CZ2000306A3

CZ2000306A3 - Derivatives of aryloxyaryl sulfonylaminohydroxamic acid

Info

Publication number: CZ2000306A3
Application number: CZ2000306A
Authority: CZ
Inventors: Ralph Pelton Robinson
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 1998-07-21
Filing date: 1998-07-21
Publication date: 2000-07-12

Abstract

Sloučeniny vzorce (1) nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli, kde R1 je (Ci-C6)alkyl, R2 je (Ci-C6)alkyů nebo R1 a R2 společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány tvoří kruh vybraný z (Cs-C7)cykloalkylem, 4- tetrahydropyranyl a 4-piperidinyl, R3 je vodík nebo (Cr C6)alkyl, a Y je substituent kteréhokoli z atomů uhlíku fenylového kruhu, schopný nést další vazbu, výhodně od 1 až 2 substituentů (výhodněji jednoho substituentu, nejvýhodněji jednoho substituentu v poloze 4) na fenylovém kruhu, nezávisle vybraný z vodík, fluor, chlor, trifluormethyl, (Cr C6)alkoxy, trifluormethoxy, difluormethoxy a (Ci-C6)alkyl.Compounds of formula (1) or pharmaceutically acceptable salts thereof acceptable salts wherein R 1 is (C 1 -C 6) alkyl, R 2 is (C 1 -C 6) alkyl or R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached bound to form a ring selected from (C 5 -C 7) cycloalkyl, 4- tetrahydropyranyl and 4-piperidinyl, R 3 is hydrogen or (Cr C6) alkyl, and Y is a substituent of any of the carbon atoms a phenyl ring capable of carrying a further bond, preferably from 1 to 1 2 substituents (more preferably one substituent, most preferably one substituent at the 4-position on the phenyl ring, independently selected from hydrogen, fluoro, chloro, trifluoromethyl, (Cr C 6) alkoxy, trifluoromethoxy, difluoromethoxy and (C 1 -C 6) alkyl.

Description

Oblast techniky fonylaminohydroxamovo kyseliny. loktivními inhibitory matricové takové jsou užitečné při léčení zahrnující artritidu, rakovinu.Technical field of phonylaminohydroxamic acid. such as matrix matrix inhibitors are useful in the treatment of arthritis, cancer.

Předložený vynález se týká derivátu aryloxyarylsulTyto sloučeniny jsou ssmetaloproteinasy-13 a jako stavu vybraného ze skupiny tkáňovou ulceraci, restenozu, periodontální chorobu, eoidermolýzní bulózu, kostní resorpci, uvolňování umělých kloubových implantátů, atersklerozu, roztroušenou sklerózu, okulární angiogenisii (například rnakulární degeneraci) a jiné nemoci vyznačené aktivitou matriční metaloproteinasy.The present invention relates to aryloxyarylsul derivative. These compounds are ssmetaloproteinase-13 and as a condition selected from the group of tissue ulceration, restenosis, periodontal disease, eoidermolysis bullosa, bone resorption, release of artificial joint implants, atherosclerosis, multiple sclerosis, degenerative sclerosis (ocular) diseases characterized by matrix metalloproteinase activity.

Vynález při léčení výše farmaceutických se také týká způsobu použití těchto sloučenin uvedených nemocí u savců, zejména lidí a kompozic, které jsou pro to vhodné.The invention in the treatment of the above pharmaceuticals also relates to a method of using these compounds of said diseases in mammals, especially humans and compositions suitable therefor.

Dosavadní stav technikvBACKGROUND OF THE INVENTION

Existují početná enzymy, které způsobují rozklad strukturálních proteinů a které jsou strukturálně příbuzné metaloproteasám. Matričné degradující metaloproteinasy jako je gelatinasa, stromelysin a kolagenasa jsou zahrnuty v tkáňové matriční degradaci (například kolagenový kolaps) a jsou začleněny v mnoha patologických stavech obsahujících abnormální pojivou tkáň a základní membránový matriční metabolizmus, jako je artritida (například osteoartritida a reumatoidní artritida), tkáňová ulcerace (například kornoální, epidermální a gastrická ulcerace), abnormální hojení ran, periodontální choroba, kostní nemoc (například Pagetova nemoc a osteoporóza), tumorová metastáza nebo invaze, stejně jako HIV infekce (J .Leuk.Siol.,52(2):244-248,1992).There are numerous enzymes that cause the breakdown of structural proteins and which are structurally related to metalloproteases. Matrix degrading metalloproteinases such as gelatinase, stromelysin, and collagenase are involved in tissue matrix degradation (e.g., collagen collapse) and are implicated in many pathologies involving abnormal connective tissue and underlying membrane matrix metabolism, such as arthritis (e.g., osteoarthritis and rheumatoid arthritis), ulceration (e.g. corneal, epidermal and gastric ulceration), abnormal wound healing, periodontal disease, bone disease (e.g. Paget's disease and osteoporosis), tumor metastasis or invasion, as well as HIV infection (J. Leuk.Siol., 52 (2): 244-248, 1992).

Tumorový nskrózní faktor (TíIF) je zjištěn, že je zahrnut v mnoha infekčních a autoimunních nemocích (W.Friers, FEDS Letters, 1991, 235, 199). Dále bylo ukázáno, že THF je předním mediátorem zánětlivé odezvy pozorované při sepsi a septickém šoku (C.E.Spooner a j., Clinical Immunology a Immunopathology, 1992, 52, Sil).Tumor necrosis factor (TiIF) is found to be involved in many infectious and autoimmune diseases (W.Friers, FEDS Letters, 1991, 235, 199). Furthermore, THF has been shown to be the leading mediator of the inflammatory response observed in sepsis and septic shock (C.E.Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 1992, 52, Sil).

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

nebo její farmaceuticky akceptovatelných solí, kdeor a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein

R^2- je (C^-C^) alkyl R² je (C₁-C₍-)alkyl 12R ² is (C 1 -C 4) alkyl R ² is (C ₁ -C ₍ -) alkyl 12)

R a R společně s tvoří kruh vybraný a á-piperid^-njyl,R and R together with form a ring selected by α-piperidyl-n-yl,

R² je vodík nebo (C^-Cg)alkyl aR ² is hydrogen or (C 1 -C 6) alkyl and

Y je substituent na kterémkoli z atomů uhlíku na fenylovém kruhu schopný podpořit další vazbu, výhodně z 1 až 2 sub, nebo atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, z (C_c-C^)cykloalkyl, 4-tetrahydropyranylY is a substituent on any of carbon atoms of the phenyl ring capable of supporting an additional bond, preferably from 1 to 2 sub, or the carbon atom to which they are attached, a (C ^ _C -C) cycloalkyl, 4-tetrahydropyranyl

stituentů (výhodněji jednoho substituentu, nejvýhodněji jednoho substituentu v poloze 4) na fenylovém kruhu, nezávisle vybraných z vodík, fluor, chlor, trifluormethyl, (Ci-Cg ) alkoxy, trif luormethoxy, dif luormethoxy a (C^-C,.) alkylsubstituents (more preferably one substituent, most preferably one substituent at the 4-position) on the phenyl ring independently selected from hydrogen, fluoro, chloro, trifluoromethyl, (C 1 -C 8) alkoxy, trifluoromethoxy, difluoromethoxy and (C 1 -C 6) alkyl

Výraz alkyl, jak je zde použit, pokud není označeno jinak, zahrnuje nasycené monovalentní uhlovodíkové skupiny nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou část neboThe term alkyl as used herein, unless otherwise indicated, includes saturated monovalent hydrocarbon groups of a straight, branched or cyclic moiety; or

51C1 jejich kombinace.51C1 combinations thereof.

Výraz alkoxy jak je zde použit zahrnuje O-alkylové skupiny, kde alkyl je definován výše.The term alkoxy as used herein includes O-alkyl groups wherein alkyl is as defined above.

Předložený vynález se také týká farmaceuticky akceptovatelných adičních solí s kyselinou sloučenin vzorce I. Kyseliny, které se použijí k přípravě farmaceuticky akceptovatelných adičních solí s kyselinou výše uvedených zásaditých sloučenin tohoto vynálezu, jsou ty, které tvoří netoxické adiční soli s kyselinou, například soli obsahující farmakologicky akceptovatelné anionty jako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrcjodid, nitrát, sulfát, bisulfat, fosfát, hydrogenfosfat, acetat, laktat, citrát, hydrogencitrat, tartrat, bitartrat, sukcinat, maleat, fumarat, glukanat, sacharat, benzoat, methansulfonat, ethansulfonat, benzensulfo nat, p-toluensulfonat a pamoat [to je 1,1'-methylen-bis(2-hydroxy-3-naftoat)] soli.The present invention also relates to pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula I. The acids used to prepare the pharmaceutically acceptable acid addition salts of the aforementioned basic compounds of the invention are those which form non-toxic acid addition salts, for example those containing pharmacologically acceptable anions such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate, bisulfate, phosphate, hydrogenphosphate, acetate, lactate, citrate, hydrogencitrate, tartrate, bitartrate, succinate, maleat, fumarate, glucanate, saccharate, benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate, ethanesulfonate , p-toluenesulfonate and pamoate [i.e. 1,1'-methylene-bis (2-hydroxy-3-naphthoate)] salts.

Vynález se týká také adičních solí se zásadou součeniny vzorce I. Chemické zásady, které mohou být použity jako reagenty k přípravě farmaceuticky akceptovatelných bazických solí těchto sloučenin vzorce I, které jsou kyselé povahy jsou ty, které tvoří netoxické zásadité soli s takovýmito sloučeninami. Takovéto netoxické zásadité soli zahrnují, ale bez omezení na ty, které jsou odvozeny od taliových farmakologicky akceptovatelných kationtů, jako jsou kationty • · tt ·· · • · · · · ··· · ·· · • ·· 4 · · · · · · • 4 · · · · · · · · · · • · · · · · ···· ···· ·Φ ·· ··· ·« ·· alkalických kovů (například draslíku a sodíku) a kationty kovů alkalických zemin (například vápníku a hořčíku), amonné naho vodorozpustné aminové adiční soli jako je Il-methylglukamin - (meglumin), a nižší alkanolamoniové nebo jiné zásadité soli farmaceuticky akceptovatelných organických aminů.The invention also relates to base addition salts of the compound of formula I. Chemical bases which can be used as reagents to prepare pharmaceutically acceptable base salts of the compounds of formula I that are acidic in nature are those that form non-toxic basic salts with such compounds. Such nontoxic basic salts include, but are not limited to, those derived from thallium pharmacologically acceptable cations, such as those cations, such as those cations. 4 · alkali metals (such as potassium and sodium) and metal cations alkaline earths (e.g. calcium and magnesium), ammonium water-soluble amine addition salts such as N-methylglucamine (meglumine), and lower alkanolammonium or other basic salts of pharmaceutically acceptable organic amines.

Sloučeniny vzorce I mohou mít chirální centra a tudíž existují v rozdílných enantiomarních formách. Vynález se týká všech optických izomerů a stereoizomerů sloučenin vzorce I a jejich směsí.The compounds of formula I may have chiral centers and therefore exist in different enantiomeric forms. The invention relates to all optical isomers and stereoisomers of the compounds of formula I and mixtures thereof.

Tento vynález také zahrnuje farmaceutické kompozice a způsoby léčení nebo prevence zahrnující podávání předléčiv sloučenin vzorce I.This invention also encompasses pharmaceutical compositions and methods of treating or preventing comprising administering prodrugs of compounds of Formula I.

Sloučeniny vzorce I mající volné amino, amido, hydroxy nebo karboxylové skupiny mohou být převedeny na předléčiva. Předléčiva zahrnují sloučeniny, lede aminokyselinový zbytek nebo polypeptidový řetězec dvou nebo více (napříkad dvou, tří nebo čtyř) aminokyselinových zbytků, které jsou kovalentně spojeny peptidovými vazbami, se váží k volným amino, hydroxy nebo karboxykyselinovým skupinám sloučenin vzorce I.Compounds of formula I having free amino, amido, hydroxy or carboxyl groups can be converted to prodrugs. Prodrugs include compounds, unless the amino acid residue or polypeptide chain of two or more (eg, two, three, or four) amino acid residues that are covalently linked by peptide bonds binds to the free amino, hydroxy, or carboxylic acid groups of the compounds of Formula I.

Aminokyselinové zbytky zahrnují 20 přirozeně se vyskytujících aminokyselin běžně označovaných třemi písmenovými symboly a také zahrnují 4-hydroxyprolin, hydroxylysin, demosin, isodemosin, 3-methylhistidin, norvalin, beta-alanin, gamaaminobutyrová kyselina, citrullin, homocystein, homoserin, ornithin a methioninsulfon.Amino acid residues include 20 naturally occurring amino acids commonly referred to by the three letter symbols and also include 4-hydroxyproline, hydroxylysine, demosin, isodemosine, 3-methylhistidine, norvaline, beta-alanine, gammaaminobutyric acid, citrulline, homocysteine, homoserine, ornithonine and methionine sulfine.

Předléčiva také zahrnují sloučeniny, kde karbonáty, karbamaty, amidy a alkylestery, které jsou kovalentně vázány k výše uvedeným substituentům vzorce I skrz karbonylový uhlíkový postranní řetězec předléčiva.Prodrugs also include compounds wherein carbonates, carbamates, amides, and alkyl esters that are covalently bonded to the aforementioned substituents of Formula I through the carbonyl carbon side chain of the prodrug.

• »• »

Předléčiva také zahrnují sloučeniny vzorce I, ve kterých hydroxamová kyselina a karbonylové část, když se vezmou dohromady, tvoří skupinu vzorceProdrugs also include compounds of formula I wherein the hydroxamic acid and the carbonyl moiety, when taken together, form a group of the formula

kdí a Y mají význam uvedený u vzorce I, a nezávisle karbonyl, methylen, nebo SOwherein Y and Y are as defined for Formula I, and independently carbonyl, methylene, or SO

U a V jsou b je celé přičemž každá methylová skupina je případně substituována hydroxy.U and V are b is all wherein each methyl group is optionally substituted with hydroxy.

číslo od 1 donumber from 1 to

3'3 '

Výhodná sloučeniny vzorce ϊ zahrnují sloučeniny, kde Y je vodík./ fluor nebo chlor, výhodně 4-fluor nebo 4chlor.Preferred compounds of formula ϊ include those wherein Y is hydrogen / fluoro or chloro, preferably 4-fluoro or 4chloro.

kd o R¹ kd o R ¹

Jiné výhodné sloučeniny vzorce I zahrnují sloučeniny, o a 1'U vzaty dohromady s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří cyklopentylový nebo tetrahydropyranylový kruh.Other preferred compounds of formula I include those wherein o and 1'U taken together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopentyl or tetrahydropyranyl ring.

Jiné výhodná sloučeniny vzorce I zahrnují sloučeniny, 1 2 kde R a R jsou oba methyl.Other preferred compounds of formula I include compounds wherein R 1 and R 2 are both methyl.

Jiné výhodné sloučeniny vzorce I zahrnují sloučeniny kde pj j_{e vo}dík.Other preferred compounds of formula I include those wherein _{hydrogen is present} .

Konkrétní výhodné sloučeniny vzorce I zahrnují násle dující sloučeniny:Particular preferred compounds of formula I include the following compounds:

ethylester 3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(l-hydroxykarbamoylcyklopentyl)amino]propionové kyseliny,3 - [[4- (4-Fluorophenoxy) benzenesulfonyl] - (1-hydroxycarbamoylcyclopentyl) amino] propionic acid ethyl ester,

- [ [4 - (4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(1-hydroxykarbamoylcyklopentyl)amino]propionové kyselina, ethylester 3-[ [4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(1-hydroxykarbamoyl-l-mathyl)amino]propionové kyseliny, a- [[4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] - (1-hydroxycarbamoylcyclopentyl) amino] propionic acid, 3 - [[4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] - (1-hydroxycarbamoyl-1-methyl) amino] propionic acid ethyl ester acids, and

3-[[4-(4-fluorfenoxyJbenzensulfonyl]-(1-hydroxykarbamoyl1-mothylethyl)amino]propionovou kyselinu.3 - [[4- (4-Fluoro-phenoxy) -benzenesulfonyl] - (1-hydroxycarbamoyl-1-methyl-ethyl) -amino] -propionic acid.

Jiné sloučeniny vzorce I zahrnují následující sloučeniny :Other compounds of formula I include the following compounds:

3-] f4-(4-fluorfenoxy)benzansulfonyl1-(4-hydroxykarbamoyltetrahydropyran-4-yl)amino]propionovou kyselinu, ethylester 3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(4-hydroxykarbamoyltetrahydropyran-4-yl)amino]propionové kyseliny,3-] 4- (4-fluorophenoxy) benzanesulfonyl-1- (4-hydroxycarbamoyltetrahydropyran-4-yl) amino] propionic acid, 3 - [[4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] - (4-hydroxycarbamoyltetrahydropyran-4-yl) ethyl ester amino] propionic acids,

3-[[4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl]-(4-hydroxykarbamoyltctrahydropyran-4-yl)amino]propionovou kyselinu, ethylester 3-[[4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl]-(4-hydroxykarbamoyltetrahydropyran-4-yl)amino]propionové kyseliny,3 - [[4- (4-chlorophenoxy) benzenesulfonyl] - (4-hydroxycarbamoyltetrahydropyran-4-yl) amino] propionic acid, 3 - [[4- (4-chlorophenoxy) benzenesulfonyl] - (4-hydroxycarbamoyltetrahydropyran-4-) ethyl ester yl) amino] propionic acids,

3-[(4-hydr/oxykarbamoyltetrahydropyran-4-yl)-(4-fenoxybenzensulfonylamino]propionovou kyselinu,3 - [(4-Hydroxycarbamoyltetrahydropyran-4-yl) - (4-phenoxybenzenesulfonylamino) propionic acid,

·· «φ ethylester 3-([4-hydroxykarbamoyltetrahydropyran-4-yl)~ (4-fenoxybenzensulfonyl)amino]propionové kyseliny, ethylester 3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(4-hydroxykarbamoylpiperidin-4-yl)amino]propionové kyseliny,··· 3 - ([4-hydroxycarbamoyltetrahydropyran-4-yl) - (4-phenoxybenzenesulfonyl) amino] propionic acid ethyl ester, 3 - [[4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] - (4-hydroxycarbamoylpiperidine-4-) ethyl ester yl) amino] propionic acids,

3-[[4^-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl]-(1-hydroxykarbamoyll-methylethyl)amino]propionovou kyselinu, ethylester 3-[[4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl]-(1-hydroxykarbamoyl-l-methylethyl)amino]propionové kyseliny,3 - [[4 ^- (4-chlorophenoxy) benzenesulfonyl] - (1-hydroxykarbamoyll-methylethyl) amino] propionic acid ethyl ester 3 - [[4- (4-chlorophenoxy) benzenesulfonyl] - (1-methylethyl hydroxykarbamoyll) amino] propionic acids,

3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(1-hydroxykarbamoylcyklohexyl)amino]propionovou kyselinu,3 - [[4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] - (1-hydroxycarbamoylcyclohexyl) amino] propionic acid,

3-[(1-hydroxykarbamoylcyklopentyl)-(4-fenoxybenzensulfonyl)amino]propionovou kyselinu a3 - [(1-hydroxycarbamoylcyclopentyl) - (4-phenoxybenzenesulfonyl) amino] propionic acid; and

3-[[4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl]-(1-hydroxykarbamoylcyklopentyl )amino]propionovou kyselinu.3 - [[4- (4-chlorophenoxy) benzenesulfonyl] - (1-hydroxycarbamoylcyclopentyl) amino] propionic acid.

předložený vynález iké týká farmaceutické směsi pro (a) léčení stavu vybraného ze skupiny z: rakovinu, tkáňovou ulceraci, restenozu, mocnění, epidermolysisbulosa, resorpci 3 hrnující artritidu, periodontální one.ostí, uvolňování umělých kloubových implantátů, aterosklerozu, roztroušenou sklerózu, okulární angiogeniois (například nt· neraci) a jiné nemoci charakterizované matri· na sovou aktivitou nebo kulami degení metčiloprotei(b) selektivní včetně člověka inhibici matriční metaloproteinasy-13 u savců obsahující sloučeninu podle nároku nebo její farmacouticky akceptovatelnou sůl, v takovém množství, které je účinné pro takováto léčení, a farmaceuticky akceptovatelný nosič.The present invention also relates to a pharmaceutical composition for (a) treating a condition selected from the group consisting of: cancer, tissue ulceration, restenosis, urination, epidermolysisbulosis, resorption of 3 arthritis, periodontal disease, release of artificial joint implants, atherosclerosis, multiple sclerosis, ocular angiogenis (e.g., induction) and other diseases characterized by matrix activity or spherical methiloprotein (b) selective including human inhibition of matrix metalloproteinase-13 in mammals comprising a compound of claim or a pharmacologically acceptable salt thereof, in an amount effective for such treatments, and a pharmaceutically acceptable carrier.

• · · * • · « · · • ·· ·• · · · · · · · · · · ·

Předložený vynález se matriční metaloproteinasy-13 také týká selektivní inhibice nebo u savce, včetně člověka, zahrnující podávání uvedenému savci účinného množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceutické soli.The present invention also relates to matrix metalloproteinase-13 also in selective inhibition or in a mammal, including a human, comprising administering to said mammal an effective amount of a compound of claim 1 or a pharmaceutical salt thereof.

Předložený vynález se také vybraného ze skupiny zahrnující ar ulcerací, restenozu, periodontální bulosu, resorpci kostí, uvolňování tátů, aterosklerozu, roztroušenou týká způsobu léčení stavu tritis, rakovinu, tkáňovou onemocnění, epidermolýzní umělých kloubových implan sklerózu, okulární angiogenisi značené včetně sloučeniny telná soli (například makulární degeneraci) a jiné nemoci vyaktivitou matriční metaloproteinasy-13 u savců, člověka, zahrnující podávání tomuto savci množství podle nároku 1 nebo její farmaceuticky účinného při léčení takovéhoto stavu.The present invention also selected from the group consisting of ulceration, restenosis, periodontal bullosa, bone resorption, release of dads, atherosclerosis, scattered refers to a method of treating a condition of tritis, cancer, tissue disease, epidermolysis of articular joint implants sclerosis, ocular angiogenesis for example, macular degeneration) and other diseases by matrix metalloproteinase-13 activity in a mammal, a human, comprising administering to said mammal an amount of claim 1 or a pharmaceutically effective amount thereof in the treatment of such a condition.

akceptovaDatailní popis vynálezu následující reakční schem . Pokud není schématu a v nin tohoto vynálezu R² a R'^-' v reakčním mají výše uvedený význam.The following description of the invention will be apparent to those skilled in the art. In the absence of the scheme a nin of the present invention, R ² and R ' ^- ' in the reaction are as previously defined.

.a ilustruje přípravu sloučevyznačeno jinak, Y, ρΛ, diskusi, která následuje,. and illustrates the preparation of the compound indicated otherwise, Y, ρΛ, the discussion that follows,

Schs^a 1 ·· ·· 0 0 ·Schs ^ a 1 ·· ·· 0 0 ·

0000

0 • 000 000 • 000 00

(VII)(VII)

(IV)(IV)

• 0 «· • 0 «· 0 · 0 0 · 0 00 00 00 00 • 0 0 · • 0 0 · 0 0 0 0 0 0 0 0 • 0 0 « • 0 0 « 0 00 0 00 «00 «00 0 0 0 0 0 0 0 0 0000 00 0000 00 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 • 0 0 0 • 0 0 0

Schéma 1 - pokračování (IV)Scheme 1 - Continuation (IV)

(III)(III)

O₂R3O ₂ R3

OO₂R3OO ₂ R 3

HO—NHUNT

R¹ R ¹

(O • ·(O • ·

- 11 I ·· • · « • «φ- 11 I ·· • · «•« φ

44 4 ··44 4 ··

Schéma 1 se týká přípravy sloučenin vzorce I ze sloučenin vzorce'VII. Pokud jde o schéma I, aminokyselinová sloučenina vzorce VII, kde R je benzyl, se převede na odpovídající sloučeninu vzorce VI reakcí s reaktivním funkčním derivátem arylsulfonové kyseliny vzorce VIIIScheme 1 relates to the preparation of compounds of Formula I from compounds of Formula VII. Referring to Scheme I, the amino acid compound of formula VII wherein R is benzyl is converted to the corresponding compound of formula VI by reaction with a reactive functional derivative of arylsulfonic acid of formula VIII

Cl—SOCl — SO

Vlil v přítomnosti zásady jako je triethylamin a polárního rozpouštědla jako je tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan, dicxan, voda nebo acetonitril, výhodně 1,2-dimethoxyethan. Reakční směs sa míchá při teplotě místnosti po dobu mezi asi 10 minutami až asi 24 hodinami, výhodně asi 30 minut.In the presence of a base such as triethylamine and a polar solvent such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, dicxane, water or acetonitrile, preferably 1,2-dimethoxyethane. The reaction mixture is stirred at room temperature for between about 10 minutes to about 24 hours, preferably about 30 minutes.

Arylsulfonylaminosloučenina vzorce VI, kde je benzyl se převede na odpovídající sloučeninu vzorce V, kde 13The arylsulfonylamino compound of formula VI wherein benzyl is converted to the corresponding compound of formula V wherein 13

R je skupina 3-terc.butyldimethylsilanyloxypropanyl, reakcí s terč.butyl-(3-halogenpropoxy)dimehylsilanem, výhodně jodidovým derivátem, v přítomnosti zásady jako je uhličitan draselný, uhličitan česný, hexamethyldisilazid draselný nebo hydrid sodný, výhodně hexamethyldisilazid draselný. Reakce se míchá v polárním rozpouštědle jako je dimethylformamid nebo R-methylpyrrolidin-2-on, při teplotě místnosti, po dobu mezi asi 2 hodinami až asi 48 hodinami, výhodně asi 18 hodin.R is a 3-tert-butyldimethylsilanyloxypropanyl group, by reaction with a tert-butyl- (3-halopropoxy) dimethylsilane, preferably an iodide derivative, in the presence of a base such as potassium carbonate, cesium carbonate, potassium hexamethyldisilazide or sodium hydride, preferably potassium hexamethyldisilazide. The reaction is stirred in a polar solvent such as dimethylformamide or R-methylpyrrolidin-2-one, at room temperature, for a time period between about 2 hours to about 48 hours, preferably about 18 hours.

Sloučenina vzorce V se převede na derivát karboxylové kyseliny vzorce IV reakcí s bortrifluoridetheratovým komplexem, čímž se vytvoří meziproduktový alkohol, načež následuje oxidace a ochrana esterifikací. Konkrétně se reakce s bortrifluoridetheratovým komplexem provádí fl · fl · v inertním rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform, výhodně methylenchlorid, při teplotě místnosti od asi 15 minut do asi 4 hodin, výhodně 1 hodina. Oxidace alkoholu se usnadní použitím oxidu chromového ve vodné kyselině sírové (Jonášův reagent) při asi 0 °C ao dobu asi 1 až δ hodin, výhodně asi 2 hodiny.The compound of formula V is converted to the carboxylic acid derivative of formula IV by reaction with a boron trifluoride etherate complex to form an intermediate alcohol followed by oxidation and esterification protection. Specifically, the reaction with the boron trifluoride etherate complex is carried out in an inert solvent such as methylene chloride, chloroform, preferably methylene chloride, at room temperature from about 15 minutes to about 4 hours, preferably 1 hour. The oxidation of the alcohol is facilitated by the use of chromium trioxide in aqueous sulfuric acid (Jonas reagent) at about 0 ° C and for about 1 to δ hours, preferably about 2 hours.

Ochrana karboxylové kyseliny se provede zpracováním volné kyseliny s alkylačním prostředkem jako je R^-L, kde L je odstupující skupina jako je jod, brom, mesylat nebo tosylat, výhodně jod, se zásadou jako je uhličitan draselný nebo uhličitan česný, výhodně uhličitan draselný v polárním rozpouštědle, jako je dimethylformamid, LJ-methylpyrrolidin-2-on nebo tetrahydrofuran, výhodně dimethylřormamid po dobu asi 1 až asi 24 hodin, výhodně 16 hodin, přibližně při teplotě místnosti.Protection of the carboxylic acid is accomplished by treating the free acid with an alkylating agent such as R 1 -L, wherein L is a leaving group such as iodine, bromine, mesylate or tosylate, preferably iodine, with a base such as potassium carbonate or cesium carbonate, preferably potassium carbonate. a polar solvent such as dimethylformamide, N-methylpyrrolidin-2-one or tetrahydrofuran, preferably dimethylformamide for about 1 to about 24 hours, preferably 16 hours, at about room temperature.

Sloučenina vzorce IV se převede na sloučeninu vzor12 ce III odstraněním R chránící skupiny hydrogenolýzou za použití palladia na uhlíku v rozpouštědle jako je methanol nebo ethanol, po dobu od asi 30 minut do asi 43 hodin, výhodně 16 hodin, při teplotě asi 20 °C až asi 25 °C, to je při teplotě místnosti.The compound of formula IV is converted to the compound of formula III by removal of the R protecting group by hydrogenolysis using palladium on carbon in a solvent such as methanol or ethanol for a period of from about 30 minutes to about 43 hours, preferably 16 hours, at about 20 ° C to about 25 ° C, that is at room temperature.

Sloučenina karboxylové kyseliny vzorce III se převeda na derivát hyčlroxamové kyseliny vzorce II, kde R je benzyl, aktivací sloučeniny vzorce III, načež následuje reakce s benzylhydroxylaminem. Sloučenina vzorce III se aktivuje zpracováním s (benzotriazol-l-yloxy)tris(áimetnylamino)fosfoniumhexafluorfosfatem v přítomnosti zásady při teplotě místnosti v polárním rozpouštědle. Výše uvedená reakce se provádí po dobu asi 15 minut až asi 4 hodin, výhodně 1 hodinu.The carboxylic acid compound of formula III is converted to the hydroxamic acid derivative of formula II wherein R is benzyl by activation of the compound of formula III followed by reaction with benzylhydroxylamine. The compound of formula III is activated by treatment with (benzotriazol-1-yloxy) tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate in the presence of a base at room temperature in a polar solvent. The above reaction is carried out for about 15 minutes to about 4 hours, preferably 1 hour.

• · • 0• · • 0

00

Aktivovaná sloučenina odvozená od vzorce III se převede in šitu na sloučeninu vzorce II reakcí s benzylhydroxylaminhydrochloridern. Reakce s benzylhydroxylaminhydrochloridem se provádí po dobu asi 1 hodiny až asi 5 dnů, výhodně po dobu asi 16 hodin při teplotě asi 40 °C až asi 30 °C, výhodně asi 60 °C. Vhodné zásady zahrnují Il-methylmorf olin nebo diisopropylethylamin, výhodně diisopropylethylamin. Vhodná rozpouštědla zahrnují Ν,N-dimethylformamid nebo N-methylpyrrolidin-2-on, výhodně M,N-dimethylformamid.The activated compound of formula III is converted in situ to the compound of formula II by treatment with benzylhydroxylamine hydrochloride. The reaction with benzylhydroxylamine hydrochloride is carried out for about 1 hour to about 5 days, preferably for about 16 hours at a temperature of about 40 ° C to about 30 ° C, preferably about 60 ° C. Suitable bases include 1-methylmorpholine or diisopropylethylamine, preferably diisopropylethylamine. Suitable solvents include Ν, N-dimethylformamide or N-methylpyrrolidin-2-one, preferably N, N-dimethylformamide.

Sloučenina vzorce II se převede na sloučeninu vzorce I odstraněním hydroxylaminové chránící skupiny. Odstranění hydroxylaminové chránící skupiny se provede hydrogenolýzou benzylové chránící skupiny za použití katalytického palladia na siranu barnatém v polárním rozpouštědle při teplotě od. asi 20 '“'C do asi 25 °C, to je teplotě místnosti, po dobu asi 1 hodiny asi 5 hodin, výhodně asi 3 hodiny.The compound of formula II is converted to the compound of formula I by removal of the hydroxylamine protecting group. Removal of the hydroxylamine protecting group is accomplished by hydrogenolysis of the benzyl protecting group using catalytic palladium on barium sulfate in a polar solvent at a temperature from. about 20 ° C to about 25 ° C, that is, room temperature, for about 1 hour to about 5 hours, preferably about 3 hours.

Sloučeniny vzorce VII a VIII jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny způsoby dobře známými běžným odborníkům v oboru.Compounds of formula VII and VIII are commercially available or can be prepared by methods well known to those of ordinary skill in the art.

Farmaceuticky akceptovatelné soli kyselých sloučenin tohoto vynálezu jsou soli vytvořená se zásadami, totiž kation tová soli jako jsou alkalické soli nebo soli kovů alkalických zemin, jako jsou sodné lithné, draselné, vápenaté, hořečnaté, stejně jako amonné soli jako jsou amonné soli, trimethylamoniové soli, diethylamoniove soli a tris(hydroxymethyl ) methy lamoniové soli.The pharmaceutically acceptable salts of the acidic compounds of this invention are salts formed with bases, namely, cationic salts such as alkali or alkaline earth metal salts such as sodium lithium, potassium, calcium, magnesium, as well as ammonium salts such as ammonium salts, trimethylammonium salts, diethylammonium salts and tris (hydroxymethyl) methylammonium salts.

Podobně adiční soli s kyselinou jako jsou minerální kyseliny, organické karboxylové a organické sulfonové kyseliny, například kyselina chlorovodíková, methansulfonová kyselina, maleinová kyselina, jsou také možné být opatřeny • · • 0Similarly, acid addition salts such as mineral acids, organic carboxylic acids and organic sulfonic acids, for example hydrochloric acid, methanesulfonic acid, maleic acid, may also be provided.

00

- 14 00 00 • · · 4 • 0« • · a • · 4 ··· 0 00 • 0 ·0 zásaditou skupinou jako je pyridyl, tvořící část struktury.A basic group, such as pyridyl, forms part of the structure.

Sloučeniny vzorce I, které jsou zásadité povahy, jsou schopny tvořit široký rozsah různých solí s různými anorganickými a organickými kyselinami. Ačkoli takovéto soli musí být farmaceuticky akceptovatelné pro podávání živočichům, je často v praxi žádoucí zpočátku izolovat sloučeninu vzorce I z reakční směsi jako farmaceuticky neakceptovatelnou sůl a pak jednoduše převést tuto sůl zpět na volnou zásaditou sloučeninu zpracováním s alkalickým reagentcm a následně převést volnou zásadu ηει farmaceuticky akceptovatelnou adiční sůl s kyselinou. Adiční soli s kyselinou u zásaditých sloučenin tohoto vynálezu ss snadno připraví zpracováním zásadité sloučeniny s v podstatě ekvivalentním množství zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědlovém mediu nebo ve vhodném organickém rozpouštědla jako je methanol nebo ethanol. Po pečlivém odpaření rozpouštědla se získá požadovaná sůl.The compounds of formula I which are basic in nature are capable of forming a wide range of different salts with various inorganic and organic acids. Although such salts must be pharmaceutically acceptable for administration to animals, it is often desirable in practice to initially isolate a compound of Formula I from the reaction mixture as a pharmaceutically unacceptable salt and then simply convert the salt back to the free base compound by treatment with an alkaline reagent and subsequently convert the free base. an acceptable acid addition salt. The acid addition salts of the basic compounds of this invention are readily prepared by treating the basic compound with a substantially equivalent amount of the selected mineral or organic acid in an aqueous solvent medium or in a suitable organic solvent such as methanol or ethanol. After careful evaporation of the solvent, the desired salt is obtained.

KyséLiny, které se použijí k přípravě farmaceuticky akceptovatelných adičních solí s kyselinou u zásaditých sloučenin tohoto vynálezu jsou kyseliny, které tvoří netolické adiční soli s kyselinou, to ja soli obsahující farmakologicky akceptovatelné anionty, jako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrát, sulfát nebo bisulfat, fosfát nebo kyselý fosfát, acetat, laktat, citrát nebo kyselý citrát, tartrat nebo bitartrat, sukcinat, maleat, fumarat, glukonat, sacharat, benzoat, methansulfonat a pamoat [to je l,l'-methylenbis*(2-hydroxy-3-naftoatové)] soli.The acids used to prepare pharmaceutically acceptable acid addition salts of the basic compounds of this invention are those that form non-acidic acid addition salts, i.e. salts containing pharmacologically acceptable anions such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate or bisulfate. , phosphate or acid phosphate, acetate, lactate, citrate or acid citrate, tartrate or bitartrate, succinate, maleat, fumarate, gluconate, saccharate, benzoate, methanesulfonate and pamoate [i.e. 1,1'-methylenebis * (2-hydroxy-3) (naphthoate)] salts.

Tyto sloučeniny vzorce I, které jsou také kyselé 3 povahy, například kde R je vodí’:, jsou schopny vytvořit zásadité soli s různými farmakologicky akceptovatelnými kationty.These compounds of formula I, which are also acidic in nature, for example where R is hydrogen, are capable of forming basic salts with various pharmacologically acceptable cations.

»··· ·· > 1 ·» » · · ·'»··· ··> 1 ·» »

I · · ·I · · ·

Příklady takovýchto solí zahrnují soli alkalického kovu nebo soli kovu alkalických zemin a zajména sodné nebo draselné soli. Tyto soli se všechny připraví konvenčními technikami. Chemické zásady, které se použijí jako reagenty k přípravě farmaceuticky akceptovatelných zásaditých solí tohoto vynálezu jsou ty, které tvoří netoxické zásadité soli se zde popsanými kyselými sloučeninami vzorce I.Examples of such salts include alkali metal or alkaline earth metal salts and, in particular, sodium or potassium salts. These salts are all prepared by conventional techniques. The chemical bases that are used as reagents to prepare the pharmaceutically acceptable basic salts of this invention are those that form non-toxic basic salts with the acidic compounds of formula I described herein.

Tyto netoxické zásadité soli zahrnují soli odvozené od takových farmakologický akceptovatelných kationtů, jako je sodík, draslík, vápník a hořčík, a tak dále. Tyto soli mohou být snadno připraveny zpracováním odpovídajících kyselých sloučenin s vodným roztokem obsahujícím požadované farmakologický akceptovatelné kationty a pak odpařením výsledného roztoku do sucha, výhodné za sníženého tlaku.These non-toxic basic salts include those derived from such pharmacologically acceptable cations as sodium, potassium, calcium and magnesium, and so on. These salts can be readily prepared by treating the corresponding acidic compounds with an aqueous solution containing the desired pharmacologically acceptable cations and then evaporating the resulting solution to dryness, preferably under reduced pressure.

Alternativně mohou být také připraveny smísením nízkoalkanolických roztoků kyselých sloučenin a požadovaného alkoxidů alkalického kovu dohromady a pak odpařením výsledného roztoku do sucha stejným způsobem jako výše. V obojím případě se výhodně použijí stechiomatrická množství reagentů, aby se zajistila úplnost reakce a maximální výtěžky produktů.Alternatively, they can also be prepared by mixing low-alkali solutions of acidic compounds and the desired alkali metal alkoxides together and then evaporating the resulting solution to dryness in the same manner as above. In both cases, stoichiometric quantities of reagents are preferably used to ensure completeness of reaction and maximum product yields.

Schopnost sloučenin vzorce I nebo jejich farmaceuticky akceptovatelných solí (zde dále také označovaných jako I-IM?13 selektivní sloučeniny tohoto vynálezu) inhibovat matriční metaloproteinasu-13 (kolagenasu 3) a tudíž demonstrovat jejich účinnost pro léčení nemocí charakterizovaných matriční metaloproteinasou-13, je znázorněna následujícími zkušebními testy in vitro.The ability of compounds of formula I or pharmaceutically acceptable salts thereof (hereinafter also referred to as I-IM-13 selective compounds of this invention) to inhibit matrix metalloproteinase-13 (collagenase 3) and thereby demonstrate their efficacy for treating diseases characterized by matrix metalloproteinase-13 is shown. following in vitro test tests.

- 15 ·· 44 49- 15 ·· 44 50

4 4 4 4 4 • 49 4 44 4 4 4 4 • 49 4 5

4 4 4 4 44 4 4 4 4

4 4 4 4 •444 44 94 «« ··4 4 4 • 444 44 94 «« ··

9 9 4 • 4 4 49 9 4 4

9 4 4 99 4 4 8

4 4 44 4 4

9494

Biologická zkouškaBiological test

Inhibice lidské kolagenasy (MMP-1)Inhibition of human collagenase (MMP-1)

Lidská rekombinantní kolagenasa se aktivuje tripsinem za použití následujícího poměru 10 mg tripsinu na 100 mg kolagenasy. Tripsin a kolagenasa se inkubují při teplotě místnosti po dobu 10 minut, pak se přidá 5násobný přebytek (50 mg/10 mg tripsinu) sojového tripsinového inhibitoru.Human recombinant collagenase is activated by tripsin using the following ratio of 10 mg tripsin per 100 mg collagenase. Tripsin and collagenase are incubated at room temperature for 10 minutes, then a 5-fold excess (50 mg / 10 mg tripsin) of the soy trypsin inhibitor is added.

lOmM zásobní roztoky inhibitorů se připraví v dimethylsulfoxidu a pak se zředí za použití následujícího schématu:10 mM stock solutions of inhibitors were prepared in dimethylsulfoxide and then diluted using the following scheme:

lOmlú-»120^11 -» 12pM -> 1,2 pil ->0,12 pK.10 µm - 120 µL - 12 µM -> 1.2 µL -> 0.12 pK.

mikrolitrů každé koncentrace se pak. přidá trojmo do příslušných důlků Podůlkové mikrofluorní plotny. Konečné koncentrace inhibitoru budou 1:4 zřadění po přídavku enzymu a substrátu. Pozitivní kontroly (enzym, žádný inhibitor) jsou zřízeny v důlcích Dl až D5 a slepé (žádný enzym, žádné inhibitory) jsou zřízeny v důlcích D7 až D12.microliters of each concentration are then. add triple microwaves to the appropriate wells. Final inhibitor concentrations will be 1: 4 dilutions upon addition of enzyme and substrate. Positive controls (enzyme, no inhibitor) are set up in wells D1 to D5 and blank (no enzyme, no inhibitors) are set up in wells D7 to D12.

Kolagenasa se zředí na 400 ng/ml a 25 ml se pak přidá do příslušných důlků mikrofluorní plotny. Konečná koncentrace kolagenasy ve zkoušce je 100 ng/ml.The collagenase is diluted to 400 ng / ml and 25 ml is then added to the appropriate wells of the microfluor plate. The final collagenase concentration in the assay is 100 ng / ml.

Substrát (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys (Ile) -Kis-Ala-Lys (III-1A) ΙΙΠ₂) se připraví jako 5rnll zásoba v dimethylsulfoxidu a pak se zředí na 20mh zkouškovým pufrem. Zkouška se začne přídavkem 50 ml substrátu na důlek mikrofluorní desky, čímž se získéí finální koncentrace lOmí-I.The substrate (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys (Ile) -Kis-Ala-Lys (III-1A) ΙΙΠ ₂ ) is prepared as a 5 µl stock in dimethylsulfoxide and then diluted to 20 mM assay buffer. The assay is started by adding 50 ml of substrate to the well of the microfluoric plate to give a final concentration of 10 µm-1.

Fluorescenční čtení (350nm excitace, 450nm emise) byly odebrány v době 0 a pak ve 20minutových intervalech.Fluorescence readings (350nm excitation, 450nm emission) were taken at time 0 and then at 20 minute intervals.

Zkouška se provádí při teplotě místnosti s typickou zkouškovou dobou 3 hodin.The test is performed at room temperature with a typical test time of 3 hours.

• · fe · • ·• · fe ·

- 17 Fluorescence oproti času se pak vynese jak slepé, tak kolagenasu obsahující vzorky (data z trojitých určení se zprůmšrují). Časový bod, který vytváří dobrý signál (slepý) a Litery je na lineární části křivky (obvykle kolem 120 minut) se zvolí k určení IC_5Q hodnot. Nulový čas se použije jako slepý pro každou sloučeninu při každé koncentraci a tyto hodnoty sa vypočtou ze 120 minutového údaje. Údaje se vynesou jako koncentrace inhibitoru oproti procentní kontrole (inhibitorovóí fluorescence dělená fluorescencí samotné kolagenasy n 100). ICM,. se určí z koncentrace in□ v hibitoru, která dává signál, který je 503ním signálem kontroly · :liže IC se zaznamenají, ze jsou menši nezFluorescence versus time is then plotted for both blank and collagenase containing samples (triplicate data are averaged). The time point that produces a good signal (blind) and the Liters on the linear part of the curve (usually around 120 minutes) is chosen to determine IC ₅₀ values. Zero time is used as blank for each compound at each concentration and these values are calculated from a 120 minute reading. Data are plotted as inhibitor concentration versus percent control (inhibitor fluorescence divided by fluorescence of collagenase n 100 alone). ICM ,. is determined from the in koncentrace concentration in the hibiter giving a signal that is the 503th control signal ·: if the ICs are recorded to be less than

0,3mM než inhibitory, jsou zkoušeny při koncentracích O,3míi, 0,03raM, 0,03mM a 0,003mM.0.3 mM than inhibitors are tested at concentrations of 0.3 µM, 0.03 µM, 0.03 mM and 0.003 mM.

Inhibice MMP-13Inhibition of MMP-13

Lidská rekombinantní ΓΠ-ΙΡ-13 se aktivuje 2mM ΑΡΜΑ u c. jtí ph 7,5, n r.i?' (octan p-aminofenylrtutnatý) po dobu 1,5 h při 37 zředěna na 400 mg/ml zkušebním pufrem (50mM tris,Human recombinant ΓΠ-ΙΡ-13 is activated with 2mM ΑΡΜΑ in c. (p-aminophenyl mercuric acetate) diluted to 400 mg / ml in assay buffer (50 mM Tris) for 1.5 h at 37,

200mM chloridu sodného, 5 mil chloridu vápenatého, 20 mM chloridu zinečnatého, 0,02 % brij). 25 mikrolitrů zředěného enzymu se přidá na důlek SOdůlkové mikrofluorní plotny.200mM sodium chloride, 5mL calcium chloride, 20mM zinc chloride, 0.02% bri). 25 microliters of diluted enzyme is added to the well of a SO 2 microfluor plate.

Enzym :ředí v poměru 1:4 při zkoušce ořídavkem inhibitoru a substrátu, čímž se získá konečná koncentrace při zkoušce 100 mg/ml.Enzyme: diluted 1: 4 in the assay by addition of inhibitor and substrate to give a final assay concentration of 100 mg / ml.

oztok inhibitoru se připraví v dimehyl lCmH zasobn:The inhibitor solution is prepared in dimethy lCmH in the following manner:

sulfcxidu a o?.k se zředí ve zkouškovém pufru podle inhibitorového zřačlovacíhc schématu pro inhibici lidské kolagenasy (íLIP-l). 25 mikrolitrů každé koncentrace se přidá trojm do mikrofluorní plotny.of the sulfoxide and the test compound are diluted in assay buffer according to the inhibitor collapse scheme for inhibiting human collagenase (IL-1). 25 microliters of each concentration is added in triplicate to a microfluor plate.

- 18 Konečná koncentrace při zkoušce jsou 30mM, 3mM, 0,3mM a 0,03mH.The final assay concentrations are 30 mM, 3 mM, 0.3 mM and 0.03 mM.

Substrát (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-hla-Lys(MiiA) Πϊ·ϊ₉ se připraví jako pro inhibici lidské kolagenasy (MMP-l) a 50 ml se přidá do každého důlku, čímž se získá konečná zkoušková koncentrace 10 mM. Fluorescenční čtení (350 nH excitace, 450 nm emise) ce získává v době 0 a každých 5 minut po dobu 1 hodiny. Pozitivní kontroly sestávají z enzymu a substrátu s řádným inhibitorem a slepých vzorků sestávajících pouze ze substrátu.The substrate (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys (Me) -His-hla-Lys (MiiA) Πϊ · ϊ ₉₎ was prepared as for inhibition of human collagenase (MMP-1) and 50 ml was added to each well, adding Fluorescence reading (350 nH excitation, 450 nm emission) is obtained at 0 and every 5 minutes for 1 hour Positive controls consist of enzyme and substrate with proper inhibitor and blank samples consisting only of substrate.

IC_cn se určí jako pro inhibici lidské kolagenasy (iIMP-1). Jestliže ^IC5Q ³² získají jako menší než 0,3 rdi inhibitory se pak zkouší ve finálních koncentracích 0,3mM, 0,03mřI, 0,0Q3mlT a 0,0003mM.IC _cn was determined to inhibit human collagenase (iIMP-1). If ^IC50s ^{32 are} obtained as less than 0.3 rdi inhibitors then they are tested at final concentrations of 0.3mM, 0.03mL, 0.0Q3mlT and 0.0003mM.

Sloučeniny předloženého vynálezu mají překvapivě selektivní aktivitu vůči matriční metaloproteinase-13 (kolagenasa 3) ve srovnání s matriční metaloproteinasou-1 (kolagenasa 1).Surprisingly, the compounds of the present invention have selective activity against matrix metalloproteinase-13 (collagenase 3) over matrix metalloproteinase-1 (collagenase 1).

Konkrétně sloučeniny vzorce I jsou lOOx selektivnější pro matriční metaloproteinasu-13 (kolagenasa 3) než matriční metaloproteinasu-1 (kolagenasa 1) a mají IC_rn menší než ú UIn particular, the compounds of formula I are 100-fold more selective for matrix metalloproteinase-13 (collagenase 3) than matrix metalloproteinase-1 (collagenase 1) and have an IC _{rn of} less than 10 µm.

10nM vůči matriční metaloproteinase-13 (kolagenasa 3).10 nM against matrix metalloproteinase-13 (collagenase 3).

Tabulka 1 uvádí několik sloučenin, které demonstrují neočekávanou selektivitu sloučeniny tohoto vynálezu.Table 1 lists several compounds that demonstrate the unexpected selectivity of a compound of the invention.

Př. Ex. η¹ 'η ¹ ' ’ 9 ’9 *3 J.S. * 3 J.S. i \ i \ i :4?-i IC_5s(ríí)i: 4? -i IC _5s (ríí) Iéf?-13 i=₅₀te:)I?? -13 i = ₅₀ te :) 1 1 cyklopentyl cyclopentyl - - ethyl ethyl 4-fluorfenoxy 4-fluorophenoxy 100 100 ALIGN! o,s o, p 1 1 cyklopentyl cyclopentyl - - ethyl ethyl 4 -f luorf -enoxy 4-fluorophenoxy 100 100 ALIGN! 0,9 0.9 2 2 cyklopentyl cyclopentyl - - vodík hydrogen 4-ílucrfenoxy 4-fluorophenoxy 330 330 1,2 1,2 ? ? cyklopentyl cyclopentyl - - vodík. hydrogen. 4-fluorfenoxy 4-fluorophenoxy 203 203 U / o U / o 3 3 methyl methyl methyl methyl ethyl ethyl 4-fluorfenoxy 4-fluorophenoxy 1 200 1 200 1,5 1.5 3 3 methyl methyl methyl methyl ethyl ethyl 4-fluorfenoxy 4-fluorophenoxy 1 300 1 300 ; o f ; O F 4 4 methyl methyl methyl methyl vodík hydrogen 4-fluorfenoxy 4-fluorophenoxy 3 500 3 500 5,7 5.7 4 4 methyl methyl methyl methyl vodík hydrogen 4-fluorfenoxy 4-fluorophenoxy 2 000 2 000 2,3 2.3 Λ Λ methyl methyl methyl methyl vodili vodili 4-fluorfenoxy 4-fluorophenoxy 4 300 4 300 n O n O cyklopentyl cyclopentyl - - vodík hydrogen methoxy methoxy 300 300 21. 21. cylilopentyl cylilopentyl - - vodík. hydrogen. menoxy Menoxy 700 700 25 25 methyl methyl methyl methyl vodík hydrogen methoxy methoxy 12 000 12 000 590 590 methyl methyl methyl methyl vodík hydrogen methoxy methoxy 12 000 12 000 730 730 cyklohexyl cyclohexyl vodík hydrogen vodili vodili methoxy methoxy 13 13 4 4 cylilohexyl cylilohexyl vodík hydrogen vodili vodili metlioxy metlioxy 22 22nd 2 2

- 20 * · · · · · ··· • · · · «<· rftft ··· ftft ·- 20 * · · · · · · · <r ft ft ft ft

Pro podávání lidem pro inhibici matriční metaloprote nasy-13 nebo produkci tumorového nskrosního faktoru (THF) mohou být použitá rozmanité konvenční cesty včetně orální, parenterální a topické. Obecně aktivní sloučenina bude podávána orálně nebo parenterálně v dávkách mezi asi 0,1 až 25 mg/kg tělesně hmotnosti subjektu, který má být ošetřen na den, výhodně od asi 0,3 do 5 mg/kg. Avšak určité variace v dávkování budou se nutně vyskytovat v závislosti na subje tu, který ná být léčen. Osoba, odpovědná za podávání bude v každém případě určovat příslušnou dávku pro individuální subjekt.A variety of conventional routes, including oral, parenteral, and topical, may be used for administration to humans for inhibiting the matrix metalloprotein satur-13 or tumor necrosis factor (THF) production. Generally, the active compound will be administered orally or parenterally at doses between about 0.1 to 25 mg / kg body weight of the subject to be treated per day, preferably from about 0.3 to 5 mg / kg. However, certain variations in dosage will necessarily occur depending upon the subject being treated. In any case, the person responsible for administration will determine the appropriate dose for the individual subject.

v šiv š

Sloučeniny předloženého vynálezu mohou být ém rozsahu různých dávkovačích forem, obecr podávány ;5 jsou terapeuticky účinné sloučeniny tohoto vynálezu pi tomny v takovýchto dávkovačích formách v koncentraci v rozmezí asi 5,0 % až asi 70 % hmotnostních.The compounds of the present invention can be in a range of different dosage forms, generally administered, and the therapeutically active compounds of the invention are present in such dosage forms in a concentration ranging from about 5.0% to about 70% by weight.

ích lavináchavalanches

Pro orální podávání mohou být použity tablety obsahu jící různé excipienty jako je mikrokrystalická celulosa, citran sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfat a glycin, spolu s různými desintegranty jako kuřičný, bramborový nebo tapiokový vá a různé komplexní křemičitany, je škrob (a výhodně kuškrob), kyselina alginopolu s granulačními pojivý jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a arabská guma.For oral administration, tablets containing various excipients such as microcrystalline cellulose, sodium citrate, calcium carbonate, dicalcium phosphate and glycine, together with various disintegrants such as chicken, potato or tapioca and various complex silicates, may be starch (and preferably starch), alginopolic acid with granulating binders such as polyvinylpyrrolidone, sucrose, gelatin and acacia.

Dála jsou často velmi ky jako je stearan hořečnatý užitečné lubrikační prostředlaurylsíran sodný a talek pro tabletovací účely.Often very useful lubricants such as magnesium stearate are sodium lubricants and talc for tabletting purposes.

mohou být také použity , výhodnými látkamimay also be used with preferred materials

Tuhé kompozice podobného typu jako plniva v želatinových tobolkáchSolid compositions of a similar type to fillers in gelatin capsules

- 21 • · · · · · · 9 9 9 9 • ·· 9 9 9 9 9 9 9 9 9- 21 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

49 9 4 · 9 9 9 9 • 9 9 9 4 · · 9 9 9 9 949 9 4 · 9 9 9 9 • 9 9 9 4 · 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 ···· ···· ·· #9 999 99 99 v tomto spojení jsou také laktosa nebo mléčný cukr, stejně jako vysokom^olekulární polyethylenglykoly.In this connection there are also lactose or milk sugar as well as high molecular weight polyethylene glycols.

Když se požadují suspenze a/nebo elixíry pro orální podávání, může být aktivní složka kombinována s různými sladícími nebo ochucovacími prostředky, barvicími látkami nebo barvivý a, když je třeba, emulgacními a/nebo suspendac nimi prostředky stejně společně s takovými prostředky jako je voda, shthanol, propylenglykol, glycerin a různé jejich kombinace.When suspensions and / or elixirs for oral administration are desired, the active ingredient may be combined with various sweetening or flavoring agents, coloring agents or coloring agents and, if desired, emulsifying and / or suspending agents as well as such agents as water, shthanol, propylene glycol, glycerin and various combinations thereof.

Pro parenterální podávání (intramuskulární, intraperitoneální, subkutánní a intravenózní použití) se obvykla připravuje sterilní injektovatelný roztok aktivní složky. Roztoky terapeutické sloučeniny tohoto vynálezu v bučí sazamovém nebo arašídovém oleji nebo ve vodném propylenglykolu mohou být také použity. Vodné roztoky by měly být vhodně nastaveny a pufrovány, výhodně při při vyšším než 3, když je třeba, a kapalné ředidlo by mělo být nejdřív upraveno jeko isotonické. Tyto vodné roztoky jsou vhodné pro intravenózní injekční účely. Olejové roztoky jsou vhodné pro intraartikulární, intramuskulární a subkutánní injekční účely. Příprava všech těchto roztoků za sterilních podmínek se snadno provádí standardními farmaceutickými technikami dobře známými odborníkům v oboru.For parenteral administration (intramuscular, intraperitoneal, subcutaneous and intravenous use), a sterile injectable solution of the active ingredient is usually prepared. Solutions of the therapeutic compound of the invention in either the soot or peanut oil or in aqueous propylene glycol can also be used. The aqueous solutions should be suitably adjusted and buffered, preferably at greater than 3, if necessary, and the liquid diluent first rendered isotonic. These aqueous solutions are suitable for intravenous injection purposes. The oily solutions are suitable for intraarticular, intramuscular and subcutaneous injection purposes. The preparation of all these solutions under sterile conditions is readily accomplished by standard pharmaceutical techniques well known to those skilled in the art.

Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Následující příklady znázorňují přípravu sloučenin předloženého vynálezu. Teploty tání jsou nekorigovány. NiiR údaje jsou uváděny v dílech na milion (<T) a jsou vztaženy k deuteriovému stabilizačnímu signálu ze vzorkového rozpouštědla (deuteriobimetiiylsulfoxidu pokud není uvedeno jinak) • · ·The following examples illustrate the preparation of the compounds of the present invention. Melting points are uncorrected. NiiR data are reported in parts per million (<T) and are referenced to the deuterium stabilization signal from the sample solvent (deuteriobimethylsulfoxide unless otherwise specified).

- 22 • · • ·· <· ·· ·- 22 • · • ···

Komerční reagenty se použijí bez dalšího čištění. TKF se vztahuje k tetrahydrofuranu. DMF se vztahuje k ίϊ,Ν-dimethylformamídu. Chromatografie se vztahuje k· sloupcové chromatografii prováděné za použití 35 až 53mm silikagelu a probíhá pod tlakovým dusíkem (mžiková chromatografie). Teplota místnosti nebo teplota okolí se vztahuje 1; 20 až 25 °C.Commercial reagents were used without further purification. TKF refers to tetrahydrofuran. DMF refers to βϊ, Ν-dimethylformamide. Chromatography refers to column chromatography using 35-53 mm silica gel under pressure nitrogen (flash chromatography). Room or ambient temperature refers to 1; 20-25 ° C.

Všechny nevoané reakce byly prováděny pod atmosférou dusíku z hlediska vhodnosti a maximalizace výtěžků. Koncentrace při sníženém tlaku znamená, že byla použita rotační odparka.All non-invoked reactions were carried out under nitrogen atmosphere for convenience and maximization of yields. Concentration under reduced pressure means that a rotary evaporator was used.

Příklad 1Example 1

Ethylester 3- [[4-( 4-fluorfenoxy)benzensulfonyl] -(1-hydroxykarbamoylcyklopentyl)amino]propionové kyseliny (A) Do roztoku benzylesteru 1-aminocyklopentankarboxylová kyseliny, soli p-toluensulfonová kyseliny (200 g,3 - [[4- (4-Fluorophenoxy) benzenesulfonyl] - (1-hydroxycarbamoylcyclopentyl) amino] propionic acid ethyl ester (A) To a solution of 1-aminocyclopentanecarboxylic acid benzyl ester, p-toluenesulfonic acid salt (200 g,

0,51 mol) a triethylaminu (177 ml, 1,27 mol) ve vodě (1 litr) a 1,2-dimethoxyethanu (1 1) byl přidán 4-(4-fluorfanoxy)benzensulfonylchlorid (151 g, 0,55 mol). Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 15 hodin a pak byla většina rozpouštědla odstraněna odpařením za vakua. Směs byla zředěna ethylacetátem a postupně byla promyta zředěným roztokem chlorovodíkové kyseliny, vodou a solankou. Roztok byl vysušen nad síranem hořečnatým a koncentrován, čímž se získala hnědá tuhá látka. Triturace diethyletherem poskytla benzylester 1- [4-( 4-fluorfenoxy)benzensulfonylaminoj cyklopentankarboxylové kyseliny jako žlutohnědou tuhou látku, 157 g, (70 %) .0.51 mol) and triethylamine (177 ml, 1.27 mol) in water (1 liter) and 1,2-dimethoxyethane (1 L) were added 4- (4-fluorophanoxy) benzenesulfonyl chloride (151 g, 0.55 mol) ). The mixture was stirred at room temperature for 15 hours and then most of the solvent was removed by evaporation in vacuo. The mixture was diluted with ethyl acetate and washed successively with dilute hydrochloric acid solution, water and brine. The solution was dried over magnesium sulfate and concentrated to give a brown solid. Trituration with diethyl ether gave 1- [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonylamino] cyclopentanecarboxylic acid benzyl ester as a tan solid, 157 g, (70%).

(E) Do roztoku benzylesteru 1- |”4—(4-f luorf enoxy)benzensulfonylaminoj cyklopentankarboxylové kyseliny (19S g, 0,42mol) v suchém M,N-dimethylformamidu (2,5 1) při teplotě místnos• · • · ti byl přidán hexamethyldisilazid (100 g, 0,50 mol) a po 3 hodinách terč.butyl-(3-jodpropoxy)dimethylsilan (150 g,(E) To a solution of 1- (4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonylamino) cyclopentanecarboxylic acid benzyl ester (19S g, 0.42mol) in dry N, N-dimethylformamide (2.5 L) at room temperature hexamethyldisilazide (100 g, 0.50 mol) was added followed by tert-butyl (3-iodopropoxy) dimethylsilane (150 g,

0,50 mol). Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 15 hodin. Pak byl přidán další terč.butyl(-3-jodpropoxy ) dimethylsilan (20 g, 0,057 mol). Míchání při teplotě místnosti pokračovalo po dalších 3,5 hodiny. Směs byla zchlazena přídavkem nasyceného roztoku chloridu amonného. il,Kdimethylformamid byl odstraněn odpařením za vakua.0.50 mol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 15 hours. Additional tert-butyl (-3-iodopropoxy) dimethylsilane (20 g, 0.057 mol) was then added. Stirring at room temperature was continued for an additional 3.5 hours. The mixture was quenched by addition of saturated ammonium chloride solution. The dimethylformamide was removed by evaporation in vacuo.

Zbytek byl vyzvednut v diethyletheru a promyt vodou a solankou. Po vysušení síranem hořečnatým byl diethylether odpařen, čímž se získal surový benzylaster l-{[3-(terc.buty ldimethylsilanyloxy) propyl] -[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino^cyklopentanknrboxylové kyseliny jako ambrový olej (279,6 g).The residue was taken up in diethyl ether and washed with water and brine. After drying over magnesium sulfate, diethyl ether was evaporated to give crude 1 - {[3- (tert-butyldimethylsilanyloxy) propyl] - [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] amino] cyclopentanecarboxylic acid benzylaster as amber oil (279.6 g) ).

(C) Do roztoku surového benzylesteru 1- |[3-(terč.butyldimethylsilanyloxy)propyl]-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyaminojcyklopentankarboxylové kyseliny (279 g) v methylenchloridu (1 1) při teplota místnosti byl přidán bortrifluorid etherat (103 ml, 84 mel). Po 1 hodině byla reakce zchlazena postupným přídavkem nasyceného roztoku choridu amonného a vody. Organická fáze byla oddělena, promyta vodou a solankou a vysušena síranem hořečnatým. Odpaření rozpouštědla za vakua poskytlo surový benzylaster l-[[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(3-hydroxypropyl)amino] cyklopentan karboxylové kyseliny jako jantarový olej (235 g).(C) To a solution of crude 1- | [3- (tert-butyldimethylsilanyloxy) propyl] - [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonylamino] cyclopentanecarboxylic acid benzyl ester (279 g) in methylene chloride (1 L) at room temperature was added boron trifluoride etherate (103). ml, 84 mel). After 1 hour, the reaction was quenched by the sequential addition of a saturated solution of ammonium choride and water. The organic phase was separated, washed with water and brine, and dried over magnesium sulfate. Evaporation of the solvent in vacuo gave the crude 1 - [[4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] - (3-hydroxypropyl) amino] cyclopentane carboxylic acid benzylaster as an amber oil (235 g).

(D) Roztok surového benzylesteru 1-f[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(3-hydroxypropyl)amino J cyklopentankarboxylové kyseliny (235 g) v acetonu (2 1) byl ochlazen v ledová lázni a zpracován s Jonesovým reagentem (asi 200 ml) až se udržela oranžová barva. Směs byla míchána od 0 °C do teploty místnosti během 1 hodiny.(D) A solution of the crude 1- [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] - (3-hydroxypropyl) amino] cyclopentanecarboxylic acid benzyl ester (235 g) in acetone (2 L) was cooled in an ice bath and treated with Jones reagent ( 200 ml) until an orange color is maintained. The mixture was stirred from 0 ° C to room temperature for 1 hour.

- 24 Po zchlazení přebytku'oxidantu isopropanolem (10 ml) byla směs zfiltrována a filtrát byl koncentrován za vakua. Zbytek byl vyzvednut v ethylacetátu, promyt vodou a solankou, vysušen nad síranem hořečnatým a koncentrován, čímž se získala tuhá látka, která byla triturována směsí diethyletheru a hexanu, čímž se získal benzylester 1-{(2-karboxyethyl)[i-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl] amino}cyklopsntankarboxylové kyseliny jako bílá tuhá látka (147 g) .After cooling the excess oxidant with isopropanol (10 mL), the mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was taken up in ethyl acetate, washed with water and brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a solid which was triturated with diethyl ether / hexane to give 1 - {(2-carboxyethyl) [i- (4- Fluorophenoxy) benzenesulfonyl] amino} cyclopentanecarboxylic acid as a white solid (147 g).

(E) Do roztoku benzylesteru l-[(2-karboxyethyl)-[4-(4fluorfenoxy)benzensulfonyl] amino}cyklopentankarboxylová kyseliny (147 g) v tí,N-dimethylf ormamidu (3 1) při teplotě místnosti byl přidán uhličitan draselný (150 g, 1,08 mol) a ethyljodidu (32,4 ml, 0,405 mol). Směs byla míchána po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Po filtraci byla většin, rozpouštědla odstraněna za vakua. Zbytek byl vyzvednut ve vodě a okyselen pomocí SH vodného roztoku chlorovodíku. Výsledná směs byla extrahována diethyletherem. Organický extrakt byl promyt vodou a natým a koncentrován, čímž ethoxykarbonylethyl)- [4-(4 cyklopentankarboxylové kys (149,1 g, S!5 5).(E) To a solution of 1 - [(2-carboxyethyl) - [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] amino} cyclopentanecarboxylic acid benzyl ester (147 g) in N, N-dimethylformamide (3 L) at room temperature was added potassium carbonate ( 150 g, 1.08 mol) and ethyl iodide (32.4 mL, 0.405 mol). The mixture was stirred for 15 hours at room temperature. After filtration, most of the solvents were removed in vacuo. The residue was taken up in water and acidified with SH aqueous hydrogen chloride solution. The resulting mixture was extracted with diethyl ether. The organic extract was washed with water and dark and concentrated to give ethoxycarbonylethyl) - [4- (4-cyclopentanecarboxylic acid) (149.1 g, 15.5).

solankou, vysušen síranem hořečse získal benzylester 1-^(2f 1 u o r f e η o x y) b e n z s n s u 1 f o n y 1} a m i n o } liny jako žlutá polotuhá látka (F) Roztok benzylesteru 1- (2-ethoxykarbonylethyl)- [4(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl}amino cyklopentankarboxylová kyseliny (74,5 g, 0,13 mol) v ethanolu (1,8 1) byl zpracován lOSním palladiem na aktivním uhlí (7,4 g) a hydrogenován v Parrově třepačce při tlaku 3 atm po dobu 15 hodin. Po filtraci nylonem (velikost pórů 0,45 mikrometru) k odstranění katalyzátoru, bylo rozpouštědlo odpařeno, čímž se získala 1- {(2-ethoxykarbonylethyl)-[4-(4-fluorfenoxyJbenzensulfonylj . amino^cyklopentankarboxylová. kyselina jako » 6 · • ·brine, dried over magnesium sulphate gave 1- (2-ethoxycarbonylethyl) - [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl benzyl ester 1-amino (2-fluorophenoxy) benzylsulfonyl} amino} lines as a yellow semi-solid (F) Amino cyclopentanecarboxylic acid (74.5 g, 0.13 mol) in ethanol (1.8 L) was treated with 10 palladium on activated carbon (7.4 g) and hydrogenated in a Parr shaker at 3 atm for 15 hours. After filtering with nylon (0.45 micron pore size) to remove the catalyst, the solvent was evaporated to give 1 - {(2-ethoxycarbonylethyl) - [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] amino} cyclopentanecarboxylic acid such as »6

- 25 bílá pěna. Reakce byla opakována ve stejném měřítku, se vytvořilo celkem 125 g požadovaného produktu.- 25 white foam. The reaction was repeated on the same scale to give a total of 125 g of the desired product.

« toto čímž (G) Diisopropylethylamin (50 ml, 0,285 mol) a (benzotriazol-l-yloxy)tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfat (125,5 g, 0,285 xmol) byly přidány postupně do roztoku 1- {( 2-athoxykarbonylethyl )-[<--( 4-f luorf enoxy) benzensulfonyl] amino^cyklopentankarboxylová kyseliny (125,2 g, 0,26 mol) v II,N-dimethylformamidu (2 1). Směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Další diisopropylethylamin (91 ml, 0,52 mol) a O-benzylhydroxylaminhydrochlorid (53,8 g, 0,338 mol) pak byly přidány a výsledná směs byla míchána při 60 °C po dobu 9 5 hodin. Po koncentraci za vakua byl zbytek vyzvednut ve vodě a okyselen III vodným roztokem chlorovodíku. Směs byla extrahována ethylacetátem a extrakt byl postupně promyt vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou.(G) Diisopropylethylamine (50 mL, 0.285 mol) and (benzotriazol-1-yloxy) tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (125.5 g, 0.285 xmol) were added sequentially to a solution of 1 - {(2-atoxycarbonylethyl) - [- (4-Fluorophenoxy) benzenesulfonyl] amino] cyclopentanecarboxylic acid (125.2 g, 0.26 mol) in II, N-dimethylformamide (2 L). The mixture was stirred for 1 hour. Additional diisopropylethylamine (91 mL, 0.52 mol) and O-benzylhydroxylamine hydrochloride (53.8 g, 0.338 mol) were then added and the resulting mixture was stirred at 60 ° C for 95 hours. After concentration in vacuo, the residue was taken up in water and acidified with III aqueous hydrogen chloride solution. The mixture was extracted with ethyl acetate and the extract was washed sequentially with water, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and brine.

Roztok byl vysušen síranem horečnatým a koncentrován, čímž se získal surový ethylester 3-{(1-banzyloxykarbamoylcyklopentyl) - [4- ( 4-f luorf enoxy) benzensulfonyl] amino] propionové kyseliny jako žlutý olej (164 g).The solution was dried with magnesium sulfate and concentrated to give crude 3 - {(1-banzyloxycarbamoyl-cyclopentyl) - [4- (4-fluoro-phenoxy) -benzenesulfonyl] -amino] -propionic acid ethyl ester as a yellow oil (164 g).

(?) Roztek surového ethylesteru 3- {(1-benzyloxykarbamoylcyklopentyl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl] aminojpropionové kyseliny (154 g) v ethanolu (2,4 1) byl zpracován Síním palladium na síranu barnatém (50 g) a hydrogenován na(?) A solution of crude 3 - {(1-benzyloxycarbamoyl-cyclopentyl) - [4- (4-fluoro-phenoxy) -benzenesulfonyl] -amino] -propionic acid ethyl ester (154 g) in ethanol (2.4 L) was treated with atrium palladium on barium sulfate (50 g) and hydrogenated to

PoAfter

Parrov-ě třepačce při 3 a tm tlaku po dobu 3 hodin, filtraci přes nylon (velikost pórů 0,45 mikrometru) odstraň se ziskParr shaker at 3 and tm pressure for 3 hours, filtration through nylon (0.45 micron pore size) to remove the gain

Ční katalyzátoru bylo rozpouštědlo odpařeno, čímž al olej. Po přídavku ethylacetátu a hexanu byl ethylaster 3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(1-hydroxykarbamoylcyklopentyl) amino] propionové kyseliny, bílá krystalická tuhá látka (73,5 g) shromážděn filtrací.At the top of the catalyst, the solvent was evaporated to an oil. After addition of ethyl acetate and hexane, 3 - [[4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] - (1-hydroxycarbamoylcyclopentyl) amino] propionic acid ethyl ester, a white crystalline solid (73.5 g) was collected by filtration.

Filtrát byl koncentrován a zbytek byl chromatografován na silikagelu elucí 40%ním ethylacetatem v hexanu, čímž se získalo více požadovaného produktu (32,5 g).The filtrate was concentrated and the residue was chromatographed on silica gel eluting with 40% ethyl acetate in hexane to give more of the desired product (32.5 g).

,t., t.

73-33 ^ΧΗ Mi-IR (D’ISO~d„) : 8 10,40 (br s,lH), 3,73(br s,lH), 7,80-7,77 ϋ (m,2H), 7,31-7,03(m,5H), 4,02 (o , J=7,3 Η z, 2I-I) , 3,49-3,45 (m, 211) , 2,70-2,57(m,2íi), 2,24-2,21(m,2H) , 1,85-1 83(m,2K), 1,53l,50(m,4lI) , 1,15 (t, J=7,3Hz, 31’) .73-33 ^{Χ Η} Mi-IR (ISO ~ d'd '): 8 10.40 (br s, IH), 3.73 (br s, IH), 7.80-7.77 ϋ (m, 2H ), 7.31-7.03 (m, 5H), 4.02 (o, J = 7.3 Hz, 2H), 3.49-3.45 (m, 2H), 2.70 -2.57 (m, 2H), 2.24-2.21 (m, 2H), 1.85-183 (m, 2H), 1.53l, 50 (m, 4I), 1.15 (m, 2H) t, J = 7.3 Hz, 31 ').

IIS 433 (íí-1).IIS 433 (MH +).

.Analýza vypočtena pro .H₉0: C 53,30, U 5,70, LI 5,Anal. Calcd for H ₉ O: C 53.30, U 5.70, L 5,

Malezeno: C 54,52, H 5,53, II 5,27.Found: C 54.52, H 5.53, H 5.27.

Pří!'-lad 22

- [ [4- (4-Fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(1-hydroxykarbamoylcyklopentyl)amino]prooionová kyselina- [[4- (4-Fluorophenoxy) benzenesulfonyl] - (1-hydroxycarbamoylcyclopentyl) amino] prooionic acid

Roztok ethylesteru 3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(1-hydroxykarbamoylcyklopentyl)amino] propionové kyseliny (105 g, 0,214 mol) v ethanolu (2,5 1) byl zpracován vodným roztokem lfi hydroxidu sodného (855 ml, 0,355 mol) a míchán při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Směs byla , okysesxtrakoncentrována k odstranění ethanolu, zředěna vodou léna 5Π vodným roztokem chlorovodíkové kyseliny a hována ethylacetatem. Po promytí vodou a solankou byl organický extrakt vysušen síranem horečnatým a koncentrován na panu. Krystalizace z 30%ního ethylacetatu v hexanu poskytla 3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(1-hydroxykarbamoylcyklopentyl ) amino] propionovou kyselinu jako bílou krystalickou tuhou látku (81,5 g, 31 %). T.t.: 170-172 °C.A solution of 3 - [[4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] - (1-hydroxycarbamoylcyclopentyl) amino] propionic acid ethyl ester (105 g, 0.214 mol) in ethanol (2.5 L) was treated with aqueous 1 N sodium hydroxide solution (855 mL). , 0.355 mol) and stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was acidified to concentrate to remove ethanol, diluted with flax water with 5% aqueous hydrochloric acid, and quenched with ethyl acetate. After washing with water and brine, the organic extract was dried with magnesium sulfate and concentrated to a pan. Crystallization from 30% ethyl acetate in hexane gave 3 - [[4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] - (1-hydroxycarbamoylcyclopentyl) amino] propionic acid as a white crystalline solid (81.5 g, 31%). Mp: 170-172 ° C.

·· 4· « · 4 ► · · 4 (DHSO-d.J :<£ 12,25 (br s,lH), 10,40(br s,lll), 8,74(br •f * ,f r Uii4 (DHSO-d.J: <£ 12.25 (br s, 1H), 10.40 (br s, 1H), 8.74 (br • f *, f r Uii)

S,1I-I), 7,79~7,77(m,2ll), 7,29-7,03 (m, 611) , 3,45-3,41(m,2H),S, 11I-I), 7.79-7.77 (m, 2H), 7.29-7.03 (m, 611), 3.45-3.41 (m, 2H),

2,61-2,57(η,2H), 2,24-2,21(m,2H), 1,83-1,82 (m, 2IÍ) , 1,53l,50(m,4H) . LIS 456 (M-l) .2.61-2.57 (m, 2H), 2.24-2.21 (m, 2H), 1.83-1.82 (m, 2H), 1.53l, 50 (m, 4H). LIS 456 (M-1).

Analýza vypočtena pro C₉₁H₉,EN₂O^S: C 54,07, H 4,97, ll 6,00 Nalezeno: C 54,17, H 5,02, N 6,05.Analysis calculated for C ₉₁ H ₉ EN ₂ O 4 S: C 54.07, H 4.97, 11.00 Found: C 54.17, H 5.02, N 6.05.

PříkladExample

Ethylester 3-[ [4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(1-hydroxykarbamoyl-l-methylethyl)amino]propionovó kyseliny3 - [[4- (4-Fluorophenoxy) benzenesulfonyl] - (1-hydroxycarbamoyl-1-methylethyl) amino] propionic acid ethyl ester

Nadepsaná sloučenina byla připravena postupem analogickým postupu, který byl popsán v příkladu 1, vycházeje z soli p-toluensulfonová kyseliny benzylesteru 2-aminc-2meťnylpropionová kyseliny. T.t.: 124,8-125 °C.The title compound was prepared in a manner analogous to that described in Example 1, starting from 2-amino-2-methyl-propionic acid benzyl ester, p-toluenesulfonic acid salt. Mp: 124.8-125 ° C.

^XH 1® (DMSO-d,-) : Al0,37(s,lIí) , 8,74 ( s ,1H) , 7,35 (d, 2H, J=3,9Nz ) , O ^X H 1 (DMSO-d 6): Al 0.37 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.35 (d, 2H, J = 3.9Nz), O

7,15-7,30(m,4Π) , 7,04 (d, 2H, J=8,7ílz ) , 3,99 (q, 2H, J=7,1Hz) ,7.15-7.30 (m, 4Π), 7.04 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 3.99 (q, 2H, J = 7.1 Hz),

3,33-3,37(m,2H) , 2,52-2,56 (m, 23) , l,40(s,5N), l,13(t,3ir, J=7,lMz). Π3: 46/ (rl—1).3.33-3.37 (m, 2H), 2.52-2.56 (m, 23), 1.40 (s, 5N), 1.13 (t, 3H, J = 7.1Mz). Π3: 46 / (rl-1).

Analýza vypočtena pro: ^21^25^i?^2^7^ ^: 53,34, II 5,33, N 5,53.Analysis calculated for:? 21 ^ 25 ^? Rf ^: 53.34, H ^: 5.33, N: 5.53.

Nalezeno: C 54,00, II 5,12, N 5,87.Found: C 54.00, H 5.12, N 5.87.

Příklad 4Example 4

3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(1-hydroxykarbamoyl-lmothylethyl)amino]propionová kyselina3 - [[4- (4-Fluorophenoxy) benzenesulfonyl] - (1-hydroxycarbamoyl-1-methylethyl) amino] propionic acid

Nadepsaná sloučenina byla připravena z ethylesteru 3-[ [4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(1-hydroxykarbamoyl1-methylethyl)amine]propionová kyseliny podle analogického postupu z příkladu 2. T.t.: 162-152,5 °C. LIS: 439 (íí—1) -The title compound was prepared from 3 - [[4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] - (1-hydroxycarbamoyl-1-methylethyl) amino] propionic acid ethyl ester according to an analogous procedure in Example 2. Mp: 162-152.5 ° C. LIS: 439 (1 - 1) -

Claims

nebo její farznacauticky akceptovatelná soli,or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

R¹ jo (C^-C,)alkyl, ?/' je (C_n -C,J alkyl, neboR ¹ jo (C, -C,) alkyl,? / 'Is (C _n -C J alkyl, or

T 9T 9

R“ a R společná s atomem uhlíku, ke kteremu jsou připojeny, tvoří kruh v/braný z (C_r-C_)cykloalkvl, 4-tetrahydropyranyl a 4-piperidinyl,R "and R together with the carbon atoms to which they are attached form a ring in / taken out _(r C -C_) cykloalkvl, 4-tetrahydropyranyl and 4-piperidinyl,

R^u je vodík nebo (C, -C,-) alkyl, je sustitusnt na kterémkoli atomu uhlíku fenylového jvx \a*1 Ll , schopný nést další vazbu, nezávisle vybranou z fluor, chlor, trifluormethyl, (C.alkoxy, trifluormethoxy, difluorX 0 methoxy a (C,-C,.)alkyl.R ^u is hydrogen or (C, -C, -) alkyl is, sustitusnt on any carbon atom of the phenyl JVX \ * 1 and Ll, capable of supporting an additional bond, independently selected from fluoro, chloro, trifluoromethyl, (C.alkoxy, trifluoromethoxy, difluoroX 0 methoxy and (C 1 -C 6) alkyl.

X 0X 0

2. Sloučenina podle nároku 1, kas Y js vodil·;, nebo chlor.A compound according to claim 1, wherein Y is hydrogen or chlorine.

fluor • · ·fluorine • · ·

9 ·9 ·

99999999

99 9 9 9 » 9 9 9 9 9 »9 99999 9 9 9 »9 9 9 9» 9 999

3. Sloučenina podle nároku 1, kdo Y je 4-fluor neboA compound according to claim 1, wherein Y is 4-fluoro or

4-chlor.4-chloro.

4. Sloučenina podle nároku 1, kdo R a R společně 3 atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří cyklopentylový kruh.The compound of claim 1, wherein R and R together with the 3 carbon atom to which they are attached form a cyclopentyl ring.

.. . , 1 2 „ ~ Sloučenina podle nároku 3, kde R a R společná atomem uhlíku, ka kterému jsou připojeny, tvoří cyklopentylový kruh.... The compound of claim 3, wherein R and R together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopentyl ring.

_v , 1 ⁷ _v , 1 ⁷

5. Sloučenina podle nároku 1, kde R' a R“ společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří í-tetrahydropyranylový kruh.The compound of claim 1, wherein R 1 and R 3 together with the carbon atom to which they are attached form a 1-tetrahydropyranyl ring.

7. Sloučenina podle nároku 1, kdo R^ a R^z jsou oba methyl •j 27. A compound according to claim 1, one R and R ^z are both methyl 2 • j

o. Sloučenina podle nároku 3, kde R a R jsou oba methylThe compound of claim 3, wherein R and R are both methyl

2. Sloučenina podle nároku 1, kde R-¹ je vodík.A compound according to claim 1, wherein R- ¹ is hydrogen.

v . , 3v. , 3

1C. Sloučenina podle nároku 3, kde R je vodík.1C. A compound according to claim 3 wherein R is hydrogen.

11. Sloučenina kpodle nároku 4, kde R* ja vodík.A compound according to claim 4, wherein R 1 is hydrogen.

12. Sloučenina podle nároku 1, která je vybrána ze skupin zahrnující ethylester 3- [ [4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(1-hydroxykarbamcylcyklopentyl)amino]propionová kyseliny,The compound of claim 1, which is selected from the group consisting of 3 - [[4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] - (1-hydroxycarbamcylcyclopentyl) amino] propionic acid ethyl ester,

3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl] -1-hydrozykarbamoylcyklopentyl)amino]propionová kyselina, ethylester 3- [[4- (4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-1-hydroxykabamoy1-1-methylethyl)amino] propionová kyseliny, a • · • ·3 - [[4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] -1-hydroxycarbamoylcyclopentyl) amino] propionic acid, 3 - [[4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] -1-hydroxycarbamoyl-1-methylethyl) amino] propionic acid ethyl ester , and • · • ·

94 44 99 495 44 99 4

4 4 9 9 4 4 494 4 9 9 4 4 50

4 49 9 9 44 49 9 9 3

4 9 4 4 4 4 94 9 4

4 9 4 4 9 94 9 4

4444 44 94 9994444 44 94 999

- 31 3“ t [/·-( 4-fluorfenoxy)benzensulfonyl] -(1-hydi 1-methylethyl) amino] propionovou kyselinu.3- [3- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] - (1-hydroxy-1-methylethyl) amino] propionic acid.

rexykarberexykarbe

13. Farmaceutická směs pro (a) léčení artritidy nebo rakoviny a jiných nemocí charakterizovaných aktivitou matric ní metaloproteinasy-13 nebo (b) selektivní inhibice matriční metaloproteinasy-13 u savců včetně člověka, vyznačená tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl, která jsou účinné při takovsmt léčení nebo inhibici a farmaceuticky akceptovatelný nosič.A pharmaceutical composition for (a) treating arthritis or cancer and other diseases characterized by matrix metalloproteinase-13 activity, or (b) selectively inhibiting matrix metalloproteinase-13 in mammals including a human, comprising a compound of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salts that are effective in such treatment or inhibition, and a pharmaceutically acceptable carrier.

14. Způsob selektivní inhibice matriční mstaloproteinasy u savců včetně člověka vyznačený tím, že se tomuto savci podává účinně množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli.14. A method of selectively inhibiting matrix mstaloproteinase in a mammal, including a human, comprising administering to said mammal an effective amount of a compound of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

15. Způsob léčení artritidy nebo rakoviny nebo jiných nemocí charakterizovaných aktivitou matriční metaloproteinasy-13 u savců včetně člověka, vyznačený tím, že se uvedenému savci podává množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli, účinné při léčení takovéhoto stavu.A method of treating arthritis or cancer or other diseases characterized by matrix metalloproteinase-13 activity in a mammal, including a human, comprising administering to said mammal an amount of a compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, effective in treating such a condition.