMSO-d6, δ): 1,17-1,46 (4H, m), 1,72-1,87 (2H, m), 1,922,04 (2H, m), 3,4-3,6 (2H, m), 4,42 (2H, d, J=7Hz), 4,62 (1H, d, J=6Hz), 6,90 (1H, d, J=8Hz), 7,22-7,39 (5H, m), 8,13 (1H, dd, J=2,8Hz), 8,63(1H, d, J=2Hz), 9,10 (1H, d, J=7Hz), 9,41 (1H, t, J=6Hz).NMR (DMSO-d 6 , δ): 1.17-1.46 (4H, m), 1.72-1.87 (2H, m), 1.922.04 (2H, m), 3.4-3 Δ (2H, m), 4.42 (2H, d, J = 7 Hz), 4.62 (1H, d, J = 6 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8 Hz), 7.22 -7.39 (5H, m), 8.13 (1H, dd, J = 2.8Hz), 8.63 (1H, d, J = 2Hz), 9.10 (1H, d, J = 7Hz) 9.41 (1H, t, J = 6 Hz).
Příklad 57Example 57
N-Benzyl-2-(morfolinoamino)-5-nitrobenzamid (41 mg) byl získán z N-benzyl-2-fluor-5-nitrobenzamidu (100 mg) a 4-aminomorfolinu (40,9 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).N-Benzyl-2- (morpholinoamino) -5-nitrobenzamide (41 mg) was obtained from N-benzyl-2-fluoro-5-nitrobenzamide (100 mg) and 4-aminomorpholine (40.9 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
NMR (DMSO-de, δ): 2,63-2,84 (4H, m), 3,22-3,78 (4H, m), 4,42 (2H, d, J = 6 Hz), 7,2-7,4 (5H, m), 8,17 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 8,63 (1H, d, J = 2 Hz), 9,41 (1H, t, J = 6 Hz), 9,55 (1H, s)NMR (DMSO-d 6, δ): 2.63-2.84 (4H, m), 3.22-3.78 (4H, m), 4.42 (2H, d, J = 6 Hz), 7 2-7.4 (5H, m), 8.17 (1H, dd, J = 2.8Hz), 8.63 (1H, d, J = 2Hz), 9.41 (1H, t, J = 6Hz), 9.55 (1H, s)
Hmotnostní spektrum m/z: 355 (M+-1).Mass spectrum m / z: 355 (M + -1).
Příklad 58Example 58
N-Benzyl-5-nitro-2-(piperidinoamino)benzamid (65 mg) byl získán z N-benzyl-2-fluor-5-nitrobenzamidu (111 mg) a 4-amino-piperidinu (44,6 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).N-Benzyl-5-nitro-2- (piperidinoamino) benzamide (65 mg) was obtained from N-benzyl-2-fluoro-5-nitrobenzamide (111 mg) and 4-amino-piperidine (44.6 mg) in a similar manner as in Example 1 (1).
NMR (DMSO-d6, δ): 1,55-1,7 (6H, m), 2,4-3,0 (4H, m), 4,43 (2H, d, J = 6 Hz), 7,2-7,4 (5H, m), 8,16 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 8,63 (1H, d, J = 2 Hz), 9,42 (1H, t, J = 6 Hz), 9,56 (1H, s)NMR (DMSO-d 6 , δ): 1.55-1.7 (6H, m), 2.4-3.0 (4H, m), 4.43 (2H, d, J = 6 Hz), 7.2-7.4 (5H, m), 8.16 (1H, dd, J = 2.8Hz), 8.63 (1H, d, J = 2Hz), 9.42 (1H, t J = 6 Hz) 9.56 (1H, s)
- 77 Hmotnostní spektrum m/z: 353 (M+-1).Mass spectrum m / z: 353 (M + -1).
Příklad 59Example 59
N-Benzyl-5-nitro-2-(2-thiazolylamino)benzamid (22,7 mg) byl získán z N-benzyl-2-fluor-5-nitrobenzamidu (100 mg) a 2aminothiazolu (43,8 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).N-Benzyl-5-nitro-2- (2-thiazolylamino) benzamide (22.7 mg) was obtained from N-benzyl-2-fluoro-5-nitrobenzamide (100 mg) and 2-aminothiazole (43.8 mg) in a similar manner as in Example 1 (1).
NMR (DMSO-de, δ): 4,54 (2H, d, J = 6 Hz), 7,2-7,5 (6H, m), 7,48 (1H, m), 8,41 (1H, m), 8,73 (1H, d, J = 9 Hz), 8,79 (1H, d, J = 2 Hz), 9,79 (1H, t, J = 6 Hz)NMR (DMSO-d 6, δ): 4.54 (2H, d, J = 6Hz), 7.2-7.5 (6H, m), 7.48 (1H, m), 8.41 (1H) m), 8.73 (1H, d, J = 9Hz), 8.79 (1H, d, J = 2Hz), 9.79 (1H, t, J = 6Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 353 (M+-1).Mass spectrum m / z: 353 (M + -1).
Příklad 60Example 60
N-Benzyl-2-(řrans-2-hydroxycyklopentylamino)-5-nitrobenzamid (215 mg) byl získán z N-benzyl-2-fluor-5-nitrobenzamidu (181 mg) a írans-2-aminocyklopentanolu (100 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).N-Benzyl-2- (trans-2-hydroxycyclopentylamino) -5-nitrobenzamide (215 mg) was obtained from N-benzyl-2-fluoro-5-nitrobenzamide (181 mg) and trans-2-aminocyclopentanol (100 mg) similar to as in Example 1 (1).
NMR (CDCb, δ): 1,54-1,96 (5H, m), 2,00-2,12 (1H, m), 2,25-2,37 (1H, m), 3,78 (1H, m), 4,16 (1H, m), 4,58 (2H, d, J= 7 Hz), 6,60 (1H, br), 6,86 (1H, d, J= 8 Hz), 7,28-7,40 (5H, m), 8,15 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,32 (1H, d, J= 4 Hz), 8,85 (1H, br)NMR (CDCl 3, δ): 1.54-1.96 (5H, m), 2.00-2.12 (1H, m), 2.25-2.37 (1H, m), 3.78 ( 1H, m), 4.16 (1H, m), 4.58 (2H, d, J = 7Hz), 6.60 (1H, br), 6.86 (1H, d, J = 8Hz) 7.28-7.40 (5H, m), 8.15 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.32 (1H, d, J = 4Hz), 8.85 (1H, (br)
Hmotnostní spektrum m/z: 354(M+).Mass Spectrum m / z: 354 (M & lt ; + & gt ; ).
Výroba 61(1) ' .Production 61 (1) '.
K roztoku 1,3-cyklopentandiolu (500 mg) v pyridinu (10 ml) byl přidán benzoylchlorid (688 mg), a směs byla míchána 18 hod při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla byla zbytek rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Oddělená organická vrstva byla promyta 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a roztokem soli, sušena nadTo a solution of 1,3-cyclopentanediol (500 mg) in pyridine (10 mL) was added benzoyl chloride (688 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. After evaporation of the solvent, the residue was partitioned between ethyl acetate and water. The separated organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, water and brine, dried over Na 2 SO 4
1»· • ·1 »
- 78 síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí hexanu a ethylacetátu (3:1 to 1:1) za získání 3-hydroxycyklopentylbenzoátu jako bezbarvého oleje (630 mg).- 78 magnesium sulphate and evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with hexane-ethyl acetate (3: 1 to 1: 1) to give 3-hydroxycyclopentyl benzoate as a colorless oil (630 mg).
NMR (CDCb, δ): 1,63-1,78 (1H, m), 1,80-2,00 (1H, br), 2,042,20 (3H, m), 2,22-2,40 (1H, m), 4,40 a 4,56 (1H, m), 5,40 a 5,54 (1H, br), 7,42 (2H, m), 7,53 (1H, m), 8,00 (2H, d, J= 8 Hz).NMR (CDCl 3, δ): 1.63-1.78 (1H, m), 1.80-2.00 (1H, br), 2.042.20 (3H, m), 2.22-2.40 ( 1H, m), 4.40 and 4.56 (1H, m), 5.40 and 5.54 (1H, br), 7.42 (2H, m), 7.53 (1H, m), 8 .00 (2H, d, J = 8Hz).
Výroba 61(2)Manufacturing 61 (2)
K roztoku 3-hydroxycyklopentylbenzoátu (630 mg) v bezvodém tetrahydrofuranu (15 ml) byly přidány difenylfosforylazid (925 mg), diethylazodikarboxylát (585 mg) a trifenylfosfin (881 mg). Po míchání 2 hod při teplotě místnosti byla směs rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Oddělená organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí hexanu a ethylacetátu (10:1) za získání 3-azidocyklopentylbenzoátu jako bleděžlutého oleje (531 mg).To a solution of 3-hydroxycyclopentyl benzoate (630 mg) in anhydrous tetrahydrofuran (15 mL) was added diphenylphosphoryl azide (925 mg), diethyl azodicarboxylate (585 mg), and triphenylphosphine (881 mg). After stirring at room temperature for 2 hours, the mixture was partitioned between ethyl acetate and water. The separated organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with hexane / ethyl acetate (10: 1) to give 3-azidocyclopentyl benzoate as a pale yellow oil (531 mg).
NMR (CDCIs, δ): 1,74-2,46 (6H, br), 4,12-4,28 (1H, br), 5,285,54 (1H, br), 7,37-7,50 (2H, br), 7,51-7,62 (1H, br), 7,94-8,10 (2H, m).NMR (CDCl 3, δ): 1.74-2.46 (6H, br), 4.12-4.28 (1H, br), 5.285.54 (1H, br), 7.37-7.50 ( 2H, br), 7.51-7.62 (1H, br), 7.94-8.10 (2H, m).
Výroba 61(3)Manufacturing 61 (3)
Směs 3-azidocyklopentylbenzoátu (411 mg) a 10% paladia na aktivním uhlí (41,1 mg) v methanolu (15 ml) byla míchána v atmosféře vodíku (4 atm, 0,4 MPa) 2 hod při teplotě místnosti. Po odstranění katalyzátoru byl filtrát odpařen ve vakuu za získání 3aminocyklopentylbenzoátu jako bleděžlutého oleje (354 mg).A mixture of 3-azidocyclopentyl benzoate (411 mg) and 10% palladium on charcoal (41.1 mg) in methanol (15 mL) was stirred under a hydrogen atmosphere (4 atm, 0.4 MPa) for 2 hours at room temperature. After removal of the catalyst, the filtrate was evaporated in vacuo to give 3 aminocyclopentyl benzoate as a pale yellow oil (354 mg).
NMR (CDCIs, δ): 1,40-2,20 (5H, br), 2,41 (1H, m), 3,43 (1H, m), φ φNMR (CDCl 3, δ): 1.40-2.20 (5H, br), 2.41 (1H, m), 3.43 (1H, m), φ φ
- 79 ΦΦ • · φ • · φ φ φ φ φ φ ·· φ- 79 ΦΦ · · · · φ φ φ φ φ · φ
·· φ·· φ
φφ Φ· φφφφ Φ · φφ
ΦΦ φ • φ φ φ φ φ φφ φΦΦ φ • φ φ φ φ φ φφ φ
5,38 (1 Η, br), 7,38-7,65 (3Η, br), 8,03 (2Η, d, J= 8 Hz).5.38 (1Η, br), 7.38-7.65 (3Η, br), 8.03 (2Η, d, J = 8 Hz).
Příklad 61(1)Example 61 (1)
2-[3-(Benzoyloxy)cyklopentylamino]-N-benzyl-5-nitrobenzamid (158 mg) byl získán z N-benzyl-2-fluor-5-nitrobenzamidu (100 mg) a 3-aminocyklopentylbenzoátu (112 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).2- [3- (Benzoyloxy) cyclopentylamino] -N-benzyl-5-nitrobenzamide (158 mg) was obtained from N-benzyl-2-fluoro-5-nitrobenzamide (100 mg) and 3-aminocyclopentyl benzoate (112 mg) in a similar manner as in Example 1 (1).
NMR (CDCb, δ): 1,88-2,30 (5H, br), 2,57 (1H, m), 4,08 (1H, br),NMR (CDCl 3, δ): 1.88-2.30 (5H, br), 2.57 (1H, m), 4.08 (1H, br),
4,59 (2H, d, J= 7 Hz), 5,51 (1H, br), 6,48 (1H, br), 6,68 (1H, d, J= 8 Hz), 7,20-7,48 (7H, m), 7,52 (1H, m), 8,10 (2H, d, J= 8 Hz), 8,18 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,32 (1H, d, J= 4 Hz), 9,20 (1H, br)4.59 (2H, d, J = 7Hz), 5.51 (1H, br), 6.48 (1H, br), 6.68 (1H, d, J = 8Hz), 7.20- 7.48 (7H, m), 7.52 (1H, m), 8.10 (2H, d, J = 8Hz), 8.18 (1H, dd, J = 4.8Hz), 32 (1 H, d, J = 4 Hz), 9.20 (1 H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 458(M+).Mass spectrum m / z: 458 (M + ).
Příklad 61(2)Example 61 (2)
N-Benzyl-2-(3-hydroxycyklopentylamino)-5-nitrobenzamid (129 mg) byl získán z 2-(3-benzoyloxycyklopentylamino)-N-benzyl-5-nitrobenzamidu (189 mg) podobným způsobem jako v příkladu 52(3).N-Benzyl-2- (3-hydroxycyclopentylamino) -5-nitrobenzamide (129 mg) was obtained from 2- (3-benzoyloxycyclopentylamino) -N-benzyl-5-nitrobenzamide (189 mg) in a similar manner to Example 52 (3) .
NMR (CDCb, δ): 1,62 (1H, d, J= 7 Hz), 1,74-1,98 (4H, m), 2,092,36 (2H, m), 3,99 (1H, m), 4,47 (1H, br), 4,60 (2H, d, J= 7 Hz), 6,47 (1H, br), 6,65 (1H, d, J= 8 Hz), 7,28-7,40 (5H, m), 8,16 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,31 (1H, d, J= 4 Hz), 9,05 (1H, br)NMR (CDCl 3, δ): 1.62 (1H, d, J = 7Hz), 1.74-1.98 (4H, m), 2.092.36 (2H, m), 3.99 (1H, m) ), 4.47 (1H, br), 4.60 (2H, d, J = 7Hz), 6.47 (1H, br), 6.65 (1H, d, J = 8Hz), 28-7.40 (5H, m), 8.16 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.31 (1H, d, J = 4Hz), 9.05 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 356(M+).Mass Spectrum m / z: 356 (M & lt ; + & gt ; ).
Výroba 62Production 62
N-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamid (320 mg) byl získán jako žlutý olej z kyseliny 2-fluor-5-nitrobenzoové (300 mg) a hydrochloridu 3-chíor-4-methoxybenzylaminu (405 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 1.N- (3-Chloro-4-methoxybenzyl) -2-fluoro-5-nitrobenzamide (320 mg) was obtained as a yellow oil from 2-fluoro-5-nitrobenzoic acid (300 mg) and 3-chloro-4-methoxybenzylamine hydrochloride (405 mg) in a similar manner as in Production 1.
- 80 íť- 80 ť
NMR (DMSO-d6, 8) : 3,90 (3H, s), 4,60 (2H, d, J=7Hz), 6,90 (1H, í d, J=8Hz), 6,88-7,00 (1H, br), 7,20-7,40 (3H, m), 8,38 (1H m), 9,00 ί (1H, m).NMR (DMSO-d 6 , δ): 3.90 (3H, s), 4.60 (2H, d, J = 7Hz), 6.90 (1H, t, J = 8Hz), 6.88- 7.00 (1H, br), 7.20-7.40 (3H, m), 8.38 (1H m), 9.00 (1H, m).
I Příklad 62I Example 62
N-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-2-[2-hydroxy-1-(hydroxy-methyl)-ethylamino]-5-nitrobenzamid (85,0 mg) byl získán z N-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-2-f!uor-5-nitrobenzamidu (105 mg) a 2-amino-1,3-propandiolu (42,4 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1 (1).N- (3-Chloro-4-methoxybenzyl) -2- [2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) -ethylamino] -5-nitrobenzamide (85.0 mg) was obtained from N- (3-chloro-4). (methoxybenzyl) -2-fluoro-5-nitrobenzamide (105 mg) and 2-amino-1,3-propanediol (42.4 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
NMR (DMSO-de, 8): 3,54 (4H, br), 3,62 (1H, br), 3,83 (3H, s),NMR (DMSO-d 6, δ): 3.54 (4H, br), 3.62 (1H, br), 3.83 (3H, s),
4,36 (2H, d, J=7Hz), 4,92 (2H, t, J=7Hz), 6,92 (1H, d, J=8Hz), 7,11 (1H, d, J=8Hz), 7,26 (1H, dd, J=4, 8Hz), 7,38 (1H, d, J=4Hz), 8,10 (1H, dd, J=4, 8Hz), 8,59 (1H, d, J=4Hz), 9,30 (2H, br)4.36 (2H, d, J = 7Hz), 4.92 (2H, t, J = 7Hz), 6.92 (1H, d, J = 8Hz), 7.11 (1H, d, J = 8Hz) 7.26 (1H, dd, J = 4.8Hz), 7.38 (1H, d, J = 4Hz), 8.10 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.59 (1H , d, J = 4 Hz), 9.30 (2H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 408 (M+).Mass Spectrum m / z: 408 (M & lt ; + & gt ; ).
Příklad 63(1)Example 63 (1)
N-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-2-(írans-4-hydroxycyklohexyl-amino)-5-nitrobenzamid (200 mg) byl získán z N-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamidu (210 mg) a trans-4aminocyklohexanolu (107 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).N- (3-Chloro-4-methoxybenzyl) -2- (trans-4-hydroxycyclohexylamino) -5-nitrobenzamide (200 mg) was obtained from N- (3-chloro-4-methoxybenzyl) -2-fluoro- 5-nitrobenzamide (210 mg) and trans-4aminocyclohexanol (107 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
NMR (DMSO-de, δ): 1,30 (4H, br), 1,80 (2H, br), 1,95 (2H, br), 3,50 (2H, br), 3,82 (3H, s), 4,35 (2H, d, J=7Hz), 4,60 (1H, d, J=4Hz),NMR (DMSO-d 6, δ): 1.30 (4H, br), 1.80 (2H, br), 1.95 (2H, br), 3.50 (2H, br), 3.82 (3H) , s), 4.35 (2H, d, J = 7 Hz), 4.60 (1H, d, J = 4 Hz),
6,90 (1H, d, J=8Hz), 7,10 (1H, d, J=8Hz), 7,25 (1H, dd, J=4, 8Hz),6.90 (1H, d, J = 8Hz), 7.10 (1H, d, J = 8Hz), 7.25 (1H, dd, J = 4.8Hz),
7,40 (1H, d, J=4Hz), 8,10 (1H, dd, J=4, 8Hz), 8,60 (1H, d, J=4Hz), 9,04 (1H, d, J=8Hz), 9,36 (1H, br) .7.40 (1H, d, J = 4Hz), 8.10 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.60 (1H, d, J = 4Hz), 9.04 (1H, d, J = 8Hz), 9.36 (1H, br).
Hmotnostní spektrum m/z: 432 (M+)·Mass Spectrum m / z: 432 (M & lt ; + & gt ; ) ·
- 81 Příklad 63(2)- 81 Example 63 (2)
2-[c/s-4-(Benzoyloxy)cyklohexylamino]-N-(3-chlor-4-methoxy-benzyl)-5-nitrobenzamid (155 mg) byl získán z N-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-2-(řrans-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitro-benzamidu (197 mg) podobným způsobem jako v příkladu 52(2).2- [cis -4- (Benzoyloxy) cyclohexylamino] -N- (3-chloro-4-methoxybenzyl) -5-nitrobenzamide (155 mg) was obtained from N- (3-chloro-4-methoxybenzyl) -2- (trans -4-hydroxycyclohexylamino) -5-nitrobenzamide (197 mg) in a similar manner to Example 52 (2).
NMR (CDCb, δ): 1,80-2,20 (8H, br), 3,60 (1H, br), 3,91 (3H, s),NMR (CDCl 3, δ): 1.80-2.20 (8H, br), 3.60 (1H, br), 3.91 (3H, s),
4,54 (2H, d, J=7Hz), 5,25 (1H, br), 6,53 (1H, br), 6,72 (1H, d, J=8Hz),4.54 (2H, d, J = 7 Hz), 5.25 (1H, br), 6.53 (1H, br), 6.72 (1H, d, J = 8 Hz),
6,95 (1H, d, J=8Hz), 7,25 (1H, m), 7,39-7,50 (3H, m), 7,60 (1H, m), 8,07 (2H, d, J=8Hz), 8,18 (1H, dd, J=4, 8Hz), 8,34 (1H, d, J=4Hz), 9,02 (1H, br).6.95 (1H, d, J = 8Hz), 7.25 (1H, m), 7.39-7.50 (3H, m), 7.60 (1H, m), 8.07 (2H, d, J = 8 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 4.8 Hz), 8.34 (1H, d, J = 4 Hz), 9.02 (1H, br).
Příklad 63(3)Example 63 (3)
N-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-2-(c/s-4-hydroxy-cyklohexylamino)-5-nitrobenzamid (85,0 mg) byl získán z 2-[c/s-4-(benzoyl-oxy)cyklohexylamino]-N-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-5-nitrobenzamidu (155 mg) podobným způsobem jako v příkladu 52(3).N- (3-Chloro-4-methoxybenzyl) -2- (cis -4-hydroxy-cyclohexylamino) -5-nitrobenzamide (85.0 mg) was obtained from 2- [cis -4- (benzoyl- oxy) cyclohexylamino] -N- (3-chloro-4-methoxybenzyl) -5-nitrobenzamide (155 mg) in a similar manner to Example 52 (3).
NMR (DMSO-de, δ): 1,43-1,70 (8H, br), 3,66 (2H, br), 3,83 (3H, s), 4,38 (2H, d, J=7Hz), 4,54 (1H, d, J=4Hz), 6,88 (1H, d, J=8Hz), 7,12 (1H, d, J=8Hz), 7,28 (1H, dd, J=4, 8Hz), 7,39 (1H, d, J=4Hz), 8,11 (1H, dd, J=4, 8Hz), 8,61 (1H, d, J=4Hz), 9,26 (1H, d, J=8Hz), 9,36 (1H, br)NMR (DMSO-d 6, δ): 1.43-1.70 (8H, br), 3.66 (2H, br), 3.83 (3H, s), 4.38 (2H, d, J = 7Hz), 4.54 (1H, d, J = 4Hz), 6.88 (1H, d, J = 8Hz), 7.12 (1H, d, J = 8Hz), 7.28 (1H, dd, J = 4.8Hz, 7.39 (1H, d, J = 4Hz), 8.11 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.61 (1H, d, J = 4Hz), 9, 26 (1 H, d, J = 8Hz), 9.36 (1 H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 432 (M+).Mass spectrum m / z: 432 (M + ).
Výroba 64Production 64
N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamid (14,2 g) byl získán z kyseliny 2-fluor-5-nitrobenzoové (10,0 g) a 3,4-dimethoxy-benzylaminu (9,30 g) podobným způsobem jako ve výrobě 55.N- (3,4-Dimethoxybenzyl) -2-fluoro-5-nitrobenzamide (14.2 g) was obtained from 2-fluoro-5-nitrobenzoic acid (10.0 g) and 3,4-dimethoxybenzylamine (9 g). , 30 g) in a similar way as in production 55.
NMR (CDCI3, δ): 3,89 (6H, s), 4,63 (2H, d, J=7Hz), 6,84-6,93 (4H, m), 7,30 (1H, m), 8,35 (1H, m), 9,03 (1H, m)NMR (CDCl 3 , δ): 3.89 (6H, s), 4.63 (2H, d, J = 7Hz), 6.84-6.93 (4H, m), 7.30 (1H, m) ), 8.35 (1H, m), 9.03 (1H, m)
- 82 Hmotnostní spektrum m/z: 333 (M+).Mass spectrum m / z: 333 (M & lt ; + & gt ; ).
Příklad 64(1) (R)-N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-2-(2-hydroxy-1-methylethylamino)-5-nitrobenzamid (156 mg) byl získán z N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamidu (150 mg) a (R)-2-amino-1-propanolu (50,6 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).Example 64 (1) (R) -N- (3,4-Dimethoxybenzyl) -2- (2-hydroxy-1-methylethylamino) -5-nitrobenzamide (156 mg) was obtained from N- (3,4-dimethoxybenzyl) 2-fluoro-5-nitrobenzamide (150 mg) and (R) -2-amino-1-propanol (50.6 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
Teplota tání: 125 - 127 °CMelting point: 125 - 127 ° C
NMR (DMSO-ds, δ): 1,17 (3H, d, J= 7 Hz), 3,46 (2H, br), 3,72 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,75 (1H, br), 4,36 (2H, d, J= 7 Hz), 4,99 (1H, t, J= 7 Hz), 6,83-6,95 (4H, m), 8,09 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,57 (1H, d, J= 4 Hz), 9,09 (1H, d, J= 8 Hz), 9,28 (1H, br)NMR (DMSO-d 6, δ): 1.17 (3H, d, J = 7Hz), 3.46 (2H, br), 3.72 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.75 (1H, br), 4.36 (2H, d, J = 7Hz), 4.99 (1H, t, J = 7Hz), 6.83-6.95 (4H, m), 8.09 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.57 (1H, d, J = 4Hz), 9.09 (1H, d, J = 8Hz), 9.28 (1H, (br)
Hmotnostní spektrum m/z: 388 (M+).Mass spectrum m / z: 388 (M + ).
Příklad 64(2)Example 64 (2)
Ke směsi (R)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(2-hydroxy-1-methyl-ethylamino)-5-nitrobenzamidu (5,00 g), 4-dimethylaminopyridinu (1,57 g, 12,8 mmol) a triethylaminu (1,79 ml) v dichlormethanu (150 ml) byl přidán acetylchlorid (1,83 ml), a směs byla míchána 5 hod při teplotě místnosti.· Směs byla promyta 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem soli. Potom byla získaná směs sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozetřen s diisopropyletherem. Získaný produkt byl rekrystalizován ze směsi ethylacetátu a hexanu (1:1) za získání (R)-2-(2-acetoxy-1-methylethylamino)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamidu jako žlutých krystalů (5,10 g).To a mixture of (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2- (2-hydroxy-1-methyl-ethylamino) -5-nitrobenzamide (5.00 g), 4-dimethylaminopyridine (1.57 g, 12 , 8 mmol) and triethylamine (1.79 mL) in dichloromethane (150 mL) were added acetyl chloride (1.83 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 5 h .The mixture was washed with 1N hydrochloric acid, water, aq. sodium bicarbonate solution and brine. The mixture was dried over magnesium sulphate and evaporated in vacuo. The residue was triturated with diisopropyl ether. The obtained product was recrystallized from ethyl acetate / hexane (1: 1) to give (R) -2- (2-acetoxy-1-methylethylamino) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-nitrobenzamide as yellow crystals (5). , 10 g).
NMR (DMSO-ds, δ): 1,22 (3H, d, J= 7 Hz), 1,99 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,00-4,12 (1H, br), 4,09 (2H, br), 4,37 (2H, d, J=NMR (DMSO-d 6, δ): 1.22 (3H, d, J = 7Hz), 1.99 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.00-4.12 (1 H, br), 4.09 (2 H, br), 4.37 (2 H, d, J =
- 83 7 Hz), 6,82-6,98 (4H, m), 8,13 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,60 (1H, d, J= 4 Hz), 9,06 (1H, d, J= 8 Hz), 9,33 (1H, br)83.7 Hz), 6.82-6.98 (4H, m), 8.13 (1H, dd, J = 4.8 Hz), 8.60 (1H, d, J = 4 Hz), 9 06 (1H, d, J = 8Hz), 9.33 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 430(M+).Mass Spectrum m / z: 430 (M & lt ; + & gt ; ).
Příklad 64(3)Example 64 (3)
K roztoku (R)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(2-hydroxy-1-methyl-ethylamino)-5-nitrobenzamidu (200 mg) v 1,2-dichlorethanu (10 ml) byly přidány trimethyloxoniumtetrafluorborát (91,2 mg) a 2,6-di-terc-butyl-4-methylpyridin (158 mg), a směs byla zahřívána 3 hod za varu pod zpětným chladičem. Směs byla promyta 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem soli. Potom byla získaná směs sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí hexanu a ethylacetátu (3:1 až 1:1). Získaný produkt byl rozetřen s diisopropyletherem za získání (R)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(2-methoxy-1-methylethylamino)-5-nitrobenzamidu jako žlutého prášku (145 mg).To a solution of (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2- (2-hydroxy-1-methyl-ethylamino) -5-nitrobenzamide (200 mg) in 1,2-dichloroethane (10 mL) was added trimethyloxoniumtetrafluoroborate (91.2 mg) and 2,6-di-tert-butyl-4-methylpyridine (158 mg), and the mixture was heated under reflux for 3 h. The mixture was washed with 1N hydrochloric acid, water, aqueous saturated sodium bicarbonate solution and brine. The mixture was dried over magnesium sulphate and evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with hexane / ethyl acetate (3: 1 to 1: 1). The obtained product was triturated with diisopropyl ether to give (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2- (2-methoxy-1-methylethylamino) -5-nitrobenzamide as a yellow powder (145 mg).
NMR (DMSO-de, δ): 1,17 (3H, d, J= 7 Hz), 3,29 (3H, s), 3,42 (2H, br), 3,73 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,88-4,00 (1H, br), 4;37 (2H, d, J= 7 Hz), 6,85-6,96 (4H, m), 8,12 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,59 <1H, d, J= 4 Hz), 9,09 (1H, d, J= 8 Hz), 9,29 (1H, br)NMR (DMSO-d 6, δ): 1.17 (3H, d, J = 7Hz), 3.29 (3H, s), 3.42 (2H, br), 3.73 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.88-4.00 (1H, br), 4.37 (2H, d, J = 7Hz), 6.85-6.96 (4H, m), 8 12 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.59 (1H, d, J = 4Hz), 9.09 (1H, d, J = 8Hz), 9.29 (1H, br )
Hmotnostní spektrum m/z: 402(M+).Mass spectrum m / z: 402 (M + ).
Příklad 65 (S)-N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-2-[1-(hydroxymethyl)-propylamino]-5-nitrobenzamid (130 mg) byl získán z N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamidu (150 mg) a (S)-2-amino-1-butanolu (60,0 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).Example 65 (S) -N- (3,4-Dimethoxybenzyl) -2- [1- (hydroxymethyl) propylamino] -5-nitrobenzamide (130 mg) was obtained from N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2- fluoro-5-nitrobenzamide (150 mg) and (S) -2-amino-1-butanol (60.0 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
í ?' ' · • · ·· ·í? ' '· · · · ·
- 84 Teplota tání: 168 - 169 °CM.p. 168-169 ° C
NMR (DMSO-de, δ): 0,90 (3H, t, J= 7 Hz), 1,40-1,78 (2H, m),NMR (DMSO-d 6, δ): 0.90 (3H, t, J = 7Hz), 1.40-1.78 (2H, m),
3,48 (2H, br), 3,57 (1H, br), 3,72 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,38 (2H, br),3.48 (2H, br), 3.57 (1H, br), 3.72 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.38 (2H, br),
4,92 (1H, t, J= 7 Hz), 6,83-6,95 (4H, m), 8,08 (1H, dd, J= 4, 8 Hz),4.92 (1H, t, J = 7Hz), 6.83-6.95 (4H, m), 8.08 (1H, dd, J = 4.8Hz),
8,57 (1H, d, J= 4 Hz), 9,09 (1H, d, J= 8 Hz), 9,29 (1H, br)8.57 (1H, d, J = 4Hz), 9.09 (1H, d, J = 8Hz), 9.29 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 402 (M+).Mass spectrum m / z: 402 (M + ).
Příklad 66Example 66
N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-2-(2-hydroxy-1,1-dimethyl-ethylamino)-5-nitrobenzamid (156 mg) byl získán z N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamidu (150 mg) a 2-amino-2-methyl-1-propanolu (120 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).N- (3,4-Dimethoxybenzyl) -2- (2-hydroxy-1,1-dimethyl-ethylamino) -5-nitrobenzamide (156 mg) was obtained from N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2-fluoro- 5-nitrobenzamide (150 mg) and 2-amino-2-methyl-1-propanol (120 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
Teplota tání: 161 - 162 °CMelting point: 161-162 ° C
NMR (DMSO-de, δ): 1,33 (6H, s), 3,43 (2H, d, J= 7 Hz), 3,73 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,36 (2H, d, J= 7 Hz), 5,19 (1H, t, J= 7 Hz), 6,806,96 (3H, m), 7,04 (1H, d, J= 8 Hz), 8,07 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,51 (1H, d, J= 4 Hz), 9,27 (2H, br)NMR (DMSO-d 6, δ): 1.33 (6H, s), 3.43 (2H, d, J = 7Hz), 3.73 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.36 (2H, d, J = 7Hz), 5.19 (1H, t, J = 7Hz), 6.806.96 (3H, m), 7.04 (1H, d, J = 8Hz) 8.07 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.51 (1H, d, J = 4Hz), 9.27 (2H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 402 (M+).Mass spectrum m / z: 402 (M + ).
Příklad 67Example 67
N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-2-(řrans-2-hydroxycyklopentylamino)-5-nitrobenzamid (6,18 g) byl získán z N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamidu (6,00 g) a írans-2-aminocyklopentanolu (3,63 g) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).N- (3,4-Dimethoxybenzyl) -2- (trans-2-hydroxycyclopentylamino) -5-nitrobenzamide (6.18 g) was obtained from N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2-fluoro-5-nitrobenzamide ( 6.00 g) and trans-2-aminocyclopentanol (3.63 g) in a similar manner to Example 1 (1).
Teplota tání: 154 - 155 °CMelting point: 154-155 ° C
NMR (DMSO-de, δ): 1,60-1,96 (5H, m), 2,00-2,14 (1H, m), 2,272,40 (1H, rn), 3,78 (1H, br), 3,89 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,16 (1H, br),NMR (DMSO-d 6, δ): 1.60-1.96 (5H, m), 2.00-2.14 (1H, m), 2.272.40 (1H, rn), 3.78 (1H, m, br), 3.89 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.16 (1H, br),
4,53 (2H, d, J= 7 Hz), 6,50 (1H, br), 6,88 (4H, br), 8,16 (1H, dd, J= 4,4.53 (2H, d, J = 7Hz), 6.50 (1H, br), 6.88 (4H, br), 8.16 (1H, dd, J = 4,
- 85 18 Hz), 8,31 (1H, d, J= 4 Hz), 8,85 (1H, br)-85 18 Hz), 8.31 (1H, d, J = 4Hz), 8.85 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 414 (M+).Mass spectrum m / z: 414 (M + ).
| Příklad 68| Example 68
V' ýr.V 'ýr.
f** (S)-N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-2-(2-hydroxy-1-methylethylamino)-5-nitrobenzamid (188 mg) byl získán z N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamidu (200 mg) a (S)-2-amino-1-propanolu (89,9 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).f ** (S) -N- (3,4-Dimethoxybenzyl) -2- (2-hydroxy-1-methylethylamino) -5-nitrobenzamide (188 mg) was obtained from N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2 -fluoro-5-nitrobenzamide (200 mg) and (S) -2-amino-1-propanol (89.9 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
Teplota tání: 131 - 132 °CMelting point: 131 - 132 ° C
NMR (DMSO-de, δ): 1,17 (3H, d, J= 7 Hz), 3,46 (2H, br), 3,72 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,75 (1H, br), 4,36 (2H, d, J= 7 Hz), 4,99 (1H, t, J= 7 Hz), 6,83-6,95 (4H, m), 8,09 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,57 (1H, d, J= 4 Hz), 9,09 (1H, d, J= 8 Hz), 9,28 (1H, br)NMR (DMSO-d 6, δ): 1.17 (3H, d, J = 7Hz), 3.46 (2H, br), 3.72 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.75 (1H, br), 4.36 (2H, d, J = 7Hz), 4.99 (1H, t, J = 7Hz), 6.83-6.95 (4H, m), 8.09 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.57 (1H, d, J = 4Hz), 9.09 (1H, d, J = 8Hz), 9.28 (1H, (br)
Hmotnostní spektrum m/z: 388 (M+).Mass spectrum m / z: 388 (M + ).
Příklad 69Example 69
N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-5-nitro-2-[2-(2,2,2-trifluorethyl)-hydrazinojbenzamid (27 mg) byl získán jako žlutá pevná látka z N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamidu (200 mg) a 2,2,2-trifluoroethylhydrazinu (116 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).N- (3,4-Dimethoxybenzyl) -5-nitro-2- [2- (2,2,2-trifluoroethyl) hydrazino] benzamide (27 mg) was obtained as a yellow solid from N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2-fluoro-5-nitrobenzamide (200 mg) and 2,2,2-trifluoroethylhydrazine (116 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
Teplota tání 140 - 142 °CMelting point 140-142 ° C
NMR (DMSO-de, δ): 3,47-3,65 (2H, m), 3,73 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,38 (2H, d, J = 5,5 Hz), 5,81 <1H, t, J = 4 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,96 (IH, s), 7,39 (1H, d, J = 8,5 Hz),NMR (DMSO-d 6, δ): 3.47-3.65 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.38 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.81 (1H, t, J = 4 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.5 Hz) ), 6.96 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 8.5 Hz),
8,18 (1H, dd, J = 8,5, 1,5 Hz), 8,57 (1H, d, J = 1,5 Hz), 9,31 (1H, t, J =8.18 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 8.57 (1H, d, J = 1.5 Hz), 9.31 (1H, t, J =
5,5 Hz), 9,84 (1H, s)5.5 Hz), 9.84 (1H, s)
Hmotnostní spektrum m/z: 427(M+-1).Mass spectrum m / z: 427 (M + -1).
• ·• ·
Γ %Γ%
r řr ř
Příklad 70Example 70
N-(3,4-Dimethoxylbenzyl)-2-{[(1R,2S)-c/s-2,3-dihydro-2-hydroxy-1H-inden-1-yl]amino}-5-nitrobenzamid (192 mg) byl získán jako žlutý prášek z N-(3,4-dimethoxylbenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamidu (153 mg) a (1R,2S)-c/s-1-amino-2-indanolu (137 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).N- (3,4-Dimethoxylbenzyl) -2 - {[(1R, 2S) - cis -2,3-dihydro-2-hydroxy-1H-inden-1-yl] amino} -5-nitrobenzamide (192 mg) was obtained as a yellow powder from N- (3,4-dimethoxylbenzyl) -2-fluoro-5-nitrobenzamide (153 mg) and (1R, 2S) - cis-1-amino-2-indanol (137 mg). ) in a similar manner to Example 1 (1).
Teplota tání: 248 - 250 °CMelting point: 248-250 ° C
NMR (DMSO-de, δ): 2,86 (1H, d, J=16 Hz), 3,11 (1H, dd, J=16, 5 Hz), 3,71 (3H, s), 3,72 (3H, s), 4,30-4,44 (2H, m), 4,58 (1H, m), 5,18 (TH, m), 5,37 (1H, d, J=5 Hz), 6,80-6,97 (3H, m), 7,07-7,34 (5H, m),NMR (DMSO-d 6, δ): 2.86 (1H, d, J = 16Hz), 3.11 (1H, dd, J = 16.5Hz), 3.71 (3H, s), 3, 72 (3H, s), 4.30-4.44 (2H, m), 4.58 (1H, m), 5.18 (TH, m), 5.37 (1H, d, J = 5Hz) 6.80-6.97 (3H, m), 7.07-7.34 (5H, m),
8,17 (1H, dd, J=10, 2 Hz), 8,63 (1H, d, J=2 Hz), 9,30 (1H, t, J=6 Hz),8.17 (1H, dd, J = 10.2Hz), 8.63 (1H, d, J = 2Hz), 9.30 (1H, t, J = 6Hz),
9,55 (1H, d, J=8 Hz)9.55 (1 H, d, J = 8 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 462(M+)·Mass Spectrum m / z: 462 (M & lt ; + & gt ; ) ·
Příklad 71Example 71
N-(3,4-DimethoxylbenzyÍ)-2-[(1 R,2S)-2-hydroxy-1 -methyl-2-fenylethyl]amino-5-nitrobenzamid (167 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-fluor-N-(3,4-dimethoxylbenzyl)-5-nitrobenzamidu (145 mg) a (1S,2R)-(+)-norefedrinu (97 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).N- (3,4-Dimethoxybenzyl) -2 - [(1R, 2S) -2-hydroxy-1-methyl-2-phenylethyl] amino-5-nitrobenzamide (167 mg) was obtained as a yellow powder from 2-fluoro -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-nitrobenzamide (145 mg) and (1S, 2R) - (+) - norephedrine (97 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
Teplota tání 248 - 250 °CMelting point 248-250 ° C
NMR (DMSO-de, δ): 2,86 (1H, d, J=16 Hz), 3,11 (1H, dd, J=16, 5 Hz), 3,71 (3H, s), 3,72 (3H, s), 4,30-4,44 (2H, m), 4,58 (1H, m), 5,18 (1H, m), 5,37 (1H, d, J=5 Hz), 6,80-6,97 (3H, m), 7,07-7,34 (5H, m),NMR (DMSO-d 6, δ): 2.86 (1H, d, J = 16Hz), 3.11 (1H, dd, J = 16.5Hz), 3.71 (3H, s), 3, 72 (3H, s), 4.30-4.44 (2H, m), 4.58 (1H, m), 5.18 (1H, m), 5.37 (1H, d, J = 5Hz) 6.80-6.97 (3H, m), 7.07-7.34 (5H, m),
8,17 (1H, dd, J=10, 2 Hz), 8,63 (1H, d, J=2 Hz), 9,30 (1H, t, J=6 Hz),8.17 (1H, dd, J = 10.2Hz), 8.63 (1H, d, J = 2Hz), 9.30 (1H, t, J = 6Hz),
9,55 (1H, d, J=8 Hz)9.55 (1 H, d, J = 8 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 462(M+).Mass spectrum m / z: 462 (M + ).
t/• Μt / • Μ
I (Příklad 72(Example 72
2-[(1 S,2R)-1 -(Karbamoyl)-2-hydroxypropylamino]-N-(3,4I -dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamid (151 mg) byl získán jako žluté krystaly z N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamidu (200 mg) a hydrochloridu L-threoninamidu (139 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).2 - [(1S, 2R) -1- (Carbamoyl) -2-hydroxypropylamino] -N- (3,4I-dimethoxybenzyl) -5-nitrobenzamide (151 mg) was obtained as yellow crystals from N- (3,4) dimethoxybenzyl) -2-fluoro-5-nitrobenzamide (200 mg) and L-threoninamide hydrochloride (139 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
NMR (DMSO-de, δ): 1,13 (3H, d, J = 6 Hz), 3,73 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,91 (1H, m), 4,06 (1H, m), 4,50 (2H, m), 5,23 (1H, d, J = 4NMR (DMSO-d 6, δ): 1.13 (3H, d, J = 6 Hz), 3.73 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.91 (1H, m), 4.06 (1H, m), 4.50 (2H, m), 5.23 (1H, d, J = 4)
Hz), 6,69 (1H, d, J = 9 Hz), 6,81 (1H, brd, J = 8 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8Hz), 6.69 (1H, d, J = 9Hz), 6.81 (1H, brd, J = 8Hz), 6.92 (1H, d, J = 8Hz)
Hz), 6,98 (1H, br), 7,26 (1H, s), 7,44 (1H, s), 8,14 (1H, dd, J = 3, 9Hz), 6.98 (1H, br), 7.26 (1H, s), 7.44 (1H, s), 8.14 (1H, dd, J = 3.9)
Hz), 8,59 (1H, d, J = 3 Hz), 9,28 (1H, t, J = 5 Hz), 9,38 (1H, d, J = 5Hz), 8.59 (1H, d, J = 3Hz), 9.28 (1H, t, J = 5Hz), 9.38 (1H, d, J = 5Hz)
Hz)Hz)
Hmotnostní spektrum (ESI-): 431(M-H).Mass spectrum (ESI-): 431 (M-H).
Příklad 73(1)Example 73 (1)
2-[(řrans-4-Aminocyklohexyl)amino]-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamid (12,3 g) byl získán z N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamidu (10,0 g) a trans-l ,4-diaminocyklohexanu (10,2 g) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).2 - [(trans -4-Aminocyclohexyl) amino] -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-nitrobenzamide (12.3 g) was obtained from N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2-fluoro-5 - nitrobenzamide (10.0 g) and trans-1,4-diaminocyclohexane (10.2 g) in a similar manner to Example 1 (1).
NMR (DMSO-de, δ): 1,10-1,38 (4H, br), 1,72-1,82 (2H, br), 1,942,05 (2H, br), 2,60 (1H, br), 3,46 (1H, br), 3,73 (3H, s), 3,74 (3H, s),NMR (DMSO-d 6, δ): 1.10-1.38 (4H, br), 1.72-1.82 (2H, br), 1.942.05 (2H, br), 2.60 (1H, br), 3.46 (1H, br), 3.73 (3H, s), 3.74 (3H, s),
4,36 (2H, d, J= 7 Hz), 6,83-6,95 (4H, m), 8,10 (1H, dd, J= 4, 8 Hz),4.36 (2H, d, J = 7Hz), 6.83-6.95 (4H, m), 8.10 (1H, dd, J = 4.8Hz),
8,59 (1H, d, J= 4 Hz), 9,01 (1H, d, J= 8 Hz), 9,31 (1H, br)8.59 (1H, d, J = 4Hz), 9.01 (1H, d, J = 8Hz), 9.31 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 429 (M+).Mass Spectrum m / z: 429 (M & lt ; + & gt ; ).
Příklad 73(2)Example 73 (2)
K roztoku 2-[(řrans-4-aminocyklohexyl)amino]-N-(3,4-dimethoxy-benzyl)-5-nitrobenzamidu (10 g) v dimethylformamidu (60 ml) bylTo a solution of 2 - [(trans -4-aminocyclohexyl) amino] -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-nitrobenzamide (10 g) in dimethylformamide (60 mL) was added
- 88 - ·♦ • přidán ethylformát (200 ml), a směs byla zahřívána 8 hod za varu podEthyl formate (200 ml) was added, and the mixture was heated under reflux for 8 hours
F.F.
zpětným chladičem. Směs byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Oddělená organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí chloroformu areflux condenser. The mixture was partitioned between ethyl acetate and water. The separated organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with a mixture of chloroform and
I- methanolu (20:1). Získaný produkt byl rekrystalizován z ethanolu. za1-methanol (20: 1). The product obtained was recrystallized from ethanol. for
I získání N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-[(řrans-4-formamidocyklohexyl)5 -amino]-5-nitrobenzamidu jako žlutých krystalů (7,21 g).I obtained N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2 - [(trans -4-formamidocyclohexyl) -5-amino] -5-nitrobenzamide as yellow crystals (7.21 g).
NMR (DMSO-de, δ): 1,25-1,55 (4H, br), 1,79-1,92 (2H, br), 1,952,10 (2H.br), 3,47-3,59 (1H, br), 3,60-3,72 (1H, br), 3,73 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,37 (2H, d, J= 7 Hz), 6,85-6,96 (4H, m), 7,95 (1H, s), 8,04 (1H, br), 8,08 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,60 (1H, d, J= 4 Hz), 9,01 (1H, d, J= 8 Hz), 9,32 (1H, br)NMR (DMSO-d 6, δ): 1.25-1.55 (4H, br), 1.79-1.92 (2H, br), 1.952.10 (2H.br), 3.47-3, 59 (1H, br), 3.60-3.72 (1H, br), 3.73 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.37 (2H, d, J = 7Hz) ), 6.85-6.96 (4H, m), 7.95 (1H, s), 8.04 (1H, br), 8.08 (1H, dd, J = 4.8 Hz), 8 60 (1H, d, J = 4Hz), 9.01 (1H, d, J = 8Hz), 9.32 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 455 (M+).Mass spectrum m / z: 455 (M + ).
Příklad 73(3)Example 73 (3)
Methansulfonylchlorid (54 mg) a triethylamin (48 mg) byly přidány k roztoku 2-(írans-4-aminocyklohexylamino)-N-(3,4-dimethoxy-benzyl)-5-nitrobenzamidu (134 mg) v chloroformu (2 ml). Směs byla míchána 1 hod při teplotě místnosti. Methansulfonylchlorid (54 mg) a triethylamin (48 mg) byly přidány k reakční směsi. Po míchání 1 hod při teplotě místnosti byla směs zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a 3,6% kyselinu chlorovodíkovou. Oddělená organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a koncentrována ve vakuu. Získané krystaly byly suspendovány v horkém ethanolu a chlazeny za míchání. Zbytek byl oddělen filtrací a promyt ethanolem za získání N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-[řrans-4-(methansulfonylamino)cyklohexylamino]-5-nitrobenzamidu (142 mg) jako žlutých krystalů.Methanesulfonyl chloride (54 mg) and triethylamine (48 mg) were added to a solution of 2- (trans -4-aminocyclohexylamino) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-nitrobenzamide (134 mg) in chloroform (2 mL). . The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Methanesulfonyl chloride (54 mg) and triethylamine (48 mg) were added to the reaction mixture. After stirring for 1 hour at room temperature, the mixture was concentrated in vacuo. The residue was partitioned between ethyl acetate and 3.6% hydrochloric acid. The separated organic layer was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated in vacuo. The obtained crystals were suspended in hot ethanol and cooled with stirring. The residue was collected by filtration and washed with ethanol to give N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2- [trans -4- (methanesulfonylamino) cyclohexylamino] -5-nitrobenzamide (142 mg) as yellow crystals.
iand
NMR (DMSO-d6, δ): 1,25-1,50 (4H, m), 1,88-2,05 (4H, m), 2,92 (3H, s), 3,18 (1H, m), 3,34-3,54 (1H, m), 3,73(3H, s), 3,74 (3H, s),NMR (DMSO-d6, δ): 1.25-1.50 (4H, m), 1.88-2.05 (4H, m), 2.92 (3H, s), 3.18 (1H , m), 3.34-3.54 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.74 (3H, s),
4,37 (2H, d, J = 6 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 6,88-6,97 (3H, m),4.37 (2H, d, J = 6Hz), 6.84 (1H, dd, J = 2.8Hz), 6.88-6.97 (3H, m),
7,09 (1H, d, J = 7 Hz), 8,10 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 8,60 (1H, d, J = 27.09 (1H, d, J = 7Hz), 8.10 (1H, dd, J = 2.8Hz), 8.60 (1H, d, J = 2Hz)
Hz), 9,00 (1H, dd, J = 7 Hz), 9,32 (1H, t, J = 6 Hz)Hz), 9.00 (1H, dd, J = 7Hz), 9.32 (1H, t, J = 6Hz)
Hmotnostní spektrum (ESI-): 505(M-H).Mass spectrum (ESI-): 505 (M-H).
Příklad 73(4)Example 73 (4)
2-(řrans-4-Acetamidocyklohexylamino)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamid (110 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-(trans-4-aminoeyklohexylamino)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamidu (100 mg) a kyseliny octové (15,4 mg) podobným způsobem jako v příkladu24(3).2- (trans-4-Acetamidocyclohexylamino) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-nitrobenzamide (110 mg) was obtained as a yellow powder from 2- (trans-4-aminoeyclohexylamino) -N- (3,4- dimethoxybenzyl) -5-nitrobenzamide (100 mg) and acetic acid (15.4 mg) in a similar manner to Example 24 (3).
NMR (DMSO-de, δ): 1,22-1,45 (4H, br), 1,79 (3H, s), 1,75-1,90 (2H, br), 1,96-2,09 (2H, br), 3,44-3,63 (2H, br), 3,73 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,36 (2H, d, J= 7 Hz), 6,82-6,95 (4H, m), 7,78 (1H, d, J= 8 Hz),NMR (DMSO-d 6, δ): 1.22-1.45 (4H, br), 1.79 (3H, s), 1.75-1.90 (2H, br), 1.96-2, 09 (2H, br), 3.44-3.63 (2H, br), 3.73 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.36 (2H, d, J = 7Hz) 6.82-6.95 (4H, m), 7.78 (1H, d, J = 8Hz),
8,10 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,60 (1H, d, J= 4 Hz), 9,02 (1H, d, J= 8 Hz),8.10 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.60 (1H, d, J = 4Hz), 9.02 (1H, d, J = 8Hz),
9,32 (1H, br)9.32 (1 H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 469(M+).Mass Spectrum m / z: 469 (M & lt ; + & gt ; ).
Příklad 73(5)Example 73 (5)
K roztoku 2-(írans-4-aminocyklúhexylamino)-N-(3,4-dimethoxy-benzyl)-5-nitrobenzamidu (100 mg) v dichlormethanu (3 ml) byl přidán propylisokyanát (21,8 mg), a směs byla míchána 2 hod při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozetřen s ethylacetátem za získání N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitro-2-[řrans-4-(3-propylureido)cyklohexylamino]benzamidu jako žlutého prášku (118 mg).To a solution of 2- (trans -4-aminocyclohexylamino) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-nitrobenzamide (100 mg) in dichloromethane (3 mL) was added propyl isocyanate (21.8 mg), and the mixture was Stir for 2 hours at room temperature. After evaporation of the solvent, the residue was triturated with ethyl acetate to give N- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-nitro-2- [trans -4- (3-propylureido) cyclohexylamino] benzamide as a yellow powder (118 mg).
NMR (DMSO-de, δ): 0,82 (3H, t, J= 7 Hz), 1,20-1,45 (6H, m),NMR (DMSO-d 6, δ): 0.82 (3H, t, J = 7Hz), 1.20-1.45 (6H, m),
1,79-1,90 (2H, br), 1,96-2,10 (2H, br), 2,92 (2H, q, J= 7 Hz), 3,40 (1H, br)V 3,51 (1H, br), 3,73 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,37 (2H, d, J= 7 Hz),1.79-1.90 (2H, br), 1.96-2.10 (2H, br), 2.92 (2H, q, J = 7Hz), 3.40 (1H, br) 51 (1H, br), 3.73 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.37 (2H, d, J = 7Hz),
5,70 (2H, br), 6,82-6,96 (4H, m), 8,11 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,59 (1H, d, J= 4 Hz), 9,02 (1H, d, J= 8 Hz), 9,31 (1H, br)5.70 (2H, br), 6.82-6.96 (4H, m), 8.11 (1H, dd, J = 4.8 Hz), 8.59 (1H, d, J = 4 Hz) ), 9.02 (1H, d, J = 8Hz), 9.31 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 512(M+).Mass spectrum m / z: 512 (M + ).
Příklad 73(6)Example 73 (6)
N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-5-nitro-2-[řrans-4-(3-fenylureido)-cyklohexylaminojbenzamid (158 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-(řrans-4-aminocyklohexylamino)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamidu (150 mg) a fenylisokyanátu (45,9 mg) podobným způsobem jako v příkladu 73(5).N- (3,4-Dimethoxybenzyl) -5-nitro-2- [trans -4- (3-phenylureido) -cyclohexylamino] benzamide (158 mg) was obtained as a yellow powder from 2- (trans -4-aminocyclohexylamino) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-nitrobenzamide (150 mg) and phenyl isocyanate (45.9 mg) in a similar manner to Example 73 (5).
NMR (DMSO-de, δ): 1,28-1,47 (4H, br), 1,87-1,96 (2H, br), 1,962,10 (2H, br), 3,45-3,63 (2H, br), 3,73 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,37 (2H, d, J= 7 Hz), 6,12 (1H, d, J= 8 Hz), 6,83-6,98 (5H, m), 7,21 (2H, m),NMR (DMSO-d 6, δ): 1.28-1.47 (4H, br), 1.87-1.96 (2H, br), 1.962.10 (2H, br), 3.45-3, 63 (2H, br), 3.73 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.37 (2H, d, J = 7Hz), 6.12 (1H, d, J = 8) Hz), 6.83-6.98 (5H, m), 7.21 (2H, m),
7,37 (2H, d, J= 8 Hz), 8,12 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,31 (1H, s), 8,61 (1H, d, J= 4 Hz), 9,05 (1H, d, J= 8 Hz), 9,33 (1H, br)7.37 (2H, d, J = 8Hz), 8.12 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.31 (1H, s), 8.61 (1H, d, J = 4) Hz), 9.05 (1 H, d, J = 8 Hz), 9.33 (1 H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 546(M+).Mass Spectrum m / z: 546 (M & lt ; + & gt ; ).
Příklad 73(7)Example 73 (7)
Ke směsi 2-(írans-4-aminocyklohexylamino)-N-(3,4-dimethoxy-benzyl)-5-nitrobenzamidu (300 mg) a 1,3-bis(řerc-butoxykarbonyl)-2-methyl-2-thiopseudomočoviny (203 mg) v ethanolu (20 ml) byl přidán oxid rtuťnatý (152 mg). Směs byla míchána 2 hod při teplotě místnosti. Získané sraženiny byly odstraněny filtrací a filtrát byl odpařen ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí 2% methanolem v chloroformu. Získaný produkt byl rozetřen s diisopropyletherem za získání 2-{řrans-4-[2,3-bis(řerc-butoxy-karbonyl)guanidino]cyklohexylamino}-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamidu jako žlutého prášku (432 mg).To a mixture of 2- (trans -4-aminocyclohexylamino) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-nitrobenzamide (300 mg) and 1,3-bis (tert-butoxycarbonyl) -2-methyl-2-thiopseudourea (203 mg) in ethanol (20 mL) was added mercuric oxide (152 mg). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The resulting precipitates were removed by filtration and the filtrate was evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with 2% methanol in chloroform. The product obtained was triturated with diisopropyl ether to give 2- {trans -4- [2,3-bis (tert-butoxycarbonyl) guanidino] cyclohexylamino} -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-nitrobenzamide as a yellow powder ( 432 mg).
- 91 L k- 91 L k
ř' fe' t'' fe 't
ír • 4• 4
I 1I 1
NMR (CDCls, δ): 1,25-1,45 (4H, br), 1,50 (9H, s), 1,52 (9H, s), 1,95-2,10 (4H, br), 3,28-3,40 (1H, br), 3,89 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,854,00 (1H, br), 4,54 (2H, d, J= 7 Hz), 6,58 (1H, d, J= 8 Hz), 6,85-6,98 (4H, m), 8,14 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,28 (1H, d, J= 8 Hz), 8,42 (1H, d, J= 4 Hz), 8,89 (1H, d, J= 8 Hz)NMR (CDCl 3, δ): 1.25-1.45 (4H, br), 1.50 (9H, s), 1.52 (9H, s), 1.95-2.10 (4H, br) 3.28-3.40 (1H, br), 3.89 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.854.00 (1H, br), 4.54 (2H, d, J) = 7 Hz), 6.58 (1H, d, J = 8Hz), 6.85-6.98 (4H, m), 8.14 (1H, dd, J = 4.8Hz), 28 (1H, d, J = 8Hz), 8.42 (1H, d, J = 4Hz), 8.89 (1H, d, J = 8Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 671 (M+).Mass spectrum m / z: 671 (M + ).
Příklad 73(8)Example 73 (8)
K roztoku 2-{írans-4-[2,3-bis(íerc-butoxykarbonyl)guanidino]cyklohexylamino}-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamidu (200 mg) v ethylacetátu (4 ml) byla přidána 4N kyselina chlorovodíková v ethylacetátu (8 ml). Směs byla míchána 15 hod při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozetřen s ethylacetátem za získání hydrochloridu N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(írans-4-guanidino-cyklohexylamino)-5-nitrobenzamidu jako žlutého prášku (145 mg).To a solution of 2- {trans -4- [2,3-bis (tert-butoxycarbonyl) guanidino] cyclohexylamino} -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-nitrobenzamide (200 mg) in ethyl acetate (4 mL) was added 4N hydrochloric acid in ethyl acetate (8 mL). The mixture was stirred at room temperature for 15 hours. After evaporation of the solvent, the residue was triturated with ethyl acetate to give N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2- (trans-4-guanidino-cyclohexylamino) -5-nitrobenzamide hydrochloride as a yellow powder (145 mg).
NMR (DMSO-d6, δ): 1,22-1,53 (4H, br), 1,86-1,97 (2H, br), 2,002,11 (2H, br), 3,22-3,62 (2H, br), 3,73 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,37 (2H, d, J= 7 Hz), 6,84-6,96 (4H, m), 7,72 (1H, d, J= 8 Hz), 8,12 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,61 (1H, d, J= 4 Hz), 9,02 (1H, d, J= 8 Hz), 9,35 (1H, br)NMR (DMSO-d6, δ): 1.22-1.53 (4H, br), 1.86-1.97 (2H, br), 2002.11 (2H, br), 3,22-3 62 (2H, br), 3.73 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.37 (2H, d, J = 7Hz), 6.84-6.96 (4H, m), 7.72 (1H, d, J = 8Hz), 8.12 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.61 (1H, d, J = 4Hz), 9.02 (1H, d, J = 8Hz), 9.35 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 471 (M+).Mass Spectrum m / z: 471 (M & lt ; + & gt ; ).
Příklad 73(9)Example 73 (9)
Směs 2-fluor-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamidu (200 mg) a řrans-4-formamidocyklohexylaminu (170 mg) v pyridinu (2 ml) byla míchána 4 hod při 50 °C. Směs byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Oddělená organická vrstva byla promyta 1N HCI a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí 5% methanolem v chloroformu. Získaný produkt byl rekrystalizován zA mixture of 2-fluoro-N- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-nitrobenzamide (200 mg) and trans-4-formamidocyclohexylamine (170 mg) in pyridine (2 mL) was stirred at 50 ° C for 4 h. The mixture was partitioned between ethyl acetate and water. The separated organic layer was washed with 1N HCl and brine, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with 5% methanol in chloroform. The product obtained was recrystallized from
- 92 acetonu (2 ml) za získání N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-[(řrans-4-formamidocyklohexyl)amino]-5-nitrobenzamidu jako žlutých krystalů (164 mg).- 92 acetone (2 mL) to give N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2 - [(trans -4-formamidocyclohexyl) amino] -5-nitrobenzamide as yellow crystals (164 mg).
NMR (DMSO-d6, δ): 1,25-1,55 (4H, br), 1,79-1,92 (2H, br), 1,952,10 (2H, br), 3,47-3,59 (1H, br), 3,60-3,72 (1H, br), 3,73 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,37 (2H, d, J= 7 Hz), 6,85-6,96 (4H, m), 7,95 (1H, s), 8,04 (1H, br), 8,08 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,60 (1H, d, J= 4 Hz), 9,01 (1H, d, J= 8 Hz), 9,32 (1H, br)NMR (DMSO-d 6 , δ): 1.25-1.55 (4H, br), 1.79-1.92 (2H, br), 1.952.10 (2H, br), 3.47-3 59 (1H, br), 3.60-3.72 (1H, br), 3.73 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.37 (2H, d, J = 7) Hz), 6.85-6.96 (4H, m), 7.95 (1H, s), 8.04 (1H, br), 8.08 (1H, dd, J = 4.8 Hz), 8.60 (1H, d, J = 4Hz), 9.01 (1H, d, J = 8Hz), 9.32 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 455 (M+).Mass spectrum m / z: 455 (M + ).
Příklad 74(1)Example 74 (1)
2-[Í-(terc-Butoxykarbonyl)piperidin-4-ylamino]-N-(3,4-dimethoxy-benzyl)-5-nitrobenzamid (1,06 mg) byl získán jako žlutý prášek z N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamidu (1,00 g) a íerc-butyl-4-amino-1-piperidinkarboxylátu (899 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).2- [1- (tert-Butoxycarbonyl) piperidin-4-ylamino] -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-nitrobenzamide (1.06 mg) was obtained as a yellow powder from N- (3,4) dimethoxybenzyl) -2-fluoro-5-nitrobenzamide (1.00 g) and tert-butyl 4-amino-1-piperidinecarboxylate (899 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
NMR (CDCb, δ): 1,48 (9H, s), 1,52-1,65 (2H, br), 1,95-2,10 (2H, br), 3,03-3,17 (2H, br), 3,64 (1H, br), 3,89 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,944,06 (2H, br), 4,52 (2H, d, J= 7 Hz), 6,49 (1H, br), 6,69 (1H, d, J= 8 Hz), 6,84-6,95 (3H, m), 8,15 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,33 (1H, d, J= 4 Hz), 8,98 (1H, br)NMR (CDCl 3, δ): 1.48 (9H, s), 1.52-1.65 (2H, br), 1.95-2.10 (2H, br), 3.03-3.17 ( 2H, br), 3.64 (1H, br), 3.89 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.944.06 (2H, br), 4.52 (2H, d, J) = 7 Hz), 6.49 (1H, br), 6.69 (1H, d, J = 8Hz), 6.84-6.95 (3H, m), 8.15 (1H, dd, J) = 4.8 Hz), 8.33 (1H, d, J = 4Hz), 8.98 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 513(M+).MS m / z 513 (M & lt ; + & gt ; ).
Příklad 74(2)Example 74 (2)
N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-5-nitro-2-(4-piperidinylamino)benzamid (713 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-[1-(řerc-butoxy-karbonyl)piperidin-4-ylamino]-N-(3,4-dimethoxybenzýl)-5-nitrobenz-amidu (950 mg) podobným způsobem jako v příkladu 24(2).N- (3,4-Dimethoxybenzyl) -5-nitro-2- (4-piperidinylamino) benzamide (713 mg) was obtained as a yellow powder from 2- [1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-ylamino] N- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-nitrobenzamide (950 mg) in a similar manner to Example 24 (2).
NMR (DMSO-de, δ): 1,20-1,40 (2H, br), 1,83-1,96 (2H, br), 2,55>-NMR (DMSO-d 6, δ): 1.20-1.40 (2H, br), 1.83-1.96 (2H, br), 2.55> -
·· to· ·« * ·· * • to·· to · ·· « * ·· ···· to·· · to · • ·· ··« · · ·· · ·· To * * * to to to to to to to * * * * * * * * to to to to
- 93 - ·· ·· ·· ··· *·· ···- 93 - ·· ·· ·· ··· * ·· ···
2,65 (2H, br), 2,85-2,98 (2H, br), 3,56-3,68 (1H, br), 3,73 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,37 (2H, d, J= 7 Hz), 6,85-6,96 (4H, m), 8,11 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,60 (1H, d, J= 4 Hz), 9,10 (1H, d, J= 8 Hz), 9,32 (1H, br)2.65 (2H, br), 2.85-2.98 (2H, br), 3.56-3.68 (1H, br), 3.73 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.37 (2H, d, J = 7Hz), 6.85-6.96 (4H, m), 8.11 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.60 ( 1H, d, J = 4Hz), 9.10 (1H, d, J = 8Hz), 9.32 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 415(M+)·Mass Spectrum m / z: 415 (M & lt ; + & gt ; ) ·
Příklad 74(3)Example 74 (3)
2-[1-[1,3-Bis(terc-butoxykarbonyl)amidino]piperidin-4-ylamino]-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamid (299 mg) byl získán jako žlutý prášek z N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitro-2-(4-piperidinyl-amino)benzamidu (200 mg) podobným způsobem jako v příkladu 73(7).2- [1- [1,3-Bis (tert-butoxycarbonyl) amidino] piperidin-4-ylamino] -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-nitrobenzamide (299 mg) was obtained as a yellow powder from N- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-nitro-2- (4-piperidinylamino) benzamide (200 mg) in a similar manner to Example 73 (7).
NMR (CDCb, δ): 1,49 (9H, s), 1,51 (9H, s), 1,70-1,85 (2H, br), 2,05-2,18 (2H, br), 3,19-3,34 (2H, br), 3,67-3,78 (1H, br), 3,89 (3H, s),NMR (CDCl 3, δ): 1.49 (9H, s), 1.51 (9H, s), 1.70-1.85 (2H, br), 2.05-2.18 (2H, br) 3.19-3.34 (2H, br), 3.67-3.78 (1H, br), 3.89 (3H, s),
3,90 (3H, s), 3,95-4,15 (2H, br), 4,53 (2H, d, J= 7 Hz), 6,59 (1H, br), 6,69 (1H, d, J= 8 Hz), 6,84-6,91 (3H, m), 8,16 (1H, dd, J= 4, 8 Hz),3.90 (3H, s), 3.95-4.15 (2H, br), 4.53 (2H, d, J = 7Hz), 6.59 (1H, br), 6.69 (1H) δ d, J = 8 Hz), 6.84-6.91 (3H, m), 8.16 (1H, dd, J = 4.8 Hz),
8,34 (1H, d, J= 4 Hz), 9,01 (1H, d, J= 8 Hz)8.34 (1H, d, J = 4Hz); 9.01 (1H, d, J = 8Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 655(M+).Mass Spectrum m / z: 655 (M & lt ; + & gt ; ).
Příklad 74(4)Example 74 (4)
Hydrochlorid 2-(1-Amidinopiperidin-4-ylamino)-N-(3,4-dimethoxy-benzyl)-5-nitrobenzamidu (150 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-[1-[1,3-bis(terc-butoxykarbonyl)amidino]piperidin-4-ylamino]-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamidu (200 mg) podobným způsobem jako v příkladu 73(8).2- (1-Amidinopiperidin-4-ylamino) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-nitrobenzamide hydrochloride (150 mg) was obtained as a yellow powder from 2- [1- [1,3-bis ( tert-butoxycarbonyl) amidino] piperidin-4-ylamino] -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-nitrobenzamide (200 mg) in a similar manner to Example 73 (8).
NMR (DMSO-de, δ): 1,40-1,58 (2H, br), 2,00-2,11 (2H, br), 3,173,30 (2H, br), 3,73 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,77-3,97 (3H, br), 4,37 (2H, d, J= 7 Hz), 6,82-7,04 (4H, m), 7,52 (4H, br), 8,14 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,63 (1H, d, J= 4 Hz), 9,09 (1H, d, J= 8 Hz), 9,38 (1H, br)NMR (DMSO-d 6, δ): 1.40-1.58 (2H, br), 2.00-2.11 (2H, br), 3.173.30 (2H, br), 3.73 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.77-3.97 (3H, br), 4.37 (2H, d, J = 7Hz), 6.82-7.04 (4H, m) 7.52 (4H, br), 8.14 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.63 (1H, d, J = 4Hz), 9.09 (1H, d, J) = 8 Hz), 9.38 (1 H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 457(M+).Mass spectrum m / z: 457 (M + ).
AAND
ř ¥¥ ¥· • · · · ¥ · ·· ¥ ¥ ¥ ·· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·
- Λ · · ¥ ¥ - 94 - ·· ·· ¥ * ¥ ·¥ ·¥¥ ·· ¥ ¥ ¥ ·¥ • · ¥ ¥ · ¥ ¥ ¥ ¥ »¥ ¥·¥- Λ · 94 ¥ ¥ ¥ ¥ 94 94 94 94 94 94 94 94 94 94 94 94 94 94 94 94 94 · · · · · · ·
Příklad 75(1)Example 75 (1)
N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-2-(řrans-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzamid (11,8 g) byl získán z N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamidu (10,0 g) a řrans-4-aminocyklohexanolu (6,89 g) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).N- (3,4-Dimethoxybenzyl) -2- (trans -4-hydroxycyclohexylamino) -5-nitrobenzamide (11.8 g) was obtained from N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2-fluoro-5-nitrobenzamide ( 10.0 g) and trans -4-aminocyclohexanol (6.89 g) in a similar manner to Example 1 (1).
NMR (DMSO-de, δ): 1,23-1,41 (4H, m), 1,78-1,88 (2H, br), 1,912,01 (2H, br), 3,50 (2H, br), 3,73 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,37 (2H, d, J=7Hz), 4,62 (1H, d, J=4Hz), 6,82-6,96 (4H, m), 8,11 (1H, m), 8,60 (1H, m), 9,04 (1H, br), 9,32 (1H, br)NMR (DMSO-d 6, δ): 1.23-1.41 (4H, m), 1.78-1.88 (2H, br), 1.912.01 (2H, br), 3.50 (2H, br), 3.73 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.37 (2H, d, J = 7Hz), 4.62 (1H, d, J = 4Hz), 6.82 -6.96 (4H, m), 8.11 (1H, m), 8.60 (1H, m), 9.04 (1H, br), 9.32 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 428 (M+).Mass Spectrum m / z: 428 (M & lt ; + & gt ; ).
Příklad 75(2)Example 75 (2)
2-[c/s-4-(Benzoyloxy)cyklohexylamino]-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamid (9,00 g) byl získán z N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(řrans-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzamidu (10,0g) podobným způsobem jako v příkladu 52(2).2- [cis -4- (Benzoyloxy) cyclohexylamino] -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-nitrobenzamide (9.00 g) was obtained from N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2- ( (trans -4-Hydroxycyclohexylamino) -5-nitrobenzamide (10.0g) in a similar manner to Example 52 (2).
NMR (CDCb, δ): 1,78-2,15 (8H, br), 3,61 (1H, br), 3,88 (3H, s),NMR (CDCl 3, δ): 1.78-2.15 (8H, br), 3.61 (1H, br), 3.88 (3H, s),
3,89 (3H, s), 4,56 (2H, d, J=7Hz), 5,26 (1H, br), 6,48 (1H, br), 6,71 (1H, d, J=8Hz), 6,85-6,93 (3H, m), 7,42-7,50 (2H, m), 7,58 (1H, m), 8,06 (2H, d, J=8Hz), 8,18 (1H, dd, J=4, 8Hz), 8,33 (1H, d, J=4Hz), 9,05 (1H, br)3.89 (3H, s), 4.56 (2H, d, J = 7 Hz), 5.26 (1H, br), 6.48 (1H, br), 6.71 (1H, d, J = 8Hz), 6.85-6.93 (3H, m), 7.42-7.50 (2H, m), 7.58 (1H, m), 8.06 (2H, d, J = 8Hz) 8.18 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.33 (1H, d, J = 4Hz), 9.05 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 532 (M+).Mass spectrum m / z: 532 (M + ).
Příklad 75(3)Example 75 (3)
N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-2-(c/s-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzamid (4,56 g) byl získán z 2-[c/s-4-(benzoyloxy)-cyklohexylamino]-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamidu (9,00 g) podobným způsobem jako v příkladu 52(3).N- (3,4-Dimethoxybenzyl) -2- (cis -4-hydroxycyclohexylamino) -5-nitrobenzamide (4.56 g) was obtained from 2- [cis -4- (benzoyloxy) cyclohexylamino] - N- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-nitrobenzamide (9.00 g) in a manner similar to Example 52 (3).
- 95 - ......- 93 - ......
NMR (DMSO-de, δ): 1,45-1,72 (8H, br), 3,66 (2H, br), 3,73 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,38 (2H, d, J=7Hz), 4,55 (1H, d, J=4Hz), 6,83-6,97 (4H, m), 8,12 (1H, dd, J=4, 8Hz), 8,61 (1H, d, J=4Hz), 9,26 (1H, br),NMR (DMSO-d 6, δ): 1.45-1.72 (8H, br), 3.66 (2H, br), 3.73 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4 38 (2H, d, J = 7Hz), 4.55 (1H, d, J = 4Hz), 6.83-6.97 (4H, m), 8.12 (1H, dd, J = 4), 8Hz), 8.61 (1H, d, J = 4Hz), 9.26 (1H, br),
9,32 (1H, br)9.32 (1 H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 428 (M+).Mass Spectrum m / z: 428 (M & lt ; + & gt ; ).
Příklad 75(4)Example 75 (4)
K suspenzi N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(c/s-4-hydroxycyklo-hexylamino)-5-nitrobenzamidu (1,0 g) v dichlormethanu (20 ml) byly přidány triethylamin (0,49 ml) a 4-dimethylaminopyridin (284 mg), a potom acetylchlorid (0,20 ml) při 20 °C. Reakční směs byla míchána hod při 20 °C a potom byl přidán acetylchlorid (0,05 ml).Po míchání 1 hod při 20 °C byla reakční směs rozdělena mezi chloroform a 1N kyselinu chlorovodíkovou. Oddělená organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s eluci směsí ethylacetátu a hexanu (1:2). Zbylá pevná látka byla rekrystalizována z ethylacetátu za získání 2-[c/s-4-(acetoxy)-cyklohexylamino]-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamidu (429 mg) jako žlutých krystalů.To a suspension of N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2- (cis -4-hydroxycyclohexylamino) -5-nitrobenzamide (1.0 g) in dichloromethane (20 mL) was added triethylamine (0.49 mL). and 4-dimethylaminopyridine (284 mg), followed by acetyl chloride (0.20 mL) at 20 ° C. The reaction mixture was stirred at 20 ° C for 1 h and then acetyl chloride (0.05 mL) was added. After stirring at 20 ° C for 1 h, the reaction mixture was partitioned between chloroform and 1N hydrochloric acid. The separated organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with a 1: 2 mixture of ethyl acetate and hexane. The residual solid was recrystallized from ethyl acetate to give 2- [cis -4- (acetoxy) -cyclohexylamino] -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-nitrobenzamide (429 mg) as yellow crystals.
Teplota tání: 147 - 148 °CMelting point: 147-148 ° C
NMR (DMSO-de, δ): 1,55-1,90 (8H, br), 2,03 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,74 (1H, m), 3,75 (3H, s), 4,39 (2H, d, J= 8 Hz), 4,82 (1H, m),NMR (DMSO-d 6, δ): 1.55-1.90 (8H, br), 2.03 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.74 (1H, m), 3 75 (3H, s), 4.39 (2H, d, J = 8Hz), 4.82 (1H, m),
6,85 (1H, dd, J= 2, 8 Hz), 6,92 (1H, d, J= 8 Hz), 6,93 (1H, d, J= 10 Hz), 6,97 (1H, d, J= 2 Hz), 8,12 <1H, dd, J= 3, 10 Hz), 8,63 (1H, d, J=6.85 (1H, dd, J = 2.8 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8Hz), 6.93 (1H, d, J = 10Hz), 6.97 (1H, d, J = 2 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 3, 10 Hz), 8.63 (1H, d, J =
Hz), 9,26 (1H, d, J= 10 Hz), 9,36 (1H, t, J= 6 Hz).Hz), 9.26 (1H, d, J = 10Hz), 9.36 (1H, t, J = 6Hz).
Příklad 76(1)Example 76 (1)
N-(3,4-Dimethoxylbenzyl)-2-[(R)-1-methoxykarbonyl-3-(methylthio)propylamino]-5-nitrobenzamid (245 mg) byl získán z 2-fluor-N-(3,4-dimethoxylbenzyl)-5-nitrobenzamidu (210 mg) a methylesteru (R)-methioninu (205 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).N- (3,4-Dimethoxylbenzyl) -2 - [(R) -1-methoxycarbonyl-3- (methylthio) propylamino] -5-nitrobenzamide (245 mg) was obtained from 2-fluoro-N- (3,4- dimethoxylbenzyl) -5-nitrobenzamide (210 mg) and (R) -methionine methyl ester (205 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
NMR (DMSO-d6( δ): 2,00-2,22 (2H, m), 2,03 (3H, s), 2,44-2,60 (2H, m), 3,70 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,75 <3H, s), 4,40 (2H, d, J=5 Hz),NMR (DMSO-d6 ( δ)): 2.00-2.22 (2H, m), 2.03 (3H, s), 2.44-2.60 (2H, m), 3.70 (3H) , s), 3.73 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.40 (2H, d, J = 5Hz),
4,61 (1H, dt, J=8, 6 Hz), 6,79-7,00 (4H, m), 8,15 (1H, dd, J=9, 3 Hz),4.61 (1H, dt, J = 8.6 Hz), 6.79-7.00 (4H, m), 8.15 (1H, dd, J = 9.3 Hz),
8,63 (1H, d, J=3 Hz), 9,32-9,43 (2H, m)8.63 (1H, d, J = 3Hz); 9.32-9.43 (2H, m)
Hmotnostní spektrum m/z: 476(M+).Mass Spectrum m / z: 476 (M & lt ; + & gt ; ).
Příklad 76(2)Example 76 (2)
K roztoku N-(3,4-dimethoxylbenzyl)-2-[(R)-1-methoxykarbonyl-3-(methylthio)propylamino]-5-nitrobenzamidu (175 mg) v bezvodém tetrahydrofuranu (3 ml) byly přidány chlorid lithný (31 mg) a potom borohydrid sodný (28mg) v ethanolu (3ml) při teplotě místnosti. Směs byla míchána jeden den. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozdělen mezi ethylacetát a 10% vodný roztok kyseliny citrónové. Oddělená organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Zbylá pevná látka byla rekrystalizována ze směsi ethylacetátu a hexanu za získání N-(3,4-dimethoxylbenzyl)-2-[(R)-1-hydroxymethyl-3-(methylthio)propylamino]-5-nitrobenzamidu (122 mg).To a solution of N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2 - [(R) -1-methoxycarbonyl-3- (methylthio) propylamino] -5-nitrobenzamide (175 mg) in anhydrous tetrahydrofuran (3 mL) was added lithium chloride ( 31 mg) and then sodium borohydride (28mg) in ethanol (3ml) at room temperature. The mixture was stirred for one day. After evaporation of the solvent, the residue was partitioned between ethyl acetate and 10% aqueous citric acid. The separated organic layer was washed with water and brine and dried over magnesium sulfate. The residual solid was recrystallized from ethyl acetate / hexane to give N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2 - [(R) -1-hydroxymethyl-3- (methylthio) propylamino] -5-nitrobenzamide (122 mg).
Teplota tání 150 - 152 °CMelting point 150-152 ° C
NMR (DMSO-d6, δ): 1,73 (1H, m), 1,92 (1H, m), 2,03 (3H, s), 2,40-2,62 (2H, m), 3,50 (2H, m), 3,73 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,78 (1H, m), 4,35 (1H, dd, J=15, '6 Hz), 4,40 (1H, dd, J=15, 6 Hz), 4,99 (1H, t, J=5 Hz), 6,80-6,99 (4H, m), 8,12 (1H, dd, J=9, 3 Hz), 8,58 (1H, d, J=3 Hz), 8,58 (1H, d, J=3 Hz), 9,10 (1H, d, J=8 Hz), 9,30 (1H, dd, J=6, 6 Hz) í' • · ·NMR (DMSO-d 6 , δ): 1.73 (1H, m), 1.92 (1H, m), 2.03 (3H, s), 2.40-2.62 (2H, m), 3.50 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.78 (1H, m), 4.35 (1H, dd, J = 15, 6) Hz), 4.40 (1H, dd, J = 15.6Hz), 4.99 (1H, t, J = 5Hz), 6.80-6.99 (4H, m), 8.12 ( 1H, dd, J = 9.3Hz, 8.58 (1H, d, J = 3Hz), 8.58 (1H, d, J = 3Hz), 9.10 (1H, d, J = 8 Hz), 9.30 (1H, dd, J = 6.6 Hz);
Hmotnostní spektrum m/z: 448(M+).Mass Spectrum m / z: 448 (M & lt ; + & gt ; ).
Výroba 77(1) c/'s-4-(N-řerc-Butoxykarbonylamino)cyklohexylazid (266 mg) byl získán jako olej z řra/7s-4-(N-řerc-butoxykarbonylamino)cyklohexanolu (200 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 61(2).Preparation 77 (1) cis -4- (N-tert-Butoxycarbonylamino) cyclohexyl azide (266 mg) was obtained as an oil from trans-4- (N-tert-butoxycarbonylamino) cyclohexanol (200 mg) in a similar manner to in production 61 (2).
NMR (CDCb, δ): 1,44 (9H, s), 1,4-1,85 (8H, m), 3,51 (1H, br),NMR (CDCl 3, δ): 1.44 (9H, s), 1.4-1.85 (8H, m), 3.51 (1H, br),
3,71 (1H, br), 4,48 (1H, br).3.71 (1H, br); 4.48 (1H, br).
Výroba 77(2) c/s-4-(N-terc-Butoxykarbonylamino)cyklohexylamin (77 mg) byl získán jako olej z c/'s-4-(N-řerc-butoxykarbonylamino)cyklohexylazidu (252 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 61(3).Preparation 77 (2) cis -4- (N-tert-Butoxycarbonylamino) cyclohexylamine (77 mg) was obtained as an oil from cis -4- (N-tert-butoxycarbonylamino) cyclohexylazide (252 mg) in a similar manner as in production 61 (3).
NMR (CDCb, δ): 1,44 (9H, s), 1,5-1,8 (4H, m), 1,8-2,2 (4H, m),NMR (CDCl 3, δ): 1.44 (9H, s), 1.5-1.8 (4H, m), 1.8-2.2 (4H, m),
2,91 (1H, br), 3,65.(1 H, br), 4,66 (1H, br)2.91 (1H, br), 3.65 (1H, br), 4.66 (1H, br)
Hmotnostní spektrum (ESI+): 215(M+H).Mass spectrum (ESI +): 215 (M + H).
Příklad 77(1)Example 77 (1)
2-[c/s-4-(N-terc-Butoxykarbonylamino)cyklohexylamino]-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamid (282 mg) byl získán jako amorfní prášek z N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamidu (200 mg) a c/s-4-(N-terc-butoxykarbonylamino)cyklohexylaminu (256 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1 (1).2- [cis -4- (N-tert-Butoxycarbonylamino) cyclohexylamino] -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-nitrobenzamide (282 mg) was obtained as an amorphous powder from N- (3,4-dimethoxybenzyl) 2-fluoro-5-nitrobenzamide (200 mg) and cis -4- (N-tert-butoxycarbonylamino) cyclohexylamine (256 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
NMR (CDCb, δ)': 1,45 (9H, s), 1,51-1,70 (2H, m), 1,75-1,94 (6H, m), 3,55-3,80 (2H, m), 3,89 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,54 (2H, d, J = 5 Hz), 4,59 (1H, m), 6,49 (1H, m), 6,66 <1H, d, J = 9 Hz), 6,82-6,95 (3H, m), 8,15 (1H, d, J = 9 Hz), 8,33 (1H, d, J = 2 Hz), 9,17 (1H, d, J = 7 Hz)NMR (CDCl 3, δ): 1.45 (9H, s), 1.51-1.70 (2H, m), 1.75-1.94 (6H, m), 3.55-3.80 (2H, m), 3.89 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.54 (2H, d, J = 5Hz), 4.59 (1H, m), 6.49 (1H, m), 6.66 (1H, d, J = 9Hz), 6.82-6.95 (3H, m), 8.15 (1H, d, J = 9Hz), 8.33 (1H, d, J = 2Hz), 9.17 (1H, d, J = 7Hz)
- 98 ··- 98 ··
Hmotnostní spektrum (ESI-): 527(M-H).Mass spectrum (ESI-): 527 (M-H).
Příklad 77(2)Example 77 (2)
4N roztok chlorovodíku v ethylacetátu (2 ml) byl přidán k roztoku 2-[c/s-4-(N-řerc-butoxykarbonylamino)cyklohexylamino]-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamidu (270 mg) v ethylacetátu (1 ml). Směs byla míchána 2 hod při teplotě místnosti. Reakční směs byla zakoncentrována ve vakuu. Ke zbytku byl přidán vodný nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Vytvořené sraženiny byly odděleny filtrací a promyty postupně ethylacetátem a vodou za získání 2-(c/s-4-aminocyklohexylamino)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamidu (77 mg) jako žlutého prášku. Filtrát byl oddělen a vodná vrstva byla extrahována chloroformem. Spojená organická vrstva byla sušena nad síranem hořečnatým a koncentrována ve vakuu za získání druhého podílu (137,8 mg).A 4N solution of hydrogen chloride in ethyl acetate (2 mL) was added to a solution of 2- [cis -4- (N-tert-butoxycarbonylamino) cyclohexylamino] -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-nitrobenzamide (270 mg) in ethyl acetate (1 mL). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo. To the residue were added aqueous saturated sodium bicarbonate solution and ethyl acetate. The formed precipitates were collected by filtration and washed sequentially with ethyl acetate and water to give 2- (cis -4-aminocyclohexylamino) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-nitrobenzamide (77 mg) as a yellow powder. The filtrate was separated and the aqueous layer was extracted with chloroform. The combined organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo to give a second crop (137.8 mg).
NMR (DMSO-de, δ): 1,50-1,90 (8H, m), 3,16 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,80 (1H, m), 4,40 (2H, d, J = 5 Hz), 6,83-6,99 (4H, m), 8,14 (1H, dd, J = 2, 9Hz), 8,13 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 8,66 (1H, d, J = 3 Hz), 9,35-9,44 (2H, m)NMR (DMSO-d 6, δ): 1.50-1.90 (8H, m), 3.16 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3 80 (1H, m), 4.40 (2H, d, J = 5Hz), 6.83-6.99 (4H, m), 8.14 (1H, dd, J = 2.9Hz), 8.13 (1H, dd, J = 2.9 Hz), 8.66 (1H, d, J = 3 Hz), 9.35-9.44 (2H, m)
Hmotnostní spektrum: (ESI+) 429(M+H), (ESI-) 427(M-H).Mass Spectrum: (ESI +) 429 (M + H), (ESI-) 427 (M-H).
Příklad 77(3)Example 77 (3)
2-(c/s-4-Formamidocyklohexylamino)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamid (129 mg) byl získán jako žluté krystaly z 2-(c/s-4-aminocyklohexylamino)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamidu (180 mg) podobným způsobem jako v příkladu73(2).2- (cis-4-Formamidocyclohexylamino) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-nitrobenzamide (129 mg) was obtained as yellow crystals from 2- (cis-4-aminocyclohexylamino) -N- ( 3,4-dimethoxybenzyl) -5-nitrobenzamide (180 mg) in a similar manner to Example 73 (2).
NMR (DMSO-de, δ): 1,42-1,60 (2H, m), 1,60-1,83 (6H, m), 3,653,78 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,85 (1H, m), 4,39 (2H, d, J = 6 Hz), 6,826,98 (4H, m), 7,95 a 8,03 (1H, s), 8,12 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 8,20 (1H, ifr·NMR (DMSO-d 6, δ): 1.42-1.60 (2H, m), 1.60-1.83 (6H, m), 3.653.78 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.85 (1H, m), 4.39 (2H, d, J = 6 Hz), 6.826.98 (4H, m), 7.95 and 8.03 (1H, s), 8, 12 (1H, dd, J = 2.9 Hz), 8.20 (1H, ifr ·
k'to'
d, J = 7 Hz), 8,63 (1H, d, J = 2 Hz), 9,27-9,41 (2H, m)d, J = 7Hz), 8.63 (1H, d, J = 2Hz), 9.27-9.41 (2H, m)
Hmotnostní spektrum: (ESI+) 457(M+H), (ESI-) 455(M-H).Mass Spectrum: (ESI +) 457 (M + H), (ESI-) 455 (M-H).
Výroba 78(1)Manufacturing 78 (1)
Jodmethan (554 mg) byl přidán k suspenzi kyseliny (S)-2-(benzyloxykarbonylamino)-3-(řerc-butoxykarbonylamino)propionové (1,1 g) a uhličitanu draselného (539 mg) v N,N-dimethylformamidu (7 ml). Směs byla míchána 2 hod při teplotě místnosti a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a koncentrována ve vakuu za získání methyl-(S)-2-(benzyloxykarbonylamino)-3-(řerc-butoxykarbonylamino)-propionátu (1,2 g) jako oleje.Iodomethane (554 mg) was added to a suspension of (S) -2- (benzyloxycarbonylamino) -3- (tert-butoxycarbonylamino) propionic acid (1.1 g) and potassium carbonate (539 mg) in N, N-dimethylformamide (7 ml) ). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated in vacuo to afford methyl (S) -2- (benzyloxycarbonylamino) -3- (tert-butoxycarbonylamino) propionate (1.2 g) as an oil.
NMR (CDCb, δ): 1,42 (9H, s), 3,45-3,60 (2H, m), 3,76 (3H, s),NMR (CDCl 3, δ): 1.42 (9H, s), 3.45-3.60 (2H, m), 3.76 (3H, s),
4,41 (1H, m), 4,83 (1H, m), 5,12 (2H, s), 5,79 (1H, m), 7,30-7,40 (5H, m).4.41 (1H, m), 4.83 (1H, m), 5.12 (2H, s), 5.79 (1H, m), 7.30-7.40 (5H, m).
Výroba 78(2)Manufacturing 78 (2)
Borohydrid sodný (251 mg) byl přidán k roztoku methyl-(S)-2-(benzyloxykarbonylamino)-3-(řerc-butoxykarbonylamino)propionátu (1,17 g) v methanolu (10ml) při 0 °C. Směs byla míchána 1 hod při stejné teplotě a 1 hod při teplotě místnosti. Po přidání 3,6% kyseliny chlorovodíkové byla směs koncentrována ve vakuu a zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodný nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a zakoncentrována ve vakuu. Zbylé krystaly byly suspendovány v horkém diisopropyletheru a ochlazeny na pokojovou teplotu za míchání. Získané krystaly byly odděleny filtrací a promyty diisopropyletherem za získání (S)-2-(benzyloxykarbonylamino)-3-(terc-butoxykarbonylamino)propanolu (945 mg) jako bílých krystalů.Sodium borohydride (251 mg) was added to a solution of methyl (S) -2- (benzyloxycarbonylamino) -3- (tert-butoxycarbonylamino) propionate (1.17 g) in methanol (10ml) at 0 ° C. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour and at room temperature for 1 hour. After addition of 3.6% hydrochloric acid, the mixture was concentrated in vacuo and the residue was partitioned between ethyl acetate and aqueous saturated sodium bicarbonate solution. The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The remaining crystals were suspended in hot diisopropyl ether and cooled to room temperature with stirring. The obtained crystals were collected by filtration and washed with diisopropyl ether to give (S) -2- (benzyloxycarbonylamino) -3- (tert-butoxycarbonylamino) propanol (945 mg) as white crystals.
• ·• ·
NMR (CDCI3i δ): 1,44 (9H, s), 3,18-3,40 (2H, m), 3,46-3,75 (4H, m), 4,90 (1H, m), 5,09 (2H, s), 5,35 (1H, d, J = 5 Hz), 7,30-7,40 (5H, m)NMR (CDCl 3i δ): 1.44 (9H, s), 3.18-3.40 (2H, m), 3.46 to 3.75 (4H, m), 4.90 (1H, m) 5.09 (2H, s), 5.35 (1H, d, J = 5Hz), 7.30-7.40 (5H, m)
Hmotnostní spektrum: (ESI-) 323 (M-H).Mass Spectrum: (ESI-) 323 (M-H).
Výroba 78(3)Manufacturing 78 (3)
10% paladium na aktivním uhlí (10 mg) bylo přidáno k roztoku (S)-2-(benzyloxykarbonylamino)-3-(řerc-butoxykarbonylamino)-propanolu (920 mg) v methanolu (10 ml) a dioxanu (1 ml). Směs byla míchána v atmosféře vodíku (3,5 atm, 0,35 MPa) jeden a půl dne při teplotě místnosti. Katalyzátor byl odstraněn filtrací a filtrát byl zakoncentrován ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a směs byla sušena nad síranem hořečnatým, a zakoncentrována ve vakuu za získání (S)-2-amino-3-(terc-butoxykarbonylamino)propanolu (571 mg) jako bílé pevné látky.10% palladium on charcoal (10 mg) was added to a solution of (S) -2- (benzyloxycarbonylamino) -3- (tert-butoxycarbonylamino) propanol (920 mg) in methanol (10 mL) and dioxane (1 mL). The mixture was stirred under an atmosphere of hydrogen (3.5 atm, 0.35 MPa) for 1.5 days at room temperature. The catalyst was removed by filtration and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in ethyl acetate and the mixture was dried over magnesium sulfate, and concentrated in vacuo to give (S) -2-amino-3- (tert-butoxycarbonylamino) propanol (571 mg) as a white solid.
NMR (CDCls, δ): 1,45(9H, s), 2,90(1H, m), 3,18(2H, m), 3,49(2H, m), 4,90(1 H, br)NMR (CDCl 3, δ): 1.45 (9H, s), 2.90 (1H, m), 3.18 (2H, m), 3.49 (2H, m), 4.90 (1H, m, (br)
Hmotnostní spektrum: (ESI+) 191(M+H), (ESI-) 189(M-H).Mass Spectrum: (ESI +) 191 (M + H), (ESI -) 189 (M-H).
Příklad 78(1) (S)-2-{1-[terc-(Butoxykarbonyl)aminomethyl]-2-hydroxyethyl-amino}-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamid (719 mg) byl získán jako žluté krystaly z N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamidu (930 mg) a (S)-2-amino-3-(íerc-butoxykarbonylamino)propanolu (556 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).Example 78 (1) (S) -2- {1- [tert- (Butoxycarbonyl) aminomethyl] -2-hydroxyethylamino} -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-nitrobenzamide (719 mg) was obtained as yellow crystals from N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2-fluoro-5-nitrobenzamide (930 mg) and (S) -2-amino-3- (tert-butoxycarbonylamino) propanol (556 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
NMR (DMSO-de, δ): 1,36 (9H, s), 3,08 (2H, m), 3,53 (1H, m),NMR (DMSO-d 6, δ): 1.36 (9H, s), 3.08 (2H, m), 3.53 (1H, m),
3,73 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,36 (2H, d, J = 6 Hz), 4,99 (1H, t, J = 63.73 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.36 (2H, d, J = 6Hz), 4.99 (1H, t, J = 6)
Hz), 6,84 (1H, brd, J = 8 Hz), 6,90-7,06 (4H, m), 8,09(1 H, dd, J = 2, 9Hz), 6.84 (1H, brd, J = 8Hz), 6.90-7.06 (4H, m), 8.09 (1H, dd, J = 2.9)
Hz), 8,58 (1H, d, J = 2 Hz), 9,20(1H, d, J = 9 Hz); 9,26 (1H, t, J = 6 • ·Hz), 8.58 (1H, d, J = 2Hz), 9.20 (1H, d, J = 9Hz); 9.26 (1H, t, J = 6) ·
- 101 r fc Hz)- 101 r fc Hz)
ÉŠ | Hmotnostní spektrum: (ESI-) 503 (M-H).ÉŠ | Mass Spectrum: (ESI-) 503 (M-H).
Příklad 78(2)Example 78 (2)
Ji.Her.
ý (S)-2-{1-[řerc-(Butoxykarbonyl)aminomethyl]-2-hydroxyethyl-amino}-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamid (618mg) byl rozpuštěn v pyridinu (5 ml) a acetanhydridu (2 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc, a potom zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a 3,6% kyselinu chlorovodíkovou. Organická vrstva byla promyta vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a zakoncentrována ve vakuu. Ke zbytku byl přidán 4N roztok chlorovodíku v ethylacetátu (5 ml) a směs byla míchána při teplotě místnosti 2 hod. Směs byla zakoncentrována ve vakuu a zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodný nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí 5% methanolem v chloroformu a potom směsí 28% hydroxidu amonného, methanolu a chloroformu (1:10:100) za získání (S)-2-[1-(acetylaminomethyl)-2-hydroxyethylamino]-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamidu (171 mg) jako žlutých krystalů;(S) -2- {1- [tert- (Butoxycarbonyl) aminomethyl] -2-hydroxyethylamino} -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-nitrobenzamide (618mg) was dissolved in pyridine (5ml) and acetic anhydride (2 mL). The mixture was stirred at room temperature overnight, and then concentrated in vacuo. The residue was partitioned between ethyl acetate and 3.6% hydrochloric acid. The organic layer was washed with aqueous saturated sodium bicarbonate solution and brine, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. To the residue was added a 4N solution of hydrogen chloride in ethyl acetate (5 mL) and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was concentrated in vacuo and the residue was partitioned between ethyl acetate and aqueous saturated sodium bicarbonate solution. The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with 5% methanol in chloroform and then with 28% ammonium hydroxide, methanol and chloroform (1: 10: 100) to give (S) -2- [1- (acetylaminomethyl) -2-hydroxyethylamino N - (3,4-dimethoxybenzyl) -5-nitrobenzamide (171 mg) as yellow crystals;
NMR (DMSO-d6, δ): 1,80 (3H, s), 3,09-3,30 (2H, m), 3,48-3,60 (2H, m), 3,66-3,78 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,37 (2H, d, J = 6Hz), 5,04 (1H, t, J = 5 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8 Hz), 6,96 (1H, d, J = 2 Hz), 7,08(1 H, d, J = 9 Hz), 8,07-8,15 (2H, m),NMR (DMSO-d 6 , δ): 1.80 (3H, s), 3.09-3.30 (2H, m), 3.48-3.60 (2H, m), 3.66-3 78 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.37 (2H, d, J = 6 Hz), 5.04 (1H, t, J = 5) Hz), 6.85 (1H, dd, J = 2.8Hz), 6.91 (1H, d, J = 8Hz), 6.96 (1H, d, J = 2Hz), 7.08 (1H, d, J = 9Hz), 8.07-8.15 (2H, m),
8,58 (1H, d, J = 3 Hz), 9,20 (1H, d, J = 8 Hz), 9,28 (1H, t, J = 6 Hz)8.58 (1H, d, J = 3Hz), 9.20 (1H, d, J = 8Hz), 9.28 (1H, t, J = 6Hz)
Hmotnostní spektrum: (ESI+) 447 (M+H), (ESI-) 445 (M-H), a (S)-2-[1 -(aminomethyl)-2-hydroxyethylamino]-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamidu (178mg) jako amorfního prášku.Mass Spectrum: (ESI +) 447 (M + H), (ESI-) 445 (MH), and (S) -2- [1- (aminomethyl) -2-hydroxyethylamino] -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-nitrobenzamide (178mg) as an amorphous powder.
NMR (DMSO-de, δ): 2,73(2H, m), 3,47-3,64(31-1, m), 3,73(3H, s), 3,74(3H, s), 4,36(2H, s), 6,85(1H, dd, J=2, 8Hz), 6,90-7,00(3H, m), 8,09(1 H, dd, J=3, 9Hz), 8,56(11-1, d, J=3Hz), 9,15-9,33(2H, m)NMR (DMSO-d 6, δ): 2.73 (2H, m), 3.47-3.64 (31-1, m), 3.73 (3H, s), 3.74 (3H, s) 4.36 (2H, s), 6.85 (1H, dd, J = 2.8Hz), 6.90-7.00 (3H, m), 8.09 (1H, dd, J = 3) 9Hz), 8.56 (11-1, d, J = 3Hz), 9.15-9.33 (2H, m)
Hmotnostní spektrum: (ESI+) 405(M+H).Mass Spectrum: (ESI +) 405 (M + H).
Příklad 78(3) (S)-N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-2-[1-(formamidomethyl)-2-hydroxy-ethylamino]-5-nitrobenzamid (112 mg) byl získán jako žluté krystaly z (S)-2-[1-(aminomethyl)-2-hydroxyethylamino]-N-(3,4-dimethoxy-benzyl)-5-nitrobenzamidu (147 mg) podobným způsobem jako v příkladu 73(2).Example 78 (3) (S) -N- (3,4-Dimethoxybenzyl) -2- [1- (formamidomethyl) -2-hydroxyethylamino] -5-nitrobenzamide (112 mg) was obtained as yellow crystals from (S). ) -2- [1- (aminomethyl) -2-hydroxyethylamino] -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-nitrobenzamide (147 mg) in a similar manner to Example 73 (2).
NMR (DMSO-de, δ): 3,26 (2H, m), 3,54 (2H, m), 3,65-3,84 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,37 (2H, d, J = 6 Hz), 5,06 (1H, t, J = 5 Hz), 6,85 (1H, brd, J = 8 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8 Hz), 6,96 (1H, br), 7,06 (1H, d, J = 9 Hz), 8,05 (1H, s), 8,11 (1H, dd, J = 3, 9 Hz), 8,25 (1H, t, J = 5 Hz), 8,60 (1H, d, J = 3 Hz), 9,21 (1H, d, J = 7 Hz), 9,29(1 H, t, J = 6 Hz)NMR (DMSO-d 6, δ): 3.26 (2H, m), 3.54 (2H, m), 3.65-3.84 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3 74 (3H, s), 4.37 (2H, d, J = 6Hz), 5.06 (1H, t, J = 5Hz), 6.85 (1H, brd, J = 8Hz), 6.91 (1H, d, J = 8Hz), 6.96 (1H, br), 7.06 (1H, d, J = 9Hz), 8.05 (1H, s), 8.11 ( 1H, dd, J = 3.9Hz, 8.25 (1H, t, J = 5Hz), 8.60 (1H, d, J = 3Hz), 9.21 (1H, d, J = 7 Hz), 9.29 (1H, t, J = 6 Hz)
Hmotnostní spektrum: (ESI+) 433 (M+H), (ESI-) 431 (M-H).Mass Spectrum: (ESI +) 433 (M + H), (ESI-) 431 (M-H).
Výroba 79(1)Manufacturing 79 (1)
Difenylfosforylazid (2,60 g) byl po kapkách přidán ke směsi kyseliny N-(řerc-butoxykarbonyl)nipekotové (2,06 g) a triethylaminu (1,00 g) v toluenu (20 ml). Reakční směs byla zahřívána v olejové láhni 10 min při 100 °C. Míchání pokračovalo 2 hod při 100 °C a potom byla reakční nádoba z olejové lázně vyjmuta. Po skončení varu pod zpětným chladičem byl k reakční směsi přidán benzylalkohol (1,07 g). Směs byla míchána 3 hod při 100 °C a potom vlita do směsi 3,6% kyseliny chlorovodíkové, ledu a ethylacetátu. Oddělená organická vrstva byla postupně promyta roztokem soli, vodným nasyceným • ·Diphenylphosphoryl azide (2.60 g) was added dropwise to a mixture of N- (tert-butoxycarbonyl) nipecotic acid (2.06 g) and triethylamine (1.00 g) in toluene (20 mL). The reaction mixture was heated in an oil bottle at 100 ° C for 10 min. Stirring was continued for 2 hours at 100 ° C and then the reaction vessel was removed from the oil bath. After refluxing, benzyl alcohol (1.07 g) was added to the reaction mixture. The mixture was stirred at 100 ° C for 3 hours and then poured into a mixture of 3.6% hydrochloric acid, ice, and ethyl acetate. The separated organic layer was washed successively with brine, aq.
- 103 ‘R roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem soli. Získaná směs | byla sušena nad síranem hořečnatým a koncentrována ve vakuu.- 103 ‘R with sodium bicarbonate solution and brine. Mixture obtained was dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo.
I Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí 30% p ethylacetátem v hexanu za získání 3-(benzyloxykarbonylamino)-1 -terč-butoxykarbonylpiperidinu (2,66g) jako oleje.The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with 30% ethyl acetate in hexane to give 3- (benzyloxycarbonylamino) -1-tert-butoxycarbonylpiperidine (2.66g) as an oil.
IAND
3' NMR (CDCb, δ): 1,44(9H, s), 1,40-2,00(4H, m), 3,09-3,45(3H,3 'NMR (CDCl 3, δ): 1.44 (9H, s), 1.40-2.00 (4H, m), 3.09-3.45 (3H, s);
m), 3,59(1H, brd, J=13Hz), 3,70(11-1, br), 4,70 a 4,88(1H, m), 5,10(21-1, 3 s), 7,27-7,40(5H, m)m), 3.59 (1H, brd, J = 13 Hz), 3.70 (11-1, br), 4.70 and 4.88 (1H, m), 5.10 (21-1, 3 s) 7.27-7.40 (5H, m)
Hmotnostní spektrum: (ESI+) 335(M+H), (ESI-) 333(M-H).Mass Spectrum: (ESI +) 335 (M + H), (ESI-) 333 (M-H).
Výroba 79(2)Manufacturing 79 (2)
3-Amino-1-terc-butoxykarbonylpiperidin (1,48 g) byl získán jako sirup z 3-(benzyloxykarbonylamino)-1-terc-butoxykarbonylpiperidinu (2,54 g) podobným způsobem jako ve výrobě 78(3).3-Amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine (1.48 g) was obtained as a syrup from 3- (benzyloxycarbonylamino) -1-tert-butoxycarbonylpiperidine (2.54 g) in a similar manner as in Production 78 (3).
NMR (CDCls, δ): 1,30(1 H, m), 1,40-1,60(1 H, m), 1,46(9H, s), 1,70(1H, m), 1,96(1 H, m), 2,66(1H, m), 2,75-2,95(2H, m), 3,80(1H, m), 3,94(1H, m).NMR (CDCl 3, δ): 1.30 (1H, m), 1.40-1.60 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.70 (1H, m), 1 96 (1H, m), 2.66 (1H, m), 2.75-2.95 (2H, m), 3.80 (1H, m), 3.94 (1H, m).
Příklad 79(1)Example 79 (1)
2-[1-(řerc-Butoxykarbonyl)piperidin-3-ylamino]-N-(3,4-dimethoxy-benzyl)-5-nitrobenzamid (900 mg) byl získán jako amorfní prášek z N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamidu (700 mg) a 3-amino-1-řerc-butoxykarbonylpiperidinu (503 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).2- [1- (tert-Butoxycarbonyl) piperidin-3-ylamino] -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-nitrobenzamide (900 mg) was obtained as an amorphous powder from N- (3,4-dimethoxybenzyl) ) -2-fluoro-5-nitrobenzamide (700 mg) and 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine (503 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
NMR (DMSO-de, δ): 1,20-2,00(13H, m), 3,10-3,65(4H, m), 3,653,80(1 H, m), 3,73(3H, s), 3,74(3H, s), 4,37(2H, d, J=6Hz), 6,83(1H, d, J=8Hz), 6,84-6,96(3H, m), 8,15(1H, dd, J=2, 9Hz), 8,65(1H, s), 9,159,45(1 H, m), 9,34(1 H, t, J=6Hz)NMR (DMSO-d 6, δ): 1.20-2.00 (13H, m), 3.10-3.65 (4H, m), 3.653.80 (1H, m), 3.73 (3H) , s), 3.74 (3H, s), 4.37 (2H, d, J = 6 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8 Hz), 6.84-6.96 (3H, m) ), 8.15 (1H, dd, J = 2.9Hz), 8.65 (1H, s), 9.159.45 (1H, m), 9.34 (1H, t, J = 6Hz)
Γ' rΓ 'r
Ρ kΡ k
Ε iΕ i
ř £ř £
f;F;
i • ··i • ··
- 104 -- 104 -
Hmotnostní spektrum: (ESI+) 515(M+H), (ESI-) 513(M-H).Mass Spectrum: (ESI +) 515 (M + H), (ESI-) 513 (M-H).
Příklad 79(2)Example 79 (2)
Směs 2-[1 -(terc-butoxykarbonyl)piperidin-3-ylamino]-N-(3,4dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamidu (190 mg) a 4 N roztoku chlorovodíku v ethylacetátu (5 ml) byla míchána 2 hod při teplotě místnosti. Reakční směs byla zakoncentrována ve vakuu. Získané krystaly byly odděleny filtrací a promyty ethylacetátem za získání hydrochloridu N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitro-2-(piperidin-3-ylamino)-benzamidu (138 mg) jako žlutých krystalů.A mixture of 2- [1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-3-ylamino] -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-nitrobenzamide (190 mg) and a 4 N solution of hydrogen chloride in ethyl acetate (5 mL) was stirred at room temperature for 2 hours. rooms. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The obtained crystals were collected by filtration and washed with ethyl acetate to give N- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-nitro-2- (piperidin-3-ylamino) -benzamide hydrochloride (138 mg) as yellow crystals.
NMR (DMSO-de, δ): 1,55-1,96(3H, m), 2,04(1 H, m), 2,782,92(2H, m), 3,18-3,40(2H, m), 3,73(3H, s), 3,75(3H, s), 3,98(1H, m), 4,39(2H, d, J=6Hz), 6,85(1H, d, J=8Hz), 6,90-7,00(3H, m), 8,19(1H, dd, J=3, 9Hz), 8,65(1H, d, J=3Hz), 9,08(1H, d, J=8Hz), 9,41(1H, t, J=6Hz)NMR (DMSO-d 6, δ): 1.55-1.96 (3H, m), 2.04 (1H, m), 2.782.92 (2H, m), 3.18-3.40 (2H m, 3.73 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.98 (1H, m), 4.39 (2H, d, J = 6Hz), 6.85 (1H, m, d, J = 8Hz), 6.90-7.00 (3H, m), 8.19 (1H, dd, J = 3.9Hz), 8.65 (1H, d, J = 3Hz), 9, 08 (1H, d, J = 8 Hz), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz)
Hmotnostní spektrum: (ESI-) 413(M-H).Mass Spectrum: (ESI-) 413 (M-H).
Příklad 79(3)Example 79 (3)
N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-2-[1-(methansulfonyl)piperidin-3-ylamino]-5-nitrobenzamid (100 mg) byl získán jako žluté krystaly z hydrochloridu N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitro-2-(piperidin-3-ylamino)-benzamidu (100 mg) podobným způsobem jako v příkladu 73(3)'.N- (3,4-Dimethoxybenzyl) -2- [1- (methanesulfonyl) piperidin-3-ylamino] -5-nitrobenzamide (100 mg) was obtained as yellow crystals from N- (3,4-dimethoxybenzyl) -5 hydrochloride -nitro-2- (piperidin-3-ylamino) -benzamide (100 mg) in a similar manner to Example 73 (3).
NMR (DMSO-de, δ):,1,50-1,83(3H, m), 1,87(1 H, m), 2,89(3H, s), 2,95-3,15(1 Η, m), 3,01(1H, dd, J=7, 10Hz), 3,21(1H, m), 3,41(1H, dd, J=4, 10Hz), 3,73(3H, s), 3,74(3H, s), 3,91(1 H, m), 4,38(2H, d, J=6Hz), 6,85(1H, dd, J=2, 8Hz), 6,90-7,00(3H, m), 8,16(1H, dd, J=3, 9Hz), 8,63(1 H, d, J=3Hz), 9,25(1H, d, J=8Hz), 9,35(1H, t, J=6HzjNMR (DMSO-d 6, δ): 1.50-1.83 (3H, m), 1.87 (1H, m), 2.89 (3H, s), 2.95-3.15 ( 1 Η, m), 3.01 (1H, dd, J = 7, 10Hz), 3.21 (1H, m), 3.41 (1H, dd, J = 4, 10Hz), 3.73 (3H) , s), 3.74 (3H, s), 3.91 (1H, m), 4.38 (2H, d, J = 6Hz), 6.85 (1H, dd, J = 2.8Hz) 6.90-7.00 (3H, m), 8.16 (1H, dd, J = 3.9Hz), 8.63 (1H, d, J = 3Hz), 9.25 (1H, d) J = 8 Hz), 9.35 (1H, t, J = 6 Hz)
Hmotnostní spektrum: (ESI+) 493(M+H), (ESI-) 491 (M-H).Mass Spectrum: (ESI +) 493 (M + H), (ESI-) 491 (M-H).
fF
- 105 Příklad 79(4)- 105 Example 79 (4)
N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-5-nitro-2-(piperidin-3-ylamino)-benzamid (550 mg) byl získán jako žluté krystaly z 2-[1-(řerc-butoxykarbonyl)piperidin-3-ylamino]-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamidu (802 mg) podobným způsobem jako v příkladu 77(2).N- (3,4-Dimethoxybenzyl) -5-nitro-2- (piperidin-3-ylamino) -benzamide (550 mg) was obtained as yellow crystals from 2- [1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-3-ylamino N - (3,4-dimethoxybenzyl) -5-nitrobenzamide (802 mg) in a similar manner to Example 77 (2).
NMR (DMSO-de, δ):1,36-1,64(2H, m), 1,82(1H, m), 2,402,65(2H, m), 2,70(1H, m), 2,96(1H, dd, J=4,10Hz), 3,63(1H, m), 3,73(3H, s), 3,74(3H, s), 4,38(2H, d, J=6Hz), 6,84-6,93(3H, m), 6,96(1H, d, J=2Hz), 8,11(1H, dd, J=3,9Hz), 8,58(1H, d, J=3Hz), 9,20(11-1, d, J=8Hz), 9,29(1 H, t, J=6Hz)NMR (DMSO-d 6, δ): 1.36-1.64 (2H, m), 1.82 (1H, m), 2.402.65 (2H, m), 2.70 (1H, m), 2 96 (1H, dd, J = 4.10 Hz), 3.63 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.38 (2H, d, J) = 6Hz), 6.84-6.93 (3H, m), 6.96 (1H, d, J = 2Hz), 8.11 (1H, dd, J = 3.9Hz), 8.58 (1H , d, J = 3Hz), 9.20 (11-1, d, J = 8Hz), 9.29 (1H, t, J = 6Hz)
Hmotnostní spektrum: (ESI+) 415(M+H), (ESI-) 413(M-H).Mass Spectrum: (ESI +) 415 (M + H), (ESI-) 413 (M-H).
Příklad 79(5)Example 79 (5)
N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-2-(1-formylpiperidin-3-ylamino)-5-nitrobenzamid (102 mg) byl získán jako žluté krystaly z N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitro-2-(piperidin-3-ylamino)benzamidu (126 mg) podobným způsobem jako v příkladu 73(2).N- (3,4-Dimethoxybenzyl) -2- (1-formylpiperidin-3-ylamino) -5-nitrobenzamide (102 mg) was obtained as yellow crystals from N- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-nitro-2 - (piperidin-3-ylamino) benzamide (126 mg) in a similar manner to Example 73 (2).
NMR (DMSO-de, δ): 1,40-1,76(3H, m), 1,93-2,05(1 H, m), 3,143,86(5H, m), 3,73(3H, s), 3,75(3H, s), 4,37(2H, d, J=5Hz), 6,84(1H, d, J=2,8Hz), 6,90-7,04(3H, m), 7,96 a 8,06(1H, s), 8,13 a 8,16(1H, d, J=3,9Hz), 8,63 a 8,64(1 H, d, J=3Hz), 9,19 a 9,23(1 H, d, J=8Hz), 9,34 a 9,35(1 H, t, J=5Hz)NMR (DMSO-d 6, δ): 1.40-1.76 (3H, m), 1.93-2.05 (1H, m), 3.143.86 (5H, m), 3.73 (3H) , s), 3.75 (3H, s), 4.37 (2H, d, J = 5 Hz), 6.84 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.90-7.04 (3H) , m), 7.96 and 8.06 (1H, s), 8.13 and 8.16 (1H, d, J = 3.9Hz), 8.63 and 8.64 (1H, d, J = 3Hz), 9.19 and 9.23 (1H, d, J = 8Hz), 9.34 and 9.35 (1H, t, J = 5Hz)
Hmotnostní spektrum: (ESI+) 443(M+H), (ESI-) 441 (M-H).Mass Spectrum: (ESI +) 443 (M + H), (ESI-) 441 (M-H).
Příklad 80Example 80
2-(1 H-Benzimidazol-5-ylamino)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamid (130,9 mg) byl získán jako žlutá pevná látka z N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamidu (200 mg) a 5-amino-1Hbenzimidazolu (159 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).2- (1H-Benzimidazol-5-ylamino) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-nitrobenzamide (130.9 mg) was obtained as a yellow solid from N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2 -fluoro-5-nitrobenzamide (200 mg) and 5-amino-1H-benzimidazole (159 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
>· .> ·.
řŘ
IAND
- 106 Ρ (Teplota tání: 226,5 - 227 °C- 106 Ρ (m.p. 226.5-227 ° C)
NMR (DMSO-de, δ): 3,73(3H, s), 3,75(3H, s), 4,45(2H, br), 6,90(1H, d, J=8,0Hz), 6,94(1 H, d, J=8,0Hz), 7,00(1 H, s), 7,04(1H, br),NMR (DMSO-d 6, δ): 3.73 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.45 (2H, br), 6.90 (1H, d, J = 8.0Hz) 6.94 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.00 (1H, s), 7.04 (1H, br),
J 7,11(1H, brd, J=8,5Hz), 7,51(1H, br), 7,64(1 H, br), 8,10(1H, dd, J=8,5,J 7.11 (1H, brd, J = 8.5 Hz), 7.51 (1H, br), 7.64 (1H, br), 8.10 (1H, dd, J = 8.5,
F 2,5Hz), 8,26(1H, s), 8,69(1H, d, J=2,5Hz), 9,50(1H, br), 10,71(1H, br), ' 12,53(1 H, br)F 2.5Hz), 8.26 (1H, s), 8.69 (1H, d, J = 2.5Hz), 9.50 (1H, br), 10.71 (1H, br), 12 , 53 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 448(M++1).Mass spectrum m / z: 448 (M + +1).
Příklad 81(1)Example 81 (1)
2-[(3S,5S)-1 -(řerc-Butoxykarbonyl)-5-(methoxykarbonyl)-pyrrolidin-3-ylamino]-N-(3,4-dimethoxylbenzyl)-5-nitrobenzamid (814 mg) byl získán z N-(3,4-dimethoxylbenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamidu (513 mg) a methyl-(2S,4S)-4-amino-1-(terc-butoxykarbonyl)pyrrolidin-2-karboxylátu (750 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).2 - [(3S, 5S) -1- (tert -Butoxycarbonyl) -5- (methoxycarbonyl) -pyrrolidin-3-ylamino] -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-nitrobenzamide (814 mg) was obtained from N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2-fluoro-5-nitrobenzamide (513 mg) and methyl (2S, 4S) -4-amino-1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidine-2-carboxylate (750 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
NMR (DMSO-de, δ): 1,35 (9x3/5H, s), 1,41 (9x2/5H, s), 1,94 (1H, m), 2,70 (1H, m), 3,21 (1H, dd, J=11, 4 Hz), 3,56 (3x2/5H, s), 3,58 (3x3/5H, s), 3,72 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,85 (1H, m), 4,25-4,45 (3H, m), 6,83-6,98 (4H, m), 8,15 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 8,61 (1H, d, J=2 Hz), 9,06 (1H, m), 9,34 (1H, t, J=6 Hz)NMR (DMSO-d 6, δ): 1.35 (9x3 / 5H, s), 1.41 (9x2 / 5H, s), 1.94 (1H, m), 2.70 (1H, m), 3 21 (1H, dd, J = 11.4 Hz), 3.56 (3x2 / 5H, s), 3.58 (3x3 / 5H, s), 3.72 (3H, s), 3.74 ( 3H, s), 3.85 (1H, m), 4.25-4.45 (3H, m), 6.83-6.98 (4H, m), 8.15 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 8.61 (1H, d, J = 2 Hz), 9.06 (1H, m), 9.34 (1H, t, J = 6 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 558(M+).Mass spectrum m / z: 558 (M + ).
Příklad 81(2)Example 81 (2)
Směs 2-[(3S,5S)-1 -(íerc-butoxykarbonyl)-5-(methoxykarbonyl)-pyrrolidin-3-ylamino]- N-(3,4-dimethoxylbenzyl)-5-nitrobenzamidu (143 mg) a 30% methanolického roztoku methylaminu (4 ml) byla míchána jeden den při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla oddělena, promyta roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým.A mixture of 2 - [(3S, 5S) -1- (tert-butoxycarbonyl) -5- (methoxycarbonyl) pyrrolidin-3-ylamino] - N- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-nitrobenzamide (143 mg) and 30 % methanolic methylamine solution (4 mL) was stirred at room temperature for one day. After evaporation of the solvent, the residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was separated, washed with brine and dried over magnesium sulfate.
4«.4 «.
f Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s eluci r ethylacetátem za získání 2-[(3S,5S)-1-(íerc-butoxykarbonyl)-5| -(methylkarbamoyl)pyrrolidin-3-ylamino]-N-(3,4-dimethoxylbenzyl)-5Γ -nitrobenzamidu (149 mg).f The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate to give 2 - [(3S, 5S) -1- (tert-butoxycarbonyl) -5 | - (methylcarbamoyl) pyrrolidin-3-ylamino] -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -5'-nitrobenzamide (149 mg).
NMR (DMSO-de, δ): 1,48 (9H, s), 2,33-2,70 (2H, m), 2,79 (3H, d, r J=5 Hz), 3,47 (1H, m), 3,88 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,15 (1H, m), 4,40 (1H, m), 4,50 (1H, dd, J=16, 7 Hz), 4,57 (1H, dd, J=16, 7 Hz), 6,58 (1H, m), 6,62 (1H, d, J=9 Hz), 6,83-6,93 (3H, m), 8,16 (1H, dd, J=9, 3NMR (DMSO-d 6, δ): 1.48 (9H, s), 2.33-2.70 (2H, m), 2.79 (3H, d, r J = 5 Hz), 3.47 ( 1H, m), 3.88 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.15 (1H, m), 4.40 (1H, m), 4.50 (1H, dd, J) = 16.7 Hz), 4.57 (1H, dd, J = 16.7 Hz), 6.58 (1H, m), 6.62 (1H, d, J = 9 Hz), 6.83- 6.93 (3H, m); 8.16 (1H, dd, J = 9.3)
Hz), 8,33 (1H, d, J=3 Hz), 8,98 (1H, m)Hz), 8.33 (1H, d, J = 3Hz), 8.98 (1H, m)
Hmotnostní spektrum m/z: 558(M+).Mass spectrum m / z: 558 (M + ).
Příklad 81(3)Example 81 (3)
K roztoku 2-[(3S,5S)-1-(terc-butoxykarbonyl)-5-(methoxy-karbonyl)pyrrolidin-3-ylamino]-N-(3,4-dimethoxylbenzyl)-5-nitrobenzamidu (492 mg) v tetrahydrofuranu (5 ml) byl přidán chlorid lithný (75 mg), a potom roztok borohydridu sodného (67 mg) v ethanolu (10 ml) při teplotě místnosti. Po míchání po dobu jednoho dne byla směs odpařena a zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a 10% vodný roztok kyseliny citrónové. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou a roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Zbytek byl vystaven chromatografií na koloně silikagelu s eluci směsí ethylacetátu a hexanu (1:1 až 2:1) za získání 2-[(3S,5S)-1-(terc-butoxykarbonyl)-5-(hydroxymethyl)pyrrolidin-3-ylamino]-N-(3,4-dimethoxylbenzyl)-5-nitrobenzamidu (399 mg) jako bleděžluté pěny.To a solution of 2 - [(3S, 5S) -1- (tert-butoxycarbonyl) -5- (methoxycarbonyl) pyrrolidin-3-ylamino] -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-nitrobenzamide (492 mg) in tetrahydrofuran (5 mL) was added lithium chloride (75 mg), followed by a solution of sodium borohydride (67 mg) in ethanol (10 mL) at room temperature. After stirring for one day, the mixture was evaporated and the residue was partitioned between ethyl acetate and 10% aqueous citric acid. The organic layer was separated, washed with water and brine, and dried over magnesium sulfate. The residue was subjected to silica gel column chromatography eluting with a mixture of ethyl acetate and hexane (1: 1 to 2: 1) to give 2 - [(3S, 5S) -1- (tert-butoxycarbonyl) -5- (hydroxymethyl) pyrrolidin-3- ylamino] -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-nitrobenzamide (399 mg) as a pale yellow foam.
NMR (DMSO-de, δ): 1,41 (9H, s), 1,93 (1H, m), 2,44 (1H, m), 3,04 (1H, m), 3,51-3,62 (2H, m), 3,70-3,95 (2H, m), 3,73 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,21 (1H, m), 4,38 (2H, d, J= 6 Hz), 4,84 (1H, t, J= 5 Hz), 6,81-6,97 (4H, m), 8,15 (1H, dd, J= 10, 3 Hz), 8,60 (1H, d, J= 3 Hz),NMR (DMSO-d 6, δ): 1.41 (9H, s), 1.93 (1H, m), 2.44 (1H, m), 3.04 (1H, m), 3.51-3 62 (2H, m), 3.70-3.95 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.21 (1H, m), 4, 38 (2H, d, J = 6Hz), 4.84 (1H, t, J = 5Hz), 6.81-6.97 (4H, m), 8.15 (1H, dd, J = 10Hz) 3 Hz), 8.60 (1H, d, J = 3Hz),
9,18 (1H, d, J= 8 Hz), 9,33 (1H, t, J= 6 Hz).9.18 (1H, d, J = 8Hz), 9.33 (1H, t, J = 6Hz).
- 108 Γ č- 108
ř f;ř f;
i:and:
R*R *
Příklad 81(4)Example 81 (4)
Směs 2-[(3S,5S)-1 -(terc-butoxykarbonyl)-5-(hydroxymethyl)-pyrrolidin-3-ylamino]-N-(3,4-dimethoxylbenzyl)-5-nitrobenzamidu (326 mg) a 4N roztoku chlorovodíku v ethylacetátu (5 ml) byla míchána jeden den při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozdělen mezi chloroform á vodný nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla oddělena, promyta roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Filtrát byl odpařen za získání N-(3,4-dimethoxylbenzyl)-2-[(3S,5S)-5-(hydroxy-methyl)pyrrolidin-3-ylamino]-5-nitrobenzamidu (242 mg) jako bleděžluté pěny.A mixture of 2 - [(3S, 5S) -1- (tert-butoxycarbonyl) -5- (hydroxymethyl) -pyrrolidin-3-ylamino] -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-nitrobenzamide (326 mg) and 4N solution of hydrogen chloride in ethyl acetate (5 mL) was stirred at room temperature for one day. After evaporation of the solvent, the residue was partitioned between chloroform and aqueous saturated sodium bicarbonate solution. The organic layer was separated, washed with brine and dried over magnesium sulfate. The filtrate was evaporated to give N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2 - [(3S, 5S) -5- (hydroxymethyl) pyrrolidin-3-ylamino] -5-nitrobenzamide (242 mg) as a pale yellow foam.
NMR (DMSO-de, δ): 1,32 (1H, m), 2,35 (1H, m), 2,72 (1H, m),NMR (DMSO-d 6, δ): 1.32 (1H, m), 2.35 (1H, m), 2.72 (1H, m),
3,13 (1H, m), 3,20-3,41 (2H, m), 3,53 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,05 (1H, m), 4,38 (2H, d, J= 6 Hz), 4,61 (1H, br t, J= 5 Hz), 6,806,99 (4H, m), 8,13 (1H, dd, J= 9, 3 Hz), 8,60 (1H, m), 9,13 (1H, m),3.13 (1H, m), 3.20-3.41 (2H, m), 3.53 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4 0.5 (1H, m), 4.38 (2H, d, J = 6Hz), 4.61 (1H, brt, J = 5Hz), 6.806.99 (4H, m), 8.13 ( 1H, dd, J = 9.3Hz, 8.60 (1H, m), 9.13 (1H, m),
9,32 (1H,m)9.32 (1 H, m)
Hmotnostní spektrum (ES) m/z: 431 (M+)·Mass Spectrum (ES) m / z: 431 (M & lt ; + & gt ; ) ·
Příklad 81(5)Example 81 (5)
N-(3,4-Dimethoxylbenzyl)-2-[(3S,5S)-5-(methylkarbamoyl)-pyrrolidin-3-ylamino]-5-nitróbenzamid (75 mg) byl získán jako bleděžlutá pěna z 2-[(3S,5S)-1-(řerc-butoxykarbonyl)-5-(methyl-karbamoyl)pyrrolidin-3-ylamino]-N-(3,4-dimethoxylbenzyl)-5-nitrobenzamidu (111 mg) podobným způsobem jako v příkladu 81(4).N- (3,4-Dimethoxylbenzyl) -2 - [(3S, 5S) -5- (methylcarbamoyl) -pyrrolidin-3-ylamino] -5-nitro-benzamide (75 mg) was obtained as a pale yellow foam from 2 - [(3S) 1,5S) -1- (tert-butoxycarbonyl) -5- (methylcarbamoyl) pyrrolidin-3-ylamino] -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-nitrobenzamide (111 mg) in a similar manner to Example 81 ( 4).
NMR (DMSO-de, δ): 1,70 <1H, ddd, J=13, 5, 5 Hz), 2,43 (1H, m),NMR (DMSO-d 6, δ): 1.70 (1H, ddd, J = 13, 5.5 Hz), 2.43 (1H, m),
2,53 (3H, d, J=5 Hz), 2,72 (1H, dd, J=10, 4 Hz), 3,26 (1H, dd, J=10, 5 Hz), 3,60 <1H, m), 3,72 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,07 (1H, m), 4,34 (1H, dd, J=15, 6 Hz), 4,40 (1H, dd, J=15, 6 Hz), 6,8Í-6,97.(4H, m), 7,85 (1H, q, J=5 Hz), 8,14 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 8,59 (1H, d, J=2 Hz), 9,07 (1H, d, J=8 Hz), 9,30 (1H, t, J=6 Hz)2.53 (3H, d, J = 5Hz), 2.72 (1H, dd, J = 10.4Hz), 3.26 (1H, dd, J = 10.5Hz), 3.60 < 1H, m), 3.72 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.07 (1H, m), 4.34 (1H, dd, J = 15, 6 Hz), 4, 40 (1H, dd, J = 15.6Hz), 6.8-1.69 (4H, m), 7.85 (1H, q, J = 5Hz), 8.14 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 8.59 (1H, d, J = 2 Hz), 9.07 (1H, d, J = 8 Hz), 9.30 (1H, t, J = 6 Hz)
ΓΓ
- 109 ··- 109 ··
téth
Hmotnostní spektrum m/z: 458(M+).Mass spectrum m / z: 458 (M + ).
Výroba 82Production
K suspenzi kyseliny c/s-4-aminocyklohexankarboxylové (1,04 g) v methanolu (25 ml) byl přidán thionylchlorid (0,583 ml) za chlazení leden ve vodě. Směs byla míchána jednu hodinu při 0 °C a 17 hod při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla by zbytek rozetřen s diethyletherem za získání hydrochloridu methyl-c/s-4-amino-cyklohexankarboxylátu jako bílého prášku (1,37 g).To a suspension of cis -4-aminocyclohexanecarboxylic acid (1.04 g) in methanol (25 mL) was added thionyl chloride (0.583 mL) under cooling in January in water. The mixture was stirred at 0 ° C for one hour and at room temperature for 17 hours. After evaporation of the solvent, the residue was triturated with diethyl ether to give methyl cis-4-amino-cyclohexanecarboxylate hydrochloride as a white powder (1.37 g).
NMR (DMSO-d6, δ): 1,40-1,68 (4H, m), 1,73-1,85 (2H, br), 1,932,07 (2H, br), 2,62 (1H, m), 3,02-3,14 (1H, br), 3,63 (3H, s), 8,00 (3H, br).NMR (DMSO-d 6 , δ): 1.40-1.68 (4H, m), 1.73-1.85 (2H, br), 1.932.07 (2H, br), 2.62 (1H) m), 3.02-3.14 (1H, br), 3.63 (3H, s), 8.00 (3H, br).
Příklad 82(1)Example 82 (1)
N-(3,4-Dimethoxybehzyl)-2-[c/s-4-(methoxykarbonyl)-cyklohexylamino]-5-nitrobenzamid (1,38 g) byl získán jako žlutý prášek z N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamidu (1,00 g) a hydrochloridu methyl-c/s-4-aminocyklohexankarboxylátu (985 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).N- (3,4-Dimethoxybenzyl) -2- [cis -4- (methoxycarbonyl) -cyclohexylamino] -5-nitrobenzamide (1.38 g) was obtained as a yellow powder from N- (3,4-dimethoxybenzyl) 2-fluoro-5-nitrobenzamide (1.00 g) and methyl cis-4-aminocyclohexanecarboxylate hydrochloride (985 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
NMR (DMSO-de, δ): 1,55-1,85 (8H, br), 2,50-2,60 (1H, br), 3,62 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,75-3,85 (1H, br), 4,38 (2H, d, J= 7 Hz), 6,82-6,98 (4H, m), 8,12 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,62 (1H, d, J= 4 Hz), 9,28-9,38 (2H, br).NMR (DMSO-d 6, δ): 1.55-1.85 (8H, br), 2.50-2.60 (1H, br), 3.62 (3H, s), 3.73 (3H, br); s), 3.74 (3H, s), 3.75-3.85 (1H, br), 4.38 (2H, d, J = 7 Hz), 6.82-6.98 (4H, m) ), 8.12 (1H, dd, J = 4.8 Hz), 8.62 (1H, d, J = 4 Hz), 9.28-9.38 (2H, br).
Příklad 82(2) .Example 82 (2).
2-(c/s-4-Karboxycyklohexylamino)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamid (1,12 g) byl získán jako žlutý prášek z N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-[c/s-4-(methoxykarbonyl)cyklohexylamino]-5-nitrobenzamidu (1,27 g) podobným způsobem jako v příkladu 23(2).2- (cis -4-Carboxycyclohexylamino) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-nitrobenzamide (1.12 g) was obtained as a yellow powder from N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2- [ cis -4- (methoxycarbonyl) cyclohexylamino] -5-nitrobenzamide (1.27 g) in a similar manner to Example 23 (2).
- 110- 110
NMR (DMSO-de, δ): 1,55-1,85 (8H, br), 2,39-2,49 (1H, br), 3,73 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,75-3,85 (1H, br), 4,38 (2H, d, J= 7 Hz), 6,807,00 (4H, m), 8,12 (1H, dd, J= 4 Hz, 8 Hz), 8,61 (1H, d, J= 4 Hz), 9,33 (2H, br).NMR (DMSO-d 6, δ): 1.55-1.85 (8H, br), 2.39-2.49 (1H, br), 3.73 (3H, s), 3.74 (3H, br); s), 3.75-3.85 (1H, br), 4.38 (2H, d, J = 7Hz), 6.807.00 (4H, m), 8.12 (1H, dd, J = 4) Hz, 8 Hz), 8.61 (1H, d, J = 4Hz), 9.33 (2H, br).
Příklad 82(3)Example 82 (3)
N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-2-[c/s-4-(dimethylkarbamoyl)-cyklohexylamino]-5-nitrobenzamid (81,8 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-(c/s-4-karboxycyklohexylamino)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamidu (100 mg) a dimethylaminhydrochloridu (21,4 mg) podobným způsobem jako v příkladu 23(3).N- (3,4-Dimethoxybenzyl) -2- [cis-4- (dimethylcarbamoyl) -cyclohexylamino] -5-nitrobenzamide (81.8 mg) was obtained as a yellow powder from 2- (cis-4- carboxycyclohexylamino) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-nitrobenzamide (100 mg) and dimethylamine hydrochloride (21.4 mg) in a similar manner to Example 23 (3).
NMR (DMSO-de, δ): 1,52-1,90 (8H, br), 2,66-2,76 (TH, br), 2,80 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,85-3,95 (1H, br),NMR (DMSO-d 6, δ): 1.52-1.90 (8H, br), 2.66-2.76 (TH, br), 2.80 (3H, s), 3.02 (3H, br); s), 3.73 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.85-3.95 (1H, br),
4,40 (2H, d, J= 7 Hz), 6,83-6,98 (4H, m), 8,12 (1H, dd, J= 4, 8 Hz),4.40 (2H, d, J = 7Hz), 6.83-6.98 (4H, m), 8.12 (1H, dd, J = 4.8Hz),
8,63 (1H, d, J= 4 Hz), 9,33 (1H, br), 9,50 (1H; d, J= 8 Hz)8.63 (1H, d, J = 4Hz), 9.33 (1H, br), 9.50 (1H; d, J = 8Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 483(M+).Mass Spectrum m / z: 483 (M & lt ; + & gt ; ).
Příklad 82(4)Example 82 (4)
N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-2-[c/s-4-(2-hydroxyethylkarbamoyl)-cyklohexylaminoj-5-nitrobenzamid (100 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-(c/s-4-karboxycyklohexylamino)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamidu (100 mg) a 2-aminoethanolu (16,0 mg) podobným způsobem jako v příkladu 23(3).N- (3,4-Dimethoxybenzyl) -2- [cis-4- (2-hydroxyethylcarbamoyl) -cyclohexylamino] -5-nitrobenzamide (100 mg) was obtained as a yellow powder from 2- (cis-4-carboxycyclohexylamino) 1 - N - (3,4-dimethoxybenzyl) -5-nitrobenzamide (100 mg) and 2-aminoethanol (16.0 mg) in a similar manner to Example 23 (3).
NMR (DMSO-de, δ): 1,55-1,72 (8H, br), 2,20-2,30 (1H, br), 3,063,16 (2H, m), 3,35-3,41 (2H, m), 3,73 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,78-3,88 (1H, br), 4,39 (2H, d, J= 7 Hz), 4,65 (1H, t, J= 7 Hz), 6,83-6,98 (4H, m), 7,74 (1H, br), 8,12 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,63 (1H, d, J= 4 Hz), 9,33 (1Η, br), 9,43 (1Η, d, J= 8 Hz)NMR (DMSO-d 6, δ): 1.55-1.72 (8H, br), 2.20-2.30 (1H, br), 3.063.16 (2H, m), 3.35-3, 41 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.78-3.88 (1H, br), 4.39 (2H, d, J = 7Hz) ), 4.65 (1H, t, J = 7Hz), 6.83-6.98 (4H, m), 7.74 (1H, br), 8.12 (1H, dd, J = 4, 8 Hz), 8.63 (1H, d, J = 4Hz), 9.33 (1Η, br), 9.43 (1Η, d, J = 8Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 499(M+).Mass spectrum m / z: 499 (M & lt ; + & gt ; ).
- 111 I Výroba 83(1)- 111 I Manufacturing 83 (1)
I 4-(Benzyloxykarbonylamino)-1-řerc-butoxykarbonylpiperidin f (5,44 g) byl získán jako pevná látka z kyseliny N-terc| -butoxykarbonylisonipekotové (4,5 g) podobným způsobem jako ve f výrobě 79(1).I 4- (Benzyloxycarbonylamino) -1-tert-butoxycarbonylpiperidine f (5.44 g) was obtained as a solid from N-tertiary acid | -butoxycarbonylisonipecote (4.5 g) in a similar manner to production 79 (1).
íand
NMR (CDCb, δ): 1,30 (2H, dq, J= 4, 10 Hz), 1,45 (9H, s), 1,94 (2H, br d, J= 10 Hz), 2,85 (2H, t, J= 10 Hz), 3,66 (1H, m), 4,01 (2H, br), 4,65 (1H, m), 5,09 (2H, s), 7,27-7,40 (5H, m).NMR (CDCl 3, δ): 1.30 (2H, dq, J = 4, 10 Hz), 1.45 (9H, s), 1.94 (2H, br d, J = 10 Hz), 2.85 (2H, t, J = 10Hz), 3.66 (1H, m), 4.01 (2H, br), 4.65 (1H, m), 5.09 (2H, s), 7.27 -7.40 (5 H, m).
Výroba 83(2)Manufacturing 83 (2)
4-Amino-1-terc-butoxykarbonylpiperidin (3,83 g) byl získán jako sirup z 4-(behzyloxykarbonylamino)-1-terc-butoxykarbonylpiperidinu (5,11 g) podobným způsobem jako ve výrobě 78(3).4-Amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine (3.83 g) was obtained as a syrup from 4- (behzyloxycarbonylamino) -1-tert-butoxycarbonylpiperidine (5.11 g) in a similar manner to Production 78 (3).
, NMR (CDCIs, δ): 1,30(2H, m), 1,83(2H, m), 2,56(2H, m), 2,602,95(3H, m), 4,06(2H, m)NMR (CDCl 3, δ): 1.30 (2H, m), 1.83 (2H, m), 2.56 (2H, m), 2.602.95 (3H, m), 4.06 (2H, m, (m)
Hmotnostní spektrum: (ESI+) 201(M++1).Mass Spectrum: (ESI +) 201 (M + +1).
Příklad 83(1)Example 83 (1)
2-[1-(terc-Butoxykarbonyl)piperidin-4-ylamino]-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)benzamid (360 mg) byl získán jako amorfní prášek z 5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-fluorbenzamidu (300 mg) a 4-amino-1-terc-butoxykarbonylpiperidinu (287mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).2- [1- (tert-Butoxycarbonyl) piperidin-4-ylamino] -5-cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) benzamide (360 mg) was obtained as an amorphous powder from 5-cyano-N- (3, 5-cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) benzamide). 4-dimethoxybenzyl) -2-fluorobenzamide (300 mg) and 4-amino-1- tert -butoxycarbonylpiperidine (287 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
NMR (DMSO-de, δ): 1,28(2H, m), 1,90(2H, m), 3,00(2H, m), 3,61-3,75(1 H, m), 3,72(3H, s), 3,74(3H, s), 3,80(2H, m), 4,35(2H, d, J=6Hz), 6,83(1H, dd, J=2, 8Hz), 6,88-6,94(3H, m), 7,63(1H, dd, J=2, 9Hz), 8,07(1H, d, J=2Hz), 8,71 (1H, d, J=8Hz), 9,03(1H, t, J=6Hz) d112 • 4NMR (DMSO-d 6, δ): 1.28 (2H, m), 1.90 (2H, m), 3.00 (2H, m), 3.61-3.75 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.80 (2H, m), 4.35 (2H, d, J = 6 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 2.8Hz, 6.88-6.94 (3H, m), 7.63 (1H, dd, J = 2.9Hz), 8.07 (1H, d, J = 2Hz), 8.71 (1H) 1H, d, J = 8 Hz), 9.03 (1H, t, J = 6 Hz) d112 • 4
Hmotnostní spektrum: (ESI-) 493(M-H).Mass Spectrum: (ESI-) 493 (M-H).
Přiklad 83(2)Example 83 (2)
Hydrochlorid 5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(piperidin-4-ylamino)benzamidu (254 mg) byl získán jako bílé krystaly z 2-[1-(řerc-butoxykarbonyl)piperidin-4-ylamino]-5-kyano-N-(3,4-dimethoxy-benzyl)benzamidu (297 mg) podobným způsobem jako v příkladu 79(2).5-Cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2- (piperidin-4-ylamino) benzamide hydrochloride (254 mg) was obtained as white crystals from 2- [1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-ylamino 5-Cyano-N- (3,4-dimethoxy-benzyl) -benzamide (297 mg) in a similar manner to Example 79 (2).
NMR (DMSO-de, δ): 1,60(2H, m), 2,10(2H, m), 3,01(2H, m), 3,26(2H, m), 3,64-3,87(1 H, m), 3,73(3H, s), 3,74(3H, s), 4,36(2H, d, J=6Hz), 6,84(1H, dd, J=2, 8Hz), 6,89-7,00(3H, m), 7,67(1H, dd, J=2, 8Hz), 8,12(1 H, d, J=2Hz), 8,70-9,05(2H, m), 9,11 (1H, t, J=6Hz)NMR (DMSO-d 6, δ): 1.60 (2H, m), 2.10 (2H, m), 3.01 (2H, m), 3.26 (2H, m), 3.64-3 87 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.36 (2H, d, J = 6Hz), 6.84 (1H, dd, J = 2.8Hz, 6.89-7.00 (3H, m), 7.67 (1H, dd, J = 2.8Hz), 8.12 (1H, d, J = 2Hz), 8.70 -9.05 (2H, m), 9.11 (1H, t, J = 6 Hz)
Hmotnostní spektrum: (ESI+) 395(M+H), (ESI-) 393(M-H).Mass Spectrum: (ESI +) 395 (M + H), (ESI-) 393 (M-H).
Příklad 83(3)Example 83 (3)
Hydrochlorid 5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(piperidin-4-ylamino)benzamidu (100 mg) byl rozdělen mezi ethylacetát a vodný nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla oddělena, sušena nad síranem hořečnatým a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v N,N-dimethylformamidu (1 ml), a k roztoku byl přidán ethylformát (5 ml). Směs byla vařena pod zpětným chladičem za zahřívání přes noc a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl krystalizován z ethylacetátu za získání 5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(1-formylpiperidin-4-ylamino)benzamidu (52 mg) jako bílých krystalů.5-Cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2- (piperidin-4-ylamino) benzamide hydrochloride (100 mg) was partitioned between ethyl acetate and aqueous saturated sodium bicarbonate solution. The organic layer was separated, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was dissolved in N, N-dimethylformamide (1 mL), and ethyl formate (5 mL) was added to the solution. The mixture was refluxed with heating overnight and partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated in vacuo. The residue was crystallized from ethyl acetate to give 5-cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2- (1-formylpiperidin-4-ylamino) benzamide (52 mg) as white crystals.
NMR (DMSO-de, δ): 1,15-1,44(2H, m), 1,88-2,03(2H, m), 2,91(1H, m), 3,16-3,35(2H, m), 3,60-3,85(2H, m), 3,72(3H, s), 3,74(3H, s), 4,01(1 H, m), 4,35(2H, d, J=5Hz), 6,83(1H, dd, J=2, 8Hz),NMR (DMSO-d 6, δ): 1.15-1.44 (2H, m), 1.88-2.03 (2H, m), 2.91 (1H, m), 3.16-3, 35 (2H, m), 3.60-3.85 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.01 (1H, m), 4, 35 (2H, d, J = 5Hz), 6.83 (1H, dd, J = 2.8Hz),
- 113 6,84-6,97(3H, m), 7,64(1Η, dd, J=2, 9Hz), 7,99(1H, s), 8,07(1H, d, J=2Hz), 8,74(1 H, d, J=8Hz), 9,03(1H, t, J=5Hz)- 113 6.84-6.97 (3H, m), 7.64 (1Η, dd, J = 2.9Hz), 7.99 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 2Hz) ), 8.74 (1H, d, J = 8 Hz), 9.03 (1H, t, J = 5 Hz)
Hmotnostní spektrum: (ESI-) 421 (M-H).Mass Spectrum: (ESI-) 421 (M-H).
Příklad 83(4)Example 83 (4)
5-Kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-[1 -(methansulfonyl)-piperidin-4-ylamino]benzamid (78 mg) byl získán jako bílé krystaly z hydrochloridu 5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(piperidin-4-ylamino)benzamidu (100 mg) podobným způsobem jako v příkladu 73(3).5-Cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2- [1- (methanesulfonyl) -piperidin-4-ylamino] -benzamide (78 mg) was obtained as white crystals from 5-cyano-N- (3, 4-chloro) hydrochloride. 4-dimethoxybenzyl) -2- (piperidin-4-ylamino) benzamide (100 mg) in a similar manner to Example 73 (3).
NMR (DMSO-de, δ): 1,48(2H, m), 2,02(2H, m), 2,89(3H, s), 2,96(2H, m), 3,50(2H, m), 3,64(1 H, m), 3,72(3H, s), 3,74(3H, s), 4,35(2H, d, J=5Hz), *6,84(1 H, dd, J=2, 8Hz), 6,88-6,96(3H, m), 7,65(1H, d, J=2, 9Hz), 8,08(1H, d, J=2Hz), 8,73(1H, d, J=8Hz), 9,04(1H, t, J=5Hz)NMR (DMSO-d 6, δ): 1.48 (2H, m), 2.02 (2H, m), 2.89 (3H, s), 2.96 (2H, m), 3.50 (2H , m), 3.64 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.35 (2H, d, J = 5Hz), * 6.84 ( 1 H, dd, J = 2.8Hz, 6.88-6.96 (3H, m), 7.65 (1H, d, J = 2.9Hz), 8.08 (1H, d, J = 2Hz), 8.73 (1H, d, J = 8Hz), 9.04 (1H, t, J = 5Hz)
Hmotnostní spektrum: (ESI-) 471(M-H).Mass Spectrum: (ESI-) 471 (M-H).
' Příklad 84(1)Example 84 (1)
2-[1-(řerc-Butoxykarbonyl)piperidin-3-ylamino]-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)benzamid (368 mg) byl získán jako amorfní prášek z 5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-fluorbenzamidu (300 mg) a 3-amino-1-terc-butoxykarbonylpiperidinu (249mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).2- [1- (tert-Butoxycarbonyl) piperidin-3-ylamino] -5-cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) benzamide (368 mg) was obtained as an amorphous powder from 5-cyano-N- (3, 5-cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) benzamide). 4-dimethoxybenzyl) -2-fluorobenzamide (300 mg) and 3-amino-1- tert -butoxycarbonylpiperidine (249 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
NMR (DMSO-de, δ): 1,10-1,75(12H, m), 1,88(1H, m), 2,953,65(5H, m), 3,72(3H, s), 3,74(3H, s), 4,35(2H, d, J=6Hz), 6,806,96(4H, m), 7,65(1H, d, J=9Hz), 8,10(1H, s), 8,75-9,10(1H, m), 9,03(1 H, t, J=6Hz)NMR (DMSO-d 6, δ): 1.10-1.75 (12H, m), 1.88 (1H, m), 2.953.65 (5H, m), 3.72 (3H, s), 3 74 (3H, s), 4.35 (2H, d, J = 6 Hz), 6.806.96 (4H, m), 7.65 (1H, d, J = 9 Hz), 8.10 (1H, s) ), 8.75-9.10 (1H, m), 9.03 (1H, t, J = 6 Hz)
Hmotnostní spektrum: (ESI-) 493(M-H).Mass Spectrum: (ESI-) 493 (M-H).
- 114 ·· ·· • · to ···· ♦ · · • ·· ·· toto to to- 114 · to · to 114 114 114 114 114 114 114 to to to to
Příklad 84(2)Example 84 (2)
5-Kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(piperidin-3-ylamino)-benzamid (283 mg) byl získán jako olej z 2-[1-(řerc-butoxykarbonyl)piperidin-3-ylamino]-5-kyano-N-(3,4-dimethoxy-benzyl)benzamidu (311 mg) podobným způsobem jako v příkladu 77(2).5-Cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2- (piperidin-3-ylamino) -benzamide (283 mg) was obtained as an oil from 2- [1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-3-ylamino] -5-cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) benzamide (311 mg) in a similar manner to Example 77 (2).
NMR (DMSO-de, δ): 1,44(2H, m), 1,58(1H, m), 1,82(1H, m), 2,45(1H, dd, J=7, 10Hz), 2,56(1H, m), 2,71(1H, m), 2,97(1H, dd, J=4,10Hz), 3,52(1H, m), 3,72(3H, s), 3,74(3H, s), 4,36(2H, d, J=6Hz),NMR (DMSO-d 6, δ): 1.44 (2H, m), 1.58 (1H, m), 1.82 (1H, m), 2.45 (1H, dd, J = 7, 10Hz) 2.56 (1H, m), 2.71 (1H, m), 2.97 (1H, dd, J = 4.10Hz), 3.52 (1H, m), 3.72 (3H, s) ), 3.74 (3H, s), 4.36 (2H, d, J = 6 Hz),
6,80-6,95(4H, m), 7,60(1H, dd, J=3, 9Hz), 8,04(1 H, d, J=3Hz), 8,78(1 H, d, J=8Hz), 8,98(1H, t, J=6Hz)6.80-6.95 (4H, m), 7.60 (1H, dd, J = 3.9Hz), 8.04 (1H, d, J = 3Hz), 8.78 (1H, d) J = 8Hz), 8.98 (1H, t, J = 6Hz)
Hmotnostní spektrum: (ESI+) 395(M+H), (ESI-) 393(M-H).Mass Spectrum: (ESI +) 395 (M + H), (ESI-) 393 (M-H).
Příklad 84(3)Example 84 (3)
5-Kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(1 -formylpiperidin-3-ylamino)benzamid (61 mg) byl získán jako amorfní prášek z 5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(piperidin-3-ylamino)benzamidu (94 mg) podobným způsobem jako v příkladu 73(2).5-Cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2- (1-formylpiperidin-3-ylamino) benzamide (61 mg) was obtained as an amorphous powder from 5-cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) - 2- (piperidin-3-ylamino) benzamide (94 mg) in a similar manner to Example 73 (2).
NMR (DMSO-de, δ): 1,40-1,75(3H, m), 3,06-3,84(5H, m), 3,72(3H, s), 3,74(3H, s), 4,36(2H, d, J=6Hz), 6,80-7,01 (4H, m), 7,63 a 7,67(1H, d, J=9Hz), 7,95 a 8,05(1H, s), 8,08(1H, br), 8,80 a 8,84(1 H, d, J=8Hz), 9,04(1 H, t, J=6Hz)NMR (DMSO-d 6, δ): 1.40-1.75 (3H, m), 3.06-3.84 (5H, m), 3.72 (3H, s), 3.74 (3H, m); s), 4.36 (2H, d, J = 6 Hz), 6.80-7.01 (4H, m), 7.63 and 7.67 (1H, d, J = 9 Hz), 7.95 and 8.05 (1H, s), 8.08 (1H, br), 8.80 and 8.84 (1H, d, J = 8Hz), 9.04 (1H, t, J = 6Hz)
Hmotnostní spektrum: (ESI+) 423(M+H), (ESI-) 421 (M-H).Mass Spectrum: (ESI +) 423 (M + H), (ESI-) 421 (M-H).
Příklad 84(4)Example 84 (4)
5-Kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-[1-(methansulfonyl)-piperidin-3-ylamino]benzamid (83 mg) byl získán jako bílé krystaly z 5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(piperidin-3-ylamino)benzamidu (82 mg) podobným způsobem jako v příkladu 73(3).5-Cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2- [1- (methanesulfonyl) -piperidin-3-ylamino] benzamide (83 mg) was obtained as white crystals from 5-cyano-N- (3,4 dimethoxybenzyl) -2- (piperidin-3-ylamino) benzamide (82 mg) in a similar manner to Example 73 (3).
NMR (DMSO-d6, δ): 1,44-1,94(4H, m), 2,8-2,96(1 H, m), 2,88(3H, s), 3,04(1H, m), 3,22(1H, m), 3,42(1H, m), 3,72(3H, s), 3,74(3H, s), 3,80(1H, m), 4,36(2H, d, J=5Hz), 6,84(1H, d, J=2, 8Hz), 6,88-6,92(2H, m), 6,94(11-1, d, J=2Hz), 7,66(1H, dd, J=2, 9Hz), 8,08(1H, d, J=2Hz), 8,85(1 H, d, J=8Hz), 9,04(1H, t, J=5Hz)NMR (DMSO-d 6 , δ): 1.44-1.94 (4H, m), 2.8-2.96 (1H, m), 2.88 (3H, s), 3.04 ( 1H, m), 3.22 (1H, m), 3.42 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.80 (1H, m), 4.36 (2H, d, J = 5Hz), 6.84 (1H, d, J = 2.8Hz), 6.88-6.92 (2H, m), 6.94 (11-1, d) J = 2Hz), 7.66 (1H, dd, J = 2.9Hz), 8.08 (1H, d, J = 2Hz), 8.85 (1H, d, J = 8Hz), 9, 04 (1 H, t, J = 5 Hz)
Hmotnostní spektrum: (ESI+) 473(M+H), 495(M+Na), (ESI-) 471(M-H).Mass Spectrum: (ESI +) 473 (M + H), 495 (M + Na), (ESI-) 471 (M-H).
Výroba 85(1)Manufacturing 85 (1)
Roztok di-řerc-butyldikarbonátu (5,44 g) v dioxanu (10 ml) byl po kapkách přidáván k roztoku (S)-3-benzyloxykarbonylaminopyrrolidinu (3,66 g) v dioxanu (10 ml) za chlazení v ledové lázni. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc, potom byla reakce ukončena přidáním 3-(N,N-dimethylamino)propylaminu (5 ml). Směs byla koncentrována ve vakuu a zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a 3,6% kyselinu chlorovodíkovou. Organická vrstva byla promyta vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí 30% ethylacetátem v hexanu za získání (S)-3-benzyloxykarbonylamino-1-řerc-butoxykarbonylpyrrolidinu (1,26 g) jako oleje.A solution of di-tert-butyl dicarbonate (5.44 g) in dioxane (10 mL) was added dropwise to a solution of (S) -3-benzyloxycarbonylaminopyrrolidine (3.66 g) in dioxane (10 mL) while cooling in an ice bath. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, then quenched by addition of 3- (N, N-dimethylamino) propylamine (5 mL). The mixture was concentrated in vacuo and the residue was partitioned between ethyl acetate and 3.6% hydrochloric acid. The organic layer was washed with aqueous saturated sodium bicarbonate solution and brine, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with 30% ethyl acetate in hexane to give (S) -3-benzyloxycarbonylamino-1- tert -butoxycarbonylpyrrolidine (1.26 g) as an oil.
NMR (CDCb, δ): 1,45(9H, s), 1,84(1 H, m), 2,14(1 H, m), 3,20(1 H, m), 3,33-3,50(2H, m), 3,61 (1H, dd, J=2, 10Hz), 4,25(1H, m), 4,85(1H, m), 5,10(2H, s), 7,27-7,41(5H, m)NMR (CDCl 3, δ): 1.45 (9H, s), 1.84 (1H, m), 2.14 (1H, m), 3.20 (1H, m), 3.33- 3.50 (2H, m), 3.61 (1H, dd, J = 2, 10Hz), 4.25 (1H, m), 4.85 (1H, m), 5.10 (2H, s) 7.27-7.41 (5 H, m)
Hmotnostní spektrum: (ESI+) 321(M+H).Mass Spectrum: (ESI +) 321 (M + H).
Výroba 85(2) (S)-3-Amino-1-řerc-butoxykarbonylpyrrolidin (2,49 g) byl získánPreparation 85 (2) (S) -3-Amino-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine (2.49 g) was obtained
- 116 jako sirup z (S)-3-benzyloxykarbonylamino-1-řerc-butoxykarbonyl-pyrrolidinu (4,10 g) podobným způsobem jako ve výrobě 78(3).116 as a syrup from (S) -3-benzyloxycarbonylamino-1-tert-butoxycarbonyl-pyrrolidine (4.10 g) in a similar manner as in Production 78 (3).
NMR (DMSO-d6, δ): 1,39(9H, s), 1,57(1H, m), 1,88(1H, m), 2,89(1 H, dd, J=5, 11Hz), 3,00-3,40(3H, m), 3,42(1H, m)NMR (DMSO-d 6 , δ): 1.39 (9H, s), 1.57 (1H, m), 1.88 (1H, m), 2.89 (1H, dd, J = 5, 11Hz), 3.00-3.40 (3H, m), 3.42 (1H, m)
Hmotnostní spektrum: (ESI+) 187(M+H).Mass Spectrum: (ESI +) 187 (M + H).
Příklad 85(1) (S)-2-[1-(řerc-Butoxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylamino]-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)benzamid (368 mg) byl získán jako amorfní prášek z 5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-fluorbenzamidu (500 mg) a (S)-3-amino-1-řerc-butoxykarbonylpyrrolidinu (593 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).Example 85 (1) (S) -2- [1- (tert -Butoxycarbonyl) pyrrolidin-3-ylamino] -5-cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) benzamide (368 mg) was obtained as an amorphous powder from 5-cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2-fluorobenzamide (500 mg) and (S) -3-amino-1- tert -butoxycarbonylpyrrolidine (593 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
NMR (DMSO-d6, δ): 1,82(1H, m), 2,20(1H, m), 3,10(1H, m), 3 25-3,45(2H, m), 3,61(1H, m), 3,72(3H, s), 3,74(3H, s), 4,18(1H, m), 4,35(2H, d, J=6Hz), 6,84(1 H, dd, J=2, 8Hz), 6,80-6,94(3H, m), 7,66(1H, dd, J=2, 8Hz), 8,09(1H, d, J=2Hz), 8,82(1H, d, J=7Hz), 9,05(1 H, t, J=6Hz).NMR (DMSO-d 6 , δ): 1.82 (1H, m), 2.20 (1H, m), 3.10 (1H, m), 3 25-3.45 (2H, m), 3 61 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.18 (1H, m), 4.35 (2H, d, J = 6 Hz), 6, 84 (1H, dd, J = 2.8Hz), 6.80-6.94 (3H, m), 7.66 (1H, dd, J = 2.8Hz), 8.09 (1H, d, J = 2Hz), 8.82 (1H, d, J = 7Hz), 9.05 (1H, t, J = 6Hz).
Příklad 85(2) (S)-5-Kyano-N-(3,4-dimethoxybenzylj-2-(3-pyrrolidinylamino)-benzamid (20.1 mg) byl získán jako amorfní prášek z (S)-2-[1-(tercbutoxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylamino]-5-kyano-N-(3,4-dimethoxy-benzyl)benzamidu (277 mg) podobným způsobem jako v příkladu 77(2).Example 85 (2) (S) -5-Cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2- (3-pyrrolidinylamino) benzamide (20.1 mg) was obtained as an amorphous powder from (S) -2- [1-] (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidin-3-ylamino] -5-cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) benzamide (277 mg) in a similar manner to Example 77 (2).
NMR (DMSO-ds, δ): 1,50(1H, m), 2,11(1 H, m), 2,57(1H, dd, J=4, 10Hz), 2,70-2,95(2H, m), 3,13(1H, dd, J=6, 10Hz), 3,72(3H, s), 3,74(3H, s), 3,96(1 H, m), 4,34(2H, d, J=6Hz), 6,78-6,94(4H, m), 7,64(1H, dd, J=2, 8Hz), 8,06(1H, d, J=2Hz), 8,72(1H, d, J=7Hz), 9,02(1H, t, J=6Hz) bNMR (DMSO-d 6, δ): 1.50 (1H, m), 2.11 (1H, m), 2.57 (1H, dd, J = 4, 10Hz), 2.70-2.95 (2H, m), 3.13 (1H, dd, J = 6, 10Hz), 3.72 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.96 (1H, m), 4 34 (2H, d, J = 6Hz), 6.78-6.94 (4H, m), 7.64 (1H, dd, J = 2.8Hz), 8.06 (1H, d, J = 2Hz), 8.72 (1H, d, J = 7Hz), 9.02 (1H, t, J = 6Hz) b
titi
L ·· ·· ·* • · · ♦ · i • · ·· : :L ·· ···: ·
• « · · · » ;• «· · ·»;
« · · · · ·«· · · · ·
- 117 - * • ··- 118 - * • ··
Hmotnostní spektrum: (ESI+) 381 (M+H), (ESI-) 379(M-H).Mass Spectrum: (ESI +) 381 (M + H), (ESI-) 379 (M-H).
Příklad 85(3) (S)-5-Kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-[1-(methansulfonyl)-pyrrolidin-3-ylamino]benzamid (81 mg) byl získán jako bílé krystaly z (S)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(3-pyrrolidinylamino)-benzamidu (100 mg) podobným způsobem jako v příkladu 73(3).Example 85 (3) (S) -5-Cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2- [1- (methanesulfonyl) pyrrolidin-3-ylamino] benzamide (81 mg) was obtained as white crystals from ( S) -5-cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2- (3-pyrrolidinylamino) benzamide (100 mg) in a similar manner to Example 73 (3).
NMR (DMSO-de, δ): 1,89(1H, m), 2,30(1H, m), 2,90(3H, s), 3,09(1H, dd, J=4, 10Hz), 3,28-3,45(2H, m), 3,62(1H, dd, J=6, 10Hz), 3,72(3H, s), 3,74(3H, s), 4,25(1H, m), 4,36(2H, d, J=6Hz), 6,84(1H, dd, J=2, 8Hz), 6,85-6,94(3H, m), 7,68(1H, d, J=2, 8Hz), 8,09(1H, d, J=2Hz), 8,84(1 H, d, J=7Hz), 9,07(1 H, t, J=6Hz)NMR (DMSO-d 6, δ): 1.89 (1H, m), 2.30 (1H, m), 2.90 (3H, s), 3.09 (1H, dd, J = 4, 10Hz) 3.28-3.45 (2H, m), 3.62 (1H, dd, J = 6, 10Hz), 3.72 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.25 (1H, m), 4.36 (2H, d, J = 6Hz), 6.84 (1H, dd, J = 2.8Hz), 6.85-6.94 (3H, m), 7.68 (1H, d, J = 2.8Hz), 8.09 (1H, d, J = 2Hz), 8.84 (1H, d, J = 7Hz), 9.07 (1H, t, J = 6Hz)
Hmotnostní spektrum: (ESI+) 459(M+H), (ESI-) 457(M-H).Mass Spectrum: (ESI +) 459 (M + H), (ESI-) 457 (M-H).
Příklad 85(4) (S)-5-Kyano-N-(3,4-dímethoxybenzyl)-2-(1-formylpyrrolidin-3-ylamino)benzamid (89 mg) byl získán jako amorfní prášek z (S)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(3-pyrrolidinylamino)benzamidu (100 mg) podobným způsobem jako v příkladu 73(2).Example 85 (4) (S) -5-Cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2- (1-formylpyrrolidin-3-ylamino) benzamide (89 mg) was obtained as an amorphous powder from (S) -5 -cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2- (3-pyrrolidinylamino) benzamide (100 mg) in a similar manner to Example 73 (2).
NMR (DMSO-d6, δ): 1,86(1H, m), 2,25(1H, m), 3,15(ca,0,5H, dd, J=4, 10Hz), 3,25-3,75(3H, m), 3,72(3H, s), 3,74(3H, s), 3,84(ca,0,5H, dd, J=6, 10Hz), 4,13-4,29(1 H, m), 4,35(1H, d, J=6Hz), 6,83(1H, d, J=8Hz), 6,88-6,96(3H, m), 7,68(1H, dd, J=2, 8Hz), 8,10(1 H, d, J=2Hz),NMR (DMSO-d 6 , δ): 1.86 (1H, m), 2.25 (1H, m), 3.15 (ca, 0.5H, dd, J = 4, 10Hz), 3.25 -3.75 (3H, m), 3.72 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.84 (ca, 0.5H, dd, J = 6, 10Hz), 4.13 -4.29 (1H, m), 4.35 (1H, d, J = 6Hz), 6.83 (1H, d, J = 8Hz), 6.88-6.96 (3H, m), 7.68 (1H, dd, J = 2.8Hz), 8.10 (1H, d, J = 2Hz),
8,17 a 8,19(1 H, s), 8,82(1H, d, J=7Hz), 9,06(1H, t, J=6Hz)8.17 and 8.19 (1H, s), 8.82 (1H, d, J = 7Hz), 9.06 (1H, t, J = 6Hz)
Hmotnostní spektrum: (ES1+) 409(M+H), (ESI-) 407(M-H).Mass Spectrum: (ESI +) 409 (M + H), (ESI-) 407 (M-H).
Příklad 85(5)Example 85 (5)
Roztok methylchloroformátu (26 mg) v chloroformu (2 ml) byl po it;A solution of methyl chloroformate (26 mg) in chloroform (2 mL) was added;
íp kíp k
Í kapkách přidáván ke směsi (S)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(3-pyrrolidinylamino)benzamidu (80 mg) a triethylaminu (43 mg) ve směsi chloroformu (2 ml) a 1,3-dimethyl-2-imidazolidinonu (1 ml) za chlazení v ledové lázni. Reakční směs byla míchána 2 hod při stejné(S) -5-cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2- (3-pyrrolidinylamino) benzamide (80 mg) and triethylamine (43 mg) in a mixture of chloroform (2 mL) and 1 mL Of 3-dimethyl-2-imidazolidinone (1 mL) with cooling in an ice bath. The reaction mixture was stirred for 2 hours at the same temperature
I teplotě a reakce byla ukončena přidáním 3-(N,N-dimethylamino)propylaminu (0,1 ml). Směs byla koncentrována ve vakuu a zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a 3,6% kyselinu chlorovodíkovou. Organická vrstva byla promyta vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí 70% ethylacetátem v hexanu. Získané krystaly byly rekrystalizovány ze směsi 2-propanolu a diisopropyletheru za získání (S)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-[1-(methoxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylamino]benzamidu (55 mg) jako bílých krystalů.The reaction was quenched by addition of 3- (N, N-dimethylamino) propylamine (0.1 mL). The mixture was concentrated in vacuo and the residue was partitioned between ethyl acetate and 3.6% hydrochloric acid. The organic layer was washed with aqueous saturated sodium bicarbonate solution and brine, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with 70% ethyl acetate in hexane. The obtained crystals were recrystallized from a mixture of 2-propanol and diisopropyl ether to give (S) -5-cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2- [1- (methoxycarbonyl) pyrrolidin-3-ylamino] benzamide (55 mg) like white crystals.
NMR (DMSO-de, δ): 1,86(1H, m), 2,21(1H, m), 3,16(1H, m),NMR (DMSO-d 6, δ): 1.86 (1H, m), 2.21 (1H, m), 3.16 (1H, m),
3,30-3,50(2H, m), 3,55-3,80(1 H, m), 3,57 a 3,59(3H, s), 3,72(3H, s), 3,74(3H, s), 4,20(1H, m), 4,35(2H, d, J=6Hz), 6,83(1H, d, J=2, 8Hz), 6,88-6,94(3H, m), 7,66(1H, dd, J=2, 8Hz), 8,09(1H, d, J=2Hz), 8,83(1 H, d, J=7Hz), 9,06(1 H, t, J=6Hz)3.30-3.50 (2H, m), 3.55-3.80 (1H, m), 3.57 and 3.59 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3 74 (3H, s), 4.20 (1H, m), 4.35 (2H, d, J = 6Hz), 6.83 (1H, d, J = 2.8Hz), 6.88-6 94 (3H, m), 7.66 (1H, dd, J = 2.8Hz), 8.09 (1H, d, J = 2Hz), 8.83 (1H, d, J = 7Hz), 9.06 (1H, t, J = 6 Hz)
Hmotnostní spektrum: (ESI-) 437(M-H).Mass Spectrum: (ESI-) 437 (M-H).
Příklad 85(6)Example 85 (6)
Acetanhydrid (64 mg) byl přidán k roztoku (S)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(3-pyrrolidinylamino)benzamidu (80 mg) v pyridinu (1 ml). Směs byla míchána jednu hodinu při teplotě místnosti. Směs byla rozdělena mezi ethylacetát a 1% kyselinu chlorovodíkovou. Organická vrstva vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem soli. Získaná směs byla sušena nad síranem hořečnatým a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na tenké vrstvě s vyvoláním 5% methanolem ··· rAcetic anhydride (64 mg) was added to a solution of (S) -5-cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2- (3-pyrrolidinylamino) benzamide (80 mg) in pyridine (1 mL). The mixture was stirred at room temperature for one hour. The mixture was partitioned between ethyl acetate and 1% hydrochloric acid. Organic layer with aqueous saturated sodium bicarbonate solution and brine. The resulting mixture was dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by thin layer chromatography eluting with 5% methanol
ř··ř ··
- 119 ©· • · · • ·· • · · • · · ’ ·· ·« • · • · • · • · ·· ·· ··· ·· ©- 119 · · · 119 119 119 119 119 119 119 119 119 119 119 119 119 119 119 119 119 119
© v chloroformu za získání (S)-2-(1-acetylpyrrolidin-3-ylamino)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)benzamidu (62 mg) jako amorfního prášku.In chloroform to give (S) -2- (1-acetylpyrrolidin-3-ylamino) -5-cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) benzamide (62 mg) as an amorphous powder.
' NMR (DMSO-d6, δ): 1,72-1,88(1 H, m), 1,92 a 1,95(3H, s), 2,132,36(1H, m), 3,20(ca. 0,5H, dd, J=3, 12Hz), 3,27(ca. 0,5H, dd, J=5, 10Hz), 3,35-3,60(4H, m), 3,63(ca. 0,5H, dd, J=6, 12Hz), 3,72(3H, s), 3,74(3H, s), 3,85(ca. 0,5H, dd, J=4, 10Hz), 4,18 a 4,26(11-1, m), 4,35(2H, d, J=6Hz), 6,83(1H, dd, J=2, 8Hz), 6,80-6,96(3H, m), 7,67(1H, dd, J=2, 8Hz), 8,09(1H, d, J=2Hz), 8,81 a 8,86(1H, d, J=6Hz), 9,06(1 H, t, J=6Hz)1 H NMR (DMSO-d 6 , δ): 1.72-1.88 (1H, m), 1.92 and 1.95 (3H, s), 2.132.36 (1H, m), 3.20 (ca. 0.5H, dd, J = 3, 12Hz), 3.27 (ca. 0.5H, dd, J = 5, 10Hz), 3.35-3.60 (4H, m), 3, 63 (ca. 0.5H, dd, J = 6.12Hz), 3.72 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.85 (ca. 0.5H, dd, J = 4) , 10Hz), 4.18 and 4.26 (11-1, m), 4.35 (2H, d, J = 6Hz), 6.83 (1H, dd, J = 2.8Hz), 6.80 -6.96 (3H, m), 7.67 (1H, dd, J = 2.8Hz), 8.09 (1H, d, J = 2Hz), 8.81 and 8.86 (1H, d, J = 6Hz), 9.06 (1H, t, J = 6Hz)
Hmotnostní spektrum: (ESI+) 423(M+H), (ESI-) 421 (M-H).Mass Spectrum: (ESI +) 423 (M + H), (ESI-) 421 (M-H).
Příklad 86 .Example 86.
i (R)-5-Kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(tetrahydrofuran-3-ylamino)benzamid (96 mg) byl získán z 5-kyano-N-(3,4-dimethoxy-benzyl)-2-fluorbenzamidu (126 mg) a (R)-3-aminotetrahydrofuran-toluen-4-sulfonátu (135 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).i (R) -5-Cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2- (tetrahydrofuran-3-ylamino) benzamide (96 mg) was obtained from 5-cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) ) -2-fluorobenzamide (126 mg) and (R) -3-aminotetrahydrofuran-toluene-4-sulfonate (135 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
NMR (DMSO-de, δ): 1,74 (ΊH, m), 2,27 (1H, m), 3,54 (1H, dd, J= 3, 9 Hz), 3,70-3,92 (3H, m), 3,72 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,20 (1H, m),NMR (DMSO-d 6, δ): 1.74 (1H, m), 2.27 (1H, m), 3.54 (1H, dd, J = 3.9 Hz), 3.70-3.92 (3H, m), 3.72 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.20 (1H, m),
4,35 (2H, d, J= 6 Hz), 6,81-6,95 (4H, m), 7,66 (1H, dd, J= 2, 9 Hz), 8,08 (1H, d, J= 2 Hz) , 8,81(1H, d, J= 7 Hz), 9,05 (1H, t, J= 6 Hz)4.35 (2H, d, J = 6Hz), 6.81-6.95 (4H, m), 7.66 (1H, dd, J = 2.9Hz), 8.08 (1H, d) J = 2 Hz), 8.81 (1H, d, J = 7Hz), 9.05 (1H, t, J = 6Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 380 (M+-1).Mass spectrum m / z: 380 (M + -1).
Příklad 87(1) (R)-2-[1-(řerc-Butoxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylamino]-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)benzamid (918 mg) byl získán jako amorfní prášek z 5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-fluorbenzamidu (700 mg) a (R)-3-amino-1-řerc-butoxykarbonylpyrrolidinu (830 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).Example 87 (1) (R) -2- [1- (tert -Butoxycarbonyl) pyrrolidin-3-ylamino] -5-cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) benzamide (918 mg) was obtained as an amorphous powder from 5-cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2-fluorobenzamide (700 mg) and (R) -3-amino-1- tert -butoxycarbonylpyrrolidine (830 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
- 120 -- 120 -
NMR (DMSO-d6, δ): 1,82(1H, m), 2,20(1H, m), 3,10(1H, m), 3,25-3,45(2H, m), 3,61(1H, m), 3,72(3H, s), 3,74(3H, s), 4,18(1H, m), 4,35(2H, d, J=6Hz), 6,84(1H, dd, J=2, 8Hz), 6,80-6,94(3H, m), 7,66(11-1, dd, J=2, 8Hz), 8,09(11-1, d, J=2Hz), 8,82(11-1, d, J=7Hz), 9,05(1 H, t, J=6Hz).NMR (DMSO-d 6 , δ): 1.82 (1H, m), 2.20 (1H, m), 3.10 (1H, m), 3.25-3.45 (2H, m), 3.61 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.18 (1H, m), 4.35 (2H, d, J = 6 Hz), 6 84 (1H, dd, J = 2.8Hz), 6.80-6.94 (3H, m), 7.66 (11-1, dd, J = 2.8Hz), 8.09 (11- 1, d, J = 2 Hz), 8.82 (11-1, d, J = 7 Hz), 9.05 (1H, t, J = 6 Hz).
Příklad 87(2)Example 87 (2)
Kyselina trifluoroctová (5 ml) byla přidána k roztoku (R)-2-[1-(řerc-butoxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylamino]-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)benzamidu (918 mg) v chloroformu (5 ml). Směs byla míchána 4 hod při teplotě místnosti a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozdělen mezi chloroform a vodný nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla sušena nad síranem hořečnatým a koncentrována ve vakuu za získání (R)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(3-pyrrolidinylamino)benzamidu (610 mg) jako amorfního prášku.Trifluoroacetic acid (5 mL) was added to a solution of (R) -2- [1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidin-3-ylamino] -5-cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) benzamide (918 mg) in of chloroform (5 mL). The mixture was stirred at room temperature for 4 hours and concentrated in vacuo. The residue was partitioned between chloroform and aqueous saturated sodium bicarbonate solution. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo to give (R) -5-cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2- (3-pyrrolidinylamino) benzamide (610 mg) as an amorphous powder.
NMR (DMSO-d6, δ): 1,50(1H, m), 2,11(1H, m), 2,57(1H, dd, J=4, 10Hz), 2,7-2,95(2H, m), 3,13(1H, dd, J=6, 10Hz), 3,72(3H, s), 3,74(3H, s), 3,96(1H, m), 4,34(2H, d, J=6Hz), 6,78-6,94(4H, m), 7,64(11-1, dd, J=2, 8Hz), 8,Q6(1H, d, J=2Hz), 8,72(1H, d, J=7Hz),NMR (DMSO-d 6 , δ): 1.50 (1H, m), 2.11 (1H, m), 2.57 (1H, dd, J = 4, 10Hz), 2.7-2.95 (2H, m), 3.13 (1H, dd, J = 6, 10Hz), 3.72 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.96 (1H, m), 4, 34 (2H, d, J = 6 Hz), 6.78-6.94 (4H, m), 7.64 (11-1, dd, J = 2.8 Hz), 8, Q6 (1H, d, J = 2Hz), 8.72 (1H, d, J = 7Hz),
9,02(1H·, t, J=6Hz).9.02 (1H, t, J = 6 Hz).
Příklad 87(3) (R)-5-Kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-[1-(methansulfonyl)-pyrrolidin-3-ylamino]benzamid (93 mg) byl získán jako bílé krystaly z (R)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(3-pyrrolidinylamino)-benzamidu (114 mg) podobným způsobem jako v příkladu 73(3).Example 87 (3) (R) -5-Cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2- [1- (methanesulfonyl) pyrrolidin-3-ylamino] benzamide (93 mg) was obtained as white crystals from ( R) -5-cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2- (3-pyrrolidinylamino) benzamide (114 mg) in a similar manner to Example 73 (3).
NMR (DMSO-de, δ): 1,89(1H, m), 2,30(1 H, m), 2,90(3H, s), 3,09(1H, dd, J=4, 10Hz), 3,28-3,45(2H, m), 3,62(1H, dd, J=6, 10Hz), 3,72(3H, s), 3,74(3H, s), 4,25(1H, m), 4,36(2H, d, J=6Hz), 6,84(1H,NMR (DMSO-d 6, δ): 1.89 (1H, m), 2.30 (1H, m), 2.90 (3H, s), 3.09 (1H, dd, J = 4, 10Hz) ), 3.28-3.45 (2H, m), 3.62 (1H, dd, J = 6, 10Hz), 3.72 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4, 25 (1H, m), 4.36 (2H, d, J = 6 Hz), 6.84 (1H,
- 121 dd, J=2, 8Hz), 6,85-6,94(3H, m), 7,68(11-1, d, J=2, 8Hz), 8,09(1H, d, J=2Hz), 8,84(1 H, d, J=7Hz), 9,07(1H, t, J=6Hz).121dd, J = 2.8Hz, 6.85-6.94 (3H, m), 7.68 (11-1, d, J = 2.8Hz), 8.09 (1H, d, J) = 2Hz), 8.84 (1H, d, J = 7Hz), 9.07 (1H, t, J = 6Hz).
Příklad 87(4) (R)-5-Kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-[1-(methoxykarbonyl)-pyrrolidin-3-ylamino]benzamid (94 mg) byl získán jako prášek z (R)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(3-pyrrolidinylamino)benzamidu (116 mg) podobným způsobem jako v příkladu 85(5).Example 87 (4) (R) -5-Cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2- [1- (methoxycarbonyl) pyrrolidin-3-ylamino] benzamide (94 mg) was obtained as a powder from (R) 5-Cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2- (3-pyrrolidinylamino) benzamide (116 mg) in a similar manner to Example 85 (5).
NMR (DMSO-de, δ): 1,86(1H, m), 2,21(1H, m), 3,16(1H, m),NMR (DMSO-d 6, δ): 1.86 (1H, m), 2.21 (1H, m), 3.16 (1H, m),
3,30-3,50(2H, m), 3,55-3,80(1 H, m), 3,57 a 3,59(3H, s), 3,72(3H, s), 3,74(3H, s), 4,20(1H, m), 4,35(2H, d, J=6Hz), 6,83(1H, d, J=2, 8Hz), 6,88-6,94(3H, m), 7,66(1 H, dd, J=2, 8Hz), 8,09(1 H, d, J=2Hz), 8,83(1 H, d, J=7Hz), 9,06(1 H, t, J=6Hz).3.30-3.50 (2H, m), 3.55-3.80 (1H, m), 3.57 and 3.59 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3 74 (3H, s), 4.20 (1H, m), 4.35 (2H, d, J = 6Hz), 6.83 (1H, d, J = 2.8Hz), 6.88-6 94 (3H, m), 7.66 (1H, dd, J = 2.8Hz), 8.09 (1H, d, J = 2Hz), 8.83 (1H, d, J = 7Hz) 9.06 (1H, t, J = 6 Hz).
Příklad 87(5) (R)-2-(1-Acetylpyrrolidin-3-ylamino)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxy-benzyl)benzamid (66 mg) byl získán jako amorfní prášek z (R)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(3-pyrrolidinylamino)benzamidu (100 mg) podobným způsobem jako v příkladu 85(6).Example 87 (5) (R) -2- (1-Acetylpyrrolidin-3-ylamino) -5-cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) benzamide (66 mg) was obtained as an amorphous powder from (R) -5-cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2- (3-pyrrolidinylamino) benzamide (100 mg) in a similar manner to Example 85 (6).
NMR (DMSO-d6, δ): 1,72-1,88(1 H, m), 1,92 a 1,95(31-1, s), 2,132,36(11-1, m), 3,20(ca. 0,5H, dd, J=3, 12Hz), 3,27(ca. 0,5H, dd, J=5, 10Hz), 3,35-3,60(4H, m), 3,63(ca. 0,5H, dd, J=6, 12Hz), 3,72(3H, s), 3,74(3H, s), 3,85(ca. 0,5H, dd, J=4, 10Hz), 4,18 a 4,26(11-1, m), 4,35(2H, d, J=6Hz), 6,83(1H, dd, J=2, 8Hz), 6,80-6,96(3H, m), 7,67(11-1, dd, J=2, 8Hz), 8,09(1H, d, J=2Hz), 8,81 a 8,86(11-1, d, J=6Hz), 9,06(1H, t, J=6Hz).NMR (DMSO-d 6 , δ): 1.72-1.88 (1H, m), 1.92 and 1.95 (31-1, s), 2.132.36 (11-1, m), 3.20 (ca. 0.5H, dd, J = 3.12Hz), 3.27 (ca. 0.5H, dd, J = 5.10Hz), 3.35-3.60 (4H, m) 3.63 (ca. 0.5H, dd, J = 6.12Hz), 3.72 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.85 (ca. 0.5H, dd, J = 4.10Hz, 4.18 and 4.26 (11-1, m), 4.35 (2H, d, J = 6Hz), 6.83 (1H, dd, J = 2.8Hz), 6.80-6.96 (3H, m), 7.67 (11-1, dd, J = 2.8 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2 Hz), 8.81 and 8.86 (11-1, d, J = 6 Hz), 9.06 (1H, t, J = 6 Hz).
Příklad 87(6) (R)-5-Kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(1-formylpyrrolidin-3- 122 -Example 87 (6) (R) -5-Cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2- (1-formylpyrrolidin-3-en)
-ylamino)benzamid (52 mg) byl získán jako amorfní prášek z (R)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(3-pyrrolidinylamino)benzamidu (100 mg) podobným způsobem jako v příkladu 73(2).-ylamino) benzamide (52 mg) was obtained as an amorphous powder from (R) -5-cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2- (3-pyrrolidinylamino) benzamide (100 mg) in a similar manner to Example 73 (2).
NMR (DMSO-de, δ): 1,86(1H, m), 2,25(11-1, m), 3,15(ca. 0,5H, dd, J=4, 10Hz), 3,25-3,75(3H, m), 3,72(3H, s), 3,74(3H, s), 3,84(ca. 0,5H, dd, J=6, 10Hz), 4,13-4,29(1 Η, m), 4,35(1H, d, J=6Hz), 6,83(1 H, d, J=8Hz), 6,88-6,96(3H, m), 7,68(1H, dd, J=2, 8Hz), 8,10(1H, d, J=2Hz), 8,17 a 8,19(1 H, s), 8,82(1 H, d, J=7Hz), 9,06(1H, t, J=6Hz).NMR (DMSO-d 6, δ): 1.86 (1H, m), 2.25 (11-1, m), 3.15 (ca. 0.5H, dd, J = 4, 10Hz), 3, 25-3.75 (3H, m), 3.72 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.84 (ca. 0.5H, dd, J = 6, 10Hz), 4, 13-4.29 (1H, m), 4.35 (1H, d, J = 6Hz), 6.83 (1H, d, J = 8Hz), 6.88-6.96 (3H, m ), 7.68 (1H, dd, J = 2.8Hz), 8.10 (1H, d, J = 2Hz), 8.17 and 8.19 (1H, s), 8.82 (1H d, J = 7 Hz), 9.06 (1H, t, J = 6 Hz).
Příklad 87(7)Example 87 (7)
Roztok kyanatanu draselného (53 mg) ve vodě (1,5 ml) byl přidán k roztoku (R)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(3-pyrrolidinylamino)benzamidu (100 mg) v kyselině octové (1,5 ml). Směs byla míchána 3 hod při 60 °C a potom 2 hod při 90 °C. Reakční směs byla zakoncentrována ve vakuu a zbytek byl rozdělen mezi chloroform a vodný nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla sušena nad síranem hořečnatým a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na tenké vrstvě s vyvíjením 5% methanolem v chloroformu. Získaný produkt byl rozetřen s diethyletherem za získání (R)-2-(1-karbamoylpyrrolidin-3-ylamino)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)benzamid (22 mg) jako prášku.A solution of potassium cyanate (53 mg) in water (1.5 mL) was added to a solution of (R) -5-cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2- (3-pyrrolidinylamino) benzamide (100 mg) in acetic acid (1.5 mL). The mixture was stirred at 60 ° C for 3 hours and then at 90 ° C for 2 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was partitioned between chloroform and aqueous saturated sodium bicarbonate solution. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by thin layer chromatography developing 5% methanol in chloroform. The obtained product was triturated with diethyl ether to give (R) -2- (1-carbamoylpyrrolidin-3-ylamino) -5-cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) benzamide (22 mg) as a powder.
NMR (DMSO-de, δ): 1,83(1 H, m), 2,20(1H, m), 3,12(1 H, dd, J=4, 10Hz), 3,20-3,45(2H, m), 3,57(1H, dd, J=6, 10Hz), 3,72(3H, s), 3,74(3H, s), 4,19(1H, m), 4,35(2H, d, J=6Hz), 5,80(2H, s), 6,84(1H, dd, J=2, 8Hz), 6,87-6,95(3H, m), 7,66(1H, dd, J=2, 8Hz), 8,09(1H, d, J=2Hz), 8,83(1 H, d, J=7Hz), 9,05(1H, t, J=6Hz)NMR (DMSO-d 6, δ): 1.83 (1H, m), 2.20 (1H, m), 3.12 (1H, dd, J = 4, 10Hz), 3.20-3, 45 (2H, m), 3.57 (1H, dd, J = 6, 10Hz), 3.72 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.19 (1H, m), 4 35 (2H, d, J = 6Hz), 5.80 (2H, s), 6.84 (1H, dd, J = 2.8Hz), 6.87-6.95 (3H, m), 7 66 (1H, dd, J = 2.8Hz), 8.09 (1H, d, J = 2Hz), 8.83 (1H, d, J = 7Hz), 9.05 (1H, t, J = 6Hz)
Hmotnostní spektrum: (ESI+) 424(M+H).Mass Spectrum: (ESI +) 424 (M + H).
- 123 -- 123 -
Příklad 87(8)Example 87 (8)
Roztok benzylalkoholu (28 mg) v 1,2-dichlorethanu (1 ml) byl po kapkách přidáván k roztoku chlorsulfonylisokyanátu (37 mg) v 1,2-dichlorethanu (2 ml) při teplotě nižší než 5 °C na lázni ledu se solí. Směs byla míchána jeden a půl hodiny při 4 °C. K této směsi byla po kapkách přidána směs (R)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(3-pyrrolidinylamino)benzamidu (100 mg) a triethylaminu (40 mg) v 1,2-dichlorethanu (3 ml) při teplotě nižší než 5 °C. Po přidání byla reakční směs ponechána ohřát na teplotu místnosti a byla míchána přes noc. Reakční směs byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na tenké vrstvě s vyvíjením 5% methanolem v chloroformu. Získaný produkt byl rozetřen s diethyletherem za získání (R)-2-[1 -(N-benzyloxykarbonylsulfamoyl)pyrrolidin-3-ylaminoj-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)benzamidu (65 mg) jako sirupu.A solution of benzyl alcohol (28 mg) in 1,2-dichloroethane (1 mL) was added dropwise to a solution of chlorosulfonyl isocyanate (37 mg) in 1,2-dichloroethane (2 mL) at less than 5 ° C on an ice-salt bath. The mixture was stirred for one and a half hours at 4 ° C. To this mixture was added dropwise a mixture of (R) -5-cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2- (3-pyrrolidinylamino) benzamide (100 mg) and triethylamine (40 mg) in 1,2-dichloroethane. (3 mL) at less than 5 ° C. After the addition, the reaction mixture was allowed to warm to room temperature and was stirred overnight. The reaction mixture was washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by thin layer chromatography developing 5% methanol in chloroform. The obtained product was triturated with diethyl ether to give (R) -2- [1- (N-benzyloxycarbonylsulfamoyl) pyrrolidin-3-ylamino] -5-cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) benzamide (65 mg) as a syrup.
NMR (DMSO-de, δ): 1,84(1H, m), 2,22(1H, m), 3,21(1H, dd, J=4, 10H 3,40-3,55(2H, m), 3,65-3,80(1 H, m), 3,71(3H, s), 3,72(3H, s), 4,20(1 H, m), 4,36(2H, d, J=6Hz), 5,08(2H, s), 6,83(1 H, dd, J=2, 8Hz), 6,89(1H, d, J=8Hz), 6,93(1H, d, J=2Hz), 7,25-7,45(6H, m), 7,68(1H, dd, J=2, 8Hz), 8,11(1H, d, J=2Hz), 8,85(11-1, d, J=7Hz), 9,06(1H, t, J=6Hz)NMR (DMSO-d 6, δ): 1.84 (1H, m), 2.22 (1H, m), 3.21 (1H, dd, J = 4, 10H 3.40-3.55 (2H, m), 3.65-3.80 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.20 (1H, m), 4.36 (2H) δ, J = 6Hz), 5.08 (2H, s), 6.83 (1H, dd, J = 2.8Hz), 6.89 (1H, d, J = 8Hz), 6.93 ( 1H, d, J = 2Hz), 7.25-7.45 (6H, m), 7.68 (1H, dd, J = 2.8Hz), 8.11 (1H, d, J = 2Hz), 8.85 (11-1, d, J = 7 Hz), 9.06 (1H, t, J = 6 Hz)
Hmotnostní spektrum: (ESI+) 594(M+H), (ESI-) 593(M-H).Mass Spectrum: (ESI +) 594 (M + H), (ESI-) 593 (M-H).
Příklad 87(9) (R)-2-(1-Sulfamoylpyrrolidin-3-ylamino)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)benzamid (26 mg) byl získán jako bílé krystaly z (R)-2-[1-(N-benzyloxykarbonylsulfamoyl)pyrrolidin-3-ylamino]-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)benzamidu (60 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 78(3).Example 87 (9) (R) -2- (1-Sulfamoylpyrrolidin-3-ylamino) -5-cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) benzamide (26 mg) was obtained as white crystals from (R) -2. - [1- (N-Benzyloxycarbonylsulfamoyl) pyrrolidin-3-ylamino] -5-cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) benzamide (60 mg) in a similar manner as in Production 78 (3).
NMR (DMSO-de, δ): 1,79(1 H, m), 2,29(1H, m), 2,94(1H, dd, J=5, • ·NMR (DMSO-d 6, δ): 1.79 (1H, m), 2.29 (1H, m), 2.94 (1H, dd, J = 5).
- 124 10Hz), 3,15-3,30(2H, m), 3,51(1H, dd, J=7, 10Hz), 3,72(3H, s), 3,74(3H, s), 4,22(1H, m), 4,36(2H, d, J=6Hz), 6,80-6,95(6H, m), 7,67(1H, dd, J=2, 9Hz), 8,10(1H, d, J=2Hz), 8,85(1H, d, J=7Hz), 9,07(1 H, t, J=6Hz).- 124 10Hz), 3.15-3.30 (2H, m), 3.51 (1H, dd, J = 7.1, 10Hz), 3.72 (3H, s), 3.74 (3H, s) 4.22 (1H, m), 4.36 (2H, d, J = 6Hz), 6.80-6.95 (6H, m), 7.67 (1H, dd, J = 2.9Hz) 8.10 (1H, d, J = 2Hz), 8.85 (1H, d, J = 7Hz), 9.07 (1H, t, J = 6Hz).
Výroba 88(1)Production 88 (1)
K roztoku 5-brom-2-fluorbenzaldehydu (10 g) v dimethyl-formamidu (60 ml) byly přidány kyanid zinečnatý (6,92 g) a tetrakis(trifenylfosfin)paladium(0) (2,28 g), a směs byla míchána při 80 °C 6 hod. Získaná směs byla zředěna ethylacetátem a postupně promyta vodou a roztokem soli. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s eluci směsí hexanu a ethylacetátu (3:1) za získání 5-kyano-2-fluorbenzaldehydu (5,3 g) jako pevné látky.To a solution of 5-bromo-2-fluorobenzaldehyde (10 g) in dimethylformamide (60 mL) was added zinc cyanide (6.92 g) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (2.28 g), and the mixture was The mixture was diluted with ethyl acetate and washed successively with water and brine. The organic layer was dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with hexane / ethyl acetate (3: 1) to give 5-cyano-2-fluorobenzaldehyde (5.3 g) as a solid.
NMR (DMSO-de, δ): 7,35 (1H, t, J = 9Hz), 7,91 (1H, m), 8,22 (1H, dd, J = 2, 7Hz), 10,36 (1H, s)NMR (DMSO-d 6, δ): 7.35 (1H, t, J = 9Hz), 7.91 (1H, m), 8.22 (1H, dd, J = 2.7Hz), 10.36 (1H, m) 1H, s)
Hmotnostní spektrum m/z: 150 (M++1).Mass Spectrum m / z: 150 (M + +1).
Výroba 88(2)Manufacturing 88 (2)
K roztoku 5-kyano-2-fluorbenzaldehydu (145 mg) v acetonitrilu (2 ml) byly přidány vodný roztok dihydrogenfosforečnanu sodného (23 mg v 1 ml vody) a 30% peroxid vodíku (0,09 ml). K získané směsi byl po kapkách přidán vodný roztok chloritanu sodného (126 mg v 1 ml vody) v průběhu 1 hod při 0 °C. Směs byla míchána 1 hod při teplotě místnosti, a potom bylo přidáno malé množství siřičitanu sodného. Směs byla zředěna ethylacetátem a postupně promyta 1N kyselinou chlorovodíkovou a roztokem soli. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným a odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozetřen s diisopropyletherem za získání kyseliny 5-kyano-2-fluorbenzoovéTo a solution of 5-cyano-2-fluorobenzaldehyde (145 mg) in acetonitrile (2 mL) was added aqueous sodium dihydrogen phosphate (23 mg in 1 mL of water) and 30% hydrogen peroxide (0.09 mL). To the obtained mixture was added dropwise an aqueous solution of sodium chlorite (126 mg in 1 mL of water) over 1 hour at 0 ° C. The mixture was stirred for 1 hour at room temperature, and then a small amount of sodium sulfite was added. The mixture was diluted with ethyl acetate and washed sequentially with 1N hydrochloric acid and brine. The organic layer was dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was triturated with diisopropyl ether to give 5-cyano-2-fluorobenzoic acid
- 125 ···· ·· · ·· ·· 9 9 9 9 999 ·· · ί· ;α.- 125 ··········· 9 9 9 9 999
ί f (137 mg) jako pevné látky.f (137 mg) as a solid.
q • NMR (DMSO-d6, δ): 7,29 (1H, t, J = 9 Hz), 7,83 (1H, m), 8,32q NMR (DMSO-d 6 , δ): 7.29 (1H, t, J = 9Hz), 7.83 (1H, m), 8.32
I (1H, dd, J = 2, 7 Hz) te Hmotnostní spektrum m/z: 164 (M+-1).I (1H, dd, J = 2.7 Hz) te Mass spectrum m / z: 164 (M + -1).
k | Výroba 88(3) k 5-Kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-fluorbenzamid (228 mg) byl získán z kyseliny 5-kyano-2-fluorbenzoové (130 mg) a veratrylaminu (0,14 ml) podobným způsobem jako ve výrobě 1.k | Preparation 88 (3) to 5-Cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2-fluorobenzamide (228 mg) was obtained from 5-cyano-2-fluorobenzoic acid (130 mg) and veratrylamine (0.14 mL) in a similar way as in production.
NMR (DMSO-de, δ): 3,73 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,40 (2H, d, J = 6 Hz), 6,82-6,96 (3H, m), 7,56 (1H, t, J = 9 Hz), 8,04 (1H, m), 8,11 (1H, dd, J = 2, 6Hz), 9,02 (1H, t, J = 6 Hz)NMR (DMSO-d 6, δ): 3.73 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.40 (2H, d, J = 6Hz), 6.82-6.96 (3H) m, 7.56 (1H, t, J = 9Hz), 8.04 (1H, m), 8.11 (1H, dd, J = 2.6Hz), 9.02 (1H, t, J = 6Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 313 (M+-1).Mass spectrum m / z: 313 (M + -1).
Příklad 88(1) (S)-5-Kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(2-hydroxy-1-methyl-ethylamino)benzamid (112 mg) byl získán z 5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-fluorbenzamidu (120 mg) a (S)-2-amino-1-propanolu (0,09 ml) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).Example 88 (1) (S) -5-Cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2- (2-hydroxy-1-methyl-ethylamino) benzamide (112 mg) was obtained from 5-cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2-fluorobenzamide (120 mg) and (S) -2-amino-1-propanol (0.09 mL) in a similar manner to Example 1 (1).
Teplota tání 142 - 143,5 °CMelting point 142-143.5 ° C
NMR (DMSO-de, δ): 1,13(3H, d, J = 6 Hz), 3,42 (2H, t, J = 5 Hz),NMR (DMSO-d 6, δ): 1.13 (3H, d, J = 6Hz), 3.42 (2H, t, J = 5Hz),
3,67 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,34 (2H, d, J = 5 Hz), 4,92 (1H, t, J = 5 Hz), 6,81-6,95 (4H, m), 7,60 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 8,03 (1H, d, J = 2 Hz), 8,69 (1H, d, J = 8 Hz), 8,97 (1H, t, J = 5 Hz)3.67 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.34 (2H, d, J = 5Hz), 4.92 (1H, t, J = 5 Hz), 6.81-6.95 (4H, m), 7.60 (1H, dd, J = 2.9 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2 Hz), 8, 69 (1H, d, J = 8Hz), 8.97 (1H, t, J = 5Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 368 (M+-1).Mass spectrum m / z: 368 (M + -1).
- 126 • · • ·- 126
Příklad 88(2)Example 88 (2)
K roztoku (S)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(2-hydroxy-1-methylethylamino)benzamidu (177 mg) v dimethylformamidu (4 ml) byl přidán hydrid sodný (19,2 mg) při teplotě místnosti. Po mícháni po dobu 20 min byl přidán 4-fluorbenzonitril (63,8 mg). Po míchání 1 hod při 60 °C byla směs zředěna ethylacetátem a postupně promyta vodou a roztokem soli. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s eluci směsí chloroformu a ethylacetátu (9:1) za získání (S)-5-kyano-2-[2-(4-kyanofenoxy)-1-methylethylamino]-N-(3,4-dimethoxybenzyl)benzamidu (76 mg) jako pevné látky.To a solution of (S) -5-cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2- (2-hydroxy-1-methylethylamino) benzamide (177 mg) in dimethylformamide (4 mL) was added sodium hydride (19.2 mg) at room temperature. After stirring for 20 min, 4-fluorobenzonitrile (63.8 mg) was added. After stirring at 60 ° C for 1 h, the mixture was diluted with ethyl acetate and washed successively with water and brine. The organic layer was dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with chloroform / ethyl acetate (9: 1) to give (S) -5-cyano-2- [2- (4-cyanophenoxy) -1-methylethylamino] -N- (3,4) dimethoxybenzyl) benzamide (76 mg) as a solid.
NMR (DMSO-d6, δ): 1,28 (3H, d, J= 7 Hz), 3,49 (2H, m), 3,72 (3H, s), 3,73 (3H, s), 4,13 (3H, m), 4,34 (2H, d, J= 6 Hz), 6,80-6,95 (4H, m), 7,09 (2H, d, J= 9 Hz), 7,63 (1H, dd, J= 2, 9 Hz), 7,76 (2H, d, J= 9 Hz), 8,06 (1H, d, J= 2 Hz), 8,83 (1H, d, J= 8 Hz), 9,02 (1H, t, J= 6 Hz) ’ ' 'NMR (DMSO-d6, δ): 1.28 (3H, d, J = 7Hz), 3.49 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.73 (3H, s) 4.13 (3H, m), 4.34 (2H, d, J = 6Hz), 6.80-6.95 (4H, m), 7.09 (2H, d, J = 9Hz) 7.63 (1H, dd, J = 2.9 Hz), 7.76 (2H, d, J = 9 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2 Hz), 8.83 (1H , d, J = 8Hz), 9.02 (1H, t, J = 6Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 469 (M+-1).Mass spectrum m / z: 469 (M + -1).
Příklad 88(3) \Example 88 (3) \
K roztoku (S)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(2-hydroxy-1-methylethylamino)benzamidu (4 g) v pyridinu (20 ml) byl přidán methansulfonylchlorid (1,36 g), a směs byla míchána 1 hod při 0 °C. Získaná směs byla zředěna ethylacetátem a postupně promyta vodou a roztokem soli. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným a odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozetřen s diisopropyl etherem za získání (S)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-[2-(methansulfonyl-oxy)-1-methylethylamino]benzamidu (5,43 g) jako oleje.To a solution of (S) -5-cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2- (2-hydroxy-1-methylethylamino) benzamide (4 g) in pyridine (20 mL) was added methanesulfonyl chloride (1.36 g). ), and the mixture was stirred at 0 ° C for 1 h. The resulting mixture was diluted with ethyl acetate and washed successively with water and brine. The organic layer was dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was triturated with diisopropyl ether to give (S) -5-cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2- [2- (methanesulfonyloxy) -1-methylethylamino] benzamide (5.43 g) as an oil .
NMR (DMSO-d6, δ): 1,22 (3H, d, J= 7 Hz), 3,17 (3H, s), 3,72 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,08 (1H, m), 4,23 (2H, d, J= 5 Hz), 4,36 (2H, d, J= 6 Hz), 6,81-6,96 (4H, m), 7,66 (1H, dd, J= 2, 9 Hz), 8,08 (1H, d, J= • ·NMR (DMSO-d6, δ): 1.22 (3H, d, J = 7Hz), 3.17 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.74 (3H, s) 4.08 (1H, m), 4.23 (2H, d, J = 5Hz), 4.36 (2H, d, J = 6Hz), 6.81-6.96 (4H, m) 7.66 (1H, dd, J = 2.9 Hz), 8.08 (1H, d, J = •)
Hz), 8,74 (1H, d, J= 8 Hz), 9,05 (1H, t, J= 6 Hz)Hz), 8.74 (1H, d, J = 8Hz), 9.05 (1H, t, J = 6Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 448 (M++1).Mass spectrum m / z: 448 (M + +1).
Příklad 88(4)Example 88 (4)
Trifenylfosfin (156 mg) byl přidán ke směsi (S)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(2-hydroxy-1-methylethylamino)benzamidu (200 mg) a bromidu uhličitého (215 mg) v dichlormethanu (4 ml), a směs byla míchána 1 hod při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí chloroformu a ethylacetátu (9:1) za získání (S)-2-(2-brom-1-methylethylamino)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)benz-amidu (161 mg) jako pevné látky.Triphenylphosphine (156 mg) was added to a mixture of (S) -5-cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2- (2-hydroxy-1-methylethylamino) benzamide (200 mg) and carbon bromide (215 mg). in dichloromethane (4 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 h. After evaporation of the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography eluting with chloroform / ethyl acetate (9: 1) to give (S) -2- (2-bromo-1-methylethylamino) -5-cyano-N- (3,4- dimethoxybenzyl) benzamide (161 mg) as a solid.
NMR (DMSO-de, δ):1,25 (3H, d, J= 7 Hz), 3,67 (2H, m), 3,72 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,04 (1H, m), 4,36 (2H, d, J= 6 Hz), 6,82-6,95 (4H, m), 7,65 (1H, dd, J= 2, 9 Hz), 8,07 (1H, d, J= 2 Hz), 8,79 (1H, d, J= 8 Hz), 9,04 (TH, t, J= 6 Hz).NMR (DMSO-d 6, δ): 1.25 (3H, d, J = 7Hz), 3.67 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.04 (1H, m), 4.36 (2H, d, J = 6Hz), 6.82-6.95 (4H, m), 7.65 (1H, dd, J = 2.9Hz) ), 8.07 (1H, d, J = 2Hz), 8.79 (1H, d, J = 8Hz), 9.04 (TH, t, J = 6Hz).
Příklad 88(5)Example 88 (5)
K roztoku (S)-2-(2-brom-1-methylethylamino)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)benzamidu (117 mg) v dimethylsulfoxidu (2 ml) byl přidán kyanid sodný (26,5 mg), a směs byla míchána 1 hod při 90 °C. Získaná směs byla zředěna ethylacetátem a postupně promyta vodou a roztokem soli. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí chloroformu a ethylacetátu (9:1) za získání (S)-5-kyano-2-(2-kyano-1-methylethylamino)-N-(3,4-dimethoxybenzy!)-benzamidu (73 mg) jako pevné látky.To a solution of (S) -2- (2-bromo-1-methylethylamino) -5-cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) benzamide (117 mg) in dimethylsulfoxide (2 mL) was added sodium cyanide (26.5). mg), and the mixture was stirred at 90 ° C for 1 h. The resulting mixture was diluted with ethyl acetate and washed successively with water and brine. The organic layer was dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with chloroform / ethyl acetate (9: 1) to give (S) -5-cyano-2- (2-cyano-1-methylethylamino) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -benzamide (73 mg) as a solid.
NMR (DMSO-de, δ): 1,29 (3H, d, J= 7 Hz), 2,83 (2H, d, J= 5 Hz),NMR (DMSO-d 6, δ): 1.29 (3H, d, J = 7Hz), 2.83 (2H, d, J = 5Hz),
3,72 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,08 (1H, m), 4,36 (2H, d, J= 6 Hz), 6,82- 128 -3.72 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.08 (1H, m), 4.36 (2H, d, J = 6Hz), 6.82-128-
6,95 (4H, m), 7,66 (1H, dd, J= 2, 9 Hz), 8;09 (1H, d, J= 2 Hz), 8,78 (1H, d, J= 8 Hz), 9,07 (1H, t, J= 6 Hz)6.95 (4H, m), 7.66 (1H, dd, J = 2.9 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2 Hz), 8.78 (1H, d, J = 8) Hz), 9.07 (1H, t, J = 6Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 377 (M+-1).Mass spectrum m / z: 377 (M + -1).
St·St ·
L Příklad 88(6)L Example 88 (6)
K roztoku (S)-2-(2-brom-1-methylethylamino)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)benzamidu (61 mg) v dimethylsulfoxidu (2 ml) byl přidán imidazol (28,8 mg), a směs byla míchána 2 hod při 100 °C. Získaná směs byla zředěna ethylacetátem a postupně promyta roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem soli. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s eluci 10% methanolem v chloroformu. Získaný produkt byl zpracován kyselinou chlorovodíkovou za získání hydrochloridu (S)-5-kyano-N(3,4-dimethoxybenzyl)-2-[2-(1-imidazolyl)-1-methylethylamiho]-benzamidu (24 mg) jako pevné látky.To a solution of (S) -2- (2-bromo-1-methylethylamino) -5-cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) benzamide (61 mg) in dimethylsulfoxide (2 mL) was added imidazole (28.8 mg). The mixture was stirred at 100 ° C for 2 hours. The resulting mixture was diluted with ethyl acetate and washed sequentially with sodium bicarbonate solution, water and brine. The organic layer was dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with 10% methanol in chloroform. The obtained product was treated with hydrochloric acid to give (S) -5-cyano-N (3,4-dimethoxybenzyl) -2- [2- (1-imidazolyl) -1-methylethylamino] -benzamide hydrochloride (24 mg) as a solid. .
NMR (DMSO-de, δ): 1,17 (3H, d, J= 7 Hz), 3,73 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,20-4,45 (5H, m), 6,80-6,97 (4H, m), 7,61 (1H, dd, J= 2, 9 Hz), 7,64 (1H, s), 7,72 (1H, s), 8,08 (1H, d, J= 2 Hz), 8,63 (1H, d, J= 8 Hz), 9,09 (2H, m)NMR (DMSO-d 6, δ): 1.17 (3H, d, J = 7Hz), 3.73 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.20-4.45 (5H) , m), 6.80-6.97 (4H, m), 7.61 (1H, dd, J = 2.9 Hz), 7.64 (1H, s), 7.72 (1H, s) 8.08 (1H, d, J = 2Hz), 8.63 (1H, d, J = 8Hz), 9.09 (2H, m)
Hmotnostní spektrum m/z: 454 (M+-1).Mass spectrum m / z: 454 (M + -1).
Příklad 88(7)Example 88 (7)
Hydrochlorid (S)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-[2-(2-methylimidazol-1-yl)-1-methylethylamino]benzamidu (68 mg) byl získán z (S)-2-(2-brom-1-methylethylamino)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)benzamidu (153 mg) a 2-methylimidazolu (87,1 mg) podobným způsobem jako v příkladu 88 (6).(S) -5-Cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2- [2- (2-methylimidazol-1-yl) -1-methylethylamino] benzamide hydrochloride (68 mg) was obtained from (S) - 2- (2-bromo-1-methylethylamino) -5-cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) benzamide (153 mg) and 2-methylimidazole (87.1 mg) in a similar manner to Example 88 (6).
NMR (DMSO-de, δ): 1,23 (3H, d, J= 7 Hz), 3,70 (1H, m), 3,73NMR (DMSO-d 6, δ): 1.23 (3H, d, J = 7 Hz), 3.70 (1H, m), 3.73
- 129 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,29 (2H, m), 4,36 (1H, d, J= 6 Hz), 6,70-6,95 (4H, m), 7,49 (1H, d, J= 2 Hz), 7,56 (1H, dd, J= 2, 9 Hz), 7,62 (1H, d, J= 2 Hz), 8,04 (1H, d, J= 2 Hz), 8,57 (1H, d, J= 8 Hz), 9,11 (1H, t, J= 6 Hz)129 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.29 (2H, m), 4.36 (1H, d, J = 6Hz), 6.70-6.95 (4H, m), 7.49 (1H, d, J = 2Hz), 7.56 (1H, dd, J = 2.9Hz), 7.62 (1H, d, J = 2Hz), 8.04 (1H, d, J = 2Hz), 8.57 (1H, d, J = 8Hz), 9.11 (1H, t, J = 6Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 468 (M+-1).Mass spectrum m / z: 468 (M + -1).
Příklad 88(8)Example 88 (8)
K roztoku (S)-2-(2-brom-1-methylethylamino)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)benzamidu (147 mg) v dimethylsulfoxidu (2 ml) byla přidána sodná sůl kyseliny benzensulfinové (81,6 mg) a směs byla míchána 3 hod při 90 °C. Získaná směs byla zředěna ethylacetátem a postupně promyta vodou a roztokem soli. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s eluci směsí chloroformu a ethylacetátu (9:1) za získání (S)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(2-fenylsulfonyl-1-methylethylamino)benzamidu (94 mg) jako pevné látky.To a solution of (S) -2- (2-bromo-1-methylethylamino) -5-cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) benzamide (147 mg) in dimethylsulfoxide (2 mL) was added benzenesulfinic acid sodium salt (81 mg). (6 mg) and the mixture was stirred at 90 ° C for 3 h. The resulting mixture was diluted with ethyl acetate and washed successively with water and brine. The organic layer was dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with chloroform / ethyl acetate (9: 1) to give (S) -5-cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2- (2-phenylsulfonyl-1-methylethylamino) benzamide (94 mg) as a solid.
NMR (DMSO-de, δ): 1,27 (3H, d, J= 7 Hz), 3,65 (2H, m), 3,72 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,07 (1H, m), 4,30 (2H, m), 6,62 (1H, d, J= 9 Hz),NMR (DMSO-d 6, δ): 1.27 (3H, d, J = 7Hz), 3.65 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.07 (1H, m), 4.30 (2H, m), 6.62 (1H, d, J = 9Hz),
6,83 (1H, dd, J= 2, 9 Hz), 6,91 (1H, d, J= 9 Hz), 6,92 (1H, d, J= 2 Hz), 7,48-7,69 (4H, m), 7,79 (1H, d, J= 8 Hz), 7,99 (1H, d, J= 2 Hz), 8,55 (1H, d, J= 8 Hz), 8,93 (1H, t, J= 6 Hz)6.83 (1H, dd, J = 2.9 Hz), 6.91 (1H, d, J = 9 Hz), 6.92 (1H, d, J = 2 Hz), 7.48-7, 69 (4H, m), 7.79 (1H, d, J = 8Hz), 7.99 (1H, d, J = 2Hz), 8.55 (1H, d, J = 8Hz), 8 .93 (1H, t, J = 6Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 492 (M+-1).Mass spectrum m / z: 492 (M + -1).
Příklad 88(9)Example 88 (9)
K roztoku (S)-2-(2-brom-1-methylethylamino)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)benzamidu (101 mg) ve směsi dimethylformamidu (1,5 ml) a vody (0,2 ml) byl přidán azid sodný (45,6 mg), a směs byla míchána 2 hod při 80 °C. Získaná směs byla zředěna ethylacetátem a postupně promyta vodou a roztokem soli. Organická vrstva bylaTo a solution of (S) -2- (2-bromo-1-methylethylamino) -5-cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) benzamide (101 mg) in a mixture of dimethylformamide (1.5 mL) and water (0, 2 mL) was added sodium azide (45.6 mg), and the mixture was stirred at 80 ° C for 2 h. The resulting mixture was diluted with ethyl acetate and washed successively with water and brine. The organic layer was
- 130 I sušena nad síranem sodným a odpařena ve vakuu Zbytek byl rozetřen s diethyletherem za získání (S)-2-(2-azido-1-methylethylamino)-5( -kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)benzamidu (75 mg) jako pevné látky.130 L dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo The residue was triturated with diethyl ether to give (S) -2- (2-azido-1-methylethylamino) -5 (-cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) benzamide ( 75 mg) as a solid.
Γ NMR (DMSO-d6, δ): 1,18 (3H, d, J= 7 Hz), 3,49 (2H, m), 3,72 | (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,96 (1H, m), 4,36 (2H, d, J= 6 Hz), 6,81-6,95Γ NMR (DMSO-d 6 , δ): 1.18 (3H, d, J = 7Hz), 3.49 (2H, m), 3.72 | (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.96 (1H, m), 4.36 (2H, d, J = 6Hz), 6.81-6.95
I ' (4H, m), 7,64 (1H, dd, J= 2, 9 Hz), 8,0? (1H, d, J= 2 Hz), 8,74 (1H, d, l J= 8 Hz), 9,03 (1H, t, J= 6 Hz)1 H (4H, m), 7.64 (1H, dd, J = 2.9 Hz), 8.0? (1H, d, J = 2Hz), 8.74 (1H, d, J = 8Hz), 9.03 (1H, t, J = 6Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 393 (M+-1).Mass spectrum m / z: 393 (M + -1).
Příklad 88(10)Example 88 (10)
K roztoku (S)-2-(2-azido-1-methylethylamino)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)benzamidu (505 mg) ve směsi ethanolu (5 ml) a dichlormethanu (3 ml) bylo přidáno 10% paladium na aktivním uhlí (60 mg) a směs byla míchána v atmosféře vodíku (1 atm, 0,1 MPa) 3 hod při teplotě místnosti. Získaná směs byla odpařena, zfiltrována přes celit a promyta ethanolem. Filtrát a promývací roztoky byly spojeny a odpařeny ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí 10% methanolem v chloroformu za získání (S)-2-(2-amino-1-methylethylamino)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-benzamidu (393 mg) jako pevné látky.To a solution of (S) -2- (2-azido-1-methylethylamino) -5-cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) benzamide (505 mg) in a mixture of ethanol (5 mL) and dichloromethane (3 mL) was added 10% palladium on charcoal (60 mg) was added and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere (1 atm, 1 bar) for 3 hours at room temperature. The resulting mixture was evaporated, filtered through celite and washed with ethanol. The filtrate and washings were combined and evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with 10% methanol in chloroform to give (S) -2- (2-amino-1-methylethylamino) -5-cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) -benzamide (393 mg). ) as solids.
NMR (DMSO-de, δ): 1,13 (3H, d, J= 7 Hz), 1,58 (2H, br), 2,55 (1H, m), 2,57 (1H, m), 3,54 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,35 (2H, d, J= 6 Hz), 6,81-6,95 (4H, m), 7,59 (1H, dd, J= 2, 9 Hz), 8,02 (1H, d, J= 2 H), 8,66 (1H, d, J= 8 Hz), 8,98 (1H, t, J= 6 Hz)NMR (DMSO-d 6, δ): 1.13 (3H, d, J = 7 Hz), 1.58 (2H, br), 2.55 (1H, m), 2.57 (1H, m), 3.54 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.35 (2H, d, J = 6Hz), 6.81-6.95 (4H) m), 7.59 (1H, dd, J = 2.9 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2H), 8.66 (1H, d, J = 8Hz), 8, 98 (1 H, t, J = 6 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 367 (M+-1).Mass spectrum m / z: 367 (M + -1).
Příklad 88(11) (S)-5-Kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-[2-(forrnamido)-1-methylethylaminojbenzamid (73 mg) byl získán z (S)-2-(2-amino-1- 131 | -methylethylamino)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)benzamidu (100 mg) a ethylformátu (2,0 g) podobným způsobem jako v příkladu í 73<2)· + NMR (DMSO-d6, δ): 1,16 (3H, d, J= 7 Hz), 3,05 (1H, m), 3,28 (1H, m), 3,70 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,35 (2H, d, J= 6 Hz), ‘ 6,81-6,98 4H, m), 7,63 (1H, dd, J= 2, 9 Hz), 8,03-8,07 (2H, m), 8,26 (1H, m), 8,63 (1H, d, J= 8 Hz), 9,01 (1H, t, J= 6 Hz).Example 88 (11) (S) -5-Cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2- [2- (forrnamido) -1-methylethylamino] benzamide (73 mg) was obtained from (S) -2- (2) -amino-1- 131 (methylethylamino) -5-cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) benzamide (100 mg) and ethyl formate (2.0 g) in a manner similar to Example 73 ( 2 ). @ + NMR (DMSO-d6, .delta .): 1.16 (3H, d, J = 7Hz), 3.05 (1H, m), 3.28 (1H, m), 3.70 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.35 (2H, d, J = 6Hz), 6.81-6.98 4H, m), 7.63 (1H δ d, J = 2.9 Hz), 8.03-8.07 (2H, m), 8.26 (1H, m), 8.63 (1H, d, J = 8 Hz), 9.01 (1 H, t, J = 6 Hz).
Hmotnostní spektrum m/z: 395 (M+-1).Mass spectrum m / z: 395 (M + -1).
Příklad 88(12)Example 88 (12)
K roztoku (S)-2-(2-amino-1-methylethylamino)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)benzamidu (99 mg) v dichlormethanu (3 ml) byl přidán acetanhydrid (38 mg) a směs byla míchána 1 hod při teplotě místnosti. Získaná směs byla odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozetřen s diisopropyletherem za získání (S)-2-[2-(acetamido)-1-methyl-ethylamino]-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)benzamidu (107 mg) jako pevné látky.To a solution of (S) -2- (2-amino-1-methylethylamino) -5-cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) benzamide (99 mg) in dichloromethane (3 mL) was added acetic anhydride (38 mg) and the mixture was stirred for 1 hour at room temperature. The resulting mixture was evaporated in vacuo. The residue was triturated with diisopropyl ether to give (S) -2- [2- (acetamido) -1-methyl-ethylamino] -5-cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) benzamide (107 mg) as a solid.
NMR (DMSO-de, δ): 1,15 (3H, d, J= 7 Hz), 1,80 (3H, s), 3,04 (1H, m), 3,23 (1H, m), 3,68 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,35 (2H, d, J= 6 Hz), 6,81-7,02 (4H, m), 7,63 (1H, dd, J= 2, 9 Hz) , 8,05 (1H, d, J= 8 Hz), 8,10 (1H, t, J= 6 Hz), 8,59 (1H, d, J= 8 Hz) , 9,01 (1H, t, J= 6 Hz)NMR (DMSO-d 6, δ): 1.15 (3H, d, J = 7Hz), 1.80 (3H, s), 3.04 (1H, m), 3.23 (1H, m), 3.68 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.35 (2H, d, J = 6Hz), 6.81-7.02 (4H) m), 7.63 (1H, dd, J = 2.9 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8 Hz), 8.10 (1H, t, J = 6 Hz), 8, 59 (1H, d, J = 8Hz), 9.01 (1H, t, J = 6Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 409 (M+-1).Mass spectrum m / z: 409 (M + -1).
Příklad 88(13)Example 88 (13)
Ke směsi (S)-2-(2-amino-1-methylethylamino)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)benzamidu (98 mg) a triethylaminu (0,074 ml) v dichlormethanu (3 ml) byl přidán methansulfonylchlorid (0,029 ml) a směs byla míchána 1 hod při teplotě místnosti. Získaná směs bylaTo a mixture of (S) -2- (2-amino-1-methylethylamino) -5-cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) benzamide (98 mg) and triethylamine (0.074 mL) in dichloromethane (3 mL) was added methanesulfonyl chloride (0.029 mL) and the mixture was stirred at room temperature for 1 h. The resulting mixture was
- 132 zředěna ethylacetátem a postupně promyta vodou a roztokem soli. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným a odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozetřen s diisopropyletherem za získání (S)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-[2-(methansulfonylamino)-1-methylethylaminojbenzamidu (110 mg) jako pevné látky.- 132 diluted with ethyl acetate and washed successively with water and brine. The organic layer was dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was triturated with diisopropyl ether to give (S) -5-cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2- [2- (methanesulfonylamino) -1-methylethylamino] benzamide (110 mg) as a solid.
NMR (DMSO-d6, δ): 1,19 (3H, d, J=7Hz), 2,88 (3H, s), 2,94 (1H, m), 3,07 (1H, m), 3,68 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,35(2H, d, J=6Hz), 6,81-6,94 (4H, m), 7,27 (1H, t, J=6Hz), 7,64 (1H, dd, J=2, 9Hz), 8,05 (1H, d, J=8Hz), 8,63 (1H, d, J=8Hz), 9,02 (1H, t, J=6Hz)NMR (DMSO-d 6 , δ): 1.19 (3H, d, J = 7Hz), 2.88 (3H, s), 2.94 (1H, m), 3.07 (1H, m), 3.68 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.35 (2H, d, J = 6Hz), 6.81-6.94 (4H, m), 7.27 (1H, t, J = 6Hz), 7.64 (1H, dd, J = 2.9Hz), 8.05 (1H, d, J = 8Hz), 8.63 (1H, d, J = 8 Hz), 9.02 (1H, t, J = 6 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 445 (M+-1).Mass spectrum m / z: 445 (M + -1).
Příklad 88(14) (S)-5-Kyano-2-[2-(ethoxykarbonylamino)-1-methylethylamino]-N-(3,4-dimethoxybenzyl)benzamid (60 mg) byl získán z (S)-2-(2-amino-1-methylethylamino)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-benzamidu (110 mg) a ethylchloroformátu (0,04 ml) podobným způsobem jako v příkladu 88(13).Example 88 (14) (S) -5-Cyano-2- [2- (ethoxycarbonylamino) -1-methylethylamino] -N- (3,4-dimethoxybenzyl) benzamide (60 mg) was obtained from (S) -2- (2-amino-1-methylethylamino) -5-cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) -benzamide (110 mg) and ethyl chloroformate (0.04 mL) in a similar manner to Example 88 (13).
NMR (DMSO-de, δ): 1,14 (3H, t, J=7Hz), 1,15 (3H, d, J=7Hz),NMR (DMSO-d 6, δ): 1.14 (3H, t, J = 7Hz), 1.15 (3H, d, J = 7Hz),
2,87 (1H, m), 3,15 (1H, m), 3,67 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,98 (2H, q, J=7Hz), 4,35 (2H, d, J=6Hz), 6,82-6,99 (4H, m), 7,37 (1H, t, J=6Hz), 7,63 (1H, dd, J=2, 9Hz), 8,05 (1H, d, J=8Hz), 8,59 (1H, d, J=8Hz), 9,00 (1H, t, J=6Hz)2.87 (1H, m), 3.15 (1H, m), 3.67 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.98 (2H δ, J = 7Hz), 4.35 (2H, d, J = 6Hz), 6.82-6.99 (4H, m), 7.37 (1H, t, J = 6Hz), 7.63 (1H, dd, J = 2.9Hz), 8.05 (1H, d, J = 8Hz), 8.59 (1H, d, J = 8Hz), 9.00 (1H, t, J = 6Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 439 (M+-1).Mass Spectrum m / z: 439 (M + -1).
Příklad 88(15)Example 88 (15)
K roztoku (S)-2-(2-amino-1-methylethylamino)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)benzamidu (52 mg) v ethanolu (3 ml) byl přidán dimethyl-N-kyanodithioiminokarbonát (22,7 mg) a směs byla míchána 6 hod při teplotě místnosti. Rozpouštědlo z reakční směsi byloTo a solution of (S) -2- (2-amino-1-methylethylamino) -5-cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) benzamide (52 mg) in ethanol (3 mL) was added dimethyl N-cyanodithioiminocarbonate ( 22.7 mg) and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. The solvent from the reaction mixture was
- 133 • · odpařen ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí chloroformu a ethylacetátu (2:1) za získání (S)-5-kyano-2-[2-(N-kyano-S-methylisothioureido)-1-methylethyl-amino]-N-(3,4-dimethoxybenzyl)benzamidu (52 mg) jako pevné látky.• Evaporated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with chloroform / ethyl acetate (2: 1) to give (S) -5-cyano-2- [2- (N-cyano-5-methylisothioureido) -1-methylethylamino] - N- (3,4-dimethoxybenzyl) benzamide (52 mg) as a solid.
NMR (DMSO-dg, δ):Ί,18 (3H, d, J=7Hz), 3,29 (1H, m), 3,34 (3H, s), 3,44 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,93 (1H, m), 4,36 (2H, m),NMR (DMSO-d6, δ): δ, 18 (3H, d, J = 7Hz), 3.29 (1H, m), 3.34 (3H, s), 3.44 (1H, m), 3 72 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.93 (1H, m), 4.36 (2H, m),
6,81-6,97 (4H, m), 7,62 (1H, dd, J=2, 9Hz), 8,06 (1H, d, J=8Hz), 8,49 (1H, br), 8,64 (1H, d, J=8Hz), 9,02 (1H, t, J=6H)6.81-6.97 (4H, m), 7.62 (1H, dd, J = 2.9Hz), 8.06 (1H, d, J = 8Hz), 8.49 (1H, br), 8.64 (1H, d, J = 8Hz); 9.02 (1H, t, J = 6H)
Hmotnostní spektrum m/z: 465 (M+-1).Mass spectrum m / z: 465 (M + -1).
Příklad 88(16)Example 88 (16)
K roztoku (S)-5-kyano-2-[2-(N-kyano-S-methylisothioureido)-1-methylethylamino]-N-(3,4-dimethoxybenzyl)benzamidu (48 mg) v ethanolu (2 ml) byl přidán methylamin v methanolu (30%, 0,3 ml), a směs byla míchána v zatavené trubici 6 hod při 60 °C. Získaná směs byla odpařena ve vakuu a zbytek byl rozetřen s diethyletherem za získání (S)-5-kyano-2-[2-(2-kyano-3-methylguanidino)-1-methylethyl-amino]-N-(3,4-dimethoxybenzyl)benzamidu (32 mg) jako pevné látky.To a solution of (S) -5-cyano-2- [2- (N-cyano-5-methylisothioureido) -1-methylethylamino] -N- (3,4-dimethoxybenzyl) benzamide (48 mg) in ethanol (2 mL) Methylamine in methanol (30%, 0.3 mL) was added, and the mixture was stirred in a sealed tube at 60 ° C for 6 hours. The resulting mixture was evaporated in vacuo and the residue was triturated with diethyl ether to give (S) -5-cyano-2- [2- (2-cyano-3-methylguanidino) -1-methylethylamino] -N- (3,4) dimethoxybenzyl) benzamide (32 mg) as a solid.
NMR (DMSO-de, δ): 1,17 (3H, d, J= 7 Hz), 2,63 (3H, d, J= 5 Hz), 3,07 (1H, m), 3,27 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,83 (1H, m),NMR (DMSO-d 6, δ): 1.17 (3H, d, J = 7Hz), 2.63 (3H, d, J = 5Hz), 3.07 (1H, m), 3.27 ( 1H, m), 3.72 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.83 (1H, m),
4,35 (2H, m), 6,82-7,00 (4H, m), 7,07 (1H, q, J= 5Hz), 7,14 (1H, t, J= 5 Hz), 7,60 (1H, dd, J= 2, 9 Hz), 8,05 (1H, d, J= 8 Hz), 8,59 (1H, d, J= 8 Hz), 9,02 (1H, t, J= 6 Hz)4.35 (2H, m), 6.82-7.00 (4H, m), 7.07 (1H, q, J = 5Hz), 7.14 (1H, t, J = 5Hz), 7 60 (1H, dd, J = 2.9 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8Hz), 8.59 (1H, d, J = 8Hz), 9.02 (1H, t , J = 6Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 448 (M+-1).Mass spectrum m / z: 448 (M + -1).
Příklad 88(17) (R)-5-Kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(2-hydroxy-1-methyl-ethylamino)benzamid (103 mg) byl vyroben z 5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-fluorbenzamidu (115 mg) a (R)-2-amino-199 ·· • ·Example 88 (17) (R) -5-Cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2- (2-hydroxy-1-methyl-ethylamino) benzamide (103 mg) was prepared from 5-cyano-N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2-fluorobenzamide (115 mg) and (R) -2-amino-199
- 134 99 • 9- 135 99 • 9
99
IAND
f.F.
IAND
-propanolu (0,085 ml) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).-propanol (0.085 ml) in a similar manner to Example 1 (1).
NMR (DMSO-de, δ): 1,13(3H, d, J=6Hz), 3,42(2H, t, J=5Hz), 3,67(1H, m), 3,72(3H, s), 3,74(3H, s), 4,34(2H, d, J=5Hz), 4,92(1H, t, J=5Hz), 6,81-6,95(4H, m), 7,60(ÍH, dd, J=2, 9Hz), 8,03(11-1, d, J=2Hz), 8,69(1H, d, J=8Hz), 8,97(11-1, t, J=5Hz)NMR (DMSO-d 6, δ): 1.13 (3H, d, J = 6Hz), 3.42 (2H, t, J = 5Hz), 3.67 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.34 (2H, d, J = 5 Hz), 4.92 (1H, t, J = 5 Hz), 6.81-6.95 (4H, m) 7.60 (1H, dd, J = 2.9Hz), 8.03 (11-1, d, J = 2Hz), 8.69 (1H, d, J = 8Hz), 8.97 (11- 1, t, J = 5 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 368 (M+-1).Mass spectrum m / z: 368 (M + -1).
Výroba 89(1)Manufacturing 89 (1)
5-Brom-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-fluorbenzamid (4,01 g) byl získán z kyseliny 5-brom-2-fluorbenzoové (3,0 g) a veratrylaminu (2,27 ml) podobným způsobem jako ve výrobě 1.5-Bromo-N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2-fluorobenzamide (4.01 g) was obtained from 5-bromo-2-fluorobenzoic acid (3.0 g) and veratrylamine (2.27 ml) in a similar manner as in production 1.
NMR (DMSO-d6, δ): 3,73 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,38 (2H, d, J = 6 Hz), 6,82-6,96 (3H, m), 7,31 (1H, t, J = 9 Hz), 7,68-7,76 (2H, m), 8,94 (1H,t, J = 6 Hz)NMR (DMSO-d 6 , δ): 3.73 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.38 (2H, d, J = 6 Hz), 6.82-6.96 ( 3H, m), 7.31 (1H, t, J = 9Hz), 7.68-7.76 (2H, m), 8.94 (1H, t, J = 6Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 366, 368 (M+-1).Mass Spectrum m / z: 366, 368 (M + -1).
Výroba 89(2)Manufacturing 89 (2)
K roztoku 5-brom-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-fluorbenzamidu (200 mg) v dimethylformamidu (2 ml) byly přidány methylakrylát (0,068 ml), triethylamin (0,09 ml) a dichlorbis-(trifenylfosfin)paladium(lI) (13,4 mg) a směs byla míchána 6 hod při 120 °C v zatavené trubici. Získaná směs byla zředěna ethylacetátem a postupně promyta vodou a roztokem soli. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí chloroformu a ethylacetátu (9:1) za získání N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-fluor-5-[řrans-2-(methoxykarbonyl)ethenyl]benzamidu (117 mg) jako pevné látky.To a solution of 5-bromo-N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2-fluorobenzamide (200 mg) in dimethylformamide (2 mL) was added methyl acrylate (0.068 mL), triethylamine (0.09 mL) and dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) (13.4 mg) and the mixture was stirred at 120 ° C in a sealed tube for 6 hours. The resulting mixture was diluted with ethyl acetate and washed successively with water and brine. The organic layer was dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with chloroform / ethyl acetate (9: 1) to give N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2-fluoro-5- [trans-2- (methoxycarbonyl) ethenyl] benzamide (117 mg). ) as solids.
NMR (DMSO-de, δ): 3,73 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,40 (2H, d, J = 6 Hz), 6,68 (1H, d, J = 16 Hz), 6,82-6,96 (3H, m), 7,36 (1H,NMR (DMSO-d 6, δ): 3.73 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.40 (2H, d, J = 6 Hz), 6.68 (1H, d, J = 16Hz), 6.82-6.96 (3H, m), 7.36 (1H,
F,F,
- 135 44 «4 ··- 136 44 «4 ··
4 4 4 · ·4 4 4 ·
4 44 · ·44 · ·
4 4 4 4 * ·4 4 4 4
«R t, J = 9 Hz), 7,70 (1H, d, J = 16 Hz), 7,87-7,96 (2H, m), 8,91 (1H, t, J = 6 Hz).T R, J = 9 Hz), 7.70 (1H, d, J = 16 Hz), 7.87-7.96 (2H, m), 8.91 (1H, t, J = 6 Hz) .
Hmotnostní spektrum m/z: 372 (M++1).Mass spectrum m / z: 372 (M + +1).
Příklad 89(1)Example 89 (1)
N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-2-(řra/7s-4-hydroxycyklohexylamino)-5-(řrans-2-methoxykarbonylethenyl)benzamid (121 mg) byl získán z N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-fluor-5-[řrans-2-(methoxykarbonyl)ethenyl]-benzamidu a írans-4-aminocyklohexanolu (118 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).N- (3,4-Dimethoxybenzyl) -2- (trans-4-hydroxycyclohexylamino) -5- (trans-2-methoxycarbonylethenyl) benzamide (121 mg) was obtained from N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2 -fluoro-5- [trans-2- (methoxycarbonyl) ethenyl] -benzamide and trans -4-aminocyclohexanol (118 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
NMR (DMSO-d6, δ): 1,14-1,40 (4H, m), 1,76-1,86 (2H, m), 1,912,00 (2H, m), 3,35-3,53 (2H, m), 3,68 (3H, s), 3,72 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,37 (2H, d, J = 6 Hz), 4,59 (1H, d, J = 4 Hz), 6,41 (1H, d, J = 16 Hz), 6,77 (1H, d, J = 9 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 6,91 (1H, d, J = 9 Hz), 6,93 (1H, d, J = 2 Hz), 7,52 (1H, d, J = 16 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 8,02 (1H, d, J = 2 Hz), 8,49 (1H, d, J = 8 Hz), 8,91 (1H, t, J = 6 Hz).NMR (DMSO-d 6 , δ): 1.14-1.40 (4H, m), 1.76-1.86 (2H, m), 1.912.00 (2H, m), 3.35-3 53 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.37 (2H, d, J = 6Hz), 4 59 (1H, d, J = 4Hz), 6.41 (1H, d, J = 16Hz), 6.77 (1H, d, J = 9Hz), 6.83 (1H, dd, J) = 2.9 Hz), 6.91 (1H, d, J = 9Hz), 6.93 (1H, d, J = 2Hz), 7.52 (1H, d, J = 16Hz), 7 61 (1H, dd, J = 2.9 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2 Hz), 8.49 (1H, d, J = 8 Hz), 8.91 (1H, t , J = 6Hz).
Příklad 89(2)Example 89 (2)
K roztoku N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(írans-4-hydroxycyklo-hexylamino)-5-(řrans-2-methoxykarbonylethenyl)benzamidu (82 mg) ve směsi tetrahydrofuranu (2 ml) a vody (0,1 ml) byly přidány 4-methylmorfolin-N-oxid (53,2 mg) a 4% vodný roztok oxidu osmičelého (0,1 ml). Směs byla míchána 2 hod za varu pod zpětným chladičem. Ke směsi byly přidány 50% vodný methanol (2 ml) a jodistan sodný (161 mg). Po míchání 20 min byla směs zředěna ethylacetátem a postupně promyta vodou a roztokem soli. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí chloroformu a ethylacetátu (1:1) za získání N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-formyl-2-To a solution of N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2- (trans -4-hydroxycyclohexylamino) -5- (trans -2-methoxycarbonylethenyl) benzamide (82 mg) in a mixture of tetrahydrofuran (2 mL) and water (0, 1 ml) 4-methylmorpholine-N-oxide (53.2 mg) and 4% aqueous osmium dioxide solution (0.1 ml) were added. The mixture was stirred at reflux for 2 hours. To the mixture were added 50% aqueous methanol (2 mL) and sodium periodate (161 mg). After stirring for 20 min, the mixture was diluted with ethyl acetate and washed successively with water and brine. The organic layer was dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with chloroform-ethyl acetate (1: 1) to give N- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-formyl-2-
- 136 -(řrans-4-hydroxycyklohexylamino)benzamidu (117 mg) jako pevné látky.136 - (trans -4-Hydroxycyclohexylamino) benzamide (117 mg) as a solid.
NMR (DMSO-d6, δ): 1,16-1,42 (4H, m), 1,77-1,87 (2H, m), 1,922,02 (2H, m), 3,38-3,54 (2H, m), 3,72 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,36 (2H, d, J = 6 Hz), 4,61 (1H, d, J = 4 Hz ), 6,80-6,95 (4H, m), 7,75 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 8,17 (1H, d, J = 2 Hz), 8,79 (1H, d, J = 8 Hz), 9,10 (1H, t, J = 6 Hz), 9,65 (1H, s)NMR (DMSO-d 6 , δ): 1.16-1.42 (4H, m), 1.77-1.87 (2H, m), 1.922.02 (2H, m), 3.38-3 54 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.36 (2H, d, J = 6Hz), 4.61 (1H, d, J = 4 Hz), 6.80-6.95 (4H, m), 7.75 (1H, dd, J = 2.9 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2 Hz), 8.79 (1H, d, J = 8Hz), 9.10 (1H, t, J = 6Hz), 9.65 (1H, s)
Hmotnostní spektrum m/z: 411 (M+-1).Mass spectrum m / z: 411 (M + -1).
Výroba 90(1)Manufacturing 90 (1)
N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-2-fluor-5-formylbenzamid (915,8 mg) byl získán z N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-fluor-5-vinylbenzamidu (1,1 g) podobným způsobem jako v příkladu 89(2) jako bezbarvá pevná látka.N- (3,4-Dimethoxybenzyl) -2-fluoro-5-formylbenzamide (915.8 mg) was obtained from N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2-fluoro-5-vinylbenzamide (1.1 g) similar to as in Example 89 (2) as a colorless solid.
Teplota tání: 132 - 133 °CM.p .: 132-133 ° C
NMR (CDCb, δ): 3,86(3H, s), 3,89(3H, s), 4,64(2H, d, J=5,5Hz), 6,85(1H, d, J=8,0Hz), 6,91 (1H, s), 6,92(1 H, d, J=8,0Hz), 6,89-7,01 (1H, m), 7,29(1H, dd, J=11,0, 8,5Hz), 8,06(1H, m), 8,66(1H, dd, J=7,0, 2,0Hz), 10,04(1 H, s)NMR (CDCl 3, δ): 3.86 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.64 (2H, d, J = 5.5Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.0Hz), 6.91 (1H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.0Hz), 6.89-7.01 (1H, m), 7.29 (1H, dd) J = 11.0, 8.5Hz), 8.06 (1H, m), 8.66 (1H, dd, J = 7.0, 2.0Hz), 10.04 (1H, s)
Hmotnostní spektrum m/z: 316(M+-1).Mass spectrum m / z: 316 (M + -1).
Výroba 90(2)Manufacturing 90 (2)
N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-2-fluor-5-formylbenzamid (900 mg) a dihydrát trimerního glyoxalu (596 mg) byly míchány v methanolu (9 ml) při -10 °C. Roztokem byl 5 min probubláván amoniak a směs byla míchána 1 hod při -10 °C. Směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti během 16 hod, potom byla vlita do vody a extrahována dvakrát chloroformem. Spojené extrakty byly sušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na koloně silikagelu s 5% methanolemN- (3,4-Dimethoxybenzyl) -2-fluoro-5-formylbenzamide (900 mg) and trimeric glyoxal dihydrate (596 mg) were stirred in methanol (9 mL) at -10 ° C. Ammonia was bubbled through the solution for 5 min and the mixture was stirred at -10 ° C for 1 h. The mixture was allowed to warm to room temperature over 16 h, then was poured into water and extracted twice with chloroform. The combined extracts were dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel with 5% methanol
- 137 ·· ·♦ «· • · · · · · • I ·» · · • · · · · * · © · · · · · ·· *· *· • ·- 137 · · I I I I I I © © © © © © 137 137 137 137 137 137
v chloroformu jako eluentem za získání N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-fluor-5-(1 H-imidazol-2-yl)benzamidu (323,1 mg) jako bleděhnědé pevné látky.in chloroform as eluent to give N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2-fluoro-5- (1H-imidazol-2-yl) benzamide (323.1 mg) as a pale brown solid.
Teplota tání: 164 - 166 °CMelting point: 164-166 ° C
NMR (DMSO-de, δ): 3,73(3H, s), 3,75(3H, s), 4,42(2H, d, J=5,5Hz), 6,87(1H, d, J=8,0Hz), 6,93(11-1, d, J=8,0Hz), 6,98(11-1, s), 7,03(1H, s), 7,26(1H, s), 7,39(1H, t, J=8,0Hz), 8,05(1H, m), 8,17(1H, dd, J=7,0, 1,5Hz), 8,92(1 H, t, J=5,5Hz), 12,61(1 H, s)NMR (DMSO-d 6, δ): 3.73 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.42 (2H, d, J = 5.5Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.0Hz, 6.93 (11-1, d, J = 8.0Hz), 6.98 (11-1, s), 7.03 (1H, s), 7.26 (1H, s), 7.39 (1H, t, J = 8.0Hz), 8.05 (1H, m), 8.17 (1H, dd, J = 7.0, 1.5Hz), 8.92 (1H) 1H, t, J = 5.5Hz), 12.61 (1H, s)
Hmotnostní spektrum m/z: 354(M+-1).Mass spectrum m / z: 354 (M + -1).
Příklad 90Example 90
N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-2-(frans-4-hydroxycyklohexylamino)-5-(1H-imidazol-2-yl)benzamid (18,5 mg) byl získán jako bleděšedá pevná látka z N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-fluor-5-(1H-imidazol-2-yl)-benzamidu , (70 mg) a írans-4-aminocyklohexanolu (90,8 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).N- (3,4-Dimethoxybenzyl) -2- (trans-4-hydroxycyclohexylamino) -5- (1H-imidazol-2-yl) benzamide (18.5 mg) was obtained as a pale gray solid from N- (3, 4-hydroxybenzyl) benzamide (18.5 mg). 4-dimethoxybenzyl) -2-fluoro-5- (1H-imidazol-2-yl) -benzamide (70 mg) and trans -4-aminocyclohexanol (90.8 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
Teplota tání: 189 - 190 °CMelting point: 189-190 ° C
NMR (DMSO-de, δ): 1,10-1,42(4H, m), 1,76-1,88(2H, m), 1,932,05(2H, m), 3,27-3,54(2H, m), 3,73(3H, s), 3,74(3H, s), 4,36(2H, d, J=5,5Hz), 4,58(1H, d, J=4,5Hz), 6,80(1H, d, J=8,5Hz), 6,85(1H, d, J=8,0Hz), 6,92(1H, d, J=8,0Hz), 6,97(1H, s), 7,04(2H, s), 7,77(2H, d, J=8,0Hz), 8,13(1 H, s), 8,83(1H, t, J=5,5Hz), 12,18(1 H, s)NMR (DMSO-d 6, δ): 1.10-1.42 (4H, m), 1.76-1.88 (2H, m), 1.932.05 (2H, m), 3.27-3, 54 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.36 (2H, d, J = 5.5Hz), 4.58 (1H, d, J = 4.5Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.5Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.0Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.0Hz), 6.97 (1H, s), 7.04 (2H, s), 7.77 (2H, d, J = 8.0Hz), 8.13 (1H, s), 8.83 (1H, t , J = 5.5Hz), 12.18 (1H, s)
Hmotnostní spektrum m/z: 451(M++1).Mass spectrum m / z: 451 (M + +1).
Výroba 91(1)Manufacturing 91 (1)
K roztoku 2-chlor-5-methylfenolu (5,00 g) a uhličitanu draselného (7,27 g) v bezvodém dimethylformamidu (30 ml) byl přidán methyljodid (3,27 ml) a směs byla míchána 3 hod při teplotě místnosti. Směs byla rozdělena mezi vodu a ethylacetát. Oddělená organická • ·To a solution of 2-chloro-5-methylphenol (5.00 g) and potassium carbonate (7.27 g) in anhydrous dimethylformamide (30 mL) was added methyl iodide (3.27 mL) and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The mixture was partitioned between water and ethyl acetate. Separate organic • ·
• · · * · - Σ Λ Λ• · * Λ Λ Λ Λ
Λ Λ Λ 9 φ Φ Φ · · * _ 138 - ·· ·· ·· ’** ** vrstva byla promyta vodou a roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Získaná směs byla odpařena ve vakuu za získání 4-chlor-3-methoxytoluenu jako bezbarvého oleje (5,65 g).The ** layer was washed with water and brine and dried over magnesium sulfate. The resulting mixture was concentrated in vacuo to give 4-chloro-3-methoxytoluene as a colorless oil (5.65 g).
NMR (CDCb, δ) : 2,34 (3H, s), 3,89 (3H, s), 6,72 (2H, m), 7,22 (1H, d, J= 8 Hz).NMR (CDCl 3, δ): 2.34 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.72 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 8 Hz).
Výroba 91(2)Manufacturing 91 (2)
K roztoku 4-chlor-3-methoxytoluenu (5,65 g) a N-bromsukcin-imidu (6,74 g) v bezvodém dichlormethanu (60 ml) byl přidán 2,2'-azobis(4-methoxy-2,4-dimethylvaleronitril) (674 mg). Po míchání 3 hod za varu pod zpětným chladičem byla směs promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozetřen s hexanem za získání 4-chlor-3-methoxy-benzylbromidu jako bílého prášku (2,00 g).To a solution of 4-chloro-3-methoxytoluene (5.65 g) and N-bromosuccinimide (6.74 g) in anhydrous dichloromethane (60 mL) was added 2,2'-azobis (4-methoxy-2,4) dimethylvaleronitrile (674 mg). After stirring at reflux for 3 hours, the mixture was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was triturated with hexane to give 4-chloro-3-methoxybenzyl bromide as a white powder (2.00 g).
NMR (CDCb, δ) : 3,92 (3H, s), 4,46 (2H, s), 6,91-6,96 (2H, m),NMR (CDCl 3, δ): 3.92 (3H, s), 4.46 (2H, s), 6.91-6.96 (2H, m),
7,32 (1H, d, J= 8 Hz).7.32 (1H, d, J = 8Hz).
Výroba 91(3)Manufacturing 91 (3)
K roztoku 4-chlor-3-methoxybenzylbromidu (7,00 g) v bezvodém dimethylformamidu (50 ml) byl přidán ftalimid draselný (6,03 g), a směs byla míchána 2 hod při teplotě místnosti. Směs byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Oddělená organická vrstva byla promyta vodou, roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozetřen s diisopropyletherem za získání N-(4-chlor-3-methoxybenzyl)ftalimidu jako bílého prášku (5,88 g).To a solution of 4-chloro-3-methoxybenzyl bromide (7.00 g) in anhydrous dimethylformamide (50 mL) was added potassium phthalimide (6.03 g), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was partitioned between ethyl acetate and water. The separated organic layer was washed with water, brine, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was triturated with diisopropyl ether to give N- (4-chloro-3-methoxybenzyl) phthalimide as a white powder (5.88 g).
NMR (CDCb, δ) : 3,90 (3H, s), 4,80 (2H, s), 6,96 (1H, d, J= 8 Hz), 7,05 (1H, s), 7,25-7,31 (1H, m), 7,68-7,75 (2H, m), 7,82-7,90 (2H, m).NMR (CDCl 3, δ): 3.90 (3H, s), 4.80 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 8Hz), 7.05 (1H, s), 7, 25-7.31 (1 H, m), 7.68-7.75 (2 H, m), 7.82-7.90 (2 H, m).
&&
Výroba 91(4)Manufacturing 91 (4)
K roztoku N-(4-chlor-3-methoxybenzyl)ftalimidu (3,00 g) v ethanolu (60 ml) byl přidán hydrát hydrazinu (2,62 ml), a směs byla zahřívána hodinu za varu pod zpětným chladičem. Získané sraženiny byly odfiltrovány a filtrát byl odpařen ve vakuu. Zbytek byl rozdělen mezi chloroform a vodný nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Oddělená organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu za získání 4-chlor-3-methoxybenzylaminu jako žlutého oleje (1,64 g).To a solution of N- (4-chloro-3-methoxybenzyl) phthalimide (3.00 g) in ethanol (60 mL) was added hydrazine hydrate (2.62 mL), and the mixture was heated under reflux for 1 hour. The resulting precipitates were filtered off and the filtrate was evaporated in vacuo. The residue was partitioned between chloroform and aqueous saturated sodium bicarbonate solution. The separated organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo to give 4-chloro-3-methoxybenzylamine as a yellow oil (1.64 g).
NMR (CDCb, δ) : 3,86 (2H, s), 3,92 (3H, s), 6,85 (1H, d, J= 8 Hz), 6,93 (1H, s), 7,25-7,34 (1H, d, J= 8 Hz).NMR (CDCl 3, δ): 3.86 (2H, s), 3.92 (3H, s), 6.85 (1H, d, J = 8Hz), 6.93 (1H, s), 7, 25-7.34 (1 H, d, J = 8 Hz).
Výroba 91(5)Manufacturing 91 (5)
N-(4-Chlor-3-methoxybenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamid (1,97 g) byl získán z kyseliny 2-fluor-5-nitrobenzoové (1,72 g) a 4-chlor-3-methoxybenzylaminu (1,64 g) podobným způsobem jako ve výrobě 55.N- (4-Chloro-3-methoxybenzyl) -2-fluoro-5-nitrobenzamide (1.97 g) was obtained from 2-fluoro-5-nitrobenzoic acid (1.72 g) and 4-chloro-3-methoxybenzylamine (1,64 g) in a similar manner as in production 55.
NMR (CDCb, δ): 3,85 (3H, s), 4,50 (2H, d, J= 7 Hz), 6,94 (1H, d, J= 8 Hz), 7,15 (1H, s), 7,39 (1H, d, J= 8 Hz), 7,64 (1H, m), 8,40-8,47 (2H, m), 9,21 (1H, br)NMR (CDCl 3, δ): 3.85 (3H, s), 4.50 (2H, d, J = 7Hz), 6.94 (1H, d, J = 8Hz), 7.15 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 8Hz), 7.64 (1H, m), 8.40-8.47 (2H, m), 9.21 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 337 (M+)·Mass Spectrum m / z: 337 (M & lt ; + & gt ; ) ·
Přiklad 91Example 91
N-(4-Chlor-3-methoxybenzyl)-2-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-ethylamino]-5-nitrobenzamid (165 mg) byl získán z N-(4-chlor-3-methoxybenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamidu (150 mg) a 2-amino-1,3-propandiolu (60,5 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).N- (4-Chloro-3-methoxybenzyl) -2- [2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) -ethylamino] -5-nitrobenzamide (165 mg) was obtained from N- (4-chloro-3-methoxybenzyl) - 2-fluoro-5-nitrobenzamide (150 mg) and 2-amino-1,3-propanediol (60.5 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
Teplota tání: 176 - 177 °CMelting point: 176-177 ° C
NMR (DMSO-de, δ) : 3,50 (4H, br), 3,55-3,68 (1H, br), 3,82 (3H,NMR (DMSO-d 6, δ): 3.50 (4H, br), 3.55-3.68 (1H, br), 3.82 (3H, br)
s), 4,40 (2H, d, J= 7 Hz), 4,90 (2H, t, J= 7 Hz), 6,86-6,93 (2H, m), 7,11 (1H, s), 7,35 (1H, d, J= 8 Hz), 8,10 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,58 (1H, d, J= 4 Hz), 9,19 (1H, d, J= 8 Hz), 9,32 (1H, br)s), 4.40 (2H, d, J = 7Hz), 4.90 (2H, t, J = 7Hz), 6.86-6.93 (2H, m), 7.11 (1H, s), 7.35 (1H, d, J = 8Hz), 8.10 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.58 (1H, d, J = 4Hz), 9.19 (1H, d, J = 8Hz), 9.32 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 408 (M+).Mass Spectrum m / z: 408 (M & lt ; + & gt ; ).
Výroba 92(1)Manufacturing 92 (1)
Ke směsi 4-(methylthio)benzylalkoholu (2,00 g) a bromidu uhličitého (6,45 g) v dichlormethanu (40 ml) byl přidán trifenylfosfin (4,08 g), a směs byla míchána 1 hod při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek čištěn chromatografií na koloně silikagelu s eluci směsí hexanu a ethylacetátu (20:1) za získání 4-(methylthio)benzylbromidu (2,00 g) jako bezbarvého oleje.To a mixture of 4- (methylthio) benzyl alcohol (2.00 g) and carbon bromide (6.45 g) in dichloromethane (40 mL) was added triphenylphosphine (4.08 g), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After evaporation of the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography eluting with hexane / ethyl acetate (20: 1) to give 4- (methylthio) benzyl bromide (2.00 g) as a colorless oil.
NMR (CDCb, δ): 2,49 (3H, s), 4,48 (2H, s), 7,20 (2H, d, J= 8 Hz), 7,32 (2H, d, J= 8 Hz).NMR (CDCl 3, δ): 2.49 (3H, s), 4.48 (2H, s), 7.20 (2H, d, J = 8Hz), 7.32 (2H, d, J = 8) Hz).
Výroba 92(2)Manufacturing 92 (2)
N-[4-(Methylthio)benzyl]ftalimid (2,40 g) byl získán jako bezbarvý prášek z 4-(methylthio)benzylbromidu (1,99 g) a ftalimidu draselného (1,87 g) podobným způsobem jako ve výrobě 91(3).N- [4- (Methylthio) benzyl] phthalimide (2.40 g) was obtained as a colorless powder from 4- (methylthio) benzyl bromide (1.99 g) and potassium phthalimide (1.87 g) in a similar manner as in production 91 (3).
NMR (CDCIs, δ): 2,45 (3H, s), 4,80 (2H, s), 7,19 (2H, d, J= 8 Hz), 7,36 (2H, d, J= 8 Hz), 7,69 (2H, m), 7,84 (2H, m).NMR (CDCl 3, δ): 2.45 (3H, s), 4.80 (2H, s), 7.19 (2H, d, J = 8Hz), 7.36 (2H, d, J = 8) Hz), 7.69 (2H, m), 7.84 (2H, m).
Výroba 92(3)Manufacturing 92 (3)
4-(Methylthio)benzylamin (1,17 g) byl získán jako a bleděžlutý olej z N-[4-(methylthio)benzyl]ftalimidu (2,04 g) podobným způsobem jako ve výrobě 91(4).4- (Methylthio) benzylamine (1.17 g) was obtained as a pale yellow oil from N- [4- (methylthio) benzyl] phthalimide (2.04 g) in a similar manner to Production 91 (4).
NMR (CDCIs, δ); 2,48 (3H, s), 3,83 (2H, s), 7,24 (4H, s).NMR (CDCl 3, δ); 2.48 (3H, s), 3.83 (2H, s), 7.24 (4H, s).
- 14-T - ·*- 14-T -
Výroba 92(4)Manufacturing 92 (4)
2-Fluor-N-[4-(methylthio)benzyl]-5-nitrobenzamid (1,45 g) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-fluor-5-nitrobenzoové (1,35 g) a 4-(methylthio)benzylaminu (1,15 g) podobným způsobem jako ve výrobě 55.2-Fluoro-N- [4- (methylthio) benzyl] -5-nitrobenzamide (1.45 g) was obtained as a yellow powder from 2-fluoro-5-nitrobenzoic acid (1.35 g) and 4- (methylthio) benzylamine (1.15 g) in a similar manner as in Production 55.
NMR (CDCb, δ): 3,89 (6H, s), 4,63 (2H, d, J= 7 Hz), 6,84-6,93 (4H, m), 7,30 (1H, m), 8,35 (1H, m), 9,03 (1H, m)NMR (CDCl 3, δ): 3.89 (6H, s), 4.63 (2H, d, J = 7Hz), 6.84-6.93 (4H, m), 7.30 (1H, m) ), 8.35 (1H, m), 9.03 (1H, m)
Hmotnostní spektrum m/z: 333(M+).Mass Spectrum m / z: 333 (M & lt ; + & gt ; ).
Příklad 92Example 92
2-(řrans-4-Hydroxycyklohexyl)amino-N-[4-(methylthio)benzyl]-5-nitrobenzamid (456 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-fluor-N-[4-(methylthio)benzyl]-5-nitrobenzamidu (400 mg) a řrans-4-amino-cyklohexanolu (288 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).2- (trans -4-Hydroxycyclohexyl) amino-N- [4- (methylthio) benzyl] -5-nitrobenzamide (456 mg) was obtained as a yellow powder from 2-fluoro-N- [4- (methylthio) benzyl] - 5-nitrobenzamide (400 mg) and trans -4-aminocyclohexanol (288 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
NMR (DMSO-de, δ): 1,20-1,44 (4H, br), 1,75-1,88 (2H, br), 1,902,05 (2H, br), 2,45 (3H, s), 3,42-3,59 (2H, br), 4,39 (2H, d, J= 7 Hz),NMR (DMSO-d 6, δ): 1.20-1.44 (4H, br), 1.75-1.88 (2H, br), 1.902.05 (2H, br), 2.45 (3H, br), s), 3.42-3.59 (2H, br), 4.39 (2H, d, J = 7Hz),
4,61 (1H, d, J= 4 Hz), 6,91 (1H, d, J= 8 Hz), 7,20-7,30 (4H, m), 8,11 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,62 (1H, d, J= 4 Hz), 9,10 (1H, d, J= 8 Hz), 9,38 (1H, br)4.61 (1H, d, J = 4Hz), 6.91 (1H, d, J = 8Hz), 7.20-7.30 (4H, m), 8.11 (1H, dd, J = 4.8 Hz), 8.62 (1H, d, J = 4Hz), 9.10 (1H, d, J = 8Hz), 9.38 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 414(M+).Mass spectrum m / z: 414 (M + ).
Výroba 93(1)Production 93 (1)
3,5-Dichlor-4-methoxytoluen (5,39 g) byl získán jako žlutý olej z 2,6-dichlor-4-methylfenolu (5,00 g) a methyljodidu (2,64 ml) podobným způsobem jako ve výrobě 91(1).3,5-Dichloro-4-methoxytoluene (5.39 g) was obtained as a yellow oil from 2,6-dichloro-4-methylphenol (5.00 g) and methyl iodide (2.64 ml) in a similar manner as in production 91 (1).
NMR (CDCb, δ): 2,27 (3H, s), 3,87 (3H, s), 7,10 (2H, s).NMR (CDCl 3, δ): 2.27 (3H, s), 3.87 (3H, s), 7.10 (2H, s).
• ·• ·
• · · · · · ·• · · · · · · ·
4^ ·· ·· ···4 ^ ·· ·· ···
Výroba 93(2)Manufacturing 93 (2)
3,5-Dichlor-4-methoxybenzylbromid (9,10 g) byl získán jako žlutý olej z 3,5-dichlor-4-methoxytoluenu (5,39 g) podobným způsobem jako ve výrobě 91(2).3,5-Dichloro-4-methoxybenzyl bromide (9.10 g) was obtained as a yellow oil from 3,5-dichloro-4-methoxytoluene (5.39 g) in a similar manner as in Production 91 (2).
NMR (CDCb, δ): 3,90 (3H, s), 4,36 (2H, s), 7,33 (2H, s).NMR (CDCl 3, δ): 3.90 (3H, s), 4.36 (2H, s), 7.33 (2H, s).
Výroba 93(3)Production 93 (3)
N-(3,5-Dichlor-4-methoxybenzyl)ftalimid (6,34 g) byl získán jako bezbarvý prášek z 3,5-dichlor-4-methoxybenzylbromidu (8,00 g) a ftalimidu draselného (6,04 g) podobným způsobem jako ve výrobě 91(3).N- (3,5-Dichloro-4-methoxybenzyl) phthalimide (6.34 g) was obtained as a colorless powder from 3,5-dichloro-4-methoxybenzyl bromide (8.00 g) and potassium phthalimide (6.04 g) in a similar manner to production 91 (3).
NMR (CDCb, δ): 3,86 (3H, s), 4,74 (2H, s), 7,37 (2H, s), 7,707,78 (2H, m), 7,83-7,90 (2H, m).NMR (CDCl 3, δ): 3.86 (3H, s), 4.74 (2H, s), 7.37 (2H, s), 7.707.78 (2H, m), 7.83-7.90 (2H, m).
Výroba 93(4)Production 93 (4)
3,5-Dichlor-4-methoxybenzylamin (1,50 g) byl získán jako žlutý olej z N-(3,5-dichlor-4-methoxybenzyl)ftalimidu (3,00 g) podobným způsobem jako ve výrobě 91(4).3,5-Dichloro-4-methoxybenzylamine (1.50 g) was obtained as a yellow oil from N- (3,5-dichloro-4-methoxybenzyl) phthalimide (3.00 g) in a similar manner as in Production 91 (4) .
NMR (CDCb, δ): 3,82 (2H, s), 3,90 (3H, s), 7,28 (2H, br).NMR (CDCl 3, δ): 3.82 (2H, s), 3.90 (3H, s), 7.28 (2H, br).
Výroba 93(5)Production 93 (5)
N-(3,5-Dichlor-4-methoxybenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamid (2,20 g) byl získán jako bezbarvý prášek z kyseliny 2-fluor-5-nitrobenzoové (1,31 g) a 3,5-dichlor-4-methoxybenzylaminu (1,50 g) podobným způsobem jako ve výrobě 55.N- (3,5-Dichloro-4-methoxybenzyl) -2-fluoro-5-nitrobenzamide (2.20 g) was obtained as a colorless powder from 2-fluoro-5-nitrobenzoic acid (1.31 g) and 3, 5-dichloro-4-methoxybenzylamine (1.50 g) in a similar manner as in Production 55.
NMR (DMSO-de, δ): 3,81 (3H, s), 4,46 (2H, d, J= 7 Hz), 7,48 (2H, s), 7,66 (1H, t, J= 8 Hz), 8,38-8,45 (1H, m), 8,46-8,53 (1H, m),NMR (DMSO-d 6, δ): 3.81 (3H, s), 4.46 (2H, d, J = 7Hz), 7.48 (2H, s), 7.66 (1H, t, J) = 8 Hz), 8.38-8.45 (1 H, m), 8.46-8.53 (1 H, m),
9,20 (1H, br).9.20 (1 H, br).
···*···* ΤΤΤ··· * ··· * ΤΤΤ
- ι2&β*··* ··· ·· ···- ι2 & β * ·· * ··· ·· ···
Í Přiklad 93Example 93
N-(3,5-Dichlor-4-methoxybenzyl)-2-(řrans-4-hydroxycyklohexyl-amino)-5-nitrobenzamid (365 mg) byl získán jako žlutý prášek z N-(3,5-dichlor-4-methoxybenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamidu (400 mg) a írans-4-aminocyklohexanolu (185 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).N- (3,5-Dichloro-4-methoxybenzyl) -2- (trans-4-hydroxycyclohexylamino) -5-nitrobenzamide (365 mg) was obtained as a yellow powder from N- (3,5-dichloro-4- methoxybenzyl) -2-fluoro-5-nitrobenzamide (400 mg) and trans -4-aminocyclohexanol (185 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
NMR (DMSO-de, δ): 1,20-1,43 (4H, m), 1,76-1,89 (2H, br), 1,912,01 (2H, br), 3,48 (2H, br), 3,81 (3H, s), 4,39 (2H, d, J= 7 Hz), 4,61 (1H, d, J= 4 Hz), 6,92 (1H, d, J= 8 Hz), 7,45 (2H, s), 8,12 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,63 (1H, d, J= 4 Hz), 9,03 (1H, d, J= 8 Hz), 9,37 (1H, br).NMR (DMSO-d 6, δ): 1.20-1.43 (4H, m), 1.76-1.89 (2H, br), 1.912.01 (2H, br), 3.48 (2H, br), 3.81 (3H, s), 4.39 (2H, d, J = 7Hz), 4.61 (1H, d, J = 4Hz), 6.92 (1H, d, J = 8 Hz), 7.45 (2H, s), 8.12 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.63 (1H, d, J = 4Hz), 9.03 (1H, d) J = 8 Hz), 9.37 (1H, br).
Výroba 94(1)Manufacturing 94 (1)
4-Chlor-3-nitrobenzylbromid (7,90 g) byl získán jako oranžový olej z 4-chlor-3-nitrotoluenu (5,00 g) podobným způsobem jako ve výrobě 91(2).4-Chloro-3-nitrobenzyl bromide (7.90 g) was obtained as an orange oil from 4-chloro-3-nitrotoluene (5.00 g) in a similar manner to Production 91 (2).
NMR (CDCI3, δ): 4,47 (2H, s), 7,54 (2H, s), 7,92 (1H, s).NMR (CDCl 3 , δ): 4.47 (2H, s), 7.54 (2H, s), 7.92 (1H, s).
Výroba 94(2)Manufacturing 94 (2)
N-(4-Chlor-3-nitrobenzyl)ftalimid (5,49 g) byl získán jako bezbarvý prášek z 4-chlor-3-nitrobenzylbromidu (7,00 g) a ftalimidu draselného (5,69 g) podobným způsobem jako ve výrobě 91(3).N- (4-Chloro-3-nitrobenzyl) phthalimide (5.49 g) was obtained as a colorless powder from 4-chloro-3-nitrobenzyl bromide (7.00 g) and potassium phthalimide (5.69 g) in a similar manner as in production 91 (3).
NMR (CDCb, δ): 4,88 (2H, s), 7,50 (1H, d, J= 8 Hz), 7,60 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 7,75 (2H, m), 7,88 (2H, m), 7,90 (1H, d, J= 4 Hz).NMR (CDCl 3, δ): 4.88 (2H, s), 7.50 (1H, d, J = 8Hz), 7.60 (1H, dd, J = 4.8Hz), 7.75 ( 2H, m), 7.88 (2H, m), 7.90 (1H, d, J = 4Hz).
Výroba 94(3)Manufacturing 94 (3)
4-Chlor-3-nitrobenzylamin (1,27 g) byl získán jako hnědý olej z N-(4-chlor-3-nitrobenzyl)ftalimidu (3,00 g) podobným způsobem jako4-Chloro-3-nitrobenzylamine (1.27 g) was obtained as a brown oil from N- (4-chloro-3-nitrobenzyl) phthalimide (3.00 g) in a similar manner to
- 144·fe í- 144 · fe
i'1' fe:i ' 1 ' fe:
ve výrobě 91(4).in production 91 (4).
NMR (CDCb, δ): 3,96 (2H, s), 7,50 (2H, s), 7,89 (1H, s).NMR (CDCl 3, δ): 3.96 (2H, s), 7.50 (2H, s), 7.89 (1H, s).
Výroba 94(4)Manufacturing 94 (4)
N-(4-Chlor-3-nitrobenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamid (1,72 g) byl získán jako bleděžlutý prášek z kyseliny 2-fluor-5-nitrobenzoové (1,20 g) a 4-chlor-3-nitrobenzylaminu (1,25 g) podobným způsobem jako ve výrobě 55.N- (4-Chloro-3-nitrobenzyl) -2-fluoro-5-nitrobenzamide (1.72 g) was obtained as a pale yellow powder from 2-fluoro-5-nitrobenzoic acid (1.20 g) and 4-chloro- 3-nitrobenzylamine (1.25 g) in a similar manner as in Production 55.
NMR (DMSO-de, δ): 4,58 (2H, d, J= 7 Hz), 7,62-7,73 (2H, m),NMR (DMSO-d 6, δ): 4.58 (2H, d, J = 7Hz), 7.62-7.73 (2H, m),
7,78 (1H, d, J- 8 Hz), 8,06 (1H, s), 8,44 (1H, m), 8,50 (1H, m), 9,29 (1H, br)7.78 (1H, d, J = 8 Hz), 8.06 (1H, s), 8.44 (1H, m), 8.50 (1H, m), 9.29 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 352(M+).Mass spectrum m / z: 352 (M & lt ; + & gt ; ).
Příklad 94 (R)-N-(4-Chlor-3-nitrobenzyl)-2-[1-(hydroxymethyl)propylamino]-5-nitrobenzamid (150 mg) byl získán jako žlutý prášek z N-(4-chlor-3-nitrobenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamidu (150 mg) a (R)-2-amino-1-butanolu (56,7 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).Example 94 (R) -N- (4-Chloro-3-nitrobenzyl) -2- [1- (hydroxymethyl) propylamino] -5-nitrobenzamide (150 mg) was obtained as a yellow powder from N- (4-chloro-3). -nitrobenzyl) -2-fluoro-5-nitrobenzamide (150 mg) and (R) -2-amino-1-butanol (56.7 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
NMR (DMSO-de, δ): 0,89 (3H, t, J= 7 Hz), 1,40-1,56 (1H, m),NMR (DMSO-d 6, δ): 0.89 (3H, t, J = 7 Hz), 1.40-1.56 (1H, m),
1,60-1,77 (1H, m), 3,47 (2H, br), 3,60 (1H, br), 4,51 (2H, d, J= 7 Hz),1.60-1.77 (1 H, m), 3.47 (2 H, br), 3.60 (1 H, br), 4.51 (2 H, d, J = 7 Hz),
4,91 (1H, t, J= 7 Hz), 6,92 (1H, d, J= 8 Hz), 7,67 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 7,76 (1H, d, J= 8 Hz), 8,04 (1H, d, J= 4 Hz), 8,12 (1H, dd, J= 4, 8 Hz),4.91 (1H, t, J = 7Hz), 6.92 (1H, d, J = 8Hz), 7.67 (1H, dd, J = 4.8Hz), 7.76 (1H, d, J = 8Hz), 8.04 (1H, d, J = 4Hz), 8.12 (1H, dd, J = 4.8Hz),
8,65 (1H, d, J= 4 Hz), 9,14 (1H, d, J= 8 Hz), 9,46 (1H, br)8.65 (1H, d, J = 4Hz), 9.14 (1H, d, J = 8Hz), 9.46 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 421 (M+).Mass Spectrum m / z: 421 (M & lt ; + & gt ; ).
Výroba 95(1)Manufacturing 95 (1)
Ke směsi 4-kyanobenzaldehydu (5,00 g) v ethanolu (50 ml) a tetrahydrofuranu (20 ml) byl přidán borohydrid sodný (2,16 g) zaTo a mixture of 4-cyanobenzaldehyde (5.00 g) in ethanol (50 mL) and tetrahydrofuran (20 mL) was added sodium borohydride (2.16 g) under stirring.
chlazení směsí vody a ledu a směs byla míchána 1 hod při 0 °C. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Oddělená organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu za získání 4kyanobenzylalkoholu (4,76 g) jako bezbarvého oleje.cooling with water / ice and the mixture was stirred at 0 ° C for 1 h. After evaporation of the solvent, the residue was partitioned between ethyl acetate and water. The separated organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo to give 4-cyanobenzyl alcohol (4.76 g) as a colorless oil.
NMR (CDCb, δ): 1,98 (1H, t, J= 7 Hz), 4,78 (2H, d, J= 7 Hz),NMR (CDCl 3, δ): 1.98 (1H, t, J = 7Hz), 4.78 (2H, d, J = 7Hz),
7,48 (2H, d, J= 8 Hz), 7,66 (2H, d, J= 8 Hz).7.48 (2H, d, J = 8Hz), 7.66 (2H, d, J = 8Hz).
Výroba 95(2)Manufacturing 95 (2)
4-Kyanobenzylbromid (3,16 g) byl získán jako bezbarvý prášek z 4-kyanobenzylalkoholu (2,35 g) podobným způsobem jako ve výrobě 92(1).4-Cyanobenzyl bromide (3.16 g) was obtained as a colorless powder from 4-cyanobenzyl alcohol (2.35 g) in a similar manner as in Production 92 (1).
NMR (CDCb, δ): 4,48 (2H, s), 7,50 (2H, d, J= 8 Hz), 7,64 (2H, d, J= 8 Hz). kNMR (CDCl 3, δ): 4.48 (2H, s), 7.50 (2H, d, J = 8Hz), 7.64 (2H, d, J = 8Hz). to
Výroba 95(3)Manufacturing 95 (3)
N-(4-Kyanobenzyl)ftalimid (3,75 g) byl získán jako bezbarvý prášek z 4-kyanobenzylbromidu (3,00 g) a ftalimidu draselného (3,12 g) podobným způsobem jako ve výrobě 91(3).N- (4-Cyanobenzyl) phthalimide (3.75 g) was obtained as a colorless powder from 4-cyanobenzyl bromide (3.00 g) and potassium phthalimide (3.12 g) in a similar manner as in Production 91 (3).
NMR (CDCI3, δ):4,89 (2H, s), 7,52 (2H, d, J= 8 Hz), 7,63 (2H, d, J= 8 Hz), 7,75 (2H, m), 7,86 (2H, m).NMR (CDCl 3 , δ): 4.89 (2H, s), 7.52 (2H, d, J = 8Hz), 7.63 (2H, d, J = 8Hz), 7.75 (2H) , m), 7.86 (2 H, m).
Výroba 95(4)Manufacturing 95 (4)
4-Kyanobenzylamin (1,61 g) byl získán jako bleděžlutý olej z N(4-kyanobenzyl)ftalimidu (3,70 g) podobným způsobem jako ve výrobě 91(4).4-Cyanobenzylamine (1.61 g) was obtained as a pale yellow oil from N (4-cyanobenzyl) phthalimide (3.70 g) in a similar manner to Production 91 (4).
NMR (CDCb, δ): 3,96 (2H, s), 7,45 (2H, d, J= 8 Hz), 7,63 <2H, d, J= 8 Hz).NMR (CDCl 3, δ): 3.96 (2H, s), 7.45 (2H, d, J = 8Hz), 7.63 (2H, d, J = 8Hz).
• 4• 4
- 14&·Výroba 95(5)- 14 & · Manufacturing 95 (6)
N-(4-Kyanobenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamid (3,07 g) byl získán jako bezbarvý prášek z kyseliny 2-fluor-5-nitrobenzoové (2,19 g) a 4-kyanobenzylaminu (1,61 g) podobným způsobem jako ve výrobě 55.N- (4-Cyanobenzyl) -2-fluoro-5-nitrobenzamide (3.07 g) was obtained as a colorless powder from 2-fluoro-5-nitrobenzoic acid (2.19 g) and 4-cyanobenzylamine (1.61 g) ) in a similar way as in production 55.
NMR (DMSO-de, δ): 4,58 (2H, d, J= 7 Hz), 7,55 (2H, d, J= 8 Hz),NMR (DMSO-d 6, δ): 4.58 (2H, d, J = 7Hz), 7.55 (2H, d, J = 8Hz),
7,65 (1H, t, J= 7 Hz), 7,84 (2H, d, J= 8 Hz), 8,39-8,51 (2H, m), 9,29 (1H, br)7.65 (1H, t, J = 7Hz), 7.84 (2H, d, J = 8Hz), 8.39-8.51 (2H, m), 9.29 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 298(M+).Mass Spectrum m / z: 298 (M & lt ; + & gt ; ).
Příklad 95Example 95
N-(4-Kyanobenzyl)-2-(írans-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzamid (428 mg) byl získán jako žlutý prášek z N-(4-kyanobenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamidu (400 mg) a řrans-4-amino-cyklohexanolu (308 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).N- (4-Cyanobenzyl) -2- (trans-4-hydroxycyclohexylamino) -5-nitrobenzamide (428 mg) was obtained as a yellow powder from N- (4-cyanobenzyl) -2-fluoro-5-nitrobenzamide (400 mg) and trans -4-aminocyclohexanol (308 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
NMR (DMSO-de, δ): 1,18-1,45 (4H, br), 1,75-1,88 (2H, br), 1,902,00 (2H, br), 3,40-3,58 (2H, br), 4,50 (2H, d, J= 7 Hz), 4,62 (1H, d, J= 4 Hz), 6,92 (1H, d, J= 8 Hz), 7,51 (2H, d, J= 8 Hz), 7,82 (2H, d, J= 8 Hz), 8,12 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,67 (1H, d, J= 4 Hz), 9,07 (1H, d, J= 8 Hz), 9,50 (1H, br)NMR (DMSO-d 6, δ): 1.18-1.45 (4H, br), 1.75-1.88 (2H, br), 1,902.00 (2H, br), 3.40-3, 58 (2H, br), 4.50 (2H, d, J = 7Hz), 4.62 (1H, d, J = 4Hz), 6.92 (1H, d, J = 8Hz), 7 51 (2H, d, J = 8Hz), 7.82 (2H, d, J = 8Hz), 8.12 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.67 (1H, d) J = 4 Hz), 9.07 (1H, d, J = 8Hz), 9.50 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 393(M+).MS m / z 393 (M & lt ; + & gt ; ).
Výroba 96Production 96
2-Fluor-5-nitro-N-(2-pyridylmethyl)benzamid (468 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-fluor-5-nitrobenzoové . (500 mg) a 2-(aminomethyl)pyridinu (307 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 55.2-Fluoro-5-nitro-N- (2-pyridylmethyl) benzamide (468 mg) was obtained as a yellow powder from 2-fluoro-5-nitrobenzoic acid. (500 mg) and 2- (aminomethyl) pyridine (307 mg) in a similar manner as in Production 55.
NMR (DMSO-de, δ): 4,60 (2H, d, J= 5,Hz), 7,30 (1H, t, J= 5 Hz), k*NMR (DMSO-d 6, δ): 4.60 (2H, d, J = 5 Hz), 7.30 (1H, t, J = 5 Hz), k *
I 7,40 (1H, d, J= 8 Hz), 7,66 (1H, t, J= 8 Hz ), 7,80 (1H, t, J= 7,5 Hz), jř 8,39-8,49 (1H, m), 8,49-8,57 (2H, m), 9,24 (1H, br) | Hmotnostní spektrum m/z: 276,1 (M++1), ►7.40 (1H, d, J = 8Hz), 7.66 (1H, t, J = 8Hz), 7.80 (1H, t, J = 7.5Hz), e.g. 8.49 (1H, m), 8.49-8.57 (2H, m), 9.24 (1H, br) | Mass spectrum m / z: 276.1 (M + +1)
íand
Příklad 96 .Example 96.
2-(řráns-4-Hydroxycyklohexylamino)-5-nitro-N-(2-pyridylmethyl)*’ -benzamid (580 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-fluor-5-nitro-N-(2-pyridylmethyl)benzamidu (450 mg) a írans-4-aminocyklohexanolu (282 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1). } 2- (trans-4-Hydroxycyclohexylamino) -5-nitro-N- (2-pyridylmethyl) -1'-benzamide (580 mg) was obtained as a yellow powder from 2-fluoro-5-nitro-N- (2-pyridylmethyl) benzamide (450 mg) and trans -4-aminocyclohexanol (282 mg) in a similar manner to Example 1 (1). }
NMR (DMSO-de, δ): 1,18-1,43 (4H, m), 1,70-1,88 (2H, m), 1,882,04 (2H, m), 3,38-3,59 (2H, m), 4,54 (2H, d, J= 5 Hz), 4,61 (1H, d, J= 4 Hz), 6,92 (1H, d, J= 8 Hz), 7,28 (1H, dd, J= 5, 7,5 Hz), 7,33 (1H, d, J= 8 Hz), 7,77 (1H, td, J= 8, 2 Hz), 8,12 (1H, dd, J= 8, 2 Hz), 8,51 (1H, d, J= 5 Hz), 8,68 (1H, d, J= 2 Hz), 9,05 (1H, d, J= 8 Hz), 9,48 (1H, m)NMR (DMSO-d 6, δ): 1.18-1.43 (4H, m), 1.70-1.88 (2H, m), 1.882.04 (2H, m), 3.38-3, 59 (2H, m), 4.54 (2H, d, J = 5Hz), 4.61 (1H, d, J = 4Hz), 6.92 (1H, d, J = 8Hz), 7 28 (1H, dd, J = 5, 7.5 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8 Hz), 7.77 (1H, td, J = 8.2 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 8.2Hz), 8.51 (1H, d, J = 5Hz), 8.68 (1H, d, J = 2Hz), 9.05 (1H, d, J) = 8 Hz), 9.48 (1 H, m)
Hmotnostní spektrum m/z: 369,2 (M+-1).Mass spectrum m / z: 369.2 (M + -1).
Výroba 97Production
2-Fluor-5-nitro-N-(3-pyridylmethyl)benzamid (510 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-fluor-5-nitrobenzoové (500 mg) a 3-(aminomethyl)pyridinu (307 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 55.2-Fluoro-5-nitro-N- (3-pyridylmethyl) benzamide (510 mg) was obtained as a yellow powder from 2-fluoro-5-nitrobenzoic acid (500 mg) and 3- (aminomethyl) pyridine (307 mg) similar to as in production 55.
NMR (DMSO-de, δ): 4,52 (2H, d, J= 5 Hz), 7,40 (1H, dd, J= 5,NMR (DMSO-d 6, δ): 4.52 (2H, d, J = 5Hz), 7.40 (1H, dd, J = 5,
7,5 Hz), 7,64 (1H, t, J= 8 Hz), 7,76 (1H, d, J= 7,5 Hz), 8,36-8,51 (3H, m), 8,59 (1H, d, J= 2 Hz), 9,25 (1H, br)7.5 Hz), 7.64 (1H, t, J = 8Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.5Hz), 8.36-8.51 (3H, m), 8 59 (1H, d, J = 2Hz); 9.25 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 274,0 (M+-1).Mass spectrum m / z: 274.0 (M + -1).
Příklad 97Example 97
2-(řrans-4-Hydroxycyklohexylamino)-5-nitro-N-(3-pyridylmethyl)fcu-2- (trans -4-Hydroxycyclohexylamino) -5-nitro-N- (3-pyridylmethyl) tert-
ř • · · · · · · · · 9 9 9 9 · 9 9 9 9 9 9 9 9 ···· 9 9 · · 9 9 » 9 9 9 · 9 · 9 · 9 9 9• · · · · · · · · · 9 9 9 9 · 9 9 9 9 9 9 9 ···· 9 9 · · 9 9 »9 9 9 · 9 · 9 · 9 9 9
-148“-”··’ *··’ ··· ’··’ ·’·-148 “-” ·········
-benzamid (625 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-fluor-5-nitro-N-(3-pyridylmethyl)benzamidu (550 mg) a řrans-4-aminocyklohexanolu (345 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).-benzamide (625 mg) was obtained as a yellow powder from 2-fluoro-5-nitro-N- (3-pyridylmethyl) benzamide (550 mg) and trans-4-aminocyclohexanol (345 mg) in a similar manner to Example 1 (1). ).
NMR (DMSO-de, δ): 1,19-1,44 (4H, m), 1,71-1,88 (2H, m), 1,882,07 (2H, m), 3,40-3,61 (2H, m), 4,45 (2H, d, J= 5 Hz), 4,62 (1H, d, J4 Hz), 6,92 (1H, d, J= 8 Hz), 7,37 (1H, dd, J= 5, 7,5 Hz), 7,43 (1H, d, J= 7,5 Hz), 8,12 (1H, dd, J= 8, 2 Hz), 8,47 (1H, d, J= 5 Hz), 8,56 (1H, d, J= 2 Hz), 8,63 (1H, d, J= 2 Hz), 9,06 (1H, d, J= 8 Hz), 9,43 (1H, m)NMR (DMSO-d 6, δ): 1.19-1.44 (4H, m), 1.71-1.88 (2H, m), 1.882.07 (2H, m), 3.40-3, 61 (2H, m), 4.45 (2H, d, J = 5Hz), 4.62 (1H, d, J4Hz), 6.92 (1H, d, J = 8Hz), 7.37 (1H, dd, J = 5, 7.5 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 8.2 Hz), 8.47 (1H, d, J = 5Hz), 8.56 (1H, d, J = 2Hz), 8.63 (1H, d, J = 2Hz), 9.06 (1H, d, J = 8Hz) Hz), 9.43 (1 H, m)
Hmotnostní spektrum m/z: 369,3 (M+-1).Mass spectrum m / z: 369.3 (M + -1).
Výroba 98Production
2-Fluor-5-nitro-N-(4-pyridylmethyl)benzamid (534 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-fluor-5-nitrobenzoové (500 mg) a 4-(aminomethyl)pyridinu (307 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 55.2-Fluoro-5-nitro-N- (4-pyridylmethyl) benzamide (534 mg) was obtained as a yellow powder from 2-fluoro-5-nitrobenzoic acid (500 mg) and 4- (aminomethyl) pyridine (307 mg) similar to as in production 55.
NMR (DMSO-de, δ): 4,53 (2H, d, J= 5 Hz), 7,35 (2H, d, J= 5 Hz),NMR (DMSO-d 6, δ): 4.53 (2H, d, J = 5Hz), 7.35 (2H, d, J = 5Hz),
7,66 (1H, t, J= 8 Hz), 8,38-8,65 (4H, m), 9,28 (1H)7.66 (1H, t, J = 8Hz), 8.38-8.65 (4H, m), 9.28 (1H)
Hmotnostní spektrum m/z: 274,1 (M+-1).Mass spectrum m / z: 274.1 (M + -1).
Příklad 98Example 98
2-(řrans-4-Hydroxycyklohexylamino)-5-nitro-N-(4-pyridylmethyl)-benzamid (548 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-fluor-5-nitro-N-(4-pyridylmethyl)benzamidu (500 mg) a írans-4-aminocyklohexanolu (314 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).2- (trans -4-Hydroxycyclohexylamino) -5-nitro-N- (4-pyridylmethyl) -benzamide (548 mg) was obtained as a yellow powder from 2-fluoro-5-nitro-N- (4-pyridylmethyl) benzamide ( 500 mg) and trans -4-aminocyclohexanol (314 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
NMR (DMSO-de, δ): 1,14-1,43 (4H, m), 1,69-1,88 (2H, m), 1,882,05 (2H, m), 3,36-3,60 (2H, m), 4,45 (2H, d, J= 5 Hz), 4,61 (1H, d, J= 4 Hz), 6,93 (1H, d, J= 8 Hz), 7,31 (2H, d, J= 5 Hz), 8,13 (1H, dd, J= 8, 2 Hz), 8,51 (2H, d, J= 5 Hz), 8,69 (1H, d, J= 2 Hz), 9,06 (1H, d, J= 8 Hz), 9,48 (1H, m)NMR (DMSO-d 6, δ): 1.14-1.43 (4H, m), 1.69-1.88 (2H, m), 1.882.05 (2H, m), 3.36-3, 60 (2H, m), 4.45 (2H, d, J = 5Hz), 4.61 (1H, d, J = 4Hz), 6.93 (1H, d, J = 8Hz), 7 31 (2H, d, J = 5Hz), 8.13 (1H, dd, J = 8.2Hz), 8.51 (2H, d, J = 5Hz), 8.69 (1H, d) J = 2 Hz), 9.06 (1H, d, J = 8Hz), 9.48 (1H, m)
Hmotnostní spektrum m/z: 369,2 (M+-1).Mass spectrum m / z: 369.2 (M + -1).
l,l,
Výroba 99(1)Manufacturing 99 (1)
Hydrochlorid 2-naftalenmethylaminu (1,36 g) byl získán jako bílý prášek z N-(2-naftylmethyl)ftalimidu (2,80 g) podobným způsobem jako ve výrobě 91(4).2-Naphthalenmethylamine hydrochloride (1.36 g) was obtained as a white powder from N- (2-naphthylmethyl) phthalimide (2.80 g) in a similar manner as in Production 91 (4).
NMR (DMSO-de, δ): 4,19 (2H, s), 7,51-7,60 (2H, m), 7,63 (1H, dd, J= 8, 2 Hz), 7,87-8,05 (4H, m), 8,46 (3H, br).NMR (DMSO-d 6, δ): 4.19 (2H, s), 7.51-7.60 (2H, m), 7.63 (1H, dd, J = 8.2 Hz), 7.87 -8.05 (4H, m), 8.46 (3H, br).
Výroba 99(2)Manufacturing 99 (2)
2-Fluor-N-(2-naftylmethyl)-5-nitrobenzamid (1,73 g) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-fluor-5-nitrobenzoové (1,00 g) a hydrochloridu 2-naftalenmethylaminu (1,10 g) podobným způsobem jako ve výrobě 55.2-Fluoro-N- (2-naphthylmethyl) -5-nitrobenzamide (1.73 g) was obtained as a yellow powder from 2-fluoro-5-nitrobenzoic acid (1.00 g) and 2-naphthalenmethylamine hydrochloride (1.10 (g) in a similar way as in production.
NMR (DMSO-de, δ): 4,67 (2H, d, J= 5 Hz), 7,44-7,57 (3H, m),NMR (DMSO-d 6, δ): 4.67 (2H, d, J = 5 Hz), 7.44-7.57 (3H, m),
7,64 (1H, t, J= 8 Hz), 7,80-7,98 (4H, m), 8,37-8,47 (1H, m), 8,47-8,55 (1H, m), 9,28 (1H, m).7.64 (1H, t, J = 8Hz), 7.80-7.98 (4H, m), 8.37-8.47 (1H, m), 8.47-8.55 (1H, m), 9.28 (1 H, m).
Příklad 99Example 99
2-[2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethylamino]-N-(2-naftylmethyl)-5-nitrobenzamid (156 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-fluor-N-(2-naftylmethyl)-5-nitrobenzamidu (200 mg) a 2-amino-1,3-propandiolu (84,3 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).2- [2-Hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethylamino] -N- (2-naphthylmethyl) -5-nitrobenzamide (156 mg) was obtained as a yellow powder from 2-fluoro-N- (2-naphthylmethyl) -5- nitrobenzamide (200 mg) and 2-amino-1,3-propanediol (84.3 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
NMR (DMSO-de, δ): 3,45-3,72 (5H, m), 4,61 (2H, d, J= 5 Hz),NMR (DMSO-d 6, δ): 3.45-3.72 (5H, m), 4.61 (2H, d, J = 5 Hz),
4,92 (1H, t, J= 5 Hz), 6,93 (1H, d, J= 8 Hz), 7,42-7,57 (3H, m), 7,82 (1H, s), 7,85-7,98 (3H, m), 8,13 (1H, dd, J= 8, 2 Hz), 8,67 (1H, d, J= 2 Hz), 9,33 (1H, d, J= 8 Hz), 9,46 (1H, m)4.92 (1H, t, J = 5Hz), 6.93 (1H, d, J = 8Hz), 7.42-7.57 (3H, m), 7.82 (1H, s), 7.85-7.98 (3H, m), 8.13 (1H, dd, J = 8.2Hz), 8.67 (1H, d, J = 2Hz), 9.33 (1H, d) J = 8 Hz) 9.46 (1H, m)
Hmotnostní spektrum m/z: 394,2 (M+-1)Mass spectrum m / z: 394.2 (M + -1)
- 150 *- 150 *
£ k£ k
(t(i.e.
Výroba 100Production
2-Fluor-N-[2-(2-methoxyfenyl)ethyl]-5-nitrobenzamid (1,03 g) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-fluor-5-nitrobenzoové (1,00 g) a (2-methoxyfenyl)ethylaminu (613 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 55.2-Fluoro-N- [2- (2-methoxyphenyl) ethyl] -5-nitrobenzamide (1.03 g) was obtained as a yellow powder from 2-fluoro-5-nitrobenzoic acid (1.00 g) and (2- methoxyphenyl) ethylamine (613 mg) in a similar manner as in Production 55.
NMR (DMSO-de, δ): 2,81 (2H, t, J= 7,5 Hz), 3,44 (2H, q, J= 7,5 Hz), 3,77 (3H, s), 6,86 (1H, t, J= 8 Hz), 6,95 (1H, d, J= 8 Hz), 7,117,24 (2H, m), 7,57 (1H, t, J= 8 Hz), 8,27-8,41 (2H, m), 8,65 (1H, br).NMR (DMSO-d 6, δ): 2.81 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.44 (2H, q, J = 7.5Hz), 3.77 (3H, s), 6.86 (1H, t, J = 8Hz), 6.95 (1H, d, J = 8Hz), 7,117.24 (2H, m), 7.57 (1H, t, J = 8Hz) 8.27-8.41 (2H, m), 8.65 (1H, br).
Příklad 100Example 100
2-[2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethylamino]-N-[2-(2methoxyfenyl)ethyl]-5-nitrobenzamid (198 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-fluor-N-[2-(2-methoxyfenyl)ethyl]-5-nitrobenzamidu (200 mg) a 2-amino-1,3-propandiolu (85,9 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).2- [2-Hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethylamino] -N- [2- (2-methoxyphenyl) ethyl] -5-nitrobenzamide (198 mg) was obtained as a yellow powder from 2-fluoro-N- [2- (2 (methoxyphenyl) ethyl] -5-nitrobenzamide (200 mg) and 2-amino-1,3-propanediol (85.9 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
NMR (DMSO-de, δ): 2,83 (2H, t, J= 7,5 Hz), 3,42 (2H, q, J= 7,5 Hz), 3,48-3,68 (5H, m), 3,79 (3H, s), 4,92 (2H, t, J= 5 Hz), 6,84-6,95 (2H, m), 6,97 (1H, d, J= 8 Hz), 7,12-7,27 (2H, m), 8,10 (1H, dd, J= 8, 2 Hz), 8,47 (1H, d, J= 2 Hz), 8,83 (1H, m), 9,17 (1H, d, J= 8 Hz)NMR (DMSO-d 6, δ): 2.83 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.42 (2H, q, J = 7.5Hz), 3.48-3.68 (5H) , m), 3.79 (3H, s), 4.92 (2H, t, J = 5Hz), 6.84-6.95 (2H, m), 6.97 (1H, d, J = 8 Hz), 7.12-7.27 (2H, m), 8.10 (1H, dd, J = 8.2Hz), 8.47 (1H, d, J = 2Hz), 8.83 (1H, m), 9.17 (1H, d, J = 8Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 388,3 (M+-1).Mass spectrum m / z: 388.3 (M + -1).
Výroba 101 N-(4-Ethoxy-3-methoxybenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamid (2,51 g) byl získán jako bleděžlutý prášek z kyseliny 2-fluor-5-nitrobenzoové (1,50 g) a 4-ethoxy-3-methoxybenzylaminu (1,51 g) podobným způsobem jako ve výrobě 55.Preparation 101 N- (4-Ethoxy-3-methoxybenzyl) -2-fluoro-5-nitrobenzamide (2.51 g) was obtained as a pale yellow powder from 2-fluoro-5-nitrobenzoic acid (1.50 g) and 4- of ethoxy-3-methoxybenzylamine (1.51 g) in a similar manner as in Production 55.
NMR (DMSO-de, δ); 1,31 (3H, t, J= 7 Hz), 3,75 (3H, s), 3,98 (2H, q, J= 7 Hz), 4,42 (2H, d, J= 7 Hz), 6,82-6,97 (3H, m), 7,62 (1H, m),NMR (DMSO-d 6, δ); 1.31 (3H, t, J = 7Hz), 3.75 (3H, s), 3.98 (2H, q, J = 7Hz), 4.42 (2H, d, J = 7Hz) 6.82-6.97 (3H, m); 7.62 (1H, m);
8,39-8,44 (2H, m), 9,11 (1H, br).8.39-8.44 (2 H, m), 9.11 (1 H, br).
Příklad 101(1)Example 101 (1)
2-(írans-4-Aminocyklohexylamino)-N-(4-ethoxy-3-methoxy-benzyl)-5-nitrobenzamid (314 mg) byl získán jako žlutý prášek z N-(4-ethoxy-3-methoxybenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamidu (300 mg) a trans-1,4-cyklohexandiaminu (295 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).2- (trans-4-Aminocyclohexylamino) -N- (4-ethoxy-3-methoxybenzyl) -5-nitrobenzamide (314 mg) was obtained as a yellow powder from N- (4-ethoxy-3-methoxybenzyl) -2 -fluoro-5-nitrobenzamide (300 mg) and trans-1,4-cyclohexanediamine (295 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
NMR (DMSO-de, δ); 1,15-1,35 (4H, br), 1,30 (3H, t, J= 7 Hz), 1,73-1,85 (2H, br), 1,94-2,05 (2H, br), 2,56-2,70 (1H, br), 3,40-3,50 (1H, br), 3,74 (3H, s), 3,97 (2H, q, J= 7 Hz), 4,36 (2H, d, J= 7 Hz),NMR (DMSO-d 6, δ); 1.15-1.35 (4H, br), 1.30 (3H, t, J = 7Hz), 1.73-1.85 (2H, br), 1.94-2.05 (2H, br), 2.56-2.70 (1H, br), 3.40-3.50 (1H, br), 3.74 (3H, s), 3.97 (2H, q, J = 7Hz) 4.36 (2H, d, J = 7Hz),
6,80-6,96 (4H, m), 8,11 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,60 (1H, d, J= 4 Hz), 9,02 (1H, d, J= 8 Hz), 9,31 (1H, br)6.80-6.96 (4H, m), 8.11 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.60 (1H, d, J = 4Hz), 9.02 (1H, d) J = 8 Hz) 9.31 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 441 (M+).Mass Spectrum m / z: 441 (M & lt ; + & gt ; ).
Příklad 101(2)Example 101 (2)
N-(4-Ethoxy-3-methoxybenzyl)-2-(írans-4-formamidocyklohexyl-amino)-5-nitrobenzamid (115 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-(řrans-4-aminocyklohexylamino)-N-(4-ethoxy-3-methoxybenzyl)-5-nitrobenzamidu (150 mg) podobným způsobem jako v příkladu 73(2).N- (4-Ethoxy-3-methoxybenzyl) -2- (trans-4-formamidocyclohexylamino) -5-nitrobenzamide (115 mg) was obtained as a yellow powder from 2- (trans-4-aminocyclohexylamino) -N- ( 4-ethoxy-3-methoxybenzyl) -5-nitrobenzamide (150 mg) in a similar manner to Example 73 (2).
NMR (DMSO-d6, δ); 1,31 (3H, t, J= 7 Hz), 1,25-1,45 (4H, br), 1,75-1,90 (2H, br), 1,94-2,10 (2H, br), 3,48-3,55 (1H, br), 3,52-3,62 (1H, br), 3,75 (3H, s), 3,97 (2H, q, J= 7 Hz), 4,36 (2H, d, J= 7 Hz),NMR (DMSO-d 6 , δ); 1.31 (3H, t, J = 7Hz), 1.25-1.45 (4H, br), 1.75-1.90 (2H, br), 1.94-2.10 (2H, br), 3.48-3.55 (1H, br), 3.52-3.62 (1H, br), 3.75 (3H, s), 3.97 (2H, q, J = 7Hz) 4.36 (2H, d, J = 7Hz),
6,80-6,96 (4H, m), 7,95 (1H, s), 8,03 (1H, br), 8,10 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,60 (1H, d, J= 4 Hz), 9,03 (1H, d, J= 8 Hz), 9,32 (1H, br)6.80-6.96 (4H, m), 7.95 (1H, s), 8.03 (1H, br), 8.10 (1H, dd, J = 4.8 Hz), 8.60 (1H, d, J = 4Hz), 9.03 (1H, d, J = 8Hz), 9.32 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 469(M+).Mass Spectrum m / z: 469 (M & lt ; + & gt ; ).
- 152- 152
ί>„ί> "
Výroba 102(1)Manufacturing 102 (1)
Roztok siřičitanu sodného (10,6 g) ve vodě (20 ml) byl zahříván na 80 °C a za míchání pomalu přidáván k roztoku kyseliny 5-chlorsulfonyl-2-fluorbenzoové (10 g) v acetonu (10 ml), přičemž pro udržování směsi v alkalickém prostředí byl současně přidáván nasycený vodný roztok uhličitanu sodného. Směs byla zahřívána na 60 °C 1,5 hod a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl suspendován ve směsi ethanolu (20 ml) a vody (20 ml), potom byl do směsi přidán jodmethan (2,61 ml). Reakční směs byla míchána 2 hod při 60 °C a 1 hod při 100 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti byl ve vakuu odstraněn ethanol. Získaný vodný roztok byl okyselen koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vodný roztok byl třikrát extrahován chloroformem a spojená organická vrstva byla sušena nad síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla byl zbylý olej krystalizován z ethanolu za získání kyseliny 2-fluor-5-methansulfonylbenzoové (563,6 mg) jako bezbarvé pevné látky.A solution of sodium sulfite (10.6 g) in water (20 mL) was heated to 80 ° C and added slowly with stirring to a solution of 5-chlorosulfonyl-2-fluorobenzoic acid (10 g) in acetone (10 mL) while maintaining a saturated aqueous solution of sodium carbonate was added simultaneously. The mixture was heated at 60 ° C for 1.5 hours and concentrated in vacuo. The residue was suspended in a mixture of ethanol (20 mL) and water (20 mL), then iodomethane (2.61 mL) was added. The reaction mixture was stirred at 60 ° C for 2 hours and at 100 ° C for 1 hour. After cooling to room temperature, ethanol was removed in vacuo. The resulting aqueous solution was acidified with concentrated hydrochloric acid. The aqueous solution was extracted three times with chloroform and the combined organic layer was dried over magnesium sulfate. After evaporation of the solvent, the residual oil was crystallized from ethanol to give 2-fluoro-5-methanesulfonylbenzoic acid (563.6 mg) as a colorless solid.
Teplota tání 194 - 195 °CMp 194-195 ° C
NMR (DMSO-de, δ); 3,29 (3H, s), 7,63 (1H, dd, J = 10,5, 8,5 Hz), 8,19 (1H, ddd, J = 8,5, 7,0, 2,5 Hz), 8,37 (1H, dd, J = 7,0, 2,5 Hz).NMR (DMSO-d 6, δ); 3.29 (3H, s), 7.63 (1H, dd, J = 10.5, 8.5 Hz), 8.19 (1H, ddd, J = 8.5, 7.0, 2.5) 8.37 (1H, dd, J = 7.0, 2.5 Hz).
Hmotnostní spektrum m/z: 217(M+-1)Mass spectrum m / z: 217 (M + -1)
Výroba 102(2)Manufacturing 102 (2)
N-(4-Chlor-3-methoxybenzyl)-2-fluor-5-methansulfonylbenzamid (313,9 mg) byl získán jako bělavá pevná látka z kyseliny 2-fluor-5-methansulfonylbenzoové (250 mg) a 4-chlor-3-methoxybenzylaminu (203 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 55.N- (4-Chloro-3-methoxybenzyl) -2-fluoro-5-methanesulfonylbenzamide (313.9 mg) was obtained as an off-white solid from 2-fluoro-5-methanesulfonylbenzoic acid (250 mg) and 4-chloro-3 -methoxybenzylamine (203 mg) in a similar manner as in Production 55.
Teplota tání: 121 - 123 °CMelting point: 121 - 123 ° C
NMR (DMSO-de, δ); 3,28 (3H, s), 3,85( 3H, s), 4,49 (2H, d, J =NMR (DMSO-d 6, δ); 3.28 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.49 (2H, d, J =
ίί
- 153’» ♦ ·- 153 ’» ♦ ·
6,0 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 8,0, 2,0 Hz), 7,15 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7;63 (1H, dd, J = 10,0, 8,5 Hz), 8,10 (1H, m), 8,16 (1H, dd, J = 6,5, 2,5 Hz), 9,17 (1H, brt, J = 6,0 Hz)6.0 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.15 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 10.0, 8.5 Hz), 8.10 (1H, m), 8.16 (1H, dd, J = 6.5 2.5 Hz) 9.17 (1H, brt, J = 6.0 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 370(M+-1).Mass spectrum m / z: 370 (M + -1).
Příklad 102Example 102
N-(4-Chlor-3-methoxybenzyl)-2-(řrans-4-hydroxycyklohexyl-amino)-5-methansulfonylbenzamid (57,2 mg) byl získán jako bělavá pevná látka z N-(4-chlpr-3-methoxybenzyl)-2-fluor-5-methansulfonyl-benzamidu (80 mg) a řrans-4-aminocyklohexanolu (49,6 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).N- (4-Chloro-3-methoxybenzyl) -2- (trans-4-hydroxycyclohexylamino) -5-methanesulfonylbenzamide (57.2 mg) was obtained as an off-white solid from N- (4-chloro-3-methoxybenzyl) ) -2-fluoro-5-methanesulfonylbenzamide (80 mg) and trans -4-aminocyclohexanol (49.6 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
Teplota tání: 234 - 235,5 °CMelting point: 234-235.5 ° C
NMR (DMSO-de, δ): 1,15-1,41 (4H, m), 1,76-1,86 (2H, m), 1,902,02( 2H, m), 3,10 (3H, s), 3,38-3,53 (2H, m)„3,84 (3H, s), 4,43 (2H, d, J = 6 Hz), 4,60 (1H, d, J = 4 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 9, 2 Hz), 6,91 (1H, d, J = 9 Hz), 7,12(1H, d, J = 2 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,5Hz), 7,70 (1H, dd, J = 8,5, 2,5 Hz), 8,11 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,49 (1H, d, J = 8 Hz), 9,20 (1H, t, J = 6Hz)NMR (DMSO-d 6, δ): 1.15-1.41 (4H, m), 1.76-1.86 (2H, m), 1.902.02 (2H, m), 3.10 (3H, s), 3.38-3.53 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.43 (2H, d, J = 6Hz), 4.60 (1H, d, J = 4) Hz), 6.89 (1H, dd, J = 9.2Hz), 6.91 (1H, d, J = 9Hz), 7.12 (1H, d, J = 2Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.5, 2.5Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.5Hz), 8, 49 (1H, d, J = 8Hz), 9.20 (1H, t, J = 6Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 465(M+-1).Mass spectrum m / z: 465 (M + -1).
Výroba 103Production
2-Fluor-N-(3-fluor-4-methoxybenzyl)-5-nitrobenzamid (1,34 g) byl získán jako bleděžlutý prášek z kyseliny 2-fluor-5-nitrobenzoové (1,16 g) a hydrochloridu 3-fluor-4-methoxybenzylaminu (1,00 g) podobným způsobem jako ve výrobě 55.2-Fluoro-N- (3-fluoro-4-methoxybenzyl) -5-nitrobenzamide (1.34 g) was obtained as a pale yellow powder from 2-fluoro-5-nitrobenzoic acid (1.16 g) and 3-fluoro hydrochloride -4-methoxybenzylamine (1.00 g) in a similar manner as in Production 55.
Teplota tání 112 °CMelting point 112 ° C
NMR (DMSO-de, δ): 3,82 (3H, s), 4,42 (1H, d, J=6 Hz), 7,06-7,23 (3H, m), 7,62 (1H, dd, J=9, 9 Hz), 8,37-8,47 (2H, m), 9,15 (1H, t, J=6 vNMR (DMSO-d 6, δ): 3.82 (3H, s), 4.42 (1H, d, J = 6Hz), 7.06-7.23 (3H, m), 7.62 (1H) δ d, J = 9.9 Hz), 8.37-8.47 (2H, m), 9.15 (1H, t, J = 6 at.
Hz)Hz)
- 154«·- 154 «·
Hmotnostní spektrum m/z: 321 (M+).Mass spectrum m / z: 321 (M & lt ; + & gt ; ).
Příklad 103Example 103
N-(3-Fluor-4-methoxybenzyl)-2-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-ethylamino]-5-nitrobenzamid (230 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-fluor-N-(3-fluor-4-methoxybenzyl)-5-nitrobenzamidu (263 mg) a 2-amino-1,3-propandiolu (112 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).N- (3-Fluoro-4-methoxybenzyl) -2- [2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) -ethylamino] -5-nitrobenzamide (230 mg) was obtained as a yellow powder from 2-fluoro-N- (3- fluoro-4-methoxybenzyl) -5-nitrobenzamide (263 mg) and 2-amino-1,3-propanediol (112 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
Teplota tání 130 - 132 °CMelting point 130-132 ° C
NMR (DMSO-de, δ): 3,45-3,70 (5H, m), 3,81 (3H, s), 4,36 (1H, d, J= 6 Hz), 4,91 (2H, t, J= 5 Hz), 6,92 (1H, d, J= 10 Hz), 7,06-7,21 (3H, m), 8,12 (1H, dd, J= 10, 2 Hz), 8,59 (1H, d, J= 3 Hz), 9,23-9,35 (2H, m)NMR (DMSO-d 6, δ): 3.45-3.70 (5H, m), 3.81 (3H, s), 4.36 (1H, d, J = 6Hz), 4.91 (2H) t, J = 5 Hz), 6.92 (1H, d, J = 10Hz), 7.06-7.21 (3H, m), 8.12 (1H, dd, J = 10.2Hz) 8.59 (1H, d, J = 3Hz), 9.23-9.35 (2H, m)
Hmotnostní spektrum m/z: 392(M+).Mass Spectrum m / z: 392 (M & lt ; + & gt ; ).
Výroba 104Production
N-(3-Chlor-4-fluorbenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamid (976 mg) byl získán jako bleděžlutý prášek z kyseliny 2-fluor-5-nitrobenzoové (1000 mg) a 3-chlor-4-fluorbenzylamlnu (948 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 55.N- (3-Chloro-4-fluorobenzyl) -2-fluoro-5-nitrobenzamide (976 mg) was obtained as a pale yellow powder from 2-fluoro-5-nitrobenzoic acid (1000 mg) and 3-chloro-4-fluorobenzylamine ( 948 mg) in a similar way as in production 55.
NMR (DMSO-de, δ): 4,49 (2H, d, J=6 Hz), 7,32-7,46 (2H, m), 5,57 (1H, d, J=8 Hz), 7,64 (1H, dd, J=9, 9 Hz), 8,37-8,53 (2H, m), 9,21 (1H,t, J=6 Hz)NMR (DMSO-d 6, δ): 4.49 (2H, d, J = 6Hz), 7.32-7.46 (2H, m), 5.57 (1H, d, J = 8Hz), 7.64 (1H, dd, J = 9.9 Hz), 8.37-8.53 (2H, m), 9.21 (1H, t, J = 6 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 325(M+).MS m / z 325 (M & lt ; + & gt ; ).
• to • to to to· • · ··• to • to to · • · ··
- 155*«·* ’··- 155 * «· *’ ··
Příklad 104Example 104
N-(3-Chlor-4-fluorbenzyl)-2-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-ethylamino]-5-nitrobenzamid (211 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-fluor-N-(3-chlor-4-fluorbenzyl)-5-nitrobenzamidu (207 mg) a 2-amino-1,3-propandiolu (115 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).N- (3-Chloro-4-fluorobenzyl) -2- [2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) -ethylamino] -5-nitrobenzamide (211 mg) was obtained as a yellow powder from 2-fluoro-N- (3- chloro-4-fluorobenzyl) -5-nitrobenzamide (207 mg) and 2-amino-1,3-propanediol (115 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
Teplota tání 235 - 238 °CMp 235-238 ° C
NMR (DMSO-de, δ): 3,28-3,70 (5H, m), 4,42 (2H, d, J= 6 Hz),NMR (DMSO-d 6, δ): 3.28-3.70 (5H, m), 4.42 (2H, d, J = 6 Hz),
4,93 (2H, t, J= 5 Hz), 6,93 (1H, d, J= 10 Hz), 7,30-7,44 (3H, m), 7,54 (1H, dd, J=6, 2 Hz), 8,13 (1H, dd, J= 10, 3 Hz), 8,62 (1H, d, J= 3 Hz), 9,28 (1H, d, J=8 Hz), 9,37 (1H, t; J=5 Hz)4.93 (2H, t, J = 5Hz), 6.93 (1H, d, J = 10Hz), 7.30-7.44 (3H, m), 7.54 (1H, dd, J = 6.2 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 10.3 Hz), 8.62 (1H, d, J = 3 Hz), 9.28 (1H, d, J = 8 Hz) 9.37 (1H, t; J = 5Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 396(M+).Mass Spectrum m / z: 396 (M & lt ; + & gt ; ).
Výroba 105Production
N-(3-Chlor-4-methylbenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamid (2,25 g) byl získán jako bleděžlutý prášek z kyseliny 2-fluor-5-nitrobenzoové (1,65 g) a 3-chlor-4-methylbenzylaminu (1,46 g) podobným způsobem jako ve výrobě 55.N- (3-Chloro-4-methylbenzyl) -2-fluoro-5-nitrobenzamide (2.25 g) was obtained as a pale yellow powder from 2-fluoro-5-nitrobenzoic acid (1.65 g) and 3-chloro- 4-methylbenzylamine (1.46 g) in a similar manner as in Production 55.
NMR (DMSO-de, δ): 2,31 (3H, s), 4,46 (2H, d, J=6 Hz), 7,23 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7,33 (1H, d, J=8 Hz), 7,39 (1H, d, J=1 Hz), 7,64 (1H, dd, J=9, 9 Hz), 8,37-8,50 (2H, m), 9,19 (1H, t, J=6 Hz)NMR (DMSO-d 6, δ): 2.31 (3H, s), 4.46 (2H, d, J = 6Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.1Hz), 7, 33 (1H, d, J = 8Hz), 7.39 (1H, d, J = 1Hz), 7.64 (1H, dd, J = 9.9Hz), 8.37-8.50 ( 2H, m), 9.19 (1H, t, J = 6Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 321 (M+).Mass spectrum m / z: 321 (M & lt ; + & gt ; ).
Příklad 105 (S)-N-(3-Chlor-4-methylbenzyl)-2-(2-hydroxy-1-methylethyl-amino)-5-nitrobenzamid (131 mg) byl získán jako žlutý prášek z N-(3-chlor-4-methylbenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamidu (184 mg) a (S)-2-amino-1-propanolu (64 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).Example 105 (S) -N- (3-Chloro-4-methylbenzyl) -2- (2-hydroxy-1-methylethylamino) -5-nitrobenzamide (131 mg) was obtained as a yellow powder from N- (3- chloro-4-methylbenzyl) -2-fluoro-5-nitrobenzamide (184 mg) and (S) -2-amino-1-propanol (64 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
- 156- 156
Teplota tání 178 - 179 °CMelting point 178-179 ° C
NMR (DMSO-de, δ): 1,16 (3H, d, J=6 Hz), 2,30 (3H, s), 3,45 (2H, m), 3,76 (1H, m), 4,40 (2H, d, J=5 Hz), 4,99 (1H, t, J=5 Hz), 6,90 (1H, d, J=9 Hz), 7,21 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7,32 (1H, d, J=8 Hz), 8,12 (1H, dd, J=9, 3 Hz), 8,61 (1H, d, J=3 Hz), 9,16 (1H, d, J=8 Hz), 9,36 (1H, t, J=5 Hz)NMR (DMSO-d 6, δ): 1.16 (3H, d, J = 6Hz), 2.30 (3H, s), 3.45 (2H, m), 3.76 (1H, m), 4.40 (2H, d, J = 5Hz), 4.99 (1H, t, J = 5Hz), 6.90 (1H, d, J = 9Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.1 Hz, 7.32 (1H, d, J = 8 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 9.3 Hz), 8.61 (1H, d, J = 3 Hz) 9.16 (1H, d, J = 8Hz), 9.36 (1H, t, J = 5Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 376(M+)·Mass Spectrum m / z: 376 (M & lt ; + & gt ; ) ·
Výroba 106Production
2-Fluor-N-(3-methoxy-4-methylbenzyl)-5-nitrobenzamid (3,31 g) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-fluor-5-nitrobenzoové (2,60 g) a 3-methoxy-4-methylbenzylaminu (2,30 g) podobným způsobem jako ve výrobě 55.2-Fluoro-N- (3-methoxy-4-methylbenzyl) -5-nitrobenzamide (3.31 g) was obtained as a yellow powder from 2-fluoro-5-nitrobenzoic acid (2.60 g) and 3-methoxy- 4-methylbenzylamine (2.30 g) in a similar manner as in Production 55.
NMR (DMSO-de, δ): 2,12 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,46 (2H, d, J=6 Hz), 6,83 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,94 (1H, s), 7,10 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,63 (1H, dd, J=10, 9 Hz), 8,37-8,47 (2H, m), 9,15 (1H, t, J=6 Hz)NMR (DMSO-d 6, δ): 2.12 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.46 (2H, d, J = 6Hz), 6.83 (1H, d, J) = 7.5 Hz), 6.94 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.63 (1H, dd, J = 10.9Hz), 8, 37-8.47 (2 H, m), 9.15 (1 H, t, J = 6 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 317(M+).Mass spectrum m / z: 317 (M + ).
Příklad 106Example 106
2-[2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethylamino]-N-(3-methoxy-4-methylbenzyl)-5-nitrobenzamid (173 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-fluor-N-(3-methoxy-4-methylbenzyl)-5-nitrobenzamidu (171 mg) a 2-amino-1,3-propandiolu (98 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).2- [2-Hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethylamino] -N- (3-methoxy-4-methylbenzyl) -5-nitrobenzamide (173 mg) was obtained as a yellow powder from 2-fluoro-N- (3-methoxy 4-methylbenzyl) -5-nitrobenzamide (171 mg) and 2-amino-1,3-propanediol (98 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
Teplota tání 160 - 162 °CMelting point 160-162 ° C
NMR (DMSO-de, δ): 2,11 (3H, s), 3,46-3,60 (4H, m), 3,63 (1H, m), 3,77 (3H, s), 4,40 (2H, d, J=6 Hz), 4,92 (2H, t, J=5 Hz), 6,80 (1H, br d, J=8 Hz), 6,92 (1H, s), 6,92 (TH, d, J=10 Hz), 7,08 (1H, d, J=8 Hz), 8,12 (1H, dd, J=10, 3 Hz), 8,59 (1H, d, J=3 Hz), 9,21 (1H, d, J=8 ·· ·· ·· · ©· • · · · ♦ · · · · · · • · ·· · · · · ·NMR (DMSO-d 6, δ): 2.11 (3H, s), 3.46-3.60 (4H, m), 3.63 (1H, m), 3.77 (3H, s), 4 40 (2H, d, J = 6Hz), 4.92 (2H, t, J = 5Hz), 6.80 (1H, br d, J = 8Hz), 6.92 (1H, s) 6.92 (TH, d, J = 10Hz), 7.08 (1H, d, J = 8Hz), 8.12 (1H, dd, J = 10.3Hz), 8.59 (1H , d, J = 3 Hz), 9.21 (1H, d, J = 8). · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·
Hz), 9,30 (1H, t, J=6 Hz)Hz), 9.30 (1H, t, J = 6Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 388(M+).Mass spectrum m / z: 388 (M + ).
Výroba 107Production
N-(3,5-Dimethoxybenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamid (3,08 g) byl získán jako bleděžlutý prášek z kyseliny 2-fluor-5-nitrobenzoové (2,12 g) a 3,5-dimethoxybenzylaminu (2,01 g) podobným způsobem jako ve výrobě 55.N- (3,5-Dimethoxybenzyl) -2-fluoro-5-nitrobenzamide (3.08 g) was obtained as a pale yellow powder from 2-fluoro-5-nitrobenzoic acid (2.12 g) and 3,5-dimethoxybenzylamine ( 2,01 g) in a similar way as in production 55.
NMR (DMSO-d6, δ): 3,73 (6H, s), 4,44 (2H, d, J=6 Hz), 6,40 (1H, dd, J=2, 2 Hz), 6,52 (2H, d, J=2 Hz), 7,64 (1H, dd, J=9, 9 Hz), 8,378,48 (2H, m), 9,16 (1H, t, J=6 Hz)NMR (DMSO-d 6 , δ): 3.73 (6H, s), 4.44 (2H, d, J = 6Hz), 6.40 (1H, dd, J = 2.2Hz), 6 52 (2H, d, J = 2Hz), 7.64 (1H, dd, J = 9.9Hz), 8.378.48 (2H, m), 9.16 (1H, t, J = 6Hz) )
Hmotnostní spektrum m/z: 333(M+),Mass Spectrum m / z: 333 (M & lt ; + & gt ; ),
Příklad 107 , .Example 107.
(S)-N-(3,5-Dimethoxybenzyl)-2-(2-hydroxy-1-methylethyl)amino-5-nitrobenzamid (178 mg) byl získán jako žlutý prášek z N-(3,5-dimethoxybenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamidu (169 mg) a (S)-2-amino-1-propanolu (57 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).(S) -N- (3,5-Dimethoxybenzyl) -2- (2-hydroxy-1-methylethyl) amino-5-nitrobenzamide (178 mg) was obtained as a yellow powder from N- (3,5-dimethoxybenzyl) - 2-fluoro-5-nitrobenzamide (169 mg) and (S) -2-amino-1-propanol (57 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
Teplota tání 98 - 101 °CMelting point 98-101 ° C
NMR (DMSO-de, δ): 1,16 (3H, d, J=7 Hz), 3,46 (2H, m), 3,73 (6H, s), 3,75 (1H, m), 4,37 (2H, d, J=6 Hz), 4,99 (1H, t, J=5 Hz), 6,39 (1H, dd, J=2, 2 Hz), 6,49 (2H, d, J=2 Hz), 6,90 (1H, d, J=10 Hz), 8,12 (1H, dd, J=10, 2 Hz), 8,61 (1H, d, J=2 Hz), 9,11 (1H, d, J=8 Hz), 9,32 (1H,t, J=6 Hz)NMR (DMSO-d 6, δ): 1.16 (3H, d, J = 7Hz), 3.46 (2H, m), 3.73 (6H, s), 3.75 (1H, m), 4.37 (2H, d, J = 6Hz), 4.99 (1H, t, J = 5Hz), 6.39 (1H, dd, J = 2.2Hz), 6.49 (2H, d, J = 2Hz), 6.90 (1H, d, J = 10Hz), 8.12 (1H, dd, J = 10.2Hz), 8.61 (1H, d, J = 2Hz) ), 9.11 (1H, d, J = 8Hz), 9.32 (1H, t, J = 6Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 388(M+).Mass spectrum m / z: 388 (M + ).
il·il ·
Výroba 108Production
2-Fluor-5-nitro-N-(4-fenoxybenzyl)benzamid (1,22 g) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-fluor-5-nitrobenzoové (1,00 g) a 4-fenoxybenzylaminu (1,13 g) podobným způsobem jako ve výrobě 55.2-Fluoro-5-nitro-N- (4-phenoxybenzyl) benzamide (1.22 g) was obtained as a yellow powder from 2-fluoro-5-nitrobenzoic acid (1.00 g) and 4-phenoxybenzylamine (1.13 g). (g) in a similar way as in production.
NMR (DMSO-de, δ): 4,49 (2H, d, J=6 Hz), 6,95-7,05 (4H, m),NMR (DMSO-d 6, δ): 4.49 (2H, d, J = 6 Hz), 6.95-7.05 (4H, m),
7,13 (1H, dd, J=7,5, 7,5 Hz), 7,32-7,45 (4H, m), 7,63 (1H, dd, J=9, 9 Hz), 8,37-8,50 (2H, m), 9,18 (1H, t, J=6 Hz)7.13 (1H, dd, J = 7.5, 7.5 Hz), 7.32-7.45 (4H, m), 7.63 (1H, dd, J = 9.9 Hz), 8 37-8.50 (2H, m), 9.18 (1H, t, J = 6Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 365(M+).MS m / z 365 (M & lt ; + & gt ; ).
Příklad 108 (R)-2-(2-Hydroxy-1-methylethyl)amino-5-nitro-N-(4-fenoxy-benzyl)benzamid (197 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-fluor-5-nitro-N-(4-fenoxybenzyl)benzamidu (207 mg) a (R)-2-amino-1-propanol (85 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).Example 108 (R) -2- (2-Hydroxy-1-methylethyl) amino-5-nitro-N- (4-phenoxybenzyl) benzamide (197 mg) was obtained as a yellow powder from 2-fluoro-5-nitro N- (4-phenoxybenzyl) benzamide (207 mg) and (R) -2-amino-1-propanol (85 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
Teplota tání 127 - 129 °CMp 127-129 ° C
NMR (DMSO-de, δ): 1,16 (3H, d, J=7 Hz), 3,46 (2H, m), 3,76 (1H, m), 4,43 (2H, d, J=6 Hz), 4,99 (1H, t, J=5 Hz), 6,90 (1H, d, J=7 Hz), 6,99 (4H, d, J=9 Hz), 7,13 (1H, t, J=8 Hz), 7,30-7,45 (4H, m),NMR (DMSO-d 6, δ): 1.16 (3H, d, J = 7Hz), 3.46 (2H, m), 3.76 (1H, m), 4.43 (2H, d, J) = 6 Hz), 4.99 (1H, t, J = 5Hz), 6.90 (1H, d, J = 7Hz), 6.99 (4H, d, J = 9Hz), 7.13 (1H, t, J = 8Hz), 7.30-7.45 (4H, m),
8,12 (1H, dd, J=10, 3 Hz), 8,62 (1H, d, J=3 Hz), 9,20 (1H, d, J=8 Hz),8.12 (1H, dd, J = 10.3Hz), 8.62 (1H, d, J = 3Hz), 9.20 (1H, d, J = 8Hz),
9,37 (1H, t, J=6 Hz)9.37 (1 H, t, J = 6 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 420(M+).Mass spectrum m / z: 420 (M & lt ; + & gt ; ).
Výroba 109Production
2-Fluor-5-nitro-N-(4-fenylbenzyl)benzamid (1,44 g) byl získán z kyseliny 2-fluor-5-nitrobenzoové (827 mg) a 4-fenylbenzylaminu (860 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 55.2-Fluoro-5-nitro-N- (4-phenylbenzyl) benzamide (1.44 g) was obtained from 2-fluoro-5-nitrobenzoic acid (827 mg) and 4-phenylbenzylamine (860 mg) in a similar manner as in the production 55.
NMR (DMSO-de, δ): 4,55 (2H, d, J=6 Hz), 7,36 (1H, dd, J=7,5,NMR (DMSO-d 6, δ): 4.55 (2H, d, J = 6Hz), 7.36 (1H, dd, J = 7.5,
7,5 Hz), 7,40-7,51 (4H, m), 7,57-7,72 (5H, m), 8,37-8,52 (2H, m), 9,23 '4 4 4 4 4 4 4 »4 4 • 4 4 · 4 4 4 4 4 4 4 47.5 Hz), 7.40-7.51 (4H, m), 7.57-7.72 (5H, m), 8.37-8.52 (2H, m), 9.23-4 4 4 4 4 4 4 4 5 • 4 4 · 4 4 4 4 4 4 4 4
4 44 4 4 4 4 4 44 4 4 4 4 4 4 4
4 · · 4 4 4 4 .4 · 4 44 · · 4 4 4 .4 · 4 4
- 159-»· ·· ·· ··· ·· ··· (1H, t, J=6 Hz)- 159- (1H, t, J = 6Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 349(M+).Mass spectrum m / z: 349 (M & lt ; + & gt ; ).
Příklad 109 (R)-2-(2-Hydroxy-1-methylethyl)amino-5-nitro-N-(4-fenybenzyl)-benzamid (167 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-fluor-5-nitro-N-(4fenybenzyl)benzamidu (178 mg) a (R)-2-amino-1-propanolu (76 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).Example 109 (R) -2- (2-Hydroxy-1-methylethyl) amino-5-nitro-N- (4-phenybenzyl) benzamide (167 mg) was obtained as a yellow powder from 2-fluoro-5-nitro- N- (4-phenylbenzyl) benzamide (178 mg) and (R) -2-amino-1-propanol (76 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
Teplota tání 168,5 - 170,5 °CMelting point 168.5-170.5 ° C
NMR (DMSO-de, δ): 1,17 (3H, d, J=6 Hz), 3,46 (2H, m), 3,77 (1H, m), 4,49 (2H, d, J=6 Hz), 4,99 (1H, t, J=5 Hz), 6,90 (1H, d, J=10 Hz), 7,30-7,52 (5H, m), 7,60-7,71 (4H, m), 8,13 (1H, dd, J=10, 2 Hz),NMR (DMSO-d 6, δ): 1.17 (3H, d, J = 6Hz), 3.46 (2H, m), 3.77 (1H, m), 4.49 (2H, d, J) = 6 Hz), 4.99 (1H, t, J = 5Hz), 6.90 (1H, d, J = 10Hz), 7.30-7.52 (5H, m), 7.60- 7.71 (4H, m), 8.13 (1H, dd, J = 10.2 Hz),
8,65 (1H, d, J=2 Hz), 9,21 (1H, d, J=8 Hz), 9,42 (2H, t, J=6 Hz)8.65 (1H, d, J = 2Hz), 9.21 (1H, d, J = 8Hz), 9.42 (2H, t, J = 6Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 404(M+).Mass spectrum m / z: 404 (M + ).
Příklad 110(1)Example 110 (1)
2-(Cyklopentylamino)-N-(4-ethoxykarbonylbenzyl)-5-nitrobenz-amid (760 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(cyklopentylamino)-5-nitrobenzoové (500 mg) a 4-ethoxykarbonyl-benzylaminu (430 mg) podobným způsobem jako v příkladu 30.2- (Cyclopentylamino) -N- (4-ethoxycarbonylbenzyl) -5-nitrobenzamide (760 mg) was obtained as a yellow powder from 2- (cyclopentylamino) -5-nitrobenzoic acid (500 mg) and 4-ethoxycarbonylbenzylamine ( 430 mg) in a similar manner to Example 30.
NMR (CDCb, δ): 1,38 (3H, t, J= 7 Hz), 1,59-1,85 (6H, m), 2,002,15 (2H, m), 3,91 (1H, m), 4,37 (2H, q, J= 7 Hz), 4,66 (2H, d, J= 7 Hz), 6,64 (1H, br), 6,69 (1H, d, J= 8 Hz), 7,40 (2H, d, J= 8 Hz), 8,03 (2H, d, J= 8 Hz), 8,16 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,37 (1H, d, J= 4 Hz), 8,84 (1H, br)NMR (CDCl 3, δ): 1.38 (3H, t, J = 7Hz), 1.59-1.85 (6H, m), 2.002.15 (2H, m), 3.91 (1H, m) ), 4.37 (2H, q, J = 7Hz), 4.66 (2H, d, J = 7Hz), 6.64 (1H, br), 6.69 (1H, d, J = 8Hz) Hz), 7.40 (2H, d, J = 8Hz), 8.03 (2H, d, J = 8Hz), 8.16 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.37 (1H, d, J = 4Hz), 8.84 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 410(M+).Mass spectrum m / z: 410 (M & lt ; + & gt ; ).
fc..'fc .. '
- 160 -* • 44 44 · 44 4- 160 - * 44 44 · 44 4
4 4 444 4 4444,444 4,444
44 444 44444 444 444
444 44 4 44 4443 44 4 44 4
4· ·· 444 44 444 fe (Příklad 110(2)4 · ·· 444 44 444 fe (Example 110 (2))
Směs 2-(cyklopentylamino)-N-(4-ethoxykarbonyíbenzyl)-5nitrobenzamidu (645 mg), ethanolu (30 ml) a 1N roztoku hydroxidu | sodného (5 ml) byla udržována 2 hod za varu pod zpětným chladičem.Mixture of 2- (cyclopentylamino) -N- (4-ethoxycarbonylbenzyl) -5-nitrobenzamide (645 mg), ethanol (30 ml) and 1N hydroxide solution | Sodium (5 ml) was refluxed for 2 hours.
Směs byla okyselena 1N kyselinou chlorovodíkovou na pH 4 a Γ organické rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením. Získané sraženiny ' byly odděleny filtrací a promyty diethyletherem za získání N-(4-karboxybenzyl)-2-(cyklopentylamino)-5-nitrobenzamidu jako žlutého prášku (541 mg).The mixture was acidified with 1N hydrochloric acid to pH 4 and the organic solvent was removed by evaporation. The resulting precipitates were collected by filtration and washed with diethyl ether to give N- (4-carboxybenzyl) -2- (cyclopentylamino) -5-nitrobenzamide as a yellow powder (541 mg).
NMR (DMSO-d6, δ): 1,38-1,50 (2H, m), 1,56-1,70 (4H, m), 2,04 (2H, m), 3,97 (1H, m), 4,52 (2H, d, J= 7 Hz), 6,87 (1H, d, J= 8 Hz),NMR (DMSO-d 6 , δ): 1.38-1.50 (2H, m), 1.56-1.70 (4H, m), 2.04 (2H, m), 3.97 (1H) m), 4.52 (2H, d, J = 7Hz), 6.87 (1H, d, J = 8Hz),
7,42 (2H, d, J= 8 Hz), 7,90 (2H, d, J= 8 Hz), 8,13 (1H, dd, J= 4, 8 Hz),7.42 (2H, d, J = 8Hz), 7.90 (2H, d, J = 8Hz), 8.13 (1H, dd, J = 4.8Hz),
8,66 (1H, d, J= 4 Hz), 9,16 (1H, d, J= 8 Hz), 9,46 (1H, br)8.66 (1H, d, J = 4Hz), 9.16 (1H, d, J = 8Hz), 9.46 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 382(M+).MS m / z 382 (M & lt ; + & gt ; ).
Příklad 110(3)Example 110 (3)
Směs N-(4-karboxybenzyl)-2-(cyklopentylamino)-5nitrobenzamidu (120 mg), hydrochloridu 1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimidu (90,0 mg) a 1-hydroxybenzotriazolu (63,4 mg) v bežvodém dimethylformamidu (2 ml) byla míchána 1 hod při teplotě místnosti. Po přidání 28% roztoku amoniaku (10 kapek) byla směs míchána 15 hod při teplotě místnosti a vlita do vody. Získané sraženiny byly odděleny filtrací, promyty vodou a čištěny chromatografií na koloně silikagelu, s elucí 10% methanolem v chlorformu. Získaný produkt byl rozetřen s diisopropyletherem za získání N-(4-karbamoylbenzyl)-2-(cyklopentylamino)-5-nitrobenzamidu (107 mg) jako žlutého prášku.A mixture of N- (4-carboxybenzyl) -2- (cyclopentylamino) -5-nitrobenzamide (120 mg), 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (90.0 mg) and 1-hydroxybenzotriazole (63.4 mg) in anhydrous dimethylformamide (2 mL) was stirred at room temperature for 1 h. After addition of 28% ammonia solution (10 drops) the mixture was stirred for 15 hours at room temperature and poured into water. The resulting precipitates were collected by filtration, washed with water and purified by silica gel column chromatography, eluting with 10% methanol in chloroform. The obtained product was triturated with diisopropyl ether to give N- (4-carbamoylbenzyl) -2- (cyclopentylamino) -5-nitrobenzamide (107 mg) as a yellow powder.
NMR (DMSO-de, δ): 1,39-1,52 (2H, m), 1,56-1,73 (4H, m), 1,982,10 (2H, m), 3,98 (1H, m), 4,48 (2H, d, J= 7 Hz), 6,87 (1H, d, J= 8 Hz), 7,31 (1H, br), 7,38 (2H, d, J= 8 Hz), 7,85 (2H, d, J= 8 Hz), 7,91NMR (DMSO-d 6, δ): 1.39-1.52 (2H, m), 1.56-1.73 (4H, m), 1.982.10 (2H, m), 3.98 (1H, m), 4.48 (2H, d, J = 7Hz), 6.87 (1H, d, J = 8Hz), 7.31 (1H, br), 7.38 (2H, d, J = 8 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8 Hz), 7.91
- 161- 161
(1H, br), 8,13 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,67 (1H, d, J= 4 Hz), 9,15 (1H, d, J= 8 Hz), 9,44 (1H, br)(1H, br), 8.13 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.67 (1H, d, J = 4Hz), 9.15 (1H, d, J = 8Hz), 9.44 (1 H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 383(M+).Mass spectrum m / z: 383 (M + ).
Příklad 111(1)Example 111 (1)
N-(4-Aminobenzyl)-2-(cyklopentylamino)-5-nitrobenzamid (270 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(cyklopentylamino)-5-nitrobenzoové (300 mg) a 4-aminobenzylaminu (176 mg) podobným způsobem jako v příkladu 30.N- (4-Aminobenzyl) -2- (cyclopentylamino) -5-nitrobenzamide (270 mg) was obtained as a yellow powder from 2- (cyclopentylamino) -5-nitrobenzoic acid (300 mg) and 4-aminobenzylamine (176 mg) similar to as in Example 30.
NMR (DMSO-de, δ): 1,40-1,51 (2H, m), 1,55-1,75 (4H, m), 1,982,10 (2H, m), 3,97 (1H, m), 4,24 (2H, d, J= 7 Hz), 4,97 (2H, br), 6,52 (2H, d, J= 8 Hz), 6,86 (1H, d, J= 8 Hz), 6,97 (2H, d, J= 8 Hz), 8,12 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,57 (1H, d, J= 4 Hz), 9,10-9,25 (2H, m)NMR (DMSO-d 6, δ): 1.40-1.51 (2H, m), 1.55-1.75 (4H, m), 1.982.10 (2H, m), 3.97 (1H, m), 4.24 (2H, d, J = 7Hz), 4.97 (2H, br), 6.52 (2H, d, J = 8Hz), 6.86 (1H, d, J = 8 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8Hz), 8.12 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.57 (1H, d, J = 4Hz), 9, 10-9.25 (2 H, m)
Hmotnostní spektrum m/z: 355(M+).Mass Spectrum m / z: 355 (M & lt ; + & gt ; ).
Příklad 111(2)Example 111 (2)
Ke směsi N-(4-aminobenzyl)-2-(cyklopentylamino)-5-nitrobenz-amidu (126 mg) a triethylaminu (0,119 ml) v bezvodém dichlormethanu (20 ml) byl přidán acetylchlorid (33,5 mg). Po míchání 2 hod při teplotě místnosti byla směs promyta vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem soli. Výsledná směs byla sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí 10% methanolem v chlorformu. Získaný produkt byl rozetřen s diisopropyletherem za získání N-(4-acetamidobenzyl)-2-(cyklopentyl-amino)-5-nitrobenzamidu jako žlutého prášku (135 mg).To a mixture of N- (4-aminobenzyl) -2- (cyclopentylamino) -5-nitrobenzamide (126 mg) and triethylamine (0.119 mL) in anhydrous dichloromethane (20 mL) was added acetyl chloride (33.5 mg). After stirring at room temperature for 2 hours, the mixture was washed with aqueous saturated sodium bicarbonate solution, water and brine. The resulting mixture was dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with 10% methanol in chloroform. The obtained product was triturated with diisopropyl ether to give N- (4-acetamidobenzyl) -2- (cyclopentylamino) -5-nitrobenzamide as a yellow powder (135 mg).
NMR (DMSO-de, δ): 1,38-1,54 (2H, m), 1,60-1,75 (4H, m), 1,982,10 (5H, br), 3,96 (1H, m), 4,38 (2H, d, J= 7 Hz), 6,86 (1H, d, J= 8 Hz), 7,25 (2H, d, J= 8 Hz), 7,54 (2H, d, J= 8 Hz), 8,13 (1H, d, J= 8 $ k, dNMR (DMSO-d 6, δ): 1.38-1.54 (2H, m), 1.60-1.75 (4H, m), 1.982.10 (5H, br), 3.96 (1H, m), 4.38 (2H, d, J = 7Hz), 6.86 (1H, d, J = 8Hz), 7.25 (2H, d, J = 8Hz), 7.54 (2H) d, J = 8 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8K, d)
ίί
Hz), 8,62 (1 Η, s), 9,17 (1 Η, d, J= 8 Hz), 9,35 (1H, br), 9,92 (1H, s) hHz), 8.62 (1H, s), 9.17 (1H, d, J = 8Hz), 9.35 (1H, br), 9.92 (1H, s)
f'F'
Hmotnostní spektrum m/z: 395(M+).Mass Spectrum m / z: 395 (M & lt ; + & gt ; ).
řŘ
L iL i
ý' Výroba 112(1) ./ N-[4-[Bis(řerc-butoxykarbonyl)amino]-2-chlorbenzyl]ftalimid (2,14 g) byl získán jako bezbarvý prášek z 4-[bis(íerc-butoxykarbonyl)amino]-2-chlorbenzylbromidu (2,00 g) a ftalimidu draselného (969 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 91(3).Preparation 112 (1). N- [4- [Bis (tert-butoxycarbonyl) amino] -2-chlorobenzyl] phthalimide (2.14 g) was obtained as a colorless powder from 4- [bis (tert-butoxycarbonyl) amino] -2-chlorobenzyl bromide (2.00 g) and potassium phthalimide (969 mg) in a similar manner as in Production 91 (3).
NMR (CDCb, δ): 1,42 (18H, s), 4,99 (2H, s), 7,00 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 7,22 (2H, m), 7,75 (2H, m), 7,87 (2H, m).NMR (CDCl 3, δ): 1.42 (18H, s), 4.99 (2H, s), 7.00 (1H, dd, J = 4.8Hz), 7.22 (2H, m), 7.75 (2H, m); 7.87 (2H, m).
Výroba 112(2)Manufacturing 112 (2)
4-(terc-Butoxykarbonylamino)-2-chlorbenzylamin (950 mg) byl získán jako bezbarvý olej z N-[4-[bis(íerc-butoxykarbonyl)amino]-2-chlorbenzyl]ftalimidu (2,00 g) podobným způsobem jako ve výrobě 91(4).4- (tert-Butoxycarbonylamino) -2-chlorobenzylamine (950 mg) was obtained as a colorless oil from N- [4- [bis (tert-butoxycarbonyl) amino] -2-chlorobenzyl] phthalimide (2.00 g) in a similar manner as in production 91 (4).
NMR (CDCb, δ): 1,50 (9H, s), 3,87 (2H, s), 7,14 (1H, m), 7,25 (2H, m)NMR (CDCl 3, δ): 1.50 (9H, s), 3.87 (2H, s), 7.14 (1H, m), 7.25 (2H, m)
Hmotnostní spektrum m/z: 257(M+)·Mass Spectrum m / z: 257 (M & lt ; + & gt ; ) ·
Příklad 112(1)Example 112 (1)
N-[4-(řerc-Butoxykarbonyl)amino-2-chlorbenzyl]-2-(cyklopentyl-amino)-5-nitrobenzamid (206 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(cyklopentylamino)-5-nitrobenzoové (200 mg) a 4-(řerc-butoxykarbonylamino)-2-chlorbenzylaminu (246 mg) podobným způsobem jako v příkladu 51.N- [4- (tert-Butoxycarbonyl) amino-2-chlorobenzyl] -2- (cyclopentylamino) -5-nitrobenzamide (206 mg) was obtained as a yellow powder from 2- (cyclopentylamino) -5-nitrobenzoic acid (200 mg). mg) and 4- (tert-butoxycarbonylamino) -2-chlorobenzylamine (246 mg) in a similar manner to Example 51.
NMR (CDCb, δ): 1,50 (9H, s), 1,59-1,85 (6H, m), 2,06 (2H, m),NMR (CDCl 3, δ): 1.50 (9H, s), 1.59-1.85 (6H, m), 2.06 (2H, m),
3,90 (1H, m), 4,61 (2H, d, J= 7 Hz), 6,48 (1H, br), 6,54 (1H, br), 6,673.90 (1H, m), 4.61 (2H, d, J = 7Hz), 6.48 (1H, br), 6.54 (1H, br), 6.67
- 163 ί- 163 ί
r (1 Η, d, J= 8 Hz), 7,14 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 7,32 (1H, d, J= 8 Hz), 7,61 (1H, d, J= 4 Hz), 8,13 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,28 (1H, d, J= 4 Hz), 8,77 (1H, br)r (1Η, d, J = 8Hz), 7.14 (1H, dd, J = 4.8Hz), 7.32 (1H, d, J = 8Hz), 7.61 (1H, d) J = 4Hz), 8.13 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.28 (1H, d, J = 4Hz), 8.77 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 487(M+).Mass Spectrum m / z: 487 (M & lt ; + & gt ; ).
Příklad 112(2)Example 112 (2)
K roztoku N-[4-(řerc-butoxykarbonyl)amino-2-chlorbenzyl]-2-(cyklopentylamino)-5-nitrobenzamidu (141 mg) v bezvodém ethylacetátu (2 ml) byl přidán roztok 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (4 ml). Po míchání 2 hod při teplotě místnosti byla směs rozdělena mezi 1N roztok hydroxidu sodného a chloroform. Oddělená organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozetřen s diisopropyletherem za získání N-(4-amino-2-chlorbenzyl)-2-(cyklo-pentylamino)-5-nitrobenzamidu jako žlutého prášku (102 mg).To a solution of N- [4- (tert-butoxycarbonyl) amino-2-chlorobenzyl] -2- (cyclopentylamino) -5-nitrobenzamide (141 mg) in anhydrous ethyl acetate (2 mL) was added a solution of 4N hydrochloric acid in ethyl acetate (4 mL). ). After stirring at room temperature for 2 hours, the mixture was partitioned between 1N sodium hydroxide solution and chloroform. The separated organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was triturated with diisopropyl ether to give N- (4-amino-2-chlorobenzyl) -2- (cyclopentylamino) -5-nitrobenzamide as a yellow powder (102 mg).
NMR (DMSO-de, δ): 1,39-1,52 (2H, m), 1,55-1,74 (4H, m), 1,962,10 (2H, m), 3,97 (1H, m), 4,33 (2H, d, J= 7 Hz), 5,32 (2H, s), 6,49 (TH, dd, J= 4, 8 Hz), 6,62 (1H, d, J= 4 Hz), 6,85 (1H, d, J= 8 Hz), 7,03 (1H, d, J= 8 Hz), 8,13 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,59 (1H, d, J= 4 Hz), 9,07 (1H, d, J= 8 Hz), 9,14 (1H, br)NMR (DMSO-d 6, δ): 1.39-1.52 (2H, m), 1.55-1.74 (4H, m), 1.962.10 (2H, m), 3.97 (1H, m), 4.33 (2H, d, J = 7Hz), 5.32 (2H, s), 6.49 (TH, dd, J = 4.8Hz), 6.62 (1H, d, J = 4 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8Hz), 7.03 (1H, d, J = 8Hz), 8.13 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.59 (1H, d, J = 4Hz), 9.07 (1H, d, J = 8Hz), 9.14 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 389(M+).Mass spectrum m / z: 389 (M + ).
Výroba 113(1)Manufacturing 113 (1)
N-(2-Chlor-4-methoxybenzyl)ftalimid (2,40 g) byl získán jako bezbarvý prášek z 2-chlor-4-methoxybenzylbrómidu (2,00 g) a ftalimidu draselného (1,86 g) podobným způsobem jako ve výrobě 91(3).N- (2-Chloro-4-methoxybenzyl) phthalimide (2.40 g) was obtained as a colorless powder from 2-chloro-4-methoxybenzyl bromide (2.00 g) and potassium phthalimide (1.86 g) in a similar manner as in production 91 (3).
NMR (CDCb, δ): 3,77 (3H, s), 4,93 (2H, s), 6,74 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 6,92 (1H, d, J= 4 Hz), 7,22 (1H, d, J= 8 Hz), 7,73 (2H, m), 7,86NMR (CDCl 3, δ): 3.77 (3H, s), 4.93 (2H, s), 6.74 (1H, dd, J = 4.8 Hz), 6.92 (1H, d, J) = 4 Hz), 7.22 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.73 (2 H, m), 7.86
- 164 -- 164 -
• ·• ·
(2H, m).(2H, m).
ŽfvŽfv
Výroba 113(2)Manufacturing 113 (2)
2-Chlor-4-methoxybenzylamin (630 mg) byl získán jako bleděžlutý olej z N-(2-chlor-4-methoxybenzyl)ftalimidu (1,00 g) podobným způsobem jako ve výrobě 91(4).2-Chloro-4-methoxybenzylamine (630 mg) was obtained as a pale yellow oil from N- (2-chloro-4-methoxybenzyl) phthalimide (1.00 g) in a similar manner to Production 91 (4).
NMR (CDCb, δ): 3,79 (3H, s), 3,86 (2H, s), 6,78 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 6,92 (1H, d, J= 4 Hz), 7,27 (1H, m)NMR (CDCl 3, δ): 3.79 (3H, s), 3.86 (2H, s), 6.78 (1H, dd, J = 4.8 Hz), 6.92 (1H, d, J) = 4 Hz), 7.27 (1 H, m)
Hmotnostní spektrum m/z: 154(M+).Mass spectrum m / z: 154 (M & lt ; + & gt ; ).
Příklad 113Example 113
N-(2-Chlor-4-methoxybenzyl)-2-(cyklopentylamino)-5-nitrobenzamid (146 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(cyklopentylamino)-5-nitrobenzoové (100 mg) a 2-chlor-4-methoxybenzylaminu (82,3 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 1.N- (2-Chloro-4-methoxybenzyl) -2- (cyclopentylamino) -5-nitrobenzamide (146 mg) was obtained as a yellow powder from 2- (cyclopentylamino) -5-nitrobenzoic acid (100 mg) and 2-chloro- 4-methoxybenzylamine (82.3 mg) in a similar manner as in Production 1.
NMR (CDCIs, δ): 1,59-1,85 (6H, m), 2,00-2,13 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,90 (1H, m), 4,62 (2H, d, J= 7 Hz), 6,52 (1H, br), 6,67 (1H, d, J= 8 Hz), 6,80 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 6,97 (1H, d, J= 4 Hz), 7,34 (1H, d, J= 8 Hz), 8,13 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,29 (1H, d, J= 4 Hz), 8,78 (1H, br)NMR (CDCl 3, δ): 1.59-1.85 (6H, m), 2.00-2.13 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.90 (1H, m) 4.62 (2H, d, J = 7Hz), 6.52 (1H, br), 6.67 (1H, d, J = 8Hz), 6.80 (1H, dd, J = 4), 8 Hz), 6.97 (1H, d, J = 4Hz), 7.34 (1H, d, J = 8Hz), 8.13 (1H, dd, J = 4.8Hz), 29 (1 H, d, J = 4 Hz), 8.78 (1 H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 404(M+).Mass spectrum m / z: 404 (M + ).
Výroba 114Production 114
Roztok 3-chlor-4-methoxybenzylaminu (234 mg) v N,N-dimethylformamidu (5 ml) byl po kapkách přidán k roztoku anhydridu kyseliny 5-bromisatové (300 mg) v N,N-dimethylformamidu (3 ml). Reakčni směs byla míchána 1 hod při teplotě místnosti. Směs byla vlita do směsi vody a ethylacetátu. Sraženina byla oddělena filtrací aA solution of 3-chloro-4-methoxybenzylamine (234 mg) in N, N-dimethylformamide (5 mL) was added dropwise to a solution of 5-bromoisic anhydride (300 mg) in N, N-dimethylformamide (3 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was poured into a mixture of water and ethyl acetate. The precipitate was collected by filtration and
- 165 • · ·- 165 • · ·
promyta 2-propanolem za získání 2-amino-5-brom-N-(3-chlor-4-methoxybenzyl)benzamidu (245 mg) jako bílého prášku.washed with 2-propanol to give 2-amino-5-bromo-N- (3-chloro-4-methoxybenzyl) benzamide (245 mg) as a white powder.
NMR (DMSO-de, δ): 3,83 (3H, s), 4,32 (2H, d, J = 6 Hz), 6,61 (2H, s), 6,68 (1H, d, J = 9 Hz), 7,11 (1H, d, J = 9 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 7,35 (1H, d, J = 2 Hz), 7,69 (1H, d, J = 2 Hz), 8,88 (1H, t, J = 6 Hz).NMR (DMSO-d 6, δ): 3.83 (3H, s), 4.32 (2H, d, J = 6Hz), 6.61 (2H, s), 6.68 (1H, d, J) = 9 Hz), 7.11 (1H, d, J = 9 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 2.9 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 2.9 Hz) 7.35 (1H, d, J = 2Hz), 7.69 (1H, d, J = 2Hz), 8.88 (1H, t, J = 6Hz).
Příklad 114Example 114
Roztok 97% kyseliny sírové (79 mg) v tetrahydrofuranu (0,5 ml) byl přidán ke směsi 2-amino-5-brom-N-(3-chlor-4-methoxy-benzyl)benzamidu (199 mg), cyklopentanonu (68 mg) a borohydridu sodného (31 mg) v tetrahydrofuranu (3 ml). Směs byla míchána 1 hod při teplotě místnosti. Potom byly do reakční směsi přidány cyklopentanon (68 mg), borohydrid sodný (31 mg) a roztok 97% kyseliny sírové (80 mg) v tetrahydrofuranu (0,5 ml).Po míchání další 2 hod při teplotě místnosti byla reakční směs zředěna vodou. Získaná směs byla zalkalizována vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem soli, sušen nad síranem hořečnatým a zakoncentrován ve vakuu. Zbytek byl čištěn preparativní chromatografií na tenké vrstvě s vyvíjením 25% ethylacetátem v hexanu. Získaná látka byla rozpuštěna v diethyletheru, a do směsi byl přidán 4 N roztok chlorovodíku v ethylacetátu (0,3 ml). Směs byla zakoncentrována ve vakuu a zbytek byl rozetřen s diethyletherem za získání hydrochloridu 5-brom-N-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-2-(cyklo-pentylamino)benzamidu (198 mg) jako bílého prášku.A solution of 97% sulfuric acid (79 mg) in tetrahydrofuran (0.5 mL) was added to a mixture of 2-amino-5-bromo-N- (3-chloro-4-methoxybenzyl) benzamide (199 mg), cyclopentanone ( 68 mg) and sodium borohydride (31 mg) in tetrahydrofuran (3 mL). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Then cyclopentanone (68 mg), sodium borohydride (31 mg) and a solution of 97% sulfuric acid (80 mg) in tetrahydrofuran (0.5 ml) were added to the reaction mixture. After stirring for an additional 2 hours at room temperature, the reaction mixture was diluted with water . The resulting mixture was basified with aqueous saturated sodium bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by preparative thin layer chromatography eluting with 25% ethyl acetate in hexane. The obtained material was dissolved in diethyl ether, and a 4 N solution of hydrogen chloride in ethyl acetate (0.3 mL) was added to the mixture. The mixture was concentrated in vacuo and the residue was triturated with diethyl ether to give 5-bromo-N- (3-chloro-4-methoxybenzyl) -2- (cyclopentylamino) benzamide hydrochloride (198 mg) as a white powder.
NMR (DMSO-d6, δ): 1,38 (2H, m), 1,50-1,70 (4H, m), 1,95 (2H, m), 3,77( 1H, m), 3,83 (3H, s), 4,32 (1H, d, J = 6 Hz), 6,87 (1H, d, J = 9 Hz), 7,11 (1H, d, J = 9 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 7,35 (1H, d, J = 2 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2 Hz), 8,99 (1H, t, J = 6 Hz) • · • ··NMR (DMSO-d 6 , δ): 1.38 (2H, m), 1.50-1.70 (4H, m), 1.95 (2H, m), 3.77 (1H, m), 3.83 (3H, s), 4.32 (1H, d, J = 6Hz), 6.87 (1H, d, J = 9Hz), 7.11 (1H, d, J = 9Hz) 7.25 (1H, dd, J = 2.9 Hz), 7.35 (1H, d, J = 2 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 2.9 Hz), 7.77 (1H, d, J = 2Hz), 8.99 (1H, t, J = 6Hz)
Hmotnostní spektrum: (ESI+) 437,439 (M+H), (ESI-) 435,437 (M-H).Mass Spectrum: (ESI +) 437.439 (M + H), (ESI-) 435.437 (M-H).
Výroba 115 | . 2-Amino-5-chlor-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid g (321 mg) byl získán jako bílý prášek z anhydridu kyseliny 5í -chlorisatové (300 mg) a (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)aminu (275 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 114.Production . 2-Amino-5-chloro-N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide g (321 mg) was obtained as a white powder from 5-chloroisic anhydride (300 mg) and (1,3-benzodioxole- 5-ylmethyl) amine (275 mg) in a similar manner as in Production 114.
NMR (DMSO-de, δ): 4,30 (2H, d, J = 6 Hz), 5,98 (2H, s), 6,58 (2H, s), 6,72 (1H, d, J = 9 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 1, 8 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8 Hz), 6,87 (1H, d, J = 1 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 2, 9 Hz),7,58 (1H, d, J = 2 Hz), 8,84 (1H, t, J = 6 Hz)NMR (DMSO-d 6, δ): 4.30 (2H, d, J = 6Hz), 5.98 (2H, s), 6.58 (2H, s), 6.72 (1H, d, J) = 9 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 1.8Hz), 6.86 (1H, d, J = 8Hz), 6.87 (1H, d, J = 1Hz), 7 17 (1H, dd, J = 2.9 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2 Hz), 8.84 (1H, t, J = 6 Hz)
Hmotnostní spektrum: (ESI+) 305, 307 (M+H), (ESI-) 303, 305 (M-H).Mass Spectrum: (ESI +) 305, 307 (M + H), (ESI-) 303, 305 (M-H).
Příklad 115Example 115
Hydrochlorid 5-chlor-2-(cyklopentylamino)-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (140 mg) byl získán jako bílé krystaly z 2-arhino-5-chlor-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (135 mg) a cyklopentanonu (110 mg) podobným způsobem jako v příkladu 114.5-Chloro-2- (cyclopentylamino) -N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide hydrochloride (140 mg) was obtained as white crystals from 2-arhino-5-chloro-N- (1,3- benzodioxol-5-ylmethyl) benzamide (135 mg) and cyclopentanone (110 mg) in a similar manner to Example 114.
NMR (DMSO-de, δ): 1,32-1,45 (2H, m), 1,50-1,73 (4H, m), 1,902,03 (2H, m), 4,30 (2H, d, J = 6 Hz), 5,98 (2H, s), 6,73 (1H, d, J = 9 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8 Hz), 6,88 (1H, s), 7,29 (1H, brd, J = 9 Hz), 7,67 (1H, br), 8,95 (1H, t, J = 6 Hz)NMR (DMSO-d 6, δ): 1.32-1.45 (2H, m), 1.50-1.73 (4H, m), 1.902.03 (2H, m), 4.30 (2H, m, d, J = 6Hz), 5.98 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 9Hz), 6.77 (1H, d, J = 8Hz), 6.86 (1H δ d, J = 8 Hz), 6.88 (1H, s), 7.29 (1H, brd, J = 9 Hz), 7.67 (1H, br), 8.95 (1H, t, J = 6 Hz)
Hmotnostní spektrum: (ESI+) 373, 375 (M+H), (ESI-) 371, 373 (M-H).Mass Spectrum: (ESI +) 373, 375 (M + H), (ESI-) 371, 373 (M-H).
- 167 (Výroba 116- 167 (Production 116
K suspenzi anhydridu kyseliny 5-nitroisatové (300 mg) v dimethylformamidu (4 ml) byl přidán 2-chlorbenzylamin (245 mg) . a směs byla míchána 15 hod při teplotě místnosti. Směs bylaTo a suspension of 5-nitroisate anhydride (300 mg) in dimethylformamide (4 mL) was added 2-chlorobenzylamine (245 mg). and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The mixture was
I rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Oddělená organická vrstva bylaI partitioned between ethyl acetate and water. The separated organic layer was
F promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým ; a odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozetřen s diisopropyletherem za získání 2-amino-N-(2-chlorbenzyl)-5-nitrobenzamidu jako žlutého prášku (397 mg).F washed with water and brine, dried over magnesium sulfate; and evaporated in vacuo. The residue was triturated with diisopropyl ether to give 2-amino-N- (2-chlorobenzyl) -5-nitrobenzamide as a yellow powder (397 mg).
NMR (DMSO-de, δ): 4,50 (2H, d, J= 7 Hz), 6,82 (1H, d, J= 8 Hz),NMR (DMSO-d 6, δ): 4.50 (2H, d, J = 7Hz), 6.82 (1H, d, J = 8Hz),
7,27-7,41 (3H, m), 7,47 (1H, d, J= 8 Hz), 7,80 (2H, br), 8,05 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,65 (1H, d, J= 4 Hz), 9,28 (1H, br)7.27-7.41 (3H, m), 7.47 (1H, d, J = 8Hz), 7.80 (2H, br), 8.05 (1H, dd, J = 4.8Hz) ), 8.65 (1H, d, J = 4Hz), 9.28 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 304 (M+).Mass spectrum m / z: 304 (M + ).
Příklad 116Example 116
N-(2-Chlorbenzyl)-2-cyklopentylamino-5-nitrobenzamid (152 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-amino-N-(2-chlorbenzyl)-5nitrobenzamidu (150 mg) a cyklopentanonu (61,9 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 30(1).N- (2-Chlorobenzyl) -2-cyclopentylamino-5-nitrobenzamide (152 mg) was obtained as a yellow powder from 2-amino-N- (2-chlorobenzyl) -5-nitrobenzamide (150 mg) and cyclopentanone (61.9 mg) in a similar manner to production 30 (1).
NMR (CDCb, δ): 1,58-1,84 (6H, m), 2,00-2,15 (2H, m), 3,88 (1H, m), 4,68 (2H, d, J= 7 Hz), 6,60 (1H, br), 6,68 (1H, d, J= 8 Hz), 7,27 (2H, m), 7,42 (2H, m), 8,15 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,32 (1H, d, J= 4 Hz),NMR (CDCl 3, δ): 1.58-1.84 (6H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 3.88 (1H, m), 4.68 (2H, d, J = 7Hz), 6.60 (1H, br), 6.68 (1H, d, J = 8Hz), 7.27 (2H, m), 7.42 (2H, m), 8.15 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.32 (1H, d, J = 4Hz),
8,78 (1H, br).8.78 (1 H, br).
Hmotnostní spektrum m/z: 372 (M+)·Mass Spectrum m / z: 372 (M & lt ; + & gt ; ) ·
Výroba 117Production 117
2-Amino-N-(3-chlorbenzyl)-5-nitrobenzamid (400 mg) byl získán jako žlutý prášek z anhydridu kyseliny 5-nitroisatové (300 mg) a 3-chlorbenzylaminu (245 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 114.2-Amino-N- (3-chlorobenzyl) -5-nitrobenzamide (400 mg) was obtained as a yellow powder from 5-nitroisate anhydride (300 mg) and 3-chlorobenzylamine (245 mg) in a similar manner as in Production 114.
- 168 • · ·♦ 99 9 9 9 9 9 9- 168 • · · ♦ 99 9 9 9 9 9 9
NMR (DMSO-de, δ): 4,42 (2H, d, J= 7 Hz), 6,80 (1H, d, J= 8 Hz),NMR (DMSO-d 6, δ): 4.42 (2H, d, J = 7Hz), 6.80 (1H, d, J = 8Hz),
7,28-7,40 (4H, m), 7,82 (2H, br), 8,03 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,59 (1H, d, J= 4 Hz), 9,28 (1H, br)7.28-7.40 (4H, m), 7.82 (2H, br), 8.03 (1H, dd, J = 4.8 Hz), 8.59 (1H, d, J = 4 Hz) ), 9.28 (1 H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 304(M+)·Mass Spectrum m / z: 304 (M & lt ; + & gt ; ) ·
Příklad 117Example 117
N-(3-Chlorbenzyl)-2-(cyklopentylamino)-5-nitrobenzamid (136 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-amino-N-(3-chlorbenzyl)-5-nitrobenzamidu (150 mg) a cyklopentanonu (61,9 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 30(1).N- (3-Chlorobenzyl) -2- (cyclopentylamino) -5-nitrobenzamide (136 mg) was obtained as a yellow powder from 2-amino-N- (3-chlorobenzyl) -5-nitrobenzamide (150 mg) and cyclopentanone (61 mg). , 9 mg) in a similar manner as in Production 30 (1).
NMR (CDCI3, δ): 1,58-1,84 (6H, m), 2,00-2,15 (2H, m), 3,88 (1H, m), 4,58 (2H, d, J= 7 Hz), 6,60 (1H, br), 6,68 (1H, d, J= 8 Hz), 7,207,35 (4H, m), 8,15 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,32 (1H, d, J= 4 Hz), 8,85 (1H, br)NMR (CDCl 3 , δ): 1.58-1.84 (6H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 3.88 (1H, m), 4.58 (2H, d) J = 7 Hz), 6.60 (1H, br), 6.68 (1H, d, J = 8Hz), 7,207.35 (4H, m), 8.15 (1H, dd, J = 4) 8 Hz), 8.32 (1H, d, J = 4Hz), 8.85 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 372(M+).Mass Spectrum m / z: 372 (M & lt ; + & gt ; ).
Výroba 118Production 118
2-Amino-N-(4-chlorbenzyl)-5-nitrobenzamid (407 mg) byl získán jako žlutý prášek z anhydridu kyseliny 5-nitroisatové (300 mg) a 4-chlorbenzylamin (245 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 114.2-Amino-N- (4-chlorobenzyl) -5-nitrobenzamide (407 mg) was obtained as a yellow powder from 5-nitroisate anhydride (300 mg) and 4-chlorobenzylamine (245 mg) in a similar manner as in Production 114.
NMR (DMSO-de, δ): 4,42 (2H, d, J= 7 Hz), 6,80 (1H, d, J= 8 Hz), 7,32-7,44 (4H, m), 7,82 (2H, br), 8,03 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,58 (1H, d, J= 4 Hz), 9,30 (1H, br)NMR (DMSO-d 6, δ): 4.42 (2H, d, J = 7Hz), 6.80 (1H, d, J = 8Hz), 7.32-7.44 (4H, m), 7.82 (2H, br), 8.03 (1H, dd, J = 4.8 Hz), 8.58 (1H, d, J = 4 Hz), 9.30 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 304(M+).Mass spectrum m / z: 304 (M + ).
Příklad 118Example 118
N-(4-Chlorbenzyl)-2-(cyklopentylamino)-5-nitrobenzamíd (97,7 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-amino-N-(4-chlorbenzyl)-5Ir.N- (4-Chlorobenzyl) -2- (cyclopentylamino) -5-nitrobenzamide (97.7 mg) was obtained as a yellow powder from 2-amino-N- (4-chlorobenzyl) -5Ir.
- 169 -- 169 -
-nitrobenzamidu (150 mg) a cyklopentanonu (61,9 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 30(1).-nitrobenzamide (150 mg) and cyclopentanone (61.9 mg) in a similar manner as in Production 30 (1).
NMR (CDCb, δ): 1,58-1,84 (6H, m), 2,00-2,15 (2H, m), 3,88 (1H, m), 4,57 (2H, d, J= 7 Hz), 6,54 (1H, br), 6,68 (1H, d, J= 8 Hz), 7,27 7,36 (4H, m), 8,15 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,32 (1H, d, J= 4 Hz), 8,78 (1H, br)NMR (CDCl 3, δ): 1.58-1.84 (6H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 3.88 (1H, m), 4.57 (2H, d, J = 7Hz), 6.54 (1H, br), 6.68 (1H, d, J = 8Hz), 7.27, 7.36 (4H, m), 8.15 (1H, dd, J) = 4.8 Hz), 8.32 (1H, d, J = 4Hz), 8.78 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 372(M+).Mass Spectrum m / z: 372 (M & lt ; + & gt ; ).
Výroba 119Production
2-Amino-N-hexyl-5-nitrobenzamid (1,09 g) byl získán jako žlutý prášek z anhydridu kyseliny 5-nitroisatové (1,00 g) a hexylaminu (583 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 114.2-Amino-N-hexyl-5-nitrobenzamide (1.09 g) was obtained as a yellow powder from 5-nitroisate anhydride (1.00 g) and hexylamine (583 mg) in a similar manner to Production 114.
NMR (DMSO-de, δ): 0,85 (3H, br), 1,30 (6H, br), 1,52 (2H, br),NMR (DMSO-d 6, δ): 0.85 (3H, br), 1.30 (6H, br), 1.52 (2H, br),
3,20 (2H, m), 6,78 (1H, d, J= 8 Hz), 7,75 (2H, br), 8,02 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,48 (1H, d, J= 4 Hz), 8,67 (1H, br)3.20 (2H, m), 6.78 (1H, d, J = 8Hz), 7.75 (2H, br), 8.02 (1H, dd, J = 4.8Hz), 48 (1H, d, J = 4Hz), 8.67 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 264(M+).Mass Spectrum m / z: 264 (M & lt ; + & gt ; ).
Příklad 119Example 119
2-(Cyklopentylamino)-N-hexyl-5-nitrobenzamid (98,0 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-amino-N-hexyl-5-nitrobenzamidu (100 mg) a cyklopentanonu (47,6 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 30(1).2- (Cyclopentylamino) -N-hexyl-5-nitrobenzamide (98.0 mg) was obtained as a yellow powder from 2-amino-N-hexyl-5-nitrobenzamide (100 mg) and cyclopentanone (47.6 mg) in a similar manner as in production 30 (1).
NMR (CDCb, δ): 0,90 (3H, br), 1,28-1,48 (6H, br), 1,58-1,83 (8H, br), 2,07 (2H, br), 3,38 (2H, m), 3,89 (1H, br), 6,20 (1H, br), 6,63 (1H, d, J= 8 Hz), 8,12 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,29 (TH, d, J= 4 Hz), 8,82 (1H, br)NMR (CDCl 3, δ): 0.90 (3H, br), 1.28-1.48 (6H, br), 1.58-1.83 (8H, br), 2.07 (2H, br) 3.38 (2H, m), 3.89 (1H, br), 6.20 (1H, br), 6.63 (1H, d, J = 8Hz), 8.12 (1H, dd, J = 4.8 Hz), 8.29 (TH, d, J = 4 Hz), 8.82 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 332(M+).Mass spectrum m / z: 332 (M & lt ; + & gt ; ).
- 170 -- 170 -
Í Příklad 120Example 120
N-Hexyl-5-nitro-2-[(2-thienylmethyl)amino]benzamid (124 mg) F byl získán jako žlutý prášek z 2-amino-N-hexyl-5-nitrobenzamidu | (200 mg) a 2-thiofenkarboxaldehydu (93,0 mg) podobným způsobem l·’·· 1 jako ve výrobě 30(1).N-Hexyl-5-nitro-2 - [(2-thienylmethyl) amino] benzamide (124 mg) F was obtained as a yellow powder from 2-amino-N-hexyl-5-nitrobenzamide | (200 mg) and 2-thiophenecarboxaldehyde (93.0 mg) in a similar manner l · '·· 1 as in the production of 30 (1).
NMR (CDCb, δ): 0,90 (3H, br), 1,28-1,48 (6H, br), 1,60-1,70 ( (2H, br), 3,41 (2H, m), 4,66 (2H, d, J= 7 Hz), 6,28 (1H, br), 6,72 (1H, d, J= 8 Hz), 6,98 (1H, m), 7,03 (1H, m), 7,24 (1H, m), 8,15 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,33 (1H, d, J= 4 Hz), 9,17 (1H, br)NMR (CDCl 3, δ): 0.90 (3H, br), 1.28-1.48 (6H, br), 1.60-1.70 ((2H, br), 3.41 (2H, m) ), 4.66 (2H, d, J = 7Hz), 6.28 (1H, br), 6.72 (1H, d, J = 8Hz), 6.98 (1H, m), 7, Δ (1H, m), 7.24 (1H, m), 8.15 (1H, dd, J = 4.8 Hz), 8.33 (1H, d, J = 4 Hz), 9.17 ( 1H, br)
I Hmotnostní spektrum m/z: 360(M+).I Mass spectrum m / z: 360 (M + ).
Příklad 121Example 121
2-(Cykloheptylamino)-N-hexyl-5-nitrobenzamid (225 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-amino-N-hexyl-5-nitrobenzamidu (200 mg) a cykloheptanonu (211 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 30(1).2- (Cycloheptylamino) -N-hexyl-5-nitrobenzamide (225 mg) was obtained as a yellow powder from 2-amino-N-hexyl-5-nitrobenzamide (200 mg) and cycloheptanone (211 mg) in a similar manner to Production 30. (1).
NMR (CDCb, δ): 0,89 (3H, br), 1,28-1,45 (6H, br), 1,48-1,78 (12H, br), 1,93-2,06 (2H, br), 3,40 (2H, m), 3,60 (1H, m), 6,20 (1H, br), 6,57 (1H, d, J= 8 Hz), 8,13 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,30 (1H, d, J= 4 Hz), 8,88(1H,br)NMR (CDCl 3, δ): 0.89 (3H, br), 1.28-1.45 (6H, br), 1.48-1.78 (12H, br), 1.93-2.06 ( 2H, br), 3.40 (2H, m), 3.60 (1H, m), 6.20 (1H, br), 6.57 (1H, d, J = 8Hz), 8.13 ( 1H, dd, J = 4.8Hz), 8.30 (1H, d, J = 4Hz), 8.88 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 360(M+).Mass spectrum m / z: 360 (M + ).
Výroba 122Production
2-Amino-N-(5-hydroxypentyl)-5-nitrobenzamid (167 mg) byl získán jako žlutý prášek z anhydridu kyseliny 5-nitroisatové (200 mg) a 5-amino-1-pentanolu (119 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 114.2-Amino-N- (5-hydroxypentyl) -5-nitrobenzamide (167 mg) was obtained as a yellow powder from 5-nitroisate anhydride (200 mg) and 5-amino-1-pentanol (119 mg) in a similar manner as in production 114.
NMR (DMSO-de, δ): 1,25-1,60 (6H, m), 3,22 (2H, m), 3,40 (2H, m), 4,37 (1H, t, J= 7 Hz), 6,78 (1H, d, J= 8 Hz), 7,75 (2H, br), 8,02NMR (DMSO-d 6, δ): 1.25-1.60 (6H, m), 3.22 (2H, m), 3.40 (2H, m), 4.37 (1H, t, J = 7 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8Hz), 7.75 (2H, br), 8.02
- 171 Í, (1Η, dd, J= 4, 8 Hz), 8,49 (1H, d, J= 4 Hz), 8,68 (1H, br)-171, (1Η, dd, J = 4.8 Hz), 8.49 (1H, d, J = 4 Hz), 8.68 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 266(M+).Mass spectrum m / z: 266 (M & lt ; + & gt ; ).
jjL &jjL &
Příklad 122Example 122
2-(Cyklopentylamino)-N-(5-hydroxypentyl)-5-nitrobenzamid i·..2- (Cyclopentylamino) -N- (5-hydroxypentyl) -5-nitrobenzamide;
> (83,5 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-amino-N-(5-hydroxypentyl)-5-nitrobenzamidu (150 mg) a cyklopentanonu (142 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 30(1).(83.5 mg) was obtained as a yellow powder from 2-amino-N- (5-hydroxypentyl) -5-nitrobenzamide (150 mg) and cyclopentanone (142 mg) in a similar manner as in Production 30 (1).
NMR (CDCb, δ): 1,43-1,88 (12H, br), 2,00-2,15 (2H, br), 3,43 (2H, m), 3,69 (2H, t, J= 7 Hz), 3,83-3,96 (1H, m), 6,55 (1H, br), 6,65 (1H, m), 8,13 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,36 (1H, d, J= 4 Hz), 8,86 (1H, br) Hmotnostní spektrum m/z: 334(M+).NMR (CDCl 3, δ): 1.43-1.88 (12H, br), 2.00-2.15 (2H, br), 3.43 (2H, m), 3.69 (2H, t, J = 7Hz), 3.83-3.96 (1H, m), 6.55 (1H, br), 6.65 (1H, m), 8.13 (1H, dd, J = 4.8) Hz), 8.36 (1H, d, J = 4Hz), 8.86 (1H, br) Mass spectrum m / z: 334 (M & lt ; + & gt ; ).
Výroba 123Production 123
2-Amino-N-(3-ethoxypropyl)-5-nitrobenzamid (332 mg) byl získán jako žlutý prášek z anhydridu kyseliny 5-nitroisatové (300 mg) a2-Amino-N- (3-ethoxypropyl) -5-nitrobenzamide (332 mg) was obtained as a yellow powder from 5-nitroisate anhydride (300 mg) and
3-ethoxypropylaminu (178 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 114.3-ethoxypropylamine (178 mg) in a similar manner as in Production 114.
NMR (DMSO-de, δ): 1,10 (3H, t, J= 7 Hz), 1,25 (2H, m), 3,29 (2H, m), 3,42 (4H, m), 6,78 (1H, d, J= 8 Hz), 7,76 (2H, br), 8,01 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,48 (1H, d, J= 4 Hz), 8,68 (1H, br)NMR (DMSO-d 6, δ): 1.10 (3H, t, J = 7Hz), 1.25 (2H, m), 3.29 (2H, m), 3.42 (4H, m), 6.78 (1H, d, J = 8Hz), 7.76 (2H, br), 8.01 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.48 (1H, d, J = 4Hz) Hz), 8.68 (1 H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 266(M+).Mass spectrum m / z: 266 (M & lt ; + & gt ; ).
Příklad 123Example 123
2-(Cyklopentylamino)-N-(3-ethoxypropyl)-5-nitrobenzamid (150 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-amino-N-(3-ethoxypropyl)-5-nitrobenzamidu (150 mg) a cyklopentanonu (165 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 30(1).2- (Cyclopentylamino) -N- (3-ethoxypropyl) -5-nitrobenzamide (150 mg) was obtained as a yellow powder from 2-amino-N- (3-ethoxypropyl) -5-nitrobenzamide (150 mg) and cyclopentanone (165 mg). mg) in a similar way as in production 30 (1).
- 172 I NMR (CDCls, δ): 1,28 (3H, t, J= 7 Hz), 1,61-1,84 (6H, br), 1,93 f (2H, m), 2,03-2,12 (2H, m), 3,57 (4H, m), 3,68 (2H, t, J= 7 Hz), 3,91 (1H, m), 6,67 (1H, d, J= 8 Hz), 7,45 (1H, br), 8,15 (1H, dd, J= 4, 8 Hz),- 1 H NMR (CDCl 3, δ): 1.28 (3H, t, J = 7 Hz), 1.61-1.84 (6H, br), 1.93 f (2H, m), 2.03 -2.12 (2H, m), 3.57 (4H, m), 3.68 (2H, t, J = 7Hz), 3.91 (1H, m), 6.67 (1H, d, J = 8Hz), 7.45 (1H, br), 8.15 (1H, dd, J = 4.8Hz),
8,32 (1H, d, J= 4 Hz), 9,01 (1H, br)8.32 (1 H, d, J = 4 Hz), 9.01 (1 H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 334(M+).Mass spectrum m / z: 334 (M + ).
PP
Výroba 124Production 124
2-Amino-N-benzyl-5-nitrobenzamid (1,66 g) byl získán jako žlutý prášek z anhydridu kyseliny 5-nitroisatové (1,50 g) a benzylaminu (850 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 114.2-Amino-N-benzyl-5-nitrobenzamide (1.66 g) was obtained as a yellow powder from 5-nitroisate anhydride (1.50 g) and benzylamine (850 mg) in a similar manner to Production 114.
NMR (DMSO-de, δ): 4,45 (2H, d, J= 7 Hz), 6,80 (1H, d, J= 8 Hz), 7,26 (1H, m), 7,33 (4H, m), 7,80 (2H, br), 8,01 (1H, dd, J= 4, 8 Hz),NMR (DMSO-d 6, δ): 4.45 (2H, d, J = 7Hz), 6.80 (1H, d, J = 8Hz), 7.26 (1H, m), 7.33 ( 4H, m), 7.80 (2H, br), 8.01 (1H, dd, J = 4.8 Hz),
8,58 (1H, d, J= 4 Hz), 9,28 (1H, br)8.58 (1H, d, J = 4Hz); 9.28 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 270(M+).Mass Spectrum m / z: 270 (M & lt ; + & gt ; ).
Příklad 124Example 124
N-Benzyl-2-(cyklobutylamino)-5-nitrobenzamid (210 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-amino-N-benzyl-5-nitrobenzamidu (200 mg) a cyklobutanonu (77,5 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 30(1).N-Benzyl-2- (cyclobutylamino) -5-nitrobenzamide (210 mg) was obtained as a yellow powder from 2-amino-N-benzyl-5-nitrobenzamide (200 mg) and cyclobutanone (77.5 mg) in a similar manner as in production 30 (1).
NMR (CDCb, δ): 1,80-2,10 (4H, m), 2,44-2,55 (2H, m), 4,00 (1H, m), 4,61 (2H, d, J= 7 Hz), 6,52 (1H, br), 6,53 (1H, d, J= 8 Hz), 7,287,42 (5H, m), 8,12 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,31 (1H, d, J= 4 Hz), 8,89 (1H, br)NMR (CDCl 3, δ): 1.80-2.10 (4H, m), 2.44-2.55 (2H, m), 4.00 (1H, m), 4.61 (2H, d, J = 7 Hz), 6.52 (1H, br), 6.53 (1H, d, J = 8Hz), 7.287.42 (5H, m), 8.12 (1H, dd, J = 4, 8 Hz), 8.31 (1H, d, J = 4Hz), 8.89 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 324(M+).Mass spectrum m / z: 324 (M + ).
Příklad 125Example 125
N-Benzyl-2-cykloheptylamino-5-nitrobenzamid (165 mg) bylN-Benzyl-2-cycloheptylamino-5-nitrobenzamide (165 mg) was added
- 173 -- 173 -
získán jako žlutý prášek z 2-amino-N-benzyl-5-nitrobenzamidu (200 mg) a cykloheptanonu (372 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 30(1).Obtained as a yellow powder from 2-amino-N-benzyl-5-nitrobenzamide (200 mg) and cycloheptanone (372 mg) in a similar manner as in Production 30 (1).
NMR (CDCb, δ): 1,44-1,80 (10H, br), 1,95-2,07 (2H, br), 3,63 (1H, m), 4,61 (2H, d, J= 7 Hz), 6,47 (1H, br), 6,58 (1H, d, J= 8 Hz),NMR (CDCl 3, δ): 1.44-1.80 (10H, br), 1.95-2.07 (2H, br), 3.63 (1H, m), 4.61 (2H, d, J = 7Hz), 6.47 (1H, br), 6.58 (1H, d, J = 8Hz),
7,29-7,42 (5H, m), 8,15 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,30 (1H, d, J= 4 Hz),7.29-7.42 (5H, m), 8.15 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.30 (1H, d, J = 4Hz),
8,90 (1H, br)8.90 (1 H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 366(M+).Mass Spectrum m / z: 366 (M & lt ; + & gt ; ).
Příklad 126Example 126
N-Benzyl-2-(cyklohexylamino)-5-nitrobenzamid (135 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-amino-N-benzyl-5-nitrobenzamidu (200 mg) a cyklohexanonu (217 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 30(1).N-Benzyl-2- (cyclohexylamino) -5-nitrobenzamide (135 mg) was obtained as a yellow powder from 2-amino-N-benzyl-5-nitrobenzamide (200 mg) and cyclohexanone (217 mg) in a similar manner as in Production 30. (1).
NMR (CDCb, δ): 1,27-1,70 (6H, br), 1,80 (2H, br), 2,03 (2H, br),NMR (CDCl 3, δ): 1.27-1.70 (6H, br), 1.80 (2H, br), 2.03 (2H, br),
3,46 (1H, br), 4,59 (2H, d, J= 7 Hz), 6,46 (1H, br), 6,66 (1H, d, J= 8 Hz), 7,28-7,40 (5H, m), 8,13 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,32 (1H, d, J= 4 Hz),8,88 (1H, br)3.46 (1H, br), 4.59 (2H, d, J = 7Hz), 6.46 (1H, br), 6.66 (1H, d, J = 8Hz), 7.28- 7.40 (5H, m), 8.13 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.32 (1H, d, J = 4Hz), 8.88 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 352(M+).Mass spectrum m / z: 352 (M & lt ; + & gt ; ).
Výroba 127Production 127
2-Amino-N-(2,4-dichlorbenzyl)-5-nitrobenzamid (437 mg) byl získán jako žlutý prášek z anhydridů kyseliny 5-nitroisatové (300 mg) a2-Amino-N- (2,4-dichlorobenzyl) -5-nitrobenzamide (437 mg) was obtained as a yellow powder of 5-nitroisate anhydride (300 mg) and
2,4-dichlorbenzylaminu (305 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 116.2,4-dichlorobenzylamine (305 mg) in a similar manner as in Production 116.
NMR (DMSO-de, δ): 4,48 (2H, d, J= 7 Hz), 6,83 (1H, d, J= 8 Hz),NMR (DMSO-d 6, δ): 4.48 (2H, d, J = 7Hz), 6.83 (1H, d, J = 8Hz),
7,42 (2H, m), 7,63 (1H, s), 7,81 (2H, br), 8,05 (1H, dd, J= 4, 8 Hz),7.42 (2H, m), 7.63 (1H, s), 7.81 (2H, br), 8.05 (1H, dd, J = 4.8 Hz),
8,64 (1H, d, J= 4 Hz), 9,29 (1H, br).8.64 (1H, d, J = 4Hz); 9.29 (1H, br).
- 174 -- 174 -
Příklad 127Example 127
2-(Cyklopentylamino)-N-(2,4-dichlorbenzyl)-5-nitrobenzamid (151 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-amino-N-(2,4-dichlorbenzyl)-5-nitrobenzamidu (150 mg) a cyklopentanonu (111 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 30(1).2- (Cyclopentylamino) -N- (2,4-dichlorobenzyl) -5-nitrobenzamide (151 mg) was obtained as a yellow powder from 2-amino-N- (2,4-dichlorobenzyl) -5-nitrobenzamide (150 mg) and cyclopentanone (111 mg) in a similar manner as in Production 30 (1).
NMR (CDCb, δ): 1,58-1,88 (6H, m), 2,08 (2H, m), 3,89 (1H, m),NMR (CDCl 3, δ): 1.58-1.88 (6H, m), 2.08 (2H, m), 3.89 (1H, m),
4,65 (2H, d, J= 7 Hz), 6,67 (1H, d, J= 8 Hz), 6,65-6,75 (1H, br), 7,25 (1H, m), 7,36 (1H, d, J= 8 Hz), 7,43 (1H, d, J= 4 Hz), 8,13 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,33 (1H, d, J= 4 Hz), 8,75 (1H, br).4.65 (2H, d, J = 7Hz), 6.67 (1H, d, J = 8Hz), 6.65-6.75 (1H, br), 7.25 (1H, m), 7.36 (1H, d, J = 8Hz), 7.43 (1H, d, J = 4Hz), 8.13 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.33 (1H, d, J = 4 Hz), 8.75 (1 H, br).
Výroba 128Production
2-Amino-N-(3,4-dichlorbenzyl)-5-nitrobenzamid (444 mg) byl získán jako žlutý prášek z anhydridu kyseliny 5-nitroisatové (300 mg) a2-Amino-N- (3,4-dichlorobenzyl) -5-nitrobenzamide (444 mg) was obtained as a yellow powder from 5-nitroisate anhydride (300 mg) and
3,4-dichlorbenzylaminu (305 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 116.3,4-dichlorobenzylamine (305 mg) in a similar manner as in Production 116.
NMR (DMSO-de, δ): 4,43 (2H, d, J= 7 Hz), 6,83 (1H, d, J= 8 Hz),NMR (DMSO-d 6, δ): 4.43 (2H, d, J = 7Hz), 6.83 (1H, d, J = 8Hz),
7,33 (1H, d, J= 8 Hz), 7,59 (2H, m), 7,83 (2H, .br), 8,04 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,58 (1H, d, J= 4 Hz), 9,32 (1H, br).7.33 (1H, d, J = 8Hz), 7.59 (2H, m), 7.83 (2H, br), 8.04 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8 58 (1H, d, J = 4Hz); 9.32 (1H, br).
Příklad 128Example 128
2-(Cyklopentylamino)-N-(3,4-dichlorbenzyl)-5-nitrobenzamid (81,8 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-amino-N-(3,4-dichlorbenzyl)-5-nitrobenzamidu (150 mg) a cyklopentanonu (111 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 30(1).2- (Cyclopentylamino) -N- (3,4-dichlorobenzyl) -5-nitrobenzamide (81.8 mg) was obtained as a yellow powder from 2-amino-N- (3,4-dichlorobenzyl) -5-nitrobenzamide (150 mg) and cyclopentanone (111 mg) in a similar manner as in Production 30 (1).
NMR (CDCls, δ): 1,58-1,86 (6H, m), 2,07 (2H, m), 3,90 (1H, m),NMR (CDCl 3, δ): 1.58-1.86 (6H, m), 2.07 (2H, m), 3.90 (1H, m),
4,56 (2H, d, J= 7 Hz), 6,63 (1H, br), 6,69 (1H, d, J= 8 Hz), 7,18 (1H, d, J= 8 Hz), 7,43 (2H, m), 8,17 (1H, dd, d= 4, 8 Hz), 8,35 (1H, d, J= 4 Hz), 8,85 (1H, br).4.56 (2H, d, J = 7Hz), 6.63 (1H, br), 6.69 (1H, d, J = 8Hz), 7.18 (1H, d, J = 8Hz) 7.43 (2H, m), 8.17 (1H, dd, d = 4.8 Hz), 8.35 (1H, d, J = 4 Hz), 8.85 (1H, br).
- 175 -- 175 -
Výroba 129(1)Manufacturing 129 (1)
Methyl 2-(řrans-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzoát (20,4 g) byl získán jako žlutý prášek z methyl-2-fluor-5-nitrobenzoátu (15,0 g) a írans-4-aminocyklohexanolu (13,0 g) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).Methyl 2- (trans-4-hydroxycyclohexylamino) -5-nitrobenzoate (20.4 g) was obtained as a yellow powder from methyl 2-fluoro-5-nitrobenzoate (15.0 g) and trans -4-aminocyclohexanol (13, G) in a similar manner to Example 1 (1).
NMR (CDCb, δ): 1,36-1,57 (4H, m), 1,97-2,25 (4H, m), 3,43-3,56 (1H, m), 3,70-3,84 (1H, m), 3,90 (3H, s), 6,69 (1H, d, J= 8 Hz), 8,19 (1H, dd, J= 2, 8 Hz), 8,60 (1H, brd, J= 8 Hz), 8,87 (1H, d, J= 2 Hz)NMR (CDCl 3, δ): 1.36-1.57 (4H, m), 1.97-2.25 (4H, m), 3.43-3.56 (1H, m), 3.70- 3.84 (1H, m), 3.90 (3H, s), 6.69 (1H, d, J = 8Hz), 8.19 (1H, dd, J = 2.8Hz), 60 (1H, brd, J = 8Hz), 8.87 (1H, d, J = 2Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 294 (EI+).Mass spectrum m / z: 294 (EI +).
Výroba 129 (2)Manufacturing 129 (2)
Methyl 2-(c/'s-4-acetoxycyklohexylamino)-5-nitrobenzoát (14,6 g) byl získán jako žlutý prášek z methyl-2-(řrans-4-hydroxy-cyklohexylamino)-5-nitrobenzoátu (20,0 g) podobným způsobem jako v příkladu 52(2).Methyl 2- (cis-4-acetoxycyclohexylamino) -5-nitrobenzoate (14.6 g) was obtained as a yellow powder from methyl 2- (trans-4-hydroxy-cyclohexylamino) -5-nitrobenzoate (20.0 g). g) in a similar manner to Example 52 (2).
NMR (DMSO-de, δ): 1,56-1,92 (8H, m), 2,04 (3H, s), 3,74-3,86 (1H, m), 3,89 (3H, s), 4,85 (1H, br), 7,05 (1H, d, J= 8 Hz), 8,20 (1H, dd, J= 2, 8 Hz), 8,64-8,73 (2H, m).NMR (DMSO-d 6, δ): 1.56-1.92 (8H, m), 2.04 (3H, s), 3.74-3.86 (1H, m), 3.89 (3H, s), s), 4.85 (1H, br), 7.05 (1H, d, J = 8Hz), 8.20 (1H, dd, J = 2.8Hz), 8.64-8.73 ( 2H, m).
Výroba 129(3)Manufacturing 129 (3)
Kyselina 2-(c/s-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzoová (11,7 g) byla získána jako žlutý prášek z methyl-2-(c/s-4-acetoxy-cyklohexylamino)-5-nitrobenzoátu (14,4 g) podobným způsobem jako v příkladu 52(3).2- (cis-4-hydroxycyclohexylamino) -5-nitrobenzoic acid (11.7 g) was obtained as a yellow powder from methyl 2- (cis-4-acetoxy-cyclohexylamino) -5-nitrobenzoate (14, 4 g) in a similar manner to Example 52 (3).
NMR (DMSO-de, δ): 1,45-1,84 (8H, m), 3,62-3,81 (2H, m), 4,57 (1H, br), 6,95 (1H, d, J= 8 Hz), 8,15 (1H, dd, J= 2, 8 Hz), 8,66 (1H, d, J= 2 Hz), 8,99 (1H, d, J= 8 Hz)NMR (DMSO-d 6, δ): 1.45-1.84 (8H, m), 3.62-3.81 (2H, m), 4.57 (1H, br), 6.95 (1H, m, d, J = 8Hz), 8.15 (1H, dd, J = 2.8Hz), 8.66 (1H, d, J = 2Hz), 8.99 (1H, d, J = 8Hz) )
- 176 -- 176 -
Hmotnostní spektrum m/z: 279,1 (M+-1).Mass spectrum m / z: 279.1 (M + -1).
Výroba 129(4)Manufacturing 129 (4)
Ke směsi 3-methoxy-4-nitrobenzylalkoholu (3,00 g) a bromidu uhličitého (8,15 g) v dičhlormethanu (60 ml) byl přidán trifenylfosfin (5,16 g) za chlazení směsí vody a ledu a směs byla míchána 1 hod při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek čištěn chromatografií na koloně silikagelu s eluci směsí hexanu a ethylacetátu (5:1) za získání 3-methoxy-4-nitrobenzylbromidu jako bleděžlutého prášku (4,87 g).To a mixture of 3-methoxy-4-nitrobenzyl alcohol (3.00 g) and carbon tetrabromide (8.15 g) in dichloromethane (60 mL) was added triphenylphosphine (5.16 g) under cooling with water / ice and the mixture was stirred 1 at room temperature. After evaporation of the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography eluting with hexane-ethyl acetate (5: 1) to give 3-methoxy-4-nitrobenzyl bromide as a pale yellow powder (4.87 g).
NMR (CDCb, δ): 3,99 (3H, s), 4,47 (2H, s), 7,04 (1H, d, J= 8 Hz), 7,10 (1H, s), 7,83 (1H, d, J= 8 Hz).NMR (CDCl 3, δ): 3.99 (3H, s), 4.47 (2H, s), 7.04 (1H, d, J = 8Hz), 7.10 (1H, s), 83 (1 H, d, J = 8 Hz).
Výroba 129(5)Manufacturing 129 (5)
N-(3-Methoxy-4-nitrobenzyl)ftalimid (4,49 g) byl získán jako bezbarvý prášek z 3-methoxy-4-nitrobenzylbromidu (4,00 g) a ftalimidu draselného (3,31 g) podobným způsobem jako ve výrobě 91(3).N- (3-Methoxy-4-nitrobenzyl) phthalimide (4.49 g) was obtained as a colorless powder from 3-methoxy-4-nitrobenzyl bromide (4.00 g) and potassium phthalimide (3.31 g) in a similar manner as in the production 91 (3).
NMR (CDCb, δ): 3,97 (3H, s), 4,87 (2H, s), 7,07 (1H, d, J= 8 Hz), 7,18 (1H, s), 7,72-7,80 (2H, m), 7,81 (1H, d, J= 8 Hz), 7,83-7,91 (2H, m).NMR (CDCl 3, δ): 3.97 (3H, s), 4.87 (2H, s), 7.07 (1H, d, J = 8Hz), 7.18 (1H, s), 7, 72-7.80 (2 H, m), 7.81 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.83-7.91 (2 H, m).
Výroba 129 (6)Manufacturing 129 (6)
3-Methoxy-4-nitrobenzylamin (1,28 g) byl získán jako žlutý olej z N-(3-methoxy-4-nitrobenzyl)ftalimidu (3,00 g) podobným způsobem jako ve výrobě 91(4).3-Methoxy-4-nitrobenzylamine (1.28 g) was obtained as a yellow oil from N- (3-methoxy-4-nitrobenzyl) phthalimide (3.00 g) in a similar manner as in Production 91 (4).
NMR (CDCb, δ): 3,97 (2H, s), 3,98 (3H, s), 6,95 (1H, d, 8 Hz), 7,10 (1H, s), 7,84 (1H, d, J= 8 Hz).NMR (CDCl 3, δ): 3.97 (2H, s), 3.98 (3H, s), 6.95 (1H, d, 8 Hz), 7.10 (1H, s), 7.84 ( 1 H, d, J = 8 Hz).
-ί—-ί—
- 177 ί.·- 177 · ·
I-AND-
ρ ř·Příklad 129ρ · · Example 129
2-(c/s-4-Hydroxycyklohexylamino)-N-(3-methoxy-4-nitrobenzyl)-5-nitrobenzamid (110 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2(c/s-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzoové (100 mg) a 3-methoxy-4-nitrobenzylaminu (78,0 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 1.2- (cis-4-Hydroxycyclohexylamino) -N- (3-methoxy-4-nitrobenzyl) -5-nitrobenzamide (110 mg) was obtained as a yellow powder from acid 2 (cis-4-hydroxycyclohexylamino) -5 nitrobenzoic acid (100 mg) and 3-methoxy-4-nitrobenzylamine (78.0 mg) in a similar manner as in Production 1.
NMR (DMSO-d6, δ): 1,44-1,75 (8H, br), 3,66 (2H, br), 3,93 (3H, s), 4,54 (3H, br), 6,90 (1H, d, J= 8 Hz), 7,06 (1H, d, J= 8 Hz), 7,34 (1H, s), 7,88 (1H, d, J= 8 Hz), 8,13 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,69 (1H, d, J= 4 Hz), 9,27 (1H, br), 9,49 (1H, br)NMR (DMSO- d6, δ): 1.44-1.75 (8H, br), 3.66 (2H, br), 3.93 (3H, s), 4.54 (3H, br) 6.90 (1H, d, J = 8Hz), 7.06 (1H, d, J = 8Hz), 7.34 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 8Hz) 8.13 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.69 (1H, d, J = 4Hz), 9.27 (1H, br), 9.49 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 443(M+).Mass spectrum m / z: 443 (M + ).
Výroba 130(1)Manufacturing 130 (1)
N-(2-Chlor-5-methoxybenzyl)ftalimid (7,69 g) byl získán jako bezbarvý prášek z 2-chlor-5-methoxybenzylbromidu (8,30 g) a ftalimidu draselného (6,85 g) podobným způsobem jako ve výrobě 91(3).N- (2-Chloro-5-methoxybenzyl) phthalimide (7.69 g) was obtained as a colorless powder from 2-chloro-5-methoxybenzyl bromide (8.30 g) and potassium phthalimide (6.85 g) in a similar manner as in production 91 (3).
NMR (CDCb, δ): 3,73 (3H, s), 4,95 (2H, s), 6,75 (2H, m), 7,27 (1H, m), 7,75 (2H, m), 7,88 (2H, m).NMR (CDCl 3, δ): 3.73 (3H, s), 4.95 (2H, s), 6.75 (2H, m), 7.27 (1H, m), 7.75 (2H, m) 7.88 (2 H, m).
Výroba 130(2)Manufacturing 130 (2)
2-Chlor-5-methoxybenzylamin (1,67 g) byl získán jako žlutý olej z N-(2-chlor-5-methoxybenzyl)ftalimidu (3,00 g) podobným způsobem jako ve výrobě 91(4).2-Chloro-5-methoxybenzylamine (1.67 g) was obtained as a yellow oil from N- (2-chloro-5-methoxybenzyl) phthalimide (3.00 g) in a similar manner to Production 91 (4).
NMR (CDCb, δ): 3,80 (3H, s), 3,89 (2H, s), 6,73 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 6,94 (1H, d, J= 4 Hz), 7,25 (1H, d, J= 8 Hz).NMR (CDCl 3, δ): 3.80 (3H, s), 3.89 (2H, s), 6.73 (1H, dd, J = 4.8 Hz), 6.94 (1H, d, J = 4 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8Hz).
- 178 -- 178 -
Příklad 130Example 130
N-(2-Chlor-5-methoxybenzyl)-2-(c/s-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzamid (125 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2(c/s-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzoové (100 mg) a 2-chlor-5-methoxybenzylaminu (73,5 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 1.N- (2-Chloro-5-methoxybenzyl) -2- (cis-4-hydroxycyclohexylamino) -5-nitrobenzamide (125 mg) was obtained as a yellow powder from acid 2 (cis-4-hydroxycyclohexylamino) -5 nitrobenzoic acid (100 mg) and 2-chloro-5-methoxybenzylamine (73.5 mg) in a similar manner as in Production 1.
NMR (DMSO-d6, δ): 1,45-1,75 (8H, br), 3,61-3,72 (2H, br), 3,74 (3H, s), 4,48 (2H, d, J= 7 Hz), 4,53 (1H, d, J= 4 Hz), 6,88-6,93 (3H, m), 7,39 (1H, d, J= 8 Hz), 8,13 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,67 (1H, d, J= 4 Hz), 9,17 (1H, d, J= 8 Hz), 9,36 (1H, br)H NMR (DMSO-d6, δ): 1.45-1.75 (8H, br), 3.61-3.72 (2H, br), 3.74 (3H, s), 4.48 (2H δ d, J = 7 Hz), 4.53 (1H, d, J = 4 Hz), 6.88-6.93 (3H, m), 7.39 (1H, d, J = 8 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.67 (1H, d, J = 4Hz), 9.17 (1H, d, J = 8Hz), 9.36 (1H, (br)
Hmotnostní spektrum m/z: 432(M+).Mass spectrum m / z: 432 (M + ).
Výroba 131(1)Manufacturing 131 (1)
K roztoku kyseliny 3-hydroxy-4-methoxybenzoové (10,0 g) v methanolu (100 ml) byla přidána koncentrovaná kyselina sírová (10 ml) za chlazení směsí ledu s vodou a směs byla zahřívána 15 hod za varu pod zpětným chladičem. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Oddělená organická vrstva byla promyta vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem soli. Získaná směs byla sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu za získání methyl 3-hydroxy-4methoxybenzoátu jako hnědého oleje (9,43 g).To a solution of 3-hydroxy-4-methoxybenzoic acid (10.0 g) in methanol (100 mL) was added concentrated sulfuric acid (10 mL) under cooling with ice-water, and the mixture was heated under reflux for 15 hours. After evaporation of the solvent, the residue was partitioned between ethyl acetate and water. The separated organic layer was washed with aqueous saturated sodium bicarbonate solution, water and brine. The resulting mixture was dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo to give methyl 3-hydroxy-4-methoxybenzoate as a brown oil (9.43 g).
NMR (CDCb, δ): 3,88 (3H, s), 3,95 (3H, s), 5,69 (1H, s), 6,87 (1H, d, J= 8 Hz), 7,57-7,64 (2H, m).NMR (CDCl 3, δ): 3.88 (3H, s), 3.95 (3H, s), 5.69 (1H, s), 6.87 (1H, d, J = 8Hz), 7, 57-7.64 (2 H, m).
Výroba 131(2)Manufacturing 131 (2)
Ke směsi methyl-3-hydroxy-4-methoxybenzoátu (4,00 g) a uhličitanu draselného (4,55 g) v dimethylformamidu (20 ml) byl přidán ethyljodid (2,63 ml) za chlazení vodou a směs byla míchána 2 hod přiTo a mixture of methyl 3-hydroxy-4-methoxybenzoate (4.00 g) and potassium carbonate (4.55 g) in dimethylformamide (20 ml) was added ethyl iodide (2.63 ml) under cooling with water and the mixture was stirred for 2 hours at
- 179 -- 179 -
teplotě místnosti. Směs byla rozdělena mezi vodu a ethylacetát. Oddělená organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu za získání methyl-3-ethoxy-4-methoxybenzoátu jako bleděhnědého prášku (4,55 g).room temperature. The mixture was partitioned between water and ethyl acetate. The separated organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo to give methyl 3-ethoxy-4-methoxybenzoate as a pale brown powder (4.55 g).
NMR (CDCb, δ): 1,49 (3H, t, J= 7 Hz), 3,89 (3H, s), 3,93 (3H, s),NMR (CDCl 3, δ): 1.49 (3H, t, J = 7Hz), 3.89 (3H, s), 3.93 (3H, s),
4,16 (2H, q, J= 7 Hz), 6,89 (1H, d, J= 8 Hz), 7,54 (1H, d, J= 4 Hz),4.16 (2H, q, J = 7Hz), 6.89 (1H, d, J = 8Hz), 7.54 (1H, d, J = 4Hz),
7,66 (1H, dd, J= 4, 8 Hz).7.66 (1H, dd, J = 4.8 Hz).
Výroba 131(3)Manufacturing 131 (3)
Směs methyl-3-ethoxy-4-methoxybenzoátu (4,42 g), methanolu (160 ml) a 1N roztoku hydroxidu sodného (40 ml) byla zahřívána 2 hod za varu pod zpětným chladičem. Reakční směs byla okyselena 1N kyselinou chlorovodíkovou na pH 4, a organické rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením. Vodná vrstva byla zředěna vodou a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem soli a sušen nad síranem hořečnatým a odpařen ve vakuu. Zbytek byl rozetřen s hexanem za získání kyseliny 3-ethoxy-4-methoxybenzoové jako bezbarvého prášku (3,76 g).A mixture of methyl 3-ethoxy-4-methoxybenzoate (4.42 g), methanol (160 ml) and 1N sodium hydroxide solution (40 ml) was heated under reflux for 2 hours. The reaction mixture was acidified with 1N hydrochloric acid to pH 4, and the organic solvent was removed by evaporation. The aqueous layer was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was triturated with hexane to give 3-ethoxy-4-methoxybenzoic acid as a colorless powder (3.76 g).
NMR (CDCb, δ): 1,50 (3H, t, J= 7 Hz), 3,95 (3H, s), 4,17 (2H, q, J= 7 Hz), 6,92 (1H, d, J= 8 Hz), 7,60 (1H, d, J= 4 Hz), 7,76 (1H, dd, J= 4, 8 Hz)NMR (CDCl 3, δ): 1.50 (3H, t, J = 7Hz), 3.95 (3H, s), 4.17 (2H, q, J = 7Hz), 6.92 (1H, d, J = 8Hz), 7.60 (1H, d, J = 4Hz), 7.76 (1H, dd, J = 4.8Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 195(M+).Mass spectrum m / z: 195 (M & lt ; + & gt ; ).
Výroba 131(4)Manufacturing 131 (4)
Ke směsi kyseliny 3-ethoxy-4-methoxybenzoové (3,66 g) a oxalylchloridu (2,12 ml) v dichlormethanu (40 ml) byl přidán dimethylformamid (5 kapek), a směs byla míchána 2 hod při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek znovu rozpuštěnTo a mixture of 3-ethoxy-4-methoxybenzoic acid (3.66 g) and oxalyl chloride (2.12 mL) in dichloromethane (40 mL) was added dimethylformamide (5 drops), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After evaporation of the solvent, the residue was redissolved
- 180 -- 180 -
v dichlormethanu (40 ml). Roztok byl přidán ke směsi 28% roztoku amoniaku (40 ml) a dichlormethanu (40 ml) za chlazení směsí ledu a vody. Směs byla míchána 1 hod při teplotě místnosti. Získané sraženiny byly odděleny filtrací a promyty vodou a diethyletherem za získání 3-ethoxy-4-methoxybenzamidu jako bezbarvého prášku (3,40 g).in dichloromethane (40 mL). The solution was added to a mixture of 28% ammonia solution (40 mL) and dichloromethane (40 mL) while cooling with ice-water mixtures. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The resulting precipitates were collected by filtration and washed with water and diethyl ether to give 3-ethoxy-4-methoxybenzamide as a colorless powder (3.40 g).
NMR (DMSO-d6, δ): 1,34 (3H, t, J= 7 Hz), 3,80 (3H, s), 4,04 (2H, q, J= 7 Hz), 7,00 (1H, d, J= 8 Hz), 7,18 (1H, br), 7,39-7,51 (2H, m),NMR (DMSO-d 6 , δ): 1.34 (3H, t, J = 7Hz), 3.80 (3H, s), 4.04 (2H, q, J = 7Hz), 7.00 (1H, d, J = 8Hz), 7.18 (1H, br), 7.39-7.51 (2H, m),
7,83 (1H, br).7.83 (1 H, br).
Výroba 131(5)Manufacturing 131 (5)
K roztoku 3-ethoxy-4-methoxybenzamidu (3,30 g) v pyridinu (33 ml) byl přidán oxidochlorid fosforečný (1,73 ml) za chlazení směsí ledu a vody a směs byla míchána 2 hod při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozdělen mezi ethylacetát a vodu, za chlazení směsí ledu a vody. Oddělená organická vrstva byla promyta 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s eluci směsí hexanu a ethylacetátu (5:1 až 4:1) za získání 3-ethoxy-4-methoxybenzonitrilu jako bezbarvého prášku (2,83 g).To a solution of 3-ethoxy-4-methoxybenzamide (3.30 g) in pyridine (33 mL) was added phosphorus pentoxide (1.73 mL) under cooling with ice-water and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After evaporation of the solvent, the residue was partitioned between ethyl acetate and water, while cooling with ice-water mixtures. The separated organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, water and brine, dried over magnesium sulphate and evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with hexane-ethyl acetate (5: 1 to 4: 1) to give 3-ethoxy-4-methoxybenzonitrile as a colorless powder (2.83 g).
NMR (CDCb, δ): 1,49 (3H, t, J= 7 Hz), 3,93 (3H, s), 4,10 (2H, q, J= 7 Hz), 6,90 (1H, d, J= 8 Hz), 7,08 (1H, d, J= 4 Hz), 7,27 (1H, dd, J= 4, 8 Hz).NMR (CDCl 3, δ): 1.49 (3H, t, J = 7Hz), 3.93 (3H, s), 4.10 (2H, q, J = 7Hz), 6.90 (1H, d, J = 8 Hz), 7.08 (1H, d, J = 4Hz), 7.27 (1H, dd, J = 4.8Hz).
Výroba 131(6)Manufacturing 131 (6)
K suspenzi lithiumaluminumhydridu (1,17 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (15 ml) byl přidán roztok 3-ethoxy-4-methoxybenzonitrilu (2,73 g) v tetrahydrofuranu (15 ml). Směs byla míchána 1 hod za chlazení vodou a potom 1 hod při teplotě místnosti.To a suspension of lithium aluminum hydride (1.17 g) in anhydrous tetrahydrofuran (15 mL) was added a solution of 3-ethoxy-4-methoxybenzonitrile (2.73 g) in tetrahydrofuran (15 mL). The mixture was stirred for 1 hour under cooling with water and then for 1 hour at room temperature.
- 181 -- 181 -
Do směsi byl za chlazení směsí ledu a vody přidán vodný roztok (+)tartrátu sodnodraselného. Směs byla zředěna ethylacetátem a nerozpustné podíly byly odfiltrovány. Po odpaření filtrátu byl přidán ethylacetát. Roztok byl sušen nad síranem hořečnatým a odpařen ve vakuu za získání 3-ethoxy-4-methoxybenzylaminu jako žlutého oleje (2,81 g).An aqueous (+) sodium-potassium tartrate solution was added to the mixture while cooling with ice-water mixtures. The mixture was diluted with ethyl acetate and the insolubles were filtered off. After the filtrate was evaporated, ethyl acetate was added. The solution was dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo to give 3-ethoxy-4-methoxybenzylamine as a yellow oil (2.81 g).
NMR (CDCIs, δ): 1,47 (3H, t, J= 7 Hz), 3,80 (2H, s), 3,87 (3H, s),NMR (CDCl 3, δ): 1.47 (3H, t, J = 7Hz), 3.80 (2H, s), 3.87 (3H, s),
4,12 (2H, q, J= 7 Hz), 6,80-6,90 (3H, m).4.12 (2H, q, J = 7Hz), 6.80-6.90 (3H, m).
Příklad 131Example 131
N-(3-Ethoxy-4-methoxybenzyl)-2-(c/s-4-hydroxycyklohexyl-amino)-5-nitrobenzamid (130 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(c/$-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzoové (100 mg) a 3-ethoxy-4-methoxybenzylaminu (77,6 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 1.N- (3-Ethoxy-4-methoxybenzyl) -2- (cis -4-hydroxycyclohexylamino) -5-nitrobenzamide (130 mg) was obtained as a yellow powder from 2- (cis-4-hydroxycyclohexylamino) ) -5-nitrobenzoic acid (100 mg) and 3-ethoxy-4-methoxybenzylamine (77.6 mg) in a similar manner as in Production 1.
NMR (DMSO-de, δ): 1,32 (3H, t, J= 7 Hz), 1,45-1,80 (8H, br),NMR (DMSO-d 6, δ): 1.32 (3H, t, J = 7 Hz), 1.45-1.80 (8H, br),
3,60-3,75 (2H, br), 3,73 (3H, s), 3,99 (2H, q, J= 7 Hz), 4,37 (2H, d, J= 7 Hz), 4,55 (1H, d, J= 4 Hz), 6,82-6,96 (4H, m), 8,10 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,60 (1H, d, J= 4 Hz), 9,24 (1H, d, J= 8 Hz), 9,32 (1H, br)3.60-3.75 (2H, br), 3.73 (3H, s), 3.99 (2H, q, J = 7Hz), 4.37 (2H, d, J = 7Hz), 4.55 (1H, d, J = 4Hz), 6.82-6.96 (4H, m), 8.10 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.60 (1H, d) J = 4 Hz), 9.24 (1H, d, J = 8Hz), 9.32 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 442(M+)·Mass Spectrum m / z: 442 (M & lt ; + & gt ; ) ·
Výroba 132(1)Manufacturing 132 (1)
4-Chlor-3-ethoxytoluen (6,08 g) byl získán jako bleděžlutý olej z 2-chlor-5-methylfenolu (5,00 g) a ethyljodidu (4,21 ml) podobným způsobem jako ve výrobě 91(1).4-Chloro-3-ethoxytoluene (6.08 g) was obtained as a pale yellow oil from 2-chloro-5-methylphenol (5.00 g) and ethyl iodide (4.21 mL) in a similar manner to Production 91 (1).
NMR (CDCIs, δ): 1,46 (3H, t, J= 7 Hz), 2,32 (3H, s), 4,09 (2H, q, J= 7 Hz), 6,66-6,73 (2H, m), 7,22 (1H, d, J= 8 Hz).NMR (CDCl 3, δ): 1.46 (3H, t, J = 7Hz), 2.32 (3H, s), 4.09 (2H, q, J = 7Hz), 6.66-6, 73 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 8Hz).
- 182 -- 182 -
Výroba 132(2)Manufacturing 132 (2)
4-Chlor-3-ethoxybenzylbromid (8,75 g) byl získán jako žlutý olej z 4-chlor-3-ethoxytoluenu (6,00 g) podobným způsobem jako ve výrobě 91(2).4-Chloro-3-ethoxybenzyl bromide (8.75 g) was obtained as a yellow oil from 4-chloro-3-ethoxytoluene (6.00 g) in a similar manner to Production 91 (2).
NMR (CDCb, δ): 1,48 (3H, t, J= 7 Hz), 4,11 (2H, q, J= 7 Hz), 4,44 (2H, s), 6,84-6,95 (2H, m), 7,30 (1H, d, J= 8 Hz).NMR (CDCl 3, δ): 1.48 (3H, t, J = 7Hz), 4.11 (2H, q, J = 7Hz), 4.44 (2H, s), 6.84-6, 95 (2H, m), 7.30 (1H, d, J = 8Hz).
Výroba 132(3)Manufacturing 132 (3)
N-(4-Chlor-3-ethoxybenzyl)ftalimid (7,88 g) byl získán jako bezbarvý prášek z 4-chlor-3-ethoxybenzylbromidu (8,75 g) a ftalimidu draselného (6,82 g) podobným způsobem jako ve výrobě 91(3).N- (4-Chloro-3-ethoxybenzyl) phthalimide (7.88 g) was obtained as a colorless powder from 4-chloro-3-ethoxybenzyl bromide (8.75 g) and potassium phthalimide (6.82 g) in a similar manner as in production 91 (3).
NMR (CDCb, δ): 1,46 (3H, t, J= 7 Hz), 4,11 (2H, q, J= 7 Hz),NMR (CDCl 3, δ): 1.46 (3H, t, J = 7Hz), 4.11 (2H, q, J = 7Hz),
4,78 (2H, s), 6,95 (1H, d, J= 8 Hz), 7,04 (1H, s), 7,27 (1H, d, J= 8 Hz),4.78 (2H, s), 6.95 (1H, d, J = 8Hz), 7.04 (1H, s), 7.27 (1H, d, J = 8Hz),
7,72 (2H, m), 7,85 (2H, m).7.72 (2H, m); 7.85 (2H, m).
Výroba 132(4)Manufacturing 132 (4)
4-Chlor-3-ethoxybenzylamin (2,25 g) byl získán jako žlutý olej z N-(4-chlor-3-ethoxybenzyl)ftalimidu (4,00 g) podobným způsobem jako ve výrobě 91(4).4-Chloro-3-ethoxybenzylamine (2.25 g) was obtained as a yellow oil from N- (4-chloro-3-ethoxybenzyl) phthalimide (4.00 g) in a similar manner as in Production 91 (4).
NMR (CDCb, δ): 1,48 (3H, t, J= 7 Hz), 3,82 (2H, s), 4,12 (2H, q, J= 7 Hz), 6,79 (1H, d, J= 8 Hz), 6,90 (1H, s), 7,25 (1H, d, J= 8 Hz).NMR (CDCl 3, δ): 1.48 (3H, t, J = 7Hz), 3.82 (2H, s), 4.12 (2H, q, J = 7Hz), 6.79 (1H, d, J = 8Hz), 6.90 (1H, s), 7.25 (1H, d, J = 8Hz).
Příklad 132Example 132
N-(4-Chlor-3-ethoxybenzyl)-2-(c/s-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzamid (130 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(c/s-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzoové (100 mg) a 4-chlor-3-ethoxybenzylaminu (79,5 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 1.N- (4-Chloro-3-ethoxybenzyl) -2- (cis-4-hydroxycyclohexylamino) -5-nitrobenzamide (130 mg) was obtained as a yellow powder from 2- (cis-4-hydroxycyclohexylamino) - 5-nitrobenzoic acid (100 mg) and 4-chloro-3-ethoxybenzylamine (79.5 mg) in a similar manner as in Production 1.
NMR (DMSO-de, δ): 1,36 (3H, t, J= 7 Hz), 1,45-1,80 (8H, br),NMR (DMSO-d 6, δ): 1.36 (3H, t, J = 7Hz), 1.45-1.80 (8H, br),
- 183 -- 183 -
kI*kI *
l·'' ÍÁ.l · '' I.
3,58-3,65 (2H, br), 4,11 (2H, q, J= 7 Hz), 4,44 (2H, d, J= 7 Hz), 4,56 (1H, d, J= 4 Hz), 6,86-6,92 (2H, m), 7,12 (1H, s), 7,38 (1H, d, J= 8 Hz), 8,12 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,64 (1H, d, J= 4 Hz), 9,25 (1H, d, J= 8 Hz), 9,40 (1H, br)3.58-3.65 (2H, br), 4.11 (2H, q, J = 7Hz), 4.44 (2H, d, J = 7Hz), 4.56 (1H, d, J) = 4 Hz), 6.86-6.92 (2H, m), 7.12 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 8Hz), 8.12 (1H, dd, J = 4.8 Hz), 8.64 (1H, d, J = 4Hz), 9.25 (1H, d, J = 8Hz), 9.40 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 446(M+).Mass spectrum m / z: 446 (M + ).
Výroba 133(1)Manufacturing 133 (1)
Methyl-4-hydroxy-3-methoxybenzoát (25,2 g) byl získán jako bezbarvý prášek z kyseliny 4-hydroxy-3-methoxybenzoové (25,9 g) podobným způsobem jako ve výrobě 131 (i).Methyl 4-hydroxy-3-methoxybenzoate (25.2 g) was obtained as a colorless powder from 4-hydroxy-3-methoxybenzoic acid (25.9 g) in a similar manner as in Production 131 (i).
NMR (CDCI3, δ): 3,89 (3H, s), 3,94 (3H, s), 6,07 (1H, s), 6,94 (1H, d, J= 8 Hz), 7,55 (1H, s), 7,64 (1H, d, J= 8 Hz).NMR (CDCl 3 , δ): 3.89 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.07 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 8 Hz), 7 55 (1H, s); 7.64 (1H, d, J = 8Hz).
Výroba 133(2) .Production 133 (2).
Methyl-4-ethoxy-3-methoxybenzoát (4,10 g) byl získán jako bezbarvý prášek z methyl-4-hydroxy-3-methoxybenzoátu (4,00 g) a ethyljodidu (2,63 ml) podobným způsobem jako ve výrobě 131(2).Methyl 4-ethoxy-3-methoxybenzoate (4.10 g) was obtained as a colorless powder from methyl 4-hydroxy-3-methoxybenzoate (4.00 g) and ethyl iodide (2.63 ml) in a similar manner as in production 131 (2).
NMR (CDCb, δ): 1,50 (3H, t, J= 7 Hz), 3,89 (3H, s), 3,93 (3H, s),NMR (CDCl 3, δ): 1.50 (3H, t, J = 7Hz), 3.89 (3H, s), 3.93 (3H, s),
4,14 (2H, q, J= 7 Hz), 6,88 (1H, d, J= 8 Hz), 7,54 (1H, d, J= 4 Hz),4.14 (2H, q, J = 7Hz), 6.88 (1H, d, J = 8Hz), 7.54 (1H, d, J = 4Hz),
7,65 (1H, dd, J= 4, 8 Hz).7.65 (1H, dd, J = 4.8 Hz).
Výroba 133(3)Manufacturing 133 (3)
Kyselina 4-ethoxy-3-methoxybenzoová (3,46 g) byla získána jako bezbarvý prášek z methyl-4-ethoxy-3-methoxybenzoátu (3,97 g) podobným způsobem jako ve výrobě 131 (3).4-Ethoxy-3-methoxybenzoic acid (3.46 g) was obtained as a colorless powder from methyl 4-ethoxy-3-methoxybenzoate (3.97 g) in a similar manner as in Production 131 (3).
NMR (CDCb, δ): 1,52 (3H, t, J= 7 Hz), 3,92 (3H, s), 4,18 (2H, q, J= 7 Hz), 6,89 (1H, d, J= 8 Hz), 7,58 (1H, s), 7,73 (1H, d, J= 8 Hz)NMR (CDCl 3, δ): 1.52 (3H, t, J = 7Hz), 3.92 (3H, s), 4.18 (2H, q, J = 7Hz), 6.89 (1H, d, J = 8Hz), 7.58 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 8Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 195(M+).Mass spectrum m / z: 195 (M & lt ; + & gt ; ).
- 184 -- 184 -
Výroba 133(4)Manufacturing 133 (4)
4-Ethoxy-3-methoxybenzamid (1,74 g) byl získán jako bezbarvý prášek z kyseliny 4-ethoxy-3-methoxybenzoové (3,36 g) podobným způsobem jako ve výrobě 131(4).4-Ethoxy-3-methoxybenzamide (1.74 g) was obtained as a colorless powder from 4-ethoxy-3-methoxybenzoic acid (3.36 g) in a similar manner as in Production 131 (4).
NMR (DMSO-d6, δ): 1,34 (3H, t, J= 7 Hz), 3,79 (3H, s), 4,05 (2H, q, J= 7 Hz), 6,97 (1H, d, J= 8 Hz), 7,19 (1H, br), 7,44-7,49 (2H, m),NMR (DMSO-d 6 , δ): 1.34 (3H, t, J = 7Hz), 3.79 (3H, s), 4.05 (2H, q, J = 7Hz), 6.97 (1H, d, J = 8Hz), 7.19 (1H, br), 7.44-7.49 (2H, m),
7,85 (1H, br).7.85 (1 H, br).
Výroba 133(5)Manufacturing 133 (5)
4-Ethoxy-3-methoxybenzonitril (1,88 g) byl získán jako bezbarvý prášek z 4-ethoxy-3-methoxybenzamidu (2,21 g) podobným způsobem jako ve výrobě 131(5).4-Ethoxy-3-methoxybenzonitrile (1.88 g) was obtained as a colorless powder from 4-ethoxy-3-methoxybenzamide (2.21 g) in a similar manner as in Production 131 (5).
NMR (CDCb, δ): 1,52 (3H, t, 7 Hz), 3,89 (3H, s), 4,17 (2H, q, J= 7 Hz), 6,88 (1H, d, J= 8 Hz), 7,07 (1H, d, J= 4 Hz), 7,25 (1H, dd, J= 4, 8 Hz)NMR (CDCl 3, δ): 1.52 (3H, t, 7 Hz), 3.89 (3H, s), 4.17 (2H, q, J = 7 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8Hz), 7.07 (1H, d, J = 4Hz), 7.25 (1H, dd, J = 4.8Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 178(M+).Mass spectrum m / z: 178 (M & lt ; + & gt ; ).
Výroba 133(6)Manufacturing 133 (6)
4-Ethoxy-3-methoxybenzylamin (1,77 g) byl získán jako bezbarvý olej z 4-ethoxy-3-methoxybenzonitrilu (1,78 g) podobným způsobem jako ve výrobě 131(6).4-Ethoxy-3-methoxybenzylamine (1.77 g) was obtained as a colorless oil from 4-ethoxy-3-methoxybenzonitrile (1.78 g) in a similar manner as in Production 131 (6).
NMR (CDCb, δ): 1,46 (3H, t, J= 7 Hz), 3,81 (2H, s), 3,89 (3H, s), 4,09 (2H, q, J= 7 Hz), 6,80-6,90 (3H, m).NMR (CDCl 3, δ): 1.46 (3H, t, J = 7Hz), 3.81 (2H, s), 3.89 (3H, s), 4.09 (2H, q, J = 7) Hz), 6.80-6.90 (3 H, m).
Příklad 133Example 133
N-(4-Ethoxy-3-methoxybenzyl)-2-(c/'s-4-hydroxycyklohexyl-amino)-5-nitrobenzamid (120 mg) byl získán jako žlutý prášekN- (4-Ethoxy-3-methoxybenzyl) -2- (cis-4-hydroxycyclohexylamino) -5-nitrobenzamide (120 mg) was obtained as a yellow powder
- 185 -- 185 -
z kyseliny 2-(c/s-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzoové (100 mg) a 4-ethoxy-3-methoxybenzylaminu (77,6 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 1.from 2- (cis -4-hydroxycyclohexylamino) -5-nitrobenzoic acid (100 mg) and 4-ethoxy-3-methoxybenzylamine (77.6 mg) in a similar manner as in Production 1.
NMR (DMSO-d6, δ): 1,31 (3H, t, J= 7 Hz), 1,43-1,75 (8H, br), 3,62-3,72 (2H, br), 3,75 (3H, s), 3,97 (2H, q, J= 7 Hz), 4,38 (2H, d, J= 7 Hz), 4,55 (1H, d, J= 4 Hz), 6,81-6,97 (4H, m), 8,11 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,61 (1H, d, J= 4 Hz), 9,27 (1H, d, J= 8 Hz), 9,32 (1H, br)NMR (DMSO-d 6 , δ): 1.31 (3H, t, J = 7Hz), 1.43-1.75 (8H, br), 3.62-3.72 (2H, br), 3.75 (3H, s), 3.97 (2H, q, J = 7Hz), 4.38 (2H, d, J = 7Hz), 4.55 (1H, d, J = 4Hz) 6.81-6.97 (4H, m), 8.11 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.61 (1H, d, J = 4Hz), 9.27 (1H, d, J = 8 Hz), 9.32 (1 H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 442(M+).Mass spectrum m / z: 442 (M + ).
Výroba 134(1)Manufacturing 134 (1)
Ethyl-3-methoxy-4-(2-methoxyethoxy)benzoát (5,69 g) byl získán jako bezbarvý prášek z ethyl-4-hydroxy-3-methoxybenzoátu (5,00 g) a 2-methoxyethylbromidu (3,59 ml) podobným způsobem jako ve výrobě 131(2).Ethyl 3-methoxy-4- (2-methoxyethoxy) benzoate (5.69 g) was obtained as a colorless powder from ethyl 4-hydroxy-3-methoxybenzoate (5.00 g) and 2-methoxyethyl bromide (3.59 mL). ) in a similar manner to production 131 (2).
NMR (CDCb, δ): 1,39 (3H, t, J= 7 Hz), 3,46 (3H, s), 3,81 (2H, t, J= 4 Hz), 3,91 (3H, s), 4,23 (2H, t, J= 4 Hz), 4,35 (2H, q, J= 7 Hz),NMR (CDCl 3, δ): 1.39 (3H, t, J = 7Hz), 3.46 (3H, s), 3.81 (2H, t, J = 4Hz), 3.91 (3H, s). s), 4.23 (2H, t, J = 4Hz), 4.35 (2H, q, J = 7Hz),
6,91 (1H, d, J= 8 Hz), 7,55 (1H, d, J= 4 Hz), 7,65 (1H, dd, J= 4, 8 Hz).6.91 (1H, d, J = 8Hz), 7.55 (1H, d, J = 4Hz), 7.65 (1H, dd, J = 4.8Hz).
Výroba 134(2)Manufacturing 134 (2)
Kyselina 3-methoxy-4-(2-methoxyethoxy)benzoová (4,57 g) byla získána jako bezbarvý prášek z ethyl-3-methoxy-4-(2-methoxy-ethoxy)benzoátu (5,68 g) podobným způsobem jako ve výrobě 131(3).3-Methoxy-4- (2-methoxyethoxy) benzoic acid (4.57 g) was obtained as a colorless powder from ethyl 3-methoxy-4- (2-methoxyethoxy) benzoate (5.68 g) in a similar manner to in production 131 (3).
NMR (DMSO-d6, δ): 3,31 (3H, s), 3,68 (2H, t, J= 4 Hz), 3,80 (3H, s), 4,15 (2H, t, J= 4 Hz), 7,05 (1H, d, J= 8 Hz), 7,44 (1H, d, J= 4 Hz),NMR (DMSO-d 6 , δ): 3.31 (3H, s), 3.68 (2H, t, J = 4Hz), 3.80 (3H, s), 4.15 (2H, t, J = 4Hz), 7.05 (1H, d, J = 8Hz), 7.44 (1H, d, J = 4Hz),
7,53 (1H, dd, J= 4, 8 Hz)7.53 (1H, dd, J = 4.8Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 225(M+).Mass spectrum m / z: 225 (M & lt ; + & gt ; ).
- 186 -- 186 -
Výroba 134(3)Manufacturing 134 (3)
3-Methoxy-4-(2-methoxyethoxy)benzamid (3,86 g) byl získán jako bezbarvý prášek z kyseliny 3-methoxy-4-(2-methoxy-ethoxy)benzoové (4,56 g) podobným způsobem jako ve výrobě 131(4).3-Methoxy-4- (2-methoxyethoxy) benzamide (3.86 g) was obtained as a colorless powder from 3-methoxy-4- (2-methoxyethoxy) benzoic acid (4.56 g) in a similar manner as in the manufacture 131 (3).
NMR (DMSO-d6, δ): 3,31 (3H, s), 3,67 (2H, t, J= 4 Hz), 3,80 (3H, s), 4,12 (2H, t, J= 4 Hz), 7,00 (1H, d, J= 8 Hz), 7,21 (1H, br), 7,46 (2H, m), 7,86 (1H, br).NMR (DMSO-d6, δ): 3.31 (3H, s), 3.67 (2H, t, J = 4 Hz), 3.80 (3H, s), 4.12 (2H, t, J = 4Hz), 7.00 (1H, d, J = 8Hz), 7.21 (1H, br), 7.46 (2H, m), 7.86 (1H, br).
Výroba 134(4)Manufacturing 134 (4)
3-Methoxy-4-(2-methoxyethoxy)benzonitril (3,21 g) byl získán jako bezbarvý prášek z 3-methoxy-4-(2-methoxyethoxy)benzamidu (3,66 g) podobným způsobem jako ve výrobě 131(5).3-Methoxy-4- (2-methoxyethoxy) benzonitrile (3.21 g) was obtained as a colorless powder from 3-methoxy-4- (2-methoxyethoxy) benzamide (3.66 g) in a similar manner as in Production 131 (5). ).
NMR (CDCb, δ): 3,45 (3H, s), 3,81 (2H, t, J= 4 Hz), 3,88 (3H, s),NMR (CDCl 3, δ): 3.45 (3H, s), 3.81 (2H, t, J = 4Hz), 3.88 (3H, s),
4,20 (2H, t, J= 4 Hz), 6,93 (1H, d, J= 8 Hz), 7,08 (1H, d, J= 4 Hz), 7,25 (1H, dd, J= 4, 8 Hz).4.20 (2H, t, J = 4Hz), 6.93 (1H, d, J = 8Hz), 7.08 (1H, d, J = 4Hz), 7.25 (1H, dd, J = 4.8 Hz).
Výroba 134(5)Manufacturing 134 (5)
3-Methoxy-4-(2-methoxyethoxy)benzylamin (3,26 g) byl získán jako bleděžlutý olej z 3-methoxy-4-(2-methoxyethoxy)benzonitrilu (3,11 g) podobným způsobem jako ve výrobě 131(6).3-Methoxy-4- (2-methoxyethoxy) benzylamine (3.26 g) was obtained as a pale yellow oil from 3-methoxy-4- (2-methoxyethoxy) benzonitrile (3.11 g) in a similar manner to production 131 (6). ).
NMR (CDCls, δ): 3,45 (3H, s), 3,77 (2H, t, J= 4 Hz), 3,79 (2H, s),NMR (CDCl 3, δ): 3.45 (3H, s), 3.77 (2H, t, J = 4Hz), 3.79 (2H, s),
3,87 (3H, s), 4,16 (2H, t, J= 4 Hz), 6,78-6,92 (3H, m).3.87 (3H, s), 4.16 (2H, t, J = 4Hz), 6.78-6.92 (3H, m).
Příklad 134Example 134
2-(c/s-4-Hydroxycyklohexylamino)-N-[3-methoxy-4-(2-methoxy-ethoxy)benzyl]-5-nitrobenzamid (150 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(c/'s-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzoové (120 mg)2- (cis -4-Hydroxycyclohexylamino) -N- [3-methoxy-4- (2-methoxy-ethoxy) benzyl] -5-nitrobenzamide (150 mg) was obtained as a yellow powder from 2- (cis) (4-hydroxycyclohexylamino) -5-nitrobenzoic acid (120 mg)
- 187 - ·· ··- 187 - ·· ··
Sř >Sř>
a 3-methoxy-4-(2-methoxyethoxy)benzylaminu (109 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 1,and 3-methoxy-4- (2-methoxyethoxy) benzylamine (109 mg) in a similar manner to Production 1,
NMR (DMSO-d6, δ): 1,45-1,75 (8H, br), 3,30 (3H, s), 3,62 (2H, m), 3,60-3,70 (2H, br), 3,75 (3H, s), 4,03 (2H, m), 4,38 (2H, d, J= 7 Hz), 4,56 (1H, d, J= 4 Hz), 6,83-6,98 (4H, m), 8,11 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,61 (1H, d, J= 4 Hz), 9,26 (1H, br), 9,32 (1H, br).NMR (DMSO-d 6 , δ): 1.45-1.75 (8H, br), 3.30 (3H, s), 3.62 (2H, m), 3.60-3.70 (2H , br), 3.75 (3H, s), 4.03 (2H, m), 4.38 (2H, d, J = 7Hz), 4.56 (1H, d, J = 4Hz), 6.83-6.98 (4H, m), 8.11 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.61 (1H, d, J = 4Hz), 9.26 (1H, br 9.32 (1 H, br).
Výroba 135(1)Manufacturing 135 (1)
Ethyl-4-cyklobutylmethoxy-3-methoxybenzoát (6,32 g) byl získán jako bezbarvý olej z ethyl-4-hydroxy-3-methoxybenzoátu (5,00 g) a cyklobutylmethylbromidu (4,30 ml) podobným způsobem jako ve výrobě 131(2).Ethyl 4-cyclobutylmethoxy-3-methoxybenzoate (6.32 g) was obtained as a colorless oil from ethyl 4-hydroxy-3-methoxybenzoate (5.00 g) and cyclobutylmethyl bromide (4.30 mL) in a similar manner as in production 131 (2).
NMR (CDCb, δ): 1,41 (3H, t, J= 7 Hz), 1,80-2,05 (4H, m), 2,132,28 (2H, m), 2,78-2,96 (1H, m), 3,91 (3H, s), 4,04 (2H, d, J= 7 Hz), 4,35 (2H, q, J= 7 Hz), 6,87 (1H, d, J= 8 Hz), 7,54 (1H, d, J= 4 Hz),NMR (CDCl 3, δ): 1.41 (3H, t, J = 7Hz), 1.80-2.05 (4H, m), 2.132.28 (2H, m), 2.78-2.96 (1H, m), 3.91 (3H, s), 4.04 (2H, d, J = 7Hz), 4.35 (2H, q, J = 7Hz), 6.87 (1H, d) J = 8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 4Hz),
7,65 (1H, dd, J= 4, 8 Hz).7.65 (1H, dd, J = 4.8 Hz).
Výroba 135(2)Manufacturing 135 (2)
Kyselina 4-cyklobutylmethoxy-3-methoxybenzoová (5,10 g) byla získána jako bezbarvý prášek z ethyl-4-cyklobutylmethoxy-3methoxybenzoátu (6,20 g) podobným způsobem jako ve výrobě 131(3).4-Cyclobutylmethoxy-3-methoxybenzoic acid (5.10 g) was obtained as a colorless powder from ethyl 4-cyclobutylmethoxy-3-methoxybenzoate (6.20 g) in a similar manner as in Production 131 (3).
NMR (DMSO-de, δ): 1,76-1,98 (4H, m), 2,00-2,17 (2H, m), 2,652,83 (1H, m), 3,80 (3H, s), 4,00 (2H, d, J= 7 Hz), 7,04 (1H, d, J= 8 Hz), 7,43 (1H, d, J= 4 Hz), 7,54 (1H, dd, J= 4, 8 Hz)NMR (DMSO-d 6, δ): 1.76-1.98 (4H, m), 2.00-2.17 (2H, m), 2.662.83 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.00 (2H, d, J = 7Hz), 7.04 (1H, d, J = 8Hz), 7.43 (1H, d, J = 4Hz), 7.54 (1H) , dd, J = 4.8 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 235(M+)·Mass Spectrum m / z: 235 (M & lt ; + & gt ; ) ·
ίί
- 188 99 99 99 · 99- 188 99 99 99 · 99
9 9 9 9 9 99 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 · · 9 9 99 9 9 9 9 · 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9
99 99 999 99 999 99 999 99
Výroba 135(3)Manufacturing 135 (3)
4-Cyklobutylmethoxy-3-methoxybenzamid (4,50 g) byl získán jako bezbarvý prášek z kyseliny 4-cyklobutylmethoxy-3methoxybenzoové (4,90 g) podobným způsobem jako ve výrobě 131(4).4-Cyclobutylmethoxy-3-methoxybenzamide (4.50 g) was obtained as a colorless powder from 4-cyclobutylmethoxy-3-methoxybenzoic acid (4.90 g) in a similar manner as in Production 131 (4).
NMR (DMSO-de, δ): 1,75-2,00 (4H, m), 2,03-2,17 (2H, m), 2,672,80 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,98 (2H, d, J= 7 Hz), 6,99 (1H, d, J= 8 Hz), 7,19 (1H, br), 7,43-7,50 (2H, m), 7,85 (1H, br).NMR (DMSO-d 6, δ): 1.75-2.00 (4H, m), 2.03-2.17 (2H, m), 2.672.80 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.98 (2H, d, J = 7Hz), 6.99 (1H, d, J = 8Hz), 7.19 (1H, br), 7.43-7.50 (2H, m) 7.85 (1 H, br).
Výroba 135(4)Manufacturing 135 (4)
4-Cyklobutylmethoxy-3-methoxybenzonitril (3,21 g) byl získán jako bezbarvý prášek z 4-cyklobutylmethoxy-3-methoxybenzamidu (4,35 g) podobným způsobem jako ve výrobě 131(5).4-Cyclobutylmethoxy-3-methoxybenzonitrile (3.21 g) was obtained as a colorless powder from 4-cyclobutylmethoxy-3-methoxybenzamide (4.35 g) in a similar manner as in Production 131 (5).
NMR (DMSO-de, δ): 1,80-2,06 (4H, m), 2,12-2,27 (2H, m), 2,782,94 (1H, m), 3,87 (3H, s),_4,03 (2H, d, J= 7 Hz), 6,88 (1H, d, J= 8 Hz), 7,07 (1H, d, J= 4 Hz), 7,25 (TH, dd, J= 4, 8 Hz).NMR (DMSO-d 6, δ): 1.80-2.06 (4H, m), 2.12-2.27 (2H, m), 2.782.94 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.03 (2H, d, J = 7Hz), 6.88 (1H, d, J = 8Hz), 7.07 (1H, d, J = 4Hz), 7.25 (TH) , dd, J = 4.8 Hz).
Výroba 135(5)Manufacturing 135 (5)
4-Cyklobutylmethoxy-3-methoxybenzylamin (3,61 g) byl získán jako bleděžlutý olej z 4-cyklobutylmethoxy-3-methoxybenzonitril (3,54 g) podobným způsobem jako ve výrobě 131(6).4-Cyclobutylmethoxy-3-methoxybenzylamine (3.61 g) was obtained as a pale yellow oil from 4-cyclobutylmethoxy-3-methoxybenzonitrile (3.54 g) in a similar manner as in Production 131 (6).
NMR (CDCb, δ):1,80-2,00 (4H, m), 2,10-2,25 (2H, m), 2,76-2,92 (1H, m), 3,81 (2H, s), 3,87 (3H, s), 3,98 (2H, d, J= 7 Hz), 6,78-6,86 (3H, m).NMR (CDCl 3, δ): 1.80-2.00 (4H, m), 2.10-2.25 (2H, m), 2.76-2.92 (1H, m), 3.81 ( 2H, s), 3.87 (3H, s), 3.98 (2H, d, J = 7 Hz), 6.78-6.86 (3H, m).
Výroba 135(6)Manufacturing 135 (6)
N-(4-Cyklobutylmethoxy-3-methoxybenzyl)-2-fluor-5-nitrobenz-amid (3,17 g) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-fluor-5- 189 -N- (4-Cyclobutylmethoxy-3-methoxybenzyl) -2-fluoro-5-nitrobenzamide (3.17 g) was obtained as a yellow powder from 2-fluoro-5- 189-
ρ·nitrobenzoové (2,33 g) a 4-cyklobutylmethoxy-3-methoxybenzyl-aminu (2,87 g) podobným způsobem jako ve výrobě 55.β-nitrobenzoic acid (2.33 g) and 4-cyclobutylmethoxy-3-methoxybenzylamine (2.87 g) in a similar manner as in Production 55.
NMR (DMSO-d6, δ): 1,75-1,98 (4H, m), 2,02-2,14 (2H, m), 2,632,78 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,90 (2H, d, J= 7 Hz), 4,42 (2H, d, J= 7 Hz), 6,83-6,98 (3H, m), 7,63 (1H, t, J= 7 Hz), 8,37-8,44 (2H, m), 9,12 (1H, br)NMR (DMSO-d 6 , δ): 1.75-1.98 (4H, m), 2.02-2.14 (2H, m), 2.632.78 (1H, m), 3.75 (3H) s, 3.90 (2H, d, J = 7Hz), 4.42 (2H, d, J = 7Hz), 6.83-6.98 (3H, m), 7.63 (1H) t, J = 7 Hz), 8.37-8.44 (2H, m), 9.12 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 387(M+).Mass spectrum m / z: 387 (M + ).
Příklad 135Example 135
N-(4-Cyklobutylmethoxy-3-methoxybenzyl)-2-[2-hydroxy-1 -(hydroxymethyl)ethylamino]-5-nitrobenzamid (123 mg) byl získán jako žlutýprášek z N-(4-cyklobutylmethoxy-3-methoxybenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamidu (150 mg) a 2-amino-1,3-propandiolu (52,8 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).N- (4-Cyclobutylmethoxy-3-methoxybenzyl) -2- [2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethylamino] -5-nitrobenzamide (123 mg) was obtained as a yellow powder from N- (4-cyclobutylmethoxy-3-methoxybenzyl) -2-fluoro-5-nitrobenzamide (150 mg) and 2-amino-1,3-propanediol (52.8 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
NMR (DMSO-de, δ): 1,75-1,98 (4H, m), 2,00-2,15 (2H, m), 2,652,79 (1H, m), 3,50-3,60 (4H, br), 3,60-3,70 (1H, br), 3,74 (3H, s), 3,89 (2H, d, J= 7 Hz), 4,36 (2H, d, J= 7 Hz), 4,93 (2H, t, J= 7 Hz), 6,83 (1H, dd,‘J= 4, 8 Hz), 6,89-7,00 (3H, m), 8,12 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,57 (1H, d, J= 4 Hz), 9,21 (1H, d, J= 8 Hz), 9,27 (1H, br).NMR (DMSO-d 6, δ): 1.75-1.98 (4H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.652.79 (1H, m), 3.50-3, 60 (4H, br), 3.60-3.70 (1H, br), 3.74 (3H, s), 3.89 (2H, d, J = 7Hz), 4.36 (2H, d) J = 7 Hz), 4.93 (2H, t, J = 7 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 4.8 Hz), 6.89-7.00 (3H, m) 8.12 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.57 (1H, d, J = 4Hz), 9.21 (1H, d, J = 8Hz), 9.27 (1H) , br).
Příklad 136Example 136
Směs kyseliny 2-(c/s-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzoové (120 mg), cyklohexanmethylaminu (53,3 mg), hydrochloridu 1 -[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimidu (107 mg) a 1-hydroxybenzotriazol (81,0 mg) v bezvodém dimethylformamidu (3 ml) byla míchána 18 hod při teplotě místnosti. Směs byla rozdělena mezi vodu a ethylacetát. Oddělená organická vrstva byla postupně promyta 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem • ·A mixture of 2- (cis -4-hydroxycyclohexylamino) -5-nitrobenzoic acid (120 mg), cyclohexanemethylamine (53.3 mg), 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (107 mg) and 1-Hydroxybenzotriazole (81.0 mg) in anhydrous dimethylformamide (3 mL) was stirred at room temperature for 18 h. The mixture was partitioned between water and ethyl acetate. The separated organic layer was washed sequentially with 1N hydrochloric acid, water, aqueous saturated sodium bicarbonate solution, and brine.
I ··I ··
- 190 γΓ ,.- 190 γΓ,.
r £*r £ *
S/r soli a sušena nad síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozetřen s diisopropyletherem za získání N-cyklohexylmethyl-2-(c/s-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzamidu (157 mg) jako žlutého prášku.S / r salts and dried over magnesium sulfate. After evaporation of the solvent, the residue was triturated with diisopropyl ether to give N-cyclohexylmethyl-2- (cis -4-hydroxycyclohexylamino) -5-nitrobenzamide (157 mg) as a yellow powder.
NMR (DMSO-de, δ): 0,83-1,04 (2H, m), 1,04-1,31 (3H, m), 1,401,82 (14H, m), 3,09 (2H, t, J= 7 Hz), 3,65 (2H, br), 4,55 (1H, d, J= 4 Hz), 6,86 (IH, d, J= 8 Hz), 8,10 (1H, dd, J= 2, 8 Hz), 8,55 (1H, d, J= 2 Hz), 8,83 (1H, m), 9,25 (1H, d, J= 8 Hz)NMR (DMSO-d 6, δ): 0.83-1.04 (2H, m), 1.04-1.31 (3H, m), 1,401.82 (14H, m), 3.09 (2H, m, t, J = 7Hz), 3.65 (2H, br), 4.55 (1H, d, J = 4Hz), 6.86 (1H, d, J = 8Hz), 8.10 (1H δ d, J = 2.8 Hz, 8.55 (1H, d, J = 2 Hz), 8.83 (1H, m), 9.25 (1H, d, J = 8 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 374,3 (M+-1).Mass spectrum m / z: 374.3 (M + -1).
Příklad 137Example 137
2-(c/s-4-Hydroxycyklohexylamino)-N-(1 -naftylmethyl)-5-nitrobenzamid (165 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(c/'s-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzoové (120 mg) a 1-naftalen-methylaminu (74,0 mg) podobným způsobem jako v příkladu 136.2- (cis-4-Hydroxycyclohexylamino) -N- (1-naphthylmethyl) -5-nitrobenzamide (165 mg) was obtained as a yellow powder from 2- (cis-4-hydroxycyclohexylamino) -5-nitrobenzoic acid (120 mg) and 1-naphthalene-methylamine (74.0 mg) in a similar manner to Example 136.
NMR (DMSO-de, δ): 1,45-1,80 (8H, m), 3,67 (2H, br), 4,58 (1H, d, J= 4 Hz), 4,94 (2H, d, J= 5 Hz), 6,89 (1H, d, J= 8 Hz), 7,45-7,66 (4H, m), 7,84-7,93 (1H, m), 7,97 (1H, dd, J= 2, 8 Hz), 8,11 (1H, dd, J= 2, 9 Hz), 8,17 (1H, d, J= 8 Hz), 8,61 (1H, d, J= 2 Hz), 9,26 (1H, d, J= 8 Hz), 9,43 (1H, m)NMR (DMSO-d 6, δ): 1.45-1.80 (8H, m), 3.67 (2H, br), 4.58 (1H, d, J = 4Hz), 4.94 (2H) δ d, J = 5 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8 Hz), 7.45-7.66 (4H, m), 7.84-7.93 (1H, m), 7 .97 (1H, dd, J = 2.8 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 2.9 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8 Hz), 8.61 (1H) d, J = 2 Hz), 9.26 (1H, d, J = 8Hz), 9.43 (1H, m)
Hmotnostní spektrum m/z: 418,2 (M+-1).Mass spectrum m / z: 418.2 (M + -1).
Příklad 138Example 138
2-(c/s-4-Hydroxycyklohexylamino)-5-nitro-N-(2-chinolinyl-methyl)benzamid (53,0 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(c/s-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzoové (100 mg) a 2-aminomethylchinolinu (62,1 mg) podobným způsobem jako v příkladu 136.2- (cis-4-Hydroxycyclohexylamino) -5-nitro-N- (2-quinolinylmethyl) benzamide (53.0 mg) was obtained as a yellow powder from 2- (cis-4-hydroxycyclohexylamino) acid -5-nitrobenzoic acid (100 mg) and 2-aminomethylquinoline (62.1 mg) in a similar manner to Example 136.
NMR (DMSO-de, δ): 1,39-1,76 (8H, m), 3,65 (2H, br), 4,51 (1H,NMR (DMSO-d 6, δ): 1.39-1.76 (8H, m), 3.65 (2H, br), 4.51 (1H,
- 191 -- 191 -
d, J= 4 Hz), 4,74 (2H, d, J= 5 Hz), 6,93 (1H, d, J= 8 Hz), 7,52-7,64 (2H, m), 7,76 (1H, t, J= 8 Hz), 7,95-8,04 (2H, m), 8,14 (1H, dd, J= 2, 8 Hz), 8,37 (1H, d, J= 8 Hz), 8,78 (1H, d, J= 2 Hz), 9,25 (1H, d, J= 8 Hz), 9,63 (1H, m)d, J = 4Hz), 4.74 (2H, d, J = 5Hz), 6.93 (1H, d, J = 8Hz), 7.52-7.64 (2H, m), 7 76 (1H, t, J = 8Hz), 7.95-8.04 (2H, m), 8.14 (1H, dd, J = 2.8Hz), 8.37 (1H, d, J = 8Hz), 8.78 (1H, d, J = 2Hz), 9.25 (1H, d, J = 8Hz), 9.63 (1H, m)
Hmotnostní spektrum m/z: 419,2 (M+-1).Mass spectrum m / z: 419.2 (M + -1).
Příklad 139Example 139
2-(c/s-4-Hydroxycyklohexylamino)-5-nitro-N-[(1S)-1-fenylethyl]-benzamid (123 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(c/'s-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzoové (120 mg) a (S)-1-fenylethylaminu (62,3 mg) podobným způsobem jako v příkladu 136.2- (cis-4-Hydroxycyclohexylamino) -5-nitro-N - [(1S) -1-phenylethyl] -benzamide (123 mg) was obtained as a yellow powder from 2- (cis-4-) hydroxycyclohexylamino) -5-nitrobenzoic acid (120 mg) and (S) -1-phenylethylamine (62.3 mg) in a similar manner to Example 136.
NMR (DMSO-de, δ): 1,41-1,72 (11H, m), 3,65 (2H, br), 4,53 (1H, d, J= 4 Hz), 5,10-5,24 (1H, m), 6,87 (1H, d, J= 8 Hz), 7,19-7,30 (1H, m), 7,30-7,45 (4H, m), 8,12 (1H, dd, J= 2, 8 Hz), 8,71 (1H, d, J= 2 Hz), 9,10-9,23 (2H, m)NMR (DMSO-d 6, δ): 1.41-1.72 (11H, m), 3.65 (2H, br), 4.53 (1H, d, J = 4 Hz), 5.10-5 24 (1H, m), 6.87 (1H, d, J = 8Hz), 7.19-7.30 (1H, m), 7.30-7.45 (4H, m), 12 (1H, dd, J = 2.8Hz), 8.71 (1H, d, J = 2Hz), 9.10-9.23 (2H, m)
Hmotnostní spektrum m/z: 382,2 (M+-1).Mass spectrum m / z: 382.2 (M + -1).
Výroba 140(1)Manufacturing 140 (1)
K roztoku 2-(trifluormethyl)benzylbromidu (1,50 g) v ethanolu (15 ml) byl přidán roztok kyanidu sodného (461 mg) ve vodě (15 ml) při teplotě místnosti, a směs byla zahřívána 3 hod za varu pod zpětným chladičem. Po odpaření organického rozpouštědla byla vodná vrstva extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt vodou a roztokem soli, sušen nad síranem hořečnatým a odpařen ve vakuu za získání [2-(trifluormethyl)fenyl]acetonitrilu (1,08 g) jako oleje.To a solution of 2- (trifluoromethyl) benzyl bromide (1.50 g) in ethanol (15 mL) was added a solution of sodium cyanide (461 mg) in water (15 mL) at room temperature, and the mixture was heated under reflux for 3 hours. . After evaporation of the organic solvent, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo to give [2- (trifluoromethyl) phenyl] acetonitrile (1.08 g) as an oil.
NMR (CDCI3, δ): 3,97 (2H, s), 7,48 (1H, t, J= 8 Hz), 7,62 (1H, t, J= 8 Hz), 7,66-7,75 (2H, m).NMR (CDCl 3 , δ): 3.97 (2H, s), 7.48 (1H, t, J = 8Hz), 7.62 (1H, t, J = 8Hz), 7.66-7 75 (2H, m).
• ·• ·
- 192 - *........- 191 - * ........
! Výroba 140(2)! Manufacturing 140 (2)
Hydrochlorid 2-[2-(trifluormethyl)fenyl]ethylaminu (187 mg) byl ’ získán jako bleděžlutý prášek z [2-(trifluormethyl)fenyl]acetonitrilu2- [2- (Trifluoromethyl) phenyl] ethylamine hydrochloride (187 mg) was obtained as a pale yellow powder from [2- (trifluoromethyl) phenyl] acetonitrile
Y (1,08 g) podobným způsobem jako ve výrobě 131(6).Y (1.08 g) in a similar manner as in Production 131 (6).
i NMR (DMSO-de, δ): 2,94-3,15 (4H, m), 7,44-7,59 (2H, m), 7,62I 7,79 (2H, m), 8,16 (2H, br).1 H NMR (DMSO-d 6, δ): 2.94-3.15 (4H, m), 7.44-7.59 (2H, m), 7.62I, 7.79 (2H, m), 8, 16 (2 H, br).
ΓΓ
Příklad 140Example 140
Směs kyseliny 2-(c/s-4-hydroxycyklohexylamino)-5nitrobenzoové (120 mg), hydrochloridu [2-(trifluormethyl)-fenyljethylaminu (111 mg), 1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbo-diimidu (86,4 mg) a 1-hydroxybenzotriazolu (81,0 mg) v bezvodém dimethylformamidu (3 ml) byla míchána 18 hod při teplotě místnosti. Směs byla rozdělena mezi vodu a ethylacetát. Oddělená organická vrstva byla promyta 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek čištěn preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu s elucí směsí hexanu a ethylacetátu (2:1). Získaný produkt byl rekrystalizován ze směsi petroletheru a diethyletheru za získání 2-(czs-4-hydroxycyklohexylámino)-5-nitro-N-{[2-(trifluormethyl)fenyl]-ethyljbenzamidu (157 mg).jako žlutého prášku.A mixture of 2- (cis -4-hydroxycyclohexylamino) -5-nitrobenzoic acid (120 mg), [2- (trifluoromethyl) phenyl-ethylamine hydrochloride (111 mg), 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide (86.4 mg) and 1-hydroxybenzotriazole (81.0 mg) in anhydrous dimethylformamide (3 mL) were stirred at room temperature for 18 h. The mixture was partitioned between water and ethyl acetate. The separated organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, water, aqueous saturated sodium bicarbonate solution and brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporation of the solvent, the residue was purified by preparative thin layer chromatography on silica gel eluting with hexane / ethyl acetate (2: 1). The obtained product was recrystallized from a mixture of petroleum ether and diethyl ether to give 2- (cis-4-hydroxycyclohexylamino) -5-nitro-N - {[2- (trifluoromethyl) phenyl] ethyl] benzamide (157 mg) as a yellow powder.
NMR (DMSO-de, δ): 1,44-1,75(8H, m), 3,03(2H, t, J=7,5Hz), 3,51(2H, q, J=7,5Hz), 3,66(2H, br), 4,56(1H, d, J=4Hz), 6,87(1H, d, J=8Hz), 7,41-7,55(2H, m), 7,64(1H, t, J=8Hz), 7,71(1H, d, J=8Hz), 8,11(1H, d, J=2Hz), 8,53(1H, d, J=2Hz), 9,00(1H, m), 9,14(1H, d, J=8Hz)NMR (DMSO-d 6, δ): 1.44-1.75 (8H, m), 3.03 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.51 (2H, q, J = 7.5Hz) ), 3.66 (2H, br), 4.56 (1H, d, J = 4Hz), 6.87 (1H, d, J = 8Hz), 7.41-7.55 (2H, m), 7.64 (1H, t, J = 8Hz), 7.71 (1H, d, J = 8Hz), 8.11 (1H, d, J = 2Hz), 8.53 (1H, d, J = 2Hz) ), 9.00 (1H, m), 9.14 (1H, d, J = 8Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 450,2 (M+-H).Mass spectrum m / z: 450.2 (M + -H).
- 193 a Výroba 141(1) ί’; 193 and Manufacture 141 (1) ί ';
4-Brommethylthiazol (1,80 g) byl získán jako olej z 4I -methylthiazolu (1,00 g) a N-bromsukcinimidu (1,97 g) podobným ( způsobem jako ve výrobě 91(2).4-bromomethyl-thiazole (1.80 g) was obtained as an oil from 4I -methylthiazolu (1.00 g) and N-bromosuccinimide (1.97 g) in a similar (manner as in the production of 91 (2).
; NMR (DMSO-de, δ): 4,65 (2H, s), 7,37 (1H, d, J=2 Hz), 8,82 (1H, \ d, J= 2 Hz).; NMR (DMSO-d 6, δ): 4.65 (2H, s), 7.37 (1H, d, J = 2Hz), 8.82 (1H, d, J = 2Hz).
Výroba 141(2)Manufacturing 141 (2)
N-(Thiazol-4-ylmethyl)ftalimid (1,20 g) byl získán jako bílý prášek z 4-brommethylthiazolu (1,80 g) a ftalimidu draselného (1,87 g) podobným způsobem jako ve výrobě,91(3).N- (Thiazol-4-ylmethyl) phthalimide (1.20 g) was obtained as a white powder from 4-bromomethylthiazole (1.80 g) and potassium phthalimide (1.87 g) in a similar manner as in production, 91 (3). .
NMR (DMSO-de, δ): 5,06 (2H, s), 7,30 (1H, d, J=2 Hz), 7,68-7,80 (2H, m), 7,84-7,92 (2H, m), 8,76 (1H, d, J=2 Hz).NMR (DMSO-d 6, δ): 5.06 (2H, s), 7.30 (1H, d, J = 2Hz), 7.68-7.80 (2H, m), 7.84-7 92 (2H, m), 8.76 (1H, d, J = 2Hz).
Výroba 141(3)Manufacturing 141 (3)
Hydrochlorid 4-aminomethylthiazolu (305 mg) byl získán jako bílý prášek z N-(thiazol-4-ylmethyl)ftalimidu (1,15 g) podobným způsobem jako ve výrobě 91(4).4-Aminomethylthiazole hydrochloride (305 mg) was obtained as a white powder from N- (thiazol-4-ylmethyl) phthalimide (1.15 g) in a similar manner as in Production 91 (4).
NMR (DMSO-de, δ): 4,18 (2H, q, J= 5 Hz), 7,83 (1H, d, J= 2 Hz),NMR (DMSO-d 6, δ): 4.18 (2H, q, J = 5Hz), 7.83 (1H, d, J = 2Hz),
8,52 (3H, br), 9,20 (1H, d, J= 2 Hz).8.52 (3H, br), 9.20 (1H, d, J = 2Hz).
Příklad 141Example 141
2-(c/s-4-Hydroxycyklohexylamino)-5-nitro-N-(4-thiazolylmethyl)-benzamid (92 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(c/s-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzoové (120 mg) a hydročhloridu 4-aminomethylthiazolu (70,9 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 1.2- (cis-4-Hydroxycyclohexylamino) -5-nitro-N- (4-thiazolylmethyl) -benzamide (92 mg) was obtained as a yellow powder from 2- (cis-4-hydroxycyclohexylamino) -5- nitrobenzoic acid (120 mg) and 4-aminomethylthiazole hydrochloride (70.9 mg) in a similar manner as in Production 1.
NMR (DMSO-de, δ): 1,42-1,76 (8H, m), 3,65 (2H, br), 4,54 (1H, • · ,, . 194 - *· ·· ·· ··· · iq í d, J= 4 Hz), 4,59 (1H, d, J= 5 Hz), 6,89 (1H, d, J= 8 Hz), 7,52 (1H, d,NMR (DMSO-d 6, δ): 1.42-1.76 (8H, m), 3.65 (2H, br), 4.54 (1H, m, 194-). ··· · qq, J = 4 Hz), 4.59 (1H, d, J = 5Hz), 6.89 (1H, d, J = 8Hz), 7.52 (1H, d,
I J= 2 Hz), 8,12 (1H, dd, J= 2, 8 Hz), 8,66 (1H, d, J= 2 Hz), 9,07 (1H, d,1 J = 2 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 2.8 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2 Hz), 9.07 (1H, d,
I J= 2 Hz), 9,28 (1H, d, J= 8 Hz), 9,45 (1H, m)1 J = 2 Hz), 9.28 (1H, d, J = 8Hz), 9.45 (1H, m)
S» + S » +
L Hmotnostní spektrum m/z: 375,2 (Μ -H).L Mass spectrum m / z: 375.2 (Μ -H).
I rI r
r Výroba 142(1)r Manufacturing 142 (1)
2-Kyanobenzo[b]thiofen (250 mg) byl získán jako olej z benzo[b]thiofen-2-karboxamidu (500 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 131(5).2-Cyanobenzo [b] thiophene (250 mg) was obtained as an oil from benzo [b] thiophene-2-carboxamide (500 mg) in a similar manner as in Production 131 (5).
NMR (CDCb, δ): 7,48 (1H, t, J= 8 Hz), 7,54 (1H, t, J= 8 Hz),NMR (CDCl 3, δ): 7.48 (1H, t, J = 8Hz), 7.54 (1H, t, J = 8Hz),
7,84-7,94 (3H, m).7.84-7.94 (3 H, m).
Výroba 142(2)Manufacturing 142 (2)
Hydrochlorid 2-(aminomethyl)benzo[b]thiofenu (281 mg) byl získán jako bleděžlutý prášek z 2-kyanobenzo[b]thiofenu (250 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 131(6).2- (Aminomethyl) benzo [b] thiophene hydrochloride (281 mg) was obtained as a pale yellow powder from 2-cyanobenzo [b] thiophene (250 mg) in a similar manner as in Production 131 (6).
NMR (DMSO-de, δ): 4,35 (2H, s), 7,34-7,45 (2H, m), 7,57 (1H, s), 7,83-7,90 (1H, m), 7,96-8,04 (1H, m), 8,67 (3H, br).NMR (DMSO-d 6, δ): 4.35 (2H, s), 7.34-7.45 (2H, m), 7.57 (1H, s), 7.83-7.90 (1H, m), 7.96-8.04 (1 H, m), 8.67 (3H, br).
Příklad 142Example 142
N-(Benzo[b]thiofen-2-ylmethyl)-2-(c/s-4-hydroxycyklohexyl-amino)-5-nitrobenzamid (104 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(c/s-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzoové (100 mg) a hydrochloridu 2-(aminomethyl)benzo[b]thiofenu (78,4 mg) podobným způsobem jako v příkladu 140.N- (Benzo [b] thiophen-2-ylmethyl) -2- (cis -4-hydroxycyclohexylamino) -5-nitrobenzamide (104 mg) was obtained as a yellow powder from 2- (cis-4) acid. -hydroxycyclohexylamino) -5-nitrobenzoic acid (100 mg) and 2- (aminomethyl) benzo [b] thiophene hydrochloride (78.4 mg) in a similar manner to Example 140.
NMR (DMSO-de, δ): 1,44-1,80 (8H, m), 3,66 (2H, br), 4,57 (1H, d, J= 4 Hz), 4,72 (2H, d, J= 5 Hz), 6,91 (1H, d, J= 8 Hz), 7,24-7,28 (3H, m), 7,79 (1H, d, J= 8 Hz), 7,91 (1H, d, J= 8 Hz), 8,13 (1H, dd, J= *1NMR (DMSO-d 6, δ): 1.44-1.80 (8H, m), 3.66 (2H, br), 4.57 (1H, d, J = 4 Hz), 4.72 (2H) δ d, J = 5 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8 Hz), 7.24-7.28 (3H, m), 7.79 (1H, d, J = 8 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8Hz), 8.13 (1H, dd, J = * 1)
- 195 2, 8 Hz), 8,64 (1H, d, J= 2 Hz), 9,26 (1H, d, J= 8 Hz), 9,62 (1H, m).- 195 2.8 Hz, 8.64 (1H, d, J = 2 Hz), 9.26 (1H, d, J = 8 Hz), 9.62 (1H, m).
Výroba 143(1)Production 143 (1)
2-Kyanobenzofuran (402 mg) byl získán jako olej z benzofuran-2-karboxamidu (500 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 131(5).2-Cyanobenzofuran (402 mg) was obtained as an oil from benzofuran-2-carboxamide (500 mg) in a similar manner as in Production 131 (5).
NMR (CDCls, δ): 7,37 <1H, t, J= 8 Hz), 7,43-7,60 (3H, m), 7,69 (1H, d, J= 8 Hz).NMR (CDCl 3, δ): 7.37 (1H, t, J = 8 Hz), 7.43-7.60 (3H, m), 7.69 (1H, d, J = 8 Hz).
Výroba 143(2)Production 143 (2)
Hydrochlorid 2-(aminomethyl)benzofuranu (333 mg) byl získán jako bleděžlutý prášek z 2-kyanobenzofuranu (400 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 131(6).2- (Aminomethyl) benzofuran hydrochloride (333 mg) was obtained as a pale yellow powder from 2-cyanobenzofuran (400 mg) in a similar manner as in Production 131 (6).
NMR (DMSO-de, δ): 4,23 (2H, s), 7,03 (1H, s), 7,28 (1H, t, J= 8 Hz), 7,35 (1H, t , J- 8 Hz), 7,60 (1H, d, J=8 Hz), 7,69 (1H, d, J= 8 Hz),NMR (DMSO-d 6, δ): 4.23 (2H, s), 7.03 (1H, s), 7.28 (1H, t, J = 8Hz), 7.35 (1H, t, J - 8 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8Hz), 7.69 (1H, d, J = 8Hz),
8,62 (3H, br).8.62 (3 H, br).
Příklad 143Example 143
N-(Benzofuran-2-ylmethyl)-2-(c/'s-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzamid (154 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(c/s-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzoové (120 mg) a hydrochloridu 2-(aminomethyl)benzofuranu (86,5 mg) podobným způsobem jako v příkladu 140.N- (Benzofuran-2-ylmethyl) -2- (cis-4-hydroxycyclohexylamino) -5-nitrobenzamide (154 mg) was obtained as a yellow powder from 2- (cis-4-hydroxycyclohexylamino) -5 nitrobenzoic acid (120 mg) and 2- (aminomethyl) benzofuran hydrochloride (86.5 mg) in a similar manner to Example 140.
NMR (DMSO-de, δ): 1,43-1,77 (8H, m), 3,67 (2H, br), 4,55 (1H, d, J= 4 Hz), 4,63 (2H, d, J= 5 Hz), 6,81 (1H, s), 6,90 (1H, d, J= 8 Hz),NMR (DMSO-d 6, δ): 1.43-1.77 (8H, m), 3.67 (2H, br), 4.55 (1H, d, J = 4 Hz), 4.63 (2H) δ d, J = 5 Hz), 6.81 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 8 Hz),
7,22 (1H, t, J= 8 Hz), 7,27 (1H, t, J= 8 Hz), 7,56 (1H, d, J= 8 Hz), 7,60 (1H, d, J= 8 Hz), 8,11 (1H, dd, J= 2, 8 Hz), 8,67 (1H, d, J= 2 Hz), 9,30 (1H, d, J= 8 Hz), 9,49 (1H, m).7.22 (1H, t, J = 8Hz), 7.27 (1H, t, J = 8Hz), 7.56 (1H, d, J = 8Hz), 7.60 (1H, d, J = 8Hz), 8.11 (1H, dd, J = 2.8Hz), 8.67 (1H, d, J = 2Hz), 9.30 (1H, d, J = 8Hz), 9.49 (1 H, m).
• *·• * ·
- 196 Příklad 144- 196 Example 144
N-(3,4-Dimethylbenzyl)-2-(c/s-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzamid (185 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(c/s4-hydroxycyklohexyl)amino-5-nitrobenzoové (200 mg) a 3,4-dimethylbenzylaminu (116 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 1.N- (3,4-Dimethylbenzyl) -2- (cis-4-hydroxycyclohexylamino) -5-nitrobenzamide (185 mg) was obtained as a yellow powder from 2- (cis-4-hydroxycyclohexyl) amino-5-nitrobenzoic acid (200 mg) and 3,4-dimethylbenzylamine (116 mg) in a similar manner as in Production 1.
Teplota tání 157 - 158 °CM.p. 157-158 ° C
NMR (DMSO-d6, δ): 1,34-1,74 (8H, m), 2,19 (3H, s), 2,21 (3H, s), 3,60-3,72 (2H, m), 4,38 (2H, d, J=5 Hz), 4,55 (1H, d, J=4 Hz), 6,88 (1H, d, J=10 Hz), 7,04 (1H, br d, J=8 Hz), 7,07-7,14 (2H, m), 8,11 (1H, dd, J=10, 3 Hz), 8,62 (1H, d, J=3 Hz), 9,30 (1H, d, J=8 Hz), 9,34 (1H, t, J=5 Hz)NMR (DMSO-d 6 , δ): 1.34-1.74 (8H, m), 2.19 (3H, s), 2.21 (3H, s), 3.60-3.72 (2H m), 4.38 (2H, d, J = 5Hz), 4.55 (1H, d, J = 4Hz), 6.88 (1H, d, J = 10Hz), 7.04 ( 1 H, br d, J = 8 Hz), 7.07-7.14 (2H, m), 8.11 (1H, dd, J = 10.3 Hz), 8.62 (1H, d, J = 3 Hz), 9.30 (1H, d, J = 8Hz), 9.34 (1H, t, J = 5Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 396(M+).Mass Spectrum m / z: 396 (M & lt ; + & gt ; ).
Příklad 145Example 145
2-(c/s-4-Hydroxycyklohexylamino)-5-nitro-N-(4-fenylbenzyl)-benzamid (113 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(c/'s-4-hydroxycyklohexyl)amino-5-nitrobenzoové (78 mg) a 4-fenylbenzyl-aminu (61 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 1.2- (cis -4-Hydroxycyclohexylamino) -5-nitro-N- (4-phenylbenzyl) benzamide (113 mg) was obtained as a yellow powder from 2- (cis -4-hydroxycyclohexyl) amino- 5-nitrobenzoic acid (78 mg) and 4-phenylbenzylamine (61 mg) in a similar manner as in Production 1.
Teplota tání 168 - 170 °CMelting point 168-170 ° C
NMR (DMSO-de, δ): 1,43-1,80 (8H, m), 3,59-3,75 (2H, m), 4,50 (2H, d, J=6 Hz), 4,55 (1H, d, J=5 Hz), 6,90 (1H, d, J=10 Hz), 7,35 (1H, dd, J=7,5, 7,5 Hz), 7,39-7,52 (4H, m), 7,65 (4H, m), 8,12 (1H, dd, J=10, 2 Hz), 8,67 (1H, d, J=2 Hz), 9,33 (1H, d, J=8 Hz), 9,45 (1H, t, J=6 Hz).NMR (DMSO-d 6, δ): 1.43-1.80 (8H, m), 3.59-3.75 (2H, m), 4.50 (2H, d, J = 6 Hz), 4 55 (1H, d, J = 5Hz), 6.90 (1H, d, J = 10Hz), 7.35 (1H, dd, J = 7.5, 7.5Hz), 7.39 -7.52 (4H, m), 7.65 (4H, m), 8.12 (1H, dd, J = 10.2Hz), 8.67 (1H, d, J = 2Hz), 9 33 (1H, d, J = 8Hz), 9.45 (1H, t, J = 6Hz).
Výroba 146(1)Manufacturing 146 (1)
Methyl-3-benzyloxy-4-methoxybenzoát (5,70 g) byl získán jako bezbarvý prášek z methyl-3-hydroxy-4-methoxybenzoátu (4,00 g) aMethyl 3-benzyloxy-4-methoxybenzoate (5.70 g) was obtained as a colorless powder from methyl 3-hydroxy-4-methoxybenzoate (4.00 g) and
- 197 -- 197 -
benzylbromidu (3,13 ml) podobným způsobem jako ve výrobě 131(2).benzyl bromide (3.13 mL) in a similar manner as in Production 131 (2).
NMR (CDCb, δ): 3,87 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,18 (2H, s), 6,90 (1H, d, J= 8 Hz), 7,28-7,40 (3H, m), 7,46 (2H, m), 7,61 (1H, d, J= 4 Hz), 7,68 (1H, dd, J= 4, 8 Hz).NMR (CDCl 3, δ): 3.87 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.18 (2H, s), 6.90 (1H, d, J = 8 Hz), 7, 28-7.40 (3H, m), 7.46 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 4Hz), 7.68 (1H, dd, J = 4.8Hz).
Výroba 146(2)Manufacturing 146 (2)
Kyselina 3-benzyloxy-4-methoxybenzoová (5,06 g) byla získána jako bezbarvý prášek z methyl-3-benzyloxy-4-methoxybenzoátu (5,60 g) podobným způsobem jako ve výrobě 131(3).3-Benzyloxy-4-methoxybenzoic acid (5.06 g) was obtained as a colorless powder from methyl 3-benzyloxy-4-methoxybenzoate (5.60 g) in a similar manner as in Production 131 (3).
NMR (DMSO-de, δ): 3,84 (3H, s), 5,13 (2H, s), 7,07 (1H, d, J= 8 Hz), 7,30-7,50 (5H, m), 7,53 (1H, d, J= 4 Hz), 7,58 (1H, dd, J= 4, 8 Hz).NMR (DMSO-d 6, δ): 3.84 (3H, s), 5.13 (2H, s), 7.07 (1H, d, J = 8Hz), 7.30-7.50 (5H) m), 7.53 (1H, d, J = 4Hz), 7.58 (1H, dd, J = 4.8Hz).
Výroba 146(3)Manufacturing 146 (3)
3-Benzyloxy-4-methoxybenzamid (4,03 g) byl získán jako bezbarvý prášek z kyseliny 3-benzyloxy-4-methoxybenzoové (4,96 g) podobným způsobem jako ve výrobě 131(4).3-Benzyloxy-4-methoxybenzamide (4.03 g) was obtained as a colorless powder from 3-benzyloxy-4-methoxybenzoic acid (4.96 g) in a similar manner as in Production 131 (4).
NMR (DMSO-de, δ): 3,81 (3H, s), 5,11 (2H, s), 7,02 (1H, d, J= 8 Hz), 7,21 (1H, br), 7,32-7,47 (5H, m), 7,51 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 7,58 (1H, d, J= 4 Hz), 7,85 (1H, br).NMR (DMSO-d 6, δ): 3.81 (3H, s), 5.11 (2H, s), 7.02 (1H, d, J = 8Hz), 7.21 (1H, br), 7.32-7.47 (5H, m), 7.51 (1H, dd, J = 4.8Hz), 7.58 (1H, d, J = 4Hz), 7.85 (1H, br ).
Výroba 146(4)Manufacturing 146 (4)
3-Benzyloxy-4-methoxybenzonitril (3,35 g) byl získán jako bezbarvý prášek z 3-benzyloxy-4-methoxybenzamidu (3,93 g) podobným způsobem jako ve výrobě 131(5).3-Benzyloxy-4-methoxybenzonitrile (3.35 g) was obtained as a colorless powder from 3-benzyloxy-4-methoxybenzamide (3.93 g) in a similar manner as in Production 131 (5).
NMR (CDCb, δ): 3,94 (3H, s), 5,15 (2H, s), 6,91 (1H, d, J= 8 Hz), 7,10 (1H, d, J= 4 Hz), 7,25-7,45 (6H, m).NMR (CDCl 3, δ): 3.94 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.91 (1H, d, J = 8Hz), 7.10 (1H, d, J = 4) Hz), 7.25-7.45 (6 H, m).
- 198 -- 198 -
Výroba 146(5)Manufacturing 146 (5)
3-Benzyloxy-4-methoxybenzylamin (3,51 g) byl získán jako bleděžlutý olej z 3-benzyloxy-4-methoxybenzonitrilu (3,30 g) podobným způsobem jako ve výrobě 131(6).3-Benzyloxy-4-methoxybenzylamine (3.51 g) was obtained as a pale yellow oil from 3-benzyloxy-4-methoxybenzonitrile (3.30 g) in a similar manner as in Production 131 (6).
NMR (CDCb, δ): 3,76 (2H, s), 3,88 (3H, s), 5,16 (2H, s), 6,836,90 (3H, m), 7,24-7,45 (5H, m).NMR (CDCl 3, δ): 3.76 (2H, s), 3.88 (3H, s), 5.16 (2H, s), 6.836.90 (3H, m), 7.24-7.45 (5H, m).
Příklad 146Example 146
N-(3-Benzyloxy-4-methoxybenzyl)-2-(c/s-4-hydroxycyklohexyl-amino)-5-nitrobenzamid (152 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(c/s-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzoové (100 mg) a 3-benzyloxy-4-methoxybenzylaminu (104 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 1.N- (3-Benzyloxy-4-methoxybenzyl) -2- (cis -4-hydroxycyclohexylamino) -5-nitrobenzamide (152 mg) was obtained as a yellow powder from 2- (cis -4-hydroxycyclohexylamino) ) -5-nitrobenzoic acid (100 mg) and 3-benzyloxy-4-methoxybenzylamine (104 mg) in a similar manner as in Production 1.
NMR (DMSO-de, δ): 1,45-1,77 (8H, br), 3,62-3,72 (2H, br), 3,75 (3H, s), 4,37 (2H, d, J= 7 Hz), 4,56 (1H, d, J= 4 Hz), 5,06 (2H, s),NMR (DMSO-d 6, δ): 1.45-1.77 (8H, br), 3.62-3.72 (2H, br), 3.75 (3H, s), 4.37 (2H, d, J = 7Hz), 4.56 (1H, d, J = 4Hz), 5.06 (2H, s),
6,85-6,97 (3H, m), 7,05 (1H, d, J= 2 Hz), 7,24-7,37. (3H, m), 7,40-7,47 (2H, m), 8,12 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,61 (1H, d, J= 4 Hz), 9,30 (2H, br)6.85-6.97 (3H, m), 7.05 (1H, d, J = 2Hz), 7.24-7.37. (3H, m), 7.40-7.47 (2H, m), 8.12 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.61 (1H, d, J = 4Hz), 9 30 (2H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 504(M+).Mass spectrum m / z: 504 (M + ).
Výroba 147(1)Production 147 (1)
3,4-Ethylendioxybenzylbromid (2,31 g) byl získán jako bezbarvý olej z 3,4-ethylendioxybenzylalkoholu (2,00 g) a bromidu uhličitého (5,99 g) podobným způsobem jako ve výrobě 129(4).3,4-Ethylenedioxybenzyl bromide (2.31 g) was obtained as a colorless oil from 3,4-ethylenedioxybenzyl alcohol (2.00 g) and carbon tetrabromide (5.99 g) in a similar manner to Production 129 (4).
NMR (CDCls, δ): 4,25 (4H, s), 4,44 (2H, s), 6,78-6,94 (3H, m).NMR (CDCl 3, δ): 4.25 (4H, s), 4.44 (2H, s), 6.78-6.94 (3H, m).
Výroba 147(2)Production 147 (2)
N-(3,4-Ethylendioxybenzyl)ftalimid (2,65 g) byl získán jako bílý prášek z 3,4-ethylendioxybenzylbromidu (2,31 g) a ftalimiduN- (3,4-Ethylenedioxybenzyl) phthalimide (2.65 g) was obtained as a white powder from 3,4-ethylenedioxybenzyl bromide (2.31 g) and phthalimide
- 199 * · draselného (1,92 g) podobným způsobem jako ve výrobě 91(3).- 199 * · potassium (1,92 g) in a similar manner as in production 91 (3).
NMR (CDCb, δ): 4,20 (4H, s), 4,64 (2H, s), 6,72-6,81 <3H, m),NMR (CDCl 3, δ): 4.20 (4H, s), 4.64 (2H, s), 6.72-6.81 (3H, m),
7,80-7,93 (4H, m)7.80-7.93 (4 H, m)
Hmotnostní spektrum m/z: 296,1 (M++1).Mass spectrum m / z: 296.1 (M + +1).
Výroba 147(3) ,Manufacture 147 (3),
Hydrochlorid 3,4-ethylendioxybenzylaminu (1,70 g) byl získán jako bílý prášek z N-(3,4-ethylendioxybenzyl)ftalimidu (2,60 g) podobným způsobem jako ve výrobě 91(4).3,4-ethylenedioxybenzylamine hydrochloride (1.70 g) was obtained as a white powder from N- (3,4-ethylenedioxybenzyl) phthalimide (2.60 g) in a similar manner as in Production 91 (4).
NMR (DMSO-de, δ): 3,88 (2H, jako q), 4,24 (4H, s), 6,84-6,97 (2H, m), 7,03 (1H, d, J= 2 Hz), 8,29 (3H, br).NMR (DMSO-d 6, δ): 3.88 (2H, as q), 4.24 (4H, s), 6.84-6.97 (2H, m), 7.03 (1H, d, J) = 2 Hz), 8.29 (3H, br).
Výroba 147(4)Production 147 (4)
N-(3,4-Ethylendioxybenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamid (1,39 g) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-fluor-5-nitrobenzoové (1,00 g) a hydrochloridu 3,4-ethylendioxybenzylaminu (1,14 g) podobným způsobem jako ve výrobě 55.N- (3,4-Ethylenedioxybenzyl) -2-fluoro-5-nitrobenzamide (1.39 g) was obtained as a yellow powder from 2-fluoro-5-nitrobenzoic acid (1.00 g) and 3,4-ethylenedioxybenzylamine hydrochloride (1,14 g) in a similar manner as in production 55.
NMR (DMSO-de, δ): 4,19 (4H, s), 4,34 (1H, d, J= 5 Hz), 6,736,84 (3H, m), 7,59 (1H, t, J= 8 Hz), 8,34-8,44 (2H, m), 9,07 (1H, m)NMR (DMSO-d 6, δ): 4.19 (4H, s), 4.34 (1H, d, J = 5Hz), 6.736.84 (3H, m), 7.59 (1H, t, J) = 8 Hz), 8.34-8.44 (2H, m), 9.07 (1H, m)
Hmotnostní spektrum m/z: 331,4 (M+-1).Mass spectrum m / z: 331.4 (M + -1).
Příklad 147Example 147
N-(3,4-Ethylendioxybenzyl)-2-(řrans-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzamid (496 mg) byl získán jako žlutý prášek z N-(3,4-ethylendioxybenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamidu (400 mg) a trans-4-aminocyklohexanolu (208 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).N- (3,4-Ethylenedioxybenzyl) -2- (trans-4-hydroxycyclohexylamino) -5-nitrobenzamide (496 mg) was obtained as a yellow powder from N- (3,4-ethylenedioxybenzyl) -2-fluoro-5-nitrobenzamide (400 mg) and trans-4-aminocyclohexanol (208 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
NMR (DMSO-de, δ): 1,20-1,43 (4H, m), 1,73-1,88 (2H, m), 1,88- 200 -NMR (DMSO-d 6, δ): 1.20-1.43 (4H, m), 1.73-1.88 (2H, m), 1.88-200-
2,05 (2H, m), 3,40-3,59 (2H, m), 4,21 (4H, s), 4,30 (2H, d, J= 5 Hz),2.05 (2H, m), 3.40-3.59 (2H, m), 4.21 (4H, s), 4.30 (2H, d, J = 5Hz),
4,62 (1H, d, J= 4 Hz), 6,74-6,84 (3H, m), 6,90 (1H, d, J= 8 Hz), 8,11 (1H, dd, J= 8, 2 Hz), 8,59 (1H, d, J= 2 Hz), 9,08 (1H, d, J= 8 Hz), 9,30 (1H, m)4.62 (1H, d, J = 4Hz), 6.74-6.84 (3H, m), 6.90 (1H, d, J = 8Hz), 8.11 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 8.59 (1H, d, J = 2 Hz), 9.08 (1H, d, J = 8 Hz), 9.30 (1H, m)
Hmotnostní spektrum m/z: 426,2 (M+-1).Mass spectrum m / z: 426.2 (M + -1).
Výroba 148Production
N-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-2-fluor-5-(trifluormethyl)benzamid (2,92 g) byl získán z kyseliny 2-fluor-5-(trifluormethyl)benzoové (1,76 g) a 3-chlor-4-methoxybenzylaminu (1,45 g) podobným způsobem jako ve výrobě 1.N- (3-Chloro-4-methoxybenzyl) -2-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzamide (2.92 g) was obtained from 2-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzoic acid (1.76 g) and 3 -chloro-4-methoxybenzylamine (1.45 g) in a similar manner as in Production 1.
NMR (DMSO-de, δ): 3,83 (3H, s), 4,41 (2H, d, J= 6 Hz), 7,13 (1H, d, J= 9 Hz), 7,29 (1H, dd, J= 2, 8 Hz), 7,41 (1H, d, J= 2 Hz), 7,58 (1H, t, J= 9 Hz) , 7,93 (1H, m), 7,97 (1H, d, J= 8 Hz), 9,08 (1H, t, J= 6 Hz).NMR (DMSO-d 6, δ): 3.83 (3H, s), 4.41 (2H, d, J = 6Hz), 7.13 (1H, d, J = 9Hz), 7.29 ( 1H, dd, J = 2.8Hz, 7.41 (1H, d, J = 2Hz), 7.58 (1H, t, J = 9Hz), 7.93 (1H, m), 7 97 (1H, d, J = 8Hz), 9.08 (1H, t, J = 6Hz).
Příklad 148 'Example 148 '
N-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-2-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-ethylamino]-5-(trifluormethyl)benzamid (91 mg) byl získán z N-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-2-fluor-5-(trifluormethyl)benzamidu (194 mg) a 2-amino-1,3-propandiolu (147 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).N- (3-Chloro-4-methoxybenzyl) -2- [2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) -ethylamino] -5- (trifluoromethyl) benzamide (91 mg) was obtained from N- (3-chloro-4- methoxybenzyl) -2-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzamide (194 mg) and 2-amino-1,3-propanediol (147 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
NMR (DMSO-de, δ): 3,4-3,6 (5H, m), 3,83 (3H, s), 4,35 (2H, d, J= 6 Hz), 4,83 (2H, m), 6,91 (1H, d, J= 9 Hz), 7,11 (1H, d, J= 9 Hz), 7,26 (1H, dd, > 2, 9 Hz), 7,37 (1H, d, J= 2 Hz), 7,53 (1H, dd, J= 2, 9 Hz), 7,93 (1H, d, J= 2 Hz), 8,63 (1H, m), 9,07 (1H, t, J= 6 Hz)NMR (DMSO-d 6, δ): 3.4-3.6 (5H, m), 3.83 (3H, s), 4.35 (2H, d, J = 6 Hz), 4.83 (2H , m), 6.91 (1H, d, J = 9Hz), 7.11 (1H, d, J = 9Hz), 7.26 (1H, dd,> 2.9Hz), 7.37 (1H, d, J = 2Hz), 7.53 (1H, dd, J = 2.9Hz), 7.93 (1H, d, J = 2Hz), 8.63 (1H, m), 9.07 (1 H, t, J = 6 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 431 (M+-1).Mass spectrum m / z: 431 (M + -1).
- 201 -- 201 -
fe Příklad 149(1)fe Example 149 (1)
R:R:
r | (R)-2-[1-(řerc-Butoxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylamino]-N-(3-chlor-4: -methoxybenzyl)-5-(trifluormethyl)benzamid (696 mg) byl získán jakor | (R) -2- [1- (tert -Butoxycarbonyl) pyrrolidin-3-ylamino] -N- (3-chloro-4'-methoxybenzyl) -5- (trifluoromethyl) benzamide (696 mg) was obtained as
E jí amorfní prášek z N-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-2-fluor-5-trifluormethylV -benzamidu (700 mg) a (R)-3-amino-1-řerc-butoxykarbonylpyrrolidinu (721 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).E eats amorphous powder from N- (3-chloro-4-methoxybenzyl) -2-fluoro-5-trifluoromethyl-N-benzamide (700 mg) and (R) -3-amino-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine (721 mg) in a similar manner as in Example 1 (1).
• NMR (DMSO-ds, δ): 1,39(9H, s), 1,83(1H, m), 2,20(1H, m),NMR (DMSO-d 6, δ): 1.39 (9H, s), 1.83 (1H, m), 2.20 (1H, m),
3,09(1H, m), 3,25-3,45(2H, m), 3,61(1H, m), 3,83(3H, s), 4,15(1H, m), 4,36(2H, d, J=6Hz), 6,93(1H, d, J=8Hz), 7,10(1H, d, J=8Hz), 7,25(1H, dd, J=2, 8Hz), 7,36(1 H, d, J=2Hz), 7,59(1H, brd, J=8Hz), 7,98(1H, br), 8,61(1 H, d, J=7Hz), 9,17(1 H, t, J=6Hz)3.09 (1H, m), 3.25-3.45 (2H, m), 3.61 (1H, m), 3.83 (3H, s), 4.15 (1H, m), 4 36 (2H, d, J = 6Hz), 6.93 (1H, d, J = 8Hz), 7.10 (1H, d, J = 8Hz), 7.25 (1H, dd, J = 2), 8Hz), 7.36 (1H, d, J = 2Hz), 7.59 (1H, brd, J = 8Hz), 7.98 (1H, br), 8.61 (1H, d, J = 7Hz), 9.17 (1H, t, J = 6Hz)
Hmotnostní spektrum: (ESI+) 528(M+H), (ESI-) 526(M-H).Mass Spectrum: (ESI +) 528 (M + H), (ESI-) 526 (M-H).
Příklad 149(2) (R)-N-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-2-(3-pyrrolidinylamino)-5-(trifluormethyl)benzamid (448 mg) byl získán jako amorfní prášek z (R)-2-[1-(řerc-butoxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylamino]-N-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-5-(trifluormethyl)benzamidu (596 mg) podobným způsobem jako v příkladu 87(2).Example 149 (2) (R) -N- (3-Chloro-4-methoxybenzyl) -2- (3-pyrrolidinylamino) -5- (trifluoromethyl) benzamide (448 mg) was obtained as an amorphous powder from (R) -2. - [1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidin-3-ylamino] -N- (3-chloro-4-methoxybenzyl) -5- (trifluoromethyl) benzamide (596 mg) in a similar manner to Example 87 (2).
NMR (DMSO-de, δ): 1,49(1 H, m), 2,10(1 H, m), 2,55(1H, dd, J=4, 10Hz), 2,7-2,95(2H, m), 3,13(1H, dd, J=6, 10Hz), 3,83(3H, s), 3,93(1H, m), 4,35(2H, d, J=6Hz), 6,83(1H, d, J=8Hz), 7,11(1H, d, J=8Hz), 7,26(1 H, dd, J=2, 8Hz), 7,37(1 H, d, J=2Hz), 7,56(1 H, dd, J=2, 8Hz), 7,95(1H, d, J=2Hz), 8,52(1H, d, J=7Hz), 9,13(1 H, t, J=6Hz)NMR (DMSO-d 6, δ): 1.49 (1H, m), 2.10 (1H, m), 2.55 (1H, dd, J = 4, 10Hz), 2.7-2, 95 (2H, m), 3.13 (1H, dd, J = 6, 10Hz), 3.83 (3H, s), 3.93 (1H, m), 4.35 (2H, d, J = 6Hz), 6.83 (1H, d, J = 8Hz), 7.11 (1H, d, J = 8Hz), 7.26 (1H, dd, J = 2.8Hz), 7.37 (1H) H, d, J = 2Hz), 7.56 (1H, dd, J = 2.8Hz), 7.95 (1H, d, J = 2Hz), 8.52 (1H, d, J = 7Hz) , 9.13 (1H, t, J = 6Hz)
Hmotnostní spektrum : (ESI+) 428(M+H), (ESI-) 426(M-H).Mass Spectrum: (ESI +) 428 (M + H), (ESI-) 426 (M-H).
Příklad 149(3) (R)-N-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-2-[1 -(methoxykarbonyl)-pyrrolidin-3-ylamino]-5-trifluormethylbenzamid (119 mg) byl získánExample 149 (3) (R) -N- (3-Chloro-4-methoxybenzyl) -2- [1- (methoxycarbonyl) -pyrrolidin-3-ylamino] -5-trifluoromethylbenzamide (119 mg) was obtained
- 202 -- 202 -
jako amorfní prášek z (R)-N-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-2-(3-pyrrolidinylamino)-5-(trifluormethyl)benzamidu (109 mg) podobným způsobem jako v příkladu 85(5).as an amorphous powder from (R) -N- (3-chloro-4-methoxybenzyl) -2- (3-pyrrolidinylamino) -5- (trifluoromethyl) benzamide (109 mg) in a similar manner to Example 85 (5).
NMR (DMSO-de, δ): 1,86(1H, m), 2,21(1H, m), 3,16(1H, m),NMR (DMSO-d 6, δ): 1.86 (1H, m), 2.21 (1H, m), 3.16 (1H, m),
3,30-3,50(2H, m), 3,58 a 3,59(3H, s), 3,66(1H, m), 3,83(3H, s), 4,18(1H, m), 4,36(2H, d, J=6Hz), 6,93(1H, d, J=9Hz), 7,11(1H, d, J=9Hz), 7,25(1H, dd, J=2, 9Hz), 7,36(1H, d, J=2Hz), 7,59(1H, brd, J=9Hz), 7,99(1 H, br), 8,62(1 H, d, J=7Hz), 9,18(1H, t, J=6Hz).3.30-3.50 (2H, m), 3.58 and 3.59 (3H, s), 3.66 (1H, m), 3.83 (3H, s), 4.18 (1H, m, m), 4.36 (2H, d, J = 6 Hz), 6.93 (1H, d, J = 9 Hz), 7.11 (1H, d, J = 9 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 2.9Hz, 7.36 (1H, d, J = 2Hz), 7.59 (1H, brd, J = 9Hz), 7.99 (1H, br), 8.62 (1H, d, J = 7 Hz), 9.18 (1H, t, J = 6 Hz).
Příklad 150 (1) (S)-2-[1-(řerc-Butoxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylamino]-N-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-5-(trifluormethyl)benzamid (516 mg) byl získán jako amorfní prášek z N-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-2-fluor-5-trifluor-methylbenzamidu (700 mg) a (S)-3-amino-1-řerc-butoxykarbonyl-pyrrolidinu (721 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).Example 150 (1) (S) -2- [1- (tert -Butoxycarbonyl) pyrrolidin-3-ylamino] -N- (3-chloro-4-methoxybenzyl) -5- (trifluoromethyl) benzamide (516 mg) was obtained as an amorphous powder from N- (3-chloro-4-methoxybenzyl) -2-fluoro-5-trifluoromethylbenzamide (700 mg) and (S) -3-amino-1-tert-butoxycarbonyl-pyrrolidine (721 mg) similar as in Example 1 (1).
NMR (DMSO-de, δ): 1,39(9H, s), 1,83(1H, m), 2,20(11-1, m), 3,09(1 H, m), 3,25-3,45(2H, m), 3,61(1 H, m), 3,83(3H, s), 4,15(1 H, m), 4,36(2H, d, J=6Hz), 6,93(1H, d, J=8Hz), 7,10(1H, d, J=8Hz), 7,25(1H, dd, J=2, 8Hz), 7,36(1H, d, J=2Hz), 7,59(11-1, brd, J=8Hz), 7,98(1H, brs), 8,61(1H, d, J=7Hz), 9,17(1H, t, J=6Hz).NMR (DMSO-d 6, δ): 1.39 (9H, s), 1.83 (1H, m), 2.20 (11-1, m), 3.09 (1H, m), 3, 25-3.45 (2H, m), 3.61 (1H, m), 3.83 (3H, s), 4.15 (1H, m), 4.36 (2H, d, J = 6Hz), 6.93 (1H, d, J = 8Hz), 7.10 (1H, d, J = 8Hz), 7.25 (1H, dd, J = 2.8Hz), 7.36 (1H, d, J = 2 Hz), 7.59 (11-1, brd, J = 8 Hz), 7.98 (1H, brs), 8.61 (1H, d, J = 7 Hz), 9.17 (1H, t, J = 6 Hz).
Příklad 150(2) (S)-N-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-2-(3-pyrrolidinylamino)-5-(trifluormethyl)benzamid (262 mg) byl získán jako amorfní prášek z (S)-2-[1-(řerc-butoxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylamino]-N-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-5-(trifluormethyl)benzamidu (430 mg) podobným způsobem jako v příkladu 87(2).Example 150 (2) (S) -N- (3-Chloro-4-methoxybenzyl) -2- (3-pyrrolidinylamino) -5- (trifluoromethyl) benzamide (262 mg) was obtained as an amorphous powder from (S) -2. - [1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidin-3-ylamino] -N- (3-chloro-4-methoxybenzyl) -5- (trifluoromethyl) benzamide (430 mg) in a similar manner to Example 87 (2).
NMR (DMSO-de, δ): 1,49(1H, m), 2,10(1H, m), 2,55(1H, dd, J=4, 10Hz), 2,7-2,95(2H, m), 3,13(1H, dd, J=6, 10Hz), 3,83(3H, s),NMR (DMSO-d 6, δ): 1.49 (1H, m), 2.10 (1H, m), 2.55 (1H, dd, J = 4, 10Hz), 2.7-2.95 ( 2H, m), 3.13 (1H, dd, J = 6, 10Hz), 3.83 (3H, s),
- 203 -- 203 -
3,93(1H, m), 4,35(2H, d, J=6Hz), 6,83(1H, d, J=8Hz), 7,11(1H, d, J=8Hz), 7,26(1 H, dd, J=2, 8Hz), 7,37(1H, d, J=2Hz), 7,56(1 H, dd, J=2, 8Hz), 7,95(1 H, d, J=2Hz), 8,52(1H, d, J=7Hz), 9,13(1 H, t, J=6Hz)3.93 (1H, m), 4.35 (2H, d, J = 6Hz), 6.83 (1H, d, J = 8Hz), 7.11 (1H, d, J = 8Hz), 7, 26 (1H, dd, J = 2.8Hz), 7.37 (1H, d, J = 2Hz), 7.56 (1H, dd, J = 2.8Hz), 7.95 (1H, d, J = 2 Hz), 8.52 (1H, d, J = 7 Hz), 9.13 (1H, t, J = 6 Hz)
Hmotnostní spektrum (ESI+) 428(M+H), (ESI-) 426(M-H).Mass Spectrum (ESI +) 428 (M + H), (ESI-) 426 (M-H).
Příklad 150(3) (S)-N-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-2-[1-(methoxykarbonyl)-pyrrolidin-3-ylamino]-5-(trifluormethyl)benzamid (105 mg) byl získán jako amorfní prášek z (S)-N-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-2-(3-pyrrolidinylamino)-5-(trifluormethyl)benzamidu (115 mg) podobným způsobem jako v příkladu 85(5).Example 150 (3) (S) -N- (3-Chloro-4-methoxybenzyl) -2- [1- (methoxycarbonyl) pyrrolidin-3-ylamino] -5- (trifluoromethyl) benzamide (105 mg) was obtained as amorphous powder from (S) -N- (3-chloro-4-methoxybenzyl) -2- (3-pyrrolidinylamino) -5- (trifluoromethyl) benzamide (115 mg) in a similar manner to Example 85 (5).
NMR (DMSO-de, δ): 1,86(1H, m), 2,21(1H, m), 3,16(1H, m),NMR (DMSO-d 6, δ): 1.86 (1H, m), 2.21 (1H, m), 3.16 (1H, m),
3,30-3,50(2H, m), 3,58 a 3,59(3H, s), 3,66(1H, m), 3,83(3H, s), 4,18(1H, m), 4,36(2H, d, J=6Hz), 6,93(1H, d, J=9Hz), 7,11(1H, d, J=9Hz), 7,25(1H, dd, J=2, 9Hz), 7,36(1H, d, J=2Hz), 7,59(1H, brd, J=9Hz), 7,99(1H, br), 8,62(1H, d, J=7Hz), 9,18(1 H, t, J=6Hz).3.30-3.50 (2H, m), 3.58 and 3.59 (3H, s), 3.66 (1H, m), 3.83 (3H, s), 4.18 (1H, m, m), 4.36 (2H, d, J = 6 Hz), 6.93 (1H, d, J = 9 Hz), 7.11 (1H, d, J = 9 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 2.9Hz, 7.36 (1H, d, J = 2Hz), 7.59 (1H, brd, J = 9Hz), 7.99 (1H, br), 8.62 (1H, d, J = 7Hz), 9.18 (1H, t, J = 6Hz).
Výroba 151Production
4-Chlor-2,5-difluor-N-(3,4-dimethoxybenzyl)benzamid (1,66 g) byl získán z kyseliny 4-chlor-2,5-difluorbenzoové (1,05 g) a veratrylaminu (0,91 ml) podobným způsobem jako ve výrobě 1.4-Chloro-2,5-difluoro-N- (3,4-dimethoxybenzyl) benzamide (1.66 g) was obtained from 4-chloro-2,5-difluorobenzoic acid (1.05 g) and veratrylamine (O, 91 ml) in a similar way as in production 1.
NMR (DMSO-de, δ): 3,73 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,39 (2H, d, J= 6 Hz), 6,81-6,97 (3H, m), 7,67 (1H, dd, J= 6, 9 Hz), 7,79 (1H, dd, J= 6, 9 Hz), 8,96 (1H, t, J= 6 Hz).NMR (DMSO-d 6, δ): 3.73 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.39 (2H, d, J = 6 Hz), 6.81-6.97 (3H) m), 7.67 (1H, dd, J = 6.9 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 6.9 Hz), 8.96 (1H, t, J = 6 Hz).
Příklad 151Example 151
4-Chlor-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-fluor-2-(řrans-4-hydroxy-cyklohexylamino)benzamid (27 mg) byl získán z 4-chlor-2,5-difluor-N-(3,4-dimethoxybenzyl)benzamidu (102 mg) a řrans-4-aminocyklo·· ·« •44-Chloro-N- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-fluoro-2- (trans-4-hydroxy-cyclohexylamino) benzamide (27 mg) was obtained from 4-chloro-2,5-difluoro-N- ( 3,4-dimethoxybenzyl) benzamide (102 mg) and trans -4-aminocyclo 4
- 204 -hexanolu (103 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).- 204-hexanol (103 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
NMR (DMSO-de, δ): 1,06-1,39 (4H, m), 1,74-1,84 (2H, m), 1,881,97 (2H, m), 3,38-3,53 (2H, m), 3,72 (3H, s), 3,73 (3H, s), 4,33 (2H, d, J= 6 Hz), 4,57 (1H, d, J= 4 Hz), 6,80-6,93 (4H, m), 7,66 (1H, d, J= 11 Hz), 7,83 (1H, d, J= 8 Hz), 8,89 (1H, t, J= 6 Hz).NMR (DMSO-d 6, δ): 1.06-1.39 (4H, m), 1.74-1.84 (2H, m), 1.881.97 (2H, m), 3.38-3, 53 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.73 (3H, s), 4.33 (2H, d, J = 6Hz), 4.57 (1H, d, J = 4) Hz), 6.80-6.93 (4H, m), 7.66 (1H, d, J = 11Hz), 7.83 (1H, d, J = 8Hz), 8.89 (1H, t, J = 6Hz).
Výroba 152(1)Manufacturing 152 (1)
5-Brom-N-(4-chlor-3-methoxybenzyl)-2-fluorbenzamid (3,07 g) byl získán jako bezbarvý prášek z kyseliny 5-brom-2-fluorobenzoové (2,00 g) a 4-chlor-3-methoxybenzylaminu (1,72 g) podobným způsobem jako ve výrobě 1.5-Bromo-N- (4-chloro-3-methoxybenzyl) -2-fluorobenzamide (3.07 g) was obtained as a colorless powder from 5-bromo-2-fluorobenzoic acid (2.00 g) and 4-chloro- 3-methoxybenzylamine (1.72 g) in a similar manner as in Production 1.
NMR (DMSO-de, δ): 3,85 (3H, s), 4,45 (2H, d, J= 7 Hz), 6,91 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 7,13 (1H, d, J= 4 Hz), 7,32 (1H, t, J= 8 Hz), 7,38 <1H, d, J= 8 Hz), 7,69-7,80 (2H, m), 9,05 (1H, br).NMR (DMSO-d 6, δ): 3.85 (3H, s), 4.45 (2H, d, J = 7Hz), 6.91 (1H, dd, J = 4.8Hz), 13 (1H, d, J = 4Hz), 7.32 (1H, t, J = 8Hz), 7.38 (1H, d, J = 8Hz), 7.69-7.80 (2H, m), 9.05 (1 H, br).
Výroba 152(2)Manufacturing 152 (2)
K roztoku 5-brom-N-(4-chlor-3-methoxybenzyl)-2-fluorbenzamidu (2,00 g) v toluenu (40 ml) byly přidány tetrakis(trifenylfosfin)paladium (217 mg) a tributylvinylcín (1,87 g), a směs byla zahřívána 4 hod za varu pod zpětným chladičem. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozdělen mezi ethylacetát a nasycený roztok fluoridu draselného. Zbylé sraženiny byly odstraněny filtrací. Oddělená organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí hexanu a ethylacetátu (3:1) za získání N-(4-chlor-3-methoxybenzyl)-2-fluor-5-vinylbenzamidu jako bleděžlutého prášku (1,51 g).To a solution of 5-bromo-N- (4-chloro-3-methoxybenzyl) -2-fluorobenzamide (2.00 g) in toluene (40 mL) was added tetrakis (triphenylphosphine) palladium (217 mg) and tributylvinyltin (1.87) g), and the mixture was heated under reflux for 4 hours. After evaporation of the solvent, the residue was partitioned between ethyl acetate and saturated potassium fluoride solution. The remaining precipitates were removed by filtration. The separated organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with hexane / ethyl acetate (3: 1) to give N- (4-chloro-3-methoxybenzyl) -2-fluoro-5-vinylbenzamide as a pale yellow powder (1.51 g).
NMR (CDCb, δ): 3,90 (3H, s), 4,65 (2H, br), 5,31 (1H, d, J= 10 Hz), 5,77 (1H, d, J= 15 Hz), 6,65-6,78 (1H, dd, J= 10, 15 Hz), 6,84- 205 • «NMR (CDCl 3, δ): 3.90 (3H, s), 4.65 (2H, br), 5.31 (1H, d, J = 10Hz), 5.77 (1H, d, J = 15) Hz), 6.65-6.78 (1H, dd, J = 10.15 Hz), 6.84-205.
6,94 (2H, br), 6,96-7,10 (2H, m), 7,33 (1H, d, J= 8 Hz), 7,50 (1H, m),6.94 (2H, br), 6.96-7.10 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 8Hz), 7.50 (1H, m),
8,12 (1H, dd, J= 4, 8 Hz)8.12 (1H, dd, J = 4.8Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 318(M+).Mass spectrum m / z: 318 (M & lt ; + & gt ; ).
Výroba 152(3)Manufacturing 152 (3)
Směs chloridu měďného (464 mg) a chloridu paladnatého (83,2 mg) ve směsi dimethylformamidu (42 ml) a vody (6 ml) byla míchána 1 hod v atmosféře kyslíku (1 atm, 0,1 MPa) při teplotě místnosti. Ke směsi byl přidán N-(4-chlor-3-methoxybenzyl)-2-fluor-5-vinylbenzamid (1,50 g). Po míchání 6 hod při 60 °C byla směs rozdělena mezi ethylacetát a 1N kyselinu chlorovodíkovou. Oddělená organická vrstva byla promyta vodou, vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí hexanu a ethylacetátu (2:1 až 1:1) za získání 5-acetyl-2-fluor-N-(4-chlor-3-methoxybenzyl)benzamidu jako bezbarvého prášku (719 mg).A mixture of copper (I) chloride (464 mg) and palladium (II) chloride (83.2 mg) in a mixture of dimethylformamide (42 ml) and water (6 ml) was stirred under an atmosphere of oxygen (1 atm, 0.1 MPa) for 1 hour at room temperature. N- (4-chloro-3-methoxybenzyl) -2-fluoro-5-vinylbenzamide (1.50 g) was added to the mixture. After stirring at 60 ° C for 6 hours, the mixture was partitioned between ethyl acetate and 1N hydrochloric acid. The separated organic layer was washed with water, aqueous saturated sodium bicarbonate solution, and brine, dried over magnesium sulfate, and evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with hexane-ethyl acetate (2: 1 to 1: 1) to give 5-acetyl-2-fluoro-N- (4-chloro-3-methoxybenzyl) benzamide as a colorless powder (719 mg). ).
NMR (DMSO-d6, δ): 2,61 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,48 (2H, d, J= 7 Hz), 6,94 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 7,15 (1H, d, J= 4 Hz), 7,39 (1H, d, J= 8 Hz), 7,47 (1H, t, J= 8 Hz), 8,12 (1H, m), 8,19 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 9,09 (1H, br)NMR (DMSO-d 6 , δ): 2.61 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.48 (2H, d, J = 7Hz), 6.94 (1H, dd, J = 4.8 Hz), 7.15 (1H, d, J = 4Hz), 7.39 (1H, d, J = 8Hz), 7.47 (1H, t, J = 8Hz), 8.12 (1H, m), 8.19 (1H, dd, J = 4.8Hz), 9.09 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z:334(M+). ‘Mass spectrum m / z: 334 (M + ). '
Příklad 152 (R)-5-Acetyl-N-(4-chlor-3-methoxybenzyl)-2-(2-hydroxy-1-methylethylamino)benzamid (68,1 mg) byl získán jako bezbarvý prášek z 5-acetyl-N-(4-chlor-3-methoxybenzyl)-2-fluorbenzamidu (100 mg) a (R)-2-amino-1-propanolu (44,7 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).Example 152 (R) -5-Acetyl-N- (4-chloro-3-methoxybenzyl) -2- (2-hydroxy-1-methylethylamino) benzamide (68.1 mg) was obtained as a colorless powder from 5-acetyl- N- (4-chloro-3-methoxybenzyl) -2-fluorobenzamide (100 mg) and (R) -2-amino-1-propanol (44.7 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
- 206 I- 206 I
L NMR (DMSO-de, δ): 1,14 (3H, d, J= 7 Hz), 2,47 (3H, s), 3,38I 3,50 (2H, m), 3,62-3,72 (1H, br), 3,85 (3H, s), 4,43 (2H, d, J= 7 Hz), ί 4,91 (1H, t, J= 7 Hz), 6,80 (1H, d, J= 8 Hz), 6,91 (1H, dd, J= 4, 8 Hz),1 H NMR (DMSO-d 6, δ): 1.14 (3H, d, J = 7Hz), 2.47 (3H, s), 3.38I 3.50 (2H, m), 3.62-3 72 (1H, br), 3.85 (3H, s), 4.43 (2H, d, J = 7Hz), 4.91 (1H, t, J = 7Hz), 6.80 ( 1H, d, J = 8Hz), 6.91 (1H, dd, J = 4.8Hz),
7,13 (1H, d, J= 4 Hz), 7,38 (1H, d, J= 8 Hz), 7,86 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), | 8,25 (1H, d, J= 4 Hz), 8,63 (1H, d, J= 8 Hz), 9,17 (1H, br).7.13 (1H, d, J = 4Hz), 7.38 (1H, d, J = 8Hz), 7.86 (1H, dd, J = 4.8Hz), | 8.25 (1H, d, J = 4Hz), 8.63 (1H, d, J = 8Hz), 9.17 (1H, br).
fe*fe *
Výroba 153(1)Manufacturing 153 (1)
Kyselina 5-chlorsulfonyl-2-fluorbenzoová (2 g) byla rozpuštěna v dichlormethanu (20 ml) v atmosféře dusíku a ochlazena na 0 °C. Po částech byl k tomuto roztoku přidán řerc-butyl-1-piperazinkarboxylát (3,12 g) při 0 °C a směs byla míchána 3 hod při teplotě místnosti. Organické rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v 1N roztoku hydroxidu sodného. Vodný roztok byl promyt diethyletherem a okyselen 1N kyselinou chlorovodíkovou. Sraženiny byly odděleny filtrací a promyty vodou za získání kyseliny 5-[4-(řerc-butoxykarbonyl)piperazin-1-ylsulfonyl]-2-fluorbenzoové (2,26 g) jako bezbarvé pevné látky.5-Chlorosulfonyl-2-fluorobenzoic acid (2 g) was dissolved in dichloromethane (20 mL) under nitrogen and cooled to 0 ° C. To this solution was added tert-butyl 1-piperazinecarboxylate (3.12 g) at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The organic solvent was evaporated in vacuo and the residue was dissolved in 1N sodium hydroxide solution. The aqueous solution was washed with diethyl ether and acidified with 1N hydrochloric acid. The precipitates were collected by filtration and washed with water to give 5- [4- (tert-butoxycarbonyl) piperazin-1-ylsulfonyl] -2-fluorobenzoic acid (2.26 g) as a colorless solid.
Teplota tání 203 - 204,5 °CMelting point 203-204.5 ° C
NMR (DMSO-de, δ): 1,35 (9H, s), 2,84-3,01 (4H, m), 3,35-3,54 (4H, m), 7,62 (1H, dd, J= 9,0, 8,5 Hz), 7,95-8,04 (1H, m), 8,14 (1H, dd, J= 7,0, 2,5 Hz)NMR (DMSO-d 6, δ): 1.35 (9H, s), 2.84-3.01 (4H, m), 3.35-3.54 (4H, m), 7.62 (1H, dd, J = 9.0, 8.5 Hz), 7.95-8.04 (1H, m), 8.14 (1H, dd, J = 7.0, 2.5 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 387(M+-1)Mass spectrum m / z: 387 (M + -1)
Výroba 153(2)Manufacturing 153 (2)
5-[4-(řerc-Butoxykarbonyl)piperazin-1 -ylsulfonyl]-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-fluorbenzamid (1,34 g) byl získán jako bělavá amorfní látka z kyseliny 5-[4-(řerc-butoxykarbonyl)piperazin-1-ylsulfonyl]-2-fluorbenzoové (1,0 g) a 3,4-dimethoxybenzylaminu (452 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 1.5- [4- (tert-Butoxycarbonyl) piperazin-1-ylsulfonyl] -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2-fluorobenzamide (1.34 g) was obtained as an off-white amorphous substance from 5- [4- ( tert-butoxycarbonyl) piperazin-1-ylsulfonyl] -2-fluorobenzoic acid (1.0 g) and 3,4-dimethoxybenzylamine (452 mg) in a similar manner as in Production 1.
- 207 λ»- 207 λ »
ΐ* í‘.ΐ * í ‘.
I NMR (DMSO-de, δ): 1,34(91-1, s), 2,85-2,94(4H, m), 3,36f 3,44(4H, m), 3,73(3H, s), 3,74(3H, s), 4,42(2H, d, J=6,0Hz), 6,86(1 H, dd, J=8,0, 1,5Hz), 6,92(114, d, J=8,0Hz), 6,96(1H, d, J=1,5Hz),1 H NMR (DMSO-d 6, δ): 1.34 (91-1, s), 2.85-2.94 (4H, m), 3.36f 3.44 (4H, m), 3.73 ( 3H, s), 3.74 (3H, s), 4.42 (2H, d, J = 6.0Hz), 6.86 (1H, dd, J = 8.0, 1.5Hz), 6 92 (114, d, J = 8.0 Hz), 6.96 (1H, d, J = 1.5 Hz),
7,60(1 H, t, J=9,0Hz), 7,85-7,92(2H, m), 9,04(1 H, t, J=6,0Hz).7.60 (1H, t, J = 9.0Hz), 7.85-7.92 (2H, m), 9.04 (1H, t, J = 6.0Hz).
Příklad 153(1)Example 153 (1)
5-[4-(řerc-Butoxykarbonyl)piperazin-1-ylsulfonyl]-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(řrans-4-hydroxycyklohexylamino)benzamid (191,8 mg) byl získán jako bělavá pevná látka z 5-[4-(terc-butoxykarbonyl)piperazin-1-ylsulfonyl]-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-fluorbenzamidu (200 mg) a řrans-4-aminocyklohexanolu (129 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).5- [4- (tert-Butoxycarbonyl) piperazin-1-ylsulfonyl] -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2- (trans-4-hydroxycyclohexylamino) benzamide (191.8 mg) was obtained as an off-white solid from 5- [4- (tert-butoxycarbonyl) piperazin-1-ylsulfonyl] -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2-fluorobenzamide (200 mg) and trans -4-aminocyclohexanol (129 mg) in a similar manner to Example 1 (1).
Teplota tání 221 - 222 °CMelting point 221-222 ° C
NMR (DMSO-de, δ): 1,13-1,41 (4H, m), 1,34(9H, s), 1,761,86(2H, m), 1,90-2,01(214, m), 2,77-2,88(414, m), 3,30-3,54(6H, m), 3,72(314, s), 3,73(314, s), 4,36(214, d, J=6,0Hz), 4,60(1 H, d, J=4,5Hz), 6,83(1H, d, J=7,5Hz), 6,89(1H, s), 6,93(214, d, J=7,5Hz), 7,52(1H, d, J=7,5Hz), 7,91(1 H, s), 8,50(114, d, J=7,5Hz), 9,15(1 H, t, J=6,0Hz)NMR (DMSO-d 6, δ): 1.13-1.41 (4H, m), 1.34 (9H, s), 1.761.86 (2H, m), 1.90-2.01 (214, m), 2.77-2.88 (414, m), 3.30-3.54 (6H, m), 3.72 (314, s), 3.73 (314, s), 4.36 (214, d, J = 6.0 Hz), 4.60 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.83 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.89 (1H, s ), 6.93 (214, d, J = 7.5 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.91 (1H, s), 8.50 (114, d, J = 7.5Hz), 9.15 (1H, t, J = 6.0Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 631(M+-1).Mass spectrum m / z: 631 (M + -1).
Příklad 153(2)Example 153 (2)
N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-2-(írans-4-hydroxycyklohexylamino)-5-(piperazinosulfonyl)benzamid (88,3mg) byl získán jako a bleděžlutá pevná látka z 5-[4-(terc-butoxykarbonyl)piperazin-1-ylsulfonyl]-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(řrans-4-hydroxycyklohexylamino)benzamidu (125 mg) podobným způsobem jako v příkladu 77(2).N- (3,4-Dimethoxybenzyl) -2- (trans -4-hydroxycyclohexylamino) -5- (piperazinosulfonyl) benzamide (88.3mg) was obtained as a pale yellow solid from 5- [4- (tert-butoxycarbonyl) piperazine -1-ylsulfonyl] -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2- (trans-4-hydroxycyclohexylamino) benzamide (125 mg) in a similar manner to Example 77 (2).
Teplota tání 108 - 110 °CMelting point 108-110 ° C
NMR (DMSO-de, δ): 1,15-1,41 (4H, m), 1,75-1,86(2H, m), 1,902,01(2H, m), 2,65-2,79(8H, m), 3,29-3,51(3H, m), 3,72(3H, s),NMR (DMSO-d 6, δ): 1.15-1.41 (4H, m), 1.75-1.86 (2H, m), 1.902.01 (2H, m), 2.65-2, 79 (8H, m), 3.29-3.51 (3H, m), 3.72 (3H, s),
- 208 -- 208 -
3,73(3H, s), 4,35(2H, d, J=6,0Hz), 4,60(1H, d, J=4,5Hz), 6,81 (1H, dd, J=8,0, 1,0Hz), 6,90(2H, d, J=8,0Hz), 6,94(1H, d, J=1,0Hz), 7,51(1H, dd, J=8,0, 1,0Hz), 7,91(1H, d, J=1,0Hz), 8,53(1H, d, J=7,0Hz), 9,18(1 H, t, J=6,0Hz)3.73 (3H, s), 4.35 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.60 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 8) 0.90Hz, 6.90 (2H, d, J = 8.0Hz), 6.94 (1H, d, J = 1.0Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8), 0.11Hz), 7.91 (1H, d, J = 1.0Hz), 8.53 (1H, d, J = 7.0Hz), 9.18 (1H, t, J = 6, 0Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 533(M++1).Mass spectrum m / z: 533 (M + +1).
Příklad 153(3)Example 153 (3)
Ke směsi N-(3-fluor-4-methoxybenzyl)-2-(/rans-4-hydroxycyklo-hexylamino)- 5-nitrobenzamidu (262 mg), kyseliny benzoové (115 mg) a diethylazodikarboxylátu (164 mg) v bezvodém tetrahydrofuranu (6 ml) byl přidán trifenylfosfin (247 mg). Po míchání 1 den při teplotě místnosti byla směs odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s eluci směsí hexanu a ethylacetátu (4:1 až 2:1). Oddělení horní frakce poskytlo 2-(3-cyklohexenylamino)-N-(3-fluor-4-methoxybenzyl)-5-nitrobenzamid jako žlutý prášek (40 mg).To a mixture of N- (3-fluoro-4-methoxybenzyl) -2 - (trans-4-hydroxycyclohexylamino) -5-nitrobenzamide (262 mg), benzoic acid (115 mg) and diethyl azodicarboxylate (164 mg) in anhydrous tetrahydrofuran (6 mL) was added triphenylphosphine (247 mg). After stirring at room temperature for 1 day, the mixture was evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with hexane / ethyl acetate (4: 1 to 2: 1). Separation of the upper fraction gave 2- (3-cyclohexenylamino) -N- (3-fluoro-4-methoxybenzyl) -5-nitrobenzamide as a yellow powder (40 mg).
Teplota tání 140 °CMelting point 140 ° C
NMR (DMSO-de, δ): 1,61 (1H, m), 1,82-2,26 (4H, m), 2,45 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,85 (1H, m), 4,37 (2H, d, J=5 Hz), 5,64 (1H, br d, J=9 Hz), 5,73 (1H, br d, J=9 Hz), 6,94 (1H, d, J=9 Hz), 7,06-7,22 (3H, m), 8,12 (1H, dd, J=9, 3 Hz), 8,62 (1H, d, J=3 Hz), 9,19 (1H, d, J=8 Hz), 9,35 (1H, t, J=5 Hz)NMR (DMSO-d 6, δ): 1.61 (1H, m), 1.82-2.26 (4H, m), 2.45 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3 85 (1H, m), 4.37 (2H, d, J = 5Hz), 5.64 (1H, br d, J = 9Hz), 5.73 (1H, br d, J = 9Hz) ), 6.94 (1H, d, J = 9Hz), 7.06-7.22 (3H, m), 8.12 (1H, dd, J = 9.3Hz), 8.62 (1H) , d, J = 3Hz), 9.19 (1H, d, J = 8Hz), 9.35 (1H, t, J = 5Hz)
Hmotnostní spektrum m/z (ES): 398.Mass Spectrum m / z (ES): 398.
Oddělení dolní frakce poskytlo 2-(c/s-4-benzoyloxycyklo-hexylamino)-N-(3-fluor-4-methoxybenzyl)-5-nitrobenzamid jako žlutý prášek (249 mg).Separation of the bottom fraction gave 2- (cis -4-benzoyloxycyclohexylamino) -N- (3-fluoro-4-methoxybenzyl) -5-nitrobenzamide as a yellow powder (249 mg).
NMR (DMSO-de, δ): 1,60-1,78 (2H, m), 1,80-1,97 (6H, m), 3,75 (1H, m), 3,81 (3H, s), 4,40 (2H, d, J=6 Hz), 5,14 (1H, br), 6,97 (1H, d, J=10 Hz), 7,07-7,22 (2H, m), 7,45-7,60 (2H, m), 7,67 (1H, dd, J=7, 7NMR (DMSO-d 6, δ): 1.60-1.78 (2H, m), 1.80-1.97 (6H, m), 3.75 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.40 (2H, d, J = 6Hz), 5.14 (1H, br), 6.97 (1H, d, J = 10Hz), 7.07-7.22 (2H, m), 7.45-7.60 (2H, m), 7.67 (1H, dd, J = 7.7)
- 209 -- 209 -
Hz), 8,01 (2x1H, d, J=7 Hz), 8,44 (1H, dd, J=10, 2 Hz), 8,64 (1H, d, J=2 Hz), 9,26 (1H, d, J=8 Hz), 9,39 (1H, t, J=6 Hz)Hz), 8.01 (2x1H, d, J = 7Hz), 8.44 (1H, dd, J = 10.2Hz), 8.64 (1H, d, J = 2Hz), 9.26 (1H, d, J = 8Hz), 9.39 (1H, t, J = 6Hz)
Hmotnostní spektrum m/z (ES) :520.Mass Spectrum m / z (ES): 520.
Výroba 154Production
N-(4-Chlor-3-methoxybenzoyl)-5-kyano-2-fluorbenzamid (4,00 g) byl získán jako bezbarvý prášek z kyseliny 5-kyano-2-fluorbenzoové (4,57 g) a 4-chlor-3-methoxybenzylaminu (150 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 1.N- (4-Chloro-3-methoxybenzoyl) -5-cyano-2-fluorobenzamide (4.00 g) was obtained as a colorless powder from 5-cyano-2-fluorobenzoic acid (4.57 g) and 4-chloro- 3-methoxybenzylamine (150 mg) in a similar manner as in Production 1.
NMR (DMSO-de, δ): 3,85(3H, s), 4,46(2H, d, J=7Hz), 6,93(1H, dd, J=4, 8Hz), 7,13(1H, d, J=4Hz), 7,39(1H, d, J=8Hz), 7,58(1H, t, J=8Hz), 8,06(1H, m), 8,13(1 H, dd, J=4, 8Hz), 9,12(1 H, br).NMR (DMSO-d 6, δ): 3.85 (3H, s), 4.46 (2H, d, J = 7Hz), 6.93 (1H, dd, J = 4.8Hz), 7.13 ( 1H, d, J = 4Hz), 7.39 (1H, d, J = 8Hz), 7.58 (1H, t, J = 8Hz), 8.06 (1H, m), 8.13 (1H) , dd, J = 4.8 Hz), 9.12 (1H, br).
Příklad 154 (R)-N-(4-Chlor-3-methoxybenzyl)-5-kyano-2-(2-hydroxy-1 -methylethylamino)benzamid (153 mg) byl získán jako bezbarvý prášek z N-(4-chlor-3-methoxybenzyl)-5-kyano-2-fluorbenzamidu (150 mg) a (R)-2-amino-1-propanolu (70,7 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1),Example 154 (R) -N- (4-Chloro-3-methoxybenzyl) -5-cyano-2- (2-hydroxy-1-methylethylamino) benzamide (153 mg) was obtained as a colorless powder from N- (4-chloro). -3-methoxybenzyl) -5-cyano-2-fluorobenzamide (150 mg) and (R) -2-amino-1-propanol (70.7 mg) in a similar manner to Example 1 (1),
NMR (DMSO-de, δ): 1,12(3H, d, J=7Hz), 3,42(2H, t, J=7Hz),NMR (DMSO-d 6, δ): 1.12 (3H, d, J = 7Hz), 3.42 (2H, t, J = 7Hz),
3,60-3,74(1 H, br), 3,85(3H, s), 4,41(2H, d, J=7Hz), 4,93(1H, t, J=7Hz), 6,84(1H, d, J=8Hz), 6,92(1H, dd, J=4, 8Hz), 7,12(1H, d, J=4Hz), 7,37(1H, d, J=8Hz), 7,61(1H, dd, J=4, 8Hz), 8,06(1H, d, J=4Hz), 8,69(1 H, d, J=8Hz), 9,07(1 H, br)3.60-3.74 (1H, br), 3.85 (3H, s), 4.41 (2H, d, J = 7 Hz), 4.93 (1H, t, J = 7 Hz), 6 84 (1H, d, J = 8Hz), 6.92 (1H, dd, J = 4.8Hz), 7.12 (1H, d, J = 4Hz), 7.37 (1H, d, J = 8Hz), 7.61 (1H, dd, J = 4.8Hz), 8.06 (1H, d, J = 4Hz), 8.69 (1H, d, J = 8Hz), 9.07 (1 H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 372.Mass Spectrum m / z: 372.
Claims (17)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20003897A CZ20003897A3 (en) | 1999-04-15 | 1999-04-15 | Anthranilic acid derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20003897A CZ20003897A3 (en) | 1999-04-15 | 1999-04-15 | Anthranilic acid derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20003897A3 true CZ20003897A3 (en) | 2001-04-11 |
Family
ID=5472293
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003897A CZ20003897A3 (en) | 1999-04-15 | 1999-04-15 | Anthranilic acid derivatives |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ20003897A3 (en) |
-
1999
- 1999-04-15 CZ CZ20003897A patent/CZ20003897A3/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6384080B1 (en) | Anthranilic acid derivatives as inhibitors of the cGMP-phosphodiesterase | |
| AU715175B2 (en) | Selective B3 adrenergic agonists | |
| US6265581B1 (en) | Selective β3 adrenergic agonists | |
| US7291642B2 (en) | Bradykinin-B1 antagonists, process for their preparation and their use as medicaments | |
| US20080153810A1 (en) | Indazole derivatives useful as melanin concentrating receptor ligands | |
| RU2357952C2 (en) | New esters of hydroximic acids and their pharmaceutical application | |
| KR100485018B1 (en) | New diphenylurea compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| SK287463B6 (en) | N-(2-arylethyl) benzylamines as antagonists of 5-HT6 receptor | |
| SK2242004A3 (en) | Quinoline compound | |
| CA2744425A1 (en) | Quinazoline inhibitors of bace 1 and methods of using | |
| BG65858B1 (en) | 1,2-diaryl benzimidazoles for treating illnesses associated with a microglia activation | |
| JP2001525399A (en) | Selective β3 adrenergic agonist | |
| CA3095451A1 (en) | Ox2r compounds | |
| AU715493B2 (en) | Selective beta 3 adrenergic agonists | |
| JPH11500436A (en) | 1-Aryl-2-acylamino-ethane compounds and their use as neurokinins, in particular as neurokinin 1 antagonists | |
| CA2709186A1 (en) | 4-imidazolidinones as kv1.5 potassium channel inhibitors | |
| CA2725425C (en) | Homocysteine synthase inhibitor | |
| CZ20003897A3 (en) | Anthranilic acid derivatives | |
| JP2001525398A (en) | Selective β3 adrenergic agonist | |
| AU758298B2 (en) | Anthranilic acid derivatives as inhibitors of the cGMP-phosphodiesterase | |
| EP4288412A1 (en) | Modulators of protein phosphatase 2a (pp2a) and methods using same | |
| MXPA00009950A (en) | Anthranilic acid derivatives as inhibitors of the cgmp-phosphodiesterase | |
| CA2382892A1 (en) | Substituted benzimidazol derivatives, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions | |
| ZA200005243B (en) | Anthranilic acid derivatives as inhibitors of the CGMP-phosphodiesterase. | |
| IL134420A (en) | AMINE INTERMEDIATES USEFUL FOR THE PREPARATION OF β3 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS |